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MX2008008717A - Derivados de sulindaco, utilizacion de los mismos y preparacion de los mismos. - Google Patents

Derivados de sulindaco, utilizacion de los mismos y preparacion de los mismos.

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MX2008008717A
MX2008008717A MX2008008717A MX2008008717A MX2008008717A MX 2008008717 A MX2008008717 A MX 2008008717A MX 2008008717 A MX2008008717 A MX 2008008717A MX 2008008717 A MX2008008717 A MX 2008008717A MX 2008008717 A MX2008008717 A MX 2008008717A
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MX
Mexico
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compound
phenyl
methyl
fluoro
methylene
Prior art date
Application number
MX2008008717A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Piazza
Robert Reynolds
Original Assignee
Southern Res Inst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Southern Res Inst filed Critical Southern Res Inst
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Abstract

Se proporcionan derivados de sulindaco junto con compuestos farmacéuticos que los contienen y su utilización para condiciones precancerosas y el tratamiento de cáncer. Los derivados de sulindaco también son adecuados para el tratamiento de condiciones inflamatorias crónicas. También se proporciona un método para preparar los derivados.

Description

DERIVADOS DE SULINDACO, UTILIZACIÓN DE LOS MISMOS Y PREPARACIÓN DE LOS MISMOS REFERENCIA CRUZADA CON OTRAS SOLICITUDES RELACIONADAS La solicitud actual reivindica prioridad de la USSN 60/755,847, presentada el 4 de enero de 2006, por referencia se incorpora aquí la divulgación completa.
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La divulgación actual está relacionada a ciertos derivados de sulindaco y específicamente a los derivados de amida de sulindaco. La divulgación actual está relacionada con composiciones farmacéuticas que constan de los derivados revelados de sulindaco, así como un método para el uso de los compuestos eñ el tratamiento y prevención de condiciones precancerosas y cáncer en un mamífero. La divulgación actual también está relacionada con un método para la producción de los compuestos revelados.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Aunque hayan ocurrido avances significativos en el tratamiento del cáncer, sigue siendo una preocupación de salud mayor. Se ha reportado qué el cáncer es la causa principal de muerte en los Estados Unidos, con una probabilidad de diagnosis en uno de cada cuatro americanos. Entre las drogas quimioterapéuticas conocidas se encuentran carmustina, doxorubicina, metotrexato, paclitaxel, ciclofosfamida, procarbacina y vinblastina, para mencionar solo unos cuantos. Sin embargo, muchas de las drogas quimioterapéuticas también producen efectos secundarios no deseados en el paciente. Se ha reconocido que ciertas drogas anti-inflamatorias no-esteroidáles (AINEs) tienen una amplia actividad anticancerosa en modelos animales, solas o en combinación con quimioterapia o irradiación. Ejemplos representatijvos incluyen: Hial et al., "Alteración en el crecimiento de tumores debido a aspirinas y indometacina: estudios con dos tumores trasplantabas en ratones" Eur. J. Pharm. 37: 367-376; Lynch et al., "El mecanismo de inhibición ídel crecimiento de tumores con aspirinas y indometacina" Br. J. Cáncer 38: 503-512, 1978; Bennett et al., "El incremento de sobre vivencia de ratones portadores de cáncer con inhibidores de síntesis prostaglandina soló o combinada con quimioterapia" Br. J. Cáncer 45: 762-768, 1982; Pollard y Luckert "El efecto antitumoral prolongado de indometacina en tumores intestinales autóctonos en ratas" J. Nati. Cáncer Inst. 70: 1 103-1 105, 1983; Fulton, "La inhibición de metástasis experimental con indometacina: el papel de macrófagos y células citotóxicas naturales" Prostaglandins: 35: 413-425, 1988; Moorghen et al., "El efecto de sulindaco en la formación de tumores colónicos en ratones tratados con dimetilhidracina" Acta Histochemica 29: 195-199, 1990; y Moorghen et al., "Un efecto protector de sulindaco contra tumores colónicos primarios inducidos químicamente en ratones" J. of Path. 156: 341-347. Sulindaco (Clinoril®) es un AINE que ha demostrado actividad anticancerosa. Se ha reconocido que tiene beneficios en el tratamiento de displasia como se evidencia en varias pruebas clínicas en pacientes con poliposis adenomatosa familiar que ha demostrado la capacidad de sulindaco de causar la regresión de adenomas existentes (en números y tamaño) y de inhibir la nueva formación de adenoma (pólipo). Por ejemplo, véase Waddell et al, j "Sulindaco para poliposis del colon", J. de Surg. 157: 175-179, 1989; Labayle et al., "Sulindaco causa la regresión de pólipos rectales en poliposis adenomatosa familiar" Gasteroenterología 101 : 635-639, 1991 ; Nugent et 'al., "Pruebas controladas al azar del efecto de sulindaco en poliposis duodenal y rectal y la proliferación celular en pacientes con poliposis adenomatosa familiar" Br. J. Surg. 80: 1618-1619, 1993; Giardiello, et al., "El tratamiento de adenomas colónicas y rectales con sulindaco en poliposis adenomatosa familia." N. Eng. J. Med 328: 1313-6, 1993; y Winde et al., "Reverso completo y prevención de adenomas réctales en pacientes colectomizados con poliposis adenomatosa familial con tratamiento de mantenimiento con baja dosis rectal de sulindaco." Dis. Colon Rectum 38: 813-830, 1995. Se ha visto que el mecanismo que es responsable de la eficacia antiinflamatoria así como la toxicidad de los inhibidores selectivos AINEs y COX-2 (gastrointestinal, renal, hematológico, cardiovascular) involucra la inhibición ciclooxigenasa (COX)-l o COX-2. Sulindaco y ciertos otros AINEs también j tienen toxicidad hepática. Por ejemplo, véase Vane, "El modo de acciórt de aspirina y compuestos similares" en Prostaglandin Synthetase Inhibitors, Eds Robinson, Raven Press, New York, NY, 1974; Eaker "Herida gastrointestinal relacionada con el uso de drogas anti-inflamatorias no-esteroidajes" Gastrointestinal Disease Today 6: 1-8, 1997; Wolfe et al., "Toxicidad gastrointestinal de drogas anti-inflamatorias no-esteroidales" N. Eng. J. ed 340: 1888-99, 1999; Palmer "Complicaciones renales asociados con el usó de agentes anti-inflamatorios no-esterdoidales" J. Inves. Medicine 43: 516-533, 1995; Tarazi et al., Herida hepática asociada con sulindaco: el análisis dé 91 casos reportados a la Administración de alimentos y droga" Gastroenterolpgy 104: 569-574, 1993; y Mukherjee et al. "El riesgo de eventos cardiovasculares asociados con inhibidores selectivos de COX-2" JAMA 286: 954-959, 2001. La mayoría de los investigadores atribuyen el mecanismo para la actividad anticanceroso de AINEs a la actividad anti-inflamatoria que involucre la inhibición de COX, aunque hay evidencia de un mecanismo independiente de COX como se menciona en seguida. Por ejemplo, se ha descrito la actividad del metabolito de la sulfona de sulindaco que retiene la actividad anticancerosa en pruebas preclínicas y clínicas pero que no inhibe ciclooxigenasa y que muestra menos toxicidad GI. Por ejemplo, Piazza et al., Las drogas antineoplásticas, Los metabolitos sulfuro y sulfona de sulindaco inhiben el crecimiento de células a través de la inducción de apoptosis" Cáncer Res. 55: 31 10-31 16, 1995; Piazza et al., "El metabolito sulfota de sulindaco inhibe la carcinogénesis del colon inducido por azoximetano en ratos sin reducir los niveles de prostaglandina" Cáncer Res. 57: 2909-2915, 1997; Piazza et al., "Las propiedades de inhibición de crecimiento de metabolitos de sulindaco se debe principalmente a la apoptosis y involucra el mecanismo que es independiente de la inhibición de ciclooxigenasa, la detención del ciclo de células, y inducción de p53" Cáncer Res. 57: 2452-2459, 1997; Piazza et al, Exisulind, una droga proapoptotica que inhibe tumorigénesis en la vesícula de ratas" Cáncer Res., 61 : 3961-3968, 2001 ; y Chan "Drogas anti-inflamatorias no-esteroidales, apoptosis y la quimioprevención de cáncer de colon" The Lancet Oncology 3: 166-174, 20Ó2. Hay publicaciones que sugieren que ciertas modificaciones químicas en la fracción de ácido carboxílico de AINEs resultará en mayor seguridad (es decir, como prodrogas o a través de la liberación localizada de óxido nítrico). Por ejemplo, véase Mahmud et al., "Una hipótesis unificante para el mecanismo de toxicidad gastrointestinal relacionada a AINEs ". Ann. Theumatic diseases 55: 21 1-213, 1996; Venuti et al., "La síntesis y valuación biológica de drogas anti-inflamatorias no-esteroidales de de esteres alquilos de (?,?,?,-trialquilamonio) y tioesteres de acido carboxílico" Pharmaceutical research 6: 867-873, 1989; Salimbeni et al., "Esteres nuevos de ácidos N-arilantranílicos" Fármaco 30: 276-86, 1975; y Elliot et al. "Una droga anti-inflamatoria ho- ¡ esteroidal que libera óxido nítrico y que acelera la curación de úlceras gástricas en ratas "Gastroenterology 109: 524-530, 1995. Además, las Patentes de EEUU 5,401,774, 6,166,053 y 6,200,771 sugieren ciertas modificaciones en sulindaco sulfona que no es una AINE. Marnett et al. describieron una serie de derivados amidos y esteres de ácido indometacino y meclofenámico que involucran modificaciones á la fracción de ácido carboxílico. Se describieron las ventajas de estos compuestos comparados con los AINEs precursores en la selectividad para la isocima de ciclooxigenasa-2. Sin embargo, no se describió la actividad anticancerosa y no se describieron las modificaciones para mejorar la eficacia (potencia) anticancerosa. Por ejemplo, véase Kalgutkar et al., "Diseño basado en bioquímica de inhibidores de ciclooxigenase-2 (COX-2): la conversión superficial de drogas anti-inflamatorias no-esteroidales en inhibidores de COX-2 potentes y altamente selectivos" Proc. Nat. Acad. Sci. 97: 925-930, 20¡00; Kalgutkar et al. "Derivados amidas de ácido meclofenámico como inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2" Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 12: 521-524, 2002; Kalgutkar et al., "Derivados esteres y amidas de la droga anti-inflamatoria no-esteroidal, indometacina, como inhibidores selectivos! de ciclooxigenasa-2" J. Med. Chem. 43: 2860-2870, 2000; Patente de EEUU 5,973,191 a Marnett y Kalgutkar "Inhibidores selectivos de prostaglandina endoperoxido sintetasa-2"; y Patente de EEUU 5,475,021 a Marnett y Kalgutkar "Compuestos y Composiciones para la inhibición de la actividad ciclooxigenasa". No se puede predecir que las modificaciones químicas a una familia de AINEs son aplicables a otra familia. Por ejemplo, el ácido meclofenámico pertenece a la familia fenamato, mientras que sulindaco pertenece a la familia de ácido acético de AINEs y por lo tanto no son similares estructuralmente uno al otro. Además, no todas las modificaciones amidas al ácido carboxílico resultan en una selectividad incrementada de COX-2 como se ha demostrado en la divulgación. A pesar de los avances en los tratamientos del cáncer y otras enfermedades, aun queda lugar para drogas mejoradas que son efectivas en el tratamiento deseado, mientras que a la vez exhiben efectos secundarios reducidos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La divulgación actual está relacionada a derivados de sulindáco representados por la formula: y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en que X es CH3S=0, CH3, S, HOS(=0)2, o CH3S(=0)22; y Z es halógeno. Ri es (CH2)mY; en que Y se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, amino, aminoalquilo, y un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no-sustituido: R2 es (CH2)mW; en que W se selecciona del grupo que consta de amino, aminoalquilo y un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no-sustituido; o en que ambos R\ y R2 se interconectan y se conectan con el nitrógeno para formar una anillo de 5 o 6 miembros saturado o no-saturado, que opcionalmente puede contener un heteroátomo mas y opcionalmente puede ser sustituido. El grupo del anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no-sustituido para Y y W puede ser un anillo saturado o no-saturado y incluye carbón, y opcionalmente un heteroátomo tal como por ejemplo N o O; Y m es un número entero entre 0 y 8, mas típicamente de 1 a 8 y todavía más típicamente entre 2-4. Otro aspecto de la divulgación actual está relacionado a composiciones farmacéuticas que contienen los arriba-revelado compuestos. También se revela métodos para el uso de los compuestos de la divulgación actual en condiciones precancerosas y en cáncer en mamíferos. Otro aspecto de la divulgación actual se relaciona con métodos para el uso de los compuestos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como por ejemplo la enfermedad inflamatoria intestinal y ciertas enfermedades neurodegenerativas incluyendo la enfermedad de Alzheimer. Todavía otro aspecto de la divulgación actual se relaciona con el método para la preparación de los ante-revelados compuestos. En especial, se pueden producir los compuestos actuales a través de la reacción de sulindaco con un compuesto representado por la formula: H2N(CH2)mRiR2. Se harán aparentes aun más objetivos y ventajas de la divulgación actual para aquellos con conocimientos en el campo de la técnica a través de la siguiente descripción detallada, en que se muestran y describen solamente las í incorporaciones preferidas, simplemente a través de la ilustración del mejor I modo. Como se podrá dar cuenta, la divulgación puede tener otras y distintas incorporaciones, y es posible modificar en varios aspectos obvios los detalles sin alejarse de la divulgación. Por lo tanto, la descripción es meramente ilustrativa y no restrictiva.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS DIBUJOS Las Figuras 1 A y IB muestran la actividad inhibidora de crecimiento de la divulgación actual comparado con sulindaco contra las células de tumor de colon HT29 de humanos. La Figura 2 muestra la actividad inhibidora de crecimiento de la divulgación actual contra un panel de tipos histológicamente diversos de células de tumores. Las Figuras 3 A y 3B muestran actividad citostática y cito tóxica, respectivamente, de un derivado de la divulgación actual comparado con sulfuro de sulindaco. La Figura 4 muestra la biodisponibilidad oral de un derivado de la divulgación actual. La Figuras 5A y 5B muestran la toxicidad reducido de un derivado de la divulgación actual en ratones relativo a sulindaco. La Figura 6 muestra la actividad antitumoral de un derivado de la divulgación actual en ratones atímicos nu/nu a los cuales se implantaron subcutáneamente células de tumores de colon HT29 de colon humano.
VARIOS Y MEJORES MODOS La divulgación actual está relacionada con novedosos derivados ; de sulindaco representados por la formula: y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en que X es CH3SO, CH3, S, HOS(=0)2, o CH3S(=0)2; y mas típicamente X es CH3S=0, CH3,S o HOS(=0)2 Z es un halógeno; y mas típicamente Z es flúor: Ri es (CH2)mY; en que Y se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, amino, aminoalquilo, y un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no-sustituido: R2 es (CH2)mW; en que W se selecciona del grupo que consta de amino, aminoalquilo y un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no-sustituido; o en que ambos Ri y R2 se interconectan y se conectan con el nitrógeno para formar una anillo de 5 o 6 miembros saturado o no-saturado, que opcionalmente puede contener un heteroátomo mas tal como por ejemplo N ó O y opcionalmente puede ser sustituido. El grupo del anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no-sustituido para Y y W puede ser un anillo saturado o no-saturado y incluye carbón, y opcionalmente un heteroátomo tal como por ejemplo N o O; y m es un número entero entre 0 y 8, mas típicamente de 1 a 8 y todavía más típicamente entre 2-4. Ejemplos de grupos de anillos con 5 o 6 miembros son fenil; grupos N-herterociclo tales como pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, piridinil, pirrólil, pirazolil, pirimidinil pirazinil, piridazinil, imidazoil y imidazolidinil; los grupos O-heterocíclicos tales como furanil y piranil; los grupos heterocíclicos que contienen tanto N como O tales como morfonlinil. Cuando se sustituyen estos grupos, típicamente se sustituyen con un grupo alquilo, un grupo amino o un grupo aquiloamino. Se entiende que cuando las fracciones Y y/o W son un grupo sustituido de anillo de 5 o 6 miembros, la sustitución se lleva a cabo en una posición que no sea la conectada con el (CH2)m o al átomo N amido. El grupo alquilo típicamente contiene entre 1 y 12 átomos de carbón. El grupo alquilo mas típicamente contiene entre 1 y 4 átomos de carbón. Ejemplos de grupos alquilos adecuados incluyen metil, etil y propil. Ejemplo de grupos alquilo ramificados incluyen isopripil y t-butil. Ejemplos de grupos alquilo aromáticos sustituidos (aralkil) son fenil C 1.3 alquilo y bencil. Ejemplos de grupos alquilaminos son aminometil, aminodimetil, aminoetil, aminodietil, aminopropil y aminodipropil. Ejemplos de sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos minerales, tales como por ejertíplo hidroclórico, hidrobrómico, fosfórico, metafosfórico, ácidos nítricos y sulfúricos, y ácidos orgánicos tales como por ejemplo tartárico, acético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, glicólico, glucónico, succínico y arilsulfónico, por ejemplo ácido p-toluenosulfónico. Se pueden preparar los compuestos de la divulgación actual con los métodos conocidos tales como los revelados en la edición de marzo de Química orgánica avanzada, reacciones, mecanismos y estructura, quinta ed., John Wiley & Sons, Inc, 2001, Capítulo 10, pp 506-512, divulgación que- se incorpora aquí por referencia. Se ha descubierto según la divulgación actual que los compuestos aquí revelados son sorprendente y ventajosamente útiles en el tratamiento de cáncer de mamíferos, especialmente el cáncer humano colorrectal. Por ejemplo, un derivado dimetilaminoetilamido de sulindaco, aquí referido como SRI 21004, ha mostrado actividad inhibidora de crecimiento potente in vitro contra células de tumor de colon humanas. SRI 21004 y un derivado sulfuro (N-[2-(Dimetilamino)etil]-5-fluoro-2-metil-l-[[4-(metilsulfuro)fenil]metileno]-lH-indeno-3-acetamida, SRI 21009) muestran valores de citotoxicidad IC50 (concentración inhibitoria de 50%) de 29.18 y 1.47 µ?, respectivamente, que compara con valores IC50 de 479.40 y 71.22 µ? para sulindaco y su metabolito sulfúrico, respectivamente. Fue inesperada esta observación ya que la modificación química dio como resultado ciclooxigenasa (COX) reducida., tipos 1 y 2, actividad inhibidora que comúnmente se cree responsable d la actividad antineoplástica de sulindaco. Sin embargo, la inhibición y depleción por COX de prostaglandinas fisiológicamente importantes es responsable dé la toxicidad de AINEs y inhibidores COX-2 selectivos (es decir, celecoxib y rofecoxib), y limita efectivamente su utilidad en aplicaciones en cáncer que requieren exposición prolongada y dosis alta. Se considera que los compuestos aquí revelados tienen ventajas de seguridad y eficacia sobre AINEs y inhibidores COX-2 selectivos para cáncer y posiblemente otras indicaciones que involucran inflamación crónica. Dichas toxicidades incluyen alteraciones gastrointestinales, renales y hematológicas que son el resultado de la inhibición COX-1 así como toxicidad cardiovascular que probablemente es resultado de la inhibición COX-2. Además, las modificaciones de la actual divulgación tienen la potencial de mostrar toxicidad hepática reducida que es un problema particular de sulindaco y sulfona de sulindaco (exisulind). La modificación química de la divulgación actual es en la fracción del ácido carboxílico de sulindaco y es especialmente útil debido a que el campo de la técnica nos enseña que es necesaria la inhibición COX en la actividad anticancerosa de AINEs y la razón por la cual las AINEs tienen limitaciones en el tratamiento y prevención del cáncer es la toxicidad dependiente de COX. La modificación química de la divulgación actual rinde una carga neta positiva a la especia normalmente cargada negativamente que se considera necesario para la actividad inhibidora de ciclooxigenasa, pero sorpresivamente se encontró que aumentara la actividad anticancerosa a través de un mecanismo ciclooxigenasa-independiente. Se pueden preparar los compuestos de la divulgación actual según los siguientes esquemas.
Método I. PyBoP, Phtidln»0°C- T. (compuestos 1-5 & 7-8) Método II. DCC, NHS, Piridiim (compuesto B) .CH, CH3 SRW 21004 (K252-39-1) 6. R,=H R2 SRI» 21179 (K252-107-1) 7. R4=H R2 -O SRI# 21169 ( 252-85-1) CH, 8. R,=CH3 R- SRIf 21179 ( 252-113-1) CH3 ,NH2 SRI8 21185 (K232-121-2) 9. R,=H 2 Procedimientos generales para la síntesis de derivados de sulindaco (Compuestos 1-9): Se sintetizan los compuestos 1-5 y 7-9 usando el método I y el compuesto 6 se sintetiza usando el método II: Método I: Se disuelve (60 mg, 0.17 mmol) de sulindaco en piridina anhidra (5 mL) en una atmósfera de argón y se enfría la solución en un baño de hielo/agua |(0° C). Se agrega a la reacción la amina apropiada (0.033 mL, 0.25 mmol) y en seguida PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-pxi-trispirolidinofosfonio; 130 mg, 0.25 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante la noche. Se agrega agua desionizada (5 mL), y se extrae la mezcla de la reacción en cloroformo (2 x 30 mL), se lava con H 2 O (10 mL), se seca sobre Na 2 SO 4 , y se concentra con un evaporador rotatorio. Se redisuelve el aceite resultante en tolueno y se co-evapora para remover la piridina residual. Se purifica mas el producto en bruto a través de cromatografía de columna (malla de 60-200). Se obtiene el compuesto analíticamente puro a través de secado al vació toda la noche y luego a 78° C durante 4 horas.
Método II: Se disuelve sulindaco (100 mg, 0.28 mmol) en piridina anhidra (5 mL) en una atmósfera de argón. Secuencialmente se agregan DCC (86.66 mg, 0.42 mmol), NHS (48.34 mg, 0.42 mmol) y la amina (0.044 mL, 0.34 mmol) a la solución, y se agita la mezcla de reacción durante 2 días. Se enfría la reacción a través de agregar agua desionizada (5 mL). Se remueve el material precipitado (mayormente ?,?'-diciclohexilurea) a través de filtración y se evapora la mezcla en un evaporador rotatorio. Se co-evapora el residuo con tolueno para remover la piridina residual. Se purifica el producto en bruto a través | de cromatografía de columna (malla de 60-200) y se seca el compuesto puro toda la noche al vació y luego a 78° C durante 4 horas.
EJEMPLO 1 N-[2-(Dimetilamino)etil]-5-fluoro-2-metil-l-[[4-(metilsulfinil)fenil]met¡leno]-lH-indeno-3-acetamida (1): Se purifica el producto en bruto a través de cromatografía de columna usando CHCl3/MeOH + 0.2% NH 4 OH (9: 1). Se obtiene el producto como un sólido amarillo en rendimiento de 98%. ESI-MS m/z: 427 [M+H] + . 1 H NMR (CDC1 3 ): d 7.74-7.65 (2H, m, 2'-H, 3'-H), 7.17 (1H, dd, J= 5.2 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 6.88 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.9 Hz, 4-H), 6.59 (1H, ddd, J= 2.4 Hz, 9.0 Hz, 1 1.0 Hz, 6-H), 6.19 (IH, br s, -NHCH 2 CH 2 N(CH 3 )2), 3.28 (2H, dd, J= 5.7 Hz , 11.2 Hz, - NHCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 ), 3.51 (2H, s, 3-CH 2 ), 2.81 (3H, s, 4'-CH 3 ), 2.33 (2H, t, J= 6.0 Hz, - NHCH 2 CH 2 N(CH3) 2 ), 2.13 (6H, s, N(CH3 ) 2 , 2.12 (3?, s, 2-CH 3 )· CHN encontrado: C, 67.99; H, 6.45; N, 6.60. Caled, para C 24 H 27 FN 2 O 2 S; C, 67.59; H, 6.38; N, 6.57.
EJEMPLO 2 5-FIuoro-2-metil-N-[(l-metil-2-pirrolidinil)metil]-l-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-lH-indeno-3-acetamida (2): Se purifica el producto en bruto a través de cromatografía de columna usando CHCl3/MeOH + 0.2% NH 4 OH (8: 1). Sólido amarillo, rendimiento 91%. ESI-MS m/z: 467 [M+H] + . 1 H NMR (DMSO-d6): d 8.10 (IH , t, J = 4.2 Hz, -NHCH CH ), 7.79 (IH, d, J= 8.4 Hz, 3'-H), 7.71 (IH, d, J= 8.2 Hz, 2'-H), 7.36 ( IH, s, 8-H), 6.71 (IH, dd, J= 5.4 Hz, 8.5 Hz, ?-?), 3.41 (2H ,s,l-CH 2 ), 3.12- 3.06 (2H, m, -NHCH 2 CH 2 ), 2.88-2.79 (IH, m, -H), 2.82 (3H, s, 4'-CH 3 ), 2.18 (3H, s, 2- CH 3 ), 2.12 (3H, s, N-CH 3 ), 2.00-1.91 (3H, m, S ^Ha , ^"-CH 2 ), 1.91-1.68 (2H, m, 3"-H b ), 1.68-1.50 (2H, m, -NHCH 2 CH b , 4"H h ), 1.40-1.07 (2H, m, -NHCH 2 CH a , 4"-H a ). CH encontrado: C, 67.62; H, 6.48; N, 6.22. Calcdo. para C 27 H 3 ,FN 2 O 2 S · 0.8 H 2 O; C, 67.40; H, 6.83; N, 5.82.
EJEMPLO 3 5-Fluoro-2-metil-l-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-N-[2-(l-piperaziniI)etiI]-lH-indeno-3-acetamida (3): Se purifica el producto en bruto a través de cromatografía de columna usando CHCI 3 /MeOH + 0.2% NH 4 OH (4: 1) y se purificó mas a través jdel preparativo CCF usando CHCI 3 /MeOH + 0.2% NH 4 OH (5: 1). Sólido amarillo, rendimiento 58%. ESI-MS m/z: 468 [M+H] + . 1 H NMR (DMSO-d |6 ): d.7.97 (1 H,t, J= 4.2 Hz, -NHCH 2 CH 2 ), 7.80 (2H, d, J= 8.4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.72 (2H, d, J= 8.2 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.35 (IH, s, 8-H), 7.15 (IH, dd, J= 5.3 Hz, 8.4 Hz, 7'-H), 7.10 (IH, dd, J= 2.4 Hz, 9.3 Hz, 4-H), 6.71 (IH, ddd, J= 2.4 Hz, 9.6 Hz, 1 1.8 Hz, 6-H), 3.43 (2H, s, 1-CH 2 ), 3.16 (2H, dd, J= 5.94 Hz, 1 1.9, Hz, -NHCH 2 CH 2 ), 2.66 (4H, t, J= 4.7 Hz, 3"-H & 5"-H), 2.51 - 2.30 (6H, m, -NHCH 2 CH , 2"-H & 6"-H), 2.18 (3H, s, 2-CH 3 ) CHN encontrado: C, 63.53; H, 6.46; N, 8.53. Calcdo. para C 26 H 30 FN 3 O 2 S · 1.3 H 2 O; C, 63.60; H, 6.69; N, 8.55.
EJEMPLO 4 5-Fluoro-2-metil-l-[[4-(metiIsulfinil)fenil]metileno]-N-[2-(l-piperinidiI)etiI]-lH-indeno-3-acetamida (4): Se purifica el producto en bruto a través de cromatografía de columna usando CHC1 3 /MeOH (9:1). Sólido amarillo, rendimiento de 89%. ESI-MS m/z: 467 [M+H] + . ? NMR (DMSO-d 6 ): d, 7,95 (IH, t, J = 4.4 Hz, -NHCH 2 CH 2 ), 7.80 (2H, d, J= 8.4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.71 (2H, d, J= 8.4 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.35 (1H, s, 8-H), 7.15 (1H, dd, J= 5.4 Hz, 8.5 Hz, 7'-H), 7.10 (IH, dd, J= 2.5 Hz, 9.5 Hz, 4-H), 6.71 (IH, ddd, J= 2.4 Hz, 9.6 Hz, 1 1.0 Hz, 6-H), 3.43 (2H, s, 1-CH 2 ), 3.16 (2H, dd, J= 5.0 Hz, 1 1.0 Hz, -NHCH 2 CH 2 ), 2.82 (3H, s, 4'-CH 3 ), 2.40-2.36 (6H, m, -NHCH 2 CH 2 , 2"-H 2 , 5"-H 2 ), 2.18 (3H, s, 2-CH 3 ), 1.44-1.31(6H, m, 3"-H 2 , 4"-H 2 , 5"-H 2 ). CHN encontrado: C, 67.82; H, 6.51; N, 5.78. Calcdo. para C 2? H 31 FN 2 O 2 S · 0.7 H 2 O; C, 67.67; H, 6.81 ; N, 5.84.
EJEMPLO 5 5-Fluoro-2-metil-l - [ [4-(metilsulfinil)fenil ] metileno] -N- [2-(3-piridinil)etil] -lH-indeno-3-acetamida (5): Se purifica el producto en bruto a través de cromatografía de columna usando CHC1 3 /MeOH (95:5) y se purifica aun mas a través de CCF usando CHC1 3 /MeOH (98:2). Sólido amarillo, rendimiento de 62%. ESI-MS m/z: 461 [M+H] + . 1 H NMR (DMSO-d 6): 58.38-8.42 (2H, m, 4"-H & 6"-H), 8.17 (IH, t, J= 4.4 Hz, -NHCH 2 CH 2 ), 7.78 (2H, d, 3'- H & 5'-H), 7.72 (2H, d, 2'-H & 6'-H), 7.60-7.56 (IH, m, T- ), 7.34 (IH, s, 8-H), 7.27-7.23 (??, m, 3"-H), 7.16 (IH, dd,J= 5.3 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 6.70 (IH, ddd, J= 2.4 Hz, 9.5 Hz, 1 1.0 Hz, 6-H), 3.40 (2H, s, \-CH 2 ), 2.31- 3.26 (2H, m, -NHCH 2 CH 2 ), 2.82 (3H, s, 2-CH 3 ), 2.74 (2H, t, J= 6.8 Hz, -NHCH 2 CH 2 ), 2.15 (3H , s, 4'-CH 3 ), CHN encontrado: C, 69.48; H, 5.43; N, 5.87. Calcdo. para C 27 H 25 FN 2 O 2 S · 0.3 H 2 O; C, 69.60; H, 5.54; N, 6.01.
EJEMPLO 6 5-Fluoro-2-metíl-l-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-lH-indeno-3-acetamida (6): Se purifica el producto en bruto a través de cromatografía de columna usando CHCL3/MeOH (95:5). Sólido amarillo, rendimiento de 75%. ESI-MS m/z: 469 [M+H] + , 1 H NMR (DMSO-d 6 ): d 8.00 (IH, t, J= 5.0 Hz, NHCH 2 CH 2 ), 7.79 (2H, d, J= 8.5 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.71 (2H, d, J= 8.2 Hz, 2'-H & 6'-H), 7.35 (IH, s, 8-H), 7.15 (IH, dd, J- 5.2 Hz, 8.4 Hz, 7-H) , 7.10 (IH, dd, J= 2.4 Hz, 9.4 Hz, 4- H), 6.71 (IH, ddd, J= 2.5 Hz, 9.6 Hz, 1 1.1 Hz, 6-H), 3.52 (4H, t, J= 4.6 Hz, 3 "-H, 4"-H), 3.43(2H, s, 1 -CH 2 ), 3.21 -3.15 (2H, m, -NHCH 2 CH 2 ), 2.82 (3H, s, 4'-CH 3 ), 2.35-2.30(6H, m, 2"-H, 5"-H, -NHCH 2 CH 2 ), 2.18(3H, s, 2-CH 3 ). CHN encontrado: C, 65.81 ; H, 5.95; N, 5.83. Calcdo. para C 26 H 29 FN 2 O 3 S · 0.4 H 2 O; C, 65.64; H, 6.31 ; N, 5.89.
EJEMPLO 7 5-Fluoro-2-metil-l-[[4-(metílsulfínil)fenil]metileno]-N-[2-(l-piroIidinil)etil]-lH-indeno-3-acetamida (7): Se purifica el producto en bruto a través de cromatografía de columna usando CHCl 3 /MeOH (9: 1) + 0.2% NH 4 OH. Sólido amarillo, rendimiento de 95%. ESI-MS m/z: 453 [M+H] + . 1 H NMR (DMSO-d 6 ): d 8.12 (IH, t, J= 5.0 Hz , NHCH 2 CH 2 ), 7.78 (2H, d, J= 8.4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.71 (2H, d, J= 8.2 Hz, 2'-H, 6*-H), 7.35 (IH, s, 8-H), 7.18-7.09 (2H, m, 4-H, 7-H), 6.70 (1H, ddd, J= 2.5 Hz, 9.5Hz, 10.9 Hz, 6-H), 3.44 (2H, s, 1-CH 2 ), 3.20 2H, dd J= 6.6 Hz, 9.5 Hz, -NHCH 2 CH 2 ), 2.82 (3H, s, 4'-CH 3 ), 2.54-2.49 (4H, m, 3-H, 4"-H, -NHCH 2 CH 2 ), 2.18 (3H, s, 2-CH 3 ), 1.69 (4H, s, 2"-H & 5"-H). CHN encontrado: C, 66.59; H, 6.22; N, 6.04. Calcdo. para C 26 H 29 FN 2 O 2 S · 0.8 H 2 O; C 66.87; H, 6.60; N, 6.00.
EJEMPLO 8 N,2-Dimetil-N-[2-(dimetilamino)etil]-5-fluoro-l-[[4-etilsulfínil)fenil]metileno]-lH-indeno-3-acetamida (8): Se purifica el producto en bruto a través de cromatografía de columna usando CHCl 3 /MeOH (9: 1). Sólido amarillo, rendimiento de 62%. ESI-MS m/z: 441 [M+H] + . 1 H NMR (DMSO-d 6 ). La característica de enlace doble parcial del enlacamida da dos juegos de resonancias: d 7.78 (2H, d, J= 8.4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.72 (2H, d, J= 8.5 Hz, 2'-H, 6'-H , 7.35 (IH, s, 8-H), 7.15 (IH, dd, J= 5.5 Hz, 8.46 Hz, 7-H), 7.01-6.95 (IH, m, 4-H), 6.71 (I H, ddd, J= 2.5 Hz, 9.5Hz, 10.9 Hz, 6-H), 3.72 & 3.65 (2H, s, 1-CH 2 ), 3.47 &3.39 (2H, t, J= 5.7 Hz, -NHCH 2 CH 2 ), 3.08 & 2.84 (3H, s, - NCH 3 ), 2.82 (3H, s, 4'-C// 3 ), 2.42 & 2.32 (2H, 1, J= 6.7 Hz, -NHCH 2 CH 2 s, 2-C), 2.20 (3?, ? 3 s, -N(C), 2.13 (6H, H3) 2 )· CHN encontrado: C, 67.41 ; H, 6.51 ; N. 6.29. Calcdo. para C FN 2 O 2 S · 0.3 H 2 O; C, 67.33; H, 6.69; N, 6.28.
EJEMPLO 9 N-(2-aminoetil)-5-fluoro-2-metiI-l - [ [4-(metilsulfinil)fenil] metileno] -1H-indeno-3-acetamida (9): Se purifica el producto en bruto a través de cromatografía de columna usando CHC1 3 /MeOH + 0.2% NH 4 OH (9: 1). Se obtuvo el producto como; un sólido amarillo con un rendimiento de 95%. ESI-MS m/z: 399 [M+H] + , 1 H NMR (DMSO-d 6 ): d 8.09 (IH, t, J= 5.2 Hz, NHCH 2 CH 2 NH 2 ), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.72 (2H, d, J= 8.1 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.35 (1?, s, 8-?), 7.18-7.10 (2?, m, 4-?, 7-?), 6.70 (1?, ddd, J= 2.4 Hz, 9.7 Hz, 1 1.1 Hz, 6-H), 3.43 (2?, s, 3-CH 2 ), 3.05 (2?, dd, J= 6.1 Hz, 1 1.9 Hz, -NHCH 2 CH 2 NH 2 ), 2.82 (3H, s, 4'-CH 3 ), 2.57 (2?, t, J= 6.3 Hz, - NHCH 2 CH 2 ?? 2 ), 2.18 (3?, s , 2-CH 3 ). CHN encontrado: C, 62.47; H, 6.33; N, 6.33. Calcdo. para C 22 H 23 FN 20 2 S » 1.4 H 2 O; C, 62.36; H, 6.14; N, 6.61.
EJEMPLO 10 N-[2-(dimetilamino)etíl]-5-fluoro-2-metil-l-[[4-(metiltio)fenil]metilen indeno-3-acetamida (Método general: Olah et al. Síntesis 1978 137): Se mezclan Trifenilfosfina (0.502 g, 1.913 mmol) y 1 2 (0.486 g, 1.913 mmol) juntos en acetonitrilo (5 mL) hasta obtener un mezcla amarilla. 1 Se agregas a la mezcla amarilla una solución de sulfóxido por ejemplo (0.068 g, 0.16 mol) en acetonitrilo (5mL) y en seguida se agrega Nal en polvo(0.358 g, 2.39 mmol). Se agita la mezcla en atmósfera de argón toda la noche a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla de reacción lentamente durante 6 horas intentando apurar la terminación, y en seguida se deja a temperatura I ambiente toda la noche en atmósfera de argón. Se diluye la reacción con éter (250 mL), se lava con una solución saturada de Na 2 S 2 O 3, 5% NaHC03, H 2 O, concentrado y re-disuelto en CHC1 3 , se seca sobre Na 2 SO 4 y se concentra para rendir un residuo amarillo. Se purifica el material crudo a través, de cromatografía de columna usando cloroforma/metanol 20: 1 para rellenar y eluir la columna de gel de silicio (malla de 230-400). Se obtiene un sólido amarillo a rendimiento de 44% (29 mg). FABMS m/z: 41 1 (M+H) + . 1 H NMR: (CDCl 3 ) H29389 d 2.1 1 (6H, s, N(CH 3 ) 2 , 2.20 (3H, s, 2-CH 3 ), 2.31 (2H, t, -NHCH 2 CH2 N(CH3) 2 , J=5.94 Hz), 2.55 (3H, s, 4'-CH 3 ), 3.27 (2H, dd, -NHCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 , J=5.82Hz, 1 1.42Hz), 3.51 (2H, s, 3-CH 2 ), 6.17 (1H, br. s, -NHCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 ), 6.60 (IH, ddd, 6-H), 6.87 (1?, dd, 4-?, J= 2.41Hz, 9.0 Hz) 3 .7.16 (IH, s, 10-H), 7.31-7.26 (IH, m, 6'-H), 7.38 (IH, dd, 7-H, J= 5.27 Hz, 8.46Hz), 7.44 (2H, d, 3 '-H & 5'-H); el espectro apoya la estructura presentada con la presencia de algo de H 2 O . CHN (C 24 H 27 N 2 OSF) encontrado: C, 69.84; H, 6.77; N, 6.89. Calcdo. C, 70.21 ; H, 6.63; N, 6.82.
Además se pueden preparar los siguientes compuestos según1 la divulgación actual a través de los siguientes esquemas: Método I PyBoP, Piridina, 0°C- RT. (compuestos 1&2) Método II, III, IV· PyBoP, Piridina , RT. (compuestos 3, , 5) Procedimientos generales para la síntesis de derivados de sulindaco (compuestos 11-15): i Se sintetizan los compuestos 1 1 y 12 usando el método I, se sintetiza el compuesto 13 usando el método II, se sintetiza el compuesto 14 usando el método III y se sintetiza el compuesto 15 usando el método IV. I Método I: Se disuelve (100 mg, 0.28 mmol) de sulindaco en piridina anhidra (5 i mL) en una atmósfera de argón y se enfría la solución en un baño de hielo/agua (-0° C). Se agrega a la reacción la amina (0.045 mL, 0.42 mmol) y en seguida PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-trispirolidinofosfonio; 219 mg, 0.42 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante la noche. Se agrega agua desionizada (5 mL), y se extrae la mezcla de la reacción con cloroformo (2 x 30 mL), se lava con H 2 O (10 mL), se seca sobre Na 2 SO 4 , y se concentra con un evaporador rotatorio. Se re-disuelve en tolueno y se co-evapora para remover la piridina residual. Se purifica el producto en bruto a través de cromatografía de columna (malla de 60-200). Se seca el compuesto puro al vació durante por lo menos 48 horas.
Método II: Se disuelve sulindaco (100 mg, 0.28 mmol) en piridina anhidra (5 mL) en una atmósfera de argón. Se agrega a la reacción amina (77 mg, 0.42 mmol) seguido por PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-trispirolidinofosfonio; 219 mg, 0.42 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente en una atmósfera de argón toda la noche. Se agrega amina (26 mg, 0.14 mmol) a la reacción con el fin de incrementar la relación sulindaco a amina a 1 :2. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 72 horas. Se agrega agua desionizada (5 mL) a la mezcla de reacción para parar la reacción. Se co-evapora el residuo con tolueno para remover la piridina residual. Se purifica el producto en bruto a través de cromatografía de columna (malla de 60-200). Se seca el compuesto puro al vació durante por lo menos 48 horas.
Método III: Se disuelve sulindaco (100 mg, 0.28 mmol) en piridina anhidra (5 mL) en una atmósfera de argón. Se agrega a la reacción amina (0.06 mL, 0.42 mmol) seguido por PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-trispirolidinofosfonio; 219 mg, 0.42 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 72 horas. Se agrega agua desionizada (5 mL) y se extrae la mezcla con cloroforma (2 x 30 mL)¿ se lava con H 2 O (10 mL), se seca sobre Na 2 SO 4 , y se concentra en un evaporador rotatorio. Se re-disuelve en tolueno y se co-evapora para remover la piridina residual. Se seca el compuesto en bruto al vació durante 72 horasJ Se purifica el producto en bruto a través de cromatografía de columna (malla de 60-200). Se co-evapora el compuesto puro con etanol (3 x 50 mL). Se seca el compuesto puro en una pistola de secado toda la noche.
Método IV: Se disuelve sulindaco (100 mg, 0.28 mmol) en piridina anhidra (5 mL) en una atmósfera de argón. Se agrega a la reacción amina (95 mg, 0.42 mmol) seguido por PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-trispirolidinofosfonio; 219 mg, 0.42 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante dos semanas Se agrega a la mezcla de reacción agua desionizada (5 mL) con el fin de parar la reacción. Se co-evapora la mezcla de reacción en tolueno para remover la piridina residual. Se purifica el producto en bruto a través de cromatografía de columna (malla de 60-200). Se co-evapora el compuesto puro con etanol (2 x 50 mL). Se seca el compuesto puro en una pistola de secado toda la noche.
EJEMPLO 1 1 5-Fluoro-2-metil-l-[[4-(metilsulfinil)fenil]metiIeno ]-N-(fenilmetil)-lH-indeno-3-acetamida (11): Se purifica el producto en bruto con cromatografía de columna usando CHCl3/MeOH (98:2). El producto que se obtiene es un sólido amarillo con rendimiento de 91 %. ESI-MS m/z: 446 [M+H] + . 1 H NMR (DMSO-d 6 ): d 8.64 (IH, t, J= 6.2 Hz, -NHCH 2 ), 7.79 (2H, d, J= 8.3 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.72 (2?, d, J = 8.3 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.35 (1?, s, 8-H), 7.32-7.23 (5?, m, C 6 H 5 ), 7.17 (1?, dd, J= 5.2 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 7.13 (IH, dd, J= 2.5 Hz, 9.5 Hz, 4-H), 6.71 (??, ddd, J= 2.5 Hz, 8.5 Hz, 9.4 Hz, 6-H), 4.29 (2?, d, J= 5.8 Hz, -NHCH 2 ), 3.51 (2H, s, 3-CH 2 ), 2.82 (3H, s, CH 3 SO-), 2.20. (3H, s, 2-CH 3 ). CHN encontrado: C, 71.48; H, 5.36; N, 3.22. Calcdo. para C 27 H 24 FNO 2 S · 0.4 H 2 O; C, 71.63; H, 5.52; N, 3.09.
EJEMPLO 12 5-Fluro-N-(2-furanilmetil)-2-metil-l-[[4-(metiIsulfmil)fenil]metileno]-lH-indeno-3-acetamida (12): Se purifica el producto en bruto con cromatografía de columna usando CHCl3/MeOH (95:5) y se purifica mas a través del preparativo CCF usando CHCl3/MeOH (95:5). Sólido amarillo, rendimiento 34%. ESI-MS m/z: 436[M+H] + . 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 5 8.61(1H, t, J= 5.3 Hz, -NHCH 2 ),7.79 (2H, d, J= 8.3 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.72 (2?, d, J= 8.3 Hz, 2'-H, 6*-H), 7.57 (1?, dd, J= 0.9 Hz, 1.9 Hz, 5"-H7.35 (IH, s, 8-H), 7.16 (IH, dd, J= 5.3 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 7.11 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 9.4 Hz, 4-H), 6.71 (1H, ddd, J= 2.5 Hz, 8.4 Hz, 9.4 Hz, 6-H), 6.39 (IH, dd, J= 1.9 Hz, 3.2 Hz, 4"-H), 6.22 (1H, dd, J= 0.8 Hz, 3.2 Hz, 3"-H), 4.28 (2H, d, J= 5.6 Hz, -NHCH 2 ), 3.47 (2H, s, 3-CH 2 ), 2.82 (3H, s, CH 3 SO-), 2.18 3H, s, 2- CH3). Encontrado: C, 66.72; H, 4.88; N, 3.09. Calcdo. para C 25 H 22 FNO 3 S · 0.75 H 20; C, 66.87; H, 5.27; N, 3.12.
EJEMPLO 13 5-Fluoro-N-[2-(4-imidazolil)etil]-2-metil-l-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno-lH-indeno-3-acetamida (13): Se purifica el producto en bruto a través de cromatografía de columna usando CHCl3/MeOH + 0.2% NH4OH (9: 1) y se purifica aun mas con el preparativo CCF usando CHCl3/MeOH + 0.2% NH4OH (8: 1). Sólido amarillo, rendimiento de 54 % de material reaccionado, rendimiento 31 %. ESI-MS m/z: 450[M+H] + . 1 H NMR (DMSO-d6 . El anillo de imidazol rinde dos juego? de resonancias 5 8.16(1H, br t, J= 5.3 Hz, -NHCH 2 CH 2 ), 7.79 (2H, d, J= 8.4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.72 (2?, d, J= 8.4 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.50 (1?, br s, 2"-H), 7.35 (1?, s, 8-H), 7.16 (1 ?, dd, J= 5.3 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 7.09 (1?, dd, J= 2.5 Hz, 9.4 Hz, 4-H), 6.83 (1H, br s, 4"-H), 6.71 (1H, ddd, J= 2.5 Hz, 8.4 Hz, 9.5 Hz, 6- H), 3.42 (2H, s, 3-CH 2 ), 3.26 (2H, m, -NHCH 2 CH 2 ), 2.82 (3H, s, CH 3 SO-), 2.65 (2?, m, - NHCH 2 CH 2 ), 2.17 ??, s , 2-CH 3) CHN encontrado: C, 64^22; H, 5.37; N, 8.71. Calcdo. para C 25 H 24 FN 3 O 2 S · 1.0 H 2 O; C, 64.22; H, 5.60; N, 8.99.
EJEMPLO 14 5-FIuoro-N- [2-(N,N-dietilamino)etil] -2-met¡l-l - [ [4-(metilsulfínil)fenil]metíleno-lH-indeno-3-acetamida (14) : Se purifica el producto en bruto con cromatografía de columna usando CHCl 3 /MeOH (95:5) y se purificó mas con el preparativo CCF usando CHCl 3 /MeOH + 1.0% NH 4 OH (9: 1 ) y con el preparativo CCF usando CHCl 3 /MeOH + 1.0% NH 4 OH (7: 1 ). Sólido amarillo con rendimiento de 28%. ESI- i MS m/z: 455[M+H] + . 1 H NMR (DMSO-d 6 ) d 7.92(1H, t, J= 5.3 Hz, -NHCH 2 CH 2 ),7.79 (2H, d, J= 8.4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.71 (2H, d, J= 8.4 Hz, T-H, 6'-H), 7.35 (1H, s, 8-H), 7.16 (1H, dd, J= 5.2 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 7.10 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9.4 Hz, 4-H), 6.72 (1H, ddd, = 2.5 Hz, 8.4 Hz, 9.4 Hz, 6-H), 3.43 (2H, s, 3-CH 2 ), 3.12 (2H, m, -NHCH 2 CH 2 ), 2.82 (3?, s, CH 3 SO-), 2.44 (4?, m, -N(CH 2 CH3) 2 ), 2.41 (2H, m, -NHCH 2 CH2 ), 2.18 3H, s, 2-CH3 ), 0.91 (6?, t, J= 7.1 Hz, -N(CH 2 CH 3 )2) CHN encontrado: C, 66.67; H, 6.98; N, 5.91. Calcdo. para C 26 H 31 FN 2 O 2 S · 0.8 H 2 O; C, 66.58; H, 7.01 ; N, 5.97.
EJEMPLO 15 N-[[4-(Dimetilamino)fenil]metil]-5-fluoro-2-metil-l-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-lH-indeno-3-acetamida (15): Se purificó el producto en bruto con cromatografía de columna usando CHCl 3 /MeOH + 1.0% NH 4 OH (95:5) y se purificó aun mas por preparativo CCF usando CHCl 3 /MeOH (9: 1). Sólido amarillo con rendimiento de material reaccionado, rendimiento 36%, 26% rendimiento. ESI-MS m/z: 489[M+H} * . 1 HNMR (DMSO-d6) ? 8.48(1H, t, J= 5.3 Hz, -NHCH 2 ), 7.79 (2H, d, J= 8.4 Hz, -H, 5'-H), 7.72 (2?, d, J= 8.4 Hz, -H, 6'-H), 7.35 (1?, s, 8-H), 7.16 (1?, dd, J= 5.3 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 7.1 1 (??, dd, J= 2.6 Hz, 9.6 Hz, 4-H), 7.08 (2?, m, 2"- H), 6.71 (1?, ddd, J= 2.4 Hz, 8.4 Hz, 9.5 Hz, 6-H), 6.66 (2H, m, Y-H), 4.15 (2H, d, J= 5.6 Hz, -NHCH 2 ), 3.47 (2?, s, 1-CH 2 ), 2.85 (6H, s, -N(CH3) 2 ) 2.82 (3H, s, CH 3 SO-), 2.19.3H, s, 2-CH 3 ) CHN encontrado: C, 71.07; H, 6.06; N, 5.70. Calcdo. para C 29 H 29 FN 2 O 2 S; C, 71.29; H, 5.98; N, 5.73.
(SRI # 21387) EJEMPLO 16 Etanona, 2-[5-fluoro-2-metil-l-[[4-(metilsulfonil)fenil]metileno]-lH-inden- 3-il]-l-(4-metilpiperazinil) Se purificó del producto en bruto con cromatografía de columna usando CHCl3/MeOH + 0.2% NH 4 OH (95:5). Se obtiene un producto sólido amanillo con rendimiento moderado. ESI-MS m/z: 439.23 [M+H] + . 1 H NMR (CDC1 3 , 300 ???): d 7.73-7.64 (4H, m, 2'-H, 3'-H, 5'-H, 6'-H), 7.16 (1H, dd, 3 J = 8.7 Hz, 4 J = 5.4 Hz, 7-H), 7.12 (1H, s, S-H), 6.90 (1?, dd, 3 J = 9.0 Hz, 4 J - 2.4 Hz, 4-H), 6.58-6.51 (IH, m, 6-H), 3.69 (2H, m, CH 2NCH 3 ), 3.60 ( 2H, s, CH2 CO), 3.55 (2?, m CH 2 NCH 3 ), 2.81 (3H, s, SOCH 3 ), 2.42-2.37 (4H, m, CONCH 2 ), 2.30 (3H, s, NCH3), 2.18 (3H, s, 2-CH3). Anal. Calcdo. para C 27 FN 2 O 2 S · 0.1 CH 3 COOH: C, 65.17; H, 5.87; N, 5.63. Encontrado: C, 64.80; H, 6.15; N, 5.74.
Los compuestos 17, 18, 19 se sintetizan usando el método V y los * compuestos 20 se sintetizan usando el método IV.
Método V: Se agrega hexafluoro fosfato de 0-(Benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, (HBTU) (1 14 mg, 0.2996 mmol) a una solución de sulfuro de sulindaco o sulindaco (0.2497 mmol), la amina apropiada (0.2996 mmol) y Et N (0.07 mL, 0.4994 mmol) en acetonitrilo seco (10 mL) a temperatura ambiente en un atmósfera de argón. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega salmuera saturada (30 mL) a la mezcla de reacción y se extrae con CHCI3 (2 x 30 mL). Se secan los extractos orgánicos combinados sobre Na2S04 anhidro y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se purifica el producto en bruto con cromatografía en columna (malla de 60-200).
Método VI: Se agrega difenilfosforilazida, DPPA (0.052 mL, 0.2417 mmol) a una solución de sulfona de sulindaco (75 mg, 0.2014 mmol) y N,N- dimetiletilenodiamina (0.026 mL, 0.2417 mmol) en DMF seco (2 mL) a 0 ° C en atmósfera de argón. Se deja la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se agrega Na 2 COs (30 mL) acuosa a la mezclá de reacción y se extrae con CHCI (2 x 30 mL). Se secan los extractos orgánicos combinados sobre Na2S04 anhidro y se evapora el solvente a presión reducida. Se purifica el producto en bruto con cromatografía en columna rápida (malla de 60-200).
EJEMPLO 17 N- [ [4-(DimetiIamino)fenil] metil] -(Z)-5-fluoro-2-metil-3- [ [4-(metiltio)fenil]metileno]-lH-indeno-3-acetamida i Se purifica el producto en bruto con cromatografía de columna usando CHCl3/éter de petróleo + 0.1% NH 4 OH (4: 1)). Se obtiene un producto sólido amarillo con rendimiento de 98%. ESI-MS m/z: 473.26 [M+H], 1 H NMR (CDC1 3 , 300 MHz): d 7.45 (2H, d, 3 J - 8.1 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.38 (IH, dd, 3 J = 8.4 Hz, 4 J - 5.1 Hz, 7-H), 7.30 (2H, dd, 3 J - 8.4 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.14 (1H, s, 8-H), 7.03 (2H, d, J = 8.7 Hz, 2"-H, 6"-H), 6.87 (1 ?, dd, 3 J = 9.0 Hz, 4 J = 2.4 Hz, 4-H), 6.64-6.56 (3H, m, 6-H, 3"-H, 5"-H), 5.75 (1?, bs, NH), 4.32 ( 2?, d, J = 5.6 Hz, NH-CH 2 -), 3.56 ( 2?, s, - CH 2 -CO), 2.90 (6H, s, N(CH 3 ) 2 ), 2.54 (3H, s, -SCH3), 2.17 (3H, s, 2-CH 3 ). Anal. Calcdo. para C 29 H 29 FN 2 OS: C, 73.70; H, 6.18; N, 5.93. Encontrado: C, 73.74; H, 6.17; N, 5.72.
EJEMPLO 18 N,2-Dimetil-(Z)-5-fluoro-2-metil-N-[2-(metilamino)etil]-3-[[4-(metiltio)fenil] metileno] ] -1 H-indeno-3-acetamida Se purifica el producto en bruto con cromatografía de columna usando CHCl3/MeOH + 0.1% NH 4 OH (97: 1). Se obtiene un producto sólido amanillo con rendimiento de 82%. ESI-MS m/z: 41 1.26 [M+H] + , 821.49 [2M+H] + . 1 HNMR (CDC1 3 , 300 MHz): d 7.45 (2H, d, 3 J = 8.1 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.65 (2H, d, J =8.1 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.15-7.10 ( 2H, m7s, 4-H, 8-H)29 6.96-6.90 (IH, m 7-H), 6.59-6.52 (1H, m, 6-H), 3.69, 3.62 ( 2H, 2s, -CH 2 -CO), 3.55-3.46 (2H, m, N(CH 3 )-CH 2 ), 3.09, 2.97 (3H, 2s, CO-N(CH 3 )), 2.79-2.74 (2H, m, CH 2 -NH(CH 3 )), 2.54 (3H, s, -SCH3), 2.45, 2.42 (3H, 2s, NHCH3), 2.18 (3H, s, 2-CH 3 ). Anal. Calcdo. para C 24 H 27 FN 2 OS - 0.35 H 2 O: C, 69.15; H, 6.69; |N, 6.71. Encontrado: C, 69.00; H, 6.50; N, 6.29.
EJEMPLO 19 N-[[4-(dimetilamino)fenil]-(Z)-5-fluoro-2-metil-3-[[4-(metiIsulfinil)fenil]metileno]]-lH-indeno-3-acetamida Se purifica el producto en bruto con cromatografía de columna usando CHCl3/MeOH + 0.1% NH 4 OH (99: 1). Se obtiene un producto sólido amarrillo con rendimiento de 98 %. ESI-MS m/z: 475.21 [M+H] + 949.42 [2M+H]+ . ' H NMR (CDC1 3 , 300 MHz): d 7.75-7.67 (4H, m, 2'-H, 3'-H 5'-H, 6'-H) . 7.25 í (2H, d, 3 J = 9.0 Hz, 2"-H, 6"-H), 7.22 (1H, s, 8-H), 7.20 (1H, dd, 3 J = 8.4 Hz, 4 J = 5.1 Hz, 7-H), 7.13 (1H, bs, NH), 6.95 (1H, dd, 3 J = 8.7 Hz, 4 J = 2.4 Hz; 4-H), 6.66 (2H, d, 3 J = 9.0 Hz, 3"-H, 5"-H), 6.67-6.57 (1H, m, 6-H), 3.66 (2H, s, CH 2 -CO), 2.89 (6H, s, N(CH3) 2 ), 2.82 (3H, s, -SOCH 3 ), 2.27 (3H, s, 2-CH 3 ). Anal. Calcdo. para C 28 H 27 FN 2 O 2 S · 1.0 H 2 O: C, 68.27; H, 5.93; N, 5.69. Encontrado: C, 68.34; H, 5.66; N, 5.80.
EJEMPLO 20 N- [2-(Dimetilamino)etil] -(Z)-5-fluoro-2-metil-3- [ [4- I (metilsulfonil)fenil]metileno]]-lH-indeno-3-acetamida Se purifica el producto en bruto con cromatografía de columna usando CHCl3/MeOH + 0.1% NH 4 OH (49:1). Se obtiene un producto sólido amarrillo I con rendimiento de 94 %. ES1-MS m/z: 443.22 [M+H] + . 1 H NMR (CDCl i3 , 300 MHz): d 8.02 (2H, d, 3 J = 8.4 Hz, 3'-H, 5*-H), 7.72 (2H, d, 3 J = 8.7 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.13 (1H, s, 8-H), 7.1 1 (1H, dd, 3 J = 8.4 Hz, 4 J = 5.1 Hz, 7-H), 6,90 (IH s dd, 3 J - 9.0 Hz, 4 J - 2.7 Hz, 4-H), 6.61-6.54 (IH, m, 6-H), 6.31 (IH, bs, NH), 3.50 ( 2?, S, CH 2 -CO), 3.30 ( 2?, q, j = 5.7 Hz, NH-CH 2 ), 3.14 (3H, s, SO 2 CH 3 ), 2.36 (2H, t, CH 2 -N(CH3) 2 ), 2.21 (3H, s, 2-CH3), 2.16 (6H¡ s, N(CH3) 2 )¦ Anal. Calcdo. para C 24 H 2? FN 2 O 3 S · 0.25 H 2 O: C, 64.48; R, 6.20; N, 6.27. Encontrado: C, 64.54; H, 6.05; N, 6.29.
EJEMPLO 21 N-[[4-(dimetilamino)fenil]-(Z)-5-fluoro-2-metiI-3-[[4-(metiltio)fenil]metileno]]-lH-indeno-3-acetamida Se purifica el producto en bruto con cromatografía de columna usando 2% MeOH-CHCl3 + 0.1% NH 4 OH. Se obtiene un producto sólido amarrillo con rendimiento de 100%. ESI-MS m/z: 459.25 [M+H] + , 917.49 [2M+H] + . 1 H NMR (CDC1 3 , 300 MHz): d 7.47 (2H, d, 3 J = 8.2 Hz, 2'-H, 6'- H), 7.44 (IH, dd, 3 J = 8.4 Hz, 4 J = 5.2 Hz, 7-H), 7.31 (2H, d, 3 J - 8.2 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.22 (2H, dd J = 9.0Hz, 2M-H, 6"-H) 7.21 (IH, s, 8-H), 7.08 (IH, bs, NH), 6.93 (IH, dd, 3 J = 8.8 Hz, 4 J = 2.4 Hz, 4-H), 6.67-6.60 (3H, traslapando m's, 3"-H, 5'|-H, 6-H), 3.66 ( 2H, s, CH 2 - CO), 2.89 (6H, s, N(CH3) 2 ), 2.56 (3H, s, -SCH ), 2.26 (3H, s, 2-CH 3 ). Anal. Calcdo. para C28H27 FN 2 OS " 0.25 H 2 O: C, 72^62; H, 5.99; N, 6.05. Encontrado: C, 72.41 ; H, 5.61 ; N, 5.74.
Resultados experimentales Pruebas in vitro de citotoxicidad usando la línea de células de tumores de colon HT29 humano revelan mejoras de potencia significativos de derivados de sulindaco SRI 21004 (sulfóxido) relativo a formas correspondientes de sulindaco. Se muestra en las figuras 1A y IB la actividad inhibidora de crecimiento de derivados SRI y sulindaco usando el ensayo de incorporación de timidina tritiada (panel izquierdo) o el ensayo de viabilidad de células MTS (panel derecho). Tome nota del incremento en la potencia de derivados de SRI comparado con sulindaco y sus metabolitos sulfuros y sulfonas. También tome nota de que se requiere concentraciones más altas de sulindaco y sus metabolitos sulfonas y sulfuros para reducir el número de células viables a las concentraciones requeridas para inhibir la proliferación, lo cual no fue el caso para derivados de SRI. Lo anterior indica la mayor potencial de los derivados SRI para matar las células del tumor comparado con sulindaco y Sus metabolitos. La figura 2 muestra la actividad inhibidora de SRI 21009 contra un panel de tipos de células de tumores de enfermedades histológicas. Tome nota de la sensibilidad aumentada de células de tumores derivadas de tumores colorrectales comparados con otros tipos de tumores. Las Figuras 3 A y 3B muestran actividad citostática y citotóxica, respectivamente de SRI 21004 comparado con sulfuro de sulindaco. Se define la actividad citotóxica como la capacidad del tratamiento para reducir el número de células a menor cantidad que cuando se inició el tratamiento y es un indicador de eficacia quimioterapéutica. Se define citostasis como la capacidad del tratamiento para reducir el número de células relativo a las células 'no- tratadas y un indicador de la eficacia quimioterapéutica. Tome nota que SRI 21004 muestra mayor potencia para eficacia quimioterapéutica comparado con sulfuro de sulindaco y es consistente con la mayor capacidad para matar las células como se indica en la Figura IB. La Figura 4 muestra la biodisponibilidad oral de SRI 21009. Los niveles alcanzables en plasma después de la administración oral de SRI 21009 en una sola dosis de 200 mg/kg excede el valor IC50 para inhibición de crecimiento in vitro. Se detectan cantidades insignificantes de sulfóxido, sulfona o sulfuro de sulindaco en la plasma después de la administración de SRI 21009. Las Figuras 5 A y 5B muestran la toxicidad reducida de SRI 2100, en ratones relativo a sulindaco. Después de una rutina de una dosis por día, se estima que el máximo tolerado de sulindaco es de 50 mg/kg, comparado con 300 mg/kg de SRI 21009. La Figura 6 muestra al actividad antitumor de SRI 21009 en ratones atímicos nu/nu a quienes se les han implantado subcutáneamente células de la línea de tumor de colon humano HT29. En dicho estudio, se administró SRI 21009 oralmente una vez cada dos días a una dosis de 700 mg/kg. SRI 21009 administrado a 300 mg/kg es tan efectivo como sulindaco a 50 mg/kg usando una rutina de dosis de una vez al día. La siguiente Tabla A muestra la actividad inhibidora reducida de COX-1 y COX-2 de SRI 21009 comparada con un inhibidor COX no-selectiva (sulfuro de sulindaco), un inhibidor COX-1 selectiva (indometacina) y ¡un inhibidor COX-2 selectiva (rofecoxib). Se expresa la actividad inhibidora de los compuestos como el valor IC50 (concentración inhibidora de 50%).
Tabla A de actividad inhibidora de COX-I y Cox-2 de NSAIDs conocidos y SRI 21009.
Otros derivados de sulfuro de sulindaco que se sintetizan y prueban para determinar la actividad inhibidora de crecimiento contra la línea de células, de tumores de colon HT 29 humanos se muestran en la siguiente Tabla 1. Los derivados AU son más activos que sulfóxido de sulindaco, con algunos que mostraron actividad comparable o mayor comparado con SRI 21004.
Tabla B En las tablas anteriores se muestra la actividad inhibidora de crecimiento de sulindaco y un grupo de derivados de SRI contra la línea de células de tumores de colon humano HT29. La actividad se expresa como! la potencia por el valor IC50 (concentración inhibidora de 50%). Se nota que no se I prefiere en especial compuestos 4-N, N dimetil fenilamida de la divulgación actual puesto que son menos activos que compuestos 4-N,N dimetil bencilamidas. Por ejemplo, compare compuestos 21590 y 21623 con 21275 y 21540, respectivamente. También se cree que el compuesto SCH3 (21623) es menos activo que el correspondiente SOCH3 (21590) debido por lo menosj en parte al hecho de ser menos hidrofílico lo que resulta en los problemas notables de solubilidad durante el bio-ensayo. De conformidad con la divulgación actual, se pueden usar los derivados de sulindaco solos o en asociación apropiada, y también se pueden usar en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable y otros compuestos farmacéuticamente activos tales como por ejemplo varias drogas para el tratamiento del cáncer incluyendo AINEs y/o junto con irradiación. í Puede estar presente el agente activo en la composición farmacéutica: en cualquier cantidad adecuada. Las composiciones farmacéuticas pueden incluir compuestos que se usan típicamente para tales propósitos. Son conocidos por aquellas personas con conocimientos en el campó de la técnica los excipientes farmacéuticamente aceptables que aquí se describen, por ejemplo, vehículos, adyuvantes, excipientes o diluentes. Típicamente, es químicamente inerte a los compuestos activos el excipiente farmacéuticamente aceptable y no tiene efectos secundarios dañinos ni toxicidad con ! las condiciones de uso. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden I incluir polímeros y matrices de polímeros. Otro aditivo para las composiciones farmacéuticas puede ser ciclodextrina para aumentar la absorción del agente activo. Se determinará el excipiente en parte según el método que se use para la administración de la composición. Por lo tanto, existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas que usan la composición farmacéutica del invento actual. Son meramente ejemplares y de ninguna manera limitantes las siguientes formulaciones para la administración oral, en aerosol, parenteral, subcutánea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, rectal y vaginal. Las formulaciones que son adecuadas para la administración óral incluyen (a) soluciones líquidos, tales como por ejemplo una cantidad efectiva del compuesto disuelta en diluentes, tales como agua, suero fisiológico o jugo de naranja; (b) cápsulas, sobres, tabletas y pastillas, cada uno con una cantidad predeterminada del ingrediente activo, en forma sólida o granulada; (c) polvos, (d) suspensiones en un líquido apropiado; y (e) emulsiones adecuadas. Las formulaciones líquidas pueden incluir diluentes, tales como por ejemplo agua, ciclodextrina, dimetilsuldóxido y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico, propilenglicol, glicerina y alcoholes polietilénicos incluyendo glicol polietilénico, ya sea con o sin la adición de un agente tensoactivo, un agente de suspensión o un agente emulsionante. Las formas de cápsulas pueden ser de las normales de gelatina duras o blandas que contienen, por ejemplo, agentes tensoactivos, lubricantes, relleno inerte, tal como por ejemplo lactosa, sucrosa, fosfato de calcio y maicena. Las tabletas pueden incluir uno o más de , los siguientes: lactosa, sucrosa, manitol, maicena, almidón de papa, ácido algínico, celulosa microcristalina, acacia, gelatina, goma de guar, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa, sodio, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, diluentes, agentes tampones, agentes desintegrantes, agentes humectantes, conservantes, agentes saborizantes y vehículos farmacológicamente compatibles. Las pastillas pueden consistir de un ingrediente activo en un saborizante, tal como por ejemplo sucrosa y acacia o goma tragacanto, así como pastillas que constan del ingrediente activo en una base inerte, como por ejemplo gelatina y gliceriná, o sucrosa y acadia, emulsiones y geles que contienen, aparte del ingrediente activo en una base inerte, tales excipientes como son conocidos en el campo de la técnica. Se pueden hacer formulaciones en aerosol para administrarse vía i inhalación con los derivados de sulindaco solos o en combinación con otros componentes adecuados. Se pueden poner dichas formulaciones en aerosol en propelentes presurizados adecuados, tales como por ejemplo diclorodifluometano, propano y nitrógeno. También se pueden formular como fármacos para preparaciones no-presurizadas, tales como por ejemplo enf un nebulizador o un atomizador. Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen las acuosas y no acuosas, soluciones isotónicos estériles para inyecciones, que pueden contener anti-oxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que vuelven la formulación isotónica con la sangre del supuesto recipiente, y suspensiones estériles acuosas y no-acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizadores y conservadores. Se puede administrar el compuesto en un diluente fisiológicamente aceptable en un vehículo farmacéutico, como por ejemplo un líquido estéril o una mezcla de líquidos, incluyendo agua, suero fisiológico, dextrosa acuosa y semejantes soluciones de azúcar, un alcohol, como por ejemplo etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico, glicoles, como por ejemplo propilengligol o polietilenoglicol como por ejemplo poli(etilenglicol)400, glicerol cetales, tales como por ejemplo 2,2-dimetil-l ,3-dioxolano-4-metanol, esteres, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso o glicérido, o un glicérido de ácido graso acetilado con o sin la adición de un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo un jabón o detergente, un agente de suspensión, como por ejemplo una pectina, carbómero, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa, o agentes emulsionantes u otros adyuvantes farmacéuticos. Los aceites que se pueden utilizar en formulaciones parenteráles incluyen aceites de petróleo, aceites animales, vegetales y sintéticos. Ejemplos específicos de aceites incluyen aceite de cacahuate, soya, ajonjolí, algodón, I maíz, olivo, petrolato y mineral. Ácidos grasosos adecuados para el uso; en formulaciones parenterales incluyen ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoesteárico. Ejemplos de esteres de ácidos grasos adecuados incluyen etiloléato i y miristato isopropílico. Jabones adecuados para uso en formulaciones parenterales incluyen metal alcalino graso, amonio y sales de trietanolamiria y detergentes apropiados incluyen (a) detergentes catiónicos tales como, por ejemplo, haluros de dimetildialquilamonio y haluros de alquilpiridinio, (b) detergentes aniónicos, tales como, por ejemplo sulfonatos de alquilo, arilo y olefino, alquilo olefino, éter y sulfates de monoglicérido y sulfosuccinatos,1 (c) detergentes no-iónicos tales como, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácido graso y copolímeros de polioxietileno-polipropilenoj (d) detergentes amfotéricos tales como, por ejemplo, alquil ß-aminopropionatos y sales cuaternarias de amonio de 2-alquiloimidaolina y (e) mezclas de los anteriores. Típicamente las formulaciones parenterales contienen de entre alrededor de 0.5% hasta alrededor de 25% por peso del ingrediente activo en la solución. Se pueden usar conservadores y tampones apropiados en dichas formulaciones. Dichas composiciones pueden contener uno o más agentes tensoactivos ho-iónicos con un balance hidrofilo-lipofilo (HLB) de entre alrededor de 12 hasta alrededor de 17 con el fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio dé la inyección. Varia la cantidad de agente tensoactivo en dichas formulaciones de entre alrededor de 5% hasta alrededor de 15% por peso. Agentes tensoactiyos adecuados incluyen esteres de ácido graso de polietileno sorbitan, tales como, por ejemplo monooleato de sorbitán y aductos de oxico de etileno con base hidrofóbico de alto peso molecular formado a través de la condensación de oxido de propileno con propilenglicol. Son conocidos por aquellas personas con conocimientos en el campó de la técnica los farmacéuticamente aceptables excipientes. La elección del excipiente en parte se determinará según el compuesto específico, así como según el método específico que se usa para la administración de! la composición. Por lo tanto, hay una amplia gama de formulaciones adecuadas de I composiciones farmacéuticas de la divulgación actual. Los siguientes métodos y excipientes son meramente ejemplares y de ninguna manera limitantes.! De preferencia, los excipientes farmacéuticamente aceptables no interfieren con la acción del ingrediente activo y no causan efectos secundarios adversos. Vehículos y excipientes apropiados incluyen solventes tales como agua, alcohol, y propilenglicol, absorbentes sólidos y diluyentes, agentes tensoactivos, agentes de suspensión, aglutinantes para tabletas, lubricantes, saborizantes y agentes colorantes. Se pueden presentar las formulaciones en paquetes de dosis unitarias o de dosis múltiples, tales como, por ejemplo blisters o ampolletas y se pueden conservar en una condición liofilizada que solo requiere la adición inmediatamente antes de usarse de un excipiente en forma de un líquido estéril, por ejemplo agua, para inyecciones. Se pueden preparar soluciones; y suspensiones para inyecciones extemporáneas con polvos, granulos y tabletas estériles. Son conocidos en el campo de la técnica los requerimientos para vehículos farmacéuticos efectivos. Véase Farmacéuticos y prácticas de farmacias, J. B. Lippincott Co., Philadelphia, PA, Banker y Chalmers, Eds., 238-250 (1982) y Manual ASHP de drogas inyectables, Toissel, cuarta edi., 622-630 (1986). Las formulaciones que son adecuados para la administración tópica incluyen pastillas que contienes el ingrediente activo en un saborizante, tal i como, por ejemplo, sucrosa o acacia o tragacanto; pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, tal como, por ejemplo, una gelatina y glicerina, o sucrosa y acacia; y enjuagues bucales que contienen el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado; así como cremas, emulsiones y geles que contienen, aparte del ingrediente activo, vehículos conocidos en el campo de la técnica . Además, las formulaciones adecuadas para la administración rectal pueden ser presentados como supositorios a través de mezclarlas con una variedad de bases como, por ejemplo, formulas en forma de óvulos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas y aerosoles que contienen, aparte del ingrediente activo, los vehículos apropiados conocidos en el campo de la técnica . Una persona con conocimientos en el campo de la técnica reconocerá que están disponibles métodos adecuados para la administración exógena de un compuesto de la divulgación actual a un animal y que aunque se puede usar más de una ruta de administración para un compuesto específico, una ruta : en particular puede proporcionar una reacción más inmediata y más efectiva que otra ruta. La divulgación actual además proporciona un método para el tratamiento de condiciones precancerosas o displosia (es decir, neoplásia intraepitelial) así como cáncer en mamíferos, especialmente en humanos. El i método consiste en administrar a un mamífero una cantidad de tratamiento efectiva del derivado de sulindaco revelado con anterioridad. En cuanto a dichas aplicaciones, el método actual incluye la administración a un animal, específicamente un mamífero, y más específicamente, un humano, de una cantidad terapéuticamente efectivo del compuesto efectivo para la inhibición de neoplásia y crecimiento de tumores y en el tratamiento de enfermedades malignas incluyendo metástasis, especialmente cáncer colorrectal. El método también incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectivo del compuesto para el tratamiento de lesiones precancerosas tales como pólipos adenomatosos del colon y otras lesiones displásticas de la piel (queratosis senil), vejiga, cerviz, esófago, cavidad oral, pulmón, próstata y mama, a veces llamado neoplásia intraepitelial. Se pueden administrar los compuestos y composiciones revelados para tratar varios cánceres, incluyendo leucemias, linfomas como, por ejemplo leucemia linfocítica aguda, leucemias no-linfocíticas agudas, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielogenosa crónica, Enfermedad de Hodgkin, linfomas no-Hodgkin, y mieloma múltiple, tumores sólidos infantiles como, por ejemplo, tumores cerebrales, neuroblastomas, retinoblastomas, tumor de Wilms, tumores óseos y sarcomas de tejido blando, tumores sólidos comunes en adultos tales como, por ejemplo, cáncer del pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, canceres urinarias, canceres uterinos, canceres orales, cáncer pancreático, melanoma y otros cánceres de la piel, cáncer del estómago, cáncer de los ovarios, tumores cerebrales, cáncer hepático, cáncer de laringe,, cáncer del tiroides, cáncer del esófago y cáncer testicular. La divulgación actual también está relacionada al tratamiento de ciertas condiciones inflamatorias crónicas, en las cuales AINEs han mostrados ser benéficas, pero puede ser contraindicado debido a la inhibición ciclooxigenase (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal) o que no parecen requerir inhibición ciclooxigenase para la eficacia tales como ciertas enfermedades neurodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. La dosis que se administra a un animal, en particular a un humano, en el contexto del invento actual, debería de ser la cantidad suficiente para afectar una respuesta terapéutica en el animal dentro de un marco de tiempo razonable. Una persona con conocimientos en el campo de la técnica reconocerá que la dosis dependerá de una variedad de factores incluyendo la condición del animal, el peso corporal del animal, así como la severidad y etapa del cáncer. Una dosis apropiada es aquella que resultará en una concentración del agente activo en el tejido del tumor que se sabe afecta la respuesta deseada.! La dosis preferida es la cantidad que resulta en una inhibición máxima del cáncer sin efectos secundarios imposibles de controlar. La cantidad total del compuestos de la divulgación actual que . se administra en una tratamiento típica es típicamente de entre alrededor de 10 mg/kg y alrededor de 1000 mg/kg de peso corporal en ratones, y de entre alrededor de 100 mg/kg y alrededor de 500 mg/kg de peso corporal, y más típicamente de entre 200 mg/kg y alrededor de 400 mg/kg peso corporal. en humanos por dosis diaria. Esta cantidad total se administra típicamente, mas no necesariamente, en una serie de dosis más pequeñas a lo largo de un período de alrededor de una vez al día hasta alrededor de tres veces al día durante alrededor de 24 meses, y más típicamente a lo largo de un período de dos veces por día durante 12 meses. El tamaño de la dosis también dependerá de la ruta, tiempo y frecuencia de la administración así como la existencia, naturaleza y alcance de cualquier efecto secundario adverso que puede acompañar la administración del compuesto y el efecto fisiológico deseado. Una persona con conocimientos en el campo de la técnica apreciará que varias condiciones y estados de la enfermedad, en especial condiciones crónicas o estados de la enfermedad, puede requerir tratamiento prolongado que involucra administraciones múltiples. El método revelado también consta de más administración de un agente quimioterapéutico diferente a los derivados del invento actual. Para éste propósito se puede utilizar cualquier agente quimioterapéutico. Típicamente se selecciona el agente quimioterapéutico del grupo que consta de agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales, agentes anti-inflamatorios, agentes hormonales, drogas molecularmente dirigidas, drogas anti-angiogénicas y agentes varios. ¡ i Ejemplos de agentes quimioterapéuticos alquilantes incluyen carmustina, clorambucil, cisplatina, lomustina, ciclofosfamida, melfalán, mecloretamina, procarbazina, tiotepa, mostaza de uracilo, trietilenmelamina, busulfano, pipobromano, streptozocina, ifosfamida, dacarbazina, carboplatina y hexametilmelamina. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos que son antimetabolitos incluyen fluoruracil arabinósido de citosina, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexato, tioguanina, floxuridina, fludarabina y cladribina. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos que son productos naturales incluyen actinomicina D, bleomicina, camptotecina, daunomicina, i I doxorubicina, etoposida, mitomicina C, paclitaxel, taxoteredocetakel, teniposida, vincristina, vinblastina, vinorelbina, idarubicina, mitoxantrona, mitramicina y deoxicoformicina. Ejemplos de agentes hormonales incluyen antagonistas de los receptores antiestrógenos tales como, por ejemplo, tamoxifena y fluvestrant, inhibidores! de aromatasa tales como, por ejemplo, anastrozola, antagonistas de receptores I de andrógenos tales como, por ejemplo ciproterona y flutamina, así como agonistas de la hormona liberada de gonadotropina tales como, por ejemplo leuprolida. Ejemplos de drogas anti-inflamatorias incluyen adrenocorticoides, tales como, por ejemplo prednisona y drogas no-esteroidales anti-inflamatorias I tales como, por ejemplo sulindaco o celecoxib. Ejemplos de drogas dirigidas a i moléculas incluyen anticuerpos monoclonales tales como, por ejemplo rituximab, cetuximab, trastuzumab y moléculas pequeñas tales como, por ejemplo imatinib, erlotinib, ortizumib. Ejemplos de drogas anti-angiogénicas incluyen talidomida y bevacizimab. Ejemplos de los antemencionados agentes quimioterapéuticos varios incluyen mitotano, trióxido de arsénico, tretinoina, talidomida, levamisol, L-asparaginasa y hiroxiurea. El término "estar compuesto de" (y sus variaciones gramaticales) como se usa aquí se usa con el sentido inclusivo de "tener" o "incluir" y no en el sentido exclusive de "consistir solamente de". Los términos "un", "una", "el" y "la", "los" y "las" se usan aquí con el entendimiento de que abarcan el plural así como el singular. La anterior descripción ilustra y describe la divulgación. Además, las divulgaciones muestran y describen solamente las incorporaciones preferidas, sin embargo se debe entender que se puede usar en otras varias combinaciones, modificaciones y entornos y que se le puede realizar cambios o modificaciones dentro del alcance de los conceptos del invento como se presenta aquí, acorde con las arriba mencionadas enseñanzas y/o capacidad o conocimientos en el campo de la técnica relevante. También tienen el propósito las arriba descritas incorporaciones explicar las mejores maneras conocidos por el solicitante que pueden facilitar a otros con conocimientos en el campo de la técnica utilizar las divulgaciones en si u otras incorporaciones y con varias modificaciones que requieren las aplicaciones y usos particulares de los mismos. Por lo tanto, no se pretende que la descripción limite el invento a la forma aquí revelada. También es el propósito que se entiende que las divulgaciones incluidas incluyen incorporaciones alternas.
Se incorporan por referencia al documento actual toda publicación y solicitud de patente citada en esta especificación, para cualquier propósito, como si se indicara que se incorporara por referencia.

Claims (34)

REVINDICACIONES
1. El compuesto representado por la formula: y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en que X es CH3 S=0, CH3S, HOS(=0)2, o CH3 S(=0)2; Z es un halógeno; Ri es (CH2)mY; en que Y se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, amina, aminoalquilo o un anillo de 5 ó 6 miembros sustituido o no-sustituido; R2 es (CH2)mW; en que W se selecciona del grupo compuesto por i amino, aminoalquilo o un anillo de 5 ó 6 miembros sustituido o no-sustituido; o en que ambos R\ y R2 están interconectados o conectados á un nitrógeno para formar un anillo de 5 ó 6 miembros saturados o no-saturados, que opcionalmente contienen otro heteroátomo y opcionalmente se puede sustituir, y m es un número entero entre 0 y 8.
2. El compuesto de la Reivindicación 1 en que X es CH3S(=0)2.
3. El compuesto de la Reivindicación 1 en que X es CH3S.
4. El compuesto de la Reivindicación 1 en que X es CH3S=0.
5. El compuesto de la Reivindicación 1 siendo N--[2-(dimetilamino)etil]-5-fluoro-2-metil-l-[[4-(metilsulfinil)fenil]]metileno]-lH-indeno-3-acetamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
6. El compuesto de la Reivindicación 1 siendo 5-Fluoro-2-metil-N-[( 1 -metil-2-pirrolidinil)metil] - 1 - [[4-(metilsulfinil)fenil]metileno] - 1 H-indeno-3 -acetamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
7. El compuesto de la Reivindicación 1 siendo 5-Fluoro-2-metií-l- [[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-N-[2-(l-piperazinil)etil]-lH-indeno-3-acetamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
8. El compuesto de la Reivindicación 1 siendo 5-Fluoro-2-metil-l-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-N-[2-(l-piperidinil)etil]-lH-indeno-3-acetamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. El compuesto de la Reivindicación 1 siendo 5-Fluoro-2-metil-l-[[4-(metilsulfmil)fenil]metileno]-N-[2-(3-piridinil)etil]-lH-indeno-3-acetamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
10. El compuesto de la Reivindicación 1 siendo 5-Fluoro-2-metil 1-[ [4-(metilsulfínil)fenil]metileno] -N- [2-(4-morfolinil)etil] - 1 H-indeno-3 -acetamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
1 1. El compuesto de la Reivindicación 1 siendo 5-Fluoro-2-metil-l- [[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-N-[2-(l-pirolidinil)etil]-lH-indeno-3-acetamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
12. El compuesto de la Reivindicación 1 siendo N,2-Dimetil-N--[2-(dimetilamino)etil] -5-fluoro- 1 - [[4-etilsulfinil)fenil] metileno] - 1 H-indeno-3 -acetamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
13. El compuesto de la Reivindicación 1 siendo N-(2-aminoetil)-5-fluoro-2-metil- 1 - [ [4-(metilsulfínil)fenil] metileno] - 1 H-indeno-3 -acetamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
14. El compuesto de la Reivindicación 1 siendo N†[2-(dimetilamino)etil] -5 -fluoro-2-metil- 1 - [ [4-(metiltio)fenil] metileno] - 1 H-indeno-3-acetamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
15. El compuesto de la Reivindicación 1 siendo 5-Fluoro-2-meti}-l- [[4~(metilsulfínil)fenil]metileno]-iV-(metilfenil)-lH-indeno-3-acetamida o sales i farmacéuticamente aceptables del mismo.
16. El compuesto de la Reivindicación 1 siendo S-fluoro-N^-furanilmetil)-2-metil- 1 - [ [4-(metilsulfinil)fenil]metileno] - 1 H-indeno-3 -acetamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
17. El compuesto de la Reivindicación 1 siendo 5-fluoro-N-[2-r(4-imidazolil)etil]-2-metil- 1 -[[4-(metilsulfínil)fenil]metileno- 1 H-indeno-3 -acetamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
18. El compuesto de la Reivindicación 1 siendo 5-Fluoro-N-[2-N,N-dietilamino)etil]-2-metil-l-[[4-(metilsulfínil)fenil]metileno-lH-indeno-3-acetamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
19. El compuesto de la Reivindicación 1 siendo N-[[4- i (Dimetilamino)fenil]metil]-5-fluoro-2-metil-l-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileño] -1 H-indeno-3 -acetamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. I
20. El compuesto de la Reivindicación 1 siendo etanona, 2-[5-fluóro-2-metil- 1 - [ [4-(metilsulfonil)fenil]metileno] - 1 H-inden-3 -il] - 1 -(4-metilpiperazinil) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
21. El compuesto de la Reivindicación 1 siendo N-[[4-(Dimetilamino)fenil] metil] -(Z)-5 -fluoro-2-metil-3 - [ [4-(metiltio)fenil]metilerio] -1 H-indeno-3 -acetamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
22. El compuesto de la Reivindicación 1 siendo N,2-Dimetil-(Z)-5-fluoro-2-metil-N-[2-(metilamino)etil]-3-[[4-(metiltio)fenil]metileno]]-lH-indeno-3-acetamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. ¡
23. El compuesto de la Reivindicación 1 siendo N-[[4- I (Dimetilamino)fenil]-(Z)-5-fluoro-2-metil-3-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]]-lH-indeno-3-acetamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
24. El compuesto de la Reivindicación 1 siendo N [2-(Dimetilamino)etil]-(Z)-5-fluoro-2-metil-3-[[4-(metilsulfonil)fenil]metileno]]-lH-indeno-3-acetamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
25. El compuesto de la Reivindicación 1 siendo N-[2-(Dimetilamino)etil]-5-fluoro-2-metil-l-[[4-(metilsulfuro)fenil]metileno]-lH-indeno-3-acetamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. ¦
26. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos; un compuesto conforme a cualquiera de las Reivindicaciones 1-25 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
27. Un método para el tratamiento de condiciones precancerosos o cáncer en un mamífero consistente en administrar al mamífero una cantidad efectiva del tratamiento de por lo menos un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-25.
28. El método de la Reivindicación 27, en que el cáncer es cáncer de colon.
29. El método de la Reivindicación 27 en que la cantidad de tratamiento es de entre alrededor de 10 mg/kg hasta alrededor de 1000 mg/kg del peso corporal del mamífero.
30. El método de la Reivindicación 27 en que la cantidad ; de i tratamiento es de entre 100 mg/kg hasta alrededor de 500 mg/kg del peso corporal del mamífero.
31. El método de la Reivindicación 27 en que se lleva a cabo el tratamiento a lo largo de un período de tiempo de entre una vez al día hasta alrededor de 3 veces al día durante 24 meses.
32. El método de la Reivindicación 27 en que se administrá el derivado de manera oral, intravenosa o intraperitoneal.
33. El método de la Reivindicación 28 en que el mamífero es un humano.
34. Un método para la preparación de un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-25 consistente en hacer reaccionar sulindaco con un compuesto representado por la formula: NH2(CH2)mNRi !
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