MX2008010043A - Inhibidores de ns5b de virus de la hepatitis c - Google Patents

Abstract

La invención abarca compuestos de la fórmula I (ver fórmula (I)) asícomo composiciones y métodos para usar los compuestos. Los compuestos tienen actividad contra virus de la hepatitis C (VHC) y sonútiles para tratar a quienes se infecten con VHC.

Description

INHIBIDORES DE NS5B DE VIRUS DE LA HEPATITIS C DESCRIPCION DE LA INVENCION El virus de la hepatitis C (VHC) es un patógeno humano principal, que infecta a un estimado de 170 millones de personas a nivel mundial - casi cinco veces el número infectado por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados con VHC desarrollan seria enfermedad hepática progresiva, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, G. M.; alker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52). El VHC es un virus de ARN de hebra positiva. Con base en una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la extensa similitud en la región 5' no traducida, el VHC ha sido clasificado como un género separado en la familia Flaviviridae . Todos los miembros de la familia Flaviviridae tienen viriones encapsidados que contienen un genoma de ARN de hebra positiva que codifica para todas las proteínas específicas de virus por medio de la traducción de un solo marco de lectura abierto no interrumpido. Considerable heterogeneidad se encuentra dentro de la secuencia de nucleótidos y aminoácidos codificada a lo largo del genoma de VHC. Por lo menos seis genotipos principales han sido caracterizados, y se han descrito más de 50 subtipos. Los principales genotipos de VHC difieren en su distribución a nivel mundial, y el significado clínico de la REF. : 195321 heterogeneidad genética de VHC sigue elusivo a pesar de varios estudios del posible efecto de genotipos en patogénesis y terapia . El genoma del ARN de VHC de una sola hebra tiene aproximadamente 9500 nucleótidos de largo y tiene un solo marco de lectura abierto (ORF, por sus siglas en inglés) que codifica para una sola poliproteina grande de alrededor de 3000 aminoácidos. En células infectadas, esta poliproteina es cortada en varios sitios por proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS) . En el caso de VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) se lleva a cabo por dos proteasas virales. La primera se cree que es una metaloproteasa y corta en la unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N-terminal de NS3 (también conocida como NS3 proteasa) y media todos los cortes subsecuentes hacia el extremo 3' de NS3, tanto en cis, en el sitio de corte NS3-NS4A y en trans, para los sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B restantes. La proteína NS4A parece tener varias funciones, actuando como un cofactor para la NS3 proteasa y ayudando posiblemente en la ubicación de membrana de NS3 y otros componentes de replicasa viral. La formación compleja de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los eventos de procesamiento, incrementado la eficiencia proteolítica en todos los sitios.

La proteína NS3 también exhibe actividades nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B (también conocida como VHC polimerasa) es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación de VHC. La proteína VHC NS5B se describe en "Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex wit Ribonucleotides (Bressanelli ; S. et al., Journal of Virology 2 0 02 , 3482-3492; y Defrancesco y Rice, Clinics in Liver Disease 2 0 0 3 , 7, 211-242. Actualmente, la terapia contra VHC más efectiva emplea una combinación de alfa interferón y ribavirina, llevando a eficacia prolongada en 40% de los pacientes (Poynard, T. et al. Lancet 1 998 , 352, 1426-1432) . Recientes resultados clínicos demuestran que el alfa interferón pegilado es superior al alfa interferón no modificado como monoterapia (Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2 0 00 , 343, 1666-1672) . Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que incluyen combinaciones de alfa interferón pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de pacientes no tienen una reducción prolongada en la carga viral. Así, existe una clara e importante necesidad por desarrollar terapéuticos efectivos para el tratamiento de infección por VHC. La invención abarca compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I, y composiciones y métodos de tratamiento usando estos compuestos. Un aspecto de la invención es un compuestos de la fórmula I I en donde: R1 es C02R5 o CONR6R7; R2 es furanilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo y se sustituye con 0-2 sustituyentes seleccionados de oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, (cicloalquil ) alquilo, hidroxialquilo, (tetrahidrofuranil) alquilo, ( tetrahidropiranil ) alquilo, (C02R5) alquilo, (CON (R5) 2) alquilo, (COR9) alquilo, (alquilsulfonil) alquilo y ( (R9) alquilo) CON (R5) ; R3 es cicloalquilo de C5-7 ; R4 es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo o alcoxi; R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi o S02R8; R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; o NR6R7 tomado junto es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo ; R8 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino o fenilo; o R8 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo ; R9 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; y (a) es un solo enlace o un doble enlace, (b) es un solo enlace o un doble enlace, siempre y cuando al menos uno de (a) y (b) sea un solo enlace; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I seleccionado del grupo que consiste en Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en donde R1 es CONR6R7; R6 es S02R8; y R7 es hidrógeno . Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde R3 es ciclohexilo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde R4 es hidrógeno. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde R4 es metoxi. Para un compuesto de la fórmula I, cualquier alcance de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, (a) y (b) puede usarse independientemente con el alcance de cualquier otra variable. A menos que se indique lo contrario, estos términos tienen los siguientes significados. "Alquilo" significa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada compuesto de 1 a 6 carbonos. "Alquenilo" significa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada compuesto de 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo monociclico compuesto de 3 a 7 carbonos. "Hidroxialquilo" , "alcoxi" y otros términos con una porción alquilo sustituida incluyen isómeros rectos y ramificados compuestos de 1 a 6 átomos de carbono para la porción alquilo. "Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados de alquilo sustituido con monohalo a alquilo sustituido con perhalo. "Arilo" incluye sustituyentes aromáticos carbociclicos y heterociclicos . Los términos parentésicos y multiparentésicos intentan aclarar las relaciones de unión para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, un término tal como ( (R) alquilo) significa un sustituyente alquilo sustituido además con el sustituyente R. La invención incluye todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las cuales los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o toxicidad de los compuestos y como tal funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales pueden hacerse de acuerdo con técnicas orgánicas comunes empleando reactivos disponibles comercialmente . Algunas formas de sal aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucouronat o , bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas de sal catiónica incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina , litio, magnesio, meglumina, 4-fenílciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y zinc. Algunos de los compuestos de la invención poseen átomos de carbono asimétricos (por ejemplo, las estructuras abajo) . La invención incluye todas las formas estereoisoméricas, incluyendo enantiómeros y días tereómeros asi como mezclas de diastereoisómeros tales como racematos. Algunos e s t e r e o i s óme ro s pueden elaborarse usando métodos conocidos en la técnica. Las mezclas estereoisoméricas de los compuestos e intermediarios relacionados pueden separarse en isómeros individuales de acuerdo con métodos conocidos en la técnica .

Métodos sintéticos Los compuestos de la fórmula I pueden elaborarse mediante métodos conocidos en la técnica incluyendo aquellos descritos abajo. Algunos reactivos e intermediarios se conocen en la técnica. Otros reactivos e intermediarios pueden hacerse mediante métodos conocidos en la técnica usando materiales fácilmente disponibles. Las variables (por ejemplo, numeradas sust i tuyent es "R") usadas para describir la síntesis de los compuestos de la fórmula I intentan sólo ilustrar cómo elaborar y no deben confundirse con variables usadas en las reivindicaciones o en otras secciones de la descripción. Las abreviaturas usadas en los esquemas, generalmente siguen convenciones usadas en la técnica. Las abreviaturas usadas en los esquemas de reacción siguen generalmente convenciones usadas en la técnica. Algunos ejemplos son los siguientes: THF significa tetrahidrofurano; D F significa N,N-dimetilformamida ; RCM significa metasis de cierre de anillo; Boc significa ter-butoxicarbonilo; TFA significa ácido trif luoracético; DMA significa N,N-dime t i 1 a ce t ami da ; PPh3 significa trif ecnilfosf ina; OAc significa acetato; Me significa metilo; COD (o cod) significa 1,5-ciclooctadieno; dtbpy significa 4 , 4 ' - d i -ter-butil-2,2'-bipiridina; dba significa dibencilidenacetona; Xantfos significa 4,5-bis (difenilfosfino) -9, 9 -dime tilxantina; aq significa acuoso; EtOH significa etanol; MeOH significa metanol; TBTU significa tet raf luroborato de 2 - ( 1 H-ben z o t r i a z o 1 -1 - i 1 ) - 1 , 1 , 3 , 3 - 1 e t r ame t i lur onio ; DMSO significa sulfóxido de dimetilo; HATU significa hexafluorofosfato de O- ( 7 - a z aben z o t r i a z o 1 - 1 - i 1 ) - N , , N ' , N 1 - 1 e t r ame t i luronio ; EEDQ significa 2-etoxi-l-e t oxicarboni 1 - 1 , 2 -dihidr oquinol ina ; WSC significa clorhidrato de 1 - [ 3 - ( dime t i lamino ) pr opi 1 ] - 3 - et i 1 ca rbodi imi da ; DMAP significa 4-dimetilaminopiridina; n-Bu significa n-butilo; BEMP significa 2-ter-butilimino-2-dietilamino-1, 3-dimetilperhidro-l, 3, 2-diazafosforina, ligada a polímero; DIPEA significa diisopropiletilamina ; y TEA significa triet ilamina . Esquema de reacción 1 Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 4 Esquema de reacción S Esquema de reacción 6 Esquema de reacción 9 Esquema de reacción 10 Esquema de reacción 11 Esquema de reacción 12 Métodos biológicos Los compuestos demostraron actividad contra VHC NS5B como se determina por los siguientes ensayos de VHC RdRp. Clonación , expresión y purificación de VHC NS5B RdRp. El ADNc que codifica para la proteina NS5B de VHC genotipo Ib, fue clonado en el vector de expresión pET21a. La proteina fue expresada con un truncamiento C-terminal de 18 aminoácidos para incrementar la solubilidad. La linea de células competentes de E. coli BL21 /DE3) fue usada para la expresión de la proteina. Los cultivos se hicieron a 37 °C durante alrededor de 4 horas hasta que los cultivos alcanzaron una densidad óptica de 2.0 a 600 nm. Los cultivos se enfriaron a 20°C y se indujeron con 1 mM de IPTG. Se añadió ampicilina fresca hasta una concentración final de 50 µ?/p?? y las células se cultivaron durante la noche a 20 !C. Los gránulos de células (3L) fueron Usados para purificación para producir 15-24 mgs de NS5B purificada. El regulador de pH de lisis consistía en 20 mM de Tris-HCl, pH 7.4, 500 mM de NaCl, 0.5% de tritón X-100, 1 mM de DTT, lmM de EDTA, 20% de glicerol, 0.5 mg/ml de lisozima, 10 mM de MgCl2, 15 g/ml de desoxirribonucleasa I y tabletas de inhibidor de proteasa completo TM (Roche) . Luego de la adición del regulador de pH de lisis, gránulos celulares congelados fueron resuspendidos usando un homogeneizador de tejidos. Para reducir la viscosidad de la muestra, alícuotas de lisado fueron sonificadas sobre hielo usando una micropunta unida a un sonicador Branson. El lisado sonificado se centrifugó a 100, 000 x g durante 1 hora a 4°C y se filtró a través de una unidad de filtro de 0.2 µ?t? (Corning) . La proteina se purificó usando tres etapas de cromatografía secuenciales : Heparin sepharose CL-6B, polyU sepharose 4B y Hitrap SP sepharose (Pharmacia) . Los reguladores de pH de cromatografía fueron idénticos al regulador de pH de lisis pero no contenían lisozima, desoxirribonulceasa I, MgCl2 o inhibidor de proteasa y la concentración de NaCl del regulador de pH se ajustó de acuerdo con los requerimientos para cargar la proteína en la columna. Cada columna fue eluida con un gradiente de NaCl que varió en longitud de 5-50 volúmenes de columna dependiendo del tipo de columna. Después de la etapa de cromatografía final, la pureza resultante de la enzima es mayor que 90% con base en análisis SDS-PAGE. La enzima se hizo alícuotas y se almacenó a -80°C. Ensayo de enzima VHC NS5B RdRp estándar. Los ensayos de VHC RdRp genotipo Ib se corrieron en un volumen final de 60 µ? en placas de 96 pocilios (Costar 3912) . El regulador de pH de ensayo está compuesto de 20 mM de Hepes, pH 7.5, 2.5 mM de KC1, 2.5 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, 1.6 U de inhibidor de ARNasa (Promega N2515) , 0.1 mg/ml de BSA (Promega R3961) y 2 % de glicerol. Todos los compuestos se diluyeron en serie (3 veces) en DMSO y se diluyeron más en agua de tal forma que la concentración final de DMSO en el ensayo fuera de 2%. Se usó enzima VHC RdRp genotipo Ib a una concentración final de 28 nM. Se usó una plantilla poliA a 6 nm y se usó un cebador oligo-dT12 biotinilado a una concentración final de 180 nM. La plantilla se obtuvo comercialmente (Amersham 27-4110). Cebador biotinilado se prepare por Sigma Genosys . 3H-UTP se usó 0.6 pCi (0.29 µ? totales de UTP) . Las reacciones fueron iniciadas por la adición de enzima, incubadas a 30°C durante 60 minutos y detenidas al añadir 25 µ? de EDTA 50 mM que contenia esferas SPA (4 µg/µl, Amersham RPNQ 0007). Las placas se leyeron en un Packard Top Count NXT después de más de 1 hora de incubación a temperatura ambiente. Ensayo de enzima VHC NS5B RdRp modificada . Se llevó a cabo un ensayo de enzima modificada esencialmente como se describió para el ensayo de enzima estándar excepto por lo siguiente: el cebador oligo DT12 biotinilado fue precapturado en esferas de SPA recubiertas con estreptavidina al mezclar cebador y esferas en regulador de pH de ensayo e incubar a temperatura ambiente durante 1 hora. Cebador no unido fue removido después de centrifugación. Las esferas unidas a cebador fueron resuspendidas en 20 mM de regulador de pH Hepes, pH 7.5 y se usaron en el ensayo a concentraciones finales de 20 nM de cebador y 0.67 µ?/µ? de esferas. El orden de adición en el ensayo: enzima (14 nM) fue añadida a compuesto diluido seguida por la adición de una mezcla de plantilla (0.2 nM) , 3H-UTP (0.6 Ci, 0.29 µ?) y esferas unidas a cebador, para iniciar la reacción; las concentraciones dadas son finales. Las reacciones se dejaron proceder durante 4 horas a 30°C. Los valores IC50 para los compuestos se determinaron usando siete [I] diferentes. Los valores IC5o se calcularon a partir de la inhibición usando la fórmula y = A+((B-A)/(l+( (C/x)AD) ) ) . Preparación de ensayo FRET. Para llevar a cabo el ensayo de tamizado VHC FRET, se usaron placas de cultivo de células de 96 pocilios. El péptido FRET (Anaspec, Inc.) (Taliani et al., Anal. Bíochem. 1996, 240, 60-67) contiene un donador de fluorescencia, EDANS, cerca de un extremo del péptido y un aceptor, DABCYL, cerca del otro extremo. La fluorescencia del péptido se extingue por transferencia de energía de resonancia intermolecular (RET) entre el donador y el receptor, pero ya que la NS3 proteasa corta el péptido los productos son liberados del enfriamiento con RET y la fluorescencia del donador se hace aparente. El reactivo de ensayo se hizo como sigue: 5x de reactivo de lisis de cultivo de células de luciferasa de Promega (#E153A) diluido a 1 x con dH20, NaCl añadido a 150 mM final, el péptido FRET diluido a 20 µ? final a partir de una solución de abastecimiento 2 mM. Para preparar las placas, células replicones de VHC, con o sin un gen reportero de luciferasa de Renilla, fueron tripsinizadas y puestas en cada pocilio de una placa de 96 pocilios con compuestos de prueba titulados añadidos en columnas 3 a 12; las columnas 1 y 2 contenían un compuesto de control (inhibidor de VHC proteasa) , y la hilera inferior contenía células sin compuesto. Las placas fueron después puestas en una incubadora de C02 a 37 °C. Ensayos. Después de la adición de los compuestos de prueba descritos arriba (preparación de ensayo FRET, en varios momentos la placa fue removida y se añadió solución de azul Alamar (Trek Diagnostics, #00-100) por pocilio como una medida de la toxicidad celular. Después de leer en un instrumento Cytoflour 4000 (PE Biosystems), las placas fueron enjuagadas con PBS y luego usadas para el ensayo FRET por la adición de 30 µ? del reactivo de ensayo de péptidos FRET descrito arriba (preparación de ensayo FRET) por pocilio. La placa se puso después en el instrumento Cytoflour 4000 el cual había sido ajustado a 340 de excitación/490 de emisión, modo automático durante 20 ciclos y la placa se leyó en un modo cinético. Típicamente, la señal a ruido usando un análisis de punto final después de las lecturas fue de al menos tres veces. Como alternativa, después de la lectura con azul de alamar, las placas fueron enjuagadas con PBS, se añadió 50 µ? de D EM (alta glucosa) sin rojo fenol y las placas se usaron después para ensayo de luciferasa usando el sistema de ensayo Promega Dual-Glo Luciferase. El análisis del compuesto se determinó mediante cuantificación de la inhibición de replicón de VHC relativa y los valores de citotoxicidad relativa. Para calcular los valores de citotoxicidad, las señales de fluorescencia azul alamar promedio provenientes de los pocilios de control se establecieron como 100% no tóxicas. Las señales individuales en cada uno de los pocilios de prueba de compuesto se dividieron después entre la señal de control promedio y se multiplicaron por 100 para determinar la citotoxicidad porcentual. Para calcular los valores de inhibición del replicón de VHC, se obtuvo un valor de fondo promedio de los dos pocilios que contenían la cantidad más alta de inhibidor de VHC proteasa al final del periodo de ensayo. Estos números fueron similares a aquellos obtenidos de células Huh-7 naives . Los números de fondo fueron después restados de la señal promedio obtenida de los pocilios de control y este número se usó. como 100% de actividad. Las señales individuales en cada uno de los pocilios de prueba de los compuestos se dividieron entonces entre los valores de control promediados después de la resta del fondo y se multiplicaron por 100% para determinar la actividad porcentual. Los valores EC50 para una titulación de inhibidor de proteasa se calcularon como la concentración que causó una reducción del 50% en FRET o actividad luciferasa. Los dos números generados para la placa de compuesto, ci totoxicidad porcentual y actividad porcentual se usaron para determinar compuestos de interés para análisis adicional. Los datos representativos para los compuestos de la fórmula I se reportan en la tabla 1. Tabla 1 A>0.5 uA>0.5 uM; B 0.001 µ? - 0.5 µ?; CX0.02 µ? pero un valor exacto no se determinó; los valores IC50 se determinaron usando el protocolo de preincubación . Los valores EC50 se determinaron usando el ensayo FRET. Además, los compuestos descritos en la solicitud de patente de E.U.A. No .11/181639, presentada el 14 de julio de 2005 mostraron tener actividad en estos ensayos (véase Tabla 2) . Tabla 2 ?? 21 Composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento Los compuestos demuestran actividad contra NS5B de VHC y pueden ser útiles para tratar VHC e infección por VHC . Por lo tanto, otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención es una composición que comprende además un compuesto que tiene actividad anti-VHC. Otro aspecto de la invención es una composición en donde el compuesto que tiene actividad anti-VHC es un interferón. Otro aspecto de la invención es en donde el interferón se selecciona de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A e interferón linfoblastoide tau. Otro aspecto de la invención es una composición en donde el compuesto que tiene actividad anti-VHC es una ciclosporina . Otro aspecto de la invención es cuando la ciclosporina es ciclosporina A. Otro aspecto de la invención es una composición en donde el compuesto que tiene actividad anti-VHC se selecciona del grupo que consiste en interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que incrementa el desarrollo de una respuesta a células T auxiliares tipo 1, ARN de interferencia, ARN anti-sentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5' -monofosfato deshidrogenasa, amantadita y rimantadina. Otro aspecto de la invención es una composición en la que el compuesto que tiene actividad anti-VHC es efectivo para inhibir la función de un objetivo seleccionado de VHC metaloproteasa , VHC serina proteasa, VHC polimerasa, VHC helicasa, proteina NS4B de VHC, entrada de VHC, ensamble de VHC, egreso de VHC, proteina NS5A de VHC, IMPDH y un análogo nucleósido para el tratamiento de una infección por VHC. Otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un portador farmacéuticamente aceptable, un interferón y ribavirina. Otro aspecto de la . invención es un método para inhibir la función del replicón de VHC que comprende poner en contacto el replicón de VHC con un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención es un método para inhibir la función de la proteina NS5B de VHC que comprende poner en contacto la proteina NS5B de VHC con un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Otro aspecto de la invención es un método para tratar una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención es un método para inhibir la función del replicón de VHC. Otro aspecto de la invención es un método para inhibir la función de la proteina NS5B de VHC. Otro aspecto de la invención es un método para tratar una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en conjunto con (antes de, después de o junto con) otro compuesto que tiene actividad anti-VHC. Otro aspecto de la invención es el método en donde el otro compuesto que tiene actividad anti-VHC es un interferón . Otro aspecto de la invención es el método en donde el interferón se selecciona de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A e interferón linfoblastoide tau. Otro aspecto de la invención es un método en donde el otro compuesto que tiene actividad anti-VHC es una ciclosporina . Otro aspecto de la invención es cuando la ciclosporina es ciclosporina A. Otro aspecto de la invención es el método en donde el otro compuesto que tiene actividad anti-VHC se selecciona del grupo que consiste en interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que incrementa el desarrollo de una respuesta a células T auxiliares tipo 1, ARN de interferencia, ARN anti-sentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5 ' -monofosfato deshidrogenasa, amantadita y rimantadina. Otro aspecto de la invención es el método en el que el otro compuesto que tiene actividad anti-VHC es efectivo para inhibir la función de un objetivo seleccionado del grupo que consiste en VHC metaloproteasa, VHC serina proteasa, VHC polimerasa, VHC helicasa, proteina NS4B de VHC, entrada de VHC, ensamble de VHC, egreso de VHC, proteina NS5A de VHC, IMPDH y un análogo nucleósido para el tratamiento de una infección por VHC. Otro aspecto de la invención es el método en donde el otro compuesto que tiene actividad anti-VHC es efectivo para inhibir la función del objetivo en el ciclo de vida de VHC que no es la proteina NS5B de VHC. "Terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de agente requerida para proporcionar un beneficio a paciente significativo como se entiende por los practicantes en el campo de hepatitis e infección por VHC. "Paciente" significa una persona infectada con el virus VHC y adecuada para terapia como se entiende por los practicantes en el campo de hepatitis e infección por VHC . "Tratamiento", "terapia", "régimen", "infección por VHC" y términos relacionados se usan como se entiende por los practicantes en el campo de hepatitis e infección por VHC. Los compuestos de esta invención serán generalmente dados como composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente aceptable y pueden contener excipientes convencionales. Una cantidad terapéuticamente efectiva es aquella que se requiere para proporcionar un beneficio a paciente significativo. Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos portadores conocidos convencionalmente que tienen perfiles de seguridad aceptables. Las composiciones abarcan todas las formas sólidas y liquidas comunes incluyendo cápsulas, tabletas, pastillas y polvos, asi como suspensiones liquidas, jarabes, elixires y soluciones. Las composiciones se elaboran usando técnicas de formulación comunes, y excipientes convencionales (tales como agentes aglutinantes y humectantes) y portadores (tales como agua y alcoholes) se usan generalmente para las composiciones. Las composiciones sólidas se formulan normalmente en unidades de dosificación y las composiciones que proporcionan alrededor de 1 a 1000 mg del ingrediente activo por dosis son las que se prefieren. Algunos ejemplos de dosis son 1 mg , 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg . Generalmente, estarán presentes otros agentes en una escala unitaria similar a los agentes de esa clase usada clínicamente. Típicamente, esto es 0.25-1000 mg/unidad. Las composiciones líquidas normalmente están en escalas de unidad de dosis. Generalmente, la composición líquida estará en una escala de dosis unitaria de 1-100 mg/mL. Algunos ejemplos de dosis son 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL y 100 mg/mL.

Generalmente, estarán presentes otros agentes en una escala unitaria similar a los agentes de esa clase usada clínicamente. Típicamente, esto es 1-100 mg/mL. La invención abarca todos los modos de administración convencionales; se prefieren los métodos orales y parenterales . Generalmente, el régimen de dosificación será similar a otros agentes usados clínicamente. Típicamente, la dosis diaria será de 1-10 mg/kg peso corporal diarios. Generalmente, se requiere más compuesto oralmente y menos parenteralmente . El régimen de dosificación específico, sin embargo, se determinará por un médico usando juicio médico correcto . La invención también abarca métodos en los que el compuesto se da en terapia de combinación. Es decir, el compuesto puede usarse en conjunto con, pero separadamente de, otros agentes útiles para tratar hepatitis e infección por VHC . En estos métodos de combinación, el compuesto se dará generalmente en una dosis diaria de 1-100 mg/kg de peso corporal diarios en conjunto con otros agentes. Los otros agentes generalmente se darán en las cantidades usadas terapéuticamente. El régimen de dosificación específico, sin embargo, será determinado por un médico usando juicio médico correcto . Algunos ejemplos de compuestos adecuados para composiciones y métodos se listan en la tabla 2.

Tabla 2 Las CLAR y LC/MS analíticas se llevaron a cabo usando un instrumento Shimadzu-VP usando detección UV a 220 nM y Waters Micromass. Los espectros de RMN se recogieron usando instrumentos Bucker DPX-300 MHz o DRX-500 MHz. Intermediario 1 Ester metílico de ácido 6- (aminocarbonil) -13-ciclohexil-7H-índol [2 , 1-a ]benzazepin-10-carboxílico. A una solución de éster 13-ciclohexil- , 10-metílico de ácido 7H-indol [ 2 , 1-a ] [ 2 ] benzaxepin-6 , 10-dicarboxílico, (1.10 g, 2.65 mmoles) en DMF (7.0 mL) y DIPEA (1.85 mL, 10.6 mmoles) se le añadió TBTU (1.28 g, 3.97 mmoles) . La solución resultante se agitó a 22°C durante 15 min. Se añadió amoniaco (0.5M en dioxano, 21.2 mL, 10.6 mmoles) y esta solución se agitó a 22°C durante 18 horas. Se añadió HC1 1M (50 mL) y la capa acuosa se extrajo con CHCI3 (2x 50 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (4:1, EtOAc : hexanos ) del concentrado dio el compuesto del título (900 mg, 82%) como un aceite amarillo. MS m/z 415 (MH+) , 1ti RMN (300 MHz, CDC13) d ppm 1.17-1.69 (m, 5H) , 1.79 (m, 2H) , 1.87-2.16 (m, 3H) , 2.86 (m, 1 H) , 3.94 (s, 3H) , 4.14 (m ancho, 1 H), 5.72 (m ancho, 1 H) , 7.38 (s, 1 H) , 7.46 (m, 2 H) , 7.53 (dd, J=7.6, 8.4 Hz, 1 H) , 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 8.29 (s, 1 H) . Intermediario 2 Ester metílico de ácido 6-ciano-13-ciclohexil-7H-indol [2 , 1-a ] [2]benzaxepin-10-carboxílico . A una solución de éster 6- (aminocarbonil ) -13-ciclohexil-, metílico de ácido 7H-indol [2 , 1-a ] [ 2 ] benzazepin-10-carboxílico, (220 mg, 0.531 mmoles) en diclormetano (5.1 mL) se le añadió Reactivo de Burgess (506 mg, 2.12 mmoles) . La solución resultante se agitó a 22°C durante 6 horas. Se añadió HC1 1M (50 mL) y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 30 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (200 mg, 95%) como un aceite amarillo. MS m/z 397 (MH+) , XH RMN (300 MHz, CDC13) d ppm 1.21-1.72 (m, 5H) , 1.79 (m, 2H) , 1.82-2.14 (m, 3H) , 2.81 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 4.47 (m ancho, 1 H) , 5.08 (m ancho, 1 H) , 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.49-7.59 (m, 4 H) , 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=8. Hz, 1 H) , 8.19 (s, 1 H) . Intermediario 3 Ester metílico de ácido 13-ciclohexil-7H-indol [2 , 1-a] [2]benzazepin-6, 10-dicarboxílico . Se disolvió éster 13-ciclohexil-, dimetilico de ácido 7H-indol [2 , 1-a] [2 ] benzazepin-6, 10-dicarboxílico, (98 mg, 0.23 mMoles) en 1.5 mi de THF y se añadió 0.24 mL de hidróxido de tetrabutilamonio 1.0M en metanol. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N . La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N, agua, después salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio para producir 93 mg (98%) de producto mono-ácido. XH RMN (500 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 8.29 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) , 7.74 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.58-7.65 (m, 1 H) 7.45-7.59 (m, 3 H) 5.67 (s, 1 H) 4.21 (s, 1 H) 2.84 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 1.99-2.18 (m, 3 H) 1.92 (d, 3 H) 1.77 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 1.40 (d, J=12.51 Hz, 2 H) 1.17-1.31 (m, 6 H, Bu4NOH traza). MS m/z 416 (MH+) . Intermediario 4 Ester metílico de ácido 6- (clorocarbonil) -13- ciclohexil- 7H-indol [2, 1-a ] [2]benzazepin-10-carboxilico . Ester 13-ciclohexil-, 10-metilico de ácido 7H- indol [2 , 1-a] [2 ] benzazepin-6, 10-dicarboxilico, (1.50 g, 3.61 m oles) se suspendió en 30 mi de diclorometano anhidro. Se añadió una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano (4.0 mi, 2.0M, 8.0 mMoles) a la reacción. Se añadió una cantidad catalítica de DMF (3 gotas) . La reacción se llevó brevemente a reflujo bajo nitrógeno y se dejó enfriar y agitar bajo nitrógeno durante 2.5 horas. Los volátiles de reacción se removieron al vacío. Se removió el cloruro de oxalilo residual mediante destilación azeotrópica con una mezcla de benceno/diclorometano para producir 1.59 g de un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.25 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.75-7.80 (m, 1 H) 7.61-7.66 (m, 2 H) 7.57-7.61 (m, 1 H) 7.54 (dd, J=5.95, 1.98 Hz, 1 H) 5.62-5.75 (m, J=14.65 Hz, 2 H) 4.23 (s, 1 H) , 3.96 (s, 3 H) 2.79-2.88 (m, 1 H) 1.99-2.17 (m, 3 H) 1.87-1.99 (m, 2 H) 1.77 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 1.31-1.68 (m, 3 H) 1.13-1-30 (m, 1 H) . Intermediario 5 Clorhidrato de 2- (tetrahidro-2H-piran-4- 11) acetimidato de etilo. En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos equipado con un tubo de entrada de gas con pipeta conectado a una botella de lectura de cloruro de hidrógeno anhidro y adaptador de salida de gas a un burbujeador que contenia etanol se le cargaron 4-cianometiltetrahidropirano (970 mg, 775 mMoles) y alrededor de 15 mi de etanol anhidro. La reacción se enfrió con un baño de hielo y cloruro de hidrógeno se burbujeó en la reacción durante 1 hora. La reacción se tapó después con un septo de hule y se puso en un congelador durante 3 dias. La reacción se sacó del congelador, se calentó a la temperatura ambiente y los volátiles se removieron al vacio de la mezcla de reacción, para obtener 1.657 g de un aceite ámbar. El aceite se puso bajo nitrógeno y se colocó en un congelador para cristalizar durante la noche hasta un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 12.41 (s, 1 H) 11.52 (s, 1 H) 4.62 (q, J=7.12 Hz, 2 H) 3.92 (dd, J=11.44, 3.51 Hz, 2 H) 3.29-3.44 (ra, 2 H) 2.65 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 2.04-2.18 (m, 1 H) 1.54-1.63 (m, 2 H) 1.43-1.51 (ra, 4 H) 1.38-1.43 (m, 1 H) . Intermediario 6 6-Hidrazida de áster 10-metílico de ácido 13-ciclohexil-7H-indol [2, 1-a] [2]benzazepin-6, 10-dicarboxilico . El éster 13-ciclohexil- , 10-metílico de ácido 7H-indol [, 21-a] [2] benzazepin-6, 10-dicarboxílico ácido, (2.527 g, 6.08 mMoles) se disolvió en 45 mi de DMF con hidroxibenzotriazol (HOBt) (1.27 g, 9.4 mMoles). El agente de acoplamiento clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (1.752 g, 9.14 mMoles) se añadió a la mezcla de reacción. Se formó un precipitado amarillo brillante dentro de 1 hora con agitación a temperatura ambiente y 50 mi de THF se añadieron para disolver el precipitado. La reacción se transfirió por cánula a un matraz agitado que contenía 2 mL de hidrazina (63.7 mMoles) en 25 mL de THF y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se transfirió a un matraz Erlenmeyer de 1L y se añadieron 500 mi de agua con agitación rápida. Se filtró un precipitado amarillo, se enjuagó con agua y se secó al vacio sobre pentóxido de fósforo. Para producir 2.618 g (100%) de un sólido amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.25 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.48-7.54 (m, 1 H) 7.40-7.48 (m, 2 H) 7.30 (s, 1 H) 5.57 (s, 1 H) 4.17 (s, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.21 (s, 2 H) 2.76-2.90 (m, 1 H) 1.87-2.23 (m, 4 H) 1.47-1.82 (m, 3 H) 1.07-1.47 (m, 4 H) ; MS m/z 430 (MH+) . Intermediario 7 Ester 13-ciclohexil-3-metoxi-6- (fenilsulfonil) -, ter-butílico de ácido ??-indol [2 , 1-a ] [2]benzazepin-10-carboxílico . A una solución de 3-ciclohexil-2- (2-formil-4-metoxifenil) -lH-indol-6-carboxilato de metilo (6.00 g, 13.8 mmoles) en dioxano (28.0 mL) y BEMP (7.97 mL, 27.6 mmoles) se le añadió fenilvinilsulfona (27.6 g, 2.21 mmoles). La mezcla resultante se agitó en un tubo sellado en un microondas a 120°C durante 15 minutos. La solución resultante se concentró bajo presión reducida. Cromatografía en gel de sílice (CH2CI2) del concentrado dio el compuesto del título (5.64 g, 70%) como un aceite amarillo. MS m/z 584 (MH+) . 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.18-1.33 (1 H, m) , 1.34-1.45 (2 H, m) , 1.49-57 (1 H, m) , 1.64 (9 H, s), 1.74-1.82 (2 H, m) , 1.90-2.09 (4 H, m) , 2.73 (1 H, m) , 3.93 (3 H, s), 4.38 (1 H, broad d) , 5.08 (1 H, br. D) , 7.09 (1 H, d, J=2.75 Hz) , 7.12-7.18 (3 H, m) , 7.22 (1 H, d, J=7.45 Hz) , 7.30 (1 H, s), 7.48 (1 H, d, J=8.85 Hz), 7.54 (1 H, dd, J=8.55, 1.22 Hz), 7.61 (2 H, m) , 7.67 (1 H, d, J=8.55), 8.01 (1 H, s). Intermediario 8 Ester 13-ciclohexil-3-metoxi-6- (tributilestanil) -, 1 , 1-dimetiletílico de ácido 7H-indol [2, 1-a] [2]benzazepin-10-carboxílico . 13-Ciclohexil-3- (metiloxi) -6- ( tributilestaño) -7H-indol [ 2 , 1-a] [ 2 ] benzazepin-10-carboxilato de 1 , 1-dimetiletilo . Se disolvió éster 13-ciclohexil-3-metoxi-6- ( fenilsulfonil ) - , 1 , 1-dimetiletílico de ácido 7H-indolo [2, 1-a] [ 2 ] benzazepin-10- carboxilico (1.00 g, 1.71 mMoles) en 26 mL de benceno junto con bis (tributilestaño) (2.8 mL, 5.54 mMoles), hidruro de tributilestaño (136 uL, 0.513 mMoles) y trietilamina (1.05mL,7.5 mMoles). La solución se burbujeó durante alrededor de 10 minutos con nitrógeno y luego se añadió la reacción 2 , 2 ' -bisazoisobutironitrilo (AIBN) (96 mg, 0.58 mMoles). La reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. La reacción fue seguida por LC-MS usando las siguientes condiciones de CLAR: Shimadzu Analytical CLAR usando software Discovery VP: %A= 5% acetonitrilo, 95% de agua, 10 mmoles de Acetato de Amonio %B= 95% de acetonitrilo, 5% de agua, 10 mmoles Acetato de Amonio; %B Inicial= 0; % B Final = 100; Gradiente= 3 min.; Tiempo de tratamiento= 10 min.; Velocidad de flujo = 5 ml/min; Longitud de nm; Columna = Waters Xterra, 3mm x 50mm, S7. A la reacción se añadió hidruro de tributilestaño (0.45 mL, 1.7 mMoles) y AIBN (95 mg, 0.58 mMoles), la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y se analizó para progreso. Se añadió AIBN (99 mg, 0.60 mMoles) a la reacción y la reacción se calentó a reflujo durante 6 horas adicionales usando un temporizador . La reacción se analizó mediante LC-MS para progreso y después se añadió hidruro de tributilestaño (1.0 mi, 3.8 mMoles) y AIBN (97 mg, 0.59 mMoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas 20 min. La reacción se analizó mediante LC-MS y AIBN (97 mg, 0.59 mMoles) añadido a la reacción. La reacción se calentó durante 1 hora bajo nitrógeno a reflujo y se enfrió y analizó mediante LC-MS. Se removieron los materiales volátiles al vacio de la mezcla de reacción y la reacción se purificó mediante cromatografía en columna usando un empaque Ci8 de 190g de YMC GEL ODS-A, 120A esférico 75 uM. El residuo de reacción (6.67 g de aceite amarillo) se disolvió en un mínimo de diclorometano y la solución se aplicó sobre la columna de fase inversa empacada con 10% de diclorometano en acetonitrilo . La elución inicial se llevó a cabo usando 10% de diclorometano en acetonitrilo seguida por elución con 15% de diclorometano en acetonitrilo. La cromatografía se monitoreó mediante TLC usando una fase inversa Whatman MKC18F l"x3" placas de TLC de 200 uM de grosor eluyendo usando 15% de diclorometano en acetonitrilo. La observación del compuesto se logró mediante una lámpara UV a 254 nm y tinción con yodo de las placas de TLC. Las fracciones de producto se recogieron y los volátiles se removieron al vacío para producir 647 mg (52%) como una espuma amarillo claro. 1H RMN (500 Hz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.71-0.83 (m, 9 H) 0.85-0.96 (m, 3 H) 0.95-1.08 (m, 6 H) 1.15-1.27 (m, 7 H) 1.27-1.49 (m, 11 H) 1.53 (s, 5 H) 1.60-1.67 (m, 9 H9 1.68 - 1.82 (m, 2 H) 1.84-1.96 (m, 1 H) 1.96-2.16 (m, 3 H) 2.74-2.91 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.16-4.40 (m, 1 H) 4.82-5.03 (m, 1 H) 6.72-6.90 (m, 2 H) 6.96 (dd, J=8.55 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) . LC-MS: Shimadzu Analytical CLAR usando software VP: %A= 5% de acetonitrilo, 95% de agua, 10 mmoles de Acetato de Amonio; %B= 95% de acetonitrilo, 5% de agua, lOmmoles de Acetato de Amonio; %B lnicial=0; %B Final=100; Gradiente= 3 min.; Tiempo de ejecución=10 min; Velocidad de fluj o=5ml/min; Longitud de nm; Columna= Waters Xterra, 3mm x 50mm, S7. Tiempo de retención= 4.2 min, MS m/z 734 (MH+) . Intermediario 9 13-Cíclohexil-3- (metiloxi) -6- ( ( (5- (metiloxi) -2,5-dioxopentil) amino) carbonil) -7H-indol [2, 1-a] [2]benzazepin-10-carboxilato de metilo. Ácido 13-ciclohexil-3- (metiloxi) -10- ( (metiloxi ) carbonil ) -7H-indol [2 , 1-a] [2 ] benzazepin-6-carboxilico (1.00 g, 2.24 mMoles) se disolvió en 20 mi de DMF junto con l-hidroxi-7-azabenzotriazol (483 mg, 3.5 mMoles) . La reacción se puso bajo nitrógeno, se añadió clorhidrato de 1 - [ 3 - ( dime t i 1 ami no ) pr op i 1 ] - 3 -et ilacrbodiimida (663 mg, 3.5 mMoles) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió clorhidrato de ácido 5-aminolevléunico (608 mg, 3.35 mMoles) a la reacción seguido por di i s opr op i 1 e t i 1 ami na (0.44mL, 2.5mMoles) . La reacción se agitó durante la noche bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron al vacio y el residuo se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0.1 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Los volátiles se removieron al vacío para producir 1.47 g de producto crudo que se combinó con 698 mg de un experimento previo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 10% de acetato de etilo/diclorometano a 25% de acetato de etilo/diclorometano para producir 1.64 g (84%) del producto como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 1.12-1.30 (m, 1 H) 1.32-1.50 (m, 2 H) 1.77 (d, J=9.16 Hz, 2 H) 1.89-1.99 (m, 1 H) 1.99-2.18 (m, 3 H) 2.67 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 2.72-2.87 (m, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 3.91 (s, 3H) 3.94 (s, 3 H) 4.15 (d, J=19.23 Hz, 1 H) 4.31 (d, J=34.79 Hz, 2 H) 5.62 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 6.70 (t, J=4.12 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) ; MS m/z 573 (MH+) ; MS m/z 571 (M-H) ~ .

Intermediario 10 Ácido 13-ciclohexil-3- (metiloxi) -10- (metiloxi) carbonil) -7H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-6-carboxilico (1.50 g, 3.37 mMoles) se disolvió en 32 mi de DMF junto con 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (697 mg, 5.1 mMoles). La reacción se puso bajo nitrógeno, se añadió clorhidrato de l-[3-(dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (967 mg, 5.04 mMoles) y la reacción se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Se añadió dimetilacetal de aminoacetaldehido (0.44 mL, 4.1 mMoles) a la reacción y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 horas. Los volátiles se removieron al vacio y el residuo se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0.1 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido clorhídrico 0.1N después salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Los volátiles se removieron al vacío para producir 1.98 g de producto crudo el cual se usó en la siguiente reacción sin purificación. El acetal crudo (1.4 g, 2.7 mMoles) se disolvió en 30 mL de acetona y ácido clorhídrico 2 M (1.6 mL, 3.2 mMoles) y se calentó previamente a reflujo y después se dejó agitar durnate 2.5 horas antes de ser brevemente calentado a reflujo de nuevo y se le dejó agitar 1.5 horas más. Se añadió ácido clorhídrico 1N (200 mL) a la reacción y se filtró un precipitado que se enjuagó con agua y se secó al vacío, para producir 1.14 g (87%) de producto crudo. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 15% de acetato de etilo en hexanos a 25% de acetato de etilo en hexanos para producir 0.81 g (62%) de producto como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.25 (t, J=7.17 Hz, 1 H) 1.31-1.48 (m, 2 H) 1.48-1.63 (m, 3 H) 1.77 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 1.86-1.98 (m, 1 H) 1.98-2.16 (m, 3 H) 2.77-2.89 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.18 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 4.32 (d, J=34.79 Hz, 2 H) 5.62 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.97 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.52 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 9.71 (s, 1 H) . Shimadzu LC-MS discovery software; %A= 10% de metanol, 90% de agua; 0.1% de TFA; %B= 90% de metanol, 10% agua, 0.1% de TFA Inicial%B= 50; %B Final=100; Gradiente= 5min; Tiempo de ejecución= 6 min; Velocidad de Flujo= 5ml/min; UV@220 nm; Columna = Phenomenex Luna C18, lOu, 3.0 mm x 50 mm Tiempo de Retención de Producto = 4.2 min. MS m/z 487 (MH+) .

Intermediario 11 Ester metílico de ácido 13-ciclohexil-6- [ [ (5-metoxi-2, 5-dioxopentil) amino] carbonil ] -TE-indol [2 , 1-a] [2]benzazepin-10-carboxílico . Ester 6- ( clorocarbonil ) -13-ciclohexil- , metílico de ácido 7H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxílico (499 mg, 1.15 mMoles) se disolvió en 10 mi de diclorometano anhidro y se añadió clorhidrato de 5-aminolevulinato de metilo (244 mg, 1.34 mMoles) a la mezcla de reacción seguido por 0.5 mi de piridina (6.2 mMoles). La reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 40 horas. Se removieron los volátiles al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0.1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio para producir 603 mg de producto crudo. El producto se combinó con 433 mg de una corrida de reacción previa bajo las mismas condiciones. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con un gradiente de 20% de acetato de etilo en diclorometano a 20% de acetato de etilo en diclorometano para producir 0.5 mi de piridina 0.56 g (45%) de producto. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.28 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.43-7.56 (m, 3 H) 7.38 (s, 1 H) 6.71 (t, J=4.12 Hz, 1 H) 5.65 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 4.31 (d, J=27.16 Hz, 2 H) 4.14-4.23 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 2.80-2.91 (m, 1 H9 2.01-2.16 (m, 3 H) 1.70-2.00 (m, 3 H9 1.29-1.70 (m, 6 H) 1.14-1.31 (m, 2 H) ; MS m/z 543 (MH+) , 560 (MNH4+) . Intermediario 12 Ácido 13-ciclohexil-6- [2 [2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) acetil]hidrazida] -7H-indol [2, 1-a] [2]benzazepin-6, 10-dicarboxílico . 13-Ciclohexil-, 6- [2- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) acetil] hidrazida] de ácido 7H-indol [2 , 1-a] [2 ] benzazepin-6 , 10-dicarboxílico se aisló como un subproducto a partir de la hidrólisis de éster 13-ciclohexil-6- [5- [ (tetrahidro-2fí-piran-4-il ) metil ] -1 , 3 , 4-oxadiazol-2-il ] - , metílico de ácido ??- indol [2 , 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxilico usando las condiciones de CLAR anteriores. El tiempo de retención fue de 6.9 minutos. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 11.64 (s, 1 H) 9.68 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 7.92 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.46- 7.61 (m, 4 H) 5.84 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 4.18 (d, J=14.34 Hz, 1 H9 3.93 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 3.37 (t,J=11.44 Hz, 2 H) 2.79- 2.91 (m, 1 H) 2.44 (d, J=6.71 Hz, 2 H) 1.92-2.25 (m, 7 H) 1.76 (t, J=11.29 Hz, 3 H) 1.67 (t, J=9.92 Hz, 3 H) 1.53 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 1.32-1.50 (m, 5 H) 1.15-1.28 (m, 1 H) ; MS m/z 542 ( H+) . Ejemplo 1 Ester metílico de ácido 13-ciclohexil-6- (1H- tetrazol-5-il) -IR-indol [2.1-a ] [2]benzazepin-10-carboxílico . A una solución de áster 6-ciano-13-ciclohexil- , metílico de ácido 7H-indol [2, 1-a] [ 2 ] benzazepin-10-carboxílico (200 mg, 0.504 mmoles) en tolueno (2.0 mL) se le añadió azida de tributilestaño (502 mg, 1.51 mmoles). La solución resultante se agitó en un tubo sellado en un horno de microondas a 150 °C durante 30 minutos. Se añadió HC1 1M (15 mL) y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 30 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (9:1, EtOAc:metanol) del concentrado dio el compuesto del título (191 mg, 86%) como un aceite amarillo. MS m/z 440 (MH+) , XH RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.18-1.69 (m, 5H) , 1.79 (m, 2H) , 1.86-2.15 (m, 3 H) , 2.87 (m, 1 H) , 3.94 (s, 3H, 4.52 (m ancho, 1 H) , 5.97 (m ancho, 1 H) , 7.49-7.54 (m, 3 H9, 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.75 (s, 1 H) , 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1 H9, 8.38 (s, 1 H) . Ejemplos 2 y 3 Ácido 13-ciclohexil-6- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -5H-indol [2, 1-a] [2]benzazepin-10-carboxílico y ácido 13-ciclohexil-6- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -7H-indol [2, 1-a] [2]benzazepin-10-carboxilico . A una solución de éster 13 - c i c 1 ohexi 1 - 6 - ( 1 H -t e t r a z o 1 - 5 - i 1 ) - , metílico de ' ácido 7 H- indo 1 [ 2 , 1 -a ] [ 2 ] ben za z epin- 10 -carboxí 1 i co (40 mg , 0.09 mmoles) en DMF (1.0 mL) y carbonato de cesio (60 mg, 0.18 mmoles) se le añadió yodoetano (60 mg, 0.18 mmoles) . La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 18 horas. Se añadió agua (1 mL ) y la mezcla se calentó a 60°C durante 8 horas más. Se añadió HCL 1M (15 mL) y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 30 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Este aceite se purificó mediante CLAR preparativa de fase inversa para dar los compuestos del titulo. Ácido 7 H - i ndo 1 [ 2 , 1 -a] [2 ] benzazepin-10-carboxilico, 13 - c i c 1 ohex i 1 - 6 - ( 2 -etil-2H-tet razol-5-il ) - : 20 mg , 49% de rendimiento. MS m/z 454 (MH+) , XH RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.17-1.66 (m, 5H) , 1.68 (t, 3 H) , 1.79 (m, 2 H9, 1,86-2.15 (m, 3 H), 2.88 (m, 1 H) , 4.49 (m ancho, 1 H) , 4.70 (q, 2 H) , 5.97 (m ancho, 1 H) , 7.47-7.58 (m, 3 H) , 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) , 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.90 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H) . Ácido 5 H- i ndo 1 [ 2 , 1 -a ] [ 2 ] ben z a z ep i n - 10 - ca rbox i 1 i co , 13-c i c 1 ohex i 1 - 6 - ( 2 - e t i 1 - 2 H- 1 e t r a z o 1 - 5 - i 1 ) - : 11 mg , 27% de rendimiento. MS m/z 454 (MH+) , H RMN (300 mHz, CD3OD) d ppm 1.16-1.64 (m, 5H) , 1.68 (t, 3H) , 1.79 (m, 2 H) , 1.86-2.15 (m, 3H) , 3.05 (m, 1 H) , 3.68 (m ancho, 1 H) , 4.13 (m ancho, 1 H) , 4.67 (q, 2 H) , 7.31-7.39 (m, 2 H) , 7.41-7.48 (m, 2 H9, 7.96 (t, J=8.4, 8.4 Hz, 2 H), 8.20 (s, 1 H) , 8.38 (s, 1 H) .

Ejemplo 4 13-Ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -6- [2-etil] -2H-tetrazol-5-il ] -7H-indol [2 , 1-a ] [2]benzazepin-10-carboxamida . A una solución de ácido 7H-indol [ 2 , 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxilico, 13-ciclohexil-6- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) - (87 mg, 0.19 mmoles) en CH2C12 (1.0 mL) se le añadió cloruro de oxalilo 2M (0.48 mL, 0.96 mmoles). Esta solución se agitó a 22°C durante 3 horas y luego se concentró bajo presión reducida. Se añadió BEMP (0.22 mL, 0.76 mmoles), CH2C12 (1.0 mL) y N, N-dimetilsulfamida (120 mg, 0.96 mmoles) al aceite resultante. La mezcla resultante se agitó durante 6 horas a 22°C. Se añadió HC1 1M (15 mL) y la capa acuosa se extrajo con CHCI3 (2 x 30 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Este aceite se purificó mediante CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del titulo (56 mg, 52%) como una pasta amarilla. MS m/z 561 (MH+) , XH RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.16-1.64 (m, 5 H) , 1.68 (t, 3 H) , 1.80 (m, 2 H) , 1.86-2.16 (m, 3H) , 2.89 (m, 1 H) , 3.09 (s, 6H) , 4.52 (m ancho, 1 H) , 4.71 (q, 2 H), 5.97 (m ancho, 1 H) , 7.45-7.56 (m, 3 H) , 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.87 (s, 1 H) , 8.40 (s, 1 H) , 8.69 (s ancho, 1H) . Ejemplo 5 Ácido 13-ciclohexil-6- [2- (2-hidroxietil) -2H-tetrazol-5-il ] -7H-indol [2,1-a ] [2]benzazepin-10-carboxílico . A una solución de éster 13-ciclohexil-6- ( 1H-tetrazol-5-il ) - , metílico de ácido 7H-indol [2, 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico (40 mg, 0.09 mmoles) en DMF (1.0 mL) y carbonato de cesio (60 mg, 0.18 mmoles) se le añadió 2-cloroetanol (15 mg, 0.18 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 18 horas. Se añadió agua (1 mL) y la mezcla se calentó a 60°C durante 8 horas más. Se añadió HC1 1M (15 mL) y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 30 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Este aceite se purificó mediante CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título (21 mg, 49% de rendimiento) como una pasta amarilla. MS m/z 470 (MH+) , XH RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.18-1.69 (m, 5H) , 1.79 (m, 2H) , 1.86-2.15 (m, 3H) , 2.89 (m, 1 H) , 4.20 (m ancho, 1 H) , 4.32-4.56 (m ancho, 2 H) , 4.68-4.92 (m ancho, 2H) , 5.92 (m ancho, 1 H) , 7.48-7.58 (m, 3 H) , 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.90 (s, 1 H) , 8.39 (s, 1 H) . Ejemplos 6 y 7 Ácido 13-ciclohexil-6- [2- (ciclopropilmetil) -2H-tetrazol-5-il ] - 7H-indol [2, 1-a] [2]benzazepin-l O-carboxllico y ácido 13-ciclohexil-6- [2- (ciclopropilmetil) -2H-tetrazol-5-il ] -5H-indol [2,1-a ]benzazepin-10-carboxílico . A una solución de ester 13-ciclohexil-6- ( 1H-tetrazol-5-il) -, metílico de ácido 7H-indol [ 2 , 1-a] [2] benzazepin-10-carboxílico (40 mg, 0.09 moles) en DMF (1.0 mL) y carbonato de cesio (60 mg, 0.18 mmoles) se le añadió (bromometil ) ciclopropano (24 mg, 0.18 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 18 horas. Se añadió agua (1 mL) y la mezcla se calentó a 60°C durante 8 horas adicionales. Se añadió HCL 1 (15 mL) y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 30 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida.

Este aceite se purificó mediante CLAR preparativa de fase inversa para dar los compuestos del titulo. Ácido 7H-indol[2,l-a] [2 ] benzazepin-10-carboxilico, 13-ciclohexil-6- [2-( ciclopropilmetil) -2H-tetrazol-5-il] -: 22 mg, 50% de rendimiento. MS m/z 480 (MH+) , XH RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 0.58 (m, 2 H) , 0.70 (m, 2 H) , 1.17-1.67 (m, 6H) , 1.80 (m, 2 H), 1.85-2.15 (m, 3H) , 2.90 (m, 1 H) , 4.42-4.58 (m ancho, 3 H) , 5.94 (m ancho, 1 H) , 7.49-7.54 (m, 3 H) , 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.91 (s, 1 H) , 8.49 (s, 1 H) . Ácido 5H-indol [ 2 , 1-a] [2] benzazepin-10-carboxilico, 13-ciclohexil-6-2- (ciclopropilmetil) -2H-tetrazol-5-il] -: 11 mg, 25% de rendimiento. MS m/z 480 (MH+) , 1ti RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 0.50 (m, 2 H) , 0.59 (m, 2 H) , 1.19-1.69 (m, 6H) , 1.81 (m, 2 H) , 1.85-2.15 (m, 3H) , 3.10 (m, 1 H) , 3.71 (m ancho, 1 H) , 4.18 (m ancho, 1H) , 4.49 (d, 2 H) , 7.31-7.39 (m, 2 H) , 7.42-7.49 (m, 2 H) , 7.96 (t, J=8.4, 8.4 Hz, 2 H) , 8.20 (s, 1 H) , 8.37 (s, 1 H) . Ejemplos 8, 9 y 10 Ácido 13-ciclohexil-6- [2- [ (tetrahidro-2-furanil) metil ] -2H-tetrazol-5-il ] -5H-índol [2 , 1-a] [2]benzazepín-10-carboxilico, ácido 13-ciclohexil-6- [2- [ (tetrahidro-2-furanil) metil ] -2H-tetrazol-5-il ] - 7H-indol [2, 1-a] [2]benzazepin-10-carboxílico y ácido 13-ciclohexil-6- [1- [ (tetrahidro-2-furanil) metil ] -lH-tetrazol-5-il ] -7H-indol [2, 1-a] [2]benzazepín-1 O-carboxilico . A una solución de éster 13-ciclohexil-6- (1H-tetrazol-5-il ) - , metílico de ácido 7H-indol [2 , 1-a] [2] benzazepin-10-carboxílico (40 mg, 0.09 mmoles) en D F (1.0 mL) y carbonato de cesio (60 mg, 0.18 mmoles) se le añadió 2- (bromometil ) -tetrahidrofurano (30 mg, 0.18 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 18 horas. Se añadió agua (1 mL) y la mezcla se calentó a 60°C durante 8 horas adicionales. Se añadió HC1 1M (15 mL) y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 30 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Este aceite se purificó mediante CLAR preparativa de fase inversa para dar los compuestos del título. Ácido 7H-indol [2, 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6-[2 [ (tetrahidro-2-furanil)metil] -2H-tetrazol-5-il] -: 22 mg, 48% de rendimiento. S m/z 510 (MH+) , XH RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.18-1.69 (m, 5H) , 1.79 (m, 2H) , 1.86-2.27 (m, 7H) , 2.92 (m, 1 H), 3.78 (m, 1 H) , 3.93 (m, 1H) , 4.52 (m ancho, 1 H) , 4.54-4.87 (ra, 3 H) , 5.98 (m ancho, 1 H) , 7.49-7.54 (m, 3 H) , 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H) , 8.49 (s, 1 H) . Ácido 5H-indol[2,l-a] [2] benzazepin-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6- [2-[ (tetrahidro-2-furanil)metil] -2H-tetrazol-5-il] -: 10 mg, 22% de rendimiento. MS m/z 510 (MH+) , XH RMN (300 MHz , CD3OD) d ppm 1.19-1.69 (m, 5H) , 1.81 (m, 2H) , 1.83-2.25 (m, 7H) , 3.12 (m, 1 H) , 3.71 (m ancho, 1 H) , 3.83 (m, 1 H) , 3.92 (m, 1 H) , 4.15 (m ancho, 1H) , 4.51 (m, 1H) , 4.62 (m, 1H) , 4.73 (m, 1H) , 7.32-7.38 (m, 2 H) , 7.42-7.49 (m, 2 H) , 7.98 (t, J=8.4, 8.4 Hz, 2 H) , 8.20 (s, 1 H) , 8.38 (s, 1 H) . Ácido 7H-indol [ 2 , 1-a] [2] benzazepin-10-carboxilico, 13-ciclohexil-6- [1- [ ( tetrahidro-2-furanil ) metil ] -lH-tetrazol-5-il] - : 8 mg, 17% de rendimiento. MS m/z 510 (MH+) , 1H RMN (300 MHz , CD3OD) d ppm 1.19-1.70 (m, 5 H) , 1.78 (m, 2H) , 1.84-2.26 (m, 7H) , 2.92 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H) , 3.92 (m, 1H) , 4.50 (m ancho, 1 H) , 4.55-4.87 (m, 3H) , 5.97 (m ancho, 1 H) , 7.49-7.54 (m, 3 H) , 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.94 (s, 1 H) , 8.48 (s, 1 H) . Ejemplos 11, 12, 13 y 14 Ácido 13-ciclohexil-6- [2- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil ] -2H-tetrazol-5-il ] -7H-indol [2 , 1-a] [2]benzazepin-10-carboxílico, ácido 13-ciclohexil-6- [2- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil ] -2H-tetrazol-5-il ] -5H-indol [2 , 1-a] [2]benzazepin-10-carboxilico, ácido 13-ciclohexil-6- [1- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -lH-tetrazol-5-il] - 7H-indol [2, 1-a] [2]benzazepin-10-carboxílico y ácido 13-ciclohexil-6- [1- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -lH-tetrazol-5-il] -5H-indol [2 , 1-a ] [2]benzazepin-10-carboxilico. A una solución de éster 13-ciclohexil-6- ( 1H-tetrazol-5-il ) -, metílico de ácido 7H-indol [2 , 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico (40 mg, 0.09 mmoles) en DMF (1.0 mL) y carbonato de cesio (60 mg, 0.18 mmoles) se le añadió 4- (bromometil ) -tetrahidro-2H-pirano (31 mg, 0.18 mmoles) . La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 18 horas. Se añadió agua (1 mL) y la mezcla se calentó a 60°C durante 8 horas más. Se añadió HC1 1M (15 mL) y la capa acuosa se extrajo con CHCI3 (2x30 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Este aceite se purificó mediante CLAR preparativa de fase inversa para dar los compuestos del titulo. Ácido 7H-indol[2,l-a] [ 2 ] benzazepin-10-carboxilico, 13-ciclohexil-6- [2-[ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -2H-tetrazol-5-il ] -: 21 mg, 44% de rendimiento. MS m/z 524 (MH+) , XH RMN (300 Hz, CD3OD) d ppm 1.18-1.69 (m, 6H) , 1.79 (m, 2H) , 1.86-2.20 (m, 7H) , 2.91 (m, 1 ), 3.39 (m, 2 H) , 3.96 (m, 2 H) , 4.52 (m ancho, 3 H) , 5.97 (m ancho, 1 H) , 7.48-7.54 (m, 3 H) , 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.95 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H) . Ácido 5H-indol [2 , 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxilico, 13-ciclohexil-6- [2- [ ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ] -2H-tetrazol-5-il ]- : 9 mg, 19% de rendimiento. MS m/z 524 (MH+) , 1ti RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.19-1.69 (m, 6H) , 1.81 (m, 2H) , 1.83-2.21 (m, 7H) , 3.10 (m, 1 H) , 3.42 (m, 2 H) , 3.71 (m ancho, 1 H) , 3.98 (m, 2 H) , 4.12 (m ancho, 1H) , 4.51 (m, 2H) , 7.32-7.38 (m, 2 H) , 7.42-7.49 (m, 2 H) , 7.98 (t, J=8.4, 8.4 Hz, 2 H) , 8.20 (s, 1 H) , 8.38 (s, 1 H) . Ácido 7H-indol[2,l-a] [ 2 ] benzazepin-10-carboxilico, 13-ciclohexil-6- [ 1- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -lH-tetrazol-5-il ] - : 6 mg, 13% de rendimiento. MS m/z 524 (MH+) , 1ti RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.18-1.69 (m, 6H) , 1.79 (m, 2H) , 1.86-2.20 (m, 7H) , 2.90 (m, 1 H) , 3.59 (m, 2H) , 3.89 (m, 2H) , 4.52 (m ancho, 1 H) , 4.69 (m, 2H) , 5.97 (m ancho, 1 H) , 7.48-7.54 (m, 3 H) , 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.94 (s, 1 H) , 8.40 (s, 1 H) . Ácido 5H-indol [2 , 1- a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6- [1- [ ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil] -lH-tetrazol-5-il] - : 3 mg, 6% de rendimiento. MS m/z 524 (MH+) , XH RMN (300 MHz , CD3OD) d ppm 1.18-1.70 (m, 6H) , 1.79 (m, 2H) , 1.84-2.21 (m, 7H) , 3.11 (m, 1 H) , 3.41 (m, 2H) , 3.70 (m ancho, 1 H) , 4.01 (m, 2H) , 4.12 (m ancho, 1H) , 4.52 (m, 2H) , 7.32-7.38 (m, 2 H) , 7.43-7.48 (m, 2 H) , 7.99 (t, J=8.4, 8.4 Hz, 2 H) , 8.21 (s, 1 H) , 8.36 (s, 1 H) . Ejemplo 15 13-Ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil ] -6- [2- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil ] -2H-tetrazol-5-il ] -7H-indol [2, 1-a] [2]benzazepin-10-carboxamida . A una solución de ácido 7H-indol [ 2 , 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxilico, 13-ciclohexil-6- [2-[ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -2H-tetrazol-5-il] - (100 mg, 0.19 mmoles) en CH2C12 (1.0 mL) se le añadió cloruro de oxalilo 2M (0.48 mL, 0.96 mmoles). Esta solución se agitó a 22°C durante 3 horas y luego se concentró bajo presión reducida. Se añadió BEMP (0.22 mL, 0.76 mmoles), CH2C12 (1.0 mL) y N, N-dimetilsulfamida (120 mg, 0.96 mmoles) al aceite resultante. La mezcla resultante se agitó durante 6 horas a 22°C. Se añadió HC1 1M (15 mL) y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 30 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Ete aceite se purificó mediante CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del titulo (41 mg, 34%) como una pasta amarilla. MS m/z 631 (MH+) , 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.17-1.71 (m, 6H) , 1.78 (m, 2 H), 1.86-2.20 (m, 7H) , 2.89 (m, 1H) , 3.11 (s, 6H) , 3.40 (m, 2H) , 3.97 (m, 2H) , 4.52 (m ancho, 3 H) , 5.99 (m ancho, 1 H) , 7.49-7.55 (m, 3 H) , 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.92 (s, 1 H) , 8.38 (s, 1 H), 8.71 (s ancho, 1 H) . Ejemplo 16 Ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6- [2- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -2H-tetrazol-5-il] -7H-indol [2,1-a] [2]benzazepin-10-carboxilico . Ácido 7H-indol [2, 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxilico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6- [2- [ (etrahidro-2H-piran-4-il ) metil] -2H-tetrazol-5-il] - se hizo en una forma análoga a ácido 7H-indol[2,l-a] [2] benzazepin-10-carboxilico, 13-ciclohexil-6- [2- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -2H-tetrazol-5-il] - (véase arriba) para producir 110 mg (90% de etapa de rendimiento final) de un sólido amarillo. S m/z 555 (MH+) , XH RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.18-1.69 (m, 6H) , 1.81 (m, 2H) , 1.92-2.38 (m, 7H) , 2.89 (m, 1 H) , 3.46 (m, 2H) , 3.95 (s, 3 H) , 3.99 (m, 2H), 4.52 (m ancho, 1 H) , 4.56 (m, 2 H) , 5.89 (m ancho, 1 H) , 7.05 (s, 1 H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.94 (s, 1 H) , 8.44 (s, 1 H) . Ejemplo 17 13-Ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil ] -3-metoxi-6-[2-[ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil ] -2H-tetrazol-5-il ] -7H-indol [2, 1-a ] [2]benzazepin-10-carboxamida . A una solución de ácido 7H-indol [ 2 , 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxilico, 13-ciclohexil-3-metoxi-6- [ 2- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -2H-tetrazol-5-il] - (110 mg, 0.20 mmoles) en CH2CI2 (1.0 mL) se le añadió cloruro de oxalilo 2M (0.50 mL, 1.00 mmoles) . Esta solución se agitó a 22 °C durante 3 horas y luego se concentró bajo presión reducida. Se añadió BEMP (0.23 mL, 0.80 mmoles), CH2C12 (1.0 mL) y N, N-dimetilsulfamida (124 mg, 1.00 mmoles) al aceite resultante. La mezcla resultante se agitó durante 6 horas a 22°C. Se añadió HC1 1M (15 mL) y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 30 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Este aceite se purificó mediante CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del titulo (84 mg, 64%) como una pasta amarilla. MS m/z 661 (MH+) , XH RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.18-1.69 (m, 6H) , 1.79 (m, 2H) , 1.93-2.40 (m, 7H) , 2.89 (m, 1 H) , 3.09 (s, 6H), 3.42 (m, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.96 (m, 2H) , 4.52 (m ancho, 1H) , 4.56 (m, 2 H) , 5.92 (m ancho, 1 H) , 7.05 (s, 1 H) , 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.90 (s, 1 H) , 8.47 (s, 1 H) , 8.69 (s ancho, 1 H) . Ejemplo 18 Ester metílico de ácido 13-ciclohexil-6- (4,5-dihidro-5-oxo-l , 3, 4-oxadiazol-2-il) - 7H-indol [2,1-a] [2]benzazepin-10-carboxílico . hidrazida (771 mg, 1.80 mMoles) 6-hidrazida éster 13-ciclohexil-, 10-metílico de ácido 7fí-indol [2, 1-a] [2]benzazepin- 6.10-dicarboxilico se disolvió parcialmente en 18 mi de THF, se añadió diisopropiletilamina (DIEA) (0.34 mL, 1.95 mMoles) y se agitó durante 5 minutos y después se añadió 1, 1' -carbonildiimidazol (CDI) (316 mg, 1.95 mMoles) y la reacción se agitó durante la noche bajo nitrógeno a temperatura ambiente. 100 mg adicionales de CDI y 0.1 mi de DIEA se añadieron para conducir la reacción a la conclusión. La reacción se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0.1N. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0.1N, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio para producir 0.82 g de producto. XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 9.43 (s, 1 H) , 8.20 (s, 1 H) , 7.79 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.43-7.51 (m, 2 H) 7.41 (s, 1 H) 5.44 (d, - 13.43 Hz, 1 H) 4.00 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 2.80 (t, J=15.87 Hz, 1 H) 2.00-2.17 (m, 2 H) 1.89 (d, J=41.20 Hz, 2 H) 1.51-1.80 (m, 3 H) 1.28-1.53 (m, 4 H) 1.11-1.22 (m, 1 H) ; MS m/z 456 (MH+), MS m/z 454 (M-H)". Ejemplo 19 Ácido 13-ciclohexil-6- (4 , 5-dihidro-5-oxo-l , 3 , 4-oxadiazol -2-il) - 7H-indol [2 , 1-a] [2]benzazepin-1 O-carboxilico . Ester 13-ciclohexil-6- (4, 5-dihidro-5-oxo-l , 3, 4-oxadiazol-2-il) -, metílico de ácido 7fí-indol [2, 1-a ] [ 2 ] benzazepin-10-carboxílico (91 mg, 0.20 mMoles) se suspendió en 5 mL de ácido acético y se añadieron 2.5 mi de ácido bromhídrico acuoso a 48%. La reacción se calentó a 111°C durante 4 horas. La reacción se enfrió y se filtró un precipitado amarillo que se enjuagó con una pequeña cantidad de ácido acético y luego agua. El producto se secó al vacío a temperatura ambiente para dar 75 mg de producto. X'H RMN (500 MHz , CLOROFORMO- D, MeOD) d ppm 8.17 (s, 1 H) , 7.75 (d, J=8.54 Hz, 1 H) , 7.61 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.35-7.44 (m, 3 H9 7.30 (s, 1 H) , 5.52 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 4.18 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 2.65-2.78 (m, 1 H) 1.89-2.04 (m, 2 H) 1.71-1.85 (m, 1 H) 1.63 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 1.16-1.49 (m, 3 H) 1.11 (s, 2 H); MS m/z 442 (MH+) . Ejemplo 20 Ester metílico de ácido 13 - ci clohex i 1 - 6 - [ 4 , 5 -dihidro-5 -oxo- 4- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil ] -1,3, 4-oxadiazol-2-il ] -7H-indol [2 ,1-a ] [2]benzazepin-10-ca rboxi lico . Ester 13 - c i c 1 ohexi 1 - 6 - ( 4 , 5 -di h i dr o - 5 - oxo - 1 , 3 - 4 - oxadi a z o 1 - 2 - i 1 ) - , metílico de ácido 7 H- indo 1 [ 2 , 1 -a] [ 2 ] ben z a zepin- 10 -carboxí 1 i co (203 mg, 0.45 mMoles) se disovió en una mezcla de 2 mi de DMF y 1 mi de THF con calentamiento. A la reacción se añadió 4-(bromometil ) tetrahidropirano (115 mg , 0.64 mMoles) , carbonato de cesio (201 mg , 0.62 mMoles) y yoduro de sodio (90 mg, 0.6 mMoles) (95%) . La reacción se tapó y se calentó a 60°C durante la noche. Los contenidos de la reacción se transfirieron a un matraz Erlenmeyer de 25 mi y se añadió agua con agitación rápida. Se filtró un precipitado amarillo brillante y se enjuagó con agua secándolo al aire para producir 236 mg de material (95%) . 1ti RMN (500 MHz, CLOROFORMO- D ) d ppm 8.32 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J= 8.55 , 1.22 Hz, 1 H) 7.62 (d, J= 7.02 Hz, 1 H) 7.48-7.56 (m, 3 H) 7.43 (s, 1 H) 5.64 (d, J= 13.12 Hz, 1 H) 4.31 (d, J= 14.95 Hz, 1 H) 3.88-4.02 (m, 5 H) 3.67 (s, 2 H) 3.25-3.44 (m, 2 H) 2.77-2.87 (m, 1 H) 1.88-2.21 (m, 5 H) 1.70-1.82 (m, 2 H) 1.50-1.70 (m, 4 H) 1.11-1.50 (m, 6 H) ; MS m/z 554 (MH+) .

Ejemplo 21 Ácido 13-ciclohexil-6- [4 , 5-dihidro-5-oxo-4 -[ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -1 ,3,4-oxadiazol-2-il] -7H-indol [2 , 1-a] [2]benzazepin-10-carboxílico . Ester 13-ciclohexil-6- [4, 5-dihidro-5-oxo-4- [ (tetrahidro-2fí-piran-4-il) -metil] -1, 3, 4-oxadiazol-2-il] -, metílico de ácido 7H-indol [ 2 , 1-a ] [2 ] benzazepin-10-carboxílico (225 mg, 0.41 mMoles) se suspendió en 5 mi de ácido acético y se añadieron 2.5 mi de ácido bromhídrico acuoso al 48%. La reacción se calentó a 100°C durante 2 horas y después a 120°C durante 1.5 horas y finalmente a 130°C durante 3 horas más y después se dejó enfriar durante la noche. Se filtró un sólido amarillo de la mezcla de reacción (55 mg) cuyo componente principal mediante análisis ' CLAR fue el material de partida. El filtrado se diluyó con 50 mi de agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, después salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo de producto crudo se aisló mediante remoción de volátiles al vacio. El producto crudo se disolvió en una mecía de acetonitrilo/DMF y se purificó mediante CLAR de .fase inversa bajo las siguientes condiciones: Shimadzu prep. CLAR usando software Discovery VP: %A = 10% de metanol, 90% de agua, 0.1% de TFA; %B=90% metanol, 10% de agua, 0.1% de TFA Inicial %B=35; %B Final=100; Gradiente= 30 min; Tiempo de ejecución= 40 min, Velocidad de flujo = 20 ml/min; Longitud de nm; Columna = YMC Pro Pack 20 mm x 150 mm S5. XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.40 (s, 1 H) 7.92 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.47-7.58 (m, 3 H) 7.44 (s, 1 H) 5.66 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=14.65 Hz, 4 H) 3.87-4.13 (m, 2 H) 3.72 (dd, J=29.76, 5.95 Hz, 2 H) 3.26-3.52 (m, 2 H) 2.78-2.93 (m, 1 H) 2.14-2.26 (m, 1 H) 1.86-2.12 (m, 4 H) 1.31-1.84 (m, 9 H) 1.12-1.32 (m, 1 H) ; MS m/z 538 (M-H) . Ejemplo 22 Ácido 13-cíclohexil-6- [3- [ (tetrahidro-2H-piran-4 il)metil]-lH-l,2,4-triazol-5-il] -7H-indol [2 , 1-a] [2]benzazepin 10-carboxilico . La síntesis de ácido 7H-indol [2 , 1-a] [ 2 ] benzazepin -carboxílico, 13-ciclohexil-6- [3- [ ( tetrahidro-2#-piran-4-il ) metil ] -lfí-1 , 2 , 4-triazol-5-il ] - se llevó a cabo usando el procedimiento de la literatura: Kap-Sun Yeung, Michelle E. Farkas, John F. Kadow y Nicholas A. Meanwell; Tetrahedron Letters, 46 (2005) 3429-3432. En un tubo de racción de microondas de 2 mi se combinaron los siguientes reactivos en 0.47 mi de n-butanol : 6-hidrazida de éster 13-ciclohexil-, 10-metilico de ácido 7H-indol [2 , 1-a ] [ 2 ] benzazepin-6, 10-dicarboxilico (100 mg, 0.23 mMoles), 4-cianometiltetrahidropirano (88.3 mg, 0.71 mMoles), carbonato de potasio (16.6 mg, 0.12 mMoles). La reacción se calentó en un microondas a 150°C durante 7 horas. El intermediario éster n-butilico se identificó mediante LC/MS m/z 579 (MH+). Los volátiles de la reacción se removieron al vacio y la mezcla de reacción cruda se sometió a condiciones de hidrólisis de 10 mi de ácido acético, 5 mi de ácido bromhidrico acuoso al 48% a 80 a 100°C durante 4 horas para producir el producto final. Los volátiles de la mezcla de reacción se removieron al vacio y el residuo se disolvió en DMF/metanol para el aislamiento mediante CLAR preparativa usando las siguientes condiciones: 2 inyecciones de 2 mi en: Shimadzu prep. CLAR usando software Discovery VP: %A= 10% de metanol, 90% de agua, 0.1% de TFA; %B= 90% de metanol, 10% de agua, 0.1% de TFA; %B Inicial=35; %B Final=100; Gradiente^ 30 min; Tiempo de ejecución = 40 min; Velocidad de Flujo = 20 mi /min; Columna = YMC Pro Pack 20 MI X 150 mm S5. Picos de producto identificados por LC/MS-MS m/z 442 (MH+) y combinados para producir 25.2 mg. 1ti RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D, MeOD) d ppm 8.35 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.55 Hz, 3 H) 7.59-7.67 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=5.65, 3.51 Hz, 1 H) 7.44-7.49 (m, 1 H) 7.35-7.43 (m, 2 H) 5.89 (d, J=15.26 Hz, 1 H9 4.29 (d, J=14.34 Hz, 1 H9 3.84 (dd, J=11.90, 3.05 Hz, 2 H) 2.80 (t, J=11.44 Hz, 1 H) 2.63 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 1.60-2.18 (m, 8 H) 1.48-1.60 (m, 2 H) 1.08-1.41 (m, 6 H) . Ejemplo 23 Ester metílico de ácido 13-ciclohexil-6- (3-metil-1,2, 4-oxadiazol-5-il) -7H-indol [2,1-a] [2]benzazepin-10-carboxílico . La estructura del anillo de 1 , 2 , 4-oxadiazol puede sintetizarse de acuerdo con el procedimiento de la literatura de Ying Wang y Regan L. Miller et al. Organic Letters 7 (5) 2005 p. 925-9258. Ester 6- ( clorocarbonil ) -13-ciclohexil- , metílico de ácido 7H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxílico (250 mg, 0.58 mMoles) se tomó disuelto en 4.4 mi de THF anhidro. Oxima de acetamida (48 mg, 0.65 mMoles) y diisopropiletilamina (0.2 mL, 1.15 mMoles) fueron añadidas a la reacción en un tubo reactor de microondas de 5 mi. La reacción se tapó bajo nitrógeno y se calentó en un microondas a 150°C durante 15 minutos. Se añadió oxima de acetamida adicional (12.8 mg, 0.17 mMoles) y se calentó a 150°C durante 10 minutos. La reacción se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N. La fase orgánica se lavó después con ácido clorhídrico 1N, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio para producir 244 mg de producto crudo. Producto puro (105 mg, 40%) se aisló de cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano . XH RMN (500 Hz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.36 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.60-7.66 (m, 1 H) 7.47-7.59 (m, 3 H) 5.85 (s, 1 H) 4.48 (s, 1 H9 3.96 (s, 3 H) 2.85 (t, J=11.75 Hz, 1 H) 2.44 (s, 3 H) 1.84-2.21 (m, 4 H) 1.77 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 1.31-1.48 (m, 3 H) 1.15-1.29 (m, 1 H) ; MS m/z 454 (MH+) . Ejemplo 24 Ácido 13-ciclohexil-6- (3-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-5- 7H-indol [2 , 1-a] [2]benzazepin-10-carboxílico Ester 13-ciclohexil-6- ( 3-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-5- il)-, metílico de ácido 7H-indol [2 , 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxilico (97 mg, 0.21 mMoles) se disolvió en 2.5 mi de piridina junto con yoduro de litio (91 mg, 0.68 mMoles). La reacción se calentó a 180°C durante 2 horas en un microondas. Los volátiles de la reacción se removieron después al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Producto puro (42 mg, 45%) se aisló mediante cromatografía en gel de sílice por elución con 5% de metanol en diclorometano . ?? RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.46 (s, 1 H) 7.88-8.02 (m, 2 H) 7.83 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.61-7.70 (m, 1 H) 7.48-7.61 (m, 3 H9 5.89 (s, 1 H) 4.49 (s, 1 H9 2.86 (t, J=11.44 Hz, 1 H9 2.47 (s, 3 H) 1.86-2.29 (m, 4 H) 1.78 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 1.31-1.51 (m, 2 H) 1.13-1.32 (m, 2 H) ; MS m/z 440 (MH+); MS m/z 438 (M-H)~. Ejemplo 25 13-Ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil ] -6- (3-metil-1,2, 4-oxadiazol-5-íl) -IR-indol [2 , 1-a ] [2]benzazepin-10-carboxamida . Ácido 7H-indol [2, 1-a] [ 2 ] benzazepin-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) - (38 mg, 0.086 mMoles) se puso en un matraz de fondo redondo de 25 mi y 2ml de cloruro de oxalilo 2.0M en diclorometano fueron añadidos, seguidos por una gota de DMF. La reacción se calentó brevemente a reflujo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se removieron al vacio y el cloruro de ácido residual se disolvió en 1 mi de THF anhidro y se añadió por goteo durante 7 minutos al anión preformado de N, N-dimetilsulfamida preparado como sigue: N,N-dimetilsulfamida (35.9 mg, 0.289 mMoles) se disolvió en 0.4 mi de THF anhidro y se añadió 2- ter-butilimino-2-dietilamino-l , 3-dimetilperhidro-1 , 3 , 2-diazafosforina (62uL, 0.214 mMoles) y la reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción se dejó proceder a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre ácido clorhídrico 0.1 N y 30 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0.1N, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los volátiles se removieron al vacío y el residuo se disolvió en acetonitrilo y se purificó mediante CLAR preparativa usando las siguientes condiciones para dar 26.8 mg (57%) del producto puro como un sólido amarillo. Shimadzu prep. CLAR usando software Discovery VP: %A= 10% de acetonitrilo, 90% de agua, 0.1% de TFA %B= 90% de acetonitrilo, 10% de agua, 0.1% de TFA; %B Inicial= 30; %B Final= 100; Gradiente= 15 min; Tiempo de ejecución= 25 min; Velocidad de Flujo= 25 mi/min; Longitud de Columna= Phenonenex Luna 21.2 mm x 100 mm slO. ¾ RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.60 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 7.89-7.95 (m, 2 H) 7.61-7.66 (m, 1 H) 7.50-7.61 (m, 3 H) 7.47 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) , 5.81 (s, 1H) 4.50 (s, 1 H) 3.08 (s, 6 H) 2.80-2.91 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 1.84-2.18 (m, 4 H) 1.77 (d, J=10.68 Hz, 2 H) 1.10-1.62 (m, 5 H9; MS m/z 546(MH+). Ejemplo 26 Ester metílico de ácido 13-ciclohexil-6- [3- [ (metilsulfonil) metil ] -1 ,2, 4-oxadiazol-5-il ] -7H-indol [2,1-a] [2]benzazepin-10-carboxilico . Ester 6- (clorocarbonil) -13-ciclohexil-, metílico de ácido 7tf-indol [ 2 , 1-a ] [ 2 ] benzazepin-10-carboxílico (776 mg, 1.79 mMoles) se disolvió en 13 mi de THF anhidro en un recipiente de microondas de 20 mi. Se añadió N-hidroxi-2- (metilsulfonil ) etanimidamida (308 mg, 2.02 mMoles) a la reacción junto con diisopropiletilamina (0.64 mi, 3.67 mMoles) . La reacción se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente y luego se calentó en el microondas a 150°C durante 15 minutos. La reacción se dividió entre ácido clorhídrico 0.1N y acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice y el producto se eluyó con 25 de acetato de etilo en diclorometano para producir 287 mg (30%) . XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.13-1.23 (m, 1 H) 1.29-1.64 (m, 5 H) 1.77 (d, J=9.77 Hz, 2 H) 1.87-2.00 (m, 1 H) 2.04-2.17 (m, 2 H) 2.79-2.90 (m, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.47 (s, 2 H) 4.51 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 5.84 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 7.51-7.62 (m, 3 H) 7.62-7.67 (m, 1 H) 7.70-7.78 (m, 1 H) 7.88 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) ; MS m/z 532 (MH+) . Ejemplo 27 Ácido 13-ciclohexil-6- [3- [ (metilsulfonil)metil ] - 1,2, 4-oxadiazol-5-il ] - ??-indol [2 , 1-a ] [2]benzazepin-10-carboxílico . Ester -ciclohexil-6- [3- [ (metilsulfonil)metil] 1, 2, 4-oxadiazol-5-il] -, metílico de ácido 7H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxílico (193 mg, 0.36 mMoles) se disolvió en 3.6 mi de piridina en un tubo de microondas. Se añadió yoduro de litio (166 mg, 1.24 mMoles) y la reacción se puso bajo nitrógeno y se calentó a 180°C en un microondas durante 1 hora. La reacción se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0.1N y salmuera se añadió para ayudar a la separación de fases. La capa orgánica se lavó con una mezcla de ácido clorhídrico 0. lN/salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y los volátiles se removieron al vacío para producir 180 mg de un sólido café. El producto de reacción crudo se combinó con 75 mg de producto de reacción crudo de un experimento de prueba previo y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano para dar 75 mg (29%) de producto. Una fracción menos pura separada (13.6 mg) se purificó más mediante CLAR preparativa bajo las siguientes condiciones: Shimadzu prep. CLAR usando software Discovery VP: %A= 10% de acetonitrilo, 90% de agua, 0.1% de TFA; %B= 90% de acetonitrilo, 10% de agua, 0.1% de TFA; %B Inicial=30; %B Final= 100; Gradiente= 15 min; Tiempo de ejecución = 20 min; Velocidad de flujo= 25 ml/min; Longitud de nm; Columna= Phenonenex Luna 21.2 mm x lOmm slO. Tiempo de retención de producto= 13.0 min, 5.9 mg de producto recuperado. 1R RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.13-1.52 (m, 4 H) 1.53-1.85 (m, 3 H9 1.86-2.23 (m, 4 H) 2.82-2.91 (m, 1 H) 3.29 (s, 3 H) 4.44-4.65 (m, 3 H) 5.89 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 7.52-7.65 (m, 3 H) 7.64-7.70 (m, 1 H) 7.83 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) ; MS m/z 518 (MH+) . Ejemplo 28 13-Ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil ] -6- [3-[ (metilsulfonil) metil] -1 ,2, 4-oxadiazol-5-il] -7H-indol [2 , 1-a] [2]benzazepin-1 O-carboxamida . Ácido 7H-indol [2 , 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxilico, 13-ciclohexil-6- [ 3- [ (metilsulfonil ) metil ] -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il]- (75 mg, 0.13 mMoles) se disolvió en 1.5 mi de THF y se añadió carbonildiimidazol (27.7 mg, 0.17 mMoles). La reacción se agitó durante 40 minutos a temperatra ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se calentó a reflujo durante 40 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente bajo nitrógeno y N, N-dimetilsulfamida (84 mg, 0.68 mMoles) se añadieron junto con 22 uL (0.15 mMoles) de DBU . La reacción se agitó durante la noche (~16hr) a temperatura ambiente, luego se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0.1N, se lavó con ácido clorhídrico 0.1N, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los volátiles se removieron al vacío y el residuo se purificó mediante CLAR preparativa bajo las siguientes condiciones: Shimadzu prep. CLAR usando software Discovery VP: %A= 10% de acetonitrilo, 90% de agua, 0.1% de TFA; %B= 90% de acetonitrilo, 10% de agua, 0.1% de TFA; %B Inicial= 30; %B Final=100; Gradiente= 15 min; Tiempo de ejecución= 20 min; Velocidad de flujo= 40 mi /min; Longitud de nm; Columna= Waters Sunfire 30 mm x 100 mm S5. Tiempo de retención de producto = 13.3 min, 45.3 mg (51%) de producto recuperado. XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.10-1.50 (ra, 3 H) 1.50-1.65 (m, 1 H) 1.69-1.83 (m, 2 H) 1.85-2.16 (m, 7 H) 2.79-2.92 (m, 1 H) 3.07 (s, 6 H) 3.22 (s, 3 H) 4.51 (s, 3 H) 5.84 (d, J=11.60 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.52-7.64 (m, 3 H) 7.63-7.69 (m, 1 H) 7.91 (d, J^8.55 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H) ; MS m/z 624 (MH+) . Ejemplo 29 Ester metílico de ácido 6- (5-amino-l , 3, 4-oxadiazol-2-il) -13-ciclohexil-7H-indol [2, 1-a ] [2]benzazepin-10-carboxílico . A una suspensión de 6-hidrazida de éster 13-ciclohexil-, 10-metilico de ácido 7 H- indo 1 [ 2 , 1 -a] [ 2 ] ben z a z ep i n - 6 , 10 - di ca rboxi 1 i co (1.01 g, 2.35 mMoles) en 20 mi de 1,4-dioxano se le añadió bicarbonato de sodio (203 mg, 2.42 mMoles) en 5.3 mi de agua. La reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente y después se añadió a la reacción bromuro de cianógeno (256 mg, 2.42 mMoles) . La reacción se tapó y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, después de lo cual se añadió bromuro de cianógeno (35 mg, 0.33 mMoles) . La reacción se agitó durante 6 horas más a temperatura ambiente. La reacción se filtró y se enjuagó con agua y el precipitado se secó al vacio para dar 880 mg (82%) de producto. 1H RMN (500 MHz, CLORO FORMO- D 6 ) d ppm 8.21 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.63-7.69 ( m , 2 H) 7.53-7.62 (m, 3 H) 5.74 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 2.73-2.87 (m, 1 H) 1.94-2.12 (m, 3 H) 1.84-1.94 (m, 1 H) 1.70 (d, J=6.71 Hz, 2 H) 1.32-1.48 (m, 3 H) 1.06-1.18 (m, 1 H) ; MS m/z 455 (MH+), MS m/z 453 (M-H)~.

Ejemplo 30 Ácido 6- (5-amino-l , 3, 4-oxadiazol -2-il) -13-ciclohexil-7H-indol [2,1-a ] [2]benzazepin-10-carboxílico. Ester 6- (5-amino-l, 3, 4 -oxadiazol-2-il ) -13-ciclohexil-, metílico de ácido 7H-indol [ 2 , 1-a ] [ 2 ] benzazepin-10-carboxílico, (27.7 mg, 0.061 mMoles) se suspendió en 0.6 mi de THF y 0.2 mi de de THF y 0.2 mi de hidróxido de tetrabutilamonio en metanol 1.0M fue añadido a la reacción. Después de la adición de la solución de hidróxido de tetrabutilaminio la reacción se hizo homogénea. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas dando como resultado la conversión sólo parcial del producto. La reacción se calentó a 60°C durante 2 horas después se enfrió y luego se añadió ácido clorhídrico 1N y DMF. La solución se inyectó en una HLC preparativa para aislar 7.4 mg de producto usando las siguientes condiciones: Shimadzu prep. CLAR usando software Discovery VP : %A= 10% de metanol, 90% de agua, 0.1% de TFA; %B= 90% de metano., 10% de agua, 0.1% de TFA; %B Inicial=35; %B Final%100; Gradiente=30 min; Tiempo de ejecución= 50 miN; Velocidad de flujo= 20 mi /min; Columna= YMC Pro Pack 20mm x 150mm S5. 1H RMn (500 MHz , DMF) d ppm 12.90 (s, 1 H) 8.38-8.41 (m, 1 H) 7.70-7.78 (m, 3 H) 7.63-7.69 (ra, 1 H) 7.59-7.63 (m, 1 H) 7.43 (s, 2 H9 7.40 (s, 1 H) 5.91 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 4.51 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 2.03-2.22 (m, 3 H) 1.92 (t, J=10.68 Hz, 1 H) 1.73 (d, J=7.02 Hz, 2 H) 1.39-1.52 (m, 3 H) 1.18 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 0.84-0.91 (m, 1 H) . Ejemplo 31 Ester metílico de ácido 6- [5- [ (bromoacetil) amino] -1,3, 4-oxadiazol -2-il] -13-ciclohexil- 7H-indol [2, 1-a ]benzazepín-10-carbxílico . Ester 6- (5-amino-l, 3, -oxadiazol-2-il) -13-ciclohexil-, metílico de ácido 7#-indol [2, 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico (50.7 mg, 0.125 mMoles) se suspendió en 1.0 mi de THF y se añadió piridina (12 uL, 0.148 mMoles). La reacción se enfrió a 0°C bao nitrógeno y después se añadió bromuro de brmoacetilo ( 13 uL) , 0.15 mMoles). La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y se calentó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se dividió entre agua y material orgánico que consistía en acetato de etilo, THF y diclorometano . La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0.1 N, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio para dar 65 mg (90%) de producto. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 12.28 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H9 7.94 (d, J=8.55 Hz, 1 H9 7.74 (d, J=l .63 Hz, 1 H9 7.57-7.70 (m, 5 H) 5.80 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 4.49 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 4.17 (s, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 2.74-2.86 (m, 1 H) 1.94-2.12 (m, 3 H) 1.82-1.95 (m, 1 H) 1.70 (d, J=7.32 Hz 2 H) 1.36-1-50 (m, 3 H) 1.08-1.20 (m, 1 H) ; MS m/z 575 (MH+) ; MS m/z 573 (M-H) ~ . Ejemplo 32 Ester metílico de ácido 13-ciclohexil-6- [5- [ (4-morfolinilacetil) amino] -1 , 3, 4-oxadiazol-2-il ] -7H-indol [2,1-a] [2]benzazepin-10-carboxílico. Ester 6- [5- [ (bromoacetil) amino] -1, 3, 4-oxadiazol-2-il] -13-ciclohexil-, metílico de ácido 7H-indol [2 , 1- a] [2] benzazepin-10-carboxílico (62 mg, 0.11 mMoles) se agitó en 1 mi de DMF y se añadió morfolina (28 uL, 0.32 mMoles) a la reacción. Una pequeña fracción de yoduro de sodio se añadió a la reacción y la reacción se tapó, se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se dividió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y los volátiles se removieron para dar 67 mg de producto. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.35 (s, 1 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.58-7.66 (m, 2 H) 7.44-7.56 (m, 3 H) 5.81-5.98 (m, 1 H) 4.37-4.53 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.83 (s, 4 H) 2.69-2.87 (m, 5 H) 1.85-2.20 (m, 6 H) 1.34-1.86 (m, 14 H) 1.12-1.37 (m, 17 H) 0.74-0.94 (m, 9 H) . La región alifática de RMN contiene contaminantes de hidrocarburo (grasa) no observada mediante CLAR; MS m/z 582 (MH+) ; MS m/z 580 (M-H)". Ácido 13-ciclohexil-6- [5- [ (4-orfolinilacetil)amino] 1,3, 4-oxadiazol-2-il ] -??-indol [2,1 -a] [2]benzazepin-10-carboxílico . Ester 13-ciclohexil-6- [ 5- [ ( 4-morfolinilacetil) amino] 1, 3, 4-oxadiazol-2-il] -, metílico de ácido 7.9-indol [2, 1-a] [2]benzazepin-10-carboxílico (60 mg, 0.10 mMoles) se disolvió en 1 mi de THF anhdiro y se añadió trimetilsilanoato de potasio (78 mg, 0.61 mMoles). La reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se añadió ácido clorhídrico (6 mi de 0.1M) a la reacción y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se trituró con éter dietílico caliente para producir 18.7 mg (32%) de producto como un sólido amarillo. ¾ M (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 12.64 (s, 1 H) 11.55 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.51-7.69 (m, 5 H9 5.79 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 4.48 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 3.55 (s, 4 H) 2.72-2.91 (m, 1 H) 1.80-2.17 (m, 4 H) 1.61-1.81 (m, 2 H) 1.29-1.56 (m, 3 H) 1.03-1.22 (m, 1 H) ; MS m/z 568 (MH+) ; MS m/z 566 (M-H)~. Ejemplo 34 Ester metílico de ácido 13-ciclohexil-6- [5- (3 metoxi -3-oxopropil) -2-oxazolil ] - ??-indol [2,1-a] [2]benzazepin-10-carboxílico . Ester 13-ciclohexil-6- [ [ (5-metoxi-2, 5 dioxopentil ) amino] carbonil] -, metílico de ácido 7H-indol [2, 1- a] [2]benzazepin-10-carboxílico (0.25 g, 0.46 mMoles) se disolvió en 4.6 mi de tolueno y se añadieron 93 uL de oxicloruro de fósforo. La reacción se calentó a reflujo durante alrededor de 1.5 horas. La reacción se enfrió y se vertió en una solución enfriada con hielo de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para producir 221 mg (92%) del producto. H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 8.38 (s, 1 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.73 (d, J^8.55 Hz, 1 H) 7.56-7.62 (m, 2 H) 7.42-7.54 (m, 3 H) 6.90 (s, 1 H) 5.93 (d, J=12.51 Hz, 1 H9 4.36 (d, ¿=11.29 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H9 3.03 (t, ^7.48 Hz, 2 H) 2.82-2.92 (m, 1 H) 2.69 (t, J=7.48 Hz 2 H) 1.68-2.19 (m, 8 H) 1.49-1.61 (m, 1 H) 1.31-1.49 (m, 2 H) 1.14-1.31 (m, 2 H) ; MS m/z 525 (MH+) . Ejemplo 35 Ester metílico de ácido 13-ciclohexil-6- [5- [3- (4- morfolinil) -3-oxopropil ] -2-oxazolil ] -TE-indol [2,1- a] [2]benzazepín-10-carboxílico. Ester 13-ciclohexil-6- [ 5- ( 3-metoxi-3-oxopropil ) -2- oxazolil]-, metílico de ácido 7H-indol [2 , 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico (281 mg, 0.53 mMoles) se disolvió en 3.5 mi de THF y se añadió 0.8 mi de hidróxido de tetrabutilaminio 1.0 M en metanol a la reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas y se enfrió rápidamente al dividir entre ácido clorhídrico 0.1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se removieron los materiales volátiles y la muestra se secó al vacío para producir 232 mg (86%) de un sólido amarillo que se elaboró sin purificación adicional. El sólido amarillo se suspendió en 3 mi de diclorometano y se añadieron a la reacción 2 mi de cloruro de oxalilo 2.0M en diclorometano seguidos por una gota de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 3 horas 20 min. Los volátiles de la reacción se removieron al vacío y la muestra se secó al vacío a temperatura ambiente durante 2 horas 45 min. y luego se disolvió en 5 mi de diclorometano y se añadió 0.15 mi (1.72 mMoles) de morfolina. La reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0.1N, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio para producir 282 mg de residuo. El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de sílice usando una elución por gradientes de 5% de acetato de etilo/diclorometano a 30% de acetato de etilo/diclorometano para producir 157 mg (60%) de un sólido amorfo amarillo. XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.38 (s, 1 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.57-7.63 (m, 2 H) 7.45-7.53 (m, 3 H) 6.92 (s, 1 H) 5.92 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 4.37 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.47-3.76 (m, 6 H) 3.38 (d, J=4.27 Hz, 2 H) 3.07 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 2.80-2.92 (m, 1 H) 2.65 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 1.87-2.19 (m, 5 H) 1.66-1.86 (m, 4 H) 1.50-1.66 (m, 2 H) 1.15-1.50 (m, 5 H) ; MS m/z 580 (MH+) . Ejemplo 36 Ácido 13-ciclohexil-6- [5- [3- (4-morfolinil) -3-oxopropil ] -2-oxazolil ] -7H-indol [2 ,1-a ]benzazepin-10-carboxílico. Ester 13-ciclohexil-6- [5- [3- (4-morfolinil) -3-oxopropil ] -2-oxazolil ]- , metílico de ácido 7H-indol [2 , 1-a] [2] benzazepin-10-carboxílico (22.4 mg, 0.039 mMoles) y trimetilsilanolato de potasio (75 mg, 0.19 mMoles) se pusieron en un frasco de 1 gramo con una barra de agitación magnética y 0.4 mi de THF anhidro fueron añadidos. La reacción se tapó bajo nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La reacción se acidificó mediante la adición de ácido acético, se diluyó con acetonitrilo y se purificó mediante CLAR preparativa usando las siguientes condiciones para producir 12.7 mg (57%) de producto: %A= 10% de acetonitrilo, 90% de agua, 0.1% de TFA; %B=90% de acetonitrilo, 10% de agua, 0.1% de TFA; %B Inicial=30; %B Final=100; Gradiente=15 min; Tiempo de ejecución= 20 min; Velocidad de Flujo=25 ml/min; Columna=Phenomenex Luna 21.2 mm x 100 mm slO; XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.52 (s, 1 H) 7.90 (d, ^=8.55 Hz, 1 H) 7.80 (dd, ,7=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.59-7.64 (m, 1 H) 7.44-7.56 (m, 3 H9 7.01 (s, 1 H) 5.88 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 5.46 (s, 4 H, H20/H+ pico) 4.40 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 3.51-3.69 (m, 6 H) 3.34-3.45 (m, 2 H) 3.10 (t, J=7.32 Hz, 2 H) 2.82-2.91 (m, 1 H) 2.66-2.73 (m, 2 H) I.98-2.19 (m, 3 H) 1.87-1.99 (m, 1 H) 1.70-1.85 (m, 2 H) 1.34-1.65 (m, 3 H9 1.15-1.34 (m, 3 H) ; MS m/z 566 (MH+) . Ejemplo 37 13-Ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil ] -6- [5- [3- (4-morfolinil) -3-oxopropil ] -2-oxazolil ] -7H-indol [2,1-a] [2]benzazepin-10-carboxamida . Ácido 7fí-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxilico, 13-ciclohexil-6- [5- [3- (4-morfolinil) -3-oxopropil ] -2-oxazolil] -(75 mg, 0.13 mMoles) se disolvió en 1.5 mi de THF. Se añadió carbonildiimidazol (28 mg, 0.17 mMoles) a la reacción y la reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 40 minutos y luego se calentó a reflujo durante 40 minutos. La reacción se enfrió bajo nitrógeno y se añadió N, -dimetilsulfamida (84 mg, 0.68 mMoles) a la reacci'n seguidos por DBU (22 uL, 0.15 mMoles) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se dividió entre ácido clorhídrico 0.1N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0.1 N, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los volátiles se removieron al vacío y el residuo se purificó mediante CLAR preparativa bajo las siguientes condiciones: Shimadzu prep. CLAR usando software Discovery VP: %A= 10% de acetonitrilo, 90% de agua, 0.1% de TFA; %B= 90% de acetonitrilo, 10% de agua, 0.1% de TFA; %B Inicial=30; %B Final= 100; Gradiente= 12 min; Tiempo de ejecución= 22 min; Velocidad de flujo= 25 ml/min; Columna= Waters Sunfire 19 x lOOmm S5; se recogieron 49.6 mg (55%) de producto como un sólido anaranjado con tiempo de retención = 10.6 min; XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.09-1.32 (m, 1 H) 1.32-1.61 (m, 3 H) 1.68-1.87 (m, 2 H) 1.91-2.18 (m, 4 H) 2.69-2.79 (m, 2 H) 2.82-2.93 (m, 1 H) 3.05 (s, 6 H) 3.07-3.11 (m, 1 H) 3.14 (s, 1 H) 3.44 (d, J=4.58 Hz, 2 H) 3.53-3.75 (m, 6 H) 4.40 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 5.76 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.49-7.57 (m, 3 H) 7.62 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 9.99 (s, 1 H) ; MS m/z 672 (MH+) ; S m/z 670 (M-H) ~ . Ejemplo 38 13-Ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -6, 7-dihidro-6- [5- [3- (4-morfolinil) -3-oxopropil] -2-oxazolil ] -5H-indol [2, 1-a] [2]benzazepin-lO-carboxamida . 7H-Indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -6- [5- [3- (4-morfolinil) -3-oxopropil ] -2-oxazolil ] - (18 mg, 0.027 mMoles) se disolvió en una mezcla de 1.0 mi de THF, y se añadieron 0.5 mi de metanol y 10% de paladio sobre carbón (7 mg) . La reacción se puso bajo hidrógeno (atmósfera de balón) y se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La reacción se filtró a través de un tapón de celite, y el celite se enjuagó con metanol y THF. Los materiales volátiles del filtrado se removieron al vacio y el residuo se disolvió en metanol y se purificó mediante CLAR preparativa bajo las siguientes condiciones: Shimadzu prep. CLAR usando software Discovery VP: %A= 10% de metanol, 90% de agua, 0.1% de TFA; %B= 90% de metanol, 10% de agua, 0.1% de TFA; %B Inicial= 35; %B Final= 100; Gradiente= 30 min; Tiempo de ejecución = 50 min; Velocidad de flujo = 20 mi/min; Columna = YMC Pro Pack 20 mm x 150 mm S5; Tiempo de retención de producto= 29.4 min; ¾ RM (500 MHz, CLOROFORMO-D6) d ppm 1.19-1.32 (m, 1 H) 1.31-1.53 (m, 2 H) 1.68 (d, J L2.21 Hz, 1 H) 1.78 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 1.93 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 1.97-2.11 (m, 3 H) 2.55-2.75 (m, 2 H) 2.80-2.89 (m, 1 H) 2.89-3.14 (m, 10 H) 3.16-3.24 (m, 1 H) 3.33-3.61 (m, 3 H) 3.62-3.74 (m, 5 H) 3.84 (dd, 1 H) 4.06 (dd, .7=15.11, 5.95 Hz, 1 H) 4.80 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 6.89-6.95 (m, 1 H) 7.45 (d, J=5.19 Hz, 4 H) 7.62 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 9.68 (s, 1 H) ; MS m/z 674 (MH+) . Ejemplo 39 Ester metílico de ácido 13-ciclohexil-6- [5-[ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil ] -1,3 , 4-oxadiazol-2-il ] -7H-indol ] 2, 1-a ] [2]benzazepin-10-carboxilico . ß-hidrazida de éster 13-ciclohexil- , 10-metilico de ácido 7H-indol [2 , 1-a] [2 ] benzazepine-6, 10-dicarboxílico (720 mg, 1.68 mMoles) y clorhidrato de 2- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) acetimidato de etilo (422 mg, 2.05 mMoles) se suspendió en 5.2 mL de isopropanol y se añadió a la reacción diisopropiletilamina (DIEA) (4.4 mi, 25.3 mMoles). La reacción se agitó durantelO minutos y se calentó a aproximadamente 70°C bajo nitrógeno durante 2 horas antes de incrementar la temperatura de reacción a 80°C. Después de 21 horas de calentamiento, el análisis CLAR de la reacción mostró una conversión de aproximadamente 27% entre alcohol ciclizado con alrededor de 72% como intermediario no ciclizado. La reacción se transfirió a un recipiente de microondas de 20 mL y 5 mL de isopropanol adicionales fueron añadidos a la reacción. La reacción se calentó en un microondas a 150°C durante 1 hora. Los volátiles de reacción se removieron al vacio y el residuo se agitó en un embudo separador con acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. El residuo de reacción falló en disolverse adecuadamente en la fase orgánica, por lo tanto la mayoría de la fase acuosa se drenó y se añadió diclorometano . El pH de la fase orgánica se elevó al lavar con bicarbonato de sodio saturado. Esta etapa pareció ayudar en la disolución de los sólidos. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio para dar 905 mg de un sólido amarillo-anaranjado. El producto oxadiazol (Rf=0.55 en 25% de acetato de etilo en diclorometano ) se aisló usando cromatogrfia en columna gel de sílice eluyendo con un gradiente de 10% de acetato de etilo en diclorometano a 30% de acetato de etilo en diclorometano. Peso de producto = 182 mg como un sólido amarillo. Se obtuvo una muestra analíticamente pura (164.6 mg) mediante trituración con metanol caliente (2 mi) y enjuage con 2 mi de metanol a temperatura ambiente. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.88 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.63 (t, J=3.36 Hz, 2 H) 7.46-7.58 (ra, 3 H) 5.94 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 4.46 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 3.86-4.01 (m, 5 H) 3.38 (t, J=11.60 Hz, 2 H) 2.75-2.95 (m, 3 H) 2.00-2.23 (m, 4 H) 1.88-2.00 (m, 1 H) 1.66-1.85 (m, 5 H) 1.51-1.66 (m, 2 H) 1.33-1.50 (m, 4 H) 1.13-1.31 (m, 1 H) ; MS m/z 538 (MH+) . Ejemplo 40 Ester metílico de ácido 13-ciclohexil-6- [5-[ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -1H-1 ,2 , 4-triazol-3-il] -7H-indol [2, 1-a] [2]benzazepin-10-carboxílico . De la mezcla de reacción que describe la preparación de éster 13-ciclohexil-6- [ 5- [ ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ] -1, 3, 4-oxadiazol-2-il] -, metílico de ácido 7H-indol [2 , 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico, el compuesto del título- fue aislado (Rf=0.17 en 25% de acetato de etilo en diclorometano) de la cromatografía en columna de gel de sílice anterior para dar 476 mg (53%) como un sólido amarillo. XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.38 (s, 1 H) 7.75-7.90 (m, 2 H) 7.68 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.56-7.63 (m, 1 H) 7.50-7.56 (m, 1 H) 7.41-7.50 (m, 2 H) 5.91 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 3.87-4.02 (m, 5 H) 3.33 (t, J=11.29 Hz, 2 H) 2.87 (s, 1 H) 2.76 (s, 2 H) 1.84-2.17 (m, 6 H) 1.68-1.82 (m, 2 H) 1.30-1.66 (m, 8 H) 1.13-1.29 (m, 2 H) ; MS m/z 537 (MH+) . Ejemplo 41 Ester metílico de ácido 13-ciclohexil-6- [l-metil-5-[ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-lH-l,2,4-triazol-3-il] -7H-indol [2, 1-a] [2]benzazepin-10-carboxilico. Ester 13-ciclohexil-6- [5- [ ( tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -1H-1, 2, 4-triazol-3-il] -, metílico de ácido 7H-indol [ 2 , 1-a ] [ 2 ] benzazepin-10-carboxílico se disolvieron en 3 mi de DMF. Se añadió yodometano (39 uL, 0.62 mMoles) a la reacción seguido por hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.47 mMoles). La reacción se tapó bajo nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los volátiles se removieron al vacío y la reacción se dividió ente acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. Se extrajo el acuoso con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se combinaron y se lavaron con cloruro de amonio saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio para obtener 174 mg de un sólido amarillo-pardo. El residuo de cromatografía en gel de sílice usando 10% de acetato de etilo en diclorometano para obtener 100 mg (58%) de producto. ¾ RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.47 (s, 1 H) 7.85 (d, ^8.55 Hz, 1H) 7.67-7.76 (m, 2 H) 7.60 (dd, J=5.19, 3.66 Hz, 1 H) 7.49-7.56 (m, 1 H) 7.41-7.49 (m, 2 H) 5.97 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 4.35 (d, ¿=14.04 Hz, 1 H) 3.90-3.98 (m, 5 H) 3.87 (s, 3 H) 3.37 (t, J=11.44 Hz, 2 H) 2.84-2.93 (m, 1 H) 2.68 (d, <J=7.02 Hz, 4 H) 2.68 (d, ¿=7.02 Hz, 2 H) 1.89-2.18 (m, 6 H) 1.67-1.83 (m, 2 H) 1.64 (d, J=12.82 Hz, 2 H) 1.49-1.61 (m, 3 H) 1.32-1.48 (m, 5 H) 1.14-1.31 (m, 3 H9.

Ejemplo 42 Ácido 13-ciclohexil-6- [l-metil-5- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -1H-1 ,2, 4-triazol-3-il ] -7H-indol [2,1-a] [2]benzazepin-1 O-carboxílico . Ester 13-ciclohexil-6- [ l-metil-5- [ ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ] -1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ] - , metílico de ácido 7H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxílico (94 mg, 0.17 mMoles) se disolvieron en 1.7 mi de THF anhidro y se añadió trimetilsilanolato de potasio (104 mg, 0.81 mMoles) a la reacción. La reacción se tapó bajo nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrió con ácido clorhídrico 1 N y el producto se extrajo en acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los volátiles se removieron al vacío para dar 89 mg de producto crudo. El producto se purificó mediante trituración con éter dietílico para producir 59 mg (64%) . 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.55 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.61 (dd, J=5.34, 3.51 Hz, 1 H) 7.51-7.58 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=5.49, 3.36 Hz, 2 H) 5.97 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 4.36 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 3.94 (dd, J=11.44, 3.51 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 3.38 (t, J=11.29 Hz, 2 H) 2.83-2.96 (m, 1 H) 2.71 (d, J=6.41 Hz, 2 H) 1.88-2.25 (m, 6 H) 1.76 (d, J=11.60 Hz, 2 H) 1.65 (d, J=11.90 Hz, 2 H) 1.30-1.59 (m, 6H) 1.16-1.27 (m, 2 H) ; MS m/z 537 (MH+) . Ejemplo 43 13-Ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil ] -6- [1-metil- 5- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil ] -1H-1 , 2, 4-triazol-3-il ] -7H-indol [2 ,1-a] [2]benzazepin-10-carboxamida . Ácido 7H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6- [ l-metil-5- [ (tetrahidro-2J/-piran-4-il ) metil ] -lJi-l, 2, 4-triazol-3-il ] - (58 mg, 0.11 mMoles) se disolvieron en 2 mi de diclorometano que contenia 2.0 M de cloruro de oxalilo. Se añadió una gota de DMF a la mezcla de reacción y la reacción se agitó durante 2.5 horas bajo nitrógeno. Los volátiles se removieron al vacio y el cloruro de ácido se almacenó bajo nitrógeno hasta que se necesitara. N,N- dimetilsulfamida (45.7 mg, 0.37 mMoles) se disolvió en 0.5 mi de THF y se añadió 2- ter-butilimino-2-dietilamino-1 , 3-dimetilperhidro-1 , 3 , 2-diazafosforina (68.8 uL, 0.238 mMoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 15 minutos y luego el cloruro de ácido anterior se disolvió en 1 mi de THF y se añadió por goteo por medio de una jeringa. La reacción se tapó bajo nitrógeno y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente después de lo cual el progreso de la reacción se monitoreó mediante CLAR. Se añadieron a la reacción N, N-dimetilsulfamida (20 mg, 0.16 mMoles) y 2-ter-butilimino-2-dietilamino-l , 3-dimetilperhidro-l , 3, 2-diazafosforina (46 ul, moles) adicionales en 0.3 mL de THF. La reacción se agitó durante 15.5 horas más bajo nitrógeno. La reacción se dividió entre acetato de etilo y ácido cítrico 0.1 M, se lavó con ácido cítrico 0.1M. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y los volátiles se removieron al vacío para dar 125 mg de un aceite pardo. El producto (4.3 mg, 6%) se aisló mediante CLAR preparativa bajo las siguientes condiciones: Shimadzu prep. CLAR usando software Discovery VP: %A= 10% de metanol, 90% de agua, 0.1% de TFA; %%= 90% de metanol, 10% de agua, 0.1% de TFA; %B Inicial=35; %B Final=100; Gradiente= 30 min; Tiempo de ejecución = 50 min; Velocidad de flujo= 20 ml/min; Longitud de nm; Columna= YMC Pro Pack 20 mm x 150 mm S5. 1ti RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.73 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 1 H9 7.77-7.88 (m, 2 H) 7.58-7.65 (m, 1 H) 7.44-7.57 (m, 5 H) 5.81 (d, J=14.34 Hz, 1 H) , 4.41 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 3.91-4.04 (m, 7 H) 3.32-3.44 (m, 2 H) 3.13-3.23 (m, 1 H) 3.07 (s, 6 H) 2.81-2.95 (m, 4 H) 1.85-2.16 (m, 7 H) 1.67- 1.83 (m, 3 H) 1.50-1.65 (m, 4 H) 1.15-1.51 (m, 8 H) ; MS m/z 643 (MH+) . Ejemplo 44 Ácido 13-ciclohexíl-6- [5- [ (tetrahidro-2H-piran-4- il) metil ] -1 ,3, 4-oxadiazol-2-il ] -7H-indol [2, 1-a] [2]benzazepin- 10-carboxilico . Ester 13-ciclohexil-6-[5-[ (tetrahidro-2H- pi ran- 4 - i 1 ) met i 1 ] - 1 , 3 , 4 -oxadi a z o 1 - 2 - i 1 ] - , metílico de ácido 7 ff- indo 1 [ 2 , 1 -a ] [2]benzazepin-10-carboxílico (156 mg, 0.29 mMoles) se disolvió en THF anhidro y se añadió trimetilsilanolato de potasio (198 mg, 1.54 mMoles) a la reacción. La reacción se tapó bajo nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La reacción se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0.1N. La reacción se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y los volátiles se removieron al vacío para producir 166mg de material crudo. Alrededor de 87 mg de la reacción cruda se disolvieron en una mezcla de metanol/acetonitrilo/DMF y se sometieron a purificación con CLAR usando las siguientes condiciones: %A= 10% de acetonitrilo, 90% de agua, 0.1% de TFA; %B= 90% de acetonitrilo, 10% de agua, 0.1% de TFA; %B Inicial= 30; %B Final=100; Gradiente = lOmin; Tiempo de ejecución = 15 min; Velocidad de flujo = 25 mi /min; Columna = Phenomenex Luna 21.2 mm x 100 mm slO; el tiempo de retención de ácido 7 H-indol[2,l-a] [ 2 ] ben z a z ep i n- 10 - ca rbox í 1 i co , 13-ciclohexil-6- [5- [ (tetrahidro-2fí-piran-4-il)metil] -1, 3, 4-oxadiazol-2-il] - fue 9.9 minutos. XH RMN (500 Hz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.48 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.61-7.68 (m, 2 H) 7.49-7.58 (m, 3 H9 5.96 (d, J= 13.12 Hz, 1 H) 4.48 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=11.44, 3.20 Hz, 2 H) 3.33-3.44 (m, 3 H) 2.81-2.92 (m, 3 H) 2.01-2.20 (m, 4 H) 1.90-2.01 (m, 1 H) 1.65-1.84 (m, 4 H) 1.51-1.62 (m, 1 H) 1.32-1.52 (m, 5 H) 1.16-1.29 (m, 1 H) ; MS m/z 524 (MH+) ; MS m/z 522 ( M-H ) ~ .

Ejemplo 45 Ácido 13-ciclohexil-6- (furan-3-il) - TH-indol {2,1-a] [2]benzazepin-10-carboxílico . Etapa 1: Se añadió hidruro de sodio (44 mg de 95%, 1.74 mmoles) a una solución helada de 3-ciclohexil-2- ( 2-vinilfenil ) lH-indol-6-carboxilato de metilo (0.500 mg, 1.34 mmoles) en THF (6 mL) . Cuando la evolución de hidrógeno se dio se añadió 2 , 3-dibromoprop-l-eno (402 mg, 2.01 mmoles) en una sola porción. Se continuó agitando a 0°C durante 2 horas y luego a 22°C a 24 horas. La solución se concentró y el residuo se cromatografió en Si02 con éter de petróleo-acetato de etilo (10:1) usando la técnica de vaporización para dar 1- (2-bromoalil) -3-ciclohexil-2- ( 2-vinilfenil ) -lH-indol-6-carboxilato de metilo (285 mg, 44.5%) como un sólido gomoso. MS m/z 479 (MH+) . Etapa 2: Se añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (38 mg, 0.033 mmoles) a una mezcla agitada y desgasificada de 1- ( 2-bromoalil ) -3-ciclohexil-2- (2-vinilfenil) -lH-indol-6-carboxilato de metilo (157 mg, 0.33 mmoles), ácido 3-furilborónico (54.5 mg, 0.49 mmoles), LiCl (55 mg, 0.66 mmoles) en etanol (2 mL) y tolueno (2 mL) que contenia carbonato de sodio acuoso 1 (0.82 mL, 0.82 mmoles) . La mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora, se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó (agua, salmuera) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó sobre una placa de capa gruesa de ácido silícico. La placa fue eluida con hexanos-acetato de etilo (10:1) para proporcionar 3-ciclohexil-l- (furan-3-il) -2- ( 2-vinilfenil ) -1H-indol-6-carboxilato de metilo como una goma (57 mg, 37%) . MS m/z 466 (MH+) ; XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.15-1.89 (m, 10 H) 2.42-2.53 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.25 (s, 1 H) 4.48 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=17.40 Hz, 1 H).5.09-5.17 (m, 2 H9 5.69 (d, J=17.70 Hz, 1 H) 6.34-6.47 (m, 2 H) , 7.18-7.23 (m, 2 H) 7.28 (t, J=l .93 Hz, 1 H) 7.32 (t, J=1.68 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.79-7.85 (m, 2 H) 8.00 (s, 1 H) . Etapa 3: Catalizador de segunda generación de Grubb (lOmg) fue añadido a una solución de 3-ciclohexil-l- ( furan-3-il) -2- (2-vinilfenil) -lH-indol-6-carboxilato de metilo (47 mg) en cloruro de metileno (8 mL) . La solución se agitó bajo reflujo durante 18 horas y se concentró hasta la sequedad. El residuo se purifció en una placa preparativa de ácido silícico. La placa fue eluida con hexanos-acetato de etilo (10:1) . La banda que contenia producto fue extraída y el extracto se concentró. La purificación en una segunda placa de capa gruesa dio 13-ciclohexil-6- ( furan-3-il ) -7H-indol { 2 , 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxilato como un sólido dorado (17 mg, 39%). MS m/z 438 (MH+) ; XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.11-2.16 (m, 10 H) 2.78-2.95 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.34-4.49 (m, 1 H) 5.00-5.15 (m, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.38-7.45 (m, 4 H) 7.55 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.70 (dd, , 8.42, 1.46 Hz, 1 H) 7.81-7.88 (m, 2 H) 8.17 (s, 1 H) . Etapa 4: Una mezcla del éster anterior (17 mg) en THF (250 uL), methanol (250 uL) y 1.0 N NaOH (200 uL) se calentó a 100°c en un aparato de microondas durante 15 minutos. La solución resultante se enfrió y acidificó con HCl diluido para precipitar el ácido del título como un sólido dorado. MS m/z 424 (MH+) . Ejemplo 46 13-Ciclohexil-3-metoxi-6- (5- (3-metoxi-3-oxopropil) 1 , 3-oxazol-2-il) - 7H-indol [2 , 1-a] [2]benzazepin-10-carboxilato de metilo. 13-Ciclohexil-3- (metiloxi) -6- ( ( (5- (metiloxi) -2, 5- dioxopent il ) amino) carbonil) -7H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxilato de metilo (1.60g, 2.79 mMoles) fue suspendido en 38 mi de tolueno junto con oxicloruro de fósforo (0.58 mL, 6.34 mMoles) . La mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 3 horas, se enfrió y se vertió en un embudo separador que contenia hielo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con bicarbonato saturado acuoso, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La remoción de los materiales volátiles y secado al vacio produjeron el producto del titulo en rendimiento cuantitativo (1.55 g) . 1H RMN (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 1.27 (1 H, br. S.), 1.36-1.45 (2 H, m) , 1.59 (2 H, br.s.), 1.78 (2 H, d, J=9.77 Hz), 1.96 (1 H, br. S.), 2.06 (2 H, br. S.), 2.71 (2 H, t, J=7.48 Hz), 2.81-2.90 (1 H, m) , 3.04 (2 H, t, J=7.32 Hz), 3.70 (3 H, s), 3.95 (3 H, s), 3.98 (3 H, s), 4.37 (1 H, d, J=11.60 Hz), 5.93 (1 H, d, J=12.51 (Hz), 6.91 (1 H, s), 7.02 (1 H, d, J=2.75 Hz), 7.07 (1 H, dd, J=8.70, 2.59 Hz), 7.53 (2 H, s), 7.74 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.85 (1 H, d, J=8.55 Hz) , 8.38 (1 H, s) . Análisis CLAR: Shimadzu Analitical CLAR usando software Discovery VP : %A= 10% de metanol, 90% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético; %B= 90% de metanol, 10% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético; %B Inicial=50; %B Final=100; Gradiente= 5 min; Tiempo de ejecución = 6 min; Velocidad de flujo = 5 mi /min; Longitud de nm; Columna^ Phenomenex Luna 3.0 mm x 50mm S10; Tiempo de Retención= 4.48 min, pureza 96%. Espectrometría de Masas por inyección de flujo: MS m/z 555 (MH+) . Ejemplo 47 Ácido 3- (2- (13-ciclohexil-3-metoxi-10- (metoxicarbonil) -7H-indol [2 , 1-a] [2]benzazepin-6-il) -1,3-oxazol-5-il)propanoico . 13-Ciclohexil-3-metoxi-6- (5- ( 3-metoxi-3-oxopropil ) -1, 3-oxazol-2-il) -7H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxilato de metilo (1.53 g, 2.92 mMoles) fue disuelto en 20 mi de THF y 5.8 mL de una solución 1.0M de hidróxido de tetrabutilamonio en metanol fue añadida. La reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas hasta la conclusión. La reacción se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1N. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico 1 N y después las capas acuosas se combinaron y se volvieron a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico 1N, salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Los volátiles se removieron al vacío para producir un sólido amarillo amorfo/espuma (1.54 g) . XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.21-1.31 (2 H, m) , 1.32-1.50 (2 H, m), 1.56 (1 H, br. S.), 1.72-1.82 (2 H, m) , 2.01 (1 H, br. s.), 2.03-2.13 (3 H, m) , 2.76 (2 H, d, J=6.41 Hz) , 2.80-2.89 (1 H, m) , 3.13 (2 H, t, J=6.26 Hz), 3.92 (3 H, s) , 4.00 (3 H, s) , 4.40 (1 H, d, J=12.82 Hz), 5.81 (1 H, d, J=16.17 Hz) , 6.92 (1 H, s) , 7.01-7.09 (0 H, m) , 7.03 (1 H, d), 7.07 (1 H, dd), 7.53 (1 H, d, J=8.55 Hz) , 7.73 (2 H, s),7.86 (1 H, d, J=8.55 Hz), 8.40 (1 H, s) . Análisis CLAR: Shi adzu Analytical CLAR usando software Discovery VP: %A=10% de metanol, 90% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético; %B=90% de metanol, 10% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético; 5B Inicial= 50; %B Final= 100; Gradiente = 5 min; Tiempo de ejecución = 6min; Velocidad de flujo= 5 ml/min; Longitud de nm; Columna = Phenomenex Luna 3.0mm x 50mm S10. Tiempo de retención = 4.11 min, pureza 97%. Espectrometría de Masas por inyección de flujo: MS m/z 541 (MH+) , m/z 539 (MH~) . Ejemplo 48 13-Ciclohexil-3-metoxi-6- (5- (3- (4-morfolinil) -3-oxopropil) -1 , 3-oxazol-2-il) -7H-indol [ ,2-a ] [2]benzazepin-10-carboxilato de metilo. Ácido 3- (2- ( 13-ciclohexil-3-metoxi-10-(metoxicarbonil ) -7fl-indol [2, 1-a] [2 ] benzazepin-6-il ) -1 , 3-oxazol-5-il ) propanoico (1.522 g, 2.82 mMoles) fue disuelto en 28 mL de THF y se añadió a la reacción carbonildiimidazol (548 mg, 3.38 mMoles) . La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo nitrógeno y luego se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 1 hora. La reacción se enfrió y se añadió morfolina (0.3 mL, 3.44 mMoles), la reacción se agitó bajo nitrógeno durante 2 horas. Los volátiles de la reacción se removieron al vacio y el residuo se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1N. El material acuoso se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico 1N y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio para dar 1.62 g de producto crudo. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 50% de acetato de etilo en diclorometano a 65% de acetato de etilo en diclorometano para dar 1.28 g (74%) de producto como un sólido amarillo amorfo. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.27 (2 H, t, J=7.17 Hz), 1.40 (1 H, t, J=7.63 Hz), 1.53-1.62 (2 H, m) , 1.78 (2 H, d, J=10.99 Hz), 1.95 (1 H, br. s.), 2.05 (2 H, br. s.), 2.66 (2.

H, t, J=7.48 Hz), 2.86 (1 H, td, J=11.83, 3.51 Hz), 3.09 (2 H, t, J=7.48 Hz), 3.36-3.44 (2 H, m) , 3.56 (2 H, d, J=4.27 Hz), 3.62 (2 H, br. s.), 3.64 (2 H, d, J=2.75 Hz) , 3.93 (3 H, s) , 3.96 (3 H, s), 4.38 (1 H, d, J=12.21 Hz) , 5.92 (1 H, d, J=14.65 Hz), 6.92 (1 H, s) , 7.02 (1 H, d, J=2.75 Hz), 7.07 (1 H, dd, J=8.85, 2.75 Hz) , 7.55 (2 H, t, J=4.27 Hz), 7.73 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.85 (1 H, d, J=8.24 Hz), 8.38 (1 H, s). LC-MS: Shimadzu Analytical CLAR usando software Discovery VP: %A= 10% de metanol, 90% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético; %B=90% de metanol, 10% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético ; %B Inicial = 0; %B Final= 100; Gradiente = 2 min; Tiempo de ejecución= 4 min; Velocidad de flujo= 5 mi/min; Longitud de nm; Columna= Phenomenex Luna 3. Omm x 50mm S10. Tiempo de retención= 2.93 min, MS m/z 610 (MH+) . Ejemplo 49 -Ciclohexil-3-metoxi-6- (5- (3- (4-morfolinil) oxopropil) -1 , 3-oxazol -2-il) -6, 7-dihidro-5H-indol [2,1-a] [2]benzazepin-10-carboxilato de metilo. 13-Ciclohexil-3-metoxi-6- (5- (3- (4-morfolinil) -3- oxopropil) -1, 3-oxazol-2-il) -7tf-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxilato de metilo (610 mg, 1.00 mMol) (610 mg, 1.00 mMol) fue disuelto en 15 mi de THF y 5 mi de metanol . A esta reacción se le añadieron 83 mg de paladio al 10% sobre carbón. La reacción se puso bajo atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera, presión de balón) y se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La reacción se filtró a través de un tapón de celite y se enjuagó con THF. Se removieron los volátiles del filtrado al vacio para dar 569 mg (93%) del compuesto del titulo como un sólido amarillo. LC-MS: Shimadzu Analytical CLAR usando software Discovery VP: %A= 10% de metanol, 90% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético; %B=90% de metanol, 10% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético ; %B Inicial= 50; %B Final= 100; Gradiente= 3 min; Tiempo de ejecución= 4 min; Velocidad de flujo= 5 ml/min; Longitud de nM; columna = Phenomenex Luna 3.0 mm x 50mm S10. Tiempo de retención = 2.55 min, MS m/z 612 (MH+) . Ejemplo 50 Ácido 13-ciclohexíl-3-metoxi-6- (5- (3- (4-morfolinil) -3-oxopropil) -1 , 3-oxazol-2-il) -6, 7-dihidro-5H-indol [2,1-a] [2]benzazepin-10-carboxílico . 13-Ciclohexil-3-metoxi-6- (5- (3- (4-morfolinil) -3-oxopropil) -1, 3-oxazol-2-il) -6, 7-dihidro-5H-indol [2, 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxilato de metilo (560 mg, 0.92 mMoles) se disolvió en THF y se añadió trimetilsilanolato de potasio (585 mg, 4.56 mMoles). La reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió la reacción ácido clorhídrico acuoso 1N. La reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y los volátiles se removieron al vacío para dar 585 mg de una espuma amorfa amarilla. LC-MS: Shimadzu Analytical CLAR usando software Discovery VP: %A= 10% de metanol, 90% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético ; %B=90% de metanol, 10% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético; %B Inicial=50; %B Final=100; Gradiente=5 min; Tiempo de ejecución= 6 min; Velocidad de flujo= 5 mi /min; Longitud de Columna= Phenomenex Luna 3.0 itim x 50mm S10. Tiempo de Retención: 4.05 min, MS m/z 598 (MH+) , 1195 (2M+H)+. Resolución quiral de ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6- (5- (3- (4-morfolinil) -3-oxopropil) -1 , 3-oxazol-2-il) -6,7-dihidro-5H-indol [2,1-a] [2]benzazepin-10-carboxilico . Condiciones: Columna analíticia quiralpak AD-H, 11 4.6mm x 250 mm, 5 um; Fase Móvil: 35% (0.1% de TFA) de metanol en dióxido de carbono; Temperatura= 35°C; velocidad de flujo= 2.0 ml/min durante 16 min; monitoreada UV @213 nm; Inyección: 5 uL de una solución de aproximadamente lmg/mL en etanol. Tiempo de retención de isómero A: 5.96 min; Tiempo de retención de isómero B: 11.65 min. Separación quiral preparativa: ChiralPak AD-H, 30mm x 250mm, 5 um; Fase móvil: 65% de dióxido de carbono, 35% de metanol con 0.1% de ácido trifluoroacético ; temperatura: 35°C; presión: 150 bar; velocidad de Flujo: 70ml/min; UV:213mm; Pico 1 Isómero A: 7.20 min. a 9.20 min; Isómero B de Pico 2: 12.4 min a 16.6 min. De 498 mg de racemato, se obtuvieron 216 mg de Isómero A y 231 mg de Isómero B. Ejemplo 51 Ácido 13-ciclohexil-3- etoxi-6- (5- (3- (4-morfolinil) -3-oxopropil) -1 , 3-oxazol-2-il) -6, 7-dihidro-5H-indol [2,1-a ] [2]benzazepin-10-carboxllico . (Isómero A Quiral de Pico 1) . XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.20-1.52 (m, 3.3 H) 1.68 (t, J=12.97 Hz, 1.1 H) 1.79 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 1.88-2.12 (m, 4 H) 2.46 (t, J=7.32 Hz, 1.4 H) 2.71 (t, J=7.63 Hz, 0.5 H) 2.79-2.88 (m, 1 H) 2.88-3.11 (m, 3.5 H) 3.15 (dd, J=12.97, 5.95 Hz, 0.8 H) 3.19-3.31 (m, 1.4 H) 3.45-3.75 (m, 6.3 H) 3.84 (s, 0.7 H) 3.87-3.95 (m, 3 H) 3.94-4.03 (m, 0.5 H) 4.07 (dd, J=15.11, 5.34 Hz, 0.8 H) 4.81 (d, J=14.95 Hz, 0.9 H) 6.82-6.97 (m, 1.4 H) 6.97-7.04 (m, 1.5 H) 7.38 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.72-7.84 (m, 1 H) 7.85-7.93 (m, 1 H) 7.98-8.08 (m, 0.7 H) 8.22 (s, 0.2 H) . Análisis CLAR: Shimadzu Analyticial CLAR usando software Discovery VP: %A=10% de metanol, 90% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético; %B=90% de metanol, 10% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético ; %B Inicial=50; %B Final= 100; Gradiente= 5 min; Tiempo de ejecución = 6 min; Velocidad de flujo=5 mi/min; Longitud de nm; Columna= Phenomenex Luna 3.0 mm x 50 mm S10; Tiempo de retención= 3.16 min, pureza 98%. Espectrometría de Masas por inyección de flujo: MS m/z 598 (MH+) , m/z 596 (MH~) . Ejemplo 52 Ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6- (5- (3- (4-morfolinil) - 3-oxopropil) -1 , 3-oxazol-2-il) -6, 7-dihidro-5H-indol [2,1- a ] [2]benzazepin-10-carboxílico (Isómero B quiral de pico 2). Análisis CLAR: Shimadzu Analytical CLAR usando software Discovery VP: %A=10% de metanol, 90% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético; %B=90% de metanol, 10% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético; %B Inicial=50; %B Final=100; Gradiente=5 min; Tiempo de ejecución= 6 min; Velocidad de flujo= 5 ml/min; Longitud de nm; Columna= Phenomenex Luna 3.0 mm x 50mm S10. Tiempo de retención= 3.18 min, pureza 99%. Espectrometría de Masas por inyección de flujo: MS m/z 598 (MH+) , m/z 596 (MH") . Ejemplo 53 13-Ciclohexil-N- ( (dimetilamino) sulfonil) -3-metoxi-6 (5- (3- (4-morfolinil) -3-oxopropil) -1 , 3-oxazol-2-il) -6, 7-dihidro 5H-indol [2,1-a] [2]benzazepin-l0-carboxamida (Isómero B) . Ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6- (5- (3- (4-morfolinil) 3-oxopropil) -1, 3-oxazol-2-il ) -6, 7-dihidro-5H-indol [2, 1- a] [2] benzazepin-10-carboxílico (Pico 2-Isómero Quiral B) (100 mg, 0.17 mMoles) se disolvió en 1.9 mi de THF anhidro y se añadió carbonildiimidazol (37.1 mg, 0.23 mMoles). La reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora y se calentó a reflujo durante 1 hora bajo nitrógeno. La reacción se enfrió bajo nitrógeno y se añadió dimetilsulfamida (145 mg, 1.17 mMoles) y DBU (27.5 uL, 0.18 mMoles) a la reacción. La reacción se calentó a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas, luego se enfrió a la temperatura ambiente y se analizó mediante CLAR para progreso. La reacción se calentó durante 2.5 horas más a 50°C y de nuevo se monitoreó mediante CLAR. Se añadió dimetilsulfamida (100 mg) y DBU (27 uL) a la reacción y la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas bajo nitrógeno. Se removió el calor y la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1N y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico acuoso 1N, salmuera, luego se secaron sobre sulfato de magnesio. La remoción de los volátiles al vacío dejó 209 mg de producto crudo que se purificó mediante CLAR de fase inversa bajo las siguientes condiciones: Shimadzu prep. CLAR usando software Discovery VP: %A=10% de metanol, 90% de agua, 0.1% de TFA; %B=90% de metanol, 10% de agua, 0.1% de TFA; %B Inicial=50; %B Final=100; Gradiente=15 min; Tiempo de ejecución= 15 min; Velocidad de flujo= 45 ml/min; Columna= Waters Sunfire 30mm x lOOmm; colección de Picos 8.2 min a 9.1 min; el compuesto del titulo se aisló como un sólido incoloro, 71.2 mg (60%). *H RMN (500 Hz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.25 (q, J=12.82 Hz, 1.2 H) 1.31-1.53 (m, 2.1 H) 1.58-1.85 (m, 3.2 H) 1.86-2.12 (m, 4.2 H) 2.54-2.76 (m, 2.1 H) 2.81-2.99 (m, 3.3 H) 2.99-3.12 (m, 7.3 H) 3.14-3.24 (m, 1 H) 3.34-3.61 (m, 3.1 H) 3.60-3.73 (m, 5.3 H) 3.72-3.82 (m, 0.9 H) 3.84 (s, 0.6 H) 3.90 (s, 2.5 H) 4.02 (dd, J=14.95, 6.10 Hz, 0.9 H) 4.77-4.92 (m, 1.3 H) 6.78-6.87 (m, 1 H) 6.88-7.05 (m, 2 H) 7.30-7.51 (m, 1.2 H) 7.64 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 0.8 H) 7.81-7.95 (m, 1.0 H) 8.01-8.21 (m, 1 H) 8.67 (s, 0.2 H) 9.86 (s, 0.8 H) . Análisis CLAR: Shimadzu Analytical CLAR usando software Discovery VP: %A=10% de metanol, 90% de agua, 0.1% de TFA; %B=90% de metanol, 10% de agua, 0.1% de TFA; %B Inicial=50; %B Final=100; Gradiente=5 min; Tiempo de ejecución= 6 min; Velocidad de flujo= 5 ml/min; Longitud de nm; Columna= Phenomenex Luna 3. Omm x 50mm S10. Tiempo de retención=3.03 min; pureza 99%. Espectrometría de Masas por inyección de flujo: MS m/z 704 (MH+) . Pureza quiral: Columna Quiralacel OJ-H columna analítica 4.6 mm x 250 mm; Fase móvil: 12% de metanol en dióxido de carbono; Temperatura: 35°C; Velocidad de flujo: 2.0 ml/min durante 40 min; monitoreo UV=213 nm; Inyección: 5 uL de una solución de aproximadamente lmg/mL en etanol; Tiempo de rtención: 32.5 min, pureza= 100' EE=99.9%. Ejemplo 54 13-Ciclohexil-N- ( (dimetilamino) sulfonil) -3-metoxi-6- (5- (3- (4-morfolinil) -3-oxopropil) -1 , 3-oxazol-2-il) -6,7-dihidro-5H-indol [2 , 1-a] [2]benzazepin-10-carboxamida (Isómero A) . El mismo procedimiento usado para la preparación del enantiómero anterior excepto que ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6- (5- (3- (4-morfolinil) -3-oxopropil ) -1, 3-oxazol-2-il ) -6, 7-dihidro-5H-indol [ 2 , 1-a ] [ 2 ] benzazepin-10-carboxilico (Pico 1-Isómero Quiral A) fue usado como material de partida. Análisis CLAR: Shimadzu Analytical CLAR usando software Discovery VP: %A=10% de metanol, 90% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético; %B=90% de metanol, 10% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético; %B Inicial=50; %B Final=100; Gradiente=5 min; Tiempo de ejecución= 5 min; Velocidad de flujo= 5 mi/min; Longitud de nm; Columna = Phenomenex Luna 3. O mm x 50mm S10. Tiempo de retención=3.03 min, pureza 99%; Espectrometría de masas por inyección de flujo MS m/z 704 (MH+), 726 (M+Na)+, m/z 702 ( -H) ~ . Prueza Quiral: Columna: Chiralacel OJ-H columna analítica 4.6mm x 250mm: Fase móvil: 12% de metanol en dióxido de carbono; temperatura 35°C; velocidad de flujo: 2.0 ml/min durante 40 min; monitoreo UV = 213 nm; Inyección: 5 uL de una solución de aproximadamente lmg/mL en etanol. Tiempo de retención: 27.1 min, pureza= 100% EE>99.9%. Ejemplo 55 13-Ciclohexil-3-metoxi-6- (1 , 3-oxazol-2-il) -7H-indol [2, 1-a ] [2]benzazepin-10-carboxilato de metilo. 13-Ciclohexil-3- (metiloxi) -6- ( ( (2-oxoetil) amino) carbonil) -7H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxilatode metilo (410 mg, 0.84 m oles) se disolvió en 10 mL de THF en un tuvo reactor microondas con varilla de agitación. Se añadió reactivo de Burgess (602 mg, 2.53 mMoles) e hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil ) trietilamonio, sal interior se añadió al recipiente de reacción. La reacción se puso bajo atmósfera de nitrógeno y se calentó en un microondas durante 1 minuto a 100 vatios. La reacción se monitoreó mediante CLAR y el reactivo de Burgess (200 mg, 0.884 m oles) adicional se añadió a la reacción. La reacción se calentó más durante 1 minuto a una potencia de 100 vatios. La reacción se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico acuoso 1N y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y los volátiles se removieron al vacío para obtener 0.71 g de producto crudo. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo 0% en diclorometano a 15% de acetato de etilo en diclorometano para dar 150 mg (38%) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.27 (1 H, br. s.), 1.32-1.50 (2 H, m) , 1.57 (1 H, br. s.), 1.78 (2 H, d, J=9.77 Hz), 1.95 (1 H, br. s.), 2.07 (3 H, br. s.), 2.71-2.98 (1 H, m) , 3.94 (3 H, s.), 3.97 (3 H, s), 4.43 (1 H, br. s.), 5.92 (1 H, br. s.), 7.03 (1 H, d, J=2.44 Hz), 7.09 (1 H, dd, J=8.70, 2.59 Hz), 7.29 (1 H, s), 7.55 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.68 (2 H, d, J=10.99 Hz), 7.74 (1 H, dd, J=8.55, 1.22 Hz), 7.86 (1 H, d, J=8.55 Hz) , 8.38 (1 H, s) . Análisis CLAR: Análisis CLAR: Shimadzu Analytical CLAR usando software Discovery VP: %A=10% de metanol, 90% de agua, 1 0.1% de ácido trifluoroacético; %B=90% de metanol, 10% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético; %B Inicial=50; %B Final=100; Gradiente=5 min; Tiempo de ejecución= 6 min; Velocidad de flujo= 5 ml/min; Longitud de nm; Columna = Phenomenex Luna 3.0 mm x 50mm S10. tiempo de retención = 4.43 min, pureza 97%; Espectrometría de Masas por inyección de flujo: MS m/z 469 (MH+) . Ejemplo 56 Ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6- (1 , 3-oxazol-2-il) -7H-indol [2, 1-a] [2]benzazepin-10-carboxílico . 13-Ciclohexil-3-metoxi-6- (1, 3-oxazol-2-il ) -?H-indol [ , 2-1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxilato de metilo (75.4 mg, 0.16 mMoles) se disolvió en 2 mL de THF y se añadió trimetilsilanolato de potasio (103 mg, 0.80 mMoles) a la reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una atmósfera de nitrógeno durante 19 horas. La reacción se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1N. La fase orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico acuoso 1N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y los volátiles se removieron al vacio para dar 68 mg (93%) del producto del titulo como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.18-1.33 (1 H, m) , 1.36-1.45 (2 H, m) , 1.58 (1 H, br. s.), 1.79 (2 H, d, J=10.07 Hz), 1.96 (1 H, br. s.), 2.08 (3 H, br. s.), 2.88 (1 H, t, J=12.05 Hz), 3.94 (3 H, s), 4.44 (1 H, br. s.), 6.00 (1 H, br. s.), 7.04 (1 H, d, J=2.75 Hz), 7.09 (1 H, dd, J=8.70, 2.59 Hz), 7.31 (1 H, s) , 7.56 (1 H, d, J=8.85 Hz), 7.65 (1 H, s), 7.68 (1 H, s), 7.82 (1 H, dd, J=8.55, 1.22 Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.55 Hz), 8.54 (1 H, s) . Análisis CLAR: Shimadzu Analitical CLAR usando Discovery VP Software: %A=10% de metanol, 90% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético ; %B=90% de metanol, 10% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético; %B Inicial=50; %B Final=100; Gradiente=5 min; Tiempo de ejecución= 6 min; Velocidad de flujo= 5 mi /min; Longitud de nm; columna = Phenomenex Luna 3. Omm x 50mm S10. Tiempo de retención = 3.83 min, pureza 96%; Espectrometría de Masas por inyección de flujo MS m/z 455 (MH+) , m/z 453 (M-H) ~ . Ejemplo 57 13-Ciclohexil-N- ( (dimetilamino) sulfonil) -3-metoxi-6-(1 , 3-oxazol-2-il) -7H-indol [ ,2-1-a ] [2]benzazepin-10-carboxamida . Ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6- (1, 3-oxazol-2-il ) -7H-indol [2, 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico (63 mg, 0.14 mMoles) se disolvió en 1.7 mi de THF y se añadió carbonildiimidazol (31 mg, 0.19 mMoles). La reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió bajo atmósfera de nitrógeno y se añadió dimetilsulfamida (91 mg, 0.73 mMoles) seguida por DBU (23 uL, 0.15 mMoles). La reacción se calentó a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas, se enfrió bajo nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y los volátiles se removieron al vacío para dar 103 mg de un producto crudo como una película amarilla amorfa. El producto crudo se disolvió en metanol y se purificó mediante CLAR preparativa bajo las siguientes condiciones: Shimadzu prep. CLAR usando software Discovery VP: %A=10% de metanol, 90% de agua, 0.1% de TFA; %B=90% de metanol, 10% de agua, 0.1% de TFA; %B Inicial=50; %B Final=100; Gradiente=15 min; Tiempo de ejecución= 25 min; Velocidad de flujo= 25 ml/min; Columna = aters Sunfire 19mm x 100mm; Colección de Picos= 12.16min a 12.96 min. ?? R N (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.23 (1 H, br. s.), 1.36-1.45 (2 H, m) , 1.56 (1 H, br. s.), 1.78 (2 H, d, J=10.07 Hz), 2.00 (2 H, br. s.), 2.07 (2, H, br. s.), 2.78-2.91 (1 H, m) , 3.09 (6 H, s), 3.94 (3 H, s), 4.43 (1 H, br. s.), 5.91 (1 H, br. s.), 7.03 (1 H, d, J=2.44 Hz), 7.10 (1 H, dd, J=8.55, 2.75 Hz), 7.50 (1 H, d, J=1.53 Hz), 7.55 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.65 (1 H, s), 7.69 (1 H, s) , 7.89 (1 H, d, J=8.55 Hz), 8.24 (1 H, s), 8.81 (1 H, br. s.). Análisis CLAR: Shimadzu Analytical CLAR usando software Discovery VP: %A=10% de metanol, 90% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético; %B=90% de metanol, 10% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético; %B Inicial=50; %B Final=100; Gradiente=5 min; Tiempo de ejecución= 6 min; Velocidad de flujo= 5 mi /min; Longitud de nm; Columna= Phenomenex Luna 3. Omm x 50mm S10. Tiempo de retención= 3.65 min, pureza 93%; Espectrometría de Masas por inyección de flujo: MS m/z 561 (MH+), m/z 559 (M-H ) ~ . Ejemplo 58 13-Ciclohexil-N- ( (dimetilamino) sulfonil) -3-metoxi-6-(1 , 3-oxazol-2-il) -6, 7-dihidro-5H-indol [2.1-a] [2]benzazepin~l 0-carboxamida . 13-Ciclohexil-N- ( (dimetilamino) sulfonil) -3-metoxi-6-(l,3-oxazol-2-il) -7H-indol [2 , 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxamida (45 mg, 0.08 mMoles) se disolvió en 3.8 mL de THF y se añadieron 0.9 mL de metanol. Se añadieron 10% de paladio sobre carbón (13 mg) y la reacción se puso bajo una atmósfera (balón) de 1 atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacciónse filtró a través de un tapón de celite y el celite se enjuagó usando diclorometano . La remoción de los volátiles del filtrado al vacio dio 47 mg de material que se purificó mediante CLAR preparativa bajo las siguientes condiciones: Shimadzu prep. CLAR usando software Discovery VP: %A=10% de metanol, 90% de agua, 0.1% de TFA; %B=90% de metanol, 10% de agua, 0.1% de TFA; %B Inicial=50; %B Final=100; Gradiente=15 min; Tiempo de ejecución= 20 min; Velocidad de flujo= 25 mi/min; Columna= Waters Sunfire 19mm x lOOmm; colección de picos = 10.09 min a 10.88 min. Se obtuvieron 33.7 mg (75%) del compuesto del titulo como un sólido incoloro. XH RMN (500 Hz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.20-1.31 (m, 1.1 H) 1.31-1.52 (m, 2.1 H) 1.66 (d, J=13.12 Hz, 1.1 H) 1.78 (d, J=9.16 Hz, 2.0 H) 1.93 (d, J=13.12 Hz, 1.1 H) 1.96-2.09 (m, 2.9 H) 2.82-2.98 (m, 2.2 H) 3.03-3.08 (m, 6.0 H) 3.11-3.19 (m, 1.0 H) 3.73-3.81 (m, 1.0 H) 3.84 (s, 1.3 H) 3.90 (s, 1.8 H) 3.97-4.02 (m, 09. H) 4.05 (dd, J=14.95, 5.80 Hz, 0.7 H) 4.75-4.85 (m, 0.4 H) 4.90 (d, J=14.95 Hz, 0.6 H) 6.84 (d, J=2.44 Hz, 0.4 H) 6.94 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 0.5 H) 6.97-7.01 (ra, 1.2 H) 7.09-7.17 (m, 1.0 H) 7.32-7.49 (m, 2.0 H) 7.64 (s, 0.6 H) 7.69 (s, 0.4 H) 7.78-7.87 (m, 1.2 H) 7.90 (d, J=8.55 Hz, 0.4 H) 8.02 (s, 0.4 H) 8.42 (s, 0.5 H) 8.59 (s. 0.4 H) . Análisis CLAR: Shimadzu Analytical CLAR usando software Discovery VP: %A=10% de metanol, 90% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético; %B=90% de metanol, 10% de agua, 0.1% de ácido trifluoroacético; %B Inicial=50; %B Final=100; Gradiente=5 min; Tiempo de ejecución= 6 min; Velocidad de flujo= 5 mi/min; Longitud de nm; Columna= Phenomenex Luna 3.0 mm x 50mm S10. Tiempo de retención= 3.02 min, pureza 99%; Espectrometría de Masas por inyección de flujo: MS m/z 563 (MH+) , m/z 561 (M-H) ~ . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula I: I en donde : R1 es C02R5 o CONR6R7; R2 es furanilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, y es sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, (cicloalquil) alquilo, hidroxialquilo, (tetrahidrofuranil ) alquilo, (tetrahidropiranil) alquilo, (C02R5) alquilo, (CON (R5) 2) alquilo, (COR9) alquilo, (alquilsulfonil) alquilo y ( (R9) alquil) CON (R5) ; R3 es cicloalquilo de Cs_7; R4 es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo o alcoxi; R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi o S02R ; R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; o NR6R7 tomado junto es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo ; R8 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino o fenilo; o R8 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; R9 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo y (a) es un solo enlace o un doble enlace, (b) es un solo enlace o un doble enlace, siempre y cuando al menos uno de (a) Y (b) sea un solo enlace; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es CONR6R7; R6 es S02R8 y R7 es hidrógeno.
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es ciclohexilo.
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es hidrógeno.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1, caracterizado porque R es metoxi.
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en éster metílico de ácido 13-ciclohexil-6- ( 1H-tetrazol-5-il) -7H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -5H-indol [ 2 , 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico ; ácido 13-ciclohexil-6- ( 2-etil-2H-tetrazol-5-il ) -7H-indol[2,l-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico; 13-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -6- [2-etil] -2H-tetrazol-5-il] -7H-indol [ 2 , 1-a ] [ 2 ] benzazepin-10-carboxamida ; ácido 13-ciclohexil-6- [2- ( 2-hidroxietil ) -2H-tetrazol-5-il] -7H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxílico ; ácido 13-ciclohexil-6- [ 2- ( ciclopropilmetil ) -2H-tetrazol-5-il] -7H-indol [2 , 1-a ] [2 ] benzazepin-10-carboxílico; y ácido 13-ciclohexil-6- [2- (ciclopropilmetil) -2H-tetrazol-5-il] -5H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6- [2- [ ( tetrahidro-2-furanil)metil] -2H-tetrazol-5-il ] -5H-indol [2, 1-a] [ 2 ] benzazepin-lO-carboxílico ; ácido 13-ciclohexil-6- [2- [ ( tetrahidro-2-furanil ) metil ] -2H-tetrazol-5-il] -7H-indol [2, 1-a] [ 2 ] benzazepin-lO-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6- [ 1- [ ( tetrahidro-2- furanil)metil] -lH-tetrazol-5-il] -7H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxilico; ácido 13-ciclohexil-6- [2- [ ( tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -2H-tetrazol-5-il] -7H-indol [2, 1-a] benzazepin-10-carboxilico; ácido 13-ciclohexil-6- [2- [ ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -2H-tetrazol-5-il ] -5H-indol [2, 1-a] [ 2 ] benzazepin-10-carboxilico; ácido 13-ciclohexil-6- [1- [ ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -lH-tetrazol-5-il] -7H-indol [2, 1-a] [ 2 ] benzazepin-lG-carboxilico; ácido 13-ciclohexil-6- [1- [ ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ] -lH-tetrazol-5-il] -5H-indol [2,1-a] [2]benzazepin-10-carboxilico; 13-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -6- [2- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -2H-tetrazol-5-il ] -7H-indol [ 2 , 1-a ] [ 2 ] benzazepin-10-carboxamida; ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6- [2- [ ( tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -2H-tetrazol-5-il ] -7H-indol [2, 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico; 13-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -3-metoxi-6-[2- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -2H-tetrazol-5-il] -7H-indol [2 , 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxamida ; éster metílico de ácido 13-ciclohexil-6- ( , 5-dihidro-5-oxo-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -7H-indol [2, 1- a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-(4, 5-dihidro-5-oxo-l , 3,4-oxadiazol-2-il ) -7H-indol [2, 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico ; éster metílico de ácido 13-ciclohexil-6- [4 , 5-dihidro-5-oxo-4- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -1, 3, 4-oxadiazol-2-il] -7H-indol [2 , 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6- [4, 5-dihidro-5-oxo-4- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -1, 3, 4-oxadiazol-2-il] -7H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxílico ; ácido 13-ciclohexil-6- [ 3- [ ( tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -1H-1, 2, 4-triazol-5-il] -7H-indol [2, 1-a] [ 2 ] benzazepin-10-carboxílico; éster metílico de ácido 13-ciclohexil-6- ( 3-metil-1,2, 4-oxadiazol-5-il ) -7H-indol [2, 1-a] [2]benzazepin-10-carboxílico ; ácido 13-ciclohexil-6- ( 3-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il) -7H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxílico ; 13-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -6- (3-metil-1,2, 4-oxadiazol-5-il) -7H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxamida; éster metílico de ácido 13-ciclohexil-6- [3- [ (metilsulfonil ) metil ] -1,2, 4-oxadiazol-5-il ] -7H-indol [2,1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6- [3- [ (metilsulfonil ) metil] -1, 2, 4-oxadiazol-5-il] -7H-indol [2, 1-a] [2 ] benzazepin-10- carboxílico; 13-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -6- [3-[ (metilsulfonil)metil] -1,2, 4-oxadiazol-5-il ] -7H-indol [2,1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxamida ; éster metílico de ácido 6- ( 5-amino-l , 3 , 4-oxadiazol- 2-il) -13-ciclohexil-7H-indol [2, 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico ; ácido 6- (5-amino-l, 3, 4-oxadiazol-2-il ) -13-ciclohexil-7H-indol [2 , 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico; éster metílico de ácido 6- [ 5- [ (bromoacetil ) amino] - 1,3, 4-oxadiazol-2-il ] -13-ciclohexil-7H-indol [2,1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico; éster metílico de ácido 13-ciclohexil-6- [5- [ (4-morfolinilacetil ) amino] -1,3, 4-oxadiazol-2-il ] -7H-indol [2,1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico ; ácido 13-ciclohexil-6- [5- [ ( 4-morfolinilacetil ) amino] -1,3, 4-oxadiazol-2-il] -7H-indol [2, 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico; éster metílico de ácido 13-ciclohexil-6- [ 5- ( 3-metoxi-3-oxopropil ) -2-oxazolil] -7H-indol [2, 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico ; éster metílico de ácido 13-ciclohexil-6- [ 5- [ 3- ( 4-morfolinil) -3-oxopropil ] -2-oxazolil] -7H-indol [2, 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6- [5- [3- ( 4-morfolinil ) -3- oxopropil] -2-oxazolil] -7H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxilico ; 13-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -6- [5- [3- (4-morfolinil ) -3-oxopropil ] -2-oxazolil] -7H-indol [2, 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxamida; 13-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -6, 7-dihidro-6- [5- [3- ( 4-morfolinil ) -3-oxopropil ] -2-oxazolil] -5H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxamida ; éster metílico de ácido 13-ciclohexil-6- [ 5- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -1, 3, 4-oxadiazol-2-il] -7H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxílico; éster metílico de ácido 13-ciclohexil-6- [ 5- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -1H-1, 2, 4-triazol-3-il] -7H-indol [2 , 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico; éster metílico de ácido 13-ciclohexil-6- [l-metil-5- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -1H-1, 2, 4-triazol-3-il] -7H-indol[2,l-a] [2] [benzazepin-10-carboxílico, ácido 13-ciclohexil-6- [ l-metil-5- [ ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ] -7H-indol [2,1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico; 13-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil]-6-[ 1-metil-5- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -1H-1, 2, -triazol-3-il] -7H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-lO-carboxamida ; ácido 13-ciclohexil-6- [5- [ ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -1,3, 4-oxadiazol-2-il] -7H-indol [2, 1-a] [2 ] benzazepin- 10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6- ( furan-3-il ) -7H-indol {2,1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico; 13-ciclohexil-3-metoxi-6- (5- ( 3-metoxi-3-oxopropil ) -1, 3-oxazol-2-il) -7H-indol [2, 1-a] [2 ] benzazepin-lO-carboxilato de metilo; ácido 3- (2- ( 13-ciclohexil-3-metoxi-10- (metoxicarbonil ) -7H-indol [2,1-a] [2]benzazepin-6-il)-l,3-oxazol-5-il ) propanoico ; 13-ciclohexil-3-metoxi-6- (5- (3- ( 4-morfolinil ) -3-oxopropil ) -1, 3-oxazol-2-il) -7H-indol [2,1-a] [2]benzazepin-10-carboxilato de metilo; 13-ciclohexil-3-metoxi-6- (5- (3- ( 4-morfolinil ) -3-oxopropil) -1, 3-oxazol-2-il ) -6, 7-dihidro-5H-indol [2, 1-a] [2 ] benzazepin-lO-carboxilato de metilo; ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6- (5- (3- ( 4-morfolinil ) -3-oxopropil) -1, 3-oxazol-2-il ) -6, 7-dihidro-5H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6- (5- (3- (4-morfolinil) -3-oxopropil) -1, 3-oxazol-2-il ) -6, 7-dihidro-5H-indol [2, 1-a] [2]benzazepin-10-carboxílico. (Pico 1-Isómero Quiral A) ; ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6- (5- (3- (4-morfolinil) -3-oxopropil ) -1, 3-oxazol-2-il) -6, 7-dihidro-5H-indol [2,1-a] [2] benzazepin-10-carboxílico (Pico 2-Isómero Quiral B) ; 13-ciclohexil-N- ( (dimetilamino) sulfonil) -3-metoxi-6- (5- (3- (4-morfolinil) -3-oxopropil ) -1, 3-oxazol-2-il ) -6,7-dihidro-5H-indol [ 2 , 1-a ] [2 ] benzazepin-10-carboxamida (Isómero B) ; 13-ciclohexil-N- ( (dimetilamino) sulfonil) -3-metoxi-6-(5- (3- ( 4-morfolinil) -3-oxopropil ) -1, 3-oxazol-2-il ) -6, 7-dihidro-5H-indol [2, 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxamida (Isómero A) ; 13-ciclohexil-3-metoxi-6- (1, 3-oxazol-2-il ) -7H-indol [2, 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxilato de metilo; ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6- ( 1 , 3-oxazol-2-il ) -7H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxilato de metilo; ácido 13-ciclohexil-3-metoxi-6- (1, 3-oxazol-2-il ) -7H-indol [2, 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxilico; 13-ciclohexil-N- ( (dimetilamino) sulfonil) -3-metoxi-6- (1, 3-oxazol-2-il ) -7H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxamida y 13-ciclohexil-N- ( (dimetilamino) sulfonil) -3-metoxi-6- (1, 3-oxazol-2-il ) -6, 7-dihidro-5H-indol [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. 7. Una composición caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
8. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque comprende además por lo menos un compuesto adicional que tiene beneficios terapéuticos para VHC, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en interferones , ciclosporinas, interleucinas, inhibidores de VHC metaloproteasa, inhibidores de VHC serina proteasa, inhibidores de VHC polimerasa, inhibidores de VHC helicasa, inhibidores de proteina NS4B de VHC, inhibidores de entrada de VHC, inhibidores de ensamble de VHC, inhibidores de egreso de VHC, inhibidores de proteina NS5A de VHC, inhibidores de proteina NS5B de VHC e inhibidores de replicón de VHC.
9. 9. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para tratar infección por hepatitis C.
10. 10. Uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde comprende además administrar por lo menos un compuesto adicional que tiene beneficios terapéuticos para VHC, de un compuesto se selecciona del grupo que consiste en interferones , ciclosporinas, interleucinas, inhibidores de VHC metaloproteasa, inhibidores de VHC serina proteasa, inhibidores de VHC polimerasa, inhibidores de VHC helicasa, inhibidores de proteina NS4B de VHC, inhibidores de entrada de VHC, inhibidores de ensamble de VHC, inhibidores de egreso de VHC, inhibidores de proteina NS5A de VHC, inhibidores de proteina NS5B de VHC e inhibidores de replicón de VHC.