MX2008009762A

MX2008009762A - Anticuerpos antagonistas de il-17

Info

Publication number: MX2008009762A
Application number: MXMX/A/2008/009762A
Authority: MX
Inventors: E Di Padova Franco; Cooreman Michael
Original assignee: Cooreman Michael; E Di Padova Franco; Novartis Ag; Novartis Pharma Gmbh
Priority date: 2006-01-31
Filing date: 2008-07-30
Publication date: 2008-10-03

Abstract

Se proporciona una molécula de enlace de IL-17, en particular un anticuerpo para la IL-17, más preferiblemente un anticuerpo humano para la IL-17 humana, en donde las regiones hipervariables de las cadenas pesada y ligera tienen secuencia de aminoácidos como se definen, para utilizarse en el tratamiento de enfermedades malignas sólidas o hematológicas.

Description

ANTICUERPOS ANTAGONISTAS DE IL-17 La presente invención se refiere a inmunoterapia, y más particularmente proporciona el uso de moléculas de enlace de IL-17 en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, y en particular de enfermedades proliferativas malignas sólidas o enfermedades proliferativas hematológicas. IL-17, una citoquina derivada de células-T presente, por ejemplo, en la artritis reumatoide (RA), actúa como una citoquina pro-inflamatoria, en particular en conjunto con IL-1 y TNF-a, y el bloqueo de IL-1 e IL-17 tiene un efecto sinérgico sobre la inflamación y la destrucción ósea in vivo. La producción inapropiada o excesiva de IL-17 está asociada con la patología de diferentes enfermedades y trastornos, tales como artritis reumatoide, osteoartritis, aflojamiento de implantes óseos, rechazo de trasplante agudo, septicemia, choque séptico o endotóxico, alergias, asma, pérdida ósea, soriasis, isquemia, esclerosis sistémica, embolia, y otros trastornos inflamatorios. Se han propuesto anticuerpos para IL-17, para utilizarse en el tratamiento de las enfermedades y trastornos mediados por IL-17; véase, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 95/18826, y la discusión en la introducción de la misma.

Ahora se ha encontrado, de acuerdo con la presente invención, que las moléculas de enlace de IL-17 son útiles para inhibir el crecimiento de ciertas enfermedades malignas sólidas y hematológicas. De conformidad con lo anterior, en un primer aspecto, la presente invención proporciona el uso de una molécula de enlace de IL-17 en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, tal como cáncer, y en particular de enfermedades proliferativas malignas sólidas o enfermedades proliferativas malignas hematológicas. De una manera preferible, se utiliza una molécula de enlace de IL-17 como se describe en la Solicitud del TCP Número PCT/EP2005/008470, la cual se incorpora a la presente como referencia, la cual comprende cuando menos un sitio de enlace de antígeno que comprende una molécula de enlace de IL-17, la cual comprende un sitio de enlace de antígeno que comprende cuando menos un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH) que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1, CDR2, y CDP.3, teniendo la CDR1 la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:1 (N-Y-W-M-N), teniendo la CDR2 la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:2 (A-l-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y-V- G-S-V-K-G), y teniendo la CDR3 la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:3 (D-Y-Y-D-l-L-T-D-Y-Y-l-H-Y-W-Y-F-D-L); o los equivalentes de CDR directos de las mismas. En una modalidad, la molécula de enlace de IL-17 comprende cuando menos un dominio variable de cadena ligera de inmunoglobulina (VL), que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1 ', CDR2', y CDR3', teniendo la CDR1 ' la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:4 (R-A-S-Q-S-V-S-S-S-Y-L-A), teniendo la CDR2' la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:5 (G-A- S-S-R-A-T), y teniendo la CDR3' la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:6 (Q-Q-Y-G-S-S-P-C-T), o sus equivalentes de CDR' directos.

En otra modalidad preferida, la molécula de enlace de IL-17 comprende un sitio de enlace de antígeno que comprende cuando menos un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1-X, CDR2-X y CDR3-X, teniendo la CDR1 -x la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:11 (G-F-T-F-S-N-Y-W- -N), teniendo la CDR2-X la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:12 (A-l-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y), y teniendo la CDR3-X la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:13 (C-V-R-D-Y-Y-D-l-L-T-D-Y-Y-l-H-Y-W-Y-F-D-L-W-G); o sus equivalentes de CDR-? directos. Adicionalmente, en una modalidad preferida, la molécula de enlace de IL-17 comprende los dominios variables tanto de cadena pesada (VH) como de cadena ligera (VL); esta molécula de enlace de IL-17 comprende cuando menos un sitio de enlace de antígeno, el cual comprende: a) un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1, CDR2, y CDR3, teniendo la CDR1 la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:1, teniendo la CDR2 la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:2, y teniendo la CDR3 la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:3, o sus equivalentes de CDR directos; y b) un dominio variable de cadena ligera de inmunoglobulina (VL), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1 ', CDR2', y CDR3', teniendo la CDR1 ' la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:4, teniendo la CDR2' la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:5, y teniendo la CDR3' la secuencia de aminoácidos la SEQ ID NO:6, o sus equivalentes de CDR' directos. Más aún la molécula de enlace de IL-17 también puede comprender los dominios variables tanto de cadena pesada (VH) como de cadena ligera (VL); esta molécula de enlace de IL-17 comprende cuando menos un sitio de enlace de antígeno que comprende: a) un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1-X, CDR2-X, y CDR3-X, teniendo la CDR1 -x la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:11, teniendo la CDR2-X la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:12, y teniendo la CDR3-X la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:13, o sus equivalentes de CDR-x directos; y b) un dominio variable de cadena ligera de inmunoglobulina (VL), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1 ', CDR2', y CDR3', teniendo la CDR1 ' la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:4, teniendo la CDR2' la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:5, y teniendo la CDR3' la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:6, o sus equivalentes de CDR' directos. A menos que se indique de otra manera, cualquier cadena de polipéptido se describe en la presente por tener una secuencia de aminoácidos que empieza en la extremidad N-terminal, y que termina en la extremidad C-terminal.

Cuando el sitio de enlace de antígeno comprende ambos dominios VH y VL, éstos se pueden localizar sobre la misma molécula de polipéptido, o de preferencia, cada dominio puede estar sobre una cadena diferente, siendo el dominio VH parte de una cadena pesada de inmunoglobulina o fragmento de la misma, y siendo el dominio VL parte de una cadena ligera de inmunoglobulina o fragmento de la misma. "Molécula de enlace de I L-1 7" significa cualq uier molécula capaz de enlazarse con el antígeno I L-1 7, ya sea sola o en asociación con otras moléculas. La reacción de enlace se puede mostrar mediante métodos convencionales (ensayos cualitativos) , incluyendo , por ejemplo , u n ensayo de enlace , un ensayo de competencia, o u n bioensayo, para determi nar la in hibición del enlace de IL-1 7 con su receptor, o cualquier clase de ensayos de enlace, con referencia a una prueba de control negativo en donde se utilice u n anticuerpo de una especificidad no relacionada pero del mismo isotipo, por ejemplo un anticuerpo anti-CD25. Los ejem plos de las moléculas de enlace de antígeno incluyen los anticuerpos producidos por las cél ulas-B o hibridomas , y los anticuerpos quiméricos, injertados con CD R , o humanos , o cualquier f ragmento de los mismos , por ejemplo f ragmentos F(ab')2 , y Fab, as í como los anticuerpos de una sola cadena o de un solo domi nio. Un anticuerpo de una sola cadena consiste en los dominios variables de las cadenas pesada y ligera de u n anticuerpo coval entemente enlazado por un enlazador peptídico , qu e normalmente consiste en de 1 0 a 30 aminoácidos, de preferencia de 1 5 a 25 aminoácidos . Por consiguiente, esta estructu ra no incluye la parte constante de las cadenas pesada y ligera, y se cree que el pequeño espaciador de péptidos debe ser menos antigénico que una parte constante entera. "Anticuerpo quimérico" significa un anticuerpo en donde las regiones constantes de las cadenas pesada o ligera, o ambas , son de origen humano, mientras que los dominios variables de ambas cadenas pesada y ligera, son de origen no humano (por ejemplo, de murino) , o de origen humano pero derivadas a partir de un anticuerpo humano diferente. "Anticuerpo injertado con C D R" significa un anticuerpo en donde las regiones h ipervariables (CDRs) se derivan a partir de un anticuerpo donador, tal como un anticue rpo no h umano (por ejemplo, de murino) , o de u n anticuerpo humano diferente , mientras que todas o sustancialmente todas las otras partes de la in munoglobulina, por ejemplo las regiones constantes y las partes altamente conse rvadas de los dominios variables, es decir, las regiones de estructura, se derivan a partir de un anticuerpo aceptor, por ejemplo un anticuerpo de origen humano. Sin embargo , un anticuerpo injertado con CDR puede contener u nos cuantos aminoácidos de la secuencia donadora en las regiones de estructura, por ejemplo, en las pa rtes de las regiones de estructura adyacentes a las regiones hipervariables . "Anticuerpo humano" significa un anticuerpo en donde las regiones constantes y variables de ambas cadenas pesada y ligera son todas de origen humano, o sustancial mente idénticas a las secuencias de origen humano, y no necesariamente del mismo anticuerpo, e incluye los anticuerpos producidos por ratones, en donde los genes de la parte variable y constante de inmunoglobulina de murino han sido reemplazados por sus contrapartes humanas, por ejemplo, como se describe en términos generales en las Patentes Números EP 0546073 B1, USP 5545806, USP 5569825, USP 5625126, USP 5633425, USP 5661016, USP 5770429, EP 0 438474 B1 y EP 0 463151 B1. Las moléculas de enlace de IL-17 particularmente preferidas de la invención son anticuerpos humanos, en especial el anticuerpo AIN457, como se describe en los Ejemplos 1 y 2 de la Publicación del TCP Número PCT/EP2005/008470. Por consiguiente, en los anticuerpos quiméricos preferidos, los dominios variables de ambas cadenas pesada y ligera son de origen humano, por ejemplo, aquéllos del anticuerpo AIN457 que se muestran en la SEQ ID NO:10 (= dominio variable de cadena ligera, es decir, aminoácidos 1 a 109 de la SEQ ID NO:10), y en la SEQ ID NO:8 (= dominio variable de cadena pesada, es decir, aminoácidos 1 a 127 de la SEQ ID NO:8). Los dominios de la región constante de preferencia también comprenden dominios de región constante humana adecuados, por ejemplo, como se describen en "Sequences of Proteins of Immunological Interest", Kabat E. A. y colaboradores, Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, Servicio de Salud Pública, Instituto Nacional de Salud. Las regiones hipervariables pueden estar asociadas con cualquier clase de reglones de estructura, aunque de preferencia son de origen humano. Las regiones de estructura adecuadas se describen en Kabat E. A. y colaboradores, ibid. La estructura de cadena pesada preferida es una estructura de cadena pesada humana, por ejemplo, aquélla del anticuerpo AIN457. Consiste en la secuencia, por ejemplo, de las regiones FR1 (aminoácidos 1 a 30 de la SEQ ID NO:8), FR 2 (aminoácidos 36 a 49 de la SEQ ID NO:8), FR3 (aminoácidos 67 a 98 de la SEQ ID NO:), y FR4 (aminoácidos 117 a 127 de la SEQ ID NO:8). Tomando en consideración las regiones hipervariables determinadas de AIN457 mediante análisis de rayos-X, otra estructura de cadena pesada preferida consiste en la secuencia de las regiones FR1-X (aminoácidos 1 a 25 de la SEQ ID NO:8), FR2-x (aminoácidos 36 a 49 de la SEQ ID NO:8), FR3-X (aminoácidos 61 a 95 de la SEQ ID NO:8), y FR4 (aminoácidos 119 a 127 de la SEQ ID NO:8). De una manera similar, la estructura de cadena ligera consiste, en secuencia, en las regiones FR1' (aminoácidos 1 a 23 de la SEQ ID NO:10), FR2' (aminoácidos 36 a 50 de la SEQ ID NO:10), FR3' (aminoácidos 58 a 89 de la SEQ ID NO:10), y FR4 (aminoácidos 99 a 109 de la SEQ ID NO:10). Una molécula de enlace de IL-17 de acuerdo con la invención comprende cuando menos un sitio de enlace de antígeno que comprende, ya sea un primer dominio que tiene una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la que se muestra en la SEQ ID NO:8, empezando con el aminoácido en la posición 1 y terminando con el aminoácido en la posición 127, o bien un primer dominio como se describe anteriormente, y un segundo dominio que tiene una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la mostrada e la SEQ ID NO:10, empezando con el aminoácido en la posición 1, y terminando con el aminoácido en la posición 109. Los anticuerpos monoclonales reproducidos contra una proteína encontrada naturalmente en todos los seres humanos, típicamente se desarrollan en un sistema no humano, por ejemplo en ratones, y como tales, son típicamente proteínas no humanas. Como una consecuencia directa de esto, un anticuerpo xenogénico como es producido por un hibridoma, cuando se administra a seres humanos, provoca una respuesta inmune indeseable que es predominantemente mediada por la parte constante de la inmunoglobulina xenogénica. Esto limita claramente el uso de estos anticuerpos, debido a que no se pueden administrar durante un período de tiempo prolongado. Por consiguiente, se prefiere particularmente utilizar anticuerpos de una sola cadena, de un solo dominio, quiméricos, injertados con CDR, o en especial humanos, que no tengan probabilidades de provocar una respuesta alogénica sustancial cuando se administren a seres humanos. En vista de lo anterior, una molécula de enlace de IL-17 más preferida de la invención se selecciona a partir de un anticuerpo anti- IL-17 humano, la cual comprende cuando menos: a) una cadena pesada de inmunoglobulina o fragmento de la misma que comprende:(i) un dominio variable que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CD1, CDR2, y CDR3, o sus equivalentes de CDR directos, y (ii) la parte constante o fragmento de la misma de una cadena pesada humana; teniendo esta CDR1 la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:1, teniendo esta CDR2 la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:2, y teniendo esta CDR3 la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:3; y b) una cadena ligera de inmunoglobulina o fragmento de la misma, la cual comprende: (i) un dominio variable que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables, y opcionalmente también las regiones hipervariables CDR1 ', CDR2', y CDR3' o sus equivalentes de CDR' directos, y (ii) la parte constante o fragmento de la misma de una cadena ligera humana, teniendo esta CDR1 ' la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:4, teniendo esta CDR2' la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:5, y teniendo esta CDR3' la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:6. De una manera alternativa, una molécula de enlace de IL-17 de acuerdo con la invención se puede seleccionar a partir de una molécula de enlace de una sola cadena, la cual comprende un sitio de enlace de antígeno que comprende: a) un primer dominio que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1, CDR2, y CDR3, o sus equivalentes de CDR directos, teniendo la CDR1 la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:1, teniendo la CDR2 la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:3, y teniendo la CDR3 la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:3; y b) un segundo dominio que comprende las regiones hipervariables CDR1 ', CDR2', y CDR3', o sus equivalentes de CDR' directos, teniendo la CDR1' la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:4, teniendo la CDR2' la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:5, y teniendo la CDR3' la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:6; y c) un enlazador peptídico que se enlaza ya sea con la extremidad N-terminal del primer dominio y con la extremidad C-terminal del segundo dominio, o bien con la extremidad C-terminal del primer dominio y con la extremidad N-terminal del segundo dominio. Como es bien conocido, los cambios menores en la secuencia de aminoácidos, tales como supresión, adición, o sustitución de uno, unos cuantos, o inclusive varios aminoácidos, pueden conducir a una forma alélica de la proteína original, que tiene propiedades sustancialmente idénticas. Por consiguiente, el término "sus equivalentes de CDR directos", significa las moléculas de enlace de IL-17 que comprenden, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1¡, CDR2¡, y CDR3¡ (en lugar de CDR1, CDR2, y CDR3), en donde: (i) la región hipervariable CDR1¡ difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable CDR1, como se muestra en la SEQ ID NO:1; y (ii) la región hipervariable CDR2¡ difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable CDR2, como se muestra en la SEQ ID NO:2; y (iii) la región hipervariable CDR3¡ difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable CDR3, como se muestra en la SEQ ID NO:3; y (iv) esta molécula que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1¡, CDR2¡, y CDR3¡, es capaz de inhibir la actividad de la IL-17 humana 1 nM (= 30 nanogramos/mililitro), en una concentración de 50 nM, de preferencia de 20 nM, más preferiblemente de 10 nM, y de una manera muy preferible de 5 nM de esta molécula por el 50 por ciento, y esta actividad inhibidora se mide sobre la producción de IL-6 inducida por hu-IL-17 en fibroblastos dérmicos humanos. De una manera similar, el término "sus equivalentes de CDR-x directos", significa las moléculas de enlace de IL-17 que comprenden, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1¡-x, CDR2¡-x, y CDR3¡-x (en lugar de CDRI-x, CDR2-X, y CDR3-x), en donde: (v) la región hipervariable CDR1'-x difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable CDRI-x, como se muestra en la SEQ ID NO:11; y (vi) la región hipervariable CDR2i-x difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable CDR2-X, como se muestra en la SEQ ID NO:12; y (vii) la región hipervariable CDR3¡-x difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable CDR3-X, como se muestra en la SEQ ID NO:13; y (viii) esta molécula que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1¡-x, CDR2¡-x, y CDR3¡-x, es capaz de inhibir la actividad de la IL-17 humana 1 nM (= 30 nanogramos/mililitro), a una concentración de 50 nM, de preferencia de 20 nM, de preferencia más preferiblemente de 10 nM, y de una manera muy preferible de 5 nM, de esta molécula por el 50 por ciento, y esta actividad inhibidora se mide sobre la producción de IL-6 inducida por hu-IL-17 en fibroblastos dérmicos humanos. De una manera similar, el término "sus equivalentes de CDR' directos", significa un dominio que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1'¡, CDR2'¡, y CDR3'¡, en donde: (i) la región hipervariable CDR1'¡ difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable CDR1', como se muestra en la SEQ ID NO:4; y (ii) la región hipervariable CDR2'¡ difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable CDR2', como se muestra en la SEQ ID NO:5; y (iii) la región hipervariable CDR3'¡ difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable CDR3', como se muestra en la SEQ ID NO:6; y (iv) esta molécula que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1'¡, CDR2'¡, y CDR3'¡, es capaz de inhibir la actividad de la IL-17 humana 1 nM (= 30 nanogramos/mililitro), en una concentración de 50 nM, de preferencia de 20 nM, más preferiblemente de 10 nM, y de una manera muy preferible de 5 nM de esta molécula por el 50 por ciento, y esta actividad inhibidora se mide sobre la producción de IL-6 inducida por hu-IL-17 en fibroblastos dérmicos humanos. De una manera alternativa, una molécula de enlace de IL-17 de acuerdo con la invención puede ser una molécula de enlace de IL-17 que comprende cuando menos un sitio de enlace de antígeno que comprende cuando menos un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH), el cual comprende, en secuencia, a) las regiones hipervariables CDR1 (SEQ ID NO:1), CDR2 (SEQ ID NO:2), y CDR3 (SEQ ID NO:3), o b) las regiones hipervariables CDR1¡, CDR2¡, CDR3¡, en donde la región hipervariable CDR1¡ difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable de CDR1, como se muestra en la SEQ ID NO:1, la región hipervariable CDR2¡ difiere por la 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable de CDR2, como se muestra en la SEQ ID NO:2; y la región hipervariable CDR3¡ difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable de CDR3, como se muestra en la SEQ ID NO:3; y la molécula de enlace de IL-17 que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1X, CDR2X, y CDR3X, es capaz de inhibir la actividad de la IL-17 humana 1 nM (= 30 nanogramos/mililitro), en una concentración de 50 nM, de preferencia de 20 nM, más preferiblemente de 10 nM, y de una manera muy preferible de 5 nM de la molécula por el 50 por ciento, y esta actividad inhibidora se mide sobre la producción de IL-6 inducida por hu-IL-17 en fibroblastos dérmicos humanos. De una manera similar, una molécula de enlace de IL-17 de acuerdo con la invención, puede ser una molécula de enlace de IL-17 que comprende cuando menos un sitio de enlace de antígeno que comprende cuando menos un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH), el cual comprende, en secuencia, a) las regiones hipervariables CDFM-x (SEQ ID NO:11), CDR2-X (SEQ ID NO:12), y CDR3-X (SEQ ID NO:13), o b) las regiones hipervariables CDR1¡-x, CDR2¡-x, CDR3¡-x, en donde la región hipervariable CDR1¡-x difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable de CDRI-x, como se muestra en la SEQ ID NO:11; la región hipervariable CDR2¡-x difiere por la 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable de CDR2-X, como se muestra en la SEQ ID NO:12; y la región hipervariable CDR3¡-x difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable de CDR3-X, como se muestra en la SEQ ID NO:13; y la molécula de enlace de IL-17 que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1¡.X, CDR2¡.X, y CDR3¡.X, es capaz de inhibir la actividad de la IL-17 humana 1 nM (= 30 nanogramos/mililitro), en una concentración de 50 nM, de preferencia de 20 nM, más preferiblemente de 10 nM, y de una manera muy preferible de 5 nM de la molécula por el 50 por ciento, y esta actividad inhibidora se mide sobre la producción de IL-6 inducida por hu-IL-17 en fibroblastos dérmicos humanos. De una manera similar, una molécula de enlace de IL-17 de acuerdo con la invención, puede ser una molécula de enlace de IL-17 que comprende cuando menos un sitio de enlace de antígeno que comprende cuando menos un dominio variable de cadena ligera de inmunoglobulina (Vu), el cual comprende, en secuencia, a) las regiones hipervariables CDR'1 (SEQ ID NO:4), CDR'2 (SEQ ID NO:5), y CDR'3 (SEQ ID NO:6), o b) las regiones hipervariables CDR ',, CDR2'¡, CDR3'¡, en donde la región hipervariable CDR'1¡ difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable de CDR'1, como se muestra en la SEQ ID NO:4; la región hipervariable CDR'2¡ difiere por la 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable de CDR'2, como se muestra en la SEQ ID NO:5; y la región hipervariable CDR'3¡ difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable de CDR'3, como se muestra en la SEQ ID NO:6; y la molécula de enlace de IL-17 que comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR'1¡, CDR'2i, y CDR'3¡, es capaz de inhibir la actividad de la IL-17 humana 1 nM (= 30 nanogramos/mililitro), en una concentración de 50 nM, de preferencia de 20 nM, más preferiblemente de 10 nM, y de una manera muy preferible de 5 nM de la molécula por el 50 por ciento, y esta actividad inhibidora se mide sobre la producción de IL-6 inducida por hu-IL-17 en fibroblastos dérmicos humanos. De una manera alternativa, una molécula de enlace de IL-17 de acuerdo con la invención puede ser una molécula de enlace de IL-17 que comprende los dominios variables tanto de cadena pesada (VH) como de cadena ligera (VL), y la molécula de enlace de IL-17 comprende cuando menos un sitio de enlace de antígeno que comprende: a) un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1 (SEQ ID NO:1), CDR2 (SEQ ID NO:2), y CDR3 (SEQ ID NO:3); y un dominio variable de cadena ligera de inmunoglobulina (VL), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1 ' (SEQ ID NO:4), CDR2' (SEQ ID NO:5), y CDR3' (SEQ ID NO:6); o b) un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1¡, CDR2¡, y CDR3¡, en donde la región hipervariable CDR1¡ difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable de CDR1, como se muestra en la SEQ ID NO:1; la región hipervariable CDR2¡ difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable de CDR2, como se muestra en la SEQ ID NO:2; y la región hipervariable CDR3¡ difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable de CDR3, como se muestra en la SEQ ID NO:3; y un dominio variable de cadena ligera de ¡nmunoglobulina (VL), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1'¡, CDR2'¡, CDR3'¡, en donde la región hipervariable CDR'1¡, difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable de CDR'1, como se muestra en la SEQ ID NO:4; la región hipervariable CDR'2¡ difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable de CDR'2, como se muestra en la SEQ ID NO:5; y la región hipervariable CDR'3¡ difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable de CDR'3, como se muestra en la SEQ ID NO:6; y la molécula de enlace de IL-17 definida en b) comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1¡, CDR2¡, CDR3i, CDR'1¡, CDR'2¡, y CDR'3¡, y es capaz de inhibir la actividad de la IL- 17 humana 1 nM (= 30 nanogramos/mililitro), en una concentración de 50 nM, de preferencia de 20 nM, más preferiblemente de 10 nM, y de una manera muy preferible de 5 nM de esta molécula por el 50 por ciento, y la actividad inhibidora se mide sobre la producción de IL-6 inducida por hu-IL-17 en fibroblastos dérmicos humanos. De una manera alternativa, una molécula de enlace de IL-17 de acuerdo con la invención puede ser una molécula de enlace de IL-17 que comprende los dominios variables tanto de cadena pesada (VH) como de cadena ligera (Vu), y esta molécula de enlace de IL-17 comprende cuando menos un sitio de enlace de antígeno que comprende: a) un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1-X (SEQ ID NO:11), CDR2-X (SEQ ID NO:12), y CDR3-X (SEQ ID NO:13); y un dominio variable de cadena ligera de inmunoglobulina (VL), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1 ' (SEQ ID NO:4), CDR2' (SEQ ID NO:5), y CDR3' (SEQ ID NO:6); o b) un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1¡-x, CDR2¡-x, y CDR3¡-x, en donde la región hipervariable CDR1¡-x difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable de CDRI-x, como se muestra en la SEQ ID NO:11; la región hipervariable CDR2¡-x difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable de CDR2-x, como se muestra en la SEQ ID NO:12; y la región hipervariable CDR3¡-x difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable de CDR3-X, como se muestra en la SEQ ID NO:13; y un dominio variable de cadena ligera de inmunoglobulina (Vu), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDFM'i, CDR2'¡, CDR3'¡, en donde la región hipervariable CDR'1¡, difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable de CDR'1, como se muestra en la SEQ ID NO:4; la región hipervariable CDR'2¡ difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable de CDR'2, como se muestra en la SEQ ID NO:5; y la región hipervariable CDR'3¡ difiere por 3, de preferencia por 2, más preferiblemente por 1 aminoácido, de la región hipervariable de CDR'3, como se muestra en la SEQ ID NO:6; y la molécula de enlace de IL-17 definida en b) comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1¡, CDR2¡, CDR3¡, CDR'1¡, CDR'2¡, y CDR'3¡, y es capaz de inhibir la actividad de la IL-17 humana 1 nM (= 30 nanogramos/mililitro), en una concentración de 50 nM, de preferencia de 20 nM, más preferiblemente de 10 nM, y de una manera muy preferible de 5 nM de esta molécula por el 50 por ciento, y la actividad inhibidora se mide sobre la producción de IL-6 inducida por hu-IL-17 en fibroblastos dérmicos humanos. La inhibición del enlace de IL-17 con su receptor se puede probar de una manera conveniente en diferentes ensayos, incluyendo los ensayos descritos, por ejemplo, en la Publicación del TCP Número PCT/EP2005/008470. El término "hasta el mismo grado" significa que las moléculas de referencia y equivalentes exhiben, sobre una base estadística, una actividad inhibidora de IL-17 esencialmente idéntica en uno de los ensayos referidos en la presente. Por ejemplo, las moléculas de enlace de IL-17 de la invención típicamente tienen IC50s para la inhibición de la IL-17 humana o sobre la producción de IL-6 inducida por la IL-17 humana en fibroblastos dérmicos humanos, que están dentro de +/-x5, es decir, debajo de 10 nM, más preferiblemente de 9, 8, 7, 6,5, 4, 3, ó 2 nM de aquélla de, de una manera preferible sustancialmente la misma que, la IC50 de la molécula de referencia correspondiente, cuando se ensayan como se describe en el Ejemplo 1 de la Publicación del TCP Número PCT/EP2005/008470. De una manera alternativa, el ensayo utilizado puede ser un ensayo de inhibición competitiva del enlace de IL-17 por los receptores de IL-17 solubles (por ejemplo, las construcciones R/Fc de IL-17 humana del Ejemplo 1), y las moléculas de enlace de IL-17 de la invención. De una manera más preferible, el anticuerpo de IL-17 humana comprende cuando menos: a) una cadena pesada que comprende un dominio variable que tiene una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la mostrada en la SEQ ID NO:8, empezando con el aminoácido en la posición 1, y finalizando con el aminoácido en la posición 127, y la parte constante de una cadena pesada humana; y b) una cadena ligera que comprende un dominio variable que tiene una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la mostrada en la SEQ ID NO:10, empezando con el aminoácido en la posición 1, y finalizando con el aminoácido en la posición 109, y la parte constante de la cadena ligera humana. La parte constante de una cadena pesada humana puede ser del tipo ??, Y2, ?3, Y , µ. ai, a2, d, ó e, de preferencia del tipo ?, más preferiblemente del tipo ?^ mientras que la parte constante de una cadena ligera puede ser del tipo ó ? (que incluye los subtipos A1t ?2, y ?3), pero de preferencia es del tipo . Las secuencias de aminoácidos de todas estas partes constantes se dan en Kabat y colaboradores (supra). Los conjugados de las moléculas de enlace de la invención, por ejemplo los conjugados de enzima o toxina o radioisótopo, también se incluyen dentro del alcance de la invención. "Polipéptido", si no se especifica de otra manera en la presente, incluye cualquier péptido o proteína que comprenda los aminoácidos unidos unos con otros por enlaces peptídicos, que tengan una secuencia de aminoácidos empezando en la extremidad N-terminal y finalizando en la extremidad C-terminal. De preferencia, el polipéptido de la presente invención es un anticuerpo monoclonal, más preferiblemente es un anticuerpo monoclonal quimérico (también denominado como injertado con V) o humanizado (también denominado como injertado con CDR), y de una manera muy preferible un anticuerpo completamente humano que se puede obtener, por ejemplo, mediante la tecnología ejemplificada en el Ejemplo 1. El anticuerpo monoclonal humanizado (injertado con CDR) o completamente humano puede o no incluir mutaciones adicionales introducidas en las secuencias de estructura (FR) del anticuerpo aceptor. Un derivado funcional de un polipéptido, como se utiliza en la presente, incluye una molécula que tiene una actividad biológica cualitativa en común con u n polipéptido de la presente invención , es deci r, que tiene la capacidad para enlazarse con la I L- 1 7 humana. Un derivado funcional incluye fragmentos y análogos peptídicos de un polipéptido de acuerdo con la presente invención . Los fragmentos comprenden las regiones dentro de la secuencia de un polipéptido de conformidad con la presente invención , por ejemplo, de una secuencia especificada. El término "derivado" se utiliza para definir las variantes de secuencias de aminoácidos , y las modificaciones covalentes de un polipéptido de acuerdo con la presente invención , por ejemplo, de una secuencia especificada. Los derivados funcionales de un polipéptido de conformidad con la presente invención , por ejemplo, de u na secuencia especificada, por ejemplo, de la región hipervariable de la cadena ligera y de la cadena pesada, de preferencia tienen una homología de secuencia global de cuando menos aproximadamente el 65 por ciento, más preferiblemente de cuando menos aproximadamente el 75 por ciento, todavía de una manera más preferible de cuando me nos aproxi madamente el 85 por ciento, y muy preferiblemente de cuando menos aproximadamente el 95, el 96, el 97 , el 98, o el 99 por ciento con la secuencia de ami noácidos de un polipéptido de acue rdo con la presente invención , por ejemplo de una secuencia especificada , y sustancialmente retiene n la capacidad para enlazarse con la I L- 1 7 humana, o, por ejemplo, para neutralizar la producción de I L-6, de los fibroblastos dérmicos humanos inducidos por I L-1 7. El término "modificación covalente" , incluye las modificaciones de un polipéptido de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, de una secuencia especificada; o un fragmento de las mismas, con un agente de derivación orgán ico proteináceo o no proteináceo, fusiones con secuencias de polipéptidos heterólogas, y modificaciones posteriores a la traducción . Los polipéptidos modificados covalentes, por ejemplo, de una secuencia especificada, todavía tienen la capacidad para enlazarse con la I L-1 7 humana, o, por ejemplo, para neutralizar la producción de I L-6 de los fibroblastos dérmicos humanos inducidos por IL- 17 mediante reticulación . Las modificaciones covalentes tradicionalmente se introducen haciendo reaccionar los residuos de aminoácidos dirigidos con un agente de derivación orgánico que sea capaz de reaccionar con los lados o residuos term inales seleccionados , o con un arnés en los mecanismos de las modificaciones posterio res a la traducción que funcionan en células huésped recombinantes seleccionadas. Ciertas modificaciones posteriores a la traducción son el resultado de la acción de las cél ulas huésped recombinantes sobre el paciente expresado. Los residuos de glutaminilo y asparagi ni lo con frecuencia se desaminan posteriormente a la traducción , hasta los residuos de glutamilo y aspargilo correspondientes. De una manera alternativa, estos residuos se desami nan bajo condiciones ligerame nte ácidas. Otras modificaciones posteriores a la traducción i ncluyen la hidroxilación de prolina y Usina, la fosforilación de los grupos hidroxilo de los residuos de serilo, tirosina o treonilo, la metilación de los grupos a-amino de las cadenas laterales de lisina, arginina e histidina; véase, por ejemplo, T. E. Creighton , Proteins: Structure and Molecular Properties , W. H . Freeman & Co. , San Francisco, páginas 79-86 ( 1 983) . Las modificaciones covalentes, por ejemplo, incluyen las proteínas de fusión que comprenden un polipéptido de acuerdo con la presente invención , por ejemplo de una secuencia especificada, y sus variantes de secuencia de aminoácidos, tales como inmunoadhesinas , y las fusiones N-terminales con secuencias de señales heterólogas . "Homolog ía" , con respecto a un polipéptido nativo y su derivado fu ncional , se define en la presente como el porcentaje de residuos de aminoácidos en la secuencia candidata que son idénticos a los residuos de un pol ipéptido nativo correspondiente, después de alinear las secuencias y de i ntroduci r huecos, si son necesarios, para alcanzar el máximo porcentaje de homología , y sin considerar cualesquiera sustituciones conservadoras como parte de la identidad de la secu encia. No se interpretará que las extensiones N- ó C- terminales ni las inserciones reduzcan la identidad o la homología. Los métodos y programas de computación para la alineación son bien conocidos. "Aminoácidos" se refiere a todos los L-a-aminoácidos que se presentan natu ral mente, por ejemplo e incluyendo los D- ami noácidos. Los ami noácidos se identifican mediante las designaciones bien conocidas de una sola letra o de tres letras. El término "variante de secuencia de aminoácido" se refiere a las moléculas con algunas diferencias en sus secuencias de aminoácidos, comparándose con un polipéptido de confo rmidad con la presente invención, por ejemplo de una secuencia especificada. Las variantes de secuencias de aminoácidos de un polipéptido de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, de una secuencia especificada, todavía tienen la capacidad para enlazarse con la I L-1 7 humana, o, por ejemplo, para neutralizar la producción de IL-6 de los fibroblastos dérmicos humanos inducidos por I L-1 7. Las variantes de sustitución son aquéllas que tienen cuando menos un residuo de aminoácido removido, y un am inoácido diferente insertado en su lugar en la misma posición en un polipéptido de conformidad con la presente invención , por ejemplo , de una secuencia especificada. Estas sustituciones pueden ser individuales , en donde solamente se ha sustituido un aminoácido en la molécula, o pueden ser múltiples, en donde se han sustituidos o más aminoácidos en la misma molécula. Las variantes de inserción son aquéllas con uno o más ami noácidos insertados in mediatamente adyace ntes a un aminoácido en una posición particular en un polipéptido de acuerdo con la presente invención , por ejemplo de una secuencia especificada. I nmediatamente adyacentes a u n aminoácido significa conectados ya sea al g rupo funcional de a-carboxilo o de a-amino del ami noácido . Las variantes de supresión son aquéllas con uno o más aminoácidos en un polipéptido de conformidad con la presente invención, por ejemplo de una secuencia especificada, removidos. Ordinariamente, las variantes de supresión tendrán uno o dos aminoácidos suprimidos en una región particular de la molécula. El anticuerpo deseado se puede produci r en un cultivo celular o en un animal transgénico. Un animal transgénico adecuado se puede obtener de acuerdo con los métodos convencionales, los cuales incluyen microinyección en huevos de las primera y segunda construcciones de ADN colocadas bajo las secuencias de control adecuadas, que transfieren los huevos as í preparados a las hembras seudo-preñadas apropiadas , y se selecciona un descendiente que exprese el anticuerpo deseado. Cuando las cadenas de anticuerpo se producen en un cultivo cel ular, primero se deben i nsertar las construcciones de ADN ya sea en un solo vector de expresión o bien en dos vectores de expresión separados pero compatibles, prefi riéndose la última posibi lidad . De conformidad con lo anterio r, la i nvención también proporciona un vector de expresión capaz de replicarse e n una l ínea celular procariótica o eucariótica, que comprenda cuando menos una de las construcciones de ADN descritas anteriormente. Cada vector de expresión que contiene una construcción de ADN se transfiere entonces a un organismo huésped adecuado. Cuando las construcciones de ADN se insertan por separado sobre dos vectores de expresión, se pueden transferir por separado, es deci r, un tipo de vector por célula, o se pueden co-transferir, prefi riéndose ésta últi ma posibilidad. Un organismo huésped adecuado puede ser una bacteria, una levadura, o una línea celular de mamífero, prefiriéndose ésta última. De una manera más preferible, la línea celular de mamífero es de origen linfoide, por ejemplo, un mieloma, hibridoma, o una célula-B inmortalizada normal, que convenientemente no expresa ninguna cadena pesada o ligera de anticuerpo endógeno. Para la expresión en células de mamífero, se prefiere que la secuencia de codificación de la molécula de enlace de IL-17 se integre en el ADN de la célula huésped dentro de un locus que permita o favorezca un alto nivel de expresión de la molécula de enlace de IL-17. Las células en donde se integra la secuencia de codificación de la molécula de enlace de IL-17 en estos loci favorables se pueden identificar y seleccionar con base en los niveles de la molécula de enlace de IL-17 que expresen. Se puede utilizar cualquier marcador seleccionable adecuado para la preparación de células huésped que contengan la secuencia de codificación de la molécula de enlace de IL-17; por ejemplo, se puede utilizar un sistema de selección del gen dhfr/metotrexato o equivalente. Los sistemas alternativos para la expresión de las moléculas de enlace de IL-17 de la invención incluyen sistemas de amplificación/selección basados en GS, tales como los descritos en las Patentes Europeas Números EP 0256055 B, EP 0323997 B , y en la Solicitud de Patente Europea Número 89303964.4. Para los propósitos de la presente invención, un anticuerpo es "capaz de inhibir el enlace de IL-17 como el AIN457", si el anticuerpo es capaz de inhibir el enlace de IL-17 con su receptor sustancialmente hasta el mismo grado que el anticuerpo AIN457, en donde "hasta el mismo grado" tiene el significado definido anteriormente. El anticuerpo AIN457 tiene una afinidad de enlace por IL-17 que es más alta que las afinidades previamente reportadas para los anticuerpos anti-IL-17, en particular para cualquier anticuerpo anti-IL-17 humana. Por consiguiente, AIN457 tiene una constante de equilibrio de disociación KD para inhibir IL-17 de aproximadamente 0.188 + 0.036 nM (determinado por BIAcore, por ejemplo, como se describe en la Solicitud del TCP Número PCT/EP2005/008470). Esta alta afinidad de enlace hace que el anticuerpo AIN457 sea particularmente adecuado para aplicaciones terapéuticas. En las presente descripción, los términos "tratamiento" o "tratar", se refieren al tratamiento tanto profiláctico como preventivo, así como al tratamiento curativo o modificador de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de un paciente en riesgo de contraer la enfermedad, o del que se sospeche que ha contraído la enfermedad, así como de pacientes que estén enfermos o que hayan sido diagnosticados por sufrir de una enfermedad o condición médica, e incluye la supresión de la recurrencia clínica. Las moléculas de enlace de IL-17 definidas anteriormente, que tienen especificidad de enlace por la IL-17 humana, en particular los anticuerpos que son capaces de inhibir el enlace de IL-17 con su receptor; y los anticuerpos para IL-17 que son capaces de inhibir la actividad de la IL-17 humana 1 nM (= 30 nanogramos/mililitro) en una concentración de 50 nM, de preferencia de 20 nM, más preferiblemente de 10 nM, y de una manera muy preferible de 5 nM de esta molécula por el 50 por ciento, en donde esta actividad inhibidora se mide sobre la producción de IL-6 inducida por la hu-IL-17 en fibroblastos dérmicos humanos, son referidas en la presente como los Anticuerpos de la Invención. De una manera preferible, los Anticuerpos de la Invención son anticuerpos humanos, más preferiblemente el anticuerpo AIN457 o sus equivalentes directos. Las actividades farmacológicas de los anticuerpos de la invención se pueden demostrar en métodos de prueba convencionales, por ejemplo, como se describen en seguida: Neutralización de la producción de interleucina-6 por parte de los fibroblastos humanos primarios dependiente de IL-17: La producción de IL-6 en fibroblastos (dérmicos) humanos primarios depende de IL-17 (Hwang S. Y. y colaboradores, (2004) Arthritis Res Ther; 6:R120-128). En resumen, los fibroblastos dérmicos humanos se estimulan con la IL-17 recombinante en la presencia de diferentes concentraciones del anticuerpo de la invención o del receptor de IL- 17 humana con la parte Fe. Se utiliza el anticuerpo quimérico anti- CD25 Simulect® (basiliximab) como un control negativo. El sobrenadante se toma después de 16 horas de estímulo, y se ensaya para determinar la IL-6 mediante ELISA. Los anticuerpos de la invención típicamente tienen IC50s para la inhibición de la producción de IL-6 (en la presencia de la IL-17 humana) de aproximadamente 50 nM o menos (por ejemplo, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 nM), cuando se prueban como anteriormente, es decir, la actividad inhibidora se mide sobre la producción de IL-6 inducida por la hu-lL-17 en fibroblastos dérmicos humanos. De una manera preferible, los anticuerpos de la invención tienen una IC50 para la inhibición de la producción de IL-6 como se define anteriormente, de aproximadamente 20 nM o menos, más preferiblemente de aproximadamente 10 nM o menos, y de una manera muy preferible de aproximadamentel 0 nM o menos, y muy preferiblemente de aproximadamente 2 nM o menos, y más preferiblemente de aproximadamente 1 nM o menos. Como se indica en el ensayo anterior, los Anticuerpos de la Invención bloquean potentemente los efectos de IL-17. De conformidad con lo anterior, los anticuerpos de la invención tienen utilidad farmacéutica como sigue: Los Anticuerpos de la Invención son útiles para la profilaxis y el tratamiento de las enfermedades o condiciones médicas mediadas por IL-17, por ejemplo, la inhibición del crecimiento de enfermedades proliferativas malignas sólidas o hematológicas. Las enfermedades malignas sólidas pueden incluir enfermedades tumorales malignas, dondequiera que se localice el tumor (o la metástasis). De una manera preferible, la enfermedad tumoral maligna es cáncer de mama, cáncer genitourinario, cáncer pulmonar, cáncer gastrointestinal, por ejemplo tumor colo-rectal o tumor genitourinario, en especial un cáncer de próstata o un tumor estromal gastrointestinal (GIST), cáncer epidermoide, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza y cuello tal como, por ejemplo, cáncer de boca o cáncer de laringe, cáncer de vejiga, o en un sentido más amplio, cáncer renal, cerebral, o gástrico, un tumor pulmonar, en especial un tumor pulmonar no microcelular. Las enfermedades malignas hematológicas ("tumores líquidos") incluyen, por ejemplo, linfoma, leucemia, en especial las que-expresan c-kit, KDR, Flt-1, ó Flt-3, mieloma o malignidades linfoides, pero también cánceres del bazo, y cánceres de los nodos linfáticos. Los ejemplos más particulares de estos cánceres asociados con células-B, incluyendo, por ejemplo, linfomas de grado alto, intermedio y bajo (incluyendo linfomas de células-B, tales como, por ejemplo, linfoma de células-B de tejido linfoide asociado con mucosa y linfoma no de Hodgkin, micosis fungoide, síndrome de Sezary, linfoma de células de manto, linfoma de Burkitt, linfoma linfoc ítico pequeño, linfoma de la zona marginal, linfoma macrocelular difuso, linfoma folicular, y linfoma de Hodgkin, y linfomas de células-T), y leucemias (incluyendo leucemia secundaria, leucemia linfocítica crónica, tal como leucemia de células-B (linfocitos B CD5+), leucemia mieloide, tal como leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoide, tal como leucemia linfoblástica aguda, y mielodisplasia), mieloma múltiple, tal como malignidad de células de plasma, y otros cánceres hematológicos y/o asociados con células-B o con células-T. También se incluyen los cánceres de células hematopoiéticas adicionales , incluyendo leucocitos polimorfonucleares, tales como basófilos, eosinófilos, neutrófilos y monocitos, células dendríticas , plaquetas, eritrocitos, y células aniquiladoras naturales. Los orígenes de los cánceres de células-B son como sigue: el linfoma de células-C de la zona marginal se origina en las células-B de la zona marginal ; el l infoma folicular y el linfoma de células-B grandes difusas se origina en los centrocitos de la zona clara de los centros germinales; el mieloma múltiple se origina en las células de plasma; la leucemia linfocítica crónica y la leucemia linfocítica pequeña se origina en las células B1 (CD5+) ; el linfoma de células de manto se origina en las células-B puras en la zona de manto ; y el linfoma de Burkitt se origina en los centroblastos de la zona oscu ra de los centros ge rminales. Para estas indicaciones, la dosificación apropiada, desde luego , variará dependiendo, por ejemplo, del anticuerpo de la invención particular que se vaya a emplear, del huésped , del modo de administración , y de la natu raleza y severidad de la condición que se esté tratando. Sin embargo, en el uso profiláctico, se indica en gene ral que se obtienen resultados satisfactorios con dosificaciones de aproximadamente 0.05 miligramos a aproximadamente 20 mil igramos o 1 0 miligramos por kilogramo de peso corporal , más usualmente de aproxi madamente 0.1 mil igramos a aproxi madamente 5 m il igramos por kilogramo de peso corporal . La frecuencia de dosificación para los usos profilácticos normalmente estará en el intervalo de aproximadamente una por semana hasta aproximadamente una cada tres meses, más usualmente en el intervalo de aproximadamente una vez cada dos semanas hasta aproximadamente una vez cada diez semanas, por ejemplo una vez cada cuatro a ocho semanas . El Anticuerpo de la Invención convenientemente se administra parenteralmente, intravenosamente, por ejemplo en la vena antecubital u otra vena periférica, intramuscularmente, o subcutáneamente. Un tratamiento profiláctico típicamente com prende administrar el anticuerpo de la invención una vez al mes hasta una vez cada dos a tres meses , o con menos f recuencia. Los Anticuerpos de la I nvención se pueden admi nistrar como el único ing rediente activo, o bien en conjunto con , por ejemplo, como un adyuvante para , o en combinación con , otros fármacos, por ejemplo fármacos útiles en el tratamiento , la prevención , la mejoría, y/o la cura de cánceres, por ejemplo para el tratamiento o la p revención de las enfermedades mencionadas anteriormente. Por ejem plo, los anticuerpos de la i nvención se pueden uti lizar e n combinación con un agente quimioterapéutico. Los agentes quimioterapéuticos que se pueden administrar con los anticuerpos de la invención incluyen , pero no se limitan a, derivados de antibióticos (por ejemplo, doxorrubicina (adriamici na) , bleomicina , daunorrubicina, y dacti nomicina) ; anti-estrógenos (por ejemplo , tamoxifeno) ; anti-metabolitos (por ejemplo , fluoro-uracilo, 5-FU , metotrexato, fluoxuridina, interferón alfa-2b, ácido glutámico, plicamicina, mercapto-purina, y 6-tioguanina); agentes citotóxicos (por ejemplo, carmustina, BCNU, lomustina, CCNU, citosina-arabinosida, ciclofosfamida, estramustina, hidroxi-urea, procarbazina, mitomicina, busulfano, cisplatina, y sulfato de vincristina); hormonas (por ejemplo, medroxi-progesterona, fosfato sódico de estramustina, etinil-estradiol, estradiol, acetato de megestrol, metil-testosterona, difosfato de dietil-estilbestrol, cloro-trianiseno, y testolactona); derivados de mostaza de nitrógeno (por ejemplo, mefaleno, clorambucil, mecloretamina (mostaza de nitrógeno), y tiotepa); esteroides y combinaciones (por ejemplo, fosfato sódico de betametasona); y otros (por ejemplo, dicarbazina, asparaginasa, mitotano, sulfato de vincristina, sulfato de vinblastina, etoposida, topotecano, 5-fluoro-uracilo, paclitaxel (Taxol), Cisplatina, Citarabina, e IFN-gamma, irinotecano (Camptosar, CPT-11), análogos de Irinotecano, gemcitabina (GE ZAR®), y oxaliplatina, ifosfamida, y compuestos de nitroso-urea). En las modalidades específicas, los Anticuerpos de la Presente Invención se pueden administrar en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos u otros agentes terapéuticos útiles en el tratamiento, la prevención, la mejoría, y/o la cura de cánceres, incluyendo, pero no limitándose a, uno o más agentes de la Tabla 1. TABLA 1: 81C6 (anticuerpo monoclonal anti-tenascina), 2- cloro-desoxi- adenosina, A007 (4-4'-dihidroxi-benzofenona-2,4-dinitro-fenil- hidrazona), Abarelix® (Abarelix-Depot-M®, PPI-149, R-3827); acetato de Abiraterona® (CB-7598, CB-7630), ABT-627 (inhibidor de ET-1), ABX-EGF (anticuerpo monoclonal anti-EGFr), Acetil-dinalina (CI-994, GOE-5549, GOR-5549, PD-130636), AG-2034 (AG-2024, AG-2032, inhibidor de GARFT [transformilasa de ribonucleósido de glicinamida]), Alanosina, Aldesleucina (IL-2, Proleukin®), Alemtuuumab® (Campath®), Alitretinoína (Panreting, LGN-1057), Alopurinol (Aloprim®, Zyloprim®), Altretamina (Hexalen®, hexametil-melamina, Hexastat®), Amifostina (Ethyol®), Amino-camptotecina (9-AC, 9-Amino-camptotecina, NSC 603071), Amino-glutetimida (Cytadren®), ácido aminolevulínico (Levulan®, Kerastick®), Aminopterina, Amsacrina, Anastrozol (Arimidex®), Angiostatina, Anamicina (AR-522, anamicina LF, Aronex®), terapia anti-idiotipo (BsAb), anticuerpo monoclonal anti-CD19/CD3 (scFv anti-CD19/CD3, anticuerpo monoclonal anti-NHL), APC-8015 (Provenge®, terapia de células dendríticas), Aplidina (Aplidin®, Aplidina®), Arabinosil-guanina (Ara-G, GW506U78, Nelzarabine®, Compuesto 506U78), trióxido arsénico (Trisenox®, ATO, Atrivex®), Avorelin® (Meterelin®, MF-6001, EP-23904), B43-Genisteína (conjugado de anticuerpo anti- CD19/genisteína), B43-PAP (conjugado de anticuerpo anti- CD19/proteína antiviral de hiedra), conjugados de anticuerpos B7, BAY 43-9006 (inhibidor de cinasa Raf), BBR 3464, Betatina (Beta- LT), Avastin® (Bevacizumab, anticuerpo monoclonal anti-VEGF, rhuMAb-VEGF), Sutent® (malato de sunitinib), Nexavar® (tosilato de sorafenib), RAD001 (everolimus), Bexaroteno (Targretin®, LGD1069), BIBH-1 (anticuerpo monoclonal anti-FAP), BIBX-1382, Biclutamida (Casodex®), dicitrato de Biricodar (Incel®, Inhibidor de MDR Incel), Bleomicina (Blenoxane®), BLP-25 (péptido MUC-1), antagonistas de BLyS, BMS-214662 (BMS-192331, BMS-193269, BMS-206635), BNP-1350 (BNPI-1100, Carenitecinas), Compuesto de Protoporfirina Boronado (PDIT, inmunoterapia fotodinámica), Briostatina-1 (Bryostatin®, BMY-45618, NSC-339555), Budesonida (Rhinocort®), Busulfano (Busulfex®, Myleran®), C225 (IMC-225, inhibidor de EGFR, anticuerpo monoclonal anti-EGFr, Erbitux® (Cetuximab), C242-DM1 (huC242-DM1), Cabergolina (Dostinex®), Capecitabina (Xeloda®, Doxifluridina®, 5-FU oral), Carbendazina® (FB-642), Carboplatina (Paraplatina®, CBDCA), Carboxi-amldo-triazol (NSC 609974, CAI, L-651582), Carmustina (DTI-015, BCNU, BiCNU, Gliadel Water®), terapia genética de CC49-zeta, CEA-cide®) (Labetuzumab®, anticuerpo monoclonal anti-CEA, hMN-14), CeaVac® (MAb 3H1), Celecoxib (Celebrex®), CEP-701 (KT-5555), Cereport® (Lobradimil®, RMP-7), Clorambucil (Leukeran®), CHML (Lípidos Moleculares Heterogéneos Citotrópicos), Colecaliferol, Cl- 1033 (inhibidor de Pan-erbB RTK), Cilengitida (EMD-121974, antagonista de integrina alfavbeta3), Cisplatina (Platinol®, CDDP), gel de Cisplatina-epinefrina (IntraDose®, FocaCist®), Cisplatina- liposomal (SPI-077), ácido 9-cis-retinoico (9-cRA), Cladribina (2- CdA, Leustatin®), Clofarabina (cloro-fluoro-araA), clorhidrato de Clonadina (Duración®), CMB-401 (anticuerpo monoclonal anti- PEM/caliqueamicina), CMT-3 (COL-3, Metastat®), Cordicepina, Cotara® (chTNT-1/?, [131 l]-chTNT-1/B), CN-706, CP-358774 (Tarceva®, OSI-774, inhibidor de EGFR), CP-609754, toxina de IL-4 CP (toxina de fusión de IL-4), CS-682, CT-2584 (Apra®, CT-2583, CT-2586, CT-3536), CTP-37 (Avicina®, vacuna de bloqueo de hCG), Ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®, CTX), Citarabina (Cytosar-U®, ara-C, citosina-arabinosida, DepoCyt®, D-limoneno, DAB389-EGF (toxina de fusión de EGF), Dacarbazina (DTIC), Daclizumab® (Zenapax®), Dactinomicina (Cosmegen®), Daunomicina (Daunorrubicina®, Cerubidina®), Daunorrubicina (DaunoXome®, Daunorrubicina®, Cerubidina®), DeaVac® (vacuna de CEA anti-idiotipo), Decitabina (5-aza-2'-desoxi-citidina), Declopramida (Oxi-104), Denileucina-diftitox (Ontak®), Depsipéptido (FR901228, FK228), Dexametasona (Decadron®), Dexrazoxano (Zinecard®), Dietil-norespermina (DENSPM), Dietil-estilbestrol (DES), Dihidro-5-azacitidina, Docetaxel (Taxotere®, Taxano®), mesilato de dolasetrón (Anzemet®), Dolastatina-10 (DOLA-10, NSC-376128), Doxorrubicina (Adriamicin®, Doxil®, Rubex®), DPPE, DX-8951f (DX-8951), Edatrexato, Vacuna de EGF-P64k, Solución B de Elliott®, EMD- 121974, Endostatina, Enil-uracilo (776c85), E09 (E01, E04, E068, EO70, E072), Epirrubicina (Ellence®, EPI, 4'-epi-doxorrubicina), Epratuzumab® (Lymphocide®, anti-CD22 humanizado, HAT), Eritropoietina (EPO®, Epogen®, Procrit®), Estramustina (Emcyt®), Etanidazol (Radinyl®), fosfato de Etoposida (Etopofos®), Etoposida (VP-16, Vepesid®), Exemestano (Aromasin®, Nikidess®), mesilato de Exetecan (DX-8951, DX-8951f), Exisulind (SAAND, Aptosina®, inhibidor de CGMP-PDE2 y 5), F19 (anticuerpo monoclonal anti-FAP, anticuerpo monoclonal yodado anti-FAP), Fadrozol (Afema®, clorhidrato de fadrozol, Arensina®), Fenretinida® (4HPR), citrato de fentanilo (Actiq®), Filgrastim (Neupogen®, G-CSF), FK-317 (FR-157471, FR-70496), Flavopiridol (HMR-1275), ligando de Fly3/flk2 (Mobista®), Fluasterona, Fludarabina (Fludara®, FAMP), Fludesoxi-glucosa (F- 8®), Fluoro-uracilo (5-FU, Adrucil®, Fluoroplex®, Efudex®), Flutamida (Eulexin®), F dC (KW-2331, MDL- 0173 ), Formestano (Lentaron®), Fotemustina (Nuphoran®, Mustophoran®), FUDR (Floxuridina®), Fulvestrant (Faslodex®), G3139 (Genasense®, GentaAnticode®, Bcl-2-anti-sentido), texafirina de dadolinio (Motexafina gadolinio, Gd-Tex®, Xcytrin®), clorhidrato de galarrubicina (DA-125), GBC-590, Gastrimmune® (inmunógeno anti-gastrina-17, anti-g17), Gemcitabina (Gemto®, Gemzar®), Gentuzumab-ozogamicina (Mylotarg®), GL331, hexasacárido Globo H (Globo H- KLH®), Glufosfamideg (mostaza de ß-D-glucosil- isofosfamida, D19575, INN), acetato de goserelina (Zoladex®), Granisetrón (Kytril®), GVAX (terapia genética de GM-CSF), vacuna de Her-2/Neu, Herceptin® (Trastuzumab®, anticuerpo monoclonal anti-HER-2, anticuerpo monoclonal anti-EGFR-2), HSPPC-96 (vacuna de cáncer HSP, complejo de proteína de choque por calor gp96- péptido), Hu1D10 (anticuerpo monoclonal anti-HLA-DR, SMART 1D10), HumaLYM (anticuerpo monoclonal anti-CD20), Hidrocortisona, Hidroxi-urea (Hydrea®), Hypericin® (VltRxyn®), 1-131 Lipidiol®, lbritumomab®tiuxetano (Zevalin®), Idarrubicina (Idamycin®, DMDR, IDA), Ifosfamida (IFEX®), mesilato de Imatinib (STI-571, Imatinib®, Glivec®, Gleevec®, inhibidor de cinasa de tirosina Ab1), INGN-101 (terapia genética de p53/retrovirus), INGN-201 (terapia genética de p53/adenovirus), Interferón-alfa (Alfaferone®, Alpha-IF®), Interferón-alfa 2a (Intron A®), Interferón-gamma (Gamma-interferón, Gamma 100®, Gamma-IF), lnterleucina-2 (ProleiukinR®), Intoplicina (RP 60475), Irinotecano (Camptosar®, CPT-11, Topotecin®, CaptoCPT-1), Irofulveno (MGI-114, Ivofulvano, análogo de acil-fulveno), ISIS-2053 (PKC-alfa anti-sentido), ISIS-2503 (Ras anti-sentido), ISIS-3521 (PKC-alfa anti-sentido), ISIS-5132 (K-ras/raf anti-sentido), Isotretinoína (13-CRA, ácido 13-cis-retinoico, Accutane®), quetoconazol (Nizoral®), KRN-8602 (MX, MY-5, NSC-619003, MX-2), L-778123 (inhibidores de Ras), L-asparaginasa (EIspar®, Crastinin®, Asparaginasa medac®, Kidrolase®), Leflunomida (SU-101, SU-0200), Letrozol (Femara®), Leucovorina (Leucovorin®, Wellcovorin®), acetato de Leuprolida (Viadur®, Lupron®, Leuprogel®, Eligard®), Leuvectin® (gen de citofectina+IL-2, terapia genética de IL-2), Levamísol (Ergamisol®), Liarozol (Liazal, Liazol, R-75251, R-85246, Ro-85264), inmunotoxina Lmb-2 (inmunotoxina recombinante anti-CD25, anti-Tac(Fv)-PE38), Lometrexol (T-64, T- 904064), Lomustina (CCNU®, CeeNU®), LY-335979, Lym-1 (131-1 LYM-1), vacuna de linfoma (Genitope), vacuna de Mannan-MUC1 , Marimastato® (BB-2516, TA-2516, inhibidor de MMP), MDX-447 (MDX-220, BAB-447, EMD-82633, H-447, anti-EGFr/FcGammaR1 r), Mecloretamina (mostaza de nitrógeno, HN2, Mustargen®), acetato de megestrol (Megace®, Pallace®), Melfalano (L-PAM, Alkeran®, mostaza de fenil-alanina), Mercaptopurina (6-mercaptopurina, 6-MP), Mesna (Mesnex®), Met otrexato® (MTX, Mexate®, Folex®), Metoxsaleno (Uvadex®), 2-metoxi-estradiol (2-ME, 2-ME2), Metil-prednisolona (Solumedrol®), Metil-testosterona (Android-10®, Testred®, Virilon®), MGV, Mitomicina C (Mitomicina®, Mutamicina®, Mito Extra®), Mitoxantrona (Novantrone®, DHAD), Mitumomab® (BEC-2, EMD-60205), isetionato de mivobulina (CI-980), MN-14 (inmuno-radioterapia anti-CEA, 131I-MN-14, 188Re-MN-14), Motexafina de Lutecio (Lutrin®, Optrin®, Lu-Tex®, texafirina de lutecio, Lucyn®, Antrin®), MPV-2213ad (Finrozole®), MS-209, vacuna de Muc-1, NaPro Paclitaxel, Nelarabina (Compuesto 506, U78), Neovastato® (AE-941, inhibidor de MMP), compuestos Neugene (Oncomcina-NG, Resten-NG, myc anti-sentido), Nilutamida (Nilandron®), NovoMAb-G2 scFv (NovoMAb-G2 IgM), 06-bencil-guanina (BG, Procept®), acetato de octreotida (Sandostatina LAR® Depósito), Odansetrón (Zofran®), Onconasa (Ranpimasa®), OncoVAX-CL, OncoVAX-CL Jenner (vacuna de GA-733-2), OncoVAX- P (OncoVAX-PrPSA), Onyx-0 5 (terapia genética de p53), Oprelvecina (Neumage®), Orzel (Tegafur+Uracilo+Leucovorina), Oxaliplatina (Eloxatina®, Eloxatin®), Pacis® (BCG, vivos), Paclitaxel (Paxene®, Taxol®), Paclitaxel-DHA (Taxoprexin®), Pamidronato (Aredia®), PC SPES, Pegademasa (Adagen®, Pegademasa bovina), Pegaspargasa® (Oncospar®), Peldesina (BCX-34, inhibidor de PNP), Pemetrexed-disodio (Alimta®, MTA, antifolato de múltiples objetivos, LY 231514), Pentostatina (Nipent®, 2-desoxi-coformicina), Perfosfamida (4-hidroperoxi-ciclofosfamida, 4-HC), alcohol períllico (alcohol de perilla, alcohol períllico, perillol, NSC-641066), butirato de fenilo, Pirarrubicina (THP), butirato de pivaloiloxi-metilo (AN-9, Pivanex®), Porfímero-sodio (Photofrin®), Prednisona, Prinomastato® (AG-3340, inhibidor de MMP), Procarbazina (Matulane®), PROSTVAC, Vacuna de Cáncer de Mama del Centro Médico de Providence Portland, PS-341 (LDP- 341, inhibidor de proteasoma 26S), anticuerpo monoclonal PSMA (anticuerpo monoclonal de antígeno de membrana específico de próstata), Pirazoloacridina (NSC-366140, PD-115934), Quinina, R115777 (Zarnestra®), clorhidrato de Raloxifeno (Evista®, clorhidrato de queoxifeno), Raltitrexed (Tomudex®, ZD-1694), Rebecamicina, ácido Retinoico, R-flurbiprofeno (Flurizan, E-7869, MPC-7869), RFS-2000 (9- nitro-camptotecano, 9-NC, rubitecano®), Rituximab® (Rituxan®, anticuerpo monoclonal anti-CD20), RSR-13 (GSJ-61), Satraplatina (BMS-182751, JM-216), SCH-6636, SCH-66336, Sizofilan® (SPG, Sizofiran®, Schizophyllan®, Sonifilan®), SKI-2053R (NSC- D644591), Sobuzoxano (MST-16, Perazolin®), Escualamina (MSI-1256F), SR- 49059 (inhibidor del receptor de vasopresina, V1a), estreptozocina (Zanosar®), SU5416 (Semaxanib®, inhibidor de VEGF), SU6668 (inhibidor de PDGF-TK), T-67 (T-138067, T-607), Talco (Sclerosol®), Tamoxifeno (Nolvadex®), Taurolidina (Taurolin®), Temozolamida (Temodar®, NSC 362856), Teniposida (VM-26, Vumon®), TER-286, Testosterona (Andró®, Androderm®, Testoderm TTS®, Testoderm®, DepoTestosterone®, Androgel®, depoAndro®), Tf-CRM107 (Transferrina-CRM-107), Talidomida, Teratopa, Tioguanina (6-tioguanina, 6-TG), Tiotepa (trietilen-tiofosforamida, Thioplex®), Timosina alfa I (Zadaxin®, Thymalfasin®), Tiazofurina (Tlazole®), Tirapazamina (SR- 259075, SR-4233, Tirazone®, Win-59075), TNP-470 (AGM-1470, Fumagilina), Tocladesina (8-C1 -cAMP), Topotecano (Hycamtin®, SK&F-104864, NSC-609699, Evotopin®), Toremifeno (Estrirnex®, Fareston®), Tositumomab®(Bexxar®), Tretinoína (Retin-A®, Atragen®, ATRA, Vesanoid®), TriAb® (inmunoestimulador de anticuerpo anti-idiotipo), Trilostano (Modrefen®), pamoato de Triptorelina (Trelstar Depot®, Decapeptyl®), Trimetrexato (Neutrexin®), Troxacitabina (BCH-204, BCH-4556, Troxatyl®), TS-1, UCN-01 (7-hidroxi-estaurosporina), Valrubicina (Valstar®), Valspodar (PSC 833), Vapreotida® (BMY-41606), Vaxid (vacuna de ADN de linfoma de células-B), Vinblastina (Velban®, VLB), Vincristina (Oncovin®, Onco TCS®, VCR, Leurocristina®), Vindesina (Eldisina®, Fildesina®), Vinflunina (Javlor®, inhibidor de la polimerización de tubulina), Vinorelbina (Navelbine®), Vitaxin® (LM-609, anticuerpo monoclonal antagonista de integrina alfavbeta3), WF10 (regulador de macrófagos), WHI-P131 , vacuna WT1, XR-5000 (DACA), XR-9576 (XR-9351, inhibidor de P-glicoproteína/MDR), ZD-9331, ZD-1839 (IRESSA®), y Zoledronato (Zometa®). Los componentes de combinación preferidos incluyen Erbitux® (Cetuximab), Avastina® (Bevacizumab), Nexavar® (tosilato de sorafenib), Sutent® (malato de sunitinib), Tarceva® (erlotinib), RAD001 (everolimus), Docetaxel (Taxotere®), Cisplatina, Capecitabina (Xeloda®, Doxifluridina®, 5-FU oral). En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo de la invención, en particular AIN457, como ingrediente activo, y cuando menos un agente contra el cáncer adicional de la Tabla 1, en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso simultáneo, separado, o en secuencia. En una modalidad preferida, el Anticuerpo de la Invención, en particular AIN457, y el cuando menos un agente contra el cáncer adicional de la Tabla 1, están comprendidos en una sola formulación farmacéutica. Estas combinaciones, de acuerdo con la presente invención, son particularmente útiles para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, tal como cáncer, y en particular de enfermedades malignas sólidas o de enfermedades malignas hematológicas. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona, en todavía un aspecto adicional: Un método como se define anteriormente, el cual comprende la co-administración, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de una molécula de enlace de IL-17, por ejemplo un Anticuerpo de la Invención, y cuando menos una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco un fármaco inmuno-supresor/inmunomodulador, anti-inflamatorio, quimioterapéutico, o anti-infeccioso, por ejemplo como se indica anteriormente. O, una combinación terapéutica, por ejemplo un kit, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: a) una molécula de enlace de IL-1 7, por ejemplo un anticuerpo de la invención , y b) cuando menos una segunda sustancia seleccionada a partir de un fármaco inmunosupresor/inmu nomodulador, antiinflamatorio, quimioterapéutico, o anti-infeccioso, por ejemplo como se indica anteriormente. E l kit puede comprender instrucciones para su administración. Cuando los Anticuerpos de la I nvención se administren en conjunto con otra terapia inmunosupresora/i nmunomoduladora, antiinflamatorio, quimioterapéutica, anti-infecciosa, las dosificaciones del compuesto de combinación co-administrado , desde luego, variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, si es un DMAR D , anti-TN F, bloqueador de L-1 , u otros, de l fármaco específico empleado, de la condición que se esté tratando, etc . Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden fabricar de una manera convencional . Una composición de acuerdo con la i nvención de preferencia se proporciona en una forma liofilizada. Para su admi nistración inmediata , se disuelve en un veh ículo acuoso adecuado , por ejemplo agua estéril para inyección , o sue ro fisiológico regulado estéril . Si se considera deseable formar u na solución de un volu men mayor para su administración mediante infusión en lugar de hacerlo como una inyección de bolo, es conveniente incorporar albúmina de suero humano o la propia sangre heparinizada del paciente en el suero en el momento de la formulación. De una manera alternativa, la formulación se da de una manera subcutánea. La presencia de un exceso de esta proteína fisiológicamente inerte previene la pérdida del anticuerpo por adsorción sobre las paredes del recipiente y la tubería utilizados con la solución para infusión. Si se utiliza albúmina, una concentración adecuada es del 0.5 por ciento al 4.5 por ciento en peso de la solución salina. Otras formulaciones comprenden una formulación líquida o liofilizada. La invención se describe adicionalmente a manera de ilustración en los siguientes Ejemplos. EJEMPLOS Ejemplo 1 Se genera el anticuerpo AIN457, y se muestra que se enlaza con una muy alta afinidad con la IL-17 humana recombinante (hulL- 17); la KD es de 0.188 + 0.036 nM (BIAcore), y neutraliza la producción de IL-6 humana inducida por hulL- 7 en fibroblastos dérmicos humanos; la IC50 es de 2.1 + 0.1 nM en una concentración de 1.87 nM de hulL-17, como se describe en la Solicitud el TCP Número PCT/EP2005/008470. Ejemplo 2: Tabla 2: Secuencia de nucleótidos y de aminoácidos de la cadena ligera. La secuencia de aminoácidos que codifica para el dominio variable está en negrillas y subrayada. Se indican los cebadores oligonucleótidos utilizados para la clonación (subrayados).

MV417 ACCATGGAAACCCCAGCGGAGCTTCTCTTCCTCCTGCTACTCTGGCTCCCAGATACCACC TGGTACCTTTGGGGTCGCCTCGAAGAGAAGGAGGACGATGAGACCGAGGGTCTATGGTGG T M E T P A E L L F L L L L W L P D T T MV 19 GGAGAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCC 61 + + + + + ---+ 120 CCTCTTTAACACAACTGCGTCAGAGGTCCGTGGGACAGAAACAGAGGTCCCCTTTCTCGG G E I V L T Q S P G T L S L S P G E R A ACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAG 121 + + + + + + 180 TGGGAGAGGACGTCCCGGTCAGTCTCACAATCGTCGTCGATGAATCGGACCATGGTCGTC T L S C R A S Q S V S S S Y L A W Y O Q AAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATC 181 + + + + + + 240 TTTGGACCGGTCCGAGGGTCCGAGGAGTAGATACCACGTAGGTCGTCCCGGTGACCGTAG K P G Q A P R L L I Y G A S S R A T G I CCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACTG 241 + + + + + + 300 GGTCTGTCCAAGTCACCGTCACCCAGACCCTGTCTGAAGTGAGAGTGGTAGTCGTCTGAC P D R F S G S G S G T D F T L T I S R L GAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGCTCACCGTGCACCTTC ?? CAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG 661 + + + + +- 711 #223 GTCCCGGACTCGAGCGGGCAGTGTTTCTCGAAGTTGTCCCCTCTCACAATC Q G L S S P V T K S F N R G E C * Tabla 3: Secuencia de nucleótidos y de aminoácidos de la cadena pesada. La secuencia de aminoácidos que codifica para el dominio variable está en negrillas y subrayada. Se indican los cebadores de oligonucleótidos utilizados para la clonación y la secuenciación.

MV416 ACCATGGAATTGGGGCTGAGCTGGGTTTTCCTTGTTGCTATTTTAGAAGGTGTCCACTGT 1 +. + + + + + 60 TGGTACCTTAACCCCGACTCGACCCAAAAGGAACAACGATAAAATCTTCCACAGGTGACA T M E L G L S W V F L V A I L E G V H C V418 GAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTC 61 + + + + + + !20 CTCCACGTCAACCACCTCAGACCCCCTCCGAACCAGGTCGGACCCCCCAGGGACTCTGAG E V O L V E S G G G L V Q P G G S L R L TCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAACTATTGGATGAACTGGGTCCGCCAGGCT 121 + + + + + + 180 AGGACACGTCGGAGACCTAAGTGGAAATCATTGATAACCTACTTGACCCAGGCGGTCCGA S C A A S G F T F S N Y W M N W V R Q A CCAGGGAAAGGGCTGGAGTGGGTGGCCGCCATAAACCAAGATGGAAGTGAGAAATACTAT 181 -- -- + + + + + + 240 GGTCCCTTTCCCGACCTCACCCACCGGCGGTATTTGGTTCTACCTTCACTCTTTATGATA P G K G L E W V A A I N O D G S E K Y Y GTGGGCTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTAT 241 + + + + + + 300 CACCCGAGACACTTCCCGGCTAAGTGGTAGAGGTCTCTGTTGCGGTTCTTGAGTGACATA V G S V K G R F T I S R D N A K N S L Y MV432 CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGTCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGTGAGGGACTAT 301 + + + + +- + 360 GACGTTTACTTGTCGGACTCTCAGCTCCTGTGCCGACACATAATGACACACTCCCTGATA L Q M N S L R V E D T A V Y Y C V R D Y TACGATATTTTGACCGATTATTACATCCACTATTGGTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGC 361 + + + + + + 420 ATGCTATAAAACTGGCTAATAATGTAGGTGATAACCATGAAGCTAGAGACCCCGGCACCG Y D I L T D Y Y I H Y W Y F D L W G R G MV433 ACCCTGGTCACTGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCC 421 + + + + + + 480 MV434 TGGGACCAGTGACAGAGGAGTCGGAGGTGGTTCCCGGGTAGCCAGAAGGGGGACCGTGGG T L V T V S S A S T K G P S V F P L A P TCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTC 481 + + + + + + 540 AGGAGGTTCTCGTGGAGACCCCCGTGTCGCCGGGACCCGACGGACCAGTTCCTGATGAAG S S K S T S G G T A A L G C L V K D Y F CCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTC 541 + + + + + + 600 GGGCTTGGCCACTGCCACAGCACCTTGAGTCCGCGGGACTGGTCGCCGCACGTGTGGAAG P E P V T V S W N S G A L T S G V H T F CCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCC 601 + + + - + + + 660 GGCCGACAGGATGTCAGGAGTCCTGAGATGAGGGAGTCGTCGCACCACTGGCACGGGAGG P A V L Q S S G L Y S L S S V V T V P S AGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAG 661 + + + - + + + 720 MV43S TCGTCGAACCCGTGGGTCTGGATGTAGACGTTGCACTTAGTGTTCGGGTCGTTGTGGTTC S S L G T Q T Y I C N V N H K P S N T K GTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCA 721 + + + + + + 780 #265 CACCTGTTCTCTCAACTCGGGTTTAGAACACTGTTTTGAGTGTGTACGGGTGGCACGGGT V D K R V E P K S C D K T H T C P P C P TAA 781 --- 783 ATT Tabla 4: (Secuencias de aminoácidos de los ciclos de CDR): Ejemplo 3 Ensayo de proliferación celular (incorporación de MTF ó [3H]-timidina): Se monitorea la proliferación celular, por ejemplo, con el Ensayo de Proliferación Celular de una Solución CelITiter 96 AQUEOus (Promega, Reino Unido). En los experimentos preliminares, se establecen cultivos de diferentes líneas celulares, por ejemplo cinco líneas celulares diferentes (1 x 105 células/mililitro en los matraces de cultivo de tejido), en la presencia o en ausencia de AIN457. La proliferación se evalúa sobre las alícuotas tomadas diariamente desde el día hasta el día 4, con el objeto de establecer el punto del tiempo más representativo. Posteriormente se establecen experimentos de de réplica aplicando las células directamente a las placas de 96 pozos, y tiñendo con MTS. Se requiere un mínimo de viabilidad del 95 por ciento, evaluado mediante teñido con azul de Tripano, para iniciar cualquier experimento. Para cada línea celular, se siembran 50 microlitros de una suspensión celular en un medio de cultivo adecuado a 1x105 células/mililitro, en pozos de fondo plano (1x104 células/pozo), a las que se agregan 50 microlitros del medio de cultivo, o una molécula de enlace de IL-17 2x, por ejemplo AIN457, en un medio de cultivo adecuado. Todas las muestras se aplican por cuadruplicado. La placa se incuba en una atmósfera humidificada, con C02 al 5 por ciento. En el día 3, se agregan a cada pozo 20 microlitros de reactivo IlTS, y la placa se vuelve a incubar durante 3 a 4 horas adicionales para el desarrollo de la mancha. Al final de este período, las placas se agitan suavemente, y se registra la absorbencia a 490 nanómetros en un lector de microplacas automático (MRX, Dynatech, Billingshurst, Reino Unido). Los valores de control promediados (sin células, sin molécula de enlace de IL-17, por ejemplo AIN457) se sustraen de los valores de muestra, y estos valores corregidos de A490 se calculan como los porcentajes de los cultivos de control que crecen en ausencia de la molécula de enlace de IL-17, por ejemplo AIN457. Las barras de error indican el intervalo definido en los experimentos duplicados, y las diferencias significativas se consideran como aquéllas que caigan fuera de la región de traslape en los intervalos de los promedios. Ejemplo 4: Modelo de Xenoinjerto. Actividad en modelos de xenoinjerto (tumores humanos implantados en ratones SCID): Se establecen tumores en ratones SCID mediante inyección subcutánea de una suspensión de células tumorales humanas derivadas a partir de cultivos de células tumorales humanas en el flanco del animal. El tratamiento se inicia una vez que los tumores han alcanzado cierto tamaño (por ejemplo, 150 milímetros cúbicos), o después de cierto tiempo después de la inoculación de las células (por ejemplo, el día 4-7). La molécula de enlace de IL-17, por ejemplo AIN457, que se va a probar, se administra intraperitonealmente o intravenosamente una vez al día (o una vez cada 2 a 4 días). La actividad anti-tumoral se expresa como T/C% (incremento promedio en los volúmenes tumorales de los animales tratados dividido entre el incremento promedio de los volúmenes tumorales de los animales de control, multiplicado por 100), y el porcentaje de regresiones (volumen del tumor menos volumen inicial del tumor dividido entre el volumen inicial del tumor y multiplicado por 100). Ejemplo 5: Evaluación del efecto de IL-17 sobre la liberación de citoquina por parte de las células tumorales. Se cultivan líneas celulares tumorales o células tumorales recién explantadas (1x10A5/ml) en PMI 1640 conteniendo suero fetal de becerro al 10 por ciento, L-glutamina 2 mM, 10 Unidades Internacionales/mililitro de penicilina, y 100 microgramos/mililitro de estreptomicina, con o sin IL-17 (intervalo de 0.1 nanogramo/mililitro a 1 microgramo/mililitro), o IL-17 más un exceso de 10 a 100 veces de AIN457 durante 48 ó 72 horas. Los sobrenadantes sin células se pueden recolectar y probar inmediatamente, o se almacenan a -70°C durante varios días o inclusive meses. Las concentraciones de muchas citoquinas diferentes, tales como, por ejemplo, IL-6, IL-8, CXCL1, CXCL5 (pero no limitándose a las mismas), se miden utilizando kits de ELISA comercialmente disponibles, tales como aquéllos de R&D Systems. La concentración de PGE2 se puede evaluar también, utilizando fuentes comerciales, tales como el ensayo de Cayman Chemicals. La concentración de las citoquinas medidas debe ser significativamente más baja cuando se cultivan las células tumorales en la presencia de una molécula de enlace de IL-17, por ejemplo AIN457. Ejemplo 6: Modelo de Carcinogénesis. Los ratones se tratan con 9, 10-dimetil-1 ,2-benzantraceno (DMBA; Sigma) en 200 mililitros de acetona a 100 miligramos por ratón una vez a la edad de 2 a 3 meses, y luego se tratan dos veces a la semana con el promotor de tumor de acetato de 12-0-tetradecanoil-forbol (TPA; Fisher) en 200 mililitros de acetona, a 30 microgramos por ratón durante hasta 1 año. Los tumores observados se presentan como papilomas (queratoacantomas), pero pueden progresar hacia carcinomas y formar metástasis mediante el drenaje de la linfa. Los conteos de papiloma se conducen rutinariamente mediante examen visual, y se pueden evaluar estadísticamente. El papel de la IL-17 se evalúa mediante la administración de AIN457, por ejemplo a 1 miligramo por ratón a la semana, diariamente, o cada segundo o tercer día. Los ratones tratados con una molécula de enlace de IL17, por ejemplo AIN457, deben mostrar una incidencia significativamente más baja de papiloma, y un progreso más lento hacia carcinomas y metástasis. Ejemplo 7 Estudio clínico: Un estudio de hallazgo de dosis en fase 1 de AIN457 administrado una vez cada tres semanas a pacientes adultos con tumores sólidos avanzados. Objetivos Primarios: Caracterizar el perfil de seguridad , incluyendo las toxicidades tanto agudas como acumulativas, y determinar la máxima dosis tolerada del agente de AI N457 individual administrado mediante infusión intravenosa una vez cada tres semanas a pacientes adultos con tumores sól idos avanzados que hayan fracasado con la terapia sistémica estándar, o para quienes no exista una terapia sistémica estándar. Secundarios: 1 . Caracterizar la farmacocinética del agente de AI N457 individual administrado mediante infusión intravenosa una vez cada tres semanas a esta población de pacientes ; los datos obtenidos se utilizan en concierto con los datos farmacodinámicos para hacer las correlaciones farmacoci néticas/farmacodinámicas (PK/PD) que ayuden a predecir la segu ridad y la eficacia. 2. Obtener una evidencia preliminar de la actividad anti-tumo ral del A1N 457 administrado mediante infusión intravenosa una vez cada tres se manas a esta población de pacientes . 3. Correlacionar los niveles de fármaco intra-tumorales entre los pacientes adultos con tumores sólidos avanzados que reciban AI N457 mediante i nfusión intravenosa una vez cada tres semanas , con aquéllos asociados con la eficacia en los modelos pre-cl ínicos. 4. Recopilar información sobre los tu mores a partir de m uestras de biopsias de los tumores cuando están disponibles y accesibles antes y después de la terapia, con el objeto de identificar los factores biológicos que se correlacionan con la eficacia y la respuesta. Diseño Éste es un estudio de escala de dosis, de etiqueta abierta, para evaluar la seguridad, la farmacocinética, y la farmacodinámica del AIN457 administrado mediante infusión intravenosa una vez cada tres semanas a pacientes adultos con tumores sólidos avanzados que hayan fracasado en la terapia sistémica estándar, o para quienes no exista una terapia sistémica estándar. El período de tratamiento consiste en hasta seis ciclos de 21 d ías. Los pacientes que experimenten una toxicidad o progreso de la enfermedad inaceptable , se descontinúan prematuramente. Los pacientes que alcancen una respuesta completa o parcial , o los pacientes con la enfermedad estable al final de los seis ciclos, continúan el tratamiento adicional de acuerdo con un protocolo de extensión a la discreción del investigador, y después de la aprobación por parte del patrocinador. Los pacientes elegibles reciben ciclos adicionales hasta que se observa el progreso de la enfermedad o una toxicidad i naceptable. E n ausencia de una toxicidad limitante de la dosis (DLT) , la escala de dosis procede como sigue: 1 . Primera escala de dosis: Aumento de dosis del 1 00 por ciento (a menos que se identifique una toxicidad de grado 2 en la p rime ra cohorte, en cuyo caso , la escala de dosis es del 25 por ciento al 67 por ciento) . 2. Escalas de dosis en seguida del aumento de dosis del 1 00 por ciento de la primera hasta la segunda cohorte: aumentos de dosis del 67 por ciento hasta que se identifique una toxicidad de grado 2. 3. Escalas de dosis finales en seguida de la identificación de la toxicidad de grado 2: aumentos de dosis del 25 por ciento al 67 por ciento, basándose en el consenso alcanzado entre los investigadores y el patrocinador. La escala de dosis se basa en las toxicidades desde el primer ciclo para cada cohorte de pacientes. La máxima dosis tolerada (MTD) provisional se define como el nivel de dosis inmediatamente debajo de aquél en el cual se observa la toxicidad limitante de la dosis en cuando menos dos de 3 a 6 pacientes. La cohorte definida como la máxima dosis tolerada provisional inscribe entonces a pacientes adicionales hasta un total de 12, para confirmar la máxima dosis tolerada a través de una evaluación adicional de los perfiles de seguridad, farmacocinéticos, y farmacodinámicos del AIN457. No se permitirá una escala de dosis intra-pacientes. Todas las toxicidades se definen de acuerdo con los Criterios de Toxicidad Comunes del Instituto Nacional de Cáncer de los Estados Unidos revisados. Las toxicidades limitantes de la dosis se definen en el protocolo; sin embargo, en general, la naturaleza de una toxicidad limitante de la dosis es tal que se considera inaceptable inclusive cuando se establezca un tumor sólido incurable. Pacientes Criterios de Inclusión Se deben satisfacer los siguientes criterios para incluirse en el estudio: 1 . Pacientes masculinos o femeninos de > 1 8 años de edad . 2. Tumor sólido avanzado histológicamente docume ntado, que haya fracasado en la terapia sistémica estándar, y hasta una terapia sistémica adicional , o para quienes no exista u na terapia sistémica estándar. 3. Cuando menos un sitio de enfermedad mensurable, evaluable, o no evaluable, como es definido por los C riterios de Respuesta de Tumores Sólidos del Southwestern Oncology Group (SWOG) , incl uyendo el valor marcador de tumor que está arriba del l ímite superior del normal institucional. 4. Las mujeres con potencial para criar hijos deben tener una prueba de embarazo de ß-HCG en suero negativa antes de iniciar el fármaco de estudio. Los pacientes masculi nos y femeninos de potencial reproductivo deben estar de acuerdo en emplear un método efectivo de control de natalidad a través de todo el estudio y durante hasta 3 meses en seguida de la descontinuación del fármaco en estudio. 5. Puntaje de Estado de Desempeño de la Organización M undial de la Salud (WHO) de < 2. 6. Esperanza de vida de cuando menos 3 meses. 7. Se obtiene un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de clasif icación.

Criterios de Excl usión Se requiere una exclusión del estudio si se aplica cualquiera de los siguientes : 1 . Pacientes femeninas que estén embarazadas o lactando. Las mujeres post-menopáusicas deben ser amenorréicas durante cuando menos 1 2 meses para considerar que no tienen potencial para criar hijos . 2. El paciente tiene una enfermedad médica severa y/o incontrolada (es decir, diabetes incontrolada, insuficiencia cardíaca congestiva, i nfarto de miocardio dentro de seis meses del estudio, enfermedad renal crónica, o infección incontrolada activa) . 3. E l paciente tiene una metástasis cerebral conocida. 4. El paciente tiene una enfermedad hepática crónica aguda o conocida (es deci r, hepatitis activa crónica, cirrosis) . 5. El paciente tiene un diagnóstico conocido de i nfección por el virus de inm unodeficiencia humana (VI H) . 6. El paciente ha recibido cualquier agente de investigación dentro de 30 d ías antes de entrar al estudio . 7. El paciente recibió qui mioterapia dentro de cuatro semanas (seis semanas para las nitrosou reas o mitomicina C) antes de entrar al estudio. 8. El paciente recibió terapia de radiación previa dentro de cuatro semanas antes de entrar al estudio . 9. El paciente reci bió previam ente radioterapia hasta > 25 por ciento de la médula ósea .

. El paciente tuvo una cirugía mayor dentro de dos semanas antes de entrar al estudio. 11. El paciente tiene una historia de que no cumple con los regímenes médicos. 12. El paciente tiene deterioro de la función hepática, renal, o hematológica, como se define mediante los siguientes parámetros de laboratorio: Conteo de plaquetas < 100 x 109/litro. Conteo absoluto de neutrófilos (ANC) < 1.5 x 109/litro. ALT (SGPT) ó AST (SGOT) en suero >2.5 x límite superior institucional del normal (IULN) (> 5 x IULN para los pacientes con metástasis hepáticas). Bilirrubina total en suero > 1.5 x IULN. Creatinina en suero > 1.5 x IULN. 13. El paciente tiene < 5 años libre de otra malignidad primaria; sin embargo, se excluyen el cáncer de piel no melanomatoso y el carcinoma cervical in situ solamente si el paciente tiene la enfermedad activa. Tamaño de la Muestra Este estudio requiere de aproximadamente 40 pacientes. Tratamientos El AIN457 se suministra en frascos de vidrio individuales de 6 mililitros, cada uno conteniendo 50 miligramos de AIN457 como una torta I iofili zada. La reconstitución con 1.2 mililitros de agua para inyecciones producirá una solución transparente a opalescente, incolora; el Concentrado para Solución para I nfusión en una concentración de 47 miligramos/mililitro desde donde se puede remover cuando menos 1 mililitro del frasco con una aguja estándar calibre 20 con una jeringa conectada . La sustancia se formula en regulador isotónico (pH de 5.8 + 0.5) conteniendo histidina, sacarosa, y Poliso rbato 80, y se debe diluir en bolsas para infusión de 250 mililitros conteniendo una solución de glucosa al 5 por ciento antes de administrarse a los pacientes . El nivel de dosis inicial es de 0.3 miligramos/metro cuadrado. Esta dosis se calcula como una tercera parte de la dosis tóxica baja (TDL) en las especies más sensibles estudiadas , que, para el AI N457, es el perro. Debido a que no hay mortalidades en la parte más baja de las dos dosis administradas a los perros en el estudio de toxicolog ía G LP - 0.1 miligramos/kilogramo , repetidos una vez tres semanas después - , la dosis tóxica baja se esti ma en el intervalo de 0.05 miligramos/kilogramo. Uti lizando un factor de 20 para convertir los miligramos/kilogramo en el perro hasta miligramos/metro cuadrado en seres hu manos, esta dosis inicial se calcula como: 1 /3 x 0.05 mg/kg x 20 kg/m2 = 0.3 mg/m2 La escala de dosis procede de acuerdo con el esquema ilustrado ante riormente . El estudio define las demoras del tratamiento, las reducciones de dosis, o el reti ro del tratamie nto para los individuos que experi menten toxicidades hematológicas u otras toxicidades q ue se sepa que resultan del AI N457. El tratamiento conti núa hasta un máximo de seis ciclos , a menos que el paciente experimente el progreso de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Al final de los seis ciclos , los pacientes que hayan logrado u na respuesta completa o parcial , y los pacientes que hayan tenido la enfermedad estable, pueden continuar el tratamiento adicional de acue rdo con un protocolo de extensión a discreción del i nvestigador, y después de la aprobación por parte del patrocinador. Variables de Seg uridad La seguridad del AI N457 evaluada mediante examen f ísico y evaluación de los signos vitales, resultados cl ínicos de laboratorio, eventos adversos, y uso de medicamentos concomitantes. Los eventos adversos son tanto provocados como volu ntarios, y se califican utilizando los Criterios de Toxicidad Comu nes del I nstituto Nacional de Cáncer de los Estados Unidos Revisados. Variables de Eficacia Aunque este estudio en fase 1 no está diseñado para detectar la eficacia, se demuestra la actividad como una función del índice de respuesta objetiva del tumor y du ración de sobrevivencia si n progreso y global. Las evaluaciones de los tumores de la l ínea base incluyen la evaluación ópti ma de toda la enfermedad mensurable, eval uable, y no evaluable . Las evaluaciones i ncluyen un examen f ísico y roentgenograma del pecho , y según sea apropiado, un tomograma computarizado del tó rax, abdomen, y pelvis; sonograma de abdomen y pelvis ; cintigrama óseo, con roentgenograma óseo de todas las lesiones óseas conocidas; y determinación de los valores marcadores de tumor. Se obtienen estudios de seguimiento cada dos ciclos y después de cesar el tratamiento. El estado objetivo se evalúa clínicamente utilizando los lineamientos de Novartis, que se basan en los criterios de respuesta de SWOG. Todas las respuestas completas y parciales deben ser confirmadas por una segunda evaluación cuando menos cuatro semanas después. Se calcula la mejor respuesta del tumor para cada paciente utilizando los criterios de respuesta de SWOG. Farmacocinética Se calculan los siguientes parámetros farmacocinéticos, y se analizan para los ciclos 1 y 2: tmax, Cmax, ??, X 2, AUC, y RA- RA = la proporción de AUCTC¡CIO2/AUCXC¡CIo1 se evalúa como un índice de acumulación. La evaluación preliminar de la proporcionalidad de la dosis se basa en la AUC a partir de la última dosis entre diferentes grupos de dosis. Las correlaciones farmacocinéticas/- farmacodinámicas con las toxicidades observadas (por ejemplo, hematopoiéticas) se llevan a cabo como un predictor de la seguridad. Farmacodinámica Se obtienen muestras de biopsias de los tumores donde sean factibles y accesibles antes de la terapia y después del primer ciclo de terapia, con el objeto de identificar los factores biológicos que se correlacionen con la eficacia y la respuesta. Métodos Estadísticos Se identifican los pacientes con eventos adversos cl ínicos emergentes en el tratamiento (en especial aquéllos con una toxicidad li mitante de la dosis) , o con las anormalidades de laboratorio, signos virales, o examen físico (que recién se presenten o empeoren desde la l ínea base) , y se marcan los valores. El índice de anormalidades se tabula por cohorte. Se presentan los índices de respuesta objetiva (incluyendo las respuestas tanto completas como parciales) por cohorte. Se utilizan estadísticas descriptivas para resumi r los parámetros farmacocinéticos básicos por cohorte.

Claims

REIVINDICACIONES

1. El uso de una molécula de enlace de IL-17 que es capaz de inhibir la actividad de la IL-17 humana 1 nM en una concentración de menos de 5 nM por el 50 por ciento, y esta actividad inhibidora se mide sobre la producción de IL-6 inducida por hu-IL-17 en fibroblastos dérmicos humanos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa maligna sólida o de una enfermedad proliferativa hematológica.

2. El uso de una molécula de enlace de IL-17, que comprende los dominios variables tanto de cadena pesada (VH) como de cadena ligera (Vu); en donde esta molécula de enlace de IL-17 comprende cuando menos un sitio de enlace de antígeno que comprende: a) un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1, CDR2, y CDR3, teniendo la CDR1 la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:1, teniendo la CDR2 la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:2, y teniendo la CDR3 la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:3, o sus equivalentes de CDR directos; y b) un dominio variable de cadena ligera de inmunoglobulina (VL), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1 ', CDR2', y CDR3', teniendo la CDRV la , secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:4, teniendo la CDR2' la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:5, y teniendo la CDR3' la secuencia de aminoácidos la SEQ ID NO:6, o sus equivalentes de CDR' directos; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa maligna sólida o de una enfermedad proliferativa hematológica.

3. El uso de una molécula de enlace de IL-17 que comprende los dominios variables tanto de cadena pesada (VH) como de cadena ligera (VL); en donde esta molécula de enlace de IL-17 comprende cuando menos un sitio de enlace de antígeno que comprende: a) un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina (VH), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1-X, CDR2-X, y CDR3-X, teniendo la CDR1 -x la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:11, teniendo la CDR2-x la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:12, y teniendo la CDR3-X la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:13, o sus equivalentes de CDR-x directos; y b) un dominio variable de cadena ligera de inmunoglobulina (Vu), el cual comprende, en secuencia, las regiones hipervariables CDR1 ', CDR2', y CDR3', teniendo la CDR1 ' la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:4, teniendo la CDR2' la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:5, y teniendo la CDR3' la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:6, o sus equivalentes de CDR' directos; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa maligna sólida o de una enfermedad proliferativa hematológica.

4. El uso de una molécula de enlace de IL-17 de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde la enfermedad proliferativa maligna sólida se selecciona a partir del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer genitourinario, cáncer pulmonar, cáncer gastrointestinal, por ejemplo tumor colo-rectal o tumor genitourinario, en especial un cáncer de próstata o un tumor estromal gastrointestinal (GIST), cáncer epidermoide, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza y cuello tal como, por ejemplo, cáncer de boca o cáncer de laringe, cáncer de vejiga, o en un sentido más amplio, cáncer renal, cerebral, o gástrico, un tumor pulmonar, en especial un tumor pulmonar no microcelular.

5. El uso de una molécula de enlace de IL-17 de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde la enfermedad proliferativa hematológica se selecciona a partir del grupo que consiste en linfoma, leucemia, en especial las que expresan c-kit, KDR, Flt-1, ó Flt-3, mieloma o malignidades linfoides, pero también cánceres del bazo, y cánceres de los nodos linfáticos.

6. Un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa maligna sólida o de una enfermedad proliferativa hematológica en un paciente que lo necesite, el cual comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de una molécula de enlace de IL-17 de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3.