MX2008008705A - Derivados de 2-carbamida-4-feniltiazol, su preparacion y su aplicacion en terapeutica - Google Patents
Derivados de 2-carbamida-4-feniltiazol, su preparacion y su aplicacion en terapeuticaInfo
- Publication number
- MX2008008705A MX2008008705A MXMX/A/2008/008705A MX2008008705A MX2008008705A MX 2008008705 A MX2008008705 A MX 2008008705A MX 2008008705 A MX2008008705 A MX 2008008705A MX 2008008705 A MX2008008705 A MX 2008008705A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- methoxy
- cyclohexyl
- thiazol
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 48
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 189
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 claims description 148
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- HZXWLKUJDKRBQF-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(C2CCCCC2)C=C1C1=CSC(N)=N1 HZXWLKUJDKRBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N perazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- JEAKVENLAYGUJX-UHFFFAOYSA-N 4-(oxan-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C1CCOCC1 JEAKVENLAYGUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 102000004497 CCR2 Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010017312 CCR2 Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- LIVBUXOJYBIMEV-UHFFFAOYSA-N 4-(oxan-4-yl)-1,4-diazepane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCCN1C1CCOCC1 LIVBUXOJYBIMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002195 perazine Drugs 0.000 claims 5
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 2
- GSTDFAJWEYYTLQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxy-5-propylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CCCC1=CC=C(OC)C(C=2N=C(N)SC=2)=C1 GSTDFAJWEYYTLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNEBSEBYIBAFCT-CYBMUJFWSA-N 4-[[(3r)-1-(2-cyanoethyl)piperidin-3-yl]methyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C[C@H]1CN(CCC#N)CCC1 SNEBSEBYIBAFCT-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- RLYYJHLWDKMUOE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-[1-(propan-2-ylcarbamoyl)piperidin-3-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C2CCCCC2)C=C1C(N=1)=CSC=1NC(=O)N(CC1)CCN1C1CCCN(C(=O)NC(C)C)C1 RLYYJHLWDKMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical group CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- SOGWBWHMRZZNJC-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclopentyl-2-ethoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CCOC1=CC=C(C2CCCC2)C=C1C1=CSC(N)=N1 SOGWBWHMRZZNJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AAUPZYSWNMBCIF-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzylpiperidin-3-yl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C1)CCCC1N1CCNCC1 AAUPZYSWNMBCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDLTWIOGYBLZDN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzylpiperidin-4-yl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC1)CCC1N1CCNCC1 MDLTWIOGYBLZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNSHRCBWQEQPK-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-4-yl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1CCOCC1 GWNSHRCBWQEQPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLRABQOMOXFMSV-UHFFFAOYSA-N 1-(piperidin-3-ylmethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CC1CCCNC1 VLRABQOMOXFMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOCIUXJXKPXPAV-HNNXBMFYSA-N 1-[[(3s)-1-phenylpiperidin-3-yl]methyl]piperazine Chemical compound C([C@H](C1)CN2CCNCC2)CCN1C1=CC=CC=C1 JOCIUXJXKPXPAV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XMLFKTHIXUQXCS-QFIPXVFZSA-N 1-benzyl-4-[[(3s)-1-phenylpiperidin-3-yl]methyl]piperazine Chemical compound C([C@H](C1)CN2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)CCN1C1=CC=CC=C1 XMLFKTHIXUQXCS-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDAGZUGDGORLMZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-3-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1C(=O)CCCN1CC1=CC=CC=C1 XDAGZUGDGORLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCCCC1 NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical group OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRJNLWIXOOHMO-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzylpiperidin-3-yl)piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCC1 WJRJNLWIXOOHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYPRCAUYPSDBS-UHFFFAOYSA-N 4-(1-cyclopropylsulfonylpiperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C1CCN(S(=O)(=O)C2CC2)CC1 DKYPRCAUYPSDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANMQAEOLJHJBIC-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclopentyl-2-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(C2CCCC2)C=C1C1=CSC(N)=N1 ANMQAEOLJHJBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUTBPZAQINBUAX-LLVKDONJSA-N 4-[(3r)-1-cyclopropylpiperidine-3-carbonyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C(=O)[C@H]1CN(C2CC2)CCC1 LUTBPZAQINBUAX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- FPYKQUKDACKVFH-SNVBAGLBSA-N 4-[[(3r)-piperidin-3-yl]methyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C[C@H]1CNCCC1 FPYKQUKDACKVFH-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- XSHDZXLJJDYDRH-JTQLQIEISA-N 4-[[(3s)-1-(2,2,2-trifluoroacetyl)piperidin-3-yl]methyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C[C@H]1CN(C(=O)C(F)(F)F)CCC1 XSHDZXLJJDYDRH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JJBKAOFOZGIHCS-NSHDSACASA-N 4-[[(3s)-1-(2-amino-2-oxoethyl)piperidin-3-yl]methyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1N(CC(=O)N)CCC[C@H]1CN1CCN(C(O)=O)CC1 JJBKAOFOZGIHCS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OBVBRHGUMRRLQX-LBPRGKRZSA-N 4-[[(3s)-1-cyclopropylpiperidin-3-yl]methyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C[C@H]1CN(C2CC2)CCC1 OBVBRHGUMRRLQX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VMRBLILKVXTLPN-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C1CCCCC1 VMRBLILKVXTLPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTGTVXUQBUOLAP-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-3-ylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C1CNCCC1 LTGTVXUQBUOLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRMXWLEBXJLHE-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-ylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C1CCNCC1 ANRMXWLEBXJLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 201000004983 autoimmune atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CC1 PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N formic acid;hydrate Chemical compound O.OC=O HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000046768 human CCL2 Human genes 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- KCXYZMFPZHYUFO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phosphanylmethanamine Chemical compound CN(C)P KCXYZMFPZHYUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDXWKJHUJMEKM-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)N1CCCCC1 HSDXWKJHUJMEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXLGNJCMPWUZKM-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCOCC1 CXLGNJCMPWUZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- GRJHONXDTNBDTC-UHFFFAOYSA-N phenyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 GRJHONXDTNBDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Abstract
La invención tiene por objeto derivados de 2-carbamida-4-feniltiazol, en la siguiente fórmula general (I). La invención tiene igualmente por objeto composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la formula general (I).
Description
DERIVADOS DE 2-CARBAMIDA-4-FENILTIAZOL. SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN EN TERAPÉUTICA
La invención se refiere a derivados de 2-carbamida-4-feniltiazol, a su preparación y a su aplicación en terapéutica. La invención tiene por objeto los compuestos que responden a la formula (I) siguiente:
en la que: Ri representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo (C?-C8), trifluoroalquilo (C?-C ), -OH, -O-alquilo (C?-C8), -O-trifluoroalquilo (C?-C8), -O-alquilo (d-CßJ-cicloalquilo (C3-C?0), -O-cicloalquilo (C3-C10), -O-CH2-CH=CH2, -S-alquilo (C1-C4); R2 representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo
-OH, alquilo (C?-C8), trifluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C10), -O-alquilo (C?-C8), -O-alquilo (C?-C8)-cicloalquilo (C3-C10), -O-cicloalquilo (C3-C10), -O-CH2-CH=CH2 ) -alquilo (C?-C8)-cicloalquilo(C3-C8); Y representa un átomo de hidrógeno o un halógeno; p representa 2 o 3; - R3 representa: a1 ) un grupo de fórmula -(CH2)a-A en la que a representa 1 , 2, 3 o 4, y A se selecciona en el grupo constituido por:
en las que R7 se selecciona en el grupo constituido por • alquilo (C?-C8)-COO-alquilo (C?-C8) , • -CO-alquilo (C?-C8) en la que el alquilo está sustituido por al menos un átomo de halógeno, • -cicloalquilo (C3-C10), • fenilo, • -COO-cicloalquilo (C3-C10), • -SO2-alquilo (C?-C8) en la que el alquilo está sustituido por al menos un átomo de halógeno, • -SO2-fenilo en la que el fenilo está sustituido por al menos un grupo -O-alquilo (C?-C8), • -SO2-heteroarilo en la que el heteroarilo es un pirazol, un isoxazol o un imidazol y en la que el heteroarilo está independientemente sustituido por al menos un grupo seleccionado entre halógeno o -alquilo (C?-C8), • -SO2-N((alquilo C?-Cß))2, • -SO2-OH, • -SO2-cicloalquilo (C3-C10) , -CO-NH(alquilo (C? -Cß)), alquilo (C?-Cß)-CN, -alquilo (C?-C8)-imidazol, -alquilo (C?-C8)-COOH, -alquilo (C?-C8)-COO"M + , -alquilo (d-C8)-OH, -alquilo (C?-C8)-tetrazol, -alquilo (C?-C8)-CO-NH2, -alquilo (d-C8)-CO-NH(alquilo (C?-C8)), • -alquilo (C?-C8)-CO-NH(cicloalquilo (C3-C10)), -alquilo (C?-C8)-CO-N(alquilo (d-C8))(cicloalquilo (C3-C10)), -alquilo (d-C8)-CO-N(alquilo (C?-C8))2, -alquilo (C?-C8)-CO-N(cicloalquilo (C3-C10))2, en la que M+ es un catión de metal alcalino seleccionado entre L¡ + , Na+ y K+, y cuando hay dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo unidos al átomo de nitrógeno, pueden ser independientemente idénticos o diferentes; a2) un grupo de formula -CO(CH2)b-A en la que b representa 0, 1 , 2, 3 o 4, y A se selecciona en el grupo constituido por:
en las que R7 es tal como se ha definido anteriormente;
a3) un grupo -B en el que B se selecciona en el grupo constituido por
en las que R7 es tal como se ha definido anteriormente, a4) un grupo de fórmula -(CH2)a-C en la que a representa 1 , 2, 3 o 4, y C se selecciona en el grupo constituidos por
en la que - R8 se selecciona en el grupo constituido por • un átomo de hidrógeno, • un grupo alquilo (C?-C8), • alquilo (C?-C8)-COO-alqu?lo (C?-C8), • -CO-alquilo (C?-C8) en las que el alquilo está eventualmente sustituido por al menos un átomo de halógeno, • -cicloalquilo (C3-C10), • fenilo, • -COO-cicloalquilo (C3-C10), • -SO2-alquilo (C?-C8) en la que el alquilo está eventualmente sustituido por al menos un átomo de halógeno, • -SO2-fenilo en la que el fenilo está eventualmente sustituido por al menos un grupo -O-alquilo (C? -C8), • -SO2-heteroarilo en la que el heteroarilo es un pirazol, un isoxazol o un imidazol y en la que el heteroarilo está de modo eventual independientemente sustituido por al menos un grupo seleccionado entre halógeno o -alquilo (C? -C8), -SO -N((alquilo d-C8))2-, SO2-OH, • -SO2-cicloalquilo (C3-C10)-, CO-NH(alquilo (d-C8)), -alquilo (C?-C8)-CN , -alquilo (C?-C8)-¡midazol , -alquilo (C?-C8)-COOH, • -alquilo (C?-C8)-COOM + , -alquilo (C?-C8)-OH, -alquilo (C?-C8)-tetrazol, -alquilo (C?-C8)-CO-N H2, -alquilo (d-C8)-CO-NH(alquilo (d-C8)) , • -alquilo (C?-C8)-CO-NH(cicloalquilo (C3-C10)), -alquilo (C?-C8)-CO-N(alquilo (d-C8))(cicloalquilo(C3-C?o)) , alquilo (C?-C8)-CO-N(alquilo (d -C8))2, -alquilo (C?-C8)-CO-N(cicloalquilo (C3-C?0))2, en la que M+ es un catión de metal alcalino seleccionado entre Li+ , Na+ y K+, y cuando hay dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo unidos al átomo de nitrógeno, pueden ser independientemente idénticos o diferentes; - R9 se selecciona del grupo constituido por: hidroxilo, O-alquilo (C?-C8), -O-trifluoroalquilo (C? -C8), -O-alquilo (C?-C8)-cicloalquilo (C3-C10), -O-cicloalquilo (C3-C10), - Ra, Rb, Rc y Rd son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, siendo al menos uno de Ra, Rb, Rc y Rd un grupo metilo; - Re, Rf, Rg y Rh son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; a5) un grupo de fórmula -CO(CH2) -C en la que b representa 0, 1 , 2, 3 o 4, y C se selecciona en el grupo constituido por:
en las que: - R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh son tales como se definieron anteriormente, a6) un grupo -D en el que D se selecciona en el grupo constituido por:
en las que: - R8, R9) Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh son tales como se definieron anteriormente, en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidratos o de solvatos. Un halógeno preferido es flúor. Los compuestos de la formula (I) pueden tener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por lo tanto, en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Los compuestos de formula (I) pueden existir en forma de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I) forman igualmente parte de la invención. Los compuestos de formula (I) también pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención. En el marco de la presente invención se entiende por: - Ct-Z en la que t y z pueden tener los valores de 1 a 10, una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo, C1.3 una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono; - un átomo de halógeno es por ejemplo un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; - un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno. A modo de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo. tercbutilo, pentilo, 2-fluoroetilo, etc. ; - un grupo cicloalquilo: un grupo alquilo cíclico. A modo de ejemplo, se pueden citar los grupos ciclopropilo, ciciobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc.; - un grupo perfluoroalquilo: un radical alquila, tal como se ha definido anteriormente, en el que todos los átomos de carbono están sustituidos con átomos de flúor. Entre los compuestos objetivo de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos de fórmula (I . a) siguientes: (l.a) en la que Ri , R2, R3 e Y son tales como se han definido anteriormente. Los compuestos preferidos de la invención de fórmula (l.a) son aquellos en los que Ri está en posición 2 y R2 está en posición 5 del fenilo. Los compuestos de la invención de fórmula (l.a) son aquellos en los que Ri está en posición 2 y R2 está en posición 5 del fenilo. Entre los compuestos objeto de la invención, se puede citar los compuestos para los que: - R, representa un grupo -O-alquilo (C?-C8) y/o; R2 representa un grupo alquilo (d-C8), cicloalquilo (C3-C10), perfluoroalquilo (C1-C4) o -O-alquilo (C?-C8). Entre estos compuestos, se puede citar un subgrupo de compuestos para los que: - R1 representa un grupo -O-alquilo (C?-C8) y/o; R2 representa un grupo alquilo (d-C8), cicloalquilo (C3-C10) u -O-alquilo (d-C8). Entre los compuestos objeto de la invención, se puede citar un primer grupo de compuestos de fórmula general (I) a (l.a) en la que R3 representa un grupo de fórmula -(CH2)a-A en la que a representa 1 , 2, 3 o 4, y A se selecciona del grupo constituido por:
en las que R7 | R1 t R2, Y y p son tales como se han definido anteriormente. Entre los compuestos objeto de la invención, se puede citar un segundo grupo de compuestos de fórmula general (I) o (l . a) en la que R3 representa un grupo de fórmula -CO(CH2)b-A en la que b representa 0, 1 , 2, 3 o 4, y A se selecciona del grupo constituido por:
en las que R7 l R1 ( R2, Y y p son tales como se han definido anteriormente. Entre los compuestos objeto de la invención citados anteriormente en el primer grupo y en el segundo grupo, se puede citar un subgrupo de compuestos para los que A se selecciona del grupo constituido por:
en la que R1 t R2, Y y p son tales como se han definido anteriormente. Entre los compuestos objeto de la invención, se puede citar un tercer grupo de compuestos de fórmula general (I) o (l.a) en las que R3, representa un grupo -B en el que B se selecciona del grupo constituido por:
en las que R7, R, , R2, Y y p son tales como se han definido anteriormente. Entre los compuestos objeto de la invención citados hasta aquí, se puede citar un primer subgrupo de compuestos para los que R7, se selecciona del grupo constituido por • -alquilo (C?-C8)-COO-alquilo (C?-C8), • -CO-alquilo (C?-C8) en las que el alquilo está sustituido por al menos un átomo de halógeno, • -cicloalquilo (C3-C10), • fenilo, • -SO2-alquilo (C?-C8) en la que el alquilo está sustituido por al menos un átomo de halógeno, • -SO2-fenilo en la que el fenilo está sustituido por al menos un grupo -O-alquilo (C?-C8), • -heteroarilo-SO2 en ia que el heteroarilo es un pirazol o un isoxazol o un imidazol y en la que el heteroarilo está independientemente sustituido por al menos un grupo seleccionado entre el halógeno o -alquilo (C?-C8), -SO2-N(alquilo (d-CßJ , -SO2-OH, • -CO-NH(alquilo (C?-C8))-alquilo, (C?-C8)-CN, -alquilo (d-C8)-COOH, -alquilo (C?-C8)-COO-M + , -alquilo (C?-C8)-OH, • -alquilo (C?-C8)-tetrazol, -alquilo (C?-C8)-CO-NH l en la que M+ es un catión de metal alcalino seleccionado entre Li+, Na* y K+, y cuando hay dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo unidos al átomo de nitrógeno, pueden ser independientemente idénticos o diferentes. Así como un segundo subgrupo de compuestos para los que R7 representa -SO2-cicloalquilo (C3-C10).
Entre los compuestos de fórmula (I) de la invención citados hasta aquí, se pueden citar principalmente los compuestos siguientes: [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((S)-1 - cid opropi l-pi peri di n-3-i l meti I )-pi perazin a- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-( 1 -¡ sopropi I ca rba m oi l-pi peri di n-3-i I )-piperaz¡ na- 1 -carboxi I ico, [4-(5-ciclohexil -2-metoxi-fenil )-tiazol-2-i l]-amida del ácido 4-( 1 -ciclopropanosulfonil-pi peridin-4-il)-piperazina-1 -carboxilico, éster etílico del ácido 3-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil )-tiazol-2-ilcarbamoil]-piperazin-1 -ilmetil}-piperidin-1 -il)-propiónico, ácido 3-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-pi perazin- 1 -il meti l}-pi peri di n-1 -il)-propi?nico, éster etílico del ácido 4-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil )-tiazol-2-ilcarbamoil]-pi perazin-1 -ilmetil}-piperidin-1 -il)-butírico, acido 4-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-pi perazin- 1 -il meti l}-pi peri di n-1 -il)-butí rico, éster etílico del ácido 5-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-piperazin-1 -ilmetil}-piperidin-1 -il)-pentanoico, ácido 5-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-piperazin-1 -ilmetil}-piperidin-1 -il)-pentanoico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-ciclohexil-píperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(tetrahi dro-piran-4-il)-piperazi na- 1 -carboxilico, Más particularmente, se puede citar el compuesto siguiente: [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(tetrahidro-piran-4-il)-piperazina-1 -carboxilico, Entre los compuestos de fórmula (I) de la invención citados hasta aquí, se pueden citar principalmente los compuestos siguientes: [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((S)-1 -ci cl opropi I -pi peri di n-3-i I m eti I )-piperazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-cíclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(tetrahi dro-piran-4-carboni I )-piperazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((S)-1 -carbamoi lmetil-piperidin-3-ilmetil)-piperazina-1 -carboxílico, acido ((S)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-piperazin-1 -ilmetil}-piperidin-1 -il)-acético, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-5-fluoro-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((S)-1 -ciclopropil-pi peridin-3-i I metil)-piperazina-1 -carboxílico, l4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperazina-1 -carboxílico, éster etílico del ácido ((S)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-piperazin-1 -ilmetil}-piperidin-1-il)-acético, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[(R)-1 -(2-ciano-etil)-piperidin-3-ilmetil]-piperazina-1 -carboxílico, sal sódica del ácido 3-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol -2-il carbamoil]-piperazin-1 -ilmetil}-piperidin-1-il)-propi ónico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[(R)-1 -(2-carbamoil-etil)-piperidin-3-ilmetil]-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((R)-1 -ciclopropil-piperidin-3-carbonil)-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-butil-2-etoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((S)-1 - ci cl opropi I -pi peri di n-3-i I meti I )-pi perazin a- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclopentil-2-etoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((S)-1 -ci cl opropi I - pi peri di n-3-i I meti I )-pi perazin a- 1 -carboxi I ico, [4-(5-but?l-2-metoxi-feníl)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((S)-1 -ci cl opropi I -pi peri di n-3-i i meti I )-piperazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((S)-1 -ci ano m eti I -pi peri di n-3-i I meti I )-piperazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((R)-1 -cicl opropi l-pi peri di n-3-i I )-piperazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexíl-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-( 1 -ci cl opropi I -pi peri di n-4-i I )-piperazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((S)-1 -ciclopropanosulfonil-piperidin-3-ilmetil)-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((S)-1 -f eni l-pi peri di n-3-i I meti I )-piperazi na- 1 -carboxílico, ácido 2-{4-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoíl]-piperazin-1-ilmetil}-piperidin-1 -sulfónico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[(S)-1 -(2-hidroxi-etil)-pi pendí n-3-ilmetil]-piperaz¡ na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[(S)-1 -(2, 2, 2-trif luoro-acetil)-piperidin-3-ilmetil]-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-5-fluoro-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(tetrahi dro-piran-4-il)-piperazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il-amida del ácido 4-((S)-1 -dimetilsulfamoil-piperidin-3-ilmetil)-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[(S)-1 -(2H-tetrazol-5-ilmeti I )-pi peri di n-3-ilmetil]-piperazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[1 -(5-cloro-1 ,3-di metil-1 H-pi razol-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[1 - ( 1 , 3-di metil-1 H-pirazol-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[1 -(1 , 5-di metil-1 H-pi razol-4-sulf onil )-pi peri di n-2-i I meti I] -piperazina- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[1 -( 1 -metil-1 H-pi razol-4-sulf onil )-piperidin-2-i lmetil]-piperazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[1 -(5-metil-isoxazol-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[1 -( 1 -metíl-1 H-imidazol-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetíl]-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(1 -di metilsulf amoil-piperidin-2-ilmetil)-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[1 - (2,2, 2-trif I uoro-etanosulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-piperazina-1 - carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[1 -(4-m etoxi -bencenosulf onil )-pi peri di n-2-i I meti l]-piperazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclopentil-2-etoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(tetrahidro-piran-4-i I )-piperazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[1 - ( 3, 5-di meti I -isoxazol -4-sulfonil)-pi peri di n-2-i I meti l]-piperazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-butil-2-etoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(tetrahidro-pi ran-4-i I )-piperazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[(S)-1 - ( 1 -metil-1 H-i mi dazol-4-sulfoni I) -piperidin-3-i lmetil]-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-etoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(tetrahidro-piran-4-il)-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclopentil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4- (tetrahidro-piran-4-il)-piperazina-1 -carboxílico, {4-(5-butil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(tetrahidro-piran-4-il)-piperazina-1 -carboxilíco, [4-(2-metoxi-5-propoxifenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4- (tetrahidro-piran-4-il)-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-propil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4- (tetrahidro-piran-4-il)-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4- (tetrahidro-piran-4-il)-[1 ,4]diazepan-1 -carboxílico, Entre los compuestos objeto de la i nvención, se puede citar un cuarto grupo de compuestos de fórmula general (I) o (l .a) en la que R3 representa un grupo de fórmula -(CH2)a-C en la que a representa 1 , 2, 3 o 4, y C se selecciona del grupo constituido por:
en las que R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R R2, Y y p son tal como se han definido anteriormente. Entre los compuestos objeto de la invención, se puede citar un qui nto grupo de compuestos de fórmula general (I) o (l . a) en la que R3 representa un grupo de fórmula -CO(CH2)b-C en la que b representa 0, 1 , 2, 3 o 4, y C se selecciona del grupo constituido por:
en las que R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri , R2, Y y p son tal como se han definido anteriormente. Entre los compuestos objeto de la invención citados anteriormente en el cuarto grupo y en el quinto grupo, se puede citar un primer subgrupo de compuestos para los que C se selecciona del grupo constituido por:
en las que R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R, , R2 l Y y p son tal corno se han definido anteriormente. Entre los compuestos objeto de la invención citados anteriormente en el cuarto grupo y en el quinto grupo, se puede citar un segundo subgrupo de compuestos para los que C representa:
en la que R8, Ra, Rb, Rc, Rd, Ri , R2, Y y p son tal como se han definido anteriormente. Entre los compuestos objeto de la invención, se puede citar un sexto grupo de compuestos de fórmula general (I) o (l.a) en las que R3 representa un grupo -D en el que D se selecciona del grupo constituido por:
en las que R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, R2, Y y p son tal como se han definido anteriormente. Entre este sexto grupo, se puede citar un subgrupo de compuestos para los que R8 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C?-C8) alquilo. Entre los compuestos de fórmula (I) de la invención citados en los grupos tercero, cuarto y quinto y sus subgrupos, se puede citar principalmente los compuestos siguientes: [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-amida del ácido 4-( 1 , 1 -di oxo-hexahi dro-1 ?6-ti opi ran-4-i I )-piperazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(4-hi droxi -cid ohexi I )-piperazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-( 1 , 2 , 2, 6, 6-pentametil-pi pendí n-4-i I )-piperazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(2,2-di meti l-tetrahidro-piran-4-i I meti I )-piperazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-piperazina-1 -carboxílico, Determinados compuestos intermediarios útiles para la preparación de los compuestos de fórmula (I) también pueden servir como producto final de fórmula (I), así como aparecerá en los ejemplos proporcionados más adelante en la presente memoria. De manera similar, determinados compuestos de fórmula (I) de la invención pueden servir como compuestos intermediarios útiles para la preparación de compuestos de fórmula (I ) según la invención. En el texto que sigue, se entiende por grupo protector Gp un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva tal como un hidroxilo o una amina durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la sí ntesis . Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y de desprotección se proporcionan en « Protective Groups in Organic Synthesis», Green et al. , 2a Edición (John Wiley & Sons, Inc. , Nueva York). Se entiende por grupo saliente X, en el texto que sigue, un grupo que puede ser fácilmente esci ndido de una molécula por ruptura de una unión heterolítica, con la salida de un par electrónico. Este grupo puede ser así reemplazado fácilmente por otro grupo en el caso de una reacción de sustitución, por ejemplo. Dichos grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxilo activado tal como un mesilo (metansulfonilo), tosilo (toluensulfonilo), triflato, acetato, etc. Ejemplos de grupos salientes así como referencias para su preparación se proporcionan en «Advances in Organic Chemistry», J . M arch, 3a Edición, Wiley I nterscience, págs. 310-316. En el texto que sigue, se entiende por precursor de Ri , R2 o R3, un sustituyente R'i , R'2 o R'3 que puede transformarse en R ( R2 y R3 mediante una o varias reacciones químicas. Se entiende por grupo Z en el texto que sigue, un grupo saliente o un derivado funcional de ácido carboxílico, tal como un cloruro de ácido, un anhídrido mixto o si métrico, o también el ácido activado oportunamente por ejemplo con hexafluorofosfato de benzotriazol-l -iloxitri s(dimetilamino) fosfonio ( BOP), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1 -il-N, N, N', N'-tetrametil uronio (HBTU) o tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1 -il-N , N , N', N'-tetrametil uronio (TBTU) . Cuando uno o varios sustituyentes R , R'2 y/o R'3 representan un grupo que contiene una función amina o hidroxilo, estas funciones pueden estar protegidas intermediariamente: una función amina puede estar protegida mediante un grupo alcanoilo, bencilo, terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo, o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), por ejemplo; una función hidroxilo puede estar protegida en forma de éter o de éster, por ejemplo. Los compuestos de la invención pueden prepararse según diferentes métodos descritos en la presente solicitud de patente. Según otro aspecto, la presente invención se relaciona con los procedimientos de preparación de los productos de fórmula (I) y sus productos intermedios. Los compuestos de fórmula (I) de la invención pueden prepararse según el esquema general 1 siguiente.
Esquema 1
OH) Según el esquema 1 , los compuestos de la invención se obtienen por acoplamiento del derivado aminotiazol de fórmula (II) en la que Ri , R2, Y son tales como se han definido en el texto anterior, con un aminoderivado de fórmula (lll) en la que R'3 representa un grupo precursor de R3 o un grupo R3 tal como se ha definido en el texto anterior y p es tal como se ha definido en el texto anterior. Los derivados de aminotiazol de fórmula (II) pueden obtenerse según los métodos descritos en la solicitud de patente WO 2004/096798. Según el esquema 1 , el derivado aminotiazol de fórmula (II) se pone en presencia de un agente de acoplamiento durante 2 a 16 horas, y después con el derivado amina de fórmula (lll) durante 0,5 a 4 horas. El agente de acoplamiento puede elegirse entre los conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo, fosgeno, di-(N-succinimidil)carbonato o 1 , 1 '-carbonil-diimidazol, según los métodos descritos en «Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis», L. A. Paquette, volumen 2, pág. 1006; volumen 4, pág. 2304; volumen 6, pág. 4107.
La reacción puede realizarse en diferentes disolventes, por ejemplo, diclorometano, dimetilformamida o tolueno, en presencia de una base tal como trietilamina o K2CO , a una temperatura que varía de 0°C a 100 °C. Los derivados aminados de fórmula (lll) son conocidos o pueden prepararse según los métodos descritos principalmente en el documento WO 87/01706 o según los métodos descritos en el texto que sigue. En el texto que sigue, los grupos A' y C representan respectivamente un grupo precursor del grupo A o C, o un grupo A o C tales como los definidos anteriormente. Los compuestos de fórmula (lll) en la que R'3 representa un grupo precursor de R3 o un grupo R3 tal como se ha definido en el texto anterior y en la que p es tal como se ha definido en el texto anterior, se obtienen a partir de compuestos de fórmula (IV) por desprotección del nitrógeno de la piperacina o de la homopiperacina protegida según los métodos conocidos por el experto en la materia o descritos en la bibliografía (WO 03/1 04230 y WO 03/057145). Como ejemplo, se puede proceder como sigue:
e' -v — - («O- ) '' N'' *'• -, : VÍ ; n Los compuestos de formula (IV) son comerciales o pueden sintetizarse a partir de compuestos comerciales, según métodos conocidos por el experto en la materia. Los compuestos de fórmula (IV) , en la que R'3 representa un grupo precursor del grupo R3, representando R3 un grupo -CO(CH2)b-A o -CO(CH2)b-C (compuestos de fórmula (IV.2) o (IV.5)) , pueden obtenerse asimismo según el esquema 2 siguiente:
Esquema 2
)
)
Según el esquema 2, una piperazina o una homopiperazina monoprotegida (Gp = BOC o Gp = bencilo) reacciona con un compuesto de fórmula (V.1 ) o (V.2) en el que Z representa un grupo saliente, o un grupo resultante de la activación de una función ácido carboxílico, para dar respectivamente el compuesto de fórmula (IV.2) o (IV.5) por acilación o acoplamiento de tipo peptídico en presencia de una base tal como K2CO3, la trietilamina, la diisopropiletilamina o el carbonato de cesio eventualmente en presencia de un reactivo de acoplamiento como el BOP, el TBTU o el CDl , en un disolvente como por ejemplo THF, el acetonitrilo o el DMF a temperaturas que varían de 0°C a 150°C.
Los compuestos de fórmula (IV), en la que R'3 representa un grupo precursor del grupo R3, representando R3 un grupo -CO(CH2)a-A o -(CH2)a-C (compuestos de fórmula (IV.1 ) o (IV.4)), pueden obtenerse asimismo según el esquema 3 siguiente:
Esquema 3
-(CH2)ß-A')
= -(CH2)8-C)
Según este procedimiento, ' una piperazina o una homopiperazina monoprotegida (Gp = BOC o Gp = bencilo) reaccionar con un aldehido de fórmula (VI .1 ) o (VI.2) para dar respectivamente el compuesto de fórmula (IV.1 ) o (IV.4) en las condiciones de una reacción de aminación reductora en presencia de un agente reductor tal como NaHB(OAc)3, NaBH3CN en un disolvente tal como 1 ,2-dicloroetano, diclorometano, metanol , THF a temperaturas que varían de 0°C a 70°C (Synth. Commun. , 1998, 28 (10), 1897- 1905, J. Org. Chem. , 1992, 57 (11 ), 3218-3225, J. Org. Chem, 1996, 6 L 3849-3862, Tetrahedron Lett., 1990, 31_, 5595-5598). Alternativamente, los compuestos de fórmulas (IV.1 ) y (IV.4) pueden sintetizarse por una reacción de sustitución según el procedimiento ilustrado en el esquema 4 siguiente:
Esquema 4
G CH2)ß-A')
-(CH2)a-C)
Según el esquema 4, una piperazina o una homopiperazina mono-protegida (Gp = BOC o Gp = bencilo) reacciona con un compuesto de fórmula (Vil.1 ) o (Vil.2) en la que X representa un grupo saliente para dar respectivamente el compuesto de fórmula (IV. I) o (IV.4) . La reacción se realiza sin disolvente o en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, tolueno, o acetonitrilo en ausencia de base o en presencia de una base tal como la trietilamina o K2CO3, a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente a 200°C, durante 1 a 24 horas. Los compuestos de fórmula (IV), en la que R'3 representa un grupo precursor del grupo R3, representando R3 un grupo -B o -D (compuestos de fórmula (IV.3) o (IV.6)), pueden prepararse por reacción de una piperazina o de una homopiperazina mono-protegida (Gp = BOC o Gp = bencilo) y de una cetona B' precursora de B o bien de una cetona D' precursora de D, por reacción de aminación reductora en presencia de un agente reductor tal como NaHB(OAc)3, NaH3CN en un disolvente tal como 1 ,2-dicloroetano, metanol, diclorometano, THF a temperaturas que varían de 0°C a 70°C según el esquema siguiente:
Esquema 5
Las cetonas B' y D' utilizadas son comerciales o pueden sintetizarse según los métodos descritos en Organic Process Research & Development, 2004. 8, 939; Synthesis, 1989, 10, 767 Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse también según el esquema 6 siguiente. Esquema 6
0X> o • *<PHA (va.1) « o » c
Según el esquema 6, el derivado de aminotiazol de fórmula (II) tal como el definido en el texto anterior está acoplado a una piperazina o a una homopiperazina monoprotegida (Gp = BOC o
Gp = bencilo) para dar el compuesto de fórmula (VI I I ). La reacción se realiza en las mismas condiciones que las descritas anteriormente para el esquema 1 . El compuesto de fórmula (VIII) se desprotege a continuación para dar un compuesto de fórmula (IX), según los métodos conocidos por un experto en la materia, el cual se pone a reaccionar con un compuesto de fórmula (V.1 ), (V.2), (VI .1 ), (VI .2),
(VII .1 ) o (Vil.2), o con una cetona de fórmula B' o de fórmula D' tales como los definidos anteriormente. Esta reacción se realiza según los procedimientos descritos anteriormente para las síntesis de productos intermedios de fórmula (IV). En los esquemas generales de síntesis, los compuestos de partida y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles en el mercado o se describen en la bibliografía, o bien pueden prepararse según los métodos que allí se describen, o que son conocidos por el experto en la técnica. Los ejemplos que siguen describen la preparación de compuestos según la invención. Los números de los compuestos de los ejemplos se corresponden con los proporcionados en la tabla I , que ilustra las estructuras químicas de algunos compuestos según la invención. En las preparaciones y ejemplos que siguen: - CyHex = un grupo ciciohexilo; - DSC = carbonato de di-(N-succinimidilo) - CDl = 1 , 1'-carbonil-diimidazol - DCE = dicloroetano - TBM E = metil-terc-butil-éter - TA= temperatura ambiente, - DCM = diclorometano, - DI PEA = diisopropiletilamina, - THF = tetrahidrofurano, BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tri s (di meti lamino)-f osf onio, - DM F = dimetilformamida, - Boc = terc-butiloxicarbonilo, - TFA = ácido trifluoroacético - TBTU = tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -M)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio, - HOBT = hidroxibenzotriazol , - BSA = bis(trimetilsilil)acetamida, - AcOEt = acetato de etilo, - AcCI = cloruro de acetilo. - PF = punto de fusión (en grados Celsius) tal como se mide con un aparato Büchi B545 con un gradiente de temperatura de 1 °C por minuto. - M H+ = masa molecular de la forma de la molécula ionizada por un protón. Los compuestos se analizaron por acoplamiento HPLC - UV - MS (cromatografía líquida - detección UV - espectrometría de masas). El aparato utilizado, comercializado por Agilent, está compuesto por un cromatógrafo HP1 100 equipado con un detector de barra de diodos Agilent y con un 35 espectrómetro de masas cuadrupolar MSD Quad. Las condiciones analíticas son las siguientes: Columna: Symmetry C18 (50 x 2, 1 mm; 3,5 µm) Eluyente A: H2O + TFA 0,005 % a pH 3, 15 Eluyente B: CH3CN + TFA 0,005 % Gradiente: Tiempos (min) % B 0 0 10 90 15 90 16 0 20 0 Temperatura de ia columna: 30°C Caudal: 0,4 ml/min. Detección: ?= 220 nm Los compuestos para los que se indica «método B» en la tabla I se analizan por LCMS en las condiciones siguientes: columna YMC Jsphere (33 x 2, 1 mm, 4 µm, eluyente: CH3CN + TFA al 0,05%: H2O + TFA al 0,05%, gradiente: 5:95 (0 min), después
95:5 (2,5 min), después 95:5 (3 min), caudal: 1 ,3 ml/min, temperatura: 30°C. - tr = tiempo de retención.
- RM N = resonancia magnética nuclear realizada con un espectrómetro Bruker Avance 200 (200 M Hz) . El disolvente empleado es el DM SO con deuterio y los desplazamientos químicos se expresan con relación al TM S . Las abrevi aturas utilizadas son: - s = si nglete, - d = doblete, - d. d = doblete desdoblado, - t = triplete, - m = multiplete, - sa = singlete alargado. - El análisis de la pureza óptica se mide por HPLC en col umna Chiralpak AD (250 mm x 4,6) eluida por una mezcla de CO2/MeOH 80/20 a 30°C con un caudal de 3' ml/min a P = 20 M Pa. Los compuestos se detectan a 220 nm. - aD = poder rotativo. Los poderes rotativos se han determi nado con un polarímetro Perkin-Elmer 241 -MC para la raya D del sodio (? = 589 nm), las concentraciones se expresan en 10 mg/ml, las mediciones se efectúan a temperatura ambiente. Eiemplo 1 : r4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil ?-tiazol-2-il1-amida del ácido 4-((S)-1-ciclopropil-piperidin-3-ilmetih-piperaz¡na-1 - carboxilico (Compuesto n° 1 ) 1 .1 Preparación del éster terc-butílico del ácido ( Rl-3- ((metilsulfoniloxi)metil)-piperidina-1 -carboxílico A una solución de 5 g de éster terc-butílico del ácido (R) -3- hidroximetil-piperidin-1 -carboxílico en 80 mL de DCM enfriada a 0°C, se añaden 2, 16 mL de cloruro de metanosulfonilo y después 3,86 mL de trietilamina. El medio se agita 1 h 30 a 0°C y se añaden 0,7 mL de trietilamina y 0,54 mL de cloruro de metanosulfonilo. Después de 30 min a 0°C, el medio se hidroliza, la fase orgánica se lava dos veces con agua, después con una solución saturada de NaCI y se seca sobre MgSO . El medio se evapora para proporcionar 6,8 g de un aceite amarillo claro. 1.2. Preparación del éster terc-butílico del ácido (S)-3-((4-bencil pi perazi n- 1 -i I )metih-pi peri di na- 1 -carboxílico El producto bruto obtenido en la etapa 1 .1 se pone en disolución en 75 mL de tolueno. Se añaden 12, 16 g de bencilpiperazina, el medio de reacción se tapa y se calienta durante 5 horas a 150°C. Después de volver a TA, el medio se diluye en una mezcla éter/pentano (1 /1 ). Se lava dos veces con una solución de NaHCO3, saturada, dos veces con agua y con una solución saturada de NaCl . Después de secar sobre MgSO4 y de evaporar, el producto bruto se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5,73 g del sólido esperado. M H+ = 374,3 a t = 5,26 min 1.3. Preparación del éster terc-butílico del ácido (S)-3-(piperazin- 1 -ilmetil)piperidina-1 -carboxílico Una solución de 4,0 g del compuesto obtenido en la etapa
1.2 en 30 mL de metanol se hidrogena en un reactor cerrado, bajo irradiación de microondas, a 80°C durante 10 min en presencia de 1 ,7 g de Pd/C con 10% de humedad y de 2,02 g de formato de amonio. El medio se filtra y se evapora para proporcionar 2,89 g de un aceite incoloro. 1 .4 Preparación del éster terc-butílico del ácido (S)-3-((4-(4-(5-ci clohexi I -2 -metoxif enil )tiazol-2-ilcarbam oil) pi perazin- 1 -i I )meti I ) pi peri di na- 1 -carboxílico A una solución de 2,78 g de 4-(5-ciclohexil-2-metoxífenil)-tiazol-2-amina, compuesto descrito en la solicitud de patente WO 2004/096798, en 7 mL de diclorometano, se añaden 2,59 g de DSC y se agita el medio durante 12 horas a TA. Se añaden 2, 59 g del compuesto descrito en la etapa 1.3 y el medio se agita durante 3 horas a TA. El medio se hidroliza con una solución de NaHCO3 saturada y se extrae con DCM . La fase orgánica se lava con agua, después con una solución saturada de NaCl. Después del secado sobre MgSO4, la disolución se concentra y purifica por cromatografía flash en gel de sílice para dar 4,0 g del compuesto esperado en forma de un sólido blanco. M H+ = 598,7 a t = 8,26 min 1.5 Preparación de la f4- 5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-ill-amida del ácido 4-((R)-1 -piperidin-3-ilmetil)-piperazina-1 -carboxílico A una solución de 4 g del compuesto obtenido en la etapa
1.4 en 10 mL de dioxano, se añaden 42 mL de una solución 4 M de
HCl en dioxano. El medio se agita 4 h a TA. El medio se filtra, el sólido se enjuaga con éter después se recoge en OCM y se trata con sosa 1 M . La fase orgánica se lava con agua, después con una sol ución saturada de NaCl . Después del secado sobre M gSO4, la disolución se concentra para proporcionar 3, 16 g del compuesto deseado. M H+ = 498,7 a t = 6,27 mi n 1 .6 Preparación de la í4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-iH-amida del ácido 4-((S)-1 -ciclopropil-piperidin-3-ilmetil)-piperazina- 1 -carboxílico A una solución de 0,2 g del compuesto descrito en la etapa 1 .5 en 5 mL de M eOH, se añade 0,35g de ( 1 -etoxicíclopropoxi)trimetilsilano después 0,05 g de NaBH3CN y 0,24 g de ácido acético. Se agita el medio 2 h a 60°C. El medio se concentra y se recoge en AcOEt. La fase orgánica se lava dos veces con una solución de NaHCO3 saturada y con una sol ución saturada de NaCl . Después de secar sobre MgSO , la fase orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía flash para proporcionar 0, 16 g del producto esperado. PF = 88°C aD=+4° (c=1 , MeOH) Eiemplo 2: r4-í5-ciclohexil-2-metoxi-fenih-tiazol-2-ill-amida del ácido 4-(1 -isopropilcarbamoil-piperidin-3-il1-p¡perazina-1 -carboxílico (Compuesto no 2) 2.1 Preparación del éster terc-butílico del ácido 4-( 1 - bencilpiperazin-3-il)piperazina-1 -carboxílico A una suspensión de 9,96 g de hidrato de monoclorhidrato de 1 -bencilpiperidin-3-ona en suspensión en 200 mL de DCM , se añaden 20 mL de una solución de sosa al 10%. El medio se agita, la fase orgánica se decanta y se lava con una solución saturada de NaCl . Después de secar sobre MgSO4, la fase orgánica se concentra. La goma obtenida se recoge en 180 mL de DCE, se añaden 10, 1 g de Boc-piperacina y 15,9 g de NaBH(OAc)3 y el medio se agita 12 h a TA. El medio se concentra y se recoge en AcOEt. La fase orgánica se lava dos veces con una solución de NaHCO3 saturada y con una solución saturada de NaCl . Después de secar sobre MgSO4, la fase orgánica se concentra para proporcionar 18,63 g del producto esperado. PF = 103°C »
2.2. Preparación de 1-(1-bencilpiperidin-3-il)piperazina A una solución de 9,2 g del compuesto obtenido en la etapa 2.1 en 85 mL de DCM, se añaden 30 g de TFA. El medio se agita 5 h a TA y se concentra. El producto bruto obtenido se recoge en DCM y se lava 4 veces con una solución de sosa 2M . La fase orgánica se lava con una solución saturada de NaCl . Después de secar sobre MgSO4, la fase orgánica se concentra para proporcionar 6,32 g del producto esperado. RM N 1 H: d (ppm) = 7,28 (sal, 5H), 3,43 (sal, 2H). 2,88 (d, 1 H), 2,70 (d, 1 H), 2,64 (m,4H), 2,43-2,22 (m,5H), 1 ,85-1 ,58 (m,4H), 1 ,39 (ddd, 1 H), 1 , 15 (ddd, 1 H). 2.3 Preparación de la í4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-in-amida del ácido 4-(1 -bencil-piperidin-3-il)-piperazina-1 -carboxílico El procedimiento es idéntico al descrito en el ejemplo 1 a parti r de la 4-(5-ciclohexil-2-metoxifenil)-tiazol-2-amina descrita en la solicitud de patente WO 2004/096798 y del compuesto obtenido en la etapa 2.2. PF = 90°C 2.4 Preparación de la f4-(5-ciclohexil-2-metoxi-feni l)-tiazol-2-ill-amida del ácido 4-piperidin-3-il -piperazina-1 -carboxílico, A una solución de 1 ,69 g del compuesto obtenido en la etapa
2.3 en 1 0 m L de DCE, se añaden a 0°C , 1 ,26 g de cloroformato de doroetilo. El medio se lleva a TA y se calienta a reflujo durante 45 min. El medio se evapora, se recoge en 10 mL de MeOH y se calienta 1 h a reflujo. El producto bruto se filtra, el sólido se lava con éter y se seca para proporcionar 1 ,27 g del compuesto esperado en forma de un triclorhidrato. PF = 240°C M H+ = 484,7 a 6,81 min 2.5 Preparación de la f4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-ip-amida del ácido 4-( 1 -isopropilcarbamoil-piperidin-3-il)-piperazi na-1 -carboxílico A una solución de 0,2 g del compuesto obtenido en la etapa
2.4 en 1 ,2 mL de DCM , se añaden a 0°C, 0,06 mL de isocianato de isopropilo. Se agita el medio 2 h a 0°C después se hidroliza con 5 mL de agua y se diluye con 10 mL de DCM . La fase orgánica se lava dos veces con una solución de NaHCO3 saturada y con una solución saturada de NaCl . Después de secar sobre M gSO4, la fase orgánica se concentra y se purifica por cromatografía flash para proporcionar 0, 16 g del producto esperado. PF = 134°C M H+ = 568-7 a t = 7.61 min Eiemplo 3: f4-(S-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-in-amida del ácido 4-(1 -ciclopropanosulfonil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto n°3) 3.1 Preparación de la r4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-ip-amida del ácido 4-(1 -bencil-piperidin-4-ip-piperazina-1 -carboxilico, El procedimiento es idéntico al descrito en el ejemplo 1 a partir de la 4-(5-ciclohexil-2-metoxifenil)-tiazol-2-amina descrita en la solicitud de patente WO 2004/096798 y de la 1 -( 1 -benci l-pi peri di n-4-il) -piperazina. PF = 81 °C 3.2 Preparación de la f4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-in-amida del ácido 4-piperidin-4-il-piperazina-1 -carboxílico A una solución de 1 ,77 g del compuesto obtenido en la etapa
3.1 en 10 mL de DCE, se añaden a 0°C, 1 ,31 g de cloroformato de cloroetilo. El medio se lleva a TA y se calienta a reflujo durante 45 min. El medio se evapora, se recoge en 10 mL de MeOH y se calienta 1 h a reflujo. El producto bruto se filtra, el sólido se lava con éter y se seca para proporcionar 1 ,27 g del compuesto esperado en forma de un triclorhidrato. M H+ = 484,6 a 6,21 min 3.3 Preparación de la f4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenih-tiazol-2-ip- amida del ácido 4-p -ciclopropanosulfonil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico, A una solución de 0,2 g del compuesto descrito en la preparación 3.2 en DMC, se añaden 0,04 mL de cloruro de ciclopropilsulfonilo después 0,06 mL de trietilamina. El medio se agita a TA durante 4 h. El medio se diluye en DCM después se hidroliza con 5 mL de agua. La fase orgánica se lava dos veces con una solución de NaHCO3 saturada y con una solución saturada. de NaCl . Después de secar sobre MgSO4, la fase orgánica se concentra y se purifica por cromatografía flash para proporcionar
0, 18 g del producto esperado. PF = 138°C M H+ = 588,8 a t = 7,49 min Eiemplo 4: Éster etílico del ácido 3-((R)-3- -f4-(5-ciclohexil-2-metoxif eni 11-t ¡azo l-2-ilcarbamoill-pi perazin- 1-il metihpiperidin- 1 -il)-propi6nico (Compuesto n°4) A una solución de 0,2 g del compuesto descrito en la etapa
1.5 en 2 mL de tolueno, se añaden 0,08 mL de trietilamina, después 0,05 mL del éster etílico del ácido 3-bromo-propiónico. El medio se agita 48 h a TA. El medio se diluye en éter etílico, después se filtra. El filtrado se lava con agua, después con una solución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO4, la fase orgánica se concentra para proporcionar 0,21 g del producto esperado. MH+ = 598,8 a t = 6,84 min Eiemplo 5: Ácido 3-((Rl-3- -r4-(5-ciclohexil-2-metox¡-fenin-t¡azol-2-¡lcarbamoill-piperazin-1 -ilmetip-piperidin-1 -il)-propiónico (Compuesto n°5) A una solución de 0,208 g del compuesto descrito en la etapa 4 en 3 mL de metanol, se añaden a 0°C, 0,31 mL de sosa 5 M . El medio se agita 24 h a TA. El medio se concentra, después se recoge en agua. Se añade gota a gota una solución de HCl 6 N hasta la aparición de un precipitado. Se extrae el sólido en DCM , después de secar sobre MgSO4, la fase orgánica se concentra para proporcionar 0.15 g del producto esperado. M H+ = 570,7 a t = 6,64 min PF = 144°C Eiemplo S: r4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il1-amida del ácido 4-(tetrahidro-piran-4-¡p-p i perazina-1 -carboxílico (Compuesto n°11 ) Este compuesto puede obtenerse según el procedimiento descrito en la preparación 1.4 entre la 4-(5-ciclohexil-2-metoxifenil)tiazol-2-amina y la 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina descrita en J. Med. Chem.; EN: 47; 1 1 ; 2004; 2833-2838. Otro método de síntesis es posible: 6.1 Preparación del éster terc-butilico del ácido 4-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil-tiazol-2-ilcarbamoill-piperazina-1 -carboxílico A una solución de 3,0 g de 4-(5-ciclohexil-2-metoxifenil)-tiazol-2-amina, compuesto descrito en la solicitud de patente WO 2004/096798, en 100 mL de diclorometano, se añaden 2,9 g de DSC y se agita el medio durante 16 horas a TA. Se añaden 2,0 g de BOC-piperazina y el medio se agita durante 3 horas a TA. El medio se hidroliza con una solución de NaHCO3, saturada y se extrae con DCM . La fase orgánica se lava con agua, después con una solución saturada de NaCl. Después del secado sobre MgSO4, la disolución se concentra y purifica por cromatografía flash en gel de silice para dar 5, 1 g del compuesto esperado en forma de un sólido beige. M H+ = 501 ,7 a t = 1 1 ,72 min 6.2 Preparación de la f4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-in-amida del ácido piperazin-1 -carboxílico A una solución de 5.1 g del compuesto obtenido en la etapa 6.1 en 100 mL de dioxano, se añaden gota a gota 19 mL de una solución 4 M de HCl en dioxano. El medio se agita 4 h a TA. El medio se filtra, el sólido se lava con éter y se seca para proporcionar 4,38 g de un polvo blanco. El sólido se recoge en DCM y se trata con sosa 1 M. La fase orgánica se lava con agua, después con una solución saturada de NaCl . Después del secado sobre MgSO4, la disolución se concentra para proporcionar 3,7 g del compuesto deseado. MH+ =401 ,6 a t = 7, 19 min 6.3 Preparación de la f4-(5-ciclohexíl-2-metoxi-fenil)-tiatol-2-in- amida del ácido 4-(tetrahidro-piran-4-il)-piperazina-1 -carboxílico A una solución de 1 ,4 g de la piperazina obtenida en la etapa 6.2 en 13 mL de dicloroetano, se añaden 0,4 g de dihidro-2H- piran-4(3H)-ona, después 1 ,59 g de NaBH(OAc)3 y el medio se agita 72 h a TA. El medio se concentra y se recoge en DCM . La fase orgánica se lava dos veces con una solución de NaHCO3 saturada y con una solución saturada de NaCl . Después de secar sobre MgSO4, la fase orgánica se concentra para proporcionar 1 ,7 g del producto esperado. El polvo beige obtenido se purifica por cromatografía flash en gel de sílice para dar 1 ,42 g del compuesto esperado en forma de un sólido blanco. M H+ = 484,7 a t = 7,42 min PF = 226°C Eiemplo 7: r4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fen¡l)-tiazol-2-ill-amida del ácido 4-(tetra hidro-piran-4-carbon i l)-piperazina-1 -carboxilico (Compuesto n° 13) A una solución de 41 mg de tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico en 0,7 mL de DCM , se añaden, a TA, 122 mg de TBTU, 26 mg de HOBt y 0, 17 mL de DIPEA. El medio se agita a TA durante 1 hora y 15 min después se añaden 100 g del compuesto descrito en la etapa 6.2. El medio se agita 12 horas a TA. El medio se recoge en DCM , se lava tres veces con una solución saturada de Na2CO3 y después con una solución saturada de NaCl. Después del secado sobre MgSO4 y evaporación, se recuperan 0,21 g del medio de reacción en bruto que se purifican por cromatografía flash sobre gel de sílice para dar 0,08 g del compuesto esperado en forma de sólido blanco.
M H+ = 51 3,7 a t = 9, 88 min PF = 276°C Eiemplo 8: r4-(5-ciclohexil-2-metox¡-feniH-tiazol-2-ill-amida del ácido 4-(tetra h i dro-piran-4-ilmetil)-p i perazina-1 -carboxílico (Compuesto no 17) A una solución de 0, 155 g de la piperazina obtenida en la etapa 6.2 en 1 .5 mL de dicloroetano, se añaden 0,044 g de tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído, después de 1 hora de agitación a TA, 0, 1 14 g de NaBH(OAc)3 y el medio se agita 12 h a TA. Se diluye el medio en DCM . La fase orgánica se lava dos veces con una solución saturada de NaHCO3 y con una solución saturada de NaCl . Después de secar sobre MgSO4, la fase orgánica se concentra para proporcionar 0.16 g del producto en bruto. El sólido se purifica por cromatografía flash en gel de sílice para dar 0, 12 g del compuesto esperado en forma de un sólido blanco. MH+ = 499,7 a t = 7,75 min PF = 1 14°C Eiemplo 9: r4-í5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-¡n-amida del ácido 4-((S)-1 -carbamoilmetil-p¡peridin-3-ilmet¡H-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto n° 14) 9.1 Preparación del éster etílico del ácido 3-((Sl-3-f4-f4-( 5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoin-piperazin-1 - ilmetil)piperidin-1 -iDacético (Compuesto n° 18) Este compuesto se sintetiza a partir del compuesto descrito en la preparación 1.5 y 2-bromoacetato de etilo según un procedimiento idéntico al descrito en la preparación 4. 9.2 Preparación del ácido 3-((S)-3-(4-r4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenit)-tiazol-2-ilcarbamoil1-piperazin-1 -ilmetil)piperidin-1 -il)acético (Compuesto n° 15) Este compuesto se sintetiza a partir del compuesto descrito en la preparación 9.1 según un procedimiento idéntico al descrito en la preparación 5. 9.3 Preparación de la f4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-in-amida del ácido 4-((S)-1 -carbamoilmetil-piperidin-3-ilmetil)-pi peri di n-carboxí lico A una solución de 0.1 g del compuesto descrito en la etapa 9.2 en 1 mL de DCM, se añaden 0, 1 g de TBTU, 0,02 g de HOBt y después 0,08 mL de DI PEA. Después de 2 horas de agitación a TA, se hace burbujear una corriente de amoniaca en la disolución durante 2 horas. Se filtra a continuación el medio de reacción, se lava el filtrado con una solución de NaHCO3 saturado después con una solución saturada de NaCl . Después de secar sobre MgSO , la fase orgánica se concentra para proporcionar 0,09 g del producto en bruto. El producto en bruto se purifica por cromatografía flash en gel de sílice para dar 0,052 g del compuesto esperado en forma de un sólido blanco. MH+ = 555,7 a t = 6,68 min PF = 134°C Eiemplo 10: f4-(S-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il1-amida del ácido 4-r(S)-1 -(2H-tetrazol-5-ilmetin-piperidin-3-ilmetill-pi perazi na -1 -carboxilico (Compuesto n°42) 10.1 Preparación de la r4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il -amida del ácido 4-((S)-1 -cianometil-piperidin-3-ilmetil)-piperazina- 1 -carboxílico (Compuesto n°26) A una solución de 0,45 g del compuesto obtenido en la etapa 1.5 en 4 mL de 1 .5 acetona, se añaden 0, 1 g de Na2CO3. Se enfría el medio a 0°C después se añaden 0,06 mL de 2-cloroacetonitrilo y se agita el medio hasta su retorno a TA. Se vuelven a añadir 0,012 mL de 2-cloroacetonitrilo y 0,02 g de Na2CO3. El medio se agita 2 horas a TA, después se concentra. Se tritura el producto en bruto en agua después se extrae en éter. La fase orgánica se lo lava dos veces con una solución de NaHCO3 saturada y con una solución saturada de NaCl. Después del secado sobre MgSO4 l la fase orgánica se concentra, después se purifica por cromatografía flash en gel de sílice para dar 0,34 g del compuesto esperado en forma de un sólido blanco. MH+ = 537,7 a t = 7,67 min PF= 106°C 10.2 Preparación de la r4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fen¡p-tiazol-2-iH-amida del ácido 4-f(S)-1 -2H-tetrazol-5-ilmetin-?iperidin-3-ilmetill-piperazina-1 -carboxílico A una suspensión de 0,34 g del compuesto sintetizado en la etapa 10, 1 en una mezcla de 3 mL de agua y 1 mL de isopropanol , se añaden 0,06 g de NaN3 y 0, 14 g de ZnBr2. La mezcla se calienta a 80°C durante 40 horas, se vuelven a añadir a continuación 0,03 g de NaN3 y 0,07 g de ZnBr2 y se mantiene la agitación a 80°C durante 12 horas. Se filtra el medio, se enjuaga el sólido en agua, después en éter. Se purifica el sólido por HPLC de preparación para dar 56 mg del compuesto esperado. M H+ = 580,7 a t = 7,32 min Eiemplo 11 : r4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-ill-amida del ácido 4-((S?-1-fenil-piperidin-3-ilmetil)-piperazina-1 -carboxíiico (Compuesto n°30) 1 1 .1 Preparación de [a (R)-1 -bencil-4-(piperidin-3-ilmetillpiperazina A una solución de 1 ,35 g del compuesto obtenido en la etapa 1 .2 en 5 mL de dioxano, se añaden 20 mL de una solución 4 M de HCl en dioxano. El medio se agita 2 h a TA. El medio se filtra, el sólido se enjuaga con éter después se recoge en DCM y se trata con sosa 1 M. La fase orgánica se lava con agua, después con una solución saturada de NaCl. Después de secar sobre 35 MgSO4, la solución se concentra para proporcionar 1 g del producto en bruto. MH+ = 274,3 a t = 5,52 min 11.2 Preparación de la (S)-1-bencil-4-((1 -fenilpiperidin-3-il)metil)piperazina En un tubo se colocan 0,26 g de trifluorometansulfonato de fenilo, 0,8 g de la amina preparada en la etapa 1 1.1 en 5,6 mL de NMP. El tubo se calienta a presión en un horno de microondas durante 30 min a 230°C. Después de volver a TA, el medio se hidroliza después se extrae en éter. La fase orgánica se lava con agua, después con una solución saturada de NaCl . Después de secar sobre MgSO4, la solución se concentra para proporcionar 0,41 g del producto en bruto. Se purifica el sólido por cromatografía flash en gel de sílice lo para dar 0,067 g del compuesto esperado. M H+ = 350,3 a t = 9,97 min 11.3 Preparación de la (S)-1-((1-fenilpiperidin-3-il)metil)piperazina A una solución de 0,066 g del compuesto obtenido en la etapa 1 1.2 en 9 mL de metanol, se añaden 0,05 g de Pd/C al 10% humectado al 50%. El medio se agita a TA durante 48 horas a 10 bares de hidrógeno. Después de la filtración en celite, el filtrado se evapora para dar 0,037 g del compuesto deseado. 11.4 Preparación de la r4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-iH-amida del ácido 4-((S)-1 -fenil-piperidin-3-ilmetil)-piperazina-1 -carboxílico El procedimiento es idéntico al descrito en el ejemplo 1 a partir de la 4-(5-ciclohexil-2-metoxifenil)-tiazol-2-amina, descrita en la solicitud de patente WO 2004/096798 y de la amina obtenida en la etapa 1 1.3. M H+ = 574,8 a t = 8, 12 min
TABLA!
NJ O ül n
NJ NJ Ol O Ol Oí
NJ NJ Ol O Ol Oí
NJ N> Ol O Oí Oí Oí s>
NJ NJ Ol O Ol Oí
Ol
Los compuestos según la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determi nar su efecto modulador de la actividad de los receptores de las qui mioci nas. Las quimioci nas son proteí nas de bajo peso molecular que pertenecen a la familia de las citocinas proinflamatonas y están implicadas en la quimiotaxia de los leucocitos y de las cél ulas endoteliales. Las quimioci nas controlan numerosos procesos biológicos y están asociadas a trastornos inflamatorios que aparecen durante los estados de estrés, heridas o infecciones; la modulación de los efectos de las quimiocinas permite prevenir o tratar patologías como el asma, artritis, alergias, enfermedades autoinmunitarias, aterosclerosis o angiogénesis (C. D, Paavola et al., J. Biol. Chem. , 1998,273, (50), 3315J-33165). Entre las quimiocinas, se distingue la hMCP-1 (Proteína Quimiotáctica de Monocitos humana, del inglés human Monocyte Chemotactíc Protein) que pertenece al grupo de las quimiocinas CC y que es un agonista natural del receptor CCR2b. Los autores han determinado la actividad inhibitoria de los compuestos según la invención en células que expresan el receptor CCR2b humano. La concentración de agonista natural hMCP-1 que inhibe el 50% (Cl50) de la actividad del receptor CCR2b es 0,57 nM . Los compuestos según la invención presentan una Clso comprendida generalmente entre 0, 1 µM y 0, 1 nM , y preferentemente comprendida entre 100 nM y 0, 1 nM . En placas filtro Millipore GF/B (ref. MAFBNOB10 o 50), se pone en contacto durante 1 h 30 min a temperatura ambiente: 50µl de compuesto a 3 x 10"5 M en tampón de reacción o gamma de MCP- 1 frío ((R & D System) . MCP-1 recombinante humano) (concentración final en el compuesto: 1 0'5 M), así como 50 µl de M CP-1 yodado ([125|]- MCP-1 humano recombinante Bolton + Hunter marcado (Amersham)) a 0, 3 nM en agua destilada (concentración fi nal en MCP-1 yodado: 0, 1 nM), así como 50 µl de células CHO-K1 -CCR2B (obtenidas en Euroscreen Bruselas, Bélgica) a razón de 6 x 106 células/mL (concentración final en tampón de reacción: 3 x 105 cél ulas/pacillo) . Los filtros han sido saturados previamente con 100 µl de PEÍ a 0.0125% final en PBS durante 72 h a 4°C y el PEÍ se ha retirado por filtración. El contenido de los pocilios se filtra y lava dos veces con el tampón de reacción, y los filtros se dejan secar una noche. A la mañana siguiente, se distribuyen 20 µl/pocillo de «Optiphase Super Mix Wallac» centelleante. Los filtros se impregnan durante 1 a 2 h, después se cuentan en Trilux lode 125,7 mín. Tampón de reacción = Tampón PBS, Hepes 50 nM , CaCI2 1 mM , MgCI25 mM BSA al 0,5% sin acido graso, ajustado a pH 7,4. Por ejemplo, el compuesto n° 9 ha presentado una Cl50 de 4 nM , el compuesto n° 10 ha presentado una Cl50 de 53 nM , el compuesto n° 22 ha presentado una Cl50 de 4 nM , el compuesto n°40 ha presentado una CI5o 1 d e 82 nM, el compuesto nß 41 ha presentado una CI5o, de 39 nM , el compuesto n° 33 ha presentado una Cl50 de 20 nM , el compuesto n° 1 1 ha presentado una Cl50 de 20 nM, el compuesto n° 23 ha presentado una C o de 8 nM , el compuesto n° 29 ha presentado una Cl50 de 50 nM y el compuesto n° 45 ha presentado una Cl50 de 73 nM . Los compuestos según la invención pueden utilizarse, por lo tanto, para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos antagonistas del efecto de las quimiocinas. Así, según otro de sus aspectos, la presente invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de formula (I), o una sal de adición de este último a un ácido aceptable desde un punto de vista farmacéutico, o también un hidrato o un solvato. Estos medicamentos encuentran aplicación en terapéutica, principalmente en la prevención y el tratamiento de diferentes patologías tales como: - enfermedades y síndromes inmunoinflamatorios agudos y crónicos como aterosclerosic, restenosis, enfermedades putmonares crónicas, en particular COPD (enfermedad obstructiva pulmonar crónica, del inglés chronic obstructive pulmonary disease); síndrome de disnea respiratoria; hiperactividad bronquial ; colitis; silicosis; patologías fibrosas, fibrosis pulmonares, fibrosis císticas; infecciones víricas o bacterianas, SIDA, meningitis, malaria, lepra, tuberculosis, herpes, infecciones por citomegalovirus; choques sépticos, septicemia, choques endotoxicos; rechazo de injertos; patologías óseas tales como osteoporosis, osteoartritis; conjuntivitis; dermatitis atípicas o de contacto; eccemas; glomerulonefritis; pancreatitis; colitis ulcerosas, enfermedades autoinmunitarias como poliartritis reumatoide, esclerosis en placas, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso, esclerodermia, psoriasis; enfermedad de Parkinson ; enfermedad de Alzheimer ; diabetes; caquexia; obesidad; - tratamiento del dolor, en particular neuropático e inflamatorio;
- enfermedades alérgicas como las enfermedades respiratorias alérgicas, asma, rinitis, hipersensibilidad pulmonar, hipersensibilidad retardada; - enfermedades y trastornos en los que están implicados procesos anigiogénicos como cánceres (angiogénesis intratumoral), enfermedades retinianas (degeneración macular ligada a la edad: DM LA); - patologías cardiacas: choque hemodinámica; isquemias cardiacas; ataques por reinfusión pos-isquémica; infarto de miocardio, trombosis coronaria, insuficiencia cardíaca, angina de pecho. Según otro de estos aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o solvato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se seleccionan según la forma farmacéutica y el modo de admi nistración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, para la administración oral , sublingual , subcutánea, intramuscular, i ntravenosa, tópica, local , intratraqueal , intranasal , transdérmica o rectal , el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal , solvato o hidrato opcional , se puede administrar en forma unitaria de admi nistración, mezclado con exci pientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas para vía oral tales como compri midos, cápsulas blandas o duras, polvos, granulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración subli ngual , bucal , intratraqueal , intraocular, intranasal , por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones. A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes: Compuesto según la invención 50,0 mg M anitol 223,75 mg Croscaramelosa sódica 6,0 mg Almidón de maiz 15,0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2,25 mg Estearato de magnesio 3,0 mg Por vía oral , la dosis de principio activo administrada por día puede alcanzar 0, 1 a 1.000 mg/kg, en una o varias tomas. Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis mayores o menores; y dichas dosis no están fuera del alcance de la invención. Según la práctica habitual , el médico determina la dosis apropiada para cada paciente según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente. La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere también a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente, que comprende la administración a un paciente de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Claims (27)
- REIVINDICACIONES 1 . Compuesto de fórmula (I) siguiente: en la que: RT representa un átomo de hidrogeno, de halógeno, un grupo alquilo (C?-C8), trifluoroalquilo (C?-C4), -OH, -O-alquilo (d-C8), -O-trifluoroalquilo (C?-C8), -O-alquilo (C?-C8)-cicloalquilo (C3-C10), -O-cicloalquilo (C3-C10) -O-CH2-CH=CH2, -S-alquilo (C?-C ); R2 representa un átomo de hidrogeno, de halógeno, un grupo -OH, alquilo (C?-C8), trifluoroalquilo (C?-C ), perfluoroalquilo (C?-C4), cicloalquilo (C3-C10), -O-alquilo (d-C8) -O-alquilo (d-C8)-cicloalquílo (C3-C10), -O-cicloalquilo (C3-C10), -O-CH2-CH=CH2, -alquilo (C?-Cß)-cicloalquilo(C3-C?o); Y representa un átomo de hidrogeno o un halógeno; p representa 2 o 3; - R3 representa: a1 ) un grupo de fórmula -(CH2)a-A en la que a representa 1 , 2, 3 o 4, y A se selecciona en el grupo constituido por: las que R7 se selecciona en el grupo constituido por • alquilo (C?-C8)-COO-alquilo (C? -C8), • -CO-alquilo (C?-C8) en las que el alqui lo está sustituido por al menos un átomo de halógeno, • -cicloalquilo (C3-C10), • fenilo, • -COO-cicloalquilo (C3-C10) , • SO2-alquilo (d-C8) en la que el alquilo está sustituido por al menos un átomo de halógeno, • -SO2-fenilo en la que el fenílo está sustituido por al menos un grupo -O-alquilo (Ci -Cß), • SO2-heteroaplo en la que el heteroarilo es un pirazol, un isoxazol o un imidazol y en la que heteroarilo está independientemente sustituido por al menos un grupo seleccionado entre halógeno o -alquilo (Ci-Cß), • -SO2-N((alquilo C?-C8))2, -SO2-OH, -SO2-cicloalquilo (C3-C10), -CO-NH(alquilo (d-C8)), -alquilo (d-C8)-CN, • -alquilo (C?-C8)-imidazol , -alquilo (C?-C8)-COOH, -alquilo (C?-C8)-COO"M + , -alquilo (d-C8)-OH, -alquilo (d-C8)-tetrazol, -alquilo (C?-C8)-CO-NH2, -alquilo (C?-C8)-CO-NH(alquilo (C?-C8)), -alquilo (C?-Cß)-CO-NH(cicloalquilo (C3-C10)), -alquilo (C?-C8)-CO-N(alquilo (d-C8))(cicloalqu¡lo(C3-C10)), -alquilo • -alquilo (C?-C8)-CO-N(cicloalquilo (C3-C?0))2, en la que M+ es un catión de metal alcalino seleccionado entre Li + , Na+ y K+, y cuando hay dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo unidos al átomo de nitrógeno, pueden ser independientemente idénticos o diferentes; a2) un grupo de fórmula -CO(CH2)b-A en la que b representa 0, 1 , 2, 3 o 4, y A se selecciona en el grupo constituido por: en las que R7 es tal como se ha definido anteriormente; a3) un grupo -B en el que B se selecciona en el grupo constituido por: en las que R es tal como se ha definido anteriormente; a4) un grupo de fórmula -(CH2)a-C en la que a representa 1 , 2, 3 o 4, y C se selecciona en el grupo constituido por: en las que: R8 se selecciona en el grupo constituido por: • un átomo de hidrógeno, • un grupo alquilo (C?-C8) , • alquilo (d-C8)-COO-alquilo (d-C8), • -CO-alquilo (C?-C8) en las que el alquilo está eventualmente sustituido por al menos un átomo de halógeno, • -cicloalquilo (C3-C?0), • fenilo, • -COO-cicloalquilo (C3-C10) , • -SO2-alquilo (C?-C8) en la que el alquilo está eventualmente sustituido por al menos un átomo de halógeno, • -SO -fenilo en la que el fenilo está sustituido por al menos un grupo -O-alquilo (C?-C8), -SO2-heteroarilo en la que el heteroarilo es un pirazol, un isoxazol o un imidazol y en la que está de modo eventual independientemente sustituido por al menos un grupo seleccionado entre halógeno o -alquilo (d-C8), -SO2-N((alquilo C?-C8)) , -SO2-OH, -SO2-cicloalquilo(C3-C?o), -CO-NH(alquilo (C?-C8)), -alquilo (C?-C8)-CN, -alquilo (C?-C8)-imidazol, -alquilo (C?-C8)-COOH, -alquilo (C?-C8)-COO"M\ -alquilo (C?-C8)-OH, -alquilo (C?-C8)-tetrazol, -alquilo (C?-C8)-CO-NH2, -alquilo (d-C8)-CO-NH(alquilo (d-C8)), -alquilo (C?-C8)-CO-NH(cicloalquilo (C3-C10)), -alquilo (d-C8)-CO-N(alquilo (d-C8))(cicloalquilo (C3-C10)), -alquilo (C?-C8)-CO-N(alquilo (d-C8))2, -alquilo (C?-C8)-CO-N(cicloalquilo (C3-C?0))2, en la que M+ es un catión de metal alcalino seleccionado entre Li+, Na+ y K+, y cuando hay dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo unidos al átomo de nitrógeno, pueden ser independientemente idénticos o diferentes; - R9 se selecciona del grupo constituido por: hidroxilo, O-alquilo (C?-C8) , -O-trifluoroalquilo (C?-C8), -O-alquilo (C?-C8)-cicloalquilo (C3-C10)-, O-cicloalquilo (C3-C10), - Ra, Rb, Rc y Rd son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, siendo al menos uno de Ra, Rb, Rc y Rd un grupo metilo; - Re, Rf, Rg y Rh son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; ad) un grupo de fórmula -CO(CH2)b-C en la que b representa 0, 1 , 2, 3 o 4, y C se selecciona en el grupo constituido por: en las que R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh son tales como se definieron anteriormente, aß) un grupo -D en el que D se selecciona en el grupo constituido por: en las que R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh son tales como se definieron anteriormente, en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidratos o de solvatos.
- 2. Compuesto según la reivindicación 1 , de formula (l .a) siguiente: (l.a) en la que Ri , R2, R3 e Y son tales como se definen en la reivindicación 1.
- 3. Compuesto según la reivindicación 2, de fórmula (l .a) caracterizado porque R1 está en posición 2 y R2 está en posición 5.
- 4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 representa -O-alquilo (C?-C8).
- 5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 representa un grupo alquilo (C?-C8), cicloalquilo (C3-C10), perfluoroalquilo (C1-C4) o -O-alquilo (d-C8).
- 6. Compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque R2 representa un grupo alquilo (C?-C8), cicloalquilo (C3-C10) u -O-alquilo (C?-C8).
- 7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3 representa un grupo formula -(CH2)a-A en la que a representa 1 , 2, 3 o 4, y A se selecciona del grupo constituido por: en las que R7, Ri , R2, Y y p son tales como se definen en la reivindicación 1
- 8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3 representa un grupo de formula -CO(CH2)b-A en la que b representa 0, 1 , 2, 3 o 4, y A se selecciona del grupo constituido por: en las que R7, Ri , R2, Y y p son tales como se definen en la reivindicación 1.
- 9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, caracterizado porque A se selecciona del grupo constituido por: en las que Ri, R2, Y y p son tales como se definen en la reivindicación 1 .
- 10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3 representa un grupo -B en el que B se selecciona del grupo constituido por: en las que R7, Ri , R?2 l Y y p son tales como se defi nen en la reivi ndicación 1
- 1 1 . Compuesto según cualquiera de las reivi ndicaciones 1 a 10, caracterizado porque R7 se selecciona del grupo constituido por: • -alquilo (C? -C8)-COO-alquilo (C?-C8) , • -CO-alquilo (C?-C8) en las que el alquilo está sustituido por al menos un átomo de halógeno, • -cicloalquilo (C3-C10) , • fenilo, • -SO2-alquilo (d-C8) en la que el alquilo está sustituido por al menos un átomo de halógeno, • -SO2-fenilo en la que el fenilo está sustituido por al menos un grupo -O-alquilo (C?-C8), • -heteroarilo-SO? en la que el heteroarilo es un pirazol o un isoxazol o un imidazol y en la que heteroarilo está independientemente sustituido por al menos un grupo seleccionado entre el halógeno o -alquilo (C?-C8), • -SO2-N(alquilo (C?-C8))2, -SO2-OH, -CO-NH(alquilo (d-C8)), -alquilo (C?-C8)-CN, -alquilo (C?-C8)-COOH, -alquilo (C?-C8)-COO-M + , -alquilo (d-C8)-OH, -alquilo (C?-C8)-tetrazol, -alquilo (d-C8)-CO-NH2, en la que M+ es un catión de metal alcalino seleccionado entre Li + , Na+ y K+, y cuando hay dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo unidos al átomo de nitrógeno, pueden ser independientemente idénticos o diferentes.
- 12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R7 representa -SO2-cicloalquilo (C3-
- 13. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, elegidos entre: [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((S)-1 -ciclopropil-pi peri di n-3-ilmetil)-piperazína-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-( 1 -isopropilcarbamoil-piperidin-3-il)-piperazina-1 -carboxilico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-( 1 -ciclopropanosulfonil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carboxilico, éster etílico del ácido 3-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-piperazin-1 -ilmetil}-piperidin-1-il)-propiónico, ácido 3-(( R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi -fenil )-ti azol-2-ilcarbamoil]-piperazin-1 -ilmetil}-piperidin-1 -il)-propiónico, éster etílico del ácido 4-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-piperazin-1 -ilmetil}-piperidin-1 -il)-butírico, acido 4-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-piperazin-1 -ilmetil}-piperidin-1-il)-butírico, éster etílico del ácido 5-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-piperazin-1 -ilmetil}-piperidin-1 -il)-pentanoico, ácido 5-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-i Icarbam oí l]-pi perazin- 1-il meti l}-piperidin- 1 -il) -pentanoico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-ci clohexi l-pi perazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(tetrahi dro-piran-4-i I )-pi perazi na- 1 -carboxilico,
- 14. Compuesto caracterizado porque se trata de: [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(tetrahidro-piran-4-il)-piperazina-1 -carboxilico,
- 15. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, seleccionados entre: [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-íl]-amida del ácido 4-((S)-1 -ciclopropil-piperidin-3-ilmetil)-pi perazi na-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(tetrahidro-piran-4-carbonil)-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((S)-1 -carbamoi lmetil-piperidin-3-ilmetil)-pi perazi na-1 -carboxílico, acido ( (S)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-f enil )-tiazol -2-i Icarbamoi I]-pi perazi n-1 -ilmetil}-pi peri di n-1 -il)-acético, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-5-fluoro-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((S)- 1 -ciclopropil-pi peri di n-3-i I metil)-pi perazi na- 1 -carboxílico, l4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(tetrahidro-piran-4-l metil)-p¡ perazi na-1 -carboxílico, éster etílico del ácido ((S)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-ti azol -2-i I carbamoil l-pi perazin- 1 -il meti l}-pi peri di n-1 -i I )-acético, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[(R)-1 -(2-ciano-etil)-piperidin-3-ilmetil]-piperazina-1 -carboxílico, sal sódica del ácido 3-((R)-3-{4-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-feníl)-tiazol-2-ilcarbamoil]-piperazin-1 -ilmetil}-piperidin-1 -il)-propiónico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[(R)-1 -(2-carbamoi l-eti I )-pi peri di n-3-il meti l]-pi perazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((R)-1 -cicl opropi l-pi peri di n-3-carboni I )-pi perazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-butil-2-etoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((S)-1 -ciclopropil-piperidin-3-ilmetil)-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclopentil-2-etoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((S)-1 -ciclopropi l-pi peridin-3-ilmetil)-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-butil-2-metoxi-feníl)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((S)-1 -ciclopropil-piperidin-3-iimetil)-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((S)-1 -cianometi I -piperidin-3-ilmetil)-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((R)-1 - ci cl opropi l-pi peri di n-3-i I )-pi perazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexíl-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-( 1 -cicl opropi I -pi peri di n-4-i I )-p¡ perazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((S)-1 -cid opropanosulfonil-pi peri di n-3-i I meti I )-pi perazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-((S)-1 -feni l-pi peri di n-3-i I meti l)-pi perazi na- 1 -carboxi I ico, ácido 2-{4-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-pi perazi n-1-ilmetil}-piperidin-1 -sulfónico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[(S)-1 -(2-hidroxi-etil)-pi peridin-3-ilmetil]-pi perazi na-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[(S)-1 -(2, 2, 2-trifluoro-acetil)-piperidin-3-ilmetil]-pi perazi na-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-5-fluoro-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(tetrahidro-pi ran-4-il)-pi perazi na-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il-amida del ácido 4-((S)-1 -di metilsulf amoil-piperidin-3-ilmetil)-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[(S)-1 - (2 H-tetrazol-5-ilmeti I )-piperidin-3-i I metil]-pi perazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[1-(5- cloro-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]- piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[1 - (1 ,3-dimetíl-1 H-pirazol-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-pi perazi na-1- carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil )-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[1 - ( 1 , 5-dimetil- 1 H-pi razol-4-sulf onil )-pi peri di n-2-i I meti l]-pi perazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[1 -( 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfonil)-pi peridin-2-ilmetil]-pi perazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[1 -(5-m etil -isoxazol -4-sulf onil )-pi peri di n-2-i I meti I] -piperazina- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[1 -( 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulf onil )-piperidin-2-ilmetil]-pi perazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(1 -di meti I sulf amoi l-pi peri di n-2-i I meti I )-pi perazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[1- (2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[1 -(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclopentil-2-etoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4- (tetrahidro-piran-4-il)-piperazina-1 -carboxílíco, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[1 - (3, 5-dimetil -isoxazol-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-pi perazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-butil-2-etoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(tetrahidro-piran-4-il)-piperazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-[(S)-1 - ( 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonil)-piperidin-3-ilmetil]-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-etoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4- (tetrahi dro-piran-4-i I )-pi perazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclopentil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4- (tetrahidro-piran-4-il)-pi perazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-butil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(tetrahidro-pi ran-4-i I )-pi perazi na- 1 -carboxílico, [4-(2-metoxi-5-propoxifenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4- (tetrahidro-piran-4-il)-pi perazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-propil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(tetrahidro-piran-4-il)-pi perazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4- (tetrahidro-piran-4-il)-[1 ,4]diazepan-1 -carboxílico,
- 16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados por que R3 representa un grupo de formula -(CH2)a-C en la que a representa 1 , 2, 3 o 4, y C se selecciona del grupo constituido por: en las que R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R, , R2 l Y y p son tal como se han defi nido en la reivindicación 1 .
- 1 7. Compuesto según cualquiera de l as reivi ndicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3 representa un grupo de fórmula -CO(CH2)b-C en la que b representa 0, 1 , 2, 3 o 4, y C se selecciona del grupo constituido por: en las que R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1 f R2, Y y p son tal como se han defi nido en la reivindicación 1 .
- 18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3 representa un grupo -D en el que D se selecciona del grupo constituido por: en las que R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, RL R2 | Y y p son tal como se han definido anteriormente.
- 19. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 1 8, seleccionados entre: [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-amida del ácido 4-(1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 ?6-tiopiran-4-il)-piperazina-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(4-hi droxi -cid ohexi I )-pi perazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-( 1 ,2, 2, 6, 6-pentametil-piperidin-4-il)-pi perazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(2, 2, 6, 6-tetrametil-piperidin-4-il)-pi perazi na-1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(2,2-di m eti I -tetrahi dro-piran-4-i I meti I )-pi perazi na- 1 -carboxílico, [4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-(tetrahi dro-ti opi ran-4-¡ I )-pi perazi na- 1 -carboxílico,
- 20. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un derivado amina de fórmula (lll) OH) en las que R, , R2, Y, R3 y p son tales como se han definido en la reivindicación 1 y R'3 representa un grupo precursor de R3 o un grupo R3 tal como se ha definido en la reivindicación 1 , en presencia de un agente de acoplamiento y en un disolvente tal como diclorometano, dimetilformamida o tolueno, en presencia de una base tal como trietilamina o K2CO3, a una temperatura que varía de 0°C a 100 °C.
- 21. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que comprende la etapa consistente en hacer reaccionar el compuesto de formula (IX), en la que R^ R2, Y, Ra y p son tales como se define en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula (V.l) o (V.2) o (VI .1 ) o (VI.2) o (Vil.1 ) o (Vil.2) o un cetona B' o D', en los que a y b son tales como se definen en la reivindicación 1 , y A', B', C y D' representan respectivamente un grupo precursor de A, B, C o D, o un grupo A, B, C o D tales como se definen en la reivindicación 1 , (IX) X-(CH,)..A' (Vil 1) (I) X-íCHjJ.-C' (Vil 2) B- cr a fin de obtener un compuesto de fórmula (I) en la que R'3 representa un grupo precursor de R3 o un grupo R3 tal como se define en la reivindicación 1.
- 22. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable, o, incluso, un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).
- 23. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 24. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de enfermedades y síndromes inmunoinflamatorios agudos o crónicos, tales como aterosclerosis, enfermedades alérgicas así como enfermedades en las que están implicados procesos angiogénicos.
- 25. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 24 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de canceres en los que están implicados procesos anigiogénicos.
- 26. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de enfermedades víricas o bacterianas, patologías cardíacas u obesidad.
- 27. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de enfermedades ligadas a una modulación de la actividad del receptor CCR2b.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0600117 | 2006-01-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2008008705A true MX2008008705A (es) | 2008-09-26 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2304719T3 (es) | Derivados de 2-carbamida-4-fenil-tiazol, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. | |
| AU2007212236B2 (en) | Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity | |
| JP4120586B2 (ja) | ２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩 | |
| CA2881045C (en) | Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b. | |
| US8981084B2 (en) | Oxadiazole HDAC inhibitors | |
| EP2297112B1 (en) | Pyrazole compounds as ccr1 antagonists | |
| ES2291464T3 (es) | Derivados de n-(arilsulfonil)beta-aminoacidos que comprenden un grupo aminoetilo sustituido, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| US20070259847A1 (en) | 2-Amido-4-phenylthiazole Derivatives, The Preparation And The Therapeutic Use Thereof | |
| CZ20023777A3 (cs) | Farmaceuticky aktivní piperidinové deriváty, zvláště jako modulátory receptoru chemokinu | |
| BRPI0714440A2 (pt) | composto inibidor de itpkb, uso do mesmo e composiÇço farmacÊutica | |
| WO2009129365A1 (en) | Cathepsin c inhibitors | |
| US20060293297A1 (en) | Cyanofluoropyrrolidine derviative | |
| WO2005118579A2 (en) | Thiazole derivatives as chemokine receptor antagonists | |
| US7825112B2 (en) | 2-carbamide-4-phenylthiazole derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| MX2008008705A (es) | Derivados de 2-carbamida-4-feniltiazol, su preparacion y su aplicacion en terapeutica | |
| CN101163685A (zh) | 药用活性的二氮杂环庚烷类 | |
| US20120142668A1 (en) | Cathepsin c inhibitors | |
| CN101124203A (zh) | 化合物 | |
| HK1157336A (en) | 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof | |
| HK1157336B (en) | 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof | |
| HK1213566A1 (zh) | 四唑酮衍生物 | |
| HK1213566B (zh) | 四唑酮衍生物 | |
| MXPA06008764A (es) | Imidazolo-5-il-2-anilino-pirimidinas como agentes para la inhibicion de proliferacion celular |