MX2008009267A

MX2008009267A - Forma farmaceutica y metodo para la administracion de farmacos de abuso.

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Publication number: MX2008009267A
Application number: MX2008009267A
Authority: MX
Inventors: Jorg Breitenbach; Ute Lander; Jorg Rosenberg; Markus Maegerlein; Gerd Woehrle
Original assignee: Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date: 2006-01-21
Filing date: 2007-01-22
Publication date: 2008-10-09
Also published as: AU2007205866A1; WO2007085024A2; US20070190142A1; CA2637755A1; EP1991207A2; KR20080089653A; WO2007085024A3; RU2008134235A; BRPI0706753A2; AU2007205866B2; SG169334A1; RU2433817C2; CN101370485A; JP2009523833A

Abstract

La presente invención se refiere a una forma farmacéutica y a un método para la administración de fármacos, particularmente fármacos de abuso, caracterizada porque presenta resistencia a la extracción con disolventes, a intentos de manipulación, a la trituración o molienda, y proporciona una descarga inicial de liberación del fármaco, seguida por un período prolongado de liberación controlable del mismo.

Description

FORMA FARMACEUTICA Y METODO PARA LA ADMINISTRACION DE FARMACOS DE ABUSO Campo Técnico de la Invención La presente invención se refiere a composiciones de administración oral. La presente invención de preferencia comprende cuando menos una composición de administración de fármaco resistente al abuso para administrar un fármaco que tiene potencial de abuso, a métodos relacionados para preparar estas formas farmacéuticas, y al método de tratamiento de un paciente que lo necesite, que comprenden la administración de las composiciones de la invención al paciente. Antecedentes de la Invención El abuso de los fármacos de prescripción se ha convertido en un problema de salud pública en muchas comunidades. Una clase común de fármacos que esta sujeta al abuso, es la clase de los opioides. Los opioides son la principal clase de analgésicos utilizados en el manejo del dolor del moderado a intenso, en los Estados Unidos de América, debido a su efectividad, a su facilidad de titulación y a la favorable relación riesgo-beneficio. Uno de los efectos de la administración de opioides, es la capacidad de tales fármacos, en algunos individuos, para alterar el estado de ánimo y la sensación, de una manera tal que se proporciona un sentido de "bienestar" deseable disociado de los efectos terapéuticos de alivio. Este efecto que altera el estado de ánimo, algunos individuos lo encuentran extremadamente placentero y puede estar relacionado con el hecho de que algunos usuarios se encuentran en alto riesgo de consumir drogas ilícitas y volverse adictos a los opioides. En los Estados Unidos se han identificado tres patrones básicos de abuso de opioides. Uno involucra individuos cuyo consumo de fármacos empieza en el contexto de tratamiento médico e inicialmente obtienen su fármaco a través de canales médicos. Otro involucra personas que empiezan su uso del fármaco con el consumo de drogas experimentales o "recreativas" y progresan al consumo más intenso de drogas. Por ultimo, existen usuarios que empiezan a usar fármacos obtenidos por canales médicos o a través de canales de drogas recreativas, pero posteriormente cambian a los opioides orales obtenidos de programas de tratamiento de adicción organizados. El abuso de los opioides por la vía oral es significativo. Sin embargo, otro problema significativo del abuso de opioides, parece ser el abuso de los fármacos por administración parenteral, particularmente por inyección. La inyección rápida de agonistas opioides se sabe que produce un rubor caliente en la piel y produce sensaciones. El estado, conocido alternativamente como "ataques", "patada" o "escalofrío", típicamente dura solo aproximadamente 45 segundos, pero resulta muy placentero para los adictos. Los individuos adictos extraerán las formas farmacéuticas sólidas de los opioides y después las inyectaran para lograr tal estado. También se sabe que los opioides son abusados por administración nasal, en donde el fármaco de abuso potencial es triturado y hecho polvo, y aspirado por vía nasal.

Algunos métodos farmacológicos aquí propuestos para disuadir la extracción de los opioides orales, incorporan uno o más de los antagonistas opioides, mezclados con agonistas-antagonistas opioides y otros agentes farmacéuticos adversos, con el agonista opioide terapéutico. En la mayoría de los sistemas propuestos, la dosis de antagonista opioide no es oralmente activa, pero bloqueara los efectos del fármaco agonista deseados por los adictos, o los efectos de la mezcla de fármacos agonistas-antagonistas, cuando el fármaco es disuelto para obtener el agonista (o el fármaco agonista-antagonista mixto) y el opioide subsecuentemente es administrado por vía parenteral. Sin embargo, en estos casos, los médicos pueden preocuparse porque la liberación inapropiada de los fármacos adversos, puede causar daños y algunos han expresado una reticencia a los opioides prescritos que son formulados concomitantemente con agentes adversos. Por ejemplo, un inconveniente del enfoque que incorpora antagonistas opioides en la preparación opioide para disuadir el abuso, es que los antagonistas opioides mismos presentan efectos secundarios que pueden ser desventajosos. Por ejemplo, la nalorfina causa reacciones poco placenteras tales como ansiedad, sensación de irritación, alucinaciones, depresión respiratoria y miosis. Se han reportado convulsiones con la naloxona, aunque poco frecuentes, y se ha reportado en pacientes posoperatorios, edema pulmonar y fibrilación ventricular, cuando se usan dosis altas. Se ha reportado que la naltrexona tiene la capacidad de causar lesiones hepatocelulares cuando se administra en dosis tan bajas como cinco veces menores que las dosis terapéuticas. El nalmefeno, aunque normalmente es bien tolerado, se ha reportado que causa náusea, vomito y taquicardia en algunos individuos. Dosis pequeñas de cualquiera de estos antagonistas opioides, también pueden precipitar el síndrome de abstinencia en individuos adictos a los opioides, incluso a dosis bajas, fenómeno que pude ser extremadamente peligroso, dependiendo de en donde toma el fármaco el individuo adicto. De manera similar a los opioides, muchas otras clases de fármacos también están sujetas al abuso, aunque los patrones y efectos del abuso difieren en algún grado. La publicación internacional de patente WO 2005/079760 (Euroceltique), describe formulaciones extruídas por fusión, multiparticuladas, de liberación controlada, que contienen un copolímero de poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) y un ingrediente activo. Se dice que las formulaciones muestran propiedades similares a la goma, de tal modo que exhiben una mayor resistencia a los intentos de manipulación. La Patente Norteamericana US 2003/01 18641 (Boehringer Ingelheim), se refiere a un método para reducir el abuso potencial de una forma farmacéutica oral de un opioide extraíble con solventes domésticos comúnmente disponibles, en donde el método comprende combinar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto opioide, un polímero formador de matriz y una resina de intercambio iónico. Se da preferencia a las resinas de intercambio iónico que son fuertemente ácidas.

La Publicación I nternacional de Patente WO 00/041481 (Knoll) , se refiere a formas medicamentosas que contienen sustancias activas con una mayor hidrosolubilidad , en una matriz basada en pol ímeros de acrilato. La publicación de solicitud de patente norteamericana numero 2006/0002860 (Bartholomaus et al.), se refiere a formulaciones farmacéuticas resistentes a los intentos de manipulación , útiles en el contexto del abuso de fármacos. Mientras que existen numerosas composiciones, formulaciones y metodolog ías para abordar el problema del abuso de fármacos, todas las composiciones, formulaciones y métodos tienen limitaciones en un mayor o menor grado. De conformidad con lo anterior, existe la necesidad de proporcionar formulaciones, composiciones y métodos nuevos y/o mejorados para prevenir el abuso de fármacos con potencial de abuso. Esta información de antecedentes se proporciona con el propósito de dar a conocer alguna información que los solicitantes piensan que es de posible relevancia con respecto a la presente invención. No se pretende admitir ni se debe considerar que cualquier parte de la información precedente constituye una técnica anterior a la presente invención . Breve Descripción de la Invención Ciertas modalidades preferidas de la presente invención , proporcionan formas farmacéuticas y métodos para la administración de fármacos, particularmente fármacos de abuso, caracterizados por la resistencia a la extracción con solventes, a la manipulación, a la trituración o molienda, y que proporcionan una descarga inicial del fármaco, seguida por un periodo prolongado de liberación controlable del fármaco. Una modalidad de ejemplo de la presente invención, proporciona una formulación farmacéutica disuasiva de abuso, que comprende una mezcla procesada en fundido de: a) cuando menos un fármaco relevante de abuso, b) cuando menos un éter de celulosa o un éster de celulosa, y c) cuando menos un polímero de alcacrilato de alquilo, polímero de alcacrilato, o una combinación de los mismos. En esta modalidad, la cantidad del fármaco que es extraída de la formulación por una solución acuosa de etanol al 40%, dentro de un periodo de una hora a 37° C, es menor o igual al doble de la cantidad del fármaco que es extraída por ácido clorhídrico 0.01 N, dentro un periodo de una hora, a 37°C ; y la formulación farmacéutica esta adaptada para ser útil para administración oral a un ser humano, 3, 2 ó 1 veces al día. Otra modalidad de ejemplo de la presente invención, proporciona una formulación farmacéutica ora monolítica, de liberación sostenida, que comprende una mezcla procesada en fundido de: a) una cantidad analgésicamente efectiva de cuando menos un fármaco relevante de abuso, b) cuando menos un éter de celulosa o éster de celulosa, y c) cuando menos un polímero de alcacrilato de alquilo, un polímero de alcacrilato, o una combinación de los mismos. En esta modalidad, la cantidad del fármaco que se extrae de la formulación con una solución acuosa de etanol al 40%, dentro de un periodo de una hora a 37°C , es menor o igual al doble de la cantidad de fármaco que se extrae con ácido clorh ídrico 0.01 N , en un periodo de una hora a 37°C; y la formulación del fármaco esta adaptada para la liberación sostenida de manera que es útil para la adm inistración oral a un ser humano, 3,2 o 1 veces al día. Todavía otra modalidad de ejemplo de la presente i nvención , proporciona una formulación farmacéutica oral de liberación sostenida de un fármaco, caracterizada por , al menos dos de las siguientes características: a) el fármaco que es extraído de la formulación con una sol ución acuosa de etanol al 40% , dentro de un periodo de una hora a 37° C, es menor o igual al doble de la cantidad de fármaco que se extrae con ácido clorhídrico 0.01 N , dentro de un periodo de una hora a 37° C , b) la formulación no se rompe bajo una fuerza de 1 50 Newtons, de preferencia 300 Newtons, más preferiblemente 450 Newtons, todavía más preferiblemente 500 Newtons, medidos con un instrumento de prueba de dureza " Pharma Test PTB 501 ", y c) la formulación libera cuando menos el 1 5% del fármaco y no más del 45% del fármaco durante la primera hora en una prueba de disolución in vitro, y de preferencia tam bién in vivo. Otra modalidad de ejemplo de la presente invención , proporciona una formulación farmacéutica no molida extru ída por fusión , que comprende un fármaco con potencial de abuso. Una modalidad de ejemplo de la presente invención , también proporciona una formulación farmacéutica monol ítica, no molida , no multiparticulada, extru ída por fusión, que comprende un fármaco con potencial de abuso, con un diámetro de aproximadamente cuando menos 5.1 a aproximadamente 10 mm y una longitud de aproximadamente 5.1 mm a aproximadamente 30 mm. Otra modalidad de ejemplo de la presente invención, proporciona un proceso para la manufactura de una formulación farmacéutica de un fármaco resistente al abuso, que comprende extruir en estado fundido una formulación que comprende cuando menos un fármaco terapéutico, comprendiendo adicionalmente la conformación directa del extruído a una forma farmacéutica, sin una etapa (intermedia) de molienda o una etapa de multiparticulación. Todavía otra modalidad de ejemplo de la presente invención, proporciona una formulación farmacéutica monolítica, no molida, extruída en estado fundido, que comprende un fármaco con potencial de abuso, en donde la formulación monolítica tiene un perfil de liberación de fármaco sustancialmente similar a una forma triturada de la formulación monolítica, en donde la formulación monolítica es triturada a razón de aproximadamente 20,000 a aproximadamente 50,000 rpm en una maquina trituradora de café, con aproximadamente 60 segundos, en una trituradora que tiene cuchillas de acero inoxidable, un motor de aproximadamente 150W y una capacidad de aproximadamente 90 mL (es decir, aproximadamente 3 onzas) de granos de café. 7 Otra modalidad de ejemplo de la presente invención, proporciona una formulación farmacéutica disuasiva de abuso, que comprende una mezcla procesada en estado fundido de: a) cuando menos un fármaco relevante de abuso, b) cuando menos un polímero, ? copolímero o una combinación de los mismos, farmacéuticamente aceptable, que altera la velocidad. En esta modalidad, la cantidad de fármaco que es extraída de la formulación con una solución acuosa de etanol al 40%, dentro de un periodo de una hora a 37°C, es menor o igual al doble de la cantidad de fármaco que se extrae con ácido clorhídrico 0.01 N, dentro de un periodo de una hora a 37°C, y la formulación del fármaco esta adaptada para ser útil para administración oral a un ser humano, 3, 2 ó 1 veces al día. Todavía otra modalidad de ejemplo de la presente invención, proporciona una formulación farmacéutica disuasiva de abuso, que comprende una mezcla procesada en estado fundido de: a) cuando menos un fármaco relevante de abuso, en donde el fármaco es hidrocodona (o una sal farmacéuticamente aceptable como por ejemplo bitartrato de hidrocodona pentahemihidratado), b) cuando menos un éter de celulosa o éster de celulosa, y c) cuando menos un polímero acrílico, un polímero metacrílico, o una combinación de los mismos. En esta modalidad, la formulación del fármaco esta adaptada para ser útil para la administración oral a un ser humano 3, 2 ó 1 veces al día; y aproximadamente el 90% de la hidrocodona se libera in vitro en aproximadamente 4-6 horas, cuando esta adaptada para administración 3 veces al día, a las aproximadamente 6-10 horas cuando esta adaptada para administración 2 veces al día y aproximadamente a las 16-22 horas cuando está adaptada para ser administrada 1 vez al día. Otra modalidad de ejemplo de la presente invención, también proporciona una formulación farmacéutica disuasiva de abuso, que comprende una mezcla procesada en estado fundido de: a) cuando menos un opioide; y b) cuando menos un polímero, copolímero o una combinación de los mismos, farmacéuticamente aceptable que altera la velocidad de liberación . En esta modalidad, la cantidad de fármaco que se extrae en la formulación mediante una solución acuosa de etanol al 40%, dentro de un periodo de una hora a 37°C, es de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 1 10% de la cantidad de fármaco que se extrae con ácido clorhídrico 0.01 N, dentro de un periodo de una hora a 37°C; y la formulación farmacéutica esta adaptada para ser útil para la administración oral a un ser humano 3, 2 ó 1 veces al día. Ésta y otras modalidades tienen perfiles farmacocinéticos deseados. En otra modalidad de ejemplo, la presente invención proporciona un método para el tratamiento del dolor en un paciente humano, que comprende administrarle por vía oral al paciente humano, una formulación de cualquiera de las modalidades anteriores. Estos y otros objetivos, ventajas y características de la invención, serán evidentes para los técnicos en la materia después de leer los detalles de los métodos de la invención y composiciones utilizadas en la presente, tal como se describen a continuación. Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 ilustra la velocidad de disolución de varias formas farmacéuticas 1 -6 en ácido clorhídrico 0.01 N. La Figura 2 ilustra la velocidad de disolución de varias formas farmacéuticas 1 -6, en etanol acuoso al 20%.

La Figura 3 ilustra la velocidad de disolución de varias formas farmacéuticas 7-9 de hidrocodona, en ácido clorhídrico 0.01 N. La Figura 4 ilustra la velocidad de disolución de varias formas farmacéuticas 7-9 de acetaminofén (APAP; también conocido como paracetamol), en ácido clorhídrico 0.01 N. La Figura 5 ilustra la velocidad de disolución de varias formas farmacéuticas 7-9 de hidrocodona, en etanol acuoso al 40%. La Figura 6 ilustra la velocidad de disolución de varias formas farmacéuticas 7-9 de acetaminofén (APAP), en etanol acuoso al 40%. LA Figura 7 ilustra la fuerza transductora y un sujetador de tabletas de ejemplo, que tiene una tableta utilizada para medir la resistencia al rompimiento de las tabletas. La Figura 8 ilustra un cilind ro con punta en form a de cu ña , que tiene ciertas dimensiones de ejemplos útiles para realizar la prueba "Pharma Test PTB 501 " para la medición de la dureza de una tableta . La Figura 9(A) , ilustra la estructura qu ím ica del acetam inofén (APAP), (B) ilustra la vida media , Cmax, Tmax y ABC para algunas modalidades de la formulación (30) de la invención , después de la administración de una dosis oral de esta formulación (30), en cerdos enanos macho Goettingen , (C) ilustra las concentraciones plasmáticas promedio (±EEM) del acetaminofén después de la administración de una dosis oral de una modalidad de la formulación (30) de la invención , en cerdos enanos macho (Goettingen).

La Figura 1 0(A) ilustra la vida media, Cm ax , Tmax y ABC de ciertas modalidades de la formulación de la invención (Formas 26, 27, 28, 29, 30), de la formulación de Control 1 y de Control 2, en cerdos enanos macho (Goettingen) y en la formulación de Control 1 en seres humanos; (B) ilustra las concentraciones plasmáticas promedio (±EEM) del acetaminofén después de la administración de una dosis oral de ciertas modalidades de la formulación de la invención (Formas 26, 27, 28, 29, 30), de la formulación de Control 1 y 2 en cerdos enanos macho (Goettingen) y de la formulación de Control 1 en seres humanos. La Figura 1 1 ilustra las concentraciones plasmáticas promedio (±EEM) del acetaminofén después de la administración de una dosis oral de ciertas modalidades de la formulación de la invención (Formas 26, 27, 28, 29 y 30), de las formulaciones de Control 1 y 2 en cerdos enanos macho (Goettingen) y de la formulación de Control 1 en seres humanos. La Figura 12 (A) ilustra la vida media, Cmax, Tmax y ABC de ciertas modalidades de la formulación de la invención (Formas 26, 27, 28 y 29) , de las formulaciones de Control 1 y Control 2 en cerdos enanos macho (Goettingen) y de la formulación de Control 1 ; (B) ilustra las concentraciones plasmáticas promedio (±EEM) del acetaminofén después de la administración de una dosis oral de ciertas modalidades de la formulación de la invención (Formas 26, 27, 28 y 29) , de las formulaciones de Control 1 y Control 2 en cerdos enanos macho (Goettingen) y de la formulación de Control 1 .

La Figura 13(A) ilustra la estructura química de la hidrocodona ; (B) ilustra la vida media, Cmax, Tmax y ABC después de la administración de una dosis oral de ciertas modalidades de la formulación de la invención (Formas 26, 27, 28 y 29) , de las formulaciones de Control 1 y Control 2 en cerdos enanos macho (Goettingen) y de la formulación de Control 1 ; (C) ilustra las concentraciones plasmáticas promedio (±EEM) de la hidrocodona después de la administración de una dosis oral de ciertas modalidades de la formulación de la invención (Formas 26, 27, 28 y 29) , de las formulaciones de Control 1 y Control 2 en cerdos enanos macho (Goettingen) y de la formulación de Control 1 . La Figura 14 ilustra la velocidad de disolución de varias formas farmacéuticas medicamentosas 32-37, con respecto a la hidrocodona en etanol acuoso al 20% . La Figura 1 5 ilustra la velocidad de disolución de varias formas farmacéuticas medicamentosas 32-37, con respecto a la hidrocodona en ácido clorhídrico 0.01 N . La Figura 1 6 ilustra la velocidad de disolución de la forma farmacéutica 31 con respecto a la hidrocodona en ácido clorhídrico 0.01 N , directamente después de la manufactura y después de un almacenamiento durante 1 mes a 25°C/60% de humedad relativa , a 40°C/75% de humedad relativa, y a 60°C en medio seco, respectivamente. La Figura 1 7 ilustra la velocidad de disolución de la forma farmacéutica 31 con respecto al acetaminofén (APAP) , en ácido clorh ídrico 0.01 N , directamente después de la manufactura y después de un almacenamiento de 1 mes a 25°C/60% de humedad relativa, a 40°C/75% de humedad relativa, y a 60°C en medio seco, respectivamente. La Figura 1 8 ilustra la velocidad de disolución de varias formas farmacéuticas medicamentosas 32 , 34 y 36, con respecto al acetaminofén (APAP) en ácido clorhídrico 0.01 N + 5% de NaCI. La Figura 1 9 ilustra la velocidad de disolución de varias formas farmacéuticas medicamentosas 32, 34 y 36, con respecto al acetaminofén (APAP) en solución reguladora de fosfatos 0.05M , pH 6.78. La Figura 20 ilustra la velocidad de disolución de varias formas farmacéuticas medicamentosas 32 , 34 y 36, con respecto al acetaminofén (APAP) en HCI 0.01 N y en NaCI al 0.9% . La Figura 21 ilustra la velocidad de disolución de varias formas farmacéuticas medicamentosas 32, 34 y 36, con respecto al acetaminofén (APAP) en HCI 0.01 N . La Figura 22 ilustra la velocidad de disolución de varias formas farmacéuticas medicamentosas 38-40, con respecto a la hidrocodona en HCI 0.01 N . La Figura 23 ilustra la velocidad de disolución de varias formas farmacéuticas medicamentosas 38-40, con respecto al acetaminofén (APAP) en HCI 0.01 N . La Figura 24 ilustra la velocidad de disolución de varias formas farmacéuticas medicamentosas 38-40, con respecto a la hidrocodona en etanol acuoso al 40%. La Figura 25 ilustra la velocidad de disolución de varias formas farmacéuticas medicamentosas 38-40, con respecto al acetaminofén (APAP) en etanol acuoso al 40%. La Figura 27 ilustra los perfiles promedio de concentración-tiempo del acetaminofén, para la forma 45 y la formulación de Control 1. Las Figuras 28 A y B ilustran los perfiles de concentración-tiempo de la hidrocodona para sujetos individuales de la Forma 45 y la formulación de Control 1, respectivamente. Las Figuras 29 A y B ilustran los perfiles de concentración-tiempo del acetaminofén para sujetos individuales de la Forma 45 y la formulación de Control 1, respectivamente. Las Figuras 30 A y B ilustran los perfiles promedio de concentración-tiempo de hidrocodona para los periodos 1 y 2, respectivamente, de la Forma 45 y la formulación de Control 1. Las Figuras 31 A y B ilustran los perfiles promedio de concentración-tiempo de acetaminofén para los periodos 1 y 2, respectivamente, de la Forma 45 y la formulación de Control 1. Las Figuras 32 A y B ilustran las concentraciones promedio de hidrocodona y acetaminofén para la Forma 45 in vitro, la formulación de Control 1 in vitro, la concentración de la formulación de Control 1 in vivo y las predicciones de concentración in vitro-in vivo para la Forma 45. Las Figuras 33 A y B ilustran los perfiles de disolución promedio de hidrocodona y acetaminofén in vitro, para la Forma 45 y la formulación de Control 1 . Descripción Detallada de la Invención La presente invención no se limita a la metodología particular, protocolos, estudios en animales y reactivos descritos, los cuales pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en la presente, es para el propósito de describir únicamente modalidades particulares, y no se pretende limitar los alcances de la presente invención , la cual únicamente estará limitada por las reivindicaciones anexas. Debe notarse que tal como se utilizan en la presente y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el/la", incluyen la referencia al plural , a menos que el contexto claramente lo indique de otra manera. Así pues, por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye una pluralidad de tales compuestos y equivalentes de los mismos conocidos para los técnicos en la materia, y así sucesivamente. Así mismo, los términos "un" (o "una") , "uno o más" y "cuando menos uno" se pueden utilizar indistintamente en la presente. También debe observarse que los términos "comprende", "incluye", y "tiene" se pueden utilizar de manera indistinta. A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente, tienen los mismos significados comúnmente entendidos por los técnicos en la materia a la cual pertenece la presente invención . Aunque se pueden utilizar cualquier método y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente, en la práctica o prueba de la presente invención , los métodos y materiales preferidos ahora se describirán . Todas las publicaciones mencionadas en la presente se incorporan como referencia para los propósitos de describir y revelar las sustancias qu ímicas, animales, instrumentos, análisis estadísticos y metodolog ías que se reportan en las publicaciones, que se pudieran utilizar en relación con la presente invención . Nada de lo contenido en la presente se debe considerar como u na admisión de que la invención no es anterior a tal descripción en virtud de la invención previa. En la presente invención se utilizan marcas registradas como abreviación conveniente para materiales conocidos. Como un técnico en la materia observaría, los siguientes nombres comerciales indican las sustancias indicadas: EU DRAGIT®: Polímeros derivados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico; METHOCEL®: Metil o metoxilcelulosa KOLLICOAT®: Copolímeros injertados de alcohol poliviní lico-polietilenglicol; PLASDONE®: Polímero o copolímero de polivinilpirrolidona; LAU ROG LYCOL®: Laurato éster de propilenglicol; SPAN®: Ésteres de ácidos grasos de sorbitán ; CREMOPHOR®: Aceite de ricino polietoxilado; POLOXAMER®: Copolímeros de bloques de polioxietileno polioxipropileno o polioxietileno polipropilénglicol ; TWEEN®: Esteres de sorbitán polietoxilados; KLUCEL®: H¡droxipropilcelulosa; KOLLI DON®: Homo- o copolímeros de polivinilpirrolidona; XYLITOL®: (2,3,4,5)-tetrahidroxipentanol; ISOMALT®: Composición equimolar de 6-0-a-D-glucopiranósido-D-sorbitol (1 ,6-GPS) y 1 -O-a-D-glucopiranósido-D-manitol dihidratado (1 , 1 -GPM-dihidratado) ; POLYOX®: Resinas hidrosolubles basadas en óxido de polietileno; XYLIT®: (2 ,3,4,5)-tetrahidroxipentanol; PLU ROL OLEIQUE®: Esteres oleicos de poliglicerol; LUTROL®: Copolímeros de bloques de polioxietileno polioxipropileno o polioxietileno polipropilénglicol ; ETHOCEL®: Etilcelulosa; PRI MOJEL®: Glicolato sódico de almidón. La presente invención proporciona una formulación farmacéutica oral sólida o sólida en solución , mejorada, que proporciona la liberación sostenida in vivo de compuestos farmacéuticamente activos ("fármacos"), que tienen propiedades que hacen probable que sean abusados o que se ha demostrado que son abusados con frecuencia , así como las sales, ésteres, profármacos y otros equivalentes farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "ABC" se refiere al área bajo la curva de concentración-tiempo, calculada utilizando la regla trapezoidal y C úit¡ ma/k. en donde Cúltima es la última concentración observada y k es la constante de velocidad de eliminación calculada. El término "ABCt" se refiere al área bajo la curva de concentración,-tiempo hasta la última concentración observada, calculada mediante la regla trapezoidal. El término "Cmax" se refiere a la concentración plasmática del fármaco relevante de abuso al Tmax, expresado como ng/mL y g/mL, respectivamente, producida por la ingestión oral de una composición de la invención . A menos que se indique específicamente de otra manera, la Cmax se refiere a la concentración global máxima observada. El término "Cmín" se refiere a la concentración mínima observada dentro del intervalo de dosis pretendido, por ejemplo, un intervalo de dosis de doce horas para una formulación etiquetada como adecuada para dosificarse cada 12 horas o conforme sea necesario, de una forma farmacéutica de la invención administrada por 5 dosis a intervalos de dosificación contiguos. El término "ng*h/ml_/mg" se refiere a la cantidad de la sustancia, medida en nanogramos, multiplicada por el número de horas por mililitro de sangre, dividido entre los miligramos del fármaco relevante de abuso administrado al animal o al ser humano. Tal como se utiliza en la presente, la frase "velocidad de liberación ascendente", se refiere a una velocidad de disolución que generalmente se incrementa con respecto al tiempo, de tal modo que el fármaco se disuelve en el fluido en el ambiente de uso, a una velocidad que generalmente se incrementa con el tiempo, en vez de permanecer constante o disminuir, hasta que la forma farmacéutica se agota en aproximadamente 80% del fármaco. En una modalidad preferida, la invención proporciona formas farmacéuticas que inhiben la extracción del fármaco por solventes comunes, por ejemplo, sin limitaciones, etanol en ag ua destilada, de la formulación . La formulación disuade el abuso al limitar la capacidad de las personas para extraer el opioide de la formulación (ya sea intencional o no intencionalmente), de tal modo que el opioide no puede ser concentrado con facilidad para su administración parenteral . Así mismo, estas formulaciones resistentes al abuso, no pueden ser desintegradas fácilmente en partículas más pequeñas o en polvos que sean fácilmente abusados por aspiración nasal. Tal formulación resistente al abuso no requiere la incorporación de un antagonista opioide (aunque se puede agregar un antagonista opioide a la preparación para disuadir adicionalmente el abuso). Mientras que no se desea apegar a ninguna teoría particular, se piensa que la incorporación de alquilcelulosas, tales como (sin limitaciones) hidroximetilcelulosas, y de preferencia hidroxipropilmetilcelulosas, contribuye a la resistencia de la formulación a la extracción en alcohol, particularmente etanol acuoso al 20 ó 40% . La alquilcelulosa de preferencia tiene cuando menos 1 2% de sustitución con un sustituyente alquilo, más preferiblemente cuando menos 16% de sustitución un sustituyente alquilo y todavía más preferiblemente cuando menos 19% de sustitución con un sustituyente alquilo. Las sustituciones de alquilo de la celulosa por abajo de aproximadamente 40% y más preferiblemente por abajo de aproximadamente 30%, son preferidas en el contexto de la invención . Adicionalmente, el sustituyente alquilo de preferencia tiene de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente 1 , 2 ó 4 átomos de carbono, y lo más preferible 3 átomos de carbono, y puede ser de cadena lineal o ramificada cuando el sustituyente alquilo contiene 3 ó más átomos de carbono. En otra modalidad preferida, las formas farmacéuticas opcionalmente resisten el corte, la trituración , pulverización y similares. Una medida conveniente para este aspecto de la invención , es la "resistencia al rompimiento", medida con un durómetro "Pharma Test PTB 501 ". La formulación de la invención de preferencia tiene una resistencia al rompimiento de cuando menos 1 50 Newtons ( 1 50 N). Más preferiblemente, la formulación de la invención tiene una resistencia al rompimiento de cuando menos 300 N , todavía más preferiblemente de cuando menos 450 N y todavía más preferiblemente, de cuando menos 600 N . La resistencia al rompimiento de conformidad con la presente invención , se puede determinar con una tableta de 1 00 mm de diámetro y 5 mm de ancho, de conformidad con el método para determinar la resistencia al rompimiento de tabletas publicado en la Farmacopea Europea 1 997, páginas 143, 144, Método No. 2.9.8. Un aparato preferido utilizado para medir la resistencia al rompimiento, es un probador de materiales "Zwick Z 2.5", Fmax = 2.5 kN , recorrido máx. 1 1 50 mm , con un equipamiento que comprende una columna y un mandril, un área libre detrás de 1 00 mm, y una velocidad de prueba de 0.1 800 mm/minuto. La medición se puede llevar a cabo utilizando un pistón de presión con insertos atornillados y un cilindro (1 0 mm de diámetro), un transductor de fuerza (Fmax, 1 kN , diámetro = 8 mm , clase 0.5 de 1 0 N , clase 1 de 2 N a ISO 7500-1 , Zwick de fuerza bruta Fmax = 1 .45 kN). El aparato opcionalmente se puede obtener en Zwick GmbH & Co. KG , Ulm, Alemania. Se puede emplear cualquier medio adecuado para producir la composición de la invención. En una modalidad preferida, la formulación de preferencia se procesa en estado fundido y más preferiblemente se somete a extrusión en estado fu ndido, y después, en cualquier caso, es conformada directamente sin moler ni triturar la formulación. I ndependientemente de lo anterior, se contempla que las tabletas directamente conformadas de la formulación , opcionalmente se pueden recubrir con un auxiliar para que puedan ser tragadas, tal como, sin limitaciones, un recubrimiento de gelatina . Mientras que no se desea apegar a ninguna teoría particular, se piensa que la conformación directa para prevenir que se formen filos indeseables en la formulación , sin un paso de trituración intermedio, contribuye a la superior resistencia al rompimiento de la formulación . Adicionalmente, las modalidades de la formulación de la invención opcionalmente obtienen resistencia al rompimiento adicional, al emplear cuando menos dos polímeros procesados en estado fundido.

Mientras que no se desea apegar a ninguna teoría particular, se piensa que el segundo polímero procesado en estado fundido, de preferencia interactúa con el primer polímero procesado en estado fundido, para ajusfar ventajosamente la temperatura de transición vitrea de la composición como un todo, durante la formación de la tableta. En una modalidad, la formulación puede utilizar un polímero o un copolímero, o una combinación de los mismos, para crear la formulación procesada en estado fundido y más preferiblemente extruída en estado fundido, conformada directamente. También se pueden utilizar polímeros que son farmacológicamente inactivos y proporcionan recubrimientos entéricos o un perfil de liberación sostenido para la formulación. En una modalidad, los polímeros/copolímeros incluyen poli(met)acrilato, como por ejemplo Eudragit de tipo L o de tipo S, los cuales son farmacológicamente inactivos. EUDRAGIT® es un nombre comercial de algunos polímeros preferidos que son adecuados para utilizarse en la invención y se derivan de ésteres de ácido acrílico y ácido metacrílico. Las propiedades de los polímeros EUDRAGIT principalmente se determinan por grupos funcionales incorporados en los monómeros de los polímeros EUDRAGIT. Los grados individuales de EUDRAGIT® difieren en su proporción de grupos neutros, alcalinos o ácidos, y por lo tanto, en términos de sus propiedades fisicoquímicas. Se pueden utilizar copolímeros de alquilamonio-metacrilato o copolímeros de metacrilato que tienen la siguiente fórmula: De conformidad con la Farmacopea de los Estados Unidos, Eudragit se define según la USP 30 /N F 25 como: copolímero de ácido metacrílico, tipo A N F = Eudragit L-100 copolímero de ácido metacrílico, tipo B N F = Eudragit S- 100 copolímero de ácido metacrílico, tipo C N F = Eudragit L-100-55 (contiene una pequeña cantidad de detergente) copolímero de metacrilato de amonio, tipo A NF = Eudragit RL-100 (gránulos) copolímero de metacrilato de amonio, tipo A N F = Eudragit RL-PO (polvo) copolímero de metacrilato de amonio, tipo B N F = Eudragit RS-100 (gránulos) copolímero de metacrilato de amonio, tipo B N F = Eudragit RS-PO (polvo) dispersión de poliacrilato al 30 por ciento, Ph . Eur. = Eudragit NE30D (= dispersión acuosa al 30%) copolímero de metacrilato butilado básico, Ph . Eur. = Eudragit E-100 en donde ei grupo funcional tiene una porción (metacrilato de trimetilamonioetilo) de amonio cuaternario o R = COOCH2CH2N*(CH3)3CI" [disponible en el comercio como EUDRAGIT® (RL ó RS)] o el grupo funcional en un ácido carboxilico, o R = COOH [disponible en el comercio como EUDRAGIT® (L)]. Cuando el grupo funcional es una porción ácido carboxilico, el polímero EUDRAGIT® (L) es gastrorresistente y enterosoluble. Así pues, las formulaciones que utilizan EUDRAGIT® (L), serán resistentes al fluido gástrico y liberarán el agente activo en el colon. Cuando el grupo funcional es una porción metacrilato de trimetilamonioetilo, los polímeros de EUDRAGIT® (RL ó RS), son insolubles, permeables, dispersables e independientes del pH. Estos polímeros de EUDRAGIT® (RL ó RS), por lo tanto se pueden utilizar para la liberación retardada de fármacos, para formulaciones de liberación sostenida. El EUDRAGIT® es sólido en varias formas, tales como forma sólida EUDRAGIT® L100/S100/L-100-55, EUDRAGIT® E PO, EUDRAGIT® RL PO, Eudragit RS PO), gránulos (EUDRAGIT® E100, EUDRAGIT® RL 100/RS 100), dispersiones (L 30 D-55/FS 30D al 30%, EUDRAGIT® NE 30 D/40 D con un contenido de polímero de 30%/40%, EUDRAGIT® RL 30 D RS 30 D al 30%) y soluciones orgánicas (EUDRAGIT® L 12.5, EUDRAGIT® E12.5, EUDRAGIT® RL 12.5/RS 12.5 - solución orgánica al 12.5%). Cuando se emplean al menos dos polímeros procesados en estado fundido, de preferencia uno es derivado de celulosa, más preferiblemente un derivado de hidroxialquilcelulosa, y opcionalmente hidroxipropilmetilcelulosa, e independientemente, el otro polímero de preferencia es un polímero de (met)acrilato (tal como cualquier polímero Eudragit adecuado). Entre los polímeros de (met)acrilato preferidos en el contexto de la invención, están el Eudragit L y Eudragit RS. Un polímero más preferido en el contexto de la invención, es el Eudragit RL. Los polímeros de Eudragit se pueden utilizar en combinaciones, prefiriéndose las mezclas de Eudragit RS y RL. Los personas que toman (aunque sea de manera inadvertida) cantidades sustanciales de bebidas alcohólicas cuando están tomando medicinas de prescripción médica, sustancialmente pueden alterar la composición de los jugos gástricos contenidos en el estómago y, en casos extremos, estos jugos gástricos pueden contener hasta un 40% de alcohol. Ventajosamente, las modalidades de la formulación disuasiva de abuso de la invención,- opcionalmente comprenden una mezcla procesada en estado fundido de cuando menos un fármaco relevante de abuso, cuando menos un éter de celulosa o éster de celulosa, y cuando menos un polímero (met)acrílico, en donde la cantidad de fármaco que es extraída de la formulación con etanol acuoso al 20% o etanol acuoso al 40%, o ambos, dentro de un periodo de una hora a 37°C, es menor o igual al doble de la cantidad de fármaco que es extraída con ácido clorhídrico 0.01 N dentro de un periodo de una hora a 37°C, o a 25°C, o ambos. La resistencia a la extracción con etanol al 40% es ventajosa para aquellas situaciones en las cuales un individuo intenta deliberadamente extraer un fármaco relevante de abuso de una medicina que contiene un fármaco relevante de abuso. Los protocolos de extracción con etanol acuoso al 20% ó al 40%, o ácido clorhídrico 0.01 N, respectivamente, se proporcionan en la sección experimental que se presenta a continuación. En modalidades más preferidas, la cantidad de fármaco que es extraída de la formulación con etanol acuoso al 20% o al 40%, es menor o igual que 1 .5 veces la cantidad del fármaco que es extraída con ácido clorhídrico 0.01 N, dentro de un periodo de una hora. En modalidades más preferidas, la cantidad de fármaco que es extraída de la formulación con etanol acuoso al 20% o al 40%, es menor o igual que la cantidad de fármaco que es extraída con ácido clorhídrico 0.01 N, dentro de un periodo de una hora. En modalidades todavía más preferidas, la cantidad de fármaco que es extraída de la formulación con etanol acuoso al 20% o al 40%, es menor o igual que 0.9 veces la cantidad de fármaco que es extraída con ácido clorhídrico 0.01 N, dentro de un periodo de una hora. La presente invención también proporciona una formulación de liberación sostenida de cuando menos un fármaco relevante de abuso, que impide la extracción del fármaco de la formulación cuando dicha extracción se realiza con solventes comúnmente disponibles en el hogar, tales como alcohol isopropílico, alcoholes destilados, por ejemplo vodka, vinagre blanco, agua y etanol acuoso (por ejemplo, etanol al 20%). Mientras que la formulación es muy resistente a la extracción con solventes, también proporciona una liberación adecuada del fármaco en soluciones acuosas, tales como fluidos gástricos. Esta formulación cuando se tritura o cuando se muele, también proporciona una liberación adecuada del fármaco en soluciones acuosas, tales como los fluidos gástricos. Por fortuna, en ciertas modalidades preferidas de la invención, la cantidad del fármaco relevante de abuso liberada desde el tiempo de su colocación en 3 onzas de uno, o dos, o tres, o más de tres, en los disolventes domésticos anteriormente listados (es decir, 0 horas), hasta 1 hora, no es más de 15% mayor que la cantidad liberada, en el mismo periodo, cuando es tragada por un ser humano ordinario, o desde más de 1 hora a aproximadamente 4 horas, no es más del 15% mayor que la cantidad liberada en el mismo periodo, cuando es tragada por un ser humano ordinario, o ambas. Las composiciones preferidas de ejemplo de la presente invención, comprenden: Éteres de celulosa y ésteres de celulosa, los cuales se pueden utilizar por sí solos o en combinación en la invención, teniendo un peso molecular preferible en el rango de 50,000 a 1 ,250,000 daltons. Los éteres de celulosa, de preferencia se seleccionan del grupo que consiste de alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, hidroxialquilalquilcelulosas, o mezclas de las mismas, tales como etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (NF), hidroxietilcelulosa (NF), e hidroxipropilmetilcelulosa (USP), o combinaciones de las mismas. Los ésteres de celulosa útiles son, sin limitaciones, acetato de celulosa (NF), acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, y mezclas de los mismos. Más preferiblemente, se pueden utilizar polímeros no iónicos, tales como hidroxipropilmetilcelulosa. La cantidad de grupos sustituyentes en las unidades anhidroglucosa de la celulosa, puede designar por el número promedio de grupos sustituyentes unidos al anillo, concepto conocido por los químicos de la celulosa como "grado de sustitución" (G.S.)- Si las tres posiciones disponibles en cada unidad están sustituidas, el G.S. se designa como 3, si un promedio de dos en cada anillo reaccionan, el G.S. se designa como 3, etc. En modalidades preferidas, el éter de celulosa tiene un grado de sustitución de alquilo de 1 .3 a 2.0 y una sustitución molar hidroxialquilo de hasta 0.85. En modalidades preferidas, la sustitución de alquilo es metilo.

Además, la sustitución hidroxialquilo preferida es hidroxipropilo. Estos tipos de polímeros con diferentes grados de sustitución de sustituciones metoxi- e hidroxi-propoxi, se listan y resumen en las farmacopeas, por ejemplo la USP con el nombre de "Hipromelosa". La metilcelulosa está disponible con el nombre comercial METHOCEL A. METHOCEL A tiene un G.S. de metilo (o metoxilo) de 1 .64 a 1 .92. Estos tipos de polímeros se listan en las farmacopeas, por ejemplo USP, con el nombre de "Metilcelulosa". Un éter de celulosa particularmente preferido, es la hidroxipropilmetilcelulosa. La hidroxipropilmetilcelulosa está disponible con el nombre comercial METHOCEL E (G.S. de metilo de aproximadamente 1 .9, sustitución molar de hidroxipropilo de aproximadamente 0.23), METHOCEL F (G.S. de metilo de aproximadamente 1 .8, sustitución molar de hidroxipropilo de » aproximadamente 0.13) y METHOCEL K (G.S. de metilo de aproximadamente 1 .4, sustitución molar de hidroxipropilo de aproximadamente 0.21 ). El METHOCEL F y el METHOCEL K son las hidroxipropilmetilcelulosas preferidas para utilizarse en la presente invención. El polímero de acrílico, de manera adecuada, incluye homopolímero y copolímeros (en donde el término incluye polímeros que tienen más de dos diferentes unidades repetidas), que comprenden monómeros de ácido acrílico y/o ácido alcacrílico y/o un (alc)acrilato de alquilo. Tal como se utiliza en la presente, el término "(alc)acrilato de alquilo" se refiere al correspondiente éster de acrilato o de alcacrilato, el cual normalmente se forma a partir de los correspondientes ácidos acrílico o alcacrílico, respectivamente. En otras palabras, el término "(alc)acrilato de alquilo", se refiere ya sea al alcacrilato de alquilo, o bien, a un acrilato de alquilo. De preferencia, el (alc)acrilato de alquilo es un alc(de 1 a 10 átomos de carbono)acrilato de alquilo(de 1 a 22 átomos de carbono). Ejemplos de grupos alquilo de 1 a 22 átomos de carbono de los (alc)acrilatos de alquilo, incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, isopropilo, pentilo, hexilo, ciclohexilo, 2-etilhexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, isodecilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, eicocilo, behenilo e isómeros de los mismos. El grupo alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada, de preferencia, el grupo alquilo de 1 a 22 átomos de carbono representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como el anteriormente definido, más preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como se definió anterior. Ejemplos de grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono del (alc)acrilato de alquilo, incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, ciclohexilo, 2-etilhexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo e isómeros de los mismos. Los grupos ale pueden ser de cadena lineal o ramificada. De preferencia, el grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como se definió anteriormente, más preferiblemente un grupo ale de 1 a 4 átomos de carbono, tal como se definió anteriormente. De preferencia, el (alc)acrilato de alquilo es un alc(de 1 a 4 átomos de carbono)acrilato de alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), más preferiblemente un (met)acrilato de alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono). Se observará que el término "(met)acrilato de alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono)" se refiere a un acrilato de alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono) o a un metacrilato de alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono). Ejemplos de (met)acrilato de alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen el metacrilato de metilo (MMA), metacrilato de etilo (EMA), metacrilato de n-propilo (PMA), metacrilato de isopropilo (I PMA), metacrilato de n-butilo (BMA), metacrilato de isobutilo (I BMA), metacrilato de tert-butilo (TBMA); acrilato de metilo (MA), acrilato de etilo (EA), acrilato de n-propilo (PA), acrilato de n-butilo (BA), acrilato de isopropilo (IPA), acrilato de isobutilo (I BA) y combinaciones de los mismos.

De preferencia, el monómero de ácido alcacrílico es un ácido alc(de 1 a 10 átomos de carbono)acrílico. Ejemplos de ácidos alc(de 1 a 10 átomos de carbono)acrílicos incluyen el ácido metacrílico, ácido etacrílico, ácido n-propacrílico, ácido isopropacrílico, ácido n-butacrílico, ácido isobutacrílico, ácido tert-butacrílico, ácido pentacrílico, ácido hexacrílico, ácido heptacrílico e isómeros de los mismos. De preferencia, el ácido alc(de 1 a 10 átomos de carbono)acrílico es un ácido alc(de 1 a 4 átomos de carbono)acrílico, más preferiblemente ácido metacrílico. En ciertas modalidades, los grupos alquilo pueden estar sustituidos con arilo. Tal como se utiliza en la presente, el grupo "alquilo" se refiere a hidrocarburos alifáticos saturados o insaturados, de cadena lineal, ramificada o cíclicos. El grupo alquilo tiene de 1 a 16 átomos de carbono y puede o no estar sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxicarbonilo, amido, alquilamido, dialquilamido, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, tío y tioalquilo. Un grupo "hidroxi" se refiere a un grupo OH. Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo, en donde el alquilo es como el anteriormente definido. Un grupo "tío" se refiere a un grupo -SH. Un grupo "tioalquilo" se refiere a un grupo -SR, en donde R es un radical alquilo como el anteriormente definido. Un grupo "amino" se refiere a un grupo -NH2, un grupo "alquilamino" se refiere a un grupo -NHR, en donde R es un radical alquilo como el anteriormente definido. Un grupo "dialquilamino" se refiere a un grupo -NRR', en donde R y R' son como los anteriormente definidos. Un grupo "amido" se refiere a un grupo -CONH2. Un grupo "alquilamido" se refiere a un grupo -CONHR, en donde R es un radical alquilo como el anteriormente definido. Un grupo "dialquilamido" se refiere a un grupo -CONRR', en donde R y R' son radicales alquilo tal como los anteriormente definidos. Un grupo "nitro" se refiere a un grupo N02. Un grupo "carbonilo" se refiere a un grupo COOH. En ciertas modalidades, los grupos alquilo pueden estar sustituidos con grupos arilo. Tal como se utiliza en la presente, El término "arilo" incluye tanto anillos aromáticos carbocíclicos como heterocíclicos, monocíclicos y policíclicos fusionados, en donde los anillos aromáticos pueden tener 5 ó 6 miembros. Representantes de grupos arilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a fenilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y similares. Los grupos arilo policíclicos fusionados son aquellos grupos aromáticos que incluyen un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros como uno o más anillos, en un sistema de anillos fusionado. Representantes de grupos arilo policíclicos fusionados incluyen el naftaleno, antraceno, indolizina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, bencimidazol, benzotiazol, purina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1 ,8-naftiridina, pteridina, carbazol, acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina y azuleno. Tal como se utiliza en la presente, el grupo arilo también incluye un grupo arilalquilo. Además, tal como se utiliza en la presente, el término "arilalquilo" se refiere a porciones tales como bencilo, en donde un anillo aromático está ligado a un grupo alquilo.

De preferencia, el polímero de acrílico es un copolímero de acrílico. Preferiblemente, el copolímero de acrílico comprende monómeros derivados de (alc)acrilato de alquilo, y/o ácido acrílico y/o ácido alcacrílico, tal como se definieron anteriormente. Más preferiblemente, el copolímero de acrílico comprende monómeros derivados de (alc)acrilato de alquilo, es decir, monómeros de acrilato de alquilo y alcacrilato de alquilo copolimerizables, tal como se definieron anteriormente. Los copolímeros de acrílico especialmente preferidos incluyen un monómero de acrilato de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y comonómero de alc(de 1 a 4 átomos de carbono)acrilato de alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), particularmente copolímeros formados a partir de metacrilato de metilo y un comonómero copolimerizable de acrilato de metilo y/o acrilato de etilo y/o de n-butilo. De preferencia, el polímero (met)acrílico es un polímero (met)acrílico iónico, en particular un polímero(met)acrilico catiónico. Los polímeros (met)acrílicos iónicos se manufacturan mediante la copolimerización de monómeros(met)acrílicos transportadores de grupos iónicos, con monómeros (met)acrílicos neutros. Los grupos iónicos de preferencia son grupos de amonio cuaternario. Los polímeros (met)acrílicos generalmente son insolubles en agua, pero se hinchan y son permeables en soluciones acuosas y fluidos digestivos. La relación molar de grupos catiónicos con respecto a ésteres met(acrílicos) neutros, permiten el control de la permeabilidad al agua de la formulación. En modalidades preferidas, el polímero (met)acrílico es un copolímero o mezcla de copolímeros en donde la relación molar de grupos catiónicos con respecto a ésteres (met)acrílicos neutros, está en el rango de aproximadamente 1 :20 a 1 :35 en promedio. La relación se puede ajustar seleccionando un polímero (met)acrílico catiónico disponible en el comercio apropiado o mezclando un polímero (met)acrílico catiónico con una cantidad adecuada de un polímero (met)acrílico neutro. Los polímeros (met)acrílicos adecuados están disponibles en el comercio en Rohm Pharma, bajo la marca registrada Eudragit, de preferencia Eudragit RL y Eudragit RS. Eudragit RL y Eudragit RS son copolímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos con un bajo contenido de grupos amonio cuaternarios, en donde la relación molar de grupos amonio con respecto a los restantes ésteres (met)acrílicos neutros, es de 1 :20 en el Eudragit RL y de 1 :40 en el Eudragit RS. El peso molecular promedio es de aproximadamente 150,000. Además de los polímeros (met)acrílicos, se pueden incorporar otros polímeros farmacéuticamente aceptables en las formulaciones de la invención, con el fin de ajustar las propiedades de la formulación y/o de mejorar la facilidad de manufactura de la misma. Estos polímeros se pueden seleccionar del grupo que comprende: homopolímeros de N-vinil-lactamas, especialmente polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de una N-vinil-lactama y uno o más comonómeros copolimerizables con la misma, en donde los comonómeros seleccionan del grupo que consiste de monómeros que contienen nitrógeno y monómeros que contienen oxígeno; especialmente un copolímero de N- vinilpirrolidona y un carboxilato de vinilo, siendo ejemplos preferidos un copolímero de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, o un copolímero de N-vinilpirrolidona y propionato de vinilo; copolímeros injertados de alcohol polivinílico-polietilenglicol (disponibles como, por ejemplo, Kollicoat® I R, en BASF AG, Ludwigshafen, Alemania); óxidos de polialquileno de alto peso molecular, tales como óxido de polietileno y óxido de propileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno; poliacrilamidas; polímeros de acetato de vinilo, tales como copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado (también referido como "alcohol polivinílico" parcialmente saponificado); alcohol polivinílico; poli(hidroxiácidos) tales como poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(3-hidroxibutiratos) y poli(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato); o mezclas de uno o más de los mismos. El término "fármaco relevante de abuso" significa cualquier ingrediente biológicamente efectivo cuya distribución esté sujeta a restricciones regulatorias. Los fármacos de abuse que pueden ser formulados de manera útil en el contexto de la invención, incluyen sin limitaciones, pseudoefedrina, antidepresivos, estimulantes fuertes, fármacos de dieta, esteroides y agentes antiinflamatorios no esteroides. En la categoría de estimulantes fuertes, la metanfetamina es un fármaco que recientemente ha recibido atención popular como fármaco de abuso. También existe alguna preocupación en el presente, acerca del potencial abuso de la atropina, hiosciamina, fenobarbital, escopolamina y similares. Otra clase principal de fármacos relevantes de abuso son los analgésicos, especialmente los opioides. El término "opioide" significa una sustancia, ya sea agonista, antagonista o agonista-antagonista mixta, que reacciona con uno o más sitios receptores a los que se unen los péptidos opioides endógenos, tales como las encefalinas, endorfinas y dinorfinas. Los opioides incluyen, sin limitaciones, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, cionitaceno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etilmetiltiamtuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levofenacilmorfano, levorfanol, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbulfina, narceína, nicomorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papvretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenomorfan, fenoperidina, piminodina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina y tramadol y sales y mezclas de los mismos. En algunas modalidades preferidas, la formulación de la invención incluye cuando menos un fármaco terapéutico adicional. En modalidades incluso más preferidas, el fármaco terapéutico adicional puede ser, sin limitaciones, seleccionado del grupo que consiste de analgésicos no esteroides, analgésicos no opioides y opcionalmente se seleccionan además del grupo que consiste de acetaminofén, aspirina, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, naproxeno, fenacetina, piroxicam, sufentanilo, sulindac e interferón alfa. Son particularmente preferidas aquellas combinaciones de fármacos actualmente vendidos como combinaciones de dosis fija al público bajo la autoridad de una institución regulatoria nacional o regional adecuada, tal como (por ejemplo) la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Tales fármacos incluyen, sin limitaciones, una combinación (de dosis fija) de hidrocodona y acetaminofén, o una combinación (de dosis fija) de hidrocodona e ibuprofeno. Los fármacos relevantes de abuso de preferencia se distribuyen de manera uniforme en una matriz que de preferencia está formada por un éter de celulosa o éster de celulosa, y un polímero acrílico o metacrílico, así como otros ingredientes opcionales de la formulación. Esta descripción pretende también abarcar sistemas que tienen pequeñas partículas, típicamente menores de 1 pm de diámetro, del fármaco en la matriz. Estos sistemas de preferencia no contienen cantidades significativas de ingredientes activos opioides en su estado cristalino o microcristalino, tal como es evidenciado por el análisis térmico (Calorimetría Diferencial de Barrido, CDB) o por análisis de difracción de rayos X (WAXS). Cuando menos el 98% (en peso) de la cantidad total de fármaco, de preferencia está presente en un estado amorfo. Si están presentes los fármacos activos relevantes de no abuso, como por ejemplo acetaminofén, en una formulación de conformidad con la presente invención, este fármaco o estos fármacos activos adicionales pueden estar en estado cristalino incrustados en la formulación. Cuando la dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme o sustancialmente homogéneo, o consiste de una fase termodinámica, tal dispersión se denomina "solución sólida". Las soluciones sólidas de sustancias activas relevantes de abuso son preferidas. La formulación también puede comprender uno o más aditivos que se seleccionan del grupo que consiste de alcoholes de azúcar o derivados de los mismos, maltodrextrinas; tensoactivos farmacéuticamente aceptables, reguladores de flujo, agentes desintegrantes, agentes de bulto y lubricantes. Los alcoholes de azúcar útiles son por ejemplo manitol, sorbitol, xilitol; los derivados de alcohol de azúcar útiles incluyen, sin limitaciones, isomalta, palatinosa condensada hidrogenada y otros que son similares y no similares. Los tensoactivos farmacéuticamente aceptables de preferencia son tensoactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables. La incorporación de tensoactivos es especialmente preferida para matrices que contienen ingredientes activos poco hidrosolubles y/o para mejorar la humectabilidad de la formulación. El tensoactivo puede efectuar una emulsificacion instantánea del ingrediente activo liberado de la forma farmacéutica y prevenir la precipitación del ingrediente activo en los fluidos acuosos del tracto gastrointestinal. Algunos aditivos preferidos incluyen alquiléteres de polioxietileno, por ejemplo, (3)-lauriléter de polioxietileno, (5)-cetiléter de polioxietileno, (2)-esteariléter de polioxietileno, (5)-esteariléter de polioxietileno, alquiléteres de polioxietileno, por ejemplo, (2)-nonilfeniléter de polioxietileno, (3)-nonilfeniléter de polioxietileno, (4)-nonilfeniléter de polioxietileno o (3)-octilfeniléter de polioxietileno; poletilenglicolésteres de ácidos grasos, por ejemplo, monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, diestearato de PEG-300 o dioleato de PEG-300; monoesteres de alquilénglicol de ácidos grasos, por ejemplo, monolaurato y dilaurato de propilénglicol (Lauroglycol®); ésteres de ácidos grasos de sacarosa, por ejemplo, monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa o dilaurato de sacarosa; monoésteres y diésteres de sorbitán de ácidos grasos, tales como monolaurato de sorbitán (Span® 20), monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán (Span® 40) o estearato de sorbitán, derivados de aceite de ricino polioxietilenado, por ejemplo, trirricinoleato de polioxietilénglicerol o aceite de ricino polioxil 35 (Cremophor® EL; BASF Corp.), u oxiestearato de polioxietilénglicerol tal como el polietilénglicol 40 hidrogenado de aceite de ricino (Cremophor® RH 40), o polietilénglicol 60 hidrogenado de aceite de ricino (Cremophor® RH 60); o copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno, también conocidos como copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno o polioxietileno-polipropilénglicol tal como Pluronic® F68, Pluronic® F127, Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388 o Poloxamer® 407 (BASF Wyandotte Corp.); o monoésteres de ácidos grasos de polioxietilén (20) sorbitán, por ejemplo monooleato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween® 80), monoestearato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween 60), monopalmitato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween® 40), monolaurato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween 20) y similares, así como mezclas de dos, tres, cuatro, cinco o más de los mismos. Varios otros aditivos se pueden incluir en la fusión, por ejemplo reguladores de flujo tales como sílice coloidal; agentes lubricantes, rellenos, desintegrantes, plastificantes, estabilizantes tales como antioxidantes, estabilizantes a la luz, absorbedores de radicales libres o agentes estabilizantes contra ataque microbiano. Las formulaciones de la invención se pueden obtener a través de cualquier proceso en estado fundido adecuado, tal como mediante el uso de prensas calientes, y de preferencia se preparan por extrusión en estado fundido. Con el fin de obtener una distribución homogénea y un grado suficiente de dispersión del fármaco, la fusión que contiene el fármaco se puede mantener en el barril caliente de un extrusor durante un tiempo de residencia suficiente. La fusión ocurre en la transición en un estado líquido o gomoso en el cual es posible que un componente se incruste homogéneamente en el otro. La fusión normalmente incluye un calentamiento por arriba del punto de ablandamiento del éter/éster de celulosa o del polímero (met)acrílico. La preparación de la fusión se puede llevar a cabo de varias maneras. Normalmente, la temperatura de fusión está en el rango de 70 a 250°C, de preferencia de 80 a 180°C, más preferiblemente de 100 a 140°C. Cuando el proceso en estado fundido comprende la extrusión en estado fundido, la fusión y/o mezcla se puede llevar a cabo en un aparato normalmente utilizado para este propósito. Los extrusores o mezcladoras son particularmente adecuados. Los extrusores adecuados incluyen extrusores de un solo tornillo, extrusores de tornillos intermedios y extrusores de tornillos múltiples, de preferencia extrusores de tornillos gemelos, los cuales pueden ser rotativos o contrarrotativos y opcionalmente están equipados con discos de amasamiento. Se observará que las temperaturas de trabajo también estarán determinadas por el tipo de extrusor o el tipo de configuración en el extrusor que se está utilizando. Parte de la energ ía necesaria para fundir, mezclar y disolver los componentes en el extrusor, puede ser proporcionada por elementos de calentamiento. Sin embargo, la fricción y el corte del material en el extrusor, también pueden proporcionarle a la mezcla una cantidad sustancial de energía y ayudar en la formación de una fusión homogénea de los componentes. En otra modalidad, la invención proporciona una forma farmacéutica oral, de liberación sostenida, caracterizada porque tiene cuando menos dos de las siguientes características: (a) el fármaco que se extrae de la formulación con un disolvente etanólico, por ejemplo etanol acuoso al 40% o al 20%, o ambos, dentro de una hora a 37°C, con o sin agitación, es menor o igual que el doble de la cantidad de fármaco que es extraída con ácido clorhídrico 0.01 N dentro de un periodo de una hora a 37°C, (b) la forma farmacéutica es resistente a los intentos de manipulación y no se rompe bajo una fuerza de 300 newtons, de preferencia 600 newtons, más preferiblemente 1200 newtons, medida con un durómetro "Pharma Test PTB 501", y (c) la forma farmacéutica libera cuando menos el 15%, de preferencia el 18% y opcionalmente el 24% del fármaco, pero no más del 45%, de preferencia no más del 38% y opcionalmente 34% del fármaco, durante los primeros 30 minutos, primera hora, o primeras dos horas, en una prueba de disolución ¡n vitro y opcionalmente también in vivo (es decir, en el tracto digestivo de un animal o de un ser humano). Mientras que no se desea apegar a ninguna teoría particular, se piensa que la alta velocidad de liberación inicial del fármaco de la formulación, se logra proporcionando una alta carga de fármaco en la formulación. La carga de fármaco para un solo ingrediente activo, tal como acetaminofén en algunas modalidades de la formulación de la invención, puede ser mayor de aproximadamente 60%, 70%, 75%, 80%, 85% en peso. La carga de fármaco de acetaminofén se puede limitar a 80%. Una modalidad preferida de esta forma farmacéutica, es una forma monolítica o una solución sólida. El término "monolítica" se deriva de las raíces que significan "una sola" y "piedra". Una forma monolítica de un sólido, de preferencia tiene cuando menos una dimensión que es mayor de 5 mm. En modalidades monolíticas de la invención, el fármaco relevante de abuso de preferencia está contenido en un solo sólido, o una sola solución sólida. El sólido monolítico o la solución sólida, opcionalmente, se pueden recubrir o combinar con otros materiales. Estos otros materiales de preferencia no contienen una cantidad sustancial del fármaco relevante de abuso y estos materiales de preferencia no afectan de manera sustancial la velocidad de disolución o dispersión del fármaco relevante de abuso in vitro o in vivo. Las velocidades de liberación in vitro y/o in vivo del fármaco relevante de abuso o de los fármacos relevantes de abuso después de aproximadamente la primera hora, de preferencia son sustancialmente constantes durante al menos aproximadamente 6, 8, 1 0, 1 2 ó 1 6 horas. Así pues, las modalidades de la invención proporcionan una formulación farmacéutica en una sola fase que se puede adaptar para proporcionar una descarga del fármaco o fármacos relevantes de abuso para permitir que se obtengan niveles terapéuticos del fármaco rápidamente en la sangre de un paciente o un animal , y que se mantenga para producir cantidades terapéuticas durante cuando menos 8, 1 2 ó 24 horas. Adicionalmente, la form ulación del fármaco de preferencia es adecuada para adm in istración repetida a un ser humano o un animal una, dos o tres veces al día. Ventajosamente Las modalidades preferidas de la forma farmacéutica de la invención, liberan sustancialmente la cantidad completa del fármaco relevante de abuso incorporada en la forma farmacéutica. Por ejemplo, la forma farmacéutica de la invención se puede adaptar para distribuir más del 90% y de preferencia 95% del fármaco en una prueba de disolución in vitro, dentro de un periodo de aproximadamente 1 6 y opcionalmente de 1 2 ó 9 horas. La concentración sang u ínea acumulada, o ABC, no se puede conocer directamente a partir del tiempo en el cual el 90% del fármaco es liberado de la formulación; sin embargo, en general se pueden obtener ABCs más grandes por mg del fármaco relevante de abuso, cuando la formulación libera sustancialmente la totalidad del fármaco relevante de abuso en porciones del tracto digestivo capaces de absorber el fármaco en el sistema sanguíneo del paciente (o del animal). En todavía otra modalidad preferida, la invención proporciona un proceso para la manufactura de una formulación farmacéutica resistente al abuso que comprende extruir en estado fundido una formulación que comprende cuando menos un fármaco terapéutico, comprendiendo adicionalmente la conformación directa del extruído a una forma farmacéutica en una etapa (intermedia) de molienda. El extruído en estado fundido de preferencia comprende un derivado de celulosa y preferiblemente también comprende un polímero Eudragit. Los polímeros Eudragit preferidos incluyen el Eudragit L o Eudragit RS o ambos, y se prefiere particularmente el Eudragit RL o una combinación de Eudragit RL y Eudragit RS. La fusión puede variar desde pastosa hasta viscosa. Antes de permitir que la fusión se solidifique, ésta opcionalmente se puede conformar en virtualmente cualquier forma deseada. De manera conveniente, la conformación del extruído opcionalmente se puede llevar a cabo por calandrado, de preferencia con dos rodillos contrarrotatorios con depresiones mutuamente coincidentes en su superficie. Se puede obtener un amplio rango de formas de tabletas utilizando rodillos con diferentes formas de depresiones. Alternativamente, el extruído se puede cortar en piezas, ya sea antes ("corte en caliente") o después de la solidificación ("corte en frío"), o se pueden utilizar en un proceso de inyección en un dado. Los procesos en estado fundido que involucran procesos calientes, opcionalmente también se pueden calandrar. La fusión formada opcionalmente se puede recubrir con materiales que no contienen una cantidad sustancial del fármaco de abuso potencial. Por ejemplo, la forma farmacéutica monolítica que contiene el fármaco de abuso, se puede recubrir con una capa de color, un auxiliar para deglución u otra capa de materiales farmacéuticamente aceptables. Los materiales puestos sobre la forma farmacéutica monolítica, de preferencia no alteran la velocidad de liberación del ingrediente activo de la forma farmacéutica. Con el fin de facilitar la incorporación de tal forma farmacéutica por un mamífero, es ventajoso darle a la forma farmacéutica una forma apropiada. Por lo tanto, las tabletas grandes que se puedan tragar confortablemente, de preferencia son de forma alargada en vez de redonda. Un revestimiento de película en la forma farmacéutica contribuye adicionalmente a facilitar su deglución. Un revestimiento de película también mejora el sabor y proporciona un aspecto elegante. Si se desea, el revestimiento de película puede ser un revestimiento entérico. El revestimiento de película normalmente incluye un material formador de películas polimérico, tal como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y copolímeros de acrilato o metacrilato. Además del polímero formador de película, el revestimiento de película puede comprender un agente plastificante, por ejemplo, polietilenglicol, un tensoactivo, por ejemplo de tipo Tween® y opcionalmente un pigmento, por ejemplo dióxido de titanio u óxidos de fierro. El revestimiento de película también puede comprender talco, así como un antiadhesivo. El revestimiento de película normalmente da cuenta de menos de aproximadamente el 5% en peso de la forma farmacéutica. En una modalidad, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica disuasiva de abuso, que comprende una mezcla procesada en estado fundido de: a) cuando menos un fármaco relevante de abuso, b) cuando menos un éter de celulosa o éster de celulosa, y c) cuando menos un polímero de alcacrilato de alquilo, un polímero de alcacrilato, o un combinación de los mismos. En esta modalidad, la cantidad de fármaco que se extrae de la formulación con etanol acuoso al 40%, dentro de un periodo de una hora a 37°C, es menor o igual que el doble de la cantidad de fármaco que se extrae con ácido clorhídrico 0.01 N dentro de un periodo de una hora a 37°C; y la formulación farmacéutica está adaptada para ser útil para la administración oral a un ser humano 3, 2 ó 1 veces al día. De preferencia, en esta modalidad, el éter de celulosa tiene un grado de sustitución de alquilo de 1 .3 a 2.0 y una sustitución molar de hidroxialq uilo de hasta 0.85. Más preferiblemente, la sustitución de alquilo es metilo. Más preferiblemente, la sustitución hidroxialquilo es hidroxipropilo. En otro aspecto de esta modalidad, de preferencia el éter de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa. En todavía otro aspecto de esta modalidad, el polímero de alcacrilato de alquilo o de alcacrilato, tiene unidades monoméricas de alc(de 1 a 10 átomos de carbono)acrilato de alqu¡lo(de 1 a 22 átomos de carbono) o alcacrilato(de 1 a 10 átomos de carbono) . Más preferiblemente, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico o un polímero metacrílico. También más particularmente, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico iónico o un polímero metacrílico iónico. Todavía más preferiblemente, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico catiónico o un polímero metacrílico catiónico. Más preferiblemente, el polímero de alcacrilato es un copolímero del polímero acrílico y ésteres de polímero metacrílico que contienen grupos amonio cuaternario. En la modalidad más preferida, el polímero de alcacrilato es un copolímero o mezcla de copolímeros, en donde la relación molar de los grupos catiónicos con respecto a los ésteres neutros, está en el rango de aproximadamente 1 :20 a 1 :35 en promedio. En un aspecto de esta modalidad, el fármaco relevante de abuso se selecciona del grupo que consiste de sales, ésteres, profármacos y mezclas de atropina, hiosciamina, fenobarbital y escopolamina. En otro aspecto, el fármaco relevante de abuso es un analgésico y en todavía otro aspecto, el fármaco relevante de abuso es un opioide. El opioide se puede seleccionar del grupo que consiste de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, cionitaceno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etilmetiltiamtuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levofenacilmorfano, levorfanol, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbulfina, narceina, nicomorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papvretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenomorfan, fenoperidina, piminodina, propiram , propoxifeno, sufentanilo, tilidina y tramadol y sales, ésteres, profármacos y mezclas de los mismos. De preferencia, el estimulante fuerte es metanfetamina o anfetamina. Las formulaciones anteriormente referidas, también comprenden adicionalmente cuando menos un fármaco adicional. En un aspecto, el fármaco terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de analgésicos no esferoides, analgésicos no opioides y, opcionalmente, además se selecciona del grupo que consiste de acetaminofén, aspirina, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, naproxeno, fenacetina, piroxicam, sufentanilo, sulindac e interferón alfa. En estas formulaciones, el fármaco relevante de abuso de preferencia se dispersa en la formulación en un estado de solución sólida. En un aspecto, las tres formulaciones adicionalmente pueden comprender cuando menos un aditivo que se selecciona independientemente del grupo que consiste de agentes tensoactivos, reguladores de flujo, desintegrantes, agentes de bulto, agentes lubricantes, efervescentes, colorantes, saborizantes, y combinaciones de los mismos. En una modalidad de la invención, entre el 1 1 % y el 47% del fármaco relevante de abuso se libera en ácido clorhídrico 0.01 N dentro de un periodo de dos horas a 37°C. En otra modalidad, menos del 20% del fármaco relevante de abuso se libera en etanol acuoso al 40%, dentro de un periodo de una hora a 37°C. En otra modalidad, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica oral monolítica, de liberación sostenida. Esta formulación farmacéutica comprende una mezcla procesada en estado fundido de: a) una cantidad analgésicamente efectiva de cuando menos un fármaco relevante de abuso, b) cuando menos un éter de celulosa o éster de celulosa y c) cuando menos un polímero de alcacrilato de alquilo, un polímero de alcacrilato o una combinación de los mismos. En esta formulación, la cantidad de fármaco que es extraída de la formulación con etanol acuoso al 40% dentro de un periodo de una hora a 37°C, es menor o igual que el doble de la cantidad del fármaco que se extrae con ácido clorhídrico 0.01 N, dentro de un periodo de una hora a 37°C; y la formulación farmacéutica está adaptada para la liberación sostenida, para ser útil para la administración oral a un ser humano, 3, 2 ó 1 veces al día. Además, en esta modalidad, de preferencia, el éter de celulosa tiene un grado de sustitución de alquilo de 1 .3 a 2.0 y una sustitución molar de hidroxialquilo de hasta 0.85. En otro aspecto, la sustitución de alquilo es metilo. En otro aspecto, la sustitución de hidroxialquilo es hidroxipropilo. De preferencia, el éter de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa. En otro aspecto de esta modalidad, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico o un polímero metacrílico. De preferencia, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico iónico, o un polímero metacrílico iónico. Más preferiblemente, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico catiónico o un polímero metacrílico catiónico. Más preferiblemente, el polímero de alcacrilato es un copolímero del polímero acrílico y ésteres del polímero metacrílico que contienen grupos amonio cuaternario. Así mismo, más preferiblemente, el polímero de acrílico o el polímero metacrílico es un copolímero o una mezcla de copolímeros, en donde la relación molar de los grupos catiónicos con respecto a los ésteres neutros, está en el rango de aproximadamente 1 :20 a 1 .35 en promedio. En otro aspecto de esta modalidad, el fármaco relevante de abuso se selecciona del grupo que consiste de atropina, hiosciamina, fenobarbital y escopolamina, y sales, ésteres, profármacos y mezclas de los mismo. De preferencia, el fármaco relevante de abuso es un analgésico. Más preferiblemente, el fármaco relevante de abuso es un opioide. Todavía más preferiblemente, el opioide es la hidrocodona, sus sales y ésteres. También como se describió anteriormente, el opioide se selecciona del grupo que consiste de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, cionitaceno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etilmetiltiamtuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levofenacilmorfano, levorfanol, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbulfina, narceína, nicomorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papvretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenomorfan, fenoperidina, piminodina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina y tramadol y sales, ésteres, profármacos y mezclas de los mismos. Además, el fármaco relevante de abuso se selecciona del grupo que consiste de pseudoefedrina, antidepresivos, estimulantes potentes, fármacos para dieta y agentes antiinflamatorios no esferoides y sus sales, ésteres, profármacos y mezclas de los mismos. De preferencia, el estimulante potente es metanfetamina o anfetamina. Otra modalidad de la formulación proporciona cuando menos otro fármaco. En esta modalidad, el fármaco terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de analgésicos no esteroides, no opioides, y opcionalmente además se selecciona del grupo que consiste de acetaminofén, aspirina, fentanilo, ibuprofeno, indometazina, ketorolaco, naproxeno, fenacetina, piroxicam, sufentanilo, sunlidac, e interferón alfa. De preferencia, el fármaco relevante de abuso se distribuye en la formulación en un estado de solución sólida. En otra modalidad, la formulación adicionalmente comprende cuando menos un aditivo que se selecciona del grupo que consiste de agentes tensoactivos, reguladores de flujo, agentes desintegrantes, agentes de bulto, lubricantes, agentes efervescentes, colorantes, saborizantes. En un aspecto de esta modalidad, entre el 1 1 % y el 47% del fármaco relevante de abuso se libera en ácido clorhídrico 0.01 N dentro de un periodo de dos horas a 37°C. En otro aspecto, la forma farmacéutica también proporciona una formulación en la que menos del 20% del fármaco relevante de abuso, es liberado en etanol acuoso al 40% dentro de un periodo de una hora, a 37°C . Otra modalidad de la presente invención proporciona una form ulación farmacéutica oral de liberación sostenida de un fármaco, caracterizada por cuando menos dos de las siguientes características: a) el fármaco que es extraído de la formulación con etanol al 40%, dentro de un periodo de una hora a 37°C , es menor o igual que el doble de la cantidad del fármaco que es extra ída con ácido clorh ídrico 0.01 N , dentro de un periodo de una hora a 37°C , b) la formulación no se rompe bajo una fuerza de 1 50 newtons, de preferencia 300 newtons, más preferiblemente 450 newtons y todavía más preferiblemente 500 newtons, medidos con un durómetro "Pharma Test PTB 501 " , y c) la formulación libera cuando menos el 1 5% de un fármaco y no más del 45% del fármaco durante la primera hora de la prueba de disolución in vitro, y de preferencia también in vivo. Preferiblemente, en esta modalidad , la formulación no se puede aspirar por vía nasal, lo cual significa que cuando se procesa en un molino de café (tal como se definió anteriormente) durante 60 segundos, el material ya sea no es cómodo para aspirar, no libera el fármaco relevante de abuso más de 40 puntos porcentuales más rápido, de preferencia menos de aproximadamente 30 puntos porcentuales más rápido, y todavía más preferiblemente 20 puntos porcentuales más rápido que cuando se traga con agua o con etanol acuoso al 20% o con etanol acuoso al 40% , o ambos. También preferiblemente, el fármaco es un opioide, u na anfetamina o metanfetamina. Más preferiblemente, la formulación comprende una formulación farmacéutica disuasiva de abuso producida mediante una mezcla procesada en estado fundido de: a) cuando menos un fármaco relevante de abuso, b) cuando menos un éter de celulosa o éster de celulosa, y c) cuando menos un polímero de alcacrilato de alquilo, un polímero de alcacrilato, o una combinación de los mismos. En esta formulación, la cantidad de fármaco que es extraída de la formulación con etanol acuoso al 40% dentro de un periodo de una hora a 37°C, es menor o igual que el doble de la cantidad de fármaco que es extraída con ácido clorhídrico 0.01 N, dentro de un periodo de una hora a 37°C; y la formulación farmacéutica está adaptada para ser útil para administración oral a un ser humano 3, 2 ó 1 veces al día. En esta modalidad, de preferencia, el éter de celulosa tiene un grado de sustitución de alquilo de 1 .3 a 2.0 y una sustitución molar de hidroxialquilo de hasta 0.85. Más preferiblemente, la sustitución de alquilo es metilo. Todavía más preferiblemente, la sustitución de hidroxialquilo es hidroxipropilo. Más preferiblemente, el éster de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa. Así mismo, en esta modalidad, el polímero de alcacrilato de alquilo o de alcacrilato, tiene unidades monoméricas de (alc(de 1 a 10 átomos de carbono)acrilato de alquilo(de 1 a 22 átomos de carbono) o alcacrilato(de 1 a 10 átomos de carbono). De preferencia, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico o un polímero metacrílico. Más preferiblemente, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico iónico o un polímero metacrílico iónico. Todavía más preferiblemente, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico catiónico o un polímero metacrílico catiónico. Más preferiblemente, el polímero de alcacrilato es un copolímero de del polímero acrílico y ésteres de polímero metacrílico que contienen grupos amonio cuaternario. En esta modalidad más preferida, además, el polímero de alcacrilato es un copolímero o una mezcla de copolímeros en donde la relación molar de grupos catiónicos con respecto a los ésteres neutros, está en el rango de aproximadamente 1 :20 a 1 : 35, en promedio. Todavía otra modalidad de la invención proporciona una formulación farmacéutica no molida, extruída en estado fundido, que comprende un fármaco con potencial de abuso. En esta modalidad preferida, la formulación no se puede aspirar por vía nasal. También de preferencia, el fármaco es un opioide, una anfetamina o una metanfetamina. Más preferiblemente, la formulación es conformada directamente a partir del extruído en estado fundido, para obtener una forma farmacéutica sin una etapa (intermedia) de molienda. Así mismo, más preferiblemente, la formulación es conformada directamente a partir del extruído fundido, para obtener una forma farmacéutica sin una etapa (intermedia) de multiparticulación. Más preferiblemente, la formulación es conformada directamente a partir del extruído fundido, para obtener una forma farmacéutica mediante el proceso de calandrado. Otra modalidad de la presente invención proporciona una forma farmacéutica monolítica, no molida, no multiparticulada, extruída en estado fundido, que comprende un fármaco con potencial de abuso, que tiene un diámetro de aproximadamente 5.1 mm a aproximadamente 10 mm y una longitud de aproximadamente 5.1 mm a aproximadamente 30 mm. En esta modalidad, de preferencia, la formulación es conformada directamente a partir del extruído fundido, para obtener una forma farmacéutica sin un paso (intermedio) de molienda. Además, de preferencia, la formulación es conformada directamente a partir del extruído fundido, para obtener una forma farmacéutica sin una etapa (intermedia) de multiparticulación. En las modalidades anteriores, más preferiblemente, la formulación es conformada directamente a partir del extruído fundido, para obtener una forma farmacéutica mediante un proceso de calandrado. Así mismo, tal como se describió anteriormente, de preferencia la formulación comprende un fármaco disuasivo de abuso producido mediante una mezcla procesada en estado fundido de: a) cuando menos un fármaco relevante de abuso, b) cuando menos un éter de celulosa o un éster de celulosa, y c) cuando menos un polímero de alcacrilato de alquilo, un polímero de alcacrilato, o una combinación de los mismos. En esta modalidad, la cantidad de fármaco que es extraída de la formulación con etanol acuoso al 40%, dentro de un periodo de una hora a 37°C, es menor o igual al doble de la cantidad de fármaco que es extraída con ácido clorhídrico 0.01 N, dentro de un periodo de una hora a 37°C; y la formulación farmacéutica está adaptada para ser útil para la administración oral a un ser humano 3, 2 ó 1 veces al día. De preferencia, en esta modalidad, el éter de celulosa tiene un grado de sustitución de alquilo de 1 .3 a 2.0 y una sustitución molar de hidroxialquilo de hasta 0.85. También preferiblemente, la sustitución de alquilo es metilo. Todavía más preferiblemente, la sustitución de hidroxialquilo es hidroxipropilo. Más preferiblemente, el éter de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa. También en esta modalidad, el polímero de alcacrilato de alquilo o el polímero de alcacrilato tiene unidades monoméricas de (alc)(de 1 a 10 átomos de carbono)acrilato de alquilo(de 1 a 22 átomos de carbono) o alcacrilato(de 1 a 10 átomos de carbono). De preferencia, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico o un polímero metacrílico. Más preferiblemente, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico iónico o un polímero metacrílico iónico. Más preferiblemente, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico catiónico o un polímero metacrílico catiónico. En esta modalidad preferida, el polímero de alcacrilato es un copolímero del polímero acrílico y ésteres de polímero metacrílico que contienen grupos amonio cuaternario. Así mismo, de preferencia en esta modalidad, el polímero de alcacrilato es un copolímero o mezcla de copolímeros, en donde la relación molar de grupos catiónicos con respecto a los ésteres neutros, está en el rango de aproximadamente 1 :20 a 1 :35, en promedio. La presente invención proporciona otra modalidad, que describe una formulación farmacéutica disuasiva de abuso formada por un proceso que comprende extruir en estado fundido la formulación que contenga cuando menos un fármaco terapéutico, y conformar directamente el extruído para obtener una forma farmacéutica sin una etapa (intermedia) de molienda o una etapa de multiparticulación. En esta modalidad, de preferencia, el fármaco terapéutico comprende un fármaco disuasivo de abuso que tiene: a) cuando menos un fármaco relevante de abuso, b) cuando menos un éter de celulosa o un éster de celulosa, y c) cuando menos un polímero de alcacrilato de alquilo, un polímero de alcacrilato, o una combinación de los mismos. En esta modalidad, la cantidad de fármaco que es extraída de la formulación con etanol acuoso al 40%, dentro de un periodo de una hora a 37°C, es menor o igual que el doble de la cantidad de fármaco que es extraída con ácido clorhídrico 0.01 N, dentro de un periodo de una hora a 37°C; y la formulación farmacéutica está adaptada para ser útil para la administración oral a un ser humano 3, 2 ó 1 veces al día. Para esta formulación, el éter de celulosa tiene un grado de sustitución de alquilo de 1 .3 a 2.0 y una sustitución molar de hidroxialquilo de hasta 0.85. De preferencia, la sustitución de alquilo es metilo. Más preferiblemente, la sustitución de hidroxialquilo es hidroxipropilo. Más preferiblemente, el éter de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa. Así mismo, en esta modalidad, el polímero de alcacrilato de alquilo o el polímero de alcacrilato tiene unidades monoméricas de (alc)(de 1 a 10 átomos de carbono)acrilato de alquilo(de 1 a 22 átomos de carbono) o alcacrilato(de 1 a 10 átomos de carbono). Más preferiblemente, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico o un polímero metacrílico. Así mismo, más preferiblemente, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico iónico o un polímero metacrílico iónico. Todavía más preferiblemente, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico catiónico o un polímero metacrílico catiónico. Y lo más preferible, el polímero de alcacrilato es un copolímero del polímero acrílico y ésteres de polímero metacrílico que contienen grupos amonio cuaternario. En esta modalidad, el polímero de alcacrilato es un copolímero o mezcla de copolímeros, en donde la relación molar de grupos catiónicos con respecto a los ésteres neutros, está en el rango de aproximadamente 1 :20 a 1 :35, en promedio. Otra modalidad de la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de una formulación farmacéutica resistente al abuso, que comprende extruir en estado fundido una formulación que comprende cuando menos un fármaco terapéutico que además comprende conformar directamente el extruído para obtener una forma farmacéutica sin una etapa (intermedia) de molienda o una etapa de multiparticulación. En este proceso, de preferencia, el extruído fundido comprende un derivado de celulosa. Más preferiblemente, este derivado de celulosa comprende un polímero Eudragit disponible en el comercio. Todavía más preferiblemente, el extruído fundido comprende Eudragit® L o Eudragit® RS, o ambos. Más preferiblemente, el extruído fundido comprende Eudragit® RL o mezclas que comprenden Eudragit® RS o Eudragit® RL. En otra modalidad, el extruído fundido comprende un fármaco disuasivo de abuso: a) cuando menos un fármaco relevante de abuso, b) cuando menos un éter de celulosa o éster de celulosa, y c) cuando menos un polímero de alcacrilato de alquilo, un polímero de alcacrilato, o una combinación de los mismos. En esta modalidad, la cantidad de fármaco que es extraída de la formulación con etanol acuoso al 40%, dentro de un periodo de una hora a 37°C, es menor o igual que el doble de la cantidad de fármaco que es extraída con ácido clorhídrico 0.01 N , dentro de un periodo de una hora a 37°C; y la formulación farmacéutica está adaptada para ser útil para la administración oral a un ser humano 3, 2 ó 1 veces al día. De preferencia, en esta modalidad, el éter de celulosa tiene un grado de sustitución de alquilo de 1 .3 a 2.0 y una sustitución molar de hidroxialquilo de hasta 0.85. Más preferiblemente, la sustitución de alquilo es metilo. Todavía más preferiblemente, la sustitución de hidroxialquilo es hidroxipropilo. Lo más preferible, el éter de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa. Así mismo, como se describió anteriormente, en esta modalidad, el polímero de alcacrilato de alquilo o el polímero de alcacrilato tiene unidades monoméricas de (alc)(de 1 a 1 0 átomos de carbono)acrilato de alquilo(de 1 a 22 átomos de carbono) o alcacrilato(de 1 a 10 átomos de carbono). De preferencia, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico o un polímero metacrílico. Más preferiblemente, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico iónico o un polímero metacrílico iónico. Y lo más preferible, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico catiónico o un polímero metacrílico catiónico. En esta modalidad más preferida, el polímero de alcacrilato es un copolímero del polímero acrílico y ésteres de polímero metacrílico que contienen grupos amonio cuaternario. Así mismo, en esta modalidad más preferida, el polímero de alcacrilato es un copolímero o mezcla de copolímeros, en donde la relación molar de grupos catiónicos con respecto a los ésteres neutros, está en el rango de aproximadamente 1 :20 a 1 :35, en promedio. Todavía otra modalidad de la presente invención, proporciona una formulación farmacéutica monolítica, no molida, extruída en estado fundido, que comprende un fármaco con potencial de abuso, en donde la formulación monolítica tiene un perfil de liberación del fármaco sustancialmente similar al de una forma triturada de la formulación monolítica, cuando la formulación monolítica es triturada de aproximadamente 20,000 a aproximadamente 50,000 rpm en un molino de café, durante aproximadamente 60 segundos. De preferencia, en esta modalidad, el extruído fundido comprende un fármaco disuasivo de abuso que tiene: a) cuando menos un fármaco relevante de abuso, b) cuando menos un éter de celulosa o un éster de celulosa, y c) cuando menos un polímero de alcacrilato de alquilo, un polímero de alcacrilato, o una combinación de los mismos. En esta formulación, la cantidad de fármaco que es extraída de la formulación con etanol acuoso al 40%, dentro de un periodo de una hora a 37°C, es menor o igual que el doble de la cantidad del fármaco que es extraída con ácido clorhídrico 0.01 N dentro de un periodo de una hora a 37°C; y la formulación farmacéutica está adaptada para ser útil para la administración oral a un ser humano 3, 2 ó 1 veces al día. De preferencia, el éter de celulosa tiene un grado de sustitución de alquilo de 1 .3 a 2.0 y una sustitución molar de hidroxialquilo de hasta 0.85. Más preferiblemente, la sustitución de alquilo es metilo. También más preferiblemente, la sustitución de hidroxialquilo es hidroxipropilo. Más preferiblemente, el éter de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa. Además, en esta modalidad, de alcacrilato de alquilo o el polímero de alcacrilato, tiene unidades monoméricas de alc(de 1 a 10 átomos de carbono)acrilato de alquilo(de 1 a 22 átomos de carbono) o alcacrilato(de 1 a 1 0 átomos de carbono). De preferencia, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico o un polímero metacrílico. Más preferiblemente, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico iónico o un polímero metacrílico iónico. Todavía más preferiblemente, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico catiónico o un polímero metacrílico catiónico. Lo más preferido es que el polímero de alcacrilato es un copolímero del polímero acrílico y ésteres de polímero metacrílico que contienen grupos amonio cuaternario. En esta modalidad más preferida, el polímero de alcacrilato es un copolímero . o mezcla de copolímeros, en donde la relación molar de los grupos catiónicos con respecto a los ésteres neutros, está en el rango de aproximadamente 1 :20 a 1 :35 en promedio. Además, en ciertas modalidades preferidas, la formulación farmacéutica no comprende más de 0.5% de un compuesto genotóxico derivado del fármaco relevante de abuso u otro ingrediente farmacéutico activo incluido en la formulación. Por ejemplo, se ha encontrado que el óxido de polietileno oxida algunos opioides para formar un derivado N-óxido que podría ser genotóxico. De conformidad con lo anterior, en modalidades de la invención que contienen óxido de polietileno u otros polímeros o sustancias que causan una oxidación significativa de los opioides, otros fármacos relevantes de abuso, u otros fármacos relevantes de no abuso oxidables, entonces la formulación de la invención de preferencia comprende una cantidad suficiente de antioxidantes, para prevenir la acumulación de derivados potencialmente genotóxicos, de preferencia menos de 1 %, más preferiblemente menos de 0.5%, todavía más preferiblemente menos de 0.3%, incluso más preferiblemente menos 0.1 %, y lo más preferible, menos de 0.05% en peso del compuesto genotóxico como total del peso del fármaco incorporado en la formulación. Otra modalidad de la presente invención proporciona una formulación farmacéutica disuasiva de abuso que comprende una mezcla procesada en estado fundido de: a) cuando menos un fármaco relevante de abuso, b) cuando menos un polímero, copolímero o una combinación de los mismos, farmacéuticamente aceptables, que alteran la velocidad de disolución. En esta modalidad, la cantidad de fármaco que es extraída de la formulación con etanol acuoso al 40%, dentro de un periodo de una hora a 37°C, es menor o igual que el doble de la cantidad de fármaco que es extraída con ácido clorhídrico 0.01 N dentro de un periodo de una hora a 37°C; y la formulación farmacéutica está adaptada para ser útil para la administración oral a un ser humano 3, 2 ó 1 veces al día. De preferencia, el polímero que altera la velocidad de disolución es un éter de celulosa o un polímero éster de celulosa. En otra modalidad, el polímero que altera la velocidad de disolución se selecciona del grupo que consiste de homopolímeros, copolímeros o combinaciones de monómeros de N-vinil lactama, monómeros que contienen nitrógeno, monómeros que contienen oxígeno, alcohol vinílico, etilénglicol, óxido de alquileno, óxido de etileno, óxido de propileno, acrilamida, acetato de vinilo, hidroxiácidos. En todavía otra modalidad, el polímero que altera la velocidad de disolución es un polímero de peróxido de hidrógeno polivinilpirrolidona. En otra modalidad preferida, el polímero, copolímero o una combinación de los mismos, que alteran la velocidad de disolución, comprenden cuando menos un polímero de alcacrilato de alquilo, un polímero de alcacrilato, o una combinación de los mismos. Más preferiblemente, el éter de celulosa tiene un grado de sustitución de alquilo de 1 .3 a 2.0 y una sustitución molar de hidroxialquilo de hasta 0.85. También más preferiblemente, la sustitución de alquilo es metilo. Todavía más preferiblemente, la sustitución de hidroxialquilo es hidroxipropilo. Lo más preferible, es que el éter de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa. En otra modalidad, el polímero de alcacrilato de alquilo o el polímero de acrilato, tiene unidades monoméricas de alc(de 1 a 10 átomos de carbono)acrilato de alquilo(de 1 a 22 átomos de carbono) o alcacrilato(de 1 a 1 0 átomos de carbono). Más preferiblemente, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico o un polímero metacrílico. Todavía más preferiblemente, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico iónico o un polímero metacrílico iónico. Lo más preferible, es que el polímero de alcacrilato sea un polímero acrílico catiónico o un polímero metacrílico catiónico. Además, en una modalidad más preferida, el polímero de alcacrilato es un copolímero del polímero acrílico y ésteres de polímero metacrílico que contienen grupos amonio cuaternario. En esta modalidad más preferida, el polímero de alcacrilato es un copolímero o una mezcla de copolímeros, en donde la relación molar de los grupos catiónicos con respecto a los ésteres neutros, está en el rango de aproximadamente 1 :20 a 1 :35 en promedio. Los polímeros que alteran la velocidad de disolución pueden ser útiles en la formación de la matriz de polímeros farmacéuticamente aceptables de liberación sostenida. Otra modalidad de la presente invención, proporciona una formulación farmacéutica disuasiva de abuso que comprende una mezcla procesada en estado fundido de: a) cuando menos un fármaco relevante de abuso, en donde dicho fármaco es hidrocodona; b) cuando menos un agente que altera la viscosidad, y c) cuando menos un polímero, copolímero o una combinación de los mismos, de liberación sostenida.

En esta modalidad, más del 30% de la hidrocodona es extraída de la formulación, en un periodo de aproximadamente una hora a 37°C, con ácido clorhídrico 0.01 N; y la formulación farmacéutica está adaptada para ser útil para la administración oral a un ser humano 3, 2 ó 1 veces al día. En esta modalidad, los agentes que alteran la viscosidad son polímeros farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar para alterar la viscosidad o la temperatura de transición vitrea del polímero fundido que se utiliza para la formulación de liberación sostenida. En una modalidad preferida, el agente que altera la viscosidad es un éter de celulosa o un éster de celulosa. En otra modalidad preferida, el polímero, copolímero o una combinación de los mismos, de liberación sostenida, comprenden cuando menos un polímero de alcacrilato de alquilo, un polímero de alcacrilato, o una combinación de los mismos. Así mismo, de preferencia, en esta modalidad, el éter de celulosa tiene un grado de sustitución de alquilo de 1 .3 a 2.0 y una sustitución molar de hidroxialquilo de hasta 0.85. En una modalidad más preferida, la sustitución de alquilo es metilo. En otra modalidad preferida, la sustitución de hidroxialquilo es hidroxipropilo. Lo más preferible es que el éter de celulosa sea hidroxipropilmetilcelulosa. Así mismo, en otra modalidad de la presente invención, el polímero de alcacrilato de alquilo o el polímero de alcacrilato, tiene unidades monoméricas de (alc)(de 1 a 10 átomos de carbono)acrilato de alquilo(de 1 a 22 átomos de carbono) o alcacrilato(de 1 a 10 átomos de carbono). De preferencia, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico o un polímero metacrílico. Todavía más preferiblemente, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico iónico o un polímero metacrílico iónico. Más preferiblemente, el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico catiónico o un polímero metacrílico catiónico. Lo más preferible, es que el polímero de alcacrilato sea un copolímero del polímero acrílico y ásteres de polímero metacrílico que contienen grupos amonio cuaternario. En esta modalidad más preferida, el polímero de alcacrilato es un copolímero o mezcla de copolímeros, en donde la relación molar de los grupos catiónicos con respecto a los ásteres neutros, está en el rango de aproximadamente 1 :20 a 1 :35 en promedio. Otra modalidad de la presente invención proporciona una formulación farmacéutica disuasiva de abuso que comprende una mezcla procesada en estado fundido de: a) cuando menos un fármaco relevante de abuso, en donde dicho fármaco es hidrocodona o bitartrato de hidrocodona pentahemihidratada, b) cuando menos un éter de celulosa o un éster de celulosa, y c) cuando menos un polímero acrílico, un polímero metacrílico, o un combinación de los mismos. En esta modalidad, la formulación farmacéutica está adaptada para ser útil para la administración oral a un ser humano 3, 2 ó 1 veces al día; y en donde aproximadamente el 90% de la hidrocodona es liberada, in vitro, después de aproximadamente 4-6 horas cuando está adaptada para se administrada 3 veces al día; después de aproximadamente 6-10 horas cuando está adaptada para ser administrada 2 veces al día, y después de aproximadamente 16-22 horas cuando está adaptada para ser administrada 1 vez al día. En un aspecto de la presente invención, más del 30% de la hidrocodona es extraído de la formulación, en un periodo de aproximadamente una hora a 37°C, con ácido clorhídrico 0.01 N. En otro aspecto de la formulación, menos del 30% de la hidrocodona es extraído de la formulación, en un periodo de una hora a 37°C, con ácido clorhídrico 0.01 N. Otra modalidad de la presente invención, proporciona una formulación farmacéutica disuasiva de abuso que comprende una mezcla procesada en estado fundido de: a) cuando menos un fármaco relevante de abuso, en donde dicho fármaco es un opioide; y b) cuando menos un polímero, copolímero, o una combinación de los mismos, farmacéuticamente aceptables, que alteran la velocidad de disolución. En esta modalidad, la cantidad de fármaco que es extraída de la formulación con etanol acuoso al 40%, dentro de un periodo de una hora a 37°C, es de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 1 10% de la cantidad de fármaco que se extrae con ácido clorhídrico 0.01 N , dentro de un periodo de una hora a 37°C; y la formulación farmacéutica está adaptada para ser útil para la administración oral a un ser humano 3, 2 ó 1 veces al día. Así mismo, en otro aspecto, la cantidad de fármaco que es extraída de la formulación con etanol acuoso al 40%, dentro de un periodo de una hora a 37°C, es de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 100% de la cantidad de fármaco que es extraída con ácido clorhídrico 0.01 N, dentro de un periodo de una hora a 37°C. En todavía otro aspecto, la cantidad de fármaco que es extraída de la formulación con etanol acuoso al 40% dentro de un periodo de una hora a 37°C, es de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 90% de la cantidad de fármaco que es extraída con ácido clorhídrico 0.01 N, dentro de un periodo de una hora a 37°C. En todavía otro aspecto preferido, la cantidad de fármaco q ue es extraída de la formulación con etanol acuoso al 40% , dentro de un periodo de una hora a 37°C, es de aproximadamente 75% a aproximadamente 90% de la cantidad de fármaco que es extraída con ácido clorh ídrico 0.01 N , dentro de un periodo de una hora a 37°C. De preferencia, en esta modalidad , el fármaco relevante de abuso además comprende un analgésico no opioide. El analgésico no opioide también puede ser un analgésico no esteroide, y opcionalmente se selecciona del grupo que consiste de acetaminofén , aspirina, fentanilo, ibuprofeno, indometacina , ketorolaco, naproxeno, fenacetina, piroxicam , sufentanilo, sulindac e interferón-alfa . En otra modalidad , el analgésico no opioide de preferencia es acetaminofén o ibuprofeno. Además, en esta modalidad , lo más preferible es que el opioide sea hidrocodona , o sales o ésteres de la misma. La formulación de la invención de preferencia está adaptada para proporcionar una velocidad de liberación bifásica del fármaco de abuso, cuando se expone a un medio acuoso adecuado, in vitro, en un aparato USP Tipo I I . Cada fase de la velocidad de liberación bifásica in vitro, de preferencia es de orden cero o ascendente, durante cuando menos aproximadamente 4 horas cuando la formulación está adaptada para ser adecuada para administración a un ser humano cada 8 horas (es decir, 3 veces al d ía) , durante cuando menos aproximadamente 7 horas cuando la formulación está adaptada para ser adecuada para administración a un ser humano cada 1 2 horas (es decir, 2 veces al d ía) y durante cuando menos 1 6 horas cuando la formulación está adaptada para ser adecuada para administración a un ser humano cada 24 horas (es decir, 1 vez al d ía) . La formulación de la invención de preferencia libera cuando menos de 30% a 45% del opioide en aproximadamente 1 hora, in vitro, particularmente cuando la formulación está adaptada para ser adecuada para la administración a un ser humano cada 12 horas (es decir, 2 veces al d ía) . De manera similar, la formulación de preferencia libera cuando menos el 90% del opioide de la formulación, en un periodo de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 horas o aproximadamente 1 0 horas, tanto in vitro en un aparato U SP Tipo I I , o bien , in vivo (con respecto a la media) cuando se administra a una población de estadounidenses o europeos occidentales sanos, particularmente cuando la formulación está adaptada para ser adecuada, o que se pretenda, para adm inistración a un ser humano cada 12 horas, según sea necesario. Sin embargo, cuando la formulación está adaptada para ser adecuada, o se pretende, para administración a un ser humano cada 24 horas, según sea necesario, entonces la formulación de preferencia libera cuando menos el 90% del opioide de la formulación, en un periodo de aproximadamente 1 5 a aproximadamente 20 horas in vitro (en un aparato USP Tipo I I) o en promedio cuando se observa in vivo después de la adm inistración a una población de estadounidenses o europeos occidentales sana , particularmente cuando la formulación está adaptada para ser adecuada, o se pretenda, para administración o un ser humano cada 24 horas, según sea necesario.

La formulación de la invención de preferencia proporciona la liberación relativamente completa del fármaco relevante de abuso. En una modalidad, la formulación de la invención libera cuando menos el 95% del opioide, en un periodo de aproximadamente 6 ó 7 horas, a aproximadamente 9 ó 10 horas, después de su introducción a un aparato USP Tipo II. La formulación de la invención, opcionalmente, distribuye cuando menos el 99% del opioide en menos de aproximadamente 12 horas, y opcionalmente en aproximadamente 10 a aproximadamente 11 horas. La formulación de la invención, también de preferencia, proporciona el establecimiento relativamente rápido de la analgesia, lo cual es preferido para el tratamiento del dolor de moderado a moderadamente intenso en seres humanos. De conformidad con lo anterior, la formulación de preferencia está adaptada para proporcionar un ABC para el fármaco relevante de abuso, de aproximadamente 0.22 a aproximadamente 0.51 en la primera hora después de la administración; de aproximadamente 1.07 a aproximadamente 1.76 en la segunda hora después de la administración; de aproximadamente 2.06 a aproximadamente 3.08 en la tercera hora después de la administración; y de aproximadamente 3.12 a aproximadamente 4.44 en la cuarta hora después de la administración, cuando el ABC se determina como el valor medio observado en una población de cuando menos 15 estadounidenses o europeos occidentales sanos. Los valores de ABC se miden en ng-h/mL de plasma/mg de hidrocodona. Los valores de /mg de hidrocodona, ignoran el peso de las sales y del agua de hidratación, y se refieren únicamente al peso de la porción hidrocodona ; como referencia, 1 5 mg de bitartrato de hidrocodona pentahemihidratada equivalen a 9.08 mg de hidrocodona libre. Asimismo, la concentración de hidrocodona en 1 h es de aproximadamente 0.70 a aproximadamente 1 .28 ng/mL de plasma/mg de hidrocodona. La concentración de hidrocodona en 2 h, es de aproximadamente 0.91 a aproximadamente 1 .30 ng/mL de plasma/mg de hidrocodona. La concentración de hidrocodona a las 3 h, es de aproximadamente 0.99 a aproximadamente 1 .35 ng/mL de plasma/mg de hidrocodona. La concentración de hidrocodona a las 4 h, es de aproximadamente 1 .07 a aproximadamente 1 .43 ng/mL de plasma/mg de hidrocodona. La formulación de la invención puede contener hidrocodona y, si es así, de preferencia está adaptada para producir un perfil plasmático promedio, en una población normal de cuando menos 1 0 estadounidenses o europeos occidentales sanos residentes, caracterizada por una Cmáx de hidrocodona de entre aproximadamente 0.4 ng/mL/mg a aproximadamente 1 .9 ng/mL/mg , y más preferiblemente de entre aproximadamente 0.6 ng/mL/mg a aproximadamente 1 .4 ng/mL/mg , y opcionalmente de entre aproximadamente 0.6 ng/mL/mg a aproximadamente 1 .0 ng/mL/mg , después de una sola dosis adecuada para el tratamiento del dolor de moderado a moderadamente intenso, durante aproximadamente 12 horas. Cuando la formulación de la invención contiene hidrocodona , la formulación de preferencia también produce un perfil plasmático caracterizado por una Cmín de hidrocodona de entre aproximadamente 0.6 ng/mL/mg a aproximadamente 1 .4 ng/mL/mg , después de una sola dosis adecuada para el tratamiento del dolor de moderado a moderadamente intenso, durante aproximadamente 12 horas. Además, la formulación de la invención, en modalidades que contienen hidrocodona, puede producir exposiciones totales deseables del plasma sanguíneo del paciente a la hid rocodona . Por ejemplo, la formulación de la invención se puede adaptar para producir un ABC mínima para la hidrocodona de aproximadamente 7.0 ng-h/mL/mg , u opcionalmente de aproximadamente 9.1 ng-h/mL/mg a un ABC máxima para la hidrocodona de aproximadamente 19.9 ng-h/mL/mg , u opcionalmente de aproximadamente 26.2 ng-h/mL/mg . En otra modalidad, la presente invención también proporciona un método para el tratamiento del dolor en un paciente humano, que comprende administrarle por vía oral al paciente humano, una formulación como la descrita en cualquiera de las modalidades anteriores, o en los ejemplos que se proporcionan a continuación . Los siguientes ejemplos servirán para ilustrar adicionalmente la invención, sin limitarla . En estos ejemplos, los términos "UpM" o "rpm" se refieren a revoluciones por minuto, y "h" se refiere a horas. El término "hidrocodona" en los ejemplos de las diferentes composiciones de formulaciones, se refiere al bitartrato de hidrocodona pentahemihidratada, que se utilizó como materia prima en todas las siguientes composiciones de formulaciones de los ejemplos. EJEMPLO I : Disolución en HCI y Etanol Acuoso A continuación se proporciona una descripción de la metodolog ía de ejemplo para estudiar la velocidad de disolución de ciertas composiciones, en HCI y en etanol acuoso al 20% . Se puede utilizar una metodolog ía similar para estudiar la velocidad de disolución en etanol acuoso al 40% . (i) Descripción del Método: Disolución en HCI 0.01 N Aparato: Aparato de Disolución I I de la USP (de paletas) Velocidad de rotación : 50 rpm Medio: HCI 0.01 N Volumen del medio: 900 mL Temperatura: 37°C Tiempos de muestreo: 1 / 2 / 3 / 4 / 6 / 8 horas Volumen de muestra: 10 mL (sin reemplazo de volumen) Preparación de la muestra: se utilizó tal como está Método analítico: Detección por UV, longitud de onda 280 nm (ii) Descripción del Método: Disolución en Etanol Acuoso al 20 o al 40% Aparato: Aparato de Disolución I I de la USP (de paletas) Velocidad de rotación : 50 rpm Medios: Etanol acuoso al 20 o al 40% Volumen del medio: 500 mL Temperatura: 37°C Tiempos de muestreo: 15 / 30 / 45 / 60 / 90 / 120 / 180 / 240 / 360 / 420 / 480 minutos Volumen de muestra: 10 ml_ (sin reemplazo de volumen) Preparación de la muestra: dilución 1 + 1 con etanol acuoso al 20 ó 40% Método analítico: Detección por UV, longitud de onda 280 nm. EJEMPLO II Varias composiciones de ciertas formulaciones se describen en las siguientes secciones. (i) La composición de ciertas formulaciones investigadas 1-6, se resume en la Tabla 1. Las formulaciones no contienen un fármaco que sea sujeto de abuso; estas se presentan como prueba de concepto: Tabla 1 composición de las formulaciones investigadas *Klucel EF: hidroxipropilcelulosa En una modalidad de la invención, una mezcla triturada, multiparticulada o pulverizada de los ingredientes, se pueden alimentar a un extrusor corrotatorio de tornillos gemelos. En una modalidad preferida, una mezcla pulverizada homogénea de los ingredientes se alimentó a un extrusor corrotatorio de tornillos gemelos (diámetro de tornillo, 18 mm). La extrusión se llevó a cabo a 1 34°C (temperatura de fusión en la sección transitoria del dado del extrusor), con los tornillos rotando a 1 14 rpm y un rendimiento de 1 .5 kg por hora. Se obtuvo un extruído ligeramente colorido y este extruído fue alimentado a un calandrador para formar tabletas alargadas que pesaban aproximadamente 910 mg. Las tabletas se enfriaron hasta la temperatura ambiente; es decir, aproximadamente 25°C. El comportamiento de disolución de las tabletas se probó en HCI 0.01 N y en etanol acuoso al 20%, de conformidad con el protocolo que se presenta a continuación. En ácido clorhídrico 0.01 normal (Figura 1 ), la Forma 1 mostró la liberación más rápida del ingrediente activo, en donde aproximadamente el 95% del ingrediente activo se liberó después de 8 horas (nótese que los valores de la hora 6 y la hora 8 mostraron una alta variabilidad). Las Formas 2 y 6 exhibieron una liberación inicial rápida de aproximadamente 20% del ingrediente activo durante las primeras 2 horas, seguido por una liberación más lenta, casi lineal, de otro 25% del ingrediente activo en las siguientes 6 horas. El porcentaje total liberado de ingrediente activo de las Formas 2 y 6, fue de 47% y 44%, respectivamente. Las Formas 3 y 5 mostraron una liberación casi lineal de 33% y 36% del ingrediente activo, respectivamente, en el transcurso de las 8 horas completas. La liberación más lenta del ingrediente activo, se encontró en la Forma 4 (Eudragit RS-PO como único componente de la matriz) con sólo el 13% del fármaco liberado después de 8 horas. Los perfiles de liberación en etanol acuoso al 20%, se muestran en la Figura 2. Las Formas 1 , 2 y 4 se disolvieron rápidamente y liberaron la cantidad completa del ingrediente activo dentro de los primeros 45 minutos. La adición de Klucel EF a la matriz, como en la Forma 6, produjo una liberación más lenta pero completa del ingrediente activo, después de aproximadamente 7 horas. Los 2 extruidos que contenían Methocel K 100M (Formas 3 y 5), exhibieron por mucho la liberación más lenta del ingrediente activo. Después de 8 horas en etanol acuoso al 20%, la Forma 3 liberó el 42% de fármaco; la Forma 5 liberó el 46%. (ii) La composición de ciertas otras Formas 7-9 investigadas, se resume en la Tabla 2. Tabla 2: Formulación No. Forma 7 Forma 8 Forma 9 Composición Acetaminofén Acetaminofén al Acetaminofén al al 60% 60% 60% Eudragit RL-PO Eudragit RL-PO Eudragit RL-PO al al 8.0% al 12.6% 8.0% Methocel K100 Methocel K1 00 Methocel K1 00 al al 6.0% al 6.0% 8.0% Methocel Methocel K100M Methocel K1 00M al K100M al 6.0% al 6.0% 6.0% Kollidon 17PF Xilitol al 1 2.6% Isomall F 17.2% al 17.2% Hidrocodona al Hidrocodona al Hidrocodona al 1 .8% 1 .8% 1 .8% Dióxido de Dióxido de Dióxido de silicio silicio coloidal silicio coloidal al coloidal al 1 % al 1 % 1 % Peso objetivo (mg) 833.33 833.33 833.33 El comportamiento de disolución de las tabletas se probó en HCI 0.01 N y en etanol acuoso al 40% de conformidad con el protocolo que se presenta a continuación. Además, como se muestra en la Tabla 3 y en la Figura 3, la velocidad de disolución de la hidrocodona en HCI 0.1 N , se midió en varias formas farmacéuticas 7, 8 y 9, por aproximadamente 480 minutos. Tabla 3: Liberación del fármaco Forma 7 Forma 8 Forma 9 Punto de prueba (min. ) Media, en % Media, en % Media, en % 0 0 0 0 30 23 21 25 60 30 32 36 120 42 44 50 180 51 54 60 240 58 62 67 300 64 68 74 360 69 73 79 420 74 78 82 480 78 78 86 Así mismo, como se muestra en la Tabla 4 que se presenta a continuación y en la Figura 4, la velocidad de disolución del acetaminofén (APAP) en HCI 0.1 N , se midió en varias formas farmacéuticas 7, 8 y 9, por aproximadamente 480 minutos. Tabla 4: Como se muestra en la Tabla 5 que se presenta a continuación y en la Figura 5, la velocidad de disolución de la hidrocodona en etanol acuoso al 40%, se midió en varias formas farmacéuticas 7, 8 y 9, por aproximadamente 480 minutos.

Tabla 5: Como se muestra en la Tabla 6 que se presenta a continuación y en la Figura 6, la velocidad de disolución del acetaminofén (APAP) en etanol acuoso al 40%, se midió en varias formas farmacéuticas 7, 8 y 9, por aproximadamente 480 minutos. Tabla 6: 60 16 15 18 120 23 23 27 180 30 30 36 240 36 36 43 300 41 41 50 360 45 46 56 420 50 50 62 480 54 54 67 Los perfiles de liberación del fármaco tal como se muestran en las Tablas 3-6 de varias formas farmacéuticas 7, 8 y 9, ilustran en general que la hidrocodona se libera lentamente en etanol acuoso al 40% (aproximadamente 10% menos fármaco es liberado después de 8 horas, en comparación con HCI 0.01 N). Además, la liberación del (APAP) en estas formulaciones es más rápida en etanol acuoso al 40%, que en HCI 0.01 N. (iii) La composición de la Forma 31 , se resume en la Tabla 7. Tabla 7: Formulación No. Forma 31 APAP/hidrocodona 15/500 mg SR, tableta extruída Composición Acetaminofén al 60% Eudragit RL-PO al 1 2.6% Methocel K100 al 6.0% Methocel K1 00M al 6.0% Xilitol al 12.6% Hidrocodona al 1 .8% Peso objetivo (mg) 833.33 Como se muestra en la Tabla 8 que se presenta a continuación y en la Figura 16, la velocidad de disolución de la hidrocodona en HCI 0.01 N, se midió en la forma farmacéutica 31 por aproximadamente 480 minutos, directamente después de fabricarla y después de un almacenamiento de 1 mes a 25°C de humedad/60% de humedad relativa a 40°C/75% de humedad relativa y a 60°C en medio seco, respectivamente. Como se muestra en la Tabla 8 que se presenta a continuación y en la Figura 16, la velocidad de disolución de la hidrocodona en HCI 0.01 N, se midió en varias formas farmacéuticas 31 -34 durante aproximadamente 480 minutos. Tabla 8: Liberación Forma 31 Forma 31 , Forma 31 , 1 mes Forma 31 , del fármaco 1 mes 40°C/75% h. r. 1 mes 60°C 25°C/60% medio seco h. r. Punto de Media, en % Media, en % Media, en % Media, en % prueba (min.) 0 0 0 0 0 30 21 21 20 20 60 32 30 29 28 , 120 44 43 42 40 180 54 52 51 49 240 62 60 58 56 300 68 66 64 62 360 73 71 70 67 420 78 76 74 72 480 78 80 78 75 Como se muestra en la Tabla 9 que se presenta a continuación y en la Figura 17, la velocidad de disolución en acetaminofén en HCI 0.01 N, se midió en la forma farmacéutica 31 durante aproximadamente 480 minutos, directamente después de su fabricación y después de un almacenamiento durante 1 mes a 25°C/60% de humedad relativa, a 40°C/75% de humedad relativa y a 60°C en medio seco, respectivamente. Tabla 9: Liberación Forma 31 Forma 31 , 1 mes Forma 31 , 1 Forma 31 , del fármaco 25°C/60% h. r. mes 1 mes 60°C, 40°C/75% medio seco h. r. Punto de Media, en % Media, en % Media, en % Media, en % prueba (min.) 0 0 0 0 0 30 7 6 6 6 60 1 1 10 10 10 120 16 16 16 16 180 21 21 21 21 240 25 25 25 25 300 29 29 29 29 360 32 32 32 32 420 35 35 35 35 480 36 38 38 38 (¡v) La composición de ciertas otras Formas 32-37 investigadas, se resumen en la Tabla 3. Tabla 10: FormulaForma 32 Forma 33 Forma 34 Forma 35 Forma 36 Forma 37 ción No. Prepara¬ Acetaminofén 500 mg, tableta extruida ción ComposiAcetamino- AcetaminoAcetaminoAcetaminoAcetaminoAcetaminoción fén al 60% fén al 60% fén al 60% fén al 60% fén al 60% fén al 60% Eudragit al Eudragit al Eudragit al Eudragit al Eudragit al Eudragit al 13% 13% 6.5% 6.5% 13% 13% RL-PO RL-PO RL-PO RL-PO RL-PO RL-PO Methocel al Methocel al Eudragit al Eudragit al Methocel al Kollidon 13% 13% 6.5% 6.5% 13% VAB4 al 13% K100 K100M RS-PO RS-PO K100M Klucel EF Kollidon Klucel EF al Methocel al Polyox al Klucel EF al VAB4 al 28% 13% 13% 13% al 13% 13% Dióxido de Dióxido de Dióxido de K100M Dióxido de Dióxido de silicio silicio silicio silicio silicio coloidal al coloidal al coloidal al Kollidon coloidal al coloidal al 1% 1% 1% VAB4 al 1% 1% 13% Dióxido de silicio coloidal al 1% Peso objetivo 833 mg 833 mg 833 mg 833 mg 833 mg 833 mg (mg) El comportamiento de disolución de las tabletas se probó en HCI 0.01 N y en etanol acuoso al 20%, de conformidad con el protocolo que se presenta a continuación. Como se muestra en la Tabla 1 1 que se presenta a continuación y en la Figura 14, la velocidad de disolución de la hidrocodona en etanol acuoso al 20%, se midió en varias formas farmacéuticas 32-37, por aproximadamente 480 minutos. Tabla 1 1 : Como se muestra en la Tabla 12 que se presenta a continuación y en Figura 1 5, la velocidad de disolución de la hidrocodona en HCI 0.01 N , midió en varias formas farmacéuticas 32-37, por aproximadamente 480 minutos. Tabla 12: Basándose en los experimentos anteriores, se observo visualmente que en etanol acuoso al 20%, (i) las tabletas de la Forma 32 se disolvieron muy lentamente, (ii) las tabletas de la Forma 33 formaron un recubrimiento similar a gel en una parte, mientras que la porción restante permaneció inalterada, (iii) las tabletas de la Forma 34 formaron un pequeño núcleo de tableta en el fondo del recipiente, (iv) las tabletas de la Forma 35 presentaron un núcleo de tableta sustancialmente intacto, con u na material esponjado transparente alrededor, (v) las tabletas de la Forma 36 presentaron aproximadamente 80% de las tabletas intactas después de 8 horas y (vi) para la Forma 37 , las tabletas 3, 4, 6 se disolvieron después de 5 horas, la tableta 5 se disolvió después de 6 horas , la tableta 2 después de 7 horas y u na pequeña cantidad de la tableta 1 permaneció después de las 8 horas. Además, basándose en los experimentos anteriores, se observó visualmente que en HCI 0.01 N , (i) la Forma 32 presentó aproximadamente el 90% de las tabletas intactas después de 8 horas con floculación , (ii) la Forma 33 presentó el 90% de las tabletas intactas después de 8 horas, con floculación , (ii i) la Forma 34 presentó aproximadamente el 90% de las tabletas intactas después de 8 horas, con floculación, (iv) la Forma 35 presentó aproximadamente el 90% de las tabletas intactas después de 8 horas, con floculación , (v) la Forma 36 presentó aproximadamente el 80% de las tabletas intactas después de 8 horas y la capa exterior de las tabletas estaban m uy arrugadas con floculación y (vi) la Forma 37 permaneció sustancialmente inalterada después de 8 horas. Los Resultados de Prueba característica basados en los experimentos anteriores, proporcionaron la resistencia flexural , así como la resistencia al rompimiento, tal como se ilustra en las Tablas 1 3 y 14 que se presentan a continuación.

Tabla 13: Tabla 14: (v) El comportamiento de disolución de las tabletas de las Formas 32, 34 y 36, se probó en HCI 0.01 N + 5% NaCI, solución reguladora de fosfatos 0.05M, pH 6.78/50 rpm, HCI 0.01 N + 0.9% NaCI/50 rpm y HCI 0.01 N/200 rpm, de conformidad con protocolos sustancialmente similares a los proporcionados anteriormente. Además, como se muestra en la Tabla 15 que se presenta a continuación y en la Figura 18, la velocidad de disolución de acetaminofén en HCI 0.01 N + 5% NaCI, se midió en varias formas farmacéuticas 32, 34 y 36, por aproximadamente 480 minutos. Tabla 15: 6 5 7 45 7 6 9 60 8 7 1 1 90 10 9 14 120 12 1 1 16 1 80 1 5 13 20 240 18 15 23 360 22 18 29 480 25 21 34 Además, como se muestra en la Tabla 16 que se presenta a continuación y en la Figura 19, la velocidad de disolución en acetaminofén en solución reguladora de fosfatos 0.05 M pH 6.78/50 rpm, se midió en varias formas farmacéuticas 32, 34 y 36 por aproximadamente 480 minutos. Tabla 16: Liberación del fármaco Forma 32 Forma 34 Forma 36 Punto de prueba (min.) Media, en % Media, en % Media, en % 0 0 0 0 15 5 5 6 30 7 7 8 45 9 9 1 1 60 10 10 12 90 12 14 15 120 15 15 18 180 18 19 22 240 21 22 25 360 26 27 31 480 30 31 36 Como se muestra en la Tabla 17 que se presenta a continuación y en la Figura 20, la velocidad de disolución del acetaminofén en HCI 0.01 N + 0.09% NaCI/50 rpm se midió en varias formas farmacéuticas 32, 34 y 36, por aproximadamente 480 minutos. Tabla 17: Liberación del fármaco Forma 32 Forma 34 Forma 36 Punto de prueba Media, en % (min.) Media, en % Media, en % 0 0 0 0 15 4 5 4 30 6 5 6 45 7 7 7 60 8 8 8 90 1 1 1 1 1 1 120 13 13 13 180 16 16 16 240 20 19 20 360 25 24 25 480 30 28 29 Como se muestra en la Tabla 18 que se presenta a continuación y en la Figura 21 , la velocidad de disolución del acetaminofén en HCI 0.01 N/200 rpm, se midió en varias formas farmacéuticas 32, 34 y 36, pro aproximadamente 480 min. Tabla 18: (vi) La composición de ciertas otras Formas 38-40 investigadas, se resume en la Tabla 19.

Tabla 19: Formulación No. Forma 38 Forma 39 Forma 40 Preparación Acetaminofén 500 mg, tableta extruída Composición Acetaminofén al 60% Acetaminofén al 60% Acetaminofén al 60% Eudragit RL-PO Eudragit RL-PO Eudragit RL-PO al 8.0% al 12.6% al 8.0% Methocel K100 Methocel K100 Methocel K100 al 8.0% al 8.0% al 6.0% Methocel K100M Methocel K100M Methocel K100M al 6.0% al 6.0% al 6.0% Kollidon 17PF al Xilitol al 12.6% Isomalt F al 17.2% 17.2% Hidrocodona al Hidrocodona al Hidrocodona al 1.8% 1.8% 1.8% Dióxido de Dióxido de Dióxido de silicio coloidal al silicio coloidal al silicio coloidal al 1% 1% 1% El comportamiento de disolución de las tabletas de las Formas 38, 39 y 40, se probó en HCI 0.01 N y en etanol acuoso al 40%, de conformidad con los protocolos que se proporcionaron anteriormente. Como se muestra en la Tabla 20 que se presenta a continuación y en la Figura 22, la velocidad de disolución de la hidrocodona en HCI 0.01 N, se midió en varias formas farmacéuticas 38, 39 y 40, por aproximadamente 480 minutos.

Tabla 20: Como se muestra en la Tabla 21 que se presenta a continuación y en la Figura 23, la velocidad de disolución del acetaminofén (APAP) en HCI 0.01 N, se midió en varias formas farmacéuticas 38, 39 y 40, por aproximadamente 480 minutos. Tabla 21 : 60 12 1 1 12 120 20 16 19 180 26 21 25 240 33 26 29 300 39 29 34 360 44 32 38 420 50 35 41 480 56 36 46 Como se muestra en la Tabla 22 que se presenta a continuación y en la Figura 24, la velocidad de disolución de la hidrocodona en etanol acuoso al 40%, se midió en varias formas farmacéuticas 38, 39 y 40, por aproximadamente 480 minutos. Tabla 22: 360 62 56 66 420 67 60 71 480 72 64 75 Como se muestra en la Tabla 23 que se presenta a continuación y en la Figura 25, la velocidad de disolución del acetaminofén (APAP) en etanol acuoso al 40%, se midió en varias formas farmacéuticas 38, 39 y 40, por aproximadamente 480 minutos. Tabla 23: EJEMPLO III : Método para determinar la resistencia al rompimiento de las tabletas Una tableta oblonga con un diámetro de aproximadamente 5.1 mm a aproximadamente 10 mm y una longitud de aproximadamente 5.1 mm a aproximadamente 30 mm, se colocó por su lado plano en el sujetador de tabletas, de tal modo que la costura quedara boca arriba (lejos de la cuña); es decir, la resistencia al rompimiento se mide contra la costura. El cilindro con forma de cuña se empuja de manera perpendicular al lado largo de la tableta, como se ilustra en la Figura 7, y se mueve en la tableta a una velocidad constante hasta que la tableta se rompe. La fuerza necesaria para romper la tableta se registra. La fuerza máxima aplicable es de 500 Newtons. El aparato utilizado para la medición, es un durómetro "Pharma Test PTB 501", Fmax=500 N, carrera máxima 40 mm, velocidad de avance ~ 3 mm/s. Las mediciones se realizaron utilizando un cilindro (diámetro, 14 mm) con una punta con forma de cuña, con las dimensiones ilustradas en la Figura 8. (Todos los aparatos son de Pharma Test Apparatebau, Hainburg, Alemania). Después, las composiciones de ciertas Formas 10-18 investigadas, son ilustrativas de varias formas farmacéuticas que tienen resistencias variables. I. Tabletas con resistencias al rompimiento mayores de 150N: Forma 10 Forma 11 Acetaminofén al 60% Acetaminofén al 60% Eudragit RL-PO al 8.0% Eudragit RL-PO al 8.0% Methocel K100 al 6.0% Methocel K100 al 6.0% Methocel K100M al 8.0% Methocel K100M al 6.0% Xylit al 17.2% Isomall F al 17.2% Hidrocodona al 1.8% Hidrocodona al 1.8% Dióxido de silicio coloidal al 1% Dióxido de silicio coloidal al 1% La resistencia al rompimiento de la Forma 10, es de aproximadamente 190 N, mientras que la resistencia al rompimiento de la Forma 11 es de aproximadamente 250 N. II. Tabletas con resistencias al rompimiento mayores de 300 N: La resistencia al rompimiento de la Forma 12 es de aproximadamente 339 N, mientras que la resistencia al rompimiento de la Forma 13 es de aproximadamente 410 N. III. Tabletas con resistencias al rompimiento mayores de 450N: Forma 14 Forma 15 Acetaminofén al 60% Acetaminofén al 60% Kollidon VAB4 al 19.2% Eudragit RL-PO al 12.6% Eudragit RL-PO al 9% Methocel K100 al 6.0% Methocel K100 al 9% Methocel K100M al 6.0% Hidrocodona al 1.8% Xylit al 12.6% Dióxido de silicio coloidal al 1% Hidrocodona al 1.8% Dióxido de silicio coloidal 1% La resistencia al rompimiento de la Forma 14 es de aproximadamente 454 N, mientras que la resistencia al rompimiento de la Forma 15 es de aproximadamente 484 N. IV. Tabletas con resistencias al rompimiento mayores de 500 N: Forma 16 Forma 17 Forma 18 Acetaminofén al 60% Acetaminofén al 60% Acetaminofén al 60% Eudragit RL-PO al 12.6% Eudragit RL-PO al 18.6% Eudragit RL-PO al 18.6% Methocel K100 al 6.0% Methocel K100 al 18.6% Methocel K100 al 18.6% Methocel K100M al 6.0% Hidrocodona al 1.8% Hidrocodona al 1.8% Klucel EF al 12.6% Dióxido de silicio Coloidal Dióxido de silicio Coloidal Hidrocodona al 1.8% al 1% al 1% Dióxido de silicio coloidal al 1% La resistencia al rompimiento de las Formas 16, 17 y 18 es mayor de aproximadamente 500 N. EJEMPLO IV Después, las composiciones de ciertas Formas 19-22 investigadas, son ilustrativas de varias formas farmacéuticas que tienen ciertos perfiles de liberación de hidrocodona, en donde menos del 30% de la hidrocodona se libera después de 1 hora en HCI 0.01N, a 37°C. Tabletas que liberan menos del 30% de hidrocodona después de 1 hora, en HCI 0.01N. a 37°C En modalidades de ejemplo, el perfil de liberación se proporciona para diversas formas farmacéuticas, para las tabletas intactas y para tabletas trituradas, en etanol acuoso al 40% y en HCI 0.01 N. Como se muestra a continuación en los siguientes ejemplos, en una modalidad preferida de tabletas intactas, la liberación del fármaco en la primera hora, en etanol acuoso al 40%, es menor o igual al doble de la cantidad liberada en HCI 0.01N. En una modalidad más preferida de tabletas intactas, la liberación del fármaco en la primera hora, en etanol acuoso al 40%, es menor o igual a 1.5 veces la cantidad liberada en HCI 0.01N. En la modalidad más preferida de tabletas intactas, la liberación del fármaco en la primera hora, en etanol acuoso al 40%, es menor o igual a 0.90 veces la cantidad liberada en HCI 0.01N. En otra modalidad preferida de tabletas trituradas, la liberación del fármaco, en la primera hora, en etanol acuoso al 40%, es menor o igual a tres veces la cantidad liberada en HCI 0.01 N. En esta modalidad, la liberación completa ocurre después de aproximadamente 3 o más horas en alcohol acuoso al 40%. En una modalidad más preferida de tabletas trituradas, la liberación del fármaco en la primera hora, en etanol acuoso al 40%, es menor o igual que 2.5 veces la cantidad liberada en HCI 0.01N. En esta modalidad, la liberación completa ocurre después de 8 o más horas en alcohol acuoso al 40%. En la modalidad más preferida de tabletas trituradas, la liberación del fármaco en la primera hora, en etanol acuoso al 40%, es menor o igual que el doble de la cantidad liberada en HCI 0.01 N. En esta modalidad, la liberación completa ocurre después de aproximadamente 8 o más horas en alcohol acuoso al 40%. Tabletas intactas a.) La liberación después de 1 hora, en etanol al 40%, a 37°C, es menor o igual al doble de la liberación en HCI 0.01N para la Forma 19, tal como se muestra en la Tabla 24: Tabla 24: Liberación del Forma 19 fármaco, En HCI 0.01N hidrocodona En EtOH al 40% punto del tiempo de Media, en % Media, en % prueba (min.) Acetaminofén 60% 0 0 0 Kollidon VA64 al 19.2% 30 16 24 Eudragit RL-PO al 9% 60 22 44 Methocel K100 al 9% 120 32 64 Hidrocodona al 1 .8% 180 40 79 Dióxido de silicio 240 46 89 coloidal al 1 % 300 52 97 360 57 1 01 420 62 1 03 480 66 103 b.) La liberación después de 1 hora en etanol al 40% , a 37°C , es menor o igual que 1 .5 veces la liberación en HCI 0.01 N para la Forma 20, tal como se muestra en la Tabla 25: Tabla 25: Liberación del fármaco, Forma 20 En HCI 0.01 N En EtOH al 40% hidrocodona punto del tiempo Promedio en Promedio en de prueba (min.) % % Acetaminofén al 60% 0 0 0 Eudragit RL-PO al 30 12.6% 1 5 16 Methocel K 100 al 60 21 20 12.3% Methocel K100M al 6% 120 30 28 Klucel EF al 6.3% 180 37 36 Hidrocodona al 1 .8% 240 43 41 Dióxido de silicio 300 48 48 coloidal al 1% 360 52 53 420 57 58 480 60 82 2. Tabletas trituradas a.) La liberación después de 1 hora en etanoi al 40%, a 37°C, es menor o igual que tres veces la liberación en HCI 0.01N para la Forma 21, tal como se muestra en la Tabla 26: Tabla 26: Liberación del Forma 21 fármaco, En HCI 0.01N En EtOH al 40% hidrocodona punto del tiempo de Media, en % Media, en % prueba (min.) Acetaminofén al 60% 0 0 0 Klucel EF al 11.4% 30 15 53 Eudragit RL-PO al 11.4% 60 22 64 Methocel K100 al 11.4% 120 32 83 Lutrol F68 al 3% 180 42 91 Hidrocodona al 1.8% 240 50 98 Dióxido de silicio coloidal al 1 % 300 58 100 360 65 101 420 71 101 480 76 101 b.) La liberación después de 1 hora en etanol al 40%, a 37°C, es menor o igual que 2.5 veces la liberación en HCI 0.01N para la Forma 22, tal como se muestra en la Tabla 27: Tabla 27: EJEMPLO V La siguientes composiciones de ciertas Formas 23-25 investigadas, son ilustrativas de varias formas farmacéuticas que tienen ciertos perfiles de liberación de hidrocodona, en donde más del 30% de la hidrocodona se libera después de 1 hora en HCI 0.01N, a 37°C.

Tabletas que liberan más del 30% de hidrocodona después de 1 hora en HCI 0.01N. a 37°C En modalidades de ejemplo, el perfil de liberación se proporciona para varias formas farmacéuticas de tabletas intactas y trituradas, en etanol acuoso a 40% y en HCI 0.01N. Como se muestra a continuación en los siguientes ejemplos, en una modalidad preferida de tabletas intactas, la liberación del fármaco en la primera hora, en etanol acuoso al 40%, es menor o igual que 1.5 veces la cantidad liberada en HCI 0.01N. En la modalidad más preferida de tabletas intactas, la liberación del fármaco en la primera hora, en etanol acuoso al 40%, es menor o igual que 0.90 veces la cantidad liberada en HCI 0.01N. En otra modalidad preferida de tabletas trituradas, la liberación del fármaco en la primera hora, en etanol acuoso al 40%, es menor o igual al doble de la cantidad liberada en HCI 0.01N. 1. Tabletas intactas a.) La liberación después de 1 hora, en etanol al 40%, a 37°C, es menor o igual que 1.5 veces la liberación en HCI 0.01N para la Forma 23, tal como se muestra en la Tabla 28: Tabla 28: Liberación del Forma 23 fármaco, En HCI 0.01N En EtOH al 40% hidrocodona punto del tiempo de prueba (min.) Media, en % Media, en % Acetaminofén al 76% 0 0 0 Eudragit RL-PO al 30 24 24 11.2% Methocel K100 al 60 34 39 10.0% Hidrocodona al 1.8% 120 48 61 Dióxido de silicio 180 58 78 coloidal al 1% 240 66 90 300 72 99 360 77 103 420 82 105 480 88 105 b.) La liberación después de 1 hora en etanol al 40% a 37°C, es menor o igual que 0.9 veces la liberación en HCI 0.01N para la Forma 24, tal como se muestra en la Tabla 29: Tabla 29: Tabletas trituradas a.) La liberación después de 1 hora en etanol al 40% a C, es menor o igual que el doble de la liberación en HCI 0.01 N para la Forma 25, tal como se muestra en la Tabla 30: Tabla 30: EJEMPLO VI Análisis Farmacocinético de Formulaciones (Formas 26, 27, 28 y 29) Un conjunto de estudios exploratorios se realizó para evaluar la bioeq uivalencia de las formulaciones de la invención (Formas 26-29), en comparación con una formulación de Control 1 , la cual es similar a la formulación descrita en el Ejemplo 4 de Cruz et al. (Solicitud de Patente Norteamericana Publicación N úmero 2005/01 58382) . Se realizó la comparación del perfil PK de cuatro modalidades de la invención, una formulación en cápsula , y la formulación de Control 1 , después de administrar una dosis oral en cerdos enanos machos tal como se muestra en las figuras 12 y 1 3. Los perfiles de PK de estas formulaciones también se compararon con el perfil PK de la formulación de Control 1 de ALZA, administrada a seres humanos con funcionalidad hepática normal. Los datos en seres humanos se reunieron en un estudio por separado. Seis cerdos enanos Góttingen (1 1 -1 5 kg ; Ellegard , Dinamarca) utilizados en estos estudios, se sometieron a la administración de una dosis oral de las formulaciones que se mencionan a continuación , de una manera aleatorizada . Los animales se sometieron a ayuno durante la noche anterior a la dosis, pero se les permitió tomar agua ad libitum y alimentos típicamente doce horas después de la dosis. Los cerdos enanos se albergaron individualmente en chiqueros durante los estudios. Para la administración oral de las tabletas, se utilizó una pistola de balines seguida por 50 mL de agua. Antes de administrar la dosis, se tomó una muestra de sangre de cada animal . Las Formas 26-29 se muestran a continuación en la Tabla 31 : Tabla 31: FormulaForma 26 Forma 27 Forma 28 Forma 29 Control 2 Control 1 ción No. CompoAcetaminoAcetaminoAcetaminoAcetaminofén al 15 mg de sición fén al 60% fén al 60% fén al 60% 60% hidrocodona Klucel EF al Eudragit RL- Eudragit RL- Eudragit RL-PO 500 mg de 11.4% PO al 13.8% POal 10.1% al 12.6% Acetaminofén MMID Eudragit RL- Methocel Methocel D0500006 PO al 11.4% K100M al K100 al 6% Methocel K100 al 13.6% 6% ethocel Methocel K100 al Propilén- K 00M al 6% Methocel K100M 11.4% glicol al 10% al 6% Klucel EF al Lutrol F88 al Hidroco-dona 10.1% Xylitol al 12.6% 3% al 1.8% Plural Clelque Hidroco-dona Dióxido de CC al 5% Hidrocodona al al 1.8% silicio coloidal 1.8% al 1% Hidroco-dona Dióxido de al 1.8% Dióxido de silicio silicio coloidal coloidal al 1% al 1% Dióxido de silicio coloidal al 1% Peso 833.33 833.33 833.33 833.3 838.3 967.4 objetivo (mg) Se tomaron muestras de sangre en recipientes con potasio-ETDA de cada animal, aproximadamente a las 0, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 32, 48 y 72 horas después de la administración del fármaco. Al ser tomadas, las muestras se centrifugaron a aproximadamente 4°C. Las muestras de plasma resultantes, se analizaron con respecto a acetaminofén, hidrocodona e hidromorfona, mediante un método de cromatografía liquida-espectrometría de masa. Observaciones: Los perfiles de tiempo en plasma del acetaminofén, se pudieron establecer para todas las formulaciones. La hidrocodona se detectó después de administrar las Formas 27 y 28 únicamente. Se observaron signos de sedación en todos los animales después de administrar la dosis. Perfiles del Acetaminofén: La vida media observada en el caso de la Forma 26 (5.8 horas) y la Forma 27 (5.9 horas), fueron similares. Para la Forma 27, la t1/2 (vida media) observada fue de 4.9 horas. Mientras que para la Forma 29 y la formulación de Control 1 y de Control 2, indicaron una vida media similar de 3.5 horas, 3.6 horas y 3.5 horas, respectivamente, la cual fue más corta que las otras tres formulaciones. En comparación con el Control 1 en seres humanos, los datos de vida media de las tres Formas (26, 27 y 28) fue ligeramente más larga, pero las formulaciones Forma 29, Control 2 y Control 1, tuvieron vidas medias más cortas. Como se muestra en las figuras 12 y 13, la Cmax más alta en cerdos enanos se observó con la formulación de Control 1. La Cmax observada en los dos cerdos enanos con formulación de Control 1, es 3 veces más alta que la observada en seres humanos. La Cmax en cerdos enanos de las Formas 26, 27, 28 & 29; la formulación de Control 2 y la formulación de Control 1, fueron aproximadamente 2-3 veces más altas que la observada en el caso de seres humanos con la formulación de Control 1. El ABC en cerdos enanos con las Formas 26, 27, 28 & 29; las formulaciones de Control 2 y Control 1, fueron aproximadamente 4 veces más altas que aquellas observadas en el caso de seres humanos. El ABC más alta en cerdos enanos se observó con la Forma 29. El ABC (±EEM) con la Forma 27, fue 87567 (±4504) ng*h/mL, con la Forma 28 fue de 98100 (±9759) ng*h/ml_, con la Forma 26 fue de 101433 (±13053) ng*h/ml_ y la Forma 29 fue de 120000 (±4450) ng*h/ml_. En todos los animales no fue cuantificable acetaminofén en el plasma después de 48 horas de administrada ia dosis. Se observó un fenómeno similar en seres humanos, excepto por un sujeto en el que la concentración de acetaminofén den el plasma fue cuantificable hasta 60 horas posteriores a la administración de la dosis. Perfil de la Hidrocodona e Hidromorfona: La hidrocodona fue cuantificable en todas las muestras de seres humanos hasta 36 horas después de administrada la dosis. Mientras que en el caso de cerdos enanos, no se pudo cuantificar la hidrocodona por arriba del Nivel de Calidad (NDC) (1.2 ng/mL) en el plasma, excepto por dos animales a los que se les administraron tres formulaciones diferentes (Forma 27, Forma 28 y Control 2). En el caso de la Forma 28, la concentración de hidrocodona se pudo cuantificar hasta 8 horas posteriores a la administración de la dosis, en un animal, mientras que en el caso de la Forma 27 con otro animal, la concentración de hidrocodona se pudo cuantificar hasta 3 horas después de administrada la dosis. Con la formulación de Control 2, la concentración de hidrocodona se observó solamente 2 horas y 4 horas posteriores a la administración de la dosis. Sólo un animal mostró concentraciones de hidrocodona con dos diferentes formulaciones, la Forma 27 y la formulación de Control 2 en diferentes días. No se observó hidromorfona en muestras de plasma de seres humanos ni en cerdos enanos. Estas observaciones indican el metabolismo de la hidrocodona específico de especie, en comparación con seres humanos. Se observó la variación intraanimal con respecto a la concentración plasmática de acetaminofén e hidrocodona. EJEMPLO VII Análisis Farmacocinético de la Forma 30 Seis cerdos enanos Góttingen machos (11-15 kg; Ellegard, Dinamarca) utilizados en estos estudios, fueron sometidos a la administración oral de dosis de la Forma 30, véase la Tabla 32. Los animales se sometieron a ayuno una noche antes de la dosis, pero se les permitió acceso al agua ad libitum, y a alimentos típicamente 12 horas posteriores a la dosis. Los cerdos enanos fueron albergados individualmente en chiqueros durante los estudios. Para la administración oral de tabletas, se utilizó una pistola de balines, seguida por 50 mL de agua. Antes de administrar la dosis se tomó una muestra de sangre de cada animal. Las muestras de sangre con potasio-ETDA se tomaron de cada animal aproximadamente a las 0, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 32, 48 y 72 horas después de administrada la dosis. Al tomar las muestras, estas se centrifugaron aproximadamente a 4°C. Las muestras de plasma resultantes se analizaron con respecto al acetaminofén utilizando un método de cromatografía liquida-espectrometría de masa, tal como se muestra en la Figura 9. Tabla 32 Forma 30 Observaciones: Se establecieron los perfiles de tiempo de acetaminofén en el plasma, en todos los animales. La vida media (t1 /2) terminal aparente observada en el caso de la Forma 30, fue 5.2 horas. Se observó que la Cmax fue de 7025 ng/mL y el ABC fue de 106000 ng*h/mL. Una comparación de los parámetros farmacocinéticos obtenidos con la Forma 30 en cerdos enanos, las formulaciones de Control 1 y Control 2, se demostró en las Figuras 1 0 y 1 1 . EJEMPLO VIII Ciertas form ulaciones disuasivas de abuso de Ejem plo , se form ularon basándose en una combinación de un agente reta rdante y un polímero que es insoluble o poco soluble en etanol . Las form ulaciones que se listan a continuación en la Tabla 32 , d isuaden el abuso de los fárm acos relevantes de abuso (por ejem plo, opioides), haciendo la extracción del fármaco de abuso más difícil. Esto se logra manteniendo las características de liberación controladas de la formulación, incluso después de que la forma farmacéutica es triturada y/o molida y, de preferencia, de manera independiente del medio. En los siguientes ejemplos y modalidades similares, la velocidad de liberación después de la trituración o molienda en un molino de café (como se definió anteriormente), de preferencia no libera el fármaco a velocidades significativamente incrementadas; es decir, menos de 40 puntos porcentuales más rápido, de preferencia menos de 30 puntos porcentuales más rápido y todavía más preferiblemente, menos de aproximadamente 20 puntos porcentuales más rápido que la formulación intacta, en HCI 0.01N o en etanol acuoso al 20 ó 40%, especialmente medido en un periodo de tiempo de 1 a 4 horas después de la introducción en un medio acuoso o en un disolvente doméstico. En ciertas modalidades preferidas de ejemplo, los componentes de las formulaciones disuasivas de abuso incluyen lo siguiente: 1. Eudragit RS o RL (copolímero de metacrilato de amonio tipo B o tipo A), de conformidad con Farmacopeas tales como USP/NF o Ph. Eur. 2. Polímero de categoría l-lll (baja solubilidad en EtOH, definido adicionalmente más adelante) Mientras que se puede utilizar cualquier relación de masa, ciertas relaciones preferidas incluyen: Eudragit (RS, RL)/Polímero (I- III) de 0.6 a 1.4:1, de preferencia de 0.8 a 1.2:1 y opcionalmente de aproximadamente 1:1. (a) La composición de ciertas formulaciones (en % en peso) de la invención, se definen por: 1. Ingrediente Activo Farmacéutico: hasta 70% 2. Polímero A: Eudragit (RS, RL): 20-80% (suma de A + B) Polímero B: Polímero de categoría l-lll de la lista que se presenta más adelante 3. Otros excipientes: 0-25% (b) Forma: En ciertas modalidades, un método preferido para darle forma a las tabletas es el calandrado; sin embargo, se puede utilizar también cualquier método adecuado, incluyendo, sin limitaciones, la conformación directa del polímero fundido (por ejemplo, moldeado por inyección. Por otro lado, la molienda y el tableteado no son una alternativa preferida para darle forma a las tabletas, debido a que tienden a hacer que las tabletas sean más propensas a la manipulación indebida (por ejemplo, triturando o moliéndolas para degradar sustancialmente el perfil de liberación controlada de la formulación, cuando se exponen a un disolvente doméstico (tal como se definen en la presente) o a otra solución acuosa. (c) Ciertos polímeros se utilizan en las diversas formulaciones, basándose en las siguientes categorías, en donde: la Categoría I refleja los polímeros más preferidos, la Categoría II refleja los polímeros preferidos; la Categoría III refleja polímeros adicionales útiles en el contexto de la invención, y la Categoría IV refleja polímeros que también se pueden utilizar, sin embargo, como excipientes adicionales. Algunas formulaciones preferidas se basaron en la solubilidad en etanol acuoso, y en las propiedades termoplásticas de los polímeros, las cuales pueden ser necesarias para utilizarse como base del polímero en un proceso de extrusión en estado fundido. Entre éstos, se prefirieron los polímeros no iónicos. (d) La solubilidad en etanol acuoso se basó en el siguiente criterio: Categoría Solubilidad I: <3 % en peso en H20/EtOH (80/20) II: 3 % en peso-6 % en peso en etanol acuoso al 20% III: 6 % en peso-10 % en peso en etanol acuoso al 20% IV: >10 % en peso en etanol acuoso al 20% En la modalidad más preferida, los polímeros preferidos deben ser termoplásticos, con una solubilidad menor de 6% en peso en etanol acuoso al 20%. Ciertas formulaciones disuasivas de abuso de ejemplo, se muestran a continuación en la Tabla 33: Tabla 33: Polímero CategoSustitución Observaciones ría Hidroxipropilcelulosa IV Sustitución Hidrosoluble; (Klucel®) IV molecular: soluble en EtOH HF, MF, JF, LF, EF IV 3.0 difieren en viscosidad IV IV Hidroxipropilcelulosa II ó III L-HPC Sustitución baja, hidroxipropilcelulo sa (HPC) no termoplástico Metilcelulosa I A: Significativamente (Methocel® A) -OMe 27.5- menos soluble en 31.5% EtOH que la HPC Metilcelulosa IV -OMe 40-47% Hidroxietilcelulosa III ó II Hidrosoluble, propiedades termoplásticas deficientes Carboximetilcelulosa-Na III ó II Hidrosoluble, propiedades termoplásticas deficientes Etilcelulosa (Ethocel®) IV Estándar: Medio: da como III ó II -OEt 48.0- resultado la 49.5% formación de geles Medio: -OEt 45-47% Glicolato sódico de III ó II Ligeramente almidón (Primojel®) soluble en EtOH, insoluble en agua Almidón III ó II Contiene almidón de maíz, arroz, papa y trigo Gelatina III ó II Se hincha, es soluble en agua caliente Tragant III ó II 15-40% soluble en agua, formación de geles Poliox I ó II Soluble en EtOH a Óxido de Polietileno NF >45°C, muy buenas propiedades termoplásticos Polivinilpirrolidona (PVP, IV Kollidon®) Povidona USP (=PVP homopolímero) Copovidona Ph. Eur. (=PVP copolímero con acetato de vilnilo) Polietilenglicol (PEG) IV polipropilénglicol (PPG) IV Eudragit IV L (copolímero Soluble en EtOH Copolímero de ácido de ácido metacrílico, tipo A, NF metacrílico (Eudragit® L100) tipo A) S Copolímero de ácido (copolímero metacrílico, tipo B, NF de ácido (Eudragit® S100) metacrílico Copolímero de ácido tipo B) E metacrílico, tipo C, NF (metacrilato (Eudragit® L100-55) de poli(butilo) Dispersión de NE30D Poliacrilato al 30 por (dispersión ciento Ph. Eur. = de Eudragit NE30D poli(etacrilato (=dispersión acuosa al -metacrilato 30%) de metilo) Copolímero de metacrilato butilado básico, Ph. Eur. = Eudragit E-100 Goma Guara III ó II Pectina III ó II Ácido algínico/alginato III ó II Buenas de sodio propiedades termoplásticos Goma Arábiga III ó II Ftalato de hidroxipropil- II ó III HPMCP Termoplástico, metilcelulosa iónico Ftalato de hipromelosa NF Ftalato acetato de II ó III AQOAT Termoplástico, hidroxipropil- iónico metilcelulosa Chitosan II ó III Carboximetilalmidón Glicolato de No termoplástico, sódico almidón poco soluble en sódico EtOH Acetato de polivinilo III PVAC Termoplástico, soluble en EtOH Acetato de Celulosa l-ll Termoplástico, no Acetato Butirato de iónico, insoluble Celulosa en EtOH Acetato Propionato de Celulosa EJEMPLO IX: Biodisponibilidad relativa de la formulación Forma 45 en comparación con el Control 1. en seres humanos: En este estudio, el objetivo fue comparar la biodisponibilidad relativa de la formulación de prueba, Forma 45, con la referencia Control 1. La Forma 45 fue manufacturada como una formulación en tableta para estudios clínicos en seres humanos, tal como se muestra a continuación: una mezcla en polvo homogénea que contenía 1.8 kg de acetaminofén, 54.0 g de bitartrato de hidrocodona pentahemihidratado, 378.0 g de Eudragit® RL, 180.0 g de Methocel® K100, 180.0 g de Methocel® K100M, 378.0 g de Xylitol y 29.9 g de sílice coloidal (tipo: Aerosil® 200), se alimentó en un extrusor de 6 barriles de tornillos gemelos (diámetro del tornillo, 18 mm), con una velocidad de alimentación de 1 .5 kg/h. La velocidad de rotación de los tornillos fue de 94 rpm y la temperatura de fusión fue 140°C. El fundido homogéneo blanco que salía del extrusor en el dado, fue conformado directamente en un aparato de calandrado con dos rodillos contrarrotativos, en tabletas alargadas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, a las tabletas se les quitaron las rebabas en un recipiente con alta agitación, para remover los restos en la tableta derivados del calandrado. Las tabletas finales tenían un peso promedio de tableta de 833 mg, con un contenido de fármaco de 500 mg (acetaminofén) y 1 5 mg (bitartrato de hidrocodona pentahemihidratado) de cada tableta. El estudio fue diseñado con los siguientes parámetros: Estudio cruzado de una sola dosis, en ayuno, a etiqueta abierta, de dos periodos, en 16 sujetos humanos, se llevó a cabo con los siguientes reg ímenes: Forma 45: (1 tableta, 15 mg de bitartrato de hidrocodona/500 mg de acetaminofén) Control 1 : (1 tableta, 1 5 mg de bitartrato de hidrocodona/500 mg de acetaminofén) Se tomaron muestras de sangre a las 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1 , 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36 y 48 horas después de administrada la dosis, en el Día 1 del Estudio. Como se muestra en las Figuras 26 y 27 y en la siguiente Tabla 34, las indicaciones farmacocinéticas preliminares están por abajo para la Forma 45 vs. el Control 1 . Tanto la Forma 45 como el Control 1 tienen valores de Cmax y ABC similares para la hidrocodona. Sin embargo, para el acetaminofén, la Cmax es aproximadamente 61 % más baja y el ABCt es aproximadamente 23% más baja. Tanto la Forma 45 como el Control 1 tienen una ABC8 similar para el acetaminofén. Para el acetaminofén, la t1 /2 aparente para la forma 45 es aproximadamente 2 veces más prolongada, mientras que la Tmax es menos variable. Sin apegarse a ninguna teoría particular, el valor de t1 /2 se puede basar en una liberación lenta de la Forma 45 y el valor de Tmax se puede basar en el hecho de que la Forma 45 no es bifásica. Tabla 34: Régimen Parámetros Farmacocinéticos Hidrocodona Tmax Cmax ABC, ABC¡nf tl/2 CL/F (h) (ng/mL) (ng*h/mL) (ng*h/mL) (h) (L/h) Forma 45 4.8 13.4 225 229 6.8 41 .5 (33%) (22%) (22%) (21 %) (16%) (23%) Control 1 6.8 13.6 225 229 5.5 41 .7 (36%) (25%) (25%) (24%) (14%) (22%) Acetaminofén Tmax Cmax ABC, A B Cinf tl/2 CL/F (h) (Mg/mL) (Mg*h/mL) (pg*h/mL) (h) (L/h) Forma 45 3.4 0.83 1 8.6 25.3 1 1 .0 24.2 (37%) (28%) (29%) (48%) (71 %) (45%) Control 1 2.3 2.12 24. 1 24.3 5.8 21 .8 ( 1 20%) (24%) (23%) (23%) (1 7%) (27%) Para el estudio en el Ejemplo IX, se proporcionan detalles farmacocinéticos adicionales en las Figuras 26-33. La Figura 26 ilustra los perfiles promedio de concentración de hidrocodona-tiempo para la Forma 45 y el Control 1 . La Figura 27 ilustra los perfiles promedio de concentración de acetaminofén-tiempo para la Forma 45 y el Control 1 . Las Figuras 28 A y B ilustran el perfil de concentración de hidrocodona-tiempo para sujetos individuales para la Forma 45 y el Control 1 , respectivamente. Las Figuras 29 A y B ilustran el perfil de concentración de acetaminofén-tiempo para sujetos individuales para la Forma 45 y el Control 1 , respectivamente. Las Figuras 30 A y B ilustran el perfil promedio de concentración de hidrocodona-tiempo para los periodos 1 y 2, respectivamente, para la Forma 45 y el Control 1 . Las Figuras 31 A y B ilustran el perfil promedio de concentración de acetaminofén-tiempo, para los periodos 1 y 2, respectivamente, para la Forma 45 y el Control 1 . Las Figuras 32 A y B, ilustran las concentraciones promedio de hidrocodona y acetaminofén para la Forma 45 in vitro y el Control 1 in vitro. La concentración del Control 1 in vivo y las predicciones de concentración in vitro-in vivo para la Forma 45. Las Figuras 33 A y B ilustran los perfiles de disolución promedio de hidrocodona y acetaminofén in vitro, para la Forma 45 y el Control 1 . La Figura 26 ilustra los perfiles promedio de concentración de hidrocodona-tiempo, para la Forma 45 y el Control 1 . La descripción detallada anterior y los Ejemplos que la acompañan, únicamente son ilustrativos y no pretenden limitar los alcances de la invención, la cual queda definida únicamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas, serán evidentes para los técnicos en la materia y son parte de la presente invención . Se pueden realizar tales cambios y modificaciones, incluyendo sin limitaciones aquellos relacionados con la estructura química, sustituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, sin apartarse del espíritu y los alcances de la misma.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Una formulación farmacéutica disuasiva de abuso, que comprende una mezcla procesada en estado fundido de: a) cuando menos un fármaco relevante de abuso, b) cuando menos un éter de celulosa o éster de celulosa, y c) cuando menos un polímero de alcacrilato de alquilo, un polímero de alcacrilato, o una combinación de los mismos, en donde la cantidad de fármaco que se extrae in vitro de la formulación con etanol acuoso al 40% , dentro de u n periodo de una hora a 37°C, es menor o igual que el doble de la cantidad de fármaco que se extrae con ácido clorhídrico 0.01 N , dentro de u n periodo de una hora a 37°C; y en donde la formulación farmacéutica está adaptada para ser útil para la administración oral a un ser humano 3, 2 ó 1 veces al día . 2. La formulación de la reivindicación 1 , en donde el éter de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa. 3. La formulación de la reivindicación 1 , en donde el polímero de alcacrilato de alquilo o el polímero de alcacrilato tiene unidades monoméricas de alq(de 1 a 1 0 átomos de carbono)acrilato de alquilo(de 1 a 22 átomos de carbono) o alcacrilato(de 1 a 1 0 átomos de carbono) . 4. La formulación de la reivindicación 1 , en donde el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico o un pol ímero metacrílico. 5. La formulación de la reivindicación 1 , en donde el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico iónico o un polímero metacrílico iónico. 6. La formulación de la reivindicación 1 , en donde el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico catiónico o un polímero metacrílico catiónico. 7. La formulación de la reivindicación 1 , en donde el polímero de alcacrilato es un copolímero del polímero acrílico y ésteres de polímero metacrílico que contienen grupos amonio cuaternario. 8. La formulación de la reivindicación 1 , en donde el fármaco relevante de abuso se selecciona del grupo que consiste de atropina, hiosciamina, fenobarbital, escopolamina y sales, ésteres, profármacos y mezclas de los mismos. 9. La formulación de la reivindicación 1 , en donde el fármaco relevante de abuso es un analgésico. 10. La formulación de la reivindicación 1 , en donde el fármaco relevante de abuso es un opioide. 1 1 . La formulación de la reivindicación 1 0, en donde el opioide se selecciona del grupo que consiste de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmofina, bezitramida , buprenorfina, burofanol , clonitazeno, codeína , ciclazocina, desomorfina , dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina , dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona , eptazocina , etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona , levalorfano, levofenacilmorfano, levorfanol, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina , metadona, metopon , morfina, mirofina , nalbulfina, nerceina, nicomorfina , norpipanona , opio, oxicodona, oximorfona, papvretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenomorfan , fenoperidina, piminodina, propiram , propoxifeno, sufentanilo, tilidina y tramadol, y sales, ésteres, profármacos y mezclas de los mismos. 1 2. La formulación de conformidad con una de las reivindicaciones 8-1 1 , que además comprende cuando menos un fármaco adicional. 1 3. La formulación de la reivindicación 1 , en donde el fármaco relevante de abuso está disperso en la formulación , en estado de una solución sólida. 14. La formulación de la reivindicación 1 , en donde entre 1 1 y el 47% del fármaco relevante de abuso, se libera in vitro en ácido clorhídrico 0.01 N dentro de un periodo de dos horas, a 37°C . 15. La formulación de la reivindicación 1 , en donde menos del 20% del fármaco relevante de abuso, se libera in vitro en etanol acuoso al 20% , dentro de un periodo de una hora, a 37°C . 16. La formulación de la reivindicación 1 , en donde la forma farmacéutica es monolítica. 17. Una formulación farmacéutica oral monolítica, de liberación sostenida, que comprende una mezcla procesada en estado fundido de: a) una cantidad analgésicamente efectiva de cuando menos un fármaco relevante de abuso, b) cuando menos un éter de celulosa o éster de celulosa, y c) cuando menos un polímero de alcacrilato de alquilo, un polímero de alcacrilato, o una combinación de los mismos, en donde la cantidad de fármaco que es extraída in vitro de la formulación con etanol acuoso al 40%, dentro de un periodo de una hora a 37°C, es menor o igual que el doble de la cantidad del fármaco que es extraída con ácido clorhídrico 0.01 N, dentro de un periodo de una hora a 37°C; y en donde la formulación farmacéutica está adaptada para la liberación sostenida, de tal modo que sea útil para la administración oral a un ser humano 3, 2 ó 1 veces al día. 18. La formulación de la reivindicación 17, en donde el éter de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa. 19. La formulación de la reivindicación 17, en donde al polímero de alcacrilato es un polímero acrílico o un polímero metacrílico. 20. La formulación de la reivindicación 17, en donde el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico iónico o un polímero metacrílico iónico. 21. La formulación de la reivindicación 17, en donde el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico catiónico o un polímero metacrílico catiónico. 22. La formulación de la reivindicación 17, en donde el polímero de alcacrilato es un copolímero del polímero acrílico y los ésteres de polímero metacrílico que contienen grupos amonio cuaternario. 23. La formulación de la reivindicación 17, en donde el fármaco relevante de abuso es un analgésico. 24. La formulación de la reivindicación 17, en donde el fármaco relevante de abuso es un opioide. 25. La formulación de conformidad con una de las reivindicaciones 23-24, que además comprende cuando menos un fármaco adicional. 26. La formulación de la reivindicación 17, en donde el fármaco relevante de abuso está disperso en la formulación, en un estado de solución sólida. 27. La formulación de la reivindicación 17, en donde entre el 11 y el 47% del fármaco relevante de abuso, se libera in vitro en ácido clorhídrico 0.01N, dentro de un periodo de dos horas a 37°C. 28. La formulación de la reivindicación 17, en donde menos del 20% del fármaco relevante de abuso, se libera in vitro en etanol acuoso al 20%, dentro de un periodo de una hora a 37°C. 29. Una formulación farmacéutica oral de liberación sostenida de un fármaco, caracterizada por cuando menos dos de las siguientes características: a) el fármaco que es extriído de la formulación con etanol acuoso al 40%, dentro de un periodo de una hora a 37°C in vitro, es menor o igual que el doble de la cantidad de fármaco que es extraída con ácido clorh ídrico 0.01 N in vitro, dentro de un periodo de una hora a 37°C , b) la formulación no se rompe bajo una fuerza de 1 50 Newtons, de preferencia 300 Newtons, más preferiblemente 450 Newtons, y todavía más preferiblemente 500 Newtons, medidos con un durómetro "Pharma Test PTB 501 ", y c) la formulación libera cuando menos el 1 5% de un fármaco y no más del 45% del fármaco durante la primera hora de la prueba de disolución in vitro, y de preferencia también in vivo. 30. La formulación farmacéutica oral de liberación sostenida de la reivindicación 29, en donde la formulación no se puede aspirar por vía nasal. 31 . La formulación farmacéutica oral de liberación sostenida de la reivindicación 29, en donde el fármaco es un opioide, una anfetamina o una metanfetamina. 32. La formulación farmacéutica oral de liberación sostenida de la reivindicación 29, en donde la formulación comprende un fármaco disuasivo de abuso producido por una mezcla procesada en estado fundido de: a) cuando menos un fármaco relevante de abuso, b) cuando menos un éter de celulosa o un éster de celulosa, y c) cuando menos un polímero de alcacrilato de alquilo, un polímero de alcacrilato, o una combinación de los mismos, en donde la cantidad de fármaco que se extrae in vitro de la formulación con etanol acuoso al 40%, dentro de un periodo de una hora a 37°C, es menor o igual que el doble de la cantidad de fármaco que se extrae con ácido clorhídrico 0.01 N in vitro, dentro de un periodo de una hora a 37°C; y en donde la formulación farmacéutica está adaptada para ser útil para la administración oral a un ser humano 3, 2 ó 1 veces al día. 33. La formulación farmacéutica oral de liberación sostenida de la reivindicación 32, en donde el éter de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa. 34. La formulación farmacéutica oral de liberación sostenida de la reivindicación 32, en donde el polímero de alcacrilato de alquilo o el polímero de alcacrilato tiene unidades monoméricas de alq(de 1 a 10 átomos de carbono)-acrilato de alquilo(de 1 a 22 átomos de carbono) o alcacrilato(de 1 a 10 átomos de carbono). 35. La formulación farmacéutica oral de liberación sostenida de la reivindicación 32, en donde el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico o un polímero metacrílico. 36. La formulación farmacéutica oral de liberación sostenida de la reivindicación 32, en donde el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico iónico o un polímero metacrílico iónico. 37. La formulación farmacéutica oral de liberación sostenida de la reivindicación 32, en donde el polímero de alcacrilato es un pol ímero acrílico catiónico o un polímero metacrílico catiónico. 38. La formulación farmacéutica oral de liberación sostenida de la reivindicación 32, en donde el polímero de alcacrilato es un copolímero del polímero acrílico y ésteres de polímero metacrílico que contienen grupos amonio cuaternario. 39. La formulación farmacéutica oral de liberación sostenida de la reivindicación 32, en donde el polímero de alcacrilato es un copolímero o mezcla de copolímeros, en donde la relación molar de grupos catiónicos con respecto a los ésteres neutros, está en el rango de aproximadamente 1 :20 a 1 :35 en promedio. 40. Una formulación farmacéutica no molida, extru ída en estado fundido, que comprende un fármaco con potencial de abuso. 41 . La formulación de la reivindicación 40, en donde la formulación no se puede aspirar por vía nasal. 42. La formulación de la reivindicación 40, en donde el fármaco es un opioide, una anfetamina o una metanfetamina. 43. La formulación de la reivindicación 40, en donde la formulación es conformada directamente del extru ído fundido, para obtener una forma farmacéutica sin un paso (intermedio) de molienda. 44. La formulación de la reivindicación 40, en donde la formulación es conformada directamente del extruído fundido, para obtener una forma farmacéutica sin un paso (intermedio) de multiparticulación . 45. La formulación de la reivindicación 40, en donde la formulación es conformada directamente a partir de la extrusión fundida, para obtener una forma farmacéutica por el proceso de caland rado. 46. Una formulación farmacéutica monolítica , no molida, no multiparticulada , extruída en estado fundido, que comprende un fármaco con potencial de abuso, que tiene un diámetro de aproximadamente 5.1 mm a aproximadamente 1 0 mm, y una longitud de aproximadamente 5.1 mm a aproximadamente 30 mm. 47. La formulación de la reivindicación 46, en donde la formulación es conformada directamente a partir del extruído fundido, para obtener una forma farmacéutica sin el paso (intermedio) de molienda. 48. La formulación de la reivindicación 46, en donde la formulación es conformada directamente a partir del extru ído fundido, para obtener una forma farmacéutica sin el paso (intermedio) de multiparticulación. 49. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 46 a 48, en donde la formulación es conformada directamente a partir del extruído fundido, para obtener una forma farmacéutica mediante el proceso de calandrado. 50. La formulación de la reivindicación 46, en donde la formulación comprende un fármaco disuasivo de abuso producido a partir de una mezcla procesada en estado fundido de: a) cuando menos un fármaco relevante de abuso, b) cuando menos un éter de celulosa o un éster de celulosa, y c) cuando menos un polímero de alcacrilato de alquilo, un polímero de alcacrilato, o una combinación de los mismos, en donde la cantidad de fármaco que es extraída ¡n vitro de la formulación con etanol acuoso al 40%, dentro de un período de una hora a 37°C, es menor o igual que el doble de la cantidad del fármaco que es extraída con ácido clorhídrico 0.01 N, dentro de un período de una hora a 37°C; y en donde la formulación farmacéutica está adaptada para ser útil para la administración oral a un ser humano 3, 2 ó 1 veces al día. 51. La formulación de la reivindicación 50, en donde el polímero de alcacrilato es un copolímero del polímero acrílico y ésteres de polímero metacrílico que contienen grupos amonio cuaternario. 52. Una formulación farmacéutica disuasiva de abuso, formada mediante un proceso que comprende la extrusión en estado fundido de la formulación que tiene cuando menos un fármaco terapéutico y la conformación directa del extruído para obtener una forma farmacéutica sin un paso (intermedio) de molienda ni un paso de multiparticulación. 53. La formulación de la reivindicación 52, en donde el fármaco terapéutico comprende un fármaco disuasivo de abuso que tiene: a) cuando menos un fármaco relevante de abuso, b) cuando menos un éter de celulosa o un éster de celulosa, y c) cuando menos un pol ímero de alcacrilato de alquilo, un polímero de alcacrilato, o una combinación de los mismos, en donde la cantidad de fármaco que es extraída in vitro de la formulación con etanol acuoso al 40% , dentro de un período de una hora a 37°C , es menor o igual que el doble de la cantidad del fármaco que es extraída con ácido clorh ídrico 0.01 N , dentro de un período de una hora a 37°C ; y en donde la formulación farmacéutica está adaptada para ser útil para la administración oral a un ser humano 3, 2 ó 1 veces al día . 54. Un proceso para la manufactura de una formulación farmacéutica resistente al abuso, que comprende extruir en estado fundido una formulación que comprende cuando menos un fármaco terapéutico, comprendiendo además la conformación directa del extruído para obtener una forma farmacéutica sin un paso (intermedio) de molienda ni un paso de multiparticulación . 55. El proceso de la reivindicación 54, en donde el extruído fundido comprende un fármaco disuasivo de abuso que tiene: a) cuando menos un fármaco relevante de abuso, b) cuando menos un éter de celulosa o un éster de celulosa, y c) cuando menos un polímero de alcacrilato de alquilo, un polímero de alcacrilato, o una combinación de los mismos, en donde la cantidad de fármaco que es extraída in vitro de la formulación con etanol acuoso al 40%, dentro de un período de una hora a 37°C, es menor o igual que el doble de la cantidad del fármaco que es extraída con ácido clorhídrico 0.01 N, dentro de un período de una hora a 37°C¡ y en donde la formulación farmacéutica está adaptada para ser útil para la administración oral a un ser humano 3, 2 ó 1 veces al día. 56. Una formulación farmacéutica monolítica, no molida, extruída en estado fundido, que comprende un fármaco con potencial de abuso, en donde la formulación monolítica tiene un perfil de liberación del fármaco sustancialmente similar al de una forma triturada de la formulación monolítica, en donde la formulación monolítica es triturada de aproximadamente 20,000 a aproximadamente 50,000 rpm en un molino de café, durante aproximadamente 60 segundos. 57. La formulación farmacéutica extruída en estado fundido de la reivindicación 56, en donde el extruído fundido comprende un fármaco disuasivo de abuso que tiene: a) cuando menos un fármaco relevante de abuso, b) cuando menos un éter de celulosa o un éster de celulosa, y c) cuando menos un pol ímero de alcacrilato de alquilo, un polímero de alcacrilato, o una combinación de los mismos, en donde la cantidad de fármaco que es extraída in vitro de la formulación con etanol acuoso al 40% , dentro de un período de una hora a 37°C, es menor o igual que el doble de la cantidad del fármaco q ue es extraída con ácido clorhídrico 0.01 N , dentro de un período de una hora a 37°C ; y en donde la formulación farmacéutica está adaptada para ser útil para la administración oral a un ser humano 3, 2 ó 1 veces al día . 58. La formulación farmacéutica extru ída en estado fundido de la reivindicación 57, en donde la formulación farmacéutica no comprende más del 0.5% de un compuesto genotóxico después de la manufactura, y un mínimo de seis meses después de ser almacenada a 25°C/60% de humedad relativa o a 40°C/75% de humedad relativa, o ambos. 59. La formulación farmacéutica extruída en estado fundido de la reivindicación 58, en donde la formulación comprende óxido de polietileno y un antioxidante. 60. La formulación farmacéutica extruída en estado fundido de la reivindicación 58, en donde el compuesto genotóxico es N-óxido de un opioide. 61 . Una formulación farmacéutica disuasiva de abuso, que comprende una mezcla procesada en estado fundido de: cuando menos un fármaco relevante de abuso, y cuando menos un polímero, copolímero o una combinación de los mismos, farmacéuticamente aceptables, que alteran la velocidad de disolución, en donde la cantidad de fármaco que es extraída de la formulación con etanol acuoso al 40%, dentro de un período de una hora a 37°C, es menor o igual que el doble de la cantidad del fármaco que es extraída con ácido clorhídrico 0.01 N, dentro de un período de una hora a 37°C; y en donde la formulación farmacéutica está adaptada para ser útil para la administración oral a un ser humano 3, 2 ó 1 veces al día. 62. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 61, en donde el polímero es un éter de celulosa o un éster de celulosa. 63. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 61, en donde el polímero se selecciona del grupo que consiste de homopolímeros, copolímeros o combinaciones de monómeros de N-vinil lactama, monómeros que contienen nitrógeno, monómeros que contienen oxígeno, alcohol vinílico, etilénglicol, óxidos de alquileno, óxido de etileno, óxido de propileno, acrilamida, acetato de vinilo, hidroxiácidos. 64. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 61, en donde el polímero es un polímero de peróxido de hidrógeno polivinilpirrolidona. 65. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 61, en donde el polímero, copolímero o una combinación de los mismos, comprende cuando menos un polímero de alcacrilato de alquilo, un polímero de alcacrilato o una combinación de los mismos. 66. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 62, en donde el éter de celulosa tiene un grado de sustitución de alquilo de 1.3 a 2.0 y una sustitución molar de hidroxialquilo de hasta 0.85. 67. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 66, en donde la sustitución de alquilo es metilo. 68. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 67, en donde la sustitución de hidroxialquilo es hidroxipropilo. 69. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 62, en donde el éter de celulosa es hidroxipropilmetil celulosa. 70. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 61, en donde el polímero de alcacrilato de alquilo o el polímero de alcacrilato, tiene unidades monoméricas de alc(de 1 a 10 átomos de carbono)acrilato de alquilo (de 1 a 22 átomos de carbono), o alcacrilato (de 1 a 10 átomos de carbono). 71. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 61, en donde el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico o un polímero metacrílico. 72. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 61 , en donde el polímero de alcacrilato es un polímero acrílico iónico o un polímero metacrílico iónico. 73. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 61 , en donde el polímero de alcacrilato es u n polímero acrílico cationico o un polímero metacrílico cationico. 74. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 61 , en donde el polímero de alcacrilato es un copolímero del pol ímero acrílico y ésteres de polímero metacrílico que contienen grupos amonio cuaternario. 75. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 61 , en donde el polímero de alcacrilato es un copolímero o mezcla de copolímeros, en donde la relación molar de grupos catiónicos con respecto a los ésteres neutros, está en el rango de aproximadamente 1 :20 a 1 :35, en promedio. 76. Una formulación farmacéutica disuasiva de abuso, que comprende una mezcla procesada en estado fundido de: a) cuando menos un fármaco relevante de abuso, en donde dicho fármaco es hidrocodona, b) cuando menos un éter de celulosa o un éster de celulosa , y c) cuando menos un polímero acrílico, un polímero metacrílico, o una combinación de los mismos, en donde la formulación farmacéutica está adaptada para ser útil para la administración oral a un ser humano 3, 2 ó 1 veces al día; y en donde aproximadamente el 90% de la hidrocodona es liberada in vitro después de aproximadamente 4-6 horas, cuando está adaptada para ser administrada 3 veces al d ía, después de aproximadamente 6-1 0 horas cuando está adaptada para ser administrada 2 veces al d ía, y después de aproximadamente 16 a 22 horas cuando está adaptada para ser administrada 1 vez al día. 77. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 76, en donde más del 30% de la hidrocodona es extraída de la formulación después de aproximadamente una hora a 37°C en ácido clorh ídrico 0.01 N . 78. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 76, en donde de aproximadamente 1 2 a aproximadamente 25% de la hidrocodona es extraída de la formulación después de aproximadamente una hora a 37°C en ácido clorh ídrico 0.01 N . 79. Una formulación farmacéutica disuasiva de abuso, que comprende una mezcla procesada en estado fundido de: cuando menos un opioide; cuando menos un pol ímero, copolímero o una combinación de los mismos, farmacéuticamente aceptables, que alteran la velocidad de disolución ; en donde la cantidad de fármaco que es extraída de la formulación con etanol acuoso al 40% , dentro de un período de una hora a 37°C, es de aproximadamente 70 a aproximadamente 1 1 0% de la cantidad de fármaco que es extraída con ácido clorhídrico 0.01 N , dentro de un período de una hora a 37°C; y en donde la formulación farmacéutica está adaptada para ser útil para la administración oral a un ser humano 3, 2 ó 1 veces al día. 80. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde la cantidad de fármaco que es extraída de la formulación con etanol acuoso al 40%, dentro de un período de una hora a 37°C , es de aproximadamente 70 a aproximadamente 100% de la cantidad de fármaco que es extraída con ácido clorhídrico 0.01 N , dentro de un período de una hora a 37°C . 81 . La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde la cantidad de fármaco que es extraída de la formulación con etanol acuoso al 40% , dentro de un período de una hora a 37°C, es de aproximadamente 70 a aproximadamente 90% de la cantidad de fármaco que es extraída con ácido clorh ídrico 0.01 N , dentro de un período de una hora a 37°C. 82. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde la cantidad de fármaco que es extraída de la formulación con etanol acuoso al 40% , dentro de un período de una hora a 37°C, es de aproximadamente 75 a aproximadamente 90% de la cantidad de fármaco que es extraída con ácido clorhídrico 0.01 N , dentro de un período de una hora a 37°C. 83. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde el fármaco relevante de abuso además comprende un analgésico no opioide. 84. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde el analgésico no opioide es acetaminofén o ibuprofeno. 85. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde e! opioide es hidrocodona u oxicodona, o sales o ésteres farmacéutica Tiente aceptables de las mismas. 86. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde el opioide es hidrocodona y en donde, cuando se administra al paciente humano, la formulación produce un perfil plasmático caracterizado por una Cmáx de hidrocodona, de entre aproximadamente 0.6 a aproximadamente 1.4 ng/mL/mg, después de una sola dosis. 87. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde el opioide es hidrocodona y en donde, cuando se administra al paciente humano, la formulación produce un perfil plasmático caracterizado por una Cmáx de hidrocodona, de entre aproximadamente 0.4 a aproximadamente 1.9 ng/mL/mg, después de una sola dosis. 88. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde el opioide es hidrocodona y en donde, cuando se administra al paciente humano, la formulación produce un perfil plasmático caracterizado por una Cmáx de hidrocodona, de entre aproximadamente 0.6 a aproximadamente 1.0 ng/mL/mg, después de una sola dosis. 89. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde el opioide es hidrocodona y en donde , cuando se administra al paciente humano, la formulación produce un perfil plasmático caracterizado por una Cm ín de hidrocodona, de entre aproximadamente 0.4, u opcionalmente 0.6 ng/mL/mg a aproximadamente 1 .4 ng/mL/mg , después de una sola dosis. 90. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde el opioide es hidrocodona y en donde, cuando se administra al paciente humano, la forma farmacéutica produce un ABC m ínima para la hidrocodona, de aproximadamente 7.0 ng*h/mL/mg, a un ABC máxima para la hidrocodona, de aproximadamente 26.2 ng*h/m L/mg . 91 . La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde el opioide es hidrocodona y en donde, cuando se administra al paciente humano, la forma farmacéutica produce u n ABC mínima para la hidrocodona, de aproximadamente 9.1 ng*h/mL/mg , a un ABC máxima para la hidrocodona, de aproximadamente 1 9.9 ng*h/mL/mg. 92. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde la velocidad de liberación ¡n vitro de la formulación , tiene un perfil de liberación bifásico, y en donde cada fase de la velocidad de liberación in vitro es de orden cero o ascendente. 93. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde cuando menos del 30 al 45% del opioide es liberado in vitro de la formulación, en aproximadamente 1 hora. 94. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde cuando menos el 90% del opioide es liberado de la formulación, en un período de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas. 95. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde cuando menos el 90% del opioide es liberado de la formulación, en un período de aproximadamente 15 a aproximadamente 20 horas. 96. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde cuando menos el 90% del opioide es liberado de la formulación, en un período de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 horas. 97. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde cuando menos el 95% del opioide es liberado de la formulación, en un período de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas, y en donde cuando menos el 95% del opioide es liberado de la formulación, en un período de aproximadamente 7 a aproximadamente 9 horas. o 98. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde cuando menos el 99% del opioide es liberado de la formulación, en un período de aproximadamente 10 a aproximadamente 1 1 horas. 99. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde cuando menos el 99% del opioide es liberado de la formulación , en menos de aproximadamente 1 2 horas. 100. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde el ABC después de una hora es de 0.22 a aproximadamente 0.51 ng*h/mL/mg . 101 . La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde el ABC después de dos horas es de 1 .07 a aproximadamente 1 .76 ng*h/mL/mg . 102. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde el ABC después de tres horas es de
2.06 a aproximadamente 3.08 ng*h/mL/mg . 103. La formulación farmacéutica disuasiva de abuso de la reivindicación 79, en donde el ABC después de cuatro horas es de
3.12 a aproximadamente
4.44 ng*h/mL/mg . 104. Un método para el tratamiento del dolor en un paciente humano, que comprende administrarle por vía oral al paciente humano, una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 103.