MX2008009020A - Compuestos farmaceuticos que contienen nanoparticulas utiles para el tratamiento de lesiones reestenoicas - Google Patents

Abstract

Composiciones farmacéuticas que contienen nanopartículasútiles para el tratamiento de lesiones reestenóticas se describen en la presente y contienen nanopartículas de repamicín (sirolimus) o análogos y/o nanopartículas de paclitaxel o análogos solas o juntas, dichas nanopartículas con o sin recubrimiento catiónico.

Description

COMPUESTOS FARMACÉUTICOS QUE CONTIENEN NANOPARTICULAS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE LESIONES REESTENÓICAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen nanopartículas útiles para el tratamiento de lesiones reestenóticas. Más específicamente, comprende compuestos farmacéuticos que contienen nanopartículas, nanocápsulas, liposomas o nanotubos y uno o más agentes antiproliferativos celulares con o sin recubrimiento catiónico para el tratamiento de lesiones reestenóticas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El desarrollo de reestenosis se puede observar angiográficamente y se define como una reducción del diámetro luminal coronario que sucede después de la dilatación de una obstrucción.

Para evitar el cierre del vaso, se implantan dispositivos metálicos tubulares conocidos como stents (endoprótesis expansibles). Esta técnica reduce en gran medida el problfcma de la reestenosis, pero no evita que exista. El flujo sanguíneo al final se ve dañado debido a una obstrucción de la arteria coronaria después de ocurrido el implante del stent por la proliferación desordenada y excesiva de células grasas endoteliales y células musculares dentro del stent.

Así, la reestenosis ocurre en aproximadamente 25% de los casos de implantes de stents sin recubrimiento con medicamentos, dicha tasa puede elevarse al 50%, de conformidad con las características clínicas y angiográficas de lesión obstructiva y arterias coronarias a tratar del paciente.

Estudios rédenles han demostrado que la tasa de reestenosis se puede reducir significativamente mediante el implante de stents recubiertos con medicamentos capaces de inhibir la proliferación neointíma durante algunas semanas.

Aunque dichos stents reducen la reestenosis a un 8%, que es la tasa más pequeña ya alcanzada por un dispositivo coronario en la arteria coronaria, la reestenosis persiste y constituye un problema serio y para el que es difícil encontrar una solución. Además, el alto costo del stent recubierto con medicamento limita su uso regular en la mayoría de los países.

Se emplearon varias técnicas para tratar la reestenosis dentro del stent como por ejemplo angioplastia con catéter de globo, globo de corte, aterectomía direccíonal y láser. Todas estas técnicas representan altos costos, alta elevada complejidad y no presentar resultados mejores que los del catéter de globo, que es la opción más simple y más barata.

La braquiterapia con radiación beta y gamma también se ha estudiado ampliamente como una técnica para tratamiento de lesiones reestenóticas. Los resultados iniciales fueron prometedores, pero una pérdida del resultado inicial se observó con el tiempo, lo que otorga a esta técnica un efecto paliativo.

Otros aspectos negativos de esta técnica son los muy elevados costos y su logística, porque existe la necesidad de un especialista en braquiterapia durante el procedimiento y fuentes radioactivas de periodos breves además de protección y aislamiento de áreas en caso de usar la radiación gamma. Por lo tanto, actualmente, la braquiterapia es una técnica casi extinta.

El uso del stent recubierto con medicina antiproliferativa constituye la mejor estrategia terapéutica hoy en día para tratar lesiones reestenóticas con un índice de recurrencia entre 14 y 22%- Pero, el alto costo y los resultados no tan satisfactorios como aquellos presentados con el uso de este stent recubierto con medicamentos en el tratamiento de lesiones nuevas, sin lesiones de tratamiento, limitan el amplio empleo de esta estrategia terapéutica.

La administración de rapamicín oralmente también se estudió y presentó una tasa de reestenosis de aproximadamente 22% con el uso de dosis altas. Los costos son razonables, pero los resultados no son tan satisfactorios.

Rapamicín o sirolimus es un potente agente antiproliferativo celular que actúa en la fase G1-S del ciclo celular. También tiene propiedades antibióticas, fungicidas e inmunosupresoras.

Como agente antiproliferativo celular se ha empleado en stents coronarios, brindando una reducción significativa de las tasas de hiperproliferación neointima dentro del stent llamada reestenosis. Este efecto antiproliferativo celular se demostró en varios estudios in vitro y en animales y humanos.

La literatura de la técnica presenta productos y métodos, que, a pesar de que reducen la tasa de nueva reestenosis dentro del stent, no presentan resultados a mediano y largo plazo satisfactorios. Así, existe la necesidad del desarrollo de un método que presente mejores resultados como la infusión local de nanopartículas que contengan una o más medicinas antiproliferativas celulares con o sin recubrimiento catiónico.

Así, la literatura de la técnica ni describe ni sugiere compuestos medicamentosos que contengan nanopartículas al menos un agente antiproliferativo celular activo como por ejemplo rapamicín (sirolimus) o análogos y paclitaxel o análogos, con o sin recubrimiento catiónico para el tratamiento de lesiones reestenóticas. Estos compuestos se describen y reivindican en la presente solicitud.

Por lo general, la presente invención se refiere a compuestos medicamentosos que contienen nanopartículas útiles para el tratamiento de lesiones reestenóticas, y comprende nanopartículas de rapamicín (sirolimus) o análogos y/o nanopartículas de paclitaxel o análogos, solas o junto con las nanopartículas mencionadas, con o sin recubrimiento catiónico.

Las nanopartículas que contienen uno o más agentes antiproliferativos celulares para infusión local para el tratamiento de lesiones reestenóticas dentro del stent son una característica de la invención.

Un método de administración de rapamicín o análogos y/o paclitaxel y análogos, solos o juntos que constituya un menor costo del procedimiento en comparación otras técnicas para el tratamiento de reestenosis es una característica de la invención.

Un método de simple ejecución es una característica de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las nanopartículas útiles para el tratamiento de lesiones reestenóticas, el objeto de la presente invención, comprenden nanopartículas de rapamicín (sirolimus) o análogos o nanopartículas de paclitaxel o análogos, solas o juntas, dichas nanopartículas con o sin recubrimiento catiónico.

El recubrimiento catiónico pretende incrementar la adhesión, penetración y difusión de las nanopartículas que contienen al menos una medicina antiproliferativa celular en el tejido responsable por la hiperplasia neointima ya que las células tienen carga eléctrica negativa y las nanopartículas tienen carga positiva.

Opcionalmente, se emplean nanocápsulas, liposomas o nanotubos.

La solución con nanopartículas de rapamícín o análogos se instila en una dosis que comprende intervalos de 10 a 500 Ug/cm2 de la superficie del stent y de preferencia de 80 a 240 Ug/cm2 de la superficie del stent.

Los análogos de rapamicín (sirolimus) son: Biolimus, Everolimus, Zotarolimus y Mitomicín.

Los análogos de paclitaxel comprenden docetaxel.

El método consiste en la infusión de nanopartículas de rapamicín o análogos y/o paclitaxel o análogos solas o juntas, en la pared de la arteria coronaria a través de un catéter específico para infusión local de la medicina. Este procedimiento debe hacerse después de la dilatación del stent con un catéter de globo convencional.

La infusión local de nanopartículas que contienen uno o más agentes antiproliferativos celulares constituye una estrategia terapéutica, técnicamente de la mismas ejecución técnica, potencialmente eficiente y económicamente viable para el tratamiento de lesiones reestenóticas dentro del stent.

Para evaluar los resultados obtenidos de estos compuestos en el tratamiento de lesiones reestenóticas, se llevó a cabo un estudio en cerdos de la manera siguiente: Se prepararon dos soluciones de nanopartículas que contienen rapamicín en un polímero bioabsorbible. Una solución con y otra sin recubrimiento catiónico.

Doce stents comercialmente disponibles con medidas de 3.0 x 16.0 mm se implantaron con alta presión en la arteria coronaria descendente anterior (2.75 mm de diámetro) en seis cerdos, en donde dos stents se implantaron en la arteria coronaria, uno en la transición del tercio próximo y otro en el tercio medio.

En 30 días se estudiaron todos los cerdos con cineangiocoronariografía y ultrasonido intercoronario, lo que mostró reestenosis evidente (obstrucción superior al 50%) en todos los stents previamente implantados. A continuación, se llevó a cabo una angioplastia con catéter de globo convencional con medidas de 3.0 x 16.0 mm en todos los stents seguida por la infusión local de nanopartículas de rapamicín sin recubrimiento catiónico con catéter de infusión de medicina en cuatro stents y nanopartículas con recubrimiento catiónico en los otros cuatro.

En 60 días, se estudió a todos los cerdos con cineangiocoronariografía y ultrasonido inte, coronario que mostró estenosis con área promedio de 63% en stents tratados solamente con la angioplastia convencional, 20% en los stents tratados con nanopartículas de rapamicín sin recubrimiento catiónico y 18% en stents tratados con nanopartículas de rapamicín con recubrimiento catiónico.

Los resultados obtenidos han demostrado el efecto local satisfactorio de la infusión local de nanopartículas de rapamicín con o sin recubrimiento catiónico en la prevención de episodios recurrentes de reestenosis después del tratamiento de reestenosis dentro del stent. No hay diferencias significativas en el uso de nanopartículas de rapamicín con recubrimiento catiónico con relación a las partículas de rapamicín sin recubrimiento catiónico, pero está verificada una pequeña ventaja que favorece a las nanopartículas con recubrimiento catiónico.

Claims (6)

REIVINDICACIONES:

1. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN NANOPARTÍCULAS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE LESIONES REESTENÓTICAS caracterizadas por comprender nanopartículas de rapamicín (sirolimus) o análogos y/o nanopartículas de paclitaxel o análogos solas o juntas, dichas nanopartículas con recubrimiento catiónico.

2. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN NANOPARTÍCULAS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE LESIONES REESTENÓTICAS caracterizadas por comprender nanopartículas de rapamicín (sirolimus) o análogos y/o nanopartículas de paclitaxel o análogos solas o juntas, dichas nanopartículas sin recubrimiento catiónico.

3. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN NANOPARTÍCULAS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE LESIONES REESTENÓTICAS conforme a las Reivindicaciones 1 y 2, caracterizadas por el empleo opcional de nanocápsulas, liposomas, nanotubos.

4. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN NANOPARTÍCULAS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE LESIONES REESTENÓTICAS conforme a las Reivindicaciones 1 y 2, caracterizadas por el hecho de que los análogos de rapamicín se eligen de Biolimus, Everolimus, Zotarolimus y Mitomicín.

5. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN NANOPARTÍCULAS ÚTILES PARA ?IL TRATAMIENTO DE LESIONES REESTENÓTICAS conforme a las Reivindicaciones 1 y 2, caracterizadas por hecho de que el análogo de paclitaxel comprende docetaxel.

6. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN NANOPARTÍCULAS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE LESIONES REESTENÓTICAS caracterizadas por comprender la infusión de nanopartículas de rapamicín o análogos y/o paclitaxel o análogos solas o juntas, en la pared de la arteria coronaria a través de un catéter específico para infusión local de la medicina.