MX2008009178A

MX2008009178A - Tiofenil y pirrolil acepinas como ligandos del receptor de serotonina 5-ht2c y sus usos.

Info

Publication number: MX2008009178A
Application number: MX2008009178A
Authority: MX
Inventors: Michael J Robarge; David C Bom; L Nathan Tumey; Youssef L Bennani
Original assignee: Athersys Inc
Priority date: 2006-01-19
Filing date: 2007-01-17
Publication date: 2008-12-05
Also published as: KR101503681B1; JP5188986B2; IL192744A0; ZA200805915B; TWI402272B; US20110112072A1; KR20140062185A; EP1981337B1; EP1981337A2; WO2007084622A2; RU2008133980A; KR20080107375A; NO20083481L; RU2434872C2; US20140206672A1; AU2007207508A1; AR059076A1; BRPI0707183A2; US8716276B2; CA2636992C

Abstract

La presente invención se refiere de manera general a una serie de compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y al uso de los compuestos y composiciones como agentes terapéuticos. Más específicamente, los compuestos de la presente invención son compuestos de tiofenil y pirrolil azepina. Estos compuestos son ligandos del receptor de serotonina (5-HT2c) y son útiles para tratar enfermedades, trastornos y condiciones en donde se desea la modulación de la actividad de los receptores de serotonina (5-HT20) (por ejemplo, adicción, ansiedad, depresión, obesidad y otros).

Description

TIOFENIL Y PIRROLIL ACEPINAS COMO LIGAN DOS DEL RECEPTOR DE SEROTONINA 5-HT2C Y SUS USOS Campo de la invención La presente invención generalmente se refiere a una serie de compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y al uso de los compuestos y composiciones como agentes terapéuticos. Más específicamente, los, compuestos de la presente invención son compuestos de tiofenil y pirrolil acepina. Estos compuestos son ligandos del receptor de serotonina (5-HT2c) y son útiles para tratar enfermedades, trastornos, y condiciones en donde se desea obtener modulación de la actividad de receptores de serotonina (5-HT2o) (por ejemplo adicción , ansiedad , depresión , obesidad y otras). Antecedentes de la invención La serotonina ha estado implicada en una cantidad de enfermedades, trastornos, y condiciones que se originan en el sistema nervioso central, incluyendo enfermedades, trastornos, y condiciones relacionadas, por ejemplo, con dormir, comer, percibir el dolor, controlar la temperatura del cuerpo, controlar la presión sangu ínea, depresión , ansiedad , adicción y esquizofrenia . La serotonina también juega un papel importante en los sistemas periféricos, tales como el sistema gastrointestinal , en donde se ha encontrado que media una variedad de efectos contráctiles, secretores y electro fisiológicos.

Debido a la amplia distribución de la serotonina dentro del cuerpo, hay una necesidad de fármacos que afecten los sistemas serotonérgicos. En particular, loas agonistas, los agonistas parciales y los antagonistas de sistemas serotonérgicos son de interés para el tratamiento de una amplia gama de trastornos, incluyendo ansiedad , depresión , hipertensión , migraña, obesidad , trastornos compulsivos, esquizofrenia, autismo, trastornos neurodegenerativos (por ejemplo , enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo, y corea de Huntington), y vómito inducido por quimioterapia. Las principales clases de receptores de serotonina (5-HTi-7) contienen desde uno hasta siete receptores separados que han sido clasificados formalmente. Véase Glennon , et al . , Neuroscience and Behavioral Reviews, 1 990, 1 4, 35; y D. Hoyer, et al . Pharmacol. Rev. 1994, 46, 1 57-203. Por ejemplo, la familia de receptores 5-HT2 contiene los subtipos 5-HT2a. 5-HT2b, y 5-HT2c. los cuales han sido agrupados juntos sobre la base de la estructura primaria, sistema mensajero secundario y perfil operacional . Los tres subtipos 5-HT2 están acoplados a proteína G, activan la fosfolipasa C como un mecanismo principal de transducción, y contienen una estructura de siete dominios transmembrana. Hay distintas diferencias en la distribución de los tres subtipos 5-HT2 en un mamífero. Los receptores 5-HT2b y 5-HT2c están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso periférico, y también se encuentra 5-HT2a en el cerebro. El receptor 5-HT2c receptor solamente se ha encontrado en el sistema nervioso central, estado altamente expresado en muchas regiones del cerebro humano. Véase G. Baxter, et al. Trends in Pharmacol. Sci. 1995, 16, 105-110. El subtipo 5-HT23 ha sido asociado con efectos que incluyen vasoconstricción, agregación de plaquetas, y bronco constricción, así como también con ciertos efectos en el CNS, mientras que el subtipo 5-HT2Q ha estado asociado con enfermedades que incluyen depresión, ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, adicción, trastornos de pánico, fobias, síndromes psiquiátricos, y obesidad. Se sabe muy poco acerca del papel farmacológico del receptor 5-HT2b. Véase F. Jenck, et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7, 1587-1599; M. Bos, et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2762-2769; J.R. Martin, et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286, 913-924; S.M. Bromidge, et al., J. Med. Chem., 1998, 41,1598-1612; G.A. Kennett, Drugs, 1998, 1, 4, 456-470; y A. Dekeyne, et al., Neuropharmacology, 1999, 38, 415-423. WO 93/13105, las patentes estadounidenses Nos. 5,691,330 y 5,532,240 describen derivados de tiofeno; la patente estadounidense No. 4,414,225 describe derivados de tiofeno, furano y pirrol; la patente estadounidense No. 4,575,504 describe derivados de tienotiazol; patente estadounidense No. 5,258,378 describe algunos compuestos de pirroloacepina; patente estadounidense Nos. 4,414,225 y 4,904,653 describen algunos derivados de acepina; WO 2005/019179 describe algunas benzacepinas, WO 2005/003096, WO 2005/042490, y WO 2005/042491 describen derivados de benzacepina; WO 96/1 1 201 describe derivados de furano ; WO 2005/0401 69 describe algunos compuestos heterocíclicos fusionados que contienen pirrol y pirazol que son moduladores de serotonina; WO 2004/024065 describe derivados bicíclicos de tiofeno sustituidos . Ninguna de estas patentes o solicitudes de patente describen compuestos de la presente invención. Breve descri pción de la invención La presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula: en donde: X es S o NR1 1 ; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H , halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono, perhaloalquilo, alquilperhalo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CN , OR8, SR8 l -S02Ri o, -C( = O)Ri0, -C(=0)N R8R9, - N R8CO2Ri 0, -S02N R8R9, -NR8SO2Ri0, arilo o heteroarilo, alquilarilo o heteroarilo de 1 a 8 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-arilo o heteroarilo; Ri y R2 tomados junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros sustituidos opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo, CF3, y -OR8; R3 se selecciona del grupo constituido por H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, OR8, arilo y heteroarilo; R3a es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o R3 y R3a tomados juntos son -CH2CH2-; R2 y R3 tomados juntos forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros sustituidos opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo, CF3, y -OR8; R4 es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o es OR8; R4a es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o R4 y R4a tomados juntos son -CH2CH2-; R5 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilarilo o heteroarilo de 1 a 8 átomos de carbono, y -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-arilo o heteroarilo; R5a es H o -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 se selecciona del grupo constituido por H , -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilarilo o heteroarilo de 1 a 9 átomos de carbono, y -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-arilo o heteroarilo; R6a es H o -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R7 se selecciona del grupo constituido por H , -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y -alquilarilo o heteroarilo de 1 a 8 átomos de carbono; R8, Rg se seleccionan independientemente del grupo constituido por H , -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, -alquinilo, arilo o heteroarilo de 2 a 8 átomos de carbono, -alquilarilo o heteroarilo de 1 a 8 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-arilo o heteroarilo; R8 y Rg tomados junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo de 5 a 7 miembros; R10 se selecciona del grupo constituido por -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, -alquinilo, arilo o heteroarilo de 2 a 8 átomos de carbono, -alquilarilo 0 heteroarilo de 1 a 8 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-arilo o heteroarilo; R1 1 se selecciona del grupo constituido por H , -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -SO2Ri0- C(=O)R10, C(=O)OR1 0, arilo, y heteroarilo, o alquilarilo o heteroarilo de 1 a 8 átomos de carbono; Rn y Ri junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CF3, y -OR8; y R 1 1 y R junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituidos opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CF3, y -OR8; en donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, CN , y alcoxi , y las sales de ellos aceptables farmacéuticamente. Otra modalidad de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la Fórmula (I ), o una sal de él aceptable farmacéuticamente, y un portador aceptable farmacéuticamente. Todavía otra modalidad de la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad , trastorno y/o condición en un mamífero (por ejemplo, animal o humano), en donde está implicado un receptor 5-HT2c y se desea la modulación de una función 5-HT2c- El método comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula ( I ), o una sal de él aceptable farmacéuticamente, al mam ífero. Aún otra modalidad de la presente invención incluye un método para modular la función del 5 -HT con una cantidad efectiva de compuesto de la Fórmula (I ), o una sal de él aceptable farmacéuticamente. .Una modalidad adicional de la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir enfermedades, trastornos y/o condiciones del sistema nervioso central . El método comprende administrar a cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula ( I ), o una sal de él aceptable farmacéuticamente, al mamífero. Las enfermedades, trastornos y/o condiciones específicos para los cuales los compuestos de la Fórmula (I ) pueden tener actividad incluyen obesidad , depresión , esquizofrenia, ansiedad , trastorno obsesivo compulsivo, adicción, trastornos de pánico, trastornos del sueño, migraña, Diabetes de Tipo I I , epilepsia, fobias y síndromes psiquiátricos. Descri pción detallada de la i nvención Se utilizan las siguientes definiciones, a menos que se indique otra cosa: Como se usa aqu í, el término "alquilo" i ncluye grupos hidrocarburo de cadena recta y ramificada que contienen la cantidad indicada de átomos de carbono, comúnmente metilo , etilo, y grupos propilo y butilo de cadena recta y ramificada. El término "alquilo" también abarca cicloalquilo, es decir, un grupo hidrocarburo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. La referencia a un grupo o fracción individual , tal como "propilo" , comprende solamente el grupo o porción de cadena recta . Se hace referencia específicamente a un isómero de cadena ramificada, tal como "isopropilo". El término "alquenilo" como se usa aquí, solo o en combinación , se refiere a un radical alquenilo de cadena recta sustituido o no sustituido o de cadena ramificada sustituido o no sustituido que contiene de 2 a 1 0 átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen , sin limitarse a ellos, etenilo , E-y Z-pentenilo, decenilo y similares. El término "alquinilo" como se usa aqu í , solo o en combinación , se refiere a un radical alquinilo de cadena recta sustituido o no sustituido o de cadena ramificada sustituido o no sustituido que contiene de 2 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen, sin limitarse a ellos, etinilo, propinilo, propargilo, butinilo, hexinilo, decinilo y similares. El término "alcoxi" como se usa aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical éter alquilo, en donde el término "alquilo" es como se definió anteriormente. Los ejemplos de radicales éter alquilo apropiados incluyen, sin limitarse a ellos, metoxi , etoxi , n-propoxi , iso-propoxi , n-butoxi , iso-butoxi , sec-butoxi , tert-butoxi y similares. El término "halo" se define aquí para incluir flúor, cloro, bromo, o yodo. De manera similar, el término "halógeno" se define aquí para incluir flúor, cloro, bromo y yodo. El término "amino", solo o en combinación, incluye el grupo - N H2 o -N RaRb en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilarilo, o arilo. El término "arilo", solo o en combinación, se define aqu í como un grupo aromático monocíclico o bicíclico (por ejemplo, fenilo o naftilo) que puede estar sustituido o no sustituido, por ejemplo, con uno o más, y en particular de uno a tres de los siguientes sustituyentes seleccionados del grupo constituido por H , halo; CN , N02, CF3, N3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH , NRaRb, Oalquilo de 1 a 6 átomos de carbono , ORa , C( = 0)N RaR , C( = S)N RaRb, tetrazoilo, triazoilo, amidinilo, guanidinilo, tioguanidinilo, cianoguanadinilo, y arilo, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilarilo, o arilo . Generalmente, "arilo" significa un grupo fenilo, o un grupo carbocíclico bicíclico orto-fusionado con nueve a diez átomos del anillo en el cual al menos un anillo es aromático (por ejemplo naftilo o tetrahidronaftilo). El término "arilo" también se abrevia en las diversas estructuras químicas como "Ar." El término "heteroarilo" se define aquí como un sistema de anillos monocíclico , bicíclico o tricíclico que contiene uno, dos o tres grupos aromáticos y que contiene al menos un átomo de nitrógeno , oxígeno o azufre en un anillo aromático, y que puede ser sustituido o no sustituido, por ejemplo, con uno o más, y en particular de uno a res sustituyentes, como halo, alquilo , hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi , alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio , alquilsulfonilo, y alquil¾ulfonilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, sin limitarse a ellos, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4H-quinolizinilo, 4H-carbazolilo, acridinilo, benzo[b]tienilo, benzotiazolilo, 1 3-carbolinilo, carbazolilo, cromenilo, cinaolinilo, dibenzo[b,d]furanilo, furazanilo, furilo, imidazolilo, imidizolilo, indazolilo, indolisinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo , isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, nafto[2,3-b], oxazolilo, perimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo , fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo , purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo , piridazinilo , piridilo, pirimidinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo , quinol ilo, quinoxalinilo, tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo , y xantenilo. En una modalidad el término "heteroarilo" significa un anillo monocíclico aromático que contiene cinco o seis átomos en el anillo que contiene carbono y 1 , 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo constituido por oxígeno no peróxido, azufre, y N(Z) en donde Z está ausente o es H , 0, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo o bencilo. En otra modalidad heteroarilo significa un heterociclo bicíclico orto-fusionado de aproximadamente ocho a diez átomos en el anillo derivados de él , particularmente un benzo derivado o uno derivado fusionando un di radical propileno o tetrametileno con él. El término "Het" o "heterociclo" generalmente representa un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por oxígeno, nitrógeno, y azufre, y sustituidos opcionalmente con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o C(=0)OR6 Comúnmente "Het" es un grupo monocíclico, bicíclico o tricíclico" que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno, nitrógeno, y azufre. Un grupo "Het" también puede contener un grupo oxo (=0) unido al anillo. Los ejemplos no limitativos de grupos Het incluyen 1 ,3-dihidrobenzofurano, 1 ,3- dioxolano, 1,4-dioxano, 1,4-ditiano, 2H-piran, 2-pirazolina, 4H-pirano, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, morfolina, piperazinilo, piperidina, piperidilo, pirazolidina, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidina, pirrolina, quinuclidina, y tiomorfolina. Los compuestos preferidos para la presente incluyen: 2,2-Dimetil-1-(3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-il)-propan-1 -ona; 3-Bromo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]acepina; 2-Bencenosulfonil-5,6,7,8-terrahidro-4H-tieno[2,3-d]acepina; (R,S)-2-(2>2,2-Trifluoro-1-metil-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]acepina; 2-Etanosulfonil-5:,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]acepina; (R,S)-1-Trifluorometil-1 ,2,3,4,5,6,7,8-octahidro-9-tia-6-aza-ciclopenta[a]azuleno; (R,S)-3,3-Dimetil-1-trifluorometil-1 ,2,3,4,5,6,7,8-octahidro-9-tia-6-aza-ciclopenta[a]azuleno; 2- (2,2,2-Trifluoro-1,1-dimetil-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]acepina; 3- Bromo-4-metil-2-(212,2-trifluoro-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]acepina; 2-Etanosulfonil-3,4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3- d]acepina; (R,S)-2,2-Dímetil-1-(4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3- d]azepin-2-il)-propan-1 -o na; 1 -(3-Bromo-4-metil-5,6, 7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-il )-2,2-dimetil-propan-1 -ona ; (R,S)-2-(2,2;2-Trifluoro-etil)-4,4a , 5,6,7,8-hexahidro-3H-1 -tia-6-aza-ciclopenta[cd]azuleno; (R,S)-2-Bromo-3l3-dimetil-4,4a, 5,6I7 ,8-hexahidro-3H-1 -tia-6-aza-ciclopenta[cd]azuleno; (R,S)-2-Bromo-5-metil-5,6 ,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]acepina; 4-Metil-1 -trifluorometil-1 ,2 ,3,4,5,6,7,8-octahidro-9-tia-6-aza-ciclopenta[a]azuleno; 3,3,4-Trimetil-l -trifluorometil-l ,2,3,4,5,6,7,8-octahidro-9-tia-6-aza-ciclopenta[a]azuleno; 2,2-Dimetil-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-il)-propan-1 -ona ; y 1 -(3-Cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-il)-2,2-dimetil-propan-1 -ona. Algunos compuestos de la Invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (por ejemplo enantiómeros y diestereoisómeros). La invención contempla todos estos isómeros tanto en forma pura como combinados, incluyendo mezclas racémicas. Las formas enol también están incluidas. Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas, así como también solvatadas, por ejemplo, hemi-hidrato. En general , las formas solvatadas, con solventes aceptables farmacéuticamente, tales como agua, etanol , y similares son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la invención . Algunos compuestos de la invención también forman sales aceptables farmacéuticamente, por ejemplo, sales de adición de ácido. Por ejemplo, los átomos de nitrógeno pueden formar sales con ácidos. Los ejemplos de ácidos apropiados para formación de sales son clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico , malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos carboxílicos minerales bien conocidos por los expertos en la técnica . Las sales se preparan poniendo en contacto la forma en base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal en la forma convencional . Las formas de base libre pueden ser regeneradas tratando la sal con una solución base acuosa diluida apropiada , por ejemplo de carbonato de potasio hidróxido acuoso, amoniaco, y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre difieren de sus respectivas formas de sal un tanto en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero las sales ácidas son equivalentes a sus respectivas formas de base libre para los propósitos de la invención. (Véase, por ejemplo S. M . Berge, et al . , "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. , 66: 1 -1 9 ( 1977) la cual está incorporada aquí mediante referencia . Como se usa aquí, el término "composición" tiene la intención de incluir un producto que contiene los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de una combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas . Los compuestos de la presente invención se pueden usar en forma de sales aceptables farmacéuticamente provenientes de ácidos orgánicos o inorgánicos. La expresión "sal aceptable farmacéuticamente" significa aquellas sales que son , dentro del alcance del juicio y criterio médicos, apropiados para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad , irritación, respuesta alérgica y similares y guardan relación con una tasa de beneficio/riesgo razonable. Las sales aceptables farmacéuticamente son ampliamente conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M . Berge et al . describen sales aceptables farmacéuticamente en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1 977, 66: 1 et seq. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención o por separado haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico apropiado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen , sin limitarse a ellas acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato , bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato , heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenesulfonato y undecanoato. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como decilo, laurilo, cloruros, bromuros y yoduros de miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo como bromuros de bencilo y de fenetilo y otros. De esta forma se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite. Los ejemplos de ácidos que se puede emplear para formar sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición básica se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de esta invención haciendo reaccionar una fracción que contiene ácido carboxílico con una base apropiada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico aceptable farmacéuticamente o con amoniaco o una amina orgánica primaria , secundaria o terciaria. Las sales aceptables farmacéuticamente incluyen, sin limitarse a ellos, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalino férreos tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y cationes no tóxicos de amina y de amonio cuaternario, incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, trietilamonio , dietilamonio, y eti lamonio entre otros. Otras ami nas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina , dietanolamina, piperidina , piperazina y similares. Las formas de dosis para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, rocíos, ungüentos ye inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador aceptable farmacéuticamente y cualesquiera conservadores, reguladores o propulsores necesarios que pueda requerirse. También están contempladas formulaciones oftálmicas, ungüentos oftálmicos, polvos y soluciones dentro del alcance de esta invención . Los niveles de dosis actuales de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variar de tal forma de obtener una cantidad del compuesto o compuestos activos que sea efectivo para obtener la respuesta terapéutica deseada para un paciente en particular, composiciones y forma de administración . El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la vía de administración, la gravedad de la condición que está siendo tratada y la condición e historia médica previa del paciente que está siendo tratado. Sin embargo, está dentro de las habilidades de la técnica iniciar dosis del compuesto en niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y para aumentar gradualmente la dosis hasta que se logre el efecto deseado. Cuando se usa en los tratamientos anteriores o en otros tratamientos, se puede emplear una cantidad efectiva terapéuticamente de uno de los compuestos de la presente invención en forma pura, o cuando existan estas formas, en forma de sal aceptable farmacéuticamente, éster o profármaco . Aternativamente , el compuesto se puede administrar como una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés en combinación con uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente. La expresión "cantidad efectiva terapéuticamente" del compuesto de la invención significa una cantidad del compuesto suficiente para tratar trastornos, con una tasa de beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá , sin embargo, que el uso total diario de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico tratante dentro del alcance del criterio y juicio médico. La dosis específica efectiva terapéuticamente para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno , la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada, la edad , peso corporal , salud general , sexo y dieta del paciente; el momento de administración, la ruta de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado, la duración del tratamiento, los fármacos utilizados en combinación o coincidenciales con el compuesto específico empleado ; y factores similares bien conocidos en la técnica médica. Por ejemplo, es bien conocido dentro de las habilidades de la técnica , comenzar las dosis del compuesto en niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y para aumentar gradualmente la dosis hasta que se logra el efecto deseado. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un ser humano o animal inferior puede variar desde 0.0001 hasta aproximadamente 1000 mg/kg/día . Para fines de administración oral , las dosis más preferibles pueden estar en el rango desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 5 mg/kg/d ía. si se desea, la dosis diaria efectiva puede dividirse en múltiples dosis para fines de administración ; en consecuencia , las composiciones de dosis única pueden contener estas cantidades o submúltiplos de ellos para constituir la dosis diaria . La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la presente invención formuladas junto con uno o más portadores no tóxicos aceptables farmacéuticamente. Las composiciones farmacéuticas pueden estar formuladas especialmente para administración oral en forma sólida o l íquida, para inyección parenteral o para administración rectal . Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar a humanos y a otros mamíferos oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (por ejemplo en polvos, ungüentos o gotas), bucalmente o como un rocío oral o nasal. El término "parenteralmente," como se usa aqu í, se refiere a formas de administración que incluyen intravenosa , intramuscular, intraperitoneal , intraesternal , inyección e infusión subcutánea e intraarticular. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un componente de la presente invención y un diluyente tolerable físicamente. La presente invención incluye uno o más compuestos de los descritos anteriormente formulados en composiciones junto con uno o más diluyentes, portadores, adyuvantes o vehículos no tóxicos tolerables o aceptables fisiológicamente, que se denominan colectivamente aquí diluyentes, para inyección parenteral , para administración intranasal , para administración oral en forma sólida o l íquida , para administración rectal o tópica, entre otras. Las composiciones también se pueden administrar mediante un catéter para administración local en un sitio objetivo, por medio de un stent intracoronario (un dispositivo tubular compuesto de una malla de alambre fino), o mediante un polímero biodegradable. Los compuestos también se pueden formar en complejos con ligandos, tales como anticuerpos, para administración dirigida. Las composiciones apropiadas para inyección parenteral pueden contener soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas o no acuosas, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones estériles inyectables.

Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o veh ículos acuosos o no acuosos apropiados incluyen agua , etanol , polioles (propileneglicol , polietileneglicol , glicerol , y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, y mezclas apropiadas de ellos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservadores, humectantes, emulsificantes y dispensadores. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante diversos agentes anti bacterianos y anti micóticos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol , ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede obtenerse mediante el uso de agentes que retrasan la absorción , por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes suspensores, como por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán , celulosa micro cristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares. En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material amorfo o cristalino con solubilidad deficiente en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende de su velocidad de disolución , lo que a su vez puede depender del tamaño de cristal y de la forma cristalina. Aternativamente , la absorción demorada de una forma de fármaco administrada parenteral mente se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectable se elaboran formando matrices micro encapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de fármaco con respecto a polímero y de la naturaleza del pol ímero empleado en particular, se puede controlar la tasa de liberación de fármaco. Los ejemplos de otros pol ímeros biodegradables incluyen poli(orto esteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectable también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o en micro emulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene las bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril o en otro medio estéril inyectable justo antes de su uso. Las formas de dosis sólidas para administración oral incl uyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosis sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un excipiente o portador inerte, aceptable farmacéuticamente, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) agentes de carga o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silicílico; b) aglomerantes tales como carboximetilcelulosa , alginatos, gelati na, polivinilpirrolidona , sacarosa y acacia; c) humectantes, tales como glicerol ; d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, algunos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de solución tales como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol ; h) absorbentes tales como caol ín y arcilla de bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de ellos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede contener agentes reguladores de pH. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como agentes de carga en cápsulas de gelatina blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como también polietilen glicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos ampliamente conocidos en la técnica de formulación farmacéutica .

También pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición tal como las que liberan el ingrediente o ingredientes activos solamente, o preferentemente, en cierta parte del tracto intestinal , opcionalmente, en una forma demorada. Los ejemplos de composiciones para incrustación que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma micro encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires aceptables farmacéuticamente. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica , tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen glicol , 1 , 3-butilen glicol , dimetil formamida, aceites (en particular, aceites de algodón , de cacahuate, de maíz, de germen , de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol , alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilen glicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de ellos. Junto con los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y suspensores, agentes endulzantes, saborizantes y perfumantes.

Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente son supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes apropiados, tales como manteca de cacao, polietilen glicol o una cera para supositorio que sea sólida a temperatura ambiente pero líquida a la temperatura corporal y que por lo tanto se funda en el recto o en la cavidad vaginal y libere el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de liposomas. Como es sabido en la técnica, los liposomas generalmente provienen de fosfol ípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas están formados por cristales l íquidos hidratados mono o multi laminares, los cuales están dispersos en un medio acuoso. Se puede usar cualquier l ípido no tóxico, aceptable fisiológicamente y metabolizable capaz de formar liposomas. Las composiciones de la presente en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los l ípidos preferidos son fosfol ípidos naturales y sintéticos y fosfatidil colinas (lecitinas) utilizados juntos o por separado. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed . , Methods in Cell Bioloqy. Volumen XIV, Academic Press, New York, N . Y. ( 1976), p . 33 et seq.

El término "profármacos aceptables farmacéuticamente" como se usa aquí representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que dentro del alcance del buen juicio y criterio médicos, son apropiados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad , irritación, respuesta alérgica , y similares, indebidas, de manera proporcional a una tasa de beneficio/riesgo razonable, y efectivos para el uso al cual están dirigidos, así como también las formas zwitteriónicas, en donde sea posible, de los compuestos de la invención . Los profármacos de la presente invención pueden ser transformados rápidamente in vivo en el compuesto originario de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Una discusión más completa se proporciona en T. Higuchi y V. Stella , Pro-drugs as Novel Delivery Svstems. V. 1 4 de la Serie A.C.S . Symposium, y en Edward B. Roche, ed . , Bioreversible Carriers in Drug Design . American Pharmaceutical Associatión and Pergamon Press ( 1 987), incorporados aquí mediante referencia . Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los procedimientos indicados en los Esquemas 1 hasta 7. Las condiciones analíticas generales indicadas después de los Esquemas fueron utilizadas en todos los ejemplos.

Esquema 1 : Síntesis de 2-pivalil y 2-sulfonil tiofeno acepinas Esquema 2: Síntesis de 2,2,2-trifluoroetil tiofeno acepinas * I ndica que se aisló material enantioméricamente puro Esquema 3: Síntesis de 1 -Trifluorometil-1 ,2 ,3,4, 5,6 ,7,8- octah id ro-9-tia-6-aza-ciclopenta[a]azu leños * Indica que se aisló material enantioméricamente puro Esquema 4: Síntesis de 4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2 ,3- d]acepinas * I ndica que se aisló material enantioméricamente puro Esquema 5: Síntesis de derivados tricíclicos de tiofeno acepina Esquema 6: Síntesis de 5-metil tienilacepinas Esquema 7. Síntesis de 2-pivalil-3-cloro tienilacepina Condiciones analíticas generales Las siguientes condiciones analíticas generales fueron utilizadas en los ejemplos: El análisis y purificación con HPLC se realizaron usando una bomba con gradiente binario Waters 2525, un manejador de muestra Waters 2767, un detector de UV Waters 2487 (220 y 254 nM ), y un detector de espectrometría de masa por electro rocío Waters Micromass ZQ. El Micromass ZQ se montó para ionización positiva y negativa (voltaje de cono = 25 y 50, respectivamente). El análisis con H PLC analítica se realizó como sigue: Columna Waters XTerra MS C1 8 de 50 x 4.6 mm , 3.5µ?t? Fase móvil: Amortiguador Acetato de Amonio 1 0 mM con un pH 5.75 y Acetonitrilo. Acetonitrilo: 1 0 a 75% a los 3.5 minutos, 75 a 99% a los 3.9 minutos, 99% mantenido hasta los 4.2 minutos, 99 a 10% a los 4.5 minutos, re-equilibrado. La HPLC preparativa se realizó como sigue: Columna Waters XTerra Prep MS C18 de 50 x 19 mm, 5pm. Fase móvil: Amortiguador Acetato de Amonio 10 mM con un pH de 5.75 y Acetonitrilo. Acetonitrilo: 10 a 99% a los 8 minutos, 99% mantenido hasta los 9 minutos, 99 a 10% a los 9.5 minutos, re-equilibrado. El análisis con RMN se realizó usando un NRM Bruker BioSpin UltraShield (300MHz). Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la preparación de compuestos representativos de la presente invención: Ejemplo 1. 2.2-Dimetil-1-(3-metil-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tieno 2,3-d1azepin-2-il)-propan-1 -ona (Esquema 1) a.) Ester etílico de ácido fetoxicarbonil-(2-tiofen-2-il-etil-aminol- acético: Se agitó 2-tiofen-2-il-etilamina (21.0 g, 165 mmol) en 1 litro de DCM. Se le añadió glicoxilato de etilo (165 mmol, 50% en tolueno) seguido por 50 uL de HOAc. La reacción se agitó durante 10 minutos, después de este tiempo se le añadió lentamente NaBH(OAc)3 (214 mmol , 45 g ). Después de 1 5 minutos se le añadió HOAc (21 4 mmol) y la reacción se agitó durante 20 minutos. La reacción se concentró y el material crudo se disolvió nuevamente en 500 mL de cada uno de TH F y agua. Se le añadió NaHC03 (42g , 500 mmol) seguido por cloroformato de etilo (21 mL, 21 4 mmol ). Se añadió lentamente NaHC03 saturado a la reacción hasta que la producción de gas fue mínima. Después de agitar durante la noche, la reacción se diluyó con EtOAc (400 mL). El producto se extrajo 2x en EtOAc, se secó sobre MgS04 y se concentró hasta obtener el producto del sub título como un aceite oscuro. b. ) Ácido etoxicarbonil-(2-t¡ofen-2-il-etil)-amino1-acético : El material crudo del paso (a) ( 165 mmol , ~47g) se disolvió en EtOH (700 mL) y se trató con 600 mL de NaOH 1 M . Después de agitar durante la noche, la reacción se acidificó con HCI concentrado hasta obtener un pH~1 . La reacción cruda se diluyó con EtOAc (400 mL) y se lavó con agua. Se extrajo el agua con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2x) y se secaron sobre MgS04. La concentración y evaporación a partir de tol ueno (2x) dio el producto del sub título como un sólido. c. ) Ester etíl ico de ácido 4-Oxo-4,5.7,8-tetrahidro-tienor23-d1azepi n-6-carboxílico: El producto del paso (b) (~1 65 mmol, ~42g) se disolvió en 1 L de DCM . Se le añadió DMF ( 1 00 uL) seguido lentamente por cloruro de oxalilo (21 .7 mL, 247 mmol). Después de 1 hora, la reacción se concentró hasta secarla y el material crudo se disolvió nuevamente en DCE (IL). Se le añadió AICI3 (55g, 410 mmol) cuidadosamente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 /2 hora . La reacción cruda se extinguió con hielo, se lavó con agua (3x), y se secó sobre MgS04. El producto del título se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (30% EtOAc en Hexanos) para dar 10.5 gramos del compuesto del sub título como un sólido blanco . MS: ESI (positiva): 240 (M + H). d.) Ester etílico de ácido 4,5,7,8-tetrahidro-tieno-r2,3-d1azepin-6-carboxílico: Se le añadió AICI3 (3.95g , 29.7 mmol) a 50 mL de DC a 0o C. Se le añadió complejo amina borano-t-butilo (5.2g, 59.5 mmol) seguido por el producto del paso (c) (2.37g , 9.9 mmol) disuelto en DCM (50 mL). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, después de este tiempo se le añadió 3.95g (29.7 mmol ) de AICI3. Después de agitar durante 1 0 minutos, la reacción se extinguió cuidadosamente con HCI 0.1 M (-50 mL). Después de la concentración del solvente orgánico, la mezcla de la reacción cruda se dividió entre HCI 1 M y EtOAc (70 mL de cada uno). La capa acuosa se extrajo de nuevo 1 x en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El producto del sub título (1 .45g) se obtuvo después de purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 35% EtOAc en hexanos). MS: ES I (positiva): 226 (M + H). e.) Ester etílico de ácido 2,3-Dibromo-4.5.7,8-tetrahidro-tienor2,3- d1azepin-6-carboxílico: El producto del paso (d) ( 1 .45g , 6.44 mmol) y NaHC03 (3.2g , 38.6 mmol) se agitaron en 60 mL de ciclohexano. Se le añadió lentamente bromo ( 1 .0 mL , 1 9.3 mmol ) y la reacción se agitó en la oscuridad durante 1 5 minutos. La reacción se extinguió con 5% Na2S03 y se agitó rápidamente durante 1 5 minutos. El compuesto del sub título se extrajo en EtOAc (2x). El secado sobre gS04 y la concentración dieron el compuesto del sub título (2.6g) como un aceite amarillo. f.) Ester etílico de ácido 3-bromo-4,5,7,8-tetrahidro-tienor2,3-dlazepin-6-carboxílico: El producto del paso (e) (1 .3g , 3.39 mmol ) se disolvió en 1 : 1 HOAc:agua (40 mL), se trató con polvo de Zn (0.44 g , 6.79 mmol ), y se calentó a reflujo durante 1 hora . La reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo 2x con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar 0.76g del compuesto del sub título. g.) Ester etílico de ácido 3-Metil-4.5,7,8-tetrahidro-tienor2,3-dlazepin-6-carboxílico El producto del paso (f) (375 mg , 1 .23 mmol) se disolvió en 4 mL de dioxano y se trató con Me2Zn ( 1 .25 mL de 2M en tolueno) y Pd(dppf)2CI2. Después de calentarla a 100 °C durante 3h , la reacción se enfrió, se extinguió con agua, se filtró a través de gel de sílice (lavando con EtOAc), y se concentró para dar 337 mg del compuesto del sub título como un aceite. h.) Ester etílico de ácido 2-Bromo-3-metil-4,5.7.8-tetrahidro-tienof2.3-d1azepin-6-carboxílico: El producto del paso (g) (337 mg, 1.4 mmol) se disolvió en 10 mL de 1:1 CHCI3:HOAc y se trató con NBS (301 mg, 1.7 mmol). Después de agitar durante 1/2 hora, la reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua (50 mL) y NaOH 1M (2x50mL). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar 235 mg del compuesto del sub título. i.) 2,2-Dimetil-1-(3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-il)-propan-1 -ona: El producto del paso (h) (60 mg, 0.19 mmol) se disolvió en 2 mL de THF y se enfrió hasta -78° C. Se le añadió butil litio (0.15 mL de 1.6M) y la reacción se agitó durante 5 minutos. Se le añadió cloruro de trimetilacetilo (36 uL, 0.3 mmol) y se calentó la reacción hasta temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua (5 mL) y el producto se extrajo en DCM (2x). Los extractos se concentraron hasta secarlos y se trataron con 4 mL de 1:1 EtOH:KOH al 40% (ac.) y se calentó hasta 100 °C durante 14 horas. La reacción se enfrió y se diluyó con agua. El producto se extrajo en DCM (2x5mL). Los extractos se concentraron y el compuesto del título se purificó mediante HPLC preparativa-MS. RMN con 1H (CD30D) d 3.38-3.31 (m, 4H), 3.23 (t, J= 5.1 HZ, 2H), 3.04 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); MS: ESI (positiva): 252 (M + H). Ejemplo 2: 3-Bromo-2-(2.2.2-trif luoro-etil)-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tieno-r2.3-d1acepina (Esquema 2) a. ) Ester etílico de ácido 3-bromo-2-(2.2.2-trifluoro-acetil)-4,5,7,8-tetrahidro-tieno[2,3-d]azepin-6-carboxílico: El producto del Ejemplo 1 , paso (e) (200 mg , 0.52 mmol) se disolvió en 5 mL de THF, se enfrió hasta -78° C y se trató con BuLi (0.33 mL de 1 .6 M ). Después de agitar durante 1 5 minutos a -78° C, se le añadió 2,2,2-trifluoroetanol trifluoroacetilo ( 1 32 uL, 0.68 mmol) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua (50 uL) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar 73 mg del compuesto del sub título. b.) Ester etílico de ácido 3-Bromo-2-(2.2,2-trifluoro-eti l-4,5,7,8-tetrahidro-t¡eno-f2,3-d1azepi n-6-carboxílico: El producto del paso (a) (73 mg , 0.1 8 mmol) se agitó en 3 mL EtOH y se trataron con NaBH4 (20 mg, 0.5 mmol). Después de agitar durante 20 minutos, la reacción se extinguió con HOAc hasta que no se observó burbujeo. La reacción se diluyó con agua (5 mL) y el producto crudo se extrajo en DCM (3x 5mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el residuo se disolvió en HOAc (2 mL) y HCI concentrado ( 1 mL). SnCI2 (225 mg , 1 mmol) se le añadió y la reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas. La reacción cruda se diluyó con agua ( 1 0 mL) y el producto se extrajo en DCM (3x5 mL).

Los extractos orgánicos combinados se concentraron hasta secarlos y se usaron sin purificación adicional . c. 3-Bromo-2-(2.2.2-trifl uoro-etil)-5.6,7.8-tetrah id ro-4H-tienor2.3-dlacepi na: El producto del paso (b) (0.1 8 mmol) se disolvió en CHCI3 (3 mL) y se trató con TMSI ( 1 mmol , 200 uL). Después de calentar durante 1 /2 hora a 70° C, se le añadió otros 200 uL de TMSI y se continuó el calentamiento durante 1 /2 hora. La reacción se enfrió y se extinguió cuidadosamente con 0.5 mL de cada uno de EtOH y agua . La reacción se diluyó con NaOH 1 M (3 mL) y el producto se extrajo en DCM (2x5mL). Los extractos orgánicos se concentraron y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa-MS. RMN con 1 H (CD3OD) d 3.75 (q, J= 1 0.5 Hz, 2H), 3.43-3.34 (m , 4H), 3.26 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.1 6 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.1 6 (t, J= 5.4 Hz, 2H); MS : ESI (positiva): 31 6, 314 (M + H). Ejemplo 3: 2-Bencenosulfonil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno-r2,3-d1acepina (Esquema 1 ) El producto del Ejemplo 1 , paso (d) (75mg, 0.33 mmol) se disolvió en 2 mL DCE y se trató con cloruro de fenilo sulfonilo (83 uL, 0.66 mmol ) seguido por AICI3 (88 mg , 0.66 mmol). Después de calentarla a 80 °C durante1 /2 hora , la reacción se enfrió y se extinguió cuidadosamente con NaOH 1 M . El producto se extrajo en DCM (2x). Los extractos orgánicos se concentraron y el resid uo se di solvió en 3 mL de cada uno EtOH y KOH acuoso al 40% . La reacción se calentó a 100 °C durante 1 4 horas, se enfrió, y se diluyó con agua. El compuesto del título se extrajo en DCM (2x5mL) y se purificó mediante H PLC preparativa-MS. RMN con H (CD3OD) d 7.96 (d , J= 8.1 Hz5 2H), 7.67-7.56 (m, 3H), 5.56 (s, 1 H), 3.38-3.32 (m, 4H)5 3.27-3.23 (m , 2H), 3.09 (t, J= 5.4 Hz, 2H); MS: ESI (positiva): 294 (M + H). Ejemplo 4: (R.S)-2-(2.2.2-Trifluoro-1 -metil-etil)-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tieno-f2.3-cnacepina (Esquema 2) a.) Ester etílico de ácido 2-(2.2,2-Trif luoro-acetil-4,5.7.8 tetrahicfro-tienor2.3-dlazepin-6-carboxílico El producto del Ejemplo 1 , paso (d) (41 0 mg , 1 .82 mmó disolvió en 20 mL de DCE y se trató con anh ídrido trifluoroacético (51 0 uL, 3.64 mmol) y AICI3 (484 mg , 3.64 mmol). La reacción se calentó a 50 °C durante 2 horas, luego se enfrió y se extinguió con más agua. El producto se extrajo en DCM (2x1 5 mL), se secó sobre MgS04 y se concentró para dar 360 mg del compuesto del sub título como un semi sólido. b. ) Ester etílico de ácido 2-(1-Trifluorometil-vinin-4.5,7,8-tetrahidro-tienor2,3-dlazepin-6-carboxílico: Se agitó bromuro de trifenil fosfonio (393 mg, 1.1 mmol) en 7 mL de THF. Se le añadió KHMDS (199 mg, 1.0 mmol) y la solución amarilla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El producto del paso (a) (180 mg, 0.56 mmol) se disolvió en 7 mL de THF y se le añadió a la reacción anterior. La solución se dejó agitando durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se diluyó con EtOAc (25 mL) y se lavó con agua (2x20 mL). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (30% EtOAc en Hex) para dar 100 mg del compuesto del sub título. c. ) Ester etílico de ácido (R.S)-2-(2.2.2-Trifluoro-1-metil-etil)-4,517.8-tetrahidro-tieno-r2,3-d1azepin-6-carboxílico: El producto del paso (b) (40 mg, 0.12 mmol) se disolvió en 5 mL de EtOH y se trató con 10 mg de 10% Pd/C (húmedo, Degussa grado E101). La reacción se agitó rápidamente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 14 horas. La filtración a través de Celite y la concentración dio 37 mg del compuesto del sub título. dj (R.S -2-(2.2.2-Trifluoro-1-metil-etin-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tieno-2.3-dTacepina: El producto del paso (c) (37 mg, 0.11 mmol) se disolvió en 1 mL de CHCI3 y se trataron con TMSI (47 uL, 0.35 mmol). Después de calentarla a 60 °C durante 2 horas, la reacción se enfrió y se concentró. La purificación del residuo crudo mediante HPLC preparativa-MS dio el compuesto del título. RMN con 1H (CD30D) d 6.86 (s, 1H), 3.80 (sept., J= 7.9 Hz5 1H), 3.39-3.30 (m, 4H), 3.17 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 1.48 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS: ESI (positiva): 250 (M + H). Ejemplo 5: 2-Etanosulfonil-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tienor2,3-d1acep¡na (Esquema 1) a.) Ester etílico de ácido 2-Bromo-4.5,7,8-tetrahidro-tienof2,3-dlazepin-6-carboxílico: El producto del Ejemplo I, paso (d) (80 mg, 0.35 mmol) se disolvió en 2 mL de 1:1 CHCI3:HOAc y se trató con NBS (62 mg, 0.35 mmol). Después de 15 minutos, la reacción se concentró hasta secarla, se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se evaporó para dar 105 mg del compuesto del sub título. b.) Ester etílico de ácido 2-Etilsulfanil-4.5.7.8-tetrahidro-tieno- r2,3-dTazepin-6-carboxílico: El producto del paso (a) (105 mg, 0.35 mmol) se disolvió en 1 mL de NMP y se trató con NaSEt (59 mg, 0.7 mmol). Kl (5 mg, 0.03 mmol), y CuO (14 mg, 0.18 mmol). La reacción se calentó a 120 °C durante 24 horas. Se le añadió NaSEt (59 mg, 0.7 mmol), Kl (5 mg, 0.03 mmol), y CuO (14 mg, 0.1 8 mmol) y se continuó calentando durante 24 horas. La reacción se diluyó con agua y DCM (-5 mL de cada uno) y se filtró para eliminar el precipitado pulverulento oscuro. El producto crudo se extrajo en DCM (3x 5 mL) y se concentró hasta -1 mL. El residuo crudo se diluyó con DCM (2 mL) y se trató con Et3N ( 1 40 uL, 1 .05 mmol) y cloroformato de etilo (50 uL, 0.52 mmol ). Después de agitar durante la noche, la reacción se diluyó con EtOAc (5 mL) y se lavó con agua (5x) con el fin de eliminar el NMP residual . La solución orgánica se concentró para dar 80 mg del compuesto del sub título el cual se usó sin purificación adicional . c.) Ester etílico de ácido 2-Etanosulfoni l-4,5,7,8-tetrah id ro-tienor2.3-d1azepin-6-carboxílico: El producto del paso (b) (80 mg, 0.28 mmol) se disolvió en 3 mL de HOAc y se trató con H202 (300 uL de 30% , ~3 mmol ). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 días, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó 4x con agua. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró para dar 62 mg del compuesto del sub título, el cual se usó sin purificación adicional. d.) 2-Etanosulfonii-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tienoí2,3-d1acepi na : El producto del paso (c) (21 mg, 0.066 mmol) se disolvió en 2 mL de EtOH y se trató con 2 mL de 40% KOH y posteriormente se calentó a 100°C en un tanque sellado durante la noche. La reacción se enfrió y se diluyó con agua. El compuesto del título se extrajo en DCM (3x) y se purificó mediante HPLC preparativa-MS. RM N con 1 H (CD3OD) d 7.47 (s , 1 H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24-3.01 (m , 8H), 1 .28 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS : ESI (positiva): 246 (M + H). Ejemplo 6: (R.S)-1 -Trifluorometil-1 ,2,3-4.5.6. ,7.8-octahidro-9-tia-6-aza-ciclopentaíalazu leno (Esq uema 3) a. ) Ácido (R.S)-4.4.4-Trifluoro-3-(5.6.7.8-tetrahidro-4H-tieno-2.3-d1azepin-2-i l)-butírico: Se agitó trietilfosfonoacetato (56 mg, 0.25 mmol ) y el producto del Ejemplo 4, paso (a) (40 mg , 0.1 2 mmol) en 2 mL de TH F. La reacción se trató con LiHM DS (0.2 mL de 1 M) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió con 5 mL agua y el producto se extrajo en DCM (2x5mL) y se secó sobre MgS04. El extracto orgánico se concentró hasta secarlos y el residuo se disolvió en 5 mL de EtOH y se trató con ~1 0 mg de 1 0% Pd/C (húmedo, Degussa grado E101 ). Después de agitar bajo hidrógeno durante 3 d ías, la reacción se filtró a través de Celite y se trató con NaOH 1 M ( 1 mL). Después de agitar durante 2 horas a 60° C, la reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo en DCM (3x5 mL) para dar 45 mg del compuesto del sub título, el cual se usó sin purificación adicional. b. ) Ester etílico de ácido (R,S)-3-Oxo-1 -trifluorometi l-2.3,4.5.7,8- hexahidro-1 H-9-tia-6-aza-ciclopentafa1azuleno-6-carboxílico: El producto del paso (a) (45 mg, 0.1 2 mmol) se disolvió en DCE (2 mL) y se trató con cloruro de oxalilo (43 uL, 0.49 mmol) y 1 gota de DM F. Después de agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente, la reacción se concentró hasta secarla y se disolvió en 2 mL de DC . Se le añadió AICI3 (66 mg, 0.50 mmol) y la reacción se agitó durante 5 minutos. La reacción se extinguió con agua y el producto crudo se extrajo en DCM (2x) para dar 32 mg de un aceite oscuro que se usó sin purificación adicional . Los enantiómeros del compuesto del sub título se pudieron separar usando una columna Chiralpak® AD-RH® de 20 x 250 mm de Chiral Technologies (MeOH fase móvil) para dar el enantiómero 1 (tiempo de reacción = 9.8 minutos) y el enantiómero 2 (tiempo de reacción = 1 1 .5 minutos). c.) (R.S -Trifluorometil- .Z.S^.S.e.T.S-octahidro-g-tia-e-aza-ciclopentaraTazuleno : El producto del paso (b) (racémico, 32 mg , 0.10 mmol) se disolvió en DCE ( 1 mL) y se trató con Zn l2 (64 mg, 0.2 mmol) y NaCNBH3 (44 mg, 0.7 mmol). Se formó una suspensión espesa después de agitar durante la noche. La reacción se filtró y el sólido se lavó con DCM . Los filtrados combinados se lavaron con agua ( 1 x5mL) y se concentraron hasta secarlos. El residuo se disolvió en CHCI3 (2 mL) y se trató con TMS I (70 uL, 0.5 mmol). Después de calentar a 60° C durante 1 hora, se le añadió otros 50 uL of TMS I y se continuó el calentamiento durante 14 horas. La reacción se enfrió, se concentró hasta secarla, y se purificó mediante HPLC preparativa- MS para dar el compuesto del título. RMN con 1 H (CD3OD) d 4.02- 3.97 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 4H), 3.18 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J= 5.4 Hz5 2H), 2.83-2.65 (m, 3H), 2.57-2.47 (m, 1H); MS: ESI (positiva): 262 (M + H). Ejemplo 7: (R.S)-3.3-Dimetil-1-trifluorometil-1.2.3.4.5.6.7.8-octahidro-9-tia-6-aza-ciclopentaralazulerto (Esquema 3) a. ) Ester etílico de ácido (R.S)-3,3-Dimetil-1 -trifluorometil-2,3.4.5.7.8-hexahidro-1 H-9-tia-6-aza-ciclopentara1azuleno-6-carboxílico: Se enfrió DCM (3mL) hasta -78° C y se trató con TiCI4 (190 uL, 1.73 mmol) seguido por Me2Zn (0.86 mL de 2M en tolueno). Después de agitar la suspensión rojo oscuro a -78 °C durante 15 minutos, el producto del Ejemplo 6, paso (b) (racémico, 100 mg, 0.29 mmol) se le añadió como una solución en 3 mL de DCM. Se calentó la reacción hasta 0 °C y se agitó durante 3 horas. La solución se vació sobre hielo y el producto se extrajo en DCM (2x10 mL). El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró para dar 84 mg del compuesto del sub título, el cual se usó sin purificación adicional. b. (R.S -3.3-Dimetil-1-trifluorometil-1.2.3.4.5.6.7.8-octahidro-9-tia-6-aza-ciclopentafalazuleno: El producto del paso a) (37 mg, 0.10 mmol) se disolvió en CHCI3 (2 mL) y se trató con TMSI (1 mmol, 140 uL). Después de calentarla a 60 °C durante 2 horas, la reacción se extinguió con MeOH y se concentró hasta secarla. El compuesto del título se obtuvo después de la purificación del residuo crudo mediante HPLC preparativa-MS. RMN con 1H (CD3OD) d 4.09-3.94 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 4H), 3.17 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.08 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.53 (dd, J= 9, 13.5 Hz, 1H), 2.31 (dd, J= 6.6, 13.8 Hz51H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS: ESI (positiva): 290 (M + H). Ejemplo 8: 2-(2.2.2-Trifluoro-1.1-dimetil-etil-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tienor2.3-dlacepina (Esquema 2) a.) Ester etílico de ácido 2-(2,2,2-Trifluoro-1.1 -dimetil-etil)-4,5,7,8-tetrahidro-tieno-f2,3-d1azepin-6-carboxílico: Se enfrió DCM (2 mL) hasta -78°C y se trató con TiCI4 (82 uL, 0.75 mmol) seguido por Me2Zn (370 uL para 2 M). Después de agitar durante 15 minutos a -78° C, se le añadió el producto del Ejemplo 4, paso (a) (40 mg, 0.125 mmol) como una solución en 3 mL de DCM. Se calentó la reacción hasta 0o C durante 1 hora, luego hasta temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se extinguió sobre hielo y se extrajo en DCM (2x5 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar 34 mg del compuesto del sub título el cual se usó sin purificación adicional. bj 2-(2.2.2-Trifluoro-1.1-dimetil-etm-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tienor2.3-d1acepina: El producto del paso (a) (34 mg, 0.1 mmol) se disolvió en 2 mL CHCI3 y se trató con TMSI (140 uL, 1 mmol). Después de calentarla a 60 °C durante 2 horas, la reacción se concentró hasta secarla y el compuesto del título se purificó mediante HPLC preparativa-MS. RMN con 1H (CD3OD) d 6.91 (s, 1H), 3.39-3.32 (m, 4H), 3.21-3.17 (m, 2H), 3.09-3.05 (m, 2H), 1.55 (s, 6H); MS: ESI (positiva): 264 (M + H). Ejemplo 9: 3-Bromo-4-metil-2-(2.2,2-trifluoro-etil)-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tienor2,3-dlacepina (Esquema 2) a.) Ester etílico de ácido 4-metilen-45.7.8-tetrahidro-tienor2.3-d1azepin-6-carboxílico: Se disolvió bromuro de metil trifenilfosfonio (6.3g, 17.6 mmol) en 150 mL de THF y se enfrió hasta 0o C. Se le añadió KHMDS (3.2g, 16.2 mmol) por porciones y la reacción se agitó durante 1/2 hora. El producto del Ejemplo 1, paso (c) (3.0g, 12.5 mmol) se le añadió como una solución en 25 mL de THF. Se calentó la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró y el producto del título se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0% a 40% EtOAc en hexanos) para dar 2.6g del compuesto del sub título. b. ) Ester etílico de ácido (R,S)-4-Metil-4,5,7,8-tetrah idro-tieno-r2.3-d1azepin-6-carboxílico: El producto del paso (a) se disolvió en 1 00 mL de EtOH y se trató con 0.5g de Pd/C al 1 0% (húmedo, Degussa tipo E1 01 ). Después de agitar rápidamente durante 14 horas bajo una atmósfera de hidrógeno, la reacción se filtró a través de Celite y se concentró para dar 2.3g del compuesto del subtítulo como un aceite transparente. MS: ESI (positiva): 240 (M + H). c. ) Ester etílico de ácido 2,3-Dibromo-4-metil-4.5,7.8-tetrahidro-t»eno-2.3-diazepin-6-carboxílico: El producto del paso (b) (5.6g , 23.4 mmol) se disolvió en 250 mL de ciclohexano y se trató con NaHC03 ( 1 1 .8g , 140 mmol). Se le añadió bromo (3.6 mL, 70.3 mmol) lentamente y la reacción se agitó durante 1 /2 hora a temperatura ambiente, después de este tiempo, se extinguió con Na2S03 ( 1 80 mL de 5% acuosa). Después de agitar rápidamente durante 1 5 minutos. Se le añadió EtOAc (-1 00 mL) y se sacó la capa orgánica y se secó sobre MgS04 para dar el compuesto del sub título. Los dos enantiómeros fueron separados usando una columna Chiralpak® AD-RH® de 20 x 250 mm de Chiral Technologies ( 1 0 mL/min de MeOH fase móvil) para dar enantiómero 1 (tiempo de reacción = 9.8 minutos) y enantiómero 2 (tiempo de reacción = 1 1 .4 minutos) del compuesto del subtítulo . d. ) Ester etílico de ácido 3-bromo-4-metil-2-(2.2.2-trifl uoro-acetil)-4.5.7.8-tetrahidro-tienor2T-diazepin-6-carboxíl ico : El producto del paso (c) (enantiómero 2, 60 mg , 0.1 5 mmol ) se disolvió en 2 mL de THF seco y se enfrió hasta -78° C. Se le añadió butil litio (0.1 1 mL de 1 .6 ) y la solución se agitó durante 5 minutos, luego se extinguió con 2,2 ,2-trifluoroetanol trifluoroacetilo (50 uL, 0.24 mmol). Después de calentar hasta temperatura ambiente, la reacción se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (lavando con EtOAc). El filtrado se evaporó para dar 62 mg del compuesto del sub título, que se usó sin purificación adicional . e. ) Ester etílico de ácido 3-Bromo-4-metil-2-(2,2,2-trif luoro-etih-4,5,7,8-tetrahidro-tienof2,3-d1azep¡ n-6-carboxíl¡co : El producto del paso (d) (62 mg, 0.1 5 mmol ) se disolvió en 2 mL de EtOH y se trató con NaBH4 (0.6 mmol ). Después de 1 5 minutos, la reacción se extinguió con HOAc hasta que cesó el burbujeo y se diluyó con agua. El producto se extrajo en DCM (2x5 mL), se secó sobre MgS04 y se concentraron . El residuo crudo se disolvió en 3 mL de 1 : 1 HOAc: HCI concentrado y se trató con SnCI2 (225 mg , 1 mmol). La reacción se calentó a 70° C durante 1 hora y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 d ías. La reacción se diluyó con EtOAc ( 10 mL) y se lavó con agua (2x) y NaOH 1 M (2x). La solución orgánica se concentró hasta secarla para dar 40 mg del compuesto del sub título, que se usó sin purificación adicional . f. ) 3-Bromo-4-metil-2-[2 ,2,2-trifluoro-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno-[2,3-d]acepina: El producto del paso (e) (40 mg, 0.10 mmol) se desprotegió y se purificó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 2, paso (c). R N con H (CD30D) d 3.75 (q, J= 10.4 Hz, 2H), 3.63- 3.55 (m, 3H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 1.35 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS: ESI (positiva): 328, 330 (M + H). Ejemplo 10: 2-Etanosulfonil-3,4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienor2,3- dlacepina (Esquema 4) a. ) Ester etílico de ácido 3-Bromo-4-metil-4,5.7.8-tetrahidro- tienof2,3-d1azepin-6-carboxílico: Se calentó el producto del Ejemplo 9, paso (c) (enantiómero 2, 0.75g, 1.9 mmol) y Zn (0.25g, 3.8 mmol) a reflujo en 20 mL de cada uno de agua y HOAc. Después de 1/2 hora, la reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc, y se lavó 2x con agua. Se secó la capa orgánica sobre MgS0 y se concentraron para dar 490 mg del compuesto del sub título como un aceite. b. ) Ester etílico de ácido 3.4-Dimetil-4.5.7.8-tetrahidro-tienof2,3- dlazepin-6-carboxílico: El producto del paso (a) (150 mg, 0.47 mmol) se disolvió en 3 mL de dioxano y se trató con Me2Zn (0.47 mL de 2M en tolueno) y Pd(ddf)2CI2 ( 1 1 mg , 0.014 mmol). Después de calentarla a 1 00 °C durante 3 horas, la reacción se extinguió con agua y se filtró. El filtrado se dividió entre EtOAc y agua (7 mL de cada uno). Se secó la capa orgánica sobre gS04 y se concentró para dar 92 mg del compuesto del sub título, el cual se usó sin purificación adicional. c.) Ester etílico de ácido 2-Bromo-3.4-dimetil-4.5,7,8-tetrahidro-tienor2,3-dlazepin-6-carboxílico : El producto del paso (b) (92 mg, 0.36 mmol) se disolvió en 4 mL de 1 : 1 HOAC/CHCI3 y se trató con NBS (67 mg, 0.38 mmol). Después de agitar durante 1 /2 hora, la reacción se diluyó con EtOAc (70 mL) se lavó con agua (3x30 mL) y NaOH 1 M (2x30 mL). La solución orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtO Ac/Hex) para dar 90 mg del compuesto del sub título. d.) Ester etíl ico de ácido 2-Etilsulfanil-3.4-dimetil-4.5.7.8-tetrahidro-tienor2.3-d1azepin-6-carboxílico: El producto del paso (c) (60 mg, 0.18 mmol) se disolvió en 2 mL de NM P y se trató con NaSEt (45 mg, 0.54 mmol ), Kl (3 mg, 0.01 8 mmol), y CuO (7 mg , 0.09 mmol). Después de calentar durante 2 d ías a 1 20° C, se le añadió una cantidad adicional de NaSEt' (45 mg , 0.54 mmol ), Kl (3 mg , 0.01 8 mmol ), y CuO (7 mg, 0.09 mmol) y se continuó el calentamiento durante 3 d ías. La reacción se diluyó con 2 mL de cada uno de DCM y agua. El precipitado negro resultante se filtró y se desechó. El filtrado se evaporó hasta secarlo al vacío, luego se diluyó con DCM (4 mL) y se trató con Et3N (111 uL, 0.8 mmol) y cloroformato de etilo (70 uL, 0.7 mmol). Después de agitar durante 1/2 hora, la reacción se diluyó con DCM (5 mL) y se lavó con agua (2x 5 mL). Concentración de la capa orgánica dio aproximadamente 55 mg 20 del compuesto del sub título, el cual se usó sin purificación adicional. e.) 2-Etanosulfonil-3.4-dimetil-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tieno-r2.3-dlacepina: El producto del paso (d) (55 mg, 0.17 mmol) se disolvió en 2 mL de HOAc y se trató con H202 al 30% (220 uL, 2 mmol). Después de calentarla a 70° C durante 1 hora, la reacción se diluyó con agua (8 mL) y el producto se extrajo en DCM (3x5 mL). Se disolvió el residuo crudo en 4 mL de 1:1 EtOH:40% KOH (ac.) y se calentó hasta 100 °C durante 14 horas. La reacción se enfrió y se diluyó con agua. El producto se extrajo en DCM (2x5 mL) y se purificó mediante HPLC preparativa-MS para dar el compuesto del título. RMN con 1H (CD3OD) d 30 3.64-3.19 (m, 7H), 3.25 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.36 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS: ESI (positiva): 274 (M + H). Ejemplo 11 : (R.S)-2.2-DimetN-1-(4-metil-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tienor2.3-dTazepin-2-il)-propan-1-ona (Esquema 4) a. ) Ester etílico de ácido (R.S)-2-Bromo-4-metil-4.5,7.8-tetrahidro-tienor2.3-dlazepin-6-carboxílico: El producto del Ejemplo 9, paso (b) (racémico, 80 mg, 0.35 mmol) se disolvió en 2 mL de 1:1 CHCI3/HOAC. Se le añadió N-Bromo-succinamida (62 mg, 0.35 mmol) y la reacción se agitó durante 15 minutos. La concentración y la purificación mediante cromatografía en gel de sílice dio el compuesto del sub título como un aceite amarillo. b. (R.S)-2.2-dimetil-1-(4-metil-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tienor2.3-d1azepin-2-il)-propan-1-ona: El producto del paso (a) (55 mg, 0.17 mmol) se disolvió en THF (2 mL) y se enfrió hasta -78° C. Se le añadió butil litio (0.16 mL de 1.6M) y la reacción se agitó durante 15 minutos. Después de extinguirse con cloruro de trimetil acetilo (41 uL, 0.34 mmol) se calentó la reacción hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo crudo se disolvió en 2 mL de EtOH y se trató con 2 mL de 40% KOH (ac). Después de calentar durante la noche a 100° C, la reacción se enfrió y se diluyó con agua. El producto se extrajo en DCM (2x) y el compuesto del título se purificó mediante HPLC preparativa-MS. RMN con 1H (CD3OD) d 7.69 (s, 1H), 3.51-3.12 (m, 7H), 1.46 (d, J= 7.2 H, 3H), 1.36 (s, 9H); S: ESI (positiva): 252 (M + H). Ejemplo 12: 1-(3-Bromo-4-metil-567,8-tetrahidro-4H-tieno-r2.3-d1azepin-2-¡l)- 2,2-dimetil-propan-1-ona (Esquema 4) a. ) Ester etílico de ácido 3-Bromo-2-(2.2-dimetil-prop¡onil)-4-metil-4.5.7.8-tetrahidro»tienor2,3-d1azepin-6-carboxílico: El producto del Ejemplo 9, paso (c) (enantiómero 2, 200 mg, 0.50 mmol) se disolvió en 10 mL de THF y se enfrió hasta -78° C. Se le añadió butil litio (0.31 mL de 1.6M) y la reacción se agitó durante 15 minutos. Después de extinguirse con cloruro de trimetil acetilo (90 uL, 0.75 mmol) se calentó la reacción hasta temperatura ambiente y se concentró. La purificación del residuo crudo mediante cromatografía en gel de sílice dio 170 mg del compuesto del sub título. b. ) 1-(3-Bromo-4-metil-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tienor2,3-dlazepin-2-¡l)-2,2-dimetil-propan-1-ona: El producto del paso (a) (56 mg, 0.14) se agitó en 2 mL de CHCI3 y se trató con TMSI (57 uL, 0.42 mmol). Después de calentarla a 70° C durante 1 hora, se le añadió otros 0.42 mmol de TMSI y se continuó calentando durante 1 hora. La reacción se enfrió y se dividió entre NaOH 1M y CHCI3. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante HPLC-MS para dar el compuesto del título. RMN con 1H (CD3OD) d 3.74-3.56 (m, 4H), 3.43-3.20 (m, 3H), 1.35 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H); MS: ESI (positiva): 330, 332 (M + H).

Ejemplo 13. (R.S)-2-(2.2.2-Trifluoro-etih-4.4a.5.6.7.8-hexahiclro-3H-1 -tia-6-aza-ciclopentafcdlazuleno (Esquema 5) a. ) Ester etílico de ácido (E,Z)-4-Etoxicarbonilmetileno-4.5,7,8-tetrahidro-tienor2.3-dlazepin-6-carboxílico : Se le añadió una solución de LHMDS 1 .6M en THF ( 1 5 mL) al producto del Ejemplo 1 , paso (c) (2.0 g , 8.37 mmol) y fosfonoacetato de trietilo (4 mL, 1 6.74 mmol) en THF anhidro ( 100 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se trató con más solución de LHM DS (3.2 mL de 1 .6 M ) y trietilfosfonoacetato (800 pL, 3.3 mmol) . Después de agitar durante 3 horas , la reacción se extinguió con agua y se diluyó con 1 0 DCM . Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se concentró para dar el compuesto del sub título, el cual se usó sin purificación adicional . MS: ESI (positiva): 31 0 (M + H ). b. ) Ester etílico de ácido (R,S)-4-Etoxicarbonilmetil-4,5.7,8-tetrahidro-tienor2,3-d1azepin-6-carboxílico : El producto del paso (a) (2.47 g, 8 mmol) se agitó con 2.0 g de Pd/C al 1 0% (húmedo, Degussa grado E1 01 ) en metanol (8 mL) bajo H2 ( 1 Atm) durante 72 horas. La reacción se filtró sobre Celite y se concentró hasta secarla para dar el compuesto del sub título como un aceite, el cual se usó sin purificación adicional . MS : ESI (positiva): 31 2 (M + H). c. ) Ester etílico de ácido (R,S)-4-Carboximetil-4,5,7 ,8-tetrahidro-tieno[2 ,3-d]azepin-6-carboxílico: El producto del paso a(b) (2.47 g, 8 mmol) se agitó en etanol (60 mL) con NaOH 1 M (30 25 mL) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se acidificó con HCI 1 M y se dividió entre DCM y agua . Se lavó la capa orgánica con agua, se secó sobre MgS04, y se concentró hasta secarla para dar los 2.1 3 g del compuesto del sub título como un aceite amarillo. MS: ES I (positiva): 284 (M + H). d . ) Ester etílico de ácido (R,S)-3-Oxo-3.4.4a.5.7,8-hexahidro-1 -tia-6-aza-ciclopentarcd1azuleno-6-carboxílico : Se le añadió cloruro de oxalilo (3mL, 37.7 mmol ) y una cantidad catalítica de DM F a una solución del producto del paso c) (2.1 3 g, 7.54 mmol) en DCM (40 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró hasta secarla y se disolvió nuevamente en dicloroetano ( 100 mL): Se le añadió AICI3 (2.0 g, 1 5.1 mmol) a la solución y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con hielo y se dividió entre DCM y agua . La capa orgánica se concentró para dar el compuesto del sub título, que se purificó mediante cromatografía (EtO Ac/Hex, aislado 1 .02g) antes de usarla en los pasos subsiguientes. MS: ESI (positiva): 266 (M + H). e.) Ester etílico de ácido (R.S)-3.4,4a.5.7.8-Hexahidro-1 -tia-6-aza- ciclopentafcd1azuleno-6-carboxíl ico: Se le añadió AICI3 (627 mg , 4.72 mmol) a BH3fBuN H2 (492 mg , 5.66 mmol) en DCM (2ml_) a 0o C. La solución se agitó durante 1 0 minutos luego se trató con el producto del paso (d) (250 mg , 0.943 mmol ) como una solución en DCM ( 1 ml_). Después de calentar hasta temperatura ambiente, la reacción se extinguió con HCI 0.1 M por goteo y se concentró hasta secarla. La reacción se diluyó en HCI 1 M y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se concentró para dar el compuesto del sub título, que se purificó mediante cromatografía (EtO Ac/Hex) antes de usarla en los pasos subsiguientes. MS: ESI (positiva): 252 (M + H). f. ) Ester etílico de ácido (R.S)-2-Bromo-3.4.4a.5.7.8-hexah idro-1 -t¡a-6-aza-ciclopentarcd1azuleno-6-carboxílico: Se preparó el compuesto del sub título mediante el método del Ejemplo 1 , paso (h) usando el prod ucto del paso (e) y se usó en forma cruda sin purificación. g. ) Ester etílico de ácido (R,S)-2-(2.2.2-Trifluoro-acetil)-3.4.4a.5.7.8-hexahidro-1 -tia-6-aza-ciclopentafcdTazuleno-e-carboxílico: Una solución de nBuLi 1 .6M en hexano ( 1 30 pL) se le añadió a una solución del producto del paso f) (69 mg , 0.208 mmol ) en THF anhidro (mL) a -78° C y se agitó durante 1 5 minutos. Se le añadió éster 2,2,2-trifluoro-etílico de ácido trifluoro-acético (50 pL, 0.270 mmol) y se calentó la reacción hasta temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua, se extrajo en acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron .

Se le añadió anhídrido trifluoroacético (750 pL, 5.36 mmol) y AICI3 (600 mg , 4.51 mmol) a una solución del producto crudo en dicloroetano ( 1 0 mL) y la reacción se calentó a 80° C durante la noche. La reacción se enfrió hasta tem peratura ambiente, se extinguió con agua y se extrajo en DCM . La capa orgánica se concentró para dar el compuesto del sub título, que se usó en forma cruda sin purificación. MS: ESI (positiva): 348 (M + H). h. ) Ester etílico de ácido (R S)-2-(2.2.2-Trifluoro-eti0-3.4.4a.5.7.8-hexahidro-1 -tia-6-aza-ciclopentarcd1azuleno-6-carboxílico: Se le añadió NaBH4 ( 1 5 mg , 0.208 mmol ) y una cantidad catal ítica de ácido acético al producto del paso (g) (72 mg , 0.208 mmol ) en etanol (3 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se extinguió con ácido acético (por goteo) y se dividió entre agua y DCM . La capa orgánica se concentró. Se le añadió cloruro de estaño dihidratado (1 87 mg , 0.832 mmol) al producto crudo en ácido acético (2 mL) y la reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas. Se le añadió más SnCI2 ( 1 50 mg) y la reacción se calentó durante otras 4 horas. La reacción se diluyó luego con agua y se extrajo en DCM . La capa orgánica se concentró para dar el compuesto del sub título , que se usó sin purificación adicional. i. ) (R.S)-2-(2.2.2-trifl uoro-etil -4.4a.5.6.7.8-hexahidro-3H-1 -tia-6- aza-ciclopentarcdlazuleno: Se le añadió TMS I (45 pL) al producto del paso (h) en DCM (2 mL) y se calentó hasta 50° C en la oscuridad durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extinguió con metanol. La reacción se concentró y se purificó mediante LCMS preparativa para dar el compuesto del título. RM N con H (CD3O D) d 3.58-3.71 (m , 2H), 3.51 (q , J= 1 0.8 Hz, 2H), 3.07-3.1 6 (m , 3H ), 2.99-3.04 (m , 4H), 1 .91 -2.07 (m, 2H). MS: ESI (positiva): 262 (M+H). Ejemplo 14. (R,S)-2-bromo-3.3-dimetil-4.4a, 5.6.7, 8-hexah id ro-3H-1 -tia-6-aza-ciclopentarcdlazuleno (Esquema 5) a. ) éster etílico de ácido (R.S)-3.3-Dimetil-3.4 4a.5.7 8-hexahidro-1 -tia-6-aza-ciclopentarcd1azuleno-6-carboxílico: Se le añadió una solución de Me2Zn 2M en tolueno (1 ml_) a TiCI4 (380 mg , 2.02 mmol ) en DCM a -78° C y se agitó durante 1 0 minutos. El producto del Ejemplo 1 3, paso (d) (89 mg , 0.336 mmol) se le añadió y se calentó la reacción hasta 0o C y se agitó en frío durante 1 hora. La reacción se extinguió con agua y se extrajo en DCM . La capa orgánica se concentró para dar el compuesto del sub título que se purificó mediante LCMS preparativa antes de usarla en los pasos subsiguientes. MS: ESI (positiva): 280 (M + H). b. ) Éster etílico de ácido (R,S)-2-bromo-3,3-dimeti l-3.4.4a.5.7,8- hexah idro-1 -tia-6-aza-ciclopentafcd1azuleno-6-carboxíl ico: Se preparó el compuesto del sub título mediante el método del Ejemplo 5, paso (a) usando el producto del paso (a) y se usó en forma cruda sin purificación. c.) (R.S)-2-Bromo-3.3-dimetil-4,4a.5.6,7,8-hexahidro-3H-1-tia-6-aza-ciclopenta[cd1azuleno: El compuesto del título se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 5, paso (d) usando el producto del paso (b) y se purificó mediante HPLC preparativa-MS. RMN con 1H (CD3OD) d 3.31-3.58 (m, 3H), 2.85-3.07 (m, 3H), 2.63 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 2.24 (dd, J= 6.9 Hz3 J= 12.3 Hz, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 1.44 (s, 3H) 1.26 (s, 3H). MS: ESI (positiva): 288 (M + H). Ejemplo 15 (R.S)-2-Bromo-5-metil-5.6..7.8-tetrahidro-4H-tieno-2.3-diacepina (Esquema 6) a.) Ester etílico de ácido' (R.S)-5-Metil-4-oxo-4.5.7.8-tetrahidro-tieno-2,3-diazepin-6-carboxílico: El producto del Ejemplo 1, paso (c) (1.06g, 4.4 mmol) se disolvió en 20 mL de THF y se trató con LHMDS (5.3 mL de 1 M en THF). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se le añadió Mel (326 uL, 5.3 mmol) y la reacción se agitó 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se evaporó en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10% a 30% de EtOAc en hexanos) para dar 1 75 mg del compuesto del sub título. b. ) Ester etíl ico de ácido (R.S)-5-Metil-4.5.7.8-tetrahidro-tienor2,3-dlazepin-6-carboxíl ico : El producto del paso (a) (75 mg, 0.30 mmol) se disolvió en DCE (3 mL) y se trató con Znl2 ( 1 43 mg, 0.45 mmol) seguido por NaCNBH3 (1 32 mg, 2.1 mmol). Después de agitar durante 3 d ías a temperatura ambiente, la reacción se filtró y el filtrado se lavó con DCM y se desechó. Se combinaron los lavados orgánicos, se lavaron con agua (2 x 1 0 mL), y se secaron sobre MgS04. La concentración dio 22 mg de una mezcla del compuesto del sub título y el alcohol correspondiente a mono-reducción del material inicial cetona. La mezcla se llevó directamente a los pasos subsiguientes. c. ) (R,S)-2-Bromo-5-metil-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tienof2.3-dlacepina: El producto del paso (b) (22 mg , 0.092 mmol) se disolvió én 2 mL de 1 : 1 HOAc:CHCI3 y se trató con NBS (25 mg , 0.1 4 mmol). Después de agitar durante 1 /2 hora, la reacción se concentró hasta secarla y se trató con 2 mL de EtOH y 2 mL de 40% KOH . Después de calentarla a 1 00 °C durante 24 horas y luego a 1 20 °C durante otras 24 horas, la reacción se enfrió, se diluyó con agua, y se extrajo 3x con DCM . La purificación mediante HPLC preparativa-MS dio el compuesto del título. MS : ESI (positiva): 248 (M + H). Ejemplo 16: 4-metil-1 -trifluorometil-1 .2.3.4.5.6.7.8-octahidro-9-tia-6-aza- ciclopentaralazuleno (Esq uema 3) a.) Ester etílico de ácido 4-Metil-4.5.7,8-tetrahidro-tienof2,3-dlazepin-6-carboxílico: El producto del Ejemplo 9, paso (c) (enantiómero 2, 1 .0 g , 2.51 mmol) se disolvió en 100 mL de EtOH y se trató con 1 g de Pd/C (húmedo, Degussa grado E1 01 ) y se agitó rápidamente bajo 1 Atm de H2 durante 2 horas. La reacción se filtró a través de celite y se concentró para dar 600 mg del compuesto del sub título. b.) éster etíl ico de ácido 4-metil-2-(2,2.2-trifluoro-aceti0-4,5,7.8-tetrahidro-tienof2.3-dTazepin-6-carboxílico: El producto del paso (a) se disolvió en DCE ( 1 00 mL) y se trató con AICI3 (3.3 g, 25 mmol ) seguido por anhídrido triflouroacético (3.5 mL, 25 mmol). Después de calentarlo a 80 °C durante 2 horas, se le añadió otra parte de AICI3 y anhídrido trifluoroacético (25 mmol de cada uno). Después de agitar durante 1 hora a 80° C, la reacción se extinguió sobre hielo y cuidadosamente se hizo básica mediante la adición cautelosa de Et3N . El precipitado espeso se filtró y se desechó. La mezcla resultante se extrajo con DC (3x100 mL). Después de la concentración de los extractos hasta aproximadamente 100 mL, se le añadió 0.5 mL de cada uno de cloroformato de etilo y DI EA. Después de agitar durante 1 /2 hora, la solución se lavó con agua, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (25% EtO Ac/Hex) para dar 460 mg del compuesto del sub título. c. ) Ester etílico de ácido 2-( 1 -Carboximetil-2,2,2-trifl uoro-etil)-4-metil -4.5.7.8-tetrahidro-tieno-r2,3-d1azepin-6-carboxíli co : El producto del paso (b) (460 mg , 1 .37 mmol ) se disolvió en 25 mL de THF y se trató con trietilfosfonacetato (550 uL, 2.74 mmol) y LHM DS (2.2 mL de 1 M en TH F). Después de agitar durante 1 5 minutos, la reacción se extinguió con agua ( 1 00 mL) y el producto se extrajo en DCM (2x50mL). Después de secar los extractos sobre MgS04 y de la concentración , el residuo crudo se disolvió en EtOH (50 mL) y se trató con 300 mg Pd/C (10% , húmedo, Degussa grado E1 01 ). Después de agitar bajo 1 Atm de H2 durante 2 horas, la reacción se filtró a través de Celite y se trató con NaOH 1 M ( 10 mL). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la reacción se acidificó con HCI 1 M y el producto se extrajo en DCM (2x25 mL). Los extractos se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar 0.5g del compuesto del sub título, el cual se usó sin purificación adicional . d. ) Ester etílico de ácido 4-metil-3-oxo-1 -trifl uorometil-2.3.4.5.7.8-hexahidro-1 H-9-tia-6-aza-ciclopentafa1azuleno-6-carboxílico: El producto del paso (c) (500 mg, 1 .3 mmol) se disolvió en DCM (20 mL) y se trató con DMF (50 uL) seguido por cloruro de oxalilo (240 uL, 1 .45 mmol ). Después de agitar durante 1 /2 hora , se le añadió una cantidad adicional de cloruro de oxalilo (240 uL).

Después de agitar durante 1 hora adicional , la reacción se concentró hasta secarla y el residuo se disolvió nuevamente en DCM (5 mL). Se le añadió AICI3 (360 mg , 2.7 mniol ) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua con hielo ( 1 0 mL) y el producto se extrajo en DCM/EtOH (4: 1 , 2x30 mL). Los extractos se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar 468 mg del compuesto del sub título, el cual se usó sin purificación adicional . Los diaestereómeros se pudieron separar mediante cromatografía en gel de sílice (25% a 35% de EtOAc en Hex) para dar el diaestereómero 1 (punto superior, primer producto de elución) y el diaestereómero 2 (punto inferior, segundo producto de elución). e.) Ester etílico de ácido 4-Metil-1 -trifluorometil-2,3,4,5,7,8-hexah id ro-1 H-9-tia-6-aza-ciclopentaraTazuleno-6-carboxílico : El producto del paso (d) (mezcla de diaestereómeros, 234 mg , 1 .54 mmol) se disolvió en 5 mL de EtOH y se trató con NaBH4 ( 1 1 7 mg, 3.1 mmol). Después de agitar durante 1 5 minutos, la reacción se extinguió con HOAc y se diluyó con agua ( 1 0 mL). El producto se extrajo en DCM (2x25 mL) y los extractos se concentraron hasta secarlos. El residuo crudo se disolvió en HOAc (8 mL) y HCI concentrado (4 mL) y se trató con SnCI2 ( 1 .4 g , 6.2 mmol). Después de calentarse a 80° C durante 1 hora, la reacción se enfrió y se diluyó con agua ( 1 5 mL). El producto se extrajo en DCM (3x25 mL) y los extractos se secaron sobre MgS04 y se concentraron hasta secarlos. Los diaestereómeros se separaron mediante HPLC (Novapak C-18, 19x300 mm, 55% CH3CN/agua, 10 mL/min) para dar el diaestereómero 1 (temperatura ambiente = 23.0 min) y el diaestereómero 2 (temperatura ambiente = 24.2 min) para dar aproximadamente 20 mg de cada diaestereómero. f.) 4-MetH-1-trifluorometil-1.2.3.4.5.6.7.8-octahidro-9-tta-6-aza-ciclopentafalazuleno: El producto del paso (e) (diaestereómero 1 y diaestereómero 2, por separado, 20 mg, 0.06 mmol) se disolvió en 3 mL de CHCI3 y se trataron con TMSI (40 uL, 0.29 mmol). Después de calentarla a 70° C durante la noche, la reacción se extinguió con MeOH (5 mL) y 1 M NaOH (2 mL). El compuesto del título se extrajo en CHCI3 (2x10 mL) y se purificó posteriormente mediante HPLC preparativa-MS. Diaestereómero 1: RMN con 1H (CD3OD) d 4.01-3.90 (m, 1H), 3.43-2.95 (m, 8H), 2.87-2.64 (m, 3H), 2.56-2.44 (m, 1H), 1.33-1.31 (m, 3H). MS: ESI (positiva): 276 (M + H). Diaestereómero 2: RMN con 1H (CD3OD) d 4.01-3.90 (m, 1H), 3.42-2.94 (m, 8H), 2.84-2.64 (m, 3H), 2.55-2.45 (m, 1H), 1.32-1.29 (m, 3H). MS: ESI (positiva): 276 (M + H). Ejemplo 17. 3.3.4-Trimetil-1-trifluorometil-1.2.3.4.5.6.7.8-octahidro-9-tia-6-aza-ciclopentafalazuleno (Esquema 3) Se enfrió DCM (5 mL) hasta -78°C y se trató con TiCI4 (91 uL, 0.83 mmol) y Me2Zn (0.4 mL de 2M en tolueno). Después de agitar durante 10 minutos, el producto del Ejemplo 16, 1 paso (d) (diaestereómero 1 y diaestereómero 2, por separado, 50 mg de cada uno, 0.14 mmol) se disolvió en 5 mL de DCM y se añadió a la mezcla oscura resultante. Se calentó la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. La reacción se extinguió sobre hielo y el producto se extrajo en DCM (2x15 mL). Después de secarse sobre MgS04, los extractos se concentraron, se disolvieron nuevamente en CHCI3 (10 mL)3 y se trataron con TMSI (80 uL, 0.58 mmol). La reacción se calentó durante la noche a 70° C y posteriormente se extinguió con MeOH (5 mL) y 1 M NaOH (2 mL). El compuesto del título se extrajo en CHCI3 (2x10 mL) y se purificó mediante HPLC preparativa-MS. Diaestereómero 1: NMR con H (CD3OD) d 4.20-3.89 (m, 1H), 3.49-3.34 (m, 3H), 3.28-3.89 (m, 4H), 2.54 (dd, J= 9.3, 13.8 Hz, 1H), 2.32 (dd, J= 5.4, 13.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (d, J= 6.3 Hz, 3H). MS: ESI (positiva): 304 (M + H). Diaestereómero 2: RMN con 1H (CD3OD) d 3.98 (sext., J= 8.1 Hz, 1H), 3.52-3.34 (m, 3H), 3.27-2.88 (m, 4H), 2.46 (dd, J-8.4, 13.2 Hz, 1H), 2.33 (dd, J= 6.0, 13.5 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.38-1.33 (m, Los "Ejemplos" originales hacen referencia al Ejemplo 28, lo cual claramente es un error tipográfico dado que solamente hay 19 ejemplos. Pensamos que debe ser el Ejemplo 16, pero no estamos seguros 100%. 3H), 1.29 (s, 3H). MS: ESI (positiva): 304 (M + H). Ejemplo 18. 2.2-Di metí 1-1 -(5.6.7.8-tetrahidro-4H-tienor2.3-dlazepin-2-il)-propan-1-ona (Esquema 1) a. ) Ester etílico de ácido 2-(2,2-dimetil-propionil)-4,5,7,8-tetrahidro-tienor2.3-d1azepin-6-carboxílico: Una solución del producto del Ejemplo 1, paso (d) (160 mg, 0.71 mmol) en dicloroetano (5 mi) a 0 °C se trató con cloruro de trimetilo acetilo (0.17 mi, 1.42 mmol) y AICI3 (190 mg, 1.42 mmol). La mezcla de la reacción se dejó agitando a 0 °C durante 30 minutos y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se extinguió mediante la adición de solución saturada de NaHC03 (30 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron (MgS04), y se evaporó el solvente in vacuo para dar un aceite color tostado. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0% a 50% EtOAc en Hex) para dar el compuesto del subtítulo como un ateeite transparente (60 mg, 27%). MS : ESI (positiva): 310 (M + H). b. ) 2.2-Dimetil-1-(5,6.7.8-tetrahidro-4H-tieno-2.3-d1azepin-2-¡l)- propan-1-ona: Una solución del producto del paso a) (50 mg , 0.1 6 mmol) in metanol (5 mi) se trató con Ba(OH)2 (200 mg, 1 .2 mmol). La mezcla de la reacción se calentó en un tubo sellado durante 30 horas y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente . La mezcla de la reacción se concentró in vacuo y se neutralizó mediante la adición de HCI 1 N . Una alícuota de esta solución se purificó mediante HPLC preparativa-MS para dar el compuesto del título, que se convirtió en su sal HCI . RMN con 1 H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.62 (br s, 2 H); 7.81 (s, 1 H); 3.08-3.23 (m, 8 H); 1 .30(s, 9 H ); MS: ESI (positiva): 238 (M + H). Ejemplo 19. 1 -(3-Cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno-f2.3-dlazepin-2-il)-2,2-dimetil-propan-1 -ona (Esquema 7) a.) Ester etílico de ácido (4,5-Dicloro-tiofen-2-il)oxo-acético: A 5-10 °C, se le añadió éster etílico de ácido cloro-oxo-acético (5.43 mi , 48.7 mmol) a 2 ,3-Diclorotiofeno (5 g , 32.6 mmol). Se le añadió una solución de AI CI3 (6.49 g, 48.7 mmol) disuelta en nitrometano ( 1 3 mi) por goteo de tal forma que la temperatura de reacción interna no se elevara por encima de los 10 °C. Después de 1 hora, se vació la mezcla de la reacción en agua con hielo y se extrajo con CH2CI2 (2x1 00 mi). Se lavó la capa orgánica con NaHCOs al 10% (2x50 mi), agua (1x50 mi) y salmuera (1x50 mi). El secado (Na2S04) y la concentración proporcionaron un sólido color naranja claro que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexano-gradiente) para dar 6.8 g (82%) del compuesto del subtítulo. b. ) Ester etílico de ácido (4,5-Dicloro-tiofen-2-iO-hidroxi-acético: Una solución del producto del paso a) (23.0 g, 90.9 mmol) en THF (500 mi) se trató con NaBH(OAc)3 (23.1 g, 109 mmol) y AcOH (250 µ?) a 60 °C durante 1 hora. La reacción se extinguió con AcOH (8 mi) y se concentró hasta -250 mi. El contenido se diluyó con H20 (400 mi) y se extrajo con CH2CI2 (1x 400 mi; 1x 100 mi). Se secó la capa orgánica (MgS04) y se concentró para proporcionar 23 g del compuesto del subtítulo. RMN con 1H (300 MHz, CDCI3) d 6.91 (s, 1 H); 5.25 (dd, J^= 6 Hz5 J2= 1 Hz, 1 H); 4.22-4.40 (m, 2 H); 3.52-3.60 (br m, 1 H); 1.33 (t, J= 7 Hz, 3 H). c. ) Ester etílico de ácido (4,5-Dicloro-3-metoxicarbonilmetil-tiofen-2-il)-acético: Una solución del producto del paso (b) (12.2 g, 4S.0 mmol) en decalin (145 mi) se trató con trimetilortoacetato (24.5 mi, 192 mmol) y ácido hexanoico (0.61 mi). El matraz estaba equipado con una columna Vigreux y se calentó hasta 180 °C. Se le añadió periódicamente más ácido hexanoico (3mL) durante 6h y la reacción se calentó durante la noche. La reacción se concentró en el rotavap y se extrajo el residuo con MeOH(100 mL x2). Los extractos de MeOH se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexano-gradiente) proporcionando 4.36 g (29%) del compuesto del subtítulo. MS: ES I (positiva): 31 1 , 31 3 (M + H ). d . ) ácido (3-Carboximetil-4, 5-dicloro-tiofen-2-il)-acético: Una solución del producto del paso (c) ( 1 .1 4g , 3.66 mmol ) en MeOH (7 mL) a 0 °C se trató por goteo con NaOH 2M (3.8 mL). Se calentó la reacción hasta 22° C y se agitó durante la noche. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en NaOH 2 (50 mL) y se extrajo con éter (2x50 mL). La capa básica se enfrió hasta 0o C y se acidificó hasta un pH de 1 con HCI 6 M . Se extrajo de nuevo la capa ácida en EtOAc (4x100 mL) y se secó la capa orgánica (MgS04) y se concentró. El sólido crudo se trituró con hexanos y se filtró para proporcionar 2.75 g (73%) del compuesto del subtítulo . MS: ESI (negativo): 267 , 269 (M-H). e. ) 2-r4.5-dicloro-3-(2-h idroxi-etil)-tiofen-2-i n-etano) Una solución del producto del paso (d ) (2.5 g , 9.33 mmol) en TH F (85 mL) se enfrió hasta 0o C y se le añadió una solución de BH3-TH F 1 M (46.6 mL, 46.6 mmol) por goteo durante 1 0 min. y se agitó durante otros 20 minutos después de que se terminó la adición. Se calentó la reacción hasta 22 °C y se agitó durante 2 horas. La reacción se vació en un asiento enfriado con hielo. NaHC03 ( 1 50 mL) y se extrajo con EtOAc. El crudo se hizo pasar a través de un tapón de gel de sílice lavando con EtOAc. La concentración del eluyente proporcionó 1 .99 g (88%) del compuesto del subtítulo. f. ) Ester etílico de ácido 2-f4.5-dicloro-2-(2-metanosulfonHoxi- eti l)-tiofen-3-il1-metanosulfónico: Una solución del producto del paso (e) ( 1 .99 g, 8.25 mmol) en CH2CI2 (41 mL) se enfrió hasta 0 °C y se trató con trietilamina (3.4 mL, 24.7 mmol) seguido por adición por goteo de cloruro de metanosulfonito (1 .4 mL, 1 8.1 mmol) durante 1 0 min . Después de 45 minutos, la reacción cruda se diluyó con CH2CI2 ( 1 00 mL) y se lavó con agua con hielo (25 mL), ácido cítrico al 1 0% (2x25 mL), sat. NaHC03 (2x25 mL) y salmuera ( 1 x25 mL). Se secó la capa orgánica (MgS04), se concentró hasta 20 mL y se diluyó con dioxano anhidro (76 mL). Esta mezcla se concentró para eliminar el CH2CI2 remanente, y la solución de dioxano resultante se llevó directo a la siguiente reacción. g.) 6-Bencil-23-dicloro-5.6.7,8-tetrahidro-4H-tieno-2.3-diacepina : La solución de bismesilato dioxano generada en el paso (f) se transfirió a un matraz de reacción de 3 cuellos equipado con un embudo para goteo y un condensador. Se le añadió carbonato de potasio anhidro (4.93 g , 35.7 mmol) y se calentó el contenido a reflujo. Luego, se le añadió por goteo una solución de bencilamina (2.71 g , 25.3 mmol) en dioxano anhidro (27 mL) durante 45 minutos y se continuó el calentamiento durante 1 6 horas. Las sales se filtraron y se concentró el solvente. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexano-gradiente) para dar 1 .43 g (62%) del compuesto del subtítulo. RMN con 1 H (300 M Hz, CDCI3) d 7.20-7.40 (m , 5 H ); 3.73 (s, 2 H ); 2.68-2.89 (m , 8 H ); MS: ESI (positiva): 31 2, 314 (M + H). h.) 1 -(6-Bencil-3-cloro-5,6.7.8-tetrahidro-4H-tieno-2,3-diazepi n-2- in-2.2-dimetil-propan-1 -ona ; El producto del paso (g) ( 1 09 mg, 0.35 mmol ) en TH F anhidro (5 mL ) se enfrió hasta -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno y se trató con n-butil litio 1 .6 M en hexano (0.25 mL). La mezcla de la reacción se agitó a -78 °C durante 5 minutos seguido por la adición de cloruro de trimetil acetilo (0.22 mL, 1 .75 mmol ). Después de 1 0 minutos adicionales a -78°C, la mezcla de la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se extinguió con NaHC03 saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (MgS04), y se evaporó el solvente in vacuo para dar el compuesto del subtítulo como un aceite anaranjado que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional . MS: ESI (positiva): 362, 364 (M + H ). i .) 1 -(3-Cloro-5.6.7.8-tetrahidro-4H-tieno-r2.3-dlazepi n-2-iM-2.2-dimetil-propan-1 -ona : Una solución del producto del paso (h) (0.35 mmol asumidos) en dicloroetano anhidro (2 mL) se enfrió hasta 0 °C, se trató con K2C03 (~50 mg) y 1 -clorocloroformato de etilo (0.38 mL, 3.5 mmol ). La reacción se dejó calentar hasta 22 °C durante 1 8 horas. La reacción se diluyó con CH2CI2 (50 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (2 x 50 mL), salmuera (50 mL), se secó (MgS04) y se evaporó el solvente in vacuo para dar un residuo oleoso, el cual se disolvió en MeOH anhidro ( 1 0 mL) y se sometió a reflujo durante 1 .5 horas. El MeOH se evaporó in vacuo para dar el producto crudo. Una parte del crudo se purificó mediante HPLC preparativa-MS para dar el compuesto del título. RMN con 1H (300 MHz, CDCI3) d 6.25 (br s, 1H); 3.05-3.19 (m, 8 H); 1.34 (s, 9 H); MS: ESI (positiva): 272, 274 (M + H). Se utilizó el siguiente procedimiento para evaluar los compuestos representativos de la presente invención como agonistas del receptor 5HT2c. Los resultados de este análisis están establecidos en la Tabla 1. Cultivo celular Se cultivaron células HEK 293 EBNA con expresión del receptor 5HT2c humano (Isoforma VNV) (Burns et al., NATURE 387:30308, 1997 Fitzgerald et al., NEUROPSYCHO-PHARMACOLOGY 21:825-905, 1999) en DMEM que contenía FBS dializado al 10%, 9 pg/mL de blasticidina a 37°C en atmósfera con 5% de C02. Movilización de calcio Se sembraron células HEK 293 EBNA con expresión del receptor 5HT2c humano (2x104/receptáculo) en placas negras de 384 receptáculos recubiertas de colágeno y se incubaron durante la noche a 37 °C en una atmósfera con 5% de C02/95%. Después de eliminar el medio, las células se trataron con amortiguador HBSS (NaCI 137 mM, KCI 5.4 mM, Glucosa5.5 mM, Hepes 20 mM, pH 7.5, MgCI2 2.1 mM, CaCI2 0.3 mM, MgS04 0.02mM, NaHC03 3.0 mM, y KH2P04 0.64 mM) que contenía el colorante Calcio 3 (Molecular Device, CA), probenecid 2.5 mM y ácido plurónico al 0.08% durante 60 minutos de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los compuestos se diluyeron en amortiguador CsCI de Ringer (CsCI358.3 mM, KCI 5.4 mM, Glucosa 5.5 mM, Hepes 20 mM, pH 7.5, MgCI22.1 m , CaCI2 1.2 mM). Se utilizó 5HT como control positivo. Se midió la liberación de calcio inducida por el ligando y la fluorescencia consecuente, en un Lector de Placas con Formación de Imágenes Fluorométricas (FLIPR, Molecular Device, CA). Análisis de los datos Todos los datos fueron analizados mediante ajuste de curva de mínimos cuadrados no lineal usando el software Prism 4.0. La estimulación del agonista de fluorescencia inducida por calcio en FLIPR se ajustó a la respuesta de dosis sigmoidal usando la ecuación Y = Inferior + (Superior-lnferior)/(1 + 10A((LogEC50-X))), en donde X es el logaritmo de la concentración de compuestos y Y es la respuesta fluorescente. Tabla 1 Número de Ejemplo 5-HT2c EC50 (hVNV, µ?) 1 <0.1 2 <0.01 3 <0.01 4 <0.01 5 <0.0 6 <0.01 (para ambos enantiómeros) 7 <1 (para ambos enantiómeros) 8 <0.1 9 <0.1 (para ambos enantiómeros) 10 <0.1 (para ambos enantiómeros) 11 <0.1 12 <0.1 5 13 <0.1 14 <1 15 <1 16 <0.1 (para ambos diaestereómeros) 17 Diaestereómero <0.1 10 Diaestereómero <1 18 <0.01 19 <0.1 15

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula en donde: X es S o NR ; Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono, perhalo alquilo, alquilperhalo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, OR8, SR8, -S02Rio. -C(=0)NR8R9, -NR8C02Rio, -S02NR8R9, -NR8SO2R10, arilo o heteroarilo, alquilarilo o heteroarilo de 1 a 8 átomos de carbono, -alquilo de 1. a 8 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-arilo o heteroarilo; Ri y R2 tomados junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros sustituidos opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo, CF3, y -OR8; R3 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, OR8, arilo y heteroarilo; R3a es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o R3 y R3a tomados juntos son -CH2CH2-; R2 y R3 tomados juntos forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros sustituidos opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo, CF3, y -OR8; R4 es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , o es OR8 ; R4a es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o R4 y R4a tomados juntos son -CH2CH2-; R5 se selecciona del grupo constituido por H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilarilo o heteroarilo de 1 a 8 átomos de carbono, y -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-arilo o heteroarilo; R5a es H o -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 se selecciona del grupo constituido por H , -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilarilo o heteroarilo de 1 a 9 átomos de carbono , y -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-arilo o heteroarilo; R6a es H o -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R7 se selecciona del grupo constituido por H , -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , y -alquilarilo o heteroarilo de 1 a 8 átomos de carbono; R8, R9 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H , -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, -alquinilo, arilo o heteroarilo de 2 a 8 átomos de carbono, -alquilarilo o heteroarilo de 1 a 8 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-arilo o heteroarilo; R8 y R9 tomados junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclo de 5 a 7 miembros; R 0 se selecciona del grupo constituido por -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono , -alquinilo, arilo o heteroarilo de 2 a 8 átomos de carbono, -alquilarilo 0 heteroarilo de 1 a 8 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-arilo o heteroarilo; R11 se selecciona del grupo constituido por H, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -SO2Ri 0, C( = O)OR1 0, arilo, y heteroarilo, o alquilarilo o heteroarilo de 1 a 8 átomos de carbono; R11 y Ri junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CF3, y -OR8; y Rn y R4 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituidos opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CF3, y -OR8; en donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, CN, y alcoxi, y las sales de ellos aceptables farmacéuticamente.

2. Un compuesto como el de la reivindicación 1, caracterizado además porque X es S.

3. Un compuesto como el de la reivindicación 1, caracterizado además porque X es S, R-¡ es C(=O)R10, 2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R3l R3a, R4, R4a, R5 y R5a con H.

4. Un compuesto como el de la reivindicación 1 caracterizado además porque X es S, R es alquilperhaloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R2 es Br.

5. Un compuesto como el de la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por: 2,2-Dimetil-1-(3-metil-5,6,7;8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-il)-propan-1 -ona; 3-Bromo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]acepina; 2-Bencenosulfonil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]acepina¡ (R,S)-2-(2,2>2-Trifluoro-1-metil-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H- tieno[2,3-d]acepina; 2-Etanosulfonil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]acepina; (R,S)-1-Trifiuorometil-1 ^.S^.S.ej.e-octahidro-Q-tia-e-aza- ciclopenta[a]azuleno; (R.SJ-S.S-Dimetil- -trifluorometil-I^.S^.S.ej.e-octahidro-Q-tia- 6-aza-ciclopenta[a]azuleno; 2-(2,2,2-Trifluoro-1 ,1-dimetil-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H- tieno[2,3-d]acepina; 3- Bromo-4-metil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]acepina; 2-Etanosulfonil-3,4-dimetil-5I6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]acepina; (R,S)-2)2-Dimetil-1-(4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2>3-d]azepin-2-il)-propan-1 -ona; 1-(3-Bromo-4-metil-5,6l7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona; (R,S)-2-(2,2,2-Tnfluoro-etil)-4,4a,5,6)7,8-hexahidro-3H-1-tia-6-aza-ciclopenta[cd]azuleno; (R,S)-2-Bromo-3,3-d'imetil-4,4al5,6,7,8-hexahidro-3H-1-tia-6-aza-ciclopenta[cd]azuleno; (R,S)-2-Bromo-5-metil-5)6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2>3-d]acepina; 4- Metil-1-trifiuorometil-1 ,2,3,4,5,6,7,8-octahidro-9-tia-6-aza-ciclopenta[a]azuleno; 3,3,4-Trimetil-1-trifluorometil-1 ,2,3,4,5,6,7,8-octahidro-9-tia-6- aza-ciclopenta[a]azuleno; 2,2-Dimetil-1-(5,6,7I8-tetrahidro-4H-tieno[2)3-d]azepin-2-il)- propan-1-ona; y 1-(3-Cloro-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-il)-2,2- dimetil-propan-1 -ona.

6. Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un portador aceptable farmacéuticamente.

7. Un método para tratar una enfermedad , trastorno y/o condición en un paciente , caracterizado además porque se desea la modulación de una función de 5-HT2c, que comprende administrar una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -5 a un paciente que necesita de dicho tratamiento.