MX2008008638A - Medicamento para uso topico - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica comprende (a) un agente antibacteriano en una cantidad antibacterianamente eficaz, que comprende a modo ejemplo clindamicina o una sal o unéster farmacéuticamente aceptable de la misma;y (b) un agente antifúngico en una cantidad antifúngicamente eficaz, que comprende a modo de ejemplo butoconazol o una sal o unéster farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición estáadaptada para la aplicación en una cantidad de dosis unitaria a una superficie vulvovaginal y tiene al menos una fase interna no lipoidea y al menos una fase externa lipoidea que es bioadhesiva a la superficie vulvovaginal. La composición esútil para la administración a una superficie vulvovaginal para tratar una infección mixta de vaginosis bacteriana y candidiasis vulvovaginal.

Description

MEDICAMENTO PARA USO TÓPICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro vaginal de un agente antifúngico y un agente antibacteriano. La invención se refiere adicionalmente a métodos terapéuticos para el uso de tales composiciones en mujeres que tienen infecciones mixtas fúngicas y bacterianas del sistema vulvovaginal . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La vaginitis infecciosa abarca un intervalo de afecciones que implican infección microbiana de la vagina, inflamación asociada a la misma, que en algunos casos se extiende a la vulva. Supone un número estimado de 15 millones de visitas a consultas médicas al año en los Estados Unidos, y con la disponibilidad de remedios sin receta particularmente para infecciones por candidas, muchos casos adicionales se medican sin diagnóstico profesional. Los agentes infecciosos implicados en la vaginitis incluyen: (a) hongos, más particularmente levaduras, especialmente Candida spp., incluyendo uno o más de C. albicans, C. dubliniensis, C. glabra ta , C. kefyr, C. krusei , C. lusi taniae, C. neoformans, C. parasilopsis y C. tropicalis, de las que la más común es C. albicans; (b) bacterias, comúnmente una diversidad de especies incluyendo una o más de Bacteroides spp., Gardnerella vaginalis , Mobil uncus spp., Micoplasma hominis y Peptostreptococcus spp., más comúnmente con G. vaginalis de forma predominante; y (c) protozoos, especialmente Trichomonas vaginalis . Las infecciones por candidas, denominadas en la presente memoria de forma colectiva candidiasis vulvovaginales (VVC) , son la causa mejor conocida de vaginitis y se cree que afectan aproximadamente al 75% de las mujeres al menos una vez durante su vida. La VVC generalmente no se transmite por vía sexual. La vaginosis bacteriana (BV) , una expresión colectiva usada en la presente memoria para afecciones vaginales o vulvovaginales provocadas por una infección bacteriana, se considera generalmente una enfermedad transmitida por vía sexual aunque pueden suceder otros medios de transmisión. Los síntomas de VVC y BV incluyen irritación (manifestándose, por ejemplo, como rojez, quemazón y/o prurito) , dispareunia y una secreción anormal, que en el caso de BV tiende a tener un olor a pescado. Otros criterios diagnósticos incluyen un pH vaginal inferior de aproximadamente 4,7 en VVC o superior a de aproximadamente 4,7 en BV, y presencia de "células indicio" (células epiteliales que tienen un aspecto granular) en BV. Típicamente, la VVC es una molestia, a menudo muy incómoda para el paciente, pero está relativamente rara vez implicada en el desarrollo de afecciones más graves o con peligro para la vida. Por otro lado, la BV, si no se trata, puede conducir a afecciones graves, tales como cervicitis, enfermedad inflamatoria pélvica, displasia cervical, infecciones del tracto urinario, infecciones postoperatorias, susceptibilidad aumentada a infecciones virales, incluyendo VIH y HSV-2, y, en mujeres embarazadas, parto prematuro, ruptura pretérmino de membranas, infección intra-líquido amniótico, parto pretérmino y endometritis posparto. Pueden coexistir infecciones bacterianas y por candidas. La infección mixta bacteriana y candidiásica (en la presente memoria "BV/VVC") sucede en hasta aproximadamente un quinto de los casos de vaginitis. Por ejemplo, Redondo-Lopez et al . (1990), Sex. Transm. Dis. 17 (1): 51-53, informó de que en 132 episodios de vaginitis sintomática en 35 pacientes con síntomas recurrentes, se observó que el 15% implicaban una infección mixta de BV/VVC.

En otro estudio, Ferris et al , (2002), Obstet. Gynecol. 99 (3) : 419-425, informó de que de 95 mujeres que estaban a punto de tratarse para VVC, se confirmó que el 34% tenían VVC sola, el 19% tenían BV sola y el 19% tenían una infección mixta de BV/VVC. Un problema significativo es que tales infecciones mixtas están infradiagnosticadas y la automedicación o el tratamiento por prescripción se produce como para la infección fúngica o bacteriana sola. Tanto hongos, tales como Candida a lbicans , como bacterias, tales como Gardnerella vaginalis , son patógenos oportunistas, por lo tanto, en el caso de una infección mixta, la eliminación de uno puede conducir al rápido desarrollo de la población del otro. Por lo tanto, por ejemplo, una infección mixta de BV/VVC tratada solamente por vía tópica con un agente antifúngico tal como butoconazol puede convertirse rápidamente en una infección grave de BV, que requiere entonces un tratamiento antibacteriano de seguimiento, como una aplicación tópica adicional o una terapia sistémica (por ejemplo, antibiótico oral). Las implicaciones de tal diagnóstico erróneo pueden no ser triviales, especialmente considerando las graves afecciones a las que puede conducir la BV si no se trata. Por tanto, existe una necesidad en la técnica de un medicamento y un método para usar el mismo que trate de forma práctica y de forma eficaz infecciones de BV y mixtas de BV/VVC . La patente de Estados Unidos N° 4.551.148 de Riley et al . propone un sistema de liberación controlada para suministro de fármaco vaginal, que comprende celdas unitarias que tienen una fase interna no lipoidea y una fase externa continua lipoidea. Está presente un agente activo al menos en la fase interna. La patente de Estados Unidos N° 5.266.329 de Riley propone un sistema de suministro vaginal de este tipo que tiene un imidazol antifúngico, ilustrado por metronidazol, como el agente activo. Thompson & Levinson (2002), Drug Delivery Systems & Sciences 2 (1), 17-19, describe un sistema de suministro de fármaco tópico bioadhesivo conocido en ese documento como el sistema VagiSite, que tiene un sistema de emulsión de agua en aceite con una proporción de fase interna elevada, que proporciona una plataforma de suministro para la administración de entidades farmacológicas activas en la cavidad vaginal. Describen que el sistema VagiSite está incorporado en la crema vaginal antifúngica Gynazole-1®, que contiene el 2% en peso de nitrato de butoconazol.

La publicación de solicitud de patente de Estados Unidos N° 2003/0180366 de Kirschener et al . describe una composición adecuada para el suministro de fármaco vaginal, que comprende una emulsión esencialmente de pH neutro que tiene una fase interna soluble en agua y una fase externa insoluble en agua, donde la fase interna comprende una fase tamponada con ácido que comprende un fármaco, que puede ser, a modo de ejemplo, un agente antifúngico o un agente antibacteriano. El ejemplo I en ese documento proporciona una composición tal que comprende el agente antibacteriano metronidazol en una cantidad del 0,75% en peso. El ejemplo II en ese documento proporciona una composición tal que comprende el agente antibacteriano fosfato de clindamicina en una cantidad del 2,8% en peso. La patente de Estados Unidos N° 5.055.303 de Riley describe una composición sólida, por ejemplo, un supositorio, que comprende una emulsión de agua en aceite que puede llevar un agente activo. Se ha determinado que la composición es adecuada para la inserción en un orificio corporal y que se funde a la temperatura corporal para formar una crema que tiene una liberación controlada y propiedades bioadherentes .

La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2003/0225034 de Floros et al . menciona que para el tratamiento de la vaginitis se pueden administrar lípidos tensioactivos junto con una o más medicaciones, incluyendo antibióticos y antifúngicos . Los ejemplos de antibióticos que se dice que son adecuados incluyen ampicilina, ceftriaxona, clindamicina, metronidazol y tetraciclina . Los ejemplos de antifúngicos que se dice que son adecuados incluyen miconazol, clotrimazol, econazol, butoconazol, tioconazol y terconazol . SUMARIO DE LA INVENCIÓN Ahora se proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) un agente antibacteriano en una cantidad antibacterianamente eficaz; y (b) un agente antifúngico en una cantidad antifúngicamente eficaz. La composición está adaptada para la aplicación a una superficie vulvovaginal, por ejemplo, una superficie de la mucosa vaginal y tiene al menos una fase interna no lipoidea y al menos una fase externa lipoidea que es bioadhesiva a tal superficie. En una realización, el agente antibacteriano comprende clindamicina o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, fosfato de clindamicina; y el agente antifúngico comprende butoconazol o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, nitrato de butoconazol.

La composición es típicamente una emulsión de agua en aceite y se puede presentar a modo de ejemplo en una forma semisólida descrita en la técnica farmacéutica como una crema. Se proporciona además un sistema de suministro antibacteriano y antifúngico vaginal que comprende una crema de este tipo y un aplicador para facilitar la administración a una superficie de la mucosa vaginal. Además se proporciona adicionalmente un método para tratar una infección mixta de BV/VVC, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica, como se describe en la presente memoria, en una superficie vulvovaginal, por ejemplo, una superficie de la mucosa vaginal. En algunas realizaciones, tal método puede proporcionar un tratamiento de "una dosis para la curación" para la infección mixta. Estas y otras realizaciones se describen con más detalle en la siguiente descripción detallada. DESCRIPCIÓN DETALLADA La forma particular de una composición útil en la presente memoria no está limitada y puede ser, por ejemplo, una crema, un gel, una espuma, un comprimido, óvulo o supositorio vaginal, un tampón, un implante tal como un anillo, etc. Sin embargo, en la presente memoria es de particular interés una composición en la forma de una emulsión de agua en aceite como se describe de forma general en cualquiera de la Patente de Estados Unidos N° 4.551.148, Patente de Estados Unidos N° 5.055.303, Patente de Estados Unidos N° 5.266.329 o la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2003/0180366 a las que se ha hecho referencia anteriormente o como se describe a continuación en la presente memoria. Tal emulsión de agua en aceite se puede presentar en una forma sólida, por ejemplo, como un supositorio vaginal, o en una forma semisólida, por ejemplo, como una crema vaginal, y tiene propiedades bioadhesivas . Una "superficie vulvovaginal" en la presente memoria indica una superficie externa o interna de los genitales femeninos, incluyendo superficies mucosas en la cavidad vaginal y superficies no mucosas de la vulva y de áreas inmediatamente circundantes de la piel. En algunas realizaciones, la composición está más específicamente adaptada para la aplicación a una superficie de la mucosa vaginal y la fase externa de la composición es bioadhesiva, es decir, mucoadhesiva a tal superficie. En una realización, la composición se formula como un sistema de suministro vaginal bioadhesivo como se describe por Thompson & Levinson (2002), en la obra citada con el nombre VagiSite o un sistema de suministro vaginal sustancialmente equivalente al mismo, incluyendo como agentes activos un agente antibacteriano y un agente antifúngico. La Publicación de Patente Internacional N° WO 2005/087270, incorporada en la presente memoria como referencia pero sin admitir que sea técnica antecedente de la presente invención, menciona el sistema VagiSite como una opción para el suministro de una combinación de medicamentos antivaginitis . La bioadhesión, por ejemplo, a una superficie de la mucosa vaginal, es una propiedad importante de las composiciones de la invención. Se cree, sin ceñirse a una teoría, que la bioadhesión permite un suministro sostenido y controlado del agente antibacteriano, del agente antifúngico o ambos a lo largo del tiempo. Las ventajas con respecto a sistemas de suministro vaginal convencionales que muestran menos o que no muestran bioadhesión incluyen uno o más de: (a) minimización de pérdida de la composición desde el sitio de la aplicación; (b) idoneidad para la aplicación en cualquier momento del día, no estando limitado a la hora de acostarse; (c) disminución de la exposición al agente activo, en particular, de la exposición sistémica, durante el desarrollo de la terapia; (d) disminución de la dosis de agente activo total que proporciona una respuesta clínica aceptable; (e) liberación continua del agente activo durante un periodo prolongado; (f) alivio más rápido de los síntomas; y (g) potencial para terapia de dosis única. Se cree, sin ceñirse a una teoría, que la propiedad bioadhesiva de una composición de la invención reside, al menos en parte, en la naturaleza lipoidea de la fase externa de la composición, que repele la humedad y, por lo tanto, resiste la dilución y la eliminación mediante la secreción vaginal normal. Se cree además, de nuevo sin ceñirse a una teoría, que la fase externa lipoidea sirve para secuestrar la fase interna no lipodea; en realizaciones en las que están presentes el agente antibacteriano, el agente antifúngico o ambos parcialmente o completamente en la fase interna, la carga de agente activo se secuestra de forma similar, permitiendo que la liberación del agente activo se gradúe lentamente a lo largo del tiempo. Las propiedades bioadhesivas y de liberación controlada o sostenida de una composición que incorpora un sistema de suministro vaginal conocido como el sistema Site Reléase® (SR) útil en la presente memoria se han demostrado en estudios resumidos por Merabet et al . (2005), Expert Opin. Drug Deliv. 2 (4): 769-777, incorporados en la presente memoria como referencia pero sin admitir que sean técnica antecedente de la presente invención. Una crema vaginal "convencional", usada, por ejemplo, como una composición comparativa para evaluar una composición de crema vaginal que realiza la crema SR, en la presente memoria se refiere a una emulsión semisólida que tiene una fase continua acuosa o no lipoidea y una fase discontinua o dispersa no acuosa o lipoidea, es decir, una emulsión de aceite en agua, en la que el agente activo se solubiliza o se dispersa en la fase continua. Típicamente, esto permite el contacto inmediato del agente activo con la superficie vulvovaginal a la que se aplica la composición, pero también permite la dilución, el aclarado y la pérdida de la composición desde esa superficie, disminuyendo el tiempo de contacto con la superficie y con los patógenos bacterianos y/o fúngicos a los que se dirige. Las cremas vaginales convencionales que comprenden un agente antibacteriano y/o un agente antifúngico, por lo tanto, se tienen que administrar generalmente de forma repetida, por ejemplo, aproximadamente de 3 a 7 veces por semana, para proporcionar una respuesta clínicamente aceptable. Tal aplicación repetida aumenta el potencial de suministro sistémico del agente activo y, por lo tanto, aumenta el potencial de efectos secundarios adversos y también aumenta la probabilidad de irritación tisular. Weinstein et al . (1994), Clin. Ther. 16 (6): 930-934, estudiaron el tiempo de retención de cremas vaginales que contenían el 2% de nitrato de butoconazol. Se trataron un total de 16 mujeres sanas por via intravaginal con una crema vaginal convencional o una crema SR bioadhesiva y se controlaron diariamente a lo largo de 7 días para determinar la cantidad de crema residual detectada dentro de la cavidad vaginal mediante un hisopo ginecológico. Se informó de un tiempo de retención medio de 4,2 días para la crema SR, en comparación con aproximadamente 2,5 días para la crema convencional . Thomson y Levinson (2002), en la obra citada, describieron un estudio en el que 28 mujeres sanas recibieron tratamiento intravaginal con una crema vaginal antifúngica convencional o una crema SR bioadhesiva que contenía el mismo agente antifúngico, en cada caso, como una dosis única. Las mujeres llevaron minitampones durante un período de 48 horas para evaluar la pérdida de producto desde la cavidad vaginal. En cada momento estudiado (3, 6, 24 y 48 horas después de la administración) , se describió que la pérdida de producto era mayor con la crema convencional que con la crema SR. Globalmente, la pérdida se redujo más del 50% con la crema SR. Las cremas vaginales convencionales requieren comúnmente la aplicación a la hora de acostarse para utilizar la ventaja de una posición supina de la paciente durante varias horas, que puede ayudar a retener la crema dentro de la cavidad vaginal. La propiedad bioadhesiva y la retención vaginal mejorada por lo tanto de una crema vaginal de la invención puede permitir la aplicación en cualquier momento conveniente del día. Thomson y Levinson (2002), en la obra citada, también describieron análisis in vi tro de propiedades de liberación de nitrato de butoconazol de una crema vaginal convencional y una crema que incorpora el sistema SR, usando un tampón acetato de pH 4,3 diseñado para simular el fluido vaginal. Se describió que la crema convencional se desintegra rápidamente y comienza a liberar el agente activo inmediatamente, liberándose sustancialmente toda la carga útil del agente activo en el intervalo de 1 a 4 horas. Por el contrario, se describió que la crema SR liberaba el agente activo de forma continúa a lo largo de aproximadamente 7 días. Las propiedades bioadhesivas y de liberación sostenida de una crema vaginal de la invención pueden permitir que una dosis relativamente baja de un agente activo proporcione una respuesta clínicamente aceptable al menos sustancialmente igual a la proporcionada por una dosis mucho mayor del agente activo administrado en la forma de una crema convencional. En particular, una administración única de una crema de la invención puede proporcionar una respuesta clínicamente aceptable al menos sustancialmente igual a la proporcionada por una crema convencional administrada más de una vez, por ejemplo, de forma repetida de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 veces a lo largo de una semana. A este respecto se señala que las reacciones farmacológicas adversas generalmente están relacionadas con la dosis, con la aparición de nuevos efectos adversos o la exacerbación de efectos adversos existentes cuando se aumenta la dosis. Por lo tanto, una composición de la invención tiene el potencial de proporcionar un perfil de seguridad mejorado. Esto es especialmente cierto con respecto a los efectos adversos resultantes del suministro sistémico. El efecto dosificador del fármaco con un perfil de liberación sostenida permitido por las presentes composiciones tiende a disminuir el suministro sistémico, aunque todavía proporciona un suministro terapéuticamente eficaz en el sitio de administración. Una composición de la invención comprende, típicamente, una multiplicidad de celdas unitarias, que son las unidades de repetición básicas del sistema de suministro y no son divisibles sin perder al menos algunas de las propiedades útiles en la presente memoria. Cada celda unitaria tiene fases internas y externas, correspondientes a las fases internas y externas de la composición a la que se ha hecho referencia anteriormente. Las composiciones de la invención se pueden describir usando clasificaciones convencionales, por ejemplo, como emulsiones, emulsiones/dispersiones, emulsiones dobles, suspensiones dentro de emulsiones, supositorios, espumas, cremas, óvulos, insertos, etc. Las composiciones habituales de la invención están en la forma de emulsiones de agua en aceite que tienen una proporción de fase interna de media a alta (expresada como porcentaje del volumen total ocupado por la fase interna), por ejemplo, mayor de aproximadamente el 60%, mayor de aproximadamente el 70% o mayor de aproximadamente el 75% en volumen. Las composiciones de la invención incluyen líquidos o semisólidos que tienen una viscosidad de aproximadamente 5.000 a aproximadamente 1.000.000 centipoises, por ejemplo, de aproximadamente 100.000 a aproximadamente 800.000 centipoises. En determinadas realizaciones, la composición es un crema vaginal que tiene una viscosidad de aproximadamente 5.000 a aproximadamente 750.000 centipoises, por ejemplo, de aproximadamente 350.000 a aproximadamente 550.000 centipoises. Generalmente, una crema vaginal es una emulsión semisólida de agua en aceite y comprende un agente emulsionante. Se cree, sin ceñirse a una teoría, que la bioadherencia de la composición a la superficie vulvovaginal, por ejemplo, la superficie de la mucosa vaginal, requiere que la composición tenga suficiente viscosidad para conservar su integridad cuando se aplica a tal superficie. Los ingredientes opcionales que pueden aumentar la viscosidad, entre otras propiedades, incluyen cera microcristalina, dióxido de silicio coloidal y diversos polímeros farmacéuticamente aceptables incluyendo polisacáridos, polímeros celulósicos tales como carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etc., polietilenglicol, polímeros de acrilato y similares. Las composiciones sólidas que comprenden una emulsión de agua en aceite se funden típicamente a la temperatura temporal para formar una crema bioadhesiva sustancialmente como se ha descrito anteriormente. La fase interna es típicamente discontinua y, como se ha indicado anteriormente, es no lipoidea. El carácter no lipoideo de la fase interna la hace miscible con agua. A modo de ejemplo, la fase interna comprende agua, glicerina, propilenglicol, sorbitol o una combinación de dos o más de los mismos. Generalmente, la fase interna tiene una elevada presión osmótica. La fase interna puede ser por sí misma monofásica, bifásica o multifásica, adoptando la forma, por ejemplo, de una solución, suspensión, emulsión o combinación de las mismas. La fase interna comprende opcionalmente uno o más sólidos suspendidos, agentes emulsionantes y/o dispersantes, potenciadores osmóticos, reticulantes, diluyentes, agentes tamponantes, agentes quelantes, conservantes, fragancias, colores y otros materiales. Opcionalmente, la fase interna se tampona con ácido hasta un pH interno de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 6,0, por ejemplo, de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5,5 o de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 5,0. En una realización, la fase interna se tampona con ácido hasta un pH interno que es sustancialmente óptimo para el entorno vaginal, es decir, un pH que no provoca una irritación, prurito u otra molestia sustancial y/o convierte el entorno vaginal en menos favorable para patógenos comunes incluyendo patógenos fúngicos y bacterianos. Típicamente, dicho pH es de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 5,0, por ejemplo de aproximadamente 4,5. La fase externa es típicamente continua (en tales sistemas, las celdas unitarias adyacentes tienen fases externas comunes) y, como se ha indicado, es lipoidea. El término "lipoidea" en la presente memoria puede concernir a cualquiera de un grupo de compuestos orgánicos incluyendo grasas neutras, ácidos grasos, ceras, fosfatidas, vaselina, esteres de ácidos grasos de alcoholes monopróticos, aceites minerales, etc. que tenga las siguientes propiedades: insoluble en agua; soluble en alcohol, éter, cloroformo y otros disolventes grasos; y que muestre un aspecto oleoso. Los ejemplos de aceites adecuados son aceites minerales que tienen una viscosidad de aproximadamente 5,6 a aproximadamente 68,7 centistokes, por ejemplo, de aproximadamente 25 a aproximadamente 65 centistokes, y aceites vegetales tales como aceites de coco, almendra de palma, manteca de cacao, semilla de algodón, cacahuete, oliva, palma, girasol, sésamo, maíz, cártamo, semilla de colza (colza) y de soja y triglicéridos líquidos fraccionados de ácidos grasos de cadena corta de origen natural. El término "lipoideo" también puede referirse a compuestos anfífilos, incluyendo, por ejemplo, fosfolípidos naturales y sintéticos. Los fosfolípidos adecuados pueden incluir, por ejemplo, esteres de fosfatidilcolina tales como dioleoilfosfatidilcolina, dimiristoilfosfatidilcolina, dipentadecanoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y diestearoilfosfatidilcolina (DSPC); esteres de fosfatidiletanolamina tales como dioleilfosfatidiletanolamina y dipalmitoilfosfatidiletanolamina (DPPE); fosfatidilserina; fosfatidilglicerol ; fosfatidilinositol; etc. En una realización, la fase externa comprende un componente de fosfolípido, por ejemplo, un componente de lecitina, más particularmente, un componente de lecitina refinada. Sin ceñirse a una teoría, se cree que las lecitinas refinadas u otros materiales de fosfolipidos pueden permanecer en la interfaz de aceite-agua de una emulsión de agua en aceite y conferir una estabilidad mejorada a la emulsión, especialmente cuando está presente un agente activo que tiene propiedades tensioactivas que tienden a alterar la estabilidad de la emulsión. Una lecitina preferida comprende no menos de aproximadamente el 70%, por ejemplo, no menos de aproximadamente el 80% de fosfatidilcolina. El contenido de fosfatidilcolina de la lecitina puede ser tan alto como de aproximadamente el 93% o incluso mayor. La lecitina de calidad alimentaria no puede considerarse aceptable en formulaciones específicas. Un ejemplo de una lecitina refinada que es generalmente adecuada es Phospholipon 90™, disponible de American Lecithin Co . Los compuestos anfífilos distintos de fosfolípidos también pueden actuar, opcionalmente, junto con un fosfolipido, como agentes emulsionantes en una composición de la invención. Puede usarse cualquier agente emulsionante farmacéuticamente aceptable o combinación de los mismos incluyendo, aunque sin limitación, monoglicéridos y diglicéridos de cadena media y larga, tales como monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoisoestearato de glicerilo y monopalmitato de glicerilo, esteres de poliglicerilo de ácidos grasos, tales como oleato de poligliceril-3 y esteres y diésteres de polietilenglicol de ácidos grasos tales como dipolihidrooxiestearato PEG-30. Dichos agentes pueden funcionar también como emolientes en la composición. Se prefieren generalmente agentes emulsionantes solubles en la fase externa. En una realización se usa una mezcla de mono y diglicéridos sola o con adición de un jabón metálico tal como estearato de aluminio.

Las composiciones de emulsión de agua en aceite de la invención típicamente son deformables a temperaturas fisiológicas (de aproximadamente 37°C) aunque, a diferencia de las cremas convencionales, no pierden rápidamente su integridad tras la aplicación a una superficie de la mucosa vaginal. En general, por lo tanto, no dan como resultado pérdidas ofensivas o de otro modo inaceptables desde la cavidad vaginal después de la administración. Puesto que la descomposición física de dichas composiciones se produce durante un periodo prolongado, los componentes no acuosos se absorben o liberan desde la cavidad vaginal a una velocidad generalmente indetectable, sin constituir un aumento sustancial respecto a las velocidades normales de secreción vaginal . La liberación del agente antibacteriano, del agente antifúngico o ambos a partir de una composición de la invención puede ocurrir por uno o más mecanismos, ninguno de los cuales es limitante de la presente invención. Dichos mecanismos pueden incluir difusión, por ejemplo, a partir de la fase interna a través de la fase externa hacia la mucosa vaginal; la rotura de las celdas unitarias; la disolución de los particulados sólidos, etc. La dinámica de liberación puede ser lineal o no lineal.

Los factores de composición que afectan a la velocidad de liberación de cada agente activo pueden incluir cantidades relativas del agente activo presentes en las fases interna y externa; la proporción de fase interna; presión osmótica de la fase interna; pH de la fase interna; selección y cantidades relativas de compuestos lipoideos, incluyendo compuestos anfífilos y la fase externa, influencia de la difusibilidad de cada agente activo en su interior; tamaño de partícula donde el agente activo está en forma de particulado sólido; viscosidad de la composición; etc. Cada uno de estos factores puede modificarlo rutinariamente un especialista en la técnica basándose en lo descrito en la presente memoria para optimizar la velocidad de liberación para situaciones específicas. En una composición que tiene el agente activo en la fase interna y que tiene una proporción de fase interna relativamente pequeña, la fase -externa tiende a formar una membrana relativamente gruesa a través de la cual debe pasar el segundo agente activo para liberarse; por consiguiente, la velocidad de liberación puede ralentizarse significativamente en dicha composición. Los factores fisiológicos que afectan a la velocidad de liberación de cada agente activo incluyen factores que afectan a la velocidad de degradación física o pérdida de integridad de la composición tales como cantidad de y naturaleza química de los fluidos y enzimas, pH, equilibrio químico, temperatura y fuerzas de cizalla que surgen del movimiento del cuerpo. Se cree que las fuerzas de cizalla no afectan a la integridad de las composiciones de la invención tan rápidamente o gravemente como en el caso de las cremas vaginales convencionales. La composición se adapta típicamente para liberar el agente antibacteriano, el agente antifúngico o ambos durante un periodo de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 10 días, tras la aplicación a una superficie vulvovaginal, por ejemplo, una superficie de la mucosa vaginal. Basándose en la descripción de esta memoria, incluyendo la descripción de documento incorporados por referencia a la misma, en particular las Patente de Estados Unidos mencionadas anteriormente N° 4.551.148 y 5.266.329, la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2003/0180366 y la solicitud principal de esta continuación parcial (publicada como la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2005/0095245 aunque no admitida como técnica anterior para la presente invención) , un especialista en la técnica sin demasiada experimentación puede ajustar la velocidad de liberación de cada agente activo de la composición para conseguir un periodo de liberación de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 10 días. En diversas realizaciones el periodo de liberación es uno de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 10 días, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 días, de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 días o de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 días. Por lo tanto, es posible un amplio intervalo de perfiles de liberación para cada agente activo. En una realización, al menos uno de los agentes activos presenta, en el día 1 después de la administración, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 25% de liberación; a los 2 días después de la administración, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 50% de liberación; a los 3 días después de la administración, de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 75% de la liberación; y a los 4 días después de la administración, de aproximadamente el 45% al 100% de liberación. La velocidad de liberación puede determinarse mediante ensayos in vivo o mediante cualquier método in vi tro adecuado. Un método in vi tro ilustrativo utiliza un sistema de celda de difusión de cámara abierta tal como un sistema de celda de Franz ajustado, típicamente, con una membrana sintética inerte apropiada tal como polisulfona, éster mixto de acetato de celulosa/nitrato o politetrafluoroetileno del espesor adecuado, por ejemplo, 70 µm. El medio receptor debe ser uno en el que el agente activo de interés sea soluble, por ejemplo, un medio de agua/etanol. Una composición de ensayo se sitúa uniformemente sobre la membrana (ilustrativamente, aproximadamente 300 mg de una composición semisólida tal como una crema constituyen una cantidad adecuada para su colocación en una membrana de 25 mm de diámetro) y se mantiene ocluida a para evitar la evaporación de disolvente y los cambios de composición. Esto corresponde a una condición de dosis infinita. Se retira para análisis una alícuota del fluido receptor a los intervalos apropiados y se sustituye con una alícuota de fluido receptor reciente, de manera que la membrana permanezca en contacto con el fluido de receptor durante todo el periodo del estudio de liberación. Un estudio de velocidad de liberación tal como el descrito anteriormente típicamente se replica y puede realizarse usando una composición patrón que tiene propiedades de liberación conocidas para comparación. Un "periodo de liberación" o una expresión equivalente se refiere en este documento a un periodo durante el cual el agente activo se hace disponible para la absorción y el efecto farmacológico (en el presente caso, antibacteriano o antifúngico) , ocurriendo dicho efecto típicamente en o cerca del sitio de absorción, por ejemplo en la cavidad vaginal. De esta manera, el "periodo de liberación" empieza cuando comienza sustancialmente la liberación (por ejemplo, de inmediatamente a aproximadamente 1 hora después de la administración o después en el caso de una composición de liberación retardada) y termina cuando sustancialmente no hay más agente activo disponible para liberación (por ejemplo, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 10 días después del comienzo del periodo de liberación) . El agente antibacteriano, el agente antifúngico o ambos pueden estar presentes en una o ambas de las fases interna y externa. En una realización, ambos agentes están presentes al menos en parte en la fase interna de la composición y pueden estar en forma dispersada, por ejemplo, en solución o suspensión en la misma, o en forma no dispersada. Opcionalmente, sustancialmente todo el agente antibacteriano y/o sustancialmente todo el agente antifúngico puede estar presente en la fase interna. La solubilización de uno o ambos agentes puede conseguirse, por ejemplo, usando un codisolvente y/o tensioactivo. Algunos agentes, por ejemplo, los agentes antibacterianos metronidazol y fosfato de clindamicina, son fácilmente solubles en agua o se solubilizan fácilmente y dichos agentes están presentes, típicamente, al menos en parte en solución en la fase interna. Habitualmente, sin embargo, uno o ambos agentes pueden estar presentes al menos en parte en forma de particulados, por ejemplo, en forma micronizada o en forma de nanopartículas y pueden dispersarse como una suspensión de particulado en la fase interna y/o externa. En diversas realizaciones, el agente antibacteriano, el agente antifúngico o ambos están presentes en agregados o liposomas dentro de la fase interna y/o externa. En composiciones que tienen uno o ambos agentes activos en forma de particulado sólido, puede usarse cualquier tamaño de partícula adecuado. Típicamente, sin embargo, puede ser difícil conseguir una buena estabilidad física donde una parte sustancial de las partículas de cualquier agente sea mayor de aproximadamente 250 µm de diámetro. De esta manera, generalmente es deseable para el agente antibacteriano y el agente antifúngico un tamaño de partícula Dgo (en el que el 90% en peso de las partículas son más pequeñas que el tamaño especificado) no mayor de aproximadamente 250 µm. Preferiblemente, al menos el 99% en peso de las partículas no son mayores de aproximadamente 250 µm de diámetro.

Los tamaños de partícula menores de aproximadamente 5 µm pueden ser útiles aunque el gasto de la reducción del tamaño de partícula puede no estar justificado por alguna mejora en la estabilidad o eficacia de dichos tamaños de partícula. Independientemente de ello, puede usarse si se desea tamaños de partícula menores de 0,4 µm (400 nm) o incluso menores de 50 nm. El agente antibacteriano puede comprender cualquier antibacteriano conocido en la técnica que sea útil en el tratamiento de infecciones bacterianas del sistema vulvovaginal. El antibacteriano puede ser uno dirigido de forma predominante a una categoría particular de bacterias patógenas, por ejemplo, aerobias, anaerobias, gram-negativas, gram-positivas, etc. Los ejemplos ilustrativos de antibacterianos que pueden ser útiles incluyen, sin limitación, acriflavina, ampicilina, ceftriaxona, cloranfenicol, clorquinaldol, clindamicina, yodoquinol, metronizadol, nimorazol, ornidazol, pivampicilina, secnidazol, espiramicina, tetraciclina, tinidazol, sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclas de los mismos y similares. En una realización, el agente antibacteriano comprende o consiste esencialmente en clindamicina, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, clorhidrato de clindamicina o fosfato de clindamicina. En una realización particular, el agente antibacteriano comprende o consiste esencialmente en fosfato de clindamicina. El agente antibacteriano está presente en la composición en una cantidad antibacterianamente eficaz. Las cantidades de clindamicina o de una sal o éster de la misma se expresa en la presente memoria como cantidades equivalentes de clindamicina (base libre) a menos que el contexto lo indique de otro modo. Puede usarse cualquier cantidad antibacterianamente eficaz de clindamicina o de sal o éster de la misma, pero típicamente se encontrará útil en una preparación de crema vaginal una cantidad equivalente de clindamicina de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 6% en peso, por ejemplo, de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 3% en peso. El agente antifúngico puede comprender cualquier antifúngico conocido en la técnica que sea útil en el tratamiento de infecciones fúngicas, especialmente candidiásicas, del sistema vulvovaginal. Los agentes antifúngicos ilustrativos incluyen, sin limitación, atovaquona, griseofulvina, nistatina, polimixina B, terbinafina y compuestos de imidazol y triazol tales como butoconazol, clotrimazol, econazol, fluconazol, isoconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol, oxiconazol, ravuconazol, saperconazol, sertaconazol, sulconazol, terconazol, tioconazol, voriconazol, sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclas de los mismos y similares. En una realización, el agente antifúngico comprende o consiste esencialmente en butoconazol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización particular, el agente antifúngico comprende o consiste esencialmente en nitrato de butoconazol. El agente antifúngico está presente en la composición en una cantidad antifúngicamente eficaz. Las cantidades de butoconazol o de una sal o éster del mismo se expresan en la presente memoria como cantidades equivalentes de nitrato de butoconazol a menos que el contexto lo indique de otro modo. Puede usarse cualquier cantidad antifúngicamente eficaz de butoconazol o de una sal o éster del mismo, pero típicamente se encontrará útil en una preparación de crema vaginal una cantidad equivalente de nitrato de butoconazol de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 6% en peso, por ejemplo, de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 3% en peso. Los especialistas en la técnica entenderán que los términos "antibacteriano" o "antifúngico", aplicados a un agente activo en la presente memoria, no son necesariamente mutuamente excluyentes. Un agente particular puede mostrar, hasta cierto grado, actividad tanto antifúngica como antibacteriana. Algunos agentes, por ejemplo, determinados imidazoles incluyendo metronidazol, se utilizan en la presente memoria principalmente por su actividad antibacteriana, pero también poseen un grado útil de actividad antifúngica (incluyendo anticandidiásica) y, en algunos casos, antiprotozoaria (incluyendo antitricomoniásica) . Cuando un agente de este tipo se incluye en una composición de la invención como un agente antibacteriano, por lo tanto, son posibles algunos beneficios adicionales en la complementación de la actividad de un agente antifúngico (por ejemplo, butoconazol) contra un patógeno fúngico tal como C. albicans . En una realización, un agente activo, por ejemplo, el metronidazol antibacteriano, está presente al menos en una parte sustancial en la fase interna de la composición y está sustancialmente solubilizado en la misma, y otro agente activo, por ejemplo, el nitrato de butoconazol antifúngico, asimismo está presente al menos en una parte sustancial en la fase interna pero está sustancialmente en forma particulada y suspendido en la misma Un ejemplo particular de una composición de crema vaginal de la invención comprende fosfato de clindamicina en una cantidad equivalente de clindamicina de aproximadamente el 2% en peso y nitrato de butoconazol en una cantidad de aproximadamente el 2% en peso. La composición tiene (i) al menos una fase interna no lipoidea, (ii) al menos una fase externa lipoidea que es bioadhesiva a una superficie de mucosa vaginal; y (iii) un agente emulsionante, por ejemplo, que comprende un fosfolípido. El fosfato de clindamicina y el nitrato de butoconazol están presentes al menos en una parte sustancial en la fase interna. Otro ejemplo particular de una composición de crema vaginal de la invención comprende metronidazol en una cantidad de aproximadamente el 0,75% en peso y nitrato de butoconazol en una cantidad de aproximadamente el 2% en peso. La composición tiene (i) al menos una fase interna no lipoidea, (ii) al menos una fase externa lipoidea que es bioadhesiva a una superficie de mucosa vaginal; y (iii) un agente emulsionante, por ejemplo, que comprende un fosfolípido. El fosfato de clindamicina y el nitrato de butoconazol están presentes al menos en una parte sustancial en la fase interna.

A modo de ejemplo, los ingredientes excipientes en una composición de crema vaginal de la invención pueden incluir agua, sorbitol (por ejemplo, en la forma de una solución de sorbitol) , lecitina, al menos un monoglicérido de cadena larga, por ejemplo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoisoestearato de glicerilo o monopalmitato de glicerilo, al menos un éster de ácido graso de poliglicerilo o polietilenglicol, por ejemplo, poligliceril-3-oleato o PEG-30 dipolihidroxiestearato, un agente quelante, por ejemplo, edetato disódico, al menos un conservante antimicrobiano, por ejemplo, metilparabeno y/o propilparabeno, aceite mineral y cera microcristalina. Una cantidad de dosificación unitaria de una composición de la invención es una cantidad adecuada para una administración única a una superficie vulvovaginal, por ejemplo, una superficie de la mucosa vaginal, como se describe en la presente memoria. De forma mucho más práctica para el paciente, la composición se proporciona en alícuotas de dosis unitarias, típicamente envasadas individualmente, pero éste no es un requerimiento de la presente invención. Una alícuota de dosis unitaria conveniente de una crema vaginal es una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 g, aunque si se desea se pueden usar cantidades mayores o menores, por ejemplo, tan pequeñas como de aproximadamente 0,1 g o tan grandes como de aproximadamente 25 g. Una cantidad de dosificación unitaria particularmente adecuada de una crema vaginal es de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 g, por ejemplo, de aproximadamente 5 g. Cuando una cantidad de dosificación unitaria es menor, puede ser deseable aumentar la concentración de agente activo en la composición y viceversa. De forma práctica, se puede proporcionar una cantidad de dosificación unitaria de una crema vaginal de la invención en un recipiente o aplicador precargado, por ejemplo, un aplicador similar al usado para la crema vaginal Gynazole-1® de KV Pharmaceutical Co . , St Louis, MO. Un sistema de suministro de antibacteriano y antifúngico que comprende una composición de crema vaginal de la invención, por ejemplo, un aplicador desechable, más particularmente un aplicador desechable precargado con una cantidad de dosificación unitaria de la composición, es una realización de la invención. Se puede preparar una composición de la invención en la forma de una crema vaginal por procesos discontinuos o continuos conocidos para preparar cremas farmacéuticas. Como en la preparación de emulsiones convencionales, se aplica fuerza de cizalla a los componentes usando una mezcladora, homogeneizadora, molino, superficie de choque, ultrasonido, agitación o vibración. Sin embargo, a diferencia de emulsiones convencionales, las emulsiones de agua en aceite de la invención se deben preparar normalmente usando mezcla con cizalla a un nivel relativamente bajo para evitar la destrucción de la emulsión por un exceso de energía. A modo de ejemplo, las fases interna y externa se preparan en primer lugar de forma separada. En un proceso discontinuo típico, la fase interna se añade a la fase externa mientras que se mezcla en una mezcladora de tipo planetario u otra adecuada hasta que se forma una emulsión estable. Las tasas de adición y las velocidades de mezcla se pueden ajustar para optimizar la formación y la viscosidad de la emulsión. En un proceso continuo típico, la fase externa se introduce en una mezcladora continua que comprende una pluralidad de paletas, hasta que alcanza el nivel de la paleta inferior en la cámara de mezcla. Después se introducen las dos fases de forma simultánea a través del fondo de la mezcladora en una proporción adecuada a medida que las paletas rotan para aplicar cizalla a los componentes. La emulsión terminada emerge a través de la parte superior de la mezcladora. El caudal a través de la cámara de mezcla y la velocidad de mezcla se pueden ajustar para optimizar la formación y viscosidad de la emulsión. Una composición de la invención se puede administrar por vía típica a superficies externas de la vulva y/o a áreas circundantes de la piel. Además o como alternativa, la composición se puede administrar por vía intravaginal. En una realización, la composición es una crema vaginal y se administra por vía intravaginal en una cantidad de dosificación unitaria, como se ha definido anteriormente, a una superficie de la mucosa vaginal. Una crema vaginal de la invención se puede administrar para que contacte con una superficie mucosa en la cavidad vaginal mediante, por ejemplo, un aplicador que está opcionalmente precargado con una cantidad de dosificación unitaria única de la crema. Con el paciente en una posición supina, se puede insertar suavemente la punta del aplicador profundamente en la vagina, por ejemplo, en el fondo de saco vaginal posterior, y la crema se puede liberar por la punta presionando sobre un émbolo del aplicador. Un método de la invención para tratar una infección mixta de BV/VVC comprende administrar una composición farmacéutica, por ejemplo, una composición de crema vaginal, como se describe en la presente memoria, a una superficie vulvovaginal, por ejemplo, una superficie de la mucosa vaginal. Tal método puede usarse también para tratar una afección secundaria que surja de una infección mixta de ese tipo. Tal método puede implicar la administración repetida de una cantidad de dosificación unitaria de la composición hasta que se obtenga una respuesta clínicamente aceptable; sin embargo, una ventaja de al menos algunas composiciones de la invención con respecto a cremas vaginales convencionales es que a menudo se puede obtener una respuesta clínicamente aceptable con una única administración. Un método en el que una única administración de una cantidad de dosificación unitaria proporciona una respuesta clínicamente aceptable se conoce a menudo como una terapia de "una dosis para la curación", pero se entenderá que el término "curación" en el presente contexto no se refiere necesariamente a la eliminación total o permanente de la infección o al alivio total o permanente de todos los síntomas. Una respuesta clínicamente aceptable o "curación" en la presente memoria se puede evidenciar, a modo de ejemplo, por uno o más de los siguientes resultados: (a) resolución de los cuatro "criterios de Amsel" clínicos, en concreto, secreción vaginal normal, pH vaginal <4,7, <20% de células indicio en una preparación húmeda y prueba de " hiff" (prueba de aminas) negativa, como se describe por Amsel et al . (1983) Am. J. Med. 74: 14-22; (b) una "puntuación de Nugent" <4 por el método de interpretación de tinción gram de Nugent et a l . , (1991), J.

Clin. Microbiol. 29: 297-301; y (c) una respuesta negativa de un médico a la pregunta: "En su opinión, ¿requiere el paciente un tratamiento adicional para BV/VVC en este momento?". En una realización, un método terapéutico que usa una composición de la invención proporciona, mediante una administración única, una tasa de "curación" al menos sustancialmente igual a la proporcionada por de aproximadamente de 3 a aproximadamente 7 aplicaciones de una composición de crema vaginal convencional que contiene los mismos agentes antibacterianos y antifúngicos a la misma concentración que la composición de la invención, a lo largo de una semana. Un método de la invención se puede usar para el tratamiento de cualquier combinación de infecciones bacterianas y fúngicas presentes en el sistema vulvovaginal, incluyendo, sin limitación, infecciones que implican: (a) hongos, más particularmente levaduras, especialmente Candida spp., incluyendo uno o más de C. albicans, C. dubliniensis, C. glabra ta , C. kefyr, C. kruseí , C. lusi taniae, C. neoformans, C. parasilopsis y C. tropi calis, de las que la más común es C. albicans; y (b) bacterias, comúnmente una diversidad de especies incluyendo una o más de Bacteroides spp., Gardnerella vaginalis , Mobiluncus spp., Micoplasma hominis y Peptostreptococcus spp., más comúnmente con G. vaginalis de forma predominante. Se ha descrito una lista adicional de especies bacterianas identificadas en mujeres con BV por Fredricks et al . (2005) N. Engl. J. Med. 353: 1899-1911, incorporado en la presente memoria como referencia pero sin admitir que sea técnica antecedente de la presente invención. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son solamente ilustrativos y no limitan de ningún modo esta descripción. Las composiciones de crema vaginal que se detallan a continuación se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica para preparar emulsiones semi-sólidas, incluyendo procesos discontinuos y continuos como se han descrito anteriormente en la presente memoria.

Ejemplo 1: Crema vaginal, clindamicina + butoconazol * equivalente al 2,00% de clindamicina Ejemplo 2: Crema vaginal, metronidazol + butoconazol Todas las patentes y publicaciones citadas en la presente memoria se incorporan como referencia en esta solicitud en su totalidad. Las palabras "comprenden" o "comprende" y "que comprende" se tienen que interpretar como incluyentes más que excluyentes .

Claims (36)

REIVINDICACIONES

1. El uso de una composición farmacéutica que comprende: (a) un agente antibacteriano en una cantidad antibacterianamente eficaz, y (b) un agente antifúngico en una cantidad antifúngicamente eficaz; en la preparación de un medicamento para la administración a una superficie vulvovaginal para tratar una infección mixta de vaginosis bacteriana y candidiasis vulvovaginal; donde la composición tiene al menos una fase interna no lipoidea y al menos una fase externa lipoidea que es bioadhesiva a la superficie vulvovaginal.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el agente antibacteriano comprende clindamicina o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que el agente antifúngico comprende butoconazol o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que la fase interna de la composición se tampona con ácido hasta un pH interno de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 6,0.

5. El uso de la reivindicación 1, en el que la fase interna de la composición se tampona con ácido hasta un pH interno que es sustancialmente óptimo para el entorno vaginal.

6. El uso de la reivindicación 1, en el que la superficie vulvovaginal a la que se administra la composición es una superficie de mucosa vaginal.

7. El uso de la reivindicación 6, en el que después de la aplicación de la composición a la superficie de mucosa vaginal, los agentes antibacteriano y antifúngico tienen cada uno un periodo de liberación de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 10 días.

8. El uso de la reivindicación 6, en el que después de la aplicación de la composición a la superficie de mucosa vaginal, los agentes antibacteriano y antifúngico tienen cada uno un periodo de liberación de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 10 días.

9. El uso de la reivindicación 6, en el que al menos uno de dichos agentes muestra, en el día 1 después de la administración, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 25% de liberación; a los 2 días después de la administración, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 50% de liberación; a los 3 días después de la administración, de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 75% de la liberación; y a los 4 días después de la administración, de aproximadamente el 45% al 100% de liberación.

10. El uso de la reivindicación 6, en el que la composición está en una forma de una crema vaginal.

11. El uso de la reivindicación 10, en el que el agente antibacteriano comprende clindamicina o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma, y el agente antifúngico comprende butoconazol o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El uso de la reivindicación 11, en el que la clindamicina o la sal o el éster de la misma está presente en una cantidad equivalente de clindamicina de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 6% en peso.

13. El uso de la reivindicación 11, en el que la clindamicina o la sal o el éster de la misma está presente en una cantidad equivalente de clindamicina de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 3% en peso.

14. El uso de la reivindicación 11, en el que el butoconazol o la sal o el éster del mismo está presente en una cantidad equivalente de nitrato de butoconazol de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 6% en peso.

15. El uso de la reivindicación 11, en el que el butoconazol o la sal o el éster del mismo está presente en una cantidad equivalente de nitrato de butoconazol de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 3% en peso

16. El uso de la reivindicación 10, en el que el agente antibacteriano comprende fosfato de clindamicina y el agente antifúngico comprende nitrato de butoconazol.

17. El uso de la reivindicación 10, en el que la composición se aplica en una cantidad de dosificación única eficaz para proporcionar una respuesta clínica aceptable.

18. El uso de la reivindicación 17, en el que la cantidad de dosificación única es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 g.

19. El uso de la reivindicación 17, en el que una cantidad de dosificación única de aproximadamente 5 g de una composición de crema vaginal que comprende fosfato de clindamicina en una cantidad equivalente de clindamicina de aproximadamente el 2% en peso y nitrato de butoconazol en una cantidad de aproximadamente el 2% en peso se administra a una superficie de mucosa vaginal; teniendo la composición de crema vaginal (i) al menos una fase interna no lipoidea, (ii) al menos una fase externa lipoidea que es bioadhesiva a la superficie de mucosa vaginal; y (iii) un agente emulsionante; donde el fosfato de clindamicina y el nitrato de butoconazol están presentes al menos en una parte sustancial en la fase interna .

20. El uso de la reivindicación 17, en el que el agente emulsionante comprende un fosfolípido.

21. Una composición farmacéutica que comprende: (a) clindamicina o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente de clindamicina de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 6% en peso de la composición; (b) butoconazol o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad equivalente de nitrato de butoconazol de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 6% en peso de la composición; siendo la composición una crema vaginal que tiene al menos una fase interna no lipoidea y al menos un fase externa lipoidea que es bioadhesiva a una superficie de mucosa vaginal .

22. La composición de la reivindicación 21, en la que después de la aplicación de la composición a una superficie de mucosa vaginal, la clindamicina y el butoconazol tienen cada uno un periodo de liberación de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 10 días.

23. La composición de la reivindicación 21, en la que después de la aplicación de la composición a una superficie de mucosa vaginal, la clindamicina y el butoconazol tienen cada uno un periodo de liberación de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 10 días.

24. La composición de la reivindicación 21, en la que al menos uno de la clindamicina y el butoconazol muestra, en el día 1 después de la administración, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 25% de liberación; a los 2 días después de la administración, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 50% de liberación; a los 3 días después de la administración, de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 75% de la liberación; y a los 4 días después de la administración, de aproximadamente el 45% al 100% de liberación.

25. La composición de la reivindicación 21, en la que la clindamicina o la sal o el éster de la misma está presente en una cantidad equivalente de clindamicina de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 3% en peso.

26. La composición de la reivindicación 21, en la que el butoconazol o la sal o el éster del mismo está presente en una cantidad equivalente de nitrato de butoconazol de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 3% en peso.

27. La composición de la reivindicación 21, en la que la clindamicina está presente en la forma de fosfato de clindamicina y el butoconazol está presente en la forma de nitrato de butoconazol.

28. La composición de la reivindicación 21, en la que la fase interna se tampona con ácido hasta un pH interno de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 6,0.

29. La composición de la reivindicación 21, en la que la fase interna se tampona con ácido hasta un pH interno que es sustancialmente óptimo para el entorno vaginal.

30. La composición' de la reivindicación 21, que comprende fosfato de clindamicma en una cantidad equivalente de clmdamicina de aproximadamente el 2% en peso y nitrato de butoconazol en una cantidad de aproximadamente el 2% en peso, teniendo la composición (i) al menos una fase interna no lipoidea, (n) al menos una fase externa lipoidea que es bioadhesiva a la superficie de mucosa vaginal; y (m) un agente emulsionante; donde el fosfato de clmdamicina y el nitrato de butoconazol están presentes al menos en una parte sustancial en la fase interna.

31. La composición de la reivindicación 30, en la que el agente emulsionante comprende un fosfolípido.

32. Un sistema de suministro vaginal antibacteriano y antifúngico que comprende la composición de la reivindicación 21 y un aplicador.

33. El sistema de suministro de la reivindicación 32, en el que el aplicador es desechable.

34. El sistema de suministro de la reivindicación 32, en el que el aplicador se precarga con una cantidad de dosis unitaria de la composición.

35. El sistema de suministro de la reivindicación 34, en el que la cantidad de dosis unitaria de la composición es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 g.

36. El sistema de suministro de la reivindicación 34, en el que la cantidad de dosis unitaria de la composición es de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 g.