MX2008009920A - Polialquilenglicoles comprendiendo una cantidad reducida de oligomeros - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones de polialquilenglicol teniendo oligómeros de peso molecular bajo reducido. Algunas composiciones, en particular composiciones de polietilenglicol tienen un rango de peso molecular promedio de número desde aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 10,000 g/mol y tienen una concentración de oligómero total menor que aproximadamente 400 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular menor que o igual a 812 g/mol y una concentración de oligómero total menor que aproximadamente 50 ppm de todos lo oligómeros teniendo un peso molecular menor que o igual a 240 g/mol. Otras composiciones de polialquilenglicol, en particular composiciones de polietilenglicol, son caracterizadas por una concentración de oligómero total que aproximadamente 90 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular menor que o igual a 460 g/mol y son obtenidos sin procesamiento adicional para remover los oligómeros teniendo un peso molecular menor que aproximadamente 460 g/mol. También se describen métodos para hacer tales composiciones.

Description

POLIALQUII_ENGLICOL.ES COMPRENDIENDO UNA CANTIDAD REDUCIDA DE OLIGOMEROS SOLICITUDES RELACIONADAS ANTERIORES No aplicable.

DECLARACION DE INVESTIGACION FEDERALMENTE PATROCINADA No aplicable.

REFERENCIA A APENDICE DE MICROFICHA No aplicable.

CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere de manera general a composiciones de polialquilenglicol y métodos para hacer tales composiciones. De manera más particular, las composiciones de polietilenglicol descritas en la presente tienen una concentración reducida de oligómeros de bajo peso molecular.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El polietilenglicol (PEG) es usado en una amplia variedad de aplicaciones incluyendo, pero no limitadas a, excipientes, plastificantes, suavizantes, humectantes, ungüentos, betunes, recubrimiento de papel, lubricantes, bases para cosméticos y farmacéuticos, solventes, ligantes, procesamiento de metal y goma, y aditivos para alimentos y alimento animal. Algunos usos particulares de PEG en aplicaciones farmacéuticas incluyen, por ejemplo, formación de conjugados de PEG-medicamento, tratamiento de síndrome de tensión respiratoria neonatal, tratamiento de constipación, tratamiento de encopresis en niños y diagnóstico y terapia de enfermedades gastrointestinales. El polietilenglicol es producido normalmente mediante polimerización de abertura de anillo catalizada con base del óxido de etileno. La reacción es iniciada al adicionar óxido de etileno a un diol en la presencia de un catalizador. Este proceso resulta en una mezcla polidispersa de polímeros de polietilenglicol con una distribución de Poisson centrada en el peso molecular objetivo. Por ejemplo, PEG 400 tiene un peso molecular promedio de número de alrededor de 400, pero contiene una distribución de oligómeros de etilenglicol a pesos moleculares mucho mayores; sin embargo, cuando estos pesos moleculares son examinados en agregado, el peso molecular promedio de número estará en o alrededor de 400. De manera general se espera que el peso molecular promedio de número esté dentro de cinco por ciento del valor nominal etiquetado para polietilenglicoles con un valor etiquetado de menos de 1 000 g/mol, dentro de 10% para valores etiquetados entre 1000 g/mol y 7000 g/mol y dentro de 12.5% de valores etiquetados mayores que 7000 g/mol. Aunque la mayoría de los oligómeros en una composición de polietilenglicol particular tienen un peso molecular cercano al peso molecular promedio de número, las composiciones normalmente también contienen concentraciones significativas de especies de peso molecular menor. Y aunque las moléculas de polietilenglicol de peso molecular alto parecen ser inertes en el cuerpo, los polímeros de polietilenglicol de peso molecular bajo pueden interactuar con el cuerpo humano, en especial el hígado. En consecuencia, la concentración de especies de peso molecular bajo tales como etilenglicol y dietilenglicol es especificada en la Farmacopea estadounidense a 0.25% (2, 500 ppm) o menos con respecto a polieti lenglicoles teniendo u n peso molecular de 1000 g/mol o menos para usarse en campos con aplicación a un cuerpo vivió. Debido a que estas moléculas de polietilenglicol de bajo peso molecular pueden interactuar con el cuerpo, los polietilenglicoles tienen concentraciones red ucidas de especies de bajo peso molecular serian útiles.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Las modalidades de la invención descritas en la presente incluyen métodos para hacer una composición de polialquilenglicol teniendo oligómeros de bajo peso molecular reducidos. En alg unas modalidades, el método incluye proporcionar un catalizador y u n i niciador; proporcionar un óxido de alquileno; y mantener la temperatura de reacción y concentración de agua a un nivel suficiente para proporcionar una composicon de polialquilenglicol teniendo u n rango de peso molecular promedio de número desde aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 1 0, 000 g/mol , en donde la composición tiene una primera concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 400 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de o igual a 812 g/mol. En otras modalidades, el método incluye proporcionar un catalizador y un iniciador, proporcionando un óxido de alquileno, y manteniendo la concentración de agua a un nivel suficiente para proporcionar una composición de polialquilenglicol teniendo un rango de peso molecular promedio de número desde aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 1 0,000 g/mol, y comprendiendo una primera concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 90 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de o igual a 460 g/mol , en donde la composición es obtenida sin procesamiento adicional para remover oligómeros teniendo un peso molecular de menos de aproximadamente 460 g/mol. Otras modalidades de la invención se dirigen a composiciones de polietilenglicol teniendo concentraciones de oligómero de bajo peso molecular reducidas. En algunas modalidades, las composiciones tienen un rango de peso molecular promedio de número desde aproximadamente 4000 hasta aproximadamente 10,000 g/mol y comprenden una primera concentración de oligómero total de aproximadamente 400 ppm o menos de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de o igual a 81 2 g/mol y una segunda concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 50 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de peso de menos de o igual a 240 g/mol. Todavía en otras modalidades de la invención , una composición de polietilenglicol con una densidad a granel de más de aproximadamente 0.50 g/cm3 teniendo un rango de peso molecular promedio de número desde aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 10,000 g/mol, en particular aproximadamente 3000 g/mol hasta aproximadamente 4000 g/mol, comprende una primera concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 400 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de o igual a 812 g/mol y comprende una segunda concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 50 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular menor que o igual a 240 g/mol. Algunas composiciones descritas en la presente son polietilenglicoles teniendo un rango de peso molecular promedio de número desde aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 1 0,000 g/mol, en donde la composición tiene una primera concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 400 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de o igual a 81 2 g/mol y una segunda concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 50 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de o igual a 240 g/mol y comprende más de 0.1 g de agua por 1 .0 g de polietilenglicol . En otras modalidades, las composiciones de polialquilenglicol en la presente tienen un rango de peso molecular promedio de número desde aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 10,000 g/mol, en particular 4000 g/mol hasta 9000 g/mol y comprenden una pimera concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 90 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular menor que o igual a 460 g/mol, en donde la composición es obtenida sin procesamiento adicional para remover oligómeros teniendo un peso molecular de menos de aproximadamente 460 g/mol. En algunos de los métodos y composiciones descritas en la presente, la composición tiene un peso molecular promedio de número que varía desde aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 4000 g/mol. En otras modalidades, los rangos de peso molecular promedio de número varía desde aproximadamente 4000 hasta aproximadamente 5000 g/mol. Todavía en otras modalidades, el rango de peso molecular promedio de número es desde aproximadamente 5000 hasta aproximadamente 7000 g/mol . Todavía en otras modalidades, el rango de peso molecular promedio de número es desde aproximadamente 7000 hasta aproximadamente 9000 g/mol. Algunos métodos y composiciones también pueden ser caracterizados por una o más características descritas en la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades, las composiciones producidas por los métodos descritos en la presente pueden comprender producto sólido, que tiene un tamaño de partícula promedio de menos de aproximadamente 1 mm. Algunas modalidades son caracterizadas por la ausencia de o falta de necesidad de un antioxidante. Algunas composiciones provistas en la presente son particularmente adecuadas para usarse en aplicaciones farmacéuticas.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Las modalidades de la invención pueden ser entendidas a partir de la siguiente descripción detallada, cuando se lee con las figuras acompañantes. Se hace referencia ahora a las siguientes descripciones tomadas en conjunción con los dibujos acompañantes, en los cuales: La FIGU RA 1 compara un perfil de concentración de oligómero de bajo peso molecular de polietilenglicol con un peso molecular de aproximadamente 33500 producido mediante métodos convencionales y aquél de un pol ieti lenglicol con un peso molecular de aproximadamente 3350 de una composición de una modalidad de la invención. La FIGU RA 2 compara una mayor porción del perfil de concentración de ol igómero de bajo peso molecular de polietilenglicol con u n peso molecular de aproximadamente 3350 producido mediante métodos convencionales y aquél de un pol ieti lenglicol con un peso molecular de aproxi madamente 3350 de composición de una modalidad de la invención .

DESCRI PCION DE MODALI DADES DE LA I NVENCION Definiciones En la siguiente descripción, todas las cifras descritas en la presente son valores aproximados, sin importar si la palabra "alrededor" o "aproxi mado" se usa en conexión con los mismos. Pueden variar por 1 %, 2% , 5% y algu nas veces, 1 0 hasta 20% . Siempre que un rango numérico con un l ímite inferior, RL y un l ímite superior, Ru , sea descrito, cualquier cifra que caiga dentro del rango es descrito de manera específica . En particular, las siguientes cifras dentro del rango son descritas de manera específica: R=RL+k*(Ru-RL) , en donde k es una variable que varía desde 1 % hasta 1 00% con un incremento de 1 %, es decir, k es 1 % , 2%, 3%, 4%, 5% 50%, 51 %, 52%, ... 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100% . Más aún , cualquier rango numérico definido por dos cifras R como se define en la anterior también se describe de manera específica. En un aspecto, la invención proporciona composiciones de polietilenglicol teniendo bajas concentraciones de oligómeros de bajo peso molecular de polietilenglicol. Oligómeros de bajo peso molecular de polietilenglicol son moléculas que son miembros de la familia de polietielnglicol , pero tienen un peso molecular bajo. Por ejemplo, dietilenglicol y trietilenglicol son oligómeros de bajo peso molecular de polietilenglicol que son referidos algunas veces como 2-mero y 3-mero de polietilenglicol, respectivamente. Los oligómeros son referidos de manera general en la presente por su peso molecular característico, por ejemplo, el pentámero y decámero pueden ser identificados como los oligómeros de 238 g/mol y 458 g/mol, respectivamente. Donde el término peso molecular es aplicado a composiciones teniendo una distribución de peso molecular, se debería entender que el peso molecular promedio de número está dentro de menos de 1 000 g/mol, dentro de 1 0% de valores reportados entre 1 000 y 7000 g/mol y dentro de 12.5% para valores reportados mayores que 7000 g/mol. Por ejemplo, una composición de polímero descrita como que tiene un peso molecular promedio de número de 3350 g/mol debería interpretarse par cubrir literalmente composiciones con pesos moleculares promedio de número variando desde 301 5 g/mol hasta aproximadamente 3685 g/mol. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición de polialquilenglicol, tal como un polietilenglicol, teniendo un rango de peso molecular promedio de número desde aproximadamente 3000 g/mol hasta aproximadamente 10,000 g/mol, comprendiendo una primera concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 400 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de o igual a 812 g/mol . En algunas modalidades, la primera concentración de oligómero total es menor que aproximadamente 350 ppm, 275 ppm, 200 ppm o 1 00 ppm. En otras composiciones, la primera concentración total de oligómeros puede ser incluso menor. Algunas composiciones también pueden ser caracterizadas por una segunda concentración de oligómero total. En algunas composiciones, existe menos de aproximadamente 50 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de 240 g/mol o menos. Otras composiciones tienen concentraciones aún menores de todos esos oligómeros. Por ejemplo, algunas composiciones pueden tener menos de aproximadamente 40 ppm, menos de aproximadamente 30 ppm, menos de aproximadamente 20 ppm, menos de aproximadamente 10 ppm, o menos de aproximadamente 5 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 240 g/mol. Las composiciones también pueden caracterizarse por una tercera concentración de oligómero total . De esta manera, algunas composiciones comprenden menos de aproximadamente 1 500 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de 1472 g/mol o menos. En algunas modalidades, las composiciones comprenden menos de aproximadmaente 1400 ppm , menos de aproximadamente 1250 ppm, menos de aproximadamente 1000 ppm, menos de aproximadamente 750 ppm, menos de aproximadamente 500 ppm, o menos de aproximadamente 100 ppm de todos esos oligómeros. Las composiciones particulares comprenden combinaciones desebles de las primera, segunda o tercera concentraciones de oligómeros totales. Por ejemplo, algunas composiciones comprenden una primera concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 400 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de 812 g/molo menos, una segunda concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 50 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de 240 g/mol o menos, y una tercera concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 1 500 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de 1472 g/mol o menos. Algunas composiciones tienen una primera concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 275 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de 812 g/mol o menos y una segunda concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 50 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de 240 g/mol o menos. En otro aspecto, algunas composiciones provistas en la presente son obtenidas sin uno o más pasos de procesamiento o post-reacción diseñados para remover oligómeros teniendo un peso molecular de 460 g/mol o menos. De esta manera, algunas composiciones de polietilenglicol obtenidas sin uno o más de tales pasos tienen la primera concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 90 ppm de todos esos oligómeros. Otras composiciones comprenden menos de aproximadamente 85 ppm, menos de aproximadamente 80 ppm, menos de aproximadamente 75 ppm, menos de aproximadamente 70, menos de aproximadamente 60, menos de paroixmadamente 50, menos de aproximadamente 40, menos de aproximadamente 30, menos de aproximadamente 20, menos de aproximadamente 10 o menos de aproximadamente 5 ppm de todos los oligómeros de 460 g/mol o menos. Las composiciones particulares que son obtenidas sin procesamiento adicional para remover oligómeros de bajo peso molecular comprenden bajas concentraciones de otros oligómeros también. Por ejemplo, algunas composiciones obtenidas sin procesamiento adicional también comprenden una segunda concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 50 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de 240 g/mol o menos. En algunas composiciones, la concentración total de oligómeros con un peso molecular de 240 g/mol o menos puede ser menor que aproximadamente 40 ppm, menor que aproximadamente 30 ppm, menor que aproximadamente 20 ppm, menor que aproximadamente 10 ppm, o menor que aproximadamente 5 ppm. Otras composiciones de polietilenglicol obtenidas sin procesamiento adicional son caracterizadas por los bajos niveles de oligómeros con un peso molecular de 1472 g/mol o menos. De esta manera, algunas composiciones con una primera concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 90 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de 460 g/mol o menos también tienen una tercer concentración total de oligómeros de menos de aproximadamente 1500 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de 1472 g/mol o menos. En algunas composiciones, la concentración total de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de o igual a 1472 g/mol es menor que aproximadamente 1400 ppm, menor que aproximadamente 1250 ppm, menor que aproximadamente 1000 ppm, o menor que aproximadamente 750 ppm En algunas modalidades, la concentración total de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de o igual a 1472 g/mol es menor que aproximadamente 500 ppm, menor que aproximadamente 250 ppm, o menor que aproximadamente 100 ppm. Aunque las composiciones en la presente pueden tener cualquier peso molecular deseable en el rango de 3,000 hasta aproximadamente 10,000 g/mol , las composiciones particulares descritas antes tienen un peso molecular promedio de número que varía desde aproximadamente 3000 g/mol hasta aproximadamente 4000 g/mol, de preferencia aproximadamente 3350 g/mol. Algunas composiciones tienen un peso molecular que varía desde 4000 g/mol hasta 7000 g/mol. En algunas modalidades, las composiciones teniendo las concentraciones de oligómero total descritas antes también tienen un peso molecular promedio de número que varía desde aproximadamente 4000 g/mol hasta aproximadamente 5000 g/mol, más particularmente 4000 g/mol hasta aproximadamente 4400 g/mol. En otras modalidades, el peso molecular promedio de número varía desde aproximadamente 5000 g/mol hasta aproximadamente 7000 g/mol, en particular aproximadamente 4750 g/mol hasta aproximadamente 60000 g/mol, más particularmente aproximadamente 4570 g/mol hasta aproximadmaente 5250 g/mol, aún más particularmente aproximadamente 5000 g/mol. Todavía en otras modalidades, el peso molecular promedio de número de la composición varía desde aproximadamente 7000 g/mol hasta aproximadamente 9000 g/mol, en particular aproximadamente 7500 g/mol hasta aproximadamente 8500 g/mol. Algunas composiciones preferidas tienen un peso molecular promedio de número de aproximadamente 8000 g/mol. El peso molecular promedio de número y concentración de oligómero puede determinarse usando el método descrito en la United States Phrmacopeia 28/National Formulary 23, publicada por la United States Pharmacopeial Convention, Inc. , para la medición de peso molecular promedio de polietilenglicol. La concentración de oligómeros de bajo peso molecular puede determinarse mediante análisis de derivados de cloruro de 3,5-dinitrobenzoil de polietilenglicol. Ls muestras derivadas pueden ser inyectadas sobre un sistema de HPLC (Cromatografía líquida de alto desempeño) para separación y subsecuente detección mediante espectroscopia UV. La respuesta cromaotográfica, peso(s) molecular(es) y tiempos de retención de estándares etilenglicol, di(etilenglicol), tri(etilenglicol), tetra(etilenglicol) y penta(etilenglicol) se usan para calcular el factor de respuesta molar para este análisis. Sin importar el peso molecular y la concentración de oligómero total, algunas composiciones de polietilenglicol de la invención pueden comprender partículas sólidas teniendo un tamaño de partícula promedio de menos de aproxi madamente 1 mm . El l ímite inferior en el tamaño de partícula en algunas modalidades puede ser aproximadamente 1 miera, aproximadamente 5 mieras, aproximadamente 20 mieras, aproximadamente 50 mieras, 1 00 mieras, 500 mieras, o aproximadamente 1 000 mieras. En ciertas modalidades, el l ímite superior del tamaño de partícula promedio puede tener un valor de aproximadamente 1 00 mieras, 200 mieras, 500 mieras o aproximadamente 1 000 mieras. Tamaños de partícula promedio pueden determi narse a partir de dispositivos de difracción láser comercialmente disponibles, tal como el analizador de tamaño de partícula Malvern S®.

Las partículas también pueden ser caracerizadas por su distribución de tamaño. Como se usa en la presente, los términos "Di0", "D50" y "D90" indican los percentiles respectivos de logaritmo normal de distribución de tamaño de partícula determi nado por medio del analizador de tamaño de partícula Ma lvern S® usado para analizar partículas secas. Algunas composiciones de la invención pueden comprender partículas teniendo un valor D50 que varía desde aproximadamente 1 miera hasta aproximadamente 1 ,000 mieras, aunque en algunas modalidades el valor D50 puede caer fuera de este rango. En algunas modalidades, D50 puede estar entre aproximadamente 50 mieras hasta aproximadamente 500 mieras. En otras modalidades, el valor D50 puede ser aproximadamente 1 00 mieras, aproximadamente 200 mieras, aproximadamente 300 m ieras o aproximadamente 400 mieras. Todavía en otras modalidades, el valor D50 puede ser aproximadamente 1 0 mieras, aproximadamente 25 mieras, aproximadamente 50 mieras o aproximadamente 75 mieras. El ancho y estrechez de una distribución de tamaño de partícula puede describirse por su tramo. El tramo se define como (D9o-D1 0)/( D5o) . Algunas composiciones pueden comprender partículas teniendo un tramo de aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 3.0. En algunas modalidades, el tramo de las partículas puede ser aproximadamente 1 .6, o aproximadamente 1 .8, aproximadamente 2.0, aproximadamente 2.2 o aproximadamente 2.5. Todavía en otras modalidades, las partículas pueden tener un tramo menor que aproximadamente 2.0, menor que aproximadamente 1 .8 o menor que aproximadamente 1 .6. Otras composiciones puedne prepararse en donde las partículas tienen un tramo que es menor que aproximadamente 1 .5, aproximadamente 1 .3 o aproximadamente 1 .1 . El tramo deseable varía con la apicación. De manera alternativa o adicional, algunas composiciones sólidas descritas en la presente tienen una densidad a granel deseable. La densidad a granel de algunas de las composiciones de polietilenglicol sólidas descritas en la presente es mayor que aproximadamente 0.50, normalmente mayor que 0.52, o 0.55 g/cm3. En otras modalidades, la densidad a granel puede ser aproximadamente 0.60, aproximadamente 0.65, aproximadamente 0.68, aproximadamente 0.70, aproximadamente 0.75 o aproximadamente 0.80 g/cm3. Normalmente, la densidad a granel no necesita exceder aproximadamente 1 .1 g/cm3. En algunas modalidades, la densidad es menor que aproximadamente 0.95 g/cm3, menor que aproximadamente 0.90 g/cm3, menor que 0.85 g/cm3, menor que 0.80 g/cm3, menor que 0.75 g/cm3, menor que 0.70 g/cm3, o menor que 0.65 g/cm3. Normalmente, la densidad a granel varía desde aproximadamente 0.50 hasta aproximadamente 0.75 g/cm3. La densidad a granel de composiciones de polietilenglicol puede medirse de acuerdo con la Farmacopea estadounidense, Método 61 6 titulado "Densidad a granel y Densidad en canilla". De acuerdo con esto, si están presentes aglomerados en el material, la cantidad de material suficiente para completar la prueba debería pasarse a través de un tamiz de 1 .00 mm (No. 18) para romper los aglomerados que pueden haberse formado durante el almacenamiento. La densidad a granel es determinada al adicionar aproximadamente 100 g de material de prueba, M, con 0.1 % de precisión sin compactar al vaciar o transferir cuidadosamente usando espátula a un cilindro seco de 250 mi . Para las composiciones en la presente, normalmente aproximadamente 80 hasta 0 gramos es adecuado para llenar el cilindro. El polvo debería ser nivelado cuidadosamente sin compactar, si es necesario, y leer el volumen aparente no asentado, Vo, a la unidad gradada más cercana. Calcular la densidad a granel , en g por mi, por la fórmula: (M)/(Vo). En general, determinaciones por réplica y métodos estadísticos normales son deseables para la determinación de esta propiedd. Las composiciones descritas en la presente pueden hacerse mediante cualquier método. Uno de tales métodos comprende proporcionar un catalizador y un iniciador; proporcionar un óxido de alquileno, y mantener la temperatura de reacción y la concentración de agua a un nivel suficiente para proporcionar una composición de polietilenglicol teniendo un rango de peso molecular promedio de número desde aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 10,000 g/mol, comprendiendo una primera concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 400 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de 81 2 g/ml o menos y una segunda concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 50 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de o igual a 240 g/mol. En otra modalidad, el método para hacer una composición de polialquilenglicol teniendo oligómeros de bajo peso molecular comprende proporcionar un catalizador y un iniciador; proporcionar un óxido de alquileno; y mantener la temperatura concentración de agua a un nivel suficiente para proporcionar una composición de polietilenglicol teniendo un rango de peso molecular promedio de número desde aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 10,000 g/mol, comprendiendo una primera concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 90 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de o igual a 460 g/mol, en donde el método está libre de pasos de procesamiento post-reacción para remover los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de o igual a 460 g/mol.

Sin desear sostener a una teoría particular, los solicitantes creen que la presencia de agua en los reactivos promueve la formación de oligómeros de bajo peso molecular. El agua que es introducida en el iniciador vía el catalizador o alguna otra forma de contaminación es etoxilada para formar oligómeros de bajo peso molecular. En particular, la presencia de agua en iniciadores de mayor peso molecular (o en las etapas finales de etoxilación) se piensa que tienen un impacto significativo sobre la distribución de oligómeros de bajo peso molecular. De manera sorprendente, el impacto de agua como una impureza en el iniciador de diol aumenta conforme el peso molecular del iniciador se aproxima al peso molecular del producto final. De esta manera, en modalidades de los métodos en la presente, introducir agua en los iniciadores de mayor peso molecular debería ser controlado cuidadosamente. En modalidades particulares, el agua, tal como agua de la solución de catalizador debería adicionarse cuando el iniciador tiene un peso molecular relativamente bajo. El peso molecular relativamente bajo es determinado con respecto al peso molecular de la composición final. De esta manera, los puntos de reacción donde el agua debería controlarse será diferente cuando el peso molecular de la composición deseada es, por ejemplo, 3350 g/mol , en lugar de 8000 g/mol. Además de proporcionarse con el catlaizador, el agua también puede estar presente como una impureza en óxidos de alquileno, en particular óxido de etileno. Como agua introducida desde el catalizador, el agua presente en el óxido de alquileno resulta en oligómeros de bajo peso molecular en las últimas etapas de etoxilación. De esta manera, en algunas modalidades, proporcionar un óxido de alquileno incluye proporcionar un óxido de alquileno teniendo menos de aproximadamente 100 ppm de agua. En otras modalidades, el óxido de alquileno comprende menos de aproximadamente 50 ppm, en particular menos de aproximadamente 10 ppm de agua. De acuerdo con algunas modalidades de la invención, el nivel de agua es mantenido por debajo de uno o más de los niveles indicados en la Tabla 1 . Por ejemplo, en el momento cuando el polietilenglicol tiene un peso molecular de 1000 g/mol , el nivel de agua en el reactor o mezcla de reacción es mantenido por debajo de 0.14 por ciento en peso si el peso molecular deseado de la composición final es 3350 g/mol. De igual manera, si el peso molecular deseado de la composición final es 8000 g/mol, la cantidad de agua en el reactor o mezcla de reacción es mantenida por debajo de 1 .5 por ciento en peso en el momento cuando la composición tiene un peso molecular de 1 000 g/mol.

Tabla 1 De acuerdo con los valores de la Tabla 1 , en algunas modalidades la concentración de agua en el reactor es relacionada al peso molecular de un pol ímero de polietilenglicol intermediario, Mw'nt, en el reactor en uno o más tiempos intermedios, t¡, y el peso molecular deseado final de la composición de polietilenglicol, Mw , sigue la fórmula en donde a¡ son constantes derivadas de datos empíricos reportados en la Tabla 1 . Los valores para las constantes "a„" para casos donde la composición intermedia tiene un peso molecular de menos de 2000 g/mol y en donde la composición intermedia tiene un peso molecular de más de 2000 g/mol se registran en la Tabla 2. En algunas modalidades, se desean concentraciones de agua más bajas. Por ejemplo, los valores calculados usando las ecuaciones anteriores sirven para definir un límite superior en la concentración de agua para algunas modalidades. En otras modalidades, la concentración de agua en el reactor a un tiempo dado puede variar desde 0 hasta 99 por ciento del valor dado por la fórmula anterior. En modalidades particulares, la concentración de agua en el reactor a un tiempo dado puede ser 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90 por ciento del valor producido por la fórmula. Siempre que la concentración de agua y temperatura se mantengan en el rango deseado, el polietilenglicol puede hacerse en conjunción con cualquier proceso adicional . Por ejemplo, procesos descritos en las patentes estadounidenses nos. 6372927, 6620976, 4721816, así como solicitud de publicación de patente estadounidense no. 20021 61267 y solicitud publicada WO2004081082, cuya descripción de cada una de estas referencias es incorporada en la presente por referencia en su totalidad.

Tabla 2: Constantes para concentración de agua en reactor En algunas modalidades, un nivel suficientemente bajo de agua en el reactor significa que existe menos de 1 .5 por ciento en peso de agua en el reactor cuando el peso molecular Mw del polietilenglicol en el reactor es 1 000 g/mol menos. En algunas modalidades, la concentración de agua en los rangos de reactor puede ser 1 .0 por ciento en peso o menor, 0.8 por ciento en peso o menor, 0.7 por ciento en peso o menor, 0.5 por ciento en peso o menor, 0.3 por ciento en peso o menor, o 0. 1 por ciento en peso o menor, cuando el peso molecular Mw del polietileng licol en el reactor es 1 000 g/mol o menor. Se debería reconocer que el polietilenglicol teniendo un peso molecular de 1 000 g/mol no necesita ser aislado o usado como un iniciador en la preparación subsecuente de la composición deseada. En lugar de tales modalidades, el contenido de agua de la composición cuando tiene un peso molecular de 1000 g/mol es determinante. Por ejemplo, se prevé que un polietilenglicol inicial teniendo un peso molecular mayor o menor que 1000 g/ml puede prepararse y usarse adicionalmente para preparar una composición de mayor peso molecular deseada. Sin importar el peso molecular del polietilenglicol inicial , el nivel de agua puede determinarse cuando la composición logra un peso molecular de 1000 g/mol, o tan cercano como 1000 g/mol como es prácticamente posible. Cualquier iniciador adecuado para preparar polialquilenglicoles puede usarse. I niciadores particulares incluyen compuestos de poli(oxietileno). Otros iniciadores adecuados incluyen, dioles teniendo desde 2 hasta 4 átomos de carbono o iniciadores de hidrógeno activo. En algunas modalidades, un iniciador de dietilenglicol o etilenglicol es particularmente preferido. Proporcionar el óxido de alquileno puede hacerse mediante cualquier medio adecuado. El óxido de alquileno puede ser cualquiera de tales compuestos. Normalmente, el óxido de alquileno tiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono, en particular óxido de etileno u óxido de propileno. Por supuesto, donde un polietilenglicol es deseado, el óxido de etileno debería ser usado. Cualquier catalizador ahora conocido o posteriormente descubierto puede ser usado. Algunos catalizadores adecuados incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, catalizadores de óxido de metal, óxidos alcalino-térreos, hexafluoruro de antimonio y hexacloruro de antimonio. En modalidades particulares, el catalizador incluye hidróxido de sodio, de preferencia como una solución al 50% en agua. Sin embargo, el cuidado debería ser tomado para minimizar la presencia de agua en la reacción, en especial en esas modalidades donde una porción inicial de polietilenglicol de bajo peso molecular es formado y reacciona adicionalmente para proporcionar una composición de polietilenglicol de mayor peso molecular deseada. Otros catalizadores ampliamente usados incluyen Na, K, NaH, KH, KOMe, KOEt, NaOMe, NaOEt y metal de Na. Varios catalizadores de óxidos de metal, sales de metal, compuestos de fosfazenio, tierras raras y cianuro de doble metal (DMC) también han sido usados como catalizadores de alcoxilación. Otros catalizadores descritos en patentes estadounidenses nos. 6303832, 51 20697, 5104987, 5466523, 58441 1 5, 4727199, 4946984, 4721 81 6, 620794, 601 8017, 6429342, 6376721 , 5023224, 5057628 y 51 02849 así como en las solicitudes publicadas WO200408102, WO2001014456 y en la patente rumana R062314B, cuya descripción de cada una de estas referencias es incorporada en la presente por referencia en su totalidad. Los componentes pueden ser combinados y se permite que reaccionen en cualquier configuración o proceso de reactor adecuado. De preferencia, después de que el catalizador es adicionado al iniciador de diol, óxido de eitleno u otro alcoxilato es adicionado. Estos alcoxilatos son adicionados hasta que el peso molecular deseado es logrado. En algunas modalidades, los alcoxilatos tienen concentraciones de agua de menos de aproximadamente 50 ppm, menos de aproximadamente 25 ppm, o menos de aproximadamente 10 ppm de agua. Normalmente, las reacciones de alcoxilación son realizadas en forma de lote al calentar el iniciador en la presencia del catalizador adicionar el alcoxilato. Algunos diseños de reactor adecuados y procesos son descritos en las patentes estadounidenses nos. 6372927, 6620976, 4721 81 6, solicitud de publicación estadounidense no. 2002161267, y solicitud internacional WO2004081082, cada una de las cuales es incorporada en la presente por referencia en su totalidad. Algunos esquemas de reactor adecuados incluyen reactores de tanque agitado, reactores de flujo de tapón, reactores de lecho fijo o reactores de circuito. En algnas modalidades, se usa un proceso por lote simple. En algunos procesos, se usan dos o más reactores. En esas modalidades donde dos o más reactores se usan, los reactores pueden ser conectados en serie. En otras modalidades, los reactores pueden ser reactores por lote aislados. En otras modalidades, las composiciones pueden hacerse al formar una primera composición de polietilenglicol de menor peso molecular. Posteriormente, algunos o toda esta composición de menor peso molecular se hacen reaccionar adicionalmente para producir una composición de polietilenglicol de mayor peso molecular. De preferencia, ningún catalizador adicional es agregado a la reacción en modalidades donde al menos una porción de una primera composición de polietilenglicol de menor peso molecular se hace reaccionar para formar la composición de mayor peso molecular deseada, en especial aquéllas donde el catalizador usado para formar la primera porción de bajo peso molecular incluye agua o reacciona con el iniciador para formar agua. Sin importar el diseño particular, la temperatura de la reacción debería ser controlada de manera cuidadosa. En algunas modalidades, el método incluye además mantener la reacción a una temperatura de menos de aproximadamente 165°C. Las temperaturas de reacción desde aproximadamente 1 20°C hasta aproximadamente 160°C, desde aproximadamente 1 30°C hasta aproximadamente 1 55°C, o 1 35°C hasta aproximadamente 1 50°C son adecuadas para algunas modalidades. Los métodos de la invención también pueden incluir neutralizar el catalizador una vez que se ha formado la composición de polietilenglicol. Normalmente, el catalizador es neutralizado con un ácido, tal como pero no limitado a ácidos minerales y ácidos orgánicos. El ácido fosfórico y ácido acético son particularmente adecuados para neutralizar catalizadores básicos, tales como NaOH y KOH . Otros prcedimientos de neutralizador de catalizador adecuados son descritos en las patentes estadounidenses nos. 41 1 0268, 4430490, 4521568, 546839, 4426301 y 6191 31 5. El uso de dióxido de carbono se describe en las patentes estadounidenses nos. 3833669, 41 29718 y 41 37398. La descripción de cada una de estas referencias es incorporada por referencia en su totalidad y puede usarse de acuerdo con algunos métodos de la invención. Las modalidades de la invención también incluyen además remover todo o algo del catalizador de la composición de polietilenglicol. Cualquier medio adecuado puede usarse siempre que no afecte perjudicialmente la composición, tal como al aumentar la concentración de oligómeros de bajo peso molecular de polietilenglicol en la composición . Remover el catalizador que usa uno o más ácidos se descri be en las patentes estadounidenses nos. 32991 51 , 4306943, 4507475, 496701 7, 501 201 3, 5468840, 641 0676 y solicitudes internacionales WO2001 08801 5 y WO2204000914. El catalizador también puede ser removido mediante centrifugación , filtración u otros medios químicos como se describe en las patentes estadounidenses nos. 4254287, 4482750, 4528364, 4855509, 4877906, 4721 81 8, 4987271 , 5344996, 581 1 566, patente europea EP 1 370600 y patente chi na CN 1 044472. Cada una de estas descripciones es incorporada en la presente por referencia en su totalidad . Las composiciones de polietilenglicol también pueden ser tratadas por uno o más de los siguientes procesos. En algunas modalidades, la composición puede ser sometida a extracción con agua como se describe en la patente estadounidense no. 6504062 o intercambio de iones como se describe en la patente estadounidense no. 281 2360. En algunas modalidades, la destilación reactiva puede ser usada para tratar las composiciones como se describe en la patente estadounidense no. 526851 0 y patente europea EP982341 . Si se desea, las composiciones pueden pasarse a través de u na membrana como se describe en las patentes estadounidenses nos. 4946939 y 543431 5. En algunas modalidades, el proceso incluye remover volátiles a partir de la composición como se describe en la patente estadounidense no. 4443634. La remoción de componentes insaturados usando ultra-filtración se describe en la patente estadounidense no. 5767324 y mediante hidrogenación en la patente japonesa JP53046907. En algunas modalidades, puede ser deseable remover color no deseado de las composiciones al usar un agente blanqueador como se describe en la publicación de solicitud de patente estadounidense no. 2000500965, mediante intercambio de cationes como se describe en J P1043629. En otras modalidades, las composiciones pueden ser tratadas con silicato y óxido de aluminio como se describe en JP 55108823. El peróxido de hidrógeno también puede usarse como se describe en R01 14124. En algunas modalidades, el color es removido al calentar la composición en la presencia de agua y aire como se describe en US4751 331 . Cada una de estas descripciones es incorporada en la presente por referencia en su totalidad. Los polietilenglicoles descritos en la presente pueden ser preparados para usarse en una variedad de aplicaciones. Algunas composiciones descritas en la presente son adecuadas para usarse como laxantes o lavados. Algunas composiciones pueden usarse para tratar desorden gastrointestinal crónico seleccionado del grupo que consiste de clitis ulcerante, enfermedad de Crohn y síndrome de intestino irritable como se describe en la patente estadounidense no. 5443826 y WO2005007170. Algunas composociones de polietilenglicol descritas en la presente pueden ser útiles para tratar o prevenir el gas intestinal, calambres o irritación ano-rectal. Algunas composiciones son adecuadas para usarse como un agente de suspensión como se describe en la patente estadounidense no. 4942042. En modalidades particulares, las composiciones pueden ser usadas como un laxante ya sea solo o junto con electrolitos como se describe en la patente estadounidense no. 6645481 , WO2005049049, WO8700745. El uso de composiciones de polietilenglicol y electrolitos también se describe en las patentes estadounidenses 5274001 , 5124144, 5077048, publicación de solicitud de patente estadounidense no. 2030202957, WO2003037298, WO2004006833, patente alemana DE3807712 y patente japonesa JP041 981 26. Algunas composiciones pueden ser usadas para usarse como se describe en la publicación de solicitud de patente estadounidense no. 2001 051659. Algunas composiciones pueden usarse como se describe en las patentes estadounidenses nos. 5074842, 57101 83, 3495010, 6444198 y patentes rusas RU2144823 y RU21 1 1741 . Cada una de estas descripciones es incorporada en la presente por referencia en su totalidad. Algunas composiciones han sido mostradas útiles como aditivos alimenticios, en particular en formulaciones de calorías reducidas como se describe en las patentes estadounidenses nos. 695581 2. Las composiciones de polietilenglicol de algunas modalidades de la invención pueden ser usadas como un agente suavizante, en particular en formulaciones cosméticas o como un portador o relleno en aplicaciones farmacéuticas. Un experto en la técnica se dará cuenta de que composiciones de grado técnico, o composiciones no preparadas para cumplir estándares farmacéuticos, no serán adecuadas para tales usos.

EJEMPLOS Ejemplo comparativo A Primero, un iniciador de polietilenglicol con un peso molecular de 1 000 es hecho al proporcionar 44.2 gramos de iniciador de dietilenglicol, 0.4 gramo de una solución al 50% de NaOH y 410 gramos de óxido de etileno teniendo menos de aproximadamente 1 00 ppm de agua. La reacción es realizada a entre 155°C y 170°C para producir un intermediario de polietilenglicol con un peso molecular promedio de número de alrededor de 1000. Una porción de 1 35 gramos del material anterior se hace reaccionar con 339 gramos de óxido de etileno de alta pureza y 0.2 g de solución al 50% de NaOH, mientras que la temperatura es mantenida entre 155°C y 1 70°C, seguido por neutralización a un pH de 4.5-7.5, normalmente usando ácido fosfórico, ácido acético o una mezcla de los mismos. El polietilenglicol resultante tiene un peso molecular de aproximadamente 3350 g/mol. El análisis de los oligómeros de bajo peso molecular muestra que tal composición tiene una concentración total de 59 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 240 g/mol, 248 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 460 g/mol, 948 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 81 2 g/mol; y 3965 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 1472 g/mol. Para comparación, estos valores son registrados en la Tabla 3.

Ejemplo comparativo B El procedimiento del Ejemplo comparativo A se repitió, excepto que una cantidad incrementada de catalizador, 1 .0 gramos de una solución al 50% de NaOH, se usó y el iniciador de dietilenglicol catalizado se secó a <0.4% en peso de agua antes de la etoxilación del polietilenglicol intermediario, el cual tuvo un peso molecular promedio de número de aproximadamente 1000 g/mol y la subsecuente etoxilación a 3350 g/mol no fue recatalizada con NaOH. El análisis de los oligómeros de bajo peso molecular muestra que tal composición tiene una concentración total de 72 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de aproximadamente o igual a 240 g/mol, 208 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 460 g/mol, 644 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 81 2 g/mol, y 2313 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 1472 g/mol. Para comparación, estos valores son registrados en la Tabla 3.

Ejemplo comparativo C El procedimiento del Ejemplo comparativo A fue repetido substancialmente, excepto que la temperatura fue reducida desde 155-170°C hasta 145-155°C. El análisis de los oligómeros de bajo peso molecular muestra que tal composición tiene una concentración total de 28 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 240 g/mol, 1 51 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 460 g/mol , 668 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 812 g/mol; y 2994 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 1472 g/mol. Para comparación, estos valores son registrados en la Tabla 3.

Ejemplo comparativo D El polietilenglicol teniendo un peso molecular objetivo de 8000 g/mol es preparado al formar un iniciador de polietilenglicol con un peso molecular de 1000 g/mol al proporcionar 44.2 gramos de iniciador de dietilenglicol, 0.4 gramo de una solución al 50% de NaOH y 410 gramos de óxido de etileno teniendo menos de aproximadamente 100 ppm de agua. La reacción se realiza entre 155°C y 170°C para proporcionar una muestra de polietilenglicol de peso molecular relativamente bajo. Una porción de 44.3 gramos del material anterior se hace reaccionar con 41 3 gramos de óxido de etileno de alta pureza y 0.2 g de solución al 50% de NaOH, mientras que la temperatura es mantenida entre 1 55°C y 170°C, seguido por neutralización a un pH de 4.5-7.5, normalmente usando ácido fosfórico, ácido acético o una mezcla de los mismos. El polietilenglicol resultante tiene un peso molecular de aproximadamente 8000 g/mol. El análisis de los oligómeros de bajo peso molecular muestra que tal composición tiene una concentración total de 74 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 240 g/mol, 235 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 460 g/mol, 679 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 81 2 g/mol; y 2693 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 1472 g/mol. Para comparación, estos valores son registrados en la Tabla 3.

Ejemplo 1 El polietilenglicol teniendo un peso molecular objetivo de 3350 g/mol es preparado al formar un iniciador de polietilenglicol con un peso molecular de 1000 g/mol al proporcionar 44.2 g de iniciador de polietilenglicol y 1 gramo de una solución al 50% de NaOH. La solución de iniciador catalizada es secada entonces a menos de 0.4% en peso de agua y se adicionan 356 gramos de óxido de etileno teniendo menos de aproximadamente 100 ppm de agua. La reacción es realizada entre 155°C y 1 70°C para proporcionar un polietilenglicol teniendo un peso molecular de aproximadamente 1000 g/mol. Una porción de 1 35 gramos del material anterior se hace reaccionar con 339 gramos de óxido de etileno de alta pureza y 0.0 g de solución al 50% de NaOH, mientras que la temperatura es mantenida entre 145°C y 155°C, seguido por neutralización a un pH de 4.5-7.5, normalmente usando ácido fosfórico, ácido acético o una mezcla de los mismos. El polietilenglicol resultante tiene un peso molecular de aproximadamente 3350 g/mol. La densidad a granel suelta para este material es 0.69 g/cm3. El análisis de los oligómeros de bajo peso molecular muestra que tal composición tiene una concentración total de 25 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 240 g/mol, 75 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 460 g/mol, 246 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 812 g/mol; y 1009 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 1472 g/mol. Para comparación, estos valores son registrados en la Tabla 3.

Ejemplo 2 El polietilenglicol teniendo un peso molecular objetivo de 8000 g/mol es preparado al formar un iniciador de polietilenglicol con un peso molecular de 1000 g/mol al proporcionar 44.2 gramos de iniciador de dietilenglicol y 1 gramo de una solución al 50% de NaOH. La solución de iniciador catalizada es entonces secada a menos de 0.4% en peso de agua y se adicionan 356 gramos de óxido de etileno teniendo menos de aproximadamente 1 00 ppm de agua. La reacción es realizada a entre 1 55°C y 1 70°C para proporcionar un polietilenglicol teniendo un peso molecular de aproximadamente 1000 g/mol . Una porción de 50 gramos del material anterior se hace reaccionar con 370 gramos de óxido de etileno de alta pureza y 0.0 g de solución al 50% de NaOH, mientras que la temperatura es mantenida entre 135°C y 145°C seguida por neutralización a un pH de 4.5-7.5, normalmente usando ácido fosfórico, ácido acético o una mezcla de los mismos. El polietilenglicol resultante tiene un peso molecular de aproximadamente 8000 g/mol. La densidad a granel suelta para este material es 0.61 g/cm3. El análisis de los oligómeros de bajo peso molecular muestra que tal composición tiene una concentración total de 1 8 ppm de todos los olgiomeros con un peso molecular de menos de o igual a 240 g/mol, 64 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 460 g/mol , 1 93 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 812 g/mol y 450 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 1472 g/mol. Para comparación, estos valores son registrados en la Tabla 3.

Ejem plo com parativo E Un polietilenglicol comercialmente disponible teniendo un peso molecular reportado de 3350 g/mol fue obtenido y su distribución de oligómeros de bajo peso molecular fue medida. El análisis de los oligómeros de bajo peso molecular muestra que este material tiene una concentración total de 69 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de oigual a 240 g/mol, 204 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 460 g/mol, 617 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de igual a 812 g/mol; y 2014 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 1472 g/mol. Para comparación, estos valores son registrados en la Tabla 3.

Ejem plo comparativo F Otro polietilenglicol comercialmente disponible teniendo un peso molecular reportado de 3350 g/mol fue obtenido y su distribución de oligómeros de bajo peso molecular se midió. El análisis de los oligómeros de bajo peso molecular muestra que este material tiene una concentración total de 81 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 240 g/mol, 300 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 460 g/mol, 1076 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 812 g/mol; y 4590 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 1472 g/mol. Para comparación, estos valores son registrados en la Tabla 3.

Ejemplo comparativo G Un polietilenglicol comercialmente disponible teniendo un peso molecular reportado de 8000 g/mol es analizado. El análisis de los oligómeros de bajo peso molecular muestra que este material tiene una concentración total de 70 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 240 g/mol , 21 8 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 460 g/mol, 738 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 812 g/mol; y 371 9 ppm de todos los oligómeros con un peso molecular de menos de o igual a 1472 g/mol. Para comparación, estos valores son registrados en la Tabla 3.

Tabla 3 Aunque la invención se ha descrito con un número limitado de modalidades, estas modalidades específicas no pretenden limitar el alcance de la invención como se describe de otra manera y reclama en la presente. Más aún, las variaciones y modificaciones existen por ejemplo, varios aditivos, no enumerados en la presente, también pueden ser usados para intensificar adicionalmente una o más propiedades de las composiciones de polietilenglicol descritas en la presente. Por ejemplo, puede ser deseable adicionar sales u otros electrolitos a algunas composiciones. De esta manera, se prevé el mezclado de las composiciones descritas en la presente con sales, sabores, antioxidantes o uno o más aditivos diferentes. En otras modalidades, las composiciones no incluyen, o están esencialmente libres de, cualquier componente no enumerado en la presente. Como se usa en la presente, el término "esencialmente libre de" significa que tales componentes no están presentes en más de cantidades en trazas, tales como aproximadamente 5 o 10 ppm, o no se adicionan a propósito a la composición. La remoción de sales a un nivel deseable mediante filtración u otros medios también puede usarse en conjunción con algunas modalidades de los procesos descritos en la presente para proporcionar composiciones teniendo contenido de sal reducido. Además, las composiciones que consisten de o consisten esencialmente de los componentes descritos deberían ser consideradas como descritas en la presente. A partir de la descripción provista en la presente, se reconocerá que la cantidad de agua y de esta manera los niveles de oligómeros de peso molecular bajo es afectado por la cantidad de agua en los reactivos, en particular el iniciador y el óxido de alquileno. De esta manera, como reactivos teniendo contenido de agua reducido se vuelven disponibles, la presente descripción puede ser usada para proporcionar composiciones con concentraciones aún menores de oligómeros de bajo peso molecular. Al menos algunas modalidades de los métodos descritos en la presente tiene la característica de que son capaces de producir polímeros teniendo los bajos niveles declarados de oligómeros de bajo peso molecular sin la necesidad de pasos de proceso extra, tales como pero no limitados a técnicas de filtración , diseñados para remover tales oligómeros de bajo peso molecular. De igual manera, las composiciones descritas en la presente generalmente no requieren pasos de purificación para reducir la concentración de oligómeros de bajo peso molecular a los niveles descritos. Tales métodos y composiciones son previstos por modalidades de la invención. Aunque los procesos son descritos como que comprenden uno o más pasos, estos pasos pueden combinarse o separarse como puede ser conveniente o deseable de otra manera. Cualquier paso no declarado específicamente no es incluido. Finalmente, cualquier cifra descrita en la presente debería ser interpretada como aproximada, sin importar si la palabra "alrededor de" o "aproximadamente" es usada para describir la cifra. Por último en orden pero no en importancia, las composiciones reclamadas no están limitadas a los procesos descritos en la presente. Pueden prepararse con cualquier proceso adecuado. Las reivindicaciones anexas pretendidas cubren todas esas variaciones y modificaciones como que caen dentro del alcance de la invención.

Claims (50)

1. REIVI NDICACIONES 1 . Un método para hacer una composición de polialquilenglicol teniendo oligómeros de bajo peso molecular reducido, q ue comprende: a) proporcionar un catalizador y un iniciador; b) proporcionar un óxido de alquileno; y c) mantener la temperatura y la concentración de agua para proporcionar una composición de polialquilenglicol teniendo un rango de peso molecular promedio de número desde aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 1 0, 000 g/mol , comprendiendo una primera concentración de ol igómero total de menos de aproximadamente 400 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de o igual a 81 2 g/mol .
2. 2. El método de la reivindicación 1 , en donde la concentración de agua en el reactor a un tiempo o más, t¡ , sigue la desig ualdad: en donde Mw'nt es el peso molecular de la composición en el tiempo t¡ y M i nt es menor que o igual a 2000 g/mol; M fi n representa el peso molecular deseado final composición; a! tiene un valor de 1 .92 , a2 tiene un valor de 3.8x1 0"4, a3 tiene valor de 260, a4 tiene un valor de 0.0427, a5 tiene un valor de 5590, a6 tiene un valor de 1.54x10"3, a7 tiene un valor de 2.8x10"s, aa tiene un valor de 2.25x105, a9 tiene un valor de 98.8, a10 tiene un valor de 1.86x107, a tiene un valor de 5380, ai2 tiene un valor de 5590 y a13 tiene un valor de 4.78x10"8.
3. 3. El método de la reivindicación 1, en donde la concentración de agua en el reactor en un tiempo o más, t¡, sigue la desigualdad: en donde Mwmt es el peso molecular de la composición en el tiempo t¡ y Mwint es mayor que o igual a 2000 g/mol; Mw"n representa el peso molecular deseado final de la composición; a-? tiene un valor de 0.404, a2 tiene un valor de 5.9x10"5, a3 tiene un valor de 1070, a tiene un valor de 0.19, a5 tiene un valor de 6040, a6 tiene un valor de 2.6x10"4, a7 tiene un valor de 1.49x10"5, a8 tiene un valor de 6.20x105, a9 tiene un valor de 353, y cada ai0-a13 tiene un valor de 0.
4. 4. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el polialquilenglicol es pol ieti lengl icol , el cual comprende una segunda concentración total de menos de aproximadamente 50 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de o igual a 240 g/mol.
5. 5. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición de polietilenglicol comprende una tercera concentración total de menos de aproximadamente 1 500 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de o igual a 1472 g/mol.
6. 6. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la primera concentración de oligómero total de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de o igual a 81 2 g/mol es menor que aproximadamente 275 ppm.
7. 7. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la temperatura es mantenida a menos de aproximadamente 165°C.
8. 8. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la temperatura varía desde aproximadamente 120°C hasta aproximadamente 160°C.
9. 9. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la temperatura varía desde aproximadamente 130°C hasta aproximadamente 1 55°C.
10. 10. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la temperatura varía desde aproximadamente 1 35°C hasta aproximadamente 1 50°C.
11. 1 1 . El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el iniciador es un diol y el catalizador comprende un hidróxido alcalino o alcalino-térreo y usa óxido de etileno de alta pureza con menos de aproximadamente 1 00 ppm de agua.
12. 12. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el catalizador es seleccionado del grupo que consiste de hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, catalizadores de óxido de metal, hidróxidos alcalinos y alcalino-térreos, hexafluoruro de antimonio, hexacloruro de antimonio, Na, K y metóxidos alcalinos y alcalino-térreos.
13. 1 3. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el catalizador es un hidróxido alcalino o alcalino-térreo.
14. 14. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el iniciador es elegido de agua, etilenglicol , dietilenglicol o cualquier compuesto de poli(oxietileno) u otro diol.
15. 1 5. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el iniciador es dietilenglicol.
16. 16. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el alcóxido es óxido de etileno teniendo menos de aproximadamente 1 00 ppm de agua.
17. 17. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el polialquilenglicol es un polietilenglicol y la concentración de agua en el reactor es menor que o igual a 1 .5% en el momento cuando el peso molecular, Mw, del polietilenglicol en el reactor es 1 000 g/mol o menos.
18. 1 8. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el proceso incluye primero formar una composición de polietilenglicol de menor peso molecular, y posteriormente formar la composición de polietilenglicol desde al menos una porción de la primera composición de polietilenglicol de menor peso molecular.
19. 19. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde formar la composición de polietilenglicol se logra en la ausencia de catalizador diferente de aquél provisto para formar la primera composición de polietilenglicol de menor peso molecular.
20. 20. Una composición de polialquilenglicol teniendo un rango de peso molecular promedio de número desde aproximadamente 4000 hasta aproximadamente 1 0,000 g/mol, comprendiendo una primera concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 400 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de o igual a 812 g/mol y una segunda concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 50 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de o igual a 240 g/mol.
21. 21 . La composición de la reivindicación 20, en donde la composición de polialquilenglicol es una composición de polietilenglicol.
22. 22. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 21 , teniendo una tercera concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 1 500 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de o igual a 1472 g/mol.
23. 23. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en donde el rango de peso molecular promedio de número es desde aproximadamente 4000 hasta aproximadamente 5000 g/mol.
24. 24. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en donde el rango de peso molecular promedio de número es desde aproximadamente 5000 hasta aproximadamente 7000 g/mol.
25. 25. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en donde el rango de peso molecular promedio de número es desde aproximadamente 7000 hasta aproximadamente 9000 g/mol.
26. 26. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 25, en donde la primera concentración de oligómero total es menor que aproximadamente 275 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular menor que o igual a 812 g/mol.
27. 27. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26, teniendo una tercera concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 1 500 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular menor que o igual a 1472 g/mol.
28. 28. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26, en donde el rango de peso molecular promedio de número es desde aproximadamente 4000 hasta aproximadamente 7000 g/mol.
29. 29. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26, en donde el rango de peso molecular promedio de número es desde aproximadamente 7000 hasta aproximadamente 9000 g/mol.
30. 30. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26, en donde la composición tiene una forma de producto sólido y con una densidad a granel de más de aproximadamente 0.50 g/cm3.
31. 31 . La composición de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26, en donde la composición tiene una forma de producto sólida y tiene un tamaño de partícula promedio de menos de aproximadamente 1 mm.
32. 32. Una composición de polietilenglicol sólida teniendo una densidad a granel de más de aproximadamente 0.50 g/cm3 y menos de 0.95 g/cm3 y un rango de peso molecular promedio de número desde aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 10,000 g/mol, comprendiendo una primera concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 400 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de o igual a 812 g/mol y comprendiendo una segunda concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 50 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de o igual a 240 g/mol.
33. 33. La composición de la reivindicación 32, en donde el tamaño de partícula promedio es menor que 1 mm.
34. 34. La composición de la reivindicación 32 o 33 teniendo una tercera concentración de oligómero total de menos de aproximadamente 1 500 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de o igual a 1472 g/mol.
35. 35. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 31 a 34, en donde el rango de peso molecular promedio de número es desde aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 4000 g/mol.
36. 36. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 31 a 34, en donde el rango de peso molecular promedio de número es desde aproximadamente 4000 hasta aproximadamente 5000 g/mol.
37. 37. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 31 a 34, en donde el rango de peso molecular promedio de número es desde aproximadamente 5000 hasta aproximadamente 7000 g/mol.
38. 38. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 31 a 34, en donde el rango de peso molecular promedio de número es desde aproximadamente 7000 hasta aproximadamente 9000 g/mol.
39. 39. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 38, en donde la composición está esencialmente libre de antioxidantes.
40. 40. Una composición de polietilenglicol teniendo un rango de peso molecular promedio de número desde aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 10,000 g/mol, comprendiendo una primera concentración de ol igómero total de menos de aproximadamente 400 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular menor que o igual a 812 g/mol y una segunda concentración de oligómero total menor que aproximadamente 50 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular menor que o igual a 240 g/mol y comprende más de 0.1 g de agua por 1 .0 g de polietilenglicol .
41. 41 . Una composición de polialquilenglicol teniendo un rango de peso molecular promedio de número de aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 10,000 g/mol, comprendiendo una primera concentración de oligómero total menor que aproximadamente 90 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular menor que o igual a 460 g/mol, en donde la composición es obtenida sin procesar adicionalmente para remover los oligómeros teniendo un peso molecular de menos de aproximadamente 460 g/mol.
42. 42. La composición de la reivindicación 41 , en donde la primera concentración de oligómero total es menor que aproximadamente 70 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular menor que o igual a 460 g/mol.
43. 43. La composición de la reivindicación 41 o 42, teniendo una segunda concentración de oligómero total menor que aproximadamente 1 500 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular menor que o igual a 1472 g/mol.
44. 44. La composición de cualquiera de las reivndicaciones 41 a 43, donde la composición de polialquilenglicol es una composición de polietilenglicol , en donde el rango de peso molecular promedio de número es desde aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 4000 g/mol.
45. 45. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 41 a 43, donde la composición de polialquilenglicol es una composición de polietilenglicol, en donde el rango de peso molecular promedio de número es desde aproximadamente 4000 hasta aproximadamente 5000 g/mol.
46. 46. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 41 a 43, donde la composición de polialquilenglicol es una composición de polietilenglicol, en donde el rango de peso molecular promedio de número es desde aproximadamente 5000 hasta aproximadamente 7000 g/mol.
47. 47. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 41 a 43, donde la composición de polialquilenglicol es una composición de polietilenglicol, en donde el rango de peso molecular promedio de número es desde aproximadamente 7000 hasta aproximadamente 9000 g/mol.
48. 48. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 41 a 47, en donde la composición tiene una forma de producto sólido y tiene una densidad a granel mayor que aproximadamente 0.50 g/cm3 hasta aproximadamente 0.95 g/cm3.
49. 49. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 41 a 48, en donde la composición tiene una forma de producto sólido y tiene un tamaño de partícula promedio menor que aproximadamente 1 mm.
50. 50. Un método para hacer una composición de polietilenglicol teniendo oligómeros de peso molecular reducido, que comprende: a) proporcionar un catalizador y un iniciador; b) proporcionar un óxido de alquileno; y c) mantener la temperatura y la concentración de agua para proporcionar una composición de polialquilenglicol teniendo un rango de peso molecular promedio de número desde aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 10,000 g/mol, comprendiendo una primera concentración de oligómero total menor que aproximadamente 400 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular menor que o igual a 812 g/mol ; en donde la temperatura es mantenida a menos de aproximadamente 165°C; y en donde la concentración de agua en el reactor es menor que o igual a 1 .5 por ciento en peso en un tiempo cuando el peso molecular, Mw, del polietilenglicol en el reactor es 1000 g/mol o menor. RESU MEN Se describen composiciones de pol ialqui lenglicol teniendo oligómeros de peso molecular bajo red ucido . Algunas composiciones, en particular composiciones de polietilenglicol tienen un ra ngo de peso molecular promedio de número desde aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 1 0, 000 g/mol y tienen una concentración de ol igómero total menor q ue aproximadamente 400 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular menor que o igual a 81 2 g/mol y una concentración de oligómero total menor que aproxi madamente 50 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular menor que o igual a 240 g/mol . Otras composiciones de polialquilenglicol, en particular composiciones de polietilenglicol , son caracterizadas por una concentración de oligómero total menor que aproximadamente 90 ppm de todos los oligómeros teniendo un peso molecular menor que o igual a 460 g/mol y son obtenidos sin procesamiento adicional para remover los oligómeros teniendo un peso molecular menor que aproximadamente 460 g/mol. También se describen métodos para hacer tales composiciones.