MX2008009347A - Tratamiento a largo plazo de la infeccion por virus de inmunodeficiencia humana con tcm278 - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere al uso de una formulación parenteral que comprende una cantidad efectiva como anti-viral de TMC278 o una sal de adición deácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un sujeto infectado con VIH, en donde la formulación se va a administrar de modo intermitente en un intervalo de tiempo de al menos una semana.

Description

TRATAMIENTO A LARGO PLAZO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA CON TCM278 CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al tratamiento a largo plazo de la infección por VIH mediante la administración de modo intermitente de una formulación parenteral que comprende el INNTI TMC278 en intervalos de tiempo relativamente largos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tratamiento de la infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), conocida como la causa del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), continúa siendo un gran desafío médico. El VIH es capaz de evadir la presión inmunológica, de adaptarse a una variedad de tipos celulares y de condiciones de crecimiento y de desarrollar resistencia frente a terapias con fármacos disponibles actualmente. Los últimos incluyen inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTIs), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTIs), inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa (INtTIs), inhibidores de proteasa (IPs)-VIH y los inhibidores de fusión más recientes.

Aunque son efectivos para suprimir el VIH, cada uno de estos fármacos, cuando se utilizan solos, se confrontan con la emergencia de mutantes resistentes. Ello condujo a la introducción de terapias de combinación de diversos agentes anti-VIH que poseen usualmente un perfil de actividad diferente. En particular la introducción de "HAART" (Terapia Anti-Retroviral Altamente Activa) resultó en un notable progreso en la terapia anti-VIH, conduciendo a una gran reducción en la morbilidad y en la mortalidad asociadas con el VIH. Las líneas directivas actuales para la terapia antirretroviral recomiendan dicho régimen de terapia de combinación triple aún para el tratamiento inicial. Sin embargo, ninguna de las terapias con fármacos disponibles actualmente es capaz de erradicar por completo el VIH. Aún la HAART puede enfrentar la emergencia de resistencia, a menudo debido a la no adherencia y a la no persistencia con la terapia antirretroviral. En estos casos la HAART se puede tornar efectiva nuevamente mediante el reemplazo de uno de sus componentes con uno de otra clase. Si se aplica correctamente, el tratamiento con combinaciones de HAART puede suprimir el virus durante muchos años, hasta décadas, hasta un nivel en el que éste ya no pueda causar el desencadenamiento del SIDA. Una clase de fármacos para el VIH utilizados a menudo en HAART la constituye aquélla de los INNTIs, una cantidad de los cuales se encuentra actualmente en el mercado y vahos otros se encuentran en diversas etapas de desarrollo. Un INNTI actualmente en desarrollo es el compuesto 4-[[4-[[4-(2-cianoeten¡l)-2,6-dimet¡lfen¡l]-am¡no]-2-pirimid¡n¡l]- amino]-benzonitrilo, al que también se hace referencia como TMC278. Este compuesto no solamente despliega una acentuada actividad frente al VIH de tipo salvaje, sino que también frente a muchas de sus variantes mutadas. El compuesto TMC278, su actividad farmacológica así como también una cantidad de procedimientos para su preparación se han descrito en WO-03/16306. Diversas formas de dosificación farmacéutica convencionales, que incluyen comprimidos, cápsulas, gotas, supositorios, soluciones orales y soluciones inyectables se ejemplifican en el mismo. Debido a sus propiedades farmacocinéticas y a la necesidad de mantener los niveles en plasma por encima de un nivel mínimo, los fármacos anti-VIH utilizados actualmente requieren la administración frecuente de dosis relativamente altas. Comúnmente se hace referencia a la cantidad y/o al volumen de las formas de dosificación que necesitan administrarse como la "carga de pildoras". Una elevada carga de pildoras no es deseable por muchas razones, tales como la frecuencia de la ingesta, a menudo combinada con la inconveniencia de tener que tragar grandes formas de dosificación, así como también la necesidad de almacenar y transportar una gran cantidad o volumen de pildoras. Una elevada carga de pildoras incrementa el riesgo de que los pacientes no tomen su dosis completa, fallando por consiguiente en el cumplimiento del régimen de dosificación prescrito. Además de reducir la efectividad del tratamiento, ello también conduce a la emergencia de la resistencia viral. Los problemas asociados con una elevada carga de pildoras se multiplican cuando un paciente debe tomar una combinación de diferentes agentes anti-VIH. Por consiguiente, sería deseable proveer una terapia inhibidora del VIH que reduzca la carga de pildoras en cuanto a que ésta involucre la administración de formas de dosificación de tamaño relativamente pequeño y adicionalmente no requiera la dosificación frecuente. Sería atractivo proveer una terapia anti-VIH que involucre la administración de formas de dosificación en largos intervalos de tiempo tales como una semana o mayores, o aún un mes o mayores. Ahora se ha descubierto que la administración intermitente de formulaciones parenterales del INNTI TMC278 en intervalos de tiempo de una semana o mayores tales como hasta un año, resulta en niveles en plasma que son adecuados para la supresión del VIH. Ello permite una reducida cantidad de administraciones siendo por consiguiente beneficioso en términos de carga de pildoras y de cumplimiento del paciente con el fármaco.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención se refiere al uso de una formulación parenteral que comprende una cantidad efectiva como anti-viral de TMC278 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un sujeto infectado con VIH, en donde la formulación se va a administrar de modo intermitente en un intervalo de tiempo que se encuentra en el intervalo de una semana a un año. O, la presente invención se refiere al uso de una formulación parenteral que comprende una cantidad efectiva como antí-viral de TMC278 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, para el tratamiento de un sujeto infectado con VIH, en donde la formulación se va a administrar de modo intermitente en un intervalo de tiempo que se encuentra en el intervalo de una semana a un año. En otro aspecto, se provee un método para el tratamiento de un sujeto infectado con VIH, comprendiendo dicho método la administración de una formulación parenteral que comprende una cantidad efectiva como antiviral de TMC278 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, en donde la formulación se administra de modo intermitente en un intervalo de tiempo que se encuentra en el intervalo de una semana a un año. En una modalidad, la invención concierne a un uso o a un método según se especifica en la presente, en donde la formulación parenteral se administra o se va a administrar en un intervalo de tiempo que se encuentra en el intervalo de una semana a un mes, o en el intervalo de un mes a tres meses, o en el intervalo de tres meses a seis meses, o en el intervalo de seis meses a doce meses. En otra modalidad, la invención concierne a un uso o a un método según se especifica en la presente, en donde la formulación parenteral se administra o se va a administrar una vez cada dos semanas, o una vez cada mes, o una vez nada tres meses.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El compuesto utilizado en la invención es 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-p¡rimidinil]amino]benzonitrilo, que posee el nombre genérico rilpivirina, también conocida como TMC278 (o a la que previamente se hizo referencia como R278474). TMC278 se encuentra en desarrollo clínico como un inhibidor del VIH que pertenece a la clase de los INNTIs. TMC278 se puede utilizar en forma básica o como una forma de sal farmacéuticamente aceptable, en particular como una forma de sal de adición de ácido. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables se denotan para comprender las formas de sales no tóxicas terapéuticamente activas. Las formas de sales de adición de ácido se pueden obtener mediante el tratamiento de la forma básica con ácidos apropiados como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos halohídricos, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico, y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1 ,2,3-propanotricarboxílico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, 4-metilbencensulfónico, ciclohexansulfámico, 2-hidroxibenzoico 4-amino-2-hidroxibenzoico, y ácidos similares. El término sales de adición también comprende los hidratos y las formas de adición de solvente que se pueden derivar del compuesto TMC278. Ejemplos de dichas formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos, y similares. TMC278 ocurre en formas estereoisoméricas, más en particular como formas isoméricas E y Z. Ambos isómeros se pueden utilizar en la presente invención. Siempre que se efectúe referencia en la presente a TMC278, la forma E o Z así como también cualquier mezcla de ambas formas se denotan para ser incluidas. Una forma de TMC278 preferida para utilizar en la invención es el isómero E, es decir (E)-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetil-fenil]-amino]-2-pirim¡dinil]-amino]-benzonitrilo, al cual se puede hacer referencia como E-TMC278. También se puede utilizar el isómero Z de TMC278, es decir (Z)-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimid¡nil]-amino]-benzon¡trilo, al cual se puede hacer referencia como Z-TMC278). Siempre que se efectúe referencia en la presente a la forma E de TMC278 (es decir E-TMC278), el isómero E puro o cualquier mezcla isomérica de las formas E y Z en donde la forma E se encuentra predominantemente presente se denotan para estar comprendidos, es decir una mezcla isomérica que contiene más del 50% o en particular más del 80% de la forma E, o aún más del 90% de la forma E. Es de particular interés la forma E sustancialmente libre de la forma Z. Sustancialmente libre en este contexto se refiere a las mezclas E-Z sin forma Z o casi sin forma Z, por ejemplo mezclas isoméricas que contienen tanto como 90%, en particular 95% o aún 98% o 99% de la forma E. Igualmente, siempre que se efectúe referencia en la presente a la forma Z de TMC278 (es decir Z-TMC278), el isómero Z puro o cualquier mezcla isomérica de las formas Z y E en donde la forma Z se encuentra predominantemente presente se denotan para estar comprendidos, es decir una mezcla isomérica que contiene más del 50% o en particular más del 80% de la forma Z, o aún más del 90% de la forma Z. Es de particular interés la forma Z sustancialmente libre de la forma E. Sustancialmente libre en este contexto se refiere a las mezclas E-Z sin forma E o casi sin forma E, por ejemplo mezclas isoméricas que contienen tanto como 90%, en particular 95% o aún 98% o 99% de la forma Z. También se denotan para ser incluidas para utilizar en esta invención las sales de las formas estereoisoméricas de TMC278, en particular las sales mencionadas precedentemente de Z-TMC278 o de E-TMC278. Siempre que se utiliza en la presente, el término "TMC278" se refiere tanto a la forma básica como a cualquier sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma, y también a las formas estereoisoméricas de TMC278 así como también a cualquier sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de dichas formas estereoisoméricas. En particular, el término "TMC278" se refiere al isómero E de TMC278 así como también a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

La administración de TMC278 como en la presente invención puede ser suficiente para tratar la infección por VIH, pero en una cantidad de casos puede ser recomendable co-administrar otros inhibidores del VIH. Los últimos incluyen con preferencia inhibidores del VIH de otras clases, en particular aquéllos seleccionados de INTIs, IPs e inhibidores de fusión. En una modalidad, el otro inhibidor del VIH que se co-administra es un IP. En otra modalidad, el otro inhibidor del VIH que se co-administra es un INTI. Los inhibidores del VIH que se pueden co-administrar pueden ser aquéllos utilizados en combinaciones de HAART que comprenden un INNTI. Por ejemplo se pueden co-administrar un INTI y un IP o dos INTIs adicionales. Dicha co-administración puede ser mediante administración oral o por vía parenteral. En ciertos casos, el tratamiento de la infección por VIH se puede limitar a solamente la administración de una formulación parenteral de TMC278 de acuerdo con la metodología de esta invención, es decir como monoterapia sin la co-administracíón de inhibidores del VIH adicionales. Esta opción se puede recomendar, por ejemplo, cuando la carga viral es relativamente baja, por ejemplo cuando la carga viral (representada como la cantidad de copias de ARN viral en un volumen de suero especificado) se encuentra por debajo de aproximadamente 200 copias/ml, en particular por debajo de aproximadamente 100 copias/ml, más en particular por debajo de 50 copias/ml, específicamente por debajo del límite de detección del virus. En una modalidad, este tipo de monoterapia se aplica luego del tratamiento inicial con una combinación de fármacos para el VIH, en particular con cualquiera de las combinaciones de HAART durante un cierto período de tiempo hasta que la carga viral en el plasma sanguíneo alcance el bajo nivel viral mencionado precedentemente. De este modo, en un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de una formulación parenteral que comprende una cantidad efectiva como anti-viral de TMC278 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, para el tratamiento de un sujeto infectado con VIH, o para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un sujeto infectado con VIH, en donde la formulación se va a administrar luego del tratamiento de dicho sujeto con una combinación de inhibidores del VIH y la formulación se administra de modo intermitente en un intervalo de tiempo que se encuentra en el intervalo de una semana a un año. O en un aspecto adicional, la presente invención provee un método para el tratamiento a largo plazo de un sujeto infectado con VIH, comprendiendo dicho método (i) el tratamiento de dicho sujeto con una combinación de inhibidores del VIH; seguido por (ii) la administración intermitente de una formulación parenteral que comprende una cantidad efectiva de TMC278 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, en donde la formulación se administra en un intervalo de tiempo que se encuentra en el intervalo de una semana a un año.

En una modalidad, en el uso o método mencionado en los dos párrafos previos, el tratamiento intermitente con una formulación parenteral de TMC278 se comienza o se debe comenzar luego del tratamiento con una combinación de fármacos anti-VIH que reduce la carga viral hasta por debajo de aproximadamente 200 copias/ml, en particular por debajo de aproximadamente 100 copias/ml, más en particular por debajo de 50 copias/ml, o por debajo del límite de detección del virus. Las formulaciones parenterales de TMC278 se administran de modo intermitente en un intervalo de tiempo de al menos una semana, o en particular en un intervalo de tiempo mencionado en la presente, lo cual significa que la formulación parenteral se administra sin administraciones adicionales intermedias de TMC278. O en otras palabras, TMC278 se administra en puntos particulares en el tiempo separados entre sí por un período de tiempo de al menos una semana, o en particular en un intervalo de tiempo mencionado en la presente, durante el cual no se administra TMC278. Por lo tanto el esquema de administración es simple, requiriendo pocas administraciones, y por consiguiente reduce drásticamente el problema de la "carga de pildoras" al que se enfrenta con la medicación para el VIH estándar. Ello a su vez mejorará el cumplimiento del paciente a la medicación prescrita. Las formulaciones parenterales de TMC278 se pueden administrar en los intervalos de tiempo mencionados precedentemente. En una modalidad el intervalo de tiempo se encuentra en el intervalo de una a dos semanas, o de dos a tres semanas, o de tres a cuatro semanas. En otra modalidad el intervalo de tiempo se encuentra en el intervalo de uno a dos meses, o de dos a tres meses, o de tres a cuatro meses. El intervalo de tiempo puede ser de al menos una semana, pero también puede ser de varias semanas, por ejemplo 2, 3, 4, 5 o 6 semanas, o en intervalos de tiempo de un mes, o de varios meses, por ejemplo 2, 3, 4, 5 o 6 meses o aún mayores, por ejemplo 7, 8, 9 o 12 meses. En una modalidad, la formulación parenteral se administra en un intervalo de tiempo de uno, dos o tres meses. Estos períodos más prolongados entre cada administración de la formulación parenteral consisten en un mejoramiento aún mayor de la "carga de pildoras" y del cumplimiento. Para mejorar más aún el cumplimiento, se puede instruir a los pacientes para que tomen su medicación en cierto día de la semana, donde la formulación se administra en un esquema semanal, o en un cierto día del mes en el caso de un esquema mensual. Los intervalos de tiempo entre cada administración de una formulación parenteral de TMC278 pueden variar. Por ejemplo, los intervalos pueden ser más cortos cuando se estima que los niveles de TMC278 en plasma sanguíneo son demasiado bajos, por ejemplo cuando éstos se aproximan al nivel mínimo en plasma sanguíneo especificado en la presente precedentemente. Los intervalos pueden ser más prolongados cuando se estima que los niveles de TMC278 en plasma sanguíneo son demasiado elevados. En una modalidad, las formulaciones parenterales de TMC278 se administran en los mismos intervalos de tiempo, por ejemplo cada semana, o cada dos semanas, cada mes, o en cada intervalo de tiempo mencionado en la presente. Contar con intervalos de tiempo de la misma longitud tiene la ventaja de que la administración es por ejemplo en el mismo día en la semana, o en el mismo día en el mes, contribuyendo por consiguiente al cumplimiento de la terapia. Como se utiliza en la presente el término "tratamiento de infección por VIH" se refiere a una situación del tratamiento de un sujeto que se encuentra infectado con el VIH. El término "sujeto" se refiere en particular a un ser humano. Con preferencia la formulación parenteral se administra en una administración única, por ejemplo mediante una inyección luego de un intervalo de tiempo de al menos una semana, por ejemplo mediante una inyección cada semana o mediante una inyección cada mes. La dosis de TMC278 administrada, la cual consiste en la cantidad de TMC278 en la formulación parenteral para utilizar en la invención, está seleccionada de modo tal que la concentración de TMC278 en plasma sanguíneo se mantenga durante un período de tiempo prolongado por encima de un nivel mínimo en plasma sanguíneo. El término "nivel mínimo en plasma sanguíneo" en este contexto se refiere al nivel menos eficaz en plasma sanguíneo, siendo el último aquel nivel de TMC278 en plasma sanguíneo que provee el tratamiento efectivo del VIH, o en una expresión alternativa, aquel nivel de TMC278 en plasma sanguíneo que es efectivo para suprimir el VIH. Los términos "tratamiento efectivo del VIH", "suprimir efectivamente la carga viral", o los términos similares significan que el tratamiento resulta en la multiplicación del VIH que se suprime hasta un nivel tal que la carga viral es relativamente baja, por ejemplo hasta una carga viral (representada como la cantidad de copias de ARN viral en un volumen de suero especificado) por debajo de aproximadamente 200 copias/ml, en particular por debajo de aproximadamente 100 copias/ml, más en particular por debajo de 50 copias/ml, específicamente por debajo del límite de detección del virus. Una "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de TMC278 tal que, luego de la administración, reduzca la carga viral, en particular que reduzca la carga viral por debajo de la cantidad de copias mencionada precedentemente. El término "niveles efectivos en plasma sanguíneo" se refiere a aquellos niveles de TMC278 en plasma sanguíneo que resultan en una reducción de la carga viral, en particular por debajo de la cantidad de copias mencionada precedentemente. En particular, el nivel de TMC278 en plasma sanguíneo se mantiene en un nivel por encima de un nivel mínimo en plasma sanguíneo que se encuentra en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 ng/ml, o de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml, o de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml, o de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml. Más en particular, el nivel de TMC278 en plasma sanguíneo se mantiene en un nivel por encima de un nivel mínimo en plasma sanguíneo que se encuentra en el intervalo de aproximadamente 5 to aproximadamente 50 ng/ml, o en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 ng/ml, o en el intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 50 ng/ml. En ciertas modalidades, el nivel de TMC278 en plasma sanguíneo se mantiene en un nivel por encima de un nivel mínimo en plasma sanguíneo de aproximadamente 10 ng/ml, o de aproximadamente 15 ng/ml, o de aproximadamente 20 ng/ml, o de aproximadamente 40 ng/ml, o de aproximadamente 100 ng/ml, o de aproximadamente 200 ng/ml, o de aproximadamente 400 ng/ml. En una modalidad particular, el nivel de TMC278 en plasma sanguíneo se mantiene por encima de un nivel de aproximadamente 13.5 ng/ml, o de aproximadamente 20.3 ng/ml. Los niveles de TMC278 en plasma deberían mantenerse por debajo de estos niveles umbral en plasma sanguíneo debido a que en niveles más bajos el fármaco puede ya no ser efectivo incrementando por consiguiente el riesgo de mutaciones. La dosis de TMC278 administrada también depende del intervalo de tiempo en el cual ésta se administra. La dosis será más elevada cuando las administraciones sean menos frecuentes. La dosis a administrarse en cada momento se debería calcular en una base de aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, o de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 20 mg/día, o de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 10 mg/día, o de aproximadamente 3 mg/día a aproximadamente 7 mg/día, por ejemplo de aproximadamente 5 mg/día. Ello corresponde a una dosis semanal de aproximadamente 3.5 mg a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 140 mg, o de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 70 mg, o de aproximadamente 21 mg a aproximadamente 49 mg por ejemplo de aproximadamente 35 mg o a una dosis mensual desde aproximadamente 15 mg a aproximadamente 1 ,500 mg, o de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 600 mg, o de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg, o de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 210 mg, por ejemplo de aproximadamente 150 mg. La multiplicación de las dosis por día mencionadas precedentemente por la cantidad de días en un intervalo de tiempo determinado proporciona las dosis o los intervalos de dosis para ese intervalo de tiempo. Se ha descubierto que, una vez administrado, los niveles de TMC278 en plasma sanguíneo son más o menos estables, es decir ellos fluctúan dentro de márgenes limitados. Se ha descubierto que los niveles en plasma sanguíneo se aproximan a un modo de estado estacionario durante un período de tiempo prolongado. Por "estado estacionario" se denota la condición en la cual la cantidad de fármaco presente en el plasma sanguíneo de un sujeto permanece más o menos en el mismo nivel durante un período de tiempo prolongado. Los niveles de TMC278 en plasma generalmente no presentan descenso alguno por debajo del nivel mínimo en plasma en el cual el fármaco es efectivo. El término "permanece más o menos en el mismo nivel" no excluye que puedan existir pequeñas fluctuaciones de las concentraciones en plasma dentro de un intervalo aceptable, por ejemplo dentro de aproximadamente 30% en particular, dentro de aproximadamente 20%, más aún en particular dentro de aproximadamente 10%.

La concentración (o "C") de TMC278 en el plasma de un sujeto generalmente se expresa como masa por unidad de volumen, típicamente nanogramos por mililitro (ng/ml). Por conveniencia, en la presente se puede hacer referencia a esta concentración como "concentración del fármaco en plasma" o "concentración en plasma". Las concentraciones de TMC278 en plasma pueden alcanzar niveles relativamente altos, sin causar efectos secundarios significativos pero no deberían exceder un nivel máximo en plasma (o Cmáx), el cual consiste en el nivel en plasma sanguíneo en el cual TMC278 causa efectos secundarios significativos. Como se utiliza en la presente, el término 'efectos secundarios significativos' significa que los efectos secundarios se encuentran presentes en una población de pacientes relevante hasta una extensión en que los efectos secundarios afectan al funcionamiento normal de los pacientes. La Cmáx para TMC278 se puede determinar a partir de la extrapolación de los datos del ensayo en ensayos celulares o a partir de la evaluación de ensayos clínicos y con preferencia no debería exceder un valor de aproximadamente 1000 ng/ml. En algunos casos puede haber un pequeño pico de concentración en plasma inicial poco después de la administración, luego de lo cual los niveles en plasma alcanzan un 'estado estacionario' según se mencionó precedentemente.

Las formulaciones parenterales de TMC278 se pueden administrar mediante inyección intravenosa o con preferencia mediante administración subcutánea o intramuscular. La presente invención se basa en el uso de formulaciones parenterales del ingrediente activo TMC278 y por consiguiente la naturaleza del portador tendrá que seleccionarse de modo tal de ser apropiada para la administración parenteral. El portador será líquido y puede ser oleoso pero en la mayoría de los casos será acuoso. En el último caso, el portador comprende agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes. El portador también puede contener un co-solvente, por ejemplo un alcohol tal como etanol, propanol, etilen glicol, propilen glicol, o un polímero que actúa como co-solvente tal como polietilen glicol (PEG) o aceite de ricino polietoxilado (Cremophor®). Para mejorar la solubilidad del compuesto activo se pueden adicionar ingredientes adicionales a las formulaciones parenterales del ingrediente activo TMC278 que posean un efecto que promueva la solubilidad tales como solubilízantes y agentes tensoactivos, o ingredientes que consistan tanto en un agente tensoactivo como en un solubilizante. Ejemplos de dichos ingredientes adicionales son ciclodextrinas o derivados de ciclodextrina. Las ciclodextrinas apropiadas son a-, ß-, ?-ciclodextrinas o éteres y éteres mixtos de las mismas en donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la cíclodextrina están sustituidos con alquilo C1-6, particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo ß-CD metilada aleatoriamente; hidroxialquilo C1-6, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo C-?-6, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquilcarbonilo C-?-6, particularmente acetilo. Son especialmente notorios como complejantes y/o solubilizantes ß-CD, ß-CD metilada aleatoriamente, 2,6-dimetil-ß-CD, 2-hidroxietil-ß-CD, 2-hidroxietil-ß-CD, 2-hidroxipropil-ß-CD y (2-carboximetoxi)propil-ß-CD, y en particular 2-hidroxipropil-ß-CD (2-HP-ß-CD). Otros de dichos ingredientes con propiedades tensoactivas son los poloxámeros, los cuales son copolímeros en bloque de polioxietileno, polioxipropileno que se conforman generalmente a la fórmula HO-[CH2CH20] x-[CH(CH3)CH2O]y-[CH2CH2?]z-H en donde x, y y z pueden tener varios valores, disponibles bajo el nombre comercial Pluroníc®, por ejemplo Pluronic® F108, que corresponde al poloxámero 338 en el cual los valores promedio de x, y y z son respectivamente 128, 54 y 128. Aún otros de dichos ingredientes son los succinatos de a-tocoferil polietilen glicol, en particular Vitamina E TGPS; los esteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitan (a los que también se hace referencia como polisorbatos), disponibles bajo el nombre comercial Tween®, por ejemplo Tween® 80; los polietilen glicoles (PEGs) tales como PEG 400. Las formulaciones parenterales del ingrediente activo TMC278 pueden comprender además agentes de suspensión y reguladores de pH y/o agentes que regulan el pH, y opcionalmente conservadores y agentes isotonizantes. Los ingredientes particulares pueden funcionar como dos o más de estos agentes simultáneamente, por ejemplo se comportan como un conservador y un regulador de pH, o se comportan como un regulador de pH y un agente isotonizante. Los agentes reguladores de pH y de ajuste de pH se deberían utilizar en una cantidad suficiente para tornar a la dispersión neutra a muy levemente básica (hasta pH 8.5), con preferencia en el intervalo de pH de 7 a 7.5. Los reguladores de pH particulares son las sales de ácidos débiles. Los agentes reguladores de pH y de ajuste de pH que se pueden adicionar pueden estar seleccionados de ácido tartárico, ácido maleico, glicina, lactato de sodio/ácido láctico, ácido ascórbico, citratos de sodio/ácido cítrico, acetato de sodio/ácido acético, bicarbonato de sodio/ácido carbónico, succinato de sodio/ácido succínico, benzoato de sodio/ácido benzoico, fosfatos de sodio, tris(hidroximetil)aminometano, bicarbonato de sodio/carbonato de sodio, hidróxido de amonio, ácido bencen sulfónico, benzoato de sodio/ácido, dietanolamina, glucono delta lactona, ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno, lisina, ácido metansulfónico, monoetanolamina, hidróxido de sodio, trometamina, glucónico, glicérico, glurático, glutámico, etilen diamino tetraacético (EDTA), trietanolamina, incluyendo las mezclas de los mismos. Los conservadores comprenden antimicrobíanos y anti-oxidantes los cuales pueden estar seleccionados del grupo que consiste en ácido benzoico, bencil alcohol, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), clorbutol, un galato, un hidroxibenzoato, EDTA, fenol, clorocresol, metacresol, cloruro de bencetonio, cloruro de miristil-?-picol¡nio, acetato fenilmercúrico y timerosal. Los barredores de radicales incluyen BHA, BHT, Vitamina E y palmitato de ascorbilo, y las mezclas de los mismos. Los barredores de oxígeno incluyen ascorbato de sodio, sulfito de sodio, L-cisteína, acetilcisteína, metionina, tioglicerol, bisulfito de sodio acetona, ácido isoascórbico, hidroxipropil ciclodextrina. Los agentes quelantes incluyen citrato de sodio, EDTA sódico y ácido málico. Los agentes isotonizantes son, por ejemplo, cloruro de sodio, dextrosa, sacarosa, fructosa, trehalosa, manitol, glicerina, sorbitol, xilitol, lactosa, sulfato de sodio. Las suspensiones comprenden convenientemente desde 0 a 10% (p/v), en particular 0 a 6% de agente isotonizante. Se prefieren los isotonificantes no iónicos típicos, en particular glicerina, puesto que los electrolitos pueden afectar la estabilidad coloidal. En algunos casos, las formulaciones parenterales con TMC278 se pueden formular con o en un portador de liberación sostenida o de liberación controlada adecuado. Por ejemplo, el ingrediente activo TMC278 se puede encapsular en pequeñas microesferas poliméricas que degradan lentamente y liberan el ingrediente activo a una velocidad controlada. Una forma de mícroesferas son aquéllas en las cuales el ingrediente activo se encapsula en un polímero biodegradable tal como polímeros o copolímeros de poliláctido/poliglicólido. Otra tecnología basada en polímeros es la tecnología ReGel™ de MacroMed, la cual utiliza copolímeros tribloque de poli(láctido-co-glicólido) y polietilen glicol. Éstos son polímeros termosensibles y biodegradables que se transforman en un gel al calentarse y que regresan a su estado original al enfriarse. Estos sistemas de polímeros/hidrogeles se aplican como soluciones a una temperatura de administración y se transforman en geles insolubles en el sitio de la inyección. Un depósito de gel insoluble se forma inmediatamente luego de la inyección y permanece en el sitio durante un período de varias semanas. La liberación del fármaco se controla a través de una combinación de la difusión a partir del polímero y de la degradación del polímero. Otro tipo de formas de dosificación inyectables de liberación sostenida se basan en sistemas liposomales, los cuales se pueden utilizar en el caso de fármacos lipofílícos o de pro-fármacos modificados lipofílicamente. Las partículas liposomales se pueden recubrir, por ejemplo con polietilen glicol para evadir el sistema inmune. Aún otro tipo de formas de dosificación inyectables de liberación sostenida son las partículas esféricas, microscópicas conocidas como DepoFoam™ de SkyePharma. Estas partículas, esencialmente lípídas en naturaleza, contienen una multitud de pequeñas cámaras acuosas que encapsulan el fármaco a suministrarse. Con preferencia el portador está seleccionado de modo tal que la forma de dosificación sea bien tolerada, sin efectos secundarios o con efectos secundarios mínimos. Las formas de dosificación parenterales de TMC278 cuando se administran de acuerdo con la presente invención proveen tratamiento efectivo de la infección por VIH en cuanto a que la carga viral se reduce mientras se mantiene la replicación viral suprimida. La cantidad limitada de administraciones del fármaco y la ausencia de efectos secundarios no deseables luego de cada administración se suman al cumplimiento de los pacientes con la terapia. El cumplimiento de los pacientes se puede mejorar más aún cuando se seleccionan formulaciones parenterales que presentan buena tolerancia local y facilidad de administración.

EJEMPLO Este ejemplo muestra un estudio dirigido a demostrar que la administración de una formulación parenteral de TMC278 resulta en niveles estables en plasma sanguíneo durante un período de tiempo prolongado. Al incrementar la dosis de TMC278 de la formulación parenteral se obtienen niveles más elevados en plasma sanguíneo, por ejemplo se espera que una dosis de aproximadamente 10 mg/kg resulte en niveles efectivos en plasma sanguíneo. Mediante la administración de la formulación parenteral de modo intermitente en intervalos de tiempo de un mes, se obtienen niveles de TMC278 estables en plasma sanguíneo, suprimiendo efectivamente la multiplicación viral. El estudio se llevó a cabo con el objeto de estudiar la cinética plasmática y la biodisponibilidad absoluta de TMC278 en el perro beagle luego de una administración intramuscular (IM) única de una solución de 30% dimetilacetamída (DMA)/50% polietilen glicol 400 (PEG 400) acuosa de TMC278 a 2.5 mg/kg. A los perros se los dosificó IM.

En el presente experimento se utilizaron dos perros beagle machos (perros No. 16924 y 16854), de aproximadamente 3 años de edad y que pesaban entre 11 y 12 kg al comienzo de la fase experimental. A los perros se los dosificó intramuscuiarmente a 0.1 ml/kg de peso corporal inyectándoles la formulación en el m. bíceps femoral izquierdo (perro No. 16924) o derecho (perro No. 16854). Un día antes de la administración de la dosis, el TMC278 se formuló en una solución de 30% (p/v) DMA/50% (p/v) PEG 400 acuosa a 25 mg/ml. Los ingredientes de la solución eran: TMC278, DMA 30% (p/v), PEG 400 50% (p/v) y agua libre de pirógenos. El contenido de TMC278 en la formulación se examinó utilizando LC. La concentración de TMC278 en la formulación fue de 25 mg/ml. Las muestras de sangre (4 mi en EDTA) se tomaron de una vena yugular de los perros a las 0 (= predosis), 0,5, 1 , 2, 4, 8, 24, 32, 48, 72, 96, 144, 192, 240 y 312 h luego de la administración de la dosis. Luego del muestreo, las muestras de sangre se colocaron inmediatamente en hielo que se estaba derritiendo y se protegieron de la luz. Las muestras de sangre se centrifugaron a aproximadamente 1900 g durante 10 minutos a 5°C para permitir la separación del plasma. Inmediatamente después de la separación, las muestras de plasma se protegieron de la luz, se colocaron en hielo que se estaba derritiendo y se almacenaron a < -18°C hasta el análisis. Las muestras de plasma congelado se transfirieron para el bioanálisis. Puesto que el TMC278 aún era detectable en las muestras de plasma a las 312 h post-dosis, se recolectaron muestras de sangre adicionales de ambos perros en los días 36, 50, 64, 78, 92, 106, 120, 134 y 148. Estas muestras se procesaron y analizaron de modo análogo. En el día 232 post-dosís, se llevó a cabo una biopsia (perro No. 16924 solamente) en el nodulo linfático ilíaco (en el lado de la inyección), en un músculo de la pata trasera no inyectada y en un músculo en el lado de la inyección luego del examen ultrasonográfico. Todas las muestras de tejido se protegieron de la luz lo máximo posible y se almacenaron en hielo que se estaba derritiendo. Todas las muestras se protegieron de la luz y se almacenaron a < -18°C. Finalmente, una muestra de sangre adicional se recogió el día 272. Esta muestra se procesó y se analizó de modo similar a las otras muestras de sangre. La concentración de TMC278 en plasma de perro se determinó mediante un método de LC-MS/MS de investigación calificada luego de la extracción en fase sólida (EFS). Las concentraciones de TMC278 en plasma se determinaron luego de la apropiada limpieza de la muestra. Las muestras (0,1 mi de alícuotas de plasma) se extrajeron utilizando un método de extracción en fase sólida (columnas de fase sólida Bond Elut Certify, 130 mg, SPE, Varían). La columna SPE se acondicionó con 3 mi de metanol, 3 mi de agua y 1 mi de ácido acético 1 M. Luego de la adición de 3 mi de ácido acético a 0,1 mi de alícuotas de plasma, las muestras se extrajeron sobre la columna seguido por el lavado de la columna con 1 mi de agua, 1 mi de ácido acético 1 M y 3 mi de metanol. La columna se eluyó con 3 mi de metanol/NH4?H 25% (98:2, v/v). El extracto se evaporó hasta sequedad y se reconstituyó en 150 µl de formiato de amonio 0.01 M (regulado hasta pH 4 con ácido fórmico)/metanol (50/50). Se inyectaron 20 µl-alícuotas sobre una columna de LC en fase inversa (100 x 4.6 mm de DI, empacada con 3 µm de Hypersil C18 BDS) con un flujo de 800 µl/min. La mezcla de elución era formiato de amonio 0.01 M (regulado hasta pH 4 con ácido fórmico)/metanol (40:60, v/v). La velocidad de flujo al espectrómetro de masas fue de aproximadamente 100 µl/min luego de la separación. El análisis de LC-MS/MS se llevó a cabo en un sistema API-3000 (Applied Biosystems), acoplado a un sistema de HPLC. La concentración de TMC278 en muestras de tejido de perro también se determinó mediante un método de LC-MS/MS de investigación calificada. Las muestras de tejido se homogeneizaron con una dilución de 10 veces en agua Milli-Q por medio de un Ultra-Turrax. Los homogenados tisulares (200 µl de alícuota) se extrajeron mediante la adición de 600 µl de metanol (conteniendo TMC278 y/o R152929 y/o metanol). Luego del vórtice y de la centrifugación, el sobrenadante se transfirió a un vial de HPLC y se inyectaron 20 µl de alícuotas. Las condiciones de LC y de MSMS eran las mismas que las descritas precedentemente. El límite inferior de la cuantif icación fue de 10.0 ng/g de tejido. Las muestras se protegieron de la luz durante el análisis bioanalítico. Los perfiles de tiempo-concentración en plasma individuales se sometieron a un análisis farmacocinétíco no compartimental. Se determinaron las concentraciones pico en plasma (CmáX) y los correspondientes tiempos pico (Tmáx). El ABC desde el tiempo 0 hasta el tiempo t (ABC0-t, donde t es el punto temporal asociado con la última concentración mensurable por encima del límite de cuantificación) se calculó por medio de la regla lineal/log trapezoidal: es decir regla lineal trapezoidal hasta Tmáx: ABC0-tmáx = ? [(t¡+? - t¡) . (C¡ + C¡+-?)/2], y log trapezoidal para el resto de la curva: ABCTmáx-t = ? [(t¡+? -t¡) . (C¡ - C¡+?) / In (C¡ / Cj+i)], siendo C¡ y C¡+? las concentraciones en plasma en los tiempos t¡ y t¡+?, respectivamente. El área bajo la curva extrapoló hasta el infinito (ABCo^.) y la bioadisponibilidad absoluta de TMC278 en la presente formulación no se pudo calcular adecuadamente puesto que las concentraciones en plasma permanecieron bastante constantes o aumentaron levemente entre las 72 h y 312 h luego de la dosificación. La vida media se calculó entre 1 h y 24 h (t?/2, 1-24 h) u 8 h y 24 h (t?/2, 8-24 h) y entre 24 h y 72 h post-dosis (t?/2,24-72 h) de acuerdo con t-?/2 = ln(2)/k, correspondiendo k a la velocidad constante durante los intervalos de tiempo respectivos. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos y las concentraciones en plasma medias (n = 2). Las concentraciones en plasma medias (n = 2) e individuales y/o algunos parámetros farmacocinéticos básicos se informan en el cuadro 1 y en el cuadro 2. Los niveles tísulares (nodulo linfático ilíaco, músculo), recogidos el día 232 luego de la dosificación, se muestran en el cuadro 3. Luego de la administración intramuscular de una solución de 30% DMA/50% PEG 400 acuosa de TMC278 a 2.5 mg/kg, las concentraciones pico en plasma (CmáX) medias ascendieron hasta 31.9 ng/ml. Los niveles pico en plasma individuales se alcanzaron dentro de 1 a 8 h luego de la dosificación. Luego de la CmáX, los niveles en plasma descendieron rápidamente hasta 24 h post-dosis, seguido por un descenso más lento hasta 72 h luego de la dosificación con una vida media (t1 2, 24-72 h) de 63 h. Luego de 72 h post-dosis, los niveles en plasma permanecieron bastante constantes o aumentaron levemente hasta las 312 h post-dosis. El valor del ABC0-3i2 h medio ascendió hasta 1863 ng.h/ml. Puesto que las concentraciones en plasma permanecieron bastante constantes o aumentaron levemente entre las 72 h y 312 h postdosis, se tomaron muestras de sangre adicionales los días 36, 50, 64, 78, 92, 106, 120, 134 y 148. Durante este período de lavado, los niveles en plasma permanecieron bastante constantes (intervalo: 1.24-4.23 ng/ml). Por consiguiente, se llevó a cabo una biopsia en el nodulo linfático ilíaco (en el lado de la inyección), en un músculo de la pata trasera no inyectada y en un músculo en el lado de la inyección. La bíopsia se llevó a cabo el día 232 en el perro No. 16924 solamente. Los niveles de TMC278 en los músculos se encontraban por debajo del límite de cuantificación (10.0 ng/g). El nivel en el nodulo linfático ascendió hasta 72,6 ng/g, el cual era elevado con respecto a las concentraciones en plasma el día 148 (es decir en promedio 1.33 ng/ml) y el día 272 (< 1.00 ng/ml).

CUADRO 1 Concentraciones en plasma medias (n = 2) e individuales (ng/ml) y algunos parámetros farmacocinéticos básicos de TMC278 en perros bea le luego de una administración intramuscular única de una solución de 30% DMA/50% PEG 400 acuosa de TMC278 a 2.5 mg/kg 2) NC: No calculada.

CUADRO 2 Concentraciones de TMC278 en plasma medias (n = 2) e individuales (ng/ml) en perros beagle durante el período de lavado luego de una administración intramuscular única de una solución de 30% DMA/50% PEG 400 acuosa de TMC278 a 2.5 mg/kg CUADRO 3 Concentraciones en tejido (ng/g) de TMC278 en perros beagle el día 232 luego de una administración intramuscular única de una solución de 30% DMA/50% PEG 400 acuosa de TMC278 a 2.5 mg/kg

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Uso de una formulación parenteral que comprende una cantidad efectiva como anti-víral de TMC278 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un sujeto infectado con VIH, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de modo intermitente en un intervalo de tiempo que se encuentra en el intervalo de una semana a un año.

2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento está adaptado para ser administrable en un intervalo de tiempo que se encuentra en el intervalo de una semana a un mes.

3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento está adaptado para ser administrable en un intervalo de tiempo que se encuentra en el intervalo de un mes a tres meses.

4.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento está adaptado para ser administrable en un intervalo de tiempo que se encuentra en el intervalo de tres meses a seis meses.

5.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento está adaptado para ser administrable una vez cada dos semanas.

6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento está adaptado para ser administrable una vez cada mes.

7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la cantidad efectiva de TMC278 en la formulación parenteral está seleccionada de modo tal que la concentración de TMC278 en plasma sanguíneo se mantiene durante un período de tiempo prolongado por encima de un nivel mínimo en plasma sanguíneo que constituye el nivel más bajo en plasma sanguíneo que provoca que el inhibidor del VIH sea efectivo para suprimir el VIH.

8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde el nivel en plasma sanguíneo se mantiene en un nivel igual a o por encima de aproximadamente 20 ng/ml.

9.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable por vía subcutánea o intramuscular.

10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento está adaptado para ser admínistrable de modo intermitente en un intervalo de tiempo de al menos una semana.