MX2008008944A

MX2008008944A - Combinacion de inhibidor mtor y compuesto de antifolato

Info

Publication number: MX2008008944A
Application number: MX/A/2008/008944A
Authority: MX
Inventors: Lane Heidi; O Reilly Terence
Original assignee: Lane Heidi; Novartis Ag; Novartis Pharma Gmbh; O'reilly Terence
Priority date: 2006-01-12
Filing date: 2008-07-10
Publication date: 2008-09-26

Abstract

El uso de una combinación de un inhibidor mTOR y un compuesto de antifolato.

Description

COMBINACIÓN DE INHIBIDOR MTOR Y COMPUESTO DE ANTIFOLATO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un tratamiento de combinación de cáncer, por ejemplo, una combinación de compuestos orgánicos farmacéuticamente activos, por ejemplo una combinación de compuestos antifolato e inhibidores mTOR.

Un inhibidor mTOR tal como se utiliza en la presente invención es un compuesto que dirige mTOR intracelular ("objetivo mamífero de rapamicina"). mTOR es un elemento de la familia de cinasa relacionada con 3-cinasa(P13-cinasa) de fosfatidilinositol. El compuesto de rapamicina y otros inhibidores mTOR, inhiben la actividad mTOR a través de un complejo con su receptor intracelular FKBP12 (proteína 12 que enlaza a FK506). mTOR modula la traducción de los mARNs específicos a través de la regulación del estado de fosforilación de diversas proteínas de traducción diferentes, principalmente 4E-PB1, P70S6K (cinasa 1 p70S6) y eEF2. Un inhibidor mTOR tal como se utiliza en la presente invención incluye rapamicina y derivados de rapamicina. La rapamicina es un antibiótico de macrólido conocido producido por Streptomyces hygroscopicus de la fórmula Los derivados de rapamicina incluyen por ejemplo rapamicina sustituido en la posición 40 y/o 16 y/o 32. Los ejemplos de derivados de rapamicina incluyen derivados de 40-O-alquil-rapamicina, por ejemplo derivados de 40-O-hidroxialquil-rapamicina, por ejemplo 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicina (everolimus), también designados como "compuesto A" derivados rapamizina que con sustituidos en la posición 40 por heterociclilo, por ejemplo 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (también conocido como ABT578), derivados de 32-deoxo-rapamicina y derivados de 32-hidroxi-rapamicina tales como 32-deoxorapamicina, derivados de rapamicina sustituida-16-O tales como 16-pent-2-iniloxi-32-deoxorapamicina, 16- pent-2-iníloxi-32(S o R)-dihidro-rapamicina, o 16-pent-2-iniloxi-32(S o R)-dihidro-40-O- (2-hídroxietil)-rapamicina, rapamicina, derivados de rapamicina los cuales son acilados en el oxígeno en la posición 40, por ejemplo 40-[3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (también conocido como CCI779 o temsirolimus), derivados de rapamicina (algunas veces también designados como rapálogos) tal como se describe en la publicación WO9802441 o WO0114387, que incluyen por ejemplo AP23573, tal como 40-O-dimetilfosfinil-rapamicina, compuestos descritos bajo el nombre de biolumis (biolimus A9), incluyendo 40-O-(2-etox)etil-rapamicina, y compuestos descritos bajo el nombre de TAFA-93, AP23464, AP23675 o AP23841; o derivados de rapamicina tal como por ejemplo los que se describen en las publicaciones WO2004101583, WO9205179, WO9402136, WO9402385 y WO9613273. Los inhibidores mTOR preferidos incluyen rapamicina y/o 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, y/o 32-deoxorapamicina, y/o 16-pent-2-iniloxi-32-deoxorapamicina, y/o 16-pent-2-iniloxi-32 (S o R)-dihidro-rapamicina, y/o 16-pent-2-inilox¡-32 (S o R)-dihidro-40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, y/o 40-[3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (también conocido como CCI779) y/o 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (también conocido como ABT578), y/o los denominados rapálogos, por ejemplo tal como se describen WO9802441, WO0114387 y WO0364383, AP23573, AP23464, AP23675 o AP23841, por ejemplo AP23573, y/o compuestos descritos bajo el nombre de TAFA-93, y/o compuestos descritos bajo el nombre de biolimus. Más preferentemente, se selecciona un inhibidor mTOR del grupo que consiste en rapamicina, y/o 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, y/o 32-deoxorapamicina, y/o 16-pent-2-iniloxi-32-deoxorapamicina, y/o 16-pent-2-iniloxi-32 (S o R) -dihidro-rapamicina, y/o 16-pent-2-iniloxi-32 (S o R)-dihidro-40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, y/o 40-[3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (también conocido como CCI779) y/o 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (también conocido como ABT578), y/o AP23573, preferentemente 40-O-(2-hidroxietil)- rapamicina. Los inhibidores mTOR, sobre las bases de la actividad observada, han sido descubiertos como útiles como farmacéuticos, por ejemplo, como inmunosupresores, por ejemplo para el tratamiento de condiciones después de un trasplante; como compuestos antiinflamatorios, por ejemplo para el tratamiento de IBD, RA; como compuestos antialérgicos, por ejemplo para el tratamiento de psoriasis y que tienen propiedades antiproliferativas adicionalmente potentes que los hacen útiles para quimioterapia de cáncer, tal como para el tratamiento de tumores sólidos, especialmente de tumores sólidos avanzados. Rapamicina y otros derivados de rapamicina se pueden administrar según sea adecuado, por ejemplo en dosis las cuales son conocidas para rapamicina o derivados de rapamicina por ejemplo everolimus, se pueden administrar, por ejemplo en forma oral, en dosis de 0.1 mg hasta 25 mg, por ejemplo 1 mg hasta 15 mg, tal como 0.1 mg hasta 10 mg, por ejemplo 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg o 10 mg, preferentemente 1 mg a 10 mg, por ejemplo en la forma de tabletas (dispersibles); por ejemplo se puede incluir una dosis semanal de hasta 70 mg, por ejemplo 30 mg a 70 mg, tal como 30 mg a 50 mg; dependiendo de la enfermedad que esté siendo tratada. Se pueden administrar otros derivados de rapamicina en rangos de dosificación similares. Los compuestos de antifolato son conocidos y tienen un efecto inhibidor en una o más enzimas que utilizan ácido fólico, y en particular derivados metabólicos de ácido fólico, como un substrato. Un compuesto de antifolato tal como se utiliza en la presente invención incluye por ejemplo compuesto tal como se describe en la patente US5344932, que incluyen por ejemplo un compuesto de la fórmula en donde R, es -OH o -NH2; R3 es 1,4-fenileno o 1,3-fenileno sustituido o no sustituido con cloro, fluoro, metilo, metoxi o trifluorometilo; tienediilo o furanediilo sustituido o no sustituido con cloro, fluoro, metilo, metoxi o trifluorometilo; ciclohexandiilo; o alcandíilo; R es hidrógeno, metilo o hidroximetilo; y R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o amino; por ejemplo la configuración del substituyente en el átomo de carbono designado con * es S; por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable; opcionalmente en la forma de un solvato; preferentemente el compuesto de la fórmula por ejemplo, en la forma de una sal de sodio, tal como sal disódíca, por ejemplo en la forma de un solvato tal como un hidrato, por ejemplo un heptahidrato. Un compuesto de la fórmula PERMETREXED es conocido bajo el nombre de Permetrexed y es aprobado para la inyección en la forma de un heptahidrato de sal disódica bajo el nombre comercial de Alimta®. Los compuestos de antifolato de la fórmula I, parecen ser particularmente activos como inhibidores de sintetasa de timidilato, que cataliza la metilación del ácido deoxiuridílico al ácido deoxitímidílico utilizando N5,N10-metilidentetrahidrofolato como una coenzima. Los compuestos pueden ser utilizados de esta forma para inhibir el crecimiento de dichos neoplasmos que de otra forma dependen de la enzima inhibida. Los compuestos de la patente US5344932 se describen para inhibir el crecimiento de neoplasmos incluyendo coriocarcinoma, leucemia, adenocarcinoma de seno femenino, cánceres epidérmicos de la cabeza y cuello, cáncer escamoso de pulmón de célula pequeña y varios linfosarcomas. Los compuestos de US5344932 también se describen para ser útiles para el tratamiento de fungoides micosis, tipo cáncer de piel; y psoriasis. Específicamente Alimta® se recomienda para el tratamiento de mesotelioma (maligno), el cual es un cáncer de células mesoteliales, por ejemplo en donde el cáncer puede ser desarrollado en la pleura (mesotelioma pleural), abdomen, por ejemplo mesotelioma de los tejidos que revisten la cavidad abdominal (mesotelioma peritoneal) y el revestimiento de los pulmones, o en el revestimiento de los órganos reproductores (mesotelioma benigno), cáncer de pulmón de célula no pequeña recurrente (NSCLC), tumor trofoblástico gestacional. La dosis recomendada de ALIMTA® es de 500 mg/m2 administrada como una infusión intravenosa durante 10 minutos el día 1 de cada ciclo de 21 días, por ejemplo para el tratamiento de cáncer de pulmón de célula no pequeña, por ejemplo o en combinación con cisplatino para el tratamiento de mesotelioma, por ejemplo mesotelioma pleural maligno (la dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m2 infusionada durante 2 horas comenzando aproximadamente a los 30 minutos después de finalizar la administración ALIMTA). Una limitación del desarrollo de compuestos de antifolato es que la actividad citotóxica y la efectividad subsecuente de los antifolatos puede estar asociada con toxicidad sustancial para algunos pacientes. Los antifolatos además en la forma de una clase, están asociados con mielosupresión severa esporádica con toxicidad gastrointestinal lo cual, aunque no es frecuente, lleva un gran riesgo de mortalidad. La incapacidad de controlar estas toxicidades conduce al abandono del desarrollo clínico de algunos antifolatos y ha complicado el desarrollo clínico de otros.

Actualmente se ha descubierto que una combinación de un inhibidor mTOR y un antifolato, por ejemplo un compuesto de la fórmula Ius5344932> muestra resultados sorprendentes en el tratamiento de condiciones para las cuales son útiles los inhibidores mTOR y/o un compuesto de la fórmula IUS5344932, por ejemplo para el tratamiento de trastornos inflamatorios o (auto)inmune, tales como por ejemplo psoriasis y para el tratamiento de cáncer, por ejemplo para el tratamiento de tumores. Sorpresivamente se pueden reducir ciertos efectos tóxicos originados por antifolatos de la fórmula Ius5344932> a través de la presencia de un inhibidor mTOR, sin afectar en forma adversa la eficacia terapéutica. En forma sorprendente, un tratamiento combinado con un compuesto de la fórmula IUS5344932 y un inhibidor mTOR, puede reducir en forma sinérgica la cantidad de cada fármaco simple, si se administra en combinación, en comparación con un tratamiento simple para lograr efectos similares. En forma sorprendente la combinación de un inhibidor mTOR y un compuesto de la fórmula Iuss344932 puede reducir los eventos tóxicos asociados con la administración de fármacos de antifolato de la fórmula Iuss344932> por ejemplo en forma sinérgica. En diferentes aspectos la presente invención proporciona 1.1 Una combinación que comprende un inhibidor mTOR v un compuesto de antifolato Una combinación proporcionada por la presente invención incluye una combinación farmacéutica. En otro aspecto la presente invención proporciona 1.2 Una combinación farmacéutica que comprende un inhibidor mTOR y un compuesto de antifolato Una combinación (farmacéutica) proporcionada por la presente invención incluye -combinaciones fijas, en las cuales están en la misma formulación dos o más agentes farmacéuticamente activos, por ejemplo un inhibidor mTOR y un compuesto de antifolato. -equipos en los cuales se venden en el mismo paquete dos o más agentes farmacéuticamente activos, por ejemplo un inhibidor mTOR y un compuesto antifolato en formulaciones separadas, por ejemplo con instrucciones para la administración conjunta; y -combinaciones libres en las cuales se empacan por separado combinaciones en las cuales dos o más agentes farmacéuticamente activos, por ejemplo un inhibidor mTOR y un compuesto de antifolato, aunque se proporcionan instrucciones para administración simultánea o en secuencias. En otro aspecto la presente invención proporciona 1.3 Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor mTOR y un compuesto de antifolato en combinación, además de un excipiente farmacéuticamente aceptable. 1.4 Un empaque farmacéutico que comprende un inhibidor mTOR y un compuesto de antifolato además de instrucciones para administración combinada. 1.5 Un paquete farmacéutico que comprende un inhibidor mTOR además de instrucciones para la administración combinada con un compuesto de antifolato. 1.6 Un empaque farmacéutico que comprende un compuesto de antifolato además de instrucciones para la administración combinada con un inhibidor mTOR. Una combinación proporcionada por la presente invención, incluye una combinación farmacéutica, una composición farmacéutica y un paquete farmacéutico de acuerdo con la presente invención, y también se designa como "una combinación de (acuerdo con) la presente invención". Una combinación en la presente invención es útil para el tratamiento de trastornos que son transmitidos por mTOR y/o sintetasa de timidilato, por ejemplo trastornos que son transmitidos por mTOR y sintetasa de timidilato, tal como trastornos para los cuales los inhibidores mTOR y/o compuestos de antifolato, por ejemplo trastornos para los cuales los inhibidores de mTOR y compuestos de antifolato, son útiles, por ejemplo para el tratamiento de trastornos inflamatorios, inmunes, por ejemplo trastornos autoinmunes, tales como psoriasis y para el tratamiento de trastornos asociados con cáncer, por ejemplo trastornos asociados con sobreproliferación celular, tal como trastornos asociados con cáncer, tumores sólidos, tumores endocrinos, el crecimiento de neoplasmas, mesotelioma. Los trastornos asociados con cáncer, por ejemplo trastornos asociados con sobreproliferación celular, tal como se utiliza en la presente invención, se entiende que incluyen por ejemplo condiciones premalignas, trastornos hiperproliferativos, cáncer ya sea primarios o metastáticos, cáncer cervical, cáncer que se origina de la proliferación celular no controlada, tumores sólidos, trastornos asociados con crecimiento de tumores, linfoma, linfoma de célula-B o célula T, tumores benignos, trastornos disproliferativos benignos, carcinoma renal, cáncer esofagial, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, cáncer de seno, cáncer de colon, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer nasofaríngeo, osteocarcinoma, cáncer de ovario, cáncer uterino; cáncer de próstata, cáncer de piel, micosis fungoides, leucemia, neovascularización de tumor, angiomas, trastornos mielodisplásticos, falta de respuesta a señales que inducen a la muerte normal (inmortalización), motilidad e invasividad celular incrementa, inestabilidad genética, expresión de gen desregulada cáncer neuroendocrinólogo (carcinoides), cáncer en la sangre, leucemias linfocíticas, neuroblastoma (neuroblastoma es una enfermedad en la cual células malignas (cáncer) forman un tejido nervioso de la glándula adrenal, cuello, pecho o cordón espinal), cáncer de tejido suave, metástasis. Trastornos asociados con cáncer tal como se utiliza en la presente invención, significa que incluyen tumores sólidos y/o metástasis de tumor (dondequiera que se localicen, por ejemplo, tumores de cerebro y otros tumores de sistema nervioso central (por ejemplo tumores de meninge, cerebro, cordón espinal, nervios craneales y otras partes del sistema nervioso central, por ejemplo glioblastomas o blastomas de médula); cáncer de cabeza y/o cuello; tumores de seno; tumores del sistema circulatorio (por ejemplo corazón, membrana de separación y pleura, y otros órganos intratorácicos, tumores vasculares y tejido vascular asociado con tumor); tumores de sistema de excreción (por ejemplo riñon, pelvis renal, uretra, vejiga y otros órganos urinarios no especificados), tumores de tracto gastrointestinal (por ejemplo esófago, estómago, intestino delgado, colon, colorrectal, unión rectosigmoide, recto, ano y canal anal), tumores que implican el hígado y ductos biliares intrahepáticos, vesícula biliar y otras partes no especificadas del tracto biliar, páncreas y otros órganos digestivos); cabeza y cuello; cavidad oral (labios, lengua, goma, piso de la boca, paladar y otras partes de la boca, glándula paratiroides y otras partes de las glándulas salivales, anginas orofaríngenas o faringe, seno piriforme, hipofaringe y otros sitios en los labios, cavidad oral y faringe); tumores del sistema reproductivo (por ejemplo vulva, vagina, cervicouterino, útero Corpus, útero, ovario, y otros sitios asociados con órganos genitales femeninos, placenta, pene, próstata, testículos y otros sitios asociados con órganos genitales masculino); tumores de tracto respiratorio (por ejemplo cavidad nasal y oído medio, sinuses accesorios, laringe, traquea, bronquios y pulmón, por ejemplo, cáncer de pulmón y célula pequeña o cáncer de pulmón de célula no pequeña); tumores de sistema esqueletal (por ejemplo huesos y cartílagos articulares de las extremidades, cartílagos articulares de huesos y otros sitios); tumores de la piel (por ejemplo malignomelanoma de la piel, cáncer de piel sin melanoma, carcinoma de la piel de célula basal, carcinoma de la piel de célula escamosa, mesotelioma, sarcoma de Kaposi, micosis fungoides); y tumores que implican otros tejidos incluyendo nervios periférico y sistema nervioso autónomo, tejido conectivo suave, retroperitoneo y peritoneo, ojos y adnexa, tiroides, glándula adrenal y otras glándulas endocrinas y estructuras relacionadas, neoplasma maligno secundario y no específico de nodos linfáticos, neoplasma maligno secundario de sistema respiratorio y digestivo y neoplasma maligno secundario de otros sitios. El término "trastornos asociados con cáncer" tal como se usa en la presente invención, significa que incluyen trastornos por tumores endocrinos transmitidos por tumores endocrinos, incluyendo tumores neuroendocrinos, tales como tumores neuroendocrinos pancreáticos. Los tumores carcinoides son tumores neuroendocrinos e incluyen tumores carcinoides que surgen de la parte superior del tracto digestivo, por ejemplo carcinoide bronquial o gástrico, parte media del tracto digestivo, por ejemplo intestino tumores carcinoides de intestino delgado o apéndice; o parte trasera del tracto digestivo por ejemplo tumores carcinoides rectales; tal como carcinoides del tracto Gl. Los síntomas de cáncer carcinoide incluyen por ejemplo, un síndrome carcinoide. Los trastornos asociados con cáncer tal como se usa en la presente invención se entiende que incluyen trastornos asociados con el crecimiento de neoplasmas, por ejemplo incluyendo coriocarcinoma, leucemia, adenocarcinoma de seno femenino, cánceres epidérmicos de cabeza y cuello, cáncer de pulmón escamosa de célula pequeña, y diversos linfosarcomas.

Los trastornos asociados con cáncer tal como se usa en la presente invención se entiende que incluyen mesotelioma (maligno), el cual es un cáncer de células mesoteliales, por ejemplo en donde el cáncer puede desarrollarse en la pleura (mesotelioma pleural), abdomen, por ejemplo mesotelioma de los tejidos que revisten la cavidad abdominal (mesotelioma peritoneal) y el revestimiento de los pulmones, o en el revestimiento de los órganos reproductores (mesotelioma benignos), cáncer de pulmón de célula no pequeña recurrente (NSCLC), tumor trofoblástico gestacional. Cuando se ha mencionado hasta aquí o se mencione en forma subsecuente un tumor, una enfermedad de tumor, un carcinoma o un cáncer, también se implica de manera alternativa o en forma adicional metástasis en el órgano o tejido original y/o en cualquier otra ubicación, en donde quiera que sea la ubicación del tumor y/o metástasis. Los trastornos tal como se utiliza en la presente invención incluyen enfermedades. En otro aspecto la presente invención proporciona 2.1 Un método para el tratamiento de trastornos que son transmitidos por mTOR y/o sintetasa de timidilato. tal como trastornos inflamatorios, (auto)inmune, alérgicos o trastornos asociados con cáncer, por ejemplo trastornos asociados con sobreprolferación de células; preferentemente trastornos autoinmune y trastornos asociados con cáncer, que comprenden administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor mTOR en combinación con un compuesto de antifolato, por ejemplo ya sea en secuencias o en forma simultánea. 2.2 Un método para el tratamiento de cáncer, por ejemplo en donde el cáncer es transmitido por mTOR y/o sintetasa de timidilato, en donde el método comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor mTOR en combinación con un compuesto de antifolato, por ejemplo ya sea en secuencias o en forma simultánea. 2.3 Un método para inhibir crecimiento de cáncer, por ejemplo en donde el cáncer es transmitido por mTOR y/o sintetasa de timidilato, en donde el método comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor mTOR en combinación con un compuesto de antifolato, por ejemplo, ya sea en secuencias o en forma simultánea. 2.4 Un método para inhibir o controlar cáncer, por ejemplo en donde el cáncer es transmitido por mTOR sintetasa de timidilato, en donde el método comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor mTOR en combinación con un compuesto de antifolato, por ejemplo ya sea en secuencias o en forma simultánea. 2.5 Un método para inducir regresión de cáncer, por ejemplo en donde el cáncer es transmitido por mTOR y/o sintetasa de timidilato, por ejemplo induciendo la reducción de la masa de cáncer, en donde el método comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor mTOR en combinación con un compuesto de antifolato, por ejemplo ya sea en secuencias o en forma simultánea. 2.6 Un método para tratar invasividad de cáncer o síntomas asociados con dicho crecimiento de cáncer, por ejemplo en donde el cáncer es transmitido mediante mTOR y/o sintetasa de timidilato, en donde el método comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor mTOR en combinación con un compuesto de antifolato, por ejemplo ya sea en secuencias o en forma simultánea. 2.7 Un método para prevenir la dispersión metastática de células cancerígenas, por ejemplo en donde el cáncer es transmitido por mTOR y/o sintetasa de timidilato, en donde el método comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor mTOR en combinación con un compuesto de antifolato, por ejemplo ya sea en secuencias o en forma simultánea. Dicho tratamiento puede ser llevado a cabo a través del uso de cualquier combinación tal como se establece en los incisos 1.1 a 1.6 anteriores. En otro aspecto la presente invención proporciona 3.1 El uso de cualquier combinación tal como se establece en los incisos 1.1 a 1.6 anteriores, para cualquier método tal como se establece en los incisos 2.1 a 2.7 anteriores. 3.2 Cualquier combinación tal como se establece en los incisos 1.1 a 1.6 anteriores para cualquier método tal como se establecen en los incisos 2.1 a 2.7 anteriores. En otro aspecto, la presente invención proporciona 4.1 El uso de una combinación de un inhibidor mTOR a un compuesto de antifolato de acuerdo con la presente invención en una forma de un farmacéutico, por ejemplo, para utilizarse en cualquier método tal como se establece en los incisos 2.1 a 2.7 anteriores. 4.2 Una combinación de un inhibidor mTOR con un compuesto de antifolato de acuerdo con la presente invención en una forma de un farmacéutico, por ejemplo, para utilizarse en cualquier método tal como se establece en los incisos 2.1 a 2.7 anteriores. 4.3 En otro aspecto, la presente invención proporciona 5.1 El uso de una combinación de un inhibidor mTOR con un compuesto de antifolato de acuerdo con la presente invención para la fabricación de un medicamento, por ejemplo para utilizarse en cualquier método tal como se establece en los incisos 2.1 a 2.7 anteriores. 5.2 Una combinación de un inhibidor mTOR con un compuesto de antifolato de acuerdo con la presente invención para utilizarse en la preparación de un medicamento, por ejemplo para utilizarse en cualquier método tal como se describe en los incisos 2.1 a 2.7 anteriores. 5.3 Un método para la preparación de un medicamento para utilizarse en cualquier método tal como se define en los incisos 2.1 a 2.7 anteriores, en donde el método comprende además a) combinar, por ejemplo mezclar, un inhibidor mTOR y un compuesto de antifolato con un excipiente farmacéuticamente aceptable, o b) combinar, por ejemplo mezclar, un inhibidor mTOR con un excipiente farmacéuticamente aceptable para obtener una composición farmacéutica COMP1, y combinar por ejemplo, mezclar, un compuesto de antifolato con un excipiente farmacéuticamente aceptable para obtener una composición farmacéutica COMP2, y ya sea (i) combinar la composición farmacéutica COMP1 y la composición farmacéutica COMP2 en un solo paquete, o (ii) empacar la composición farmacéutica COMP1 por separado y empacar la composición farmacéutica COMP2 por separado, aunque agregando a cada paquete instrucciones para la administración combinada de la composición farmacéutica COMP2 y la composición farmacéutica COMP2. El tratamiento combinado de trastornos que son transmitidos por mTOR y/o sintetasa de timidilato de acuerdo con la presente invención, puede proporcionar mejorías en comparación con el tratamiento simple, por ejemplo, se puede disminuir la toxicidad de los compuestos de antifolato, se puede incrementar la actividad de un inhibidor mTOR o la actividad de un compuesto de antifolato en comparación con un tratamiento simple, por ejemplo, el tratamiento combinado puede dar como resultado efectos sinérgicos o puede superar la resistencia contra un inhibidor mTOR o un compuesto de antifolato, por ejemplo cuando se utiliza en cualquier método tal como se define en los incisos 2.1 a 2.7 anteriores. En otro aspecto la presente invención proporciona 6.1 Una combinación de acuerdo con la presente invención, caracterizada porque comprende una cantidad de un inhibidor mTOR y una cantidad de un compuesto de antifolato, en donde las cantidades son adecuadas para producir un efecto terapéutico sinérgico. 6.2 Un método para mejorar la utilidad terapéutica de un compuesto de antifolato, caracterizado porque comprende administrar en conjunto, por ejemplo, en forma concomitante o en secuencias, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor mTOR y un compuesto antifolato. 6.3 Un método para mejorar la utilidad terapéutica de un inhibidor mTOR, caracterizado porque comprende administrar en conjunto, por ejemplo, en forma concomitante o en secuencias, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor mTOR y un compuesto antifolato. 6.4 Un método para reducir la toxicidad asociada con la administración de un compuesto antifolato, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de antifolato en combinación con una cantidad efectiva de un inhibidor mTOR. por ejemplo para utilizarse en cualquier método tal como se define en los incisos 2.1 a 2.7 anteriores. El tratamiento tal como se utiliza en la presente invención, incluye tratamiento y prevención, preferentemente tratamiento.

Una combinación de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, para utilizarse en cualquier método proporcionado de acuerdo con la presente invención, puede comprender además otra sustancia de fármaco. Otra sustancia de fármaco, tal como se utiliza en ia presente invención, incluye cualquier fármaco además de un inhibidor mTOR o un compuesto de antifolato que pueden tener efectos benéficos en un uso o un método proporcionado por la presente invención. Dichos fármacos incluyen por ejemplo - fármacos antiinflamatorios y/o inmunomoduladores - fármacos anticáncer - fármacos anestésicos - fármacos antidiarreicos En otro aspecto la presente invención proporciona 7.1 Una combinación de acuerdo con la presente invención, un método o uso proporcionado por la presente invención que comprende además una combinación de un inhibidor mTOR con un compuesto de antifolato y al menos otra sustancia de fármaco, por ejemplo en donde al otra sustancia de fármaco es seleccionada de un fármaco antiinflamatorio o un fármaco inmunomodulador, un fármaco anticáncer, un fármaco anestésico y/o un fármaco antidiarreico. En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un inhibidor mTOR en combinación con un compuesto de antifolato en cualquier método proporcionado por la presente invención. En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un inhibidor mTOR en combinación con un compuesto de antifolato en cualquier combinación o composición farmacéutica, o el paquete farmacéutico proporcionado a través de la presente invención. Fármacos anti-inflamatorios y/o inmunomoduladores que serán útiles en combinación, por ejemplo, en terapia de combinación con una combinación de la presente invención incluyen por ejemplo - transmisores, por ejemplo inhibidores de calcineurin, por ejemplo ciclosporina A, FK 506; - ascomicinas que tienen propiedades inmunosupresoras, por ejemplo ABT-281, ASM981 ; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno, leflunomida, mizorbina; - ácido micofenólico o sal; por ejemplo sodio, mofetil de micofenolato; - 15-deoxispergualina o un homólogo, análogo o derivado inmunosupresor del mismo; - transmisores, por ejemplo inhibidores de actividad de cinasa de tirosina bcr-abl; - transmisores, por ejemplo inhibidores de actividad de cinasa de tirosina de receptor c-kit; - transmisores, por ejemplo inhibidores de actividad de cinasa de tirosina de receptor PDGF, por ejemplo Gleevec (imatinib); - transmisores, por ejemplo inhibidores de actividad de cinasa p38 MAP, - transmisores, por ejemplo inhibidores de actividad de cinasa de tirosina de receptor VEGF, - transmisores, por ejemplo inhibidores de la actividad PKC, por ejemplo tal como se describe en la publicación WO0238561 o WO0382859, por ejemplo el compuesto del ejemplo 56 ó 57 - transmisores, por ejemplo inhibidores de la actividad de cinasa JAK3, por ejemplo a-ciano-(3,4-dihidroxi)-]N-bencilcinamamida de N-bencil-3,4-dihidroxi-benciliden-cianoacetamida (Tirfostin AG 490), prodigiosin 25-C (PNU 156804), [4-(4,-hidroxifenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P131 ), [4-( 3' -bro mo-4 '-hidroxi If enil )-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P154), [4-(3',5'-dibromo-4'-hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- amino]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propionitrilo, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable por ejemplo, monocitrato (también denominado CP-690,550), o un compuesto tal como se describe en la publicación WO2004052359 o WO2005066156; - transmisores, por ejemplo agonistas o moduladores de la actividad de receptor S1P, por ejemplo FTY720 fosforilado opcionalmente o un análogo del mismo, por ejemplo 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol opcionalmente fosforilado o ácido 1 -{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico o sus sales farmacéuticamente aceptables; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para receptores de leucocito, por ejemplo receptor Blys/BAFF, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86, receptor IL-12, receptor IL-17, receptor IL-23 o sus ligandos; - otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo una molécula de enlace recombinante que tiene al menos una parte del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo, por ejemplo en al menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo unido a una secuencia de proteína CTLA4, por ejemplo CTLA4lg (para el ejemplo designado ATCC 68629) o un mutante del mismo, por ejemplo LEA29Y; transmisores, por ejemplo inhibidores de actividades de molécula de adhesión, por ejemplo antagonistas LFA-1, antagonistas ICAM-1 o -3, antagonistas VCAM-4 o antagonistas VLA-4, - transmisores, por ejemplo inhibidores de la actividad MIF, agentes 5-aminosalicilato (5-ASA), tal como sulfasalazina, Azulfidine®, Asacol®, Dipentum®, Pentasa®, Rowasa®, Canasa®, Colazal®, por ejemplo fármacos que contienen mesalamina; por ejemplo mesalazina en combinación con heparina; - transmisores, por ejemplo inhibidores de la actividad TNF-alfa, por ejemplo incluyendo anticuerpos que enlazan a TNF-alfa, por ejemplo infliximab (Remicade®), talidomida, lenalidomida, - fármacos antiinflamatorios no esteroidales de liberación de óxido nítrico (NSAIDs), por ejemplo incluyendo fármacos sin donación que inhiben COX (CINOD); - fosfodiesterasa, por ejemplo transmisores tales como inhibidores de la actividad de PDE4B, - transmisores, por ejemplo inhibidores de la actividad de caspasa, - transmisores, por ejemplo agonistas de la proteína del receptor acoplado por proteína G GPBAR1, - transmisores, por ejemplo inhibidores de la actividad de cinasa de ceramida, - fármacos "antiinflamatorios multifuncionales" (MFAIDs), por ejemplo inhibidores de fosfolipasa citosólica A2 (cPLA2), tal como inhibidores de fosfolipasa A2 anclada con membrana enlazada a glicosaminoglicanos; - antibióticos tales como penicilina, cefalosporinas, eritromicinas, tetraciclinas, sulfonamidas tales como sulfadiazina, sulfisoxazole; sulfonas, tales como dapsona; pleuromutilinas, fluoroquinolonas, por ejemplo, metronidazol, quinolonas tales como ciprofloxacina; levofloxacina; probióticos y bacterias comestibles, por ejemplo Lactobacillus, Lactobacillus reuteri; - fármacos antivirales, tales como ribívirina, vidarabina, aciclovir, ganciclovir, zanamivir, oseltamivir fosfato, famciclovir, atazanavir, amantadina, didanosina, efavirenz, foscamet, indinavir, lamivudina, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, stavudina, valaciclovir, valganciclovir, zidovudina. Los fármacos antiinflamatorios que son útiles en combinación, por ejemplo, en terapia de combinación, con una combinación de la presente invención, incluyen agentes antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs) tales como derivados de ácido propiónico (alminoprofen, benoxaprofen, ácido bucloxico, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, ácido tiaprofenico y tioxaprofen), derivados de ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclozico, fentiazac, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetin, zidometacin, y zomepiraco), derivados de ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico y ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados de ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (ácido acetil salicílico, sulfasalazina) y pirazolonas (apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib; inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV); antagonistas de los receptores de quimiocina, especialmente CCR1, CCR2 y CCR3; agentes de disminución de colesterol tales como inhibidores de reductasa (lovastatin, simvastatin y pravastatin, fluvastatin, atorvastatin y otras estatinas), secuestradores (colestiramina y colestipol), ácido nicotínico, derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrat, fenofibrato y benzafibrato), y probucol; agentes anticolinérgicos tales como antagonistas muscarínicos (bromuro de ipratropio); otros compuestos tales como teofilina, sulfasalazina y aminosalicilatos, por ejemplo ácido 5-aminosalicílico y profármacos del mismo, antirreumáticos. Fármacos anticáncer los cuales serán útiles como una parte de combinación, por ejemplo en terapia de combinación, con una combinación de la presente invención, incluyen por ejemplo i. un esteroide; por ejemplo prednisona. ii. un inhibidor de cinasa y una adenosina; la cual dirige, disminuye o inhibe metabolismos de nucleobase, nucleósido, nucleótido y ácido nucleico, tal como 5-yodotubercidin, que también es conocido como 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, 5-yodo-7-ß-D-ribofuranosil. iii. un adyuvante; el cual aumenta el enlace 5-FU-TS así como un compuesto que dirige, disminuye o inhibe, fosfatasa alcalina, tal como leucovorin, levamisole. iv. un antagonista de corteza adrenal; el cual dirige, disminuye o inhibe la actividad de la corteza drenal y cambia el metabolismo periférico de los corticoesteroides, dando como resultado una disminución en 17-hidroxicorticoesteroides, tal como mitotano. v. un inhibidor de la trayectoria AKT; tal como un compuesto que dirige, disminuye o inhibe Akt, también conocido como cinasa de proteína B (PKB), tal como deguelin, el cual también es conocido como 3H-bis[1]benzopirano[3,4-b:6',5'-e]piran-7(7aH)-ona, 13,13a-dihidro-9, 10-dimetoxi-3,3-dimetil-, (7aS, 13aS); y triciribina, el cual también es conocido como 1,4,5,6,8-pentaazaacenaftilen-3-amina, 1,5-dihidro-5-metil-1-ß-D-ribofuranosil. vi. un agente de alquilación; el cual origina la alquilación del ADN y da como resultado el rompimiento en las moléculas de ADN, así como reticulación de las hebras dobles, interfiriendo de esta forma con la réplica de ADN y transcripción de ARN, tal como mostazas de nitrógeno, por ejemplo clorambucilo, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, estramustina (Emcyt®); nitrosueras, tales como carmustina, fotemustina, lomustina, estreptozocina (estreptozotocina, STZ, Zanosar®), BCNU; Gliadel; dacarbazina, mecloretamina, por ejemplo en la forma de un clorhidrato, procarbazina, por ejemplo en la forma de un clorhidrato, tiotepa, temozolomida (TEMODAR®), mitomicin, altretamina, busulfan, estramustina, uramustina. La ciclofosfamida puede administrarse, por ejemplo en la forma como se comercializa, bajo el nombre comercial CYCLOSTIN®; e ifosfamida, tal como HOLOXAN®. vii. un inhibidor de angiogénesis; el cual dirige, disminuye o inhibe la producción de nuevos vasos sanguíneos, por ejemplo dirige aminopeptidasa-2 de metionina (MetAP-2), proteína-1 inflamatoria de macrófago (MIP-1 alfa), CCL5, TGF-beta, lipoxigenasa, ciclooxigenasa y topoisomerasa, o que dirige indirectamente p21, p53, CDK2 y la síntesis de colágeno, por ejemplo, incluyendo fumagilina, la cual es conocida como ácido 2,4,6,8-decatetraenodioico, éster mono[(3R,4S,5S,6R)-5-metoxi-4-[(2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2.5]oct-6-il], (2E,4E,6E,8E)-(9CI); shikonin, que también se conoce como 1 ,4-naftalendiona, 5,8-dihidroxi-2- [(1 R)-1-hidroxi-4-metil-3-pentenil]-(9CI); tranilast, que también se conoce como ácido benzoico, 2-[[3-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-2-propen¡l]amino]; ácido ursólico; suramin; bengamida o un derivado de los mismos, talidomida, TNP-470. viii. un anti-andrógeno; el cual bloquea la acción de andrógenos de origen adrenal y testicular que estimula el crecimiento de tejido prostático normal y maligno, tal como nilutamida; bicalutamida (CASODEX®), que se puede formular, por ejemplo, tal como se describe en la patente US4636505. ix. un antiestrógeno, que antagoniza el efecto de los estrógenos en el nivel de receptor de estrógenos, por ejemplo, incluyendo un inhibidor de aromatasa que inhibe la producción de estrógenos, es decir la conversión de substratos de androtendiona y testosterona a estrona y estradiol, respectivamente, ** por ejemplo incluyendo atamestano, exemesta.no, formestano, aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol, letrozol, toremifeno; bicalutamida; flutamida; tamoxifeno, citrato de tamoxifeno; tamoxifeno; fulvestrant; raloxifeno, clorhidrato de raloxifeno. Tamoxifen puede administrarse por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo NOLVADEX®; y el clorhidrato de raloxifeno se comercializa como EVISTA®. Fulvestrant puede formularse como se describe en la patente US4659516 y se comercializa como FASLODEX®. x. un agente anti-hipercalcemia; el cual se utiliza para tratar hipercalcemia, tal como hidrato de nitrato de galio (lll); y pamidronato disódico. xi. un antimetabolito; que inhibe o interrumpe la síntesis de ADN que da como resultado la muerte celular, tal como ácidos fólicos, por ejemplo, metotrexato, permetrexed, raltitrexed; purinas, por ejemplo 6-mercaptopurina, cladribina, clofarabina; fludarabina, tioguanina (tioguanina), 6-tioguanina, pentostatin (deoxicoformicin); citarabina; flexuridina; fluorouracilo; 5-fluorouracilo (5-FU), floxuridina (5-FUdR), capecitabina; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea (por ejemplo Hydrea®); agentes de desmetilación de ADN tales como 5-azacitidina y decitabina; edatrexato; Capecitabina y gemcitabina se pueden administrar por ejemplo en la forma comercializada tal como XELODA® y GEMZAR®. xii. un inductor de apoptosis; que induce la serie de eventos normales en una célula que conduce a su muerte, por ejemplo induciendo selectivamente el inhibidor mamífero enlazado-X de apoptosis de proteína XIAP, o por ejemplo desactivando BCL-xL; tal como etanol, 2-[[3-(2,3-diclorofenoxi)propil]amino]; ácido gambogico; embelin, también conocido como 2,5-ciclohexadieno-1 ,4-diona, 2,5-dihidroxi-3-undecil-(9CI); trióxido arsénico. xiii. un inhibidor de cinasa aurora; que dirige, disminuye o inhibe las etapas tardías del ciclo celular del punto de revisión G2/M todo el tiempo a través de punto de revisión mitótico y mitosis tardía; tal como binucleina 2, el cual también es conocido como metanimidamida, N'-[1-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-ciano- 1 H-pirazol-5-il]-N,N-dimetil-(9CI). xiv. un inhibidor de cinasa de tirosina de Bruton (BTK); el cual dirige, disminuye o inhibe el desarrollo de célula B de humano y múrido; tal como ácido terreico. xv. un inhibidor de calcineurina; el cual dirige, disminuye o inhibe la trayectoria de activación de célula T, tal como cipermetrin, el cual también es conocido como ácido ciclopropanocarboxílico, éster 3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetil-,ciano(3-fenoxifenil)metílico; deltametrin, el cual también es conocido como ácido ciclopropancarboxílico, éster 3-(2,2-dibromoetenil)-2,2-dimetil-(S)-ciano(3-fenoxifenil)metílico, (1R.3R); fenvalerato, el cual también es conocido como ácido bencenacético, éster 4-cloro-a-(1 -metiletil)-, ciano(3-fenoxifenil)metílico; y Tirfostin 8; aunque excluyendo ciclosporina o FK506. xvi. un inhibidor de cinasa CaM II; el cual dirige, disminuye o inhibe las cinasa CaM; constituye una familia de enzimas relacionadas estructuralmente que incluyen cinasa de fosforilasa, cinasa de cadena ligera de miosin, y cinasas CaM I-IV; tal como ácido 5-isoquinolinsulfónico, éster 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinilsulfonil)metilamino]-3-oxo-3-(4-fenil-1- piperazinil)propil]fenílico (9CI); bencensulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorpfenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil) -4 -metoxi. xvii. un inhibidor de fosfatasa de tirosina CD45; el cual dirige, disminuye o inhibe la desfosfórilación de residuos pTyr reguladores o cinasas protein-tirosina de la familia Src, que ayuda en el tratamiento de una variedad de trastornos inflamatorios o inmunes; tal como ácido fosfónico, [[2-(4-bromofenoxi)-5-nitrofenil]hidroximetil]. xviii. un inhibidor de fosfatasa CDC25; el cual dirige, disminuye o inhibe las cinasas dependientes de ciclina de desfosforilato sobreexpresadas en tumores; tal como 1,4-naftalendiona, 2,3-bis[(2-hidroyetil)tio]. xix. un inhibidor de cinasa CHK; el cual dirige, disminuye o inhibe la sobreexpresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2; tal como debromohimenialdisina. Los objetivos de un inhibidor de cinasa CHK son CHK1 y/o CHK2. xx. un agente de control para regular genesteína, olomucina y/o tirfostinas; tal como daidzein, el cual también es conocido como 4H-1 -benzopiran-4-ona, 7-hidroxi-3-(4-hidroxifenil); Iso-Olomoucina y Tirfostin 1. xxi. un inhibidor de ciclooxigenasa; por ejemplo incluyendo inhibidores Cox-2; que dirigen, disminuyen o inhiben la enzima Cox-2 (ciclooxigenasa-2); tal como 1 H-indol-3-acetamida, 1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-N-(2-feniletil); ácido 2- arilaminofenilacético substituido con 5-alquilo y derivados, por ejemplo celecoxib (CELEBREX®), rofecoxib (VIOXX®), etoricoxib, valdecoxib; o un ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por ejemplo ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenil acético, lumiracoxib; y celecoxib. xxii. un inhibidor de cinasa cRAF el cual dirige, disminuye o inhibe la activación de E-selectin y la molécula-1 de adhesión vascular inducida mediante TNF; tal como 3-(3,5-dibromo-4-hidroxibenciliden)-5-yodo-1 ,3-dihidroindol-2-ona; y benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilfenil].

Las cinasas Raf juegan un papel importante como cinasas de regulación de señal extracelular en la diferenciación, proliferación y apoptosis celular. Un objetivo del inhibidor de cinasa cRAF incluye pero no se limita a RAF1. xxiii. un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina; el cual dirige, disminuye o inhibe la cinasa dependiente de ciclina que juega un papel importante en la regulación del ciclo de célula de mamífero; tal como N9-isopropil-olomoucina; olomoucina; purvalanol B, el cual también es conocido como ácido benzoico, 2-cloro-4-[[2-[[(1R)-1 -(hidroxi metil )-2-metil propi Ijam i no]-9-(1-metiletil)-9H-purin-6-M]amino]-(9CI); roascovitina; indirubina, el cual también es conocido como 2H-indol-2-ona, 3-(1 ,3-dihidro-3-oxo-2H-indol-2-iliden)-1 ,3-dihidro-(9CI); kenpaulona, el cual también es conocido como indol[3,2-d][1]benzazepin-6(5H)-ona, 9-bromo-7,12-dihidro-(9CI); purvalanol A, el cual también es conocido como 1-Butanol, 2-[[6-[(3-clorofenil)amino]-9-(1 -metiletil)-9H-purin-2-il]amino]-3-metil-, (2R)-(9CI); indirubin-3'-monooxima. El progreso del ciclo celular se regula a través de una serie de eventos secuenciales que incluyen la activación y desactivación subsecuente de cinasas dependientes de ciclina (Cdks) y ciclinas. Cdks son un grupo de cinasas de serina/treonina que forman complejos heterodiméricos activos enlazando sus unidades reguladoras, ciclinas. Los ejemplos de objetivos de un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina incluyen pero no se limitan a, CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta y ERK. xxiv. un inhibidor de proteasa de ciclina; el cual dirige, disminuye o inhibe la proteasa de cisteína que juega un papel importante en el cambio y apoptosis celular de mamíferos; tal como 4-morfolincarboxamida,N-[(1 S)-3-fluoro-2-oxo-1 -(2-feniletil)propil]amino]-2-oxo-1-(fenilmetil)etil]. xxv. un intercalador de ADN, el cual enlaza al ADN e inhibe ADN, ARN y síntesis de proteína; tal como plicamicin, dactinomicin. xxvi. un interruptor de hebra de ADN, el cual origina el corte de la hebra de ADN y da como resultado la inhibición de la síntesis de ADN, inhibición de ARN y síntesis de proteína; tal como bleomicina. xxvii. un inhibidor de ligasa E3; el cual dirige, disminuye o inhibe la ligasa E3 que inhibe la transferencia de cadenas de ubiquitina a proteínas, marcándolas para degradación en el proteosoma; tal como N-((3,3,3-trifluoro-2-trifluorometil)propionil)sulfanilamida. xxviii. una hormona endocrina; la cual actuando principalmente en la glándula pituitaria origina la supresión de hormonas en hombres, siendo el efecto neto una reducción de testosterona hasta niveles de castración; en mujeres, siendo inhibida la síntesis tanto de estrógenos ovarianos como de andrógenos; tal como leuprolida; megestrol, acetato de megestrol. xxix. compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de factor de crecimiento epidermal de las cinasas de tirosina de receptor (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo o heterodímeros) tal como compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben los miembros de la familia de cinasa de tirosina de receptor EGF, ErbB1, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o enlazan a EGF o ligadnos relacionados con EGF y son en particular los compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales descritos en forma genérica y específica en la publicación WO 9702266, por ejemplo el compuesto del ejemplo 39, EP0564409, WO9903854, EP0520722, EP0566226, EP0787722, EP0837063, US5747498, WO9810767, WO9730034, WO9749688, WO9738983 y especialmente WO9630347, por ejemplo un compuesto conocido como CP 358774, WO9633980, por ejemplo un compuesto conocido como ZD 1839; y la publicación WO 9503283, por ejemplo un compuesto conocido como ZM105180, por ejemplo incluyendo el inhibidor de cinasa de tirosina de acción doble (ErbB1 y ErbB2) lapatinib (GSK572016), por ejemplo ditosilato de lapatinib; panituzumab, trastuzumab (HERCEPTIN®), cetuximab, iressa, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3, derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina los cuales se describen por ejemplo en la publicación WO03013541, erlotinib, gefitinib. Erlotinib se puede administrar en la forma como se comercializa, por ejemplo, TARCEVA® y gefitinib como IRESSA®, anticuerpos monoclonales humanos contra el receptor de factor de crecimiento epidérmico incluyendo ABX-EGFR. xxx. un EGFR, inhibidor de cinasa de tirosina PDGFR; tal como inhibidores de cinasa EGFR que incluyen tirfostin 23, tirfostin 25, tirfostin 47, tirfostin 51 y tirfostin AG 825; 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-fenil-(2E); tirfostin Ag 1478; lavendustin A; 3-piridineacetonitrilo, a-[(3,5-diclorofenil)metileno]-, (aZ); un ejemplo de un EGFR, un ejemplo de un inhibidor de cinasa de tirosina PDGFR que incluye por ejemplo tirfostin 46. El inhibidor de cinasa de tirosina PDGFR incluye tirfosin 46. Los objetivos de un inhibidor de cinasa EGFR incluyen guanidilo ciclasa (GC-C) HER2, EGFR, PTK y tubulin. xxxi. un inhibidor de farnesiltransferasa; que dirige, disminuye o inhibe la proteína; tal como ácido hidroxifarnesilfosfónico; ácido butanoico, éster 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercaptopropil]amino]-3-metilpentil]oxi]-1 -oxo-3-f enil propi l]amino]-4-(metilsulfonil)-,1 -metiletílico, (2S); manumicin A; L-744,832 o DK8G557, tipifarnib (R115777), SCH66336 (lonafamib), BMS-214662, xxxii. un inhibidor de cinasa Flk-1; el cual dirige, disminuye o inhibe la actividad de cinasa de tirosina Flk-1; tal como 2-propenamida, 2-ciano-3-[4-hidroxi-3,5-bis(1 -metiletil)fenil]-N-(3-fenilpropil)-(2E). Un objetivo de un inhibidor de cinasa Flk-1 incluye pero no se limitan a, KDR. xxxiii. un inhibidor de cinasa-2 de sintasa de glucógeno (GSK3); el cual dirige, disminuye o inhibe la cinasa-2 de sintasa de glucógeno (GSK3); tal como ¡ndirubin-3'-monooxima. La cinasa-3 de sintasa de glucógeno (GSK; cinasa I de proteína tau), una cinasa de proteína de histidina/treonina ubicuitamente expresada, altamente conservada está implicada en las cascadas de transducción de señal de múltiples procesos celulares, la cual es una cinasa de proteína que ha mostrado estar implicada en la regulación de una diversa formación de funciones celulares, incluyendo síntesis de proteína, proliferación celular, diferenciación celular, ensamble/desensamble de microtúbulo y apoptosis. xxxiv. un inhibidor de desacetilasa de histona (HDAC); que inhibe la desacetilasa de histona y que posee actividad antiproliferativa; tal como los compuestos descritos en la publicación WO0222577, especialmente N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; N-hidroxi-3-[4-[([2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA); éster 3-ilmetílico de piridina de ácido [4-(2-amino-fenilcarbamoil)-bencilj-carbámico y derivados de los mismos; ácido butírico, piroxamida, Trichostatin A, oxamflatin, apicidin, depsipéptido; depudecin; trapoxin, toxina HC, la cual es conocida como ciclo[L-alanil-D-alanil-(DS,2S)-D-amino-D-oxooxiranoctanoil-D-prolil] (9CI); fenilbutirato de sodio, ácido bis-hidroxámicco de suberoilo; Trichostatin A, BMS-27275, piroxamida, FR-901228, ácido valproico. xxxv. un inhibidor HSP, el cual dirige, disminuye o inhibe la actividad ATPase intrínseca de HSP90; degrada, dirige, disminuye o inhibe la proteína cliente HSP90 a través de la trayectoria de proteosoma de ubiquitina. Los compuestos dirigen, disminuyen o inhiben la actividad ATPase intrínseca de HSP90 son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad ATPase de HSP90 por ejemplo 17-alilamino,17-demetoxigeldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; inhibidores de radicicol y HADC. Otros ejemplos de un inhibidor HSP90 incluyen geldanamicina, 17-demetoxi-17- (2-propenilamino). Los objetivos indirectos potenciales de un inhibidor HSP90 incluyen FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 y/o NQ01*2. Nilotinib es un ejemplo de un inhibidor de cinasa de tirosina BCR-ABL. xxxvi. un inhibidor de cinasa ß-alfa l-kappa (IKK); que dirige, disminuye o inhibe NF-kappaB, tal como 2-propenonitrilo, 3-[(4-metilfenil)sulfonil]-(2E). xxxvii. un inhibidor de cinasa de tirosina de receptor de insulina que modula las actividades de 3-cinasa de fosfatidilinositol, proteína asociada con microtúbulo y cinasas S6; tal como ácido hidroxil-2-naftalenilmetilfosfónico, LY294002. xxxviii. un inhibidor de cinasa N-terminal (JNK) que dirige, disminuye o inhibe la cinasa N-terminal; tal como pirazoleantrona y/o galato de epigalocatequina. La cinasa N-terminal de (JNK), una cinasa de proteína dirigida por serina está implicada en la fosforilación y activación de c-Jun y ATF2 y juega un papel importante en el metabolismo, crecimiento, diferenciación celular y apoptosis. Un objetivo para un inhibidor de cinasa JNK se incluye pero no se limita a DNMT. xxxix. un agente de enlace de microtúbulo; que actúa interrumpiendo la red microtubular que es esencial para la función celular mitótica y de interfase; tal como alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, sulfato de vinblastina; vincristina, sulfato de vincristina; vindesina; vinorelbina; taxanos, tal como taxanos, por ejemplo docetaxel; paclitaxel; discodermolidas; coquicina, epotilonas y derivados de los mismos, por ejemplo epotilona B o un derivado del mismo. Paclitaxel se comercializa como TAXOL®; docetaxel se comercializa como TAXOTERE®; sulfato de vinblastina tal como VINBLASTIN R.P®; y el sulfato de vincristina tal como FARMISTIN®. También se incluyen las formas genéricas de paclitaxel, así como varias formas de dosificación de paclitaxel. Las formas genéricas de paclitaxel se incluyen pero no se limitan a clorhidrato de betaxolol. Varias formas de dosificación de paclitaxel se incluyen pero no se limitan a paclitaxel de nanopartícula de albúmina comercializada como ABRAXANE®; ONXOL®, CYTOTAX®. Discodermolida se puede obtener, por ejemplo tal como se describe en la patente US5010099. También se incluyen derivados de Epotolina que se describen en las publicaciones de patente US6194181, WO98/0121, WO9825929, WO9808849, WO9943653, WO9822461 y WO0031247. Especialmente preferidos son Epotolina A y/o B. xl. un inhibidor de cinasa de proteína activado con mitógeno (MAP); que dirige, disminuye o inhibe la proteína activada con Mitogen, tal como bencensulfonamida, y N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metoxi. Las cinasas de proteína activada con mitogen (MAP) son un grupo de cinasas de serina/treonina de proteína que se activan en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y transmiten la transducción de señal de la superficie celular al núcleo. Regulan varios fenómenos celulares fisiológicos y patológicos, incluyendo inflamación, muerte de células apoptótica, transformación oncogénica, invasión de célula de tumor y metástasis. xli. un inhibidor MDM2 que dirige, disminuye o inhibe la interacción de MDM2 y el supresor de tumor p53; tal como trans-4-yodo, 4'-boranil-calcona. xlii. un inhibidor MEK; el cual dirige, disminuye o inhibe la actividad de cinasa del MEK de cinasa MAP; t al como sorafenib, por ejemplo Nexavar® (tosilato de sorafenib), butandinitrilo, bis[amino[2-aminofenil)tio]metilen]. Un objetivo de un inhibidor MEK incluye pero no se limita a ERK. un objetivo indirecto de un inhibidor MEK incluye pero no se limita a ciclina D1. xliii: un inhibidor de metaloproteinasa de matriz (MMP), el cual dirige, disminuye o inhibe una clase de enzima de proteasa que catalice selectivamente la hidrólisis de enlaces de polipéptido incluyendo enzimas MMP-2 y MMP-9 que están implicadas en la promoción de la pérdida de estructura de tejido alrededor de tumores y facilita el crecimiento de tumor, angiogénesis y metástasis tal como actinonin, lo cual también es conocido como butandiamida, N-4-hidroxi-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]carbonil]-2-metilpropil]-2-pentil-, (2R)-(9CI); galato epigalocatequina; inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno; derivados de tetraciclina, por ejemplo, batimastat de inhibidor peptidomimético de hidroxamato; y su análogo oralmente biodisponible marimastat, prinomastat, metastat, neovastat, tanomastat, TAA211, BMS-279251, BAY 12-9566, MMI270B o AAJ996. Un objetivo de un inhibidor MMP incluye pero no se limita a desformilasa de polipéptido. xliv. un inhibidor de cinasa de tirosina NGFR; el cual dirige, disminuye o inhibe la fosforilación de tirosina p??Oc',rk dependiente de factor de crecimiento de nervios; tal como tirfostin AG 879. Los objetivos de un inhibidor de cinasa de tirosina NGFR incluyen pero no se limitan a HER2, FLK1 , FAK, TrkA y/o TrkC. Un objetivo indirecto inhibe la expresión de RAF1. xlv. un inhibidor de cinasa p38 MAP que incluye inhibidor de cinasa SAPK2/p38; que dirige, disminuye o inhibe p38-MAPK, el cual es un miembro de la familia MAPK, tal como 4-[4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-1 H-imidazol-2-il]. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa SAPK2/p38 incluye pero no se limita a benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilfenilj. Un miembro de la familia MAPK es una cinasa de serina/treonina activada mediante fosforilación de tirosina y residuos de treonina. Esta cinasa se fosforila y activa a través de muchas tensiones celulares y estímulos inflamatorios, aunque estará implicada en la regulación de importantes respuestas celulares tales como apoptosis y reacciones inflamatorias. xlvi. un inhibidor de cinasa de tirosina p56 el cual dirige, disminuye o inhibe la cinasa de tirosina p56 que es una enzima que es una cinasa de tirosina de la familia src específica de linfoides crítica para el desarrollo y activación de célula-t; tal como damnacantal, también conocida como 2-anthracencarboxaldehído,9,10-dihidro-3-hidroxi-1metoxi-9,10-dioxo, Tirfostin 46. un objetivo del inhibidor de cinasa de tirosina p56 incluye pero no se limita a Lck. Lck está asociada con los dominios citoplásmicos de CD4, CD8 y la cadena beta de receptor IL-2, y se considera que está implicada en los pasos tempranos de la activación de célula-T transmitida por TCR. xlvii. un inhibidor de cinasa de tirosina PDGFR; que dirige, disminuye o inhibe la actividad de las cinasas de tirosina de receptor C-kit (parte de la familia PDGFR) tal como dirección, disminución o inhibición de la actividad de la familia de cinasa de tirosina de receptor c-kit que inhibe especialmente el receptor c-Kit. Los ejemplos de objetivos de un inhibidor de cinasa de tirosina PDGFR incluye pero no se limita a PDGFR, FLT3 y/o c-KIT; tal como tirfostin AG 1296; tirfostin 9; 1,3-butadien-1,1,3-tricarbonitrilo,2-amino-4-(1H-indol-5-il); derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo IRESSA®. PDGF juega un papel central en la regulación de proliferación qumiotaxis y supervivencia celular en células normales, así como varios estados de enfermedad tales como cáncer, aterosclerosis y enfermedad fibrótica. La familia PDGF está compuesta de isoformas diméricas (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC y PDGF-DD), que ejercen sus efectos celulares enlazando en forma diferencial a las cinasas de tirosina de dos receptores. PDGFR-a y PDGFR-ß tienen masas moleculares de 170 y 180 kDa, respectivamente. xlviii. un inhibidor de 3-cinasa de fosfatidilinositol; el cual dirige, disminuye o inhibe 3-cinasa Pl; tal como wortmannin, también conocida como 3H-Furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]-2-benzopiran-3,6,9-triona, 11 -(acetil oxi)- 1 , 6b, 7, 8, 9a, 10, 11,11 b-octahidro-1-(metoximetil)-9a,11b-dimetil-, (1S,6bR,9aS,11R5,11bR)-(9CI); 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona; quercetina, dihidrato de quercetina. La actividad de 3-cinasa Pl ha mostrado incrementar en respuesta a un número de estímulos hormonales y de factor de crecimiento incluyendo insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento derivado de insulina, factor de crecimiento epidérmico, factor de estimulación de colonias y factor de crecimiento de hepatocito, y ha estado implicada en procesos relacionados con crecimiento y transformación celular. Un ejemplo de un objetivo de inhibidor de 3-cinasa de fosfatidilinositol incluye pero no se limita a, Pi3K. xlix. un inhibidor de fosfatasa; que dirige, disminuye o inhibe la fosfatasa; tal como ácido cantarídico; cantaridina; y L-leucinamida, N-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil- (E). Las fostasas elimina el grupo de fosforil y restauran la proteína a su estado desfosforilado original. Por lo tanto, el ciclo de fosforilación-desfosforilación puede ser considerado como un interruptor de "encendido-apagado" molecular. I. Agente de platino; que contiene platino e inhibe la síntesis de ADN formando interhebras y reticulación interhebras de moléculas de ADN; tal como carboplatino; cisplatino; oxaliplatino; cisplatino; satraplatino y agentes de platino tales como ZD0473, BBR3464. Carboplatino también se puede administrar por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo CARBOPLAT®; y oxaliplatino como ELOXATIN®. li. un inhibidor de fosfatasa de proteína, incluyendo un inhibidor PP1 y PP2 y un inhibidor de fosfatasa de tirosina; que dirige, disminuye o inhibe la fosfatasa de proteína. Los ejemplos de un inhibidor PP1 y PP2A incluyen ácido cantarídico y/o cantaridín. Los ejemplos de inhibidor de fosfatasa de tirosina incluyen pero no se limitan a, L-P-bromotetramisol oxalato; 2(5H)-furanona,4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-(1-oxohexadecil)-, (5R); y ácido bencilfosfónico. El término un "inhibidor de PP1 o PP2" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto que dirige, disminuye o inhibe las fosfatasas de proteína Ser/Thr. Las fosfatasas tipo I que incluyen PP1 pueden inhibirse mediante dos proteínas estables al calor conocidas como inhibidor- 1 (1-1) e inhibidor-2 (I-2). Ellas desfosforilan preferencialmente una subunidad de cinasa de fosforilasa. Las fosfatasas tipo II son subdivididas en (PP2A) espontáneamente activo, clases de fosfatasas dependiente de CA2+ (PP2B) y Mg2+ (PP2C). El término "inhibidor de fosfatasa de tirosina" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a compuestos dirigen, disminuyen o inhiben ia fosfatasa de tirosina. Las fosfatasas de tirosina de proteína (PTPs) son adiciones relativamente recientes a la familia de fosfatasa. Ellas eliminan los grupos de fostasas de residuos de proteínas de tirosina fosforiladas. PTPs despliegan diversas características estructurales y juegan papeles importantes en la regulación de la proliferación de diferenciación celular, adhesión y motilidad celular, y función citoesqueletal. Los ejemplos de objetivos de un inhibidor de fosfatasa de tirosina incluyen pero no se limitan a fosfatasa alcalina (ALP), heparanasa, PTPasa, y/o fosfatasa de ácido prostático. lii. un inhibidor PKC y un inhibidor de cinasa delta PKC: El término "inhibidor PKC" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la cinasa C de proteína así como sus isozimas. La cinasa de proteína C (PKC), una enzima dependiente de fosfolípido, ubicuita, está implicada en la transducción de señal asociada con proliferación, diferenciación y apoptosis celular. Los ejemplos de un objetivo de inhibidor PKC incluyen pero no se limitan a, MPK y/o NF-kappaB. Los ejemplos de un inhibidor PKC incluyen pero no se limitan a, 1-H-pirrolo-2,5-diona,3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indol-3-ll]-4-(1H-indol-3-ll); bisindolilmaleimida IX; esfingosina, que es conocido como 4-octadecen-1 ,3-diol, 2-amino-, (2S,3R,4E)-(9CI); estaurosporina, conocido como 9,13-Epox-1 H,-9H-diindol[1 ,2,3-gh:3',2', 1 '-lm]pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-1-ona, derivados de estaurosporina tal como los que se describen en EP0296110, por ejemplo midostaurin; 2,3, 10,11 , 12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-11-(metilamino)-, (9S,1 OR, 11 R,13R)-(9CI); tirfostin 51; y hipericin, conocido como fenantro[1 ,10,9,8-opqra]perilen-7, 14-diona, 1 ,3,4,6,8,13-hexahidroxi-10, 11 -dimetil-, estereoisómero (6CI,7CI,8CI,9CI), UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatina 1, perifosina; llmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196. El término "inhibidor de cinasa delta", tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un compuesto que dirige, disminuye o inhibe las isozimas delta de PKC. La isozima delta es una isozima PKC convencional y es dependiente de Ca2 + . Un ejemplo de inhibidor de cinasa delta PKC se incluye pero no se limita a Rottlerin, también conocida como 2-Propen-1-ona, 1-[6-[(3-acetil-2,4,6-trihidroxi-5-metilfenil)metil]-5,7-dihid roxi -2, 2-dimetil -2 H-1-benzo pira n-8-ilj-3-fenil-, (2E)-(9CI). liii. un inhibidor de síntesis de poliamina; que dirige, disminuye o inhibe espermidina de poliaminas; tal como DMFO también conocido como (-)-2-difluorometilornitin; N1, N12-dietilespermina 4HCI. La espermidina de poliaminas y la espermina son de vital importancia para la proliferación celular, aunque su mecanismo de acción preciso aún no está claro. Las células de tumor tienen una homoestasis de poliamina alterada reflejada mediante actividad incrementada de enzimas biosintéticas y conjuntos de poliamina elevados. liv. un inhibidor de proteosoma, que dirige, disminuye o inhibe el proteosoma, tal como aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341; bortezomib; velcade. Los ejemplos de objetivos de inhibidor de proteosoma incluyen pero no se limitan a oxidasa NADPH que genera O(2)(-)-, NK-kappaB y/o farnesiltransferasa, geraniltransferasa I. Iv. un inhibidor PTP1B el cual dirige, disminuye o inhibe PTP1B, un inhibidor de cinasa de tirosina de proteína; tal como L-leucinamida, N-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil->(E). Ivi. un inhibidor de cinasa de tirosina de proteína que ¡ncluye un inhibidor de cinasa de tirbsina de la familia SRC; un inhibidor de cinasa de tirosina Syk; y un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3; el término "inhibidor de cinasa de tirosina de proteína" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la cinasas de tirosina de proteína. Las cinasas de tirosina de proteína (PTKs) juega un papel importante en la regulación de proliferación, diferenciación, metabolismo, migración y supervivencia celular. Se clasifican como PTKs receptoras y PTKs no receptoras. Las PTKs receptoras contienen una cadena de polipéptido simple con un segmento de transmembrana. El extremo extracelular de este segmento contiene un dominio de enlace de ligando de alta afinidad, en tanto que el extremo citoplásmico comprende el centro catalítico y las secuencias reguladoras. El extremo extracelular de este segmento contiene un dominio de enlace de ligando de alta afinidad, en tanto que el extremo citoplásmico comprende el centro catalítico y las secuencias reguladoras. Los ejemplos de objetivos de un inhibidor de cinasa de tirosina incluyen pero no se limitan a ERK1, ERK2, cinasa de tirosina de Bruton (Btk), JAK2, ERK 1/2) PDGFR y/o FLT3. Los ejemplos de objetivos indirectos incluyen pero no se limitan a TNFalfa, NO, PGE2, IRAK, ¡NOS, ICAM-1 y/o E-selectina. Los ejemplos de inhibidor de cinasa de tirosina incluyen pero no se limitan a tirfostin AG 126; tirfostin Ag 1288; tirfostin Ag 1295; geldanamicina; y genisteina. Las cinasas de tirosinas de receptor incluyen elementos de las familias Src, Tec, JAK, Fes, Abl, FAK, Csk y Syk. Se localizan en el citoplasma, así como en el núcleo. Exhiben regulación de cinasa distinta, fosforilación de substrato y función. La desregulación de estas cinasas también están enlazadas a diversas enfermedades humanas. El término "inhibidor de cinasa de tirosina de familia SRC", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto el cual dirige, disminuye o inhibe SRC. Los ejemplos de un inhibidor de cinasa de tirosina de la familia SRC incluyen pero no se limitan a PP1, el cual también es conocido como 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 1-(1,1-dímetiletil)-3-(1-naftalenil) (9CI); y PP2, el cual también es conocido como 1H-Pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofenil)-1-(1,1-dimetiletil)-(9CI). El término "inhibidor de cinasa de tirosina Syk" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto que dirige, disminuye o inhibe Syk. Los ejemplos de objetivos de un inhibidor de cinasa de tirosina Syk incluyen pero no se limitan a Syk, STAT3 y/o STAT5. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa de tirosina Syk incluye pero no se limita a, piceatanol, el cual también es conocido como 1 ,2-bencenodiol, 4-[(1 E)-2-(3,5-dihidroxifenil)etenil]-(9CI). El término "inhibidor de cinasa de tirosina Janus (JAK-2 y/o JAK-3)" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la cinasa de tirosina janus. El inhibidor de cinasa de tirosina Janus muestra agentes antileucémicos con propiedades antitrombóticas, antialérgicas e inmunosupresoras. Los objetivos del inhibidor de cinasa dé tirosina JAK-2 y/o JAK-3 incluyen pero no se limitan a JAK2, JAK3, STAT3. Un objetivo indirecto de un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3 incluye pero no se limita a CDK2. Los ejemplos de un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3 incluyen pero no se limitan a Tirfostin AG 490; y vinil cetona de 2-naftilo. Los compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética, incluyen por ejemplo, PD180970; AG957; o NSC 680410. Ivii. un retinoide; el cual dirige, disminuye o inhibe los receptores dependientes de retinoide tales como isotretinoina, tretinoina, alitretinoina, bexaroteno. Iviii. un inhibidor de elongación de polimerasa de ARN II que dirige, disminuye o inhibe la cinasa p70S6 nuclear y citosólica estimulada por insulina en células CHO; dirige, disminuye o inhibe la transcripción de polimerasa de ARN II, la cual puede depender de cinasa de caseína II; dirige, disminuye o inhibe el rompimiento de vesícula germinal en oocitos de bovino; tal como 5,6-dicloro-1 -beta-D-ribofuranosilbencimidazol. Ivix. un inhibidor de cinasa de serina/treonina que inhibe las cinasas serina/treonina; tal como 2-aminopurina. Un ejemplo de un objetivo de inhibidor de cinasa serina/treonina incluye pero no se limita a cinasa de proteína dependiente de dsARN (PKR). Los ejemplos de objetivos indirectos de un inhibidor de cinasa serina/treonina incluyen pero no se limitan a, MCP-1, NF-kappaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8.CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, eritropoyetina, y/o CYP1A1. Ix. un inhibidor de biosíntesis de esterol; que inhibe la biosíntesis de esteróles tales como colesterol; tal como terbinadina. Los ejemplos de objetivos de un inhibidor de biosíntesis de esterol incluyen pero no se limitan a epoxidasa de escualeno y CYP2D6. Ixi. un inhibidor de topoisomerasa; incluyendo inhibidor de topoisomerasa e inhibidor de topoisomerasa II. Los ejemplos de inhibidor de topoisomerasa I incluyen pero no se limitan a topotecan, gimatecan, irinotecan, camptotecan y sus análogos , 9-nitrocamptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 en la publicación WO9917804); 10-hidroxicamptotecina por ejemplo sal de acetato; idarubicin, por ejemplo el clorhidrato; irinotecan, por ejemplo el clorhidrato; etopósido; tenipósido; topotecan, clorhidrato de topotecan; doxorubicina; epirubicina, clorhidrato de epirubicina; mitoxantrona, mjtoxantrona, por ejemplo clorhidrato; daunorubicina, clorhidrato de daunorubicina, valrubicina, dasatinib (BMS-354825). Irinotecan se pueden administrar por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial de CAMPTOSAR®. Topotecan de puede administrar tal como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial de HYCAMTIN®. El término "inhibidor de topoisomerasa II" tal como se utiliza en la presente invención incluye pero no se limita a las antraciclinas tales como doxorubicina, incluyendo formulación liposomas, por ejemplo CAELYX®, daunorubicina, incluyendo formulación liposomal por ejemplo DAUNOSOME®, epirubicina, idarubicina y nemorubicina; las antraquinonas, mitoxantrona y losoxantrona; la etopósida y tenipósida de podofilotoxinas. Etopósido se comercializa como ETOPOPHOS®; tenipósido como VM 26-BRISTOL®; doxorubicina como ADRIBLASTIN® o ADRIAMYCIN®; epirubicina como FARMORUBICIN® idarubicina como ZAVEDOS®; y mitoxantrona como NOVANTRON®. Ixii. inhibidor de cinasa de tirosina VEGFR que dirige, disminuye o inhibe los factores de crecimiento angiogénicos y citocinas conocidas implicadas en la modulación de angiogénesis normal y patología. La familia VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) y su cinasa de tirosina receptora correspondientes [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR) y VEGFR-3 (Flt-4)] juegan un papel importante e indispensable en la regulación de facetas múltiples de los procesos angiogénicos y linfongiogénicos. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa de tirosina VEGFR incluye 3-(4-dimetilaminobencilidenil)-2-indolinona. Los compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de VEGF son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la cinasa de tirosina de receptor VEGF, inhiben un receptor VEGFR o enlazan a VEGF y particularmente los compuesto, proteínas y anticuerpos monoclonales descritos en forma genérica y específica en la publicación WO9835958, por ejemplo 1 -(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, por ejemplo el succinato, o en las publicaciones WO0009495, WO0027820, WO0059509, WO9811223, WO0027819 y EP0769947; por ejemplo los que son descritos por M. Prewett y asociados en Cáncer Research 59 (1999) 5209-5218, by F. Yuan y asociados in Proc. Nati. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Diciembre 1996, por Z. Zhu y asociados en Cáncer Res. 58,1998,3209-3214, y por J. Mordenti y asociados en Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21,1999; en las publicaciones WO0037502 y WO9410202; Angiostatina, descrita por M. S. O'Reilly y asociados, Cell 79,1994,315-328; Endostatina descrita por M. S. O'Reilly y asociados, Cell 88,1997,277-285; amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474 (vandetanib); SU5416; SU6668; o anticuerpos anti-VEGF o anticuerpos de receptor anti-VEGF por ejemplo RhuMab (bevacizumab). Por el término anticuerpo se entienden anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos monoclonales, anticuerpos multiespecíficos formados de al menos dos anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos siempre que exhiban la actividad biológica deseada, un ejemplo de un inhibidor VEGF-R2 incluye axitinib, Ixiii. un agonista gonadorelina, tal como abarelix, goserelina, acetato de goserelina, Ixiv. un compuesto que induce el proceso de diferenciación celular tal como ácido retinoico, alfa-, gamma o 8-tocoferol o alfa-, gamma- o 8-tocotrienol. Ixv. un bifosfonato, que incluye por ejemplo ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico y zoledrónico. Ixvi. un inhibidor de heparanasa que evita la degradación de sulfato de heparan, por ejemplo PI-88, Ixvii. un modificador de respuesta biológica preferentemente a linfocina o interferonas, por ejemplo interferón alfa, Ixviii. un inhibidor de telomerasa, por ejemplo telomestatina, Ixix. transmisores tales como inhibidores de catecol-O-metiltransferasa, por ejemplo entacapona, Ixx: ispinesib, sunitinib (SU11248), dietilestilbestrol (DES), BMS224818 (LEA29Y), Ixxi somatostatina o un análogo de somatostatina tal como octreótido (Sandostatin® o Sandostatin LAR®). Ixxii. agonistas de receptor de hormona de crecimiento tales como pegvisomant, filgrastim o pegfilgrastim o interferón alfa: Ixxiii. anticuerpos monoclonales por ejemplo útiles para el tratamiento de leucemia (AML), tal como alemtuzumab (Campath®), rituximab/Rituxan®), gemtuzumab, (ozogamicina, Mylotarg®), epratuzumab. Ixxiv. altretamina, amsacrina, asparaginasa (Elspar®), denileukin diftitox, masoprocol, pegaspargasa. Ixxv. un inhibidor de fosfodiesterasa, por ejemplo anagrelida (Agrylin®, Xagrid®). Ixxvi. una vacuna de cáncer, tal como MDX-1379. Ixxvii. un agente de disminución de ácido metilmalónico (ver por ejemplo la publicación WO2002002093). El tratamiento de cáncer con una combinación de la presente invención, opcionalmente en combinación con otra sustancia de fármaco puede asociarse con radioterapia. El tratamiento de cáncer con una combinación de la presente invención, opcionalmente en combinación con otra sustancia de fármaco puede ser un tratamiento de segunda línea, por ejemplo después de tratamiento con otro fármaco anticáncer u otra terapia de cáncer. Los anestésicos que pueden ser útiles como una parte de combinación, por ejemplo en terapia de combinación con una combinación de la presente invención incluyen por ejemplo etanol, bupivacaína, cloroprocaína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, procaína, ropivacaína, tetracaína, desflurano, isoflurano, cetamina, propofol, sevoflurano, codeína, fentanil, hidromorfona, marcaína, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, remifentanil, sufentanil, butorfanol, nalbufina, tramadol, benzocaína, dibucaína, clorhidrato de etilo, xilocaína, y fenazopiridina. Los anestésicos que pueden ser útiles como una parte de combinación, por ejemplo en terapia de combinación con una combinación de la presente invención incluyen por ejemplo difenoxilato, loperamida, codeína. Sustancias de fármaco antidiarreico que pueden ser útiles como una parte de combinación por ejemplo en terapia de combinación con una combinación de la presente invención incluyen por ejemplo difenoxilato, loperamida, codeína. Por ejemplo una combinación de acuerdo con la presente invención se puede utilizar en combinación con un agente de disminución de ácido metilmalónico (ver por ejemplo publicación WO2002002093). Por ejemplo una combinación de acuerdo con la presente invención se puede utilizar en combinación con un compuesto de platino, por ejemplo cisplatino. Se pueden utilizar otras sustancias de fármaco en forma libre, en forma de sal, por ejemplo forma de sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en la forma de un solvato, opcionalmente en la forma de un profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo por ejemplo derivados de ácido carboxílico de ácido carboxílico que contienen sustancias de fármaco tales como esteres de ácido carboxílico farmacéuticamente aceptables. Dicha otra substancia de fármaco puede ser en la forma de isómeros o cualquier mezcla isomérica en donde pueden existir isómeros. Si una combinación de la presente invención se administra en combinación con otras sustancias de fármaco, pueden variar las dosificaciones de la otra sustancia de fármaco administrada en conjunto, dependiendo por supuesto del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la condición que esté siendo tratada. En general, pueden ser adecuadas dosis similares a las proporcionadas por el proveedor de la otra sustancia de fármaco. La dosificación adecuada de otra sustancia de fármaco puede llevarse a cabo según adecuado, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo, en forma análoga, tal como se indica como un fármaco específico en la literatura o en la internet. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "toxicidad" se refiere a un evento tóxico asociado con la administración en un antifolato, ver por ejemplo la Publicación de "Antifolate Drugs in Cáncer Therapy", Humana Press, see e.g. "Book review - Antifolate Drugs in Cáncer Therapy by Ann L. Jackman. Author: Nair M.G.1. Source: Drug Discovery Today, Volume 4, Number 11, 1999". Métodos Para evaluar el efecto de un inhibidor mTOR en la eficacia antitumor de un compuesto o un modelo de senoinjerto de tumor humano, se pueden tratar ratones desprotegidos hembra que contienen carcinomas de seno humano MX-1 con un compuesto de antifolato por ejemplo, un compuesto de la fórmula I11S5344932 solo o en combinación con un inhibidor mTOR. Los animales pueden mantenerse con papilla de laboratorio estándar esterilizada con ad libitum y agua esterilizada ad libitum. Las células de tumor MX-1 humana (5*10<6>) obtenido de tumores donantes pueden ser implantados en forma subcutánea en un muslo de ratones desprotegidos hembra de 8 a 10 semanas de edad. Comenzar en el día 7 después del implante de célula de tumor, los animales pueden ser tratados con un compuesto de la fórmula Ius5344932 (100 mg/kg ó 150 mg/kg) una vez al día en los días del 7 al 11 y del 14 al 18 mediante inyección peritoneal sola o junto con un inhibidor mTOR (tratamiento oral, 1 a 30 mg/kg). La respuesta de tumor puede ser monitoreada mediante medidas de volumen de tumor dos veces a la semana durante el curso del experimento. La toxicidad puede ser monitoreada mediante medidas de peso corporal elaboradas al mismo tiempo que las medidas de volumen de tumor. El retraso de crecimiento de tumor se entiende como la diferencia en días entre los tumores tratados y los de control para que alcancen 1000 mm. El senoinjerto de carcinoma de seno humano MX-1 responde al tratamiento con un compuesto de la fórmula Ius5344932 con dosis de 100 mg/kg y 150 mg/kg que producen retrasos de crecimiento de tumor de 17 y 21 días, respectivamente. Un inhibidor mTOR administrado a los animales solo en dos dosis de 5 mg/kg y 20 mg/kg en el mismo programa que un compuesto de la fórmula Ius5344932 puede producir retrasos de crecimiento de tumor varios días. Las combinaciones de un compuesto de la fórmula Ius5344932 pueden administrar junto con un inhibidor mTOR como regímenes de combinación simultáneos, o un inhibidor mTOR puede ser administrado antes de la administración de un compuesto de la fórmula I11S534 932. o un compuesto de la fórmula I11S5344932 se puede administrar antes de la administración de un inhibidor mTOR. La administración de un compuesto de la fórmula IUS534 932 en combinación con un inhibidor mTOR puede reducir el retraso de crecimiento de tumor. Se puede utilizar el peso corporal como una medida general de toxicidad para cada uno de los regímenes de tratamiento. EL patrón de pérdida de peso puede reflejar regímenes de tratamiento con disminución de peso durante los tiempos de tratamiento de 7 a 11 y 14 a 18 con cierta recuperación de peso durante la intervención de dos días. La pérdida de peso debido a un compuesto de la fórmula IUS5344932, puede ser dependiente de la dosis aunque generalmente menor. Los animales tratados con un compuesto de la fórmula I11S5344932 y un inhibidor mTOR pueden ganar peso durante el curso del experimento.

La programación de administración de un compuesto de la fórmula IUS5344932 y un inhibidor mTOR puede variarse. Pruebas Clínicas Se investigó un estudio Fase I de centro múltiple, de etiqueta abierta que investiga la combinación del Compuesto A con el régimen de tratamiento estándar de permetrexed en pacientes con NSCLC avanzado (no eliminable quirúrgicamente o metastático) tratados previamente con una línea de quimioterapia. Se inscribieron un máximo de 120 pacientes. Objetivos del estudio Confirmar los niveles/regímenes de dosis factibles de RAD001 combinados con el régimen estándar permetrexed en pacientes con un régimen de quimioterapia con base en la evaluación de seguridad y capacidad de suministrar la intensidad de dosis requerida de permetrexed. Confirmar el PK de RAD001 en pacientes NSCLC tratados con la combinación RAD001 y permetrexed y estimar la interacción PK entre RAD001 y permetrexed. Confirmar la eficacia clínica de administración combinada de diferentes niveles/regímenes de dosis RAD001 con un tratamiento de permetrexed estándar con base en la evaluación de respuesta de tumor general de acuerdo con RECIST. El estudio se diseñó como un esquema de escala de dosis secuencial Bayesian con base en: un modelo de tiempo de evento del surgimiento de DLTs que estima la probabilidad de que los pacientes experimenten un DLT dentro de su primer ciclo de tratamiento ("rango DLT de Fin del Ciclo-1"). El estudio se diseñó como un esquema de escalado de dosis secuencial Bayesian con base en: un modelo de tiempo de evento del surgimiento de DLT que estima la probabilidad de que los pacientes experimenten un DLT dentro de su primer ciclo de tratamiento ("rango DLT de Fin de Ciclo") y un modelo que estima la probabilidad de que la Intensidad de Dosis Relativa (RDI) de permetrexed sea óptima versus sub-óptima. Los niveles de dosis sucesivo se investigan inicialmente en 2 brazos de tratamiento separado, cada uno correspondiente a un diferente programa de dosificación para el Compuesto A: Brazo 1: dosificación diaria continua de Compuesto A en combinación con el estándar del ciclo de tratamiento de 21días de permetrexed. Brazo 2: dosificación semanal continua del Compuesto A (Días 1, 8, 15) en combinación con el ciclo de tratamiento estándar de 21 días de permetrexed. Al termino de la evaluación del régimen diario continuo del Compuesto A en el brazo 1, se puede iniciar como se indica a continuación un régimen del Compuesto A adicional: Dosificación diaria interrumpida del Compuesto A sin Administración del Compuesto A entre los Días 15 y 21 de cada ciclo de terapia. Los pacientes son aleatorizados y asignados centralmente a cualquier brazo y son inscriptos en el nivel/régimen de dosis normal. El escalado de dosis puede ocurrir en paralelo, aunque independientemente, en cada brazo. RDI se evalúa cuando los primeros 15 pacientes en cada brazo se les ha dado seguimiento durante al menos 2 ciclos y este punto de tiempo será considerado una vista de análisis interim. Si la evaluación RDI contradice la decisión de escalado de dosis con base en señales de seguridad, entonces se planeará una segunda búsqueda interim. El RDI se evalúa así como el final de la prueba. El estudio investiga dos diferentes programas de dosificación del Compuesto A (diario y semanal) en combinación con la administración cíclica estándar de 21 días de permetrexed. Dentro de cada programa de dosificación del Compuesto A, se investigan dos diferentes regímenes, de dosificación continua interrumpida, y se exploran hasta tres niveles de dosis individual RAD001 por régimen. Las dosis del Compuesto A (C-A) dentro de los dos brazos son como se indica a continuación: BRAZO 1 DOSIFICACIÓN3 C-A DIARIO BRAZO 2 DOSIFICACIÓN 3 C-A SEMANAL 1ER. RÉGIMEN - CONTINUO DIARIO (QD) 1ER. RÉGIMEN - CONTINUO SEMANAL (QW) Dosificación C-A Días 1-21 de cada ciclo" Dosificación C-A Días 1 , 8 Y 15 de cada ciclo6 QD5C C-A 5 mg/día QW30C C-A 30 mg/semana QD10 C-A 10 mg/día QW50 C-A 50 mg/semana QD2.5 RAD0012.5mg/día QW20 CA2020mg/semana La dosificación del Compuesto A comenzó el Día 2 del Ciclo 1 en ambos brazos, justo antes de la infusión de permetrexed. La decisión de escalado de la dosis del Compuesto A dependerá del rango DLT del fin del ciclo 1 estimado y el RDI de la parte de quimioterapia del Compuesto A. Los pacientes continuaran recibiendo el Compuesto A hasta el progreso de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Compuesto A Dosis de Permetrexed Todos los pacientes reciben sus dosis de Compuesto A respectivas junto con el ciclo de 21 días estándar de permetrexed, aplicando pre-medicaciones estándar, e interrupción de dosis y ajuste (ver apéndice). Se administra permetrexed el Día 1 en una dosis de 500 mg/m2 como una infusión intravenosa de 10 minutos. Los pacientes pueden recibir hasta un máximo de 6 ciclos de permetrexed. Puntos de Extremo: las toxicidades que limitan las dosis ocurren en cualquier momento, intensidad de dosis relativa de la quimioterapia. El estudio tiene por objetivo proporcionar a los pacientes seis ciclos de quimioterapia permetrexed. Un ciclo se define por un intervalo entre dos administraciones consecutivas de regímenes de quimioterapia (con un default de 21 días) y el Día 1 de cada ciclo se define como el día del inicio de la quimioterapia. Durante cada ciclo, los pacientes tienen pruebas de laboratorio de seguridad regulares en una base semanal (Días 8 y 15). El Día 1 pasan por una evaluación de seguridad total antes de que se inicie la quimioterapia adicional. Únicamente en el tratamiento del Ciclo con RAD001, se retrasa hasta el Día 2 para permitir un muestreo de sangre en serie para la evaluación de perfiles PK de línea de base de permetrexed el Día 1. El muestreo de sangre PK se continua el Día 8 del Ciclo 1 (el perfil PK de línea de base RAD001), y el Día 1 del Ciclo 2 (perfiles PK de combinación para ambos fármacos de estudio se administran juntos). Se llevan a cabo exploraciones de tomografía computarizada (CT) para medidas de tumor en forma rutinaria cada seis semanas (después de cada 2 ciclos de permetrexed) en tanto que el paciente está recibiendo quimioterapia. Al termino o interrupción de la quimioterapia, todos los pacientes pueden continuar recibiendo RAD001 en una base diaria o semanal continua (sin importar el régimen RAD001 mientras está en quimioterapia) hasta que ocurre el progreso de la enfermedad o toxicidad inaceptable. En dichos casos, se llevan a cabo exploraciones CT cada 6 semanas. Se evaluó la eficacia utilizando los siguientes puntos de extremo: Rango de respuesta general (ORR) de acuerdo con RECIST (opcionalmente modificado RESIST), rango de progreso temprano (EPR) de acuerdo con RECIST (opcionalmente modificado RESIST). Se lleva a cabo la evaluación del tumor a través de una exploración CT a lo largo del estudio, se evalúa la interacción Fármaco-fármaco de la comparación de los niveles de estudio cuando se administran solos o en combinación. En las pruebas clínicas el COMPUESTO A en combinación con permetrexed mostró una eficacia adecuada con respecto al crecimiento del tumor. La combinación del COMPUESTO A con permetrexed muestra efectos sinérgicos en varios aspectos.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una combinación que comprende un inhibidor mTOR y un compuesto antifolato.
2. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor mTOR y un compuesto antifolato en combinación además de un excipiente aceptable farmacéuticamente.
3. Un paquete farmacéutico que comprende un inhibidor mTOR y un compuesto antifolato además de instrucciones para administración combinada.
4. Un paquete farmacéutico que comprende un inhibidor mTOR además instrucciones para administración combinada.
5. Un paquete farmacéutico que comprende un compuesto antifolato además de instrucciones para administración combinada con el inhibidor mTOR.
6. Un método para el tratamiento de trastornos que son transmitidos por mTOR y/o sintetasa de timidilato, en donde el método comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor mTOR en combinación con un compuesto de antifolato, ya sea en secuencias o en forma simultánea.
7. El uso de una combinación, combinación farmacéutica, composición farmacéutica o paquete farmacéutico tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, para la fabricación de un medicamento para utilizarse en un método tal como se describe en la reivindicación 6.
8. Un método para la preparación de un medicamento para utilizarse en un método tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque comprende cualquiera de: a) combinar, por ejemplo, mezclar, un inhibidor mTOR y un compuesto de antifolato con un excipiente aceptable farmacéuticamente, o b) combinar, por ejemplo, mezclar un inhibidor mTOR con un excipiente aceptable farmacéuticamente, para obtener una composición farmacéutica COMP1, y combinar, por ejemplo, mezclar, un compuesto de antifolato, con un excipiente aceptable farmacéuticamente para obtener una composición farmacéutica COMP2, y ya sea (i) combinar la composición farmacéutica COMP1 y la composición farmacéutica COMP2 en un solo paquete, o (ii) empacar la composición farmacéutica COMP1 por separado y empacar la composición farmacéutica COMP2 por separado, aunque agregando a cada paquete instrucciones para la administración combinada de la composición farmacéutica COMP1 y la composición farmacéutica COMP2.
9. Una combinación tal como se describe en la presente invención, un método o uso proporcionado por la presente invención que comprende además una combinación de un inhibidor mTOR con un compuesto antifolato, al menos otra sustancia de fármaco.
10. Una combinación, combinación farmacéutica, composición farmacéutica, paquete, farmacéutico, un método o uso de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, caracterizado porque un inhibidor mTOR es rapamicin, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicin, 32-desoxorapamicin, 16-pent-2-iniloxi-32-desoxorapamicin, 16-pent-2-iniloxi-32 (S ó R)-dihidro-rapamicin, 16-pent-2- iniloxi-32 (S ó R)-dihidro-40-0-(2-h id roxieti I )- rapamicin, 40-[3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metilpropanoatoj-rapamicin (también conocido como CCI779), 40-epi-(tetrazolil)-rapamicin (también conocido como ABT578), un denominado rapálogo, por ejemplo, AP23573, un compuesto descrito con el nombre TAFA-93, o un compuesto descrito con el nombre de biolimus.
11. Una combinación, combinación farmacéutica, composición farmacéutica, un paquete farmacéutico, un método o uso tal como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque el inhibidor mTOR es 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicin.
12. Una combinación, combinación farmacéutica, composición farmacéutica, paquete farmacéutico, un método o uso tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, caracterizado porque un compuesto de antifolato es un compuesto de la fórmula R es -OH ó -NH2; R3 es 1,4-fenileno ó 1,3-fenileno substituido o no substituido con cloro, fluoro, metilo, metoxi, o trifluorometilo, tienodiilo o furanodiilo substituido o no substituido con cloro, fluoro, metilo, metoxi, o trifluorometilo, ciclohexanodiilo, o alquenodiilo; R4 es hidrógeno, metilo, o hidroximetilo; y R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o amino; en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable; opcionalmente en la forma de un solvato.
13. Una combinación, combinación farmacéutica, composición farmacéutica, paquete farmacéutico, un método o uso tal como se describe en la reivindicación 12 caracterizado porque el compuesto de antifolato es permetrexed de la fórmula
14. Una combinación, combinación farmacéutica, composición farmacéutica, paquete farmacéutico, un método o uso tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque permetrexed está en la forma de una sal disódica o en la forma de un heptahidrato.