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MX2008008642A - Inhibidores de las tirosina cinasas y usos de los mismos. - Google Patents

Inhibidores de las tirosina cinasas y usos de los mismos.

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Publication number
MX2008008642A
MX2008008642A MX2008008642A MX2008008642A MX2008008642A MX 2008008642 A MX2008008642 A MX 2008008642A MX 2008008642 A MX2008008642 A MX 2008008642A MX 2008008642 A MX2008008642 A MX 2008008642A MX 2008008642 A MX2008008642 A MX 2008008642A
Authority
MX
Mexico
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alkyl
substituted
unsubstituted
optionally substituted
compound
Prior art date
Application number
MX2008008642A
Other languages
English (en)
Inventor
Orion D Jankowski
James T Palmer
Lee Honigberg
Original Assignee
Pharmacyclics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacyclics Inc filed Critical Pharmacyclics Inc
Publication of MX2008008642A publication Critical patent/MX2008008642A/es

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Abstract

Se describe en la presente compuestos que inhiben la actividad de tirosina cinasas particulares. Se describen métodos para la preparación de tales compuestos. También se describen composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos. Se proporcionan métodos para utilizar los compuestos descritos, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, para el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por tirosina cinasas o enfermedades o condiciones dependientes de tirosina, cinasa.

Description

INHIBIDORES DE LAS TIROSINA CINASAS Y USOS DE LOS MISMOS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U. No. 60/758,617 titulada "INHIBIDORES DE TIROSINA CINASAS" presentada en Enero 13 de 2006, que se incorpora en la presente mediante la referencia. CAMPO DE LA INVENCIÓN En la presente se describen compuestos, métodos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que contienen tales compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos y composiciones para inhibir la actividad de las tirosina cinasas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La tirosina cinasa de Bruton (Btk) , un miembro de la familia Tec de tirosina cinasas no receptoras, es una enzima de señalización clave expresada en todos los tipos de células hematopoyéticas , excepto linfocitos T y linfocitos citotóxicos naturales. La Btk juega un papel esencial en la estimulación del receptor de célula B (BCR) de superficie celular que enlaza la trayectoria de señalización de la célula B para las respuestas intracelulares corriente abajo. Btk es un regulador clave del desarrollo, activación, señalización y supervivencia de la célula B (Kurosaki, Curr. Op. Imm. 2000, 276-281; Schaeffer y Schwartzberg, Curr. Op. Imm. 2000, 282.288). Adicionalmente, la Btk juega un papel en un número de otras trayectorias de señalización celular hematopoyética, e.g., producción del receptor tipo Toll (TLR) y de TNF-alfa mediada por el receptor de citosina en macrófagos, señalización del receptor de IgE ( FcepsilonRI ) en mastocitos, inhibición de la señalización apoptótica de Fas/APO-1 en células linfoide de linaje B, y agregación de plaquetas estimulada por colágeno. Ver, e.g., C.A. Jeffries et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278:26258-26264; N.J. Horwood et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197:1603-1611; Iwaki et al., (2005), Journal of Biological Chemistry 280 ( 48 ): 40261-40270 ; Vassilev et al., (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3):1646-1656, y Quek et al., (1998), Current Biology 8 (20) : 1137-1140. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan compuestos, composiciones y métodos para inhibir la actividad de un sub-conjunto de tirosina cinasas (tales como Btk) . En una modalidad, los compuestos proporcionados en la presente se utilizan para inhibir la tirosina cinasa de Bruton (Btk) y, por tanto, son inhibidores de Btk. Se proporcionan procesos para la preparación de compuestos que inhiben la actividad de ciertas tirosina cinasas, composiciones que incluyen los compuestos, asi como métodos para el uso de los mismos. Los compuestos proporcionados en la presente incluyen aquellos que tienen una estructura de la Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (Ic), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (Illa), Fórmula (IHb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IV), Fórmula (V) y/o Fórmula (VI) y sales, solvatos, ésteres, ácidos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos. En ciertas modalidades, se proporcionan también isómeros y formas químicamente protegidas de los compuestos que tienen una estructura representada por la Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (Ic), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (Illa), Fórmula (IHb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IV), Fórmula (V) y/o Fórmula (VI) . En un aspecto, se proporcionan en la presente los compuestos de la Fórmula (III): en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de entre H, halógeno, CN, N02, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; T es 1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ , 5-h] isoquinolin-2 , 7-ileno, o 1 , 7-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , 6-ileño ; L es -?250ß _ ?250 0 _ Y250x250a ? Q n d o n d e f i X es un alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, haloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Cg sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, haloalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; Y250 es un enlace, -0-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)-, i -NR45, -NH-, -NHC(=0)-, -NR 5C(=0)-, -NR45C (=0) NR45, -C(=0)NH-, -C(=0)NR45, -0C(=0)-, -C(=0)0-, -NHS02-, -NR45S02-, -S02NH-, - S02NR45-, -C(R45)=NO-, -CH=N0-, -0N=CH-, heteroarilo, arilo, - NHC(=0)0-, -0C(=0)NH-, -NR45C(=0)0- o -0C (=0) NR45- ; en donde cada R45 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-Cs sustituido o no sustituido; M es N o CH; oxigeno o azufre; R es halógeno, -OH, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo Ci-C6, alquenilo C2- e, alquinilo C2-C6, fenilo, alquil ( fenilo) C1.-C4, cicloalquilo C3-Ce, alquilo C1-C (cicloalquilo C3-Ce) , heterocicloalquilo C2-C8, alquilo C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) , heteroarilo, alquilo C1-C4 (heteroarilo) , alcoxi Ci-Cg, alqueniloxi i~ e, alquiniloxi Cx-C6 o -NR102aR102b; Rio2a ^ Rio2b SQn nciepenciientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo Ci-C5, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo C3-C8, alquilo Ci~ C4 (cicloalquilo C3-C8) , heterocicloalquilo C2-C8 y alquilo Ci~ C4 (heterocicloalquilo C2-C8) ; R200 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre acilo C2-Ci0, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C4 (cicloalquilo C3-C6) , arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo C1-C6, alquenilsulfonilo C2- 5, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo C1-C10, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci-C6, di (alquilo Ci-C6) aminosulfonilo y alquilsulfonilamino C1-C6 /" R350a es hidrógeno, un alquilo Cx-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, un alquinilo C2-Cg sustituido o no sustituido, un haloalquilo Ci~ C6 sustituido o no sustituido, un haloalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido o un haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; N es O, l o 2; y metabolitos ' farmacéuticamente activos, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o prodroga.s farmacéuticamente aceptables de los mismos . Para cualquiera y todas las modalidades, los sustituyentes pueden seleccionarse de entre un subconjunto de las alternativas listadas. Por ejemplo, en algunas modalidades, T es 1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , 7-ileno . En otras modalidades, T es 1, 7-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-2, 6-ileno. En algunas modalidades, T es 1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , 7-ileno sustituido en la y sustituido en la posición En otra modalidad, Y250 es un enlace, -O-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)NH-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(=0)0- o -OC(=0)NH-; E es O; y R350a es hidrógeno, un alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido o un haloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, p350a es hidrógeno o un alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido. Aún en otras modalidades, Rj;>ua es hidrógeno, un alquilo Ci-C6. Aún en otras modalidades R350a es hidrógeno. En algunas otras modalidades, x250a es un alquilo Ci~ C6 sustituido o no sustituido, haloalquilo Ci-Cg sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, haloalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; y n es 1. En otras modalidades, X250a es un alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, o un alquenilo C2-Cs sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente tienen una estructura seleccionada de entre: En ciertas modalidades, R100 es halógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenilo, alquilo C1-C4 (fenilo) , cicloalquilo C3-C8, alquilo C1-C4 (cicloalquilo C3-Ce) , heterocicloalquilo C2-C8, alquilo C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) , heteroarilo, y alquilo C1-C4 (heteroarilo) ; R200 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre acilo C2-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C4 ( cicloalquilo C3-C6) , arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo C1-C6, alquenilsulfonilo C2- e, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo Ci~ C10, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci-C6 y di (alquilo Ci-C6) aminosulfonilo . En algunas modalidades, R 350a es hidrógeno; Y 250 es un enlace, -C(=0)-, -NHC(=0)-, -C(=0)NH-. En otras modalidades, L se selecciona de entre: alquilo C1-C4 O y Aún en otras modalidades, L se selecciona de entre: alquilo C1-C4, En una modalidad, los compuestos proporcionados en la presente tienen una estructura de la Fórmula (lile). En otras modalidades, los compuestos proporcionados en la presente tienen una estructura de la fórmula (Illa). Aún en otras modalidades, los compuestos proporcionados en la presente tienen una estructura de la Fórmula (Illb). En algunas modalidades, L es alquilo C1-C4, y R200 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre acilo C2 -C10 , arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo C1-C6, alquenilsulfonilo C2-Ce, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo C1 -C10 , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci-C6 y di (alquilo C1-C6) aminosulfonilo . En otras modalidades, R200 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre acilo C2 -C10 , arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo ' Ci-C6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo C1 -C10 , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C6 y di (alquilo Ci-Ce) aminosulfonilo . En un aspecto, L se selecciona de entre alquilo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo G2-C6, fenilo, alquilo C1-C4 (fenilo) , cicloalquilo C3-C8, alquilo C1-C ( cicloalquilo C3-C8) , heterocicloalquilo C2-C8, alquilo C1-C4 (heterocicloalquilo C2-Cs) , heteroarilo, y alquilo C1-C4 (heteroarilo) ; R200 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre acilo C2-Cio, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo Ci-C6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo Ci-C10 , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C6 y di (alquilo Ci-C6) aminosulfonilo . En algunas modalidades, T es 1 , 7-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , 6-ileno sustituido en la posición 2 con y sustituido en la posición 6 Aún en otras modalidades, Y250 es un enlace, -0-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)NH-, -0C(=0)-, -C(=0)0-, -NHSO2 - , - SO2NH- , -NHC(=0)0- o -0C(=0)NH-; E es 0; y R350a es hidrógeno, un alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, x250a es un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, haloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, haloalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2- e sustituido o no sustituido, o haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; y n es 1. En algunas modalidades, R100 es halógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2—C6, fenilo, alquilo C1-C4 (fenilo), cicloalquilo C3-C8, alquilo C1-C4 (cicloalquilo C3-Cs) , heterocicloalquilo C2-C8, alquilo C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) , heteroarilo, y alquilo C1-C4 (heteroarilo) ; R200 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre acilo C2-Cio, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C4 (cicloalquilo C3-C6) , arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo Ci-C6, alquenilsulfonilo C2-C6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo Ci~ Cio, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci~Ce y di (alquilo C1-C6) aminosulfonilo . En otras modalidades, p>350a es hidrógeno; Y250 es - C(=0)-; y X250 es alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido.
En ciertas modalidades, L es En algunas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente tienen una estructura de la Fórmula (Illb). ,. En otras modalidades, los compuestos proporcionados en la presente tienen una estructura de la Fórmula (Illa). Aún en otras modalidades, los compuestos proporcionados en la presente tienen una estructura de la Fórmula (IIIc) . En otra modalidad, se proporcionan en la presente los compuestos de la Fórmula (IV): Fórmula (IV) en donde: Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de entre H, halógeno, CN, N02, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y alcoxi C1-C ; T es 1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2, 7-ileno; Rd es -OH o -NH-C (0) -Re; Rc es H o alquilo C1-C , halógeno o haloalquilo Ci~ C4 ; Rc es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de entre alquilo C1-C6, arilo, o heteroarilo; y metabolitos farmacéuticamente activos, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos .. En algunas modalidades, T es 1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , 7-ileno sustituido en la posición 2 con Rasoa y sustituido en la posición 7 con En ciertas modalidades, Rc es H; y Re es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de entre arilo y heteroarilo. Aún en otras modalidades, Re es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de entre fenilo y heteroarilo que contiene 1 o 2 átomos de N. En otra modalidad, se proporcionan en la presente los compuestos de la Fórmula (V) : Fórmula (V) en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de entre H, halógeno, CN, N02, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C y alcoxi C1-C4; T es 1, 6-dimetil-9-oxo-8, 9-dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-2 , 7-ileno, o 1 , 7-diraet il-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , 6-ileño ; L eS -X250a _ Y250 _x250b Q ?250 _ ?250?250ß ^ eR donde ^ X250a es un enlace, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, haloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-Ce sustituido o no sustituido, haloalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; Y250 es un enlace, -O-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)-, -NR45, -NH-, -NHC(=0)-, -NR45C(=0)-, -NR45C (=0) NR45, -C(=0)NH-, -C(=0)NR45, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -NHS02-, -NR45S02-, -S02NH-, -S02NR45-, -C(R 5)=NO-, -CH=NO-, -ON=CH-, heteroarilo, arilo, -NHC(=0)0-, -OC(=0)NH-, -NR45C(=0)0- o -OC (=0) NR45- ; X es un enlace, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, haloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-Cs sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, haloalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; en donde cada R45 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-Ce sustituido o no sustituido, alquinilo .C2- e sustituido o no sustituido; Re es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de entre alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo; R350a es hidrógeno, un alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, un alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, un haloalquilo Ci~ Cs sustituido o no sustituido, un haloalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido o un haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; y metabolitos farmacéuticamente activos, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos . En ciertas modalidades, T es 1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , 7-ileno sustituido en la posición 2 con y sustituido en la posición 7 con En otras modalidades, Y250 es un enlace; y R350a es hidrógeno, un alquilo Ci~C6 sustituido o no sustituido, un haloalquilo Ci-Cg sustituido o no sustituido. En un aspecto, x250a es un enlace; y x250b es un enlace. En otro aspecto, T es 1 , 7-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ , 5-h] isoquinolin-2 , ß-ileno sustituido en la posición 2 con y sustituido en la posición 6 con En algunas modalidades, x250a es un enlace, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; Y250 es un enlace, -0-, -C(=0)-, -NH-, -NHC(=0)-, -NR45C (=0) -, -NHC (=0) NH-, -C(=0)NH-, -0C(=0)-, -C(=0)0-, -NHC (=0)0-, o -0C(=0)NH-; y X250b es un enlace, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido o haloalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, R350a es hidrógeno, un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, un haloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, R350a es hidrógeno . En otras modalidades, Y250 es un enlace, -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, -0C(=0)- o -C(=0)0-. En otro aspecto, se proporcionan en la presente compuestos de la Fórmula (VI): Fórmula (VI) en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de entre H, halógeno, CN, N02, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y alcoxi Ci-C4; T es 1, 6-dimetil-9-oxo-8, 9-dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-2 , 7-ileno, o 1, 7-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , 6-ileno; L es un alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, haloalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, haloalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; Rf es un alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; Rg es H, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre acilo C2-Cio, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilo Ci~ C4 (cicloalquilo C3-C6) , arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo C1-C6, alquenilsulfonilo C2-C6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo C1-C10, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci-C6 y di (alquilo Ci-Cg) aminosulfonilo; R350a es hidrógeno, un alquilo Ci--C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, un alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, un haloalquilo Ci~ C6 sustituido o no sustituido, un haloalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o un haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; y metabolitos farmacéuticamente activos, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos . En algunas modalidades, T es 1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo G ? ¿soquinolin-2, 7-ileno sustituido en la posición 2 con ' \ 3E0a y sustituido en la posición 7 con N 1.—I En algunas modalidades, L es un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, haloalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o heteroalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido; y R350a es hidrógeno o un alquilo Ci-Ce sustituido o no sustituido. En otras modalidades, L es un alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido. En otras modalidades, Rg es H, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre acilo C2-Ci0, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, alquilsulfonilo Ci-C6, alquenilsulfonilo C2-C6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, o alcoxicarbonilo C1-C10. En algunas modalidades, L es un alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido; y Rg es H, o un alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, L se selecciona de entre un alquilo Ci-C6 sustituido o 'no sustituido, haloalquilo c|-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2- s sustituido o no sustituido, haloalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido o haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, En otras modalidades, L se selecciona de entre un alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 Aún en otras modalidades, L se selecciona de entre lquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 s Cualquier combinación de los grupos antes descritos para las diversas variables se contempla en la presente. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos proporcionados en la presente pueden seleccionarse por el de experiencia ordinaria en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse mediante técnicas conocidas en la técnica, así como aquellas expuestas en la presente.
En un aspecto, se proporciona en la presente un compuesto seleccionado de entre: 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (4-metil-4-oxo-4 lambda5 [1, 4]azafosfinan-l-il) -propeni1] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 1); 2- (2, 6-dicloro-fenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (4-metil-4-oxo-41ambda5 [1,4] azafosfinan-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 2); 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- ( 4-oxo-4-fenil-41ambda5. [ 1 , 4 ] azafosfinan-l-il ) -propenil ] -1 , 8-dihidro-iraidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 3); 2- ( 3-fluoro-6-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (4-oxo-4-fenil-41ambda5-[1,4] azafosfinan-l-il ) -propenil ] -1 , 8-dihidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 4); 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- ( 4 -???-4-fenil-4 lambda5- [1,4] azafosfinan-l-il) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 5); 2- (2, 4-dicloro-6-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (4-oxo-4-fenil-41ambda5- [1,4] azafosfinan-l-il ) -propenil ] -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 6); 2- (3-fluoro-6-metilfenilamino-1, 6-dimetil-7-(2- [ (4-oxo-4-fenil-41ambda5- [1,4] azafosfinan-l-il ) -carbonil ] etenil) -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 7); 2- (2 , 4-dicloro-6-metilfenilamino) -1 , 6-dimetil-7- [ 3- ( 4 -oxo-fenil-4 lambda5- [1,4] azafosfinan-l-il ) -propil ] -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 8); 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (4-oxo-4-fenil-41ambda5- [1,4] azafosfinan-1-il ) -propil ] -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 9); 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (4-oxo-4- ( 4 -fluorofenil ) -41ambda5- [1,4] azafosfinan-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 10); 2-(3-fluoro-6-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (4-oxo-4- ( 4 -metoxifenil ) -41ambda5- [1,4] azafosfinan-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 11); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- { 3- [4- ( 4 -fluorofenilmetil ) -4-oxo-41ambda5- [1,4] azafosfinan-1-il] -propenil } -1, 8-dihidro-imidazo [ , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 12); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- { 3- [4- (ciclopropilmetil) -4-oxo-41ambda5- [1,4] azafosfinan-l-il] -propenil } -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 13); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- { 3- [4- (ciclopropil ) -4-oxo-41ambda5- [1,4] azafosfinan-1-il] -propenil } -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 14); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- { 3- [ ( 1-oxo-l-metil-llambda5-fosfinan-4-il ) -carbonilamino] propenil } -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 15); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- { 3- [ ( 1-oxo-l-trans-fenil-llambda5-fosfinan-4-il) -carbonilamino] propenil } -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 16); 2-(4-fluoro-2-meti1-fenilamino) -1, ß-dimeti1-7- { 3- [ ( 1-oxo-l-cis-fenil-llambda5-fosfinan-4-il ) -carbonilamino] propeni1 } -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 17); 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N-fenilpiperazin-l-il ) -propeni1 ] -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 18); 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -1 , 6-dimetil-7-[3- (N-fenilpiperazin-l-il ) -propeni1 ] -1 , 8-dihidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 19); 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N- ( 4 -clorofenil ) -piperazil-1-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 20); 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N-metilcarbonilpiperazin- 1-il ) -propenil ] -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 21); 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -1 , 6-dimetil-7- [3- (N-fenilcarbonilpiperazin-l-il) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 22); 2-(4-fluoro-3-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N- (piridin-4-il ) -piperazin-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 23); 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N-metilsulfonilpiperazin-1-il) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 24 ) ; 2- ( 3-fluoro-2-metilfenilamino) -1 , 6-dimetil-7-[3- (N-metilsulfonilpiperazin-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 25); 2-(4-fluoro- 2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N- (piridin-2-il ) -piperazin-l-il) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 26); 2- (4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N- (pirimidin-2-il ) -piperazin-1-il ) -propeni1 ] -1 , 8-dihidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 27); 2. ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -1 , 6-dimetil-7- [3- (N- ( 2 , 6-diclorofenilmetil ) -piperazin-1-il ) -propeni1 ] -1 , 8 -dihidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 28); 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N-fenilsulfonilpiperazin- 1-il) -propeni1] -1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 29); 2- (4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N- ( 4-fluorofenil ) -piperazin-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 30); 2-(4-fluoro- 2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N-ter-butilcarbonilpiperazin-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 31); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N- (N, N-dimetilaminosulfonil ) -piperazin-l-il) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 32); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N-etilcarbonilpiperazin-1-il) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 33); 2- (4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N- ( isopropilsulfonil ) -piperazin-l-il) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 34); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N- (etilsulfonil ) -piperazin-l-il) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 35); 2- (4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N-isopropilcarbonilpiperazin-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 36); 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- [2- ( fenilsulfonil ) -etenil] -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 37); 2- (2, 6. diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- [1-( fenilcarboniloxi ) -prop-2-enil] -1, 8-dihidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 38); 2-) 2, 6-diclorofenilamino) -1 , 6-dimetil-7- [ 1-fenilcarboniloxi ) -2 , 2-difluorobutinil ] -1 ,.8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 39); 2- ( 2 , 6-diclorofenilamino) -1 , 6-dimetil-7- [2 , 2-difluoro-l-hidroxi-2- (N-fenilmetil- [l,2,3]triazol-4-il)etil]-1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 40); 2- (2, ß-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- ( l-hidroxi-3-fenilprop-2-in-l-il ) -1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 41); 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N-metil-N- (prop-2-inil ) amino) prop-l-enil ] -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 42); 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N-metil-N- (prop-2-inil) amino) prop-l-enil] -1, 8-dihidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 43); 2, (2,6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolina-7-carbaldehido oxima (Compuesto 44); ácido benzoico [2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-7-ilmetileno] -hidrazida (Compuesto 45); ácido 4- (N, N-dimetilamino) -benzoico [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-7-ilmetileno] -hidrazida (Compuesto 46); ácido piridina-2-carboxílico [2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ , 5-h] isoquinolin-7-ilmetileno] -hidrazida (Compuesto 47); ácido piridina-3-carboxílico [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-7-ilmetileno] -hidrazida (Compuesto 48); ácido 2-metoxi-benzoico[2-(2, 6-diclorcfenilamino) -1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-ilmetileno] -hidrazida (Compuesto 49); 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -1 , 7-dimetil-6-{ 2- [4- (4-fluorofenil) -4-oxo-41ambda5 [ 1 , 4 ] azafosfinan-l-il ] -2-oxoetil}-l, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 50); y (S) -2- (4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 7-dimetil-6-{N- [1- ( fenilsulfonil ) hex-l-en-3-il ] -amino-2-oxoetil } -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 51 ) . En un aspecto adicional, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de cualquiera de los compuestos en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable, un metabolito farmacéuticamente aceptable, una prodroga farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, las composiciones proporcionadas en la presente incluyen un diluyente, excipiente y/o aglomerante farmacéuticamente aceptable . Se proporcionan composiciones farmacéuticas formuladas para su administración mediante una vía apropiada y medios que contienen concentraciones efectivas de uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o derivados farmacéuticamente efectivos de los mismos, que suministran cantidades efectivas para el tratamiento, prevención o mejoramiento de uno o más síntomas de enfermedades, trastornos o condiciones modulados o de otra manera afectados por la actividad de tirosina cinasa, o en los cuales se encuentra implicada la actividad de tirosina cinasa. Las cantidades y concentraciones efectivas, son efectivas para mejorar cualquiera de los síntomas de cualquiera de las enfermedades, trastornos o condiciones tratados en la presente . En ciertas modalidades, se proporciona en la presente una composición que contiene: i) un vehículo, diluyente y/o excipiente fisiológicamente aceptable; y ii) uno o más de los compuestos proporcionados en la presente. En otro aspecto, se proporciona en la presente un método para inhibir la tirosina cinasa de Bruton o un homólogo de la misma, en un sujeto que lo necesita, administrando al sujeto una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos antes mencionados. Se proporcionan artículos de fabricación que contienen material de empaque, un compuesto o composición o derivado farmacéuticamente aceptable de la . misma proporcionado en la presente, que es efectivo para inhibir la actividad de cierta (s) tirosina cinasa(s), tal (es) como Btk, dentro del material de empaque, y una etiqueta que indica que el compuesto o composición, o sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, prodroga farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza para inhibir la actividad de tirosina (s) cinasa(s), tal (es) como Btk. En un aspecto adicional, se proporciona en la presente un método para inhibir la tirosina cinasa de Bruton en un sujeto que lo necesita, administrando al sujeto una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor reversible ¦ de Btk, incluyendo cualquiera de los compuestos antes mencionados, que se describen en la presente. En algunas modalidades, el sujeto que lo necesita sufre de una enfermedad autoinmune, e.g., enfermedad intestinal inflamatoria, artritis, lupus, artritis reumatoide, artritis psoriática, osteoartritis , enfermedad de Still, artritis juvenil, diabetes, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Grave, síndrome de Sjorgen, esclerosis múltiple, síndrome Guillain-Barré , encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, síndrome opsoclonus-myoclonus, espondilitis anquilosante, síndrome de antifosfolípido anticuerpo, anemia aplásica, hepatitis autoinmune, enfermedad coeliac, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénico idiopático, neuritis óptica, escleroderma , cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmune . cálida, granulomatosis de egener, psoriasis, alopecia universalis, enfermedad de Behcet, fatiga crónica, disautonomia, endometriosis, cistitis intersticial, neuromiotonia , escleroderma o vulvodinia. En otras modalidades, el sujeto que lo necesita sufre de una condición o enfermedad heteroinmune , e.g., enfermedad de injerto contra huésped, transplante, transfusión, anafilaxis, alergia, hipersensibilidad tipo I, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica o dermatitis atópica. En ciertas modalidades, el sujeto que lo necesita sufre de una enfermedad inflamatoria, e.g., asma, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis , bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis , dermatitis, dermatomiositis , encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis , epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendonitis, tonilitis, uveitis, vaginitis, vasculitis o vulvitis . En modalidades adicionales, el sujeto que lo necesita sufre de un cáncer. En una modalidad, el cáncer es un trastorno proliferativo de célula B, e.g., linfoma de célula B grande difusa, linfoma folicular, linfoma linfocítico crónico, leucemia linfocítica crónica, leucemia prolinfocítica de célula B, macroglobulinemia de linfoma linfoplasmacítico/Waldenstrom, linfoma de zona marginal esplénica, mieloma de célula de plasma, plasmacitoma, linfoma de célula B de zona marginal extranodal, linfoma de célula B marginal nodal, linfoma de célula mantle, linfoma de célula B grande mediastinal (tímica) , linfoma de célula B grande intravascular, linfoma de efusión primaria, linforna/leucemia Burkitt, o granulomatosis linfomatoide . En algunas modalidades, en donde el sujeto sufre de un cáncer, se administra un agente anti-cáncer al sujeto además de uno de los compuestos antes mencionados. En una modalidad, el agente anti-cáncer es un inhibidor de la señalización de proteina cinasa activada con mitógeno, e.g., U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina o LY294002; inhibidores Syk; inhibidores PKC-beta; inhibidores PI3K; inhibidores mTOR; o un anticuerpo efectivo para tratar el cáncer (e.g., rituxan) . En modalidades adicionales, el sujeto que lo necesita sufre de un trastorno tromboembólico, e.g., infarto al miocardio, angina de pecho, reoclusión posterior a la angioplastia , restenosis posterior a la angioplastia , reoclusión posterior a la derivación aortocoronaria, restenosis posterior a la derivación aortocoronaria, choque, isquemia transitoria, un trastorno oclusivo arterial periférico, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda. En un aspecto adicional, se proporciona en la presente un método para tratar una enfermedad autoinmune administrando · a un sujeto que lo necesita una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor reversible de Btk, incluyendo cualquiera de los compuestos antes mencionados. En una modalidad, la enfermedad autoinmune es artritis. En otra modalidad, la enfermedad autoinmune es lupus. En algunas modalidades, la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, artritis psoriática, osteoartritis , enfermedad de Still, artritis juvenil, lupus, diabetes, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Grave, síndrome de Sjorgen, esclerosis múltiple, síndrome Guillain-Barré, encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, síndrome opsoclonus-myoclonus, espondilitis anquilosante, síndrome de antifosfolípido anticuerpo, anemia aplásica, hepatitis autoinmune, enfermedad coeliac, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénico idiopático, neuritis óptica, escleroderma, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmune cálida, granulomatosis de egener, psoriasis, alopecia universalis, enfermedad de Behcet, fatiga crónica, disautonomia, endometriosis, cistitis intersticial, neuromiotonia, escleroderma o vulvodinia. En un aspecto adicional, se proporciona en la presente un método para tratar una condición o enfermedad heteroinmune administrando a un sujeto que lo necesita una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor reversible de Btk, incluyendo cualquiera de los compuestos antes mencionados. En algunas modalidades, la condición o enfermedad heteroinmune es una enfermedad de injerto contra huésped, transplante, transfusión, anafilaxis, alergia, hipersensibilidad tipo I, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica o dermatitis atópica. En un aspecto adicional, se proporciona en la presente un método para tratar una enfermedad inflamatoria administrando a un sujeto que lo necesita una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor reversible de Btk, incluyendo cualquiera de los compuestos antes mencionados. En algunas modalidades, la enfermedad inflamatoria es asma, enfermedad intestinal inflamatoria (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), apendicitis, blefaritis, bronquiolitis , bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis , dermatitis, dermatomiositis , encefalitis, endocarditis, endometritis , enteritis, enterocolitis, epicondilitis , epididimitis , fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, proctitis, prostatitis, pielonefritis , rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendonitis, tonilitis, uveitis, vaginitis, vasculitis o vulvitis . Aún en otro aspecto, se proporciona en la presente un método para tratar un cáncer administrando a un sujeto que lo necesita una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor reversible de Btk, incluyendo cualquiera de los compuestos antes mencionados. En una modalidad, el cáncer es un trastorno proliferativo de célula B, e.g., linfoma de célula B grande difusa, linfoma folicular, linfoma linfocitico crónico, leucemia linfocítica crónica, leucemia prolinfocitica de célula B, macroglobulinemia de linfoma linfoplasmacitico/Waldenstrom, linfoma de zona marginal esplénica, mieloma de célula de plasma, plasmacitoma, linfoma de. célula B de zona marginal extranodal, linfoma de célula B marginal nodal, linfoma de célula mantle, linfoma de célula B grande mediastinal (timica), linfoma de célula B grande intravascular , linfoma de efusión primaria, linforna/leucemia Burkitt, o granulomatosis linfomatoide . En algunas modalidades, en donde el sujeto sufre de un cáncer, se administra un agente anti-cáncer al sujeto además de uno de los compuestos antes mencionados. En una modalidad, el agente anti-cáncer es un inhibidor de la señalización de proteina cinasa activada con mitógeno, e.g., U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina o LY294002. En otro aspecto, se proporciona en la presente un método para tratar un trastorno tromboembólico administrando a un sujeto que lo necesita una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor reversible de Btk, incluyendo cualquiera de los compuestos antes mencionados. En algunas modalidades el trastorno tromboembólico es infarto al miocardio, angina de pecho, reoclusión posterior a la angioplastia, restenosis posterior a la angioplastia, reoclusión posterior a la derivación aortocoronaria, restenosis posterior a la derivación aortocoronaria, choque, isquemia transitoria, un trastorno oclusivo arterial periférico, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda. Se contempla en la., presente cualquiera de las combinaciones de los grupos antes descritos para las diversas variables . Los términos "inhibe, que inhibe o inhibidor" de una cinasa, como se utiliza en la presente, se refieren a la inhibición de la actividad enzimática de la fosfotransferasa . Otros objetivos, características y ventajas de los métodos y composiciones descritos en la presente, se harán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada. Sin embargo, debe entenderse que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican modalidades específicas, se proporcionan solamente a modo de ilustración, dado que varios cambios y modificaciones dentro de la esencia y el alcance de la presente descripción se harán aparentes para los expertos en la técnica a partir de esta descripción detallada. Todas las referencias citadas en la presente, incluyendo patentes, solicitudes de patente y publicaciones, se incorporan en la presente mediante la referencia en su totalidad . INCORPORACIÓN MEDIANTE LA REFERENCIA Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación se incorporan en la presente mediante la referencia en la misma medida que si se indicara especifica e individualmente incorporada mediante la referencia cada publicación o solicitud de patente individual . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las reivindicaciones anexas apuntan particularmente a las características expuestas en la presente. Se obtendrá un mejor entendimiento de las características y ventajas de la presente descripción mediante la referencia a la siguiente descripción detallada que expone las modalidades ilustrativas, en las cuales se utilizan los principios descritos en la presente. En la presente se describen compuestos que inhiben la actividad de un subconjunto de tirosina cinasas, composiciones que incluyen los compuestos y métodos para su uso. Los. compuestos descritos en la presente son inhibidores de cierta (s) tirosina cinasa(s) (e.g., Btk) , y son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones que se beneficiarían de la inhibición de esta (s) tirosina cinasa(s). En algunas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente se utilizan para inhibir la actividad de la tirosina cinasa de Bruton (Btk) . El término "tirosina cinasa de Bruton", como se utiliza en la presente, se refiere a la tirosina cinasa de Bruton de Homo sapiens, como se describe, e.g., en la Patente de E.U. No. 6,326,469 (No. de acceso del GenBank NP_000052). El término "homólogo de tirosina cinasa de Bruton", como se utiliza en la presente, se refiere a ortólogos de la tirosina cinasa de Bruton, e.g., el ortólogo de ratón (No. de acceso del GenBank ???47246), de perro (No. de acceso del GenBank XP_5491398), de rata (No. de acceso del GenBank NP_001007799) , de pollo (No. de acceso del GenBank NP_989564) o de pez cebra (No. de acceso del GenBank XP_698117) y proteínas de fusión de cualquiera de los anteriores, que exhiben actividad de cinasa hacia uno o más sustratos de tirosina cinasa de Bruton (e.g., un sustrato de péptido que tiene la secuencia de aminoácidos "AVLESEEELYSSARQ" ) . La Btk se encuentra implicada en los niveles anormales de la proliferación celular, la apoptosis, la migración e invasión celular y la angiogénesis asociada con el crecimiento del tumor. La Btk es un regulador clave del desarrollo, la activación, la señalización y la supervivencia de la célula B. Adicionalmente , la Btk juega un papel en la agregación de plaquetas estimulada por colágeno. La Btk funciona tanto como regulador de la apoptosis y de su implicación en un número de procesos de desarrollo hace a la Btk un objetivo deseable para agentes anti-cáncer, agentes anti-inflamatorios, y agentes anti-virales, agentes anti-tromboembólicos, asi como para tratar enfermedades autoinmunes y reacciones inflamatorias agudas. La Btk puede tener un papel en eventos inflamatorios infecciosos o no infecciosos y en enfermedades autoinmunes y otras inflamatorias. Estas enfermedades, trastornos y síndromes autoinmunes e inflamatorios incluyen enfermedad pélvica inflamatoria, uretritis, quemaduras de sol, sinusitis, neumonitis, encefalitis, meningitis, miocarditis, nefritis, osteomielitis, miositis, hepatitis, gastritis, enteritis, dermatitis, gingivitis, apendicitis, pencreatitis , colocistitis, agammaglobulinemia, una enfermedad de deficiencia inmune caracterizada por defectos en la maduración y función de la célula B, psoriasis, alergia, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerativa, enfermedad de Sjorgren, rechazo al trasplante de tejido, rechazo hiperagudo de órganos transplantados, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune) , alopecia autoinmune, anemia perniciosa, glomerulonefritis, dermatomiositis , esclerosis múltiple, escleroderma, vasculitis, estados hemoliticos y trombocitopénicos autoinmunes, síndrome de Goodpasture, aterosclerosis, enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes Tipo I, choque séptico, lupus eritematoso sistémico (SLE) , artritis reumatoide, artritis psoriática, artritis juvenil, osteoartritis , púrpura trombocitopénico idiopático crónico, macroglobulinemia Waldenstrom, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, dermatitis atópica, enfermedad degenerativa de articulaciones, vitíligo, ' .hipopitutarismo autoinmune, síndrome Guillain-Barré, enfermedad de Behcet, escleracierma, micosis fungoides, respuestas inflamatorias agudas (tales como síndrome de problema respiratorio agudo y daño por isquemia/reperfusión) y enfermedad de Grave. Los linfomas asociados con Btk incluyen linfoma de célula B, linfoma de Hodgkin y no de Hodgkin, leucemia de célula cabelluda, leucemia mielogenosa crónica y aguda, mieloma múltiple, linfoma EBV, leucemia linfobiástica aguda y leucemia linfocítica crónica. Por consiguiente, aunque no enlazado a ninguna teoría, se cree que la inhibición de la actividad de Btk es útil para tratar cualquiera de las siguientes condiciones. En algunas modalidades, los métodos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar una enfermedad autoinmune, que incluye, pero no se limita a, artritis reumatoide, artritis psoriática, osteoartritis, enfermedad de Still, artritis juvenil, lupus, diabetes, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de 5 Grave, síndrome de Sjorgen, esclerosis múltiple, síndrome Guillain-Barré , encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, síndrome opsoclonus-myoclonus , espondilitis anquilosante, síndrome de antifosfolípido anticuerpo, anemia aplásica, hepatitis autoinmune, enfermedad coeliac, síndrome 10 de Goodpasture, púrpura trombocitopénico idiopático, neuritis óptica, escleroderma, cirrosis, biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmune cálida, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universalis, enfermedad de Behcet, fatiga 15 crónica, disautonomia, endometriosis , cistitis intersticial, neuromiotonia, escleroderma y vulvodinia. En algunas modalidades, los métodos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar condiciones o -¦¦ enfermedades heteroinmunes, que incluyen, pero no se limitan 20 a, enfermedad de injerto contra huésped, transplante, transfusión, anafilaxis, alergias (e.g., alergias a polen de plantas, látex, drogas, alimentos, venenos de insecto, cabello de animal, caspa de animales, ácaros de polvo, o cáliz de cucaracha), hipersensibilidad tipo I, conjuntivitis 25 alérgica, rinitis alérgica y dermatitis atópica.
En modalidades adicionales, los métodos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar una enfermedad inflamatoria, que incluye, pero no se limita a, asma, enfermedad intestinal inflamatoria, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis , bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis , encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis , fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis., mielitis miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendonitis, tonilitis, uveitis, vaginitis, vasculitis y vulvitis. Aún en otras modalidades, los métodos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar un cáncer, e.g., trastornos proliferativos de célula B, que incluyen, pero no se limitan a, linfoma de célula B grande difusa, linfoma folicular, linfoma linfocítico crónico, leucemia linfocítica crónica, leucemia prolinfocítica de célula B, macroglobulinemia de linfoma linfoplasmacítico/ aldenstrom, linfoma de zona marginal esplénica, mieloma de célula de plasma, plasmacitoma, linfoma de célula B de zona marginal extranodal, linfoma de célula B marginal nodal, linfoma de célula mantle, linfoma de célula B grande mediastinal (timica) , linfoma de célula B grande intravascular, linfoma de efusión primaria, linforna/leucemia Burkitt, y granulpmatosis linfomatoide . En modalidades adicionales, los métodos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar trastornos tromboembólicos , que incluyen, pero no se limitan a, infarto al miocardio, angina de pecho (incluyendo angina inestable), reoclusiones o restenosis posteriores a la angioplastia o a la derivación aortocoronaria, choque, isquemia transitoria, trastornos oclusivo arteriales periféricos, embolias pulmonares y trombosis venosa profunda. Se conocen en la técnica los síntomas, pruebas de diagnóstico y pruebas de pronóstico para cada una de las condiciones antes mencionadas. Ver e.g., Harrison' s Principies of Infernal Medicine (Principios de Medicina Interna de Harrison), 16a ed. 2004, The McGraw Hill Companies, Inc. Dey et al., (2006), Cytojournal 3(24), y el "Revised European American Lymphoma" (REAL) sistema de clasificación (ver, e.g., el sitio de red que mantiene el National Cáncer Institute) . Un número de modelos animales son útiles para establecer un rango de dosis terapéuticamente efectivo de los compuestos descritos en la presente para tratar cualquiera de las enfermedades anteriores. Por ejemplo, la dosificación de los compuestos para tratar una enfermedad autoinmune, puede evaluarse en un modelo de ratón de artritis reumatoide. En este modelo, la artritis se induce en ratones Balb/c administrando anticuerpos y lipopolisacáridos anti-colágeno . Ver Nandakumar et al., (2003) Am. J. Pathol., 163:1827-1837, L. Svensson R. Holmdahl, Am. J. Pathol., 2003 163, 1827) . En otro ejemplo, la dosificación de los compuestos para el tratamiento de trastornos proüferat ivos de célula B puede examinarse, e.g., en un modelo de xenoinjerto de humano-a-ratón en el cual las células de linfoma de célula B (e.g., células Ramos) se implantan en ratones inmunodeficientes (e.g., ratones "desnudos") como se describe, e.g., en Pagel et al (2005), Clin. Cáncer Res. 11 (13) : 857-4866. También se conocen modelos animales para el tratamiento de trastornos tromboembólicos . Aunque sin el deseo de enlazarse a una teoría, las fosfatasas también pueden jugar un papel en una "enfermedad, trastorno o síndrome que responde a la inhibición de tirosina cinasas", como cognados de tirosina cinasas; es decir, las tirosina cinasas fosforilato y las fosfatasas defosforilato, por ejemplo, sustratos de proteína. En consecuencia, los compuestos de la invención, aunque modulan la actividad de tirosina cinasa, como se describe en la presente, también pueden modular,' ya sea directa o indirectamente la actividad de fosfatasa. Esta modulación adicional, si se presenta, puede ser sinergistica (o no) a la actividad de los compuestos de la invención hacia una cinasa o familia de cinasas relacionadas o de otra manera independientes. Como se describió previamente, los compuestos de la invención son útiles para tratar enfermedades caracterizadas, en parte, por niveles anormales de proliferación celular (i.e., crecimiento del tumor) , muerte celular programada (apoptosis) , migración e invasión celular y angiogénesis asociada con el crecimiento del tumor. La eficacia terapéutica del compuesto para tratar cualquiera de las enfermedades anteriores puede optimizarse durante el curso del tratamiento. Por ejemplo, un sujeto que se trata puede experimentar una evaluación de diagnóstico para correlacionar el alivio de los síntomas o patologías de la enfermedad- con la inhibición de la tirosina cinasa relevante, in vivo, administrando una dosis dada de cualquiera de los compuestos descritos en la presente. Se encuentran disponibles análisis celulares para determinar in vivo la tirosina cinasa. Por ejemplo, dado que la Btk activada es fosforilada en la tirosina 223 /Y223) y la tirosina 551 /Y551) , puede utilizarse coloración inmunoquímica fosfo-específica de células positivas a P-Y223 o de P-Y551 para detectar o cuantificar la activación de la Btk en una población de células (e.g., mediante análisis FACS de células coloreadas contra no coloreadas). Ver, e.g., Nisitani et al., (1999), Proc. Nati. Acad. Sci., EUA 96:2221-2226. Por tanto, la cantidad del compuesto que se administra a un sujeto, puede incrementarse o disminuirse según sea necesario a fin de mantener un nivel de inhibición de la tirosina cinasa objetivo (e.g., Btk), óptimo para tratar el estado de enfermedad del sujeto. Generalmente, los compuestos utilizados en los métodos descritos en la presente se identifican o se caracterizan en un análisis in vitro, e.g., un análisis bioquímico acelular o un análisis funcional celular. Tales análisis son útiles para determinar un IC50 in vitro para un compuesto . Por ejemplo, puede utilizarse un análisis de cinasa acelular para determinar, e.g., la actividad de Btk posterior a la incubación de la cinasa en ausencia o presencia de un rango de concentraciones de un ' compuesto candidato de inhibidor de tirosina cinasa. Se encuentran disponibles muchos análisis de cinasa acelulares. Ver, e.g., Kuzmic et al., (2000) Anal. Biochem. 286, 45-50. Los análisis funcionales celulares para la inhibición de tirosina cinasa incluyen la medición de uno o más puntos finales en respuesta al estimulo de una trayectoria de señalización que se encuentra mediado por la tirosina cinasa (e.g., la activación BCR en células Ramos) en ausencia o presencia de un rango de concentraciones de un compuesto candidato de inhibidor de tirosina. Por ejemplo, en el caso de la Btk, los puntos finales útiles incluyen, e.g., autofosforilación de Btk, fosforilación de una proteina objetivo de Btk (e.g., PLC-gamma) y flujo citoplásmico de calcio, en respuesta a la activación BCR. Se encuentran disponibles análisis de alto rendimiento para muchos análisis bioquímicos acelulares (e.g., análisis de cinasa) y análisis funcionales celulares (e.g., de flujo de calcio). Adicionalmente , se encuentran disponibles comercialmente sistemas de exploración de alto rendimiento (ver, e.g., Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments, Inc. Fullerton, CA; Precisión Systems, Inc., Natick, MA, etc.). Estos sistemas típicamente automatizan procedimientos completos incluyendo todo el pipeteado de muestra y reactivo, suministro de líquidos, incubaciones cronometradas y lecturas finales de la microplaca en el (los) detector (es) apropiado (s) para el análisis. Los sistemas automatizados permiten, por tanto, la identificación y caracterización de un gran número de compuestos inhibidores de tirosina cinasa sin esfuerzo indebido.
Cierta Terminología Química A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado comercialmente comprendido por el experto en la técnica a la cual pertenece la materia sujeto reivindicada. Todas las patentes, solicitudes de patente, materiales publicados referidos a lo largo de la descripción completa en la presente, a menos que se anote de otra manera, se incorporan mediante la referencia en su totalidad. En el caso de que exista una pluralidad de definiciones para los térmi.nos en la presente, prevalecen aquellos en esta sección. Cuando se hace referencia a un URL u otro identificador o dirección tal, se entiende que tales identificadores pueden cambiar y que la información particular en la internet puede variar, pero puede encontrarse información equivalente buscando en la internet. La referencia a la misma evidencia la disponibilidad y la diseminación pública de tal información . Se entiende que la descripción general anterior y la siguiente descripción detallada son solamente ejemplares y explicativas y no son restrictivas de ninguna material sujeto reivindicada. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se defina específicamente de otra manera. Debe notarse que, como se utilizan en la especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el (la)" incluyen los referentes en plural a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o" a menos que se defina de otra manera. Además, el uso del término "que incluye" asi como otras formas, tales como "incluir", "incluye" e "incluido", no es limitante. Los encabezados de sección utilizados en la presente son solamente para propósitos de organización y no deben tomarse como limitantes de la materia sujeto descrita. Todos los documentos, o porciones de documentos, citados en la solicitud incluyendo, pero sin limitarse a, patentes, solicitudes de patente, artículos, libros, manuales y tratados, se incorporan en la presente expresamente mediante la referencia en su totalidad para todo propósito. La definición de los términos químicos estándar puede encontrarse en los trabajos de referencia, incluyendo Carey y Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4 a Ed." Vol . A (2000) y B (2001) , Plenum Press, New York. A menos que se indique de otra manera, se emplean métodos convencionales de espectroscopia de masa, NMR, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas y farmacología de ADN recombinante, dentro de la experiencia en la técnica. A menos que se proporcionen definiciones específicas, la nomenclatura empleada en conexión con, y los procedimientos y técnicas de laboratorio de, química analítica, química orgánica sintética y química medicinal y farmacéutica, descritos en la presente, son aquellos conocidos en la técnica. Pueden utilizarse técnicas estándar para síntesis químicas, análisis químicos, preparación farmacéutica, formulación, y suministro, y tratamiento de pacientes. Pueden utilizarse técnicas estándar para el ADN recombinante, síntesis de oligonucleótidos y cultivo y transformación de tejidos (e.g., "electroporación, lipofección) . Las reacciones y técnicas de purificación pueden llevarse a cabo, e.g., utilizando equipos de las especificaciones del fabricante o como se efectúan comúnmente en la técnica o como se describen en la presente. Las técnicas y procedimientos anteriores pueden llevarse a cabo generalmente con métodos convencionales muy conocidos en la técnica y como se describe en diversas referencias generales y más específicas que se citan y se tratan a lo largo de la presente especificación. Un grupo de "alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático. El residuo de alquilo puede ser un grupo de "alquilo saturado", lo que significa que no contiene ningún residuo de alqueno o alquino. El residuo de alquilo también puede ser un residuo de "alquilo insaturado", lo que significa que contiene al menos un residuo de alqueno o alquino. Un residuo de "alqueno" se refiere a un grupo que tiene al menos un enlace doble de carbono-carbono, y un residuo de "alquino" se refiere a un grupo que tiene al menos un enlace triple de carbono-carbono. El residuo de alquilo, ya sea saturado o insaturado, puede ser ramificado, de cadena recta o cíclico. Dependiendo de la estructura, un grupo de alquilo puede ser un monoradical o un dirradical (i.e., un grupo de alquileno) . Como se utiliza en la presente, Ci-Cx incluye Ci-C2, C1-C3... Ci~Cx . El residuo de "alquilo" puede tener de 1 a 10 átomos de carbono (cuando aparece en la presente, un rango ' numérico tal como "1 a 10" se refiere a cada entero en el rango dado; e.g., "1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo de alquilo puede tener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta, e incluyendo, 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la presencia del término "alquilo" en donde no- se designa ningún rango numérico) . El grupo de alquilo de los compuestos descritos en la presente puede designarse como "alquilo C1-C4" o designaciones similares. Solamente a modo de ejemplo, "alquilo C1-C4" indica que existen de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquilo, i.e., la cadena de alquilo se selecciona de entre metilo, etilo, propilo, iso- propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, y t-butilo. Por tanto, alquilo C1-C4 incluye alquilo Ci-C2 y alquilo C1-C3. Los grupos de alquilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. Los grupos de alquilo típicos incluyen, pero de ninguna manera se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo, etenilo, propenilo, butenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y lo similar. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo no cíclico" se refiere a un alquilo que no es cíclico (i.e., una cadena recta o ramificada que contiene al menos un átomo de carbono) . Los alquilos no cíclicos pueden ser totalmente saturados o pueden contener alquenos y/o alquinos no cíclicos. Los alquilos no cíclicos pueden ser opcionalmente sustituidos . El término "alquilamina" se refiere al grupo de - (alquil ) xHy, en donde x y y se seleccionan de entre x=l, y=l y x=2, y=2. Cuando x=2, los grupos de alquilo, tomados conjuntamente con el átomo N al cual se encuentran enlazados, pueden formar un sistema de anillo cíclico. El término "alquenilo" se refiere a un tipo de grupo de alquilo en el cual los primeros dos átomos del grupo de alquilo forman un enlace doble que no es parte de un grupo aromático. Es decir, un grupo de alquenilo comienza con los átomos -C (R) =C (R) -R, en donde R se refiere a las porciones restantes del grupo de alquenilo, que puede ser el mismo o diferente. El residuo de alquenilo puede ser ramificado, de cadena recta o cíclico (en cuyo caso, también se conocería como un grupo de "cicloalquenilo" ) . Dependiendo de la estructura, un grupo de alquenilo puede ser un monoradical o un dirradical (i.e., un grupo de alquenileno) . Los grupos de alquenilo pueden ser opcionalmente sustituidos. Ejemplos no limitantes de un grupo de alquenilo incluyen -CH=CH2, C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C ( CH3 ) =CHCH3 , -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2- y -C ( CH3 ) =CHCH2- . Los grupos de alquenilo, a menos que se defina de otra manera, pueden tener de 2 a 10 carbonos. El término "alquinilo" se refiere a un tipo de grupo de alquilo en el cual los primeros dos átomos del grupo de alquilo forman un enlace triple. Es decir, el grupo de alquinilo comienza con los átomos -C=C-R, en donde R se refiere a las porciones restantes del grupo de alquinilo, que puede ser el mismo o diferente. La porción "R" del residuo de alquinilo puede ser ramificada, de cadena recta o cíclica. Dependiendo de la estructura, un grupo de alquinilo puede ser un monoradical o un dirradical (i.e., un grupo de alquinileno) . Los grupos de alquinilo pueden ser opcionalmente sustituidos. Los ejemplos no- limitantes de un grupo de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, -C=CH, -C=CCH3, -C=CCH2CH3, -C=C- y -C=CCH2-. Los grupos de alquinilo, a menos que se defina de otra manera, pueden tener de 2 a 10 carbonos. Un grupo de "alcoxi" se refiere a un grupo de (alquilo) O, en donde el alquilo es como se define en la presente . "Hidroxialquilo" se refiere a un radical de alquilo, como se define en la presente, sustituido con al menos un grupo de hidroxi. Ejemplos no limitantes de un hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2 , 3-dihidroxipropilo, 1-(hidroximetil ) -2-hidroxietilo, 2 , 3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil ) -3-hidroxipropilo, preferentemente 2-hidroxietilo, 2 , 3-dihidroxipropilo y 1- (hidroximetil) -2-hidroxietilo. "Alcoxialquilo" se refiere a un radical de alquilo, como se define en la presente, sustituido con al menos un grupo de alcoxi, como se define en la presente. Un grupo de "alqueniloxi" se refiere a un grupo de (alquenil)O, en donde alquenilo es como se define en la presente . Una "amida" es un residuo químico con la fórmula -C(0)NHR o -NHC(0)R, en donde R se selecciona de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a través de un carbono de anillo) y heteroalicíclico (enlazado a través de un carbono de anillo) . Un residuo de amida puede formar un enlace entre una molécula de aminoácido o de péptido y un compuesto descrito en la presente, formando así una prodroga. Cualquier cadena lateral de amina o carboxilo en los compuestos descritos en la presente puede amidificarse . Los procedimientos y grupos específicos para producir tales amidas se conocen por los expertos en la técnica y fácilmente pueden encontrarse en fuentes de referencia tales como Greene y uts, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en síntesis orgánica) , 3a Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, que se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad. El término "aromático", se refiere a un anillo plano que tiene un sistema deslocalizado de pi-electrón que contiene 4n+2 pi electrones, en donde n es un entero. Los anillos aromáticos pueden formarse por cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos. Los aromáticos pueden ser opcionalmente sustituidos. El término "aromático" incluye grupos tanto de arilo carbocíclico (e.g., fenilo) como de arilo heterocíclico ( "heteroarilo" o "heteroaromático" ) , (e.g., piridina) . El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillo fusionado (i.e., anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) . Como se utiliza en la presente, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático en donde cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. Los anillos de arilo pueden formarse por cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos de carbono. Los grupos de arilo pueden ser opcionalmente sustituidos. Ejemplos de grupos de arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, naftalenilo, fenantrenilo, antracenilo, fluorenilo e indenilo. Dependiendo de la estructura, un grupo de arilo puede ser un monoradical o un dirradical (i.e., un grupo de arileno) . Un grupo de "ariloxi" se refiere a un grupo de (aril)O, en donde arilo es como se define en la presente. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un radical de alquilo, como se define en la presente, sustituido con un grupo de arilo. Los grupos de aralquilo no limitantes incluyen bencilo, fenetilo y lo similar. "Aralquenilo" significa un radical de alquenilo, como se define en la presente, sustituido con al menos un grupo de arilo, como se define en la presente. El término "enlace" o "enlace único" se refiere a un enlace químico entre dos átomos, o dos residuos, cuando los átomos unidos por el enlace se consideran parte de -- una estructura más grande. El término "carbocíclico" o "carbociclo" se refiere a un compuesto que contiene una o más estructuras de anillo covalentemente cerradas y a que los átomos que forman la estructura del anillo son todas átomos de carbono. El término distingue, por tanto, los anillos carbocíclicos de los heterocíclicos en los cuales la estructura contiene al menos un átomo que es diferente a carbono. Los carbociclos incluyen cicloalquilos y arilos. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o policiclico que contiene solamente carbono e hidrógeno, y puede ser saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado. Los grupos de cicloalquilo incluyen grupos que tiene de 3 a 10 átomos de anillo. Ejemplos ilustrativos de grupos de cicloalquilo incluyen los siguientes residuos: de la estructura, un grupo de cicloalquilo puede ser un monoradical o un dirradical (e.g., un grupo de cicloalquileno) . "Cicloalquilalquilo" significa un radical de alquilo, como se define en la presente, sustituido con un grupo de cicloalquilo. Los grupos de cicloalquilalquilo no limitantes incluyen ciclopropilmetil , ciclobutilmetil , ciclopentiletil , ciclohexilmetil , y lo similar. El término "éster" se refiere a un residuo químico con la fórmula -COOR, en donde R se selecciona de entre alquilo, cicloalquilo, heteroarilo (enlazado a través de un carbono de anillo) y heteroalicíclico (enlazado a través de un carbono de anillo) . Cualquier cadena lateral de hidroxi o carboxilo en los compuestos descritos en la presente puede esterificarse . Los procedimientos y grupos específicos para producir tales ésteres son conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y uts, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en síntesis orgánica) , 3a Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, que se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad. El término "halo" o, alternativamente, "halógeno" o "haluro" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" , "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen estructuras de' alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi en las cuales al menos un hidrógeno se reemplaza con un átomo de halógeno. En ciertas modalidades en las cuales dos o más átomos de hidrógeno se reemplazan con átomos de halógeno, los átomos de halógeno son todos el mismo entre sí. En otras modalidades, en las cuales dos o más átomos de hidrógeno se reemplazan con átomos de halógeno, los átomos de halógeno no son todos el mismo entre sí. Los términos " fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos de haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los cuales el halo es flúor. En ciertas modalidades, los haloalquilos son opcionalmente sustituidos. Como se utilizan en la presente, los términos "heteroalquilo" , "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" incluyen radicales de alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos en los cuales uno o más átomos de cadena esquelética se seleccionan de un átomo diferente al carbono, e.g., oxígeno, nitrógeno, azufre, silicona, fósforo o combinaciones de los mismos. El término "heteroátomo" se refiere a un átomo diferente al carbono o al hidrógeno. Los heteroátomos se seleccionan típicamente independientemente de entre oxígeno, azufre, nitrógeno, silicona y fósforo, pero no se limitan a estos átomos. En modalidades en las cuales se encuentran presentes dos o más heteroátomos, los dos o más heteroátomos pueden ser todos el mismo entre sí, o algunos o todos los dos o más heteroátomos pueden ser cada uno diferente de los otros . Como se utiliza en la presente, el término "anillo" se refiere a cualquier estructura covalentemente cerrada. Los anillos incluyen, por ejemplo, carbociclos (e.g., arilos y cicloalquilos ) , heterociclos (e.g., heteroarilos y heterociclos no aromáticos), aromáticos (e.g., arilos y heteroarilos ) y no aromáticos (e.g., cicloalquilos y heterociclos no aromáticos). Los anillos pueden ser opcionalmente sustituidos. Los anillos pueden ser monociclicos o policiclicos . Como se utiliza en la presente,, el término "sistema de anillo" se refiere a uno o más de un anillo. El término "fusionado" se refiere a estructuras en las cuales dos o más anillos comparten uno o más enlaces. Los términos "heteroarilo" o, alternativamente, "heteroaromático" se refiere a un grupo de arilo que incluye uno o más heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre. Un residuo "heteroaromático" o de "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el cual al menos uno de los átomos esqueléticos del anillo es un átomo de nitrógeno. El grupo de heteroarilo policiclico puede ser fusionado o no fusionado. Ejemplos ilustrativos de grupos de heteroarilo incluyen los siguientes residuos: y lo similar. Dependiendo de la estructura, un grupo de heteroarilo puede ser un monorradical o un dirradical (i.e., un grupo de heteroarileno) . "Heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" se refiere a un grupo de alquilo, como se define en la presente, sustituido con un heteroarilo, como se define en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "heterociclo no aromático", "heterocicloalquilo" o "heteroalicíclico" se refiere a un anillo no aromático en donde uno o más de los átomos que forman el anillo es un heteroátomo. Un grupo de "heterociclo no aromático" o de "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo de cicloalquilo que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre. Los radicales pueden fusionarse con un arilo o heteroarilo. Los anillos de heterocicloalquilo pueden formarse por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos. Los anillos de heterocicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos. En ciertas modalidades, los heterociclos no aromáticos contienen uno o más grupos de carbonilo o de tiocarbonilo tales como, por ejemplo, grupos que contienen oxo y tio. Ejemplos de heterocicloalquilos incluyen, pero no se limitan a, lactams, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos, tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1 , 3-oxatiano, 1, 4-oxatiína, 1 , -oxatiano, tetrahidro-1, -tiazina, 2H-1, 2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hindantoina, dihidrouracilo, morfolina, trioxano, hexahidro-1, 3, 5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolidina , imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxol, 1 , 3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazoíina, tiazolidina y 1,3-oxatiolano. Ejemplos ilustrativos de grupos de heterocicloalquilo, también referidos como heterociclos . no aromáticos, incluyen: y lo similar. El término heteroaliciclico también incluye todas las formas de anillo de los carbohidratos, incluyendo, pero sin limitarse a los monosacáridos , los disacáridos y los oligosacáridos . Dependiendo de la estructura, un grupo de heterocicloalquilo puede ser un monorradical o un dirradical (i.e., un grupo de heterocicloalquileno) .
"Heterocicloalquilalquilo" se refiere a un grupo de alquilo, como se define en la presente, sustituido con un heterocicloalquilo, como se define en la presente. El término "heterociclo" se refiere a grupos heteroaromáticos o heteroaliciclicos que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno de 0, S y N, en donde cada grupo de heterociclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillos y con la salvedad de que el anillo de dicho grupo no contiene dos átomos de O o S adyacentes. En la presente, cuando se indica el número de átomos de carbono en un heterociclo. (e.g., heterociclo i~ ) , al menos un átomo diferente (el heteroátomo) debe encontrarse presente en el anillo. Las designaciones tales como "heterociclo Ci-Ce" se refieren solamente al número de átomos de carbono en el anillo y no se refieren al número total de átomos en el anillo. Se entiende que el anillo heterociclico puede tener heteroátomos adicionales en el anillo. Las designaciones tales como "heterociclo de 4-6 miembros" se refieren al número total de átomos contenidos en el anillo (i.e., un anillo de cuatro, cinco o seis miembros, en el cual al menos un átomo es un átomo de carbono, al menos un átomo es un heteroátomo y los dos a cuatro átomos restantes son ya sea átomos de carbono o heteroátomos) . En los heterociclos que tienen dos o más heteroátomos, esos dos o más heteroátomos pueden ser el mismo o diferentes entre si. Los heterociclos pueden ser opcionalmente sustituidos. El enlace a un heterociclo puede encontrarse en un heteroátomo o a través de un átomo de carbono. Los grupos heterociclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen solamente 4 átomos en su sistema de anillos, pero los grupos heterociclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en sus sistemas de anillos. Los grupos heterociclicos incluyen sistemas de anillos fusionados a benzo. Un ejemplo de un grupo heterociclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina) . Un ejemplo de un grupo heterociclico de 5 miembros es tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heterociclico de 6 miembros es piridilo y un ejemplo de un grupo heterociclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterociclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 , 2> 3 , 6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, dioxanilo, 1 , 3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [ 3.1.0 ] hexanilo, 3-azabiciclo [ 4.1.0 ] heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo .
Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo . Los grupos anteriores, derivados de los grupos arriba listados, pueden encontrarse enlazados a C o ' enlazados a N cuando tal es posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-l-ilo (enlazado a N) o pirrol-3-ilo (enlazado a C) . además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-l-ilo o imidazol-3-ilo (ambos enlazados a N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos enlazados a C) . los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos fusionados a benzo y sistemas de anillos sustituidos con uno o dos residuos de oxo (=0) tales como pirrolidin-2-ona . Dependiendo de la estructura, un grupo de heterociclo puede ser un monorradical o un dirradical (i.e., un grupo de heterocicleno) . Los anillos que contienen fósforo incluyen, pero no se limitan a, 1-oxo-fosfolanilo, 1-metil-l-oxo-fosfinan-4-ilo, 1-fenil-l-oxo-fosfinan-4-ilo, 1- (ciclopropilmetil) -1-oxo-fosfinan-4-ilo, 4-metil-4-oxo-[1,4] azafosfinan-l-ilo, 4-fenil-4-???- [1,4] azafosfinan-l-ilo, y 4- (ciclopropilmetil) -4-oxo- [1,4] azafosfinan-l-ilo . Como se utiliza en la presente, "1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , 7-ileno" se refiere a la siguiente estructura: Como se utiliza en la presente, "1, 7-dimetil-9-oxo- 8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , 6-ileño" se refiere a la siguiente estructura: El término "anillo de miembros" puede abarcar cualquier estructura cíclica. El término "miembros" pretende denotar el número de átomos esqueléticos que constituyen el anillo. Por tanto, por ejemplo, ciclohexilo, piridina, pirano y tiopirano son anillos de 6 miembros y ciclopentil, pirrol, furano y tiofeno son anillos de 5 miembros. Un grupo de "isocianato" se refiere a un grupo de - NCO. Un grupo de "isotiocianato" se refiere a un grupo de -NCS. El término "residuo" se refiere a un segmento especifico o grupo funcional de una molécula. Los residuos químicos son frecuentemente entidades químicas reconocidas incorporadas en o anexas a una molécula. Un grupo de "sulfinilo" se refiere a un -S(=0)-R. Un grupo de "sulfonilo" se refiere a un -S(=0)2-R. Un grupo de "tioalcoxi" o de "alquiltio" se refiere a un grupo de -S-alquilo. Como se utiliza en la presente, el término "0-carboxi" o "aciloxi" se refiere a un grupo de la fórmula RC(=0)=-. "Alquilcarboniloxi" se refiere a un grupo de (alquilo) -C(=0)0-. como se utiliza en la presente, el término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo de la fórmula C(=0)0R. "Carboxi" significa un radical de -C(0)0H. Como se utiliza en la presente, el término "acetilo" se refiere a un grupo de la fórmula -C(=0)CH3. "Acilo" se refiere al grupo de -C(0)R. Como se utiliza en la presente, el término "trihalometanosulfonilo" se refiere a un grupo de la fórmula X3CS(=0)2_ en donde X es un halógeno. Como se utiliza en la presente, el término "ciano" se refiere a un grupo de la fórmula -CN. "Cianoalquilo" significa un radical de alquilo, como' se define en la presente, sustituido con al menos un grupo ciano. Como se utiliza en la presente, el término "alquilaminosulfonilo" se refiere a un grupo de la fórmula -S (=0) 2NH (alquilo) . Como se utiliza en la presente, el término "dialquilaminosulfonilo" se refiere a un grupo de la fórmula -S (=0) 2 (alquilo) 2. Como se utiliza en la presente, el término "aminosulfonilo" se refiere a un grupo de la fórmula S(=0)2NH2. Como se utiliza en la presente, el término "N-sulfonamido" o "sulfonilamino" se refiere a un grupo de la fórmula RS(=0)2NH. Como se utiliza en la presente, el término "0-carbamilo" se refiere a un grupo de la fórmula -0C(=0)NR2. Como se utiliza en la presente, el término "alquilaminocarboniloxi" se refiere a un grupo de OC (0) H (alquilo) . Como se utiliza en la presente, el término "dialquilaminocarboniloxi" se refiere a un grupo de OC(0)N(alquilo)2. "Aminocarboniloxi" se refiere a un grupo de OC(0)NH2. Como se utiliza en la presente, el término "N-carbamilo" se refiere a un grupo de la fórmula ROC(=0)NH-. Como se utiliza en la presente, el término "0-tiocarbamilo" se refiere a un grupo de la fórmula -0C(=S)NR2. Como se utiliza en la presente, el término "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo de la fórmula R0C(=S)NH-. Como se utiliza en la presente, el término "C-amido" se refiere a un grupo de la fórmula -C(=0)NR2. Como se utiliza en la presente, el término "alquilaminocarbonilo" se refiere a un. grupo de la fórmula -C (=0) H (alquilo) . Como se utiliza en la presente, el término "dialquilaminocarbonilo" se refiere a un grupo de la fórmula -C(=0)N(alquilo)2. "Aminocarbonilo" se refiere a un radical de -C0NH2. Como se utiliza en la presente, el término "N-amido" se refiere a un grupo de la fórmula RC(=0)NH-. "Alquilcarbonilamino" se refiere a (alquilo)C(=0)NH-. Como se utiliza en la presente, el sustituyente "R" que aparece por si mismo y sin un número de designación, se refiere a un sustituyente seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a través de un carbono de anillo) y heterociclo no aromático (enlazado a través de un carbono de anillo) . El término "opcionalmente sustituido" o "sustituido" significa que el grupo referido puede sustituirse con uno o más grupos adicionales individual e independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, carbonilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, perhaloalquilo, fluoroalquilo, sililo, y amino, incluyendo grupos mono y di sustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. a modo de ejemplo, un sustituyente opcional puede ser LSRS, en donde cada Ls se selecciona independientemente de un enlace, -O-, -C(=0)-, -S-, -S(=0=-, -S(=0)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, S(=0)2NH-, -NHS(=0)2, -OC(0)NH-, -NHC(O))-, -(alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido), o -(alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido) ; y cada Rs se selecciona independientemente de H, (alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido) , (cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido) , heteroarilo o heteroalquilo . Los grupos de protección que pueden formar los derivados protegidos de los sustituyentes anteriores son conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse en referencias tales como Greene y Wuts, anterior . Los compuestos presentados en la presente pueden poseer uno o más estereocentros y cada centro puede existir en la configuración R o S. Los compuestos presentados en la presente incluyen todos formas diastereoméricas , enantioméricas y epiméricas asi como las mezclas apropiadas de las mismas. Los estereoisómeros pueden obtenerse, si se desea, mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, la separación de estereoisómeros mediante columnas cromatográficas quirales. Los métodos y formulaciones descritos en la presente, incluyen el uso de N-óxidos, formas cristalinas (también conocidas como polimorfos) , o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente, asi como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros se encuentran incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados en la presente. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas no disueltas as„i como disueltas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y lo similar. Las formas disueltas de los compuestos presentados en la presente se consideran también descritas en la presente . A lo largo de la especificación, los grupos y sus sustituyentes pueden seleccionarse por el experto en el campo, para proporcionar residuos y compuestos estables. Compuestos Los compuestos que inhiben la actividad de tirosina cinasa(s) pueden jugar un papel en la restauración o promoción de la salud. En ciertas modalidades, los compuestos inhibidores de tirosina cinasa proporcionados en la presente son útiles para tratar cualquiera de una variedad de enfermedades, trastornos o condiciones. En ciertas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente son compuestos inhibidores de Btk. En la presente se describen compuestos que inhiben la actividad de tirosina cinasa (s), tales como Btk. También se describen en la presente sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Se proporcionan composiciones farmacéuticas ¦ que incluyen al menos un compuesto tal o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, un metabolito farmacéuticamente aceptable o una prodroga farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. En algunas modalidades, cuando los compuestos descritos en la presente contienen un átomo de nitrógeno oxidable, el átomo de nitrógeno puede convertirse en un N-óxido mediante métodos muy conocidos en la técnica.
Los compuestos proporcionados en la presente son inhibidores de la actividad de tirosina cinasa, tal como Btk. En una modalidad, se proporciona en la presente un compuesto de la Fórmula (la) . La Fórmula (la) es como sigue: en donde: J es -0-, -S- o -NR5; en donde R5 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, acilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo; y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de J, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; Ya es -NRlaRlb, -0Rlc o -SRld, en donde Rla es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, acilo, -C(0)N(R7)2, - (A1 ) -C (0) NR8aR8b, · -S02R6, -(A1)-S02R6, -S02N(R7)2/ -(A1)-S02N(R7)2, -C(0)0R6, -(A ctOlOR33, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; en donde cada R7 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; A1 es alquileno, alquenileno o alquinileno; R8a es alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R8b es hidrógeno o R8a; R6 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R33 es alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de Rla, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; Rlb es arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo o -Xla-Y1-Xlb-Q1 , en donde Xla es un enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno, en donde el alquileno, alquenileno y el alquinileno se sustituyen opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco halos o con uno o dos hidroxi; Y1 es un enlace, -0-, -S(0)ni-(en donde ni es 0, l o 2), -C(0)-, -NR18-, -NR18-, -NR18C(0)-, -NR18C (0) NR18-, NR18C (=NR18) NR18-, -C(0)NR18-, -0C(0)-, -C(0)0-, C(0)N(R18)N=CR27-, -NR18S02-, -S02NR18-, -C ( R27 ) ( =N0) - , C (R27) =NNR18-, -C (R27) =NNR18C (0) -, -C ( R27 ) =NNR18C (0) NR18- , NR18C(0)0- o -0C (0) NR18-; en donde R18 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi o alqueniloxi ; R27 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido; y en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de Y1, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; Xlb es un enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno, en donde el alquileno, alquenileno y alquinileno se sustituyen opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos o con uno o dos hidroxi; Q1 es Z en donde Z es -P (=E) ( Y10aR60a) ( Y10bR60b) , -p ( Y10aR60a) (Y10bR60b) f -p (=E) (???ß^?ß) ( Z10R61^ Q un sistema de anillos opcionalmente sustituido en donde un miembro de anillo es -P (=E) (R100) -; E es oxigeno o azufre; yioa ^ yio son independientemente un enlace único, -0-, -S-, o -NR62a, en donde R62a es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido ; R60a ^ R60b son ndependien emente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo, cuando Y10a o Y10 , respectivamente, son -0-, -S-, o -NR62a- ; R60a y R60b son independientemente alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo, cuando Y10a o Y10b, respectivamente, son un enlace único; .10 es alquileno, alquenileno, alquinileno, -0-, -S-o -NRb¿a-; R61 es hidrógeno, acilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; o R61 es -P(=E) (Y10aR60a) (Y10bR60b) ; R100 es un enlace único del átomo de fósforo para Xlb, o R100 es halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -OR101 o -NR102aR102 ; y en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo dentro de R100, ya sea solos o como parte de otro sustituyente , se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; R101 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido; Ri02a ^ Ri02b SQn independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; Rlc y Rld son -Xla-Z, en donde Xla y Z son como se definió anteriormente; R2a es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, -NR14aR1 b, - (A1 ) -NR12aR12b, NR13aC (0) R13b, - (A1) -NR13aC (0) R13b, -C (0) NR1 aR14b o -(A1)-C(0)NR12aR12b; y en donde alquilo, alquenilo, alquinilo y alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de R2a, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; R1 a es alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, hidroxi, cianoalquilo, alcoxi, o alqueniloxi; y R12b es hidrógeno o R12a; R14a y R14b son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, cianoalquilo, alcoxi o alqueniloxi; R a es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, cianoalquilo, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo y R13b es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cianoalquilo, alcoxi, alqueniloxi, o cicloalquilo; R2b es un -X2a-Y2-X2b-Q2, en donde X2a es un enlace, alquileno, alquenileno, o alquinileno, en donde el alquileno, alquenileno y alquinileno se sustituyen opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco halos o con uno o dos hidroxi; Y2 es un enlace, -0-, -S (0) n:L- (en donde ni es 0, l o 2), -C(0)-, -NR45-, -NR45C(0)-, -NR45C (0) NR45- , -NR5C (=NR45) NR45-, -C(0)NR45-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C (0) N (R45) N=CR74-, -NR45S02-, -S02NR45-, -C (R74) (=N0) -, -C (R74) =NNR45-, -C (R74) =NNR5C (0) -, -C(NR74)=NNR45C(0)NR45-, -NR45C(0)0-, o -OC(0)NR45-; en donde R45 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, o alqueniloxi; R74 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido; y en donde alquilo, alquenilo y alquinilo, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de Y2, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; X2b es un enlace; y Q2 es hidrógeno, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; o R2a y R2b conjuntamente forman cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R3 es hidrógeno, halo, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cianoalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, - (A5) -S (0) 0-2R53, - (A5) -N (R54) 2, -(A5)-OR55, -(A5) -0C (0) R53, - (A5) -C (0) R53, - (A5) -C (0) OR55, - (A5 ) -C (0) N ( R54 ) 2 , - (A5) -NR54C (0) R53, -(A5)-SO(0)2N(R54)2, - (A5) -NR54S (0) 2R53, - (A5) -OC(0)N(R54)2, -(A5)-NR5 C(0)OR55, o - (A5) -NR54C (0) N (R54) 2; A5 es un enlace, alquileno, alquenileno o alquinileno; R53 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R54 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R55 es hidrógeno o R53; y en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno y alquinileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de R3, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente aceptables o prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos . En una modalidad, se proporcionan en la presente compuestos de la Fórmula (la), en donde R3 es hidrógeno y J es -NR5-, en donde R5 es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, J es - (metilo) - . En otra modalidad, Q1 es un sistema de anillos opcionalmente sustituido, en donde un miembro de anillo es -P (=E) (R100) -. En algunas modalidades, Rlb es -C^-Y^X^-Q1. En otras modalidades, Ya es -NRlaRlb en donde Rla es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, o acilo; y Rlb es arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo . Aún en otras modalidades, Ya es -NRlaRlb, en donde Rla es hidrógeno y Rlb es arilo. En otra modalidad, se proporciona en la presente un compuesto de la Fórmula (Ib). La Fórmula (Ib) es como sigue: Fórmula (Ib) en donde: J es -0-. -S- o -NR5; en donde R5 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, acilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de J, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; Ya es -NRlaRlb, -ORlc o -SRld. en donde R es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, acilo, -C(0)N(R7)2, - (A1) -C (0) NR8aR8b, -S02R6, - (A1) -S02R6, -S02N(R7)2, - (A1 ) -S02N(R7)2, -C(0)0R6, - (A1) -C (0) OR33, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; en donde cada R7 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; A1 es alquileno, alquenileno o alquinileno; R8a es alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R8b es hidrógeno o R8a; R6 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R33 es alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de R a, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; Rlb es arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; o Rla y Rlb conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman heterocicloalquilo, o heteroarilo; Rlc y Rld son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, acilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o - (A18) -C (O) NR50aR50b; A18 es alquileno, alquenileno o alquinileno; y R50a y R50 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; y en donde el alquilo, alquenilo, y alquileno, ya sea ' solos o como parte de otro grupo dentro de Rla, Rlb, Rlc y Rld, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; R2a es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, -NR14aR14b, - (A1 ) -NR12aR12b, NR13aC (0) R13b, - (A1) -NR13aC (0) R13b, -C (0) NR14aR14b o -(A1)-C(0)NR12aR12b; y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de R2a, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; R12a es alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, hidroxi, cianoalquilo, alcoxi o alqueniloxi; y R12b es hidrógeno o R12a; R14a y R14b son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, cianoalquilo, alcoxi o alqueniloxi; R13a es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, cianoalquilo, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo y R13b es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cianoalquilo, alcoxi, alqueniloxi o cicloalquilo; R2b es -X2a-Y2-X2b-Q3, en donde X2a es un enlace, alquileno, alquenileno, o alquinileno, en donde el alquileno, alquenileno y el alquinileno se sustituyen opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco halos o con uno o dos hidroxi; Y2 es un enlace, -0-, -S(0)ni-(en donde ni es 0, l o 2), -C(0)-, -NR45- , -NR45C(0)-, -NR5C (0) NR45-, -NR45C ( =NR45 ) NR45-, -C(0)NR45-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R45)N=CR74-, -NR45S02-, -S02NR45-, -C (R74) (=NO) -, -C ( R74 ) =NNR45- , -C (R74) =NNR45C (0) -, -C (R74) =NNR45C (0) NR45-, -NR45C(0)0- o -OC(0)NR45-; en donde R45 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi o alqueniloxi; R74 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido; y en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de Y2, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; X2b es un enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno, en donde el alquileno, alquenileno y alquinileno se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos o con uno o dos hidroxi; Q3 es Z en donde Z es -P (=E) ( Y10aR60a) (Y10bR60b) , -? (?103?603) (Y10bR60b) f _p(=E) (Y10eR60a) ( Z10R61 Q un sistema de anillos opcionalmente sustituido en donde un miembro de anillo es -P (=E) (R100) -; E es oxígeno o azufre; yioa ^ yiob son in(jepencjien emente un enlace único, -O-, -S-, o -NR62a, en donde R62a es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido ; R60a y R60b son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo, cuando Y10a o Y10b, respectivamente, son -0-, -S-, o -NR62a- ; R60a y R60b son independientemente alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo, cuando Y10a o Y10b, respectivamente, son un enlace único; Y10e es -0-, -S- o -NR62a; Z10 es alquileno, alquenileno, alquinileno, -0-, -S-o -NR62a- ; R61 es hidrógeno, acilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; o R61 es -P(=E) (Y10aR60a) (Y10bR60b) ; R100 es un enlace único del átomo de fósforo para Xlb, o R100 es halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -0R101 o -NR102aR102b; y en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo dentro de R100, ya sea solos o como parte de otro sustituyente, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; R101 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido; Rio2a Rio.?b son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo; R3 es hidrógeno, halo, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, ' alquenilo^ alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, - (A5) -S (0) - (A5) -N (R54) 2, -(A5)-OR55, -(A5) -0C (0) R53, - (A5) -C (0) R53, - (A5) -C (0) OR55, - (A5) -C (0) N (R54) 2, - (A5) -NR54C (0) R53, -(A5)-SO(0)2N(R5 )2, - (A5) -NR5 S (0) 2R53, -(A5)-OC (0)N (R54)2, - (A5) -NR54C (0) OR55, o - (A5 ) -NR54C (0 ) N ( R54 ) 2 ; A5 es un enlace, alquileno, alquenileno o alquinileno; R53 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R54 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R55 es hidrógeno o R53; y en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno y alquinileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de R3, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente aceptables o prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos . En otra modalidad, se proporcionan en la presente compuestos de la Fórmula (Ib), en donde R3 es hidrógeno y J es -NR5, en donde R5 es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, J es - (metilo) - . En algunas otras modalidades, Ya es -NRlaRlb, en donde Rla es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, o acilo; y Rlb es arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo . En otra modalidad, Ya es -NRlaRlb, en donde Rla es hidrógeno o alquilo y Rlb es arilo o heteroarilo. En algunas otras modalidades, Ya es -NRlaRl , en donde Rla es hidrógeno y Rlb es arilo. Aún en algunas otras modalidades, Ya es -NH(arilo). En modalidades adicionales, Ya es 4-fluoro-2-metilfenilamino o 2 , 6-diclorofenilamino . En otras modalidades, Q3 es un sistema de anillos opcionalmente sustituido, en donde un miembro de anillo es -P (=E) (R100) -. En otras modalidades, R2a es alquilo opcionalmente sustituido. En algunas otras modalidades, R2a es metilo; y R2 es -X2a-Y2-X2b-Q2 en donde X2a es alquenileno. Aún en otras modalidades R2a es metilo; y R2 es -X2a-Y2-X2b-Q2, en donde X2a es -CH2CH=CH. En algunas otras modalidades, Y2 es un enlace, -C(0)NR45 o -C(0)NH-. En otras modalidades, X2b es un enlace y Q2 es un sistema de anillos opcionalmente sustituido en donde un miembro de anillo es -P(=E) (R100) . En algunas otras modalidades, R2a es metilo; y R2b es -X2a-Y2-X2b-Q2, en donde X2a es -CH2CH=CH, , Y2 es un enlace, o -C (0) NH- ; · X2b es un enlace y Q2 es un sistema de anillos opcionalmente sustituido en donde un miembro de anillo es -P(=E) (R100) . En algunas modalidades, R2a se encuentra localizado en la posición 6 y R2 se encuentra localizado en la posición 7. En algunas modalidades, Y2 es un enlace y Q2 es un grupo monociclico saturado de 6 átomos de anillo en el cual uno de los átomos de anillo es nitrógeno y otro miembro de anillo es -P(=0) (R100) - y en donde el nitrógeno es el punto de unión a X2b. En otras modalidades, R100 es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo . En modalidades adicionales, Q2 es 4-metil-4-oxo-41ambda5- [1, 4 ] azafosfinan-1-ilo; 4-oxo-4-fenil-41ambda5- [1, 4 ] azafosfinan-l-ilo; 4- (4-fluorofenilmetil ) -4-oxo-41ambda5- [1,4] azafosfinan-l-ilo; 4- (ciclopropilmetil ) -4-oxo-41ambda5- [1,4] azafosfinan-l-ilo; o 4- (ciclopropil ) -4-oxo-41ambda5- [1,4] azafosfinan-l-ilo . En algunas otras modalidades, Y2 es -C(0)NH- y Q2 es un radical de hidrocarburo monociclico saturado de 6 átomos de anillo, en donde un miembro de anillo es -P(=0) (R100)-. En otras modalidades, R100 es alquilo o arilo. En otras modalidades, Y2 es -C(0)NH- y Q2 es un radical de hidrocarburo monociclico saturado de 6 átomos de anillo, en donde un miembro de anillo es -P (=0) (R100) - ; y R100 es alquilo o arilo. Aún en' otras modalidades, Q2 es 1-oxo-l-metil-llambda5-fosfinan-4 -ilo, 1-oxo-l-trans-fenil-llambda5-fosfinan-4-ilo, o 1-oxo-l-cis-fenil-llambda -fosfinan-4-ilo . En otra modalidad, J es -NR5 en donde R5 es hidrógeno; R2a es., alquilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno; Ya es -NRlaRlb, en donde Rla es hidrógeno o alquilo y Rlb es arilo o heteroarilo; R2b es -Xa-Y2-X2b-Q3, en donde X2a es alquenileno, Y2 es un enlace o -C(0)NH-, X2b es un enlace y Q3 es un sistema de anillos opcionalmente sustituido, en donde un miembro de anillo es -P(=E) (R100)- y E es oxigeno y R100 es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo . En otra modalidad, R2a es · alquilo opcionalmente sustituido; y Rb es -X2a-Y2-X2b-Q2, en donde X2a es alquenileno, Y2 es un enlace o -C(0)NR45, X2b es un enlace y Q2 es un sistema de anillo opcionalmente sustituido, en donde un miembro de anillo es -P(=E) (R100) . En otra modalidad, se proporciona en la presente un compuesto de la Fórmula (Ic). La Fórmula (Ic) es como sigue: Fórmula (Ic) en donde: J es -0-, -S- o -NR5; en donde R5 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, acilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo , alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo; y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de J, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; Ya es -NRlaRlb, -0Rlc o -SRld, en donde Rla es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, acilo, -C(0)N(R7)2, - (A1) -C (O) NR8aR8b, -S02R6, -(A^-SOzR6, -S02N(R7)2, - (A1 ) -S02N(R7)2, -C(0)OR6, - (A1) -C (O) OR33, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; en donde cada R7 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; A1 es alquileno, alquenileno o alquinileno; R8a es alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R8b es hidrógeno o R8a; R6 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R33 es alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de Rla, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; Rlb es arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; o Rla y Rlb conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman heterocicloalquilo, o heteroarilo; Rlc y Rld son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, acilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o - (A18) -C (0) NR50aR50b; A18 es alquileno, alquenileno o alquinileno; y R50a y R50b son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, i cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; y en donde el alquilo, alquenilo, y alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de Rla, Rlb, Rlc y Rld, se sustituyen opcionalmente . independientemente con uno, dos,, tres, cuatro o cinco halos; R2a es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, -NR14aR14b, - (A1) -NR12aR12 , NR13aC (0) R13 , - (A1) -NR13aC (0) R13b, -C (0) NR1 aR1 b o -(A1)-C (0) NR12aR12b; y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de R2a, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; R12a es alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, hidroxi, cianoalquilo, alcoxi o alqueniloxi ; y R es hidrógeno o R ; R14a y R14b son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, cianoalquilo, alcoxi o alqueniloxi; R13a es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, cianoalquilo, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo y R13b es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cianoalquilo, alcoxi, alqueniloxi o cicloalquilo; R2b es -X2a-Y2-X2b-Q3, en donde X2a es un enlace, alquileno, alquenileno, o alquinileno, en donde el alquileno, alquenileno y el alquinileno se sustituyen opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco halos o con uno o dos hidroxi; Y2 es un enlace, -0-, -S(0)ni_(en donde ni es 0, l o 2), -C(0)-, -NR45-, -NR5C(0)-, -NR5C (0) NR45- , -NR45C (=NR45) NR45-, -C(0)NR45-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R45)N=CR74-, -NR45S02-, -S02NR45-, -C (R74) (=N0) -, -C(R7 )=NNR45-, -C ( R74 ) =NNR45C (0) - , -C (R74) =NNR5C (0) NR45-, -NR45C(0)0- o -OC(0)NR45-; en donde R45 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi o alqueniloxi; R es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido; y en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de Y2, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; X2b es un enlace; y Q2 es hidrógeno, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; R3 es -X3a-Y3-X3b-Q4, en donde X3a es un enlace, alquileno, alquenileno o alquinileno, en donde el alquileno, alquenileno y alquinileno se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos o con uno o dos hidroxi, Y3 es -C(0)-, o -NR51, en donde R51 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo y en donde alquilo, alquenilo, y alquinilo, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de Y3, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos, X3b es un enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno, en donde alquileno, alquenileno y alquinileno se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres,' cuatro o cinco halos y uno o dos hidroxi, y Q4 es Z en donde Z es -P (=E) ( Y10aR60a) ( Y10bR60b) , -? (???3?6?3) (YiobR6ob) f -p(=E) (Y10eR60a) (Z10R61) , o un sistema de anillos opcionalmente sustituido en donde un miembro de anillo es -P (=E) (R100) -; E es oxigeno o azufre; yioa ^ yiob SQn independientemente un enlace único, -O-, -S-, o -NR62a, en donde R62a es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido; R60a ^ R60b SQn j_ncjepenciientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alqúinilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaraiquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo, cuando Y10a o Y10b, respectivamente, son -O-, -S-, o -NR62a- ; R60a y R60b son independientemente alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalqüilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo, cuando Y10a o Y10b, respectivamente, son un enlace único; Y10e es -0-, -S- o -NR62a; ,10 es alquileno, alquenileno, alquinileno, -O-, -S-o -NR° -; hidrógeno, acilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, aralqu.ilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalqüilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; o R61 es -P(=E) (Y10aR60a) (Y10bR60b); R100 es un enlace único del átomo de fósforo para Xlb, o R100 es halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalqüilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -OR101 o -NR102aR102b; y en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo dentro de R100, ya sea solos o como parte de otro sustituyente, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; R es hidrógeno, alquilo opcionalraente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido ; R102a R102b son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo; y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente aceptables o prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos . En algunas modalidades, se proporciona en la presente un compuesto de la Fórmula (Ic), en donde J es -NR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En otras modalidades, J es -N (metilo)-. En otra modalidad, Ya es -NRl Rlb, en donde Rla es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, o acilo; y Rlb es arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo. En otras modalidades, Ya es NRlaRlb, en donde Rla es hidrógeno o alquilo y Rl es arilo o heteroarilo. En otras modalidades, Ya es -NH(arilo). En algunas otras modalidades, Ya es 4-fluoro-2-metilfenilamino o 2, 6-diclorofenilamino . En otra modalidad, Q4 es un sistema de anillos opcionalmente sustituido, en donde un miembro de anillo es -P(=E) (R100) - . En una modalidad, se proporciona en la presente un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (II). La Fórmula (II) es como sigue: Fórmula (II) en donde: R250a es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, y en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; R250b es -CH(=NOH), -C (H) =N-NHC (O) -Q250, o x250a_y250_ x250b_Q250/ en donde X250a es alquileno, alquenileno o alquinileno y en donde alquileno, alquenileno o alquinileno se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos o con uno o dos hidroxi; 250 es un enlace, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(0)0- OC(O) -; enlace, alquileno, alquenileno alquinileno y en donde alquileno, alquenileno o alquinileno se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos o con uno o dos hidroxi; Q250 es arilo o heteroarilo o Q250 es heterocicloalquilo sustituido con uno o dos grupos. seleccionados de arilo, acilo, heteroarilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo y - (alquileno) -R251; R251 es fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre halo, hidroxi, alcoxi, ciano, alquilamino, dialquilamino, acilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo; y en donde alquileno, alquilo, alquenilo y alquinilo, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de R250 se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; R350a es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, y en donde alquilo, alquenilo y alquinilo se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; R350b es arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo y en donde el alquilo es aralquilo, cicloalquilalquilo, heteroaralquilo o heterocicloalquilalquilo; R300 es hidrógeno, halo, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o -A100-R301; A100 es alquileno o alquenileno; y R301 es hidrógeno, halo, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino; y en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno y alquinileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de R300 se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; y R400 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, o alcoxi y en donde alquilo, alquenilo y alquinilo, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de R400 se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente aceptables o prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos . En otra modalidad, se proporciona en la presente un compuesto de la Fórmula (III), en donde: Fórmula (II) en donde: R250a es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, y en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; R250b e s x250a_ Y250 _x250b_Q250 f Q n d Q n d e X250a es alquileno, alquenileno o alquinileno y en donde alquileno, alquenileno o alquinileno se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos o con uno o dos hidroxi; Y250 es un enlace, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(0)0- o - OC (O) -; X250b es un enlace, alquileno, alquenileno o alquinileno y en donde alquileno, alquenileno o alquinileno se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos o con uno o dos hidroxi; Q250 es arilo o heteroarilo o Q250 es heterocicloalquilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de arilo, acilo, heteroarilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo y en donde alquileno, alquilo, alquenilo y alquinilo, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de R250, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; R350a es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, y en donde alquilo, alquenilo y alquinilo se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; R350b es arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo y en donde el alquilo es aralquilo, cicloalquilalquilo, heteroaralquilo o heterocicloalquilalquilo; R300 es hidrógeno, halo, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aminosulfonilo , alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o -A1 -R (en donde A es alquileno o alquenileno; y R301 es hidrógeno, halo, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, o alquilsulfonilamino ) y en . donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno y alquinileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de R300 se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; y R400 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, o alcoxi y en donde alquilo, alquenilo y alquinilo, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de R400 se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente aceptables o prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, R250a es alquilo opcionalmente sustituido; R250b es -CH(=N0H), -C (H) =N-NHC (O) -Q250, p ?25?3-?250_ X250b-Q250, en donde X250a es alquileno, alquenileno o alquinileno, y en donde alquileno, alquenileno y alquinileno se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos o con uno o dos hidroxi; Y250 es un enlace, -S(0)2- o -C(0)0-; X250b es un enlace; Q250 es arilo o heteroarilo o Q250 es heterocicloalquilo sustituido con arilo, acilo, heteroarilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilaminocarbonilo o . - (alquileno) -R251 (en donde R251 es fenilo sustituido con halo) ; R350a es hidrógeno; R350 es arilo; R300 es hidrógeno; y R400 es alquilo opcionalmente sustituido. En algunas otras modalidades, R3:>0a es hidrógeno y R350b es arilo. Aún en algunas otras modalidades, R300 es hidrógeno y R250a y R400 son alquilo opcionalmente sustituido. En algunas otras modalidades, R250b es -?25?3_?25?_ X50b-Q250, en donde X250a es -CH2CH=CH, Y250 es un enlace, X250 es un enlace y Q250 es un heterocicloalquilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de arilo, acilo, heteroarilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alqúilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo' y - (alquileno) -R251 (en donde R251 es fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi, ciano, alquilamino, dialquilamino, acilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo) y en donde •alquileno, alquilo, alquenilo y alquinilo, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de R250, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; y R250b se localiza en la posición 7. Aún en otras modalidades, Q250 es heterocicloalquilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de arilo, acilo, heteroarilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo,, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo y - (alquileno) -R251 (en donde R251 es fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi, ciano, alquilamino, dialquilamino, acilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo) . En algunas otras modalidades, Q250 es piperazin-1- ilo sustituido en la posición 4 del anillo de piperazin-l-ilo con un grupo seleccionado de entre arilo, acilo, heteroarilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, y alquilaminosulfonilo . Aún en otras modalidades, Q250 es piperazin-l-ilo sustituido en la posición 4 del anillo de piperazin-l-ilo con un grupo seleccionado de entre arilo, acilo, heteroarilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo y alquilaminosulfonilo . En un aspecto, se proporcionan en la presente los compuestos de la Fórmula (III): Fórmula (III) en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de entre H, halógeno, CN, N02, alquilo C1-C , haloalquilo C1-C4 y alcoxi Ci-C4; T es 1, 6-dimetil-9-oxo-8„ 9-dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-2 , 7-ileno, o 1 , 7-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , 6-ileno; L es -X250a_Y250 Q _?250?2503^ en donde , X250a es un alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, haloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, haloalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; Y250 es un enlace, -O-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)-, -NR45, -NH-, -NHC(=0)-, -NR5C(=0)-, -NR45C (=0) NR45, -C(=0)NH-, -C(=0)NR45, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -NHSO2-, -NR5S02-, -S02NH-, -S02NR45-, -C(R45)=NO-, -CH=N0-, -0N=CH-, heteroarilo, arilo, -NHC(=0)0-, -0C(=0)NH-, -NR45C(=0)0- o -0C (=0) NR45-; en donde cada R45 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-Cg sustituido o no sustituido; M es N o CH; E es oxigeno o azufre; R100 es halógeno, -OH, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenilo, alquil ( fenilo) C1-C4, cicloalquilo C3-C8, alquilo C1-C4 (cicloalquilo C3-C8) , heterocicloalquilo C2-C8, alquilo C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) , heteroarilo, alquilo C1-C4 (heteroarilo) , alcoxi Ci-C6, ¦ alqueniloxi Ci-C6, alquiniloxi Ci-C6 o -NR102aR102b; R y R son independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo C3-C8, alquilo Ci~ C4 ( cicloalquilo C3-C8) , heterocicloalquilo C2-Cs y alquilo Ci-C4 (heterocicloalquilo C2-Cg) ; R200 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre acilo C2-Ci0, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C4 ( cicloalquilo C3-C6) , arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo Ci-C6, alquenilsulfonilo C2-C6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo C1-C10, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C6, di (alquilo C1-C6) aminosulfonilo y alquilsulfonilamino C1-C6; j^350a es hidrógeno, un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, un alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, un haloalquilo Ci~ C6 sustituido o no sustituido, un haloalquenilo C2-C6 sustituido o ño sustituido o un haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; n es 0, 1 o 2 ; y metabolitos farmacéuticamente activos, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Para cualquiera y todas las modalidades, los sustituyentes pueden seleccionarse de entre un subconjunto de las alternativas listadas. Por ejemplo, en algunas modalidades, T es 1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , 7-ileno . En otras modalidades, T es 1 , 7-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [4,5-h] isoquinolin-2, 6-ileno. En algunas modalidades, T es 1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , 7-ileno sustituido en la posición 2 con y sustituido en la posición 7 con En otra modalidad, Y250 es un enlace, -O-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)NH-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -NHS02-, -SO2NH-, -NHC(=0)0- o -OC(=0)NH-; E es 0; y R350a es hidrógeno, un alquilo 0?-0d sustituido o no sustituido o un ialoalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, R350a es hidrógeno o un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido. Aún en otras modalidades, R350a es hidrógeno, o un alquilo C1-C6. Aún en otras modalidades R350 es hidrógeno. En algunas otras modalidades, x250a es un alquilo Ci~ C6 sustituido o no sustituido, haloalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, haloalquenilo C2-Cg sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; y n es 1. En otras modalidades, X250a es un alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, o un alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente tienen una estructura seleccionada de entre: Fórmula (Illa); Fórmula (Illb); Fórmula (Ule); En ciertas modalidades, R100 es halógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo \ -Cs , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenilo, alquilo C1-C4 (fenilo) , cicloalquilo C3-C8, alquilo Ci~C4 (cicloalquilo C3-C9) , heterocicloalquilo C2-C8, alquilo C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) , heteroarilo, y alquilo C1-C4 (heteroarilo) ; R200 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre acilo C2-Cio, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C4 (cicloalquilo C3-C6) , arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo C1-C6, alquenilsulfonilo C2-C6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo Ci-Cío, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C6 y di (alquilo C1-C6) aminosulfonilo . En algunas modalidades, R350a es hidrógeno; Y250 es un enlace, -C(=0)-, -NHC(=0)-, -C(=0)NH-. En otras modalidades, L se selecciona de entre: Aún en otras modalidades, L se selecciona de entre: alquilo C1-C4, ¾ _ , En una modalidad, los compuestos proporcionados en la presente tienen una estructura de la Fórmula (lile). En otras modalidades, los compuestos proporcionados en la presente tienen una estructura de la fórmula (Illa) . Aún en otras modalidades, los compuestos proporcionados en la presente tienen una estructura de la Fórmula (Illb) . En algunas modalidades, L es alquilo C1-C4, ^1^^^^ y R200 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre acilo C2-Cio, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo Ci-C6, alquenilsulfonilo C2-C6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo C1 -C10 , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C6 y di (alquilo C 1-C6) aminosulfonilo . En otras modalidades, R200 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre acilo C2 -Ci0 , arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo C1-C6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo C1 -C10 , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci -C6 y di (alquilo Ci- e) aminosulfonilo . En un aspecto, L se selecciona de entre alquilo Ci ~ opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenilo, alquilo C1-C4 (fenilo) , cicloalquilo C3-C8, alquilo C1-C (cicloalquilo C3- C8) , heterocicloalquilo C2-C8, alquilo C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) , heteroarilo, y alquilo C1-C4 (heteroarilo) ; R200 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre acilo C2 -C10 , arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo C1-C6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo Ci~ C10 , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C6 y di (alquilo C1-C6) aminosulfonilo . En algunas modalidades, T es 1 , 7-dimetil-9-oxo-8 , 9- dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-2, 6-ileno sustituido en la posición 2 con y sustituido en la posición 6 Aún en otras modalidades, Y250 es un enlace, -0-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)NH-, -0C(=0)-, -C(=0)0-, -NHSO2 - , - SO2NH - , -NHC(=0)0- o -0C(=0)NH-; E es 0; y R350a es hidrógeno, o un alquilo Ci -C6 sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, x250a es un alquilo Ci -C6 sustituido o no sustituido, haloalquilo Ci - C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, haloalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; y n es 1. En algunas modalidades, R100 es halógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce, fenilo, alquilo C1-C4 (fenilo), cicloalquilo C3-C8', alquilo C1-C4 ( cicloalquilo C3-Ca) , heterocicloalquilo C2-C8, alquilo C1-C (heterocicloalquilo C2-C8) , heteroarilo, y alquilo C1-C4 (heteroarilo) ; R200 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre acilo 2 -C10 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C4 ( cicloalquilo C3-C6) , arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo Ci -C6 , alquenilsulfonilo C2 - sr arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo Ci-Cio, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci-C6 y di (alquilo Ci-C6) aminosulfonilo . En otras modalidades, R350a es hidrógeno; Y250 es -C(=0)-; y X250 es alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido.
En ciertas modalidades, L es En algunas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente tienen una estructura de la Fórmula (Illb). En otras modalidades, los compuestos proporcionados en . la presente tienen una estructura de la Fórmula (Illa). Aún en otras modalidades, los compuestos proporcionados en la presente tienen una estructura de la Fórmula (lile) . En otra modalidad, se proporcionan en la presente los compuestos de la Fórmula (IV) : Fórmula (IV) en donde : Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre H, halógeno, CN, N02, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 alcoxi Ci-C4; T es 1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2, 7-ileno; Rd es -OH o -NH-C (0) -Re; Rc es H o alquilo C1-C4, halógeno o haloalquilo Ci- C4 ; ¦ Re es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de entre alquilo C1-C6, arilo, o heteroarilo; y metabolitos farmacéuticamente activos, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos . En algunas modalidades, T es 1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , 7-ileno sustituido en la posición 2 con y sustituido en la posición 7 con En ciertas modalidades, R° es H; y Re es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de entre arilo y heteroarilo. En otras modalidades, Re es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de entre fenilo y heteroarilo que contiene 1 o 2 átomos de N. En otra modalidad, se proporcionan en la presente los compuestos de la Fórmula (V) : Fórmula (V) en donde: Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de entre H, halógeno, CN, N02, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y alcoxi Ci-C4; T es 1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , 7-ileno, o 1 , 7-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , 6-ileño; L es -X250a_Y250_x250b Q ?2505_?250?2503 ^ Qn donde f X250a es un enlace, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, haloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, haloalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; Y250 es un enlace, -0-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)-, -NR45, -NH-, -NHC(=0)-, -NR45C(=0)-, -NR5C (=0) NR45, -C(=0)NH-, -C(=0)NR45, -0C(=0)-, -C(=0)0-, -NHSO2-, -NR5S02-, -S02NH-, -S02NR45-, -C(R45)=NO-, -CH=N0-, -0N=CH-, heteroarilo, arilo, -NHC(=0)0-, -0C(=0)NH-, -NR5C(=0)0- o -0C (=0) NR45- ; X250b es un enlace, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, haloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C3-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, haloalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; en donde cada R45 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; Re es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de entre alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo; R350a es hidrógeno, un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, un alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, un haloalquilo Ci~ C6 sustituido o no sustituido, un haloalquenilo 2-C& sustituido o no sustituido o un haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; y metabolitos farmacéuticamente activos, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos . En ciertas modalidades, T es 1 , ß-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , 7-ileno sustituido en la posición 2 con y sustituido en la posición 7 con En otras modalidades, Y es un enlace; y R350a es hidrógeno, un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, un haloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido. En un aspecto, x250a es un enlace; y x250b es un enlace . En otro aspecto, T es 1 , 7-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , ß-ileno sustituido en la posición 2 con sustituido en la posición 6 con En algunas modalidades, x250a es un enlace, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido; Y250 es un enlace, -O-, -C(=0)-, -NH-, -NHC(=0)-, -NR45C (=0) - , -NHC (=0) NH- , -C(=0)NH-, - 0C(=0)-, -C(=0)0-, -NHC (=0)0-, o -0C(=0)NH-; y X250b es un enlace, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido o haloalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, Re es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de entre alquilo Ci-C6, fenilo, y heteroarilo que contiene 1 o 2 átomos de N. En algunas modalidades, p>350a es hidrógeno, un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, un haloalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido. En otras modalidades, Y250 es un enlace, -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, -0C(=0)- o -C(=0)0-. En otro aspecto, se proporcionan en la presente compuestos de la Fórmula (VI): Fórmula (VI) en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de entre H, halógeno, CN, N02, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4 y alcoxi Ci-C4; T es 1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , 7-ileno, o 1, 7-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , 6-ileño; L es un alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, haloalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, haloalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-Cs sustituido o no sustituido, o haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; Rf es un alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; Rg es H, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre acilo C2-Ci0, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce, cicloalquilo C3-C6, alquilo Ci~ C4 (cicloalquilo C3-C6) , arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo C1-C6, alquenilsulfonilo C2-C6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo C1-C10, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci-C6 y di (alquilo ??-?ß) aminosulfonilo; R350a es hidrógeno, un alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-Ce sustituido o no sustituido, un alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, un haloalquilo Ci~ C6 sustituido o no sustituido, un haloalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o un haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; y metabolitos farmacéuticamente activos, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos . En algunas modalidades, T es 1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , 7-ileno sustituido en la posición 2 con y sustituido en la posición 7 con M—L—¡i En algunas modalidades, L es un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, haloalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-Ce sustituido o no sustituido, o heteroalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido; y R350a es hidrógeno o un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido. En otras modalidades, L es un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido o heteroalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido. En otras modalidades, Rg es H, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre acilo C2-Cio, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilsulfonilo Ci-Cs, alquenilsulfonilo C2-Cs, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, o alcoxicarbonilo Ci-Cio- En algunas modalidades, L es un alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido; y Rg es H, o un alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido . En algunas modalidades, L se selecciona de entre un alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, haloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, haloalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-Ce sustituido o no sustituido o haloalquinilo C2- C , En otras modalidades, L se selecciona de entre un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo 2- e ' Aún en otras modalidades, L se selecciona de entre un alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 s Cualquier combinación de los grupos antes descritos para las diversas variables se contempla en la presente. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos proporcionados en la presente pueden seleccionarse por el de experiencia ordinaria en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse mediante técnicas conocidas en la técnica, asi como aquellas expuestas en la presente. Modalidades adicionales de los compuestos de la Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (Ic), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (Illa), Fórmula (Illb), Fórmula (lile), Fórmula (IV), Fórmula (V), y Fórmula (VI), incluyen, pero no se limitan a, los compuestos mostrados en las Tablas 1-6. Tabla 1.
Se nombran los compuestos de la Tabla 1: 2- (4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (4-metil-4 oxo- lambda5 [1, 4]azafosfinan-l-il) -propeni1 ] -1 , 8-dihidro- imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 1 ) ; 2- (2, 6-dicloro-fenilamino ) -1, 6-dimetil-7- [3- ( -metil-4-oxo 41ambda5 [1,4] azafosfinan-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 2); 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (4-oxo-4-fenil-41ambda5. [1,4] azafosfinan- 1-il ) -propenil ] -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 3); 2- (3-fluoro-6-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (4-oxo-4-fenil-41ambda5- [1,4] azafosfinan-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 4); 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (4-oxo-4-fenil-41ambda5- [1, ] azafosfinan-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 5); 2- (2, 4-dicloro-6-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (4-oxo-4-fenil- 1ambda5- [l,4]azafosfinan-l-il) -propenil ] -1 , 8 -dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 6); 2- ( 3-fluoro-6-metilfenilamino-1 , 6-dimetil-7- (2- [ (4-oxo-4-fenil-41ambda5- [1,4] azafosfinan-l-il ) -carbonil] etenil) -1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 7 ) ; 2- (2, -dicloro-6-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (4-oxo-fenil-41ambda5- [1, 4]azafosfinan-l-il) -propil ] -1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 8); 2- (4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (4-oxo-4-fenil-41ambda5- [1,4] azafosfinan-l-il ) -propil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 9) ; 2- (4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (4-oxo-4- (4-fluorofenil) -41ambda5- [1,4] azafosfinan-l-il ) -propenil] -1,8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 10); 2- ( 3-fluoro-6-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (4-oxo-4- (4-metoxifenil) -41ambda5- [1,4] azafosfinan-1-il ) -propeni1] -1,8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 11); 2- ( 4 -fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- { 3- [4- (4-fluorofenilmetil ) -4-oxo-41ambda5- [1,4] azafosfinan-l-il ] -propeni1 } -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinoli -9-ona (Compuesto 12 ) ; 2- ( -fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- { 3- [4-(ciclopropilmetil) -4-oxo-41ambda5- [1,4] azafosfinan-l-il] -propenil } -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 13 ) ; 2- ( 4 -flúor?-2-metilfenilamino) -1 , 6-dimetil-7- { 3- [ 4-(ciclopropil) -4 -oxo-4 lambda5- [1,4] azafosfinan-l-il ] -propenil } -1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 14 ) ; 2- ( 4 -fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimeti1-7- { 3- [ (1-oxo-l-meti1-1lambda5-fosfinan-4-il ) -carbonilamino] propenil } -1,8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 15); 2- ( 4 -flúoro-2-metilfenilamino) -1 , 6-dimeti1-7- { 3- [ ( 1-oxo-l-trans-fenil-llambda5-fosfinan-4-il ) -carbonilamino] propenil } -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 16); 2- ( -fluoro-2-metil-fenilamino) -1, 6-dimetil-7- { 3- [ (1-oxo-l-cis-fenil-llambda5-fosfinan-4-il ) -carbonilamino] propenil } -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 17); Tabla 2. Se nombran los compuestos en la Tabla 2: 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N-fenilpiperazin- 1-il) -propeni1] -1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 18 ) ; 2- (4-fluoro-2-metilfenilamino) -1 , 6-dimetil-7- [ 3- (N- fenilpiperazin-l-il ) -propeni1 ] -1 , 8-dihidro-imidazo [4,5- h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 19); 2- (4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N- (4- clorofenil) -piperazil-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro- imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 20); 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N- metilcarbonilpiperazin-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro- imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 21); 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N- fenilcarbonilpiperazin-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro- imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 22); 2- (4-fluoro-3-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N- (piridin- 4-il) -piperazin-1-i1) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [4,5- h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 23); 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N-metilsulfonilpiperazin-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 24); 2- ( 3-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N-metilsulfonilpiperazin-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 25); 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N- (piridin-2-il) -piperazin-1-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 26); 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N-(pirimidin-2-il ) -piperazin-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 27); 2- (4-fluoro-2-metilfenilamino) -1 , 6-dimetil-7- [ 3- (N- (2, 6-diclorofenilmetil ) -piperazin-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 28); 2- (4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N-fenilsulfonilpiperazin-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 29); 2- (4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N- (4-fluorofenil) -piperazin-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 30); 2- (4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N-ter-butilcarbonilpiperazin-l-il) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 31); 2- (4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N- (N, N-dimetilaminosulfonil) -piperazin-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 32); 2- (4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N-etilcarbonilpiperazin-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 33); 2- ( -fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N- ( isopropilsulfonil ) -piperazin-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 34); 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N-(etilsulfonil ) -piperazin-l-il) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 35); 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N-isopropilcarbonilpiperazin-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 36); Tabla 3 Se nombran los compuestos en la Tabla 3: 2- (2, ß-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- [2- ( fenilsulfonil) -etenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 37 ) ; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- [1-( fenilcarboniloxi ) -prop-2-enil ] -1 , 8-dihidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 38); 2- ) 2 , 6-diclorofenilamino) -1 , 6-dimetil-7- [ 1-fenilcarboríiloxi ) -2 , 2-difluorobutinil] -1 , 8 -dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 39) ; 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- [2, 2-difluoro-1-hidroxi-2- (N-fenilmetil- [ 1 , 2 , 3] triazol-4-il) etil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 40); 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- ( l-hidroxi-3-fenilprop-2-in-l-il ) -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 41) ; Tabla 4 Se nombran los compuestos de la Tabla 4 : 2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N-metil-N- (prop-2-inil) amino) prop-l-enil] -1, 8-dihidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 42); y 2- (4-fluoro-2-metilfenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- (N-metil-N-(prop-2-inil) amino) prop-l-enil] -1, 8-dihidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 43); Tabla 5 Se nombran los compuestos en la Tabla 5: 2, (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolina-7-carbaldehído oxima (Compuesto 44) ; ácido benzoico [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-ilmetileno] -hidrazida (Compuesto 45); ácido 4- (N, N-dimetilamino) -benzoico [2- (2 , 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-7-ilmetileno] -hidrazida (Compuesto 46) ; ácido piridina-2-carboxílico [2- (2, ß-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-7-ilmetileno] -hidrazida (Compuesto 47); ácido piridina-3-carboxílico [2- (2, 6-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-7-ilmetileno] -hidrazida (Compuesto 48); y ácido 2-metoxi-benzoico [2- (2, ß-diclorofenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-7-ilmetileno] -hidrazida (Compuesto 49); Tabla 6 Comp. No. Q xb Y Xa Rb 50 enlace -C(O)- -CH2- 4-fluoro-2-metilfenil 51 Butan-l ,l-diil -NCH(O)- -CH2- 4-fluoro-2-metil-fenil \=/ g Se nombran los compuestos de la Tabla 6: 2- ( 4 -fluoro-2-metilfenilamino) -1, 7-dimetil-6- { 2- [4- (4-fluorofenil ) -4-oxo-41ambda5 [1,4] azafosfinan-l-il ] -2-oxoetil } 1, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 50); y (S) -2- (4-fluoro-2-metilfenilamino) -1 , 7-dimetil-6- { N- [ 1-( fenilsulfonil) hex-l-en-3-il] -amino-2-oxoetil } -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 51). En una modalidad, se proporciona en la presente un sistema de anillos opcionalmente sustituido, en donde un miembro de anillo es -P(=E) (R100) , de una estructura 34: 34 en donde E es oxigeno; R100 se define en la presente; y n es 1 , 2 o 3. En otra modalidad, se proporciona en la presente un sistema de anillos opcionalmente sustituido, en donde un miembro de anillo es -P(=E) (R100) , de una estructura 9: 9 en donde es oxigeno; 100 se define en la presente; n es En otra modalidad, se proporciona en la presente un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula (la), Fórmula (Ib) o Fórmula (Ic), que incluye: (a) reactivar un sistema de anillos opcionalmente sustituido de la estructura 34: 34 (a) con un ácido carboxilico (o sal del mismo o un derivado de ácido activado del mismo) de la estructura I(i) : I(i) en donde: J es -0-. -S- o -NR5; en donde R5 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, acilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo; y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de J, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; Ya es -NR R , -0Rlc o -SR , en donde Rla es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, acilo, -C(0)N(R7)2, - (A1) -C (0) NR8aR8b, -S02R6, - (A1) -S02R6, -S02N(R7)2, -(A1)-S02N(R7)2, -C(0)0R6, - (A1) -C (0) OR33, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; en donde cada R7 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; A1 es alquileno, alquenileno o alquinileno; R8a es alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R8b es hidrógeno o R8a; R6 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R33 es alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; y ' en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de Rla, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; Rlb es arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; o Rla y Rlb conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman heterocicloalquilo, o heteroarilo; Ric ^ Rid SQn incjepencjien emente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, acilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, , aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o - (A18) -C (0) NR50aR50b; A18 es alquileno, alquenileno o alquinileno; y R50a ^ R50b SQn independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; y en donde el alquilo, alquenilo, y alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de Rla, Rlb, Rlc y Rld, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; R2a es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, -NR14 R14b, - (A1 ) -NR12aR12b, NR13aC (O) R13b, - (A1) -NR13aC (0) R13b, -C (0) NR14aR1 b o - (A1) -C(0)NR12aR12b; y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de R2a, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; R12a es alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, hidroxi, cianoalquilo, alcoxi o alqueniloxi ; y R12b es hidrógeno o R12a; . . R14a y R14b son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, cianoalquilo, alcoxi o alqueniloxi; R13a es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, cianoalquilo, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo y R13b es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cianoalquilo, alcoxi, alqueniloxi o cicloalquilo; R3 es hidrógeno, halo, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cianoalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, - (A5) -S (0) 0-2R53, - (A5) -N (R54) 2, - (A5) -OR55, -(A5) -0C (0) R53, - (A5) -C (0) R53, - (A5) -C (0) OR55, - (A5 ) -C (0) N ( R54 ) 2 , - (A5) -NR54C (0) R53, -(A5)-SO(0)2N(R5 )2, - (A5) -NR54S (0) 2R53, - (A5) -OC(0)N(R54)2, - (A5) -NR54C (0) OR55, o - (A5 ) -NR5 C (0) N ( R5 ) 2 ; A5 es un enlace, alquileno, alquenileno o alquinileno; R53 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R54 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R55 es hidrógeno o R53; y en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno y alquinileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de R3, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; para dar un compuesto de la fórmula I (b) : (b) con un intermediario de la fórmula I (h) : 1(h) o una sal del mismo, en donde R' es un grupo de salida tal como halo; J es -0-. -S- o -NR5; en donde R5 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, acilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo; y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de J, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; Ya es -NRlaRlb, -ORlc o -SRld, en donde Rla es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, acilo, -C(0)N(R7)2, -(A1)-C(0)NR8aR8b, -S02R6, -(A1)-S02R6, -S02N(R )2, - (A1) -S02N(R7)2, -C(0)OR6, -(R1)-C(0)OR33, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; en donde cada R7 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; A1 es alquileno, alquenileno o alquinileno; R8a es alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R8b es hidrógeno o R8a; R6 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R33 es alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de Rla, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; Rlb es arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; o Rla y Rlb conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman heterocicloalquilo, o heteroarilo; Rlc y Rld son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, acilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o - (A18) -C (0) NR50aR50b; A18 es alquileno, alquenileno o alquinileno; y Rsoa ^ R50b SQn ndepenciientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; y en donde el alquilo, alquenilo, y alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de Rla, Rlb, Rlc y Rld, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; R150a es R2a y R150b es R2b; o R150a es R2b y R150b es R2a; R2a es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo' opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, -NR14aR14b, - (A1 ) -NR12aR12b, NR13aC (O) R13b, - (A1) -NR13aC (O) R13b, -C (O) NR1 aR14b o - (A1 ) -C (0)NR12aR12b; y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de R2a, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; R12a es alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, hidroxi, cianoalquilo, alcoxi o alqueniloxi; y R12b es hidrógeno o R12a; R14a y R1 b son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, cianoalquilo, alcoxi o alqueniloxi; R13a es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, cianoalquilo, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo y R13b es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cianoalquilo, alcoxi, alqueniloxi o cicloalquilo; R2b es un -X2a-Y2-X2b-Q2, en donde X2a es un enlace, alquileno, alquenileno, o alquinileno, en donde el alquileno, alquenileno y alquinileno se sustituyen opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco halos o con uno o dos hidroxi; Y2 es un enlace, -O-, -S(0)ni-(en donde ni es 0, l o 2), -C(O)-, -NR45-, -NR45C(0)-, -NR45C (O) NR45- , -NR45C (=NR45) NR45-, -C(0)NR45-, -OC(O)-, -C(0)0-, -C (O) N ( R45 ) N=CR74- , -NR5S02-, -302NR45-, -C (R74) (=NO) -, -C (R74) =NNR45-, -C (R74) =NNR45C (O) -, -C(NR74)=NNR45C(0)NR45-, -NR45C(0)0-, o -OC (O) NR45- ; en donde R45 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, o alqueniloxi; R74 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido; y en donde alquilo, alquenilo y alquinilo, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de Y2, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; Xb es un enlace; y Q2 es hidrógeno, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; para dar un compuesto de la Fórmula 1(e): o (b) reactivando un intermediario de la Fórmula 9: 9 o una sal del mismo o un derivado de ácido activado del mismo, en donde n es 1, 2 o 3 y R100 es como se definió en (a) con un intermediario de la Fórmula I (g) i(s> o una sal del mismo, en donde J es -O- . -S- o -NR5; en donde R5 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, acilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo ; y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de J, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; Ya es -NRlaRlb, -0Rlc o -SRld, en donde Rla es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, acilo, -C(0)N(R7)2, - (A1) -C (0)NR8aR8b, -S02R6, -(A^-SOzR6, -S02N(R7)2, - (A1) - S02N(R7)2, -C(0)OR6, - (A1) -C (0) OR33, cicloalquilo , cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; en donde cada R7 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; A1 es alquileno, alquenileno o alquinileno; R8a es alquilo sustituido, alquenilo sustituido, •alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R8b es hidrógeno o R8a; R6 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R33 es alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de Rla, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; Rlb es arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; o Rla y Rlb conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman heterocicloalquilo, o heteroarilo; Rlc y Rld son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, acilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o - (A18) -C (0) NR50aR50b; A18 es alquileno, alquenileno o alquinileno; y R50a y R50b son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; y en donde el alquilo, alquenilo, y alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de Rla, Rlb, Rlc y Rld, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; R a es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, -NR14aR1 b, - (A1 ) -NR12aR12b, NR13aC(0)R13b, -(A1)-NR13aC(0)R13b, -C (O) NR14aR14b o - (A1 ) -C (O) NR12aR12b; y en donde el alquilo, alquenilo,- alquinilo y alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de R2a, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; R12a es alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, hidroxi, cianoalquilo, alcoxi o alqueniloxi; y R12b es hidrógeno o R12a; R14a y R14b son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, cianoalquilo, alcoxi o alqueniloxi; R13a es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, cianoalquilo, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo y R13b es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cianoalquilo, alcoxi, alqueniloxi o cicloalquilo; R3 es en donde X3a es un enlace, alquileno, alquenileno o alquinileno, en donde el alquileno, alquenileno y alquinileno se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco ha'los o con uno o dos hidroxi, Y3 es -C(0)-, o -NR51, en donde R51 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo y en donde alquilo, alquenilo, y alquinilo, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de Y3, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos, X3b es un enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno, en donde alquileno, alquenileno y alquinileno se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos y uno o dos hidroxi, y - Q4 es Z en donde Z es -P (=E) (Y10aR60a) (Y10bR60b) , -?(???ß?6?3) (YiobR6ob) ^ -P (=E ) ( Y10eR60a ) ( Z10R61 ) , o un sistema de anillos opcionalmente sustituido en donde un miembro de anillo es -P (=E) (R100) -; E es oxigeno o azufre; yioa ^ yiob son inciepen(jientemente un enlace único, -O-, -S-, o -NR62a, en donde R62a es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente , sustituido ; R60a y R60b son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo, cuando Y10a o Y10b, respectivamente, son -O-, -S-, o -NR62a- ; R60a y R60b son independientemente alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo, cuando Y10a o Y10b, respectivamente, son un enlace único; Y10e es -O-, -S- o -NR62a; Z10, es alquileno, alquenileno, alquinileno, -O-, -S-o -NR62a- ; R61 es hidrógeno, acilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; o R61 es -P(=E) (Y10aR60a) (Y10bR60b) ; R100 es un enlace único del átomo de fósforo para Xlb, o R100 es halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo Opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -OR101 o -NR102aR102b; y en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo dentro de R100, ya sea solos o como parte de otro sustituyente, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco halos; R101 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido; Ri02a Ri02b SQn inc[epenci eri emente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo; Xa es un enlace, alquileno, alquenileno, o alquinileno, en donde el alquileno, alquenileno y alquinileno se sustituyen opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco halos o con uno o dos hidroxi; y Y' es -OH, -NHR18 o -C(0)NHR22 en donde R18 y R22 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, o alqueniloxi ; para dar un compuesto de la fórmula 1(f): 1(0 en donde Y'' es -0-, NR o NR - ; y (a) separar opcionalmente los isómeros individuales de los compuestos; (b) formar opcionalmente una sal de adición de ácido del producto formado en la Etapa (a) o (b) anterior; (c) formar opcionalmente una base libre del producto formado en la Etapa (a) o (b) anterior; (d) modificar opcionalmente cualquiera de los J, Ya, y los grupos en el producto formado en la Etapa (a) , (b) , (c) , (d) o (e) anteriores. Preparación de los Compuestos Los compuestos proporcionados en la presente, que inhiben la actividad de las tirosina cinasas, tales como la tirosina cinasa de Bruton (Btk) , pueden sintetizarse utilizando técnicas sintéticas estándar conocidas por los expertos en la técnica o utilizando métodos conocidos en la técnica en combinación con los métodos descritos en la presente. Como una guia adicional, también pueden utilizarse los siguientes métodos sintéticos. Las reacciones pueden emplearse en una secuencia lineal para proporcionar los compuestos descritos en la presente, o pueden utilizarse para sintetizar fragmentos que se unen subsecuentemente mediante los métodos descritos en la presente y/o conocidos en la técnica. Uso de Grupos de Protección El término "grupo protector" se refiere a residuos químicos que bloquean algunos o todos los residuos reactivos y evitan que tales grupos participen en las reacciones químicas hasta retirar el grupo protector. Se prefiere que cada grupo protector pueda retirarse mediante un medio diferente. Los grupos protectores que se dividen bajo condiciones de reacción totalmente diferentes, cumplen con el requerimiento del retiro diferencia. Los grupos protectores pueden retirarse mediante ácido, base e hidrogenolisis . Los grupos tales como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y t-butildimetilsililo son lábiles al ácido y pueden utilizarse para proteger residuos reactivos de carboxi e hidroxi en presencia de grupos de amino protegidos con grupos de Cbz, que pueden retirarse mediante hidrogenolisis, y grupos de Fmoc, que son lábiles a la base. El ácido carboxilico y los residuos reactivos de hidroxi pueden bloquearse con grupos lábiles a la base tales como, sin limitación, metilo, etilo y acetilo, en presencia de aminas bloqueadas con grupos lábiles al ácido tales como t-butil carbamato, o con carbamatos que son estables tanto al ácido como a la base, pero que pueden retirarse hidroliticamente . El ácido carboxilico y los residuos reactivos de hidroxi también pueden bloquearse con grupos protectores que se retiran hidroliticamente tales como el grupo de bencilo, mientras que los grupos de amina capaces de enlazarse al hidrógeno con ácidos, pueden bloquearse con grupos lábiles a la base tales como Fmoc. Los residuos reactivos de ácido carboxilico pueden protegerse mediante la conversión a derivados simples de éster como se ejemplifica en la presente, o pueden bloquearse con grupos protectores que se retiran de manera oxidativa tales como 2 , 4-dimetoxibencilo, mientras que los grupos de amino coexistentes pueden bloquearse con carbamatos de sililo ¦ lábiles al flúor. En una modalidad, un compuesto que contiene tanto un residuo reactivo de ácido carboxilico como un residuo reactivo de hidroxi, puede tener uno de los residuos reactivos bloqueado mientras que el otro residuo reactivo no se encuentra bloqueado. Los grupos bloqueadores de alquilo son útiles en presencia de grupos protectores de ácido y base dado que los últimos son estables y pueden retirarse subsecuentemente mediante catalizadores de metal o pi-ácido. Por ejemplo, un ácido carboxilico bloqueado con alilo puede desprotegerse con una reacción catalizada con Pd° en presencia de grupos protectores de t-butil carbamato lábiles al ácido o de acetato amina lábiles al ácido. Aún otra forma de grupo protector es una resina a la cual puede unirse un compuesto o intermediario. Mientras que el residuo se encuentre unido a la resina, ese grupo funcional se bloquea y no puede reaccionar. Una vez liberado de la resina, el grupo funcional se encuentra disponible para reaccionar. Típicamente, los grupos bloqueadores/protectores pueden seleccionarse Otros grupos protectores se describen en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en síntesis orgánica), 3a Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, que se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad. Síntesis de los Compuestos En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para preparar y métodos para utilizar los compuestos inhibidores de tirosina cinasa descritos en la presente. En ciertas modalidades, los compuestos descritos en la presente pueden sintetizarse utilizando los siguientes esquemas sintéticos. Los compuestos pueden sintetizarse utilizando metodologías análogas a aquellas descritas abajo, mediante el uso de materiales de inicio alternativos apropiados . Se describen en la presente compuestos que inhiben la actividad, de la(s) tirosina cinasa (s), tal (es) como Btk, y procesos para su preparación. También se describen en la presente sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto tal o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o prodroga farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. El material de inicio utilizado para la síntesis de los compuestos descritos en la presente, puede sintetizarse o puede obtenerse de fuentes comerciales, tales como, pero sin limitarse a, Aldrich Chemical Co . , (Milwaukee , isconsin) , Bachem (Torrance, California) o Sigma Chemical Co . , (St. Louis, o.). Los compuestos descritos en la presente y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes , pueden sintetizarse utilizando técnicas y materiales conocidos por los expertos en la técnica, tal como se describe, por ejemplo, en March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (Química orgánica avanzada) 4a Ed., ( iley 1992); Carey y Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (Química orgánica avanzada) 4a Ed, Vols. A y B (Plenum 2000, 2001); Green y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en síntesis orgánica), 3a Ed., (Wiley 1999); Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis, (Reactivos para síntesis orgánica de Fieser y Fieser) , Volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd' s Chemistry of Carbón Compounds (Química de compuestos de carbono de Rodd) , Volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989) ; Organic Reactions (Reacciones orgánicas) , Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); y Larock' s Comprehensive Organic Transíormations (Transformaciones orgánicas comprensivas de Larock) (VCH Publishers Inc., 1989) (todas las cuales se incorporan mediante la referencia en su totalidad) . Otros métodos para la síntesis de los compuestos descritos en la presente pueden encontrarse en la Publicación de Patente Internacional No. WO 01/25238, Patente de E.U. No. 6,506,769, Patente de E.U. No. 6,770,639; Snow et al., Tetrahedron Letters, 43 (2002) 7553-7556; Goldberg et al., J. Med. Chem., 2003, 46, 1337-1349; Snow et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3394-3405; y J. Heterocyclic Chem. 1970, 7, 615. Los métodos generales para la preparación de compuestos como se describen en la presente, pueden derivarse de reacciones conocidas en el campo, y las reacciones pueden modificarse mediante el uso de reactivos y condiciones apropiados, como se reconocería por la persona experta, para la introducción de los diversos residuos encontrados en las fórmulas, como se proporcionan en la presente. Como una guía, pueden utilizarse los siguientes métodos sintéticos. Los productos de las reacciones pueden aislarse y purificarse, si se desea, utilizando técnicas convencionales, incluyendo, pero sin limitarse a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y lo similar. Tales materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales incluyendo la obtención de las propiedades físicas y los datos espectrales. Los compuestos descritos en la presente pueden prepararse utilizando los métodos sintéticos descritos en la presente como un isómero único o una mezcla de isómeros. Esquema I.
E$0' Los sistemas de anillos en donde un miembro de anillo es una fosfina u óxido de fosfina, pueden prepararse siguiendo el procedimiento señalado en el Esquema I. El tratamiento de un óxido de halodialcoxifosfina, tal como, por ejemplo, óxido de clorodietoxifosfina (estructura 1), con una sal de metal de alquilo, tal como, por ejemplo, un reactivo grignard, proporcionan los compuestos de la estructura 2. El tratamiento de los óxidos de fosfina de la estructura 2 con bromotrimetilsilano, seguido por cloruro de oxalilo, proporciona los óxidos de halo fosfina de la estructura 3. Los compuestos de la estructura 3 también se encuentran comercialmente disponibles. Los compuestos de la estructura 3 también pueden prepararse reactivando P (0Ra) 2 (0Rb) , en donde Ra es metilo o etilo y Rb es hidrógeno, metilo o etilo, e.g., trimetil fosfito o dietil fosfito, con R100X, en donde X es halógeno. Cuando R100 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de metal, tal como, por ejemplo, un catalizador de paladio, tal como, por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina) -paladio, en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina . Los compuestos de la estructura 3 se tratan entonces con una sal de metal de vinilo, tal como, por ejemplo, bromuro de vinilmagnesio, para proporcionar los compuestos de la estructura 4. Los óxidos de divinil fosfina de la estructura 4 se tratan con una amina primaria tal como, por ejemplo, bencilamina o p-metoxibencilamina, para proporcionar las aminas cíclicas de la estructura 5. El retiro del grupo protector en el nitrógeno tal como mediante hidrogenación catalítica, proporciona las aminas cíclicas de la estructura 6. Esquema II.
El esquema II representa la síntesis de óxidos de fosfina cíclica tales como la estructura 9. La reacción de los óxidos de divinil fosfina de la estructura 4 con un malonato tal como, por ejemplo, dibencilmalonato, en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, proporciona los heterocicloalquilos de la estructura 7. Los compuestos de la estructura 7 se desprotegen entonces bajo condiciones de reducción, tal como mediante el tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como por ejemplo, paladio en carbono en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, etanol, para producir los ácidos dicarboxilicos de la estructura 8. La descarboxilación de los ácidos dicarboxilicos de la estructura 8 proporciona los ácidos carboxilicos de la estructura 9. En una modalidad, 8 se descarboxila bajo condiciones de microondas tal como, por ejemplo, a una temperatura sobre aproximadamente 200°C. en otra modalidad, 8 se descarboxila bajo condiciones acidicas tal como, por ejemplo, calentando una solución de 8 en presencia de 1N HC1. Otros métodos de descaboxilación de beta cetoácidos se conocen en la técnica. Esquema III. 15 17 18 Como se muestra en el Esquema III, la síntesis de los acetatos alilicos de la estructura 21 comienza llevando a cabo una reacción SNAr selectiva con 2 , 6-dicloro-3-nitrobenzonitrilo (10) . La reacción 10 con una amina tal como, por ejemplo, amonio, o una alquilamina tal como, por ejemplo, metilamina, proporciona la estructura 12. Una reacción SNAr subsecuente de la estructura 12 con un derivado de acetoacetato de alquilo proporciona la estructura 14, que contiene el número necesario de átomos para formar el núcleo de isoquinolina . La reducción de los nitroaromáticos . del residuo nitro de la estructura 14, es seguida por la formación del bencimidazol reactivando las diaminas de la estructura 15 con un isotiocianato tal como, por ejemplo, un aril isotiocianato, en presencia de óxido mercúrico (HgO) en THF a reflujo. Alternativamente, las diaminas de la estructura 15 se tratan con un isotiocianato y la tiourea intermediaria se trata con un agente de activación tal como, por ejemplo, 1 , 3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) para proporcionar los bencimidazoles de la estructura 17. El residuo de isoquinolona se forma entonces mediante el tratamiento de los bencimidazoles de la estructura 17 con ácido para los policiclos de la estructura 18. La formación de los policiclos de la estructura 18 implica la hidrólisis del nitrilo seguida por la condensación con la cetona. Dependiendo de las condiciones de reacción utilizadas, la formación de isoquinolona puede o no implicar la descarboxilacion del residuo de éster. Por ejemplo, bajo condiciones de reacción acidicas suaves, tal como en el tratamiento de los bencimidazoles de la estructura 17 con ácido sulfúrico a temperatura ambiente, se obtiene 18, en donde R2a es -C(0)Oet. En otras modalidades, el tratamiento de los bencimidazoles de la estructura 17 con ácido sulfúrico, agua y ácido acético a 100°C, proporciona 18, lo que implica la hidrólisis del nitrilo, la condensación con la cetona y la descarboxilacion del residuo de éster en una etapa. El tratamiento de la estructura 18 con dióxido de selenio en un solvente etéreo tal como, por ejemplo, dioxano, da como resultado la oxidación selectiva en el metilo C-7 para proporcionar los aldehidos de la estructura 19. Los aldehidos de la estructura 19 se tratan entonces con una sal de metal de vinilo tal como, por ejemplo, bromuro de vinilmagnesio para proporcionar 20. El tratamiento de 20 con un ácido carboxilico activado tal como, por ejemplo, anhídrido acético, proporciona los acetatos alílicos de la estructura 21.
Esquema 4. 2 26 25 El esquema . IV representa la síntesis de benzotiazoles . Una reacción SNAr de 2-cloro-5- nitrobenzonitrilo (22) con un derivado de a.cetoacetato de alquilo, proporciona la estructura 23. Las isoquinolonas de la estructura 24 se forman mediante el tratamiento de la estructura 23 con ácido. La reducción del residuo de nitro de la estructura 24 es seguida por el tratamiento de las aminas de la estructura 25 con un isotiocianato para proporcionar un intermediario de tiourea (26) . La reacción del intermediario de tiourea de la estructura 26 bajo condiciones de ciclización tal como en presencia de bromo en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, cloroformo, proporciona el benzotiazol. La funcionalización y la manipulación adicional del benzotiazol se lleva a cabo entonces como se describe en la presente o como se conoce en la técnica. Esquema V.
El esquema V muestra la derivatización de los aldehidos de la estructura 19 utilizando la reacción de olefinación Horner- adsworth-Emmons . El tratamiento de los aldehidos de la estructura 19 con trimetil fosfonoacetato en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidróxido de litio, proporciona los ésteres alfa, beta insaturados de la estructura 28. La hidrólisis de la estructura 28 se sigue mediante la reacción con una amina en presencia de un agente de acoplamiento tal como, por ejemplo, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitrispirrolidino-fosfonio (PyBOP®) , hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N, N, N' , N' -tetrametil-uronio (HBTU) , hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -1,1,3, 3-tetrametil-uronio (HATU) , hidrocloruro de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC) o 1 , 3-diciclohexil-carbodiimida (DCC) para proporcionar las amidas de la estructura 29.
Esquema VI .
El esquema VI muestra la síntesis de las aminas alílicas mediante la transposición alílica de los acetatos alílicos de la estructura 21 con nucleófilos de amina. En algunas modalidades, los acetatos alílicos de la estructura 21 se tratan con un nucleófilo tal como, por ejemplo, una amina, en presencia de un catalizador de metal tal como, por ejemplo, un catalizador de paladio, para proporcionar las aminas alílicas de la estructura 30. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero no se limitan a, tris (dibencilacetona) dipaladio (Pd2(dba)3), dicloruro de paladio, " bis (acetonitrilo) dicloropaladio y tetrakistrifenilfosfina paladio. Los ligandos adecuados para el catalizador de paladio incluyen, pero no se limitan a, trifenilfosfina . En otras modalidades, los acetatos alílicos de la estructura 21 se tratan con azida tal como, por ejemplo, azida de sodio, en presencia de un catalizador de metal tal como, por ejemplo, un catalizador de paladio, seguido por una reacción Staudinger para proporcionar las alquilaminas de la estructura 31. Las alquilaminas de la estructura 31 pueden acoplarse con una variedad de ácidos carboxilicos para proporcionar amidas. Las sulfonamidas y compuestos de urea también pueden prepararse utilizando las alquilaminas de la estructura 31. En algunas modalidades, la porción de alqueno del residuo alilico puede hidrogenarse para proporcionar los compuestos de alquilo análogos. Esquema VII.
Como se muestra en el Esquema VII, las amidas de estructura 33 pueden prepararse reactivando los intermediarios de la estructura 32 con las aminas de la estructura 34. La reacción puede llevarse a cabo en solventes orgánicos inertes tales como cloruro de metileno, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, solventes etéreos tales como tetrahidrofurano, dioxano, y lo similar. La reacción se lleva a cabo típicamente en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, e.g., hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitrispirrolidino-fosfonio (PyBOP®), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N, N, ' , N' -tetrametil-uronio (HBTU) , hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il ) -1,1,3, 3-tetrametil-uronio (HATU) , hidrocloruro de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDC) o 1 , 3-diciclohexil-carbodiimida (DCC) , y en presencia de una base (típicamente 3 equivalentes) tal como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y lo similar y opcionalmente en presencia de 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT) . Esquema VIII.
Como se muestra en el Esquema VIII, las diaminas de la estructura 15 pueden tratarse con bromo en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, cloroformo a temperatura ambiente para proporcionar las bromo diaminas de la estructura 35. Como se describió anteriormente, las diaminas de la estructura 35 se convierten entonces en los bencimidazoles de la estructura 36. Puede utilizarse química de acoplamiento cruzado para introducir una variedad de grupos en el lugar del bromo. En una modalidad, se utilizan las condiciones de reacción Stille que implican la reacción de los bromo bencimidazoles de la estructura 36 con un compuesto de tributiltin alquilo, en presencia de un catalizador de paladio tal como ( PPh3 ) 2PdCl2. Los solventes tales como l-metil-2-pirrolidona (NMP) se utilizan típicamente en la reacción Stille. Alternativamente, pueden utilizarse condiciones de reacción Sonagashira que implican la reacción de los bromo bencimidazoles de la estructura 36 con un alquino terminal en presencia de un catalizador de paladio tal como (PPh3)2PdCl2 y Cul, y una base adecuada tal como trietilamina en un solvente tal como THF. Otras reacciones de acoplamiento que implican haluros de arilo se conocen en la técnica e implican, pero no se limitan a, reacciones Heck, reacciones Suzuki, reacciones Negishi, reacción de acoplamiento cruzado Buchwald-Hartwig, reacciones Kumada y reacciones de acoplamiento cruzado Hiyama. Alternativamente, " el bromo bencimidazol de la estructura 36 se trata con ácido para formar el núcleo de isoquinolona . El tratamiento de la estructura 38 con una amina bajo una atmósfera de monóxido de carbono (CO) en presencia de un catalizador de paladio tal como, por ejemplo Pd(PPh3)4, PdCl2(Ph3P)2 o Pd(OAc)2, en presencia de trifenilfosfina y una base tal como, tributilamina o N,N-diisopropiletilamina y opcionalmente un co-solvente adecuado tal como N, N-dimetilacetamida (DMA), N, N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF) o dioxano, proporciona los compuestos de la estructura 39. Esquema IX.
Esquema IX muestra una estrategia para síntesis de las amidas de la estructura 40. Las amidas de la estructura 40 pueden prepararse reactivando el ácido carboxílico de la estructura 9 con la amina de la estructura 31. La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento tal como, por ejemplo, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitrispirrolidino-fosfonio (PyBOP®) , hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N, N, N' , N' -tetrametil-uronio (HBTU) , hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametil-uronio (HATU) , hidrocloruro de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDC) o 1 , 3-diciclohexil-carbodiimida (DCC), y en presencia de una base (típicamente 3 equivalentes) tal como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina , N-metilmorfolina y lo similar y opcionalmente en presencia de 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT) . Alternativamente, el ácido carboxilico de la estructura 9 se convierte primero en un cloruro de ácido mediante tratamiento con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y después se acopla con la amina de la estructura 31. Utilizando los métodos sintéticos descritos en la presente, asi como aquellos conocidos en la técnica, se obtienen los inhibidores de tirosina cinasa, como se describen en la presente, en buenos rendimientos y pureza. Los compuestos preparados mediante los métodos descritos en la presente se purifican mediante medios convencionales conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, filtración, recristalización, cromatografía, destilación y combinaciones de los mismos. Se contempla en la presente cualquier combinación de los grupos antes descritos para las diversas variables. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos proporcionados en la presente pueden seleccionarse por el de experiencia ordinaria en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse mediante técnicas conocidas en la técnica así como las expuestas en la presente . Composición/Formulación Farmacéutica Los compuestos descritos en la presente tienen una estructura seleccionada de entre la Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula ' (Ic), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (Illa), Fórmula (Illb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IV), Fórmula (V) y Fórmula (VI) . Se entiende que cuando se hace referencia a los compuestos descritos en la presente, se pretende incluir los compuestos de la Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (Ic), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (Illa), Fórmula (Illb), Fórmula (IIIc), Fórmula (IV), Fórmula (V) y Fórmula (VI) a menos que se indique de otra manera. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables ' incluyendo excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración seleccionada. Cualquiera de las técnicas muy conocidas, vehículos y excipientes, puede utilizarse adecuadamente y como se entiende en la técnica. Un sumario de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente puede encontrarse, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (La ciencia y práctica de la farmacia), Décima novena Ed. (Easton, Pa: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A., y Lachman, L., Eds . , Pharmaceutical Dosage Forms (Formas de dosis farmacéutica), Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Formas de dosis farmacéutica y sistemas de suministro) , Séptima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999) , incorporadas en la presente mediante la referencia en su totalidad. Se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto descrito en la presente y un diluyente (s) , excipiente ( s ) o vehículo (s) farmacéuticamente aceptable ( s ) . Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente pueden administrarse como composiciones farmacéuticas en las cuales los compuestos descritos en la presente se mezclan con otros ingredientes activos, como en la terapia de combinación. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden incluir otros agentes, vehículos, adyuvantes tales como agentes de conservación, estabilización, humidificación o emulsificación, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores medicinales o farmacéuticos. Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas. En ciertas modalidades, las composiciones también pueden incluir uno o más agentes de ajuste de pH o agentes amortiguadores, incluyendo ácidos tales como, pero sin limitarse a, ácido acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; bases tales como, pero sin limitarse a, hidróxido de sodio; fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio y tris-hidroximetilaminometano; y amortiguadores tales como, pero sin limitarse a, citrato/dextrosa , bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Tales ácidos, bases y amortiguadores se incluyen en una cantidad requerida para mantener el pH de la composición en un. rango aceptable. En otras modalidades, las composiciones pueden incluir también una o más sales en una cantidad requerida para llevar la osmolaridad de la composición hacia un rango aceptable. Tales sales incluyen aquellas que tienen cationes de sodio, potasio o amonio y aniones de cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; las sales adecuadas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio. El término "combinación farmacéutica" como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta del mezclado o de la combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, e.g., un compuesto descrito en la presente y un co-agente, se administran ambos a un paciente de manera simultánea en forma de una sola entidad o dosis. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, e.g., un compuesto descrito en la presente y un co-agente, se administran a un paciente como entidades separadas ya sea simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente sin limites de tiempo de intervención específicos, en donde tal administración proporciona niveles efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Lo último se aplica también a la terapia de cóctel, e.g., la administración de tres o más ingredientes activos. Una composición farmacéutica, como se utiliza en la presente, se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en la presente con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizadores, diluyentes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Al practicar los métodos de tratamiento o de uso proporcionados en la •presente, las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos descritos en la presente se administran en una composición farmacéutica a un mamífero que tiene una enfermedad, tratamiento, o condición que va a tratarse. Preferentemente, 'el mamífero es un humano. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la severidad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto y de otros factores. Los compuestos pueden utilizarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes o mezclas. Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente pueden administrarse a un sujeto mediante múltiples vías de administración, incluyendo, pero sin limitarse a, vias de administración oral, parenteral (e.g., intravenosa, subcutánea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, rectal o transdérmica . Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, dispersiones liquidas acuosas, dispersiones auto-emulsificantes , soluciones sólidas, dispersiones liposomales, aerosoles, formas de dosis sólidas, polvos, formulaciones de liberación inmediata, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, tabletas, cápsulas, pildoras, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación pulsatoria, formulaciones multiparticuladas, y formulaciones mezcladas de liberación inmediata o controlada. Las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto descrito en la presente, pueden fabricarse de una manera convencional tal como, solamente a modo de ejemplo, por medio de procesos de mezclado, disolución, granulación, preparación de pastillas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o compresión convencionales. Las composiciones farmacéuticas incluirán al menos un compuesto descrito en la presente como un ingrediente activo en forma de ácido libre o de base libre, o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente, los métodos y composiciones farmacéuticas descritos en la presente incluyen el uso de N-óxidos, formas cristalinas (también conocidas como polimorfos) asi como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros se encuentran, incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados en la presente. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas no disueltas asi como disueltas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y lo similar. Las formas disueltas de los compuestos presentados en la presente también se consideran descritos en la presente. Cierta Terminología Farmacéutica Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", como se utilizan en la presente, incluyen aliviar, abatir o mejorar los síntomas de una enfermedad o condición, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o condición, e.g., arrestar el desarrollo de la enfermedad o condición, aliviar la enfermedad o condición, ocasionar la regresión de la enfermedad o condición, aliviar una condición ocasionada por la enfermedad o condición, o detener los síntomas de la enfermedad o condición ya sea profiláctica y/o terapéuticamente. El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se utiliza en la presente, significa que no tiene un efecto dañino persistente en la salud general del sujeto que se trata. Como se ' utiliza en la presente, el término "compuesto inhibidor selectivo" se refiere a un compuesto que inhibe selectivamente una función/actividad específica de una o más proteínas objetivo. Como se utiliza en la presente, el término "inhibe selectivamente" se refiere a la capacidad de un compuesto inhibidor selectivo para inhibir una función/actividad específica de una proteína objetivo (e.g., la actividad de fosfotransferasa de una cinasa) con mayor potencia que la actividad de una proteína no objetivo. En ciertas modalidades, inhibir selectivamente se refiere a inhibir una actividad de proteína objetivo con un inhibidor que tiene una IC50 que es al menos 10, 50, 100, 250, 500, 1000 o más veces menor a la de la actividad de una proteína no objetivo. Como se utiliza en la presente, el mejoramiento de los síntomas de una enfermedad, trastorno o condición particular mediante la administración de un compuesto o composición farmacéutica particular, se refiere a cualquier disminución de la severidad, retraso en el inicio, retraso en el progreso o acortamiento en la duración, ya sea permanente o temporal, duradero o transitorio, que pueda atribuirse a o asociarse con la administración del compuesto o composición. El término "modular", como se utiliza en la presente, significa interactuar con un objetivo ya sea directa o indirectamente a fin de alterar la actividad del objetivo, incluyendo, solamente a modo de ejemplo, para mejorar la actividad del objetivo, para inhibir la actividad del objetivo, para limitar la actividad del objetivo o para extender la actividad del objetivo. Como se utiliza en la presente, el término "modulador" se refiere a un compuesto que altera una actividad de una molécula. Por ejemplo, un modulador puede ocasionar un incremento o disminución en la magnitud de cierta actividad de una molécula en comparación con la magnitud de la actividad en ausencia del modulador. En ciertas' modalidades, un inhibidor evita completamente una o más actividades de una molécula. En ciertas modalidades, un modulador es un activador que aumenta la magnitud de al menos una actividad de una molécula. En ciertas modalidades, la presencia de un modulador da como resultado una actividad que no se presenta en ausencia del modulador.
Como se utiliza en la presente, el término "modulador selectivo" se refiere a un compuesto que modula selectivamente una actividad objetivo. Como se utiliza en la presente, la IC50 se refiere a una cantidad, concentración o dosis de un compuesto de prueba particular que logra un 50% de inhibición de una respuesta máxima, tal como la inhibición de la actividad de tirosina cinasa, tal como, por ejemplo, la actividad de Btk, en un análisis que mide tal respuesta. Como se utiliza en la presente, EC50 se refiere a una dosis, concentración o cantidad de un compuesto de prueba particular que emite una respuesta dependiente de la dosis a un 50% de máxima expresión de una respuesta particular inducida, provocada o potenciada por el compuesto de prueba particular. El término "vehículo", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos o agentes químicos relativamente no tóxicos que facilitan la incorporación de un compuesto en células o tejidos. Los términos "co-administración" o lo similar, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en los cuales se administran los agentes mediante la misma o diferente vía de administración al mismo o diferente tiempo.
Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utilizan en la presente", se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que se administra, que aliviará en cierto grado uno o más de los síntomas de la enfermedad o condición que se trata. El resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos, es la cantidad de la composición que incluye un compuesto, como se describe en la presente, requerida para proporcionar una disminución clínicamente significativa en los síntomas de la enfermedad sin efectos secundarios adversos indebidos. Una "cantidad efectiva" apropiada" en cualquier caso individual, puede determinarse utilizando técnicas tales como un estudio de escalamiento de dosis. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" incluye, por ejemplo, una cantidad profilácticamente efectiva. Una "cantidad efectiva" de un compuesto descrito en la presente, es una cantidad efectiva para lograr un efecto farmacológico deseado o un mejoramiento terapéutico sin efectos secundarios adversos indebidos. Se entiende que "una cantidad efectiva" o "una cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar de sujeto a sujeto, debido a la variación en el metabolismo del compuesto administrado, la edad, peso, condición general del sujeto, la condición tratada, la severidad de la condición tratada y el juicio del médico que prescribe. Los términos "mejorar" o "mejorando", como se utilizan en la presente, significan incrementar o prolongar ya sea' en potencia o duración un efecto deseado. Por tanto, con respecto a mejorar el efecto de los agentes terapéuticos, el término "mejorando" se refiere a la capacidad para incrementar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. una "cantidad de mejoramiento efectiva", como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad adecuada para mejorar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado. Los términos "equipo" y "articulo de fabricación" se utilizan como sinónimos. Un "metabolito" de un compuesto descrito en la presente, es un derivado de ese compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolito activo" se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolizado" como se utiliza en la presente, se refiere a la suma de los procesos (incluyendo, pero sin limitarse a, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas tales como, las reacciones de oxidación) mediante los cuales una sustancia particular se cambia mediante un organismo. Por tanto, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales especificas en un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductivas mientras que las uridina difosfato glucoronil transferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activado en alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácido carboxilicos, aminas y grupos de sulfhidrilo libres. Puede obtenerse información adicional sobre el metabolismo de The Pharmacological Basis of Therapeutics , 9a edición, McGraw Hill (1996). Los metabolitos de los compuestos descritos en la presente pueden identificarse ya sea mediante la administración de compuestos a un huésped y el análisis de muestras de tejido del huésped, o mediante la incubación de los compuestos con células hepáticas in vitro y análisis de los compuestos resultantes. Ambos métodos son muy conocidos en la técnica. En algunas modalidades, un compuesto se metaboliza en metabolismos farmacológicamente activos. Una "prodroga" se refiere a un agente que se convierte en la droga original in vivo. Las prodrogas frecuentemente son útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que la droga original. Por ejemplo, pueden encontrarse biodisponibles para administración oral, mientras que la original no lo está. La prodroga también puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre la droga original. Un ejemplo, sin limitación, de una prodroga, seria un compuesto descrito en la presente que se administra como un éster (la "prodroga") para facilitar su transmisión a través de una membrana celular en donde la solubilidad en agua es dañina a la movilidad, pero que entonces se hidroliza metabólicamente al ácido carboxilico, la entidad activa, una vez dentro de la célula en donde la solubilidad en agua es benéfica. Un ejemplo adicional de una prodroga podría ser un péptido corto (poliaminoácido) enlazado a un grupo de ácido en donde el péptido se metaboliza para revelar el residuo activo. En ciertas modalidades, a la administración in vivo, una prodroga se convierte químicamente en la forma biológicamente, farmacéuticamente o terapéuticamente más activa del compuesto. En ciertas modalidades, una prodroga se metaboliza enzimáticamente mediante una o más etapas o procesos, a la forma biológicamente, farmacéuticamente o terapéuticamente activa del compuesto. Para producir una prodroga, se modifica un compuesto farmacéuticamente activo de tal manera que el compuesto activo se regenerará a la administración in vivo. La prodroga puede diseñarse para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de una droga, para enmascarar los efectos secundarios o la toxicidad, para mejorar el sabor de una droga o para alterar otras características o propiedades de una droga. En virtud del conocimiento de los procesos de farmacodinámica y del metabolismo de la droga in vivo, los expertos en esta técnica, una vez que se conoce un compuesto farmacéuticamente activo, puede diseñar las prodrogas del compuesto (ver, por ejemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry, A Biochemical Approach (Química medicinal un procedimiento bioquímico) , Oxford University Press, New York, páginas 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action (La química orgánica del diseño de drogas y la acción de las drogas), Academic Press, Inc., San Diego, páginas 352-401) . "Farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a un material, tal como un vehículo o diluyente, que no abroga la actividad o las propiedades biológicas del compuesto, y que es relativamente no tóxico, i.e., el material puede administrarse a un individuo sin ocasionar efectos biológicos indeseables o interactuar de una manera dañina con cualquiera de los componentes de la composición en la cual se contiene. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que no ocasiona una irritación significativa a un organismo al cual se administra y que no abroga la actividad y las propiedades biológicas del compuesto. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse reactivando un compuesto descrito en la presente, con ácidos tales como: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- ( 4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1 , 2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido glucoheptónico, ácido 4 , 4 ' -metilenobis- ( 3-hidroxi-2-eno-1 ) carboxílico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terciario butilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y lo similar. También pueden obtenerse sales farmacéuticamente aceptables reactivando un compuesto descrito en la presente con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal álcali tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal de tierra alcalina tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de bases orgánicas tal como diciclohexilamina , N-metil-D-glucamina, tris (hidroximetil ) metilamina y sales con aminoácidos 'tales como arginina, lisina y lo similar, o mediante otros métodos conocidos en la técnica. Los "agentes antiespumantes" reducen la espuma durante el procesamiento, lo cual puede dar como resultado la coagulación de dispersiones acuosas, burbujas en la película terminada o generalmente el daño en el procesamiento. Los agentes anti-espumantes ejemplares incluyen emulsiones de silicona o sescuoleato de sorbitan. Los "antioxidantes" incluyen, por ejemplo, hidroxitolueno butilado (BHT) , ascorbato de sodio, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio y tocoferol. En ciertas modalidades, los antioxidantes mejoran la estabilidad química cuando se requiere. En ciertas modalidades, las composiciones proporcionadas en la presente también pueden incluir uno o más conservadores para inhibir la actividad microbiana. Los conservadores adecuados incluyen sustancias que contienen mercurio tales como merfen y tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; y compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetilmetilamonio y cloruro de cetilpiridinio . Las formulaciones descritas en la presente pueden beneficiarse de los antioxidantes, agentes de quelación de metal, compuestos que contienen tiol y otros agentes de estabilización generales. Ejemplos de tales agentes de estabilización incluyen, pero no se limitan a: (a) de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2% peso/volumen de glicerol, (b) de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 1% peso/volumen de metionina, (c) de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2% peso/volumen de monotioglicerol , (d) de aproximadamente 1 m a aproximadamente 10 mM de EDTA, (e) de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% peso/volumen de ácido ascórbico, (f) de 0.003% a aproximadamente 0.02% pe.so/volumen de polisorbato 80, (g) de 0.001% a aproximadamente 0.05% peso/volumen de polisorbato 20, (h) arginina, (i) heparina,. (j) sulfato de dextran, (k) ciclodextrinas , (1) polisulfato de pentosan y otros heparinoides , (m) cationes bivalentes tales como magnesio y zinc; o (n) combinaciones de los mismos. Los "aglomerantes" imparten cualidades cohesivas e incluyen, e.g., ácido alginico y sales del mismo; derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa, metilcelulosa (e.g., Methocel®) , hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (e.g., Klucel®) , etilcelulosa (e.g., Ethocel®, y celulosa microcristalina (e.g., Avicel®) ; dextrosa microcristalina; amilosa; silicato de magnesio aluminio; ácidos polisacáridos ; bentonitas; gelatina; copolimero de polivinilpirrolidona/vinil acetato; crospovidona ; povidona; almidón; almidón pregelatinizado; tragacanto, dextrina, un azúcar tal como sacarosa (e.g., Dipac®) , glucosa, dextrosa, melasas, manitol, sorbitol, xilitol (e.g., Xylitab®) y lactosa; una goma natural o sintética tal como acacia, tragacanto, goma ghatti, mucilago de vainas de isapol, polivinilpirrolidona (e.g., Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10) , arabogalactan de pino, Veegum®, polietilenglicol , ceras, alginato de sodio y lo similar. "Biodisponibilidad" se refiere al porcentaje del peso de los compuestos descritos en la presente dosificado, que se suministra en la circulación general del animal o humano que se estudia. La exposición total (Aü*C(o-co)) de una droga al administrarse de manera intravenosa, se define comúnmente como 100% biodisponible (F%) . La "biodisponibilidad oral" se refiere al grado al cual los compuestos descritos en la presente se absorben en la circulación general cuando la composición farmacéutica se toma oralmente en comparación con la inyección intravenosa. "Concentración de plasma en sangre" se refiere a la concentración de los compuestos proporcionados en la presente en el componente de plasma de la sangre de un sujeto. Se entiende que la concentración en plasma de los compuestos proporcionados en la presente puede variar significativamente entre sujetos debido a la variabilidad con respecto al metabolismo y/o a las posibles interacciones con otros agentes terapéuticos. De acuerdo con una modalidad descrita en la presente, la concentración de plasma en sangre de los compuestos proporcionados en la presente puede variar de sujeto a sujeto. . De manera similar, los valores tales como la máxima concentración en plasma (Cmax) o el tiempo para alcanzar la máxima concentración en plasma (Tmax) o el área total bajo la curva de tiempo de la concentración en plasma (AUC(o-co) pueden variar de sujeto a 'sujeto. Debido a su variabilidad, la cantidad necesaria para constituir una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto proporcionado en la presente, puede variar de sujeto a sujeto. "Materiales de vehículo" incluyen cualquier excipiente comúnmente utilizado en farmacéutica y deben seleccionarse en base a la compatibilidad con los compuestos descritos en la presente y a las propiedades del perfil de liberación de la forma de dosis deseada. Los materiales de vehículo ejemplares incluyen, e.g., aglomerantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes de relleno, surfactantes , solubilizadores, estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes, diluyentes y lo similar. Los "materiales de vehículo farmacéuticamente compatibles" pueden incluir, pero no se limitan a acacia, gelatina, dióxido de silicona coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnesio, polivinilpirrolidona (PVP), colesterol, ésteres de colesterol, caseinato de sodio, lecitina de soja, ácido taurocólico, fosfatidilcolina, cloruro de sodio, fosfato de tricalcio, fosfato de dipotasio, celulosa y conjugados de celulosa, azúcares, estearoil lactilato de sodio, carrageenan, monoglicérido, diglicérido, almidón pregelatinizado y lo similar. Ver, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (La ciencia y práctica de la farmacia), décimo novena Ed. (Easton, Pa . Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co . , Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A., y Lachman, L., Eds . , Pharmaceutical Dosage Forms (Formas de dosis farmacéutica) , Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Formas de dosis farmacéutica y sistemas de suministro) , Séptima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999) . "Agentes de dispersión" y/o "agentes moduladores de viscosidad" incluyen materiales que controlan la difusión y la homogeneidad de una droga a través del medio liquido o 'un método de granulación o método de mezclado. En algunas modalidades, estos agentes también facilitan la efectividad de un recubrimiento o matriz de erosión. Los agentes que facilitan la difusión/de dispersión incluyen e.g., polímeros hidrófilos, electrolitos, Tween® 60 u 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP; comercialmente conocida como Plasdone®) , y los agentes de dispersión a base de carbohidratos tales como, por ejemplo, hidroxipropil celulosas (e.g., HPC, HPC-SL, y HPC-1), hidroxipropil metilcelulosas (e.g., HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M y HPMC K100M) , carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa , hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , celulosa no cristalina, silicato de magnesio aluminio, trietanolamina , alcohol polivinilico (PVA) , copolimero de vinil pirrolidona/vinil acetato (S630) , polímero de 4 - ( 1 , 1 , 3 , 3-tetrametilbutil ) -fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tiloxapol) , polioxámeros (e.g., Pluronics F68®, F88®, y F108®, que son polímeros de bloqueo de óxido de etileno y óxido de propileno) ; y polioxaminas (e.g., Tetronic 908®, también conocido como Poloxamine 908®, que es un copolimero de bloqueo tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilenodiamina (BASF Corporation, Persippany, N.J.)), polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, o polivinilpirrolidona K30, copolimero de polivinilpirrolidona/vinil acetato (S-630), polietilenglicol , e.g., el polietilenglicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000, o de aproximadamente 3350 a aproximadamente 4000, o de aproximadamente 7000 a aproximadamente 5400, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polisorbato 80, alginato de sodio, gomas tales como, e.g., goma tragacanto, goma acacia, goma guar, xantanos incluyendo goma de xantano, azúcares, celulósicos tales como, e.g., carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polisorbato 80, alginato de sodio, sorbitán monolaurato polietoxilado, povidona, carbómeros, alcohol polivinilico (PVA) , alginatos, citosanos y combinaciones de los mismos. También pueden utilizarse plastificadores tales como celulosa o trietil celulosa como agentes de dispersión. Los agentes de dispersión particularmente útiles en dispersiones liposomales y dispersiones auto-emulsificantes son dimiristoil fosfatidil colina, fosfatidil colina natural de huevos, fosfatidil glicerol natural de huevo, colesterol y miristato de isopropilo. También pueden utilizarse combinaciones de uno o más facilitadores de erosión con uno o más facilitadores de difusión en las composiciones presentes. El término "diluyente" se refiere a compuestos químicos que se utilizan para diluir el compuesto de interés previo al suministro. También pueden utilizarse diluyentes para estabilizar los compuestos debido a que pueden proporcionar un ambiente más estable. Se utilizan sales disueltas en soluciones amortiguadas (que también pueden proporcionar un control o mantenimiento del pH) como diluyentes en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a una solución salina amortiguada con fosfato. En ciertas modalidades, los diluyentes incrementan el volumen de la composición para facilitar la compresión o crear un volumen suficiente para el mezclado homogéneo o el llenado de cápsulas. Tales compuestos incluyen, e.g., lactosa, almidón, manitol,. sorbitol, dextrosa, celulosa microcristalina tal como Avicel®; fosfato de calcio dibásico, dihidrato de fosfato dicálcico; fosfato de tricalcio, fosfato de calcio; lactosa anhidrosa, lactosa secada por rociado; almidón pregelatinizado, azúcar compresible, tal como Di-Pac® (Amstar) ; manitol, hidroxipropilmetilcelulosa , acetato estea ato de hidroxipropilmetilcelulosa, diluyentes a base de sacarosa, azúcar de repostería; monohidrato de sulfato de calcio monobásico, dihidrato de sulfato de calcio; trihidrato de lactato de calcio, dextratos; sólidos de cereal hidrolizado, amilosa; celulosa en polvo, carbonato de calcio; glicina, caolina; manitol, cloruro de sodio; inositol, bentonita, y lo similar. El término "desintegrar" incluye tanto la disolución como la dispersión de la forma de dosis cuando entra en contacto con el fluido gastrointestinal. Los "agentes de desintegración o desintegradores" facilitan · el rompimiento o desintegración de una sustancia. Ejemplos de agentes de desintegración incluyen un almidón, e.g., un almidón natural tal como almidón de maíz o almidón de patata, un almidón pregelatinizado tal como National 1551 o Amijel®, o glicolato de almidón de sodio tal como Promogel® o Explotab®, una celulosa tal como un producto de madera, celulosa metilcristalina, e.g., Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, y Solka-Floc®, metilcelulosa , croscarmelosa , o una celulosa reticulada, tal como carboximetilcelulosa de sodio reticulada (Ac-Di-Sol®) , carboximetilcelulosa reticulada, o croscarmelosa reticulada, un almidón reticulado tal como glicolato de almidón de sodio, un polímero reticulado tal como crospovidona, una polivinilpirrolidona reticulada, alginato tal como ácido algínico o una sal de ácido algínico tal como alginato de sodio, una arcilla tal como Veegum® HV (silicato de magnesio aluminio) , una goma tal como agar, guar, algarrobilla, Karaya, pectina o tragacanto, glicolato de almidón de sodio, bentonita,' una esponja natural, un surfactante, una resina tal como una resina de intercambio de catión, pulpa de cítrico, lauril sulfato de sodio, lauril sulfato de sodio en combinación con almidón y lo similar. "Absorción de droga" o "absorción", se refiere típicamente al proceso de movimiento de la droga desde el sitio de administración de una droga a través de una barrera hacia un vaso sanguíneo o al sitio de acción, e.g., una droga que se mueve desde el tracto gastrointestinal hacia la vena portal o el sistema linfático. Un "recubrimiento entérico" es una sustancia que permanece sustancialmente intacta en el estómago, pero se disuelve y libera la droga en el intestino delgado o el colon. Generalmente, el recubrimiento entérico comprende un material polimérico que evita la liberación en el ambiente de bajo pH del estómago, pero que se ioniza a un pH más alto, típicamente un pH de 6 a 7, y por tanto se disuelve suficientemente en el intestino delgado o el colon para liberar el agente activo en el mismo. Los "facilitadores de erosión" incluyen materiales que controlan la erosión de un material particular en el fluido gastrointestinal. Los facilitadores de erosión se conocen generalmente por los de experiencia ordinaria en la técnica. Los facilitadores de erosión ejemplares incluyen, e.g., polímeros hidrófilos, electrolitos, proteínas, péptidos y aminoácidos . - Los "agentes rellenadores" incluyen compuestos tales como lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, polvo de celulosa, dextrosa, dextratos, dextrano, almidones, almidón pregelatinizado, sacarosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio, polietilenglicol y lo similar. Los "agentes saborizantes" y/o "edulcorantes" útiles en las formulaciones descritas en la presente incluyen, e.g., jarabe de acacia, acesulfano K, alitamo, anís, manzana, aspartamo, banana, crema Bávara, mora, grosella negra, mantequilla, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, goma de mascar, cítricos, ponche de cítricos, crema de cítricos, algodón de azúcar, cacao, cola, cereza fría, cítricos fríos, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche' de frutas, jengibre, glicirretinato, jarabe. de glicirriza (licor), uva, miel, isomalta, limón, lima, crema de limón, glizirrinato de monoamonio (MagnaSweet®) , maltol, manitol, maple, malvavisco, mentol, crema de menta, mora mezclada, neohesperidina DC, neotamo, naranja, pera, durazno, menta, crema de menta, Prosweet® Powder, frambuesa, cerveza de raíz, ron, sacarina, safrol, sorbitol, tallo de menta, crema de tallo de menta, fresa, crema de fresa, stevia, sucralosa, sacarosa, sacarina de sodio, sacarina, aspartamo, acesulfamo potasio, manitol, talina, silitol, sucralosa, sorbitol, crema Suiza, tagatosa, mandarina, taumatina, tutifruti, vainilla, nuez, sandía, cereza silvestre, wintergreen, xilitol, o cualquier combinación de estos ingredientes saborizantes, e.g., anís-mentol, cereza-anís, canela-naranja, cereza-canela, chocolate-menta, miel-limón, lima-limón, limón-menta, mentol-eucalipto, naranja-crema, vainilla-menta y mezclas de los mismos. Los "lubricantes" y "deslizantes" son compuestos que evitan, reducen o inhiben la adhesión o la fricción de los materiales. Los lubricantes ejemplares incluyen, e.g., ácido esteárico, hidróxido de calcio, talco, estearil fumarato de sodio, un hidrocarburo tal como aceite mineral, o aceite vegetal hidrogenado tal como aceite de soja hidrogenado (Sterotex®, ácidos grasos mayores y sus sales de metal álcali y de metal de tierra alcalina tales como aluminio, calcio, magnesio, zinc, ácido esteárico, estearatos de sodio, glicerol, talco, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, un polietilenglicol (e.g., PEG-4000) o un metoxipolietileno glicol tal como Carbowax™, oleato de sodio, benzoato de sodio, behenato de glicerilo, polietilenglicol, lauril sulfato de magnesio o sodio, sílice coloidal tal como Syloid™, Cab-O-Sil®, un almidón tal como almidón de maíz, aceite de silicona, un surfactante y lo similar. Una "concentración en suero calculable" o "concentración en plasma calculable" describe la concentración en suero sanguíneo o en plasma sanguíneo, típicamente medida en mg, ug o ng, de un agente terapéutico por mi, di o 1 de suero sanguíneo, absorbido en la corriente sanguínea después de la administración. Como se utiliza en « la presente, las concentraciones en plasma calculables se miden típicamente en ng/ml o ug/ml. Los "plastificadores" son compuestos utilizados para suavizar el material de microencapsulación o los recubrimientos de película para hacerlos menos quebradizos. Los plastificadores adecuados incluyen, e.g., polietilenglicoles tales como PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, y PEG 800, ácido esteárico, propilenglicol , ácido oleico, trietil celulosa y triacetin. En algunas modalidades, los plastificadores también pueden funcionar como agentes de dispersión o agentes humectantes. Los "solubilizadores" incluyen compuestos tales como triacetin, trietilcitrato, etil oleato, etil caprilato, lauril sulfato de sodio, docusato de sodio, vitamina E TPGS, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona , hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil ciclodextrinas , etanol, n-butanol, alcohol isopropílico, colesterol, sales biliares, polietilenglicol 200-600, glicofurol, transcutol, propilenglicol, e isosorburo de dimetilo y lo similar. Los "estabilizadores" incluyen compuestos tales como cualquier agente de antioxidación, amortiguadores, ácidos, conservadores y lo similar. Los "agentes de suspensión" incluyen compuestos tales como polivinilpirrolidona, e.g., polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, o polivinilpirrolidona K30, copolímero de vinil pirrolidona/vinil acetato (S630) , polietilenglicol, e.g., el polietilenglicol puede tener un pero molecular de aproximadamente 300 . a aproximadamente 6000, o de aproximadamente 3350 a aproximadamente 4000, o de aproximadamente 7000 a aproximadamente 5400, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato estearato de hidroximetilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa , alginato de sodio, gomas tales como, e.g., goma tragacanto y goma acacia, goma guar, xantanos incluyendo goma de xantano, azúcares, celulósicos tales como, e.g., carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polisorbato 80, alginato de sodio, sorbitán monolaurato polietoxilado, povidona y lo similar. Los "surfactantes" incluyen compuestos tales como lauril sulfato de sodio, docusato de sodio, Tween 60 u 80, triacetin, vitamina E TPGS, monooleato de sorbitán, sorbitán monooleato de polioxietileno, polisorbatos , polaxómeros, sales biliares, monoestearato de glicerilo, copolimeros de óxido de etileno y de óxido de propileno, e.g., Pluronic® (BASF) y lo similar. Algunos otros surfactantes incluyen glicéridos de ácido graso de polioxietileno y aceites vegetales, e.g., aceite de castor hidrogenado de polioxietileno (60) ; y alquiléteres de polioxietileno y éteres de alquilfenilo, e.g., octoxinol 10, octoxinol 40. En algunas modalidades, los surfactantes pueden incluirse para mejorar la estabilidad física o para otros propósitos. Los "agentes de mejoramiento de viscosidad" incluyen, e.g., metil celulosa, goma de xantano, carboximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, acetato estearato de hidroxipropilmetil celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carbómero, alcohol polivinílico, alginatos, acacia, citosanos y combinaciones de los mismos. Los "agentes humectantes" incluyen compuestos tales como ácido oleico, monoestea ato de glicerilo, monooleato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina, sorbitan monooleato de polioxietileno, sorbitan monolaurato de polioxietileno, docusato de sodio, oleato de sodio, lauril sulfato de sodio, docusato de sodio, triacetin, Tween 80, vitamina E TPGS, sales de amonio y lo similar. Formas de Dosificación Las composiciones descritas en la presente pueden formularse para la administración a un sujeto mediante cualquier medio convencional incluyendo, pero sin limitarse a vías de administración oral, parenteral (e.g., intravenosa, subcutánea, intramuscular), bucal, intranasal, rectal o transdérmica . Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se utiliza para referirse a un animal, preferentemente un mamífero, incluyendo un humano o no humano. Los términos paciente y sujeto pueden utilizarse de manera intercambiable. Además, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, que incluyen un compuestos proporcionado en la presente, pueden formularse en cualquier forma de dosis adecuada incluyendo, pero sin limitarse a, dispersiones orales acuosas, líquidos, geles, jarabes, elíxires, mezclas, suspensiones y lo similar, para ingestión oral por un paciente que va a tratarse, formas de dosis oral sólidas, aerosoles, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones efervescentes, formulaciones liofi'lizadas, tabletas, polvos, pildoras, pastillas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación pulsatoria, formulaciones multiparticuladas, y formulaciones mezcladas de liberación inmediata y de liberación controlada. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en la presente, opcionalmente triturando la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de pastilla. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, rellenadores tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa , celulosa microcristaliña, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio; u otras tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio. Si se desea, pueden agregarse agentes de desintegración tales como croscarmelosa de sodio reticulada, polivinilpirrolidona, agar o ácido alginico o una sal de los mismos tal como alginato de sodio. Los núcleos de pastillas se proveen con recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden utilizarse soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol , y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solvente. Pueden agregarse colorantes o pigmentos a los recubrimientos de tabletas o pastillas para su identificación o para caracterizar las diferentes combinaciones de las dosis del compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas para administración oral incluyen cápsulas de ajuste suave hechas de gelatina, así como cápsulas suaves selladas hechas de gelatina y un plastificador , tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste suave pueden contener los ingredientes activos en mezcla con un rellenador tal como lactosa, aglomerantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizares. En las cápsulas suaves, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos.
Adicionalmente , pueden agregarse estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral deben encontrarse en dosis adecuadas para tal administración. En algunas modalidades, las formas de dosis sólidas descritas en la presente pueden encontrarse en forma de una tableta (incluyendo una tableta de suspensión, una tableta de fusión rápida, una tableta de desintegración, una tableta de desintegración rápida, una tableta efervescente, o un comprimido) , una pildora, un polvo (incluyendo un polvo en empaque estéril, un polvo dispensable o un polvo efervescente) , una cápsula (incluyendo cápsulas tanto suaves como duras, e.g., cápsulas hechas de gelatina derivada de animales o HPMC derivada de plantas, o "cápsulas espolvoreadas"), dispersión sólida, solución sólida, forma de dosis bioerosionable, formulaciones de liberación controlada, formas de dosis de liberación pulsatoria, formas de dosis microparticuladas , pildoras, gránulos o un aerosol. En otras modalidades, la formulación farmacéutica se encuentra en forma de una tableta, incluyendo, pero sin limitarse a una tableta de fusión rápida. Adicionalmente, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse como una cápsula única o en forma de dosis de cápsulas múltiples. En algunas modalidades, la formulación farmacéutica se administra en dos o tres o cuatro cápsulas o tabletas . En algunas modalidades, las formas de dosis sólida, e.g., tabletas, tabletas, efervescentes y cápsulas, se preparan mezclando partículas de un compuesto proporcionado en la presente, con uno o más excipientes farmacéuticos para formar una composición mezclada en volumen. Al referirse a estas composiciones mezcladas en volumen como homogéneas,- se entiende que las partículas del compuesto proporcionado en la presente, se encuentran uniformemente dispersadas en toda la composición, de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosis unitaria igualmente efectivas, tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Las dosis unitarias individuales también pueden incluir recubrimientos de película, que se desintegran a la ingestión oral o al contacto con el diluyente. Estas formulaciones pueden fabricarse mediante técnicas farmacológicas convencionales. Las técnicas farmacológicas . convencionales incluyen, e.g., uno o una combinación de los métodos: (1) mezclado en seco, (2) compresión directa, (3) trituración, (4) granulación seca o no acuosa, (5) granulación húmeda, o (6) fusión. Ver, e.g., Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (La teoría y la práctica de la farmacia industrial) (1986). Otros métodos incluyen, e.g., secado por rociado, recubrimiento, granulación por fusión, secado o recubrimiento por rociado de lecho fluidizado (e.g., recubrimiento wurster) , recubrimiento tangencial, rociado superior, formación de tabletas, extrusión y lo similar. Las formas farmacéuticas de dosis sólidas descritas en la presente, pueden incluir un compuesto proporcionado en la presente y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables tales como un vehículo compatible, un aglomerante, un agente de relleno, un agente de suspensión, un agente saborizante, un agente edulcorante, un agente de desintegración, un agente de dispersión, un surfactante, un lubricante, un colorante, un diluyente, un solubilizador , un agente humectante, un plastificador, un estabilizador, un mejorador de penetración, un agente humectante, un agente anti-espumante, un antioxidante, un conservador, o una o más combinaciones de los mismos. Aún en otros aspectos, se proporciona el uso de procedimientos estándar de recubrimiento tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edición (2000) , alrededor de la formulación del compuesto proporcionado en la presente. En una modalidad, algunas o todas las partículas del compuesto proporcionado en la presente, se encuentran recubiertas. En otra modalidad, algunas o todas las partículas del compuesto proporcionado en la presente se encuentran microencapsuladas . Aún en otra modalidad, las partículas del compuesto proporcionado en la presente no se encuentran microencapsuladas y no se encuentran recubiertas. Los vehículos adecuados para su uso en las formas de dosis sólida descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, acacia, gelatina, dióxido de silicona coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnesio, caseinato de sodio, lecitina de soja, cloruro de sodio, fosfato de tricalcio, fosfato de dipotasio, estearoil lactilato de sodio, carragenan, monoglicérido, diglicérido, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, celulosa microcristalina, lactosa, manitol y lo similar. Los agentes rellenadores adecuados para su uso en las formas de dosis sólida descritas en la presente, incluyen, pero no se limitan a, lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, polvo de celulosa, dextrosa, dextratos, dextrano, almidones, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (HP C) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), sacarosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio, polietilenglicol, y lo similar. A fin de liberar el compuesto descrito en la presente de una matriz de la forma de dosis sólida tan eficientemente como sea posible, frecuentemente se utilizan desintegradores en la formulación especialmente cuando las formas de dosis se encuentran comprimidas con aglomerantes. Los desintegradores ayudan a romper la matriz de la forma de dosis mediante hinchazón o acción capilar cuando se absorbe la humedad en la forma de dosis. Los desintegradores adecuados para su uso en las formas de dosis sólidas descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, almidón natural tal como almidón de maíz o almidón de patata, un almidón pregelatinizado tal como National 1551 o Amijel®, o · glicolato de almidón de sodio tal como Promogel® o Explotab®, una celulosa tal como un producto de madera, celulosa metilcristalina, e.g., Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, y Solka-Floc®, metilcelulosa, croscarmelosa, o una celulosa reticulada, tal como carboximetilcelulosa de sodio reticulada (Ac-Di-Sol®) , carboximetilcelulosa reticulada, o croscarmelosa reticulada, un almidón reticulado tal como glicolato de almidón de sodio, un polímero reticulado tal como crospovidona, una polivinilpirrolidona reticul'ada, alginato tal como ácido algínico o una sal de ácido algínico tal como alginato de sodio, una arcilla tal como Veegum® HV (silicato de magnesio aluminio) , una goma tal como agar, guar, algarrobilla, Karaya, pectina o tragacanto, glicolato de almidón de sodio, bentonita, una esponja natural, un surfactante, una resina tal como una resina de intercambio de catión, pulpa de cítrico, lauril sulfato de sodio, l uril sulfato de sodio en combinación con almidón y lo similar. Los aglomerantes imparten capacidad de cohesión a las formulaciones en forma de dosis oral sólida: para la formulación de cápsulas rellenas de polvos, ayudan en la formación del tapón que puede rellenarse en cápsulas de cubierta suave o dura y para la formulación de tabletas, aseguran que la tableta permanezca intacta después de la compresión y ayudan a asegurar la uniformidad de la mezcla previo a la etapa de compresión o de llenado. Los materiales adecuados para su uso como aglomerantes en las formas de dosis sólida descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa, metilcelulosa (e.g., Methocel®) , hidroxipropilmetilcelulosa , (e.g., Hypromellose USP Pharmacoat-603 ) , acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulosa (agoate HS-LF y HS) , hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (e.g., lucel®) , etilcelulosa (e.g., Ethocel®, y celulosa microcristalina (e.g., Avicel®) ; dextrosa microcristalina; amilosa; silicato de magnesio aluminio; ácidos polisacáridos ; bentonitas; gelatina; copolimero de polivinilpirrolidona/vinil acetato; crospovidona ; povidona; almidón; almidón pregelatinizado; tragacanto, dextrina, un azúcar tal como sacarosa (e.g., Dipac®) , glucosa, dextrosa, melasas, manitol, sorbitol, xilitol (e.g., Xylitab®) lactosa; una goma natural o sintética tal como acacia, tragacanto, goma ghatti, mucilago de vainas de isapol, polivinilpirrolidona (e.g., Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10) , arabogalactan de pino, Veegum®, polietilenglicol , ceras, alginato de sodio y lo similar. En general, se utilizan, en formulaciones de cápsulas de gelatina rellenas de polvos, niveles de aglomerante de 20-70%. El nivel de uso de aglomerante en formulaciones de tabletas varia ya sea que se utilice compresión directa, granulación húmeda, compactación por rodillo u otros excipientes tales como rellenadores, que por si mismos pueden actuar como un aglomerante moderado. Los formuladores expertos en la técnica pueden determinar el nivel de aglomerante para las formulaciones, pero es común un nivel de uso del aglomerante de hasta 70% en formulaciones de tabletas . Los lubricantes o deslizantes adecuados para su uso en las formas de dosis sólidas descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, ácido esteárico, hidróxido de calcio, talco, almidón de maíz, esteraril fumerato de sodio, sales de metal álcali y de metal de tierra alcalina tales como aluminio, calcio, magnesio, zinc, ácido esteárico, estearatos de sodio, estearato de magnesio, estearato de zinc, ceras, Stearo et®, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, un polietilenglicol o un metoxipolietileno glicol tal como Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, propilenglicol, oleato de sodio, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, benzoato de glicerilo, lauril sulfato de magnesio o sodio, y lo similar. Los diluyentes para su uso en las formas de dosis sólida descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, azúcares (incluyendo lactosa, sacarosa, y dextrosa) , polisacáridos (incluyendo dextratos y maltodextrina ) , polioles (incluyendo manitol, xilitol, y sorbitol) , ciclodextrinas y lo similar. El término "diluyente no soluble en agua" representa compuestos típicamente utilizados' en la formulación de farmacéuticos, tales como fosfato de calcio, sulfato de calcio, almidones, almidones modificados y celulosa microcristalina y microcelulosa (e.g., que tiene una densidad de aproximadamente 0.45 g/cm2, e.g., Avicel, celulosa en polvo), y talco. Los agentes humectantes adecuados para su uso en las formas de dosis sólida descritas en la presente incluyen, por ejemplo, ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina, sorbitan monooleato de polioxietileno, sorbitan monolaurato de polioxietileno, compuestos de amonio cuaternario (e.g., Polyquat 10®), oleato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio, docusato de sodio, triacetin, vitamina E TPGS, y lo similar. Los surfactant.es adecuados para su uso en las formas de dosis sólida descritas en la presente incluyen, por ejemplo, lauril sulfato de sodio, monooleato de sorbitán, sorbitán monooleato de polioxietileno, polisorbatos, polaxómeros, sales biliares, monoestearato de glicerilo, copolimeros de óxido de etileno y óxido de propileno, e.g., Pluronic® (BAs y lo similar. Los agentes de suspensión adecuados para su uso en las formas de dosis sólida descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona, e.g., polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, o polivinilpirrolidona K30, polietilenglicol , e.g., el polietilenglicol puede tener un pero molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000, o de aproximadamente 3350 a aproximadamente 4000, o de aproximadamente 7000 a aproximadamente 5400, copolimero de vinil pirrolidona/vinil acetato (S630), carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, alginato de sodio, gomas tales como, e.g., goma tragacanto y goma acacia, goma guar, xantanos incluyendo goma de xantano, azúcares, celulósicos tales como, e.g., carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polisorbato 80, alginato de sodio, sorbitán monolaurato polietoxilado, povidona y lo similar. Los antioxidantes adecuados para su uso en las ' formas de dosis sólida descritas en la presente incluyen, por ejemplo, hidroxitolueno butilado (BHT) , ascorbato de sodio y tocoferol . Debe apreciarse que existe una sobreposición considerable entre los aditivos utilizados en las formas de dosis sólida descritas en la presente. Por tanto, los aditivos antes listados deben tomarse como meramente ejemplares y no limitantes de los tipos de aditivos que pueden incluirse en las formas de dosis sólidas de la presente invención. Las cantidades de tales aditivos pueden determinarse fácilmente por el experto en la técnica de acuerdo con las propiedades particulares deseadas. En otras modalidades, una o más de las capas de la formulación farmacéutica se encuentran plastificadas . De manera ilustrativa, un plastificador es generalmente un sólido o liquido de alto punto de ebullición. Los plastificadores adecuados pueden agregarse de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 50% por peso (peso/peso) de la composición de recubrimiento. Los plastificadores incluyen, pero no se limitan a, dietil ftalato, ásteres de citrato, polietilenglicol , glicerol, glicéridos acetilados, triacetin, polipropilenglicol, polietilenglicol , trietil citrato, dibutil sebacato, ácido esteárico, estearol, estearato y aceite de castor. Las tabletas comprimidas son formas de dosis sólida preparadas compactando la mezcla de volumen de las formulaciones descritas anteriormente. En varias modalidades, las tabletas comprimidas que se diseñan para disolverse en la boca, incluirán uno o más agentes saborizantes . En otras modalidades, las tabletas comprimidas incluirán una película que rodea la tableta comprimida final. En algunas modalidades, el recubrimiento de película puede proporcionar la liberación retardada del compuesto descrito en la presente de la formulación. En otras modalidades, el recubrimiento de película ayuda a la compatibilidad del paciente (e.g., recubrimientos Opadry® o recubrimientos de azúcar) . Los recubrimientos de película incluyendo Opadry® varían típicamente de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% del peso de la tableta. En otras modalidades, las tabletas comprimidas incluyen uno o más excipientes. Una cápsula puede prepararse, por ejemplo, colocando la mezcla de volumen de la formulación del compuesto descrito anteriormente, dentro de una cápsula. En algunas modalidades, las formulaciones (suspensiones y soluciones no acuosas) se colocan en una cápsula de gelatina suave. En otras modalidades, las formulaciones se colocan en cápsulas estándar de gelatina o en cápsulas no de gelatina tales como las cápsulas que comprenden HPMC. En otras modalidades, la formulación se coloca en una cápsula esparcida, en donde la cápsula puede engullirse completa o la cápsula puede abrirse y esparcir el contenido sobre alimentos previo a la comida. En algunas modalidades, la dosis terapéutica se divide en múltiples (e.g., dos, tres o cuatro) cápsulas. En algunas modalidades, la dosis completa de la formulación se suministra en una forma de cápsula. En varias modalidades, las partículas del compuesto descrito en la presente y uno o más excipientes se mezclan en seco y se comprimen en una masa, tal como una tableta, que tiene una dureza suficiente para proporcionar una composición farmacéutica que sustancialmente se desintegra dentro de menos que aproximadamente 30 minutos, menos que aproximadamente 40 minutos, menos que aproximadamente 45 minutos, menos · que aproximadamente 50 minutos, menos que aproximadamente 55 minutos o menos que aproximadamente 60 minutos, después de la administración oral, liberando asi la formulación en el fluido gastrointestinal. En otro aspecto, las formas de dosis pueden incluir formulaciones microencapsuladas . En algunas modalidades, se encuentran presentes uno o más materiales compatibles en el material de microencapsulación . Los materiales ejemplares incluyen, pero no se limitan a, modificadores de pH, facilitadores de erosión, agentes anti-espuma, antioxidantes, agentes saborizantes, y materiales de vehículo tales como aglomerantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes rellenadores, surfactantes , solubilizadores, estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes y diluyentes. Los materiales útiles para la microencapsulación descrita en la presente, incluyen materiales compatibles con los compuestos descritos en la presente, que aislan suficientemente el compuesto descrito en la presente de otros excipientes no compatibles. Los materiales compatibles con los compuestos descritos en la presente son aquellos que retardan la liberación de los compuestos descritos en la presente, in vivo. Los materiales de microencapsulación ejemplares útiles para retardar la liberación de las formulaciones que incluyen los compuestos descritos en la presente, incluyen, pero no se limitan a, éteres de hidroxipropil celulosa (HPC) tales como Klucel® o Nisso HPC, éteres de hidroxipropil celulosa de sustitución baja (L-HPC) , éteres de hidroxipropil metil celulosa (HPMC) tales como Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR. Methocel® -E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824, y Benecel MP843, polímeros de metilcelulosa tales como Methocel® -A, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulosa Aqoat (HF-LG, HF-MS) y Metolose®, etilcelulosas (EC) y mezclas de los mismos tales como E461, Ethocel®, Aqualon® -EC, Surelease®, alcohol polivinílico (PVA) tal como Opadry AMB, hidroxietilcelulosas tales como Natrosol®, carboximet ilcelulosas y sales de carboximetilcelulosas (CMC) tales como Aqualon® -CMC, alcohol polivinílico y copolímeros de polietilenglicol tales como Kollicoat IR®, monoglicéridos (Myverol) , triglicéridos (KLX) , polietilenglicoles, almidón comestible modificado, polímeros de acrílico y mezclas de polímeros de acrílico con éteres de celulosa tales como Eudragit® EPO, Eudrag.it® L30D-55, Eudragit® FS 30D, Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D, y Eudragit® NE 40D, ftalato de acetato de celulosa, sepifilms tales como mezclas de HPMC y ácido esteárico, ciclodextrinas y mezclas de estos materiales.
Aún en otras modalidades, se incorporan plastificadores tales como polietilenglicoles, e.g., PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 y PEG 800, ácido esteárico, propilenglicol, ácido oleico, y triacetin, en el material de microencapsulacion. En otras modalidades, el material de microencapsulacion útil para retardar la liberación de las composiciones farmacéuticas del USP o del National Formulary (NF) . Aún en otras modalidades, el material de microencapsulacion en Klucel . Aún en otras modalidades, el material de microencapsulacion es Methocel. Los compuestos microencapsulados descritos en la presente pueden formularse mediante métodos conocidos por el de experiencia ordinaria en la técnica. tales métodos conocidos incluyen, e.g., procesos de secado por rociado, procesos de rotación de disco-solvente, procesos de fusión en caliente, métodos de congelamiento por rociado, de lecho fluidizado, de deposición electrostática, extrusión por centrifuga, separación de suspensión giratoria, polimerización en interfaz de- liquido-gas o sólido-gas, extrusión a presión o baño de extracción de solvente por rociado. Además de estas, podrían utilizarse también varias técnicas químicas, e.g., coacervación de complejo, evaporación de solvente, incompatibilidad de polímero-polímero, polimerización interfacial en medio líquido, polimerización in situ, secado en líquido, y desolvación en medio líquido. Además, también pueden utilizarse otros métodos tales como compactación por rodillo, extrusión/esferonización, coacervación, o recubrimiento de nanopartículas . En una modalidad, las partículas de los compuestos descritos en la presente se microencapsulan previo a formularse en una de las formas anteriores. Aún en otra modalidad, algunas o la mayoría de las partículas se recubren previo a formularse adicionalmente utilizando procedimientos estándar de recubrimiento, tales como los descritos en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 20a edición (2000) . En otras modalidades, las formulaciones de dosis sólida de los compuestos descritos en la presente se encuentran plastificadas (recubiertas) con una o más capas. De manera ilustrativa, un plastificados es generalmente un sólido o líquido de alto punto de ebullición. Los plastificadores adecuados pueden agregarse desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 50% por peso (peso/peso) de la composición de recubrimiento. Los plastificadores incluyen, pero no se limitan a, dietil ftalato, ésteres de citrato, polietilenglicol , glicerol, glicéridos acetilados, triacetin, polipropilenglicol, polietilenglicol, trietil citrato, dibutil sebacato, ácido esteárico, estearol, estearato y aceite de castor. En otras modalidades, un polvo, que incluye las formulaciones con un compuesto descrito en la presente, puede formularse para incluir uno o más excipientes y saborizantes farmacéuticos. Tal polvo puede prepararse, por ejemplo, mezclando la formulación y excipientes farmacéuticos opcionales, para formar una composición de mezcla en volumen. Las modalidades adicionales incluyen también un agente de suspensión y/o un agente humectante. Esta mezcla en volumen se subdivide uniformemente en un empaque de dosis unitaria o en unidades de empaque multidosis. Aún en otras modalidades, se preparan también polvos efervescentes de acuerdo, con la presente descripción. Se han utilizado sales efervescentes para dispersar medicinas en agua para administración oral. Las sales efervescentes son gránulos o polvos gruesos que contienen un agente medicinal en una mezcla en seco, comúnmente compuestos de bicarbonato de sodio, ácido cítrico y/o ácido tartárico. Cuando las sales de la presente invención se agregan al agua, los ácidos y la base reaccionan para liberar gas de dióxido de carbono, ocasionando así la "efervescencia". Ejemplos de sales efervescentes incluyen, e.g., los siguientes ingredientes: bicarbonato de sodio o una mezcla de bicarbonato de sodio y carbonato de sodio, ácido cítrico y/o ácido tartárico. Cualquier combinación de ácido-base que de cómo resultado la liberación de dióxido de carbono, puede utilizarse en lugar de la combinación de bicarbonato de sodio y ácidos cítrico y tartárico, siempre que los ingredientes sean adecuados para uso farmacéutico y den como resultado un pH de aproximadamente 6.0 o mayor. En otras modalidades, las formulaciones descritas en la presente, que incluyen un compuesto descrito en la presente, son dispersiones sólidas. Los métodos para producir tales dispersiones sólidas se conocen en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, Patentes de E.U. Nos. 4,343,789, 5,340,591, 5,456,923, 5,700,485, 5,723,269 y Solicitud de la Publicación de E.U. 2004/0013734, cada una de las cuales se incorpora, específicamente mediante la referencia. Aún en otras modalidades, las formulaciones descritas en la presente son soluciones sólidas. Las soluciones sólidas incorporan una sustancia conjuntamente con el agente activo y otros excipientes tales que al calentar la mezcla den como resultado la disolución de la droga, y entonces la composición resultante se enfría para proporcionar una mezcla sólida que pueden formularse adicionalmente o agregarse directamente a una cápsula o comprimirse en una tableta. Los métodos para producir tales soluciones se conocen en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, las Patentes de E.U. Nos. 4,151,273, 5,281,420, y 6, 083, 518, cada una de las cuales se incorpora específicamente mediante la referencia. Las formas farmacéuticas de dosis oral que incluyen un compuesto descrito en la presente, pueden formularse adicionalmente para proporcionar la liberación controlada del compuesto descrito en la presente. La liberación controlada se refiere a la liberación del compuesto descrito en la presente de la forma de dosis en la cual se encuentra incorporado, de acuerdo con un perfil deseado durante un extenso periodo de tiempo. Los perfiles de liberación controlada incluyen, por ejemplo, perfiles de liberación sostenida, liberación prolongada, liberación pulsatoria, y liberación retardada. En contraste con las composiciones de liberación inmediata, las composiciones de liberación controlada permiten el suministro de un agente a un sujeto durante un extenso periodo de tiempo de acuerdo con un perfil predeterminado. Tales tasas de liberación pueden proporcional niveles terapéuticamente efectivos del agente durante un extenso periodo de tiempo y en consecuencia proporcionan un periodo más largo de respuesta farmacológica mientras minimizan los efectos secundarios, en comparación con las formas de dosis convencionales de liberación rápida. tales periodos más largos de respuesta proporcionan muchos beneficios inherentes que no se logran con las preparaciones de liberación inmediata correspondientes de acción corta. En algunas modalidades, las formas de dosis sólida descritas en la presente, pueden formularse como formas de dosis oral de liberación retardada con cubierta entérica, i.e., como una forma de dosis oral de una composición farmacéutica como se describe en la presente, que utilizan un recubrimiento entérico para afectar la liberación en el intestino delgado del tracto gastrointestinal. La forma de dosis de cubierta entérica puede ser una tableta/molde comprimido o moldeado o extruido (recubierto o no recubierto) que contiene gránulos, polvos, pildoras, gránulos o partículas del ingrediente activo y/o otros componentes de la composición, que se encuentran en sí mismos recubiertos o no recubiertos. La forma de dosis de cubierta entérica también puede ser una cápsula (recubierta o no recubierta) que contiene pildoras, perlas o gránulos del vehículo sólido o de la composición, que se encuentran en sí mismos recubiertos o no recubiertos. El término "liberación retardada" como se utiliza en la presente, se refiere al suministro de manera que pueda lograrse la liberación en alguna ubicación generalmente predecible en el tracto intestinal más distante de lo que se hubiera logrado si no hubieran alteraciones de liberación retardada. En algunas modalidades, el método para retardar la liberación es el recubrimiento. Debe aplicarse cualquier recubrimiento en un grosor suficiente de manera que el recubrimiento completo no se disuelva en los fluidos gastrointestinales a un pH por debajo de 5, pero que se disuelva a un pH de aproximadamente 5 y mayor. Se espera que cualquier polímero aniónico que exhibe un perfil de solubilidad dependiente del pH pueda utilizarse como recubrimiento entérico en la práctica de la presente invención para lograr el suministro al tracto gastrointestinal inferior. en algunas modalidades, los polímeros para su uso en la presente invención, son polímeros carboxílicos aniónicos. En otras modalidades, los polímeros y las mezclas compatibles de los mismos, y algunas de sus propiedades, incluyen, pero no se limitan a: Shellac, también llamado lac purificado, un producto refinado obtenido de la secreción resinosa de un insecto. Este recubrimiento se disuelve en un medio de pH > 7;' Polímeros de acrílico. El desempeño de los polímeros de acrílico (principalmente su solubilidad en los fluidos biológicos) puede variar en base al grado y el tipo de sustitución. Ejemplos de polímeros de acrílico adecuados incluyen copolímeros de ácido metacrílico y copolímeros de metacrilato de amonio. Las series de Eudragit E, L, S, RL, RS y NE (Rohm Pharma) se encuentran disponibles solubilizadas en solvente orgánico, dispersión acuosa o polvos secos. Las series de Eudragit RL, NE y RS son insolubles en el tracto gastrointestinal, pero son permeables y se utilizan principalmente para objetivo colónico. La serie de Eudragit E se disuelve en el estómago. Las series de Eudragit L, L-30D y S son insolubles en el estómago y se disuelven en el intestino; Derivados de celulosa. Ejemplos de derivados de celulosa adecuados son: etilcelulosa; mezclas de reacción de ésteres parciales de acetato de celulosa con anhídrido ftálico. El desempeño puede variar en base al grado y al tipo de sustitución. El ftalato de acetato de celulosa (CAP) se disuelve en un pH > 6. Aquateric (FMC) es un sistema en base acuosa y es un pseudo látex CAP secado por rociado con partículas de < 1 um. Otros componentes en Aquateric pueden incluir pluronics, Tweens y monoglicéridos acetilados. Otros derivados de celulosa adecuados incluyen; trimetilato de acetato de celulosa (Eastman) ; metilcelulosa (Pharmacoat, Methocel) ; ftalato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCP) ; succinato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCS) ; y succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (e.g., AQOAT (Shin Etsu) ) . El desempeño puede variar en base al grado y al tipo de sustitución. Por ejemplo, son adecuados los HPMCP tales como, los grados HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F. El desempeño puede variar en base al grado y al tipo de sustitución. Por ejemplo, los grados adecuados de succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa incluyen, pero no se limitan a, AS-LG (LF) , que se disuelve a un pH 5, AS-MG (MF) que se disuelve a un pH 5.5, y AS-HG (HF) que se disuelve a un pH más alto. Estos polímeros se ofrecen como gránulos o como polvos finos para dispersiones acuosas; Ftalato de polivinilacetato (PVAP). El PVAP se disuelve en un pH > 5, y es mucho menos permeable al vapor de agua y a los fluidos gástricos. En algunas modalidades, el recubrimiento puede contener, y comúnmente contiene un plastificador y posiblemente otros excipientes de recubrimiento tales como colorantes, talco y/o estearato de magnesio, que son muy conocidos en la técnica. Los plastificadores adecuados incluyen trietil citrato (Citroflex 2), triacetin (triacetato de glicerilo) , citrato de acetil trietilo (Citroflec A2) , Carbowax 400 (polietilenglicol 400), dietil ftalato, tributil citrato, monoglicéridos acetilados, glicerol, ésteres de ácido graso, propilenglicol, y dibutil ftalato. En particular, los polímeros de acrílico carboxílico aniónico contendrán comúnmente 10-25% por peso de un plastificador , especialmente dibutil ftalato, polietilenglicol, trietil citrato y triacetin. Para aplicar recubrimientos se emplean técnicas-' de recubrimiento convencionales tales como recubrimiento por rociado o expansión. El grosor del recubrimiento debe ser suficiente para asegurar que la forma de dosis oral permanezca hasta alcanzar el sitio deseado de suministro tópico en el tracto intestinal. Pueden agregarse a los recubrimientos, colorantes, anti-adherentes, surfactantes , agentes antiespumado, lubricantes (e.g., cera de carnuba o PEG) además de plastificadores para solubilizar o dispersar el material de recubrimiento y para mejorar el desempeño del recubrimiento y del producto recubierto. En otras modalidades, las formulaciones descritas en la presente, que incluyen un compuesto descrito en la presente, se suministran utilizando una forma de dosis pulsatoria. Una forma de dosis pulsatoria es capaz de proporcionar uno o más impulsos de liberación inmediata en puntos de tiempo predeterminados después de un tiempo de retraso controlado o en sitios específicos. Las formas de dosis pulsatoria incluyendo las formulaciones descritas en la presente, que incluyen un compuesto descrito en la presente, pueden administrarse utilizando una variedad de formulaciones pulsatorias conocidas en la técnica. Por ejemplo, tales formulaciones incluyen, pero no se limitan a, aquellas descritas en las Patentes de E.U. Nos. 5,011,692, 5,017,381, 5,229,135 y 5,840,329 cada una de las cuales se incorpora específicamente mediante la referencia. Otras formas de dosis de liberación pulsatoria adecuadas para su uso con las presentes formulaciones incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo,, las Patentes de E.U. Nos. 4,871,549, 5,260,068, 5,260,069, 5,508,040, 5,567,441 y 5,837,284, todas las cuales se incorporan específicamente mediante la referencia. En una modalidad la forma de dosis de liberación pulsatoria es una forma de dosis oral sólida de liberación pulsatoria que incluye al menos dos grupos de partículas (i.e., multiparticulada) cada uno conteniendo la formulación descrita en la presente. El primer grupo de partículas proporciona una dosis sustancialmente inmediata del compuesto descrito en la presente a su ingestión por un mamífero. El primer grupo de partículas puede encontrarse ya sea no recubierto o incluir un recubrimiento y/o sellador. El segundo grupo de partículas incluye partículas recubiertas, que incluyen de aproximadamente 2% a aproximadamente 75%, preferentemente de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 70% y más preferentemente de aproximadamente 40% a aproximadamente 70% por peso de la dosis total del compuesto descrito en la presente en dicha formulación, en mezcla con uno o más aglomerantes. El recubrimiento incluye un ingrediente farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para proporcionar un retraso de desde aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 7 horas después de la ingestión antes de la liberación de la segunda dosis. Los recubrimientos adecuados incluyen uno o más recubrimientos diferencialmente degradables tales como, solamente a modo de ejemplo, recubrimientos sensibles al pH (recubrimientos entéricos) tales como resinas de acrílico (e.g., Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D, Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D, y Eudragit® NE 40D) ya sea solas o mezcladas con derivados de celulosa, e.g., etilcelulosa, o recubrimientos no entéricos que tienen un grosor variable para proporcionar una liberación diferencial de la formulación que incluye un compuesto descrito en la presente. Muchos otros tipos de sistemas, de liberación controlada, conocidos por los de experiencia ordinaria en la técnica, son adecuados para su uso con las formulaciones descritas en la presente. Ejemplos de tales sistemas de suministro incluyen, e.g., sistemas a base de polímeros, tales como ácido poliláctico y poliglicólico, plianhídridos y policaprolactona; matrices porosas, sistemas a base de no polímeros que son lípidos, incluyendo esteróles tales como colesterol, ésteres de colesterol y ácidos grasos o grasas neutras tales como mono, di y triglicéridos ; sistema de liberación de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas a base de péptidos; recubrimientos de cera, formas de dosis bioerosionables , tabletas comprimidas que utilizan aglomerantes convencionales y lo similar. Ver e.g., Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, (Formas de dosis farmacéutica) 2 edición, Vol. 1, pp. 209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Enciclopedia de tecnología farmacéutica) 2a edición, pp. 751-753 (2002); Patentes de E.U. Nos. 4,327,725, 4,624,848, 4,968,509, 5,461,140, 5,456,923, 5,516,527, 5,622,721, 5,686,105, 5,700,410, 5,977,175, 6,465,014 y 6,932,983 cada una de las cuales se incorpora específicamente mediante la referencia. En algunas modalidades, se proporcionan formulaciones farmacéuticas que incluyen partículas de los compuestos descritos en la presente y al menos un agente de dispersión o un agente de suspensión para la administración oral a un sujeto. Las formulaciones pueden ser un polvo y/o gránulos para suspensión y al mezclarse con agua, se obtiene una suspensión sustancialmente uniforme. Las formas de dosis de formulación líquida para administración oral pueden ser suspensiones acuosas seleccionadas del grupo que incluye, pero no se limita a, dispersiones orales acuosas, emulsiones, soluciones, elíxires, geles y jarabes farmacéuticamente aceptables. Ver e.g., Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Enciclopedia de tecnología farmacéutica) 2a edición, pp. 754-757 (2002) . Además de las partículas de un compuesto descrito en la presente, las formas de dosis líquidas pueden incluir aditivos tales como: (a) agentes de desintegración; (b) agentes de dispersión; (c) agentes humectantes; (d) al menos un conservador, (e) agentes mejoradores de viscosidad, (f) al menos un agente edulcorante y (g) al menos un agente saborizante. En algunas modalidades, las dispersiones acuosas pueden incluir además un inhibidor cristalino.
Las suspensiones y dispersiones acuosas descritas en la presente pueden permanecer en un estado homogéneo, como se define en la USP Pharmacists' Pharmacopeia (2005 edición, capitulo 905), durante al menos 4 horas. La homogeneidad debe determinarse mediante un método de muestreo consistente con respecto a la determinación de homogeneidad de la composición total. En una modalidad, una suspensión acuosa puede resuspenderse en una suspensión homogénea mediante agitación física que dura menos de 1 minuto. En otra modalidad, una suspensión acuosa puede resuspenderse en una suspensión homogénea mediante agitación física que dura menos de 45 segundos. Aún en otra modalidad, una suspensión acuosa puede resuspenderse en una suspensión homogénea mediante agitación física que dura menos de 30 segundos. Aún en otra modalidad, no es necesaria ninguna agitación para mantener una dispersión acuosa homogénea. Ejemplos de agentes de desintegración para su uso en las suspensiones y dispersiones acuosas incluyen, pero no se limitan a, un almidón, e.g., un almidón natural tal como almidón de maíz o almidón de patata, un almidón pregelatinizado tal como National 1551 o Amijel®, o glicolato de almidón de sodio tal como Promogel® o Explotab®, una celulosa tal como un producto de madera, celulosa metilcristalina, e.g., Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, y Solka-Floc®, metilcelulosa , croscarmelosa, o una celulosa reticulada, tal como carboximetilcelulosa de sodio reticulada (Ac-Di-Sol®) , ' carboximetilcelulosa reticulada, o croscarmelosa reticulada, un almidón reticulado tal como glicolato de almidón de sodio, un polímero reticulado tal como crospovidona, una polivinilpirrolidona reticulada, alginato tal como ácido algínico o una sal de ácido algínico tal como alginato de sodio, una arcilla tal como Veegum® HV (silicato de magnesio aluminio), una goma tal como agar, guar, algarrobilla, Karaya, pectina o tragacanto, glicolato de almidón de sodio, bentonita, una esponja natural., un surfactante, una resina tal como una resina de intercambio de catión, pulpa de cítrico, lauril sulfato de sodio, lauril sulfato de sodio en combinación con almidón y lo similar. En algunas modalidades, los agentes de dispersión adecuados para las suspensiones y dispersiones acuosas descritas en la presente se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, polímeros hidrófilos, electrolitos, Tween® 60 u 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP comercialmente conocida como Plasdone®) , y los agentes de dispersión a base de carbohidratos tales como, por ejemplo, hidroxipropil celulosa y éteres de hidroxipropilcelulosa (e.g., HPC, HPC-SL, y HPC-1) , hidroxipropil metilcelulosa y éteres de hidroxipropilmetilcelulosa (e.g., HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15 y HPMC K100M) , carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa , hidroxietilcelulosa , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio aluminio, trietanolamina , alcohol polivinilico (PVA), copolimero de polivinil pirrolidona/vinil acetato (Plasdone®, e.g., S-630), polímero de 4-(l, 1,3,3-tetrametilbutil ) -fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tiloxapol), polioxámeros (e.g., Pluronics F68®, F88®, y F108®, que son polímeros de bloqueo de óxido de etileno y óxido de propileno) ; y polioxaminas (e.g., Tetronic 908®, también conocido como Poloxamine 908®, que es un copolimero de bloqueo tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilenodiamina (BASF Corporation, Parsippany, N.J.)), En otras modalidades el agente de dispersión se selecciona del grupo que no comprende uno de los siguientes agentes: polímeros hidrófilos, electrolitos, T een® 60 u 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP); hidroxipropil celulosa y éteres de hidroxipropilcelulosa (e.g., HPC, HPC-SL, y HPC-1) , hidroxipropil metilcelulosa y éteres de hidroxipropilmetilcelulosa (e.g., HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M y HPMC K100M) , y Pharmacoat® USP 2910 (Shin-Etsu) ) ; carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio aluminio, trietanolamina , alcohol polivinilico (PVA), polímero de 4- (1,1, 3,3-tetrametilbutil ) -fenol con óxido de etileno y formaldehído, polioxámeros (e.g., Pluronics F68®, F88®, y F108®, que son polímeros de bloqueo de óxido de etileno y óxido de propileno).; y polioxaminas (e.g., Tetronic 908®, también conocido como Poloxamine 908®) . Los agentes humectantes adecuados para las suspensiones y dispersiones acuosas descritas en la presente se conocen en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol, ésteres de ácido graso de sorbitán polioxietileno (e.g., Tweens® comercialmente disponibles tales como, e.g., Tween 20® y Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)) y polietilenglicoles (e.g., Carbowax 3350® y 1450® y Carbopol 934® (Union Carbide) ) , ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, monooleato de sorbitán polioxietileno, monolaurato de sorbitán polioxietileno, oleato de sodio, lauril sulfato de sodio, docusato de sodio, triacetin, vitamina E TPGS, taurocolato de sodio, simeticona, fosfatidilcolina y lo similar. Los conservadores adecuados para las suspensiones o dispersiones acuosas déscritas en la presente incluyen, por ejemplo, sorbato de potasio, parabenos (e.g., metilparaben y propilparaben) , ácido benzoico y sus sales, otros ásteres de ácido parahidroxibenzoico tales como butilparaben, alcoholes tales como alcohol etílico o alcohol bencílico, compuestos fenólicos tales como fenol o compuestos cuaternarios tales como cloruro de benzalconio. Los conservadores, como se utiliza en la presente, se incorporan en la forma de dosis a una concentración suficiente para inhibir el crecimiento microbiano . Los agentes mejoradores de viscosidad adecuados para las suspensiones o dispersiones acuosas descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa , goma de xantano, carboximetilcelulosa , hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, Plasdon® S-630, carbómero, alcohol polivinílico, alginatos, acacia, citosanos y combinaciones de los mismos. La concentración del agente méjorador de viscosidad dependerá del agente seleccionado y de la viscosidad deseada. Ejemplos de agentes edulcorantes adecuados para las suspensiones o dispersiones acuosas descritas en la presente incluyen, por ejemplo, jarabe de acacia, acesulfano K, alitamo, anís, manzana, aspartamo, banana, crema Bávara, mora, grosella negra, mantequilla, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, goma de mascar, cítricos, ponche de cítricos, crema de cítricos, algodón de azúcar, cacao, cola, cereza fría, cítricos fríos, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, glicirretinato, jarabe de glicirriza (licor) , uva, miel, isomalta, limón, lima, crema de limón, glizirrinato de monoamonio (MagnaSweet®) , maltol, manitol, maple, malvavisco, mentol, crema de menta, mora mezclada, neohesperidina DC, neotamo, naranja, pera, durazno, menta, crema de menta, Prosweet® Powder, frambuesa, cerveza de raíz, ron, sacarina, safrol, sorbitol, tallo de menta, crema de tallo de menta, fresa, crema de fresa, stevia, sucralosa, sacarosa, sacarina de sodio, sacarina, aspartamo, acesulfamo potasio, manitol, talina, sucralosa, sorbitol, crema Suiza, tagatosa, mándarina, taumatina, tutifruti, vainilla, nuez, sandía, cereza silvestre, wintergreen, xilitol, o cualquier combinación de estos ingredientes saborizantes, e.g., anís-mentol, cereza-anís, canela-naranja, cereza-canela, chocolate-menta, miel-limón, lima-limón, limón-menta, mentol-eucalipto, naranja-crema, vainilla-menta y mezclas de · los mismos. en una modalidad, la dispersión líquida acuosa puede comprender un agente edulcorante o un agente saborizante en una concentración que varía de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 1.0% del volumen de la dispersión acuosa. En otra modalidad la dispersión líquida acuosa puede comprender un agente edulcorante o un agente saborizante en una concentración que varía de aproximadamente 0.005% a aproximadamente 0.5% del volumen de la dispersión acuosa. Aún en otra modalidad, la dispersión liquida acuosa puede comprender un agente edulcorante o un agente saborizante en una concentración que varia de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 1.0% del volumen de la dispersión acuosa. Adicionalmente a . los aditivos listados anteriormente, las formulaciones liquidas también pueden incluir diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificadores . Los emulsificadores ejemplares son alcohol etílico, alcohol isopropílico, etil carbonato, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1, 3-butilenoglicol, dimetilformamida, lauril sulfato de sodio, docusato de sodio, colesterol, ésteres de colesterol, ácido taurocólico, fosfatidilcolina , aceites tales como aceite de semilla de algodón, aceite de chufa, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de castor, y aceite de ajonjolí, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles , ésteres de ácido graso de sorbitán o mezclas de estas sustancias y lo similar. En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente pueden ser sistemas de suministro de drogas auto-emulsificantes (SEDDS) . Las emulsiones son dispersiones de una fase no mezclable en otra, comúnmente en forma de gotas. Generalmente, las emulsiones se crean mediante dispersión mecánica vigorosa. Los SEDDS, opuesto a las emulsiones o microemulsiones , forman emulsiones espontáneamente al agregarse a un exceso de agua don ninguna dispersión o agitación mecánica. Una ventaja de los SEDDS es que se requiere solamente un mezclado suave para distribuir las gotas a lo largo de la solución. Adicionalmente, puede agregarse agua o la fase acuosa justo antes de la administración, lo cual asegura la estabilidad de un ingrediente activo inestable o hidrófobo. Por tanto, los SEEDS proporcionan un sistema efectivo de suministro para el suministro oral y parenteral . de ingredientes activos hidrófobos. Los SEEDS pueden proporcionar mejoras en la biodisponibilidad de ingredientes activos hidrófobos. Los métodos para producir formas de dosis auto-emulsificantes se conocen en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, las Patentes de E.U. Nos. 5,858,401, 6,667,048 y 6,960, 563, cada una de . las cuales se incorpora específicamente mediante la referencia. Se apreciará que existe una sobreposición entre los aditivos antes listados utilizados en las dispersiones o suspensiones acuosas descritas en la presente, dada que un aditivo dado se clasifica frecuentemente de manera diferente por diferentes practicantes en el campo, o se utiliza comúnmente para cualquiera de varias funciones diferentes. Por tanto, los aditivos antes listados deben tomarse como meramente ejemplares y no limitantes de los tipos de aditivos que pueden incluirse en las formulaciones descritas en la presente. Las cantidades de tales aditivos pueden determinarse fácilmente por el experto en la técnica, de acuerdo con las propiedades particulares deseadas. Formulaciones Intranasales Se conocen en la técnica formulaciones intranasales y se describen, por ejemplo, en las Patentes de E.U. Nos. 4, 476, 116, 5, 116, 817 y 6,391,452, cada una de las cuales se incorpora específicamente mediante la referencia. Las formulaciones que incluyen un compuesto proporcionado en la presente, que se preparan de acuerdo con estas y otras técnicas muy conocidas en la técnica, se preparan como soluciones en salina empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, fluorocarburos, y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Ansel H.C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, (Formas de dosis farmacéutica y sistemas de suministro de drogas) Sexta edición (1995). Preferentemente estas composiciones y formulaciones se preparan con ingredientes no tóxicos adecuados farmacéuticamente aceptables. Estos ingredientes son conocidos por los expertos en la preparación de formas de dosis nasales y algunos de estos pueden encontrarse en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (Remington: La ciencia y práctica de la farmacia), 21a edición, 2005, una referencia estándar en el campo. La selección de los vehículos adecuados es altamente dependiente de la naturaleza exacta de la forma de dosis nasal deseada, e.g., soluciones, suspensiones, ungüentos o geles. Las formas de dosis nasal contienen generalmente grandes cantidades de agua además del ingrediente activo. También pueden encontrarse presentes cantidades menores de otros ingredientes tales como ajustadores de pH, emulsificantes o agentes de dispersión, conservadores, surfactantes , agentes de gelatinización o agentes amortiguadores y otros de estabilización y solubilización . Preferentemente, la forma de dosis nasal debe ser isotónica con las secreciones nasales. Para la administración por inhalación, los compuestos descritos en la presente pueden encontrarse en forma de un aerosol, una nebulización o un polvo. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se suministran convenientemente en forma de una presentación de rocío en aerosol de empaques presurizados o en un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, e.g., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos tales como, solamente a modo de ejemplo, de gelatina, para su uso en un inhalador o insuflador, pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo del compuesto descrito en la presente y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Formulaciones Bucales Las formulaciones bucales que incluyen los compuestos descritos en la presente, pueden administrarse utilizando una variedad de formulaciones conocidas en la técnica. Por ejemplo, tales formulaciones incluyen, pero no se limitan a, las Patentes de E.U. Nos. 4,229,447, 4,596,795, 4,755,386 y 5,738,136, cada una de las cuales se incorpora específicamente mediante la referencia. Además, las formas de dosis bucal descritas en la presente pueden incluir además un vehículo polimérico bioerosionable (hidrolizable) que sirve también para adherir la forma de dosis a la mucosa bucal. La forma de dosis bucal se fabrica a fin de erosionarse gradualmente durante un período de tiempo predeterminado, en donde el suministro del compuesto descrito en la presente se proporciona esencialmente de manera total. El suministro de droga bucal, como lo apreciarán los expertos en la técnica, evita las desventajas encontradas con la administración de droga oral, e.g., absorción lenta, degradación del agente activo por los fluidos presentes en el tracto gastrointestinal y/o la inactivación de primer paso en el -hígado. Con respecto al vehículo polimérico bioerosionable (hidrolizable) , se apreciará que puede utilizarse virtualmente cualquier vehículo, siempre que no se comprometa el perfil deseado de liberación de la droga y que el vehículo sea compatible con el compuesto descrito en la presente y con cualquier otro componente que pueda encontrarse presente en la unidad de dosis bucal. Generalmente, el vehículo polimérico comprende polímeros hidrófilos (solubles en agua e hinchables en agua) que se adhieren a la superficie húmeda de la mucosa bucal. Ejemplos de vehículos poliméricos útiles en la presente incluyen polímeros y co de ácido acrílico, e.g., los conocidos como "carbómeros" (el Carbopol®, que puede obtenerse de B.F. Goodrich, es uno de tales polímeros). Otros componentes que también pueden incorporarse en las formas de dosis bucal descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, desintegradores, diluyentes, aglomerantes, lubricantes, saborizantes, colorantes, conservadores y lo similar. Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pastillas o geles formulados de manera convencional. Formulaciones Transdérmicas Las formulaciones transdérmicas descritas en la presente pueden administrarse utilizando una variedad de dispositivos que se han descrito en la técnica. Por ejemplo, tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, las Patentes de E.U. Nos. 3,598,122, 3,598,123, 3,710,795, 3,731,683, 3,742,951, 3,814,097, 3,921,636, 3,972,995, 3,993,072, 3,993,073, 3,996,934, 4,031,894, 4,060,084, 4,069,307, 4,077,407, 4,201,211, 4,230,105, 4,292,299, 4,292,303, 5,336,168, 5,665,378, 5,837,280, 5,869,090, 6,923,983, 6,929,801 y 6, 946, 144, cada una de las cuales se incorpora específicamente mediante la referencia en su totalidad . Las formas de dosis transdérmica descritas en la presente pueden incorporar ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables que son convencionales en la técnica. En una modalidad, las formulaciones transdérmicas descritas en la presente incluyen al menos tres componentes: (1) una formulación de un compuesto descrito en la presente; (2) un mejorador de penetración, y (3) un adyuvante acuoso. Adicionalmente, las formulaciones transdérmicas pueden incluir componentes adicionales tales como, pero sin limitarse a, agentes de gelificación, cremas y bases de ungüento, y lo similar. En algunas modalidades, la formulación transdérmica puede incluir además un material de refuerzo tejido o no tejido para mejorar la absorción y evitar el retiro de la formulación transdérmica de la piel. En otras modalidades, las formulaciones transdérmicas descritas en la presente pueden mantener un estado saturado o supersaturado para promover la difusión en la piel. Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica de los compuestos descritos en la presente, pueden emplear dispositivos de suministro transdérmico y parches de suministro transdérmico y pueden ser emulsiones lipofilicas o soluciones acuosas .amortiguadas disueltas y/o dispersas en un polímero o un adhesivo. Tales parches pueden fabricarse para el suministro continuo, pulsatorio o a voluntad, de los agentes farmacéuticos. Aún adicionalmente, el suministro transdérmico de los compuestos descritos en la presente puede lograrse por medio de parches iontoforéticos y lo similar. Adicionalmente, los parches transdérmicos pueden proporcionar el suministro controlado de los compuestos descritos en la presente. La tasa de absorción puede retardarse utilizando membranas de control de tasa o atrapando el compuesto dentro de una matriz de polímero o gel. Por el contrario, pueden utilizarse mejoradores de absorción para aumentar la absorción. Un mejorador de absorción o vehículo puede incluir solventes absorbibles farmacéuticamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos se encuentran en forma de un vendaje que comprende un miembro de refuerzo, un reservorio que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera que controla la tasa para suministrar el compuesto a la piel del huésped en una tasa controlada y predeterminada durante un prolongado periodo de tiempo y un medio para asegurar el dispositivo a la piel. Formulaciones Inyectables Las formulaciones que incluyen un compuesto descrito en la presente, adecuadas para inyección intramuscular, subcutánea o intravenosa, pueden incluir soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas o no acuosas fisiológicamente aceptables. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol , polietilenglicol , glicerol, cremofor y lo similar) , mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de surfactantes . Las formulaciones adecuadas para inyección subcutánea pueden contener también aditivos tales como agentes conservadores, humectantes, emulsificantes y dispensadores. La prevención del crecimiento de microorganismos puede asegurarse mediante varios agentes antibacterianos y anti-hongos, tales como parabenos, clorbutanol, fenol, ácido sórbico y lo similar. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y lo similar. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse mediante el uso de agentes ' que retardan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. Para inyecciones intravenosas, los compuestos descritos en la presente pueden formularse en soluciones acuosas, preferentemente en amortiguadores fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución de Ringer o amortiguador de salina fisiológica. Para la administración transmucosa,, se utilizan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera que va a permearse. Tales penetrantes se conocen generalmente en la técnica. para otras inyecciones parenterales, las formulaciones apropiadas pueden incluir soluciones acuosas o no acuosas, preferentemente con amortiguadores o excipientes fisiológicamente compatibles. Tales excipientes se conocen generalmente en la técnica. Las inyecciones parenterales pueden implicar inyección rápida o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis unitaria, e.g., en ampolletas o en envases multidosis, con un conservador agregado. La composición farmacéutica descrita en la presente puede encontrarse en una forma adecuada para inyección parenteral como suspensiones, soluciones o emulsiones estériles en vehículos oleosos o acuosos, y puede contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones oleosas para inyección apropiadas. Los solventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de ajonjolí o ésteres de ácido graso tales como oleato de etilo o triglicéridos , o liposomas. Las . suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizadores o agentes adecuados que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvos para su constitución con un vehículo adecuado, e.g., agua estéril libre de pirógeno, antes de su uso . Otras formulaciones En ciertas modalidades, pueden emplearse sistemas de suministro para los compuestos farmacéuticos tales como, por ejemplo, liposomas y emulsiones. En ciertas modalidades, las composiciones proporcionadas en la presente pueden incluir también un polímero mucoadhesivo seleccionado de entre, por ejemplo, carboximetilcelulosa, carbómero (polímero de ácido acrílico) , poli (metilmetacrilato) , poliacrilamida, policarbofil , copolímero de ácido acrílico/butilacrilato, alginato de sodio y dextrano. I En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente pueden administrarse de manera tópica y pueden formularse en una variedad de composiciones tópicamente administrables tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras medicadas, bálsamos, cremas o ungüentos. Tales compuestos farmacéuticos pueden contener solubilizadores, estabilizadores, agentes mejoradores de tonicidad, amortiguadores y conservadores. Los compuestos descritos en la presente también pueden formularse en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina o enemas de retención que contienen bases convencionales de supositorio tales como manteca de cacao y otros glicéridos, así como polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, PEG y lo similar. En las formas de supositorio de las composiciones, se funde primero una cera de baja fusión tal como, pero sin limitarse a, una mezcla de glicéridos de ácido graso, opcionalmente en combinación con manteca de cacao.
Métodos de Dosificación y Regímenes de Tratamiento Los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse en la preparación de medicamentos para la inhibición de la actividad de tirosina cinasa, tal como la actividad de Btk, o para el tratamiento de enfermedades o condiciones que se beneficiarían, al menos en parte, de la inhibición de la actividad de Btk. Adicionalmente , un método para tratar cualquiera de las enfermedades o condiciones descritas en la presente en un sujeto que necesita tal tratamiento, implica la administración a dicho sujeto de composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable, un N-óxido farmacéuticamente aceptable, un metabolito farmacéuticamente activo, una prodroga farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en cantidades terapéuticamente efectivas . Las composiciones que contienen el (los) compuesto (s) descrito (s) en la presente, pueden administrarse para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya sufre de una enfermedad o condición, en una cantidad suficiente para curar o al menos arrestar parcialmente los síntomas de la enfermedad o condición. Las cantidades efectivas para este uso dependerán de la severidad y el curso de la enfermedad o condición, previa terapia, del estado de salud del paciente, el peso y la respuesta a las drogas, y del juicio del médico que lo trata. Se considera dentro de la experiencia de la técnica la determinación de tales cantidades terapéuticamente efectivas mediante experimentación de rutina (incluyendo, pero sin limitarse a, una prueba clínica de escalado de dosis) . En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos en la presente se administran a un paciente susceptible o de otra manera en riesgo de una enfermedad, trastorno o condición particular. Tal cantidad se define como una "cantidad o dosis profilácticamente efectiva". En este uso, las cantidades precisas dependen también del estado de salud del paciente, el peso, y lo similar. Se considera dentro de la experiencia de la técnica la determinación de tales cantidades profilácticamente efectivas mediante experimentación · de rutina (e.g., una prueba clínica de escalado de dosis). Al utilizarse en un paciente, las cantidades efectivas para este uso dependerán de la severidad y el curso de la enfermedad, trastorno o condición, previa terapia, del estado de salud del paciente y de la respuesta a las drogas, y del juicio del médico que lo trata. En el caso en donde la condición del paciente no mejora, a discreción del doctor, la administración de los compuestos puede administrarse de manera crónica, es decir, durante un extenso periodo de tiempo, incluyendo a lo largo de la duración de la vida del paciente, a fin de mejorar o de otra manera controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o condición del paciente. En el caso en que el estado del paciente mejora, a discreción del doctor, la administración de los compuestos puede proporcionarse de manera continua; alternativamente, la dosis de la droga que se administra puede reducirse temporalmente o suspenderse temporalmente durante cierta longitud de tiempo (i.e., un "descanso de la droga"). La longitud del descanso de la droga puede variar entre 2 días y 1 año, incluyendo solamente a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, o 365 días. La reducción de la dosis durante un descanso de la droga puede ser desde 10%-100%, incluyendo, solamente a modo de ejemplo, 10%, 15%, 20%, 2 % , 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%. Una vez que ocurre el mejoramiento de las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Subsecuentemente, la dosis o la frecuencia de la administración, o ambas, pueden reducirse, como una función de los síntomas, a un nivel al cual se retiene la enfermedad, trastorno o condición mejorado. Los pacientes, sin embargo, pueden requerir de tratamiento intermitente en una base a largo plazo a cualquier recurrencia de los síntomas. La cantidad de un agente dado que corresponderá a tal cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la enfermedad o condición y su severidad, la identidad (e.g., el peso) del sujeto o huésped que necesita el tratamiento, pero no obstante, puede determinarse rutinariamente, de la . manera conocida en la técnica de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, e.g., el agente específico que se administra, la vía de administración, la condición que se trata y el sujeto o huésped que se trata. En general, sin embargo, las dosis empleadas para tratamiento humano en adultos se encontrarán típicamente en el rango de 0.02-5000 mg por día, preferentemente 1-1500 mg por día. La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una sola dosis o como dosis divididas administradas simultáneamente (o durante un corto período de tiempo) o en intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día. La composición farmacéutica descrita en la presente puede encontrarse en formas de dosis unitaria adecuadas para la administración única de dosis precisas. En forma de dosis unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas de uno o más compuestos. La dosis unitarias pueden encontrarse en forma de un empaque que contiene cantidades discretas de la formulación. Los ejemplos no limitantes son tabletas o cápsulas empacadas y polvos en viales o ampolletas. Las composiciones en suspensión acuosa pueden empacarse en envases de dosis única o no resellables. Alternativamente pueden utilizarse envases resellables de dosis múltiple en cuyo caso es típico incluir un conservador en la composición. Solamente a modo de ejemplo, las formulaciones para inyección parenteral pueden presentarse en forma de dosis unitaria, que incluyen, pero no se limitan a ampolletas o en envases multidosis con un conservador agregado. Las dosis diarias apropiadas para los compuestos descritos en la presente son de desde aproximadamente 0.01 hasta 2.5 mg/kg por peso corporal. Una dosis diaria indicada en el mamífero más grande, incluyendo, pero sin limitarse a humanos, se encuentra en el rango de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 300 mg, convenientemente administrada en dosis divididas incluyendo, pero sin limitarse a, hasta cuatro veces al día, o en forma de liberación extensa. Las formas de dosis unitarias adecuadas para la administración oral incluyen de aproximadamente 1 a 200 mg del ingrediente activo. Los rangos anteriores son meramente sugerencias, dado que el número de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual es grande, y no son poco comunes las considerables excursiones a partir de estos valores recomendados. Tales dosis pueden alterarse dependiendo de un número de variables, no limitadas a, la actividad del compuesto utilizado, la enfermedad o condición que va a tratarse, el modo de administración, los requerimientos del sujeto individual, la severidad de la enfermedad o condición que se trata y el juicio del médico. La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales regímenes terapéuticos puede determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o en animales experimentales, incluyendo, pero sin limitarse a, la determinación de la LD50 (la dosis letal al 50% de la población) y. la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población) . La proporción de la dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la proporción entre la LD50 y la ED50. Se prefieren los compuestos que exhiben altos índices terapéuticos. Los datos obtenidos de análisis de cultivo celular y estudios animales pueden utilizarse en la formulación de un rango de dosis para su uso en humanos. La dosis de tales compuestos se basa preferentemente dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluye la ED50 con mínima toxicidad. La dosis puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosis empleada y la vía de administración utilizada. Tratamientos de Combinación . Las composiciones de inhibidor de tirosina descritas en la presente pueden utilizarse también en combinación con otros reactivos muy conocidos que se seleccionan por su valor terapéutico para la condición que va a tratarse. En general, en las composiciones descritas en la presente y en modalidades en donde se emplea terapia de combinación, no tienen que administrarse otros agentes en la misma composición farmacéutica, y, debido a las diferentes características físicas y químicas, tienen que administrarse por diferentes vías. La determinación del modo de administración y la recomendación de la administración, si es posible en la misma composición farmacéutica, se encuentran dentro del conocimiento del médico experto. La administración inicial puede efectuarse de acuerdo con los protocolos establecidos conocidos en la técnica, y entonces, en base a los efectos observados, puede modificarse la dosis, los modos de administración y los tiempos de administración por el médico experto. En ciertas circunstancias, puede ser apropiado administrar al menos un compuesto inhibidor de tirosina cinasa descrito en la presente en combinación con otro agente terapéutico. Solamente a modo de ejemplo, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente al recibir uno de los compuestos inhibidores de tirosina cinasa descritos en la presente, es náusea, entonces puede ser apropiado administrar un agente anti-náusea en combinación con el agente terapéutico inicial. 0, solamente a modo de ejemplo, la efectividad terapéutica de uno de los compuestos descritos en la presente puede mejorarse mediante la administración de un adyuvante (i.e., por si mismo, el adyuvante puede tener un mínimo beneficio terapéutico, pero en combinación con otro agente terapéutico, mejora el beneficio terapéutico general al paciente) . 0, solamente a modo de ejemplo, el beneficio experimentado por un paciente puede incrementarse administrando uno de los compuestos descritos en la presente con otro agente terapéutico (lo que incluye también un régimen terapéutico) que tiene también un beneficio terapéutico. En cualquier caso, sin importar la enfermedad, trastorno o condición que se trata, el beneficio general experimentado por el paciente puede ser simplemente aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinergístico . La selección particular de los compuestos utilizados dependerá del diagnóstico de los médicos que atienden y de su juicio de la condición del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado. Los compuestos pueden administrarse concurrentemente (e.g., simultáneamente, esencialmente de manera simultánea o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad, trastorno o condición, de la condición del paciente y de la selección real de los compuestos utilizados. La determinación del orden de administración y del número de repeticiones de la administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento, se encuentra dentro del conocimiento del médico experto después de la evaluación de la enfermedad que se trata. y de la condición del paciente. Se conoce por los de experiencia en la técnica que las dosis terapéuticamente efectivas pueden variar cuando las drogas se utilizan en combinaciones de tratamiento. Se describen en la literatura métodos para determinar experimentalmente las dosis de drogas y otros agentes terapéuticamente efectivas para su uso en regímenes de tratamiento de combinación. Por ejemplo, el uso de dosificación metronómica, i.e., proporcionando dosis menores más frecuentes a fin de minimizar los efectos secundarios tóxicos, se ha descrito extensamente en la literatura. El tratamiento de combinación incluye además tratamientos periódicos que se inician y se detienen en diversos momentos para ayudar con el manejo clínico del paciente. Para las terapias de combinación descritas en la presente, las dosis de los compuestos co-administrados variarán por supuesto dependiendo del tipo de co-droga empleado, de la droga especifica empleada, de la enfermedad o condición que se trata, etcétera. Adicionalmente, al co-administrarse con uno o más agentes biológicamente activos, el compuesto proporcionado en la presente puede administrarse ya sea simultáneamente con el (los) agente (s) biológicamente activo(s), o secuencialmente . . Si se administra secuencialmente, el médico que atiende decidirá sobre la secuencia apropiada de la proteina de administración en combinación con el (los) agente (s) biológicamente activo (s). En cualquier caso, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es un compuesto de la Fórmula la, Ib, lia o Ilb, descrito en la presente) , pueden administrarse en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si es simultáneamente, los múltiples agentes terapéuticos pueden proporcionarse en una forma única unificada, o en múltiples formas (solamente a modo de ejemplo, ya sea como una sola pildora o como dos pildoras separadas). Uno de los agentes' terapéuticos puede proporcionarse en múltiples dosis o ambos pueden proporcionarse como dosis múltiples. Si no es simultáneo, el tiempo entre las múltiples dosis puede variar de más de cero semanas a menos de cuatro semanas. Adicionalmente, los métodos de combinación, composiciones y formulaciones no se limitan al uso de solo dos agentes; también se contempla el uso de múltiples combinaciones terapéuticas . Se entiende que el régimen de dosis para tratar, prevenir o mejorar la(s) condición (es ) para la(s) cual (es) se busca un alivio, puede modificarse de acuerdo con una variedad de factores. Estos factores incluyen el trastorno del cual sufre el sujeto, asi como la edad, peso, sexo, dieta y condición médica del sujeto. Por tanto, el régimen de dosis realmente empleado puede variar ampliamente y en consecuencia puede desviarse de los regímenes de dosis expuestos en la presente. Los agentes farmacéuticos que conforman la terapia de combinación descrita en la presente pueden ser una forma de dosis combinada o en formas de dosis separadas pretendidas para una administración sustancialmente simultánea. Los agentes farmacéuticos que conforman la terapia de combinación también pueden administrarse secuencialmente, con cualquier compuesto terapéutico administrado por un régimen que requiere la administración en dos etapas. El régimen de administración en dos etapas puede requerir la administración secuencial de los agentes activos o la administración separada de agentes activos separados. El período de tiempo entre las múltiples etapas de administración puede variar de algunos minutos a varias horas, dependiendo de las propiedades de cada agente farmacéutico, tales como la potencia, solubilidad, biodisponibilidad, la vida media del plasma y el perfil de cinética del agente farmacéutico. La variación circadiana de la concentración de la molécula objetivo también puede determinar el intervalo entre dosis óptimo. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente también pueden utilizarse en combinación con los procedimientos que pueden proporcionar un beneficio adicional o sinergistico al paciente. Solamente a modo de ejemplo, se espera que los pacientes encuentren un beneficio terapéutico y/o profiláctico en los métodos descritos en la presente, en donde la composición farmacéutica de un compuesto descrito en la presente y/o las combinaciones con otros terapéuticos, se combinan con la prueba genética para determinar si ese individuo es un vehículo de un gen mutante que se sabe correlacionado con ciertas enfermedades o condiciones. Los compuestos descritos en la presente y las terapias de combinación pueden administrarse antes, durante o después de la ocurrencia de una enfermedad o condición, y el tiempo de administración de la composición que contiene un compuesto puede variar. Por tanto, por ejemplo, los compuestos pueden utilizarse como un profiláctico y pueden administrarse continuamente a sujetos con una propensión para desarrollar condiciones o enfermedades a fin de evitar la ocurrencia de la enfermedad o condición. Los compuestos y composiciones pueden administrarse a un sujeto durante, o tan pronto como sea posible después, del inicio de los síntomas. La administración de los compuestos puede iniciarse dentro de las primeras 48 horas desde el inicio de los síntomas, preferentemente dentro de las primeras 48 horas desde el inicio de los síntomas, más preferentemente dentro de las primeras 6 horas desde el inicio de los síntomas y de mayor preferencia dentro de las 3 horas desde el inicio de los síntomas. La administración inicial puede ser mediante cualquier vía práctica tal como, por ejemplo, una inyección intravenosa, una inyección rápida, infusión durante 5 minutos a aproximadamente 5 horas, una pildora, una cápsula, un parche transdérmico, suministro bucal y lo similar, o una combinación de los mismos. Un compuesto se administra preferentemente tan pronto como sea practicable después de detectar o sospechar el inicio de una enfermedad o condición, y durante una longitud de tiempo necesaria para el tratamiento de la enfermedad tal como, por ejemplo, de aproximadamente 1 mes hasta aproximadamente 3 meses. La longitud del tratamiento puede variar para cada sujeto y la longitud puede determinarse utilizando el criterio conocido. Por ejemplo, el compuesto o una formulación que contiene el compuesto, puede administrarse durante al menos 2 semanas, preferentemente aproximadamente de 1 mes a aproximadamente 5 años y más preferentemente de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 años . Equipos/Artículos de Fabricación Para su uso en las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente, se describen también equipos y artículos de fabricación en la presente. Tales equipos pueden incluir un vehículo, empaque o envase que se divide en compartimentos para recibir uno o más envases tales como viales, tubos y lo similar, incluyendo cada uno de los envases uno de los elementos separados que va a utilizarse en un método descrito en la presente. Los envases adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas y tubos de ensayo. Los envases pueden formarse de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. Los artículos de fabricación proporcionados en la presente contienen materiales de empaque. Los materiales de empaque para su uso en los productos farmacéuticos de empaque son muy conocidos por los expertos en la técnica. ver e.g., Patentes de E.U. Nos. 5,323,907, 5,052m558 y 5,033,252. Ejemplos de materiales de empaque farmacéutico incluyen, pero no se limitan a empaques de ampolla, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, contenedores, jeringas, botellas y cualquier material de empaque adecuado para una formulación seleccionada y un modo pretendido de administración y tratamiento. una amplia disposición de formulaciones de los compuestos y composiciones proporcionados en la presente se contempla así como una variedad de tratamientos para cualquier enfermedad, trastorno o condición que se beneficiaría por la inhibición de la actividad de tirosina cinasa de Bruton o en el cual la actividad de la tirosina cinasa de Bruton es un mediador o contribuyente a los síntomas o causas. Por ejemplo, el (los) envase (s) puede (n) incluir uno o más compuestos descritos en la presente, opcionalmente en una composición o en combinación con otro agente como se describe en la presente. El (los) envase (s) tiene (n) - opcionalmente un puerto de acceso estéril (por ejemplo el envase puede ser una bolsa o vial de solución intravenosa que tiene un obturador perforable por medio de una aguja hipodérmica para inyección) . Tales equipos incluyen opcionalmente una descripción de identificación o etiqueta, o instrucciones relacionadas con su uso en los métodos descritos en la presente. Un equipo puede incluir uno o más envases adicionales, cada uno con uno o más de diversos materiales (tales como reactivos, opcionalmente en forma concentrada y/o dispositivos) deseables desde el punto de vista comercial y de usuario para el uso de un compuesto descrito en la presente. Ejemplos no limitantes de tales materiales incluyen, pero no se limitan a, amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas, jeringas; vehículo, empaque, envase, vial y/o tubo, etiquetas listando el contenido y/o instrucciones para su uso e insertos de empaque con instrucciones para su uso. Típicamente también se incluirá un juego de instrucciones . Una etiqueta puede encontrarse en o asociada con el envase. Una etiqueta puede encontrarse sobre un envase cuando las letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta se encuentran unidos, moldeados o grabados en el envase en sí; una etiqueta puede asociarse con un envase cuando se encuentra presente dentro de un receptáculo o vehículo que también contiene el envase, e.g., como . un inserto de empaque. Una etiqueta puede utilizarse para indicar que el contenido se utiliza para una aplicación terapéutica específica. La etiqueta -también puede indicar las direcciones para el uso del contenido, tal como en los métodos descritos en la presente. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en un empaque o dispositivo de suministro que- puede contener una o más formas de dosis unitaria que contienen un compuesto proporcionado en las mismas. El empaque, por ejemplo, puede contener hoja de metal o plástico, tal como un empaque de ampolla. El empaque o dispositivo de suministro puede acompañarse por instrucciones para administración. El empaque o dispensador también puede acompañarse con una información asociada con el envase en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de farmacéuticos, cuya información refleja la aprobación por la agencia de la forma de la droga para administración humana o veterinaria. Tal información, por ejemplo, puede ser la etiqueta aprobada por la U.S. Food and Drug Administration para drogas de prescripción o el inserto del producto aprobado. También pueden prepararse composiciones que contienen un compuesto proporcionado en la presente formulado en un vehículo farmacéutico compatible, colocarse en un envase apropiado y etiquetarse para el tratamiento de una condición indicada. Agentes Terapéuticos Ejemplares para Uso en Combinación con un Compuesto Inhibidor de Tirosina Cinasa Agentes para Tratar Enfermedades Autoinmunes, Enfermedades Inflamatorias o Enfermedades Alérgicas Cuando el sujeto sufre o se encuentra en riesgo de sufrir de una enfermedad autoinmune, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad alérgica, puede utilizarse un compuesto inhibidor de tirosina cinasa con uno o más de los siguientes agentes terapéuticos en cualquier combinación: inmunosupresores (e.g., tacrolimus, ciclosporin, rapamicin, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina, mercaptopurina, micofenolato o FTY720), glucocorticoides (e.g., prednisona, acetato de cortisona, prednisona, metilprednisolona, dexametasona , betametasona, triamcinoclona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de deoxicorticosterona, aldoesterona ) , drogas anti-inflamatorias no esteroidales (e.g., salicilatos, ácidos arilalcanoicos, ácidos 2-arilpropiónicos , ácidos N-arilantranilicos , oxicams, coxibs o sulfonanilidas ) , inhibidores específicos de Cox-2 (e.g., valdecoxib, celecoxib, o rofecoxib) , leflunomida, tioglucosa de oro, tiomalato de oro, aurofin, sulfasalazina, hidroxicloroquinina, minociclina7, proteínas de enlace de TNF-alfa (e.g., infliximab, etanercept o adalimumab) , abatacept, anakinra, interferón beta, interferón gamma, interleucina-2 , vacunas de alergia, antihistaminas , antileucotrienos , beta-agonistas, teofilina o anticolinérgicos . Agentes Anti-cáncer Cuando el sujeto sufre o se encuentra en riesgo de sufrir un trastorno proliferativo de célula B (e.g., mieloma de célula de plasma) , el sujeto puede tratarse con un compuesto inhibidor de tirosina cinasa en cualquier combinación con uno o más agentes anti-cáncer. En modalidades preferidas, uno o más de los agentes anti-cáncer son agentes proapoptóticos . Ejemplos de agentes anti-cáncer incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los siguientes: gossifol, genasense, polifenol E, clorofusin, ácido all trans-retinoico (ATRA) , briostatin, ligando que induce la apoptosis relacionado con el factor de necrosis de tumor (TRAIL) , 5-aza-2' -deoxicitidina, ácido all trans-retinoico, doxirrubicina, vincristina, etoposida, gemcitabina, imatinib (Gleevec®) , geldanamicin, 17-N-alilamino-17-demetoxigeldanamicin (17-AAG), flavopiridol , LY294002, bortezomib, trastuzumab, MAY 11.7082, PKC412, o PD184352, Taxol™, referido también como "paclitaxel" que es una droga anti-cáncer que actúa mejorando y estabilizando la formación de microtúbulos, y análogos de Taxol™ tales como Taxotere™. Los compuestos que tienen la estructura taxano básica como una característica de estructura común, también han mostrado tener la capacidad para arrestar las células en las fases G2-M debido a los microtúbulos estabilizados, y pueden ser útiles para tratar el cáncer en combinación con los compuestos de la invención. Ejemplos adicionales de agentes anti-cáncer para su uso en combinación con un compuesto inhibidor de tirosina cinasa, incluyen inhibidores de la señalización de proteína cinasa activada por mitógeno, e.g., U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB-239063, SP600125, BAY 43-.9006, wortmannin, o LY294002. Otros agentes anti-cáncer que pueden emplearse en combinación con un compuesto inhibidor de tirosina cinasa incluyen Adriamycin, Dactinomycin, Bleomycin, Vinblastine, Cisplatin, acivicin; aclarubicin; hidrocloruro de acodazol; acronina; adozelesin; aldesleucin; altretamina ; ambomycin; acetato de amentantrona ; aminoglutetimida ; amsacrina; anastrozol; antramicina; asaparaginasa; asperlin; azacitidina; azetepa; azotomicin; batimastat; benzodepa; bicalutamida ; hidrocloruro de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesin; sulfato de bleomicina; sodio brequinar; bropirimina ; busulfan; cactinomicin; clausterona ; caracemida; carbetimer; carboplatin ; carmustina; hidrocloruro de carubicin; carzelesin; cedefingol; clorambucil; cirolemicin; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida ; citarabina; dacarbazina ; hidrocloruro de daunorrubicin ; deoitabina; dexormaplatin; dezaguanina ; mesilato de dezaguanina ; diazicuona; doxorrubicin; hidrocloruro de doxorrubicin ; droloxifeno; citrato de droloxifeno ; propionato de dromostanolona; duazomicin; edatrexato; hidrocloruro de eflornitina; elsamitrucin; enloplatin; enpromato; pipropidina ; hidrocloruro de epirrubicin; erbulozol; hidrocloruro de esorrubicin; estramustina ; fosfato sodio de estramustina; etanidazol; etoposida; fosfato de etoposida; etoprina; hidrocloruro de fadrozol; fazarábina; fenretinida; floxuridina ; fosfato de fludarabina; fluorouracil; flurocitabina; fosquidona; sodio fostriecin; gemcitabina; hidrocloruro de gemcitabina; hidroxiurea; hidrocloruro de idarubicin; ifosfamida; iimofosfina ; interleucina II (incluyendo interleucina II recombinante o rIL2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-nl; interferón alfa-n3; interferón beta-la; interferón gamma-lb; iproplatin; hidrocloruro de irinotecan; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; hidrocloruro de liarozol; sodio lometrexol; lomustina; hidrocloruro de losoxantrona; masoprocol; maitansina ; hidrocloruro de mecloretamina ; acetato de megestrol ; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina ; metotrexato; sodio metotrexato; metoprina; meturedopa; mitindomida ; mitocarcin; mitocromin; mitogillin; mitomalcin; mitomicin; mitosper; mitotano; hidrocloruro de mitoxantrona; ácido micofenólico ; nocodazoie; nogalamicin; ormaplatin; oxisuran; pegaspargasa ; peliomicin; pentamusina ; sulfato de peplomicin; perfosfamida ; pipobroman; piposulfan; hidrocloruro de piroxantrona; plicamicin; plomestano; sodio porfimer; porfiromicin; prednimustina ; hidrocloruro de procarbazina; puromicin; hidrocloruro de puromicin; pirazofurin; riboprina; rogletimida ; safingol; hidrocloruro de safingol; semustina; simtrazeno; sodio sparfosato; sparsomicin; hidrocloruro de espirogermanio; espiromustina; espiroplatin; estreptonigrin; estreptozocin; sulofenur; talisomicin; sodio tecogalan; tegafur; hidrocloruro de teloxantrona; temoporfin; teniposida; teroxirona; testolactona ; tiamiprina; tioguanina, tiotepa; tiazofurin; tirapazamina ; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelin; hidrocloruro de tubulozol; mostaza de uracil; uredepa; vapreotida; verteporfin; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina ; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidinaM sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina ; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatin; zinostatin; hidrocloruro de zorubicin. Otros agentes anti-cáncer que pueden emplearse en combinación con un compuesto inhibidor de tirosina cinasa incluyen: 20-epi-l, 25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona ; aclarubicin; acilfulveno ; adecifenol; adozelesin; aldesleucin; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; .ácido aminoleuvinico; amrubicin; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteina 1 morfogenética anti-dorsalizante; antiandrógeno, carcinoma prostético; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos de antisentido; glicinato de afidicolin; moduladores del gen de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurinico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatin 1; axinastatin 2; axinastatin 3; azasetron; azatoxin; azatirosina; derivados de baccatin III; balanol; batimastat; antagonistas BCR/ABL; benzoclorinas ; benzoilestaurosporina ; derivados de beta lactam; beta-aletina; betalamicin B; ácido betulinico; inhibidor bFGF; bicalutamida ; bisantreno; bisaziridilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesin; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol ; calfostin C; derivados de camptotecin ; IL-2 de viruela; capecitabina ; carboxamida-amino-triazol ; carboxiamidotriazol ; CaRest 3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzalesin; inhibidores de caseína cinasa (ICOS); castanoespermina; cecropin B; cetrorelix; clorlns; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirin; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicin A; colismicin B; combretastatin A4 ; análogos de combretastatin; conagenin; crambescidin 816; crisnatol; criptoficin 8; derivados de criptoficin A; curacin A; ciclopentantraquinonas ; cicloplatam; cipemicin; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citosatatin; dacliximab; decitabina; dehidrodidermnin B; deslorelin; dexametasona ; dexifosfamida ; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnin B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina ; 9-dioxamicin; espiromustina de difenilo; docosanol; dolasetron; doxifluridina ; droloxifeno; dronabinol; duocarmicin SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemene; emitefur; epirubicin; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etoposida; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol ; flezelastina ; fluasterona; fludarabina; hidrocloruro de fluorodaunorubicin; forfenimex; formestano; fostriecin; fotemustina ; gadolinio texafirin; nitrato de galio; galocitabina ; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulin; bisacetamida de hexametileno; hipericin; ácido ibandrónico; idarubicin; idoxifeno; idramantona ; ilmofosfina ; ilomastat ; imidazoacridonas ; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes ; inhibidor del receptor del factor 1 de crecimiento tipo insulina; agonistas de interferón; interferones ; interleucinas ; iobenguano; yododoxorubicin; ipomeanol, 4-; iroplact; irsoglandina ; isobengazcl; isohomohalicondrin B; itasetron; j asplaquinolida ; kahalaluro F; triacetato de lamelarin-N; lanreotida; leinamicin; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatin; letrozol; factor inhibidor de leucemia; alfa interferón de leucocito; leuprolida + estrógeno + progesterona ; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido de disacárido lipófilo; compuestos de platino lipófilos; lissoclinamida 7; lobaplatin; lombricina;- lometrexol; lonidamina; losoxantrona ; lovastatin; loxoribina; lurtotecan; lutenio texafirin; lisofilina; péptidos Uticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inhibidores de matrilisin; inhibidores de matriz de metaloproteinasa ; menogaril; marbarona; meterelin; metioninasa; metoclopramida ; inhibidor de MIF; mifepristona ; miltefosfina; mirimostim; ARN bicatenario no emparejado; mitoguazona ; mitolactol; análogos de mitomicina ; mitonafida; factor de" crecimiento de fibroblastos de mitotoxina-saporina ; mitoxantrona ; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal ; gonadotropina coriónica humana; lipido A de monofosforilo + sk de pared celular de miobacteria; mopidamol; inhibidor de gen de resistencia a drogas múltiples; terapia a base del supresor 1 de tumor múltiple; agente anti-cáncer de mostaza; micoperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana ; miriaporona; N-acetildinalina ; benzamidas N sustituidas; nafarelin; nagrestip; naxolona + pentazocina; navapin; nafterpin; nartograstim;. nedaplatin; nemorubicin; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicin; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrilin; 06-benzilguanina ; ocreotida; okicenona; oligonucleótidos ; onapristona; ondansetron; oracin; inductor de citosina oral; ormaplatin; osaterona; oxaliplatin; oxaunomicin; palauamina; palmitoilrizoxin; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifenp; parabactin; pazeliptina; pegaspargasa ; peldesina; ' pentosan polisulfato sodio; pentostatin; pentrozol; perflubron; perfosfamida ; alcohol perilílico; fenazinomicin; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; hidrocloruro de pilocarpina; pirarubicin; piritrexim; placetin A; placetin B; inhibidor del activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina ; porfímero sodio; porfiromicina ; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandin J2 ; inhibidores de proteasoma; modulador inmune a base de proteina A; inhibidor de proteina cinasa C; inhibidores de proteina cinasa C, microalga; inhibidores de proteina de tirosina fosfatasa; inhibidores de purina de nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoiliacridina; conjugado de hemoglobina piridoxiladapolioxietilerio; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de ras farmesil proteina transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras_GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxin; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; roitucina; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safingol; saintopin; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senesceno; oligonucleótidos de sentido; inhibidores de transducción de señal; moduladores de transducción de señal; proteina de enlace de antigeno monocatenario; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteina de enlace a somatomedin; sonermin; ácido esparfósico; espicamicin D; espiromustina; esplenopentin; espongistatin 1; escualamina; inhibidor de célula progenitora; inhibidores de división de célula progenitora; estipiamida; inhibidores de estromelisin; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramin; ' swainsonina ; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metioduro de tamoxifen; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfin; temozolomida ; teniposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina ; taliblastina; trombopoyetina ; mimético de trombopoyetina ; timalfasin; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinan; hormona estimuladora de tiroides; estaño etil etiopurpurin; tirapazamina ; bicloruro de titanoceno; topsentin; toremifeno; factor de célula progenitora · totipotente; inhibidores de translación; tretinoin; triacetiluridina ; triciribina; trimetrexato; triptorelin; tropisetron; turoesterida ; inhibidores de tirosina cinasa; trifostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado de sinus urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreotida; variolin B; sistema de vector; terapia de gen de eritrocito; velaresol; veramina; verdins; verteporfin; vinorelbina; vinxaltina; vitaxin; vorozol; zanoterona; zeniplatin; zilascorb; y estimalámero de zinostatin. Aún otros agentes anti-cáncer que pueden emplearse en combinación con un compuesto inhibidor de tirosina cinasa incluyen agentes de alquilación, antimetabolitos , productos naturales, u hormonas, e.g., mostazas de nitrógeno (e.g., mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, etc.), alquilo sulfonatos (e.g., busulfan) , nitrosoureas (e.g., carmustina, lomustina, etc.) o triazenos (decarbazina, etc.). Ejemplos de antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a, análogo de ácido fólico (e.g., metotrexato) o análogos de pirimidina (e.g., Cytarabine) , análogos de purina (e.g., mercaptopurina, tioguanina, pentostatin) . Ejemplos de productos naturales útiles en combinación con un compuesto inhibidor de tirosina cinasa incluyen, pero no se limitan a vinca alcaloides (e.g., vinblastin, vincristina) , epipodofilotoxinas (e.g., etoposida) , antibióticos (e.g., daunorubicin, doxorubicin, bleomicin) , enzimas (e.g., L-asparaginasa ) o modificadores de respuesta biológica (e.g., interferón alfa). Ejemplos de agentes de alquilación que pueden emplearse en combinación con un compuesto inhibidor de tirosina cinasa incluyen, pero no se limitan a, mostazas de nitrógeno (e.g., mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalan, etc.), etilenimina y metilmelaminas (e.g., hexametilmelamina, tiotepa) , alquilo sulfonatos (e.g., busulfan), nitrosoureas (e.g., carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, etc.), o triazenos (decarbazina, etc.). Ejemplos de antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a análogo de ácido fólico (e.g., metotrexato) o análogos de pirimidina (e.g., fluoroacil, floxouridina, Cytarabine), análogos de purina (e.g., mercaptopurina, tioguanina, pentostatina . Ejemplos de hormonas y antagonistas útiles en combinación con un compuesto inhibidor de tirosina cinasa incluyen, pero no se limitan a, adrenocorticoesteroides (e.g., prednisona) , progestinas (e.g., caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona), estrógenos (e.g., dietilestilbestrol, etinil estradiol), antiestrógeno (e.g., tamoxifen) , andrógenos (e.g., propionato de testosterona, fluoximesterona) , antiandrógeno (e.g., flutamida) , análogo de hormona liberadora de gonadotropina (e.g., leuprolida) .. Otros agentes que pueden utilizarse en los métodos y composiciones de la invención para el tratamiento o prevención del cáncer incluyen, complejos de coordinación de platino (e.g., cisplatin, carboblatin) , antracenodiona (e.g., mitoxantrona) , urea sustituida (e.g., hidroxiurea) , derivado de metil hidrazina (e.g., procarbazina) , supresor adrenocortical (e.g., mitotano, aminoglutetimida) . Ejemplos de agentes anti-cáncer que actúan arrestando las células en las fases G2-M debido a los microtúbulos estabilizados, y que pueden utilizarse en combinación con un compuesto inhibidor de tirosina cinasa incluyen, sin limitación, las siguientes drogas comercializadas y drogas en desarrollo: Erbulozole (también conocida como R-55104), Dolastatin 10 (también conocida como DLS.10 y NSC-376128), Mivobulin isetionato (también conocido como CI-980) , vincristina, NSC-639829, Discodermolide (también conocida como NVP-XX-A-296) , ABT-751 (Abbott, también conocida como E-7010) , Altoritinas (tales como altoritina A y altoritina C) , espongistatinas (tales como espongistatina 1, espongistatina 2, espongistatina 3, espongistatina 4, espongistatina 5, espongistatina 6, espongistatina 7, espongistatina 8 y espongistatina 9), hidrocloruro de cemadotin (también conocida como LU-103793 y NSC-669356) , epotilonas (tales como epotilona A, epotilona B, epotilona C (también conocida " como desoxiepotilona A o dEpoA) , .epotilona D (también referida como KOS-862, dEpoB, y desoxiepotilona B) , epotilona E, epotilona F, epotilona B bióxido, epotilona A N-óxido, 1 ß-aza-epotilona B, 21-amino epotilona B (también conocida como BMS-310705 ) , 21-hidroxi epotilona D (también conocida como desoxiepotilona F y dEpoF) , 26-fluoroepotilona) , Auristatin PE (también conocida como NSC-654663) , Soblidotin (también conocida como TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, también conocida como LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, también conocida como LS-477-P) , LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), sulfato de vincristina, DZ-3358 (Daiichi) , FR-182877 (Fujisawa, también conocida como WS-9885B) , GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, también conocida como ILX-651 y LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis ) , SDZ-268970 (Lilly/Novartis ) , AM-97 (Armad/Kyowa Hakko) , AM-132 (Armad) , AM-138 (Armad/Kyowa Hakko) , IDN-5005 (Indena) , Cryptophicin 52 (también conocida como LY-355703) , AC-7739 (Ajinomoto, también conocida como AVE-8063A y CS-39-HCI), AC-7700 (Ajinomoto, también conocida como AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser . HCI y RPR-258062A) , Vitilevuamide, Tubulysin A, Canadensol, Cantaureidin (también conocida como NSC-106969) , T-138067 (Tularik, también conocida como T-67, TL-138067 y TI-138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, también conocida como DDE-261 y HI-261), H10 (Kansas State University) , H16 (Kansas State University) , Ococidin Al (también conocida como BTO-956 y DIME) , DDE-313 (Parker Hughes Institute), Fijianolide B, Laulimalide, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, también conocida como SPIKET-P) , 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt . Sinai School of Medicine, también conocida como MF-569) , Narcosine (también conocida como NSC-5366) , Nascapine, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlin, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, también conocida como MF-191), . RMPN (Arizona State University), acetilacetonato Vanadocene, T-138026 (Tularik) , Monsatrol, Inanocine (también conocida como NSC-698666) , 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tularik, también conocida como T-900607), RPR-115781 (Aventis), Eleutherobins (tal como desmetileleuterobin, deaetileleuterobin, isoeleuterobin A, y Z-eleuterobin) , Caribaeoside, Cariabaeolin, Halichondrin B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamide A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus) , Taccalonolide A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatin, (-)-fenilahistin (también conocida como NSCL-96F037 ) , D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Myoseverin B, D-43411 (Zentaris, también conocida como D.81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (también conocida como SPA-110, sal de trifluoroacetato (Wyeth) , D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), fosfato sodio Resverastatin, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes), y SSR-250411 (Sanofi) . Agentes para Tratar Trastornos Tromboembolicos Cuando el sujeto sufre o se encuentra en riesgo de sufrir de un trastorno tromboembólico (e.g., choque), el sujeto puede tratarse con un compuesto inhibidor de tirosina cinasa en cualquier combinación con uno o más agentes anti-tromboembólicos diferentes. Ejemplos de agentes anti-tromboembólicos incluyen, pero no se limitan a los siguientes: agentes tromboliticos (e.g., alteplasa anistreplasa, estreptoquinasa, uroquinasa o activador de plasminógeno de tejido), heparina, tinzaparin, warfarin, dabigatran (e.g., dabigatran etexilato) , inhibidores del factor Xa (e.g., fondaparinux, draparinux, rivaroxaban, DX-9065a, otamixaban, LY517717 o YM150), triclopidina , clopidogrel, CS-747 (prasugrel, LY64.0315) , xinelagatran o BIBR 1048. En algunas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente pueden administrarse en combinación con uno o más compuestos seleccionados de azatioprina, plaquenil, prednisona, sulfasalazina, metotrexato, Arava, Remicade y Enbrel. En otras modalidades, los compuestos proporcionados en la presente pueden administrarse en combinación con uno o más compuestos seleccionados de un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, moduladores del receptor retinoide, un agente citotóxico, otro agente antiproliferativo, un inhibidor de transferasa de prenil-proteina, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de proteasa HIV, un inhibidor de transcriptasa inversa y un inhibidor de angiogénesis . Aún en otras modalidades, los compuestos proporcionados en la presente pueden administrarse en combinación con uno o más compuestos quimioterapéuticos seleccionados de entre Taxol®, Taxotere®, epotilona A, epotilona B, desoxiepotilona A, desoxiepotilona B o sus derivados; epidofilotoxina; procarbazina ; mitoxantrona ; las mitomicinas, discodermolide, podofilotoxinas , doxorrubicina , carminomicina, daunorubicin, aminopterin, metotrexato, metopterin, diclorometotrexato, mitomicin C, porfiromicin, Herceptin®, Rituxan®, 5-fluoroacil , 6-mercaptopurina , gemcitabine, citosina arabinosida, colquicinas, etoposida, fosfato de etoposida, teniposida, melfalan, vinblastina, vinvristina, vinorelbina, leurosidina, vindesina, leurosina, paclitaxel, estramustina, cisplatin, carboplatin, ciclofosfamida, bleomicin, tamoxifen, ifosamida, melfalan, hexametil melamina, tiotepa, citarabin, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L-asparaginasa , camptotecina , CPT-11, topotecan, ara-C, bicalutamida, flutamida, leuprolida, derivados de piridobenzoindole, interferons, interleucinas , capecitabina y geftinib. Aún en otras modalidades, los compuestos proporcionados en la presente pueden administrarse en combinación con un agonista del adrenorreceptor beta-2, corticoesteroide, antagonista de leucotrieno, inhibidor de fosfodiesterasa 4, y/o antihistamina . En modalidades adicionales, los compuestos proporcionados en la presente pueden administrarse en combinación con uno o más compuestos seleccionados de salmeterol, fluticasona, budesonida, montelukast , levalbuterol y roflumilast. EJEMPLOS La persona experta en la técnica puede apreciar además diversos aspectos y ventajas de la presente descripción al revisar los siguientes ejemplos ilustrativos y no limitantes: Síntesis de Compuestos Intermediario 1: hidrocloruro de 4-metil- [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido Etapa 1 Una solución de dicloruro de metilfosfónico (9.92 g, 74.6 mol) en THF (75 mi) a -78°C se trató con bromuro de vinilmagnesio en THF (175 mi, 1.0 ) , que se agregó durante 4 horas mediante un embudo de adición. La solución se calentó a 0°C y se sació con NH4C1 saturado. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se trituró con 1:1 de THF/etil acetato varias veces para extraer el producto de óxido de divinil metil fosfina, que se utilizó directamente sin purificación adicional. Etapa 2 Una solución de óxido de metil divinil fosfina (10.73 g, 82.4 mol) y bencilamina (11.6 mi, 106.3 mol) en 1:1 de THF/agua (250 mi) se calentó a reflujo durante 16 horas. Los solventes se retiraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de CH2Cl2/éter para proporcionar l-bencil-4-metil- [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido como un sólido blanco (13.24 g, 64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.13-3.37 (5H, m) , 3.6 (2H, s), 2.81 (2H, m) , 2.59 (2H, m) , 1.7-1.9 (4H, m) , 1.42 (3H, d, JH, C-P = 13.6 Hz). 31P NMR d 32 ppm. Etapa 3 l-bencil-4-metil- [l,4]azafosfinasa 4-óxido se disolvió en etanol (100 mi) . 1M de HC1 (100 mi) se agregó conjuntamente con paladio en carbono (10%, 2.6 g) . La mezcla se hidrogenó en un agitador Parr durante 4 horas a 50 psi. La mezcla se filtró a través de celita y todos los solventes se retiraron bajo presión reducida. El producto se trituró en' etanol caliente (50 mi) y se enfrió, y la solución se diluyó con éter (300 mi) . El sólido cristalino blanco se filtró, se lavó con éter (2 x 50 mi) , hexano (2 x 50 mi) y se secó in vacuo. Se obtuvo hidrocloruro de 4-metil- [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido como un sólido cristalino blanco (9.46 g, 94%). XH NMR (400 MHz, DMSO) d 3.07 (m, 2H) , 2.68 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 1.61 (ra, 2H) , 1.39 (3H, d, JH C-P = 13.6 Hz), 31P NMR: d 29 ppm; ESMS (m/z): (M+l)+ encontrado 134. Intermediario 2: 4-metil- [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido Etapa 1 vial de escintilación se agregó hidrocloruro de 4 -metil- [ 1 , ] azafosfinano 4-óxido (0.2 g, 1.18 mol), resina de carbonato (1.0 g, MP-carbonato, Argonaut, 2.5-3 mol/g, obtenido de Argonaut Technologies, Inc., 220 Saginaw Drive, Redwood City, California 94063, EUA) , metanol (2 mi) y THF (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se filtró y se concentró in vacuo. Intermediario 3: hidrocloruro de 4-fenil- [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido Etapa 1 Una solución de dicloruro fenilfosfónico (29 mi, 200 mol) disuelto en THF anhidroso (600 mi) se enfrió a -78°C y se agitó mecánicamente bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Se agregó lentamente bromuro de vinilmagnesio (1 M en THF, 500 mi) de manera que la temperatura de reacción nunca excediera -70°C. La adición tomó 2 horas. Después de una hora adicional de agitación a -78°C, la mezcla de reacción fría se vació directamente en NH4C1 saturado frío (1 L) . La mezcla se extrajo dos veces con CH2CI2 y la fase orgánica combinada se lavó con 1 M de NaOH, salmuera, y después se secó sobre Mg2S04. La filtración y la evaporación del solvente proporcionó óxido de divinil-fenil-fosfina (26.8 g, 75%) como un aceite amarillo viscoso que se solidificó al reposar. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; d 7.8-7.4 (m, 5H) , 6.7 (m, 2H) , 6.4-6.1 (m, 4H) . 31P NMR ( DMSO-d6 ) ; d 17.0 (s).
Etapa 2 Se disolvió óxido de divinil-fenil-fosfina (26.5 g, 149 mol) y bencilamina (17.9 mi, 164 mol) en 50$ de THF acuoso (400 mi) y se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 38 horas. La mezcla de reacción fría se separó entre NaHC03 saturado acuoso y CH2CI2. La fase acuosa se lavó una vez más con CH2CI2 y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. La filtración y la evaporación del solvente proporcionó 29 g de un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyó con 0.10% de MeOH en EtOAc . Se obtuvo 1-bencil- -fenil- [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido como un sólido amarillo (25.5 g, 60%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) ; d 7.8 (m, 2H), 7.55 (m, 3H) , 7.3 (m, 5H) , 3.65 (s, 2H) , 2.8 (m, 4H) , 2.25 (m, 2H) , 1.9 (amplio t, 2H) . 31P NMR (DMSO-d6) ; d 27.0 (s) . Etapa 3 Se disolvió l-bencil-4-fenil- [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido (14.2 g, 49.8 mol) en EtOH absoluto (65 mi) y 1N de HC1 (50 mi). Se agregó paladio sobre carbono (10%, 2.0 g) y la mezcla se hidrogenó en un agitador Parr a 50 psi durante 60 horas. Después de la filtración a través de celita, el filtrado se colocó en rotovap y el residuo se trituró con éter para dar hidrocloruro de 4-fenil- [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido como un sólido blanquecino (11.40 g, 99%). XH NMR (400 ??? , DMS0-d6) d 7.85 (m, 2H) , 7.65 (m, 3H) , 3.5 (m, 4H) , 2.7 (m, 2H) , 2.2 (amplio t, 2H) . 31P NMR (DMSO-d6); d 24.0 (s). La base libre de hidrocloruro 4-fenil-[ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido se obtuvo utilizando procedimientos similares a los descritos en el Intermediario 2 y el Ejemplo 3, Etapa 6. Intermediario 4: hidrocloruro de 4- (4-fluorofenilmetil ) -[ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido Etapa 1 Se agregó bromuro de -fluorobencil (25 mi, 0.20 mol) a una solución agitada de trimetil fosfito (35.9 mi, 0.30 mol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se calentó a 110°C durante seis horas y después a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se agregó etil acetato (350 mi) . La solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado (350 mi) y después con salmuera saturada (2 x 350 mi) . La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró mediante evaporación giratoria. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía de sílice instantánea utilizando 0-35% de acetonitrilo en etil acetato como eluyente para proporcionar dimetil éster de ácido ( 4-fluoro-bencil ) fosfónico (29.44 g, 135 mol), 66% de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.33-7.28 (m, 2H) , 7.17-7.12 (dd, 2H) , 3.61-3.58 (d, 6H), 3.31-3.24 (d, 2H) , ESMS (m/z) : (M+l)+ encontrado 219. Etapa 2 Se agregó por goteo bromometilsilano (6.0 mi, 45.4 mol) a dimetil éster de ácido ( 4-fluoro-bencil ) fosfónico (4.57 g, 20.95 mol) y se agitó en un matraz de reacción enfriado a 0°C. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una hora adicional, después se concentró mediante evaporación giratoria para retirar los volátiles produciendo bis (trimetilsilil ) éster de ácido ( -fluoro-bencil ) fosfónico que se utilizó sin purificación adicional. Etapa 3 Al bis (trimetilsilil) éster de ácido (4-fluoro-bencil ) fosfónico se agregaron 25 mi de cloruro de metileno seco, 12 gotas de DMF seco, seguido por la adición por goteo de 6 mi de cloruro de oxalilo (68.3 mol) . La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se generó un gas. La reacción se concentró mediante evaporación giratoria para producir 5.2 g de un sólido amarillo tipo cera que se purificó mediante destilación a presión reducida para producir 1.71 g (37%) de dicloruro 4-fluorobencil fosfónico como un sólido blanco. 1H NMR (400 ??? , CDC13) d 7.37-7.31 (m, 2H9, 7.11-7.05 (m, 2H) , 3.93-3.87 (d, 2H) . Etapa 4 Se disolvió el dicloruro 4 -fluorobencil fosfónico (1.71 g, 7.82 mol) en 10 ml de THF seco bajo una atmósfera de nitrógeno, y se enfrió a -70°C. A esta solución agitada se agregó por goteo bromuro de vinil magnesio en THF (18.3 ml, 1M) . La solución resultante se agitó durante 30 minutos a -70°C. Una solución acuosa de cloruro de amonio (100 ml, 2M) se enfrió a 0°C y se agitó rápidamente mientras se agregó la mezcla de reacción fría. El producto se extrajo en diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y después con agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró mediante evaporación giratoria para producir 1.375 g de óxido de (4-fluorofenilmetil ) divinil fosfina (6.55 mol, 84%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz , CDC13) 7.20-7.14 (m, 2H) , 7.01-6.95 (m, 2H) , 6.29-6.08 (m, 6H) , 3.20-3.15 (d, 2H) , ESMS (m/z) : (M+l)+ encontrado 211. Etapa 5 Se disolvió óxido de divinil- ( 4-fluorofenilmetil ) fosfina (0.719 g, 3.42 mol) y bencilamina (0.45 ml, 4.11 mol) en una mezcla de THF (15 ml) y agua desionizada (15 ml) . La mezcla de reacción se calentó a 82°C durante 22 horas. La reacción no se completó y por tanto se agregaron 0.04 ml adicionales de bencilamina y la mezcla de reacción se calentó durante seis horas adicionales a 90°C. La mezcla de reacción se concentró mediante evaporación giratoria y el producto se extrajo en diclorometano y se lavó con salmuera saturada. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró mediante evaporación giratoria. El producto crudo se absorbió en 1:1 etil acetato : diclorometano y se pasó a través de un tapón de sílice. El producto se eluyó entonces del sílice con una solución de metanol al 10% en etil acetato. Los solventes se retiraron mediante evaporación giratoria para producir 0.84 g de l-bencil-4- ( 4-fluorofenilmetil ) - [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido (2.65 mol, 77%). 1ti NMR (400 MHz, CDC13) d 7.34-7.25 (m, 5H) , 7.25-7.20 (m, 2H) , 7.04-6.98 (m, 2H) , 3.6 (s, 2H) , 3.17-3.12 (d, 2H) , 3.00-2.85 (m, 2H) , 2.81-2.66 (m, 2H) , 1.98-1.75 (m, 4H) . Etapa 6 Se disolvió l-bencil-4- ( 4-fluorofenilmetil ) - [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido en etanol (100 mi). Se agregó HC1 acuoso (5.2 mi, 1M) y agua (20 mi). La solución se desgasificó con una corriente de nitrógeno y después se agregó paladio en carbono (10%, 0.5 g) . La mezcla se hidrogenó en un agitador Parr durante la noche a 60 psi. La mezcla se filtró a través de celita y todos los solventes se retiraron bajo presión reducida. El producto se recristalizó a partir de metanol/dietil éter para producir 0.659 g (2.50 mol, 93%) de hidrocloruro de 4- (4-fluorofenilmetil) -[ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido como un sólido cristalino blanco. XH N R (400 MHz, D SO) d 7.38-7.32 (m, 2H) , 7.23-7.18 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 6H) , 2.10-1.96 (m, 4H) , ESMS (m/z): (M+l)+ encontrado 228; (M+23)+ encontrado 250. La base libre de hidrocloruro 4- (4-fluorofenilmetil- [ 1 , ] azafosfinano 4-óxido se obtuvo utilizando procedimientos similares al Intermediario 2 y el Ejemplo 3, Etapa 6. Intermediario 5: hidrocloruro de 4- (ciclopropilmetil) -[ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido Etapa 1 Se agregó bromometil-ciclopropano (26.00 g, 0.193 mol) a triisopropil fosfito (35.9 mi, 0.30 mol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó y se calentó a reflujo (temperatura del baño 144°C) durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se agregó etil acetato (350 mi) . La solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado (350 mi) y después con salmuera saturada (2 x 350 mi) . La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró mediante evaporación giratoria y después bajo alto vacio para producir 39.96 g de diisopropil éster de ácido ciclopropilmetil-fosfónico (0.182 mol, rendimiento 94%) como un aceite incoloro. 1ñ N R (400 MHz, DMSO) d 4.63-4, 54 (m, 2H) , 1.67-1.60 (d de d, 2H) , 1.27-1.24 (s de s, 12H), 0.85-0.75 (m, 1H) , 0.52-0.46 (m, 2H) , 0.21-0.16 (m, 2H) , ES S (m/z) : (M+l)+ encontrado 221; (M+23) + encontrado 243. Etapa 2 Se agregó bromotrimetilsilano (43 mi, 0.326 mol) por goteo a diisopropil éster de ácido ciclopropilmetil-fosfónico (18.00 g, 81.8 mol) agitado en un matraz de reacción enfriado a 5°C. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante tres horas y después se concentró mediante evaporación giratoria produciendo bis (trimetilsilil ) éster de ácido ciclopropilmetil-fosfónico crudo que se utilizó sin purificación adicional. Etapa 3 Al bis (trimetilsilil ) éster de ácido ciclopropilmetil-fosfónico de la Etapa 2, se agregó cloruro de metileno seco (100 mi), DMF seco (2 mi), después por goteo cloruro de oxalilo (23.3 mi, 267 mol). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró mediante evaporación giratoria para producir 16.03 g de un sólido amarillo tipo cera que se purificó mediante destilación a presión reducida para producir 8.50 g de dicloruro ciclopropilmetil-fosfónico (49.1 mol, 60%) como un sólido blanco. ltt NMR (400 MHz, DMSO) d 1.57-1.45 (m, 2H) , 0.95-0.75 (m, 1H) , 0.53-0.43 (m, 2H) , 0.24-0.12 (m, 2H) . Etapa 4 Se disolvió dicloruro ciclopropilmetil-fosfónico (8.43 g, 48.7 mol) en THF seco (70 mi), se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -70°C. A esta solución agitada se agregó por goteo bromuro de vinil magnesio en THF (122 mi, 1M) . La solución resultante se agitó durante 90 minutos a -70°C. Una solución acuosa de cloruro de amonio (500 mi, 2M) se enfrió a 0°C y se agitó rápidamente mientras se agregó la mezcla de reacción fría. El producto se extrajo con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y después con agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró mediante evaporación giratoria para producir 3.56 g de óxido de (ciclopropilmetil ) divinil-fosfina (22.8 mol, 47%) como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.44-6.14 (m, 6H) , 1.84-1.78 (d de d, 2H) , 0.98-0.86 (m, 1H) , 0.66-0.60 (m, 2H) , 0.25-0.19 (m, 2H) , ESMS (m/z) : (M+l)+ encontrado 157; (M-l)~ encontrado 155. Etapa 5 Se disolvió el óxido de (ciclopropilmetil ) divinil-fosfina (3.56, 22.8 mol) y bencilamina (3.0 mi, 27.4 mol) en una mezcla de THF (100 mi) y agua desionizada (100 mi). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 24 horas. La reacción no se completó y por tanto se agregó bencilamina adicional (1.0 mi, 9.1 mol) y la mezcla de reacción se calentó durante seis horas adicionales a 90°C. La mezcla de reacción se concentró mediante evaporación giratoria y el producto se extrajo en diclorometano y se lavó con salmuera saturada. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró mediante evaporación giratoria. El producto crudo se absorbió en etil acetato y se pasó a través de un tapón de sílice. El producto se eluyó entonces del sílice con etanol. Los solventes se retiraron mediante evaporación giratoria para producir 4.835 g de l-bencil-4- (ciclopropilmetil ) - [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido (18.38 mol, 81%) como un sólido cristalino blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.38-7.30 (m, 4H) , 7.30-7.24 (m, 1H) , 3.59 (s, 2H) , 2.81-2.63 (m, 4H) , 1.94-1.83 (m, 2H) , 1.82-1.71 (m, 2H) , 1.74-1.68 (d de d, 2H) , 0.96-0.83 (m, 1H) , 0.56-0.49 (m, 2H) , 0.22-0.14 (m, 2H) , ESMS (m/z) : (M+l)+ encontrado 264; (M+23)+ encontrado 286. Etapa 6 El material de la Etapa 5 se disolvió en etanol (80 mi) y se agregó HC1 acuoso (40 mi, 1M) . La solución se desgasificó con una corriente de nitrógeno y se agregó paladio en carbono (10%, 1.0 g) . La mezcla se hidrogenó en un agitador Parr durante la noche a 20 psi. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y los solventes se retiraron bajo presión reducida. El producto se disolvió en metanol, y se agregó benceno. Los solventes se retiraron mediante evaporación giratoria. El producto se recristalizó a partir de etanol/dietil éter para producir 3.526 g de hidrocloruro de 4- ( ciclopropilmetil ) - [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido (16.83 mol, 92%) como un sólido cristalino blanco. 1H NMR (400 MHz, D SO) 9.60-9.30 (d, 2H) , 3.42-3.29 (m, 4H) , 2.32-2.21 (m, 2H) , 2.16-2.03 (m, 2H) , 1.91-1.85 (d de D, 2H) , 0.95-0.85 (m, 1H) , 0.59-0.51 (m, 2H)., 0.26-0.20 (m, 2H) , ESMS (m/z) : (M+l)+ encontrado 174; (M+23)+ encontrado 196. La base libre de hidrocloruro de 4-( ciclopropilmetil )-[ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido se obtuvo utilizando procedimientos similares al Intermediario 2. Intermediario 6: 4-ciclopropil- [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido HBF4 Etapa 1 A un matraz de fondo redondo de 200 mi equipado con una barra de agitación magnética, se agregó dietil éster de ácido fosforocioridico (17.25 mi, 120 mol) y THF (200 mi). La mezcla se enfrió a -78°C y se agregó por goteo una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio (200 mi, 0.5 M en THF, 100 mol) durante 30 minutos utilizando un embudo de adición. La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción clara resultante se vació en NH4C1 saturado (200 mi) y se dividió. El producto se extrajo de la capa acuosa con dietil éter (1 x 100 mi). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. El aceite amarillo resultante se purificó adicionalmente mediante destilación al vacio (65-75°C a 500 mTorr) para proporcionar dietil éster de ácido ciclopropilfosfónico (9.025 g, 51%) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 4.11-4.03 (m, 4H) , 1.32-1.29 (m, 6H) , 0.90-0.77 (m, 5H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d ppm 61.7 (d, J = 5.3 Hz) , 16.4 (d, J = 6.1 Hz), 3.3 (d, J = 196.3 Hz), 3.0 (d, J = 4.6 Hz). Etapa 2 A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con una barra de agitación magnética, se agregó dietil éster de ácido ciclopropil fosfónico (9.03 g, 51 mol). La solución pura se enfrió a 4°C mediante inmersión en un baño de agua helada. A la solución rápidamente agitada se agregó entonces lentamente bromuro de trimetilsilil (20.1 mi, 152 mol) mediante una jeringa. La adición fue exotérmica y la mezcla de reacción se auto-refluyó suavemente durante varios minutos. El baño de hielo se dejó calentar a temperatura ambiente después de la adición y la reacción se agitó durante 1.5 horas adicionales. Todos los componentes volátiles de la reacción se retiraron entonces in vacuo para proporcionar el trimetilsilil éster como un aceite amarillo claro que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 3 Se agregó cloruro de metileno (75 mi) y DMF (200 ul) al producto de la etapa 2 (en el mismo matraz) . Se agregó por goteo cloruro de oxalilo (12.8 mi, 152 mol) a la mezcla de reacción agitada, que se ventiló al aire. Se observó una vigorosa evolución de gas a la adición, que continuó por varias horas. La mezcla de reacción ventilada se agitó durante la noche, y después se retiraron in vacuo todos los componentes volátiles para producir un jarabe café oscuro. La mezcla de reacción cruda se purificó adicionalmente mediante destilación bulbo a bulbo (115°C, 5.0 Torr) para proporcionar dicloruro ciclopropil fosfónico (3.7 g, 45%) como un aceite amarillo claro de flujo libre. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.80-1.65 (m, 1H) , 1.40-1.08 (m, 4H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 20.7 (d, J = 151.8 Hz) , 6.9 (d, J = 5.3 Hz) , Etapa 4 A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con una barra de agitación magnética, se agregó dicloruro ciclopropil fosfónico (2.33 g, 14.7 mol) y THF (100 mi). La solución se enfrió a -78°C y se agregó por goteo bromuro de vinil magnesio (58.8 mol, 1.0 M solución en THF) durante 15 minutos. La solución se agitó a -78°C durante 7 horas y después se vació, mientras se encontraba aún fría, en NH4C1 saturado acuoso (200 mi). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 100 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 100 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar óxido de ciclopropil-divinil-fosfina (0.811 g, 39%) como un aceite café claro de flujo libre que se utilizó sin purificación adicional. 1 NMR (400 MHz, CDCl3), d 6.40-6.00 (m, 6H) , 0.98-0.80 (m, 5H) , GC-CIMS (m/z) : (M+l)+ encontrado 142. Etapa 5 A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con una barra de agitación magnética, se agregó óxido de ciclopropil-divinil-fosfina (0.81 g, 5.7 mol), THF (20 mi), agua (20 mi) y bencilamina (0.73 g, 6.8 mol). El matraz se equipó con un condensador de reflujo y se calentó a 85°C durante 16 horas. El THF se retiró y la solución acuosa nebulosa resultante se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se recolectaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar un aceite amarillo. El producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía de columna eluyendo con MeOH/HCCl3 (0-10%) para proporcionar l-bencil-4-ciclopropil- [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido (0.77 g, 54%) como un aceite amarillo claro. XH NMR (400 MHz , CDC13) d 7.37-7.26 (m, 5H) , 3.35 (s, 2H) , 2.82-2.73 (m, 4H) , 1.89-1.73 (m, 4H) , 1.09-1.01 (m, 1H) , 0.83-0.61 (m, 4H) ; ESMS (m/z) : encontrado 250. Etapa 6 A un matraz Parr de 500 mi se agregó el l-bencil-4-ciclopropil- [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido (0.77 g, 3.1 mol), etanol (50 mi) y 1 de HC1 acuoso (50 mi) . A la solución se agregó entonces paladio sobre carbono (10% peso/peso, 0.4. g) , y el matraz se presurizó a 30 psi con agitación. Después de 48 horas, el catalizador se retiró mediante filtración y la reacción se concentró in vacuo para producir un sólido tipo cera. El producto crudo se re-disolvió en una solución metanólica de HBF4 (5% v/v) y se dejó cristalizar durante 24 horas mediante difusión en vapor de dietil éter. Los cristales resultantes se aislaron mediante filtración para proporcionar sal de HBF4 de 4-ciclopropil- [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido (0.12 g, 16%) como agujas blancas. 1H NMR (400 MHz, d6DMSO) d ppm 8.61 (s, 2H) , 3.46-3.39 (m, 4H) , 2.10-1.99 (m, 4H), 1.26-1.18 (m, 1H) , 0.86-0.70 (m, 4H) ; ESMS (m/z): encontrado 160. La base libre de sal de HBF4 de 4-ciclopropil-[ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido se obtuvo utilizando procedimientos similares al Intermediario 2. Intermediario 7: hidrocloruro de 4- (4-fluorofenil) -[ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido Etapa 1 Se agregó 4-bromo-fluorobenceno (10.95 g, 62.57 mol) a dietil fosfito (8.86 mi, 68.8 mol) a temperatura ambiente, seguido por la adición de trietilamina (9.6 mi, 68.8 mol). La solución resultante se desgasificó con nitrógeno seguido por la adición de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (3.0 g, 2.6 mol). La mezcla resultante se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se agregó etil acetato (350 mi). La solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado (350 mi) y después con salmuera saturada (2 x 350 mi) . El producto crudo se purificó mediante destilación al vacio (ca. 98°C, 0.6 Torr) para proporcionar 8.956 g de dietil éster de ácido 4-fluorofenil-fosfónico (38.6 mol, rendimiento 94%) como un aceite incoloro. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.88-7.80 (m, 2H) , 7.20-7.14 (m, 2H) , 4.22-4.04 (m, 4H) , 1.36-1.32 (t, 6H) , ESMS (m/z) : (M+l)+ encontrado 233. Etapa 2 Se agregó por goteo bromotrimetilsilano (15.3 mi, 0.116 mol) a dietil éster de ácido 4-fluorofenil-fosfónico (8.95 g, 38.58 mol) agitado en un matraz de reacción enfriado a 0°C. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una hora adicional. La mezcla se concentró entonces mediante evaporación giratoria produciendo bis ( trimetilsilil ) éster de ácido 4 -fluorofenil-fosfónico que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 3 Al bis ( trimetilsilil ) éster de ácido 4-fluorofenil-fosfónico de la Etapa 2, se agregó cloruro de metileno seco (50 mi) y DMF seco (1 mi), seguido por cloruro de oxalilo (11.0 mi, 126 mol) por goteo. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró mediante evaporación giratoria para producir 10.02 g de un sólido amarillo tipo cera que se purificó mediante destilación a presión reducida para producir 6.86 g de dicloruro de 4-fluorofenil-fosfónico (32.2 mol, 83%) como un aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.08-7.98 (m, 2H) , 7.35-7.26 (m, 2H) . Etapa 4 Se disolvió dicloruro 4-fluorofenil-fosfónico (6.86 g, 32.2 mol) en THF seco (50 mi), se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -70°C. A esta solución agitada se agregó por goteo una solución de bromuro de vinil magnesio en THF (80.5 mi, 1M) . La solución resultante se agitó durante 90 minutos a -70°C. Una solución acuosa de cloruro de amonio (500 mi, 2M) se enfrió a 0°C y se agitó rápidamente mientras se agregó la mezcla de reacción. El producto se extrajo en diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado seguido por agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró mediante evaporación giratoria para producir 5.214 g de óxido de 4-fluoro-fenil-divinil-fosfina (26.6 mol, 83%) como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) 7.80-7.71 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H) , 6.56-6.22 (m, 6H) ; ESMS (m/z) : (M+l)+ encontrado 197. Etapa 5 Se disolvió óxido de ( -fluorofenil ) divinil fosfina (1.50 g, 7.65 mol) y bencilamina (1.05 mi, 9.57 mol) en una mezcla de 100 mi de THF y 100 mi de agua desionizada. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró mediante evaporación giratoria y el producto se extrajo en diclorometano y se lavó con salmuera saturada. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró mediante evaporación giratoria para producir 2.52 g del producto crudo. Las impurezas se retiraron pasando una solución del producto crudo en etil acetato a través de un tapón de sílice. El producto se eluyó entonces del sílice con metanol al 10% en etil acetato. Los solventes se retiraron mediante evaporación giratoria para producir 1.89 g (6.24 mol, 82%) de l-bencil-4- ( 4-fluorofenil ) - [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido como un aceite incoloro. ESMS (m/z) : (M+l)+ encontrado, 304. Etapa 6 Se disolvió l-bencil-4- (4-fluorofenil) - [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido (de la Etapa 5) en etanol (80 mi) y se agregaron 40 mi de 1N HC1 acuoso. La solución se desgasificó con una corriente de nitrógeno y después se agregó paladio sobre carbono (10%, 1.0 g) . La mezcla se hidrogenó en un agitador Parr durante la noche a 50 psi. La mezcla se filtró a través de celita y se lavó con 2:1 etanol : 1N HC1 y todos los solventes se retiraron bajo presión reducida. El producto se disolvió en etanol y se agregó benceno, y los solventes se retiraron mediante evaporación giratoria. El producto se recristalizó a partir del etanol para producir 1.158 g (4.64 mol, 61%) de hidrocloruro de 4-) 4-fluorofenil) - [1, 4] azafosfinano 4-óxido como un sólido blanco cristalino. 1 NMR (400 MHz, DMSO) d 9.10-10.10 (dm 2H), 7.88-7.98 (m, 2H) , 7.44-7.54 (m, 2H) , 3.38-3.57 (m, 4H) , 2.65-2.80 (m, 2H) , 2.49-2.52 (m, 2H) ; ESMS (m/z): (M+l) + encontrado 214. La base libre de hidrocloruro de 4- (4-fluorofenil ) [ 1-4 ] azafosfinano 4-óxido se obtuvo utilizando procedimientos similares a los descritos en el Intermediario 2 y en el Ejemplo 3, Etapa 6.
Intermediario 8: ácido l-metil-l-oxo-llambda5-fosfinano-4-carboxilico Etapa 1 A un matraz de fondo redondo de 1 1 equipado con una barra de agitación magnética, se agregó óxido divinil-metil-fosfina (10 g, 86 mol), O-O-dibencilmalonato (27 g, 95 mol), DMSO (400 mi) y carbonato de potasio (18 g, 130 mol). La mezcla heterogénea se calentó a 75°C. Después de 22 horas, la reacción se completó como se determinó mediante HPLC analítica. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vació sobre hielo (500 mi) y se extrajo en EtOAc (3 x 100 mi) . Las fracciones orgánicas se recolectaron, se lavaron con 1 N de HC1 acuoso (2 x 125 mi) , bicarbonato de sodio saturado (1 x 100 mi) después salmuera (3 x 125 mi) . La capa orgánica se lavó finalmente brevemente con una solución acuosa de ácido cítrico (1 N, 50 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un jarabe café claro. El producto crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con MeOH/EtOAc (5% a 10%) para proporcionar dibencil éster de ácido 1-metil-l-oxo-llambda5-fosfinano-4 , 4-dicarboxílico (12 g, 35%) como un jarabe coloreado ámbar claro. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 7.33-7.29 (m, 6H) , 7.27-7.22 (m, 4H) , 5.13-5.11 (m, 2H) , 2.61-2.50 (m, 2H) , 2.33-2.23 (m, 2H) , 2.02-1.95 (m, 2H) , 1.92-1.73 (m, 2H) , 1.45 (d, J = 13 Hz, 3H) ; ESMS m/z: encontrado 423 ( +Na)+. Etapa 2 A un matraz Parr de 500 mi se agregó el dibencil éster de ácido l-metil-l-oxo-llambda5-fosfinano-4 , 4-dicarboxílico (23.0 g, 59.7 mol). El sólido se disolvió completamente en etanol (200 mi) . A la solución se agregó paladio sobre carbono (10%, 1.15 g) , y el matraz se cargó con gas hidrógeno (48 psi). El matraz se agitó con un agitador mecánico durante 2.5 horas, después de cuyo tiempo el material de inicio se consumió completamente como se determinó mediante LC-MS. Una gran cantidad del precipitado blanco se encontró presente en la mezcla de reacción. Se agregó agua (100 mi) y metanol (100 mi) para disolver el precipitado y el paladio sobre carbono se retiró mediante filtración a través de celita, lavando con agua/metanol (1:1). El filtrado resultante se concentró in vacuo para retirar la mayor parte del metanol y el etanol. El agua restante se retiró mediante liofilización para proporcionar ácido l-metil-l-oxo-llambda5-fosfinano-4 , 4-dicarboxilico (12.68 g, 96%) como un polvo blanco de flujo libre. 1H NMR (400 MHz, D20) d 2.40-2.20 (m, 4H) , 1.95.-1.85 (m, 4H) , 1.49 (d, J = 13.3 Hz, 3H) ; ESMS m/z: encontrado, 423 (221 (M+l)+, 441 (2M+1)+. Etapa 3 A un matraz de presión para microondas de 50 mi equipado con una barra de agitación, se agregó ácido 1-metil-l-oxo-llambda5-fosfinano-4 , -dicarboxílico (0.25 g, 5.7 mol) y agua (20 mi) para proporcionar una suspensión. El matraz se selló y se calentó a 215°C durante 60 segundos, en cuyo punto se observó un pico de presión. El matraz se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se ventiló para liberar la presión del CO2 disuelto. La solución clara e incolora resultante se concentró mediante liofilización para proporcionar ácido l-metil-l-oxo-llambda5-fosfinano-4-carboxilico en rendimientos cuantitativos como una mezcla de isómeros cis/trans (-2:1; identidad del isómero favorecido no determinada). XH NMR (400 MHz, D20) d ppm 2.6-2.4 (m, 1H) , 2.2-1.6 (m, 8H), 1.48 (d, J = 12.9 Hz, isómero menor, 1H) , 1.44 (d, J = 13.7 Hz, isómero mayor, 2H) ; ES S m/z: encontrado, 177 (M+l)+, 353 (2M+1)+. Intermediario 9: dibencil áster de ácido 1-oxo-l-fenil-llambda5-fosfinano-4 , 4-dicarboxílico Etapa 1 A un matraz de fondo redondo de 1 1 equipado con una barra de agitación magnética, se agregó óxido divinil-fenil-fosfina (8.34 g, 46.8 mol), DMSO (240 mi), dibencilmalonato (13.31 g, 46.8 mol) y K2C03 (9.7 g, 70 mol). El matraz se selló con un obturador plástico y se calentó a 75°C durante 2 horas, después se enfrió a 70°C y se calentó 14 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente, se vació en 1N de HC1 acuoso (300 mi) y se extrajo en EtOAc (3 x 100 mi) . Las capas orgánicas se recolectaron y ser lavaron con salmuera (2 x 100 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta un jarabe café oscuro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con MeOHrDCM (0.20%) para proporcionar dibencil éster de ácido 1-oxo-l-fenil-llambda5-fosfinano-4 , 4-dicarboxílico (8.5 g, 39%) como un jarabe café claro. 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 7.48-7.43 (m, 3H) , 7.39-7.37 (m, 2H) , 7.28-7.19 (m, 10H) , 5.12 (s, 3H) , 5.09 (s, 3H) , 2.56-2.49 (m, 4H) , 1.97-1.90 (m, 4H) ; ESMS m/z: encontrado 464 (M+l)+. Etapa 2 A un matraz Parr de 500 mi se agregó dibencil éster de ácido 1-oxo-l-fenil-llambda5-fosfinano-4 , 4-dicarboxílico (8.5 g, 18 mol), etanol (250 mi) y paladio sobre carbono (10%, 1.1 g) . el matraz se cargó con hidrógeno (51 psi) y se agitó sobre un agitador mecánico. Después de 1 hora, la boya se recargó a 50 psi (de 40 psi) y la agitación continuó durante la noche (14 horas). La mezcla de reacción se filtró y el solvente se retiró in vacuo para proporcionar ácido 1-oxo-l-fenil-llambda5-fosfinano-4 , 4-dicarboxílico (1.8 g, 35%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz , d6-DMSO) d 7.9-7.4 (m, 5H) , 2.6-1.4 (m, 8H) ; ESMS m/z: encontrado, 283 (M+l)+. Etapa 3 A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con una barra de agitación magnética, se agregó ácido 1-oxo-l-fenil-llambda5-fosfinano-4 , 4-dicarboxilico seguido por 4 N de HC1 (100 mi) . El matraz se equipó con un condensador y se calentó hasta un vigoroso reflujo durante 32 horas. La mezcla se congeló y se liofilizó para proporcionar un sólido blanquecino, que se redisolvió en 1:1 agua:MeCN (100 mi), se filtró y se liofilizó una segunda vez para proporcionar ácido 1-oxo-l-fenil-llambda5-fosfinano-4 , 4-dicarboxilico crudo, que se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) d 7.9-7.4 (m, 5H) , 2.6-1.4 (m 9H) ; ESMS m/z: encontrado, 239 (M+l)+. Intermediario 10: etil éster de ácido 2- (4-amino-2-ciano-3-metilamino-fenil ) -2-metil-3-oxo-butírico Etapa 1 A un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 1 1, se agregó 2 , 6-dicloro-3-nitrobenzonitrilo (11.1 g, 51.1 mol) seguido por etil acetato (102 mi). El matraz se equipó con un termómetro interno y una barra de agitación magnética y se enfrió a 5°C mediante inmersión en un baño de hielo. Se agregó metilamina por goteo a la mezcla de reacción enfriada como una solución acuosa al 40% (8.9 mi, 115 mol) con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas adicionales con enfriamiento, después de los cual se agregó más metilamina (1.8 mi, 23. mol) . El vaso de reacción se retiró del baño de hielo y se agitó durante 1.5 horas adicionales. A la mezcla de reacción se agregó agua (30 mi) seguido inmediatamente por hexano (45 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. El sólido se recuperó mediante filtración y se lavó con agua seguido por metanol para proporcionar 6-cloro-2-metilamino-3-nitro-benzonitrilo (10.49 g, 96%) como un sólido amarillo brillante, que se utilizó directamente sin purificación adicional. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.55-8.53 (m, 1H) , 8.28 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.95 (d, 1H) , J = 9.0 Hz), 3.30 (d, 1H, J = 5. 5 Hz). Etapa 2 A un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 1 1 equipado con una barra de agitación magnética y un termómetro interno, -se agregó ter-butóxido de potasio (5.0 g, 45 mol) y dimetilsulfóxido (100 mi) . A la suspensión rápidamente agitada se agregó 2-metilacetoacetato (7.13 g, 49.5 mol) por goteo durante 5 minutos. Después de completar la adición la mezcla fue clara y ligeramente amarilla. A la mezcla de reacción se agregó entonces el 6-cloro-2-metilamino-3-nitro-benzonitrilo (8.6 g, 41 mol) de la Etapa 1 en porciones durante 15 minutos. La mezcla de reacción se volvió rojo profundo en color inmediatamente y la temperatura se elevó a 40°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas, después se vació en una solución saturada de NH4C1 (100 mi). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 150 mi) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (3 x 100 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacio para producir un aceite rojo profundo. Se agregó metanol (40 mi) y la mezcla se agitó durante 1.5 horas con enfriamiento sobre un baño de hielo. El precipitado resultante se recuperó mediante filtración y se lavó con metanol frió para proporcionar etil éster de ácido 2- (2-ciano-3-metilamino-4-nitro-fenil) -2-metil-3-oxo-butírico (7.13 g, 40.6%) como un sólido amarillo, que se utilizó sin purificación adicional. 1ti NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.23 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 8.10-8.05 (m, 1H) , 6.64 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.28-4.19 (m, 2H) , 3.17 (d, 3H, J = 5.5 Hz) , 2.36 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J = 7.0 Hz). Etapa 3 A un matraz de presión Parr de 500 mi se agregó etil éster de ácido 2- (2-ciano-3-metilamino-4-nitro-fenil) -2-metil-3-oxo-butírico (7.13 g, 16.5 mol) como una solución en EtOAc (50 mi) seguido por paladio sobre carbono al 10% (1.0 g) . El matraz se purgó bajo vacio, después se cargó con gas hidrógeno (50 psi) . El matraz se agitó a temperatura ambiente mientras se encontraba abierto a la boya (precaución: exotermia potencial). Después de 8 horas, el análisis TLC indicó que todo el material -de inicio se había consumido. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con EtOAc. La solución resultante se concentró para proporcionar etil éster de ácido 2- ( 4-amino-2-ciano-3-metilamino-fenil ) -2-metil-3-oxo-butírico (5.11 g, 77%) como un sólido gris, que se utilizó sin purificación adicional. ?? NMR (400 MHz, d6 DMSO) d 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.17 (s, 2H) , 4.90 (q, Jj = 5.1 Hz, J2 = 10.6 Hz, 1H) , 4.21-4.15 (m, 2H) , 2.95 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H) , 1.66 (s, 3H) , 1.2 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . Intermediario 11: ácido acético 1- [2- (2, 6-dicloro-fenilamino) -1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [4,5-h] isoquinolin-7-il] -alil éster Etapa 1 Isotiocianato de 2 , ß-diclorofenilo (3.46 g, 17.0 mol), THF (100 ml) , y etil éster de ácido 2- ( 4-amino-2-ciano-3-metilamino-fenil ) -2-metil-3-oxo-butírico (4.91 g, 17.0 mol) , se agregaron a un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con una barra de agitación magnética y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se agregó óxido mercúrico (4.04 g, 18.7 mol) y la reacción se agitó durante 14 horas adicionales. La mezcla café resultante se filtró a través de celita y se lavó con THF. El filtrado se concentró y el residuo se trituró con dietil éter para proporcionar etil éster de ácido 2- [4-ciano-2- (2, 6-dicloro-fenilamino) -3-metil-3H-benzoimidazol-5-il ] -2-metil-3-oxo-butirico (4.2 g, 54%) como un sólido gris que se utilizó sin purificación adicional. Etapa 2 Un matraz de fondo redondo de 25 ml se cargó con etil éster de ácido 2- [4-ciano-2- (2, 6-dicloro-fenilamino) -3-metil-3H-benzoimidazol-5-il ] -2-metil-3-oxo-butírico (0.258 g, 0.562 mol) y una barra de agitación. Se combinó agua (3 ml) , ácido acético glacial (3 ml) y ácido sulfúrico concentrado (3 ml) y se agregaron al matraz de fondo redondo mientras se encontraban aún calientes (60°C). El matraz se selló con un obturador plástico y se calentó en un baño de aceite a 100°C. Después de 2 horas, el matraz se retiró del baño de aceite y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución clara se vació entonces sobre hielo y se neutralizó con hidróxido de amonio concentrado. El precipitado resultante se recuperó mediante filtración, se resuspendió en metanol y se filtró. El sólido resultante se lavó con metanol hasta que el filtrado se volvió incoloro para proporcionar 2- (2, 6-dicloro-fenilamino) -1, 6, 7-trimetil-l, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (0.106 g, 46%) como un sólido gris claro, que se utilizó sin purificación adicional. 1 N R (400 MHz, DMSO-d6 + TFA) d 11.47 (s, 1H) , 7.78-7.68 (m, 4H) , 7.59 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 4.28 (2, 3H) , 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) ; ESMS (m/z) : encontrado 387. Etapa 3 A un matraz de fondo redondo de 200 mi equipado con una barra de agitación, se agregó 2- (2, 6-dicloro-fenilamino) -1,6, 7-trimetil-l , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (2.4 g, 6.2 mol), dióxido de selenio (2.0 g, 18 mol) y dioxano (150 mi) . El matraz se adaptó con un condensador y se calentó a reflujo durante 4.5 horas. La reacción se retiró entonces del calor y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución ligeramente opaca se filtró a través de celita y se lavó con diclorometano : metanol (9:1). La solución se concentró y el residuo resultante se trituró con diclorometano para producir 2- (2, 6-dicloro-fenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolina-7-carbaldehido (1.8 g, 72%) como un sólido café amarillento, que se utilizó sin purificación adicional. 1 NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA) d 10.65 (s, 1H) , 10.24 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 7.8 Hz) , 4.15 (s, 3H) , 2.70 (s, 3H) ; ESMS (m/z) : encontrado 401. Etapa 4 A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con una barra de agitación, se agregó 2- (2, 6-dicloro-fenilamino) -1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolina-7-carbaldehído (0.415 g, 1.03 mol) y THF (12 mi). La mezcla de reacción se enfrió a -78°C. A la suspensión agitada se agregó bromuro de vinil magnesio (5 mi, 1M en THF, 5 mol) en una porción. La solución se dejó calentar gradualmente a -30°C durante 1 hora. Se agregó bromuro de vinil magnesio adicional (3 mi, 1 en THF, 3 'mol) y la mezcla de reacción se calentó adicionalmente a 0°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción fría se vació en cloruro de amonio saturado acuoso (50 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) . Las fracciones orgánicas se recolectaron, se lavaron con salmuera (3 x 25 mi) y se concentraron. El sólido resultante se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea, eluyendo con EtOAc : Hexano (0-100%) para proporcionar 2-(2,6-dicloro-fenilamino) -7 ( 1-hidroxi-alil ) -1, 6-dimetil-l, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (0.175 g, 40%) como un sólido amarillo claro. XH NMR (400 MHz , DMSO-d6 + TFA) d 10.43 (s, 1H) , 7.77-7.75 (m, 4H) , 7.59 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 6.06-5.98 (m, 1H) , 5.42 (app d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.32 (app d, 1H, J = 17.2 Hz), 5.16 (app d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.26 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) ; ESMS (m/z) : encontrado, 429. Etapa 5 A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con una barra de agitación magnética, se agregó 2- (2 , 6-dicloro-fenilamino) -7- (1-hidroxi-alil) -1, 6-dimetil-l, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona (0.175 g, 0.409 mol), THF (5 mi), trietilamina (60 ul, 0.43 mol) y anhídrido acético (1 mi). A la suspensión agitada se agregó entonces N,N-dimetilaminopiridina (2 mg, 0.016 mol). La mezcla de reacción se volvió clara en 1 minuto, y el análisis TLC indicó que todo el material de inicio se había consumido. La mezcla de' reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con metanol : diclorometano (0-10%) para proporcionar ácido acético de 1- [2- (2 , 6-dicloro-fenilamino) -1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-7-il]-alil éster (0.168 g, 87%) como un sólido amarillo claro. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA) d 11.42 (s, 1H) , 7-80-7.76 (m, 4H) , 7.57 (t, 1?, J = 8.2 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 6.21-6.13 (m, 1H) , 5.41 (d, 1H, J = 17.2 Hz) , 5.33 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.25 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) , ESMS (m/z) : encontrado 471. Intermediario 12: 7- ( 3-amino-propenil ) -2- (4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1 , 6-dimetil-l , 8-dihidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona Etapa 1 A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con una barra de agitación magnética, se agregó Pd2(dba) 3 (38 mg, 42 umol), trifenilfosfina (52 mg, 200 umol) y THF (6.6 mi). La solución resultante se agitó bajo nitrógeno durante 20 minutos seguida por la adición de ácido acético de l-[2-(2,6-dicloro-fenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -alil éster (0.288 mg, 0.664 mol) . La solución roja resultante se agitó durante 20 minutos, después se agregó azida de sodio (47 mg, 0.72 mol) como una solución en agua (0.6 mi) . El matraz se selló con una tapa plástica y se calentó a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó trifenilfosfina (165 mg, 0.63 mol). Después de agregar a temperatura ambiente durante 7 horas, se agregó hidróxido de amonio (0.7 mi) y la reacción se agitó durante 12 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato (50 mi) y la solución se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con MeOH:HCCl3 (10.40%) para proporcionar 7- ( 3-amino-propenil ) -2- (4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1, 6-dimetil-l, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona. 1ti NMR (400 MHz, d6-DMSO) d 11.24 (s, 1H), 10.62 (s, 1H) , 8.1-8.0 (m, 2H) , 7.77 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.6-7.5 (m, 1H) , 6.6-6.45 (m, 2H) , 4.18 (s, 3H) , 3.75-3.65 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) ; ESMS m/z: encontrado 392 (M+l)+. Ejemplo 1: 2- (4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3-(4-metil-4-oxo-41ambda5 [1,4] azafosfinan-l-il) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 1) Etapa 1 vial de escintilación de vidrio se agregó etil éster de ácido 2- ( 4-amino-2-ciano-3-metilamino-fenil ) -2-metil-3-oxo-butírico (0.247 g, 09.954 mol), seguido por THF (5 mi) y una barra de agitación magnética. A la solución resultante se agregó 4-fluoro-l-isotiocianato-2-metil-benceno (0.191 g, 1.14 mol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. A la solución se agregó entonces óxido mercúrico (0.222 g, 1.02 mol) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión café se filtró entonces a través de una almohadilla de ½ pulgada de grosor de sílice, se lavó con THF y se concentró hasta secar. El sólido rojo profundo resultante se purificó adicionalmente mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con etil acetato : hexano (0%-100%) para proporcionar etil éster de ácido 2- [ -ciano-2- ( 4-fluoro-2-metil-fenilamino) -3-metil-3H-benzoimidazol-5-il ] -2-metil-3-oxo-butírico (0.204 g, 56%) como un sólido rojo profundo. ESMS (m/z) : (M+l)+ encontrado 423. Etapa 2 A un vial de escintilación de vidrio equipado con una barra de agitación magnética se agregó etil éster de ácido 2- [4-ciano-2- ( 4-fluoro-2-metil-fenilamino) -3-metil-3H-benzoimidazol-5-il] -2-metil-3-oxo-butírico (0.204 g, 0.483 mol). Una mezcla recién preparada de H20 (3.3 mi), ácido acético glacial (3.3 mi) y ácido sulfúrico concentrado (3.3 mi) a 60°C, se agregó al vial. El vial se selló con una tapa de rosca y se calentó a 100°C en un bloque de calentamiento. Después de 2.5 horas, el vial se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas adicionales. La mezcla de reacción se vació entonces sobre hielo y se neutralizó mediante la adición de hidróxido de amonio concentrado. El precipitado resultante se recuperó mediante filtración y se purificó adicionalmente mediante trituración con metanol para proporcionar 2- ( 4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1, 6, 7-trimetil- 1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (0.118 g, 70%) como un sólido gris claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d5 + TFA) d 11.43 (brs, 1H) , 10.49 (brs, 1H) , 7.70-7.65 (m, 2H) , 7.57 (dd, 1H, Ji = 5.5 Hz, J2 = 8.6 Hz) , 7.37 (dd, 1H, Ji = 3.1 Hz, J2 = 9.8 Hz), 7.27 (td, 1H, Jx = 3.1 Hz, J2 = 11.7 Hz), 4.23 (s, 3H), 2.32 (app s, 6H) , 2.23 (s, 3H) ; ESMS (m/z): encontrado 351. Etapa 3 A un matraz de fondo redondo de 200 mi equipado con una barra de agitación magnética, se agregó 2- ( 4-f luoro-2-meti1-fenilamino) -1,6, 7-trimetil-l , 8-dihidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (1.3 g, 3.7 mol), óxido de selenio (1.23 g, 11.0 mol) y dioxano (100 mi). El matraz se adaptó con un condensador de reflujo y se calentó a 100°C en un baño de 'aceite durante 5 horas. El matraz se enfrió entonces a temperatura ambiente y la mezcla se filtró a través de un tapón de celita, lavando con MeOH/DCM al 10%. El filtrado se concentró hasta secar y el sólido café resultante se purificó adicionalmente mediante trituración con DCM frió para proporcionar 2- ( 4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolina-7-carbaldehido (1.11 g, 82%) como un sólido rojo-amarillo. XH N R (400 MHz, DMSO-d6 + TFA) d 10.80 (brs, 1H) , 10.70 (brs, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.02 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.57 (dd, 1H, Ji = 5.5 Hz, J2 = 8.6 Hz), 7.35 (dd, 1H, Jx = 3.1 Hz, J2 = 9.8 Hz), 7.26 (td, 1H, Ji = 3.1, J2 = 8.6 Hz) , 4.14 (s, 3H), 2.69 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) ; ESMS (m/z): encontrado 365. Etapa 4 A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con una barra de agitación magnética, se agregó 2- (4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolina-7-carbaldehido (0.750 g, 2.06 mol) seguido por THF (20 mi) . La suspensión se enfrió a -78°C, después se agregó bromuro de vinilmagnesio (16.5 mol, 1.0 M en THF) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a -10°C durante 2.5 horas, después de cuyo tiempo se disolvió completamente todo el material. La mezcla de reacción fría se vació en cloruro de amonio saturado acuoso (100 mi) y se extrajo con etil acetato (3 x 30 mi) . Las fracciones orgánicas se recolectaron, se lavaron con salmuera (1 x 50 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo para proporcionar 2- ( -fluoro-2-metil-fenilamino) -7- ( 1-hidroxi-alil ) -1, 6-dimetil-l, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (0.680 g, 84%) como un sólido naranja-amarillo, que se utilizó sin purificación adicional. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA) d 10.52 (brs, 1H) , 10.38 (brs, 1H) , 7.71 (app s, 2H) , 7.55 (dd, 1H, Ji = 8.6 Hz) , 7.35 (dd, IH, Ji = 3.1 Hz, J2 = 9.8 Hz), 7.24 (td, 1H, ¦ Ji = 9.1 Hz, J2 = II.7 Hz), 6.02 (ddd, 1H, Ji = 5.9 Hz, J2 = 10.6 Hz, J3 = 17.2 Hz), 5.41 (app d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.33 (dt, 1H, J1 = 1.6 Hz, J2 = 17.2 Hz), 5.17 (dt, 1H, Jx = 1.2 Hz, J2 = 10.2 Hz), 4.19 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) ; ESMS (m/z) : encontrado 393. Etapa 5 A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con una barra de agitación magnética se agregó 2- ( 4 -fluoro-2-metil-fenilamino) -7- ( 1-hidroxi-alil) -1, 6-dimetil-l, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (0.65 g, 1.7 mol), THF (5 mi), trietilamina (0.52 g, 5.1 mol) y anhídrido acético (0.22 g, 2.2 mol). A la suspensión agitada se agregó entonces DMAP (0.002 g, 0.02 mol). Después de 1 hora, todos los componentes de la reacción se disolvieron completamente y la reacción se completó como se determinó mediante análisis TLC. A la mezcla de reacción se agregó cloruro de amonio saturado acuoso (20 mi) y la solución se extrajo con etil acetato (2 x 20 mi) . Las fracciones orgánicas se recolectaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 mi) se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con metanol : DCM al 2% para proporcionar l-[2-(4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-7-il ] -alil éster (0.404 g, 55%) como un sólido amarillo. 1ti NMR (400 Hz, DMSO-d6 + TFA) d 11.35 (brs, 1H) , 10.55 (brs, 1H) , 7.64 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.56 (dd, 1H, Jx = 5.5 Hz, J2 = 8.6 Hz), 7.37-7.34 (m, 3H) , 7.25 (td, 1H, Ji = 2.7 Hz, J2 = 8.2 Hz), 6.34 (app d, 1H, J = 6.3 Hz) , 6.17 (ddd, 1H, Jx = 6.3 Hz, J2 = 10.2 Hz, J3 = 16.8 Hz) , 5.41 (app d, 1H, J = 17.2 Hz), 5.33 (app d, 1H, J = 10.2 Hz) , 4.18 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) ; ESMS (m/z) : encontrado 435. Etapa 6 A un vial de escintilación de vidrio se agregó. 4-metil- [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido (100 mg, 0.75 mol). A un vial de vidrio separado se agregó tris (dibencilacetona) dipaladio (28 mg, 0.031 mol), trifenilfosfina (30 mg, 0.12 mol) y THF (2.5 mi). La solución resultante se agitó durante 20 minutos, después se agregó 2- [2- (4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8, 9-dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il ] -alil éster (0.270 g, 0.621 mol) como una solución en THF (7.0 mi), seguido por TEA (0.90 mi, 12.2 mol). De la solución resultante, se transfirieron 2.4 mi (0.15 mol de acetato alilico total) al vial conteniendo 4-metil- [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El solvente se retiró in vacuo y el sólido resultante se redisolvió en eCN (2 mi) y DMSO (2 mi) . La solución se filtró, después se purificó directamente mediante HPLC de preparación en fase inversa (0% a 100% de eCN : H20 + 0.1% de ácido fórmico) para proporcionar 2- ( -fluoro-2-metil-fenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- ( 4-metil-4-oxo-41ambda5 [1,4] azafosfinan-l-il ) -propenil] -1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (32 mg, 42%) como un sólido amarillo claro. 1H N R (400 MHz, DMSO-d6 + TFA) d 11.33 (brs, 1H), 10.68 (brs, 1H) , 7.79 (d, 1H, J = 8.6 Hz) , 7.72 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.56 (dd, 1H, Ji = 5.5 Hz, J2 = 8.6 Hz) , 7.35 (dd, 1H, Ji = 3.9 Hz, J2 = 9.8 Hz), 7.25 (td, 1H, Ji = 3.1 Hz, J2 ..= 8.6 Hz), 7.19-7.15 (m, 2H) , 6.54-6.48 (m, 1H) , 4.18 (s, 3H), 4.10-4.00 (brs, 2H) , 3.80-3.30 (brm, 4H) , 3.16 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 3.31 (s, 3H) , 2.30-2.10 (brm, 4H) , 1.7-1.6 (brm, 3H) ; ESMS (m/z): encontrado 508. Ejemplo 2: 2- (2 , 6-dicloro-fenilamino ) -1 , 6-dimetil-7- [ 3- ( 4 -???-4-fenil-41ambda5- [?', 4]azafosfinan-l-il) -propenil ] -1,8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 5) Se preparó la 2- (2, 6-dicloro-fenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- ( 4-oxo-4-fenil-41ambda5- [1,4] azafosfinan-l-il ) -propenil ] -1 , 8-dihid o-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 a partir de ácido acético 1- [2- (2, 6-dicloro-fenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-7-il] -alil éster y 4-fenil- [1, 4]azafosfinano 4-óxido. 1ti N R (400 Hz, DMSO-d6 + TFA) d 11.38 (brs, 1H) , 10.71 (brs, 1H) , 7.90-7.60 (m, 9H) , 7.56 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.22 (brd, 1H, J = 15.3 Hz) , 7.70-6.40 (brm, 1H) , 4.23 (s, 3H) , 4.18 (brm, 2H) , 4.00-4.15 (brm, 4H) , 2.60-2.40 (brm, 4H) , 2.39 (s, 1H) ; ESMS (m/z): encontrado 606 (M+l)+. Ejemplo 3: 2- ( 4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1 , 6-dimetil-7- [ 3-(4-oxo-4-fenil-41ambda5. [1,4] azafosfinan-l-il ) -propeni1] -1,8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 3) Etapa 1 A un matraz de fondo redondo de 250 mi se agregó etil éster de ácido 2- (4-amino-2-ciano-3-metilamino-fenil) -2-metil-3-oxo-butirico (10.8 g, 37.4 mol), DMAP (228 mg, 1.87 mol) y THF (80 mi) . La solución se agitó con calentamiento suave hasta que todo el material se disolvió completamente. La mezcla de reacción se concentró entonces bajo vacio para lograr un volumen final de aproximadamente 20 mi. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó 4-fluoro-l-isotiocianato-2-metil-benceno (9.36 h, 56.0 mol) en una porción, y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 12 horas, después de cuyo tiempo toda la diamina se había convertido en la tiourea correspondiente como se determinó mediante el análisis TLC. A la mezcla de reacción se agregó entonces óxido mercúrico (12.15 g, 56 mol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. La mezcla se volvió negra rápidamente indicando la formación de sulfuro mercúrico. Después de una hora, la reacción se completó como se determinó mediante el análisis TLC. Se agregó gel de sílice a la mezcla y la mezcla espesa resultante se filtró a través de una almohadilla de celita, lavando con varios volúmenes de EtOAc. El filtrado claro se concentró para producir un sólido gris oscuro. Al sólido se agregó dietiléter y el material insoluble se aisló mediante filtración para proporcionar etil éster de ácido 2-[4-ciano-2- ( 4 -fluoro-2-metil-fenilamino) -3-metil-3H-benzoimidazol-5-il ] -2-metil-3-oxo-butírico (8.25 g, 52%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.71 (s, 1H) , 7.46-7.42 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H, J2 = 3.1 Hz, J2 = 9.8 Hz), 7.06 (td, 1H, Ji = 2.7 Hz, J2 = 8.6 Hz) , 6.87 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.28-4.19 (m, 2H), 3.95 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 1.81 (s, 3H) , 1.23 (t, 3H, J = 7.4 Hz) ; ESMS (m/z): 423 ( +l)+. Etapa 2 A un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con una barra de agitación magnética, se agregó etil éster de ácido 2- [4-ciano-2- ( 4-fluoro-2-metil-fenilamino) -3-metil-3H-benzoimidazol-5-il ] -2-metil-3-oxo-butírico (8.25 g, 1.95 mol) , seguido por una mezcla recién preparada de agua (25 mi) , ácido acético (25 mi) y ácido sulfúrico concentrado (25 mi) a 60°C. el matraz se adaptó con un condensador de reflujo y se calentó a una temperatura de baño de 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 5 horas, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas adicionales. La mezcla se vació entonces sobre hielo y se llevó a un pH ligeramente básico mediante la adición cuidadosa de hidróxido de amonio concentrado, mientras se mantuvo una temperatura de menos de 15°C. El precipitado resultante se aisló mediante filtración y se lavó con varios volúmenes de agua. El sólido se mezcló entonces en metanol durante 1 hora y se filtró. El sólido aislado se lavó con metanol frió hasta que el filtrado se volvió incoloro para proporcionar 2- (4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1, 6, 7-trimetil-1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (6.11 g, 89%) como un sólido gris claro. H N R (400 MHz, DMSO-d6 + TFA) d 11.43 (brs, 1H) , 10.49 (brs, 1H) , 7.70-7.65 (m, 2H) , 7.57 (dd, 1H, Ji = 5.5 Hz, J2 = 8.6 Hz) , 7.37 (dd, 1H, Ji = 3.1 Hz, J2 = 9.8 Hz), 7.27 (td, 1H, Jx = 3.1 Hz, J2 = 11.7 Hz) , 4.23 (s, 3H) , 2.32 (app s, 6H) , 2.23 (s, 3H) ; ESMS (m/z) : 351 (M+l-) + . Etapa 3 A un matraz de fondo redondo de 1 1 equipado con una barra de agitación magnética, se agregó dioxano (500 mi) y agua (16.5 mi) . La solución se calentó a 55°C y se agregó dióxido de selenio (8.6 g, 77 mol) . La mezcla se agitó a 55°C durante una hora, durante la cual todo el dióxido de selenio se había disuelto. A la solución se agregó entonces 2- ( fluoro-2-metil-fenilamíno) -1,6, -trimetil-l , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona . El matraz se adaptó con un condensador de reflujo y la mezcla resultante se calentó a una temperatura de baño de 115°C. Después de 18 horas, se agregó dióxido de selenio adicional (4.0 g, 36 mol) y continuó la agitación durante 6 horas. La mezcla de reacción fue rojo oscuro, con selenio metálico gris recubriendo los lados del matraz. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con MeOH/DCM al 10%. El filtrado se concentró in vacuo para producir un sólido rojo gomoso. Se agregó metanol (50 mi) y la mezcla se agitó sobre un baño de hielo, durante cuyo tiempo se formó un precipitado amarillo floculento. El sólido se aisló mediante filtración y se lavó adicionalmente con metanol frío para dar 2- (4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolina-7-carbaldehído (3.90 g, 61%) como un sólido amarillo brillante. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA) d 10.80 (brs, 1H) , 10.70 (brs, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.02 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.57 (dd, 1H, J2 = 5.5 Hz, J2 = 8.6 Hz), 7.35 (dd, 1H, Jx = 3.1 Hz, J2 = 9.8 Hz), 7.26 (td, 1H, Jx = 3.1 Hz, J2 = 8.6 Hz), 4.14 (s, 3H) , 2.69 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) ; ESMS (m/z): 365 (M+l)+. Etapa 4 A un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 1 1 equipado con una barra de agitación magnética, se agregó 2-( 4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1, 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolina-7-carbaldehido (7.96 g, 21.9 mol) y THF (260 mi) . La mezcla resultante se enfrió a -78°C y se agregó bromuro de vinilmagnesio (175 mi, 1.0 M en THF) por goteo durante 30 minutos. La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas, después se calentó a -10°C durante 30 minutos y se mantuvo a -10°C durante 2 horas adicionales. La reacción se sació entonces mediante la adición de cloruro de amonio saturado acuoso (200 mi) y se extrajo en EtOAc (2 x 200 mi) . Las capas orgánicas se recolectaron, se lavaron con salmuera (2 x 100 mi) se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo para proporcionar 2- ( 4-fluoro-2-metil-fenilamino) -7- (1-hidroxi-alil) -1, 6-dimetil-l, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (7.8 g, 91%) como un sólido naranja-amarillo, que se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA) d 10.52 (brs, 1H) , 10.38 (brs, 1H), 7.71 (app s, 2H) , 7.55 (dd, 1H, Jx = 5.5 Hz, J2 = 8.6 Hz), 7.35 (dd, 1H, Jx = 3.1 Hz, J2 = 9.8 Hz), 7.24 (td, 1H, Jx = 9.1 Hz, J2 = 11.7 Hz), 6.02 (ddd, 1H, J1 = 5.9 Hz, J2 = 10.6 Hz, J3 = 17.2 Hz), 5.41 (app d, 1H J = 5.5 Hz), 5.33 (dt, 1H, Ji = 1.6 Hz, J2 = 17.2 Hz), 5.17 (dt, 1H, Jx = 1.2 Hz, J2 = 10.2 Hz), 4.19 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) ; ESMS (m/z) : 393 (M+l)+. Etapa 5 A un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con una barra de agitación magnética, se agregó 2- ( 4-fluoro-2-metil-fenilamino) -7- ( 1-hidroxi-alil ) -1, 6-dimetil-l, 8-dihidro-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-ona (7.8 g, 20 mol), DCM (100 mi), TEA (3.0 g, 30 mol) y D AP (25 mg, 0.2 mol). A la suspensión rápidamente agitada a temperatura ambiente se agregó anhídrido acético (2.3 g, 23 mol). La reacción se completó después de 10 minutos como se determinó mediante el análisis TLC. La mezcla se diluyó con DCM (100 mi) y se lavó con cloruro de amonio saturado acuoso. La capa acuosa se retro-extrajo con DCM adicional (100 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo para proporcionar un sólido naranja amorfo. El producto crudo se re-disolvió en MeOH/DCM al 5% (65 mi) . A la solución agitada se agregó dietil éter (200 mi) lo cual dio como resultado la formación de un precipitado amarillo brillante. La suspensión agitada se enfrió sobre un baño de hielo a -5°C, después se filtró para recuperar los sólidos.
Los sólidos se lavaron adicionalmente con dietil éter y se recolectaron para proporcionar ácido acético 1- [2- (4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1, ß-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-7-il ] -alil éster (6.94 g, 80.4%) como un polvo amarillo. 1ti NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA) d 11.35 (brs, 1H) , 10.55 (brs, 1H) , 7.74 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.6 Hz) , 7.56 (dd, 1H, Ji = 5.5 Hz, J2 = 8.6 Hz), 7.37-7.34 (m, 3H) , 7.25 (td, 1H, J1 = 2.7 Hz, J2 = 8.2 Hz), 76.34 (app d, 1H, J = 6.3 Hz) , 6.17 (ddd, 1H, Jj. = 6.3 Hz, J2 = 10.2 Hz, J3 = 16.8 Hz) , 5.41 (app d, 1H J = 17.2 Hz) , 5.33 (app d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.18 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) ; ESMS (m/z): 435 (M+l)+. Etapa 6 A un matraz de fondo redondo de 500 mi se agregó sal de hidrocloruro de 4-fenil- [1, 4] azafosfinano 4-óxido (5.91 g, 25.6 mol), resina de MP-carbonato (20 g, 2.9 mol/g) y agua (200 mi) . El matraz se selló con un obturador plástico y se colocó sobre un agitador orbital durante 12 horas. La resina se retiró entonces mediante filtración a través de un filtro de vidrio y se lavó con agua (40 mi) para proporcionar 4-fenil- [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido en base libre como una solución acuosa. Etapa 7 A un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 500 mi equipado con una barra de agitación magnética y un termómetro interno, se agregó Pd2(dba)3 HCCI3 ) 0.476 g, 0.46 mol), trifenilfosfina (0.383 g, 1.5 mol), y THF (100 mi). La solución rojo vino resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. A la solución agitada se agregó entonces ácido acético 1- [2- (4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [4,5-h] isoquinolin-7-il] -alil éster (4.0 g, 9.2 mol) en una sola porción. Una solución acuosa de 4-fenil- [ 1 , 4 ] azafosfinano 4 óxido de base libre (200 mi, 0.106 ) se agregó enseguida a la solución agitada durante 3 minutos mediante un embudo de adición. La temperatura de la . reacción se elevó inmediatamente de 24°C a 29.5°C y se mantuvo esta temperatura durante aproximadamente 20 minutos. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se habla enfriado a temperatura ambiente y se había formado un precipitado amarillo. El precipitado se aisló mediante filtración y se lavó con agua seguido por dietil éter. La masa del filtro se re-disolvió en metanol (150 mi) y se enfrió sobre un baño de hielo. A la solución enfriada con agitación rápida se agregó HC1 anhidroso (10 mi, 1.25 en metanol). La solución se vació entonces en un matraz conteniendo dietil éter 600 mi) con agitación. Se agregó pentano (100 mi) seguido por HC1 anhidroso adicional (20 mi, 1.25 M en metanol). La solución resultante se decantó dejando el producto crudo como una goma en los lados del matraz. Este material se re-disolvió en metanol (100 mi) . En la solución agitada se vació dietil éter, dando como resultado un precipitado floculento amarillo. Este se recuperó mediante filtración y se lavó con dietil éter para proporcionar sal de HC1 de 2- (4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1, 6-dimetil-7- [3- ( 4 -oxo-4 -fenil-41ambda5. [ 1 , 4 ] azafosfinan-1-il) -propeni 1] -1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (2.9 g, 52%). XH NMR (400 MHz, CD5OD) d 7.96-7.89 (m, 2H) , 7.89 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.71-7.65 (m, 1H) , 7.66-7.61 (m, .2H) , 7.51 (dd, 1H, Jx = 5.5 Hz, J2 = 8.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 15.7 Hz) , 7.26 (dd, 1H, ?? = 3.1 Hz, J2 = 9.4 Hz), 7.16 (td, 1H, Jx = 3.1 Hz, J2 = 8.6 Hz), 6.56-6.48 (m, 1H) , 4.26 (s, 3H) , 4.19 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 4.2-3.8 (brm, 2H) , 3.8-3.6 (brm, 2H) , 3.0-2.9 (brm, 2H) , 2.47 (s, 3H), 2.37 (s, 3H) , 2.5-2.3 (brm, 2H) ; ESMS (m/z): 569.7 (M+l)+. Ejemplo 4: 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -1 , 6-dimetil-7- { 3- [4- ( 4-fluorofenilmetil ) -4-oxo-41ambda5- [1,4] azafosfinan-1-il] -propeni1 } -1, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 12) Procediendo como en lo anterior para el Ejemplo 3, se preparó 3, 2- (4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1, 6-dimetil-7-{ 3- [4- (4-fluorofenilmetil ) -4-oxo- 1ambda5- [1,4] azafosfinan- 1-il ] -propenil } -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona reemplazando el 4-metil- [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido con 4- (4-fluorofenilmetil=- [1, 4] azafosfinano 4-óxidp. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA) d 11.32 (brs, 1H) , 10.62 (brs, 1H) , 7.79 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.56 (dd, 1H, Ji = 6.0 Hz, J2 = 8.8 Hz), 7.37-7.28 (m, 3H) , 7.25 (dt, 1H, Ji = 2.8 Hz, J2 = 8.8 Hz), 7.23-7.14 (m, 3H) , 6.48 (dt, 1H, Ji = 7.2 Hz, J2 = 14.8 Hz), 4.17 (s, 3H) , 4.07 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.8-3.6 (brm, 2H) , 3.6-3.4 (brm, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.4-2.0 (brm, 4H) ; ESMS (m/z) : encontrado 602.1 (M+l)+. Ejemplo 5: 2- ( 4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1 , 6-dimetil-7- { 3-[4- (ciclopropilmetil) -4-oxo-41ambda5- [1,4] azafosfinan-l-il ] -propenil } -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 13) Procediendo como en lo anterior para el Ejemplo 3, se preparó 2- ( 4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1 , 6-dimetil-7- { 3-[4- (ciclopropilmetil) -4-oxo-41ambda5- [1,4] azafosfinan-l-il ] -propenil } -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona reemplazando el 4-metil- [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido con 4-ciclopeopilmetil- [1, 4 ] azafosfinano 4-óxido. 1ti NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA) d 11.08 (brs, 1H) , 10.70 (s, 1H) , 7.79 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.55 (dd, 1H, Ji = 5.5 Hz, J2 = 8.6 Hz), 7.35 (dd, 1H, Ji = 2.7 Hz, J2 = 9.8 ??) , 7.25 (td, 1H, Ji = 3.1 Hz, J2 = 8.6 Hz), 7.30-7.10 (brm, 1H) , 6.6-6.45 (brm, 1H) , 4.18 (s, 3H) , 4.10-4.00 (brm, 2H) , 3.80-3.65 (brm, 2H) , 3.60-3.45 (brm, 1H) , 3.45-3.30 (brm, 1H) , 2.36 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.50-1.70 (m, 6H) , 1.0-0.70 (brm, 1H) , 0.56 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 0.34 (s, 2H) ; ESMS (m/z): encontrado 548 (M+l)+. Ejemplo 6: 2- ( 4-fluoro-2-metil-fenilamino ) -1 , 6-dimetil-7- { 3-[4- ( ciclopropil ) -4-oxo-4 lambda5- [1, 4 ] azafosfinan-l-il] -propeni1 } -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 14) Procediendo como en lo anterior para el Ejemplo 3, se preparó 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -1 , 6-dimetil-7- { 3-[4- (ciclopropil) -4-oxo- 1ambda5- [1,4] azafosfinan-l-il] -propeni1 } -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona reemplazando 4-metil- [1, 4] azafosfinano 4-óxido con 4-ciclopropil- [ 1, 4 ] azafosfinano 4-óxido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA) d 11.37 (brs, 1H) , 10.63 (s, 1H) , 10.49 (brs, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.56 (dd, 1H, Jx = 5.5 Hz, J2 = 8.6 Hz), 7.36 (dd, 1H, Ji = 2.7 Hz, J2 = 7.8 Hz), 7.26 (td, 1H, Ji = 2.7 Hz, J2 = 8.2 Hz) , 7.18 (brd, 1H, 15.3 Hz) , 6.60-6.50 (brm, 1H) , 4.18 (s, 3H) , 4.15-4.05 (brm, 2H) , 4.00-3.40 (brm, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H), 2.50-2.10 (brm, 4H) , 1.50-1.00 (brm, 1H) , 0.90-0.82 (brm, 2H), 0.81-0.70 (brm, 2H) ; ESMS (m/z) : encontrado 534 (M+l)+. Ejemplo 7: 2- ( 4 -fluoro-2-metil-fenilamino) -7- [ 3- ( 4-metanosulfonil-piperazin-l-il ) -propenil] -1, 6-dimetil-l, 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 24) Procediendo como en lo anterior para el Ejemplo 3, se preparó 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -7- [ 3- ( 4-metanosulfonilpiperazin-l-il) -propenil] -1, 6-dimetil-l, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona reemplazando el hidrocloruro de 4-fenil- [ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido con metansulfonilpiperazina. 1ti NMR (400 MHz , DMSO-d6) (base libre) d 10.78 (1H, s) ; 8.41 (1H, m) , 7.69 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.7-7.66 (1H, m) , 7.5 (1H, J = 9 Hz), 7.07 (1H, m) , 7.02 (1H, m) , 6.82 (1H, d) , 6.5 (1H, m) , 4.08 (3H, s), 3.26 (2H, m) , 3.19 (4H, m) , 2.92 (3H, s), 2.59 (4H, m) , 2.37 (3H, s), 2.26 (3H, s), ESMS m/z 539 (MH+) . Ejemplo 8: 2- ( 4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1 , 6-dimetil-7- { 3-[ ( 1-metil-l-oxo-fosfinan-4-il) -carbonilamino] propenil } -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 15) Etapa 1 A un vial de escintilación con una barra de agitación magnética se agregó 7- ( 3-amino-fenil ) -2- ( 4 -fluoro-2-metil-fenilamino) -1, 6-dimetil-l, 8-dihidro-imidazo [4,5-h] isoquinolin-9-ona (68 mg, 173 umol), seguido por dimetilformamida (DMF) (1.0 mi) y trietilamina (TEA) (0.25 mi) . A un vial de escintilación separado se agregó ácido 1-metil-l-oxo-llambda5-fosfinan0-4-carboxílico (130 mg, 0.74 mol, mezcla de isómeros cis/trans) , HATU (300 mg, 0.79 mol), y DMF (2.0 mi) seguido por TEA (0.25 mi). La solución se sónico hasta disolverse la mayor parte de los sólidos. Una solución del éster activado (1.0 mi, o aproximadamente la mitad) se transfirió a la solución de amina y se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente, después de cuyo tiempo el material de inicio se consumió completamente como se determinó mediante LC-MS. La mezcla de reacción se sació mediante la adición de agua (0.5 mi), después se acidificó con TFA. La mezcla se filtró (filtro de membrana de jeringa) y se purificó directamente mediante HPLC en fase inversa para proporcionar 2- ( 4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1, 6-dimetil-7-{ 3- [ ( 1-metil-l-oxo-fosfinan-4-il ) -carbonilamino] propeni1 } -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (24.9 mg, 26%) como una mezcla de isómeros cis/trans. 1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) d 11.12 (s, 1H) , 10.55 (s, 1H) , 8.21-8.17 (m, 1H) , 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.55 (dd, Ji = 5.9 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H) , 7.27 (td, Ji = 2.7 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 15 Hz, 1H) , 6.55-6.49 (m, 1H) , 4.18 (s, 3H), 3.92 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.35-2.30 (m, 1H) , 2.08-1.90 (m, 6H) , 1.78-1.65 (m, 2H) , 1.52-1.47 (m, 3H) ; ESMS m/z: encontrado 550 (M+l)+. Ejemplo 9: 2- ( 4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1 , 6-dimetil-7- { 3-[ ( trans-l-fenil-l-oxo-fosfinan-4-il ) -carbonilamino] propeni1 } -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 16) y 2- ( 4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1 , 6-dimetil-7- { 3- [ (cis-1-fenil-l-oxo-fosfinan-4 -i1 ) -carbónilamino] propeni1 } -1 , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 17) Compuesto 16 Compuesto 17 vial de escintilación se agregó 7-(3-amino fenil) -2- (4-fluoro-2-metil-fenilamino ) -1, 6-dimetil-l , 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (70 mg, 180 umol), DMF (2.0 mi) y TEA (110 mg, 1.1 mol). A un vial separado se agregó ácido 1-oxo-l-fenil-llambda5-fosfinano-4 , 4-carboxílico crudo (64 mg, 270 umol), HATU (108 mg, 284 umol) y DMF (2.0 mi) . Una vez que se hubo disuelto la solución de éster activado, el volumen completo se transfirió a la solución de amina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se sació mediante la adición de solución de cloruro de amonio saturado acuoso (10 mi) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi) se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea, eluyendo con MeOH : DCM (5-25%) para proporcionar ácido 1-oxo-l-fenil-llambda5-fosfinano-4-carboxílico { 3- [2- ( 4-fluoro-2-metil-fenilamino) -1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-7-il ] -alil } amida como dos isómeros geométricos cromatográficamente distintos- (12.7 mg del primer isómero eluido y 10.5 mg del segundo isómero eluido, rendimiento combinado 21%). El primer isómero eluido: 1H NMR (400 MHz, d6 DMSO+TFA) d 11.09 (s, 1H) , 10.56 (s, 1H) , 8.21 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 7.83-7.81 (m, 2H) , 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.61-7.53 (m, 4H) , 7.36-7.33 (m, 1H) , 7.25 (td, Ji = 3.1 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H) , 6.63 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.47 (dt, Ji = 5.1 Hz, J2 = 16 Hz, 1H) , 4.18 (s, 3H) , 3.9-3.86 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.7-1.9 (m, 7H) , 1.7-1.6 (2H); ESMS m/z: encontrado 612 (M+l)+. El segundo isómero eluido: . XH NMR (400 MHz, d6 DMSO+TFA) d 11.16 (s, 1H) , 10.57 (s, 1H) , 8.25 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.87-7.82 (m, 1H), 7.77 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.62-7.5 (m, 4H) , 7.38-7.32 (m, 2H) , 7.28 (td, Jx = 3.1 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 16 Hz, 1H) , 6.6-6.5 (m, 1H) , 4.20 (s, 3H), 4.0-3.9 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.37-2.29 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 8H) ; ESMS m/z: encontrado 612 (M+l)+. Ejemplo 10: 2- ( 4 -fluoro-2-metilfenilamino) -7- { 3- [ 4- ( 4-fluorofenil ) piperazin-1-il ] -propeni1 } -1 , 6-dimetil-l , 8-dihidro-imidazo [4 , 5-h] isoquinolin-9-ona (Compuesto 30) Se preparó 2- ( 4-fluoro-2-metilfenilamino) -7- { 3- [ 4-(4-fluorofenil) piperazin-l-il] -propeni1 } -1, 6-dimetil-l, 8-dihidro-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-9-ona siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 3, pero reemplazando 4-fenil-[ 1 , 4 ] azafosfinano 4-óxido con 4-fluorofenilpiperazina . 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) (base libre) d ppm 10.78 (1H, s), 8.4 (1H, s), 7.67 (1H, d) , 7.58 (1H, dd) , 7.45 (1H, d) , 7.07 (1H, m) , 7.02 (2H, m) , 6.95 (2H, m) , 6.9 (1H, d) , 6.56 (1H, td) , 4.05 (3H, s), 3.23 (2H, d) , 3.1 (4H, brs), 2.61 (4H, brs), 2.36 (3H, s), 2.23 (3H, s). ESMS m/z 539 (MH+) 555.2. Ejemplo 11: Actividad inhibidora contra cinasas: análisis de enzimas y análisis celulares Se conocen análisis in vitro adecuados para medir la actividad de cinasa y la inhibición de la misma mediante compuestos (e.g., ver Kuzmic et al., Anal. Biochem. 2000, 286, 45-50) . El siguiente protocolo representa un análisis para la determinación de la inhibición de cinasas bajo condiciones fisiológicas (pH 7.4). la actividad de cinasa se determinó utilizando una metodología de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia disuelta por tiempo (TR-FRET) . Las mediciones se llevaron a cabo en un volumen de reacción de 50 ul utilizando placas de análisis de 96 pozos. Se incubó enzima cinasa, inhibidor, ATP (al Km para la cinasa) y 1 uM de sustrato de péptido (Biotin-AVLESEEELYSSARQ-NH2) en un amortiguador de reacción compuesto de 20 mM de Tris, 50 mM de NaCl, MgCl2 (5-25 mM dependiendo de la cinasa), 1 mM de DDT, 0.1 m de EDTA, albúmina de suero bovino al 0.01%, Tween-20 al 0.005% y DMSO al 10% a un pH de 7.4 durante una hora. La reacción se sació mediante la adición de 1.2 equivalentes de EDTA (relativo a Mg2+) en 25 ul de 1 x amortiguador Lance (Perkin Elmer) . Se agregó estreptavidina APC (Perkin Elmer) y anticuerpo marcado Eu p-Tyr 100 (Perkin Elmer) en 1 x de amortiguador Lance en un volumen de 25 ul para proporcionar concentraciones finales de 100 nM y 2.5 nM, respectivamente, y la mezcla se dejó incubar durante una hora. La señal de TR-FRET se midió en un lector de placa multimodal con una longitud de onda de excitación de 330 nm y longitudes de onda de detección de 615 nm y 665 nm. La actividad se determinó por la proporción de la fluorescencia a 665 nm a agüella a 615 nm. Para cada compuesto, la actividad enzimática se midió a varias concentraciones del compuesto. Se llevaron a cabo reacciones de control negativas en ausencia de inhibidor en réplicas de seis, y dos controles no enzimáticos se utilizaron para determinar los niveles de fluorescencia de linea base. Se obtuvieron las constantes de inhibición utilizando el programa BatchKi (Kuzmic et al., Anal. Biochem. 2000, 286, 45-50). Se obtuvieron las IC50 de acuerdo con esta ecuación: IC50 = { Ki (app) / (1+ [ATP] /KmATP) } + [E]totai/2; para todas las cinasas, [ATP] =KmATP, [Btk] total = 0.5 nM y [Lck]total = 6 nM. Se efectuaron análisis de flujo de calcio celular de acuerdo con las descripciones del fabricante (Molecular Devices) . En breve, células B Ramos activamente cultivadas en medio RPM1 suplementado con FBS al 10% (Invitrogen) se lavaron y se recolocaron en placas en medio bajo en suero a aproximadamente 5 x 105 células por 100 ul por pozo en placas de 96 pozos. Los compuestos a analizar se disolvieron en DMSO, se diluyeron a concentraciones apropiadas en medio bajo en suero (concentraciones finales de 0 a 10 uM a un factor de dilución de 0.3), se agregaron a cada pozo (la concentración final de DMSO fue de 0.01% en cada pozo) y se incubaron a 37 grados en un incubador de C02 al 5% durante 1 hora. Se agregaron entonces 100 ul de un colorante de análisis de calcio (equipo de análisis Calcium 3, Molecular Devices) a cada pozo y se incubó durante una hora adicional. Las células tratadas en compuesto se estimularon con un anticuerpo IgM de cabra anti-humano (80 ug/ml; Jackson ImmunoResearch) y se leyeron en un Flexstation II384 (Molecular Devices) a Ex = 485 nm y Em = 538 nm durante 200 segundos. La unidad de fluorescencia relativa (RFU) y el cincuenta por ciento de inhibición (IC50%) se registraron y se analizaron utilizando un programa de construcción SoftMax (Molecular Devices) . Los datos para los análisis tanto de cinasa como de ¦ flujo de calcio celular se muestran en la Tabla 7. Todos los valores se muestran en unidades uM.
Tabla 7 Datos de Análisis para los Compuestos Representativos A = < 100 nM; B = > 100 nM y < 1000 nM; C = > 1000 Nm; nd = no determinado Ejemplo 12: Composiciones Farmacéuticas Ejemplo 12a: Composición Parenteral Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para su administración por inyección, se disuelven 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto descrito en la presente, en DMSO y después se mezclan con 10 mi de salina estéril al 0.9%. La mezcla se incorpora en una forma de unidad de dosis adecuada para su administración por inyección . En otra modalidad, los siguientes ingredientes se mezclan para formar una formulación inyectable: Ingrediente Cantidad Compuesto descrito en la presente 1.2 g Solución de amortiguador de 0.4 M 2.0 mi acetato de sodio HC1 (1N) o NaOH (1 M) q.s. para un pH adecuado Agua (destilada, estéril) q.s. para 20 mi Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se combinan y se calientan a 60.70°C con agitación. Se agrega entonces una cantidad suficiente de agua a 60°C con agitación vigorosa para emulsificar los ingrediente, y se agrega entonces agua q.s. para 100 g. Ejemplo 12b: Composición Oral Para preparar una composición farmacéutica para suministro oral, 100 mg de un compuesto descrito en la presente se mezclan con 750 mg de almidón. La mezcla se incorpora en una unidad de dosis oral, tal como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para administración oral. En otra modalidad, los siguientes, ingredientes se mezclan intimamente y se presionan en tabletas individuales: Ingrediente Cantidad por tableta, mg Compuesto descrito en la 400 presente Almidón de maíz 50 Croscarmelosa de sodio 25 Lactosa 120 Estearato de magnesio 5 Aún en otra modalidad, los siguientes ingredientes se mezclan intimamente y se cargan en una cápsula de gelatina de cubierta dura.
Ingrediente Cantidad por tableta, mg Compuesto descrito en la 200 presente Lactosa, secada por rociado 148 Estearato de magnesio 2 En algunas otras modalidades, los siguientes ingredientes se mezclan para formar una suspensión para administración oral: Ingrediente Cantidad Compuesto descrito en la 1.0 g presente Ácido fumárico 0.5 g Cloruro de sodio 2.0 g Metil paraben 0.15 g Propil paraben 0.05 g Azúcar granulada 25.5 g Sorbitol (solución al 70%) 12.85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g Saborizante 0.035 mi Colorantes 0.5 mg Agua destilada q.s para 100 mi Ejemplo 12c: Composición Sublingual (Pastilla dura) Para preparar una composición farmacéutica para suministro bucal, tal como una pastilla dura, mezclar 100 mg de un compuesto descrito en la presente con 420 mg de azúcar en polvo mezclada con 1.6 mi de jarabe de maíz ligero, 2.4 mi de agua destilada y 0.42 mi de extracto de menta. La mezcla se mezcla suavemente y se vacia en un molde para formar una pastilla adecuada para administración bucal. Ejemplo 12d: Composición para Inhalación Para preparar una composición farmacéutica para suministro por inhalación, se mezclan 20 mg de un compuesto descrito en la presente con 50 mg de ácido cítrico anhidroso y 100 mi de solución de cloruro de sodio al 0.9%. la mezcla se incorpora en una unidad de suministro por inhalación, tal como un nebulizador, que sea adecuada para la administración por inhalación. Ejemplo 12e: Composición de Gel Rectal Para preparar una composición farmacéutica para suministro rectal, se mezclan 100 mg de un compuesto descrito en la presente con 2.5 g de metilcelulosa (1500 mPa) , 100 mg de metil paraben, 5 g de glicerina y 100 mi de agua purificada. Ea mezcla de gel resultante se incorpora entonces en unidades de suministro rectal, tales como jeringas, que sean adecuadas para la administración rectal. Formulación en Supositorio Un supositorio de un peso total de 2.5 g se prepara mezclando un compuesto descrito en la presente /500 mg) con 2000 mg de Witepsol® H-15 ( triglicéridos de ácido graso vegetal saturado; Riches-Nelson, Inc., New York). Ejemplo 12F: Composición de Gel Tópica Para preparar una composición de gel farmacéutica tópica, se mezclan 100 mg de un compuesto descrito en la presente con 1.75 g de hidroxipropil celulosa, 10 mi de propilenglicol, 10 mi de miristato de isopropilo y 100 mi de alcohol USP purificado. La mezcla de gel resultante se incorpora entonces en envases, tales como tubnos, que sean adecuados para la administración tópica. Ejemplo 12g: Composición de Solución Oftálmica Para preparar una composición farmacéutica en solución oftálmica, se mezclan 100 mg de un compuesto descrito en la presente con 0.9 g de NaCl en 100 mi de agua purificada y se filtran utilizando un filtro de 0.2 mieras. La solución isotónica resultante se incorpora entonces en unidades de suministro oftálmico, tales como envases de gotas para ojos, que sean adecuados para la administración oftálmica . Los ejemplos y modalidades descritos en la presente, son solamente para propósitos ilustrativos y varias modificaciones o cambios sugeridos para las personas expertas en la técnica se incluyen dentro de la esencia y el contenido de esta solicitud y del alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en la presente, se incorporan en la presente mediante la referencia para todo propósito.

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la Fórmula (III) en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de entre H, halógeno, CN, N02, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; T es 1, 6-dimetil-9-oxo-8, 9-dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-2 , 7-ileno, o 1 , 7-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , 6-ileño; L es -X"0a_Y250_ 0 _Y250_x250a_ en donde f
  2. X250a es un alquiló Ci-C6 sustituido o no sustituido, haloalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, haloalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; Y250 es un enlace, -O-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)-, -NR45, -NH-, -NHC(=0)-, -NR5C(=0)-, -NR45C (=0) NR45, -C(=0)NH-, -C(=0)NR45, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -NHSO2-, -NR45S02-, -S02NH-, -S02NR45-, -C(R45)=NO-, -CH=NO-, -0N=CH-, heteroarilo, arilo, -NHC(=0)0-, -OC(=0)NH-, -NR5C(=0)0- o -0C (=0) NR45- ; en donde cada R45 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo 2- e sustituido o no sustituido; M es N o CH;
  3. E es oxigeno o azufre; R100 es halógeno, -OH, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, fenilo, alquil ( fenilo) C1-C4, cicloalquilo C3-C8, alquilo C1-C4 (cicloalquilo C3-C8) , heterocicloalquilo C2-C8, alquilo C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) , heteroarilo, alquilo C1-C4 (heteroarilo) , alcoxi Ci-C6, alqueniloxi C1-C6, alquiniloxi Ci-C6 o -NR102aR102b; R102a y R102b son independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo C3-C8, alquilo Ci-C4 (cicloalquilo C3-C8) , heterocicloalquilo C2-C8 y alquilo Ci~ C4 (heterocicloalquilo C2-C8) ; R200 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre acilo C2-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C4 (cicloalquilo C3-C6) , arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo C1-C6, alquenilsulfonilo C2-C6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo C1-C10, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C6, di (alquilo Ci-C6) aminosulfonilo y alquilsulfonilamino
  4. R350a es hidrógeno, un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, un alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, un haloalquilo Ci~ e sustituido o no sustituido, un haloalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido o un haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; n es O, 1 o 2 ; y metabolitos farmacéuticamente activos, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: T es 1 , 6-dimetil-9-oxo-8 , 9-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-h] isoquinolin-2 , 7-ileno sustituido en la posición 2 con y sustituido en la posición 7 con 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde: Y250 es un enlace, -O-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)NH-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -NHS02-, -S02NH-, -NHC(=0)0- o -OC(=0)NH-; E es O; y R 350a es hidrógeno, un alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido o un haloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde: X 250a alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, haloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, haloalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; y n es 1.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde el compuesto tiene una estructura seleccionada de entre: Fórmula (Illa) ; Fórmula (Illb); y Fórmula ( lile) ;
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde: R100 es halógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenilo, alquilo C1-C4 (fenilo), cicloalquilo C3-C8, alquilo C1-C4 (cicloalquilo C3-C8) , heterocicloalquilo C2-Ce, alquilo C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) , heteroarilo, y alquilo C1-C4 (heteroarilo) ; R200 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre acilo C2-Ci0, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C4 ( cicloalquilo C3-C6) , arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo C1-C6, alquenilsulfonilo C2-C6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo C1 -C10 , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C6 y di (alquilo Ci-C6) aminosulfonilo .
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde: R350a es hidrógeno; Y250 es un enlace, -C(=0)-, -NHC(=0)-, -C(=0)NH-.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde L se selecciona de entre: a
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 8, en el compuesto tiene una estructura de la Fórmula (lile) .
  10. I R' 200 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre acilo C2-C10, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo Ci-C6, alquenilsulfonilo C2- e, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo Ci~ C10, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci-C6 y di (alquilo Ci-C6) aminosulfonilo .
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: T es 1, 7-dimetil-9-oxo-8, 9-dihidro-lH-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-2 , 6-ileno sustituido en la posición 2 con
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 11, en donde : Y250 es un enlace, -O-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)NH-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(=0)0- o -OC(=0)NH-; E es O; y R350a es hidrógeno o un alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido . 13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde : ^ 50a es un aiqU:Q0 Ci-C6 sustituido o no sustituido, haloalquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, haloalquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o haloalquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido; y n es 1. 14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde el compuesto tiene una estructura seleccionada de entre:
  13. Fórmula (Illa);
  14. Fórmula (Illb); y
  15. Fórmula (lile) ; 15. El compuesto de la reivindicación 14, en donde R100 es halógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo 0?-06, alquenilo C2- e, alquinilo C2-C6, fenilo, alquilo C1-C4 (fenilo) , cicloalquilo C3-C8, alquilo Ci~C4 ( cicloalquilo C3-C8) , heterocicloalquilo C2-C8, alquilo C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) , heteroarilo, y alquilo C1-C4 (heteroarilo) ; R200 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre acilo C2-Cio, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C4 ( cicloalquilo C3-Ce) , arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo C1-C6, alquenilsulfonilo C2-C6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo C1-C10, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci~C6 y di (alquilo Ci-C6) aminosulfonilo .
  16. 16. El compuesto de la reivindicación 15, en donde : R350a es hidrógeno; Y250 es -C (=0) -; y X250a es un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
  17. 17. El compuesto de la reivindicación 16, en donde
  18. 18. El compuesto de la reivindicación 17, en donde el compuesto tiene una estructura de la Fórmula (Illb).
  19. 19. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  20. 20. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, en donde la composición se formula para administración oral.
  21. 21. Un método para tratar una enfermedad autoinmune, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1.
  22. 22. Un método para tratar una condición o enfermedad heteroinmune, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1.
  23. 23. Un método para tratar una enfermedad inflamatoria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1.
  24. 24. Un método para tratar un cáncer, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1.
  25. 25. El método de la reivindicación 24, en donde el cáncer es un trastorno proliferativo de célula B.
  26. 26. El método de la reivindicación 25, en donde el trastorno proliferativo de célula B es linfoma linfocitico crónico, linfoma de célula B grande difusa, linfoma folicular o leucemia linfocitica crónica.
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