MX2008009557A - Inhibidores de la cinasa de proteina de la pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona-2-indolinona. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona-2-indolinona, de la fórmula (1), y sus sales aceptables farmacéuticamente. en que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Y y --- tienen los significados citados en la especificación. También se describen composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos anteriores, métodos para su preparación y su uso farmacéutico.10 particularmente como inhibidores de la cinasa de proteína. Fórmula (I).

Description

Inhibidores de la cinasa de proteina de la pirrólo [3,2-c] piridin-4-ona-2-indolinona CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos heterociclicos de seis miembros , pirrolo-fundidos, especialmente los novedosos derivados de 2- (2-oxoindoolin-3-iliden) metil-6, 7-dihidro-lH-pirrol [4, 3-c] -piridin-4- (5H) -ona, métodos para su preparación, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso terapéutico, particularmente su uso farmacéutico como inhibidores de la cinasa de tirosina de proteina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La transducción de señales celulares es un mecanismo fundamental, por el cual los estímulos extracelulares son llevados al interior de las células y regulan subsecuentemente diversos procesos celulares. Estas señales regulan una gran variedad de respuestas físicas en la célula que incluyen la proliferación, diferenciación, apoptosis y motilidad. Las -i- señales extracelulares toman la forma de una variedad diversa de factores solubles que incluyen los factores de crecimiento al igual que factores paracrinicos , autocrinicos y endocrinos, por unirse a receptores de transmembrana específicos, los ligandos de factores de crecimiento comunican señales extracelulares a las rutas de señalización intracelular, causando así que la célula individual responda a señales extracelulares. Muchos de estos procesos de transducción de señales utilizan el proceso reversible de la fosforilación de proteínas que implican las cinasas, y fosfatasas de proteína específicas . Las Cinasas de proteína (PKs) son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos de hidróxido en los residuos de la tirosina, serina y treonina de proteínas en tanto las fosfatasas de proteína hidrolizan las partes de fosfáto de sustratos de proteína fosforilatados . Las Funciones de conversión de las cinasas de proteína y fosfatasas de proteína equilibran y regulan el flujo de señales en procesos de transducción de señales. El Estado de forsforilación de una proteína puede afectar su conformación, actividad enzimática y ubicación celular, se modifica a través de acciones recíprocas de las cinasas de preteína y fosfatasas de proteína. La fosforilación es un mecanismo regulador importante en el proceso de transducción de señales y las aberraciones en el proceso resultan en una diferenciación, transformación y crecimiento celular anormal. Por ejemplo se ha descubierto que una célula puede llegar a ser cancerosa en virtud de la transformación de una proteína de su ADN en un oncogén. Varias de tales oncógenos codifican proteínas que son receptores para los factores del crecimiento por ejemplo las cinasas de tirosina. Estas cinasas de tirosina pueden también ser mutadas para formas activas constitutivamente que resultan en la transformación de una variedad de células humanas . Alternativamente la sobre expresión de las encimas de tirosina-cinasa normales pueden también resultar en la proliferación celular abnodal. Hay dos clases de PKs, las cinasas de tirosina de proteína (PTKs) y las cinasas de serina-treonina (STKs) . El residuo de la tirosina de fosforilato de PTKs en la proteína, la serina de fosforilato STKs o/y treonina en una proteína. Las Cinasa de tirosina pueden ser no solo de tipo receptor (que tienen dominios extracelulares de transmembrana e intracelulares ) . Uno de los aspectos primarios de la actividad de la PTK es su implicación con los receptores del factor celular que son proteínas de la superficie de la célula. Los receptores del factor de crecimiento con la actividad de PTK son conocidos como receptores de tirosina-cinasas ("RTKs") . Alrededor de 90 cinasas de tirosina se han identificado en el genoma humano de los cuales unas 60 son de tipo receptor y unas 30 son de tipo no receptor. Ellas se pueden categorizar en 20 subfamilias de cinasa de tirosina del receptor, de acuerdo con las familias de los factores de crecimiento a las que ellas se unen y en 10 subfamilias de cinasa de tirosina no receptoras (Robinson et al, Oncogene 2000, 19, 5548-5557) . La clasificación incluye la familia de EGF de las cinasas de tirosina del receptor tal como los receptores la EGF, TGFa, Neu y erbB, la familia de insulina de las cinasas de tirosina del receptor tal como los receptores de insulina IGF1 y el receptor relacionado con la insulina (IRR) y la familia de la clase III de las cinasas de tirosina del receptor y el factor del crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) las cinasas de tirosina del receptor, por ejemplo los receptores PDGFa y PDGFp (conocidos comúnmente como c-Kit), de la cinasa 3 de tirosina relacionada con los fms la cinasa de tirosina del receptor (Flt3) y el receptor del factor 1 que estimula colonias (CSF-1R) la cinasa de tirosina juega un papel critico en el control del crecimiento, diferenciación celular y son mediadores clave de las señales celulares que conducen a la producción de los factores de crecimiento y las citosinas. ( Schlessinger y Ullrich, Neuron 1992, 9, 383) . Una lista parcial, no limitante, de tales cinasas, incluye, Abl, ARaf, ATK, ATM, bcr-abl, Blk, BRaf, Brk, Btk, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9 , CHK, AuroraA, AuroraB, AuroraC, cfms, c-fms, c-Kit, c-Met, cRafl, CSF1R, CSK, c-Src, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, ERK1, ERK2, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4 , Fps, Frk, Fyn, GSK, gsk3a, gsk3b, Hck, Chk, Axl, Pim-1, Plh-1, IGF-1R, IKK, IKK1, IKK2, IKK3, INS-R, Cinasa enlazada a la Integrina, Jak, JAK1, JAK2, JAK3, JNK, JNK, Lck, Lyn, MEK, MEK1, MEK2 , p38, PDGFR, PIK, PKB1, PKB2, PKB3, PKC, PKCa, PKCb, PKCd, PKCe, PKCg, PKC1, PKCm, PKCz, PLK1, cinasa enlazada a Polo, PYK2, tiei, tie2/ TrkA, TrkB, TrkC, UL13, UL97, VEGF-R1, VEGF-R2, Yes y Zap70. Las cinasas de proteina también se han implicado como objetivos en desórdenes en el Sistema Nervioso Central, tal como en Alzheeimer- (Myelkov, (Myelkow, E. M. et al. FEBS Lett. 1992, 314, 315; Sengupta, A. etal. Mol. Cell. Biochem. 1997, 167,99), sensación de dolor (Yashpal, K. J. Neurosci. 1995, 15, 3263-72), desórdenes inflamatorios such as artritis (Badger, J. Pharmn Exp Ther. 1996, 279, 1453), psoriasis (Dvir, et al, J. Cell Biol. 1991, 113, 857), enfermedades del hueso tal como osteoporosis (Tanaka et al, Nature, 1996, 383, 528) . cáncer (Hunter y Pines, Cell 1994, 79, 573), aterosclerosis (Ha ar y Pomerantz, FASEB J. 1992, 6, 2933), trombosis (Salari, FEBS 1990,263,104), desórdenes metabólicos, tal como diabetes (Borthwick, A. C. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995,210,738), desórdenes proliferativos de vasos sanguíneos, tal como angiogénesis (Strawn et al Cáncer Res. 1996, 56, 3540; Jackson et al J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 284, 687), restenosis (Buchdunger et al, Proc, Nat. Acad. Sci USA 1991, 92, 2258), enfermedades autoimmunes y rechazo de transplantes (Bolen y Enfermedades autoinmunes gge, Ann . Rev. Immunol. 1997, 15, 371) y enfermedade de infecciones, tal como virales (Littler, E. Nature 1992,358,160), e infecciones de hongos (Lum, R. T. PCT Int Appl . , WO 9805335 Al 980212) . La transducción de señal , mediada por las RTKs . se inicia por la interacción extracelular con un factor de crecimiento especifico (ligando), seguido por a dimerización del receptor, estimulación transitoria de la actividad de la cinasa de tirosina de proteina intrínseca y la fosforilación. Son así creados sitios de unión para moléculas de transducción de la señal intracelular y conducen a la formación de complejos con un espectro de moléculas de señales citoplásmicas, que facilitan las respuestas celulares apropiadas (por ejemplo, la división celular, homeostasis metabólica y respuestas al microambiente extracelular . Con respecto a las cinasas de tirosina del receptor, se ha mostrado también que los sitios de fosforilación de la tirosina funcionan como sitios de unión de alta afinidad para dominios del SH2 (homología de arco) de moléculas de señalización Se han identificado varias proteínas del substrato intracelular, que se asocian con las cinasas de tirosina del receptor. Ellas se pueden dividir en dos grupos principales: (1) substratos que tienen un dominio catiónico; y (2) substratos que carecen de tal dominio, pero sirven como adaptadores y se asocian con moléculas activas catalíticamente. La especificidad de las interacciones entre los receptores o proteínas y los dominios de SH2 de sus substratos, se determinaron por los residuos de aminoácido, que rodean inmediatamente el residuo de tirosina fosforilatado . Diferencias en las afinidades de unión entre los dominios de S2 y las secuencias de aminoácidos que rodean los residuos de fosfotirosina , en particular los receptores son consistentes con las diferencias en sus perfiles de fosforilación del substrato. Estas observaciones sugieren que la función de la cinasa de tirosina del receptor se determinó no solamente por su patrón de expresión y disponibilidad del ligando, sino también por el arreglo de las rutas de transduccion de señales corriente abajo, que son activas por un receptor particular. Asi, la fosforilación proporciona una etapa reguladora importante que determina la selectividad de las rutas de señalización abastecidas por los receptores del factor de crecimiento específicos, al igual que los receptores del factor de diferenciación. La expresión aberrante o mutaciones en las cinasas de tirosina de proteína, han mostrado conducen a cualquiera de una proliferación de células no controlada (por ejemplo, el crecimiento de un tumor maligno) o a defectos en los procesos de desarrollo claves. Se ha identificado que tales formas mutadas y sobreexpresadas cinasas de tirosina están presentes en una proporción grande de cánceres humanos comunes, tal como la leucemia, el cáncer de pecho, cáncer de la próstata, cánceres del pulmón de células no pequeñas (NSCLC, que incluyen los adenocarcinomas y cáncer de células escamosas del pulmón, cánceres gastrointestinales, que incluyen el cáncer del colon, rectal y del estómago, cáncer de la vejiga, cáncer del esófago, cáncer del ovario y cáncer pancreático. Conforme se probaron otros tejidos de tumores humanos, se esperaba que la amplia prevalencia y relevancia de las cinasas de tirosina fueran además establecidas. Por ejemplo, se ha mostrado que la cinasa de tirosina de EGFR sea mutada y/o sobre-expresada en varios cánceres humanos, que incluyen los tumores del pulmón, cabeza y cuello, tracto gsatrointestinal , pecho, esófago, ovario, útero, vejiga y tiroides. Una subfamilia, designada "HER" o "Erb" RTKs, que incluye el EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial, HER2, HER3 y HER4. Estas RTKs consisten de un dominio de ligando glicosilado extracelular , un dominio de transmembrana y un dominio catalítico de citoplasma intracelular . que puede fosforilar los residuos de la tirosina en las proteínas. La actividad enzimática de las cinasas de tirosina del receptor, puede ser estimulada por cualquier sobreexpresión, o por la dimerización mediada por el ligando. La formación de homodímeros, al igual que los heterodímeros , se ha demostrado para la familia del receptor HER Un ejemplo de homodimerización es la dimerización del receptor REL. (receptor EGF9 por uno de la familia de EGF de ligandos (los cuales incluyen el EGF, factor alfa del crecimiento de transformación, beta-celulina , EGF de unión de heparina y epi-regulina ) . La heterodimerización, entre las cuatro cinasas del receptor HER puede ser promovida uniendo a miembros de la hergulina (también referida como neuregulina) , familia de ligandos. Tal heterodimerización, como involucran HER2 y HER3 o una combinación de HER3 y HER4, resulta en un estimulo significante de la actividad de la cinasa de tirosina de los dimeros del receptor, aunque uno de los receptores (HER3) sea inerte enzimáticamente . La actividad de la cinasa de HER2 se ha mostrado será activada también en virtud de la sobreexpresion del receptor solo en una variedad de tipos de células. La activación de los homodimeros y heterodimeros del receptor, resulta en la fosforilación de los residuos de tirosina en los receptores y en otras proteínas intracelulares . Esto es seguido por la activación de las rutas de señalización intracelulares, tal como aquellas implicadas en la cinasa proteína asociad microtubular (cinasa MAP) y la fosfatidinosiitoil3-cinasa (P13 cinasa) .La activación de estas rutas se ha mostrado conduce a la proliferación celular y 1 inhibición de la apoptosis. La inhibición de la señalización de la cinasa HER se ha mostrado inhibe la proliferación y sobrevivencia celular. Otra subfamilia de la RTK del receptor de la insulina (IR) , receptor del factor I de crecimiento de tipo insulina (IRR) IR e IGF-1R interactúan con la insulina, IGF-I e IGF-II, para formar un heterotetrámero de subunidades glicosiladasa enteramente extracelulares y dos subunidades que cruzan la membrana celular y que contienen el dominio de cinasa de la tirosina . Una tercera subfamilia de RTK es referida como el grupo receptor del factor de crecimiento, derivado de plaquetas ( " PDGFR" ) . que incluye PDHFRa, PDGFR , CSFIR, c-Kit y c-fms. Estos receptores consisten de dominios extracelulares glicosilados compuestos de variables nllmbers de inmunoglobulina como lazos y un dominio intracelular , en que el dominio de la cinasa de tirosina es interrumpido por las secuencias de aminoácidos no relacionados.

Los receptores del factor de crecimiennto derivados de plaquetas, tal como PDGFRña y PDGFRP son también receptores de cinasa de la tirosina de transmembrana, n la unión del ligando, ellos forman cualquier homodimero (PDGF-AA, PDGF-BB) o heterodimero (PDGF-AB) . En seguida que el receptor se dimeriza, su cinasa de tirosina se activa. Esto conduce a la señalización corriente abajo y asi puede soportar el crecimiento de tumor. Las mutaciones en el gene permiten la activación del receptor independiente del ligando que une y parece impulsa las fuerzas en la oncogénesis. Algunos tumores pueden ser caracterizados por el PDGF mutado como marcadores de genes para la terapia, tal como GIST. Una expresión de PDGF, el factor de crecimiento que activa PDGFR, se observó en un número de diferentes lineas celulares de tumores, entre otras, lineas celulares de carcinomas, sarcoma y glioblastomas en la mama, colon, ovario, próstata. Entre los tumores, tumores del cerebro y carcinoma de la próstata (que incluyen los adenocarcinomas y metástasis del hueso) , han encontrado especial interés. Datos interesantes también existen respecto a gliomas malignos (astrocitomas / glioblastomas anaplásticos ) .

El C- it es un receptor de la cinasa de tirosina que pertenece a la familia de receptores PDGF y llega a ser activado al unir su ligando SCF (factor de tallo-célula), El patrón de expresión de c-Kit se ha estudiado, por ejemplo en un panel de diferentes tumores sólidos primarios. Una fuerte expresión de c-Kit puede ser encontrada entre otros en sarcomas, tumores estromales gastrointestinales (GIST) , seminoma y cardinoides [ eber et al. , J. Clin. Oncol, 22 (1 S, 96(42 (2004)]. Los GISTs son tumores no epiteliales, separados diagnósticamente de otras formas comunes de cáncer del intestino. Muchos ocurren en el estómago, menos en el intestino delgado y aún menos en el esófago. L diseminación al hígado, omento y cavidad peritoneal puede ser observada. Los GISTS probablemente surgen de las Células Cajales Intersticiales (ICC), que normalmente forman parte del Sistema Nervioso Autónomo del intestino y toman parte en el control de la motilidad. La mayoría (50 al 80%) de los GISTS surgen debido a la mutación del gene c-Kit. En las tripas, un teñido positivo para c-Kit / CD117 será probablemente un GIST. Las mutaciones de c-Kit pueden hacer la función del c-Kit independiente de la activación por SCF, que conducen a un alto régimen de división celular y posiblemente inestabilidad genómica, También en los tumores de células de mama, aberraciones de c-Kit pueden ser observadas, al igual que en la masatocitosis y el síndrome mieloproliferativo asociado y la Urticaria Pigmentosa. Una expresión y/o aberraciones de c-Kit pueden también encontrarse en la mieloicanemia aguda (AML) y linfornas malignas. Una expresión de c-Kit puede también ser demostrada en el carcinoma bronquial de células pequeñas, seminomas, disegerminoma, neoplasias intraepiteliales testiculares , melanomaas, carcinomas de mama<zs , neuroblastomas , sarcoma de Ewing, algunos sarcomas de partes blyas, al igual que carcinoma de tiroides papilar / folicular (vése Schütte et al., innovartis 3/2001). Mutaciones heredadas de RET ( rearregladas durante la transfección) proto-oncógenas son, por ejemplo, conocidas como tumorigénuicas en pacientes con múltiples neoplasiasa endócrisa de tipo 2 (MEN 2), que pueden conducir a la fesocromocitoma, carcinoma de tiroides meduarmente e hiperplasia/adenoma paratiroides (vése Huang et al., Cáncer Res 60. 6223-6 (2000) ) . En pacientes con MEN 2, mutaciones de línea de germen de RET y algunas veces duplicación de un alelo RET mutant en trisomía 10 o pérdida del alelo RET de tipo silvestre, son identificados comúnmentte y se cree serán activados, es decir, causan la dimerización independiente del ligando del receptor. Otro grupo el cual, debido a su similaridad a la subfamilia del receptor de la cinasa del hígado del feto (Flk") . Este grupo se cree se compone de la cinasa-1 del hígado fetal del dominio-receptor del inserto de la cinasa (KDR/FLK-1, VEGFR2), Flk-1R, Klk-4 y cinasa de tirosina 1 de tipo Fms . (Flk-1) . Otro miembro de la familia del receptor del factor de crecimiento de la cinasa de tirosina es el subgrupo del recepto del factor de crecimiento de fibroblastos ("FGF") . Este grupo consiste de cuatro receptores, FGFR1-4 y siete liganados, FGF1-7. Mientras aún no están bien definidos, parece que los receptores consisten de un dominio extracelular glicosilado, que contiene un número variable de lazos de tipo inmunoglobulina y un dominio intracelular en el cual la secuencia de cinasa de tirosina es interrumpida por regiones de secuencias de aminoácidos no relacionados . Aún otro miembro de la familia del receptor del factor de crecimiento de la cinasa de tirosina es el subgrupo del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular ("VEGF") .

Este VEGF es una glicoproteína dimérica similar al PDGF, pero tiene diferentes funciones biológicas y especificidad de células objetivo in vivo. En particular, los VEGFRS se sabe estarán implicados en el control del inicio de la angiogénesis . Como los tumores sólidos dependen específicamente del buen suministro de sangre, la inhibición de los VEGFRs y asi la angiogénesis están bajo investigación clínica en el tratamiento de tales tumores, mostró resultados promisorios. El VEGF es también una parte importante en las leucemias y linfomas y se expresan altamente en una variedad de tumores malignos sólidos, correlacionó bien con la progresión de la enfermedad maligna. Ejemplos de enfermedades de tumores con la expresión VEGFR-2 (KDR) son los carcinomas del pulmón, carcinomas del pecho, linfomas No de Hodgkin's, carcinomas del ovario, cáncer de la próstata, mesotelinoma pleural maligna y melanoma. Además a su actividad angiogénica, el ligando de VEGFR, VEGF, puede promover el crecimiento del tumor por efectos directos de pro-supervivencia en células de tumores. El PDGF está también involucrado en la angiogénesis. el proceso de formar nuevos vasos sanguíneos, que es crítico para continuar el crecimiento del tumor. Normalmente, la angiogénesis juega un papel importante en los procesos, tal como los componentes de la función reproductiva femenina. Sin embargo, la angiogénesis indeseable o patológica se ha asociado con un número de estados de enfermedades, que incluyen la retinopatia diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma. La angiogénesis es estimulada por la promoción del crecimiento de células endoteliales . Varios polipéptidos con actividad de promoción del crecimiento de células endotelial in vitro, se han identificado incluyen factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGFybFGF) y el factor de crecimiento endotelial VEGF) . En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad del factor de crecimiento de VEGF, en contraste con aquel de aFGF y bFGF, es relativamente especifico hacia las células endoteliales. Evidencia reciente indica que el VEGF es un estimulador importante de la angiogénesis tanto normal como patológica y la permeabilidad vascular. Esta citocina induce un fenotipo de brote vascular, induciendo la proliferación celular endotelial, expresión de proteasa y migración, lo cual conduce subsiguientemente a la formación de tubos capilares que promueven la formación de redes vasculares inmaduras, hiperpermeables , que es la cracteristica de la angiogésis. Por lo tanto, el antagonismo de la actividad del VEGF se espera sea benéfico en el tratamiento de un número de estados de enfermedad, que se asocian con la angiogénesis y/o la permeabilidad vascular aumentada, tal como el cáncer, especialmente en la inhibición del desarrollo de tumores. El FLT3 es un miembro de la familia de la cinasa de tirosina del receptor de tipo III (RTK) . El FLT3 (cinasa de tirosina de tipo fms) es también conocido como FLk2 (cinasa 2 de hígado fetal) . La expresión aberrante del gene FLT3 se ha documentado entre otros en leucemias tanto de adultos como de niños, que incluyen la leucemia mieloide AML) , AMI con mieloidisplasia trilineage (AML/TMDS), leucemia linfoblástic (AL) y síndrome mieldisplástico (MDS), al igual que leucemia de líneas mixtas) . Las mutaciones de activación del receptor de FLT3 se han encontrado en alrededor del 35% de los pacientes con leucemia mieloblástica aguda (AML) y se asocia con una pobre prognosis, . La mutación más común implica una duplicación en marco con el dominio de yuxtamembrana, con un 5 a 10% de pacientes que tienen una mutación de punto en la asparagina 836. Ambas de estas mutaciones se asocian con la activación constitutiva de la actividad de la cinasa de tirosina de FLT3 y resulta en la proliferación y señales de viabilidad en la ausencia del ligando. Los pacientes que expresan la forma mutante del receptor se ha mostrado tienen una oportunidad disminuida para curar. Asi, hay evidencia acumulativa para un papel para la actividad de la cinasa FLT3 hiperactvada (mutada) en leucemias humanas y el síndrome mielodisplástico . El receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) , cinasa de tirosina del receptor (c-MET GHFR) (RTK) se han mostrado en muchos cánceres humanos están involucrados en la oncogénesis. la progresión el tumor con motilidad de células aumentada de invasión, al igual que la metástasis (véase, por ejemplo, Ma . P.C. , Maulik, G. Christensen. J. & Salgia, R (20036) , Cáncer Metástasis Rev. 22. 309-25, Mauli, G. Shrinkhye, A. Kijima, T. Ma. P.C. Morrison, P.T. / Salgia, R (2002b) . Cytokine Growth Factor Rev. 13, 41-59). -MET (HGFR) puede ser activado a través de la sobreexpresión o mutaciones en varios cánceres humanos que incluyen el cáncer del pulmón de células pequeñas (S (MA, P.C. Kijma, T. Maulik, G. Fox, E.A. Sattler, M.Griffin, JD., Jonson, B.E. & Salgia., R (2003a), Cáncer Res. 63, 6273-6281) . c-MET es una cinasa de tirosina del receptor., que es codificada por el proto-oncógeno de Met y transduce los efectos biológicos del factor de crecimiento de hepatocitos, que es también referido como un factor de dispersión (SF) Jiang et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol, 29 209-247 (1999), c.MET y HGF son expresados en numerosos tejidos, aunque su expresión está normalmente confinada predominantmente a células de origen epitelial y mesenquimal, respectivamente. c.MET y HGF son requeridos para el desarrollo normal de mamíferos y se ha mostrado serán importantes en la migración celular, la proliferación celular y sobrevivencia, diferenciación morfogénica y organización de estructuras tubulares tridimensionales (por ejemplo, las células tubulares renales, formación de glándulas, etc.) Además de sus efectos en las células epiteliales, HGF/DF se ha reportado son un factor angiogénico y la señalización de c-MET en las células endoteliales puede inducir muchas de las respuestas celulares necesarias para la proliferación de la angiogiogénesis, motilidad, invasión. El receptor de c-MET se ha mostrado será expresado en un número de cánceres humanos, c-met y el ligando. HGF también ha mostrado ser co-expresado a niveles elevados en una variedad de cánceres humaos (particularmente sarcomas). Sin embargo, debido a que el receptor y ligando son expresados usualmente por diferentes tipos de células, la señalización de c-MET es regulada más comúnmente por interacciones del tumor-estroma (tumor-huésped. Asimismo, la amplificación, mutación y re-arreglo del gene c-MET jm sido observados en un subconjunto de cánceres humanos. Familias con mutaciones de germine que activan la cinasa de c-MET están prontas a múltiples tumores del riñon, al igual qu tumores en otros tejidos. Numerosos estudios han correlacionado la expresión del c-MET y/o HGF/SF con el estado de la progresión de la enfermedad de diferentes tipos de cáncer (que incluyen los cánceres del pulmón, colon, pecho, próstata, hígado, páncreas, cerebro, riñon, ovarios estómago, piel y hueso) . Asimismo, la sobreexpresión de c-MET o HGF se ha mostrado se correlaciona con una pobre prognosis y resultado de la enfermedad en un número de cánceres humanos mayores, que incluyen el pulmón, hígado, gástricos y del pecho. c-MET también se ha implicado directamente en cánceres sin un régimen exitoso de tratamiento, tal como el cáncer pancreático, , glioma y carcinoma hepatocelular .

Una lista más completa de subfamilias de la RTK conocidas se describe en Plowman et al., 7(6); 334-339 (1994), que se incorpora como referencia, incluyendo cualquier dibujo, como se señala completamente aquí . Las cinasas de tirosina no de receptor, representan una colección de enzimas celulares, las cuales careen de secuenciasa extracelulares y de transmembrana. En el presente, se han identificado más de veinticuatro cinasas de tirosina individuales, no de receptores, que comprenden once subfamilias (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, ZapVO, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack y LIMK) . En el presente, la subfamilia Srec de las cinasas de tirosina no de receptor, están comprendidasa de un número mayor de las PTKs e incluyen Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk. La subfamilia Src de enzimas se han enlazado a la oncogénesis. Una discusión más detallada de las cinasasa de la tirosina no receptoras es provista en Bolen, 1993, Oncogen 8: 2025-2031, que se incorpora aquí como referencia. Las cinasas de serina/treonina, STKs, como las s, son predominantemente intracelulares , aunque hay unas cuantas cinasas de receptor del tipo STK, Las STKs son las más comunes de las cinasas citosólidas, es decir, las cinasas que realizan su función en esa parte del citoplasma, además de los organelos citoplásmicos y citoesqueletos . El citosol es la región dentro de la célula, donde mucha de la actividad metabólica y biosintética intermedia de las células ocurre, por ejemplo, es en el citosol que las proteínas se sintetizan en los ribosomas. Una característica más de las enfermedades hiperproliferativas, tal como el cáncer, es el daño a las rutas celulares, que controlan el progreso a través del ciclo celular, el cual, en las células eucarióticas normales, implica una cascada ordenada de fosforilación de proteínas. Como para los mecanismos de transducción de señales, varis familias de cinasas de proteínas parece juegan papeles crítico en la cascada del ciclo de células. Los reguladores de estos ciclos de células más ampliamente estudiados es de la familia de la cinasa dependiente de la ciclina (las CDKs) . La actividad de las CDKs específicas en tiempos específicos es sencial tanto para iniciar como coordinar el progreso a través del ciclo de célula. Por ejemplo, la proteína CDK4 parece controlar la entrada en el ciclo celular (la transición de CO-GI-) por la fosforilación del producto del gene de la retinoblastoma pRb, que estimula la liberación del factor de liberación E2F de pRb, que, a su vez, actúa para aumentar la traanscripción de genes necesarios para la entrada en la fase S. La actividad catalítica de CDK4 se estimula por la unión a una proteína afín, la ciclina . Una de las primeras demostraciones de un enlace directo entra el cáncer y el ciclo celular se hace con la observación que el gene de la Ciclina DI se amplificó y los niveles de proteína de Ciclina D aumentados en muchos tumores humanos. Más recientemente, las cinasas de proteína que son distintas estructuralmente de la familia de DCK, han sido identificadas, las cuales juegan papeles críticos en regular el ciclo celular y que también parece son importantes en la oncogénesis. Ellas incluyen los homólogos humanos de proteínas Drosophile aurora y S, cerevisiae Ipl 1. Los tres homólogos humanos de estos genes Aurora , Aurora B y Aurora C, codifican las cinasas de proteínas de serina-treonina reguladas por el ciclo celular, que muestran una cresta de expresión y actividad de cinasa a través de la G2 y la mitosis. Varias observaciones implican la acción de las proteínasa de aurora humanas en el cáncer, especialmente Aurora A y Aurora B. La abrogación de la expresión de Aurora A y la función por el tratamiento de oligonucleótido antisentido de las líneas de células tumorales conduce al arresto del ciclo celular y ejerce un efecto anti-proliferativo . Adicionalmente, los inhibidores de moléculas pequeñas de Aurora A y Aurora B han sido demostrado tienen un efecto anti-proliferativo en células de tumor humanas . Con respecto al cáncer, dos de las hipótesis mayores avanzadas para explicar la proliferación celular excesiva, que impulsa el desarrollo del tumor, se relacionan a las funciones conocidas como reguladas por PK. Es decir, se ha sugerido que el crecimiento de las células malignas desde una falla en los mecanismos que controlan la división celular y/o diferenciación. Se ha mostrado que los productos de proteínas de un número de rutas de transducción que regulan el crecimiento y diferenciación de células. Estos productos de proteína de los prot-oncógenos incluyen los factores del crecimiento extracelular, el factor de crecimiento de transmembrana, receptores de PTK (RTKs) PTK citoplásmico, (CTKs) y STKs citosólico, discutios anteriormente. Existe una necesidad para compuestos de moléculas pequeñas, que pueden ser sintetizados fácilmente y son inhibidores potentes de uno o más de RTKs, CTKs o STKs que poseen actividades proliferativas de células antitumor y como tales, son útiles en el tratamiento o disminución de la angiogénesis mediada por RTKs, CTKs o STKs o desórdenes hiperproliferativos .

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a compuestos de indolinona de la Fórmula (I) ya métodos para tratar desórdenes y enfermedades relacionados con la cinasa de proteina. Estos compuestos de la Fórmula (I) son capaces de modular, regular y/o inhibir la transducción de la señal de cinasa de proteina. Tales compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas a la transducción de cinasa de proteina no regulada, que incluyen las enfermedades proliferativas de células, tal como el cáncer, angiogénesis, ateroesclerosis, restenosis, enfermedades metabólicas tal como la diabetes, enfermedades inflamatorias, tal como la psoriasis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y artritis, desórdenes proliferativos vasculares, tal como la retinopatia diabética, degeneración macular relacionada con la edad y retinopatia de enfermedades autoinmunes prematuras y el rechazo de trasplantes, desorden del Sistema Nervioso Central, tal como Alzheimer's, sensación de dolor, enfermedades del hueso, tal como la osteoporosis , enfermedades de infecciones, tal como por infecciones virales y por hongos . De acuerdo con un primer aspecto, esta invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) : es un enlace sencillo o un enlace doble; X e Y se seleccionan cada uno, inependientemente , de C y N; X e Y are N, donde R5 y R7 están ausentes; Rl y R2 se seleccionan cada uno, independientemente, de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, aryoxyl, -COORg, - CONR9R10 , -C ( =S ) NR9R10 , -COR9, -SOR9, - SO2R9 , - SO2NR9R10 y -P(=0) (0R9) ( OR10); R3 es selected from alquilo, trifluorometilo, arilo y aralquilo, donde dicho alquilo, arilo o aralquilo está está sustituido por uno o más de halógenos e hidrógenos; R4 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, - (CH2) n (OCH2CH2) rRn, - [CH2CH (OH) ] rCH2NR9R10 y - ( CH2 ) nNR9Ri0 , donde dicho alquilo, cylcoalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo-alquilo están cada uno, opcionalmente, sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de arilo, hidroxilo, amino, grupo de amida aminocarbonilo, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo-alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico y -NRgRi0: X e Y son C, donde R5, R6, R7, R8 son cada uno seleccionados, independientemente, de hidrógeno, halo, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, -ORg, -0[CH2CH20]rRii, -SR9, -NR9R10, -S0R9, -S02R9, -NS02R9, -SO2NR9Ri0, - (CH2)nC02R9, - (CH2) nCONRgRio, -C ( =S ) NR9R10, -CORg, -NR9COR10, -NHC02Rio, -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN y -N02, en que dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo son cada uno sustituidos, independientemente, por uno o más grupos, que incluyen el alquilo, alcoxilo y halógeno.; R9 y Rio son cada uno seleccionados, independientemente, de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo-alquilo, en que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo-alquilo están cada uno sustituidos por uno o más grupos que consisten de alquilo, arilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, aminocarbonilo, ciano, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo-alquilo, ácido carboxilico ácido y éster carboxilico; R9 y Rio pueden ser tomados juntos con el átomo al cual se unen, para formar un anillo de 4 a 8 miembros, en que los anillos de 5 a 8 miembros pueden además contener, opcionalmente , uno a tres heteroátomos , seleccionados del grupo que consiste de N, O, S, y los anillos de 4 a 8 miembros, asi formados, están sustituidos, opcionalmente, por uno o más grupos que consisten de alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, ciano, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hydroxyalquilo, heterociclo-alquilo, ácido carboxílio, éster carboxilico, halógeno y -NR9Ri0; Rn es hidrógeno o alquilo; n es 2-6; y r es 1-6; o sus sales aceptables farmacéuticamente o sus estereoisómeros .

En otro aspecto particular de esta modalidad, compuesto tiene la fórmula (la): donde : : es un enlace sencillo o un enlace doble; X y Y se seleccionan de C o N; X y Y son cada uno, independientemente, N, en que R5 y R7 están ausentes ; R3 se selecciona de alquilo, trifluorometilo, arilo y aralquilo, en que dicho alquilo, arilo y aralquilo están cada uno, independientemente, sustituidos por uno o más halógenos e hidrógenos ; R4 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, haterociclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, - (CH2) n (OCH2CH2) rRu, - [CH2CH (OH) ] rCH2NR9Rio y - (CH2) nNR9Rio, donde dicho alquilo, ciclcoalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo alquilo está sustituido opcionalmente, en forma independiente, , por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de arilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, aminocarbonilo, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo-alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico y -NR9R10; X e Y son cada uno, independientemente, C, en que R5, R6, R7 y R8 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, halógeno, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, -OR9, -O [CH2CH20] rRn, -SR9, -NR9R10, -SORg, -SO2R9, -NSO2R9, -SO2NR9Ri0, - (CH2)nC02R9, - (CH2) nCONRgRio, -C ( =S) NR9R10, -COR9, -NR9COR10, -NHC02RIOÍ -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN y -N02, en que dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo están sustituidos, independientemente, por uno o más grupos, que incluyen el alquilo, alcoxilo y halógeno; R9 y R10 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo-alquilo, en que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo alquilo están cada uno sustituidos por uno o más grupos que consisten de alquilo, arilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, aminocarbonilo, ciano, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hydroxialquilo, heterociclo-alquilo, ácido carboxilio y éster carboxilico; pueden ser tomados juntos con el átomo al cual se unen, para formar un anillo de 4 a 8 miembros, donde los anillos de 5 a 8 miembros pueden además contener, opcionalmente, uno a tres heteroátomos , seleccionados del grupo que consiste de N, 0, S, y los anillos de 4 a 8 miembros, asi formados, están sustituidos independientemente por uno o más grupos que consisten de alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, ciano, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hydroxialquilo, heterociclo- alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico, halógeno y -NR9Ri0; Rn es hidrógeno o alquilo; n es 2-6; y r es 1-6; o sus sales y estereoisómeros aceptables farmacéuticamente. En aún otro aspecto, esta invención se dirige a compuestos de la fórmula (Ib): (Ib) en que : es a un enlace sencillo o un enlace doble; R3 se selecciona de alquilo, trifluorometilo, arilo y aralquilo, donde dicho alquilo, arilo y aralquilo están sustituidos por uno o más halógenos o hidrógenos; R4 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, -(CH2)n(OCH2CH2)rRii/ -[CH2CH(OH) ] rCH2NR9R10 y - (CH2) nNR9Ri0, en que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo alquilo están cada uno sustituidos opcionalmente, por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de arilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, aminocarbonilo, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hydroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico y -NR9R10; X y Y son cada uno, independientemente, C, donde R5, R6, R7, R8 se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, halógeno, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, -0R9, -0 [CH2CH20] rRu, -SR9 -NR9Ri0, -S0R9 -S02R9, -NS02R9, -SO2NR9Ri0, - (CH2) nC02R9, - (CH2 ) nCONR9Ri0, -C (=S ) NR9Ri0, -C0R9, -NR9CORio, -NHC02Rio, -OC02R9, -OCO2NR9R10, -CN y -N02, donde dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo-alquilo están cada uno sustituidos, independientemente, por uno o más grupos que incluyen el alquilo alcoxilo o halógeno; R9 y Rio son cada uno, seleccionados, independientemente, de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo alquilo, en que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo-alquilo están sustituidos por uno o más grupos, que consisten de alquilo, arilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, aminocarbonilo, ciano, alcoxilo, ariloxil, aminoalquilo, hydroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico y éster carboxílico; R9 y Rio pueden ser tomados juntos con el átomo al cual se unen, para formar anillos de 4 a 8 miembros, en que los anillos de 5 a 8 miembros pueden además contener, opcionalmente, uno a tres heteroátomos , seleccionados del grupo que consiste de N, 0, S y los anillos de 4 a 8 miembros, asi formados están sustituidos, opcionalmente por uno o más grupos que consisten de alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, ciano, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo-alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico halógeno y -NR9R10; R11 es hidrógeno o alquilo; n es 2-6; y r es 1-6; o sus sales o estereoisómeros aceptables farmacéuticamente. En otro aspecto, la invención se dirige a compuestos de la fórmula (Ic); en que: es a un enlace sencillo o un enlace doble; R3 se selecciona de alquilo, trifluorometilo, arilo y aralquilo, donde dicho alquilo, arilo y aralquilo están sustituidos por uno o más halógenos o hidrógenos; R4 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, - (CH2) n (OCH2CH2) rRn, - [CH2CH (OH) ] rCH2NR9Ri0 y - (CH2) nNRgRio, en que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo alquilo están cada uno sustituidos opcionalmente , por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de arilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, aminocarbonilo, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hydroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico y -NR9R10; X e Y are C, en que R5, R6, R7 , R8 son cada uno seleccionados, independientemente, de hidrógeno, halógeno, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, -OR9, -O [CH2CH20] rRu, -SR9, -NR9R10, -SORg, -SO2R9, -NS02R9, -SO2NR9Ri0, - (CH2) nC02R9, - (CH2) nCONR9R10, -C ( =S ) NR9R10 , -CORg, -NR9COR10, -NHC02Rio, -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN y -N02, donde dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo están sustituidos, independientemente, por uno o más grupos que incluyen el alquilo, alcoxilo o halógeno; R9 y Rio se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo-alquilo, donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo-alquilo are cada uno, independientemente, sustituidos por uno o más grupos que consisten de alquilo, arilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, aminocarbonilo, ciano, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hydroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico y éster carboxilico ; R9 y Rio pueden ser tomados juntos con el átomo al cual se unen, para formar anillos de 4 a 8 miembros, en que los anillos de 5 a 8 miembros pueden además contener, opcionalmente, uno a tres heteroátomos , seleccionados del grupo que consiste de N, 0, S y los anillos de 4 a 8 miembros, asi formados están sustituidos, opcionalmente por uno o más grupos que consisten de alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, ciano, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo-alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico halógeno y -NR9Ri0; R11 es hidrógeno o alquilo; n es 2-6; y 33. r es 1-6; o sus sales o estereoisómeos , aceptables farmacéuticamente.

En otro aspecto, esta invención proporciona compuesto seleccionado del grupo mostrado en la Tabla I.

Tabla I E emplo No Estructura Nombre antes citado 5- (2-Dietilamino-etilo) -2- (5 -fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-in dol-3-ilidenmetilo) -3-metilo -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo- [3,2-c] piridin-4-ona N- { 3- [5- (2-Dieti lamino-etilo ) -3 -metilo- 4 -oxo- 4 , 5,6,7 tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro- lH-indol-7-il } - acetamida 2- ( 6-Amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-iliden metilo) -5- ( 2-dietilamino-eti lo) -3-metilo-l, 5,6,7-tetra-- hidro-pirrolo[3,2-c]piridin- 4-ona N-{3- [5- ( 2-Dietilaminoetilo) -3-metilo-4-oxo-4, 5, 6, 7- tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro- lH-indol-6-il } - formamida ?- { 3- [5- (2-Dietilamino-etilo ) -3-metilo-4-oxo- , 5, 6, 7- tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] - piridina-2-ilmetilen] -5 fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH- indol-6-il } -acetamida N-{3- [5- (2-Dietilaminoetilo) 3-metilo-4-oxo- , 5, 6, 7-tetra hidro-lH-pirrolo- [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -2-oxo- 2, 3-dihidro-lH-indol-5-il} -metan-sulfonamida N- { 3- [5- (2-Dietilaminoetilo) -3-metilo-4-oxo- , 5, 6, 7-tetr ahidro-lH-pirrolo- [3, 2-c] - piridina-2-ilmetilen] -2-oxo- 2, 3-dihidro-lH-indol-5-il}-- acetamida 2- (5-Fluoro-2-oxo-l, 2-di hidro-indol-3-ilidenmetilo) - 3-metilo-5- (2-morfolin-4-il- etilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- ( 5-Cloro-2-oxo-l , 2-dihidro -indol-3-ilidenmetilo) -3 metilo-5- ( 2-morfolin-4-il etilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro pirrólo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona 2- ( 5-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro -indol-3-ilidenmetilo) -3-met ilo-5- (2-morfolin-4il-etil) - 1,5,6, 7- tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona N- { 5-Fluoro-3- [3-metilo-5- (2 -morfolin-4-il-etilo) -4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH pirrólo [3, 2-c]piridina-2-il- metilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-l H-indol-7-il } - acetamida N-{ 5-Fluoro-3- [3-metilo-5- (2 -morfolin-4-il-etilo) -4-oxo- /—o 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrol o [ 3 , 2-c] piridina-2-ilmetilen H H ] -2-OXO-2, 3-dihidro-lH-indol -6-il}- acetamida 2- ( 6-Amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmeti lo) -3-metilo-5- ( 2-morfolin-4 -il-etilo)-l,5, 6,7-tetra hidro-pirrolo [3, 2-c] piridin- 4-ona 2- ( 7-Amino-5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-iliden metilo) -3-metilo-5- (2- morfolin- -il-etilo) -1,5,6,7 -tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] -- piridin-4-ona 2- ( 5-Fluoro-2-oxo-l , 2dihidro -indol-3-ilidenmetilo) -3 -metilo-5- (2-piperidin-l-il- etilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- ( 5-Cloro-2-oxo-l , 2-dihidro -indol-3-ilidenmetilo) -3 metilo-5- ( 2-piperidin-l-il-- etilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro pirrólo [3, 2-c ]piridin-4-ona 2- ( 5-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro -indol-3-ilidenmetilo) -3 metilo-5- ( 2-piperidin-l-il-- etilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pi rrolo [ 3 , 2-c ] piridin-4-ona 4- ( 3-Cloro-4-fluoro-fenilami no) -5- [3-metilo-4-oxo-5- (2-p iperidin-l-il-etilo) - 4,5, 6,7-tetrahidro-lH-pirrol o [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -5, 7-di hidro- pirrólo [ 2 , 3-d] pyrimidin-6-ona N-{3- [3- etilo-4-oxo-5- (2-pi peridin-l-il-etilo) -4,5,6,7- tetrahidro-??-pirrólo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -2-???-2, 3-dihidro-lH-indol- 5-il } -acetamida 2- ( 4-Bromo-2-oxo-l, 2-dihidro -indol-3-ilidenmetilo ) -5- (2- dietilamino-ehtil ) -3-metilo- 1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c]piridin-4-ona 5- ( 2-Dietilamino-etilo) -3 metilo-2- ( 2-oxo-4-piperidin- -il-l, 2-dihidro-indol-3 ilidenmetilo) -1,5,6, 7-tetra hidro-pirrolo [3,2-c]piridin- 4-ona [3, 2-c] piridin-4-ona 2- ( 4-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro -indol-3-ilidenmetilo) -3 metilo-5- ( 2-pirrolidin-l-il- etilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pi rrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona 3-Metilo-2- (4-metilo-2-oxo-l , 2-díhidro-indol-3-iliden metilo) -5- (2-pirrolidin-l-il -etilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-p irrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 3-Metilo-2- (2-oxo-4-piperidi ?-4-il-l, 2-dihidro-indol-3-i lidenmetilo) -5- ( 2-pirrolidin -1-il-etilo) -1,5, 6, 7-tetra-- hidro-pirrolo[3, 2-c]piridin- 4-ona o N-{5-Fluoro-3- [3-metilo-4 oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-eti H H lo) -4, 5, 6, 7-tetrahidro- pirrolidin-l-il-etilo)-l,5,6 , 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- ( 5-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro -pirrólo [2, 3-b] piridin-3-ili denmetilo) -3-metilo-5- (2 pirrolidin-l-il-etilo) 1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3 , 2-c] piridin-4-ona 2- ( 5-Metoxi-2-oxo-l , 2dihidro -indol-3-ilidenmetilo) -3 metilo-5- (2-pirrolidin-l-il- etilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pi rrolo [3, 2-c] piridin-4-ona N- [ 5-Fluoro-2-oxo-3- (4-oxo-3 -fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH -pirrólo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen) -2, 3 dihidro-lH-indol-6-il] -2 hidroxi-acetamida il-etilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro -pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona 3-Metilo-2- (2-oxo-4-piperidi ?-4-il-l, 2-dihidro-indol-3-- H 0 ilidenmetilo) -5- (2-piperidin -l-il-etilo)-l,5, 6, 7-tetra— H hidro-pirrolo[3, 2-c]piridin- 4-ona 2- ( 7-Bromo-5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-iliden metilo) -3-metilo-5- (2- piperidin-l-il-etilo)-l,5, 6, 7-tetrahidro- pirrolo[3, 2-c]piridin-4-ona N-{ 3- [3-Metilo-4-oxo-5- (2-pi peridin-l-il-etilo) -4, 5, 6, 7- tetrahidro-??-pirrólo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] - H 2-???-2, 3-dihidro-lH-indol-5 -il } -formamida il-etilo) -1,5,6, 7-tetrahidro - pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona 5- (2-Dietilamino-etilo) -3-me tilo-2- (4-metilo-2-oxo-l, 2-d ihidro-indol-3-ilidenmetilo) -1, 5, 6, -tetrahidro-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-4 -ona 3-Metilo-5- (2-morfolin-4-il- etilo) -2- (2-oxo-4-piridin-4- il-1, 2-dihidro-indol-3- ilidenmetilo) -1, 5, 6, 7-tetra- -hidro-pirrolo [3, 2-c] piridin -4-ona (S) -N-{5-Fluoro-3- [3-metilo- 5- (2-morfolin-4 -il-etilo) -4- oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pi rrolo[3, 2-c]piridin-2- ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro -lH-indol-6-il} -2-hidroxi propionamida hidroxi-propionamida 3-Metilo-2- ( 2-oxo-4-piridin- 4-il-l, 2-dihidro-indol-3-ili o denmetilo) -5- (2- pirrolidin-l-il-etilo)-l,5, 6 H , 7-tetrahidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona N-{5-Fluoro-3- [3-metilo-5- (2 -morfolin-4-il-etilo) -4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH- pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilme tilen] -2- oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-i 1 } -2-hidroxi-2-metilo propionamida N- { 5-Fluoro-3- [3-metilo-4-ox 0-5- (2-pirrolidin-l-il-etilo ) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilme tilen] -2-OXO-2, 3-dihidro-lH- indol-6-il } -2-hidroxi-2-meti lo-propionamida N-{3 [5- (2-Dietilamino-etilo) 3-metilo-4-oxo- , 5, 6, 7-tetra hidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] - 5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-l H-indol-6-il} -2-hidroxi-2 -metilo-propionamida 5- (2-Etiloamino-etilo) -2- (5- fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-ind ol-3-ilidenmetilo) -3- metilo-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pi rrolo[3,2-c] piridin-4-ona 2- (5-Fluoro-2-oxo-l, 2 dihidro-indol-3- ilidenmetilo) -5- (4-hidroxi-l -metilopiperidin-4-ilmetilo) H -3-metilo-l , 5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piperidin-4-ona 2- [4- (2, 3-Difluoro-fenil) -2- oxo-1, 2-dihidro-indol-3-ilid en-metilo] -5- ( 4-hidroxi-l-me 108 tilo-piperidin-4-ilmetilo) -3 H -metilo-1, 5, 6, 7-tetrahidro-p irrolo [ 3 , 2-c ] piridin-4- ona 2- (5-Cloro-2-oxo-l, 2-dihidro -indol-3-ilidenmetilo ) -5- (4- hidroxi-l-metilo-piperidin-4 109 -ilmetilo) -3-metilo-l , 5,6,7- H tetrahidro-pirrolo[3, 2-c] piridin-4-ona 2- ( 5-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro -indol-3-ilidenmetilo) -5- (4- hidroxi-l-metilo- 110 piperidin-4-ilmetilo) -3-meti lo-l, 5, 6,7- tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c]piridin-4-ona 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenil amino) -5- [5- ( 2-dimetiloamino -etilo) -3-metilo-4-oxo-4 ,5,6 , 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2 -c] -piridin-2-ilmetilen ] -5, 7 -dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 6-ona N-{3- [5- (2-Dimetiloamino-eti lo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-t etrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]- piridin-2-ilmetilen] -2- oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-- il}- formamida N- { 3- [ 5- ( 2-Dimetiloamino-eti lo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7— tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -5- fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH- indol-6-il } -2-hidroxi-2 metilo-propionamida 5- ( 2-Etiloamino-etilo ) -2- ( 5- fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro indol-3-ilidenmetilo) -3 metilo-1, 5, 6, 7-tetrahidro pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona 5- ( 2-Dietilamino-etilo) -2- (5 -fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro indol-3-ilidenmetilo) -3 hidroximetilo-1, 5, 6, 7-tetra- hidro-pirrolo[3,2-c]piridin- 4-ona 5- (2-Dietilamino-etilo) -2- (5 -fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro indol-3-ilidenmetilo) -3 metilo-1, 5-dihidro-pirrolo-- [3, 2-c] piridin-4-ona -pirrólo [3, 2-c] piridin-2-il- metilen] -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-ona 5- (2-Dietilamino-etilo) -2- (5 -fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro indol-3-ilidenmetilo) -3 metilo-1, 5, 6, 7-tetrahidro pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona malato 2 (5-Fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro -indol-3-ilidenmetilo) -3 metilo-5- ( 2-morfolin-4-il etilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona malato 5- (2-Dietilamino-etilo) -2- [4 ( , 0 ^^?~^ - (2, 3-difluoro-fenil ) -2-oxo- 1, 2-dihidro-indol-3-iliden— 0 0 metilo] -3-metilo-1, 5,6,7- tetrahidro-pirrolo[3,2-c]pir Los compuestos presentados aquí son ejemplares solamente y no se deben interpretar como limitando el alcance de la invención en alguna manera. Las fórmulas químicas, referidas aquí, pueden exhibir fenómenos de tautomerismo e isomerismo estructural. Por ejemplo, los compuestos aquí descritos pueden adoptar la configuración E o una configuración Z alrededor del doble enlace que conecta la parte de 2-indolinona a la parte de pirrol o ellas pueden ser una mezcla de las configuraciones E y Z. La invención abarca cualquier forma isomérica tautomérica o estructural y sus mezclas, las cuales poseen la habilidad de modular la cinasa de la tirosina del receptor y/o la actividad de la cinasa de la serrina-trena y no se limita a cualquier forma isomérica, tautomérica o estructural. Además, las sales aceptables farmacéuticamente, de acuerdo con la presente invención, son aquellas formadas en el presente compuesto y los ácidos seleccionados del grupo del ácido málico, ácido láctico, ácido maléico, ácido clorhídrico, ácido metansulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético y ácido trifluoroacético. En otro aspecto de esta invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), el cual es un intermedio en la síntesis del presente compuesto: II en que : R2 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, arioxilo, -COORg, -CONR9R10, -C (=S) NR9R10, -COR9, -SOR9, - SO2R9 , - SO2NR9R10 y -P(=0) (0R9) (OR10) ; R3 se selecciona de alquilo, trifluorometilo, arilo y aralquilo; en que dicho alquilo, arilo o aralquilo está sustituido, independientemente por uno o más halógenos o hidrógenos; R4 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, (CH2)n(OCH2CH2)rRn, - [CH2CH(OH) ]rCH2NR9Rio y - ( CH2 ) nNR9Rio ; en que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo alquilo opcionalmente están cada uno substituidos por uno o más grupos, seleccionados del grupo que consiste de arilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, aminocarbonilo , alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico y -NR9R10; R9 y Rio se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo alquilo, en que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo alquilo están cada uno sustituidos, independientemente, por uno o más grupos que consisten de alquilo, arilo, hidroxilo, amino, grupo de amida aminocarbonilo, ciano, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico y éster carboxilico R9 y Rio pueden ser tomados juntos con el átomo al cual ellos se unen, para formar un anillo de 4 a 8 miembros, en que los anillos de 5 a 8 miembros pueden además contener, opcionalmente, de uno a tres heteroátomo, seleccionados del grupo que consiste de N, O S, y los anillos de 4 a 8 miembros, asi formados, están sustituidos, opcionalmente, por uno o más grupos que consisten de alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, ciano, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico, halógeno y -NR9R10; Rn es hidrógeno o alquilo; R12 es hidrógeno o aldehido; n es 2-6; y r es 1-6; o sus sales o estereoisómeros aceptables farmacéuticamente En otro aspecto, la invención se dirige a un proceso de manufactura del compuesto presente de la fórmula (I), que comprende reaccionar un oxindol con un aldehido, o una cetona, en la presencia de una base, que incluye la piperidina o trietilamina, en un solvente de 1-2 mi (mol de oxindol, y la mezcla es luego calentada por alrededor de 2 a alrededor de 12 horas, en que el aldehido tiene la siguiente estructura : oxindol tiene la siguiente estructura en que, las definiciones de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son las mismas como aquellas definidas antes correspondientemente . En otro aspecto, esta invención se dirige al proceso de fabricación de los productos intermedios de la fórmula (II), que comprende: II el triéster del pirrol lia se hidroliza selectivamente por una primera base a una cierta de temperatura, para dar el diéster VIH del ácido de pirrol, y lia llb el éster de amina de pirrol lie se calienta con una segunda base, en solvente, para dar el producto ciclizado de lactama pirrolo-fundida, lid, el solvente es el tolueno o el glicol; donde, dicha primera base se selecciona del hidróxido de litio acuoso, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, y dicha segunda base se selecciona del hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, y dicha segunda base se selecciona del hidróxido de litio, trietilamina, t- Búho o trimetil-aluminio; y las definiciones de R2, R3, R4 y R12 son las mismas de las definidas anteriormente, la temperatura de la hidrolización selectiva del triéster de pirrol Ha es de 10°C a 50°C.

Asimismo, esta invención se dirige al proceso de manufactura de productos intermedios de la fórmula (II) I I que comprende: calentar el éster de amina de pirrol con una base, en 96% de etanol, a una temperatura de reacción, para dar el producto ciclizado de lactama de pirrólo Ilf; l ie Hf en que dicha base se selecciona del hidróxido de litio o carbonato de potasio, y la definiciones de R2, R3, R4 y R12 son las mismas como aquellas definidas en la reivindicación 8, y la temperatura de reacción e de 35°C hasta ~80°C.

Asimismo, esta invención se dirige al proceso de manufactura de productos intermedios de la fórmula (II), que comprende : II el éster de amina de pirrol Ilg se calienta con una base en 95% de etanol a una temperatura de reacción para dar el producto ciclizado de la lactama-pirrolo Ilh; Ilg Ilh en que dicho base es selecciona del hidróxido de litio carbonato de potasio; y las definiciones de R2, R3, R4 y R12 son las mismas definidas en la reivindicación 8, y la temperatura de reacción es de 36 a 80°C. Asimismo, esta invención se dirige a un proceso de fabricación del proceso de manufactura de los productos intermedios de la fórmula (II), que comprende: el éster de amina de trifluorometilo Ili se hace reaccionar en ácido acético por la ciclización de Knorr, para suministrar la lactama de pirrólo del trifluorometilo Ilk Ilk trifluorometilo pirrólo lactama Ilk es selectivamente alquilatada por hidruro de sodio y R4Br en dimetil-formamida para dar el compuesto III El compuesto lio es reaccionado con un agente reductor, tal como el hidruro de litio o DIBAL-H en tetrahidrofurano o diclorometano, a una cierta temperatura, para obtener la lactama de pirrólo de hidroxilo: Ilm; La hidroxi-pirrolo-lactama Ilm se oxida con el ácido yodoxibenzoico, como oxidante, y el ácido parabencensulfónico en DMSO para dar la lactama-pirolo-aldehído Un; Las definiciones de R2, R3, R4 y R12 son como las definidas en la reivindicación 8, y la temperatura de la ciclozación Knorr es de 100°C ~ 140°C, cierta temperatura de reducción es de -5°C ~ 25°C.

Otro aspecto de la invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables y portadores farmacéuticamente aceptables. Aún otro aspecto de esta invención se dirige al tratamiento de un mamífero del desorden relacionado con la cinasa de proteína, que responde a la modulación de uno o más cinasas de proteina, este tratamiento comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva terapéuticamente, del presente compuesto de la fórmula (I) o su composición farmacéutica. En que las cinasas de proteína se seleccionan al menos del grupo que consiste de GFR, HER-2, HER-3, HER-4, FGFR, Cdk, c-Met, c-Ret, PDGFR, VEGFR-2, Aurora, Raf, Flt3, c-Kit, Chk, Pim-1, Plk-1, Pyk-2, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk, así como sus formas aberrantes. Preferiblemente, las cinasas de proteína se seleccionan al menos del grupo que consiste de HER-2, PDGFR, VEGFR-2, EGFR, c-Kit, c-Met, FGFR, Flt3, al igual que sus formas aberrantes, que incluyen las formas mutantes y variantes alélicas. Igualmente, dicho mamífero es un humano. Más preferiblemente, los desórdenes relacionados con las cinasas de proteína se seleccionan del grupo que consiste de leucemias, especialmente leucemia melogenosa crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide aguda con mielodisplasia trilinaje, leucemia linfoblástica aguda, síndrome mielodisplástico, leucemia de linaje mixto, diferentes tumores sólidos que incluyen los tipos benignos o especialmente malignos, preferiblemente el sarcoma, tumores estromales gastrointestinales, seminoma, carcinoides, tumores de células mastoides, carcinomas del pulmón, carcinomas bronquiales, seminomas, disgerminomas, neoplasias intraepiteliales testiculares , melanoma, carcinomas de mama, neuroblastomas, carcinoma tiroide papilar/folicular, carcinoma tiroide, linfomas malignos, linfoma no de Hodg kin, neoplasia endocrina múltiple tipo 2, feoromocitona , carcinoma de la tiroides, hiperplasia/adenoma paratiroides, carcinoma de mama, cáncer del colon, adenoma colorrectal, cáncer del ovario, cáncer del pecho, carcinoma de la próstata, gliblastoma, tumores del cerebro, carcinoma de la próstata, que incluyen los adenocarcinomas y metástasis del hueso, gliomas malignos, astocitomas anaplásticos glioblastomas, cáncer pancreático, mesotelioma maligno pleural, hemangioblastoma , hemangioma, carcinoma del riñon, hígado, glándula adrenal, vejiga, estómago, que incluyen los tumores gástricos, del recto, vagina, cérviz, endometrio, mieloma múltiple, tumores del cuello y cabeza, que incluyen las neoplasias, especialmente de carácter epitelial, nefroesclerosis maligna, especialmente de carácter epitelial, nefroesclerosis malignas; otras hiperplasias o enfermedades proliferativas , que incluyen la mastocitosis, síndrome mieloproliferativa asociado, Urticaria Pigmentosa, una hiperproliferación epidermal, especialmente la psoriasis; hiperplasia de la próstata, enfermedades inflamatorias, especialmente reumáticas o reumatoides o, preferiblemente la artritis, más preferiblemente la artritis reumatoide otros desórdenes inflamatorios crónicos, que incluyen el asma crómico arterial o post-transplantacional , ateroesclerosis , otras enfermedades asociadas con la angiogénesis desregulada, que incluyen la fibrosis, angiogénesis, proliferación de músculos lisos en los vasos sanguíneos, que incluyen la estenosis, o restenosis seguida de angioplastia; retinopatías , degeneración de mácula, otras enfermedades de los ojos, especialmente la retinopatía diabética o glaucoma neovascular, enfermedades renales, que incluyen la glomerulonefritis, nefropatía diabética, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn's, síndromes microangiopatías trombóticas, rechazo de transplantes o glomerulopatía; enfermedades fibróticas que incluyen la cirrosis del hígado; enfermedades proliferativas de célula mesangial y daño del tejido nervioso, y/o de enfermedades que respondan al efecto de dicho compuesto o sales aceptables farmacéuticamente como inmunosupresores , así como una ayuda en el saneamiento de heridas libres de cicatrices y para el tratamiento de manchas antiguas y dermatitis de contacto. Preferiblemente, dicho desorden relacionado con la cinasa de proteína es canceroso. En que este cáncer es al menos uno seleccionado del grupo que consiste del cáncer del pulmón, cáncer del hueso, cáncer pancreático, cáncer de la piel, cáncer de la cabeza o el cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer del ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer del estómago, cáncer del colon, cáncer del pecho, carcinoma de lo tubos de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de la cérviz, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, Enfermedad de Hodgkin'3, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, otras hiperplasias o enfermedades proliferativas, que incluyen la mastocitosis , síndrome mieloproliferativo asociado, Urticaria Pigmentosa, una hiperproliferación epidermal, especialmente la psoriasis; hiperplasia de la próstata; enfermedades inflamatorias, especialmente reumáticas o reumatoides, preferiblemente artritis, más preferiblemente la artritis reumatoide otros desórdenes inflamatorias crónicos, que incluyen el asma, que incluyen el asma crónico, arterial o post-transplantacional ateroesclerosis, otras enfermedades asociadas con la angiogénesis desregulada, especialmente la fibrosis, (preferiblemente pulmonar, pero también otros tipos de fibrsis, especialmente la fibrosis renal), angiogénesis, proliferación de músculos lisos en los vasos sanguíneos especialmente la estenosis orrestenosis en seguida de la angioplastia ; retinopatias , degeneración de la mácula, otras enfermedades de los ojos, especialmente la retinopatía diabética o glaucoma neovasacular; enfermeddes renales, que incluyen la glomerulonefritis ; nefropatia diabética, enfermedades inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, síndromes microangiopático trombótico, síndromes microangiopáticos, rechazo de trasplantes o glomerulopatía ; enfermedades fibróticas, que incluyen la cirrosis del hígado; célula mesangial - enfermedades proliferativas celulares del tejido nervioso; y/o de enfermedades que responden al efecto de dicho compuesto, o sus sales aceptables farmacéuticamente como inmunesupresivoasas, como un auxiliar en sanar heridaas libres de cicatrices, y para tratar manchas antiguas, y dermatitis de contacto. Preferiblemente, dicho desorden relacionado con la cinosina de proteína, es el cáncer. En que dicho cáncer es al menos uno seleccionado del grupo que consiste del cáncer del pulmón, cáncer del hueso, cáncer pancreático, cáncer de la piel, cáncer de la cabeza o el cuello, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer uterino, cáncer del ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer del estómago, cáncer del colon, cáncer del pecho, carcinoma de los tubos de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, Enfermedad de Hodgin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides , cáncer de la glándula adrenal, sarcoma del tejido suave, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de la próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfociticos , cáncer de la vejiga, cáncer del riñon, o la uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasma del Sistema Nervioso Central (SNC) , linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del tallo del cerebro, adenoma pituitaria, y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, dicho cáncer se selecciona de los tumores estromales gastrointestinales, carcinoma de células renales, cáncer del pecho, cáncer colorrectal, cáncer del pulmón de células no pequeñas, tumores neuroendócrinos , cáncer de la tiroides, cáncer del pulmón de células pequeñas, mastocitosis , glioma, sarcoma, leucemia mieloides aguda, cáncer de la próstata, linfoma y sus combinaciones. Asimismo, el presente método además comprende coadministrar al menos un agente anti-tumor, seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes de alquilación, anti-metabolitos , antibióticos de intercalado, inhibidores del factor del crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas, anti-andrógenos y sus mezclas.

En aún otro aspecto, esta invención se dirige a un método de modulación de una cinasa de proteina, que comprende el contacto de dicha cinasa de proteina con un compuesto de la Fórmula (I), o una prodroga o una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I). En una modalidad preferida, el desorden relacionados con la cinasa de proteina, responde a la modulación, especialmente la inhibición de una o más cinasas de proteina, seleccionadas del grupo que consiste de cinasas de tirosina del receptor (RYKs), cinasas de tirosina de proteina no de receptor (CTKs) y cinasas de proteina de serina/treonina (STKs). EN particular, el uso de un compuesto de la Fórmula (I) se puede llevar a cabo in vitro o in vivo. En otra modalidad preferida, los desórdenes relacionados con de la cinasa de proteina responden a la modulación, especialmente la inhibición de una o más cinasas de proteina, seleccionadas, que consisten de EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, FGFR, Cdk, c-Met, c-Ret, PDGFR, VEGFR-2, Aurora, Raf, Flt3, c-Kit, Chk, Pim-1, Plk-l, Pyk-2, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk al igual que sus formas aberrantes, tal como las formas mutantes y alélicas . En aún otro aspecto, esta invención se refiere al tratamiento de un mamífero de desórdenes relacionados con la cinasa de proteina, que responden a la modulación de una o más cinasas de proteina, que comprende la administración a un mamífero de una cantidad efectiva terapéuticamente del presente compuesto de la fórmula (I), o su composición farmacéutica, . En una modalidad preferida, el mamífero es un ser humano. En otra modalidad preferida, el desorden relacionado con la cinasa de proteína responde a la modulación, especialmente la inhibición de una o más cinasas de proteína, especialmente al menos una seleccionada del grupo que consiste de PDGFR, VEGFR-2 , EGFR, HER-2, c-Kit, c-Met, FGFR, Flt3, al igual que sus formas aberrante, tal como las formas mutantes o variantes alélicas. En aún otro aspecto, la invención se dirige a un método para tratar un mamífero del desorden relacionado con la cinasa de proteína, que responde a la modulación de una o más cinasas de proteína, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva, terapéuticamente, del presente compuesto de la fórmula (I) o su composición farmacéutica. En que uno o más desórdenes relacionados con las cinasas de proteína, seleccionados del grupo que consiste de leucemias, especialmente la leucemia mielogenosa crónicas, con mielodisplasia de trilinaje, leucemia linfoblásatica agua, síndrome mielodisplástico, leucemia de linaje mixto, diferentes (especialmente primarios, pero también derivados) tumores sólidos (que incluyen los tipos benignos o especialmente malignos), preferiblemente el sarcoma, tumores estromales gsatrointestinales, seminma, carcinoides, tumores de células mastoides, carcinomas del pulmón, carcinomas bronquiales, seminomas, disgerminomas , neoplasias intraepiteliales testiculares , melanomas, carcinomas de mama, neuroblastomas , carcinoma de tiroides papilar/folicular, linfomas malignos, linfoma No de Hodgkin, neoplasia endocrina múltiple tipo 2, feocromocitomas , carcinoma de la tiroides, hiperplasia/adenoma paratiroides , carcinoma de mama, cáncer del colon, adenoma colorrectal, cáncer del ovario, cáncer del pecho, carcinoma de la próstata, glioblastoma, tumores del cerebro, carcinoma de la próstata (que incluyen los adenocarcinomas y la metástasis del hueso) , gliomas malignos ( astrocitomas / glioblastomas abaplásticos , cáncer pancreático, mesotelioma pleural maligno, hemangioblastoma , hemangioma, carcinoma del riñon, hígado, glándula adrenal, vejiga, estómago (especialmente tumores gásatricos), recto, vagina, cérviz, endometrio, mieloma múltiple, tumores del cuello y cabeza, que incluyen las neoplasias, especialmente de carácter epitelial, nefroesclerosis maligna otras hiperplasias o enfermedades proliferativas, especialmente la mastocitosis , síndrome mieloproliferativo asociado, Urticaria Pigmentosa, una hiperproliferación epidermal, especialmente la psoriasis, hiperplasia de la próstata, enfermedades inflamatorias, especialmente enfermedades inflamatorias reumatoides o reumáticas, preferiblemente la artritis, más preferiblemente la artritis reumatoide, otros desórdenes inflamatorios crónicos, especialmente el asma crónico, arterial o post-ateroesclerosis transplantacional , otras enfermedades asociadas con la angiogénesis desrregulada, especialmente la fibrosis (preferiblemente pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, especialmente la fibrosis renal), angiogénesis, proliferación de músculos lisos en los vasos sanguíneos, especialmente la restenosis o restenosis que sigue a la angioplastía; retinopatías , degeneración de mácula, otras enfermedades del ojo, especialmente la retinopatía diabética o glaucoma neovascular ; enfermedades renales, especialmente la glomerulonefritis ; nefropatína diabética, enfermedad inflamatoria del intestino, especialmente la enfermedad de Crohns, síndromes microangopáticos trombóticos; rechazos de transplante o glomerulopatía ; enfermedades fibróticas, especialmente la cirrosis del hígado; enfermedades proliferativas de células mesangiales y lesiones del tejido nervioso; y/o de enfermedades que responden al efecto de dicho compuesto o las sales aceptables farmacéuticamente, como inmunosupresorees , como una ayuda en el sanado de heridas libres de cicatrices, y para tratar manchas de la edad y dermatitis de contacto. En una modalidad preferida, el desorden relacionado con la cinasa de proteina es un cáncer, seleccionado del grupo que consiste del cáncer del pulmón, cáncer del hueso, cáncer pancreático, cáncer de la piel, cáncer de la cabeza o el cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer del ovario, cáncer rectal, cáncer del pulmón de células pequeñas, carcinoma de células escamosas, astrocitoma, sarcoma de Kaposi, glioblastoma, cáncer del pulmón de células pequeñas, cáncer de la región anal, cáncer genitourinario, cáncer gastrointestinal, cáncer del estómago, cáncer del colon, cáncer del pecho, carcinoma de los tubos de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérviz, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, Enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides , cáncer de la glándula adrenal, sarcoma del tejido suave, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de la próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfociticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o la uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del Sistema Nervioso Central (SNC) , linfoma del SNC primario, tumores del eje espinal, glioma del tallo del cerebro, adenoma de la pituitaria y sus combinaciones. En otra modalidad preferida, el cáncer se selecciona del grupo de tumores estromales gastrointestinales, carcinoma de células renales, cáncer del pecho, cáncer colorrectal, cáncer del pulmón de células no pequeñas, tumores neuroendócrinos , cáncer de la tiroide, cáncer del pulmón de células pequeñas, mastocitosis , glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de la próstata, linfoma y sus combinaciones. En otro aspecto, esta invención se dirige a un método de tratamiento o a la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero de un desorden relacionado con la cinasa de proteína, seleccionado del grupo que consiste de la diabetes, un desorden autoinmune, un desorden de hiperproliferación, restenosis, fibrosis, psoriasis, enfermedad de von Hippel-Lindau, osteoartritis, artritis reumatoide, angiogénesis , un desorden inflamatorio, un desorden inmunológico, un desorden cardiovascular, y un desorden nervioso central. En otro aspecto, esta invención se dirige a un método que comprende co-administrar una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la Fórmula (I), o su sal aceptable farmacéuticamente, y los excipientes aceptables farmacéuticamente, con al menos un agente anti- tumor, seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes de alquilación, anti-metabolitos , antibióticos de intercalado, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, anti-hormonas , anti-andrógenos y sus mezclas. Es también un aspecto de esta invención que un compuesto, descrito aquí, o sus sales, puedan ser combinados con otos agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de las enfermedades y desórdenes discutidos antes. Por ejemplo, un compuesto o sal de esta invención, puede ser combinado con agentes de alquilación, tal como el fluorouracilo (5-FU) solo o en otra combinación con la leucovorina u otros agentes de alquilación, tal como, sin limitación, otros análogos de la pirimidina, tal como UFT, capecitabina, gemciabna y citarabina, los sulfonatos de alquilo, por ejemplo, bisulfan (usado en el tratamiento de la leucemia granulocítica crónica), improsulan y piposulfan, aziridinas, por ejemplo benodepa, carboquona, meturedepa y uredepa, etileniminas y metilomelaminas , por ejemplo la altretamina, trieti loenemelamina, trietiloenefosforamida, trietiloenetiofosforarnida y trimetilolmelamina; y las mostazas de nitrógeno, por ejemplo el clorambucilo (usado en el tratamiento de la leucemia linfocitica crónica, macroglobulinemia primaria y linfoma no de Hodgkin) , ciclofosfamida (usada en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin, neuroblastoma de mieloma múltiple, cáncer del pecho, cáncer del ovario, cáncer del pulmón, tumor de Wilom y rabdomiosarcoma ) , estramustina, rifosfamida, novembrichin, prednmustina y mostaza de uracilo (usada en el tratamiento de la trombocitosis primaria, linfoma no de Hodgkin, enfermedad de Hodgkin y cáncer del ovario) ; y triazinas, por ejemplo dacarbazina (usada en el tratamiento de sarcoma de tejido suave) . Similarmente , un compuesto o sal de esta invención debe esperarse tenga un efecto benéfico en combinación con otros agentes quimioterapéuticos antimetabolitos , tal como, sin limitación, los análogos del ácido fólico, por ejemplo el metotrexato (usado en el tratamiento de la leucemia linfocitica aguda, cloro carcinoma, cáncer del pecho micosis-fugiodes, cáncer de la cabeza y el cuello, y sarcoma osteogénica) y pteropterina y los análogos de la purina, tal como la mercaptopurina y tioguanina, que encuentran uso en el tratamiento de las leucemias granulocitica aguda, linfocitica aguda y granulocitica crónica. Un compuesto o sal de esta invención puede también esperarse suministre una combinación eficaz usada con un producto natural basado en agentes quimioterapéuticos, tal como, sin limitación, los vinca alcaloides, por ejemplo, la vinblastina (usada en el tratamiento del cáncer del pecho y testicular) , vinristin y vindesina; las epipodofilotoxinas . por ejemplo el etoposido y teniposido, ambos de los cuales son útiles en el tratamiento del cáncer testicular y el sarcoma de Kaposi; los agentes quimioterapéuticos antibióticos, por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, mitomicina (usados en el tratamiento del cáncer del estómago, cérviz, colon, pecho, vejiga y pancreático), dactinomicina, termozolomida , plicamicina, bleomiina (usados en el tratamiento del cáncer de la piel, esófago y tracto genitourinario) y los agentes enzimáticos, tal como la L-asaparaginasa , además de ls anteriores, un compuesto o sal de esta invención puede esperarse tenga un efecto benéfico usado en combinación con los complejos de coordinación del platino (cisplatino, etc.) ureas sustituidas, tal como la hidroxiurea ; derivados de la metilohidrazina, por ejemplo, la procarbaiina ; supresores adrenocorticales . por ejemplo, el mitotano, aminoglutetimida y hormonas y antagonistas de hormonas, tal como los adrenocorticosteoides (por ejemplo, la predinisona ) , prgestinas (por ejemplo la hidroxiprogesterona, caproato) ; estrógenos (por ejemplo el dietiloestilobesterol), antiestrógenos , tal como el tamoxifen; andrógenos, por ejemplo el propionato de testoesterona; e inhibidores de la romatasa (tal como el anastrozol . ) Finalmente, la combinación de un compuesto de esta invención puede esperarse sea efectivo particularmente en combinación con la mitoxantrona o paclitaxel para el tratamiento de cánceres de tumores sólidos o leucemias, tal como, sin limitación, leucemia mielógena (no linfática) . El método anterior se puede llevar a cabo en combinación con un agente quimioterpéutico, seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes de alquilación, antimetabolitos , inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, agentes anti-hormonas , antiangiogénicos , tal como inhibidores de MMP-2, MMP-9 y COX-2 y anti-andrógenos . En aún otro aspecto, esta invención también se dirige a un método de identificar un comopuesto químico que modula la actividad catalítica de una cinasa de proteína por células de contacto que expresan dicha cinasa de proteína con dicho compuesto y luego inspeccionando dichas células para su efecto . Otro aspecto de esta invención es también dirigido a un compuesto o sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con esta invención, en que los compuestos de la Fórmula (I) está en las sales de base libre o de adición con ácidos, donde las sales consisten del malato, lactato, maleato, clorhidrato, mesiloato, sulfato, fosfato, citrato, acetato, trifluoroacetato . Otro aspecto de esta invención es también dirigido al uso del presente compuesto en la preparación de drogas para el tratamiento de desórdenes relacionados con la cinasa de proteina en un mamífero, que responde a la modulación de una o más cinasas de proteína. En que las drogas combinan con otro agente anti-tumor, seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes de alquilación, anti-metabolitos, antibióticos de intercalado, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos citotóxicos, anti-hormonas , anti-andrógenos y sus mezclas, para tratar desórdenes relacionados con la cinasa de proteína. Otro aspecto de esta invención es también dirigida al uso de la presente composición en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un desorden relacionado con la cinasa de proteína en un mamífero, que responda a la modulación de una o más cinasas de proteína. En que dicha composición además comprende un agente anti-tumor, seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes de alquilación, anti-metabolitos, antibióticos de intercalado, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa , modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, anti-hormonas , anti-andrógenos y sus mezclas, para tratar desórdenes relacionados con la cinasa de proteina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFINICIONES A no ser que se indique de otra manera, los siguientes términos, usados en la especificación y reivindicaciones, tienen los significados discutidos abajo. Asimismo, muchos de los grupos definidos aquí, pueden estar opcionalmente sustituidos. La lista en esta sección de definiciones de los substituí entes típicos es ejemplar y no intenta limitar a los sustituyentes definidos, dentro de esta especificación y reivindicaciones. Los términos de "indolinona" , "2-indolinona" e "indolin-2-ona" , se usan intercambiablemente aquí, para referirse a una molécula que tiene la estructura química: "Pirrol" se refiere a una molécula que tiene la estructura química : "2-indolinona Pirrol-substituida y "3-pirrolidinilo-2-indolinona" , se usan intercambiablemente, aquí, para referirse a un compuesto químico que tiene la estructura general, mostrada en la Fórmula (I): "Alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo alif'patico saturado, que incluye grupos de cadena recta y cadena ramificada, de 1 a 20 átomos de carbono (donde el intervalo numérico, por ejemplo "1 - 20" señalado aquí, significa que el grupo, en este caso, el grupo alquilo, puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta e incluyendo 20 átomos de carbono) . Los grupos alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono son referidos como grupos de alquilo inferior. Cuando dichos grupos de alquilo inferior carecen de sustituyentes, ellos se refieren como grupos de alquilo inferior insustituidos . Más preferiblemente, un grupo de alquilo es un alquilo de tamaño medio, cuando tiene de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, tere-butilo, pentilo, y similares. Más preferiblemente, es un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, o tere-butilo, y similares. El grupo alquilo puede estar sustituido o insustituido . Cuando está sustituido, los grupos sustituyentes son preferiblemente uno o más seleccionados individualmente de halógeno, hidroxilo, -OR9-0 [CH2CH20] rRi1 - S R9-NR9R10- SOR9SO2R9- SO2R9-SO2NR9R10- (CH2) nC02R9- (CH2) nCONR9R10-C (=S) NRgRio-CORg-NRgCORio-NHCOaRio-O^Rg-OCC^NRgRio-CN, -N02, tiocarbonilo, perfluoroalquilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbarnilo, sililo, amonio, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo. Cuando está sustituido, los grupos sustituyentes tienen uno o más, pre eriblemente uno a tres, aún más preferiblemente uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi inferior insustituido, arilo optcionalmente substituido con uno o más grupos, preferiblemente uno, dos o tres grupos, que son, independientemente entre si, grupos de halógeno, hidroxi, alquilo inferior insustituido, o grupos de alcoxi inferior insustituido, ariloxi con uno o más grupos, preferiblemente uno, dos o tres grupos, los cuales son, independientemente entre si, grupos de halógeno, hidroxi, alquilo inferior insustituido o alcoxi inferior insustituido heteroarilo de 6 miembros, que tienen de 1 a 3 átomos de nitrógeno en el anillo, los carbonos en el anillo siendo oxi con uno o más grupos, preferiblemente uno, dos o tres, que son, independientemente entre si, halógeno, hidroxi, alquilo inferior insustituido o alcoxi inferior insustituido, heteroarilo de 5 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos , seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, y azufre, los átomos de carbono y de nitrógeno en el grupo son oxi con uno o más grupos, preferiblemente, uno, dos o tres grupos, que son, independientemente entre si, halógeno, hidroxi, alquilo inferior insustituido o alcoxi inferior insustituido, grupo heteroalicíclico de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados del grupo que consta de nitrógeno, oxigeno y azufre, los átomos de carbono y nitrógeno (si están presentes) en el grupo, siendo oxi con uno o dos grupos, preferiblemente, uno, dos o tres grupos, que son, independientemente entre si, halógeno, hidroxi, alquilo inferior insustituido o alcoxi inferior, mercapto, (alquilo inferior insustituido) tio, ariltio oxi con uno o dos grupos, preferiblemente uno, dos o tres grupos, que son, independientemente entre sí, halógeno, hidroxi, alquilo inferior alquilo o alcoxi inferior insustituido, ciano, acilo, tioacilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, R'S(O)-, R'S(0)2-, C(0)0', R'C(0)0-, y -NR' R" , en que R' y R' ' son, independientemente, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior insustituido, trihalometilo, (C3-C6) cicloalquilo, insustituido alquenilo inferior insustituido alquinilo inferior y aril-oxi con uno o más grupos, preferiblemente, uno, dos o tres grupos, que son, independientemente entre sí, grupos de halógeno, hidroxi, alquilo inferior insustituido, alcoxi inferior insustituido. Preferiblemente, el grupo alquilo está sustituido con uno o dos sustituyentes , seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos , seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, los átomos de carbono y nitrógeno (si están presentes) en el grupo, siendo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos, preferiblemente uno, dos o tres grupos, que son, independientemente entre sí, grupos de halógeno, hidroxi, alquilo inferior insustituido o alcoxi inferior insustituido, heteroarilo de 5 miembros, que tienen de 1 a 3 heteroátomos , seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, los átomos de carbono y de nitrógeno, en el grupo, estando sustituidos opcionalmente con uno o más grupos, preferiblemente uno, dos o tres grupos, que son, independientemente entre si, grupos de halógeno, hidroxi alquilo inferior insustituido o alcoxi inferior insustituido, heteroarilo de 5 miembros, que tienen de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, los átomos de carbono y nitrógeno en el grupo, son oxi con uno o más grupos, preferiblemente uno, dos o tres grupos, que son independientemente entre si, grupos de halógeno, hidroxi, alquilo inferior insustituido, o alcoxi inferior insustituido, heteroarilo de 6-miembros, que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno en el anillo, los carbonos en el anillo estando opcionalmente sustituidos con uno o más grupos, preferiblemente uno, dos o tres grupos, que son, independientemente entre si, grupos de halógeno, hidroxi, alquilo inferior insustituido o alcoxi inferior insustituido, o -NR'R' en que R' y R' ' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior insustituido. Aún más preferiblemente, el grupo alquilo está sustituido con uno o dos sustituyentes, que son, independientemente entre si, grupos hidroxi, dimetilamino etilamino, dietilamino, dipropilamino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, 4-alquilo inferior piperazino, fenilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, triazinilo, y similares. "Alquenilo" se refiere a un hidrocarburo alifático que tiene cuando menos un enlace doble de carbono a carbono, que incluye los grupos de cadena recta, , cadena ramificada o cíclicos, que tienen cuando menos un enlace doble de carbono a carbono. Preferiblemente, el grupo alquenilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono (en un intervalo numérico, por ejemplo "2-20", señalado aquí, se entiende que el grupo, en este caso el grupo de alquenilo, puede contener 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 20 átomos de carbono. Más preferiblemente, es un alquenilo inferior que tiene 2 a 6 átomos de carbono. El grupo alquenilo puede estar sustituido o insustituido . Cuando está sustituido, los grupos sustituyentes son preferiblemente uno o más, seleccionados individualmente de halógeno, -OR9, -O [CH2CH20] rRn-SR9-NR9Ri0-SORg-SC^Rg-NSC^Rg-SC^NRgRio- (CH2) nC02R9- ( CH2 ) nCONR9Ri0-C (=S) NR9R10-COR9-NR9CORio-NHC02Rio-OC02R9-OC02NR9Rio-C , -N02 , tiocarbonilo, perfluoroalquilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, siloilo, amonio, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo . "Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo alifático que tiene al menos un enlace triple de carbono a carbono, que incluyen grupos de cadena recta, cadena ramificada o cíclicos que tienen al menos un enlace triple de carbono a carbono. Preferiblemente, el grupo alquenilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono (cuando se señala aquí un intervalo numérico, por ejemplo "2 a 20" se entiende que el grupo, en este caso el grupo de alquenilo, puede contener 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 20 átomos de carbono. Más preferiblemente, es un alquenilo inferior que tiene 2 a 6 átomos de carbono. El grupo alquenilo puede estar sustituido o insustituido . Cuando está sustituido, los grupos sustituyentes son preferiblemente uno o más, seleccionados individualmente de halógeno, -OR9, -O [CH2CH20] rRii-SR9-NR9Ri0-SOR9-SO2R9-NSO2R9-SO2NR9R10- (CH2) nC02R9- (CH2) nCONR9R10-C (=S) NR9Ri0-COR9-NR9CORio-NHC02Rio-OC02R9-OC02NR9Rio-CN, -N02, tiocarbonilo, perfluoroalquilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, siloilo, amonio, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo . "Arilo" se refiere a grupos de un anillo monocíclico o policíclico, todo de carbono, de anillo fundido (es decir, anillos que comparten parejas adyacentes de átomos de carbono) de 1 a 12 átomos de carbono, que tienen un sistema de de electrones p (pi), conjugado completam, ente, . Ejemplos, sin limitación, de grupos arilo, son fenilo, naftalenilo y antracenilo. El grupo de arilo puede estar substituted o insustituido . Cuando está sustituido, los grupos sustituidos son preferiblemente uno o más, más preferiblemente, uno, dos o tres, aún más preferiblemete uno o dos, seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior insustituido, trihaloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior insustituido mercapto, (alquilo inferior insustituido) tio, ciano, acilo, tioacilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, R'S(O)-, R'S(0)2-, -C(0)0', R'C(0)0-, y -NR' R" , con R' y R" siendo como se definieron antes. Preferiblemente, el grupo arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes , seleccionados independientemente de halógeno, alquilo inferior insustituido, trihaloalquilo, hidroxi, mercapto, ciano, N-amido, mono o dialquilamino, carboxi, o N-sulfonamido . "Cicloalquilo" se refiere a un anillo monociclico, todo de carbono, de 3 a 8 miembros, , un anillo biciclico fundido de 5 miembros/ß miembros o de 6 miembros/ß miembros o un anillo fundido multiciclico (un sistema de anillo "fundido" significa que cada anillo n el sistema comparte una pareja adyacente de átomos de carbono con cada otro anillo en el sistema) , en que uno o más de los anillos tiene un sistema de electrones pi, conjugado completamente. Ejemplos, sin limitación, de grupos de cicloalquilo son el ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexadieno, adamantano, cicloheptano, cicloheptatrieno, y similares. Un grupo de ciclalquilo puede estar sustituido o insustituido . Cuanado está sustituido, los grupos sustituyenntes son preferiblemente uno o más, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, ORg-0 [ CH2CH20] rRi i - SR9- R9R10-SOR9- S02R9-NS02R9- S02NR9Rio-( CH2 ) nC02R9- ( CH2 ) n ONRgRio-C ( =S ) NR9Ri0-COR9-NR9CORio-NHC02Rio-OCO2R9-OCO2NR9R10-CN, -NO2 , tiocarbonilo, perfluoroalquilo, 0-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbarnilo, siloilo, amonio, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo. Cuando está insustituido, los grupos sustituyentes son preferiblemennte uno o más, preferiblemente ono o dos substituentes , independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior insustituido, trihaloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior insustituido, arilo con uno o más, preferiblemennte, uno o dos grupos, independientemente entre si, de halógeno, hidroxi, alquilo inferior insustituido o alcoxi inferior insustituido, ariloxi, opcionalmente sustituido con uno o más, preferiblemente uno o dos grupos, independientemente entre si, de de halógeno, hidroxi, alquilo inferior insustituido o alcoxi inferior un heteroarilo de 6 miembros, que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno en el anillo, el heteroarilo de 6 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de hidrógeno en el anillo, los carbonos en el anillo estando opcionalmente sustituidos con uno o más, preferibklemente uno o dos grupos, independientemente entre si, de halógeno, hidroxi, alquilo inferior insustituido o alcoxi inferior insustituido, un heteroarilo que tiene de 1 a 3 heteroátomos , seleccionados, del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, los átomos de carbono y nitrógeno del grupo estando opcionalmente sustituidos con uno o más, preferiblemente uno o dos grupos, independientemente entre si, de halógeno hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior insustituido, un gupo heteroaliciclico de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátoos, seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, los átomos de carbono y nitrógeno (si están presentes) en el grupo estando opcionalmennte sustituidos con uno o más, preferiblemente uno o dos grupos independientemente entre si, de halógeno, hidroxi, alquilo inferior insustituido o alcoxi inferior insustituido lower alkoxi groups, un grupo heterociclico de 5- ó 6-miembros, que tiene de 1 a 3 grupos heteroaliciclicos , que tienen de 1 a 3 heteroátomos , seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, azufre, los átomos de carbono y nitrógeno, si están presentes en el grupo, siendo oxi con uno o más, preferiblemente uno o dos grupos, independienteente entre si, de halógeno, hidroxi, alquilo inferior insustituido o alcoxi inferior insustituido, mercapto, (alquilo inferior insustituido) tio, arilotio oxi con uno o más, preferiblemente wit ona o more, preferiblemente uno o dos grupos de, independientemente entre si, de grupos de halógeno, hidroxi, alquilo inferior insustituido o alcoxi inferior insustituido, ciano, acilo, tioacilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, R'S(O)-, R'S(0)2-# -C(0)0', R'C(0)0-, y -NR'R" son como se definieron antes. Ejemplos ilustrativos de cicloalquilos , se derivan de, pero no se limitan a, los siguientes: Un "anillo heterociclico " o grupo "heterociclico" se refiere a un grupo de anillo monociclico o fundido, que tiene en uno o más anillos uno o más átomos seleccionados refersun grupo de anillo monociclico o fundido, que tiene en los anillos uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de: nitrógeno, oxigen y azufre. Los anillos pueden también tener uno o más enlaces doble. Sin embargo, los anillos pueden o no tener un sistema de electrones pi conjugado completamente, El anillo heterociclico puede contener uno o más grupos de oxo . Cuando está sustituido, los grupos sustituidos son preferiblemente uno o más grupos, seleccionados individualmente, de halógeno, hidroxilo, -OR9- 0 [CH2CH20] rRii-SR9- R9Rio-SOR9- S02R9-N S02R9- S02 R9R10- (CH2) nC02Rg- (CH2) nCONR9Rio-C ( =S ) NRgRio-CORg-NRgCORio- HCOzRio-OCOzRg-OCC^ RgRxo- CN, -NO2, tiocarbonilo, perfluoroalquilo, O-carbamilo, N-carbamilo, 0-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, siloilo, amonio, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, alqueenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo. Ejemplos de grupos heteroaliciclicos saturados adecuados, incluyen, pero no se limitan a o S N ¿_\ ¿A ¿A Ó Oxirane Thiarane Aziridine Oxetane Thietane Azetidine Tetrahydro-furan (Oxiranyl) (Thiaranyl) (Aziridinyl) (Oxetanyl) (Thietanyl) (Azetidinyl) (Tetrahydro-furanyl) Tetrahydro-t iophene Pyrrolidine Tetrahydro-pyran Tetrahydro-thiopyran Piperidine (Tetrahydro-thiop enyl) (Pyrrolidinyl) (Tetrahydro-pyranyl) (Tetrahydro-t iopyranyl) (Piperidinyl) [1 ,4]Dioxane [1 ,4]Oxath¡ane Morpholine [1 ,4]D¡thiane Piperazine (1 ,4]D¡oxanyl) ([1 ,4]Oxath¡anyl) (Morpholinyl) ([1 ,4]Dithianyl) (Piperazinyl) e Thio morpholine (Oxepanyl) (Thiepanyl) (Azepanyl) (Thiomorpholinyl) (1 -Methyl-piperidin-4-olyl) [1 ,4]D¡oxepane [1 ,4]Oxathiepane [1 ,4]Oxazepane [1 ,4]Dithiepane [1 ,4]Thiazepane [1 ,4]Diazepane ([1 ,4]D¡oxepanyl) ([1 ,4]Oxat iepanyl) ([1 ,4]Oxazepanyl) ([1 ,4]D¡th¡epanyl) ([1 ,4]Thiazepanyl) ([1 ,4]D¡azepanyl) Ejemplos de grupos heteroaliciclicos, parcialmente insaturados, adecuados, incluyen, pero no se limitan a: 3,4-D¡hydro-2H-pyran 3,6-Dihydro-2H-pyran 2H-Pyran (3,4-D¡hydro-2H-pyranyl) (3,6-Dihydro-2H-pyranyl) (2H-Pyranyl) 1 ,2,3,4-Tetrahydro-pyridine 1 ,2,3,6-Tetrahydro-pyridine (1 ,2,3,4-Tetrahydro-pyridinyl) (1 ,2,3,6-Tetrahydro-pyridinyl) "Heteroarilo" se refiere a un anillo monociclito o fundido (es decir, anillos que comparten una pareja adyacente de átomos) de 5 a 12 átomos de anillo, que contienen uno, dos o tres heteroátomos de anillo, seleccionados de N, 0 ó S, los átomos de anillo remanentes siendo de C y, además tienen un sistema de electrones p (pi), conjugados completamente. Ejemplos, sin limitación, de grupos de heteroarilo son: pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, purina y carbazol. El grupo de heteroarilo puede estar substituido o insustituido . Cuando está substituido, los grupos sustituyentes son preferiblemente uno o más seleccionados individualmente de halógeno, hidroxilo, -ORg-0 [CH2CH20] rRn_ S R9-NR9Rio-SOR9-S02R9- S02R9- S02NR9R10- (CH2) nC02R9- ( CH2 ) nCONR9Ri0-C ( =S) R9R10-COR9- R9COR1o-NHC02Rio-OC02R9-OC02 R9R1o-CN, -N02, tiocarbonilo, perfluoroalquilo, O-carbamilo, N-carbamilo, 0-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, siloilo, amonio, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, alqueenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo. Cuando están sustituidos,, estos grupos sustituidos son preferiblemente uno o más, más preferiblemente uno, dos o tres, aún más preferiblemente, Cuando está sustituido, los grupos sustituyentes son uno o más, aún más preferiblemente uno, dos o tres, todavía más preferiblemente uno o dos, seleccionados, independientemente, del grupo que consta de alquilo inferior insustituido, trihaloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi inferior insustituido, mercapto, (alquilo inferior insustituido) -tio, ciano, acilo, tioacilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, nitro, N-sul fonamido, S-sulfonamido, R'S(O)-, R'S(0)2-, -C(0)0', R'C(0)0-, y -NR' R' ' , wit R' y R' ' como se definieron antes. Preferiblemente, te heteroarilo group es oxi con uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, alquilo inferior insustituido, con uno o dos substituentes independientemente, trihaloalquilo, hidroxi, mercapto, ciano, N-amido, mono o dialquiloamino, carboxi, o N-sulfonamido . Un heteroarilo, farmacéuticamnte aceptable es aquel que es suficientemente estable y se adjunta a un compuesto de la invención, formulado en una composición farmaceutical y administrado subsiguientemente a una persona que lo necesite.

Ejemplos de grupos de heteroarilo monocíclios típicos incluyen, pero no se limitan a : furan t iophene pyrazole imidazole pyrrole furanyl) (thiophenyl) (pyrazolyl) (pyrroleyl) ( yl) ¡soxazole oxazole isot iazole thiazole 1 ,2,3-triazole (¡soxazolyl) (oxazolyl) (¡sothiazolyl) (thiazolyl) (1 ,2,3-triazolyl) 1 ,2,4-triazole [1 ,2,3]Oxadiazole [1 ,2,4]Oxadiazole Fu razan [1 ,3,4]Oxadiazole (1 ,2,4-triazolyl) ([1 ,2,3]Oxad¡azolyl) ([1 ,2,4]Oxadiazolyl) (Furazanyl) ([1 ,3,4]Oxad¡azolyl) [1 ,2,3]Thiadiazole [1 ,2.4]Thiadiazole [1 ,2,5]T ¡adiazole [1 ,3,4]Thiadiazole Tetrazole ([1 ,2,3]Thiadiazolyl) ([1 ,2,4]Thiad¡azolyl) ([1 ,2,5]Thiad¡azolyl) (1 ,3,4]Thiadiazolyl) (Tetrazolyl) Pyridine Pyrimidine Pyrazine Pyridazine (Pyridinyl) (Pyridazinyl) (Pyrimidinyl) (Pyrazinyl) Ejemplos of suitable fused ring heteroarilo groups include, but are not limited to: Benzofuran Benzo[b]thiophene Indole Benzoimidazole Indazole olyl) (Indazolyl) Benzotriazole Pyrrolo[2,3-b]pyridine Pyrrolo[2,3-c]pyr¡dine Pyrrolo[3,2-c]pyridine Pyrrolo[3,2-b]pyrid¡ne (Benzotriazolyl) (Pyrrolo[2,3-b]pyrldlnyl) (Pyrrolo[2,3-c]pyrid¡nyl) (Pyrrolo[3,2-c]pyridinyl) (Pyrrolo[3,2-b]pyridlnyl) lm¡dazo[4,5-b]pyridine lmidazo[4,5-c]pyridine Pyrazolo[4,3-b]pyridine Pyrazolo[4,3-c]pyridine (lmidazo[4,5-b]pyridinyl) (lmidazo[4,5-c)pyridinyl) (Pyrazolo[4,3-b]pyridinyl) (Pyrazolo[4,3-c]pyridinyl) Pyrazolo[3,4-c]pyridine Pyrazolo[3,4-b]pyridine Isoindole Purine (Purinyl) (Pyrazolo[3,4-c]pyridinyl) (Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl) (Isoindolyl) Indolizine lmidazo[1 ,2-a]pyridine lmidazo[1 ,5-a]pyridine Pyrazolo[1 ,5-a]pyridine (Indolizinyl) (lmidazo[1 ,2-a]pyridinyl) (lmidazo[1 ,5-a]pyridinyl) (Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl) (Pyrrolo[1 ,2-b]pyridazinyl) lmidazo[1 ,2-c]pyrimidine Pyrrolo[1 ,2-b]pyridazine (lmidazo[1 ,2-c]pyrimidinyl) Quinoline Isoquinoline Cinnoline Quinazoline Quinoxaline (Quinolinyl) (Isoquinolinyl) (Cinnolinyl) (Quinazolinyl) (Quinoxalinyl) ) [1 ,5]Naphthyridine [2,6]Naphthyridine [2,7]Naphthyridine Pyrido[3,2-d]pyrimidine ([1 ,5]Naphthyridinyl) ([2,6]Naphthyridinyl) ([2,7]Naphthyridinyl) (Pyrido[3,2-d]pyrimidinyl) Pyrido[4,3-d]pyrimidine Pyrido[3,4-d]pyrimidine Pyrido[2,3-d]pyrimidine Pyrido[2,3-b)pyrazine (Pyrido[4,3-d]pyrimidinyl) (Pyrido[3,4-d]pyrimidinyl) (Pyrido[2,3-d]pyrimidinyl) (Pyrido[2,3-b]pyrazinyl) idine ( idinyl) "Alkoxilo" se refiere a tanto un grupo de 0- (alquilo insustituido ) como a un grupo 0- (cicloalquilo insustituido) . Ejemplos representativos inluyen, pero no se limitan a, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi , ciclopentiloxi , ciclohexiloxi, y similares. "Arilooxilo" se refiere a tanto un grupo 0-arilo como un grupo 0-heteroarilo, según se definen aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitn a, fenoxi, piridiniloxi , furaniloxi, tieniloxi, pirimidiniloxi , piraziniloxi , y similares, y sus derivados. "Halógeno" se refiere al flúor, cloro, bromo, o yodo . "Haloalkoxi " se refiere a un radical -OR, donde R es un haloalquilo, como se definió antes, por ejemplo, trifluorometoxi, tricloroetoxi , 2 , 2-dicloropropoxi , y similares . "Hidroxialquilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente, saturado, de caadena recta o ramificada, con uno a seis átomos de carbono, sustituido con uno o dos grupos de hidroxilo, con la condición que cuando dos grupos de hidroxilo están presentes, ellos no están ambos en el mismo átomo de carbono. Ejmplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxietilo, 2- hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroxilo metilo) -2-metilopropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2 , 3-dihidroxipropilo, 1- (hidroximetyl ) -2-hidroxietilo, 2 , 3-dihidroxibutilo, 3, 4-dihidroxibutilo y 2- (hidroximetyl ) -3-hidroxipropilo, preferiblemente 2-hidroxietilo, 2 , 3-dihidroxipropilo y 1- (hidroximetilo) -2-hidroxietilo . "Aminoalquilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente, saturado, de cadena rect o ramificada de uno a seis átomos de carboo, sustituido con uno o dos grupos de -NH2, por ejemplo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-aminopropilo, 2-, 3-, o 4-aminobutilo, y similares. "Amina" se refiere a una parte química de la fórmula --NraRb, donde R, y Rb son, independientemente seleccionados del gupo que consiste de hidrógeno, alquilo saturado o insaturado, y un anillo heteroaromático o aromático de cinco o seis miembros, donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes , seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, halógeno, trihalometilo, carboxilate, nitro, y partes de éster. "Aminocarbonilo" se refiere a un radical -C(0)R donde es una amina, como se definió antes. "Ácido Carboxilico" o "carboxilate" se refiere a una parte química, de la fórmula -(R)n-COOH, donde R se selecciona del grupo que consiste de alquilo, saturado o insaturado, y un anillo aromático o heteroaromático, de cinco o seis miembros, y donde n es 0 ó 1. "Acilo" se refiere a un grupo -C(0)-R", donde R" se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior insustituido, trihalometilo, cicloalquilo insustituido, arilo, opcionalmente insustituido con uno o máss, preferiblemente uno, dos o tres substituents seleccionaados del grupo que consiste de alquilo inferior insustituido, trihalometilo, alcoxi inferior insustituido halógeno y grupos -NR ' ' R ' ' , heteroarilo (unido a través de un carbono de anillo) , opcionalmente sustituido con uno o más, preferiblemente uno, dos o tres sustituyentes , seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior insustituido, trihaloalquilo, alcoxi inferior insustituido lower alkoxi, halógeno y grupos -NR' R' ' y oxi-heteroaliciclico (unido a través de un carbono de anillo) opcionalmente sustituido con uno o más, preferiblemente uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior insustituido, trihaloalquilo, alcoxi inferior insustituido, halógeno y grupos -NR' R" . Grupos de aacilo representativos incluyen, pero no se limitan a, acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo, y similares. "Aldehido" se refiere a un gruoo acilo, en el cual R" es hidrógeno. "Tioacilo" se refiere a un grupo -C(S)-R" group, con R" como se definió aquí. "Éster" se refiere a un gupo -C(0)0" con R" como se define aquí, excepto ue R" no puede ser hidrógeno. "Ciano" se refiere a un grupo -C=N. "Hidroxi" se refiere al grupo -OH. Según se usa aquí, "PK" se refiere a una cinasa de tirosina de proteina receptora (RTKs), cinasa de tirosina no de receptor o "celular" (CTKs) y cinasas de serina-treonina (STKs) "Optional" U "optionaIntente" significa que el evento o circunstancia descrito subsiguientementemeans puede no ocurrir necesariamente, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre y esos en que no ocurre. Por ejemplo el "grupo heterociclo opcionalmente sustituido con un "grupo alquilo", significa que el alquilo pede, pero no necesariamente, estar presente, y la descripción incluye situaciones donde el grupo heterociclo está sustituido con un grupo alquilo y situaciones donde el grupo heterociclico no está sustituido con el grupo alquilo.

El término de "método" se refiere a las maners, medios, técnicas y procedimientos para lograr una tarea dada, que incluyen, pero no se limitan a, esas maneras, medios, técnicas y procedimietos, conocidos o desarrollados fácilmente, de conocidas maneras, medios, técnicas y procedimientos por los practicantes de las técnicas químicas, farmacéuticas, biológicas, bioquímicas y médicasasta . "In vitro" se refiere a los procedimientos rrealizados en un medio artificial, tal como, por ejemplo, sin limitación, en un tubo de ensayo o un medio de cultivo. El artesano experto entenderá que, por ejemplo, un PK aislado puede ponerse en contacto con un modulador en un medio in vitro. Alternativamente, una célula aislada puede ponerse en contacto con un modulador en un ambiente in vitro. Según se usa aqui, "in vivo" se refiere a los procedimientos relizados en un organismo vivo, tal como, sin limitación, un ratón, una rata, un onejo, un ungulado, bovino, equino, porcino, canino, felino, o un ser humano. Según se usa aquí, un "desorden relacionado con la PK" , "desorden impulsado por la PK" y una actividad anormal de la PK" , todos se refieren a una condición caracterizada por la actividad catalítica de la PK, inapropiada, bajo o, más comúnmente sobre, esta actividad catalítica de la PK, donde una PK puede ser una RTK, una CTK o una STK. La actividd cetalitica no aparopiada puede surgir como resultado de cualquiera de: (1) la expresión de la PK en células, que normalmente no expresan las PK, (2) la expresión de la PK aumentada, que conduce a la prolieración indeseada de células, diferenciación y/o crecimiento, o (3) la expresión de la PK disminuida, que conduce a reducciones indeseadas en la proliferción, diferenciación y/o crecimiento de células. La sobre-actividad de una PK se refiere a cualquiera de la amplificación del gene que codifica una PK particular o producción de un nivel de la actividad de la PK, que puede correlacionarse con un desorden de la proliferación, diferenciación y/o crecimiento celular (que es, como el nivel del aumento de la PK, la severidad de uno o más de los síntomas de los aumentos de desorden celular) . Bajo actividad es, por supuesto, lo opuesto, donde la severidad de uno o más síntomas de un desorden celular aumentan conforme el nivel de la actividad de la PK disminuye. Según se usa aquí, los términos de Tratar", "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o disminuir un desorden celular mediado por la PK y/o los síntomaas correspondientes. Con respecto particularmente al cáncer, estos términos simplemente significan que la expectancia de vida de un individuo afectado con un cáncer aumentará o que uno oo más de los síntomas de la enfermedad serán reducidos. El término de "organismo" se refiere a cualquier entidad viva comprendida de al menos una célula. Un organismo vivo puede ser sencillo, tal como, por ejemplo, una célula eucariótica sencilla, o como complejo, como un mamífero. En un aspecto preferido, el organismo es un mamífero. En un aaspecto particularmente preferido, el mamífero es unser humano . El término "cantidad efectiva terapéuticamente", según se usa aquí, se refiere a esa cantidad del compuesto aministrda, que aliviará, en alguna extensión, uno o más de los síntomas del desorden que se trata. Con referencia al tratamiento del cáncer, una cantidad efectiva terapéuticamente se refiere a aquella cantidad que tiene el efecto de (1) reducir el tamaño del tumor, (2) inhibir (es decir, mostrar en alguna extensión, preferiblemente detener) la met'stasis del tumor, (3) inhibir, en alguna extensión, (es decir, mostrar en alguna extensión, preferiblemente detener) el crecimiento del tumor, y/o (4) aliviar enn alguna extensión (o, preferiblemente eliminar) uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. Una "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o máas de los compuestos, aquí descritos, o sus sale aceptables farmacéuticamente o prodrogas, con otros componentes químicos, tal como los excipientes aceptables farmacéuticos. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo. El "excipiente aceptable farmacéuticamente" se refiere a una sustancia inerte agregada a una composición farmacéutica, para facilitar además la administración de un compuesto. Ejemplos, sin limitación, de excipientes incluyen el carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilen-glicoles . Las "sales aceptables farmacéuticamente" se refieren a esas sales, que retienen la efectividad biológica y propiedades del compuesto afín. Tales sales incluyen: (1) las sales de adición con ácidos, que se obtienen por reacción de la base libre del compuesto afín con ácidos inorgánicos, tal lcomo el ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico fosfórico, sulf{urico y perclórico y similares, o con ácidos orgánicos, tal como el ácido acético, oxálico, (D) o (1;) ácido málico, maléico, metansulfónico, etansulfónico, p-toluensulfónico, salicílico, tartárico, cítrico, succínico o malónico, y similares, preferiblemente el ácido clorhídrico o (L)- málico; o (2) las sales formadasa cuando un protón ácido, presente en el compuesto afín, o es reemplazaado por un ion de metal, por ejemplo un ion de metal alcalino, ion de metal alcaninotérreo o un Ion de aluminio, o coordinado con una base orgánica, la etanolamine, dietanolamine, trietanolamine, trometamine, N- metiloglucarnine, similares. El compuesto de la Fórmula (I) puede también actuar como una prodroga. Una prodroga se refiere a un agente, el cual se convierte en la droga afín in vivo. Las prodrogas son a menudo útiles debido a que, en algunas situaciones, ellas pueden ser más fáciles de administrar que la droga afín. Ellas pueden, por ejemplo, estar biodisponibles por la administración oral, en tanto la droga afín no. La prodroga puede también tener una solubilidad mejorada en las composiciones farmacéuticas, sobre la droga afín. Un ejemplo, sin limitación, de una prodroga será un compuesto de la presente invención, el cual se administra como un éster (la "prodroga"), carbamato o urea. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido y sales básicas (que incluyen las di-sales). Sales de adición adecuadas con ácidos, se forman de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoate, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzoato, clorhidrato/ cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesiloato, metilosulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogen-fosfato/dihidrogen-fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato . Las sales básicas adecuads se forman de bases las cuales suministran sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc. Para una revisión de sales adecuadas, véase "Handbook of Farmaceutical Salts: properties, Selection, and Use" by Stahl y ermut ( iloey-VCH, Weinheim, Germany, 2002), cuya descripción se incorpora aquí como referencia. Una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la invención, puede ser preparada fácilmente por mezclas soluciones juntas del compuesto y el ácido o base deseados, según sea apropiado. La sal puede precipitar de la solución y ser recogida por filtración o puede ser recuperada por evaporción del solvente. El grado de ionización en la sal puede variar desde completamente ionizada a casi no ionizada. La "Actividad Catalítica " se refiere al régimen de fosforilación de la tirosina, bajo la influencia, directa o indirecta, de las STKs . El "Monitoreo" se refiere a la observación o detección del efecto del contacto de un compuesto con una célula que expresa una PK particular. El efecto observado o detectado puede ser un cambio en el fenotipo celular en la actividad catalítica de una PK o un cambio en la interacción de una PK con una pareja de unión natural. Técnicas para observar o detectar tales efectos son bien conocidos en el arte . El término de "efecto" se refiere a un cambio o la ausencia de un cambio en el fenotipo celular o proliferación celular. El "Efecto" puede también describir un cambio o ausencia de un cambio, en la actividad catalítica de la cinasa de proteína. El "Efecto" puede también describir un cambio o una ausencia de un cambio en una interacción entre la cinasa de proteína y una pareja de unión natural. El "Fenotipo celular" se refiere a la apariencia notable de una célula o tejido o la función biológica de la célula o tejido. Ejemplos, sin limitación, de un fenotipo de célula son el tamaño de la célula, crecimiento de la célula, proliferación de la célula, diferenciación de la célula, sobrevivencia de la célula, apoptosis y captación y uso de nutrientes. Algunas características fenotípicas se pueden medir por técnicas bien conocidas en el arte. "Una pareja de unión natural" se refiere a un polipéptido que se une a una PK particular en una célula. Las parejas de unión naturales pueden jugar un papel en propagar una señal en un proceso de transducción de señal, medida por PK. Según se usa aquí, "administrar" o administración", se refiere a la entrega de un compuesto o sal de la presente invención, o de una composición farmacéutica que contiene un compuesto o sal de esta invención, a un organismo para el propósito de prevención o tratamiento de un desorden relacionado con la PK. El término de "aberración" en conjunto con el proceso de transducción de señal, se refiere a una cinasa de proteína que está sobre- o sub-expresada en un organismo, mutada de modo que su actividad catalítica sea menor o mayor que la actividad de la cinasa de proteína de tipo silvestre, mutada de modo que ya no pueda interactuar con la pareja de unión natural, ya no es modificada por otra cinasa de proteína o fosfatasa de proteina, o ya no interactúa con una pareja de unión natural. El término de "inhibir" se refiere a la disminución de la función celular de una cinasa de proteína. La función de cinasa de proteína es preferiblemente la interacción con una pareja de unión natural y más preferiblemente la actividad catalítica. Los compuestos de la invención, que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos, pueden existir como dos o más estereoisómeros . Cuando un compuesto de la invención contiene un grupo de alquenilo o de alquenileno, son posibles los isómeros geométricos de cis/trans (o Z/E) . Cuando el compuesto conntiene, por ejemplo, un grupo ceto o de oxima o una parte aromática, puede ocurrir el isomerismo tautomérico ( ^tautomerismo' ) . Un compuesto sencillo puede exhibir más de un tipo de isomerismo. Se encuentran dentro del ámbito de la invención, todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de la invención, que incluyen los compuestos que exhiben más de un tipo de isomerismo y las mezclas de uno o más de ellos. También se incluyen las sales de adición de ácidos o de bases en que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, el D-lactato o L-lisina o racémico, por ejemplo el DL-tartrato o DL-arginina.

Los Isómeros cis/trans pueden ser separados por técnicas convencionales, bien conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, por cromatografía y por cristalización fraccional. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individules incluyen la síntesis quiral de un precursor adecuado, ópticamente puro o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado), usando, por ejemplo, la cromatografía de líquido de alta presión quiral (HPLC) . Alternativamente, el racemato (o un precursor racémico) puede ser reaccionado con un compuesto adecuado, activo ópticamente, por ejemplo, un alcohol, o en el caso donde el compuesto contiene una parte ácida o básica, un ácido o base, tal como el ácido tartárico o la 1-feniletilamina . La mezcla diastereomérica resultante puede ser separada por cromatografía y/o cristalización fraccional y uno o ambos de los diestereoisómeros convertidos a los enantiómeros puros correspondientes por medios bien conocidos por un experto en la materia. Compuestos quirales de la invención (y sus precursores quirales) pueden ser obtenidos en forma enantiomérica enriquecida usando la cromatografía, típicamente la HPLC, en una resina asimétrica, con una fase móvil que consiste de n hidrocarburo, tipicamete el heptano o hexano, que contiene del 0 al 50% de isopropanol, típicamente del 2 al 30%. y del 0 al 5% de una alquilamina, tipicamete el 0.2% de la dietilamina. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisoméricos . pueden ser separados por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia, véase, por ejemplo "Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiloey, New York, 1994), cuya descripción se incorpora aquí como referencia en su totalidad .

Composiciones Farmacéuticas y Uso Un compuesto de la presente invención o su sal aceptable fisiológicamente, puede ser administrada a un paciente humano o puede ser administrada en composiciones farmacéuticas en las cuales se mezclan los materiales anteriores con portadores o excipientes adecuados. Las técnicas para la formulación y administración de drogas pueden encontrarse en "Remington's Farmacological Sciences," Mack Publishing Co . , Easton, ??, última edición.

Rutas de Administración Rutas adecuadas de administración pueden incluir, sin limitación, la administración oral, intraoral, rectal, transmucosal o intestinal o intramuscular, epicutánea, parenteral, subcutánea, transdermal, intramedular , intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intravitreal, intraperitoneal , intranasal, intramuscular, intradural, intrarrespiratoria , inhalación nasal o inyecciones intraoculares . Las rutas preferidas de administración son las orales y parenterales. Alternativamente, uno puede administrar el compuesto en una manera local, además de la manera sistémica, por ejemplo por medio de la inyección del compuesto directamente dentro de un tumor sólido, a menudo en una formulación de depósito o de liberación sostenida. Asimismo, uno puede administrar la droga en un sistema de entrega e droga objetivo, por ejemplo, en un liposoma recubierto con el anticuerpo especifico del tumor. Los liposomas serán objetivos a y tomados selectivamente por el tumor.

Composición/Formulación Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser fabricas por procesos bien conocidos en la técnica, por ejemplo por medio de la mezcla convencional, emulsificación, encapsulado, atrapado, procesos de liofilización o secado por rociado. Las composiciones farmacéuticas para su uso en los métodos de la presente invención pueden ser preparadas por cualquier método de farmacia, pero todos los métodos incluyen el paso de llevar en asociación el ingrediente activo con el portador, el cual constituye uno o más ingredientes necesarios. En particular, las composiciones farmacéuticas para el uso de acuerdo con la presente invención, pueden ser formuladas en una manera correspondiente usando uno o más portadores aceptables fisiológicamente, que comprenden excipientes y auxiliares, que facilitan el proceso de los compuestos activos en preparaciones que pueden ser usadas farmacéuticamente. La formulación apropiada es dependiente de la ruta de administración escogida. Formas de dosis incluyen las tabletas, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, parches, jarabes, elixires, geles, polvos, magmas, pastillas, ungüentos, cremas, pastas, emplastos, lociones, discos, supositorios, rocíos nasales u orales, aerosoles y similares. Para inyecciones, los compuestos de la invención pueden ser formulados en soluciones acuosas, preferiblemente en amortiguadores compatibles fisiológicamente, tal como los reguladores, con o sin una concentración baja del agente tensoactivo o cosolvente o un regulador salino fisiológico. Para la administración transmucosal , penetrantes apropiados a la barrera que se va a penetrar se usan en la formulación. Estos penetrantes con generalmente conocidos en el arte. Para la administración oral, los compuestos se pueden formular combinado los compuestos activos con portadores aceptables farmacéuticamente, bien conocidos en el arte. Estos portadores habilitan que los compuestos de la invención sean formulados como tabletas, pildoras, pastillas, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas acuosas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente. Preparaciones farmacéuticas para el uso oral pueden ser obtenidas usando un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando esta mezcla en gránulos, después de agregar otros auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o centros de grageas. Excipientes útiles son, en particular, rellenos, tal como azúcares, que incluyen la lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa, tal como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz y almidón de patata y otros materiales, tal como gelatina, goma de tragacanto, metil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP) .

Si se desea, agentes e desintegración pueden ser agregados, tal como la polivinil-pirrolidona entrelazaada, agar o ácido alginico. Una sal, tal como el alginato de sodio, se puede también usar. Los centros de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, las soluciones de azúcar concentradas pueden ser usadas, las cuales pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de lacas y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Colorantes o pigmentos se pueden agregar a las tabletas o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos. Las composiciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente, incluyen las cápsulas de impulso, hechas de gelatina, al igual que cápsulas selladas suaves, hechas de gelatina, y un plastificante, tal como el glicerol o sorbital. Las cápsulas de impulso pueden contener los ingredientes activos en mezcla con un relleno, tal como la lactosa, un aglutinante, tal como el almidón y/o un lubricante, tal como el talco o el estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas suaves, los compuestos activos pueden ser disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tal como aceites grasos, parafina líquida, polietilenglicoles líquidos, cremofor, "capnut" mono-, di- y triglicéridos de cadena media o larga. Los estabilizadores se pueden agregar en estas ormulaciones igualmente . Para la administración por inhalación, los compuestos, para su uso de acuerdo con la presente invención, se entregan convenientemente en la forma de un rocío de aerosol, usando un paquete presurizado o un nebulizador, y un propelente adecuado, por ejemplo, sin limitación, el diclorodifluorometano, trifluorometano, diclorotetra-fluoroetano o dióxido de carbono. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede ser controlada, proporcionando una válvula para entregar una cantidad dosificada. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para el uso en un inhalador o insuflador, pueden ser formulados conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como la lactosa o el almidón. Los compuestos pueden también ser formulados para la administración parenteral, por ejemplo por inyección de bolo o la infusión continua. Formulaciones para la inyección pueden ser presentadas en forma de dosis unitaria, por ejemplo en ampolletas o en contenedores de múltiples dosis, con un preservativo agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener materiales de formulación, tal como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral, incluyen las soluciones acuosas de una forma soluble en agua, tal como, sin limitación, una sal del compuesto activo. Adicionalmente, suspensiones de los compuestos activos pueden ser preparadas en un vehículo lipofílico. Vehículos lipofílicos adecuados incluyen los aceites grasos, tal como el aceite de sésamo, ásteres de ácidos grasos sintéticos, tal como el oleato de etilo y triglicéridos o materiales tal como los liposomas. Las suspensiones de inyecciones acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tal como la carboximetil-celulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede también contener estabilizadores adecuados y/o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos, para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede ser en forma de polvo, para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril, exenta de pirógeno, antes del uso.

Los compuestos pueden también ser formulados en composiciones rectales, tal como supositorios o enemas de retención, usando, por ejemplo, bases convencionales de supositorios, tal como manteca de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones previamente descritas, los compuestos pueden también ser formulados como preparaciones de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden ser administradas por implantes (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o por una inyección intramuscular. Un compuesto de esta invención puede ser formulada para esta ruta de administración, con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, en una emulsión con un aceite aceptable farmacológicamente) , con resinas de intercambio de iones, o como un derivado escasamente soluble, tal como, sin limitación, una sal escasamente soluble. Un ejemplo no limitativo de un portador farmacéutico para los compuestos hidrofóbicos de la invención, es un sistema de cosolvente que comprende el alcohol bencílico, un agente tensoactivo no polar, un polímero orgánico miscible con agua y una fase acuosa, tal como el sistema cosolvente VPD. VPD es una solución del 3% en peso/volumen de alcohol bencílico, 8% en peso/volumen del agente tensoactivo no polar, Polisorbato 80, y 65% en peso/volumen de polietilenglicol 300, hasta el volumen en etanol absoluto. El sistema cosolvente de VPD (VPD:D5W) consiste del VPD diluido en 1:1 con 5% de dextrosa en una solución acuosa. Este sistema cosolvente disuelve también los compuestos hidrofóbicos , y produce por si mismo baja toxicidad en la administración sistémica. Naturalmente, las proporciones de tal sistema cosolvente pueden variar considerblemente , sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Asimismo, la identidad de los componentes del cosolvente pueden variar, por ejemplo, agentes tensoactivos no polares de baja toxicidad se pueden usar en lugar del Polisorbato 80, el tamaño de la fracción del polietilenglicol puede variar, otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar el polietilenglicol, por ejemplo la polivinil-pirrolidona y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir a la dextrosa. Alternativamente, otros sistemas de entrega para los compuestos farmacéuticos hidrofílieos , pueden ser empleados. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de entrega o portadores para drogas hidrofóbicas . Además, ciertos solventes orgánicos, tal como el dimetilsulfóxido, puede también ser empleado, aunque a menudo es a costo de mayor toxicidad.

Adicionalmente, los compuestos pueden ser entregados usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Varios materiales de liberación sostenida se han establecido y son bien conocidos por los expertos en el arte. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante unas cuantas semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, estrategias adicionales para la estabilización de la proteína se pueden emplear. Las composiciones farmacéuticas presentes, también pueden comprender un sólido adecuado o portadores o excipientes a fase de gel. Ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen, pero no se limitan a, el carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros, tal como los polietilen-glicoles. Muchos de los compuestos que modulan la PK de la invención, pueden ser provistos como sales aceptaables fisiológicamente, en que el compuesto reclamado puede formar las especies cargadas negativamente en cargadas positivamente. Ejemplos de sales en las cuales el compuesto forma la parte cargada positivamente, incluyen, sin limitación, sales de amonio cuaternario (según se definen aquí), sales tal como el clorhidrato, sulfato, carbonato, lactato, tartrato, maleato, succinato, en que el átomo de nitrógeno del grupo de amonio cuaternario es un nitrógeno del compuesto seleccionado de esta invención, el cual ha reaccionado con el ácido apropiado. Sales en que un compuesto de esta invención forma las especies cargadas negativamente, incluyen, sin limitación, las sales de sodio, potasio, calcio y magnesio, formadas por la reacción de un grupo de ácido carboxilico en el compuesto, con una base apropiada (por ejemplo el hidróxido de sodio (NaOH) , hidróxido de potasio (KOH), hidróxido de calcio (Ca(OH)2), etc.

Dosis La cantidad del compuesto activo administrada, dependerá del sujeto que se trata, la severidad del desorden o condición, el régimen de administración la disposición del compuesto y la discreción del médico que la prescribe. Sin embargo, una dosis efectiva está típicamente en el intervalo de aproximadamente el 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corpóreo, por día , preferiblemente alrededor del 0.01 a alrededor de 35 mg/kg/día, en una sola dosis o en dosis divididas. Para un humano de 70 kg, esta cantidad será de aproximadamente 0.07 a 7000 mg/día, preferiblemente alrededor de 0.7 a alrededor de 2500 mg/dia. En algunos casos, los niveles de dosis debajo del limite inferior del intervalo mencionado, pueden ser más que adecuadas, mientras en otros casos, dosis aún mayores se pueden usar sin causar un efecto secundario perjudicial, con tales dosis mayores, divididas típicamente en varias dosis menores para la administración durante el día.

EJEMPLOS Se proporcionan los siguientes ejemplos para habilitar a los expertos en la materia a entender más claramente y a practicar la presente invención. Ellos o deben considerarse como limitando el ámbito de la invención, sino meramente son ilustrativos y representativos de la misma. La determinación de la estructura de los compuestos se confirmó por el espectrofotómetro Bruker AVANCE-400 y la máquina FINNIGA N LCQ Ad (ESI). Los desplazamientos químicos se dan en ppm (10-6). El solvente fue el dimetil-sulfóxido deuterado (DMSO-d6) con el tetrametilsilano (TMS) como el estándar interno.

EJEMPLOS Se proporcionan los siguientes ejemplos para habilitar a los expertos en la materia a entender más claramente y a practicar la presente invención. Ellos no deben considerarse como limitando el ámbito de la invención, sino meramente son ilustrativos y representativos de la misma . La determinación de la estructura de los compuestos se confirmó por el espectrofotómetro Bruker AVANCE-400 y la máquina FINNIGA N LCQ Ad (ESI). Los desplazamientos químicos se dan en ppm (1CT6). El solvente fue el dimetil-sulfóxido deuterado (D SO-d6) con el tetrametilsilano (TMS) como el estándar interno.

Ejemplos de Preparación Ejemplo 1 5- (2-Dietilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona Una solución agitada del terc-butil-éster del ácido 3-oxo-butírico (32 g, 0.2 mol) en ácido acético glacial, se agregó en gotas con una solución acuosa del nitrito de sodio (13.8 g, 0.2 mol de nitrito de sodio en 20 mi de agua, mientras de mantenía la temperatura en 0~5°C. Al completar la adición, la mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo-agua, durante 1 hora y a la temperatura ambiente por otras 3 horas. Se obtuvo la solución del tere . -butil-éster del ácido 2-hidroxiimino-3-oxo-butírico, la cual se usó como tal. Una mezcla del éster de dietilo del ácido 3-oxo- (40 g, 0.2 mol) en 90 mi ácido acético glacial se agregó con la solución anterior del éster de t-butilo del ácido 2-hidroxiimino-3-oxo-butírico y polvo de zinc (26 g 0.4 mol) alternativamente a un régimen para mantener la temperatura de reacción debajo de 65°C. Al completar la adición, la mezcla se agitó a 75°C durante 2 horas, agregado con agua fría (100 mi) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. El polvo de zinc se removió por filtración y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (100 mlx3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mi x 3) una solución de bicarbonato de sodio aturdo (100 mi x 4 ) y salmuera (199 mi, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para dar el 2-t-butil-éster del ácido 5-etoxicarbonilometilo-3-metilo-lH-pirrole-2 , 4- dicarboxilico 2-t-butil-éster 4-etil-éster (60 g, 88.5%) como un aceite amarillo . MS m/z (ESI) 340 [M+l] Una solución del 2-terc-butil-éster 4-etil-éster del ácido 5-etoxicarbonilmetil-3-metil-lH-pirrol-2, 4-dicarboxílico (20g, 88.5 mmol) en tetrahidrofurano (268 mi) y metanol (134 mi) se agregó con una solución acuosa de hidróxido de litio (0.465 mol de hidróxido de litio en 197 mi de agua) . Al completar la adición, la mezcla se agitó durante 1.5 horas a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se agregó con agua (200 mi) y se extrajo con éter etílico. La fase de agua se ajustó a un pH de 1 3 con una solución de ácido clorhídrico al 20%. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter etílico y se secó al vacío para dar el 2-t-butil-éster y 4-etil-éster del ácido 5-carboximetilo-3-metilo-lH-pirrole-2, 4-dicarboxílico (20 g, 72.3%), como un sólido amarillo . Una solución del 2-t-butil-éster 4-etil-éster del ácido 5-carboximetilo-3-metilo-lH-pirrole-2 , 4 -dicarboxilico (6.3 g, 20 mmol) en 600 mi de diclorometano y ácido trifluoroacético (120 mi, 1.55 mol) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo seco-etanol y se agregó con una solución acuosa de hidróxido de sodio (1.55 mol de hidróxido de sodio en 100 mi de agua) , en tanto mantenía la temperatura en -30°C. Al completar la adición, la mezcla se extrajo con diclorometano (100 mlx7). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida para dar el etil-éster del ácido 2-carboximetilo-4-metilo-lH-pirrole-3-carboxílico (3.6 g, 85.7%) como un sólido blanco. Una solución agitada del etil-éster del ácido 2-carboximetilo-4-metilo-lH-pirrol-3-carboxílico (2.11 g, 10 mmol) en N, N-dimetilformamida (5 mi) y diclorometano (50 mi) se agregó con Ni , l-dietiletan-1 , 2-diamina (1.23 g, 11 mmol), N-etil-N' - (dimetilaminopropilo) -carbodiimida clorhidrato (5 g, 26 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (1.5 g, 11 mmol) en un baño de hielo-agua. Al completar la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, se agregó con agua fría (20 mi), se extrajo con diclorometano (20 mlx3) . Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (20 mi), agua (50 mi), salmuera (30 mi, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida, para dar el etil-éster del ácido 2- [ (2-dietilamino-etilocarbamoilo) -metilo] -4- metilo-lH-pirrole-3- carboxilico (28. lg, 90.9%) como un aceite incoloro. Una solución agitada del etil-éster del ácido 2- [ (2-dietilamino-etilcarbamoil) -metilo] -4-metilo-lH-pirrole-3-carboxilico (310 mg, 1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 mi), se agregó en gotas, lentamente, con el complejo de 1M borano-tetrahidrofurano (3 mi, 3 mmol) bajo una atmósfera de argón. Al completar la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y se calentó a reflujo durante otras 5 horas. La mezcla de reacción se agregó con agua fría (5 mi) y ácido clorhídrico 1N (2 mi), en gotas, la mezcla se agitó durante 5 minutos, se ajustó a un pH de 10 con una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo (10 mlx5) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentran bajo presión reducida, para dar el etil-éster del ácido 2-[2-(2- dietilamino-etilamino) -etilo] -4-metilo-lH-pirrole-3-carboxílico (300 mg) como un aceite castaño, el cual se usó sin un tratamiento ulterior. Una solución agitada del etil-éster del ácido 2- [2-(2-dietilamino-etilamino) -etilo] -4-metilo-lH-pirrole-3-carboxílico (295 mg, 1 mmol) en 5 mi de tolueno, se agregó en gotas, lentamente, con 2M de trimetil-aluminio, en tolueno (1 mi, 2 mmol) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agito durante 1 hora a la temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante otras 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se agregó con +ácido clorhídrico 1N (3 mi) y agua fría (10 mi) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se ajustó a un pH de 12 con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% y se extrajo con diclorometano (20 mlx4). Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de un cojín de Celite. El filtrado se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para dar la 5- (2-dietilamino-etil) -3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridina-4-ona (242 mg, 97%) como un aceite de color castaño. Una solución agitada de la N, N-dimetilformamida (2 mi) se agregó lentamente con 104 µ? de oxicloruro de fósforo, bajo una atmósfera de argón, mientras se mantenía la temperatura en 0°C. Al completar la adición, la mezcla se agitó durante 15 minutos a la temperatura ambiente y se enfrió a 0 ~5°C en un baño de hielo-agua. Una mezcla de la 5-(2-dietilamino-etilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo- [3, 2-c] -piridin-4-ona (249 mg, 1 mmol) en 2 mi de la N, N-dimetilformamida se agregó en gotas a la solución anterior. Al completar la adición la mezcla se agitó durante 2 horas a 0°C, se agregó con agua fría (15 mi), se agito durante 5 minutos La mezcla resultante se ajustó a un pH de 12 con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% y se extrajo con diclorometano (15 mlx6) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con trietilamina : metanol: diclorometano (1:20:500) como disolventes, para dar el 5- ( 2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído (105 mg, 38%) como un aceite de color rosa, que se usó como tal. Una solución agitada del 5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-carbaldehído (74 mg, 0.237 mmol), 5-fluoro-1, 3-dihidro-indol-2-ona (40 mg, 0.267 mmol, disponible comercialmente de Aldrich) en 0.66 mi de etanol se agregó en gotas con piperidina anhidra (0.1 mi). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante se filtró bajo presión reducida, se lavó con etanol anhidro (1 x mlx) , se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con trietilamina : metanol : diclorometano (1:20:500) como diluyente, para dar la 5- ( 2-dietilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo- 1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (60 mg, 54.8%) como un sólido amarillo. MS m/z (ESI) 411.4 [M+l] XH N R ( 400 MHz, DMSO-d6 ) 7.76(d, 1H, ArH) , 7.74 (s, 1H,CH), 6.95 (td,lH, ArH), 6.85-6.88 (m, 1H, ArH) , 3.62 (t, 2H, CH2), 3.48 (t, 2H, CH2), 3.45 (t, 2H, CH2) , 2.99 (t, 2H, CH2) , 2.53 (s, 3H, -CH3), 2.49 (q, 4H, 2x-NCH2) , 0.97 (t, 6H, 2*- NCH2 CH3) .

Ejemplo 2 2- ( 5-Cloro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -5- (2- dietilamino-etilo) -3-metilo-l, 5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-¦ c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5-(2- dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrolo [ 3, 2-c] -piridina-2-carbaldehide y la 5-cloro-l,3- dihidro-indol-2-ona (disponible comercialmente de Aldrich) como materiales de partida, para dar la 2- ( 5-cloro-2-oxo-l , 2- dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -5-2-dietilamino-etilo) -3-metilo-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona (55 mg, 91.7%), como un sólido amarillo. MS m/z (ESI) : 427 [M+l] XH N R ( 400 MHz, DMSO-dí ) 7.97 (d, 1H, ArH) , 7.78 (s, 1H,CH), 7.16 (dd,lH, ArH), 6.89(d,lH, ArH), 3.61 (t, 2H, CH2), 3.45 (t, 2H, CH2), 3.42 (t, 2H, CH2) , 3.00 (t, 2H, CH2) , 2.54 (s, 3H, -CH3), 2.51(q, 4H, 2xNCH2), 0.97 (t, 6H, 2><NCH2 CH3) Ejemplo 3 2- ( 5-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (2-dietilamino-etil ) -3-metilo-l, 5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la 5-bromo-l, 3- dihidro-indol-2-ona (disponible comercialmente de Aldrich) como materiales de partida, para dar la 2-(5-bromo-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -5-2-dietilamino-etilo) -3-metilo-l, 5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3, 2-c] -piridin-4-ona (56 mg, 99.7%), como un sólido castaño.

Ejemplo 4 2- (7-Amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo-1,5, 6,7-tetrahidro- pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona La 5-fluoro-1 , 3-dihidro-indol-2-ona (5.0g, 33 mmol) se agregó con ácido sulfúrico (17.6 mi) y 65%-68% de ácido nítrico (2.1 mi) en un baño de hielo-agua con sal a -5°C. al completar la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente y se agregó con hielo-agua, hasta formar un precipitado. El sólido se filtró y se lavó con agua (50 mlx3) y se recristalizó de ácido acético y agua, para dar la 7-amino-5-fluoro-1 , 3-dihidro-indol-2-ona (4.0 g, 62.5%), como un sólido de color naranja.

MS m/z (ESI) : 196 [M+l] Se preparó el compuesto del título bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrólo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehíde y la 5-fluoro-2-???-1 , 2-dihidro-indol-2-ona para dar la 2- (7-amino-5-fluoro-2-oxo-1, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo-l , 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 2-c ] piridin-4-ona (49 mg, 64.1%) como un sólido de color naranja. MS m/z (ESI) : 426[M+1] XH NMR ( 400 MHz, DMSO-dS ) 7.57(s, 1H,-CH), 6.96(d, 1H, -ArH) , 6.30 (d, 1H, -ArH) , 3.61 (t, 2H, -CH2) , 3.35 (t, 2H, -CH2), 3.17 (t, 2H, -CH2), 2.98 (t, 2H, -CH2) , 2.54 (s, 3H, -CH3), 2.50 (q, 4H, 2x-NCH2), 0.97 (t, 6H, 2x-NCH2 CH3) Ejemplo 5 N- { 3- [5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo- ,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -5-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-7-ilo} -formamida Una solución de anhídrido acético (0.8 mi) y ácido fórmico (0.6 mi) se agito durante 1 hora a la temperatura ambiente y se agregó con la 7-amino-5-fluoro-1 , 3-dihidro-indol-2-ona (2.0 g, 12 mmol) , obtenida en el Ejemplo 4, en 30 mi de tetrahidrofurano y piperidina (0.02 mi) . La mezcla resultante se agitó durante 3 horas, a la temperatura ambiente, hasta formar un precipitado. El sólido se filtró y recristalizó de metanol, para dar la N- ( 5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-7-ilo) -formamida (700 mg, 30.4%) como un sólido blanco. MS m/z (ESI) : 195 [M+l] Se preparó el compuesto del título bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrólo [3, 2-c] -piridina-2-carbaldehíde y la N- ( 5-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-7-il) -formamida, para dar la N-{3-[5- (2-dietilamino-etil ) -3-metil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c] piridin--2-ilmetilen] -5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-7-il } formamida (36 mg, 40.5%) como un sólido de color rojo. MS m/z (ESI) 54 [M+l] 1R NMR ( 400 MHz, DMSO-c ) 9.798(s,' lH, -NH) , 8.328(s, 1H, -CHO), 7.772(s, 1H, -CH), 7.452-7.42 (d, 1H, -ArH) , 3.637-3.603 (t, 2H, -CH2) , 3.450 (t, 2H, CH2) , 3.024-2.991 2H, -CH2), 0.983-0.949 (t, 6H, 2*CH3) Ejemplo 6 N- { 3- [5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo- 4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo[3, 2-c ] piridina-2-ilmetilen] -5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-7-ilo } -acetamida Una solución agitada de la 7-amino-5-fluoro-1, 3-dihidro-indol-2-ona (1.0 g, 6 mmol), obtenida del Ejemplo 4, en 30 mi de tetrahidrofurano se agregó con trietilamina (1.3 mi, 9 mmol) . La solución se enfrió) a 0°C en un baño de hielo-agua y se agregó con cloruro de acetilo (1.3 mi, 9 mmol) en gotas. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1.6 horas y se enfrió hasta formar un precipitado. El sólido se filtró, se lavó con agua (50 mlx3) y se secó al vacío para dar la N- ( 5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-7-ilo) -acetamida (1.2 g, 96%) como un sólido blanco. Se preparó el compuesto del título bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo- , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3, 2-c] -piridin-2-carbaldehído y la N- ( 5-fluoro-2-???-2 , 3-dihidro-lH-indol-7-ilo) -acetamida, que se preparó por la acetilación de la 7-amino-5-fluoro- 1 , 3-dihidro-indol-2-ona (preparada de acuerdo con US6,114,371 y US1997-810659) , como materiales de partida, para dar la N- { 3- [5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4 -oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrólo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-7-ilo} -acetamida (36 mg, 30.8%) como un sólido amarillo. MS m/z (ESI) 468 [M+l] XH NMR ( 400 MHz, DMSO-c ) 7.7 (s, 1H, -CH) , 7.58 (d, 1H, -ArH), 7.39(d, 1H, -ArH) , 3.63 (t, 2H, -CH2), 3.38 (t, 2H, -CH2), 3.01 (t, 2H, -CH2), 2.96 (t, 2H, -CH2), 2.65 (q, 4H, 2x-NCH2), 2.54 (s, 3H, -CH3) , 2.11 (s, 3H, -NHCOCH3 ) , 1.02 (t, 6H, 2*-NCH2 CH3) Ejemplo 7 2- (6-Amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetílo) -5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del título bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] -piridin-2-carbaldehído y la 5-fluoro-6-amino-1, 3-dihidro-indol-2-ona (preparó de acuerdo con J. Heterociloic Chem., 31, 1513, 1994 ) como materiales de partida, para dar la 2- ( 6-amino-5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- ( 2-dietilamino-etilo) -3-metilo- 1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona (42 mg, 61.8%) como un sólido de color rojo S m/z (ESI) 426 [M+l] 1tt NMR ( 400 MHz, DMSO-dí ) 7.52 (d, 1H, -ArH) , 7.36 (s, 1H,-CH), 6.36 (d,lH, -ArH), 5.30(br s, 1H, -NH2) , 3.61 (t, 2H, -CH2), 3.32 (t, 2H, -CH2), 3.17 (t, 2H, -CH2) , 2.96 (t, 2H, -CH2), 2.45 (s, 3H, -CH3), 2.64 (q, 4H, 2x-NCH2), 1.01(t, 6H, 2x-NCH2 CH3) Ejemplo 8 N- { 3- [5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo- -oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -5-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -formamida Una solución de anhídrido acético (1.6 mi) y ácido fórmico (1.2 mi) se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente y se agregó con la 6-amino-5-fluoro-1 , 3-dihidro-indol-2-ona (4.0 g, 24 mmol), obtenida en el Ejemplo 7, en 60 mi de tetrahidrofurano y piperidina (0.04 mi). Al completar la adición, la mezcla se sintetizó durante 3 horas a la temperatura ambiente hasta formar un precipitado. El sólido se filtró y recristalizó de metanol para proporcionar la N-(5- luoro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-7-il) -formamida (4.6 g, 99%) como un sólido blanco. MS m/z (ESI) : 195 [M+l] Se preparó el compuesto del título bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] -piridina-2-carbaldehído y la N- ( 5-fluoro- 2. oxo, 2 , 3-dihidro-lH-indol-4-il ) formamida , como materiales de partida, para dar la N- { 3- [5- ( 2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4 -oxo- , 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il } -fo mamida (51 mg, 69.4%) como un sólido rojo. MS m/z (ESI) 454 [M+l] Ejemplo 9 N- { 3- [5- ( 2-dietilamino-etilo ) -3-meti lo-4 -oxo- ,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -5-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -acetamida Una solución agitada de la 6-amino-5-fluoro-1 , 3-dihidro-indol-2-ona (1.0 g, 6 mmol), obtenida del Ejemplo 7, en 30 mi de tetrahidrofurano, se agregó con la trietilamina (1.3 mi, 9 ' inmoles), en gotas. Al completar la adición, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1.5 horas y se enfrió hasta formar un precipitado. El sólido se filtró, lavó con agua (50 mlx3) y secó al vacio para dar la N- ( 5-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo) -acetamida (1.25 g, 99%) como un sólido blanco. MS m/z (ESI) 209[M+1] Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo- , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c ] piridina-2-carbaldehide y la N- ( 5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il ) -acetamida, como materiales de partida, para dar la N- { 3- [ 5- ( 2-dietilamino-etil ) -3-metilo-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il } -acetamida (38 mg, 32%) como un sólido amarillo claro. MS m/z (ESI) 468 [M+l] H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ) 7.80 (d, 1H, -ArH) , 7.64 (s, 1H, -CH), 7.59(d, 1H, -ArH), 3.66 (t, 2H, -CH2) , 3.38 (t, 2H, -CH2), 3.01 (t, 2H, -CH2), 2.96 (t, 2H, -CH2), 2.52 (s, 3H, -CH3), 2.50(q, 4H, 2x-NCH2) , 2.10 (s, 3H, -NHCOCH3) , 1.20 (t, 6H, 2x-NCH2 CH3) Ejemplo 10 N-{3- [5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo} -metansulfonamida Una solución agitada de la 5-amino-l , 3-dihidro-indol-2-ona (2 g, 13.5 mmol, preparó según US6114371) en 30 mi de diclorometano se agregó con la trietilamina (1.0 mi), la solución se enfrió a -30°C en un baño de acetona-hielo seco, y se agregó con cloruro de metansulfonilo (1 mi, 13.5 mmol) en gotas. Al completar la adición, la mezcla resultante se calentó a 45°C durante 1 hora, hasta formar un precipitado. El sólido se filtró, se lavó con agua (50 mlx3) y se secó al vacio para dar la N- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo) -metansulfonamida (2.7 g, 90%) como un sólido blanco MS m/z (ESI) 225 [ -l] Se preparó el compuesto del título bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] -piridina-2-carbaldehíde y la 5-metan-sulfonilamino-1, 3-dihidro-indol-2-ona, como materiales de partida, para dar la N- { 3- [5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo- -oxo- , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pi rolo[3, 2-c]piridina-2- ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-ilo } -metansulfonamida (56 mg, 64%) como un sólido amarillo claro. MS m/z (ESI) 486[M+1] 1tt NMR ( 400 MHz , DMSO-c ) 7.60(s, 1H, -CH) , 7.02(d, 1H, -ArH), 6.87(d, 1H, -ArH ) , 6.78(d,lH, -ArH) , 3.62 (t, 2H, -CH2), 3.46 (t, 2H, -CH2), 3.33 (t, 2H, -CH2) , 3.00 (t, 2H, -CH2), 2.95 (s, 3H, -S02CH3) , 2.55 (s, 3H, -CH3) , 2.50(q, 4H, 2x-NCH2), 0.99 (t, 6H, 2x-NCH2CH3) Ejemplo 11 N-{3- [5- ( 2-dietilamino-eti lo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo} -acetamida Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo- , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] -piridina-2-carbaldehido y la 5-acetamino-l, 3-dihidro- indol-2-ona, como materiales de partida, para dar la N- { 3- [5- ( 2-dieti lamino-etilo) -3-metílo-4 -oxo- , 5, 6, 7- tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2 -ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo} -acetamida (52 mg, 57.9%), como un sólido amarillo claro. MS m/z (ESI) 450 [M+l] 1ñ NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 7.84(s, 1H, -CH) , 7.49(s, 1H, -ArH), 7.28(d, 1H, -ArH) , 6.83(d,lH, -ArH) , 3.63 (t, 2H, -CH2), 3.47 (t, 2H, -CH2), 3.37 (t, 2H, -CH2), 3.00 (t, 2H, -CH2), 2.59(q, 4H, 2*-NCH2), 2.51 (s, 3H, -CH3) , 2.03 (s, 3H, -CH3), 1.00 (t, 6H, 2x-NCH2CH3) Ejemplo 12 4- ( 3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -5- [5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridina-2-ilmetilen] -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona Una solución agitada de la 5-amino-l , 3-dihidro-indol-2-ona (3.5 g, 23.6 mmol, preparada de acuerdo con US6114371) en 20 mi de tetrahidrofurano se agregó con trietilamina (1.3 mi, 9 mmol). La solución se enfrió a -30°C en un baño de acetona-hielo seco y se agregó con cloruro de acetilo (1.3 mi, 9 mmol) en gotas. Al completar la adición, la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos a la temperatura ambiente y se agregó con acetato de etilo (20 mi) hasta formar un precipitado, el sólido se filtró, se lavó con agua (50 mlx3) y se secó bajo vacio para dar la N- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo) -acetamida (4 g, 88.9%) como un sólido blanco . MS m/z (ESI) 191 [M+l] . Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehide y la 4- ( 3-cloro-4-fluoro-feni lamino) - 5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona como materiales de partida, para dar la 4-(3-cloro- 4-fluoro-fenilamino) -5- [5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona (53 mg, 39.4%) como un sólido blanco MS m/z (ESI) 539[M+1] XH NMR ( 400 MHz , DMSO-d6 ) 8.31 (s, 1H, -CU), 7.69 (dd, 1H, -ArH), 7.36-7.39 (m,3H, 2x-ArH,-CH), 3.61 (t, 2H, -CH2) , 3.44 (t, 2H, -CH2), 3.01 (t, 2H, -CH2), 2.83 (t, 2H, -CH2) , 2.51 (q, 4H, 2x-NCH2), 2.37 (s, 3H, -CH3) , 0.96 (t, 6H, 2*-NCH2CH3) Ejemplo 13 2- (5-Fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona Una solución agitada de éster de etilo del ácido 2-carboximetilo-4-metilo-lH- pirrole-3-carboxílico (1.27 g, 6 mmol) en N, N-dimetilformamida (3 mi) y diclorometano (30 mi) se agregó con 2-pirrolidina-l-il-etamina ( 0.83 mi, 6.6 mmol), clorhidrato de N-etilo-N' - (dimetilaminopropilo) -carbodiimida (3 g, 12 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0.9 g, 6 mmol) en el baño de hielo/agua. Al completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, luego se agregó agua fría (20 mi), se extrajo con diclorometano (50 mlx3) . Los extractos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mi) , agua (50 mi), salmuera (50 mi) se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el éster de etilo del ácido 4-metilo-2- [ (2- pirrolidin-l-il-etilocarbamoilo) -metilo] -lH-pirrole-3-carboxilico (1.898 g, 100%) como un aceite castaño, que se usó como tal. MS m/z (ESI ) 308 [M+l] Una solución agitada del éster de etilo del ácido 4-metilo-2- [ (2-pirrolidin-l-il-etilcarbamoilo) -metilo] -1H-pirrole-3-carboxílico (1.843 g, 6 mmol) en 12 mi de tetrahidrofurano anhidro, se agregó, en gotas, lentamente, con borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofuráno (18 mi, 18 mmol) bajo una atmósfera de argón. Al completar la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente y se calentó a reflujo por otras 5 horas. La mezcla de reacción se agregó con agua (5 mi) y ácido clorhídrico 1N (20 mi) en gotas. La mezcla se agitó durante otros 5 minutos, se ajustó a un pH de 10 con una solución acuosa de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo (20 mlx3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 mi) se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el éster de etilo del ácido 4-metilo-2- [2- ( 2-pirrolidin-l-il-etilamino) -etilo] -lH-pirrole-3- carboxílico (1.441 g) como un aceite de color castaño que se usó como tal. Una solución agitada del éster de etilo del ácido 4-metilo-2- [2- (2-pirrolidin-l-il-etilamino) -etilo] -1H- pirrole-3-carboxilico (1.441 g, 4.92 mmol) en 22.5 mi de tolueno se agregó en gotas, lentamente, con 2M trimetil-aluminio en tolueno (5.1ml, 10.2 mmol) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente y se calentó a reflujo por otras 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se agregó ácido clorhídrico 1N (20 mi) en gotas y agua fría (20 mi) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se ajustó a un pH de 12 con una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano (40 mlx3). Los extractos combinados se filtraron a través de un cojín de Celite. El filtrado se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida, para dar la 3-metilo-5- (2- pirrolidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (719 mg, 59.2% ) como un aceite de color castaño, que se usó como tal. Se agregó lentamente la N, N-dimetilformamida (1.5 mi) con oxicloruro de fósforo (115 µ?, 3.2 mmol) bajo una atmósfera de argón, mientras se mantenía a una temperatura de 0°C. Al completar la adición, la mezcla se agitó durante 15 minutos a la temperatura ambiente y se enfrió a 0 ~ 5°C en un baño de hielo-agua. Una mezcla de la 3-metilo-5- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona (719 mg, 2.91 mmol) en 3 mi de N,N-dimetilformamida se agregó en gotas a la solución anterior, la mezcla se agitó durante 2 horas a 0°C, se agregó agua fría (20 mi) y se agitó durante otros 5 minutos. La mezcla resultante se ajustó a un pH de 12 con una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano (30 mlx3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera 15 mi) se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, con trietilamina : metanol : diclorometano (1:20:500) como diluyentes, para dar el 3-metilo- -oxo-5- ( 2-pirrolidin-l-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo-[3,2-c]piridina-2-carbaldehído (411 mg, 51.37%), como un aceite de color castaño, que se usó como tal. Una solución agitada del 3-metilo-4-oxo-5- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] -piridina-2-carbaldehído (81 mg, 0.79 mmol), 5-fluoro-1, 3-dihidro- indol-2-ona (44 mg, 0.79 mmol) en 0.48 mi de etanol se agregó en gotas con piperidina anhidra (0.06 mi). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtró bajo presión reducida, se lavó con etanol anhidro (0.2 mlx5) y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con el trietilamina : metanol : diclorometano ( 1 : 20 : 500 ) , como diluyentes, para dar la 2- (5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2- pirrolidin-l-il-etil) -1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (24 mg, 7.4%) como un sólido de color castaño . MS m/z (ESI) 409 [M+l] lti NMR ( 400 MHz, DMSO-c ) 7.80(s, 1H, -ArH) , 7.76 (s, 1H,-CH), 6.95 (td,lH, -ArH) , 6.84-6.87 (m, 1H, -ArH) , 3.62 (t, 2H, -CH2) , 3.52 (t, 2H, -CH2), 3.01 (t, 2H, -CH2) , 2.60 (t, 2H, -CH2), 2.55 (s, 3H, CH3) , 2.51 (q, 4H, 2*-NCH2), 1.67-1.70 (m, 4H, 2x-CH2) Ejemplo 14 2- ( 6-Amino-5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) - 3-metilo-5- ( 2 -pirrolidin-l-il-etil ) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehide y la 5-fluoro-6-amino-1 , 3-dihidro-indol- 2-ona como materiales de partida, para dar la 2- ( 6-amino-5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-iliden-metilo) -3-metilo-5- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (22 mg, 54%) como un sólido rojo. MS m/z (ESI) 42 [M+l] :H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ) 7.53(d, 1H, -ArH) , 7.35 (s, 1H,-CH) , .6.35 (d,lH, -ArH), 5.30(br s,lH, -NH2) , 3.60 (t, 2H, -CH2), 3.51 (t, 2H, -CH2), 2.96 (t, 2H, -CH2), 2.60 (t, 2H, -CH2), 2.51 (s, 3H, -CH3) , 2.47 (q, 4H, 2x-NCH2), 1.64-1.69 (m, 4H, 2x-CH2) Ejemplo 15 2- (5-Fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo 5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4 -ona Una solución agitada del éster de etilo del ácido 2-carboximetilo-4-metilo-lH-pirrole-3-carboxilico (2.67 g, 12.67 mmol) en N, N-dimetilformamida (7 mi) y diclorometano (65 mi) se agregó la 2-morfolin-4-il-etamine (1.81 g, 13.9 mmol) , clorhidrato de la N-etilo-N' - (dimetilaminopropilo) -carbodiimida (4.84 g, 25.34 mmol) y 1-hidroxi-benzotriazol ( 1.71 g, 12.67 mmol) en un baño de hielo-agua. Al completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, se agregó agua fría (50 mi) y se extrajo con diclorometano (50 mlx3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (50 mi), agua (50 mi), salmuera (50 mi), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida, para dar el éster de etilo del ácido 4-metilo-2- [ ( 2-morfolin-4-il-etilcarbamoilo) -metilo] -lH-pirrole-3-carboxí lico (3.48 g, 85%) como un aceite de color castaño, el cual se usó sin tratamiento ulterior. Una solución agitada del éster de etilo del ácido 4-metilo-2- [ ( 2-morfolin-4-il-etilcarbamoilo) -metilo] -1H-pirrole-3-carboxilico (3.48 g, 10.8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mi) se agregó lentamente en gotas con un complejo 1 de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (32.4 mi, 32.4 mmol) bajo una atmósfera de argón. Al completar la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante otras 5 horas. La mezcla resultante se agregó con agua fría (5 mi) y ácido clorhídrico 1 N (15 mi) en gotas, se ajustó a un pH de 10 con una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo (10 mlx5). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron son sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida, para dar el éster de metilo del ácido 4-metilo-2- [2- (2-morfolin-4-il-etilamino) -etilo] -lH-pirrol-3-carboxilico (3.08 g) , como un aceite de color rojo, que se usó como tal. Una solución agitada del éster de metilo del ácido 4-metilo-2- [2- (2-morfolin-4-il-etilamino) -etilo] -lH-pirrol-3-carboxilico (3.08 g, 10 mmol) en 50 mi de tolueno se agregó lentamente en gotas, con 2M trimetil-amonio en tolueno (10 mi, 20 mmol) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante otras 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo-agua, se agregó ácido clorhídrico 1N (30 mi) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se ajustó a un pH de 12 con una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano (40 mlx3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (15 mi), se filtraron a través de un cojín de Celite. El filtrado se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar la 3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo- [3, 2-c] - piridin-4-ona (2.31 g) como un aceite de color rojo, el cual se usó sin tratamiento ulterior. La N, N-dimetilformamida (1.68 mi) se agregó en gotas, lentamente, con el oxicloruro de fósforo 80.9 mi, 9.65 mmol) bajo una atmósfera de argón, mientras se mantenía la temperatura en 0°C. Al completar la adición, la mezcla se agitó durante 15 minutos a la temperatura ambiente y se enfrió a 0 ~5°C en un baño de hielo-agua. Una mezcla de la 3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo-[3, 2-c] piridin-4-ona (2.31 g, 8.77 mmol) en 10.5 mi de N, N-dimetilformamida se agregó en gotas a la solución anterior. Al completar la adición, la mezcla se agitó durante 2 horas a 0°C, se agregó agua fría (5 mi) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla resultante se ajustó a un pH de 12 con una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano (15 mlx6) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (14 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión educida, El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con diclorometano : metanol (10:1) como diluyentes, para dar el 3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] -piridina-2-carbaldehído (550 mg, 17.5%) como un aceite de color rojo. MS m/z (ESI) 292 [M+l] 1HNMR (CHCI3-CÍ6, 400MHz) 9.598(s, 1H, -CHO) , 3.730-3.614 (m, 8H, 2x-OCH2- 2x-CONCH2), 3.000-2.966 (t, 2H, -CH2) , 2.628(s, 3H, -CH3), 2.603-2.569(t, 2H, -NCH2) , 2.540-2.531 (m, 4H, 2?-NCH2) Una solución agitada del 3-metilo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil) -4-OXO-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] -piridina-2-carbaldehido (52 mg, 0.15 mmol), 5-fluoro-1 , 3-dihidro-indol-2-ona (25 mg, 0.4 mmol) en 0.4 mi de etanol se agregó en gotas con piperidina anhidra (0.04 mi) . La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtró bajo presión reducida. El sólido resultante se lavó con etanol anhidro (0.2 mlx5) , se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con diclorometano : metanol (10:1) como diluyentes, para dar la 2- (5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (30 mg, 38%) como un sólido amarillo. MS m/z (ESI) 25 [M+l] XHNMR (400MHz, DMSO- d6) 7.767-7.761 (d, 1H, -ArH) , 7.742-7.734 (d, 1H, -CH=C), 6.974-6.928 (dd, 1H, -ArH) , 6.885-6.853 (dd, 1H, -ArH), 3.633-3.474 (m, 8H, 2x-OCH2; 2?-CONCH2), 3.021-2.987 (t, 2H, -CH2) , 2.530(s, 3H, -CH3) , 2.465-2.428 (t, 2H, -NCH2) , 2.338-2.319 (m, 4H, 2x-NCH2) Ejemplo 16 2- ( 5-Cloro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona Se preparó el compuesto del título bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 15, con el 3-metilo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH- pirrólo [3,2-c] piridina-2-carbaldehído y 5-cloro -1 , 3-dihidro- indol-2-ona como materiales de partida, para dar la 2- ( 5-cloro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (31 mg, 38.8%) como un sólido amarillo. MS m/z (ESI) 441 [M+l] 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) 7.975-7.971 ( d, 1H, -ArH) , 7.790-7.783 (d, 1H, -CH=C) , 7.173-7.148 (dd, 1H, -ArH), 6.907-6.886 (dd, 1H, -ArH) , 3.632-3.507 (m, 8H, 2x-OCH2; 2x-CONCH2), 3.023-2.989 (t, 2H, -CH2) , 2.538(s, 3H, -CH3) , 2.473(t, 2H, -NCH2), 2.436(m, 4H, 2x-NCH2) Ejemplo 17 Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 15, con el 3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil ) -4-???-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldehído y 5-bromo-l , 3-dihidro- indol-2-ona como materiales de partida, para dar la 2- ( 5-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (35 mg, 39.8%) como un sólido rojo.

MS m/z (ESI) 486 [M+l] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.101(s, 1H , -ArH ) , 7.795-7.787 (d, 1H, -CH=C), 7.301-7.276 (dd, 1H, -ArH), 6863-6.843 (dd, 1H, -ArH), 3.632-3.506 (m, 8H, 2x-OCH2; 2x-CONCH2), 3.023-2.990 (t, 2H, -CH2), 2.540(s, 3H, -CH3) , 2.468(t, 2H, -NCH2), 2.430(m, 4H, 2x-NCH2) Ejemplo 18 N- { 5-Fluoro-3- [ 3-meti lo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-7-ilo} -acetamida Se preparó el compuesto del título bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 15, con el 3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5, 6,7-tetrahidro-lH- pirrólo [3,2-c]piridina-2-carbaldehído y la ?-5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-IH-indol- { 5-fluoro-3- [3-metil-5- (3-3-1, 3-dihidro- indol-2-ona como materiales de partida, para dar la 3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la N- ( 5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indo-7-il) -acetamida como materiales de partida, para dar la N-{5-fluoro-3- [3-metilo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH- indol-7-il } -acetamida (33 MG, 37%) como un sólido de color naranja. S mas (CEI) 482 [Mal] HIM (400 MHz , DEMOS-CÍ6) 7.740(s, 1H, -CH=C) , 7.587-7.571 (d, 1H, -Rah), 7.391-7.368 (d, 1H, -Rah) , 3.635-3.512 (m, 8H, 2*-OUCH; 2 x -CONCH ) , 3.036-3.002 (t, 2H, -CHi) , 2.535(s, 3H, -CHi) , 2.466-2.450 (t, 2H, -NICHE) , 2.428(m, 4H, 2x-NICHE), 2.090(s, 3H, -CHiCO) Ejemplo 19 N-{ 5-Fluoro-3- [3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c] piridina-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il } -acetamida Se preparó el compuesto del título bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 15, con el 3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH- pirrólo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y N- ( 5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il ) acetamida como materiales de partida, para dar la N- { 5-fluoro-3- [3-metilo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il } -acetamida (35 mg, 39.3%) como un sólido de color castaño claro.

MS m/z (ESI) 482 [M+l] 1HNMR (400 MHz , D SO-d6) 7.801-7.773 (d, 1H, -ArH) , 7.633(s, 1H, -CH=C), 7.600-7.584 (d, 1H, -ArH) , 3.623-3.498 (m, 8H, 2*-OCH2; 2*-CONCH2), 3.005-2.973 (t, 2H, -CH2), 2.511(s, 3H, -CH3), 2.465(t, 2H, -NCH2) , 2.429(m, 4H, 2 -NCH2) , 2.100(s, 3H, -CH3CO) Ejemplo 20 2- ( 6-Amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del título bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 15, con el 3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -4 -oxo- 4, 5, 6,7-tetrahidro-lH- pirrólo [3,2-c] piridina-2-carbaldehído y la 5-fluoro-6-amino-l , 3-dihidro-indol- 2-ona como materiales de partida, para dar la 2- (6-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-4-ona (40 mg, 50%) como un sólido rojo MS m/z (ESI) 440 [M+l] ^NMR (MeOH-d6, 400MHz) 7.500(s, 1H, -CH=C), 6.786-6.758 (dd, 1H, -ArH) , 6.345-6.312 (dd, 1H, -ArH) , 3.718-3.630 (m, 8H, 2*-OCH2; 2x-CONCH2), 3.036-3.002 (t, 2H, -CH2) , 2.610-2.576 (t, 2H, -NCH2), 2.550(m, 4H, 2x-NCH2) , 2.535(s, 3H, -CH3) Ejemplo 21 2- (7-Amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) 3-metilo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del título bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 15, con el 3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH- pirrólo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la 5-fluoro-7-amino-l , 3-dihidro indol-2-ona como materiales de partida para dar la 2- (7-amino-5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (35 mg, 43.8%) como un sólido rojo.

MS m/z (ESI) 440 [M+l] ^ MR (400 MHz, DMSO-d6) 7.530-7.502 (d, 1H, -ArH) , 7.339( 1H, -CH=C), 6.363-6.344 (d, 1H, -ArH) , 3.611-3. 94 (m, 8H, 2 OCH2; 2x-CONCH2), 2.970-2.937 (t, 2H, -CH2), 2.482 (t, 2H, NCH2), 2.461(s, 3H, -CH3) , 2.450(m, 4H, 2x-NCH2) Ejemplo 22 N-{3- [3-Metilo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo- [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -2-oxo-2, ; dihidro-lH-indol-5-il } -metansulfonamida Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 15, con el 3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH- pirrólo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehido y la 5-metansulfonamino-1, 3-dihidro-indol-2-ona como materiales de partida, para dar la N-{3- [3-metilo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen ] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo } -metansulfonamida (42 mg, 47.8%) como un sólido amarillo.

MS m/z (ESI) 500 [M+l] H-NMR (400 MHz , DMSO-d6) 7.605(s, 1H, -CH=C) , .046-7.027 (d, 1H, -ArH), 6.886-6.866 (d, 1H, -ArH) , 6.795-6.775 (d, 1H, -ArH) , 3.648-3.485 (m, 8H, 2*-OCH2; 2x-CONCH2) , 3.021(t, 2H, -CH2), 2.955(s, 3H, -CH3S02), 2.543(s, 3H, -CH3), 2.474(t, 2H, -NCH2), 2.443 (m, 4H, 2*-NCH2) Ejemplo 23 N- { 3- [ 3-Metilo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) - -oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo- [ 3 , 2-c] piridina-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-ilo} -acetamida Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 15, con el 3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y las N- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il ) --acetamidas , como materiales de partida, para dar la N-{3- [3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etilo) -4 -oxo-4, 5,6,7-tetrahyrdro-lH-pirrolo [ 3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3- dihidro-lH-indol-5-ilo} -acetamida (60 mg, 71.2%) como un sólido amarillo. MS m/z (ESI) 46 [M+l] H-NMR (400 MHz , DMSO-d6) 7.835(s, 1H, -CH=C), 7.498-7.490 (d, 1H, -ArH), 7.293-7.267 (dd, 1H, -ArH) , 6.843-6.822 (d, 1H, -ArH), 3.599-3.507 (m, 8H, 2x-OCH2; 2*-CONCH2) , 3.017-2.983 (t, 2H, -CH2), 2.535(s, 3H, -CH3) , 2.474(t, 2H, -NCH2) , 2.438(m, 4H, 2x-NCH2), 2.033(s, 3H, -CH3CO) Ejemplo 24 4- ( 3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -5- [3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -4-???-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridina-2-ilmetilen] -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 15, con el 3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH- pirrólo [3,2-c] piridina-2-carbaldehido y la 4- ( 3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona , como materiales de partida, para dar la 4-(3-cloro- 4-fluoro- fenilamino) -5- [3-metilo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona (33 mg, 37.9%) como un sólido de color castaño. MS m/z (ESI) 553 [M+l] 1HNMR (400 MHz, DMSO-dS) 8.312(s, 1H, -CH=N) , 7.707-7.684 (dd, 1H, -ArH), 7.397-7.333 (m, 3H, -ArH; -CH=C) , 3.632-3.497 (m, 8H, 2x-OCH2; 2x-CONCH2), 3.041-3.007 (t, 2H, -CH2) , 2.460(t, 2H, -NCH2) , 2.423(m, 4H, 2x-NCH2), 2.376(s, 3H, -CH3) Ejemplo 25 2- (5-Fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-piperidin-l-il-etilo) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona Una solución agitada del éster de etilo del ácido 2-carboximetilo-4-metilo-lH-pirrol-3-carboxílico (2.67 g, 12.67 mmol) en N, N-dimetilformamida (6.5 mi) y diclorometano (65 mi) se agregó con la 2-piperidin-l-il-etilamine ( 1.78 g, 13.9 mmol), clorhidrato de N-etilo-N' - (dimetilaminopropilo) -carbodiimida (4.84 g, 25.34 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (1.71 g, 12.67 mmol) en un baño de hielo-agua. Al completar la adición, un baño de hielo-agua. Al completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente, luego se agregó agua fría (50 mi) y se extrajo con diclorometano (50 mlx3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (50 mi), agua (50 mi), salmuera (50 mi), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida, para dar el éster de etilo del ácido 4-metil-2-[ ( 2-piperdin-l-il-etilo-carbamoil ) -metilo] -lH-pirrol-3-carboxilico (3.46 g, 85%) como un aceite de color castaño, que se usó como tal. MS m/z (ESI) 322 [M+l] Una solución del éster de etilo del ácido 4-metil-2- [ (2-piperdin-l-il-etilcarbamoilo) -metilo] -lH-pirrol-3-carboxilico (3.46 g, 10.8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro, (20 mi) se agregó en gotas, lentamente, con el complejo 1M de borano-tetrahidrofurano en tetrafurano, (32.4 mi, 32.4 mmol ) bajo una atmósfera de argón. Al completar la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora y se calentó a reflujo durante otras 5 horas. La mezcla se agregó con agua fría (5 mi) y ácido clorhídrico 1N (15 mi) en gotas, y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se ajustó a un pH de 10 con una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo (10 mlx4). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida para dar el éster de etilo del ácido 4-metilo-2- [2- ( 2-piperdin-l-il-etilamino ) -etilo] -lH-pirrol-3-carboxilico (3.07 g) como un aceite de color castaño, el cual se uso sin tratamiento ulterior. Una solución agitada del éter de etilo del ácido 4-metil-2- [2- (2-piperdin-l-ilo-etilamino) -etilo] -lH-pirrole-3-carboxilico (3.07 g, 10 mmol) en tolueno (50 mi) se agregó lentamente en gotas con 2M de trimetil-aluminio, en tolueno (10 mi, 20 mmol), bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente, y se calentó a reflujo por otras 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo/agua, agregado con agua fría (50 mi) y agitado durante 5 minutos. La mezcla se ajustó a un pH de 12 con una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano (40 mlx3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 mi), se filtraron a través de un cojín de Celite. El filtrado se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión educida para dar la 3-metilo-5- (2-piperidin-l-il- etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c ] piridin-4 -ona (2.29 g) como un aceite de color rojo, que se usó como tal. Una solución agitada de la N, N-dimetilformamida (1.68 mi) se agregó lentamente, con el oxicloruro de fósforo (0.9 mi, 9.65 mmol) bajo una atmósfera de argón, en tanto mantenía la temperatura a 0°C. Al completar la adición, la mezcla se agitó durante 15 minutos a la temperatura ambiente, y se enfrió a 0 ~5°C en un baño de hielo y agua. Una mezcla de la 3-metilo-5- ( 2-piperidin-l-il-etil ) -1 , 5 , 6, 7-tetrahidro-pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona (2.29 g, 8.77 mmol) en 10.5 mi de N, N-dimetilformamida, se agregó en gotas a la solución anterior. Al completar la adición, la mezcla se agitó durante 2 horas a 0°C, se agregó con agua fría (5 mi), se agitó durante 5 minutos. La mezcla resultante se ajustó a un pH de 12 con una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano (30 mlx3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con diclorometano : metanol (10:1) como diluyentes, para dar el 3-metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil)-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído (989 mg, 3 pasos 31.7%) como un aceite de color rojo, que se usó como tal.

MS m/z (ESI) 290 [M+l] Una solución agitada del 3-metilo-4-oxo-5- ( 2-piperidin-l-il-etil ) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] -piridina-2-carbaldehido (52 mg, 0.18 mmol), 5-fluoro-1 , 3-dihidro-indol-2-ona (25 mg, 0.4 mmol) en 0.4 mi de etanol se agregó en gotas con piperidina anhidra (0.04 mi) . La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtró bajo presión reducida, a la temperatura ambiente. El sólido resultante se lavó con etanol anhidro (0.2 ml 5), se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, con diclorometano : metanol (15:1) como diluyentes, para dar la 2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- ( 2-piperidin-l-il-etil ) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (30 mg, 38%) como un sólido amarillo. MS m/z (ESI) 23 [M+l] 1HNMR (400MHz, DMSO- d6) 7.792~7.786 (d, 1H, -ArH) , 6.872~6.839(dd, 1H, -ArH) , 3.633-3.600 (t, 2H, -CONCH2) , 3.274(s, 1H, -CH), 3.027-2.994 ( t , 2H, -CH2) , 2.543(s, 3H, -CH3) , 1.393 (m, 2H, -CH2) .

Ejemplo 26 2- (5-Cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1,5,6, 7 -tetrahidro-pirrolo [ 3, 2-c] -piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 25, con el 3-metilo-4-oxo-5- ( 1-piperidin-l-il-etil ) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrólo [3, 2-c] -piridin-3-carbaldehído y la 5-cloro-l,3-dihidro-indol-2-ona, como materiales de partida, para dar la 2- ( 5-cloro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo[ 3,2-c] piridin-4-ona (58 mg, 77.4%), como un sólido amarillo. MS m/z (ESI) 439 [M+l] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d£) 8.000-7.996 (d, 1H, -ArH) , 7.807(s, 1H, -CH=C), 7.167-7.141 (dd, 1H, -ArH), 6.891-6.870 (dd, 1H, -ArH), 3.630-3.492 (m, 4H, 2x-CONCH2), 3.023-2.990 ( t, 2H, -CH2), 2.554 (s, 3H, -CH3) , 2.405(m, 6H, 3x-NCH2) , 1.393-1.384 (m, 2H, -CH2) Ejemplo 27 2- ( 5-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 25, con el 3-metilo-4-oxo-5- ( 1-piperidin-l-il-etil ) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo-[3, 2-c] -piridin-3-carbaldehido y la 5-bromo-l , 3-dihidro-indol-2-ona, como materiales de partida, para dar la 2- ( 5-bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3- metilo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona (62 mg, 75.2%) como un sólido de color naranja. MS m/z (ESI) 84 [M+l] 1HNMR (400 MHz , DMSO-d6) .125-8.121 (d, 1H, -ArH ) , 7.812 (s, 1H, -CH=C), 7.295-7.270 (dd, 1H, -ArH), 6.848-6.827 (d, 1H, -ArH), 3.630-3.494 (m, 4H, 2x-CONCH2) , 3.024-2.990 (t, 2H, -CH2), 2.551(s, 3H, -CH3) , 2.401(m, 6H, 3*-NCH2), 1.395-1.384 (m, 2H, -CH2) Ejemplo 28 4- ( 3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -5- [3-metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c] piridina-2-ilmetilen] -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 25, con el 3-metilo-4-oxo-5- ( 1-piperidin-l-il-etil ) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] -piridin-3-carbaldehído y la 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -5, 7-dihidro-pirrolo (2, 3-d [-pirimidin-6-ona, como materiales de partida, para dar la 4-(3-cloro- 4-fluoro-fenilamino) -5- [3-metilo-4-oxo-5- ( 2-piperidin-l-il-etil)-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c ] piridina-2-ilmetilen] -5, 7-dihidro-pirrolo [ 2 , 3-d] pirimidin-6-ona (44 mg, 46.8%) como un sólido de color naranja. MS m/z (ESI) 551 [M+l] 1HN R (400 MHz, DMSO-dtf) 8.310(s, 1H, -CH=N), 7.713-7.691 (dd, 1H, -ArH), 7.369-7.354 (m, 3H, -ArH; -CH=C) , 3.617-3.584 (t, 2H, -CH2), 3.505-3.472 (t, 2H, -CH2), 3.029-2.996 ( t , 2H, -CH2) , 1.489-1.464 (t, 4H, 2*-CH2) , 1.391-1.369 (dd, 2H, -CH2) Ejemplo 29 N-{3- [3-Metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo } -acetamida Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 25, con el 3-metilo-4-oxo-5- ( 1-piperidin-l-il-etil ) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo-[ 3, 2-c] -piridin-3-carbaldehído y la 5-acetamido-l , 3-dihidro-indol-2-ona, como materiales de partida, para dar la N-{3-[3-metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-ilo} -acetamida (55 mg, 69.7%) como un sólido de color naran a . MS m/z (ESI) 462 [ +l] XHNMR (400MHz, DMSO-dí) 7.832(s, 1H, -CH=N) , 7.284-7.263 (dd, 1H, -ArH), 6.833-6.812 (d, 1H, -ArH), 3.618-3.584 (t, 2H, - CH2), 3.513-3.479 (t, 2H, -CH2), 3.006-2.971 (t, 2H, -CH2), 2.028 (s, 3H, -CH3), 1.483(m, 4H, 2*-CH2) , 1.377 (m, 2H, -CH2) Ejemplo 30 2- ( 4-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (2-dietilamino-etilo) -3- metilo-1, 5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del título bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etil ) -3-metil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] -piridin-2-carbaldehído y la 4-bromo-l, 3-dihidro-indol-2-ona (preparada de acuerdo con US20030225127) como materiales de partida, para dar la 2- ( -bromo-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (59 mg, 77.2%) como un sólido amarillo brillante. MS m/z (ESI) 472 [M+l] XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) . 8.586(s, 1H, -CH) , 7.242-7.221 (d, 1H, -ArH), 7.099-7.059 (t, 1H, -ArH) , 6.952-6.933 (d, 1H, -ArH), 3.646-3.613 (t, 2H, -CH2) , 3.456 (t, 2H, -CH2) , 3.020 (t, 2H, -CH2), 0.970 (t, 6H, 2*CH3) Ejemplo 31 5- (2-Dietilamino-etilo) -3-metilo-2- (2-oxo-4-piperidin-4-ilo-1, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo-[3,2-c]piridin-4-ona A suspensión de 4-piridin-4-ilo-l, 3-dihidro-indol-2-ona _4.28 g, 20.4 mmol, (preparada según WO2002055517 ) en metanol (160 mi), agua (70 mi) y ácido acético (30 mi) se agregó a ácido clorhídrico al 37% (2 mi) y óxido de platino (IV) (360 mg) . El sistema se hidrogenó durante tres días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con metanol . El filtrado se evaporó y seco bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (500 mi) y se neutralizó con hidróxido desde la resina a un pH de 9-10. La resina se filtró y se lavó con metanol, el filtrado se evaporó y concentró bajo presión reducida, para dar la 4-piperidin-4- ilo-l, 3-dihidro-indol-2-ona (4.2 g, 96%) como un sólido blanco . MS m/z (ESI) 217 [M+l] . Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etil ) -3-metil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] -piridin-2-carbaldehido y la 4-piperidin-4-ilo-1 , 3-dihidro-indol- 2-ona, como materiales de partida, para dar la 5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-2- (2-oxo-4-piperidin-4-ilo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (20 mg, 26.0%) como un sólido amarillo. MS m/z (ESI) 476 [M+l] 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) 7.535(s, 1H, -CH), 7.148-7.109 (d, 1H, -ArH) , 6.952-6.932 (d, 1H, -ArH) , 6.779-6.760 (d, 1H, -ArH) , 3.629-3.595 (t, 2H, -CH2) , 3.462-3.427 (t, 2H, -CH2) , 2.760-2.703 (t, 2H, -CH2) , 1.874-1.844 (d, 2H, -CH2) , 0.977-0.942 (t, 6H, 2*-CH3) Ejemplo 32 2- ( 7-Bromo-5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo-[3, 2-c] piridin-4-ona Una suspensión de la 5-fluoro-1 , 3-dihidro-indol-2-ona ( 1.5 g, 10 mmol) en 15 mi de acetonitrilo y la N-bromosuccinimida (1.8 g, 10 mmol) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, hasta formar un precipitado. El sólido se filtro, lavó con etanol (5 mi) y secó al vacio para dar la 7-bromo-5-fluoro-1, 3-dihidro-indol-2-ona (1.6 g, 69.6%) como un sólido blanco. Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5-(2-dietilamino-etil ) -3-metil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo- [ 3, 2-c] -piridin-2-carbaldehído y la 5-fluoro-7-bromo-1 , 3-dihidro-indol-2-ona como materiales de partida, para dar la 2- ( 7-bromo-5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-iliden-metilo) -5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-l, 5, 6, -tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona (62 mg, 78.2%) como un sólido de color naranja. MS m/z (ESI) 90 [M+l] Ejemplo 33 N-{3- [5- ( 2-Dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen ] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo} -formamida Una solución de anhídrido acético (1.6 mi) y ácido fórmico (1.2 mi) se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente y se agregó con 5-amino-l, 3-dihidro-indol-2-ona (3.56 g, 24 mmol, preparada de acuerdo con US6114371) en 60 mi de tetrahidrofurano y piperidina (0.04 mi). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente hasta formar un precipitado. El sólido se filtró y recristalizó de metanol, para dar la N- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-ilo) -formamida ( 3.6 g, 85%) como un sólido blanco. S m/z (ESI) 177 [M+l] Se preparó el compuesto del título bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etil ) -3-metil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrólo- [3, 2-c] -piridin-2-carbaldehído y la N- ( 2-oxo-2 , 3- dihidro-lH-indol-5-ilo) -formamida, como materiales de partida, para dar la N- { 3- [ 5- ( 2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-OXO-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c]piridina-2-metilen] -2-OXO-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-ilo } -formamida (55 mg, 80.6%) como un sólido de color naranja. MS m/z (ESI) 436 [M+l] XH NMR (400 Hz, D SO-d6 ) 9.99 ~ 9. 66 (d, 1H, -NH) , 7.881(s, 1H, -ArH), 7.322-7.302 (d, 1H, -ArH ) , 6.874-6.813 (d, 1H, -ArH) , 3.633-3.599 (t, 2H, -CH2) , 3.447 (t, 2H, -CH2) , 3.306 (s, 1H, -CH), 3.007-2.97 (t, 2H, -CH2) , 2.518 (s, 3H, -CH3) , 0.981-0.947 (t, 6H, 2*-CH3) Ejemplo 34 2- [4- ( 4-Cloro-2-fluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3 ilidenmetilo] -5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etil ) -3-metil-4-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH- pirrólo [3, 2-c] -piridin-2-carbaldehído y la 4- ( -cloro-2-fluoro-fenilo) -1 , 3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acuerdo con O2002055517 ) como materiales de partida, para dar la 2-[ - ( 4-cloro-2-fluoro-fenilo) -2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -5- ( 2-dietilamino-etilo ) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (35 mg, 38.9%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 522 [M+l] XHNMR (400 MHz , DMSO-dí ) 7.699-7.67 (d, 1H, -ArH) , 7.519(s, 2H, 2x-ArH), 7.260-7.222 ( t , 1H, -ArH), 6.994-6.975 (d, 1H, -ArH),, 6.870-6.851 (d, 1H, -ArH), 6.605(d, 1H, -ArH), 3.590-3.421 (m, 4H, 2x-CONH2), 3.295 (s, 3H, -CH3) , 2.959 (t, 2H, -CH2), 1.895 (t, 2H, -CH2) , 1.236 (t, 2H, -CH2) , 0.951 (t, 6H, 2xCH3) Ejemplo 35 5- (2-Dietilamino-etilo) -2- ( 5-metoxi-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del título bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etil ) -3-metil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo- [3, 2-c] -piridin-2-carbaldehído y la 5-metoxilo-l , 3-dihidro-indol-2-ona (preparada de acuerdo con US6114371) como materiales de partida, para dar la 5- ( 2-dietilamino-etilo) -2- ( 5-metoxi-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (80 mg, 65.0%) como un sólido amarillo. S m/z (ESI) 423 [M+l] 1H NMR ( 400 MHz, DMSO-dí ) 7.685(s, 1H, -CH) , 7.487-7.481 (d, 1H, -ArH), 6.785-6.764 (d, 1H, -ArH) , 6.728-6.701 (d, 1H, -ArH), 3.777(s, 3H, -CH3) , 3.630-3.596 (t, 2H, -CH2) , 2.998-2.964 (t, 2H, -CH2) , 0.986-0.951 (t, 6H, 2x-CH3) Ejemplo 36 2- [4- (3-Cloro-2-fluoro-fenilo) -2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4 -ona preparó el compuesto del título bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etil ) -3-metil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo- [3, 2-c] -piridin-2-carbaldehído y la 4- ( 3-cloro-2-fluoro-fenilo) -1, 3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acuerdo con WO2002055517 ) como materiales de partida, para dar la 2-[4- (3-cloro-2-fluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-iliden-metilo] -5- ( 2-dietilamino-etilo) -3-metilo-l, 5, 6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (30 mg, 30.0%) como un sólido de color amarillo claro. MS m/z (ESI) 522 [M+l] XH NMR (400 MHz, DMSO-dí) 7.983(s, 1H, -CH) , 7.585-7.54 (m, 1H, -ArH) , 7.345 (m, 2H, 2x-ArH) , 7.025-7.005 (d, 1H, -ArH) , 6.936-6.917 (d, 1H, -ArH), 6.871(s, 1H, -CH) , 3.790 (t, 3H, -CH3), 2.013(t, 3H, -CH3), 1.280 (s, 2H, -CH2) Ejemplo 37 5- ( 2-Dietilamino-etilo) -2- [4- ( 2-hidroxi-etilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etil ) -3-metil-4-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrólo- [3, 2-c] -piridin-2-carbaldehido y la 4- (2-hidroxi-etilo) -1 , 3-dihidro-indol-2-ona (preparada de acuerdo con US2004186160) como materiales de partida, para dar la 5- (2-dietilamino-etilo) -2- [4- ( 2-hidroxi-etilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo-[3, 2-c] piridin-4-ona (30 mg, 35.0%) como un sólido de color amarillo . MS m/z (ESI) 437 [M+l] XH NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) 7.666(s, 1H, -CH), 7.070-7.031 ( s , 1H, -OH), 6.853-6.834 (d, 1H, -ArH) , 6.760-6.750 (d, 1H, -ArH) , 3.709 (t, 2H, -CH2) , 3.209-3.175 (t, 2H, -CH2) , 2.503 (s, 3H, -CH3) , 0.829-0.799 (t, 2H, -CH2) Ejemplo 38 5- (2-Dietilamino-etilo) -2- [5- ( 4-metoxi-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del título bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etil ) -3-metil-4-oxo- , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo- [3, 2-c] -piridin-2-carbaldehído y la 5-(4-metoxi-fenilo) -1, 3-dihidro- indol-2-ona como materiales de partida, para dar la 5- ( 2-dietilamino-etilo) -2- [ 5- ( 4-metoxi-fenilo) -2-oxo-1, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (60 mg, 67.0%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 499 [M+l] 1ti NMR ( 400 Hz, DMSO-dS ) 7.851-7.831 (d, 1H, -ArH) , 7.670(s, 1H, -ArH), 7.602-7.580 (d, 2H, 2*-ArH), 7.273-7.253 (d, 1H, -ArH), 7.066(s, 1H, -CH) , 7.036-7.01 (d, 2H, 2*-ArH) , 3.641-3.607 (t, 2H, -CH2) , 3.279(s, 3H, -CH3) , 3.002(t, 2H, -CH2), 2.535(s, 3H, -CH3) , 2.504-2. 96 (m, 4H, 2x-CH2) , 0.970 (t, 6H, 2x-CH3) Ejemplo 39 5- (2-Dietilamino-etilo) -2- [4- (2, 3-difluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etil ) -3-metil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrólo- [3, 2-c] -piridin-2-carbaldehido y la 4- ( 2 , 3-difluoro-fenilo) -1 , 3-dihidro-indol-2-ona (preparada de acuerdo con WO2002055517 ) como materiales de partida, para dar la 5- (2-dietilamino-eti lo) -2- [4- (2, 3-difluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrólo- [3, 2-c] piridin-4-ona (20 mg, 22.0%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 505 [M+l] XH N R ( 400 MHz , DMSO-d<? ) 7.769(s, 1H, -CH) , 6.926-6.891 (d, 1H, -ArH), 3.614(t, 4H, 2*-CH2) , 2.917-2.884 (t, 3H, -CH3) , 1.932(s, 3H, -CH3) , 1.490(m, 4H, 2x-CH2) Ejemplo 40 2- ( 5-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etil ) -3-metil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrólo- [3, 2-c] -piridin-2-carbaldehído y la 5-bromo-l,3-dihidro-indol-2-ona como materiales de partida, para dar la 2- ( 5-bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3- metilo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona (1.33 g, 94.2%) como un sólido de color naranja. MS m/z (ESI) 470 [M+l] XH NMR ( 400 MHz, DMSO-dS ) 7.53 (d, 1H, ArH) , 7.35 (s, 1H,CH), 6.35 (d,lH, ArH), 5.30(br s, 1H, NH2) , 3.60 (t, 2H, CH2), 3.51 (t, 2H, CH2), 2.96 (t, 2H, CH2) , 2.60 (t, 2H, CH2) , 2.51 (s, 3H, CH3), 2.47 (q, 4H, 2x NCH2) , 1.64D1.69 (m, 4H, 2*CH2) Ejemplo 41 2- ( 5-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-fenilo-1,5,6, 7-tetrahidro- pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona Una solución agitada de la 2 , 2-dimetilo-[ 1 , 3 ] dioxane-4 , 6-diona (7.5 g, 52 mmol), ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (9.45 g, 50 mmol), 4-dimetilamino piridina(9.6 g) en diclorometan ( 525 mi) se agregó en gotas, lentamente, con la solución del clorhidrato de la N-etilo-N' - (dimetilaminopropilo) -carbodiimida (11 g, 57.5 mmol) en 352 mi de diclorometan en un baño de hielo-agua. Al completar la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, luego se lavó con 5% de una solución acuosa de bisulfato de potasio (300 mlx4), secada con sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para dar el éster de butilo terciario del ácido [3- (2, 2-dimetilo- , 6-dioxo- [1,3] dioxin-5-iliden) -3-hidroxi-propilo] -carbámico se usó como tal. MS m/z (ESI) 316 [M+l] Una solución agitada del éster de butilo terciario del ácido [ 3- (2 , 2-dimetilo-'? , 6-dioxo- [ 1 , 3 ] dioxin-5-iliden ) -3-hidroxi-propilo] -carbámico en etanol absoluto etanol (112 mi) se calentó a reflujo a 70°C durante la noche, y se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla se filtró y concentró bajo presión reducida para dar el éster de etilo del ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-3-oxo-pentanóico (11.22 g, 87%) as un sólido blanco. MS m/z (ESI) 258 [M-l] Una solución agitada del acetato de sodio anhidro (2.66 g, 82 mmol) en 140 mi de agua se agregó con la solución del éster de etilo del ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-3-oxo-pentanóico (4.20 g, 16.2 mmol) en 20 mi de etanol absoluto, a la temperatura ambiente. Al completar la adición, la mezcla se agitó durante 5 minutos, se agregó con 2-amino-1-fenilo-etanona (2.5 g, 14.6 mmol) y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla resultante se agregó con agua (300 mi), se extrajo con acetato de etilo (100 ml*3) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (50 ml><3) , se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron para dar el éster de etilo del ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etilo) -4-fenilo-lH- pirrole-3-carboxílico (5.0 g, 88.7%) . MS m/z (ESI) 359 [M+l] Una solución agitada de diclorometan ( 5.5 mi) y N, N-dimetilformamida (0.2 mi) se agregó en gotas, lentamente, con oxicloruro de fósforo (0.184 mi, 2 mmol) bajo una atmósfera de argón, mientras se mantenía la temperatura a 10°C ~ 10°C. Al completar la adición, la mezcla se agitó durante 15 minutos a -10°C, se agregó con una solución de áster de etilo del ácido 2- ( 2-terc-butoxicarbonilamino-etilo) -4-fenilo-lH-pirrole-3-carboxílico (0.36 g, 1 mmol) en diclorometan (2 mi) mientras se mantenía la temperatura a -10°C ~ 0°C durante 1 hora. Luego la mezcla se agitó durante otras 2.5 horas a la temperatura ambiente, se agregó agua fría, se ajustó a un pH de 11 ~ 12 con una solución acuosa de hidróxido de sodio, se extrajo con acetato de etilo 50 mlx6) , se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida, para dar el éster de etilo del ácido 2- ( 2-terc-butoxicarbonilamino-etilo) -5-formilo-4-fenilo-lH-pirrole-3-carboxílico (309 mg, 81.9%) como un aceite de color rojo. MS m/z (ESI) 385 [M-l] Una solución agitada del éster de etilo del ácido 2- ( 2-terc-butoxicarbonilamino-etilo) -5-formilo-4-fenilo- 1H-pirrole-3-carboxílico (1.120 g, 3 mmol) en diclorometan ( 32 mi) se agregó, en gotas, lentamente, ácido trifluoroacético (3.2 mi) a la temperatura ambiente. Al completar la adición, la mezcla se agitó durante 3 horas y se concentró para dar el éster de etilo del ácido 2- (2-amino-etilo) -4-fenilo-lH-pirrole-3-carboxílico, el cual se uso sin tratamiento ulterior . Una solución agitada del éster de etilo del ácido 2- (2-amino-etilo) -4-fenilo-lH-pirrole-3-carboxilico, monohidrato de hidróxido de litio, (840 mg, 20 mmol) en etanol(20 mi) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 3 horas. La mezcla se agregó con agua fría (150 mi) , se agitó durante 10 minutos, se extrajo con diclorometano :metanol 5:1 (50 mlx7 ) , se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se recristalizó de diclorometano y metanol para dar el 4-oxo-3-fenilo- , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3, 2-c] piridina- 2-carbaldehido (280 mg, 38.9%) como un sólido de color rojo. MS m/z (ESI) 241 [M+l] 1H NMR ( 400 Hz, D SO-dí ) 9.261 (s, 1H, -NH) , 3.418D3.394 (t, 2H, -CH2), 2.88202.848 (t, 2H, -CH2) Una solución agitada del 4-oxo-3-fenilo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehido (36 mg, 0.15mmol), 5-bromo-l, 3-dihidro-indol-2-ona (33 mg, 0.146 mmol), piperidina (0.05 mi), N, -dimetilformamida ( 0.05 mi) en etanol anhidro (0.75 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas y se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se filtró para dar la ( 5-bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-fenilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 2-c ] piridin-4-ona (61 mg, 88%) como un sólido amarillo. MS m/z (ESI) 435 [M+l] XH NMR (400 MHz , DMSO-c ) 7.346-7.341 (d, 1H, -ArH) , 7.295-7.270 (dd, 1H, -ArH) , 6.857-6.837 (d, 1H, -ArH) , 3.033-3.000 (t, 2H, -CH2) Ejemplo 42 2- [4- (2-Hidroxi-etilo) -2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldehido y la 4- (2-hidroxi-etilo) -1, 3-dihidro- indol-2-ona (preparada de acuerdo con US2004186160) como materiales de partida, para dar la 2- [ 4- ( 2-hidroxi-etilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (30 mg, 33.3%) como un sólido de color amarillo MS m/z (ESI) 451 [M+l] 1HNMR (400 MHz , DMSO-dí) 7.646(s, 1H, -CH) , 7.084-7.045 (t, 1H, -ArH ) , 6.845-6.826(d, 1H, -ArH) , 6.784-6.765 (d, 1H, -ArH), 3.752-3.704 (t, 2H, -CH2) , 3.628-3.594 (t, 2H, -CH2) , 3.108-3.072 (t, 2H, -CH2) , 3.020-2.987 (t, 2H, -CH2) Ejemplo 43 2- [4- ( 4-Cloro-2-fluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-inol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldehido y la 4- ( 4-cloro-2-fluoro-fenilo) - 1,3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acuerdo con WO2002055517 ) como materiales de partida, para dar la 2- [4-( 4-cloro-2-fluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-inol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-4-ona (30 mg, 33.3%) como un sólido de color amarillo MS m/z (ESI) 536 [M+l] ^NMR (400MHz, D SO-d6) 7.698-7.675 (d, 1H, -ArH) , 7.260-7.221 (t, 1H, -ArH) , 6.994-6.975 (d, 1H, -ArH), 6.870-6.850 (d, 1H, -ArH), 6.607(s, 1H, -CH) , 3.484-3.444 (t, 2H, -CH2), 2.982-2.948 (t, 2H, -CH2) , 1.893(s, 3H, -CH3) Ejemplo 44 2- [4- (2, 3-Difluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-ilidenmetilo] -3-metilo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -1, 5 tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del título bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metilo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2- c] piridina-2-carbaldehído y la 4- (2, 3-difluoro -fenilo) -1, 3-dihidro- indol-2-ona (preparada de acuerdo con WO2002055517 ) como materiales de partida, para dar la 2- [ 4- ( 2 , 3-difluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5-( 2-morfolin-4-il-etil ) -1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona (30 mg, 33.3%) como un sólido de color amarillo MS m/z (ESI) 519 [M+l] 1HNMR (400 MHz, DMSO-dí) 7.662-7.596 (q, 1H, -ArH) , 7. 56-7.40 (q, 1H, -ArH) , 7.334-7.300 (t, 1H, -ArH) , 7.271-7.233 (s, 1H, -ArH) , 7.010-6.990 (d, 1H, -ArH), 6.891-6.872 (d, 1H, -ArH), 6.706(s, 1H, -CH) , 3. 95-3.462 (t, 2H, -CH2), 2.982-2.949 (t, 2H, -CH2) , 1.877(s, 3H, -CH3) Ejemplo 45 2- (5-Metoxi-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo 5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metilo-5- (2- morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldehido y la 5-metoxi-l , 3-dihidro-indol-2-ona (preparada según US6114371) como materiales de partida, para dar la 2- ( 5-metoxi-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-4-ona (30 mg, 33.3%) como un sólido de color amarillo MS m/z (ESI) 437 [M+l] ^ MR (400 MHz, D SO-d6) 7.687(s, 1H, -CH) , 7.488-7.483 (d, 1H, -ArH), 6.786-6.765 (d, 1H, -ArH), 6.729-6.702 (dd, 1H, -ArH), 3.777(s, 3H, -CH3) , 3.627-3.594 (t, 2H, -CH2) , 3.569-3. 48 (m, 4H, 2x-CH2) , 3.534-3.500 (t, 2H, -CH2) , 3.006-2.973 (t, 2H, -CH2) , 2.536(s, 3H, -CH3) Ejemplo 46 2- ( 5-Fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3- (4-fluoro-fenilo) -1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3, 2-c]piridin-ona Una solución agitada del 1 , 3 , 5 , 7-tetraaza-triciclo [ 3.3.1.1*3 , 7* ] decano (7.2 g, 51.5 mmol) en cloroformo (250 mi) se agregó con la 2-bromo-l- ( 4-fluoro-fenilo) -etanona (10.85 g, 50 mmol) . Al completarse la adición, la mezcla se calentó y se mantuvo a una temperatura de 48°C, se agitó durante 3 horas, hasta formar un precipitado. El sólido resultante se filtró y lavó con cloroformo para dar el bromhidrato de la 1- (4-fluoro-fenilo) -2- ( 1 , 3, 5, 7-tetraaza-triciclo [3.3.1.1*3, 7* ] dec-l-ilo) -etanona, que se usó como tal. Una solución agitada del bromhidrato de la l-(4-fluoro-fenilo) -2-(l,3,5,7-tetraaza-triciclo[3.3.1.1*3,7*] dec-l-ilo) -etanona (17.8 g, 50 mmol) en metanol (100 mi) se agregó en gotas, lentamente, con ácido clorhídrico 12n (50 mi) en un baño de hielo/agua. Al completar la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche hasta formar un precipitado, luego se filtró para dar el clorhidrato de 2-amino-l- ( 4-fluoro- fenilo) -etanona (8.088 g, 85.36%) como un sólido de color blanco. MS m/z (ESI) 154 [M+l] Una solución de la 2 , 2-dimetilo- [ 1 , 3 ] dioxane-4 , 6-diona (7.5 g, 52 mmol), ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (9.45 g, 50 mmol), 4-dimetilamino piridina(9.6 g) en diclorometan ( 525 mi), se agregó en gotas, lentamente, con una solución de clorhidrato de N-etilo-N' - (dimetilaminopropilo) -carbodiimida (11.0 g, 57.5 mmol) en diclorometan (325 mi) . Al completar la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, se lavó con una solución acuosa al 5% de bisulfato de potasio, se secó filtró y concentró para dar el éster de t-butilo del ácido [3- ( 2 , 2-dimetilo- , 6-dioxo- [1,3] dioxan-5-iliden) -3-hidroxi-propilo] -carbámico (18.75 g, 97%) como un sólido de color amarillo MS m/z (ESI) 314 [M-l] Una solución agitada del éster de t-butilo del ácido [3- (2, 2-dimetilo- 4 , 6-dioxo- [1,3] dioxan-5-iliden) -3-hidroxi-propilo] -carbámico (18.75 g, 50 mmol) en etanol absoluto (112 mi) se calentó durante la noche a 70°C. La mezcla se concentró bajo presión reducida, para dar el éster de etilo del ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-3-oxo-pentanóico (14 g, 98%) como un aceite de color amarrillo, el cual se usó sin tratar ulteriormente. Una solución agitada del acetato de sodio anhidro (2.05 g, 25 mmol) en agua (12.5 mi) se agregó con el clorhidrato la solución del éster de etilo del ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-3-oxo-pentanóico (3.23 g, 12.5 mmol) en etanol anhidro (2 mi), luego la mezcla se agregó con el clorhidrato de 2-amino-l- ( 4-fluoro-fenilo) -etanona (2.37 g, 12.5 mmol), se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mlx3) se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida, para dar el éster de etilo del ácido 2- (2-terc-butoxicarbonilamino-etilo) -4- ( -fluoro-fenilo) -1H-pirrole-3-carboxílico (4.3 g, 91.7%) como un sólido de color amarillo MS m/z (ESI) 375 [M-l] Una solución agitada de diclorometano (5 mi) y la y N, N-dimetilformamida (0.6 mi) se agregó en gotas, lentamente, con el oxicloruro de fósforo (0.414 mi, 4.5 mmol) bajo una atmósfera de argón, mientras mantenía la temperatura en -10°C ~ 0°C. Al completar la adición, la mezcla se agitó durante 15 minutos a -10°C, se agregó con la solución del éster de etilo del ácido 2- ^-terc-butoxicarbonilamino-etilo)^- ( 4-fluoro-fenilo) -1H- pirrol-3-carboxí lico (1.125 g, 3 mmol) en diclorometan ( 3 mi) mientras mantenía la temperatura en -10°C ~ 0°C durante 1 hora. La mezcla se agitó durante otras 2.5 horas a la temperatura ambiente, se agregó con agua fría, se ajustó a un pH de 11 ~ 12 con 10% de una solución acuosa de hidróxido de sodio, se extrajo con acetato e etilo (50 mlx6) , se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para dar el éster de etilo del ácido 2-(2-terc- butoxicarbonilamino-etilo) -4- (4-fluoro-fenilo) -5-formilo-lH-pirrole-3-carboxílico (1.02 g, 84.37%) como un aceite de color rojo. MS m/z (ESI) 403 [M+l] Una solución agitada del éster de etilo del ácido 2- ( 2-terc-butoxicarbonilamino-etilo) -4- ( -fluoro-fenilo) - 5-formilo-lH-pirrole-3-carboxílico (1.02 g, 2.5 mmol) en diclorometan ( 25 mi) se agregó en gotas, lentamente, con ácido trifluoroacético (2.5 mi) a la temperatura ambiente. Al completar la adición, la mezcla se agitó durante 2 horas y se concentró para dar el éster de etilo del ácido 2-(2-amino-etilo) -4- ( 4-fluoro-fenilo) -5-formilo-lH-pirrole-3-carboxilico el cual se usó como tal. MS m/z (ESI) 305 [M+l] Una solución agitada del éster de etilo del ácido 2- (2-amino-etilo) -4- ( 4-fluoro-fenilo) -5-formilo-lH-pirrol-3-carboxilico (257.5 mg, 2.5 mmol), monohidrato de hidróxido de litio (840 mg, 20 mmol) en etanol (95%, 20 mi) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de argón, durante 3 horas. La mezcla se agregó con agua caliente (150 mi), se agitó durante 10 minutos, se extrajo con una mezcla de solventes de 5 a 1 de diclorometano y metanol (50 mlx7), se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se recristalizó de diclorometano y metanol, para dar el 3- ( 4-fluoro-fenilo) - 4-oxo-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldehído (170 mg, 26.3%) como un sólido de color rojo. MS m/z (ESI ) 259 [M+l] Una solución agitada del 3- ( -fluoro-fenilo) -4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído (50 mg, 0.194mmol), la 5-fluoro-1 , 3-dihidro- indol-2-ona (28 mg, 0.184 mmol), la piperidina ( 0.05 mi), N,N-dimetilformamida ( 0.05 mi) en etanol anhidro (0.5 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas y se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se filtró para dar la 2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3- ( 4-fluoro-fenilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona ( 50 mg, 65.92%) como un sólido de color amarillo MS m/z (ESI) 390 [M-l] XH NMR ( 400 MHz, DMS0-d6 ) 7.509D7.474 ( t , 2H, 2*-ArH) , 6.984D6.980 (t, 1H, -ArH) , 6.879D6.847 (t, 1H, -ArH) , 4.332(s, 1H, -NH ) , 3.035D3.002 (t, 2H, -CH2) Ejemplo 47 4- ( 3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -5- [3- ( 4-fluoro-fenilo ) -4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -5,7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona El compuesto del título se preparó bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 46, con el 3-(4-fluoro-fenilo) -4-OXO-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] -piridina-2-carbaldehído y la 4- ( 3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -5, 7-dihidro- pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-6-ona como materiales de partida, para dar la 4- ( 3-cloro-4-fluoro- fenilamino) -5- [ 3-( 4-fluoro-fenilo) -4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro- lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona (80 mg, 77.4%) como un sólido de color rojo. MS m/z (ESI) 519 [M+l] 1H NMR (400 MHz, D SO-d6 ) 11.896(s, 1H, -NH), 9.020(s, 1H, -ArH), 7.220-7.176 (t, 1H, -ArH), 7.141-7.097 (t, 1H, -ArH) , 2.863~2.830(t, 1H, -NH) Ejemplo 48 2- [4- (3-Cloro-2-fluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona El compuesto del titulo se preparó bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-carbaldehido y la 4- ( 3-cloro-2-fluoro-fenilo) -1,3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acuerdo con WO2002055517 ) como materiales de partida, para dar la 2- [4-( 3-cloro-2-fluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-4-ona (54 mg, 62.1%) como un sólido de color amarillo MS m/z (ESI) 536 [ +l] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.813-7.771 (m, 1H, -ArH) , 7.279-7.241 (t, 1H, -ArH), 7.015-6.996 (d, 1H, -ArH) , 6.894-6.875 (d, 1H, -ArH), 6.666(s, 1H, -CH) , 3.502-3.469 (t, 2H, -CH2), 2.990-2.956(t, 2H, -CH2) , 1.885(s, 3H, -CH3) Ejemplo 49 2- ( 4-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c]piridin-4-ona El compuesto del título se preparó bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-carbaldehído y el 3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil ) -4-???-4 ,5, 6,7-tetrahidro-lH- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldehído y la 4-bromo-l , 3-dihidro-indol-2-ona (preparada según US20030225127 ) como materiales de partida, para dar la 2- ( 4-bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona (74 mg, 93.6%) como un sólido de color amarillo MS m/z (ESI) 486 [M+l] XHNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.587 (s, 1H, -CH) , 7.244-7.223 (d, 1H, -ArH), 7.101-7.062 ( t, 1H, -ArH) , 6.955-6.936 (d, 1H, -ArH), 3.694~3.612(t, 2H, -CH2) , 3.048-3.015 (t, 2H, -CH2) Ejemplo 50 2- ( 5-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-iliden-metilo) -3-metilo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona El compuesto del título se preparó bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-carbaldehído y la 5-bromo-l , 3-dihidro-pirrolo-[2, 3-b] piridin-2-ona (preparado según Heterociclos, 60 (4), 865-877, 2003) como materiales de partida, para dar la 2- (5-bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-iliden-metilo) -3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 2-c ] piridin-4-ona (30 mg, 33%) como un sólido de color amarillo S m/z (ESI) 87 [M+l] XHNMR (400 MHz , DMSO-d6) 8.487- 8. 82 ( d, 1H, -ArH) , 8.114-8.109(d, 1H, -ArH), 7.882(s, 1H, -CH) , 3.635-3.601 (t, 2H, -CH2), 3.046-3.013 (t, 2H, -CH2) , 2.545(s, 3H, -CH3) Ejemplo 51 3-Metilo-2- ( 4-metilo-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- ( 2-morfolin-4-il-etil) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 2-c] -piridin-4-ona El compuesto del titulo se preparó bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c] piridin-2-carbaldehido y la 4-metilo-l , 3-dihidro-indol-2-ona (preparada según US6114371) como materiales de partida, para dar la 3-metilo-2- ( 4-metilo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (2-morfolin-4-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona (50 mg, 73.3%) como un sólido blanco . MS m/z (ESI) 421 [M+l] 1HNMR (400 MHz, D SO-d6) ? 7.567 (s, 1H, -CH) , 7.082-7.043 (t, 1H, -ArH) , 6.843-6.824 (d, 1H, -ArH ) , 6.7896.769 (d, 1H, -ArH) , 3.636-3.602 (t, 2H, -CH2) , 3.026-2.993 (t, 2H, -CH2) , 2.595(s, 3H, -CH3) Ejemplo 52 3-Metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -2- (2-oxo-4-piperidin-4-ilo-1, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c]piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metilo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldehido y la 4-piperidin-4-ilo-l , 3-dihidro-indol-2-ona como materiales de partida, para dar la 3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -2- ( 2-oxo-4-piperidin-4-ilo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (34 mg, 42.9%) como un sólido de color amarillo . MS m/z (ESI) 490 [M+l] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.517(s, 1H, -CH) , 7.171-7.130 (t, 1H, -ArH) , 6.945~6.926(d, 1H, -ArH) , 6.803-6.783 (d, 1H, -ArH), 3.633-3.600 (t, 2H, -CH2) , 3.028-2.296 (t, 2H, -CH2) , 1.942-1.916(m, 2H, -CH2) , 1.754-1.725 (m, 2H, -CH2) Ejemplo 53 N- { 5-Fluoro-3- [3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrólo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-metoxi- acetamida Una solución agitada de la d 6-amino'-5-fluoro-1, 3-dihidro-indol-2-ona (2.028 g, 12.2 mmol), obtenida del Ejemplo 7, en 30 mi de tetrahidrofurano, se agregó con piridina (1.3 mi). La mezcla se enfrió a -50°C en un baño de etanol - hielo seco y se agregó el cloruro de metoxiacetilo (1.35 g, 12.5 mmol) en 20 mi de tetrahidrofurano, en gotas, Al completar la adición, la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche hasta formar un precipitado. El sólido se filtró, se lavó con agua y se recristalizó de metanol, para dar la N- (5-fluoro-2-??? -2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo) -2-metoxi-acetamida (2.0 g, 69.2%) como un sólido blanco. MS m/z (ESI) 237 [M-l] Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldehído y la N- ( 5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-1H- indol-6-ilo) -2-metoxi-acetamida como materiales de partida, para dar la N- { 5-fluoro-3- [ 3- metilo-5- (2-morfolin- 4-il-etil) -4-OXO-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-metoxi-acetamida (70 mg, 84.4%) como un sólido de color castaño. S m/z (ESI) 512 [M+l] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.325(s, 1H, -NH) , 7.879-7.851 (d, 1H, -ArH) , 7.679(s, 1H, -CH) , 7.586-7.548 (d, 1H, -ArH) , 4.064(s, 2H, -CH2), 3.632-3.599 (t, 2H, -CH2), 3.021-2.988 (t, 2H, -CH2) Ejemplo 54 2- (7-Bromo-5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) - 3-metílo-5- (2- morfolin- -il-etil ) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c ] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metilo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridina-2-carbaldehido y la 5-fluoro-7-bromo-l , 3-dihidro-indol-2-ona como materiales de partida, para dar la 2- (7- bromo-5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo- [3, 2-c] piridin-4-ona (73 mg, 89.5%) como un sólido de color naran a . MS m/z (ESI) 504 [M+l] 1HNMR (400 MHz , DMS0-d6) 7.892-7.870 (d, 1H, -ArH) , 7.809(s, 1H, -CH), 7.285~7.256(dd, 1H, -ArH) , 3.646-3.612 (t, 2H, -CH2), 3.061-3.027 (t, 2H, -CH2) , 2.558(s,' 3H, -CH3) Ejemplo 55 N- { 3- [3- etilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -4-oxo-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-pi rolo- [ 3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-ilo} -formamida preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metilo-5- (2 morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridina-2-carbaldehido y la N- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol 5-ilo) - formamida como materiales de partida, para dar la N {3- [3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4 , 5,6,7- tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo} -formamida (62 mg, 85.1%) como un sólido de color naranja. MS m/z (ESI) 450 [M+l] XHNMR (400 MHz, DMSO-c ) 8.248 (s, 1H, -CH), 7.889(t, 1H, -ArH ) , 7.515(s, 1H, -CHO) , 7.329-7.308 (m, 1H, -ArH) , 3.637~3.603(t, 2H, -CH2) , 3.025-2.991 (t, 2H, -CH2) Ejemplo 56 2- ( 5-Cloro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-fenilo-1,5,6, 7-tetrahidro- pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 41, con el 4-oxo-3-fenilo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c]piridina-2-carbaldehido y la 5-cloro-l, 3-dihidro-indol-2-ona como materiales de partida, para dar la 2- ( 5-cloro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-fenilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (22 mg, 31.9%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 390 [M+l] 1 NMR (400 MHz , DMSO-di) 7.428-7.407 (m, 1H, -ArH) , 7.174~7.149(dd, 1H, -ArH) , 6.903-6.883 (d, 1H, -ArH) , 3.039~3.006(t, 2H, -CH2) Ejemplo 57 5- (2-Dietilamino-etilo) -3-metilo-2- ( 4-metilo-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo- , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3, 2-c] -piridina-2-carbaldehido y la 4-metilo-l, 3-dihidro-indol-2-ona (preparado según US6114371) como materiales de partida, para dar la 5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-2- ( 4-metilo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (40 mg, 52.5D) como un sólido de color amarillo claro. MS m/z (ESI) 407 [M+l] *H NMR (400 MHz, DMSO-dí) 7.697(s, 1H, -CH) , 7.455(s, CH3), 7.109(d, 1H, -ArH), 1.060(s, 2H, -CH2) Ejemplo 58 2- ( 5-Cloro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3- ( 4 fluoro-fenilo) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin Se preparó el compuesto del título bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 46, con el 3-(4-fluoro-fenilo) -4-OXO-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la 5-cloro-l, 3-dihidro-indol-2-ona como materiales de partida, para dar la 2- ( 5-cloro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3- (4-fluoro- fenilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (32 mg, 34.2%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 408 [M+l] 1HN R (400 MHz, DMSO-d6) 7.426(s, 1H, -CH), 7.176-7.158 (d, 1H, -ArH), 6.898-6.882 (d, 1H, -ArH) , 4.332(s, 1H, -NH) , 3.032~3.006(t, 2H, -CH2) , 1.066-1.038 ( t, 2H, -CH2) Ejemplo 59 2- [4- (2, 3-Difluoro-fenilo) -2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 41, con el 4-oxo-3-fenilo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3, 2-c] piridina-2-carbaldehido y el 3-metilo-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) - , 5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrólo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y 4- ( 2 , 3-difluoro-fenilo) -1 , 3-dihidro-indol-2-ona (preparado según WO2002055517 ) como materiales de partida, para dar la 2- [4- (2, 3-difluoro-fenilo) -2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (30 mg, 33.3%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 503 [M+l] ¾ NMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ) 7.656D7.604 (dd, 1H, -ArH) , 7.450D7.408 (dd, 1H, -ArH) , 7.330D7.302 ( t, 1H, -ArH), 7.266?7.234 (t, 1H, -ArH), 7.008?6.992 (d, 1H, -ArH), 6.888D6.874 (d, 1H, -ArH), 6.706(s, 1H, -CH) , 3.576D3.550 (t, 2H, -CH2), 3.4843.456 (t, 2H, -CH2), 2.970D2.944 (t, 2H, -CH2), 2.546 (t, 2H, -CH2), 1.876 (s, 3H, -CH3), 1.656 (q, 4H, 2xCH2) Ejemplo 60 N- { 5-Fluoro-3- [ 3-metilo-4-oxo-5- ( 2-piperidin-l-il-etil ) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-metoxi- acetamida Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 25, con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehido y la N- ( 5-fluoro-2-???-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo) -2-metoxi-acetamida como materiales de partida, para dar la N- { 5-fluoro-3- [ 3- metilo-4-OXO-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetilen] -2 -oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-metoxi-acetamida (55 mg, 55.0%) como un sólido de color castaño.

MS m/z (ESI) 510 [M+l] 1HNMR (400 Hz, DMSO-d6) ? .7.7 9-7.822 (d, 1H, -ArH) , 7.550-7.543 (d, 1H, -ArH) , 4.046-4.052 (d, 2H, -OCH2) , 3.613-3.579 (t, 2H, -CH2) , 3.395(s, 3H, -CH3) , 3.001-3.967 (t, 2H, -CH2), 2.084 (s, 1H, -NH) , 1.480-1.468 (m, 4H, 2*-CH2) , 1.380-1.368 (d, 2H, -CH2) Ejemplo 61 N- { 5-Fluoro-3- [ 3-metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrólo [ 3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-hidroxi- acetamida Se preparó el compuesto del título bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 25, con la 3-metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la N- ( 5-fluoro-2-???-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo) -2-metoxi-acetamida (preparado según WO2002055517 ) como materiales de partida, para dar la N- { 5-fluoro-3- [ 3-metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil ) - 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-hidroxi-acetamida (52 mg, 52.7%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 496 [ +l] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.877-7.849 (d, 1H, -ArH) , 7.725~7.709(d, 1H, -ArH), 4.036(s, 2H, -CH2) , 3.617-3.585 (t, 2H, -CH2), 3.510-3. 77 (t, 2H, -CH2), 2.086(s, 4H, 2*-CH2), 1.482-1. 72 (t, 4H, 2*-CH2), 1.382-1.370 (t, 2H, -CH2), 1.151(s, 1H, -OH) Ejemplo 62 2- ( 6-Metoxi-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 25 con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldehido y la 6-metoxi-l , 3-dihidro-indol-2- ona (preparado según Journal de Organic Chemistry, 70(5), 1828-1834, 2005) como materiales de partida, para dar la 2-( 6-metoxi-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5-(2-piperidin-l-il-etil) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona (51 mg, 61.8%) como un sólido de color naranja. MS m/z (ESI) 35 [M+l] 1HNMR (400 MHz, DMSO-dS) 7.690-7.669 (d, 1H, -ArH) , 6.601-6.574 (dd, 1H, -ArH), 6.477-6.471 (d, 1H, -ArH), 3.763(s, 3H, -OCH3), 3.611~3.576(t, 2H, -CH2) , 2.984-2.951 (t, 2H, -CH2), 2.087(s, 3H, -CH3) , 1.492-1.466 (t, 4H, 2x-CH2) , 1.381-1.368 (d, 2H, -CH2) Ejemplo 63 2- [4- (2, 6-Difluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-iliden-metilo] -3-metilo-5- ( 2-piperidin-l-il-etil ) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 25, con la 3-metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrolo- [ 3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la 4- ( 2 , 6-difluoro-fenilo) -1,3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acuerdo con WO2002055517 ) como materiales de partida, para dar la 2- [4-(2, 6-difluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-iliden-metilo] -3-metilo-5- ( 2-piperidin-l-il-etil ) -1 , 5 , 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (70 mg, 70.7%) como un sólido de color naranja. MS m/z (ESI) 517 [M+l] 1HNMR (400 MHz, DMSO-dí) 7.681-7.63 (t, 1H, -ArH) , 7.285-7.247 (t, 1H, -ArH) , 7.029-7.009 (d, 1H, -ArH), 6.912-6.894 (t, 1H, -ArH), 6.641(s, 1H, -CH) , 3.572-3.539 (t, 2H, -CH2), 2.974-2.941 (t, 2H, -CH2), 1.842(s, 3H, -CH3) , 1.462-1.365 (t, 4H, 2x-CH2) Ejemplo 64 2- [4- (3-Fluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-iliden metilo] -3-metilo-5- (2-piperidin-l-il-etil ) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4 -ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 25, con el 3-metilo-4- oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil ) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridina-2-carbaldehido y la 4- ( 3-fluoro-fenilo) -1 , 3-dihidro-indol-2-ona (preparada según WO2002055517 ) como materiales de partida, para dar la 2- [4-(3-fluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo-[ 3 , 2-c] piridin-4-ona (63 mg, 60.7%) como un sólido de color naranja . MS m/z (ESI) 499 [M+l] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.591-7.571 (dd, 1H, -ArH) , 7.235-7.197 (t, 1H, -ArH) , 6.983-6.945 (d, 1H, -ArH) , 3.564-3.531 (t, 2H, -CH2) , 2.957-2.923 (t, 2H, -CH2) , 1.454-1.441 (t, 4H, 2*-CH2) , 1.072-1.037 ( t , 2H, -CH2) Ejemplo 65 N- { 5-Fluoro-3- [3- ( 4-fluoro-fenilo) -4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH indol-6-ilo } -2-hidroxi-acetamida Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 46, con el 3-(4-fluoro- fenilo) -4-???-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo[3, 2-c]piridina-2- carbaldehido y la N- ( 5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6- ilo)-2- hidroxi-acetamida como materiales de partida, para dar la N- { 5-fluoro-3- [3- (4-fluoro-fenilo ) -4-oxo-4, 5, 6, 7- tetrahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-• dihidro- lH-indol-6-ilo} -2-hidroxi-acetamida (72 mg, 80.6%) como un sólido de color rojo. S m/z (ESI) 465 [M+l] XHN R (400 Hz, DMSO-CÍ6) 9.294 (s, 1H, -NH), 7.944 (s, 1H, - CH), 7.742~7.726(d, 1H, -ArH) , 7.282-7.237 (d, 1H, -ArH) , 4.027(s, 1H, -NH), 3.019-2.985 (t, 2H, -CH2) Ejemplo 66 N-{3- [3- (4-Fluoro-fenilo) -4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH indol-5-ilo } -2-hidroxi-acetamida Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 46, con el 3-(4-fluoro-fenilo) -4-OXO-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehido y la 2-hidroxi-N- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-ilo)- acetamida como materiales de partida, para dar la N-{3-[3- (4-fluoro-fenilo) -4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-ilo } -2-hidroxi-acetamida (50 mg, 47.0%) como un sólido de color rojo. MS m/z (ESI) 447 [M+l] XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 14.052 (s, 1H, -NH) , 9.552 (s, 1H, -NH), 7.618(s, 1H, -NH) , 7.420-7.376 (d, 1H, -ArH) , 7.110(s, 1H, -CH) , 6.839-6.818 (d, 1H, -ArH), 5.604-5.575 (t, 2H, -CH2) Ejemplo 67 N- { 5-Fluoro-3- [3- ( -fluoro-fenilo) -4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-metoxi-acetamida Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 46, con el 3- ( -fluoro-fenilo) -4-???-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehido y la N- ( 5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo)-2- metoxi-acetamida como materiales de partida, para dar la N- { 5-fluoro-3- [3- (4-fluoro-fenilo) -4-oxo-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen ] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-metoxi-acetamida (50 mg, 54.4%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 479 [M+l] XH NMR ( 400 MHz, DMSO-dí? ) 9.293(s, 1H, -NH) , 7.594-7.578 (d, 1H, -ArH) , 7.167(s, 1H, -CH) , 4.332(s, 2H, 2*-NH) , 3.020-1.987 (t, 2H, -CH2) Ejemplo 68 2- [4- ( 3-Cloro-2-fluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil)-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo-[3, 2-c] piridina-2-carbaldehido y la 4- ( 3-cloro-2-fluoro-fenilo) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (preparada según WO2002055517 ) como materiales de partida, para dar la 2- [4-( 3-cloro-2-fluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-iliden-metilo] -3-metilo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (24 mg, 28.5%) como un sólido de color amarillo. S m/z (ESI) 520 [M+l] ^NMR ( 400 MHz, D SO-d5 ) 7.278-7.239 (t, 1H, -ArH) , 7.016-6.997 (d, 1H, -ArH) , 6.885-6.866 (d, 1H, -ArH), 6.656-6.652 (d, 1H, -ArH), 3.579-3.545 (t, 2H, -CH2) , 2. 72-2.938 (t, 2H, -CH2) , 1.872(s, 3H, -CH3), 1.650(m, 4H, 2x- CH2) Ejemplo 69 2- (4-Bromo-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo 5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del título bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridina-2-carbaldehído y la -bromo- 1, 3-dihidro-indol-2-ona (preparada según US20030225127 ) as como materiales de partida, para dar la 2- ( 4-bromo-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (44 mg, 74.4%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 470 [M+l] 1HNMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ) 7.238-7.218 (d, 1H, -ArH) , 7.101- .060 (t, 1H, -ArH) , 6.959-6.939 (d, 1H, -ArH) , 3.631-3.598 (t, 2H, -CH2) , 3.032-3.001 (t, 2H, -CH2) , 2.482(s, 3H, -CH3), 1.682 (m, 4H, 2*-CH2) Ejemplo 70 3-Metilo-2- ( 4-metilo-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del título bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo- [ 3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la 4-metilo- 1 , 3-dihidro-indol-2-ona (preparada según US6114371) como materiales de partida, para dar la 3-metilo-2- (4-metilo-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-4-ona (32 mg, 62.8%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI ) 405 [M+l] 1HNMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ) 7.555(s, 1H, -CH), 7.077-7.039 (t, 1H, -ArH) , 6.837-6.818 (d, 1H, -ArH) , 6.788-6.769 (d, 1H, -ArH), 3.623-3.588 (t, 2H, -CH2) , 3.523-3.488 (t, 2H, -CH2) , 3.007-2.974 (t, 2H, -CH2) , 1.668 (m, 4H, 2x-CH2) Ejemplo 71 3- etilo-2- (2-oxo-4-piperidin-4-ilo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (2- pirrolidin-l-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo- [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la 4-piperidin-4-ilo-1 , 3-dihidro-indol-2-ona, como materiales de partida, para dar la 3-metilo-2- (2-oxo-4-piperidin-4-ilo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1,5, 6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (18 mg, 30.2%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 74 [M+l] 1H NMR ( 400 Hz, DMSO-dí ) 7.53 (d, 1H, ArH), 7.35 (s, 1H,CH), 6.35 (d,lH, ArH), 5.30(br s, 1H, NH2), 3.60 (t, 2H, CH2), 3.51 (t, 2H, CH2), 2.96 (t, 2H, CH2), 2.60 (t, 2H, CH2), 2.51 (s, 3H, CH3), 2.47 (q, 4H, 2x NCH2), 1.64-1.69 (m, 4H, 2*CH2) .

Ejemplo 72 N- { 5-Fluoro- 3- [ 3-metilo-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil)-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-metoxi- acetamida Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH pirrolo-[3, 2-c] piridina-2-carbaldehido y la N- ( 5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH- indol-6-ilo) -2-metoxi-acetamida como materiales de partida, para dar la N- { 5-fluoro-3- [ 3- metilo-4-oxo-5- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] -piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-metoxi-acetamida (51 mg, 81.7%) como un sólido de color castaño. MS m/z (ESI) 496 [M+l] XHNMR ( 400 MHz, D S0-d6 ) 7.859-7.831 (d, 1H, -ArH) , 7.661(s, 1H, -CH), 7.558-7.542 (d, 1H, -ArH) , 3.621-3.587 ( t , 2H, -CH2), 3.520~3.486(t, 2H, -CH2) , 3.391(s, 3H, -OCH3) , 3.004-2.971 2H, -CH2), 1.669(m, 4H. 2*-CH2) Ejemplo 73 N- { 5-Fluoro-3- [ 3-metilo-4-oxo-5- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) 4,5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-2-ilmetilen] oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-hidroxi- acetamida Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la N- ( 5-fluoro-2-???-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo) -2-hidroxi-acetamida como materiales de partida, para dar la N-{ 5-fluoro-3- [3- metilo-4-???-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-hidroxi-acetamida (40 mg, 43%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 82 [ +l] 1HNMR (400MHz, DMSO-dS ) 7.887-7.859 (d, 1H, -ArH) , 7.719-7.703 (d, 1H, -ArH ) , 7.660(s, 1H, -CH) , .046-4.019 (d, 2H, -CH2), 3.621-3.588 (t, 2H, -CH2), 3.527-3.492 (t, 2H, -CH2), 3.008-2.974 (t, 2H, -CH2) Ejemplo 74 2- [4- (4-Cloro-2-fluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del título con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7- tetrahidro-lH-pirrólo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la 4- ( -cloro-2-fluoro-fenilo) -1, 3- dihidro-indol-2-ona (preparada según O2002055517 ) como materiales de partida, para dar la 2- [4-( 4-cloro-2-fluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil)-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c]piridin-4-ona (35 mg, 51.6%) como un sólido de color amarillo.

MS m/z (ESI) 520 [M+l] XH NMR ( 400 MHz , DMSO-d5 ) 7.694-7.676 (d, 1H, -ArH) , 7.530-7.492 (m, 2H, 2*-ArH) , 7.254-7.222 (t, 1H, -ArH) , 6.990-6.976 (d, 1H, -ArH) , 6.866-6.850 (d, 1H, -ArH) , 6.606(s, 1H, -CH), 3.578-3.550 (t, 2H, -CH2) , 3.488-3.462 (t, 2H, -CH2), 2.970-2.944 (t, 2H, -CH2), 1.892(s, 3H, -CH3) Ejemplo 75 2- [4- ( 2-Hidroxi-etilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-iliden-metilo] -3-metilo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo- [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la 3-metilo-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] -piridina-2-carbaldehido y la 2- [4- (2-hidroxi-etilo) -2-oxo-1, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- ( 2-pirrolidin-l- il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro- pirrólo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona (30 mg, 30.0%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 435 [M+l] 1ti NMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ) 7.644 (s, 1H, -CH) , 7.078-7.0 6 ( t , 1H, -ArH), 6.842-6.826 (t, 1H, -ArH) , 6.780-6.764 (t, 1H, -ArH) , 4.880-4.862 (t, 1H, -OH), 3.746-3.706 (q, 2H, -CH2) , 3.620-3.592 (t, 2H, -CH2) , 3.520-3. 92 ( t , 2H, -CH2) , 3.102-3.072 (t, 2H, -CH2) , 3.006-2.978 (t, 2H,-CH2), 1.668(m, 4H, 2x-CH2) Ejemplo 76 2- ( 5-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-iliden-metilo) -3-metilo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c ] piridin- -ona Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo- [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la 5-bromo-l,3-dihidro-pirrolo [ 2 , 3-b] piridin-2-ona como materiales de partida, para dar la 2- (5-bromo-2-oxo-l, 2-dihidro-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- ( 2-pirrolidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (35 mg, 37.0%) como un sólido de color amarillo. S m/z (ESI) 471 [M+l] XH NMR ( 400 MHz, DMSO-dí ) 8.116-8.112 (d, 1H, -ArH) , 7.886(s, 1H, -ArH), 3.628-3.602 ( t, 2H, -CH2) , 3.522-3.494 ( t , 2H, -CH2), 3.036-3.008 (t, 2H, -CH2) , 2.582-2.534 (m, 4H, 2*-CH2), 2.502-2.482 (m, 4H, 2x-CH2) Ejemplo 77 2- (5-Metoxi-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) -1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo-[3, 2-c] piridina-2-carbaldehido y la 5-metoxi-l , 3-dihidro-indol-2-ona (preparada según US6114371) como materiales de partida, para dar la 2- (5-metoxi-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (30 mg, 33.0%) como un sólido de color amarillo.. MS m/z (ESI ) 21 [M+l] ^"HNMR (400 Hz , DMSO-d6) 7.694-7.676 (d, 1H, -ArH) , 7.496 (s, 1H, -CH), 6.594-6.572 (d, 1H, -ArH), 6.454-6.450 (d, 1H, -ArH), 3.762(s, 3H, -CH3), 3.612-3.58 (t, 2H, -CH2) , 3.520-3. 92 (t, 2H, -CH2), 2.982-2.956 (t, 2H, -CH2) , 1.676 (m, 4H, 2x-CH2) Ejemplo 78 N- [5-Fluoro-2-oxo-3- ( 4-oxo-3-fenilo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] pir'idin-2-ilmetilen) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo] -2-hidroxi-acetamida Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 4|, el 4-oxo-3-fenilo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridina-2-carbaldehido y la N- ( 5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo) -2-hidroxi -acetamida, como materiales de partida, para dar la N-[5-fluoro-2-oxo-3- ( 4-oxo-3'-fenilo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrólo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen) -2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo] -2-hidroxi-acetamida (39 mg, 92%) como un sólido de color roj o . MS m/z (ESI) 447 [M+l] 1H NMR (400 MHz, DMSO-dS) 7.946(s, 1H, -NH ) , 7.750-7.733 (d, 1H, -ArH ) , 7.241-7.21 (d, 1H, -ArH) , 7.173(s, 1H, -ArH) , 4.028(s, 2H, -CH2), 3.027-2.993 ( t, 2H, -CH2) Ejemplo 79 2- (7-Bromo-5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehido y la 5-fluoro-7-bromo-1 , 3-dihidro-pirrolo [2,3-b] piridin-2-ona como materiales de partida, para dar la 2- (7-bromo-5-fluoro-2-oxo-l, 2- dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) - 1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (54 mg, 87.9%) como un sólido de color naranja. MS m/z (ESI) 88 [M+l] XH NMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ) 7.53(d, 1H, ArH) , 7.35 (s, 1H,CH), 6.35 (d, 1H, ArH), 5.30(br s, 1H, NH2) , 3.60 (t, 2H, CH2), 3.51 (t, 2H, CH2), 2.96 (t, 2H, CH2) , 2.60 (t, 2H, CH2) , 2.51 (s, 3H, CH3), 2.47 (q, 4H, 2x NCH2), 1.64D1.69 (m, 4H, 2*CH2) Ejemplo 80 N-{3- [3-Metilo-4-oxo-5- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo} -formamida Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la y N- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-ilo) -formamida como materiales de partida, para dar la N- { 3- [3-metilo-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-ilo- etilo) -4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrólo [3, 2-c]piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo} -formamida (48 mg, 87.9%) como un sólido de color naranja. MS m/z (ESI) 434 [M+l] 1HN R (400 MHz , DMSO-d6) 7.874-7.870 (d, 1H, -ArH) , 7.508(s, 1H, -CH), 7.336-7.310 (dd, 1H, -ArH), 1.666-1.659 (m, 6H, 3x-CH2) Ejemplo 81 2- [5-Fluoro-6- ( 4-fluoro-bencilamino) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3- ( -fluoro-fenilo) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona Una solución agitada de la d-6-amino-5-fluoro-1, 3-dihidro-indol-2-ona (2.26 g, 13.6 mmol) , obtenida del Ejemplo 6, en 40 mi de etanol, se agregó con 4-fluoro-benzaldehido (1.5 mi, 13.6 mmol) a 0°C en un baño de hielo-agua. La solución resultante se agitó durarte 1 hora, se agregó con borohidruro de sodio (1.08 g, 28.5 mmol) y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla resultante se agregó con agua hasta formar un precipitado. El sólido se filtró y lavó con agua (50 mi x3). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, con diclorometano y metanol (20:1) como diluyentes, para dar la 5-fluoro-6- ( -fluoro-bencilamino) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (1.67 g, 45%) como un sólido de color blanco. S m/z (ESI) 275 [M+l] Se preparó el compuesto del título con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 46 con el 3- ( 4-fluoro-fenilo) -4-OXO-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la 5-fluoro-6- ( 4-fluoro-bencilamino) -1, 3-dihidro- indol-2-ona como materiales de partida, para dar la 2- [5-fluoro-6- ( 4-fluoro-bencilamino) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3- ( -fluoro-fenilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4 -ona (34 mg, 43.5%) como un sólido de color rojo. MS m/z (ESI) 515 [M+l] 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) 9.020(s, 1H, -ArH), 7.220D7.176 ( t , 1H, -ArH), 7.141D7.097 ( t , 1H, -ArH), 2.863D2.830 ( t , 1H, -NH) Ejemplo 82 N-{3- [3- (4-Fluoro-fenilo) -4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-indol-5-ilo } -2-metoxi-acetamida Se preparó el compuesto del título con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 46 3- ( 4-fluoro-fenilo) -4-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehido y la 2-metoxi-N- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo)- acetamida como materiales de partida, para dar la N-{3-[3- (4-fluoro-fenilo) -4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo} -2-metoxi-acetamida (46 mg, 68.7%) as como un sólido de color rojo. MS m/z (ESI) 461 [M+l] XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.020(s, 1H, -ArH), 7.220D7.176 ( t , 1H, -ArH), 7.141D7.097 (t, 1H, -ArH) , 2.863D2.830 ( t , 1H, -NH) Ejemplo 83 2- [4- (2, 3-Difluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del título con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 25, con el con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrólo [ 3 , 2-c] piridina-2-carbaldehído y la 4- ( 2 , 3-difluoro-fenilo) -1 , 3-dihidro-indol-2-ona (preparada según WO200205551 ) como materiales de partida, para dar la 2- [4-(2, 3-difluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-iliden-metilo] -3-metilo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (70 mg, 70.7%) como un sólido de color naranja. MS m/z (ESI) 517 [M+l] XHNMR (400 MHz , DMSO-dí) 7.643- 7.642(q, 1H, -ArH) , 7.335-7.301 (q, 1H, -ArH) , 7.281-7.243 ( t , 1H, -ArH) , 7.019~6.999(dd, 1H, -ArH) , 6.896-6.877 (d, 1H, -ArH), 3.575-3.541 (t, 2H, -CH2) , 2.977-2.944 (t, 2H, -CH2) , 2.077-1.969 (t, 2H, -CH2) , 1.869 (s, 3H, -CH3) Ejemplo 84 2- [4- ( 2-Hidroxi-etilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-iliden-metilo] -3-metilo-5- ( 2-piperidin-l-il-etil ) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del título con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 25, con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo[3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la 4- (2-hidroxi-etilo) -1 , 3-dihidro-indol-2-ona (preparada según US2004186160) como materiales de partida, para dar la 2- [4- (2, 3-difluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5-(2-piperidin-l-il-etil) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (70 mg, 70.7%) como un sólido de color naranj a .

MS m/z (ESI) 49 [M+l] ^NMR (400 MHz , DMSO-d6) 7.630(s, 1H, -CH) , 7.091-7.052 (t, 1H, -ArH) , 6.846-6.828 (d, 1H, -ArH ) , 6.795-6.776 (d, 1H, -ArH) , 3.732-3.695 (t, 2H, -CH2) , 3.614-3.580 (t, 2H, -CH2) , 3.105-3.068 (t, 2H, -CH2) , 3.007-2.973 (t, 2H, -CH2) , 2.469 (s, 3H, -CH3), 1.491- 1.466(q, 4H, 2*-CH2) , 1.377-1.366 (t, 2H, -CH2) Ejemplo 85 2- [4- (4-Cloro-2-fluoro-fenilo) -2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- ( 2-piperidin-l-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 25, el 3-metilo-4-oxo-5-( 2-piperidin-l-il-etil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehido y 4- ( 4-cloro-2-fluoro-fenilo) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (preparada según WO2002055517 ) como materiales de partida, para dar la 2- [4- (4-cloro-2-fluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona (45 mg, 44.2%) como un sólido de color amarillo . MS m/z (ESI) 534 [M+l] 1HNMR (400 MHz, DMSO-dí) 7.690-7.665 (d, 1H, -ArH) , 7.248~7.229(t, 1H, -ArH), 7.004-6.984 (d, 1H, ArH) , 6871-6.852 (d, 1H, -ArH), 6.604(s, 1H, -NH) , 3.574-3.544 (t, 2H, -CH2), 2.955-2.940 (t, 2H, -CH2) , 1.887(s, 3H, -CH3) , 1.365(t, 2H, -CH2) Ejemplo 86 2- [4- (3-Cloro-2-fluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 25, con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo- [ 3 , 2-c] piridina-2-carbaldehido y la 4- ( 3-cloro-2-fluoro-fenilo) -1 , 3-dihidro-indol-2-ona (preparada según WO2002055517 ) como materiales de partida, para dar la 2- [4-( 3-cloro-2-fluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (40 mg, 53.1%) como un sólido de color naranja. MS m/z (ESI) 53 [M+l] 1HN R (400 MHz, OMSO-d6) 7.773-7.755 (m, 1H, -ArH) , 7.281-7.243 (t, 1H, -ArH) , 7.021-7.001 (d, 1H, -ArH), 6.886-6.867 (d, 1H, -ArH), 6.656-6.652 (d, 1H, -ArH), 3.575-3.541 (t, 2H, -CH2) , 2.974-2.941 (t, 2H, -CH2) , 1.869(s, 3H, -CH3), 1.470-1.459 (m, 4H, 2*-CH2), 1.373-1.361 (m, 2H, -CH2) Ejemplo 87 2- ( 4 -Bromo-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 25 con el 3-metilo-4- oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la 4-bromo-l, 3-dihidro-indol-2-ona (preparada según US20030225127 ) como materiales de partida, para dar la 2- ( 4-bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- ( 2-piperidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (58 mg, 84.9%) como un sólido de color amarillo. S m/z (ESI) 484 [M+l] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.575(s, 1H, -CH) , 7.239-7.218 (d, 1H, -ArH), 7.099-7.060 (t, 1H, -ArH) , 6.957- 6.938 (d, 1H, -ArH) , 3.629-3.595 (t, 2H, -CH2) , 3.029-2. 96 (t, 2H, -CH2) , 2.483(s, 3H, -CH3), 1.505-1.452 (m, 4H, 2*-CH2) Ejemplo 88 3-Metilo-2- (4-metilo-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) 5- (2-piperidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 25, con la 3-metilo-4- oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo-[3, 2-c] piridina-2-carbaldehido y la 4-metilo-l , 3- dihidro-indol-2-ona (preparada según US6114371) como materiales de partida, para dar la 3-metilo-2- ( 4-metilo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (2-piperidin-l-il-etil) -1,5, 6,7-tetrahidro-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-4-ona (41 mg, 75.9%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 19 [ +l] 1HNMR (400 MHz , DMSO-d5) 7.558(s, 1H, -CH) , 7.081-7.043 (t, 1H, -ArH), 6.841-6.822 (d, 1H, -ArH) , 6.794-6.775 (d, 1H, -ArH), 3.618-3.584 (t, 2H, -CH2) , 3.009-2.975 (t, 2H, -CH2) , 2.585(s, 3H, -CH3), 2.461(s, 3H, -CH3) , 1. 86-1. 73 (m, 4H, 2?-CH2), 1.384-1.373 (m, 2H, -CH2) Ejemplo 89 3-Metilo-2- (2-oxo-4-piperidin-4-ilo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (2-piperidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 25, con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH- pirrolo-[3, 2-c] piridina-2-carbaldehido y la 4-piperidin-4-ilo-l, 3-dihidro-indol- 2-ona como materiales de partida, para dar la 3-metilo-2- (2-oxo-4-piperidin-4-ilo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (2-piperidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (18 mg, 27.9%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 488 [M+l] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.505(s, 1H, -CH) , 7.172-7.133 (t, 1H, -ArH), 6.946-6.926 (d, 1H, -ArH) , 6.808-6.789 (d, 1H, -ArH), 3.619-3.585 (t, 2H, -CH2) , 3.013-2.980 (t, 2H, -CH2) , 1.763-1.738 (m, 4H, 2x-CH2) , 1.379-1.369 (m, 2H, -CH2) Ejemplo 90 2- (7-Bromo-5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) - 3-metilo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4 -ona Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 25, con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo-[3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la 5-fluoro-7-bromo-l, 3-dihidro-indol- 2-ona como materiales de partida, para dar la 2- ( 7-bromo-5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3- ilidenmetilo) - 3-metilo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo- [3, 2-c] piridin-4-ona (57 mg, 87.0%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 502 [M+l] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d£) 7.891-7.863 (dd, 1H, -ArH) , 7.807 (s, 1H, -CH) , 7.283-7.255 (dd, 1H, -ArH) , 3.638-3.604 (t, 2H, -CH2), 3.507-3.462 (m, 2H, -CH2) , 3.053-3.022 (t, 2H, -CH2) , 2.557(s, 3H, -CH3), 1.487(m, 4H, 2*-CH2) , 1.384 (m, 2H, -CH2) Ejemplo 91 N-{3- [3-Metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3- dihidro-lH-indol-5-ilo} -formamida Se preparó el compuesto del título con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 25, con la 3-metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil ) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrolo-[3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y N- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5- ilo) -formamida como materiales de partida, para dar la N-{3- [ 3-metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-ilo-etilo) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo} -formamida (34 mg, 78.7%) como un sólido de color rojo. MS m/z (ESI) 448 [M+l] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d<5) 10.001 (s, 1H, -NH) , 8.246-8.242 (d, ??,-ArH) , 7.310-7.306 (d, 1H, -ArH) , 3.629-3.595 (t, 2H, -CH2) , 3.017-2.984 (t, 2H, -CH2) , 1.488(m, 4H, 2x-CH2) Ejemplo 92 2- ( 5-Metoxi-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 25, con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil ) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrolo-[3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la 5-metoxilo-l , 3-dihidro-indol-2-ona (preparada según US6114371) como materiales de partida, para dar la 2- (5-metoxi-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1,5, 6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (17 mg, 39.9%) como un sólido de color naranja. MS m/z (ESI) 435 [M+l] 1HNMR (400 MHz, D S0-d6) 7.698 (s, 1H, -CH) , 7.499-7. 93 (d, 1H, -ArH) , 6.795-6.773 (d, 1H, -ArH) , 6.739-6.733 (d, 1H, -ArH) , 3.784(s, 3H, -OCH3) , 3.634-3.600 (t, 2H, -CH2) , 3.012-2.998 (m, 2H, -CH2) , 2.546(s, 3H, -CH3) Ejemplo 93 2- ( 5-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona preparó el compuesto del título con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 25 con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH- pirrólo [3,2-c] piridina-2-carbaldehído y la 5-bromo-l , 3-dihidro-pirrolo-[2,3-b] piridin-2-ona como materiales de partida, para dar la 2- (5-bromo-2-oxo-l, 2-dihidro-pirrolo- [2, 3-b] piridin-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-piperidin-l-il-etil ) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona (32 mg, 65.1%) como un sólido de color naranja. MS m/z (ESI) 485 [M+l] 1HNMR (400 MHz, D SO-dí) 8.502-8.496 (d, 1H, -ArH) , 8.126-8.121 (d, 1H, -ArH), 7.897(s, 1H, -CH) , 3.637-3.603 ( t , 2H, -CH2), 3.050-3.017 (t, 2H, -CH2) , 2.556(s, 3H, -CH3) , 1.489(m, 4H, 2*-CH2) , 1.381(m, 2H, -CH2) Ejemplo 94 2- [5-Fluoro-6- ( 4-fluoro-bencilamino) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol- 3-ilidenmetilo] -3- metilo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del título con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 25, con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo-[3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la 5-fluoro-6- ( 4-fluoro-bencilamino) - 1 , 3-dihidro-indol-2-ona como materiales de partida, para dar la 2- [ 5-fluoro-6- ( 4-fluoro- bencilamino) -2-oxo-1, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (44 mg, 65.1%) como un sólido de color rojo. MS m/z (ESI) 546 [M+l] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.614-7.584 (d, 1H, -ArH) , 6.431(t, 1H, -ArH) , 6.056-6.038 (d, 1H, -ArH), 4.362- .347 (d, 2H, -CH2), 3.600~3.566(t, 2H, -CH2) , 3.485(t, 2H, -CH2) , 2.957-2.923 (t, 2H, -CH2) , 2.467(s, 3H, -CH3) , 1.484 (m, 4H, 2?-CH2) Ejemplo 95 3-Metilo-2- (2-oxo-4-piridin-4-ilo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (2-piperidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del título con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo, con el 3-metilo-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il-etil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldehído y 4-piridin-4-ilo-l , 3-dihidro-indol -2-ona (preparada según WO2002055517 ) como materiales de partida, para dar la 3-metilo-2- ( 2-oxo-4-piridin-4-ilo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (2-piperidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (50 mg, 73.1%) como un sólido de color naranja MS m/z (ESI) 482 [M+l] XHNMR (400 MHz, DMSO-d6) 6.905- 6.883(dd, 1H, -ArH) , 6.733-6.712 (dd, 1H, -ArH) , 6.694(s, 1H, -CH) , 2.864-2.830 (t, 2H, -CH2), 1.708(s, 3H, -CH3) Ejemplo 96 5- (2-Dietilamino-etilo) -3-metilo-2- ( 4-metilo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehido y la 4-piridin-4-ilo-1 , 3-dihidro-indol -2-ona (preparada según WO2002055517 ) como materiales de partida, para dar la 5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-2- ( 4-metilo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (48 mg, 64.9%) como un sólido de color naranja. S m/z (ESD'470 [M+l] XH NMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ) 8.652- 8.637 (m, 2H, 2*-CH) , 6.902- 6.880(dd, 1H, -ArH) , 6.732- 6.711(dd, 1H, -ArH) , 6.695(s, 1H, -CH) , 3.482- 3.448(t, 2H, -CH2) , 2.864- 2.830(t, 2H, -CH2) Ejemplo 97 3- etilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -2- (2-oxo-4-piridin-4-ilo-1, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4 -ona Se preparó el compuesto del título con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 15, con el 3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c ] piridina-2-carbaldehído y la 4-piridin-4-ilo-l , 3-dihidro-indol-2 -ona (preparada según O2002055517 ) como materiales de partida, para dar la 3-metilo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -2-(2-oxo-4-piridin-4-ilo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (54 mg, 72.0%) como un sólido de color amarillo.. MS m/z (ESI) 84 [M+l] ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.649-8.634 (d, 2H, 2x-CH) , 6.900-6.881 (dd, 1H, -ArH) , 6.730-6.711 (d, 1H, -ArH) , 6.689(s, 1H, -CH), 3.392~3.359(t, 2H, -CH2) , 2.870-2.837 ( t , 2H, -CH2) , 1.710(s, 3H, -CH3) Ejemplo 98 (S) -N- { 5-Fluoro-3- [3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo } -2-hidroxi-propionamida La solución agitada de la 5-fluoro-6-amino-l , 3-dihidro-indol-2-ona (450 mg, 2.71 mmol) en 10 mi de tetrahidrofurano, se agregó con piridina (0.4 mi). La mezcla se enfrió a -40°C en un baño de acetona-hielo seco, y se agregó con éster de 1-clorocarbonil-etilo del ácido (S)-acético (423 mg, 2.71 mmol) en 10 mi de tetrahidrofurano, en gotas. Al completar la adición, la mezcla resultante se agitó a la temperatura . ambiente hasta formar un precipitado. El sólido se filtró, se lavó con agua y se recristalizó de metanol para dar el éster de 1- ( 5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilcarbamoilo) -etilo del ácido acético (750 mg, 99%) como un sólido blanco. MS m/z (ESI) 279[M-1] La mezcla agitada del éster de 1- ( 5-fluoro-2-???-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilcarbamoilo) -etilo del ácido acético (750 mg, 2.67 mmol) en metanol (5 mi) y agua (5 mi) se agregó con hidróxido de sodio (240 mg, 60 mmol) . La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche y se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (100x3) y agua (100x3). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida, para dar la ( S ) -N- ( 5-Fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo) -2-hidroxi-propionamida (270 mg, 42%) como un sólido blanco. MS m/z (ESI) 237 [M-l] Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 15, con el 3-metilo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH- pirrólo [3,2-c] piridina-2-carbaldehido y la ( S ) -N- ( 5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo) -2-hidroxi-propionamida como materiales de partida, para dar la ( S ) -N- { 5-fluoro- 3- [3-metilo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-hidroxi-propionamida (44 mg, 61.3%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 512 [M+l] XHNMR . (400 MHz, DMSO-d6) 7.773-7.745 (d, 1H, -ArH) , 7.638-7.622 (d, 1H, -ArH) , .142-4.091 (q, 1H, -OH), 3.530~3.496(t, 2H, -CH2) , 2.915-2.882 (t, 2H, -CH2) , 1.247-1.230 (d, 3H, -CH3) Ejemplo 99 (S) -N- { 3- [5- ( 2- Dieti lamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo } -2-hidroxi-propionamida Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehido y la ( S ) -N- ( 5-fluoro- 2-???-2, 3-dihidro-lH -indol-6-ilo) -2-hidroxi-propionamida como materiales de partida, para dar la ( S ) -N- { 3- [ 5- ( 2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetilen] -5-fluoro-2-oxo^2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-hidroxi-propionamida (37 mg, 50.3%) como un sólido de color naranja. MS m/z (ESI) 498 [M+l] 1R NMR (400 MHz , DMSO-d6 ) 7.779-7.751 (d, 1H, -ArH) , 7.641-7.625 (d, 1H, -ArH) , .122-4.105 ( q, 1H, -OH), 3.532-3.498 (t, 2H, -CH2) , 2.907-2.873 (t, 2H, -CH2) , 1.243-1.226(d, 3H, -CH3) , 0.887-0.852 (t, 6H, 2x-CH3) Ejemplo 100 (S) -N-{5-Fluoro-3- [3-metilo-4-oxo-5- ( 2-piperidin-l-il-etil ) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c ] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo } -2-hidroxi- propionamida Se preparó el compuesto del título con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 25, con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridina-2-carbaldehído y la ( S ) -N- ( 5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH -indol-6-ilo) -2-hidroxi-propionamida como materiales de partida, para dar la ( S ) -N- { 5-fluoro-3- [3-metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-hidroxi-propionamida (44 mg, 58.4%) como un sólido de color naranja. MS m/z (ESI) 510 [M+l] XHNMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.763-7.735 ( s , 1H, -ArH) , 7.632~7.616(d, 1H, -ArH) , .120-4.103 (q, 1H, -OH), 3.514-3.480 (t, 2H, -CH2) , 2.900-2.866 (t, 2H, -CH2) , 1.242-1.225 (d, 3H, -CH3) Ejemplo 101 (S) -N- { 5-Fluoro-3- [3-metilo-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo } -2-hidroxi-propionamida Se preparó el compuesto del título con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13 con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la (S) -N- (5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH -indol-6-ilo) -2-hidroxi-propionamida como materiales de partida, para dar la (S) -N- { 5-fluoro-3- [3-metilo-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pi rolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-hidroxi-propionamida (48 mg, 67.9%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 496[M+1] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 7.776-7.748 (d, 1H, -ArH) , 7.641-7.625 (d, 1H, -ArH) , 4.122-4.105 (q, 1H, -OH), 3.524-3.491 (t, 2H, -CH2) , 3.426-3.391 (t, 2H, -CH2) , 2.908-2.874 (t, 2H, -CH2) ? 1.244-1.226 (d, 3H, -CH3) Ejemplo 102 3-Metilo-2- (2-oxo-4-piridin-4-ilo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (2-pirrolidin-l-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13 con el3-metilo-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] -piridina-2-carbaldehido y la 4-piridin-4-ilo-l, 3-dihidro-indol-2 -ona (preparada según O2002055517 ) como materiales de partida, para dar la 3-metilo-2- ( 2-oxo-4-piridin-4-ilo-1, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (31 mg, 63.9%) como un sólido de color amarillo. S m/z (ESI) 468 [M+l] XHNMR (400 MHz , DMSO-dí) 7.156-7.136 (t, 1H, -ArH) , 6.906-6.886 (d, 1H, -ArH) , 6.739-6.719 (d, 1H, -ArH), 6.704 (s, 1H, -CH) , 3.483~3.450(t, 2H, -CH2) , 2.875-2.841 ( t , 2H, -CH2) , 1.719(s, 3H, -CH3) Ejemplo 103 N- { 5-Fluoro-3- [ 3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo } -2-hidroxi-2-metilo-propionamida Una solución agitada de la 5-fluoro-6-amino-l, 3-dihidro-indol-2-ona (410 mg, 2.46mmol) en 10 mi de tetrahidrofurano, se agregó con la piperidina (0.3 mi). La mezcla se enfrió a -40°C en un baño de acetona-hielo seco y se agregó el éster de 1-clorocarbonilo-l-metil-etilo del ácido acético, (405 mg, 2.46 mmol) en 10 mi de tetrahidrofurano, en gotas. Al completar la adición, la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, hasta formar un precipitado. El sólido se filtró, se lavó con agua y se recristalizó de metanol, para dar el éster de 1- (5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilcarbamoilo) -1-metil-etilo del ácido acético (720 mg, 99.5%) como un sólido de color blanco. MS m/z (ESI) 293 [M-l] Una mezcla agitada del éster de 1- ( 5-fluoro-2-???- 2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilcarbamoilo) -etilo del ácido acético (720 mg, 2.45mmol) en metanol(5 mi) y agua (5 mi) se agregó con hidróxido de sodio (200 mg, 50 mmol) . La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente, durante la noche, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (100x3) y agua (100x3) . Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida, para dar la N- (5-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo) -2-hidroxi-2-metilo-propionamida (220 mg, 35.6% ) como un sólido blanco. MS m/z (ESI) 251 [M-l] Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 15, con el 3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo- ,5,6, 7-tetrahidro-lH- pirrólo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehido y la N- ( 5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo) -2-hidroxi-2-metilo-propionamida como materiales de partida, para dar la N-{5- fluoro-3- [3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6- ilo } -2-hidroxi-2-metilo-propionamida (46 mg, 63.3%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 526 [M+l] 1HNMR (400 MHz , DMSO-d6) 7.903-7.875 (d, 1H, -ArH) , 7.795-7.779 (d, 1H, -ArH), 6.055(s, 1H, -CH) , 3.632-3.599 ( t , 2H, -CH2), 3.538-3.504 (t, 2H, -CH2) , 3.020-2.986 (t, 2H, -CH2), 2.524(s, 3H, -CH3) Ejemplo 104 N- { 5-Fluoro-3- [3-metilo-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) - 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-hidroxi-2-metilo-propionamida Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 13, con el 3-metilo-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la N- ( 5-fluoro-2-???-2, 3-dihidro-lH- indol-6-ilo) -2-hidroxi-2-metilo-propionamida como materiales de partida, para dar la N-{5- fluoro-3-[3- metilo-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-hidroxi-2-metilo-propionamida (40 mg, 43%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 510 [M+l] ^NMR (400 MHz, D SO-dí ) 7.903-7.875 ( t , 1H, -ArH) , 7.794-7.778 (d, 1H, -ArH), 6.055(s, 1H, -CH) , 3.630-3.596 (t, 2H, -CH2), 3.531-3.496 (t, 2H, -CH2), 3.013-2.980 (t, 2H, -CH2) Ejemplo 105 N-{3- [5- (2-Dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo- , 5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-2-ilmetilen] -5-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2 -hidroxi-2-metilo-propionamida Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrólo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehido y N- ( 5-fluoro-2-???- 2, 3-dihidro-lH- indol-6-ilo) -2-hidroxi-2-metilo-propionamida como materiales de partida, para dar la N-{3- [5- (2-dietilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c] -piridin-2-ilmetilen] -5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-hidroxi-2- metilo-propionamida (48 mg, 65.7D) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 512 [M+l] XH NMR (400 MHz, D SO-d6) 7.901-7.873 (d, 1H, -ArH) , 7.794-7.778 (d, 1H, -ArH), 6.055(s, 1H, -CH) , 3.635-3.602 ( t , 2H, -CH2), 3.467-3.434 (t, 2H, -CH2) , 3.011-2.977 (t, 2H, -CH2), 1.377(s, 6H, 2*-CH3) , 0.989-0.954 ( t , 6H, 2x-CH3) Ejemplo 106 5- ( 2-Etilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3 ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona Una solución de etano-1, 2-diamina (200 mi, 3 mol) en etilo acetato (98 mi, 1 mol) se agitó durante 4 días a la temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar la N- ( 2-amino-etilo) -acetamida (79 g, 71%) como un sólido de color blanco. MS m/z (ESI) 103.0 [M+l] Una solución agitada del éster de etilo del ácido 2-carboximetilo-4-metilo-lH-pirrole-3-carboxílico (2.78 g, 13.17 mmol) en diclorometan (100 mi) se agregó la N- (2-amino-etilo) -acetamida (1.478 g, 14.5 mmol), clorhidrato de la N-etilo-N' - (dimetilaminopropilo) -carbodiimide (6.65 g, 34.25 mmol) y el 1-hidroxibenzotriazol (4.6 g, 34.25 mmol) en un baño de hielo-agua. Al completar la adición, la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de argón, a la temperatura ambiente, durante la noche. La mezcla resultante se agregó con agua fría (100 mi) se ajustó a un pH de 14 con 1M de una solución acuosa de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo (200 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (200 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el éster de etilo del ácido 2-[(2-acetilamino-etilcarbamoilo) -metilo] -4-metilo-lH-pirrole-3-carboxilico (3.5 g, 95.7%) como un sólido de color naranja. MS m/z (ESI) 296 [M+l] Una solución agitada del éster de etilo del ácido 2- [ (2-acetilamino-etilocarbamoilo) -metilo] -4-metilo-lH- pirrole-3-carboxílico (500 mg, 1.695 mmol ) en tetrahidrofurano anhidro, (10 mi) se agregó, en gotas lentamente, con el complejo de borano-tercrahidrofurano en tetrahidrofurano (6.75 mi, 6.75 mmol) bajo una atmósfera de argón. Al completar la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se agregó con agua (10 mi) y se ajustó a un pH de 3 con ácido clorhídrico 2N. La mezcla resultante se ajustó a un pH de 14 con una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo (10 mlx3) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 mi)., se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida para dar el éster de etilo del ácido 2- [2-(2-etilamino-etilamino) -etilo] -4-metilo-lH-pirrole-3-carboxílico (400 mg, 88%) como un sólido de color castaño. MS m/z (ESI) 268 [M+l] Una mezcla agitada del éster de etilo del ácido 2-[2- (2-etilamino-etilamino) -etilo] -4-metilo-lH-pirrole-3-carboxílico (400 mg, 1.498 mmol), monohidrato del hidróxido de litio (503 mg, 11.985 mmol) en 25 mi de ácido oxálico, se calentó a reflujo a 135°C La mezcla se concentró bajo presión reducida, se agregó con agua (10 mi) y se extrajo con diclorometano (20 mlx3). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida, para dar la 5- (2-etilamino-etilo) -3-metilo-l, 5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridina-4-ona (100 mg, 30.2%) como un aceite de color castaño . MS m/z (ESI) 222 [M+l] Una solución agitada de la 5- (2-etilamino-etilo) -3-metilo-1 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona (100 mg, 0.45 mmol), dicarbonato de dibutilo terciario (115 mg, 0.54 mmol), carbonato de potasio, (74.9 mg, 0.54 mmol) en isopropanol ( 5 mi) y agua (6 mi) se agitó durante 17 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se agregó con agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (20 mlx3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron sobre sulfato de máignesio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, con acetato de tilo : n-hexano (1:3) para dar el éster de t-butilo del ácido [2- ( 3-metilo-4-oxo-l , 4,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c]piridin-5- ilo) -etilo] -carbámico (74 mg, 51.37%) como un sólido de color castaño. MS m/z (ESI) 322 [M+l] Una solución agitada de diclorometano ( 10 mi) y la N, N' -dimetilo formamida (0.25 mi) se agregó lentamente con el oxicloruro de fósforo (269 µ?, 1.62 mmol), bajo una atmósfera de argón, mientras se mantenía la temperatura en -10°C. Al completar la adición, la mezcla se agitó durante 15 minutos a -10°C ~0°C y se enfrió a ~10°C en un baño de hielo-agua con sal. Una mezcla del éster de t-butilo del ácido etilo- [2- (3-metilo-4-oxo-l, ,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-5-ilo) -etilo] -carbámico (400 mg, 1.246 mmol) en 3 mi de diclorometan se agregó en gotas a la solución anterior. Al completar la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora a -10°C~0°C y por otras 2.5 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se agregó con agua fría (20 mi), se ajustó a un pH de 11 ~12 con una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo (80mlx5) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con amoniaco saturado : acetona : metanol : diclorometano (0.1:1:1:40) como diluyentes, para dar el éster de butilo terciario del ácido etilo- [2- (2-formilo-3-metilo-4-oxo-l , 4, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-ilo) -etilo] -carbámico (160 mg, 37%) como un aceite de color castaño. MS m/z (ESI) 350 [ +l] Una solución agitada del éster de t-butilo del ácido etilo- [2- (2-formilo-3-metilo-4 -oxo-1, 4,6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-5-ilo) -etilo] -carbámico (160 mg, 0.458 mmol), la 5-fluoro-1 , 3-dihidro-indol-2-ona (65.76 mg, 0.435 mmol) en 0.803 mi de etanol se agregó en gotas con la piperidina anhidra, (0.022 mi). La mezcla se agitó durante la noche a la temperatura ambiente hasta formar un precipitado. El precipitado se filtró bajo presión reducida y se lavó con etanol (0.3 ml*3) para dar el éster de butilo terciario del ácido etilo- ( 2- [2- ( 6-fluoro-2-oxo-indan-l-ilidenmetilo) -3-metilo-4 -oxo-1 , 4,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-5-ilo]-etilo} -carbámico (111 mg, 50%) como un sólido de color amarillo . MS m/z (ESI) 483 [M+l] Ejemplo 107 2- ( 5-Fluoro-2-oxo-1 , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (4-hidroxi-l-metilo-piperidin-4-ilometilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona Una solución acuosa agitada de hidróxido de sodio al 60% (117 mg, 2.92 mmol) en dimetil-sulfoxide (2 mi) se agregó con yoduro de trimetil-sulfoxinio (627mg, 2.79 mmol) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 45 minutos en un baño de hielo-agua, se agregó lentamente con éster de t-butilo del ácido 4-oxo-piperidin-l-carboxilico (500 mg, 2.5 mmol) mientras mantenía la temperatura debajo, de 10°C. Al completar la adición, la mezcla se agitó durante 5 minutos en el baño de hielo-agua y se agitó durante otras 2 horas a 25°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se agregó con agua fría (20 mi), y se extrajo con éter etílico (20 mlx3) Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida, para dar el éster de t-butilo del ácido 1-oxa-6-aza-espiro [2.5] octan-6-carboxílico (479 mg, 85.5%) como un sólido de color blanco MS m/z (ESI) : 213 [M+l] Una solución agitada del éster de t-butilo del ácido l-oxa-6-aza-espiro [2.5] octan-6-carboxílico (9.0 g, 42.2 mmol) en etanol(60 mi), se agregó con amoniaco (100 mi). La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno, durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se agregó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (150 mlx3). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y diflorometano : metanol (20:1) como diluentes, para dar el éster de t-butilo del ácido 4-aminometilo-4-hidroxi-piperidin-l-carboxílico (5.87 g, 60.5%) como un sólido blanco . MS m/z (ESI) : 231 [M+l] Una mezcla agitada del éster de t-butilo del ácido 4-aminometilo-4-hidroxi-piperidin-l-carboxí lico (529 mg, 2.3 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) se agregó en gotas con hidruro de litio (0.88 g, 23 mmol) mientras se mantenía la temperatura en 0 ~ 5°C. Al completar la adición, la mezcla se agitó a 80°C en un baño de aceite, durante la noche. La mezcla se agregó con tetrahidrato de tartrato de potasio y sodio (6.3 g, 22.3 mmol) y se agitó durante 8 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se lavó con tetrahidrofurano (10 mlx3. Los extractos combinados se concentraron bajo presión reducida para dar el 4-aminometilo-l-metilo-piperidin-4-ol (245 mg, 74%) como un aceite blanco, el cual se usó sin tratamiento ulterior. MS m/z (ESI) : 145 [M+l] Una solución del éster de etilo del ácido 2-carboximetilo-4-metilo-lH-pirrole-3-carboxilico (3.717 g, 17.62 mmol) en diclorometan (91 mi) en un baño de hielo-agua se agregó con el 4-aminometilo-l-metilo-piperidin-4-ol (4 g 19.38 mmol), N, N' -dimetilformamida (9.1 mi), N-etilo-N' -(dimetilaminópropilo) - clorhidrato de carbodiimide (8.751 g. 45.6 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (3.577 g, 26.5 mmol). Al completar la adición, la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se agregó con hielo para enfriar la reacción y se lavó con una solución saturada de carbonato de potasio (10 mlx3) con salmuera (50 mlx3) . La mezcla resultante se separó y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para dar el éster de etilo del ácido 2-{ [ ( 4-hidroxi-l-metilo-piperidin-4-ilometilo) -carbamoilo] -metilo} -4-metilo-lH-pirrole-3-carboxílico (8.891 g) como un aceite de color castaño, que se usó como tal. MS m/z (ESI) : 338 [M+l] Una solución agitada del éster de etilo del ácido 2- {[( 4-hidroxi-l-metilo-piperidin-4-ilometilo) -carbamoilo] metilo} -4-metilo-lH-pirrol-3-carboxílico en tetrahidrofurano (50 mi) se agregó lentamente con otra porción del complejo 1 tetrahidroborano se agregó lentamente con otra porción de 1M borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (52.1 mi, 52.1 mmol) bajo una atmósfera de argón. Al completar la adición, bajo una atmósfera de aregón, la mezcla se agitó durante 1.5 horasa a la temperatura ambiennte, se calentó a reflujo durante 1.5 horas y se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se agregó con el complejo 1M de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (36 mi, 36 mmol) y se agitó a la temperatura ambiente durante 0.5 hora, se calentó a reflujo por otras 5 horas. La mezcla se agregó en gotas con ácido clorhídrico 2N en un baño de hielo-agua. La mezcla resultante se ajustó a un pH de 8 con una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio y se destiló bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (80 mlx8). Los extractos combinados se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida, para dar el éster de etilo el ácido 2-{2-[ ( -hidroxi-l-metilo-piperidin-4-ilometilo) -amino] -etilo}-4-metilo-lH-pirrole-3-carboxílico (5.931 g) como un sólido de color naranja, que se usó como tal. MS m/z (ESI) : 32 [M+l] Una mezcla agitada del éster de etilo del ácido 2- (2- [ ( 4-hidroxi-l-metilo-piperidin-4-ilometilo) -amino] -etilo}-4-metilo-lH-pirrole-3-carboxílico (5.931 g, 18.36 mmol) en glicol (257 mi), se agregó con monohidrato de hidróxido de litio (6.169 g, 147 mmol). La mezcla resultante se calentó a 135°C durante 4 horas. La mezcla se agregó con agua fría (250 mi), se ajustó a un pH de 14 a 12 con ácido clorhídrico 2N en un baño de hielo-agua. La mezcla se extrajo con una mezcla de solventes de 10 a 1, de diclorometano y metanol (200 mlx8). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, con diclorometano : metanol : amoniaco (600:45:2) como diluyentes, para dar la 5-(4-hidroxi-l-metilo-piperidin-4-ilometilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (11.837 g) como un aceite de color castaño, el cual se usó como tal. MS m/z (ESI) : 278 [ +l] Una solución agitada del éster de etilo del ácido N, N' -dimetilo formamida (1.2 mi) en diclorometan (26 mi) se agregó en gotas lentamente con oxicloruro de fósforo (1.4 mi, 15.06 mmol) en un baño de agua fría, mientras se mantiene la temperatura en 0°C. Al completar la adición, la mezcla se agitó durante 10 minutos a la temperatura ambiente y se' enfrió a 0°C en un baño de hielo-agua, se agregó una solución de la 5- ( 4-hidroxi-l-metilo-piperidin-4-ilometilo) -3-metilo-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (1.391 g, 5.02 mmol) en diclorometan (8 mi) y se agitó durante 1 hora en un baño de hielo-agua. La mezcla resultante se agitó durante otras 3 horas a la temperatura ambiente y se agregó con hielo para enfriar la reacción. La mezcla se ajustó a un pH de 11 con una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio en un baño de hielo-agua. La mezcla resultante se extrajo con una mezcla de solventes de 7 a 1, de diclorometano y metanol (50 mlx4) . Los extractos combinados se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron para dar un sólido de color castaño. Este sólido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, con diclorometano : metanol : amoniaco (600:55:2) como diluyentes, para dar el 5- (4-hidroxi-l-metilo-piperidin-4-ilometilo) -3-metilo-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído (147 mg, 9%) como un sólido de color castaño. MS m/z (ESI) : 306 [M+l] Se preparó el compuesto del título con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- (4-hidroxi-l-metilo-piperidin-4-ilometilo) -3-metilo-4-oxo- , 5,6,7 tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la 5-fluoro-1, 3-dihidro -indol-2-ona como materiales de partida, para dar la 2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- ( 4-hidroxi-l-metilo-piperidin-4-ilometilo) -3-metilo-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (16 mg, 37.98%) como un sólido de color naranja. MS m/z (ESI) : 439 [M+l] 1HNMR (400 MHz , DMSO-dí) 7.671-7.665 (d, 1H, -ArH) , 7.638(s, 1H, -CH), 6.882-6.830 (t, 1H, -ArH) , 6.785-6.753 (q, 1H, -ArH) , 3.643-3.610 (t, 2H, -NCH2) , 3.291(s, 2H, -NCH2), 2.928 -2.895 ( t , 2H, ~CH2), 2.341-2.314 (t, 2H, -CH2) , 2.165-2.118 (t, 2H, -CH2) , 2.048(s, 3H, -CH3) Ejemplo 108 2- [4- (2, 3-Difluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -5- ( 4-hidroxi-l-metilo-piperidin-4-ilometilo) -3-metilo-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4- ona Se preparó el compuesto del título con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1 con el 5- ( 4-hidroxi-l-metilo-piperidin-4-ilometilo) -3-metilo-4-oxo-4 ,5,6,7 tetrahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridina-2-carbaldehído y 4-(2,3-difluoro-fenilo) -1 , 3-dihidro-indol-2-ona (preparada según WO2002055517 ) como materiales de partida, para dar la 2- [4-(2, 3-difluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-iliden-metilo] -5- ( 4-hidroxi-l-metilo-piperidin-4-ilometilo) -3-metilo-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (67 mg, 74.98%) como un sólido de color naranja.

MS m/z (ESI) : 533 [M+l] 1HN R (400 MHz, DMSO-d6) 7.532-7.512 (q, 1H, -ArH) , 7.345-7.333 (q, 1H, -ArH) , 6.942-6.923 (d, 1H, -ArH) , 6.800-6.781 (d, 1H, -ArH) , 6.615(s, 1H, -ArH) , 3.597-3.564 (t, 2H, -CH2), 3.349(s, 2H, -NCH2) , 1.780(s, 3H, -CH3) Ejemplo 109 2- ( 5-Cloro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- ( 4-hidroxi-l-metilo- piperidin-4-ilometilo) -3-metilo-l, 5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del título con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, con el 5- ( 4-hidroxi-l-metilo-piperidin-4-ilometilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la 5-cloro-1, 3-dihidro -indol-2-ona como materiales de partida, para dar la 2- ( 5-cloro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- ( 4-hidroxi-l-metilo-piperidin-4-ilometilo) -3-metilo-1, 5, 6, 7- tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (44 mg, 59.14%) como un sólido de color amarillo MS m/z (ESI) : 455 [M+l] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.894-7.889 (d, 1H, -ArH) , 7.700(s, 1H, -CH) , 7.078-7.052 (dd, 1H, -ArH) , 6.807-6.787 (d, 1H, -ArH) , 3.647-3.614 (t, 2H, -NCH2) , 3.295(s, 2H, -NCH2) , 2.934-2.902 (t, 2H, -CH2) , 2.445 (s, 3H, -CH3) , 2.051(s, 3H, - CH3) Ejemplo 110 2- ( 5-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (4-hidroxi-l-metilo-piperidin-4-ilometilo) -3-metilo-l, 5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del título con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1. con el 5- (4-hidroxi-l-metilo-piperidin-4-ilometilo ) -3-metilo-4-oxo-4 ,5,6,7 tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la 5-bromo-1, 3-dihidro-indol-2-ona como materiales de partida, para dar la 2- ( 5-bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- ( -hidroxi-l-metilo-piperidin-4-ilometilo) -3-metilo-1 , 5 , 6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona (39 mg, 48.05%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) : 50 [M+l] 1HNMR (400 Hz, DMSO-d6) 8.009-8.005 (d, 1H, -ArH) , 7.696(s, 1H, -CH), 7.204~7.179(dd, 1H, -ArH ) , 6.767- 6.7 6 (d, 1H, -ArH), 3.643-3.610 (t, 2H, -NCH2) , 3.294(s, 2H, -NCH2) , 2.932-2.899 (t, 2H, -CH2) , 2.064(s, 3H, -CH3) Ejemplo 111 5- (2-Dietilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l , 5-dihidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona Una solución agitada de la 5- ( 2-dietilamino-etilo) -2- (5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (150 mg, 0.366 mmol) en ácido acético (3.5 mi) se enfrió a 15°C en un baño de aceite-agua. La mezcla se agregó con acetato de plomo a la temperatura ambiente. La mezcla se agregó con una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (60 mi) y se extrajo con una mezcla de solventes 5 a 1 de diclorometano y metanol (40 mlx4). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice para dar la 5- ( 2-dietilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-1, 5-dihidro-pirrolo [3, 2-c] piridina-4-ona (32 mg) como un sólido de color amarillo. S m/z (ESI) : 09 [M+l] 1HNMR (400 Hz, DMSO-d6) 7.848-7.842 (d, 1H, -ArH) , 7. 28-7. 09 (d, 1H, -ArH) , 6.989-6.984 ( t , 1H, -ArH), 6.550-6.531 (d, 1H, -CH) , 3.396(s, 3H, 2x-CH3) , 2.705(s, 3H, -CH3), 2.642-2.609 (t, 2H, -CH2) Ejemplo 112 5- (2-Dimetilamino-etilo) -2- (5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol 3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona Una solución agitada del éster de etilo del ácido 2-carboximetilo-4-metilo-lH- pirrole-3-carboxílico (2.11 g, 10 mmol) en N, N-dimetilformamida (5 mi) y diclorometan (50 mi) se agregó con la N*l*, N*l*-dimetilo-etano-l, 2-diamina (968 mg, 11 mmol), el clorhidrato de la N-etilo-N' -(dimetilaminopropilo) -carbodiimide (5 g, 26 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (1.5 g, 11 mmol) en un baño de hielo-agua. Al completar la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente, durante la noche, se agregó agua fría (50 mi) y se extrajo con diclorometano (50 mlx3) . Los extractos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mi), agua (50 mi), salmuera (40 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida, para dar el éster de etilo del ácido 2- [ (2-dimetilamino-etilocarbamoilo) -metilo] -4-metilo-lH-pirrole-3-carboxílico (28. lg, 90.9%) como un aceite incoloro, el cual se usó como tal. MS m/z (ESI) : 282 [M+l] Una solución agitada del éster de etilo del ácido 2- [ (2-dimetilamino-etilocarbamoilo) -metilo] -4-metilo-lH-pirrole-3-carboxílico (281 mg, 1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 mi), se agregó en gotas, lentamente, con un complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (3 mi, 3 mmol) bajo una atmósfera de argón. Al completar la adición, la mezcla se agitó durante 1 horas y se calentó a reflujo durante otras 5 horas. La mezcla se agregó con agua fría (5 mi) y ácido clorhídrico 1N (2 mi) y se agitó durante 5 minutos. La solución resultante se ajustó a un pH de 10 con una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo (10 mlx5). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron bajo presión reducida para dar el éster de etilo del ácido 2- [2-( 2-dimetilamino-etilamino) -etilo] -4-metilo-lH-pirrole-3-carboxilico (300 mg) como un aceite de color castaño, que se usó como tal. MS m/z (ESI) : 268 [M+l] Una solución agitada del éster de etilo del ácido 2- [2- (2-dimetilamino-etilamino) -etilo] -4-metilo-lH-pirrole-3-carboxilico (267 mg, 1 mmol) en 5 mi de tolueno se agregó en gotas con 2M de trimetil-aluminio en tolueno (lml, 2 mmol), bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante una hora a la temperatura ambiente, y se calentó a reflujo bajo otras 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo-agua, se agregó con ácido clorhídrico 1N (10 mi) y agua fría (10 mi) . La mezcla se ajustó a un pH de 12 con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%, y se extrajo con diclorometano (25 mlx5) . Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de un cojín de Celite. El filtrado se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentro bajo presión reducida, para dar la 5- (2-dimetilamino-etilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2- c] piridin-4-ona (242 mg, 97% ) como un aceite de color castaño, que se usó como tal. Una solución agitada de la de N, N-dimetilformamida (2 mi) se agregó en gotas, , lentamente, con oxicloruro de fósforo (104 µ?, 1.1 mmol), bajo una atmósfera de argón, mientras mantenía la temperatura en 0°C. Al completar la adición, la mezcla se agitó durante 15 minutos a la temperatura ambiente y se enfrió a 0 + 5°C en un baño de hielo-agua . Una mezcla de la 5- (2-dimetilamino-etilo) -3-metilo- 1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (221 mg, 1 mmol) en 1.2 mi de N, N-dimetilformamida se agregó, en gotas, a la solución anterior. Al completar la adición, la mezcla se agitó durante 2 hors a 0°C, se agregó con agua dría (15 mi), se agitó durante 5 minutos. La mezcla resultante se ajustó a un pH de 12 con una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio, y se extrajo con diclorometano (15 mlx6) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con trietilamina : metanol : diclorometano (1:20:600) como diluyentes, para dar el 5- (2-dimetilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2- carbaldehído (105 mg, 38%), como un aceite de color rosa, el cual se usó sin tratamiento purificación ulterior: S m/z (ESI) :248 [M-l] Una solución agitada del 5- ( 2-dimetilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo- , 5, 6, 7- tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído (67 mg, 0.267 jnmol), la 5-fluoro-1 , 3-dihidro-indol-2-ona ( 40 mg, 0.267 mmol) en 0.66 mi de etanol, se agregó, en gotas con piperidina anhidra (0.1 mi) . La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante se filtró bajo presión reducida, se lavó con etanol (1 mlx3) y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, con trietilamina : metanol : diclorometano (1:20:500) como diluentes, para darla 5- (2-dimetilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona (60 mg, 54.8%) como un sólido de color amarillo . MS m/z (ESI) 383 [M+l] 1H NMR ( 400 MHz, DMSO-ctó ) 57.76(d, 1H, ArH) , 7.74 (s, 1H,CH), 6.95 (td,lH, ArH), 6.85- 6.88 (m, 1H, ArH), 3.62 (t, 2H, CH2), 3.48 (t, 2H, CH2), 3.45 (t, 2H, CH2), 2.99 (t, 2H, CH2), 2.53 (s, 3H, CH3), 2.49 (q, 4H, 2x NCH2), 0.97 (t, 6H, 2xNCH2 CH3) .

E emplo 113 2- [4- (2, 3-Difluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -5- ( 2-dimetilamino-etilo) -3-metilo-l, 5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del título con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 112, con el 5- (2-dimetilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo- , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y 4- (2, 3-difluoro-fenilo) -1 , 3-dihidro-indol-2-ona (preparada según WO2002055517 ) como materiales de partida, para dar la 2- [4-(2, 3-difluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-iliden-metilo] -5- (2-dimetilamino-etilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (45 mg, 61.6%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) : 477 [M+l] 1HNMR (DMSO-D6, 400MHz) 7.279-7.240 (t, 1H, -ArH) , 7.017-6.998 (d, 1H, -ArH), 6.900-6.881 (d, 1H, -ArH), 6.715(s, 1H, -CH), 3.580-3.546 (t, 2H, -CH2) , 3.478-3.44 ( t, 2H, -CH2) , 2.981-2.947 (t, 2H, -CH2) , 2.398-2.365 (t, 2H, -CH2) , 2.178(s, 6H, 2x-CH3), 1.888 (s, 3H, -CH3) Ejemplo 114 2- ( 5-Cloro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- ( 2-dimetilamino-etilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 112, con el 5- (2-dimetilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrólo [3, 2-c ] piridina-2-carbaldehido y la 5-cloro-l,3-dihidro-indol-2-ona como materiales de partida, para dar la 2- ( 5-cloro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (2-dimetilamino-etilo) -3-metilo-l, 5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (40 mg, 65.5%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) : 399 [M+l] 1HNMR (DMSO-D6, 400MHz) 7.167-7.142 (dd, 1H, -ArH) , 6.890-6.869 (d, 1H, -ArH) , 3.624-3.590 (t, 2H, -CH2) , 3.515-3.481 (t, 2H, -CH2) , 3.019-2.986 (t, 2H, -CH2) , 2.550(s, 3H, -CH3), 2.424-2.390 (t, 2H, -CH2) , 2.194(s, 6H, 2x-CH2) Ejemplo 115 4- ( 3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -5- [5- (2-dimetilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-2-ilmetilen] -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 102 con el 5- (2-dimetilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrólo [ 3, 2-c] piridina-2-carbaldehido y la 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona (preparada según Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 12 (16), 2153-2157, 2002) como materiales de partida, para dar la 4- ( 3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -5- [5- ( 2-dimetilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetilen] -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona (240 mg, 61.5%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) :510 [M+l] ^ MR (DMSO-D6, 400MHz) 8.322(s, 1H, -CH) , 7.735-7.713 (dd, 1H, -ArH) , 3.625-3.591 (t, 2H, -CH2) , 3.508-3.474 (t, 2H, -CH2) , 3.039-3.005 (t, 2H, -CH2), 2.189(s, 6H, 2*-CH3) Ejemplo 116 N- { 3- [5- ( 2-Dimetilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-ilo} -formamida Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 112, con el 5- (2-dimetilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3, 2-c] piridina-2-carbaldehido y la N- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol- 5-ilo) -formamida como materiales de partida, para dar la N- { 3- [5- ( 2-dimetilamino-etilo ) -3-metilo-4-???-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetilen] -2-???-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-ilo} -formamida (43 mg, 69.3%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) : 08 [M+l] 1HNMR (DMSO-D6, 00MHz) 7.513(s, 1H, -CH) , 7.335-7.310 (d, 1H, -ArH) , 3.623-3.590 (t, 2H, -CH2), 3.513-3. 69 ( t , 2H, -CH2), 3.013-2.979 (t, 2H, -CH2) , 2. 16-2.382 ( t , 2H, -CH2) , 2.189(s, 6H, 2x-CH3) Ejemplo 117 N-{ 3- [5- (2-Dimetilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -5-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-hidroxi-2-metilo-propionamida Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 112, con el 5- (2-dimetilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la N- ( 5-fluoro-2-???-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo) -2-hidroxi-2-metilo-propionamida como materiales de partida, para dar la N-{3-[5-(2-dimetilamino-etilo) -3-metilo-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrólo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-hidroxi-2-metil-propionamida (40 mg, 41.8%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI ) 484 [ +l] ¦""HNMR (DMSO-D6, 400MHz) 7.903-7.875 (d, 1H, -ArH) , 7.795~7.779(d, 1H, -ArH) , 7.669(s, 1H, -CH) , 6.055(s, 1H, -OH), 3.620-3.587 (t, 2H, -CH2) , 3.514-3.481 (t, 2H, -CH2) , 3.011-2.977 (t, 2H, -CH2) , 2.492 ~2.396 ( t , 2H, -CH2), 2.199(s, 6H, 2x-CH3) Ejemplo 118 5- (2-Etilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona Una solución agitada del éster de butilo terciario del ácido etilo- { 2- [2- ( 6-fluoro-2-oxo-indan-l-ilidenmetilo) -3-metilo-4-oxo-l , 4,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-5-ilo] -etilo } -carbámico (1.2 g, 2.5 mmol), obtenido del Ejemplo 116, en diclorometan ( 25 mi) se agregó en gotas, lentamente, con 2.5 mi de ácido trifluoroacético . Al completar la adición, la mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar la 5- ( 2-etilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona (0.94g, 98%) como un sólido de color amarillo..

MS m/z (ESI) 383 [M+l] Ejemplo 119 5- (2-Dietilamino-etilo) -2- (5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-hidroximetilo-l , 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c]piridin-4-ona Una solución agitada de la 5- (2-dietilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (82 mg, 0.2 mmol) preparado en el Ejemplo 1, en 2 mi de tetraclorometano se agregó con ácido acético (20 mi), N-bromosuccinimida ( 43 mg, 0.24 mmol) y azobisisobutironitrilo (2 mg, 0.012mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos, se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró y concentró bajo presión reducida. La mezcla resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, para dar una mezcla (21 mg) de la 7-bromo-5- (2-dietilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona y la 3-bromometilo-5- ( 2- dietilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona, que se usó sin tratamiento ulterior. Una solución de la 7-bromo-5- ( 2-dietilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona y la 3-bromometilo-5- (2-dietilamino-etilo) -2- (5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona en 10 mi de metanol se agregó con carbonato de potasio saturado (2 mi) . La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, se agregó con agua (2 mi) y se extrajo con una mezcla de 6 a 1 de diclorometano y metanol (10 mlx4). Los extractos combinados se concentraron para dar la 5- (2-dietilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo ) -3-hidroximetilo-l , 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (13 mg, 72%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) : 427 [M+l] Ejemplo 120 5- (2-Dietilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5-dihidro-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona Una solución agitada de la 5- (2-dietilamino-etilo) -2- (5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (150 mg, 0.37 mmol), obtenida del Ejemplo 1, en 4 mi de ácido acético, se agregó con acetato de plomo (160 mg, 0.37 mmol) en un baño de hielo para controlar la temperatura en 15°C. Al completar la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se agregó con hidróxido de sodio 1N (60 mi), y se extrajo con una mezcla de solventes, de cinco a uno, de diclorometano, metanol (50 mlx4). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mi), y agua (50 mi), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía HPLC para dar la 5- (2-dietilamino-etilo) -2- (5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5-dihidro-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona (64 mg, 42.6%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) : 409 [M+l] Ejemplo 121 5- ( 2-Dimetilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol- 3-ilidenmetilo) -3-metilo-l , 5-dihidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4- Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 120, con la 5- (2- dimetilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3- ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] - piridin-4-ona, obtenida en el Ejemplo 112, como materiales de partida, para dar la 5- ( 2-dimetilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2- oxo-1, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5-dihidro- pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona (40 mg, 50.8%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 381 [M+l] Ejemplo 122 2- ( 5-Fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -1, 5-dihidro-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del titulo con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 120, con la 2-(5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo ) -3-metilo-5-(2-morfolin-4-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona, obtenida en el Ejemplo 13, como materiales de partida, para dar la 5- ( 2-dimetilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5-dihidro-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-4-ona (50 mg, 45%), como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 423 [M+l] Ejemplo 123 5- (2-Dietilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-trifluorometilo-1 , 5, 6, 7-tetrahidro-pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona Una solución agitada del éster de etilo del ácido 4 , 4 , -trifluoro-3-oxo-butírico ( 3.822 g, 20.75 mmol) en ácido acético glacial, se agregó en gotas con una solución acuosa de nitrito de sodio (4 mi, 20.75 mmol ) mientras se mantenía la temperatura en 0 ~5°C. Al completar la adición se agregó 1 mi de agua. La mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo-agua durante 30 minutos y a la temperatura ambiente por otras 3 horas. La solución del éster de etilo del ácido 4 , 4 , 4-trifluoro-2-hidroxiimino-3-oxo-butírico se obtuvo, la cual se usó sin tratamiento ulterior. Una solución agitada del éster de etilo del ácido 4 , 4 , 4-trifluoro-2-hidroxiimino-3-oxo-butírico (55 g, 0.258 mol) en etanol(140 mi), se agregó con paladio sobre carbón activado y ácido clorhídrico 4N (90 mi) correspondientemente La mezcla de reacción se agitó en un sacudidor Parr, bajo 0.3 Pa de hidrógeno, a la temperatura ambiente, durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró para dar el clorhidrato del éster de etilo del ácido 2-amino-4 , 4 , -trifluoro-3-oxo-butírico (37.56g, 61.8%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 234 [M-l] Una solución agitada del clorhidrato del éster de t-butilo del ácido [ 3- ( 2 , 2-dimetilo-4 , 6-dioxo- [ 1 , 3 ] dioxin-5-iliden) -3-hidroxi-propilo] -carbámico (9.2 g, 29.2 mmol), obtenido en el Ejemplo 41, en 180 mi de dioxano, se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó bajo presión educida, para dar el producto crudo el éster de t-butilo del ácido 2 , 4-dioxo-piperidina-l-carboxílico (6.4 g) como un aceite de color amarillo, que se usó sin tratamiento ulterior . MS m/z (ESI) 212 [M-l] Una mezcla agitada del clorhidrato del éster de etilo del ácido 2-amino-4 , , 4-trifluoro-3-oxo-butírico (7.54 g, 32 mmol), éster de t-butilo del ácido 2, 4-dioxo-piperidina-l-carboxílico (6.2 g, 29.1 mmol) y acetato de sodio (2.39 g, 29.1 mmol) en aguar (35 mi) y dioxano (35 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se extrajo con una mezcla de solventes de 15 a 1 de acetato de etilo y metanol (160 mlx3) , y se calentó a reflujo durante 2 horas, se calentó a reflujo durante 2 horas.. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se extrajo con una mezcla de solventes de 15 a 1, de acetato de etilo y metanol (160 mlx3) , la fase combinada orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida, el residuo se purifico por cromatografía en columna de gel de sílice, con diclorometano . tetrahidrofurano metanol (40:5.1) como diluyentes, para dar el éster de etilo del ácido 3-trifluorometilo-4-oxo- , 5 , 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carboxí lico (2.8 g, 35%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 275 [M-l] Una solución agitada del éster de etilo del ácido 3-trifluorometilo-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo- [3, 2-c] -piridina-2-carboxílico (2.6 g, 9.4 mmol) en 40 mi de la . N-dimetilformamida se enfrió a -30 ~40°C y se agregó con el bromhidrato de la ( 2-bromo-etilo) -dietil-amina (2.95 g, 11.3 mmol) en 15 mi de la N, N-dimetilformamida . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche y se extrajo con cloruro de sodio saturado (100 mi) y diclorometan (100 mi). La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó con sulfato de sodio anhidro (100 mi) y diclorometano (100 mi). La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, con diclorometano . metanol : amoniaco (16:1:0.1) como diluyentes, para dar el éster de etilo del ácido 5- ( 2-dietilamino-etilo) -3-trifluorometilo-4-???- 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo[3, 2-c] piridina-2-carboxílico ( 1 g, 28.4) como un sólido amarillo. MS m/z (ESI) 376 [M+l] Una solución agitada de hidruro de litio-aluminio (346 mg, 10.43 mmol) en 6 mi de tetrahidrofurano anhidro, se enfrió a 0°C en un baño de hielo-agua, se agregó lentamente en gotas, con el éster de etilo del ácido 5- (2-dietilamino-etilo) -3-trifluorometilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo[3, 2-c] piridina-2-carboxílico ( 1.63 g, 4.35 mmol) en 10 mi de tetrahidrofurano . Al completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró a través de un cojín de Celite. El filtrado se evaporó bajo presión reducida, para dar el producto crudo de la 5- (2-dietilamino-etilo) -2-hidroximetilo-3-triflorometilo-1 , 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-4-ona (1.208 g, 83.4%), como un aceite de color amarillo, que se usó como tal. MS m/z (ESI) 334 [M+l] Una solución agitada de la 5- ( 2-dietilamino-etilo) -2-hidroximetilo-3-triflorometilo-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (1.208 g, 3.63 mmol) y el monohidrato del ácido 4-metilobencenesulfónico (690 mg, 3.63 mmol) en 8 mi de N, N-dimetil-sulfoxide, se agregó en gotas con el ácido 2-yodoxibenzoico (1.63 g, 5.8 mmol) en 8 mi de N, N-dimetil-sulfoxide . Al completar la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se agregó con hielo para enfriar la reacción y se filtró. El filtrado se agregó con carbonato de sodio saturado (50 mlx) . La fase orgánica combinada se saturó con carbonato de sodio saturado (10 mi), cloruro de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, con diclorometano : n-hexano: metanol : amoníaco (200:20:10:0.5) como diluyentes, para dar el 5- (2-dietilamino-etilo) -3-trifluorometilo-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] -piridina-2-carbaldehído (407 mg, 28%) como un sólido amarillo . MS m/z (ESI) 332 [M+l] Una solución agitada del 5- ( 2-dietilamino-etilo) -3-trifluorometilo-4-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldehído (40 mg, 0.121 mmol), la 5-fluoro-1,3-dihidro- indol-2-ona (18 mg, 0.12 mmol) en 0.4 mi de etanol se agregó en gotas con piperidina anhidra (0.1 mi). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante se filtró bajo presión reducida, se lavó con etanol anhidro (1 mlx3) se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, con trietilamina : metanol: diclorometano (1:20:500) como diluyentes, para dar la 5-(2-dietilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-trifluorometilo-1 , 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo-[ 3 , 2-c ] piridin-4-ona (46 mg, 83.6%) como un sólido de color amarillo . MS m/z (ESI ) 65 [M+l] XH NMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ) 7.75 (d, 1H, ArH), 7.62 (m, 1H,CH), 7.10 (m,lH, ArH), 6.91(m,lH, ArH), 3.66 (t, 2H, CH2) , 3.46 (t, 2H, CH2), 3.05(t, 2H, CH2), 2.54(t, 2H, CH2) , 2.49 (q, 4H, 2x-NCH2), 0.96 (t, 6H, 2x-NCH2 CH3) .

Ejemplo 124 4- ( 3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -5- [5- (2-dietilamino-etilo) ???-3-trifluorometilo- , 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6 ona Se preparó el compuesto del título con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 120, con el 5- (2-dietilamino-etilo) -3-trifluorometilo-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-carbaldehído y la 4-( 3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona como materiales de partida, para dar la 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -5- [5- ( 2-dietilamino-etilo) -4-oxo-3-trifluorometilo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] -piridin-2-ilmetilen] -5, 7-dihidro-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-6-ona (43 mg, 48.5%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 592 [M+l] XH NMR ( 400 Hz , DMSO-d6 ) 8.40(s, 1H, -CH), 7.69 (dd, 1H, -ArH) , 7.32-7.39 (m,3H, 2x-ArH,-CH), 3.65 (t, 2H, -CH2) , 3.46 (t, 2H, -CH2), 3.05 (t, 2H, -CH2), 2.58 (t, 2H, -CH2) , 2.51 (q, 4H, 2*-NCH2), 1.00 (t, 6H, 2x-NCH2CH3).

Ejemplo 125 Malato de la 5- (2-Dietilamino-etilo) -2- (5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona Una suspensión amarilla agitada de la 5- (2-dietilamino-etilo) -2- (5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (27 g, 66 mmol) en 600 mi de metanol agregó con el ácido 3-hidroxil-succínico (9.26 g, 69 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se agregó con 100 mi de acetonitrilo . La solución resultante se calentó a reflujo durante 1.5 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró. La masa del filtro se lavó con acetonitrilo frió (100 mlx3) y etanol (100 mlx3) y se secó al vacio para dar el compuesto del titulo, el malato de 5- (2-dietilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c]-piridin-4-ona (35 g, 95%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 545 [M+l] Ejemplo 126 Malato de la 2-fluoro--2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-iliden-metil) -3-metil-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-ppirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona Se preparó el compuesto del título con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 132, con la 2- ( 5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil)-l,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c]piridin-4-ona y el ácido 2-hidroxilo-succínico como materiales de partida, para dar el malato de la 2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (20 g, 95%) como un sólido de color amarillo.

Ejemplo 127 Malato de la 5- (2-Dietilamino-etilo) -2- [ 4- (2 , 3-difluoro fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo ] -3-metilo-1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4 -ona Se preparó el compuesto del título con las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 132, con la 5- (2-dietilamino-etilo) -2- [4- (2, 3-difluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-4-ona preparado en el Ejemplo 39 y el ácido 2-hidroxil-succínico, como materiales de partida, para dar el malato de la 2- (5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-5- (2-dietilamino-etilo) -2- [4- (2, 3-difluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona (15 g, 94%) como un sólido de color amarillo.

Ejemplo 128 Lactato de 5- (2-Dietilamino-etilo) -2- (5-fluoro-2-oxo-l, dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona Una suspensión agitada de la 5- ( 2-dietilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3- metilo-1, 5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona (193 mg, 0.47 mmol) obtenida del Ejemplo 1, en metanol (8 mi) y diclorometan (16 mi) se agregó con ácido láctico (40 µ?, 0.47 mmol) a la temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se agregó con 10 mi de acetonitrilo . La solución resultante se calentó a reflujo y se filtró. La masa del filtro se lavó con acetonitrilo frío (0.5 mlx3) y etanol (0.4 mlx3) y se secó al vacio, para dar el compuesto del titulo, el lactato de 5- (2-dietilamino-etilo) -2- (5-fluoro-2-oxo-1, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (208 mg, 88.9%) como un sólido de color amarillo.. MS m/z (ESI) 501 [M+l] Ejemplo 129 Maleato de la 5- (2-Dietilamino-etilo) -2- (5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4 -ona Una suspensión agitada de la 5- ( 2-dietilamino-etilo) -2- (5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona (200 mg, 0.49 mmol), obtenida del Ejemplo 1, en metanol (4 mi) y diclorometan (8 mi), se agregó con ácido maléico (57 mg, 0.49 mmol), a la temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se agregó con 5 mi de acetonitrilo . La solución resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos, se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró. La masa del filtro se lavó con acetonitrilo frío (0.5 mlx3) y etanol (0.5 mlx3) y se secó al vacio, para dar el compuesto del titulo, el maleato de la 5- ( 2-dietilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-???-1, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (202 mg, 66.2%) como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 527 [M+l] .

Ejemplo 130 Nesilato de la 5- (2-Dietilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona Una suspensión amarillo agitada de la 5- (2-dietilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (200 mg, 0.49 mmol), obtenida del Ejemplo 1, en metanol (4 mi) y diclorometan (8 mi) se agregó con ácido metan-sulfónico (32 µ?, 0.49 mmol) a la temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se agregó con 5 mi de acetonitrilo . La solución resultante se calentó a reflujo durante 30 minuetos, se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró. La masa del filtro se lavó con acetonitrilo frío (0.5 mlx3) y etanol (0.5 mlx3) y se secó al vacio, para dar el compuesto del titulo, el mesilato de la 5- (2-dietilamino-etilo) -2- (5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona (174 mg, 73.1%), como un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI) 507 [M+l] Las sales correspondientes de los compuestos del titulo, en los Ejemplos 1 a 130, se pueden preparar bajo las mismas condiciones descritas en los Ejemplos 131, 134, 135 y 136.

Ejemplo 131 La composición de las tabletas, para la administración oral, son como sigue: Compuesto del Ejemplo 131 (ingrediente activo) 100 g Almidón de maíz 50 g Sacarosa 20 g Celulosa microcristalina 10 g 0.5% de CMC cantidad adecuada Estearato de magnesio 5 g 1000 tabletas.

Procedimiento representativo: Los ingredientes se mezclaron completamente, se granularon por el procedimiento convencional en húmedo, se cargaron en cápsulas de gelatina y se empacaron.

Ejemplo 132 Se prepararon cápsulas para la administración oral, como sigue: Compuesto del Ejemplo 132 (Ingrediente activo) 100 g Lactosa 40 g Almidón de maíz 5 g Sacarosa 5 g Celulosa microcristalina 10 g 1% HPMC cantidad adecuada 1000 cápsulas Procedimiento representativo Los ingredientes se mezclaron completamente por el proceso convencional en húmedo, se cargaron en cápsulas de gelatina y se empacaron.

Ensayos Biológicos EJEMPLO 1 : Inhibición de la Proliferación Celular Ensayo VEGF-R2 El siguiente ensayo in vitro puede ser usado para determinar el nivel de actividad y efecto de diferentes compuestos de la presente invención en la inhibición de la proliferación (célula tóxica) del receptor del factor del crecimiento del endotelio (VEGFR) de la célula -HUVEC del cáncer del homo sapient.

El ensayo celular, descrito aquí, mide la actividad y efecto de inhibición de la proliferación y anti-angiogénesis de los compuestos, a través de VVEGFR en las células del cáncer in vitro . El efecto y actividad se representan por el valor de la CI50 que mata a las células del cáncer. Los procedimientos generales para el ensayo son como sigue: Las células del homo sapient con alta expresión se escogieron y sembraron en una placa de cultivo celular de 96 cavidades con una concentración adecuada (exp 5000 células/medio en mi). Las células se cultivaron en un incubador de dióxido de carbono (C02) cuando ellas tienen una confluencia de alrededor del 85%. Luego el medio de cultivo se reemplazó por uno fresco con los compuestos de prueba agregados en concentraciones en serie (en general 6 a 7 concentraciones) . Luego las células se colocaron de nuevo en el cultivo y se cultivaron por 72 horas continuas. 72 hors después las células expuestas a los compuestos y las células de control se ensayaron en su proliferación, usando el método de Sulforodamina (SRB).La CI50 de los compuestos en las células probadas se calcularon por los datos de los regímenes de inhibición de las concentraciones en serie de los compuestos probados.

Material y métodos : a. Dimetil-sulfóxido (Sinphma chemical reagent company, catálogo No. T2005086) b. Células HUVEC (Compradas del Institute of biochemistry and cell biology) c. Placas de cultivo de células de 100 mm Falcon (Baton Dickison Labware, Baton Dickinson and Company, Catálogo No 18677), Catalogo No.18677) d. Racimo de cultivo de 96 pozos Corning (Corning Incorporated, Catalogo No. 3599) e. Pipeta Fischer (Fisher scientific, Catalog No. 03-692- 164) f. Medio celular DMEM/F12 (Gibco, Catalogo No. 12400-024) g. Suero de bovino fetal originario de Australia (Gibco, Catalogo No. 10099-141) h. Solución Salina Amortiguada de Fosfato (Gibco, Catalogo No. 10010-072) i. 0.25 % Trypsin-EDTA (Gibco, Catalogo No. 25200-056) j. Sulforodamina B (Sigma, Catalogo No. 3520-42-1) k. Ácido Acético (Sinophma chemical reagent company, Catalog No. T20060508) 1. Ácido Tricloroacético (Sinophma chemical reagent company, Catalog No . T20060305 ) m. Tris base (Amresco, Catalogo No. 0826) n. Class II A/B3 Biological safety cabinet (TermoForma Catalog No. HB0053-03) 0. Incubador de C02 con camisa de agua, Serie II (TermoForma Model: 3111) p. Centrifuga (Fisher Scientific Maratón 8 k, Catalogo No. 0027-02) q. Lector de placa Novastar (BMG Labtech, Catalogo No.700- 0081) r. Agitador Orbital Shaker (Qiloinbeier , Catalogo No. TS- 1) Protocolo : Se usó el siguiente protocolo para el ensayo de la actividad tóxica de la célula del valor de la CI50 de los compuestos de prueba de la invención, en células HUVEC: 1. Crecimiento de células HUVEC en el medio de crecimiento (DMEM/F12, suplementado con 10 % FBS) en placas de cultivo Corning de 100 mm, confluencia a 37°C, 5% de C02. 2. Lavado de células HUVEC en placas de 100 mm con células huésped PBS, por tripsinización y sembrado de células a placas de cultivo de 96 pozo, Corning, a una concentración de 50000 células/ml, dejando 6 pozos/cada placa vacia como antecedente.

Crecimiento de placas de 96 pozos sembradas, a 37°C, 5% de C02, 85% de confluencia. Preparar compuestos de solución de materia, usando compuestos candidato con DMSO a una concentración de 20 mM. Luego usando DMSO para diluir la solución de materia a una concentración en serie de la solución de compuestos probados (es decir, 2 mM, lmM, 0.2 mM, 20 µ?, 2µ?, 0.2 µ?) Usar el medio de cultivo celular (en este caso, DMEM/F12 + 10% de FBS) para diluir los compuestos, solución preparad anteriormente. Cada solución del compuesto con concentración en serie de DMSO se diluyó 20 veces con el medio de cultivo, agregando 5 µ? de la solución del compuesto de DMSO al medio de cultivo de 95 µ?. Luego mezclar bien por vórtice. Esto promete que la concentración del DMSO en las células HUVEC se exponga para no sobrepasar el 0.5%. Después que las células HUVEC adjuntas al fondo del disco y con confluencia del 85%, cambe el medio de cultivo con DMEM fresco /F12 más 10% de FBS. Cada pozo agregó 180 µ? del medio, luego agregó 20 µ? de la solución del medio que contiene 0.5% de DMSO puro. Asi, ahora las células HUEVEC se exponen en cada compuesto de prueba probado como una concentración final de serie de 100 µ?, ??µ?, 5 µ?, 1 µ?, 0.1 µ?, 0.01 µ y ?.???µ?, En cada placa de 96 pozos podemos probar 3 compuestos con un grupo de células de control. Colocar las placas de cultivo de nuevo en el incubador, durante 72 hora a 37°C, 5% de C02 · 72 horas después, remover los cultivos del incubador en un área de trabajo estéril. Preparar fijador (50% de ácido tricloroacético-TCA) , agregando agua de grado reactivo al TCA, fijar las células por formar moderadamente placas de 50 µ? de la solución de TCA fría en la parte superior del medio de crecimiento . Incubar las placas por 1 hora a 4°C y luego enjuagar con agua varias veces para remover el TCA, proteínas del suero, etc. Las placas son secadas al aire y almacenadas hasta su uso. La densidad óptica anterior blanca se midió en pozos incubados con células sin medio de crecimiento. Usar una solución de ácido acético al 10% para preparar 0.4% de la solución de Sulforodamina . Agregar 50 µ? de la solución de sulforodamina a cada pozo de las placas de 96 pozos. Permitir que las células tiñan durante 30 minutos. 13. Preparar la solución de lavado de ácido acético al 10%. Al final del periodo de teñido se removió el tinte y las células se enjuagaron rápidamente con 1% de ácido acético. Repetir hasta que el tinte no incorporado se remueva. Mantener tiempos de lavado a un mínimo para reducir la desorción el tinte unido a proteína. Después de enjuagar, las células se secaron al aire hasta que no hubo humedad visible. 14. El tinte incorporado luego se solubilizó en un volumen de la solución de solubilización del ensayo de Sulforodamina B. (10 mM Tris) igual al volumen original del medio de cultivo. Permitir que los cultivos reposen por 5 minutos a la temperatura ambiente. agitar moderadamente en un sacudidor giratorio para aumentar la mezcla del tinte. 15. Medir espectrofotométricamente la absorbencia a una longitud de onda de 565 nm, usando un lector de placas (BMG) . Medir la absorbencia básica de las placas de 96 pozos a 690 nm y restarla de la medición a 565 nm. 16. Calcular el régimen de inhibición (IR) como sigue: IR = 100 x (Absorbencia de las células de control Absorbencia de las células expuestas a los compuestos de prueba en cada concentración) / Absorbencia de las células de control en % . El valor de la CI50 puede ser derivado de los IR de los compuestos en diferentes gradientes de concentración. La actividad de los compuestos de la invención La actividad biológica de los compuestos de la invención se probó usando el ensayo antes descrito. Los valores de la CI50 se midieron y se muestran en la siguiente tabla .

E emplo CI50 (VEGRF/HUVEC) (µ? ) 1 0.002 2 0.41 3 0.15 4 3.6 5 10.53 7 1.38 8 3.14 9 5.8 10 0.36 11 0.17 12 3.0 13 0.41 14 1.05 15 5.64 16 0.58 17 2.26 19 2.56 20 15.3 21 2.1 24 2.42 30 0.22 31 0.19 33 0.67 34 0.12 35 0.13 36 0.11 37 0.11 38 1.28 39 0.05 40 0.13 41 0.22 42 0.28 44 1.32 45 1.15 46 10.5 50 1.16 51 0.78 52 0.26 55 3.72 58 3.99 59 0.30 EJEMPLO 2 : Ensayo de la VEGF-R2 Cinasa Este ensayo se usó para medir la actividad de la cinasa in vitro, en un ensayo ELISA.

Materiales y Reactivos a. Regulador de lavado (PBS-T Buffer) : lx PBS (137 mM NaCl, 2.7 mM KC1, .3 mM Na2HP0 , 1.4 mM KH2P04, adjusta el pH en 7.2) y 0.05% de T een-20. b. 1% de Albúmina de Suero de Bovino Calbiochem #136593) en PBS-T. c. Detener el Regulador: 50 mM EDTA , pH 8.0. d. DELFIA® Europium-rotulado IgG anti-ratón (PerkinElmer Life Sciences #AD0124) . e. DELFIA® Solución Intensificadora (PerkinElmer Life Sciences #1244-105) . f. DELFIA® Estreptavidina recubierta, placa amarilla, 96 pozos (PerkinElmer Life Sciences #AAAND-0005) . g. Cinasa VEGF-R22 humana recombinante , suministrada en 50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 100 mM NaCl, 5 mM DTT, 15 mM glutationa reducida y 20 % de glicerol. Cell signaling technology #7787) . h. Solución ATP 10 mM (Cell signaling technology #9804) . i. Precursor de Biotin-Gastrin (Tyr87) Peptide (Cell signaling technology #1310) . j. Fosfo-Tirosina Ratón mAb (P-Tyr-100) (Cell signaling technology #9411) . k. Regulador . HTScan™Tirosina Cinosina Buffer (4x) lx Regulador de Cinasa 60 mM HEPES 5 mM MgCl2 5 mM MnCl2 3 µ? Na3V0 (Cell signaling technology #9805). 1. 1.25 M DTT (lOOOx) (Cell signaling technology).

Procedimiento : Se usó el siguiente protocolo: 1. Diluir el compuesto de prueba con DMSO a la concentración de ensayo final deseada. Agregar 1 µ? del compuesto de prueba para cada ensayo, al control negativo (muestra que no recibió algún compuesto de prueba), agregar 1 µ? de DMSO. 2. Diluir con 6 µ? el péptido del substrato (Tyr8) 1:1, con dH20, agregar 15 µ? a cada ensayo. 3. Transferir inmediatamente la enzima VEGF-R2 de -80°C al hielo. Permitir que la enzima se derrita sobre el hielo . 4. Tomar 2.2 µg de la enzima VEGF-R2 al tubo de enzima. 5. Agregar 10 µ? de DTT (1.25 M) a 2.5 mi del Regulador de Cinasa de Tirosina 4x HTScan™ (240 mM HEPES pH 7.5, 20 m MgCI2, 20 mM MnCI2, 12 µ? Na3V04) para obtener el regulador de DTT/Cinosina . 6. Transferir 0.75 mi del regulador de DTT/Cinosina a cada tubo de enzima, para obtener un cóctel de reacción. Agregar 7.5 µ? 4x el cóctel a cada ensayo. 7. Agregar 2 µ? de ATP (10 mM) a 498 µ? dH20, tomar 7.5 µ? para cada ensayo. Condiciones de Ensayo Finales para la Reacción de 30 µ? . 60 mM de HEPES, pH de 7.5 5 mM de MgCl2 5 mM de MnCl2 3 µ? de Na3V04 1.25 mM de DTT 10 µ? de ATP 1.5 µ? de péptido del substrato 22 ng de Cinasa VEGF-R2 Incubar tubo de reacción a 25°C durante 30 minutos. Agregar 30 µ?/regulador de tubo de ensayo (50 mM EDTA, pH de 8.0) para detener la reacción. Transferir 25 µ? de cada reacción y 75 µ? de dD20/pozo a una placa de 96 pozos, recubierta con estreptavidina e incubar, agitando a la temperatura ambiente durante 60 minutos . Lavar tres veces con 200 µ?/???? PBS-T regulador. Placa Pat sobre una toalla de papel y remover el liquido en exceso . Diluir el anticuerpo primario, Fosfo-Tirosina mAb (P-Tyr-100), 1:1000 en regulador PBS-T con 1% de BS . Agregar 100 µ? de anticuerpo primario diluido a cada pozo . Incubar, con agitación a la temperatura ambiente, durante 60 minuetos. Lavar, como se describió antes en la etapa 11. Diluir la IgG anti-ratón rotulada Europium :500 en regulador PBS-T con 1% de BSA. Agregar 100 µ? de anticuerpo diluido en cada pozo. Incubar, con agitación a la temperatura ambiente, durante 30 minutos. 17. Lavar cinco veces con 200 µ?/???? del regulador PBS-T. Placa Pat sobre una toalla de papel para remover el liquido en exceso. 18. Agregar 100 µ?/???? de Solución Intensificadora DELFIA* 19. Incubar, con agitación, a la temperatura ambiente durante 5 minutos. 20. detectar emisión fluorescente de 615 nm, con Lector de Placa Resuelta en el Tiempo, apropiado. Calcular el régimen de inhibición: IR (%) = 100 - 100 (X-B)/ (N-B) X=E1 valor de la fluorescencia del compuesto de prueba contenido en el pozo N = control negativo B = Referencia. El valor de IC50 puede ser derivado de los IRs de los compuestos en diferentes gradientes de concentración.

La actividad de los compuestos de la invención La actividad bioquímica de los compuestos de la invención se probó usando el ensayo antes descrito. Los valores de la CI50 se midieron y se muestran en la siguiente tabla : E emplo CI50 (VEGFR/bio) (µ?) 1 0.03 2 <0.01 3 0.016 12 1.89 15 0.025 16 0.044 24 0.68 30 0.094 31 0.035 34 0.011 36 0.01 37 0.07 39 0.0071 40 0.047 52 1.27 EJEMPLO 3 : Inhibición de la Proliferación Celular - Ensayo EGFR Se puede usar el siguiente ensayo in vitro para determinar el nivel de actividad y efecto de diferentes compuestos de la presente invención, en 1 inhibición de la proliferación (célula tóxica) del receptor del factor de crecimiento del endotelio (EGFR) célula-A431 del cáncer del homo sapient de alta expresión. El ensayo celular, aquí descrito, mide los compuestos en su anti-angiogénesis y la actividad de inhibición de la proliferación y efecto a través de EGFR en las células del cáncer in vitro. El efecto y actividad e representan por el valor de la CI50, que mata las células del cáncer. Los procedimientos generales para el ensayo son como sigue: Las células del homo sapient EGFR altamente expresadas se escogieron y sembraron en la placa de cultivo de células de 96 pozos, en una concentración adecuada (exp 5000 células / mi de medio) . Las células son luego cultivadas en un incubador de dióxido de carbono (C02) cuando ellas tengan confluencia a alrededor del 85%. Luego el medio de cultivo de células se reemplazó por uno fresco con los compuestos probados agregados en una concentración en serie (generalmente a concentraciones de 6 a 7 ) Luego las células se colocaron de nuevo en el cultivo y se cultivaron durante 7 horas continuas. 7 horas después, la célula se expuso a los compuestos y las células de control se ensayaron en su proliferación, usando el método de la sulforodamina (SRB) . La CI50 en los compuestos con CI50 en las células de prueba se calcularon por los datos de los regímenes de inhibición de las concentraciones en serie de los compuestos de prueba.

Materiales y métodos : a. Dimetil-sulfóxido (Sinophma chemical reagent company, catalog No. T20050806) A431 cells (Purchased from Institute de biochemistry y cell biology) b. Células A431 (Compradas de Institute of biochemistry and cell biology. c. Placas de cultivo celular Falcon de 100 mm (Baton Dickison Labware, Baton Dickison y company, Catalogo No.18677) d. Racimos de cultivos de células Corning de 96 pozos (Corning Incorporated, Catalogo No. 3599) e. Pipeta Fischer Fisher Pipette (Fisher scientific, Catalog No. 03-692-164) f. Medio de cultivo DMEM/F12 (Gibco, Catalogo No. 12400- 024) g. Suero de bovino fetal, origen de Australia (Gibco, Catalogo No. 10099-141) h. Solución Salina Regulada de Fosfato (Gibco, Catalogo No. 10010-072) i. 0.25 % Tripsina-EDTA (Gibco, Catalogo No. 25200-056) j. Sulforodamine B (Sigma, Catalogo No. 3520-42-1) k. Ácido Acético (Sinophma chemical reagent company, Catalog No. T20060508) 1. Ácido Tricloroacético (Sinophma chemical reagent company, Catalog No . T20060305 ) m. Base Tris (Amresco, Catalogo No. 0826) n. Class II A/B3 Biological safety cabinet (TermoForma Catalog No. HB0053-03) 0. Incubador de CO2 con camisa de agua, Serie II (TermoForma Model: 311l) p. Centrifuga (Fisher Scientific Maratón 8 k, Catalogo No. 0027-02) q. Lector de placa Novastar (BMG Labtech, Catalogo No.700-0081) r. Sacudidor Orbital (Qiloinbeier, Catalogo No. TS-1) Protocolo : Se usó el siguiente protocolo para ensayar la actividad tóxica del valor CI50 de los compuestos de prueba de la invención en la célula A431: 1. Crecimiento de células A431 en el medio de crecimiento (DMEM/F12, suplementazo con 10 % FBS) en placas de cultivo Corning de 100 mm con confluencia a 37°C, 5% de C02. 2. Lavar las células A431 en placas de 100 mm con P, cosechar las células por tripsinización y lasas células sembradas a las placas de cultivo de 96 pozos Corning con concentración de 5000 células/ml, dejando 6 pozos/cada placa vacia como antecedentes. Crecer las placas de los 96 pozos sembradas a 37°C, 5% de C02 al 85% de confluencia. .Preparar solución de materia de los compuestos, usando los compuestos candidato resueltos en DMSO a una concentración de 20 m . Luego usando el DMSO para diluir la solución de materia a una concentración en serie de la solución de compuestos probados (es decir, 2 mM, lmM, 0.2 mM, 20 µ?, 2 µ?, 0.2 µ?) . usar el medio de cultivo de células (en este caso, DMEM/F12 10% de FBS), par diluir la solución de compuestos, preparada antes. Cada concentración en serie del DMSO de la solución de compuestos se diluyó 20 veces con el medio de cultivo, agregando 5 µ? de solución del compuesto de DMSO al medio de cultivo 95µ1, luego mezclando bien por vórtice. Esto promete que la concentación del DMSO en la célula A431 expuesta no sobrepase el 0.5%. Después que la célula A431 se ha unido al fondo del disco y la confluencia es de alrededor del 85%, cambiar el medio de cultivo con DMEM&G12 fresco más 10% de FBS. Cada pozo se agregó con 180 µ? del medio, luego se agrego 20 µ? de la solución del medio de los compuestos de prueba preparados en la etapa 5, a cada pozo. Para las células del grupo de control, agregar 20 µ? del medio de cultivo que contiene el 0.5% del DMSO puro. Asi, ahora las células A431 se expusieron a cada compuesto de prueba a una concentración final en serie de 100 µ?, 10 µ?, 5 µ?, 1 µ?, 0.01 µ?, y 0.001 µ? . Cada placa de 96 pozos puede probar 3 compuestos de prueba con un grupo de células de control. Colocar las placas de cultivo de nuevo en el incubador, cultivar durante 72 horas a 37°C, 5% de C02. 72 horas después, remover los cultivos del incubador en el área de trabajo estéril. Preparar el fijador (ácido tricloroacético -TCA al 50%) agregando agua de grado reactivo al TCA, fijar las células por formar capas moderadamente de 50 µ? de la solución de TCA en la parte superior del medio de crecimiento . Incubar las placas durante 1 hora a 4°C y luego enjuagar con agua varias veces, para remover el TCA, proteínas del suero, etc. Las placas son secadas por aire y almacenadas hasta el uso. La densidad óptica básica blanda se midió en los pozos incubados con células sin medio de crecimiento. 11. Usar una solución del ácido acético al 10% para preparar 0.4% de la solución de Sulforodamina . Agregar 50 µ? de la solución de sulforodamina B a cada pozo de placas de 96 pozos. 12. Permitir el teñido de células durante 30 minutos. 13. Preparar la solución de lavado de ácido acético al 10%. Al final del periodo de lavado, se removió el tinte y las células se enjuagaron rápidamente con 1% de ácido acético. Repetir hasta que el tinte no incorporado se remueva. Mantener tiempos de lavado a un mínimo para reducir la desorción del tinte unido a la proteína. Después de ser enjuagado, los cultivos se secaron al aire hasta no haber humedad visible. 14. El tinta incorporado es luego solubilizado en un volumen de la solución de solubilización del ensayo de la sulforodamina (10 mM-Tris) igual al volumen original del medio de cultivo. Permitir que los cultivos reposen durante 5 minutos a la temperatura ambiente. Se agitó moderadamente en un sacudidor giratorio para aumentar la mezcla del tinte. 15. Medir espectrofotométricamente la absorbencia a una longitud de onda de 565 nm, usando un lector de placa (BMG) . Medir la absorbencia básica de placas de 96 pozos a 690 nm y restar de la medición a 565 nm. 16. Calcular el régimen de inhibición como sigue. IR = 100 x (Absorbencia de células de control - absorbencia de las células expuestas a los compuestos probados, en cada concentración) /Absorbencia de las células de control en %, El valor de la CI50 puede ser derivado de los IRs de los compuestos en diferentes gradientes de concentración .

La actividad de los compuestos de la invención La actividad biológica de los compuestos de la invención se probó usando el ensayo descrito anteriormente. Los valores de la CI50 se midieron y se muestran en la siguiente tabla. Compound CI50 (A431) (µ?) 1 1.09 2 1.04 3 1.26 4 12.6 5 1.38 6 1.38 7 10.5 8 0.37 9 9.29 12 0.067 13 1.31 14 10.7 15 1.35 16 10.2 22 2.85 24 0.33 30 0.33 31 0.35 33 0.84 34 3.23 35 4.35 36 7.32 37 3.85 38 3.89 39 0.38 42 16.5 48 6.11 50 15.9 52 1.9 59 2.19 61 1.25 63 0.53 64 0.18 65 3.06 67 2.03 68 13.82 69 0.2 71 0.59 75 1.68 90 0.27 91 0.12 93 1.66 94 0.34 EJEMPLO 4 : Ensayo de la Cinasa EGFR La actividad de la cinasa EGFR in vitro se midió como se describe abajo.

Materiales y Reactivos a. Regulador de lavado (PBS-T Buffer) : lx PBS (137 mM NaCl, 2.7 mM KC1, 4.3 mM Na2HP04, 1.4 mM KH2P04, adjusta el pH en 7.2) y 0.05% de Tween-20. b. 1% de Albúmina de Suero de Bovino Calbiochem #136593) en PBS-T. c. Detener el Regulador: 50 mM EDTA , pH 8.0. d. IgG Anti-ratón rotulado Europium DELFIA® (PerkinElmer Life Sciences #AD0124). e. Solución Intensificadora DELFIA® (PerkinElmer Life Sciences #1244-105) . f. DELFIA® Estreptavidina recubierta, placa amarilla, 96 pozos (PerkinElmer Life Sciences #AAAND-0005) . g. Cinasa VEGF-R22 humana recombinante, suministrada en 50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 100 mM NaCl, 5 mM DTT, 15 mM glutationa reducida y 20 % glicerol. Cell signaling technology #7787) . h. Solución ATP 10 mM (Cell signaling technology #9804) . i. PRP IB (Tyr87) Péptido Viotinilado (Cell signaling technology #1325) . j. Fosfo-Tirosina Ratón mAb (P-Tyr-100) (Cell signaling technology #9411) . k. Regulador (4x) . HTScan™Tirosina Cinosina Buffer lx Regulador de Cinasa 60 mM HEPES 5 mM MgCl2 5 mM MnCl2 3 µ? Na3V0 (Cell signaling technology #9805). 1. 1.25 M DTT (lOOOx) (Cell signaling technology).

Procedimiento : Se usó el siguiente protocolo: 1. Diluir el compuesto de prueba con DMSO a la concentración de ensayo final deseada. Agregar 1 µ? del compuesto de prueba para cada ensayo, al control negativo (muestra que no recibió algún compuesto de prueba ), agregar 1 µ? de DMSO. 2. Diluir con 6 µ? el péptido del substrato (Tyr8) 1:1, con dH20, agregar 15 µ? a cada ensayo. 3. Transferir inmediatamente la enzima VEGF-R2 de -80°C al hielo. Permitir que la enzima se derrita sobre el hielo . 4. Tomar 2.2 g de la enzima VEGF-R2 al tubo de enzima. 5. Agregar 10 µ? de DTT (1.25 M) a 2.5 mi del Regulador de Cinasa de Tirosina 4x HTScan™ (240 mM HEPES pH 7.5, 20 mM MgCI2, 20 mM MnCI2, 12 µ? Na3V04) para obtener el regulador de DTT/Cinosina . 6. Transferir 0.75 mi del regulador de DTT/Cinosina a cada tubo de enzima, para obtener un cóctel de reacción. Agregar 7.5 µ? 4x el cóctel a cada ensayo. 7. Agregar 2 µ? de ATP (10 mM) a 498 µ? dH20, tomar 7.5 µ? para cada ensayo. Condiciones de Ensayo Finales para la Reacción de 30 µ?. 60 mM de HEPES, pH de 7.5 5 mM de gCl2 5 mM de MnCl2 3 µ? de Na3V04 1.25 mM d DTT 10 µ? de ATP 1.5 µ? de péptido del substrato 30 ng de Cinasa EGFR Incubar tubo de reacción a 25°C durante 45 minutos. Agregar 30 µ?/regulador parada del tubo de ensayo (50 mM EDTA, pH de 8.0) para detener la reacción. Transferir 25 µ? de cada reacción y 75 µ? de dD20/pozo a una placa de 96 pozos, recubierta con estreptavidina e incubar, agitando a la temperatura ambiente durante 60 minutos . Lavar tres veces con 200 µ?/???? PBS-T regulador. Placa Pat sobre una toalla de papel y remover el liquido en exceso . Diluir el anticuerpo primario, Fosfo-Tirosina mAb (P-Tyr-100), 1:1000 en regulador PBS-T con 1% de BSA. Agregar 100 µ? de anticuerpo primario diluido a cada pozo . Incubar, con agitación a la temperatura ambiente, durante 60 minuetos. Lavar, como se describió antes en la etapa 11. 15. Diluir la IgG anti-ratón rotulada Europium 1:500 en regulador PBS-T con 1% de BSA. Agregar 100 µ? de anticuerpo diluido en» cada pozo. 16. Incubar, con agitación a la temperatura ambiente, durante 30 minutos. 17. Lavar cinco veces con 200 µ?/???? del regulador PBS-T. Placa Pat sobre una toalla de papel para remover el liquido en exceso. 18. Agregar 100 µ?/???? de Solución Intensificadora DELFIA* 19. Incubar, con agitación, a la temperatura ambiente durante 5 minutos . 20. Detectar la emisión fluorescente de 615 nm, con Lector de Placa Resuelta en el Tiempo, apropiado. Calcular el régimen de inhibición: IR (%) = 100 - 100* (X-B)/ (N-B) X= el valor de la fluorescencia del compuesto de prueba contenido en el pozo. N = control negativo B = Referencia. El valor de la CI50 se puede derivar a los IRs de los compuestos en diferentes gradientes de concentración.

La actividad de los compuestos de la invención La actividad bioquímica de los compuestos de la invención se probó usando el ensayo antes descrito. Los valores de la ??50 se midieron y se muestran en la siguiente tabla: Ejemplo IC50 (EGFR) (µ?) 1 0.28 2 0.29 3 0.49 12 0.06 13 0.19 24 0.31 30 4.95 31 0.21 34 0.94 35 3.32 36 0.18 37 2.89 39 0.34 40 0.76 41 6.01 50 0.51 EJEMPLO 5 : Ensayo de la HER-2 Cinosina Ensayos inmunoabsorbentes enlazados a la enzima (ELISA) se condujeron para medir la actividad de la cinasa de HER-1 in vitro.

Materiales y Reactivos a. Regulador de lavado (PBS-T Buffer) : lx PBS (137 mM NaCl, 2.7 mM KC1, 4.3 mM Na2HP04, 1.4 mM KH2P04, adjusta el pH en 7.2) y 0.05% de Tween-20. b. 1% de Albúmina de Suero de Bovino Calbiochem #136593) en PBS-T. c. Detener el Regulador: 50 mM EDTA , pH 8.0. d. DELFIA® Europium-rotulado IgG anti-ratón (PerkinElmer Life Sciences #AD0124). e. DELFIA® Solución Intensificadora (PerkinElmer Life Sciences #1244-105) . f. DELFIA® Estreptavidina recubierta, placa amarilla, 96 pozos (PerkinElmer Life Sciences #AAAND-0005 ) . g. Cinasa VEGF-HER-2/ErbB2 (Invitrogen Corporation #PV3366) .. h. Solución ATP 10 mM (Cell signaling technology #9804) . i. Péptido Biotinado FLT3 (Tyr589) (Cell signaling Technology #1305) .. j. Fosfo-Tirosina de Ratón mAb (P-Tyr-100) (Cell signaling technology #9411) . k. Regulador . HTScan™Tirosina Cinosina Buffer (4x) Ix Regulador de Cinasa 60 inM HEPES 5 mM MgCl2 5 mM MnCl2 3 µ? Na3V04 (Cell signaling technology #9805) . 1. 1.25 M DTT (lOOOx) (Cell signaling technology).

Procedimiento : Se usó el siguiente protocolo: 1. Diluir el compuesto de prueba con DMSO a la concentración de ensayo final deseada. Agregar 1 µ? del compuesto de prueba para cada ensayo, al control negativo (muestra que no recibió algún compuesto de prueba), agregar 1 µ? de DMSO. 2. Diluir con 6 µ? el péptido del substrato (Tyr589) 1:1, con dH20, agregar 15 µ? a cada ensayo. 3. Transferir inmediatamente la enzima VEGF-R2 de -80°C al hielo. Permitir que la enzima se derrita sobre el hielo . 4. Tomar 2.2 µg de la enzima EGFR al tubo de enzima. 5. Agregar 10 µ? de DTT (1.25 M) a 2.5 mi del Regulador de Cinasa de Tirosina 4x HTScan™ (240 mM HEPES pH 7.5, 20 mM MgCI2, 20 mM MnCI2, 12 µ? Na3V04) para obtener el regulador de DTT/Cinosina . 6. Transferir 0.75 mi del regulador de DTT/Cinosina a cada tubo de enzima, para obtener un cóctel de reacción. Agregar 7.5 µ? 4x el cóctel a cada ensayo. 7. Agregar 2 µ? de ATP (10 mM) a 498 µ? dH20, tomar 7.5 µ? para cada ensayo. Condiciones de Ensayo Finales para la Reacción de 30 µ?. 60 mM de HEPES, pH de 7.5 5 mM de MgCl2 5 mM de MnCl2 3 µ? de Na3V04 1.25 mM d DTT 10 µ? de ATP 1.5 µ? de péptido del substrato 45 ng de Cinasa HER-2 8. Incubar tubo de reacción a 25°C durante 45 minutos. 9. Agregar 30 µ?/regulador de tubo de ensayo (30 mM EDTA, pH de 8.0) para detener la reacción. 10. Transferir 25 µ? de cada reacción y 75 µ? de dD20/pozo a una placa de 96 pozos, recubierta con estreptavidina e incubar, agitando a la temperatura ambiente durante 60 minutos . Lavar tres veces con 200 µ?/???? PBS-T regulador. Placa Pat sobre una toalla de papel y remover el liquido en exceso . Diluir el anticuerpo primario, Fosfo-Tirosina mAb (P-Tyr-100), 1:1000 en regulador PBS-T con 1% de BSA. Agregar 100 µ? de anticuerpo primario diluido a cada pozo . Incubar, con agitación a la temperatura ambiente, durante 60 minutos. Lavar, como se describió antes en la etapa 11. Diluir la IgG anti-ratón rotulada Europium :500 en regulador PBS-T con 1% de BSA. Agregar 100 µ? de anticuerpo diluido en cada pozo. Incubar, con agitación a la temperatura ambiente, durante 30 minutos. Lavar cinco veces con 200 µ?/???? del regulador PBS-T. Placa Pat sobre una toalla de papel para remover el liquido en exceso. Agregar 100 µ?/???? de Solución Intensificadora DELFIA* Incubar, con agitación, a la temperatura ambiente durante 5 minutos. 20. detectar emisión fluorescente de 615 nm, con Lector de Placa Resuelta en el Tiempo, apropiado. Calcular el régimen de inhibición: IR (%) = 100 - 100 (X-B)/ (N-B) X = el valor de la fluorescencia del compuesto de prueba contenido en el pozo N = control negativo B = Referencia. El valor de la CI50 puede ser derivado de los IRs de compuestos de diferentes gradientes de concentración.

La actividad de los compuestos de la invención La actividad bioquímica de los compuestos de la invención se probó usando el ensayo descrio anteriormente. Los valores de la CI50 se midieron y se muestran en la siguiente Tabla: Compuesto IC50 (Her-2) (µ?) 12 0.09 24 0.83 31 0.98 39 0.27 42 41.1 49 36.1 52 8.32 59 0.72 64 0.68 68 0.53 69 0.91 71 1.09

Claims (34)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula (I) o sus sales aceptables farmacéuticamente: en la cual: es un enlace sencillo o un enlace doble; X e Y se seleccionan cada uno, independientemente, de C y N; X e Y are N, donde R5 y R7 están ausentes; Rl y R2 se seleccionan cada uno, independientemente, de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, arioxilo, -COOR9, -CONR9R10, C(=S)NR9R10, -CORg, -SORg, -S02R9, -SO2NR9Ri0 y -P(=0) (OR9) ( ORio); R3 se selecciona de alquilo, trifluorometilo, arilo y aralquilo, donde dicho alquilo, arilo o aralquilo está sustituido por uno o más de halógenos e hidrógenos; R4 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, - (CH2) n (OCH2CH2) rRn, - [CH2CH (OH) ] rCH2NR9Ri0 y (CH2) nNR9Rio, donde dicho alquilo, cilcoalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo-alquilo están cada uno, opcionalmente , sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de arilo, hidroxilo, amino, grupo de amida aminocarbonilo, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo-alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico y -NR9R10: X e Y son C, donde R5, R6, R7, R8 son cada uno seleccionados, independientemente, de hidrógeno, halo, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, -OR9, -0[CH2CH20]rRn, -SR9, -NR9R10, -SOR9, -S02R9, -NS02R9, -SO2NR9Ri0, - (CH2)nC02R9, - (CH2)nCONR9Rio, -C (=S ) NR9R10, -COR9, -NR9COR10, -NHC02Rio, -OC02R9 -OCO2NR9Ri0, -CN y -N02, en que dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo son cada uno sustituidos, independientemente, por uno o más grupos, que incluyen el alquilo, alcoxilo y halógeno.; R9 y Rio son cada uno seleccionados, independientemente, de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo-alquilo, en que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo-alquilo están cada uno sustituidos por uno o más grupos que consisten de alquilo, arilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, aminocarbonilo, ciano, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo-alquilo, ácido carboxilico ácido y éster carboxilico; R9 y Rio pueden ser tomados juntos con el átomo al cual se unen, para formar un anillo de 4 a 8 miembros, en que los anillos de 5 a 8 miembros pueden además contener, opcionalmente , uno a tres heteroátomos , seleccionados del grupo que consiste de N, 0, S, y los anillos de 4 a 8 miembros, asi formados, están sustituidos, opcionalmente, por uno o más grupos que consisten de alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, ciano, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo-alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico, halógeno y -NR9Ri0; R es hidrógeno o alquilo; n es 2-6; y r es 1-6; o sus sales aceptables farmacéuticamente o sus estereoisómeros .
2. 2. El compuesto de la Fórmula (I) o sus sales aceptables farmacéuticamente, según la reivindicación 1, en que el compuesto tiene la Fórmula (la): en la cual: es un enlace sencillo o un enlace doble; X e Y se seleccionan cada uno, independientemente, de C y N; X e Y are N, donde R5 y R7 están ausentes; Rl y R2 se seleccionan cada uno, independientemente, de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, arioxilo, -COORg, -CONR9R10, C(=S)NR9Rio, -CORg, -SOR9, - SO2R9 , - SO2NR9R10 y -P(=0) (0R9) ( OR10) ; R3 es seleccionado de alquilo, trifluorometilo, arilo y aralquilo, donde dicho alquilo, arilo o aralquilo está sustituido por uno o más de halógenos e hidrógenos; R4 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, - (CH2) n (OCH2CH2) tRU( - [CH2CH (OH) ] rCH2NR9Rio y (CH2) nNR9Rio, donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo-alquilo están cada uno, opcionalmente, sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de arilo, hidroxilo, amino, grupo de amida aminocarbonilo, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo-alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico y -NR9Ri0: X e Y son C, donde R5, R6, R7, R8 son cada uno seleccionados, independientemente, de hidrógeno, halo, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, -ORg, -0[CH2CH20] rRn, -SR9, -NR9R10, -SOR9, -S02R9, -NS02R9, -SO2NR9R10, - (CH2) nC02R9, - (CH2)nCONR9R10, -C ( =S ) NR9R10, -COR9, -NR9CORi0, -NHC02Rio, -OC02R9, -OCO2NR9Ri0, -CN y -N02, en que dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo son cada uno sustituidos, independientemente, por uno o más grupos, que incluyen el alquilo, alcoxilo y halógeno.; R9 y R10 son cada uno seleccionados, independientemente, de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo-alquilo, en que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo-alquilo están cada uno sustituidos por uno o más grupos que consisten de alquilo, arilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, aminocarbonilo, ciano, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo-alquilo, ácido carboxilico ácido y éster carboxilico; R9 y Rio pueden ser tomados juntos con el átomo al cual se unen, para formar un anillo de 4 a 8 miembros, en que los anillos de 5 a 8 miembros pueden además contener, opcionalmente , uno a tres heteroátomos , seleccionados del grupo que consiste de N, 0, S, y los anillos de 4 a 8 miembros, asi formados, están sustituidos, opcionalmente, por uno o más grupos que consisten de alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, ciano, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo-alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico, halógeno y -NR9R10; Rn es hidrógeno o alquilo; n es 2-6; y r es 1-6.
3. 3. El compuesto de la Fórmula (I) o sus sales aceptables farmacéuticamente, según la reivindicación 1, en que el compuesto tiene la Fórmula (Ib) : es a un enlace sencillo o un enlace doble; R3 se selecciona de alquilo, trifluorometilo, arilo y aralquilo, donde dicho alquilo, arilo y aralquilO están sustituidos por uno o más halógenos o hidrógenos; R4 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, - (CH2) n (OCH2CH2) ERn, - [CH2CH (OH) ] rCH2NR9Ri0 y -(CH2) nNR9Rio/ en que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo alquilo están cada uno sustituidos opcionalmente, por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de arilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, aminocarbonilo, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico y -NR9Ri0; X e Y son cada uno, independientemente, C, donde R5, R6, R7, R8 se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, halógeno, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, -OR9/ -O [CH2CH20] rRn, -SR9, -NR9Ri0, -SOR9, -S02R9, -NS02R9, -SO2NR9Ri0, - (CH2) nC02R9, - (CH2) nCONR9Ri0, -C(=S)NR9R10, -COR9, -NRgCORio, -NHCO2R10, -OC02R9, -OC02NR9Rio, -CN y -N02, donde dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo-alquilo están cada uno sustituidos, independientemente, por uno o más grupos que incluyen el alquilo alcoxilo o halógeno; R9 y R10 son cada uno, seleccionados, independientemente, de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo alquilo, en que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo-alquilo están sustituidos por uno o más grupos, que consisten de alquilo, arilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, aminocarbonilo, ciano, alcoxilo, ariloxil, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico y éster carboxilico; R9 y Rio pueden ser tomados juntos con el átomo al cual se unen, para formar anillos de 4 a 8 miembros, en que los anillos de 5 a 8 miembros pueden además contener, opcionalmente , uno a tres heteroátomos , seleccionados del grupo que consiste de N, 0, S y los anillos de 4 a 8 miembros, asi formados están sustituidos, opcionalmente por uno o más grupos que consisten de alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, amino, un grupo de amida, ciano, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo-alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico halógeno y -NRgRio; Rn es hidrógeno o alquilo; n es 2-6; y r es 1-6.
4. 4. El compuesto de la Fórmula ( o sus sales aceptables farmacéuticamente, según la reivindicación 1, en que este compuesto tiene la Fórmula (Ic) : (le) en que: es a un enlace sencillo o un enlace doble; R3 se selecciona de alquilo, trifluorometilo, arilo y aralquilo, donde dicho alquilo, arilo y aralquilo están sustituidos por uno o más halógenos o hidrógenos; R4 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, - (CH2) n (OCH2CH2) rRii/ [CH2CH (OH) ] rCH2NR9Rio y - ( CH2 ) „NR9Rio, en que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo alquilo están cada uno sustituidos opcionalmente , por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de arilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, aminocarbonilo, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico y -NR9R10; X e Y are C, en que R5, R6, R7 , R8 son cada uno seleccionados, independientemente, de hidrógeno, halógeno, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, -0R9, -0[CH2CH20] rRn, -SR9, -NR9R10, -SOR9, -S02R9, -NS02R9, -SO2NR9Ri0, - (CH2)nC02R9, - (CH2)nCONR9Rio, -C ( =S ) NR9Ri0, -COR9, -NRgCORio, -NHC02Rio, -OC02R9, -OCO2NR9Ri0, -CN y -N02, donde dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo están sustituidos, independientemente, por uno o más grupos que incluyen el alquilo, alcoxilo o halógeno; R9 y Rio se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo-alquilo, donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo-alquilo are cada uno, independientemente, sustituidos por uno o más grupos que consisten de alquilo, arilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, aminocarbonilo, ciano, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico y éster carboxilico; R9 y Rio pueden ser tomados juntos con el átomo al cual se unen, para formar anillos de 4 a 8 miembros, en que los anillos de 5 a 8 miembros pueden además contener, opcionalmente, uno a tres heteroátomos , seleccionados del grupo que consiste de N, 0, S y los anillos de 4 a 8 miembros, así formados están sustituidos, opcionalmente por uno o más grupos que consisten de alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, ciano, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo-alquilo, ácido carboxílico, éster carboxílico halógeno y -NR9Ri0; Rn es hidrógeno o alquilo; n es 2-6; y r es 1-6
5. 5. Un compuesto de la Fórmula (I) o sus sales aceptables farmacéuticmente, según la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 5- ( 2-Dietilamino-etilo) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- (5-Cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -5- ( 2-dietiloamino-etilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- ( 5-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -5- ( 2-dietiloaminoetilo) -3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 2- (7-Amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil-1 , 5, 6, 7-tetrahidro- pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona N- { 3- [5- ( 2-Dietiloaminoetilo) -3-metil-4-???-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -5-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-7-ilo } -formamida N- { 3- [5- (2-Dietiloamino-etilo) -3-metil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -5-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-7-ilo } -acetamida 2- ( 6-Amino-5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- ( 2-dietiloamino-etilo) -3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro- pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona N- { 3- [5- (2-Dietiloamino-etilo) -3-metil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il } -formamida N- { 3- [5- (2-Dietiloamino-etilo) -3-metil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -5-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il } -acetamida N- { 3- [5- (2-Dietiloamino-etilo) -3-metil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il } -metanesulfonamida N-{3- [5- (2-Dietiloamino-etilo) -3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il } -acetamida 4- ( 3-Cloro-4-fluoro-feniloamino) -5- [5- (2-dietiloamino-etilo) -3-metil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrólo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -5, 7-dihidro-pirrolo [2,3-d] pirimidin-6-ona 2- (5-Fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -3-metil-5- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- ( 6-Amino-5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metil-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1,5,6,7-tetrahidro- pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- ( 5-Fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]-piridin-4-ona 2- ( 5-Cloro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metil-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- ( 5-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) - 3-metil-5- ( 2-morfolin-4-ilo-etilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona N-{5-Fluoro-3- [3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil) -4-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c]piridina-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-7-il } -acetamida N-{5-Fluoro-3- [3-metil-5- ( 2-morfolin-4 -il-etil) -4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c]piridina-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -acetamida 2- ( 6-Amino-5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- ( 7-Amino-5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona N- { 3- [3-Metil-5- ( 2-morfolin-4 -il-etil ) -4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo} - metanesulfonamida N- { 3- [3-Metil-5- (2-morfolin-4-il-etil) -4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahyrdro-lH-pirrolo [ 3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo} - acetamida 4- ( 3-Cloro-4-fluoro-feniloamino) -5- [3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilenne] -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-6-ona 2- (5-Fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metil-5- (2-piperidin-l-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] -piridin-4-ona 2- (5-Cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) - 3-metil-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- ( 5-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metil-5- ( 2-piperidin-l-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 4- ( 3-Cloro-4-fluoro-feniloamino) -5- [ 3-metil-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c] -piridina-2-ilmetilen] -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona N-{3- [3-Metilo-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo} -acetamida 2- ( 4-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (2-dietiloamino-etilo) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 5- (2-Dietiloamino-etilo) -3-metil-2- (2-oxo-4-piperidin-4-ilo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- (7-Bromo-5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil) -5- ( 2-dietilamino-etilo) -3-metil-l, 5, 6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona N-{3- [5- (2-Dietiloamino-etil) -3-metil-4-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il } -formamida 2- [4- (4-Cloro-2-fluoro-fenil) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -5- ( 2-dietiloamino-etil ) -3-metil-1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 5- (2-Dietiloamino-etilo) -2- (5-metoxi-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- [4- (3-Cloro-2-fluoro-fenil) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ] -5- ( 2-dietiloamino-etil ) -3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 5- (2-Dietiloamino-etil) -2- [4- ( 2-hidroxi-etil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ] -3-metil-l, 5, 6, 1-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 5- ( 2-Dietilamino-etil ) -2- [5- ( 4-metoxi-fenil ) -2-oxo-1, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -3-metil-l, 5, 6, 7- tetrahidro-pirrólo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona 5- (2-Dietiloamino-etil) -2- [4- (2, 3-difluoro-fenil ) - 2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil] -3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- ( 5-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -3-metil-5- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- ( 5-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) - 3-fenil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona 2- [4- (2-Hidroxi-etil) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil] -3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- [4- (4-Cloro-2-fluoro-fenil) -2-oxo-l, 2-dihidro-inol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- [4- (2, 3-Difluoro-fenil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ] -3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2- (5-Metoxi-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) 3-metil-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-4-ona 2- (5-Fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) 3- (4-fluoro-fenilo) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin 4-ona 4- ( 3-Cloro-4-fluoro-feniloamino) -5- [3- (4-fluoro-fenil) -4-???-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -5, 7-dihidro-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-6- ona 2- [4- (3-Cloro-2-fluoro-fenil) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ] -3-metil-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 2- ( 4-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -3-metil-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -1 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4 -ona 2- ( 5-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilidenmetil ) -3-meti1-5- (2-morfolin-4-il-etil) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona 3-Metil-2- (4-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 3-Metil-5- (2-morfolin-4-il-etil) -2- (2-oxo-4-piperidin-4-il-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona N-{5-Fluoro-3- [3-metilo-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-???-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-metoxi-acetamida 2- (7-Bromo-5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil) -3-metilo-5- (2-morfolin-4-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] iridin-4-ona ¦ N-{3- [3-Metil-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-ilo } -formamida 2- ( 5-Cloro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -3-fenil-l, 5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona 5- ( 2-Dietiloamino-etilo) -3-metil-2- ( 4-metil-2-oxo-1, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- ( 5-Cloro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) - 3- ( 4-fluoro-fenilo) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin- 4-ona 2- [4- (2, 3-Difluoro-fenil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metil-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona N- { 5-Fluoro-3- [ 3-metil-4-oxo-5- ( 2-piperidin-l-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo[3, 2-c]piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo } -2-metoxi-acetamida N- { 5-Fluoro-3- [ 3-metil-4-oxo-5- ( 2-piperidin-l-il-etil)-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c ] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo } -2-hidroxi-acetamida 2- ( 6-Metoxi-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -3-metil-5- ( 2-piperidin-l-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- [4- (2, 6-Difluoro-fenil) -2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ] -3-metil-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- [4- (3-Fluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ] -3-metil-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro- pirrólo [3, 2-c]piridin-4-ona N-{5-Fluoro-3- [3- (4-fluoro-fenil) -4-OXO-4, 5, 6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c ] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-hidroxi-acetamida N-{3- [3- (4-Fluoro-fenil) -4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo } -2-hidroxi-acetamida N-{ 5-Fluoro-3- [3- ( 4-fluoro-fenil) -4-oxo-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo } -2-metoxi-acetamida 2- [4- (3-Cloro-2-fluoro-fenil) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ] -3-metil-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- (4-Bromo-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -3-metil-5- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-4-ona 3-Metil-2- (4-metilo-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -5- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 3-Metil-2- (2-oxo-4-piperidin-4-ilo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1,5,6,7-tetrahidro- pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona N- { 5-Fluoro-3- [ 3-metil-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil)-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c]piridin-2- ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo } -2-metoxi-acetamida N- { 5-Fluoro-3- [3-metil-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil)-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo } -2-hidroxi-acetamida 2- [4- (4-Cloro-2-fluoro-fenil) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) -l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona 2- [4- (2-Hidroxi-etil) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro- pirrólo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona 2- ( 5-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo [2 , 3-b] piridin 3-ilidenmetil ) -3-metil-5- (2-pirrolidin-l-il-etil)-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- ( 5-Metoxi-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) 3-metilo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona N- [5-Fluoro-2-oxo-3- ( 4-oxo-3-fenilo-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen) -2, 3-dihidro 1H- indol-6-ilo] -2-hidroxi-acetamida 2- (7-Bromo-5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-metil-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1,5,6,7-tetrahidro- pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona N-{3- [3-Metil-4-oxo-5- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo- [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo} -formamida 2- [5-Fluoro-6- ( 4-fluoro-benziloamino) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ] -3- ( 4-fluoro-fenilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro- pirrólo [3, 2-c] piridin-4-ona N-{3- [3- (4-Fluoro-fenil) -4-OXO-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo } -2-metoxi-acetamida 2- [ 4- ( 2 , 3-Difluoro-fenil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- ( 2-piperidin-l-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- [4- (2-Hidroxi-etil) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metil-5- (2-piperidin-l-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro- pirrólo [3, 2-c]piridin-4-ona 2- [4- (4-Cloro-2-fluoro-fenil) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ] -3-metil-5- ( 2-piperidin-l-il-etil ) -1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- [4- (3-Cloro-2-fluoro-fenil) -2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -3-metilo-5- ( 2-piperidin-l-il-etil ) -1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- ( 4-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -3-metil-5- ( 2-piperidin-l-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 3-Metil-2- (4-metilo-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- ( 2-piperidin-l-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 3-Metil-2- (2-oxo-4-piperidin-4-ilo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (2-piperidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro- pirrólo [3, 2-c]piridin-4-ona 2- (7-Bromo-5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil) -3-metil-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona N-{3- [3-Metilo-4-oxo-5- ( 2-piperidin-l-il-etil ) - 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo} -formamida 2- ( 5- etoxi-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -3-metil-5- ( 2-piperidin-l-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona 2- ( 5-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-ilidenmetilo) -3-metilo-5- ( 2-piperidin-l-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- [5-Fluoro-6-( -fluoro-benziloamino) -2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ] -3-metil-5- (2-piperidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona 3-Metil-2- (2-oxo-4-piridin-4-ilo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (2-piperidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4 -ona 5- (2-Dietiloamino-etil) -3-metil-2- ( 4-metil-2-oxo-1, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4 -ona 3-Metil-5- (2-morfolin-4-il-etil) -2- (2-OXO-4-piridin-4-ilo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4 -ona (S) -N-{5-Fluoro-3- [3-metil-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -4-OXO-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-hidroxi-propionamida (S) -N-{3- [5- (2-Dietiloamino-etilo) -3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-hidroxi-propionamida (S) -N- { 5-Fluoro-3- [3-metil-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil)-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-hidroxi-propionamida (S) -N- { 5-Fluoro-3- [ 3-meti1-4 -oxo-5- ( 2-pirrolidin-l-il-etil)-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-hidroxi-propionamida 3-Metilo-2- (2-oxo-4-piridin-4-ilo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro- pirrólo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona N-{5-Fluoro-3- [3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil) -4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo[3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] - 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-hidroxi-2-metil-propionamida N- { 5-Fluoro-3- [ 3-metil-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil)-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol- 6-il } -2-hidroxi-2-metil-propionamida N- { 3- [5- (2-Dietiloamino-etil ) -3-metil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo} -2-hidroxi-2-metil-propionamida .5- (2-Etiloamino-etil) -2- (5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- (5-Fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -5- ( 4-hidroxi-l-metilo-piperidin-4-ilometilo) -3-metil-l, 5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- [4- (2, 3-Difluoro-fenil) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol- 3-ilidenmetilo] -5- ( -hidroxi-l-metil-piperidin-4-ilometil ) -3-metilo-1, 5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- ( 5-Cloro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -5- ( 4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-ilometil ) -3-metilo-1 , 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- ( 5-Bromo-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -5- ( 4-hidroxi-l-metilo-piperidin-4-ilometil ) -3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 5- ( 2-Dietiloamino-etil ) -2- (5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -3-metil-l, 5-dihidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona 5- ( 2-Dimetiloamino-etil ) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c]piridin-4-ona 2- [4- (2, 3-Difluoro-fenil) -2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo] -5- ( 2-dimetiloamino-etil ) -3-metilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- ( 5-Cloro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -5- ( 2-dimetiloamino-etil ) -3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -5- [5- (2-dimetiloamino-etil ) -3-metil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetilen] -5 , 7-dihidro-pirrolo [2,3-d] pirimidin-6-ona N- { 3- [5- (2-Dimetiloamino-etil) -3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il } - formamida N- { 3- [5- ( 2-Dimetiloamino-etil ) -3-metil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -5-luoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol- 6-il } -2-hidroxi-2-metil-propionamida 5- (2-Etiloamino-etil) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrólo [ 3 , 2-c ] piridin-4-ona 5- ( 2-Dietiloamino-etil ) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetilo) -3-hidroximetilo-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pi rolo [3, 2-c] piridin-4-ona 5- ( 2-Dietiloamino-etil ) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -3-metilo-l , 5-dihidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 5- ( 2-Dimetiloamino-etil ) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -3-metil-l , 5-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2- ( 5-Fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) - 3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil) -1, 5-dihidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona 5- (2-Dietiloamino-etil) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil) -3-trifluorometil-1 , 5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 4- ( 3-Cloro-4-fluoro-feniloamino) -5- [5- (2-dietiloamino-etil ) -4-oxo-3-trifluorometil- , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetilen] -5, 7-dihidro-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-6-ona 5- (2-Dietiloamino-etil) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona-malato 2- ( 5-Fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -3-metil-5- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona-malato 5- (2-Dietiloamino-etilo) -2- [4- (2, 3-difluoro-fenilo) -2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ] -3-metil-1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona-malate 5- (2-Dietiloamino-etil) -2- (5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona-lactate 5- (2-Dietiloamino-etilo) -2- (5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil ) -3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona-maleato, y 5- (2-Dietiloamino-etil) -2- ( 5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilidenmetil) -3-metí1-1, 5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona-mesiloato .
6. 6. El compuesto de la Fórmula (I), o sus sales aceptables farmacéuticamente, según la reivindicación 1, en que las sales aceptables farmacéuticamente son aquellas formadas con ácidos seleccionados del grupo de los ácidos málico, láctico, maléico, clorhídrico, metanesulfónico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, acético y trifluoroacético .
7. 7. Una composición farmacéutica que comprende cuando menos un compuesto o su sal aceptable farmacéuticamente, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, al igual que un portador aceptable farmacéuticamente.
8. 8. Un compuesto que tiene la Fórmula (II) o sus sales aceptables farmacéuticamente, que es un producto intermedio en la síntesis del compuesto de la reivindicación 1: en que: R2 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, arioxilo, -COORg, -CONR9R10, -C (=S) NR9R10, -CORg, -SORg, -S02R9, -SO2NR9Ri0 y -P(=0) (0R9) (OR10) ; . R3 se selecciona de alquilo, trifluororaetilo, arilo y aralquilo; en que dicho alquilo, arilo o aralquilo está sustituido, independientemente por uno o más halógenos o hidrógenos ; R4 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, (CH2)n(OCH2CH2)rRii, - [CH2CH (OH ) ] rCH2NR9Rio y - ( CH2 ) nNR9Ri0 ; en que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo alquilo opcionalmente están cada uno substituidos por uno o más grupos, seleccionados del grupo que consiste de arilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, aminocarbonilo , alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico y -NR9R10; R9 y Rio se seleccionan cada uno, independientemente, de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo alquilo, en que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo alquilo están cada uno sustituidos, independientemente, por uno o más grupos que consisten de alquilo, arilo, hidroxilo, amino, grupo de amida aminocarbonilo, ciano, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico y éster carboxilico R9 y Rio pueden ser tomados juntos con el átomo al cual ellos se unen, para formar un anillo de 4 a 8 miembros, en que los anillos de 5 a 8 miembros pueden además contener, opcionalmente , de uno a tres heteroátomos , seleccionados del grupo que consiste de N, 0 S, y los anillos de 4 a 8 miembros, asi formados, están sustituidos, opcionalmente, por uno o más grupos que consisten de alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, amino, grupo de amida, ciano, alcoxilo, arioxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico, halógeno y -NR9R10; R11 es hidrógeno o alquilo; R12 es hidrógeno o aldehido; n es 2-6; y r es 1-6.
9. 9. Un proceso de manufactura del compuesto de las reivindicaciones 1-5, que comprende reaccionar un oxindol con un aldehido o una cetona, en la presencia de una base, que incluye la piperidina o la trietilamina , en un solvente de 1-2 ml/mol del 2-oxindol, y la mezcla luego se calienta durante aproximadamente 2 a 12 horas, en que el aldehido tiene siguiente estructura: y el oxindol tiene la siguiente estructura: en que, las definiciones de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son las mismas como las definidas correspondientemente en la reivindicación 1.
10. 10. Un método para tratar un mamífero del desorden relacionado con la cinasa de proteína, . que responde a la modulación de una o más cinasas de proteína, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto o sus sales aceptables farmacéuticamente, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5.
11. 11. Un método para tratar un mamífero del desorden relacionado con la cinasa de proteína, que responde a la modulación de una o más cinasas de proteína, que comprende administrar al mamífero una cantidad selectiva terapéuticamente de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7.
12. 12. El empleo del compuesto, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en la preparación de drogas para el tratamiento del desorden relacionado con la cinasa de proteína, que responde á la modulación de una o más cinasas de proteína.
13. 13. El empleo de la reivindicación 12, en que las drogas se combinan con otro agente anti-tumor, seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes de aniquilación, anti-metabolitos , antibióticos de intercalado, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzima, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de respuestas biológicas, anticuerpos, citotóxicos, anti-hormonas , anti-andrógenos y sus mezclas, para tratar el desorden relacionado con la cinasa.
14. 14. El empleo de la composición, de acuerdo con la reivindicación 7, en la preparación del medicamento para el tratamiento del desorden relacionado con la cinasa de proteina en un mamífero que responde a la modulación de una o más cinasas de proteína.
15. 15. El empleo de la reivindicación 14, en que dicha composición además comprende un agente anti-tumor, seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos agentes de alquilación, anti-metabolitos, antibióticos de intercalado, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzima, inhibidores de la topoisomerasa , modificadores de respuestas biológicas, anticuerpos, citotóxicos, anti-hormonas , anti-andrógenos y sus mezclas, para tratar el desorden relacionado con la cinasa .
16. 16. El método de la reivindicación 10, en que las cinasas de proteína son al menos seleccionadas de una del grupo que consiste de: EGFR, HER-2, HER-3 , HER-4, FGFR, Cdk, c-Met, c-Ret, PDGFR, VEGFR-2, Aurora, Raf, Flt3, c-Kit, Chk, Pim-1, Plk-1, Pyk-2, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk, al igual que sus formas aberrantes.
17. 17. El método de la reivindicación 16, en que las cinasa de proteina son al menos seleccionadas de una del grupo que consiste de HER-2, PDGFR, VEGFR-2, EGFR, c-Kit, c-Met, FGFR, Flt3, al igual que sus formas aberrantes.
18. 18. El método de la reivindicación 17, en que las formas aberrantes incluyen las formas mutantes y las variantes alélicas.
19. 19. El método de la reivindicación 10, en que el mamífero es un ser humano.
20. 20. El método de la reivindicación 10, en que los desórdenes* relacionados con las cinasas de proteínas se seleccionan del grupo que consiste de: leucemias, especialmente leucemia melogenosa crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide aguda con mielodisplasia trilinaje, leucemia linfoblástica aguda, síndrome mielodisplástico, leucemia de linaje mixto, diferentes tumores sólidos que incluyen los tipos benignos o especialmente malignos, preferiblemente el sarcoma, tumores estromales gastrointestinales, seminoma, carcinoides, tumores de células mastoides, carcinomas del pulmón, carcinomas bronquiales, seminomas, disgerminomas , neoplasias intraepiteliales testiculares , melanoma, carcinomas de mama, neuroblastomas, carcinoma tiroide papilar/folicular, carcinoma de la tiroides, linfomas malignos, linfoma no de Hodgkin, neoplasia endocrina múltiple tipo 2, feoromocitona, carcinoma de la tiroides, hiperplasia/adenoma paratiroides , carcinoma de mama, cáncer del colon, adenoma colorrectal, cáncer del ovario, cáncer del pecho, carcinoma de la próstata, gliblastoma, tumores del cerebro, carcinoma de la próstata, que incluyen los adenocarcinomas y metástasis del hueso, gliomas malignos, astocitomas anaplásticos glioblastomas, cáncer pancreático, mesotelioma maligno pleural, hemangioblastoma , hemangioma, carcinoma del riñon, hígado, glándula adrenal, vejiga, estómago, que incluyen los tumores gástricos, del recto, vagina, cérviz, endometrio, mieloma múltiple, tumores del cuello y cabeza, que incluyen las neoplasias, especialmente de carácter epitelial, nefroesclerosis maligna, especialmente de carácter epitelial, nefroesclerosis malignas; otras hiperplasias o enfermedades proliferativas , que incluyen la mastocitosis , síndrome mieloproliferativa asociado, Urticaria Pigmentosa, una hiperproliferación epidermal, especialmente la psoriasis; hiperplasia de la próstata, enfermedades inflamatorias, especialmente reumáticas o reumatoides o, preferiblemente la artritis, más preferiblemente la artritis reumatoide otros desórdenes inflamatorios crónicos, que incluyen el asma crómico arterial o post-transplantacional , ateroesclerosis , otras enfermedades asociadas con la angiogénesis desregulada, que incluyen la fibrosis, angiogénesis, proliferación de músculos lisos en los vasos sanguíneos, que incluyen la estenosis, o restenosis seguida de angioplastia; retinopatías, degeneración de mácula, otras enfermedades de los ojos, especialmente la retinopatía diabética o glaucoma neovascular, enfermedades renales, que incluyen la glomerulonefritis, nefropatía diabética, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn' s, síndromes microangiopatías trombóticas, rechazo de transplantes o glomerulopatía ; enfermedades fibróticas que incluyen la cirrosis del hígado; enfermedades proliferativas de célula mesangial y daño del tejido nervioso, y/o de enfermedades que respondan al efecto de dicho compuesto o sales aceptables farmacéuticamente como inmunosupresores , así como un auxiliar en el saneamiento de heridas libres de cicatrices y para el tratamiento de manchas antiguas y dermatitis de contacto.
21. 21. El método de la reivindicación 10, en que dicho desorden relacionado con la cinasa de proteína, es el cáncer.
22. 22. El método de la reivindicación 21, en que dicho cáncer es al menos seleccionado de uno el grupo que consiste del cáncer del pulmón, cáncer del hueso, cáncer pancreático, cáncer de la piel, cáncer de la cabeza o el cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer del ovario, cáncer rectal, cáncer del pulmón de células pequeñas, carcinoma de células escamosas, astrocitoma, sarcoma de Kaposi, glioblastoma, cáncer del pulmón de células pequeñas, cáncer de la región anal, cáncer genitourinario, cáncer gastrointestinal, cáncer del estómago, cáncer del colon, cáncer del pecho, carcinoma de los - tubos de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérviz, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, Enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma del tejido suave, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de la próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfociticos , cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o la uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del Sistema Nervioso Central (SNC), linfoma del SNC primario, tumores del eje espinal, glioma del tallo del cerebro, adenoma de la pituitaria y sus combinaciones .
23. 23. El método de la reivindicación 22, en que dicho cáncer se selecciona de tumores estromales gastrointestinales, carcinoma de células renales, cáncer del pecho, cáncer colorrectal, cáncer del pulmón de células no pequeñas, tumopres neuroendócrinos , cáncer de la tiroides, cáncer del pulmón de células pequeñas, mastocitosis , glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de la próstata, linfoma y sus combinaciones.
24. 24. El método de la reivindicación 10, en que dicho método además comprende co-administrar al menos un agente anti-tumor, seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes de alquilación, anti-metabolitos, antibióticos de intercalado, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, anti-hormonas , anti-andrógenos y sus mezclas.
25. 25. Un proceso de manufactura de la Fórmula intermedia (II), según la reivindicación 8, el cual comprende: II que el triéster del pirrol lia se hidroliza selectivamente por una primera base, a una cierta temperatura, para dar el diéster de ácido del pirrol Ilb; y el éster de amina del pirrol lie se calienta con una segunda base en un solvente, para dar el producto ciclizado de la lactama pirrolo-fundida lid lie Hd en que dicha primera base se selecciona di hidróxido de litio hidróxido de sodio o hidróxido de potasio acuosos, y dicha segunda base se selecciona del hidróxido de litio, trietilamina, t-BuOK o trimetil-aluminio; y las definiciones de R2, R3, R4 y R12, son las mismas como aquellas definidas en la reivindicación 8..
26. 26. El proceso de la reivindicación 25, en que el solvente es el tolueno o el glicol..
27. 27. El proceso de la reivindicación 25, en que la temperatura de la hidrolización selectiva del triéster de pirrol cha, es de 10°C ~ 50°C.
28. 28. Un proceso de manufactura de la fórmula intermedia (II), según la reivindicación 8, que comprende: II calentar el éster de amina lie del pirrol con una base, en etanol al 95% a una temperatura de reacción, para dar el producto ciclizado de la lactama Ilf del pirrol Me Hf en que, dicha base se selecciona del hidróxido de litio o el carbonato de potasio, y las definiciones de R2, R3, R4 y R12, son las mismas como las definidas en la reivindicación 8.
29. 29. El proceso de la reivindicación 28, en que la temperatura de reacción es de 35°C a 80°C.
30. 30. Un proceso de manufactura de la fórmula intermedia (II), según la reivindicación 8, que comprende II calentar el éster de amina del pirrol Ilg con una base en 95% de etanol, a una temperatura de reacción, para dar un producto ciclizado de la lactama de pirrólo Ilh; Ilg Ilh en que dicha base se selecciona del hidróxido de litio, carbonato de potasio, y las definiciones de R2, R3, R4 y R12, son las mismas como la definidas en la Reivindicación 8.
31. 31. El proceso de la reivindicación 30, en que la temperatura de reacción es de 35°C a 80°C,
32. 32. Un proceso de manufactura de la fórmula intermedia (II), según la reivindicación 8, que comprende: II reaccionar el éster de amina de trifluorometilo Ili y la cetona de lactama Ilj en ácido acético, por la ciclización de Knorr, para proporcionarla lactama Ilk de pirrólo de trifluorometilo . esta lactama Ilk de pirrólo de trifluorometilo se alquila selectivamente por el hidruro de sodio R4Br en dimetil-formamida para dar el compuesto III; El compuesto III se hace reaccionar con un agente reductor, tal como el hidruro de litio y aluminio o DIBAL-H, en tetrahidrofurano o diclorometano, a una cierta temperatura para obtener la lactama Ilm de hidroxilo-pirrolo IIL Ilm dicha lactama Ilm de hidroxilo-pirrolo se oxida con el ácido 2-yodoxibenzoico y el ácido para-toluensulfónico en DMSO, para dar la lactama Iln de pirrólo de aldehido; Iln Ilm las definiciones de R2, R3, R4 y R12, son las mismas como las definidas en la reivindicación 8.
33. 33. El proceso de la reivindicación 32, en que la temperatura de la ciclización Knorr es de 100°C a 140°C,
34. 34. El proceso de la reivindicación 33, en que la cierta temperatura de reducción es de -5°C ~ 25°C.