MX2008008511A

MX2008008511A - Compuesto benzoazepina soluble en agua y su composicion farmaceutica

Info

Publication number: MX2008008511A
Application number: MXMX/A/2008/008511A
Authority: MX
Inventors: Keigo Yamada; Fumitaka Goto; Takakuni Matsuda; Yasuhiro Menjo; Makoto Komatsu; Yusuke Kato
Original assignee: Fumitaka Goto; Yusuke Kato; Makoto Komatsu; Takakuni Matsuda; Yasuhiro Menjo; Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Keigo Yamada
Priority date: 2005-12-27
Filing date: 2008-06-26
Publication date: 2008-09-26

Abstract

La presente invención provee un compuesto benzoazepina representado por la siguiente fórmula general (1):(ver fórmula (1)) o una sal del mismo, en donde R representa unátomo de hidrógeno, un grupo hidroxi opcionalmente protegido con un grupo protector, etc., R1 representa unátomo de hidrógeno o un grupo hidroxi-protector, y X representa unátomo de oxígeno oátomo de azufre;el compuesto benzoazepina de la presente invención y sales del mismo tienen alta solubilidad en agua, y se pueden usar adecuadamente para inyecciones.

Description

COMPUESTO BENZOAZEPINA SOLUBLE EN AGUA Y SU COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto benzoazepina novedoso y a su composición farmacéutica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Tolvaptan representado por la siguiente fórmula (2) es un compuesto conocido, y se ha descrito en, por ejemplo, Patente de E.U.A. No. 5,258,510 especificación (ejemplo 1199).

Se sabe que tolvaptan es útil como un antagonista vasopresina que tiene actividad acuarética (Circulation, 107, pp. 2690-2696 (2003)). Sin embargo, debido a su baja solubilidad en agua, tolvaptan tiene problemas ya que se absorbe escasamente por el canal intestinal, su forma de dosificación y ruta de administración son limitados, etc. Aunque se han realizado intentos para resolver estos problemas de modo que, por ejemplo, tolvaptan se pueda administrar en la forma de una composición de preparación sólida amorfa (Publicación de Patente No examinada Japonesa No. 1999-21241 ), en la aplicación de tolvaptan, su forma de dosificación y ruta de administración permanecen limitadas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención busca proveer un compuesto benzoazepina novedoso para mejorar la solubilidad de tolvaptan en el agua. Los presentes inventores condujeron una extensa investigación para resolver el problema anterior, y como resultado encontraron que cuando tolvaptan se encuentra en la forma de un compuesto éster fosfato, la solubilidad en agua del mismo se puede mejorar de manera notable. La presente invención se ha realizado con base en este hallazgo. Específicamente, la presente invención provee los siguientes compuestos benzazepina, y composiciones que comprenden los mismos, como se describe en los elementos 1 a 13 posteriores. Elemento 1. Un compuesto benzoazepina representado por la fórmula general (1 ) o una sal del mismo, en donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi opcionalmente protegido con un grupo protector, un grupo mercapto opcionalmente protegido con un grupo protector, o un grupo amino opcionalmente protegido con uno o dos grupos protectores, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi-protector; y X representa un átomo de oxígeno o átomo de azufre. Elemento 2. Un compuesto benzoazepina de acuerdo al elemento 1 o una sal del mismo, en donde X es un átomo de oxígeno. Elemento 3. Un compuesto benzoazepina de acuerdo al elemento 1 o 2, o una sal del mismo, en donde R es un grupo hidroxi opcionalmente protegido con un grupo protector. Elemento 4. Un compuesto benzoazepina de acuerdo al elemento 1 o 2, o una sal del mismo, en donde R es un átomo de hidrógeno, un grupo mercapto opcionalmente protegido con un grupo protector, o un grupo amino opcionalmente protegido con uno o dos grupos protectores. Elemento 5. Un compuesto benzoazepina de acuerdo a cualquiera de los elementos 1 , 2, 3 y 4, o una sal del mismo, en donde R1 es un grupo hidroxi-protector. Elemento 6. Un compuesto benzoazepina de acuerdo a cualquiera de los elementos 1 , 2, 3 y 4, o una sal del mismo, en donde R1 es un átomo de hidrógeno. Elemento 7. Un compuesto benzoazepina de acuerdo con el elemento 1 o una sal del mismo, en donde X es un átomo de azufre. Elemento 8. Un compuesto benzoazepina de acuerdo con el elemento 1 o una sal del mismo, en donde X es un átomo de oxígeno, R es un grupo hidroxi, y R1 es un átomo de hidrógeno. Elemento 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto benzoazepina del elemento 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente y/o portador farmacéuticamente aceptable. Elemento 10. Una composición farmacéutica de acuerdo al elemento 9, para usarse como un vasodilatador, hipotensor, agente acuarético, PKD, o inhibidor de agregación de plaqueta. Elemento 11. Una composición de solución acuosa que comprende un compuesto benzoazepina del elemento 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Elemento 12. Una composición de solución acuosa de acuerdo al elemento 11 , que comprende un compuesto benzoazepina del elemento 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un regulador de pH, agente de isotonización y solvente de inyección, y que se encuentra en la forma de una inyección. Elemento 13. Una composición de solución acuosa de acuerdo con el elemento 12, que comprende adicionalmente un ajustador de pH. "Inferior" como se usa aquí indica C?-6 a menos que se haga notar de otra manera. Ejemplos de grupos protectores para un "grupo hidroxi opcionalmente protegido con un grupo protector", "grupo mercapto opcíonalmente protegido con un grupo protector" y "grupo protector hidroxi" incluyen grupos alquilo inferior, grupos fenil-alquilo (inferior), grupos ciano-alquilo inferior y grupos alquiloxicarbonilo inferior-alquilo inferior. Ejemplos de grupos protectores para un "grupo amino opcionalmente protegido con uno o dos grupos protectores" incluyen grupos alquilo inferior que portan opcionalmente grupo(s) hidroxi. Ejemplos de grupos alquilo inferior y grupos alquilo inferior en grupos fenil-alquilo (inferior), grupos ciano-alquilo inferior, grupos alquiloxicarbonilo inferior-alquilo inferior, y grupos alquilo inferior que portan opcionalmente grupo(s) hidroxi incluyen grupos alquilo de C-|,6 rectos o ramificados, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, sec-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, ¡sohexilo, 3-metilpentilo, y lo similar.

Grupos fenil-alquilo (inferior) preferibles son, por ejemplo, bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, tritilo, etc. Grupos ciano-alquilo inferior preferibles son grupos alquilo de C?. 6 rectos o ramificados sustituidos con uno a tres grupos ciano, por ejemplo, cianometilo, 2-cianoetilo, 1-, 2-, o 3-ciano-n-propilo, 1-, 2- o 3-ciano-isopropilo, 1-, 2-, 3-, o 4-ciano-n-butilo, 1-, 2-, 3-, o 4-ciano-isobutilo, 1 -, 2-, 3-, o 4-ciano-terc-butilo, 1-, 2-, 3-, o 4-ciano-sec-butilo, 1-, 2-, 3-, 4-, o 5-ciano-n-pentilo, 1-, 2-, 3-, 4-, o 5-ciano-isopentilo, 1-, 2-, 3-, 4-, o 5-ciano-neopentilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-ciano-n-hexilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-ciano-isohexilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, o 6-ciano-3-metilpentilo, y lo similar. Grupos alquiloxicarbonilo inferior-alquilo inferior preferibles son grupos alquiloxicarbonilalquilo en donde el radical alquiloxi es un grupo alquiloxi de C1-6 recto o ramificado y el radical alquilo es un grupo alquilo de C?-6 recto o ramificado, por ejemplo metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, n-propoxicarbonilmetilo, isopropoxicarbonilmetilo, n-butoxicarbonilmetilo, isobutoxicarbonilmetilo, n-pentoxicarbonilmetilo, n-hexiloxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-metoxicarbonilbutilo, 5-metoxicarbonilpentilo, 6-metoxicarbonilhexilo, y lo similar. Grupos alquilo inferior preferibles que portan opcionalmente grupo(s) hidroxi son grupos alquilo de d-6 rectos o ramificados sustituidos opcionalmente con uno a tres grupos hidroxi, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, sec-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-.hexilo, isohexilo, 3-metilpentilo, hidroximetilo, 2- hidroxietilo, 1-, 2-, o 3-hidroxi-n-propilo, 1-, 2-, o 3-hidroxi-isopropilo, 1-, 2-, 3-, o 4-hidroxi-n-butilo, 1-, 2-, 3-, o 4-hidroxi-isobutilo, 1-, 2-, 3-, o 4-hidroxi-terc-butilo, 1-, 2-, 3-, o 4-hidroxi-sec-butilo, 1-, 2-, 3-, 4-, o 5-hidroxi-n-pentilo, 1-, 2-, 3-, 4-, o 5-hidroxi-isopentilo, 1-, 2-, 3-, 4-, o 5-hidroxi-neopentilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, o 6-hidroxi-n-hexilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, o 6-hidroxi-isohexilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, o 6-hidroxi-3-metilpentilo, y lo similar. Grupos amino preferibles sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos protectores son grupos amino que portan opcionalmente uno o dos grupos alquilo de C -6 rectos o ramificados que portan opcionalmente uno a tres grupos hidroxi, por ejemplo, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, n-propilamino, di-n-propilamino, isopropilamino, di-iso-propilamino, n-butil amino, di-n-butilamino, iso-butil amino, di-iso-butilamíno, terc-butil amino, di-terc-butilamino, n-pentil amino, di-n-pentilamino, n-hexil amino, di-n-hexilamino, hidroximetilamino, 2-hidroxietilamino, dietilamino, di-(2-hidroxietil)amino, 3-hidroxipropilamino, 4-hidroxibutil amino, y lo similar. Entre los compuestos benzoazepina representados por la fórmula general anterior (1 ), los siguientes compuestos y sus sales son preferibles: cuando X es un átomo de oxígeno, (1 ) compuestos en donde R es un grupo hidroxi y R1 es un átomo de hidrógeno, (2) compuestos en donde R es un grupo hidroxi y R1 es un grupo protector hidroxi, (3) compuestos en donde R es un grupo mercapto y R1 es un grupo protector hidroxi, y (4) compuestos en donde R es un grupo amino protegido con uno o dos grupos protectores, y R1 es un grupo protector hidroxi; y cuando X es un átomo de azufre, (1 ) compuestos en donde R es un grupo hidroxi y R1 es un átomo de hidrógeno o grupo protector hidroxi. Particularmente preferible de estos es el compuesto en donde X es un átomo de oxígeno, R es un grupo hidroxi, y R1 es un átomo de hidrógeno; o su sal. Compuestos benzoazepina representados por la fórmula general anterior (1 ) se pueden producir por varios métodos, y un ejemplo de los mismos es un método como se muestra por los siguientes esquemas de reacción 1 a 7: ESQUEMA DE REACCIÓN 1 en donde R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo ¡nferior o grupo fenilo opcionalmente sustituido, o R3 y R4 pueden en lugar de ser enlazados juntos a través o con uno o más heteroátomos adicionales formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado o ¡nsaturado de 5 a 8 miembros; y R a y R2a pueden ser lo mismo o diferente, y cada uno representa un grupo protector hidroxi. Ejemplos de grupos alquilo inferior son como se mencionan anteriormente, incluyendo grupos alquilo de C-?-6 rectos o ramificados, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, sec-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, 3-metilpentilo, y lo similar. Ejemplos de sustituyentes para grupos fenilo opcionalmente sustituidos incluyen grupos alquilo inferior como anteriormente; grupos alcoxi de C-?-6 rectos o ramificados, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, y lo similar; y átomos de halógeno, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, y lo similar. Ejemplos preferibles de grupos fenilo opcionalmente sustituidos incluyen fenilo; 2-, 3-, o 4-metilfenilo; 2-, 3-, o 4-clorofenílo; 2-, 3-, o 4-metoxifenilo; etc. Ejemplos de anillos saturados o insaturados de 5 a 8 miembros formados por R3 y R4 que se enlazan juntos, incluyen anillo de morfolina, etc. El compuesto (4) se puede producir al hacer reaccionar el compuesto (2) con el compuesto (3) en un solvente adecuado en la presencia de ácido. Ejemplos de solventes incluyen solventes de hidrocarburo halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, y lo similar; esteres, por ejemplo, acetato de etilo y lo similar; hidrocarburos aromáticos, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, y lo similar; acetonitrilo; etc. Ejemplos de ácidos incluyen ácidos medios, por ejemplo, 1 H- tetrazol, 5-metiltetrazol, bromhidrato de piridinio, y lo similar.

La cantidad de ácido es normalmente por lo menos aproximadamente 1 mol, y preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 moles, por mol de compuesto (2). La cantidad de compuesto (3) es normalmente de 0.5 a 2 moles, y preferiblemente de 0.7 a 1.5 moles, por mol de compuesto (2). La temperatura de reacción es normalmente de -20 a 50°C, preferiblemente de 0 a 50°C, y más preferiblemente de 0°C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción es normalmente de 15 minutos a 24 horas, preferiblemente de 30 minutos a 6 horas, y más preferiblemente de 1 a 3 horas. El compuesto (1 a) se puede producir al hacer reaccionar el compuesto (4) con un agente de oxidación en un solvente adecuado. Ejemplos de solventes incluyen solventes de hidrocarburo halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, y lo similar; esteres, por ejemplo, acetato de etilo y lo similar; hidrocarburos aromáticos, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, y lo similar; acetonitrilo; etc. Ejemplos de agentes de oxidación incluyen perecidos, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, y ácido metacloroperbenzóico, ácido peracético, ácido permaléico, y lo similar. La cantidad de agente de oxidación es normalmente por lo menos de aproximadamente 1 mol, y preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 moles, por mol de compuesto (4).

La temperatura de reacción es normalmente de -100 a 50°C, preferiblemente de -40°C a temperatura ambiente, y más preferiblemente de - 40 a 0°C. El tiempo de reacción es normalmente de 15 minutos a 24 horas, preferiblemente de 30 minutos a 6 horas, y más preferiblemente de 30 minutos a 2 horas. El compuesto (1 b) se puede obtener mediante la desprotección de grupos hidroxi protegidos del compuesto (1a) por métodos de rutina. Cuando, por ejemplo, los grupos protegidos hidroxi son grupos alquilo inferior, la desprotección se puede realizar bajo condiciones de hidrólisis de rutina. Dicha hidrólisis es preferiblemente realizada en la presencia de una base o ácido (incluyendo ácido de Lewis) Un amplio intervalo de bases inorgánicas y orgánicas conocidas se pueden usar tal como una base. Bases inorgánicas preferibles son, por ejemplo, metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio, etc.); metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio, calcio, etc.); y sus hidróxidos, carbonatos y carbonatos ácidos. Bases orgánicas preferibles son, por ejemplo, trialquilaminas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.), picolina, y 1 ,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno. Un amplio intervalo de ácidos orgánicos e inorgánicos conocidos se pueden usar tal como un ácido. Ácidos orgánicos preferibles son ácidos grasos, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, y lo similar; y ácidos trihaloacéticos, por ejemplo, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, y lo similar. Ácidos inorgánicos preferibles son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, etc. Ejemplos de ácidos de Lewis incluyen complejo de éter de thfluoruro de boro, tribromuro de boro, cloruro de aluminio, cloruro férrico, etc. Cuando se usa un ácido trihaloacético o ácido de Lewis, la hidrólisis preferiblemente realiza en la presencia de un depurador catiónico (por ejemplo, anisol, fenol, etc.) La cantidad de base o ácido no está limitada mientras cumpla los requerimientos de hidrólisis. La temperatura de reacción es normalmente de -20 a 100°C, preferiblemente de 0 a 50°C, y más preferiblemente de 0°C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción es normalmente de 5 minutos a 24 horas, preferiblemente de 15 minutos a 6 horas, y más preferiblemente de 15 minutos a 3 horas. Cuando, por ejemplo, los grupos protectores hidroxi son grupos fenil-alquilo (inferior), la desprotección se puede realizar por una reducción catalítica de rutina. Catalizadores adecuados para dicha reducción catalítica son catalizadores de platino (por ejemplo, placa de platino, platino poroso, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino, alambre de platino, etc.), catalizadores de paladio (por ejemplo, paladio poroso, negro de paladio, óxido de paladio, paladio carbón, paladio/sulfato de bario, paladio/carbonato de bario, etc.), catalizadores de níquel (por ejemplo, níquel reducido, óxido de níquel, níquel Raney, etc.), catalizadores de cobalto (por ejemplo, cobalto reducido, cobalto Raney, etc.), catalizadores de hierro (por ejemplo, hierro reducido, etc.), y lo similar. Cuando se usa un catalizador de paladio carbón, la reducción catalítica prefepblemente se realiza en la presencia de bromuro de zinc. La cantidad de catalizador usada para la reducción catalítica no está limitada, y puede ser una cantidad de rutina. La temperatura de reacción es normalmente de 0 a 100°C, preferiblemente de 0 a 50°C, y más preferiblemente de la temperatura ambiente a 50°C. El tiempo de reacción es normalmente de 5 minutos a 24 horas, preferiblemente de 5 minutos a 3 horas, y más preferiblemente de 5 minutos a 1 hora.

ESQUEMA DE REACCIÓN 2 El compuesto (2) se hace reaccionar con oxicloruro de fósforo, y después se hidroliza para proporcionar el compuesto (1b).

La cantidad de oxicloruro de fósforo es normalmente de 1 mol a gran exceso, y preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol de compuesto (2). La reacción anterior se lleva a cabo en la presencia del compuesto básico en un solvente adecuado. Ejemplos de solventes para la reacción con oxicloruro de fósforo incluyen éteres, por ejemplo, dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima, diglima, y lo similar; solventes de hidrocarburo halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, y lo similar; esteres, por ejemplo, acetato de etilo y lo similar; hidrocarburos aromáticos, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, y lo similar; acetonitrilo; etc. Ejemplos de compuestos básicos incluyen carbonatos, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio, y lo similar; hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y lo similar; hidróxídos de metales alcalinotérreos, por ejemplo, hidróxido de calcio y lo similar; fosfonatos, por ejemplo fosfato de potasio, fosfato de sodio, y lo similar; bases orgánicas, por ejemplo, piridina, ¡midazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1 ,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), y lo similar; y sus mezclas. La cantidad de compuesto básico es normalmente por lo menos aproximadamente 3 moles, y preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 moles, por mol de compuesto (2). La temperatura de reacción es normalmente de -100 a 50°C, preferiblemente de -50°C a temperatura ambiente, y más prefepblemente de -30°C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción es normalmente de 15 minutos a 24 horas, preferiblemente de 30 minutos a 6 horas, y más preferiblemente de 1 a 3 horas. La hidrólisis se puede alcanzar mediante la adición de agua a la mezcla de reacción anterior o por la adición de la mezcla de reacción al agua. Debido a que esta normalmente es acompañada por la descomposición del reactivo en exceso y de este modo es generado calor, prefepblemente la hidrólisis es llevada a cabo con enfriamiento. Para completar la reacción, el calentamiento es preferiblemente llevado a cabo después de que la reacción inicial ha terminado. El tiempo de reacción es normalmente de 15 minutos a 24 horas, preferiblemente de 30 minutos a 6 horas, y más preferiblemente de 1 a 3 horas.

ESQUEMA DE REACCIÓN 3 en donde R1 es el mismo como anteriormente. El compuesto (2) se hace reaccionar con fosfito de difenilo, y después se hace reaccionar con un alcohol (R1OH) para proporcionar el compuesto (1 c). La cantidad de fosfito de difenilo es normalmente de 1 mol a gran exceso, y preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol de compuesto (2). La cantidad de alcohol (R1OH) es normalmente de 1 mol a gran exceso, y preferiblemente de 1 a 10 moles, por mol de compuesto (2). La reacción anterior se lleva a cabo en la presencia de compuesto básico en un solvente adecuado. Ejemplos de solventes incluyen éteres, por ejemplo, dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima, diglima, y lo similar; solventes de hidrocarburos halogenados, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, y lo similar; esteres, por ejemplo, acetato de etilo, y lo similar; hidrocarburos aromáticos, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, y lo similar; y acetonitrilo. Ejemplos de compuestos básicos incluyen carbonatos, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio, y lo similar; hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y lo similar; hidróxidos de metales alcalinotérreos, por ejemplo, hidróxido de calcio, y lo similar; fosfatos, por ejemplo, fosfato de potasio, fosfato de sodio, y lo similar; bases orgánicas, por ejemplo, piridina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimetilamína, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), y lo similar; y sus mezclas. La cantidad de compuesto básico es normalmente por lo menos de aproximadamente 1 mol, y preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 moles, por mol de compuesto (2). Solventes orgánicos también se pueden usar como solvente. La temperatura de reacción es normalmente de -100 a 50°C, preferiblemente de -50°C a temperatura ambiente, y más preferiblemente de -30°C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción es normalmente de 15 minutos a 24 horas, preferiblemente de 30 minutos a 6 horas, y más preferiblemente de 1 a 3 horas.

ESQUEMA DE REACCIÓN 4 en donde R1 es el mismo como anteriormente. La oxidación de fosfito se puede llevar a cabo usando de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes de agente de oxidación de ácido fosforoso, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C. Prefepblemente, la reacción se lleva a cabo usando de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% de agente de oxidación de ácido fosforoso en exceso de 0°C a temperatura ambiente. Un agente de oxidación de ácido fosforoso es un reactivo que oxida un fosfito a un fosfato. Sus ejemplos incluyen peróxidos, por ejemplo, peróxido de hidrógeno; ácido metacloroperbenzóico y lo similar; yodo en agua; bromo; tetróxido de nitrógeno; etc. Es preferible yodo en agua. La reacción anterior se lleva a cabo en un solvente adecuado. Ejemplos de solventes incluyen éteres, por ejemplo, dietiléter, dioxano, tetrahídrofurano, monoglima, diglima, y lo similar; solventes de hidrocarburo halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, y lo similar; esteres, por ejemplo, acetato de etilo y lo similar; hidrocarburos aromáticos, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, y lo similar; acetonitrilo; y piridina. La temperatura de reacción es normalmente de -100 a 50°C, preferiblemente de -50°C a temperatura ambiente, y más preferiblemente de -30°C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción es normalmente de 15 minutos a 24 horas, preferiblemente de 15 minutos a 6 horas, y más preferiblemente de 15 minutos a 3 horas.

ESQUEMA DE REACCIÓN 5 en donde R1 es el mismo como anteriormente; y R11 y R12 pueden ser lo mismo o diferente, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que porta opcionalmente grupo(s) hidroxi. Amina (R11R12NH) y tetracloruro de carbono se hacen reaccionar con diéster de ácido fosforoso (1c) para proporcionar fosforoamidita (1 e).

También se puede usar hipoclorito de sodio en lugar de tetracloruro de carbono. La cantidad de tetracloruro de carbono es normalmente de 1 mol a gran exceso, y preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol de compuesto (1c). La cantidad de amina (R11R12NH) es normalmente de 1 mol a gran exceso, y preferiblemente, de 1 a 10 moles, por mol de compuesto (1c). La reacción anterior se lleva a cabo en la presencia del compuesto básico en un solvente adecuado. Ejemplos de solventes incluyen éteres, por ejemplo, dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima, diglima, y lo similar; solventes de hidrocarburo halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, y lo similar; esteres, por ejemplo, acetato de etilo y lo similar; hidrocarburos aromáticos, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, y lo similar; acetonitrilo; etc. Ejemplos de compuestos básicos incluyen carbonatos, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio, y lo similar; hidróxidos de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y lo similar; hidróxidos de metales alcalinotérreos, por ejemplo, hidróxido de calcio y lo similar; fosfatos, por ejemplo, fosfato de potasio, fosfato de sodio, y lo similar; bases orgánicas, por ejemplo, piridina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), y lo similar; y sus mezclas. La cantidad de compuesto básico es normalmente por lo menos de aproximadamente 1 mol, y prefepblemente de aproximadamente 1 a 10 moles, por mol de compuesto (2). Solventes orgánicos también se pueden usar como solvente. La temperatura de reacción es normalmente de -100 a 50°C, preferiblemente de -50°C a temperatura ambiente, y más preferiblemente de -30°C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción es normalmente de 1 minuto a 24 horas, prefepblemente de 1 minuto a 6 horas, y más preferiblemente de 1 minuto a 3 horas.

ESQUEMA DE REACCIÓN 6 en donde R1 es el mismo como anteriormente. Se hace reaccionar diéster del ácido fosforoso (1c) con azufre para proporcionar diéster del ácido fosforotiónico (1f). La cantidad de azufre normalmente de 1 mol a gran exceso, y preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol de compuesto (1 c). La reacción anterior se lleva a cabo en la presencia de compuesto básico en un solvente adecuado. Ejemplos de solventes incluyen éteres, por ejemplo, dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima, diglima, y lo similar; solventes de hidrocarburo halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, y lo similar; esteres, por ejemplo, acetato de etilo y lo similar; hidrocarburos aromáticos, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, y lo similar; acetonitrilo; y piridina. Ejemplos de compuestos básicos incluyen carbonatos, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio, y lo similar; hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y lo similar; hidróxidos de metales alcalinotérreos, por ejemplo, hidróxido de calcio y lo similar; fosfatos, por ejemplo, fosfato de potasio, fosfato de sodio, y lo similar; hidruros de metales alcalinos, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, y lo similar; metales alcalinos, por ejemplo, potasio, sodio, y lo similar; amida de sodio; alcoholatos metálicos, por ejemplo, metilato de sodio, etilato de sodio, n-butóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, y lo similar; bases orgánicas, por ejemplo, piridína, imidazol, N- etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1 ,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), y lo similar; y sus mezclas. La cantidad de compuesto básico es normalmente de por lo menos aproximadamente 1 mol, y preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 moles, por mol de compuesto (2). Solventes orgánicos también se pueden usar como solvente. La temperatura de reacción es normalmente de -100 a 50°C, preferiblemente de -50°C a temperatura ambiente, y más preferiblemente de -30°C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción es normalmente de 15 minutos a 24 horas, preferiblemente de 30 minutos a 6 horas, y más preferiblemente de 1 a 3 horas.

ESQUEMA DE REACCIÓN 7 en donde R1 es un grupo protector hidroxi. El grupo protector de compuesto (1g), el cual es un compuesto (1f) obtenido mediante el esquema de reacción 6 en donde R1 es un grupo protector hidroxi, se remueve para proporcionar el compuesto (1 h). Cuando R1 es un grupo cianoetilo, el grupo protector se puede remover al usar un compuesto básico. La reacción anterior se lleva a cabo en la presencia del compuesto básico en un solvente adecuado. Ejemplos de solventes incluyen agua, alcoholes, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, y lo similar; éteres, por ejemplo, dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima, diglima, y lo similar; solventes de hidrocarburo halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, y lo similar; esteres, por ejemplo, acetato de etilo y lo similar; hidrocarburos aromáticos, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, y lo similar; solventes polares apróticos, por ejemplo, dimetilformamida (DMF), dimetiisulfóxido (DMSO), y lo similar; cetonas, por ejemplo, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, y lo similar; acetonitrilo; y sus mezclas. Ejemplos de compuestos básicos incluyen carbonatos, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio, y lo similar; hidróxidos de metales alcalinos; por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y lo similar; hidróxidos de metales alcalinotérreos, por ejemplo, hidróxido de calcio y lo similar; fosfatos, por ejemplo, fosfato de potasio, fosfato de sodio, y lo similar; hidruros de metales alcalinos, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, y lo similar; metales alcalinos, por ejemplo, potasio, sodio, y lo similar; amida de sodio; alcoholatos metálicos, por ejemplo, metilato de sodio, etilato de sodio, n-butóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, y lo similar; bases orgánicas, por ejemplo, piridina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetílanilina, N-metilmorfolina, 1 ,5-díazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1 ,8-diazabicíclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), y lo similar; y sus mezclas. La cantidad de compuesto básico es normalmente por lo menos de aproximadamente 1 mol, y preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 moles, por mol de compuesto (2). Solventes orgánicos también se pueden usar como solvente. La temperatura de reacción es normalmente de -100 a 50°C, prefepblemente de -50°C a temperatura ambiente, y más preferiblemente de -30°C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción es normalmente de 15 minutos a 24 horas, preferiblemente de 30 minutos a 6 horas, y más preferiblemente de 1 a 3 horas. Compuestos (2), (3), (4), (1a), (1 b), (1c), (1d), (1 e), (1f), (1g) y (1 h) en los esquemas de reacción anteriores pueden ser sus sales adecuadas. Ejemplos de dichas sales adecuadas incluyen los mismos grupos de sales como con el compuesto (1 ). Compuestos obtenidos de acuerdo con los esquemas de reacción anteriores se pueden aislar y purificar de la mezcla de reacción por maneras convencionales, por ejemplo, después del enfriamiento de la mezcla de reacción, el aislamiento del producto de reacción crudo mediante filtración, concentración, extracción o procedimientos de aislamiento similares, y después purificación del resultante mediante cromatografía de columna, recristalización o procedimientos de purificación de rutina similares. Compuestos representados por la fórmula general (I) de la presente invención incluyen estereoisómeros, isómeros ópticos, y solvatos (hidratos, etanolatos, etc.) de los mismos. Ejemplos de sales de compuestos representados por la fórmula general (1 ) de la presente invención incluyen sales farmacéuticamente aceptables por ejemplo, sales metálicas, por ejemplo, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio, sales de potasio, etc.), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio, sales de magnesio, etc.) y lo similar; sales de amonio; sales básicas orgánicas (por ejemplo, sales de trimetilamina, sales de trietilamina, sales de piridina, sales de picolina, sales de diciclohexilamina, sales etilendiamina, sales N,N'-dibenciletilendiamina, sales tris(hidroximetil)aminometano, sales etanolamina, etc.); etc. Entre estos, sales de metales alcalinos son preferibles, y sales de sodio son más preferibles. Dichas sales se pueden formar fácilmente mediante aplicación, al compuesto de la presente invención, de compuesto básico farmacéuticamente aceptable correspondiente. Ejemplos de compuestos básicos aplicables incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato ácido de potasio, etc. El compuesto de la presente invención tiene, por ejemplo, antagonismo de vasopresina, actividad de vasodilatación, actividad hipotensora, actividad para inhibir la liberación de sacarina en hígado, actividad inhibidora de crecimiento celular mesangial, actividad acuarética, y actividad inhibidora de agregación de plaqueta. El compuesto es útil como un vasodilatador, hipotensor, agente acuarético, e inhibidor de agregación de plaqueta, y es efectivo en la prevención y tratamiento de hipertensión, edema (por ejemplo, edema cardiaco, edema hepático, edema renal, edema cerebral), dropsia abdominal, deficiencia cardiaca (por ejemplo, deficiencia cardiaca severa), disfunción renal, síndrome de secreción inapropiada de vasopresina (SIADH), cirrosis hepática, hiponatremia, hipocalemia, diabetes, insuficiencia circulatoria, enfermedad del riñon policístico (PKD), infarto cerebral, infarto de miocardio, y lo similar. Cuando se administran al cuerpo humano como una medicina, el compuesto de la presente invención se puede usar simultáneamente o separadamente con otros antagonistas de vasopresina, inhibidores de ACE, agentes de ß-bloqueo, agentes acuaréticos, antagonistas de angiotensina II (ARB), digoxina, y/o fármacos farmacéuticos similares. El compuesto de la presente invención es normalmente usado en la forma de una composición farmacéutica general. Dicha composición farmacéutica se puede preparar por un método convencional usando diluyentes y/o excipientes que son usados comúnmente, por ejemplo, sustancia de relleno, expansores, aglutinantes, humectantes, desintegradores, agentes tensioactivos, lubricantes, etc. La forma de la composición farmacéutica que contiene el compuesto de la presente invención se puede seleccionar adecuadamente dependiendo del propósito del tratamiento. Puede estar en la forma de, por ejemplo, una tableta, pildora, polvo, solución, suspensión, emulsión, cápsula, supositorio, ungüento o granulos. Una composición de solución acuosa, por ejemplo, inyección, instilación, y lo similar es preferible particularmente. Cuando, por ejemplo, la preparación de una inyección al usar el compuesto de la presente invención, tal como inyección preferiblemente se formula en una solución, emulsión, o suspensión que se ha esterilizado, y es isotónica con sangre. Para la preparación de una solución, emulsión o suspensión usando el compuesto de la presente invención, cualquiera de los diluyentes empleados comúnmente en este campo se pueden usar. Ejemplos de dichos diluyentes incluyen agua, soluciones acuosas de ácido láctico, alcohol etílico, propilenglicol, alcohol isostearilico etoxilado, alcohol isostearílico polioxilado, y esteres del ácido graso de polioxietileno sorbitan. Además, en este caso, cloruro de sodio, glucosa, manitol, glicerol y agentes de isotonización similares en cantidades suficientes para preparar una solución isotónica se pueden mezclar en la composición farmacéutica. Ajustadores de pH ordinarios, solubilizadores, reguladores de pH, agentes sedantes y lo similar también se pueden añadir. Una inyección que contiene el compuesto de la presente invención se puede preparar por un método convencional, usando un compuesto representado por la fórmula general (1 ) o su sal farmacéuticamente aceptable, junto con un regulador de pH, agente de isotonización, solvente para inyección, y, si es necesario, ajustador de pH.

Ejemplos de reguladores de pH incluyen carbonatos, boratos, fosfatos, citratos, tris(hidroximetil)aminometano, malatos, y tartratos. También es posible usar de manera individual un ácido o base que forman un regulador de pH. Ejemplos de ajustadores de pH incluyen compuestos básicos, por ejemplo, hidróxido de sodio y lo similar; ácidos, por ejemplo, ácido clorhídrico y lo similar. Además, colorantes, preservativos, fragancias, saborizantes, edulcorantes, y lo similar, así como otras medicinas, también se pueden mezclar en la composición farmacéutica, como sea necesario. El contenido del compuesto representado por la fórmula general (1 ) de la presente invención o su sal en la composición farmacéutica no están limitadas, y se pueden seleccionar adecuadamente de un amplio intervalo. El contenido es normalmente de 0.01 a 70% en peso de la composición farmacéutica. El método para la administración de una composición farmacéutica no está limitado, y se puede administrar por un método adecuado dependiendo de la forma de la composición farmacéutica; la edad del paciente, género, etc.; el grado de los síntomas del paciente; y lo similar. Por ejemplo, tabletas, pildoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, granulos y cápsulas se pueden administrar oralmente. Las inyecciones se pueden administrar por inyección intravenosa, sola o como una mezcla con glucosa, aminoácido y/o surtidores ordinarios similares. Las inyecciones también se pueden proporcionar solas mediante administración intramuscular, intracutánea, subcutánea o intraperitoneal, como sea necesario. La dosis de la composición farmacéutica de la presente invención se puede seleccionar dependiendo del uso, la edad del paciente, género, etc.; el grado de la enfermedad; y lo similar. La dosis es normalmente tal que compuesto representado por la fórmula general (1 ), que es un ingrediente efectivo, se administra en una cantidad de 0.001 a 100 mg, y preferiblemente de 0.001 a 50 mg, por 1 kg del peso del cuerpo por día en una o más administraciones. Las varias dosis con varias condiciones. Una dosis más pequeña que el intervalo anterior puede ser suficiente, mientras una dosis más grande que el intervalo anterior puede ser necesaria. Las patentes, solicitudes de patente, y documentos citados aquí se incorporan para referencia.

Efecto de la invención El compuesto (1 ) de la presente invención o su sal tiene remarcablemente excelente solubilidad en agua, excelente capacidad de absorción, etc. El compuesto (1 b) en particular o su sal tiene remarcablemente excelente solubilidad en agua, excelente capacidad de absorción, etc. Cuando se administran en un cuerpo humano, el compuesto (1 ) de la presente invención o su sal, el compuesto (1 b) o su sal en particular, permiten la fácil generación de tolvaptan de ingrediente activo. Además, el compuesto (1 ) de la presente invención o su sal se puede cristalizar fácilmente y es excelente en operabilidad. Además, el compuesto (1 ) de la presente invención o su sal tiene excelente estabilidad química. El compuesto (1a) de la presente invención se puede usar adecuadamente como un material de inicio para la producción del compuesto (1 b). El uso del compuesto (1 ) de la presente invención o su sal permite a las composiciones ser provistas en varias formas que expresan eficacia de fármaco igual a tolvaptan, que es un fármaco efectivo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una gráfica que muestra el cambio en concentración en suero de tolvaptan en ratas hembra después de la administración rápida a la vena de la cola de una solución de compuesto (1 b) en una dosis tal que 1 mg de tolvaptan se produce por kg de peso del cuerpo. La figura 2 es una gráfica que muestra el cambio en concentración en suero de tolvaptan en ratas hembra después de la administración oral de una solución de compuesto (1 b) en una dosis tal que 1 mg de tolvaptan se produce por kg de peso del cuerpo.

MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCIÓN Ejemplos, ejemplos de prueba y ejemplos de preparación se proporcionan posteriormente para ilustrar la presente invención en detalle adicional, pero el alcance de la invención no se limita a estos ejemplos.

EJEMPLO 1 Una cantidad de 1.0 g de tolvaptan (compuesto (2)) y 460 mg de 1 H-tetrazol se disuelven en 30 ml de cloruro de metileno, y 1.2 g de diisopropilfosforamidita de dibencilo se añade gota a gota a esta solución a temperatura ambiente con agitación. La mezcla después de agita durante 2 horas a la misma temperatura.

La mezcla de reacción obtenida se enfría a -40°C, y 6 ml de solución de cloruro de metileno de 920 mg de ácido metacloroperbenzóico se añaden gota a gota a esto. La mezcla después se agita a la misma temperatura durante 30 minutos, y a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lava con una solución acuosa de tiosulfato de sodio y bicarbonato de sodio saturado acuoso, y después se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla de reacción obtenida se filtra y se concentra, y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 1 :1 ) para proporcionar 1.5 g de compuesto amorfo (1a-1 ) (rendimiento 97.2%). RMN (DMSO-d6, 100°C) d ppm; 9.86 (1 H, br s) , 7.56 (1 H, s) , 7.50- 7.10 (17H, m), 7.00-6.80 (2H, m) , 5.60-5.50 (1 H, m) , 5.15-5.00 (4H, m) , 5.00-2.75 (2H, m) , 2.36 (3H, s) , 2.34 (3H, s) , 2.10-1.70 (4H, m).

EJEMPLO 2 Una cantidad de 4.5 g de tolvaptan (compuesto (2)) y 2.2 g de 1 H-tetrazol se disuelven en 120 ml de cloruro de metileno, y una solución de 4.0 g de diisopropilfosforamidita de di t-butilo disuelta en 10 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota a esta solución con enfriamiento con hielo y agitación. La mezcla después se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción obtenida se enfria a -40°C, y 20 ml de solución de cloruro de metileno de 4.0 g de ácido metacloroperbenzóico se añaden gota a gota a esto. La mezcla después se agita a la misma temperatura durante 30 minutos y a 0°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se lava con una solución acuosa de tiosulfato de sodio y bicarbonato de sodio acuoso saturado, y después se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla de reacción obtenida se filtra y se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 1 :1) para proporcionar 3.0 g de compuesto amorfo (1 a-2) (rendimiento 46.7%). RMN (DMSO-d6) d 10.50-10.20 (1 H, m), 8.00-6.50 (10H, m), 5.55- 5.20 (1 H, m), 4.90-4.50 (1 H, m), 2.85-2.60 (1 H, m), 2.40-2.20 (6H, m), 2.20-1.60 (4H, m) , 1.60-1.30 (18H, m).

EJEMPLO 3 Una cantidad de 5.3 g de compuesto (1 a-1 ) se disuelve en 100 ml de etanol, y, usando 2 g de paladio-carbono al 5% como un catalizador, la solución se somete a reducción catalítica a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 10 minutos. El catalizador se remueve de la solución mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentra (4.2 g). El residuo obtenido se cristaliza a partir de metanol/agua. Los cristales se colectan mediante filtración y después se secan bajo presión reducida (pentóxido de difósforo) para proporcionar 3.5 g de compuesto en polvo color blanco (1 b) (rendimiento 88.5%). Punto de fusión: 150 a 152°C. RMN (DMSO-d6-D20, 100°C) d ppm; 7.50-6.70 (10H, m) , 5.50-5.40 (1 H, m) , 5.00-2.50 (2H, m), 2.37 (6H, s) , 2.40-1.50 (4H, m).

EJEMPLO 4 Una cantidad de 3.0 g de compuesto (1a-2) se disuelve en 100 ml de cloruro de metileno, y una solución de 10 ml de ácido trifluoracético se disuelve en 5 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota a esta solución con enfriamiento con hielo y agitación. La mezcla después se agita a la misma temperatura durante 2 horas. El solvente se remueve de la solución. El residuo obtenido se disuelve nuevamente en cloruro de metileno, y después se concentra. El residuo obtenido se cristaliza a partir de metanol/agua. Los cristales se colectan mediante filtración y después se secan bajo presión reducida (pentóxido de difósforo) para proporcionar 1.9 g de compuesto en polvo blanco (1 b) (rendimiento 76.8%).

EJEMPLO 5 Una cantidad de 240 ml de 1 ,2-dimetoxietano (DME) y 84 ml de trietilamina (0.60 mol, 9 equivalentes) se añaden a 30 g (66 mmol) de tolvaptan (compuesto (2)), y la mezcla se enfría bajo una corriente de nitrógeno a -15°C. Una cantidad de 19 ml (0.20 mol, 3 equivalentes) de oxicloruro de fósforo (POCI3) se añade gota a gota a la mezcla obtenida a una temperatura interna de no más de -12°C, y la agitación se realiza a -12°C durante 2 horas. Una cantidad de 200 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 5N se añade a 1 kg de hielo triturado, y la mezcla de reacción anterior se añade en porciones pequeñas a esto con agitación. A la mezcla obtenida se añaden 500 ml de tolueno. La mezcla se calienta a 50°C y después se separa en una capa acuosa y una capa de tolueno. Una cantidad de 500 ml de tolueno se añade nuevamente a la capa acuosa, la agitación se realiza a 50°C, y la mezcla después se separa en una capa acuosa y una capa de tolueno. La capa acuosa se enfría a 10°C, 80 ml de ácido clorhídrico 6N se añaden a esto, y la extracción se realiza con 500 ml de acetato de etilo dos veces. El extracto se seca sobre sulfato de sodio y se filtra, y el filtrado se concentra. El concentrado se seca bajo presión reducida a temperatura ambiente para proporcionar 34 g del compuesto amorfo (1 b). Rendimiento: 97%.

EJEMPLO 6 Producción de sal de calcio del compuesto (1b) (1 ) Una cantidad de 2.6 g (5.0 mmol) de compuesto (1 b) se disuelve en 25 ml de alcohol isopropílico, y 2.2 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 5N se añaden a esto a temperatura ambiente. La mezcla obtenida se concentra bajo presión reducida. Al residuo se añaden 30 ml de agua para disolver el contenido sólido, y una solución acuosa de 0.61 g (5.5 mol) de cloruro de calcio después se añade a esto. Los sólidos precipitados se colectan mediante filtración, se lavan con agua, y se secan con aire caliente a 60°C para proporcionar 2.2 g de sal de calcio en polvo color blanco de compuesto (1 b).

Rendimiento: 78% 1H RMN (DMSO-d6, 100°C) d ppm; 1.3-2.4 (10H, m), 2.8-4.5 (2H, m), 5.2-5.8 (1 H, m), 6.4-8.1 (10H, m), 9.0-10.2 (1 H, m). (2) Una cantidad de 280 mg (0.53 mmol) de compuesto (1 b) se disuelve en una solución mezclada de 2 ml de metanol y 1 ml de agua, y 43 mg (0.58 mmol) de hidróxido de calcio después se añaden a esto. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Los sólidos precipitados se colectan mediante filtración. El material filtrado se suspende en metanol, se agita con calentamiento, y después de filtra en caliente. El filtrado se concentra, y el residuo se recristaliza a partir de metanol para proporcionar 75.4 mg de sal de calcio en polvo color blanco del compuesto (1b). Rendimiento: 25% Punto de fusión: 263 a 265°C.

EJEMPLO 7 Producción de sal de magnesio del compuesto (1b) (1 ) Una cantidad de 1.0 g (1.9 mmol) de compuesto (1 b) se disuelve en 15 ml de metanol, y 0.76 ml de solución acuosa de hidróxido de sólido 5N se añaden a esto. La mezcla se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 10 ml de metanol, y 3 ml de solución de metanol de 0.18 g de cloruro de magnesio se añaden a la solución obtenida a temperatura ambiente. La materia ¡nsoluble precipitada (NaCI) se remueve mediante filtración, y el filtrado se concentra. Al residuo se añaden 10 ml de agua, y la agitación se realiza con calentamiento. La mezcla después de la agitación se deja enfriar a temperatura ambiente. La materia insoluble después se colecta mediante filtración, se lava con agua, se seca bajo presión reducida a 60°C para proporcionar 400 mg de sal de magnesio en polvo color blanco de compuesto (1b). Rendimiento: 38% 1H RMN (DMSO-de, 100°C) d 1.4-2.4 (10H, m), 2.8-4.5 (2H, m), .3-5.5 (1 H, m), 6.4-7.8 (10H, m), 9.7 (1 H, br). (2) Una cantidad de 282 mg (0.53 mmol) de compuesto (1 b) se disuelve en 2 ml de metanol, y 41 mg (0.70 mmol) de etóxido de magnesio se añaden a esto con enfriamiento con hielo. A la mezcla obtenida se añade adicionalmente 2 ml de etanol y una suspensión acuosa (0.5 ml) de 36 mg (0.58 mmol) de hidróxido de magnesio, y la agitación se realiza a temperatura ambiente durante 1 hora. La materia insoluble se remueve mediante filtración, y le filtrado se deja reposar toda la noche. Los sólidos precipitados se colectan mediante filtración y después se secan bajo presión reducida para proporcionar 24.9 mg de sal de magnesio en polvo color blanco de compuesto (1 b). Rendimiento: 11 % Punto de fusión: 250 a 252°C.

EJEMPLO 8 Producción de sal monosódica del compuesto (1 b) Una cantidad de 0.5 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y 1 ml de agua se añaden a una solución de metanol (2 ml) de 266 mg (0.5 mmol) de compuesto (1 b) con enfriamiento con hielo, y la solución obtenida se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se recristaliza a partir de metanol-agua para proporcionar 45.2 mg de sal monosódica en polvo color blanco de compuesto (1 b). Rendimiento: 16% Punto de fusión: 235 a 238°C.

EJEMPLO 9 Producción de sal disódica de un compuesto (1b) Una cantidad de 1.0 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio se añade a una solución de metanol (2 ml) de 276 mg (0.52 mmol) de compuesto (1 b) con enfriamiento con hielo, y la mezcla obtenida se agita durante 5 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se recristaliza a partir de acetona-agua para proporcionar 221 mg de sal disódica en polvo de color blanco del compuesto (1 b). Rendimiento: 73% Punto de fusión: 250 a 252°C.

EJEMPLO 10 Producción de sal diamonio del compuesto (1b) Una cantidad de 1.0 ml de solución acuosa de amoniaco al 25% se añade a solución de metanol (2 ml) de 271 mg (0.51 mmol) del compuesto (1 b) con enfriamiento con hielo, y la mezcla obtenida se agita durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se recristaliza de metanol-agua para proporcionar 104 mg de sal diamonio en polvo color blanco del compuesto (1 b). Rendimiento: 36%. Punto de fusión: 195 a 198°C.

EJEMPLO 11 Producción de sal monopotásica de compuesto (1b) Se a a e una can a e . m e souc n acuosa de hidróxido de potasio 1N a una solución de metanol (2 ml) de 276 mg (0.52 mmol) del compuesto (1b) con enfriamiento con hielo, y la mezcla obtenida se agita durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se recristaliza de alcohol isopropílico para dar 110.6 mg de sal monopotásica en polvo blanco del compuesto (1b). Rendimiento: 37% Punto de fusión: 200 a 203°C.

EJEMPLO 12 Producción de sal dipotásica del compuesto (1b) Se añade una cantidad de 1.0 ml de solución acuosa de hidróxido de potasio 1 N a una solución de metanol (2 ml) de 276 mg (0.52 mmol) del compuesto (1 b) con enfriamiento con hielo, y la mezcla obtenida se agita durante 5 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y se añade dietil éter al residuo. La materia insoluble se colecta mediante filtración y entonces se seca para dar 273.9 mg de sal dipotásica en polvo color blanco del compuesto (1 b). Rendimiento: 86% Punto de fusión: 255 a 265°C (descomposición).

EJEMPLO 13 Producción de la sal de zinc del compuesto (1 b) Se disuelve una cantidad de 1.0 ml (1.9 mmol) del compuesto (1 b) en 15 ml de metanol, y 0.76 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 5N se añaden a esta solución. La mezcla se concentra bajo presión reducida.

El residuo obtenido se disuelve en 10 ml de metanol, y 3 ml de solución de metanol de 259 mg de cloruro de zinc se añaden a esto a temperatura ambiente. Se remueve la materia insoluble precipitada (NaCI) mediante filtración, y el filtrado se concentra. Al residuo obtenido se añaden 10 ml de agua, y la agitación se realiza con calentamiento. La mezcla entonces se deja enfriar a temperatura ambiente. La materia insoluble se colecta por filtración, se lava con agua, y se seca bajo presión reducida a 60°C para proveer 900 mg de sal de zinc en polvo de color blanco del compuesto (1 b). Rendimiento: 80% Punto de fusión: 235 a 239°C (descomposición) 1H-RMN (DMSO-de, 100°C) d ppm: 1.3-2.4 (10H, m), 2.8-4.5 (2H, m), 5.3-5.7 (1 H, m), 6.6-7.7 (10H, m), 9.7 (1 H, br).

EJEMPLO 14 Producción de sal etilendiamina del compuesto (1 b) Una cantidad de 0.074 ml (1.1 mmol) de etilendiamina se añade a una solución de etanol (10 ml) de 600 mg (1.1 mmol) de compuesto (1 b). La mezcla de reacción obtenida se concentra bajo presión reducida, y el residuo se recristaliza de alcohol isopropílico para dar 250 mg de sal etilendiamina en polvo de color blanco del compuesto (1 b). 1H-RMN (DMSO-d6, 100°C) d ppm: 1.5-2.0 (3H, m), 2.1-2.4 (7H, m), 2.77 (4H, s), 2.8-4.3 (2H, m), 5.3-5.5 (1 H, m), 6.6-6.9 (1 H, m), 6.9-7.2 (2H, m), 7.2-7.5 (5H, m), 7.58 (2H, d, J = 7.6 Hz), 9.80 (1 H, br).

EJEMPLO 15 Producción de sal dietanolamina del compuesto (1b) Se añade una cantidad de 0.14 ml (2.3 mmol) de etanolamina a una solución de alcohol isopropílico (6 ml) de 600 mg (1.1 mmol) de compuesto (1 b). Se añade una cantidad de 6 ml de alcohol isopropílico a la mezcla obtenida, se realiza disolución con calentamiento, y la recristalización de alcohol isopropílico proporciona 280 mg de sal de dietanolamina en polvo de color blanco de compuesto (1 b). H-RMN (DMSO-d6, 100°C) d ppm: 1.4-2.0 (3H, m), 2.2-2.5 (7H, m), 2.75 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.52 (4H, t, J = 5.5 Hz), 2.8-4.3 (2H, m), 5.3-5.5 (1 H, m), 6.7-6.9 (1 H, m), 6.9-7.2 (2H, m), 7.2-7.4 (4H, m), 7.42 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.57 (2H, d, J = 6.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 7.6 Hz), 9.80 (1 H, br).

EJEMPLO 16 Se añade una cantidad de 1.3 ml (6.6 mmol) de fosfito de difenilo a una solución de piridina (10 ml) de 1.0 g (2.2 mmol) de tolvaptan (compuesto (2)) con enfriamiento con hielo. La mezcla obtenida se agita a 0°C durante 30 minutos, y entonces a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añaden 0.58 ml de etanol, y se lleva a cabo la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mezcla se añade ácido clorhídrico 1 N, y la extracción se realiza con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con una solución de carbonato ácido de sodio acuosa saturada, se seca sobre sulfato de sodio, y entonces se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 27 : 73 ? 0 : 100). El producto purificado se concentra bajo presión reducida, y el residuo sé disuelve en un solvente mezclado de 10 ml de acetonitrilo y 10 ml de agua y entonces se seca por congelamiento para dar 450 mg de compuesto objetivo sólido amorfo blanco.

Rendimiento: 38% 1H-RMN (tolueno-da, 100°C) d ppm: 1.0-1.1 (3H, m), 1.4-1.9 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.0-4.0 (2H, m), 3.7-4.1 (2H, m), 5.5 (0.5H, d, J = 4.8 Hz), 6.4-7.5 (10H, m), 7.8 (0.5H, d, J = 8.6 Hz).

EJEMPLO 17 Se añade una solución de piridina (50 ml) de 10.0 g (22 mmol) de tolvaptan (compuesto (2)) con enfriamiento con hielo, y 13 ml (66 mmol) de fosfito de difenilo se añaden lentamente a esto bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mezcla se añaden 4.5 ml de metanol, y la agitación se realiza a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción obtenida se añade con enfriamiento con hielo a 325 ml de ácido clorhídrico 2N, y la extracción se realiza con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio, y entonces se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo : metanol = 100 : 0 -> 93 : 7). El producto purificado se concentra bajo presión reducida para proporcionar 10.5 g de compuesto objetivo sólido amorfo blanco. Rendimiento: 91% 1H-RMN (tolueno-d8, 100°C) d ppm: 1.5-2.0 (4H, m), 2.41 (3H, m), 2.49 (3H, s), 3.0-4.2 (2H, m), 5.5 (0.5H, d, J = 4.8 Hz), 5.5-5.8 (1 H, m), 6.6 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 6.7-6.9 (1 H, m), 6.9-7.2 (6H, m) 7.3-7.5 (2H, m), 7.81 , 7.84 (0.5H, d, J = 8.1 Hz).

EJEMPLO 18 Una cantidad de 0.1 ml de agua y 254 mg (1.0 mmol) de yodo se añade a una solución de piridína (5 ml) de 500 mg (0.95 mmol) del compuesto del ejemplo 17, y la mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mezcla se añaden 2 ml de trietilamina, y se concentra bajo presión reducida. Se añade una cantidad de 20 ml de tolueno al residuo, y se realiza una concentración bajo presión reducida. Se añade agua al residuo, y se lleva a cabo un lavado con un solvente mezclado de acetato de etilo y dietil éter. A la capa acuosa se añade ácido clorhídrico 1 N, y la extracción se realiza con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de sodio y después se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía de columna de gel de sílice (diclorometano : metanol = 90 : 10 - 50 : 50). El producto purificado se concentra bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en 30 ml de agua. La solución obtenida se filtra a través de celite, y el filtrado se seca por congelamiento para dar 140 mg de compuesto objetivo sólido amorfo blanco. 1H-RMN (tolueno-de, 100°C) d ppm: 1.4-2.0 (4H, m), 2.33 (3H, m), 2.34 (3H, s), 2.5-4.5 (5H, m), 5.4-5.7 (2H, m), 6.5 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.7 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.8-7.2 (5H, m), 7.2-7.4 (2H, m), 7.55 (1 H, s).

EJEMPLO 19 Se añade una cantidad de 64 mg (1.0 mg) de azufre a una solución de piridina (5 ml) de 500 mg (0.9 mmol) del compuesto del ejemplo 17, y la mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. A esta mezcla se añade 1 ml de trietilamina, y se lleva a cabo una concentración bajo presión reducida. Se añade una cantidad de 10 ml de tolueno al residuo obtenido, y se lleva a cabo una concentración bajo presión reducida. Se añade agua al residuo para disolución, y filtración se realiza usando celite. Al filtrado se añade ácido clorhídrico 1 N, y una extracción se lleva a cabo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de sodio y después se filtra, y el filtrado se concentra. Se añade agua al residuo obtenido, y la materia insoluble se recolecta mediante filtración y después se seca para dar 300 mg de compuesto objetivo sólido amorfo blanco. 1H-RMN (tolueno-d8, 100°C) d ppm: 1.1-2.0 (4H, m), 2.2-2.5 (6H, m), 3.5 (3H, dd, J = 13.9, 14.9 Hz), 2.5-5.0 (2H, m), 3.5-5.7 (1 H, m), 6.4-7.5 (10H, m).

EJEMPLO 20 Una cantidad de 0.5 ml de agua, 0.5 ml de tetracloruro de carbono, 0.5 ml de trietilamina, y 0.072 ml (1.2 mmol) de etanolamina se añaden a una solución de acetonitrilo (5 ml) de 500 mg (0.95 mmol) del compuesto del ejemplo 17, y la mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Agua se añade a esta mezcla, y la extracción se realiza con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio, y después se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía de columna gel de sílice (acetato de etilo : metanol = 100 : 0 -> 80 : 20). El producto purificado se concentra bajo presión reducida para proporcionar 540 mg de compuesto objetivo sólido amorfo blanco. 1H-RMN (DMSO-dß, 100°C) d ppm: 1.6-2.3 (4H, m), 2.36 (6H, s), 2.7-3.1 (2H, m), 2.5-4.5 (2H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.65 (3H, dd, J = 9.6, 11.2 Hz), 4.0-4.3 (1 H, m), 4.4-4.8 (1 H, m), 5.3-5.7 (1 H, m), 6.7-7.1 (2H, m), 7.1-7.5 (5H, m), 7.57 (1 H, s), 9.76 (1 H, s).

EJEMPLO 21 Una cantidad de 0.5 ml de agua, 0.5 ml de tetracloruro de carbono, 0.5 ml de trietilamina, y 0.119 ml (1.2 mmol) de metilamina (solución de metanol 40%) se añaden a una solución de acetonitrilo (5 ml) de 500 mg (0.95 mmol) del compuesto del ejemplo 17, y la mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Agua se añade a esta mezcla, y se realiza una extracción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio, y después se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo : metanol = 94 : 6 ? 85 : 15). El producto purificado se concentra bajo presión reducida para proporcionar 250 mg de compuesto objetivo sólido amorfo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 100°C) d ppm: 1.7-2.3 (4H, m), 2.37 (6H, s), 2.4-2.6 (3H, m), 2.8-4.3 (2H, m), 3.63 (3H, t, J = 10.7 Hz), 4.4-4.8 (1 H, m), 5.3-5.6 (1 H, m), 6.6-7.1 (2H, m), 7.1-7.5 (5H, m), 7.58 (1 H, s), 9.81 (1 H, s).

EJEMPLO 22 Una cantidad de 0.5 ml de agua, 0.5 ml de tetracloruro de carbono, 0.5 ml de trietilamina, y 0.115 ml (1.2 mmol) de dietanolamina se añaden a una solución de acetonitrilo (5 ml) de 500 mg (0.95 mmol) del compuesto del ejemplo 17, y la mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añade agua a esta mezcla, y una extracción se realiza con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio, y después se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo : metanol = 88 : 12 ? 70 : 30).

El producto purificado se concentra bajo presión reducida, y el residuo se recristaliza de metanol que contiene agua para proporcionar 250 mg de compuesto objetivo en polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 100°C) d ppm: 1.6-2.2 (4H, m), 2.37 (6H, s), 3.0-3.2 (4H, m), 3.5-3.7 (7H, m), 2.8-4.3 (2H, m), 4.1-4.4 (1 H, m), 5.3-5.7 (1 H, m), 6.7-7.1 (2H, m), 7.1-7.5 (7H, m), 7.5-7.7 (1 H, m), 9.80 (1 H, br).

EJEMPLO 23 Una cantidad de 3.8 mg (20 mmol) de fosfito de difenilo se añade a una solución de piridina (10 ml) de 3.0 g (6.7 mmol) de tolvaptan (compuesto (2)), y la mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mezcla se añaden 2 ml de agua, y agitación se realiza a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción obtenida se concentra bajo presión reducida, se añade ácido clorhídrico 1 N al residuo, y se lleva a cabo una extracción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con solución salina saturada dos veces, se seca sobre sulfato de sodio, y entonces se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo obtenido se purifica por medio de cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo : metanol = 100 : 0 ? 50 : 50). El producto purificado se concentra bajo presión. El residuo se disuelve en agua, y la materia insoluble que precipita al añadir ácido clorhídrico 1 N se recolecta mediante filtración y entonces se seca para dar 0.83 g de compuesto objetivo en polvo blanco. Rendimiento: 24% 1H-RMN (DMSO-de, 100°C) d ppm: 1.7-2.2 (4H, m), 2.35 (3H, s), .36 (3H, s), 2.8-4.3 (2H, m), 5.4-5.6 (1 H, m), 5.8 (0.5 H, br), 6.7-7.4 (8H, m), .47 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.55 (1 H, s), 9.79 (1 H, br).

EJEMPLO 24 Una cantidad de 2.9 ml de tricloruro fosforoso se añade bajo una corriente de nitrógeno a tetrahidrofurano (THF) (29 ml). La mezcla obtenida se enfría con hielo, y 6.1 ml (44 mmol) de trietilamina se añaden a esto. Esta mezcla se enfría en un baño de hielo-metanol. Una solución de THF (120 ml) de 10.0 g (22 mmol) de tolvaptan (compuesto (2)) entonces se añade gota a gota a esto a una temperatura interna de no más de -10°C, y se lleva a cabo agitación a la misma temperatura durante 2 horas. Una cantidad de 130 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N se añade a gotas a la mezcla de reacción obtenida a una temperatura interna de no más de 0°C, 200 ml de agua se añade a esto adicionalmente, y se realiza un lavado con tolueno dos veces. La solución acuosa obtenida se enfría en un baño hielo-metanol, HCl 1 N se añade a gotas a esto a una temperatura interna de no más de 0°C, y se realiza una extracción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de sodio y después se filtra, y el filtrado se concentra para proporcionar 6.8 g de compuesto objetivo sólido amorfo blanco. Rendimiento: 60%.

EJEMPLO 25 Una cantidad de 3.8 ml (20 mmol) de fosfito de difenilo se añade a una solución de piridina (10 ml) de 3.0 g (6.7 mmol) de tolvaptan (compuesto (2)), y la mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mezcla se añaden 5.2 ml (66.6 mmol) de glicolato de metilo, y agitación se realiza a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se añaden 50 ml de agua, y extracción se realiza con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con ácido clorhídrico 1 N dos veces, se seca sobre sulfato de sodio, y entonces se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo obtenido se purifica por medio de cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 50 : 50 ? 0 : 100). El producto purificado se concentra bajo presión reducida para dar 0.79 g de compuesto objetivo sólido amorfo blanco.

Rendimiento: 20% 1H-RMN (tolueno-d8, 100°C) d ppm: 1.6-2.2 (4H, m), 2.51 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.2-4.4 (2H, m), 3.53 (3H, s), 4.43 (1 H, s), 4.47 (1 H, s), 5.87 (0.5H, s), 5.9-6.1 (1 H, m), 6.6-6.8 (1 H, m), 6.8-7.0 (2H, m) 7.0-7.4 (5H, m), 7.48 (1 H, s), 7.63 (1 H, s), 8.27 (0.5H, s).

EJEMPLO 26 Una cantidad de 0.8 ml de agua se añade a una solución de piridina (7.9 ml) de 0.79 g (1.35 mmol) del compuesto del ejemplo 25. A la mezcla obtenida se añaden 0.34 g (2.7 mmol) de yodo con enfriamiento utilizando hielo, y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añade ácido clorhídrico 1 N, y se lleva a cabo una extracción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio, y después se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo obtenido se disuelve en agua y entonces se seca por congelamiento para producir 80 mg de compuesto objetivo sólido amorfo blanco. Rendimiento: 9.9% 1H-RMN (DMSO-d6, 100°C) d ppm: 1.7-2.3 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.8-4.3 (2H, m), 4.49 (2H, dd, J = 1.7, 10.1 Hz), 5.4-5.6 (1 H, m), 6.7-7.1 (2H, m), 7.1-7.5 (7H, m), 7.54 (1 H, s), 9.79 (1 H, br).

EJEMPLO 27 Una cantidad de 3.0 g (6.7 mmol) de tolvaptan (compuesto (2)) se añade en pequeñas porciones a una solución de piridina (15 ml) de 3.8 ml (20 mmol) de difenil fosfito, y la mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas. A esta mezcla se añaden 2.8 ml (40 mmol) de 3- hidroxipropionitrilo, y se realiza agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas. A la mezcla de reacción obtenida se añade ácido clorhídrico 1 N, y se lleva a cavo una extracción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, y entonces se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo : metanol = 100 : 0 - 10 : 1 ). El producto purificado se concentra bajo presión reducida para producir 2.8 g de compuesto objetivo sólido amorfo de color blanco. Rendimiento: 75% 1H-RMN (Tolueno-dß, 100°C) d ppm: 1.4-2.0 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.1 -3.8 (4H, m), 5.40 (0.5H, d, J = 3.1 Hz), 5.3-5.4 (1 H, m), 6.5-6.7 (1 H, m), 6.7-6.9 (1 H, m), 6.9-7.2 (6H, m), 7.2-7.5 (2H, m), 7.76 (0.5H, d, J = 8.5 Hz).

EJEMPLO 28 Una cantidad de 0.115 g (3.6 mmol) de azufre se añade a una solución de piridina (10 ml) de 1.0 g (1.8 mmol) del compuesto del ejemplo 27, y la mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. A esta mezcla se añade ácido clorhídrico 1 N, y se lleva a cabo una extracción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de sodio y después se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo : metanol = 0 -> 85 : 15). El producto purificado se concentra bajo presión reducida para producir 0.91 g de compuesto objetivo sólido amorfo de color blanco. Rendimiento: 85% 1H-RMN (DMSO-d6> 100°C) d ppm: 1.6-1.9 (3H, m), 2.0-2.3 (1 H, m), 2.10 (3H, m), 2.36 (6H, s), 2.3-4.2 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 3.9-4.2 (2H, m), 5.5-5.8 (1 H, m), 6.7-6.9 (1H, m), 7.0-7.4 (7H, m), 7.4-7.5 (1 H, m), 7.56 (1 H, s), 7.7-7.8 (0.3H, m), 8.5-8.6 (m, 0.7H), 9.76 (1 H, br).

EJEMPLO 29 Una cantidad de 300 mg (0.5 mmol) del compuesto del ejemplo 28 se añade a 5 ml de amoníaco acuoso al 28%, y la mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente durante tres días. A esta mezcla se añade ácido clorhídrico 1 N. Los sólidos precipitados se recolectan mediante filtración y entonces se secan para dar 100 mg de compuesto objetivo en polvo color blanco.

Rendimiento: 37% 1H-RMN (piridina-d5-D20, 90°C) d ppm: 1.6-2.4 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.8-4.3 (2H, m), 5.1-5.4 (1 H, m), 6.8-7.3 (6H, m), 7.4-7.7 (2H, m), 7.7-8.1 (2H, m).

EJEMPLO 30 Una cantidad de 0.62 ml (6.6 mmol) de oxicloruro fosforoso y 0.92 ml (6.6 mmol) de trietilamina se añade bajo una corriente de nitrógeno a tetrahidrofurano (THF) (5 ml). La mezcla obtenida se enfría en un baño de hielo-metanol. Una solución de THF (10 ml) de 1.0 g (2.2 mmol) de tolvaptan (compuesto (2)) entonces se añade a esto a gotas, y se agita a la misma temperatura durante 30 minutos. A esta mezcla se añaden 2.8 ml (20 mmol) de trietilamina y 1.1 ml (26.4 mmol) de metanol, y se agita durante 30 minutos. Se añade agua a la mezcla de reacción obtenida, y se lleva a cabo una extracción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de sodio y entonces se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo : metanol = 100 : 0 ? 80 : 20). El producto purificado se concentra bajo presión reducida, y el residuo se recristaliza de metanol que contiene agua para producir 400 mg de compuesto objetivo en polvo color blanco. Rendimiento: 33% 1H-RMN (DMSO-d6l 100°C) d ppm: 1.7-2.2 (4H, m), 2.36 (6H, s), 2.8-4.3 (2H, m), 3.71 (6H, dd, J = 10.2, 11.1 Hz), 5.5-5.6 (1 H, m), 6.8-7.1 (2H, m), 7.1-7.5 (7H, m), 7.58 (1 H, s), 9.80 (1 H, br).

EJEMPLO DE PRUEBA 1 Solubilidad del compuesto (1b) El compuesto (1 b) como el obtenido en el ejemplo 3 o 4 se añade en exceso a regulador de pH de fosfato de sodio 0.1 N (pH 5, pH 6, pH 7, pH 8, pH 9 o pH 10), Tris-regulador de pH/HCI 0.1 N (pH 8 o pH 9), carbonato ácido de sodio 0.1 N/regulador de pH HCl 0.1 N (pH 8) o regulador de pH de citrato de sodio 0.1 N (pH 8), y entonces se agita a temperatura ambiente durante 16 días. Si el compuesto de prueba se disuelve aún después de haberse añadido a esto aproximadamente 6 a aproximadamente 8 % p/v, no se añade más compuesto de prueba. Cada solución se filtra a través de un filtro de 0.45 µm, y después, bajo las siguientes condiciones de HPLC, la solubilidad del compuesto (1 b) se determina mediante calibración absoluta.

Condiciones de HPLC Detección: fotómetro de absorción ultravioleta (medición de longitud de onda: 254 nm) Columna: YMC (ODS) AM-302 (4.6 x 150 mm) Temperatura de columna: temperatura constante de aproximadamente 25°C Eluato: acetonitrilo/agua/ácido fosfórico = 450/550/1 Caudal: 1 ml/minuto Volumen de inyección: 10 µl.

CUADRO 1 Solubilidad del compuesto (1b) en solución reguladora de pH (temperatura ambiente) * Muestra que tiene una solubilidad alta de modo que los cristales no puedan agregarse en exceso.

EJEMPLO DE PRUEBA 2 Solubilidad de sal del compuesto (1) Una cantidad adecuada del compuesto de prueba se añade a un tubo de ensayo, y 2.5 ml de agua se añaden a esto. Después de agitar a 37°C durante 30 minutos, la mezcla se filtra a través de un filtro de membrana de 0.45 µm, y 0.5 ml del filtrado se pesa de manera exacta. La fase móvil se añade a esto para obtener exactamente 50 ml, preparando una solución de prueba (relación de dilución: 100 veces). Aproximadamente se pesan de manera exacta 5 mg de muestra auténtica de forma libre, y acetonitrilo se añade a esto para obtener exactamente 50 ml. Se pesan de manera exacta 2 ml de este líquido, y fase móvil se añade a esto para obtener exactamente 20 ml, preparando una solución estándar (equivalente a 10 µg/ml). Mediante cromatografía líquida bajo las siguientes condiciones, 20 µl de solución de prueba y solución estándar se analizan para obtener las áreas pico At y As de la solución de prueba y solución estándar. Concentración µg/ml) = Ws/5 x 10 x At/As x 100 = Ws x At As x 200 Ws: cantidad pesada de muestra auténtica (mg) Condiciones de prueba Detección: fotómetro de absorción ultravioleta (medición de longitud de onda: 254 nm) Columna: TOSOH TSKgel ODS-80Ts (0.46 cm x 15 cm) Temperatura de columna: temperatura constante de aproximadamente 40°C Fase móvil: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético = 500/500/1 Caudal: 1 ml/minuto.

CUADRO 2 EJEMPLO DE PRUEBA 3 Solubilidad de tolvaptan Se añade Tolvaptan en exceso a regulador de pH Britton-Robinson (pH 2, pH 7, o pH 12) o agua purificada, y después se agita a 25°C ± 1 °C durante 4 horas. Cada solución se filtra a través de un filtro, y entonces, usando HPLC, la solubilidad de tolvaptan se cuantifica mediante calibración absoluta.

CUADRO 3 Solubilidad de tolvaptan en regulador de pH Britton-Robinson y agua purificada EJEMPLO DE PRUEBA 4 Concentración en suero de tolvaptan en ratas hembra después de la administración en la vena de la cola de una solución del compuesto (1b) Método del experimento Se prepara una solución del compuesto (1 b) (equivalente a 1 mg de tolvaptan por ml de solución).

CUADRO 4 Formulación (en 1 ml) Cantidad equivalente a 1.0 mg de tolvaptan por ml de solución Método de preparación Una cantidad de 79 mg de fosfato diácido de sodio dihidratado y 5 g de mannitol se disuelven en aproximadamente 90 ml de agua para inyección. Una solución de hidróxido de sodio se añade a esto, y una solución de pH 7 se prepara. El compuesto (1 b) equivalente a 100 mg de tolvaptan se disuelve en esta solución. Una solución de hidróxido de sodio se añade a esto, y el pH se ajusta a 7. Se añade solvente de inyección a la solución obtenida para obtener 100 ml, y se lleva a cabo filtración estéril con un filtro de 0.2 µm para preparar una solución de compuesto (1 b) (equivalente a 1 mg de tolvaptan por ml de solución). Esta solución se administra rápidamente a ratas hembra vía la vena de la cola a una dosis tal que 1 mg de tolvaptan se produce por kg de peso corporal. De vez en cuando, se recolecta sangre de la vena yugular bajo luz con anestesia de etil éter, y concentración en suero de tolvaptan se determina mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Los resultados se muestran en la figura 1. Tolvaptan se detecta inicialmente cinco minutos después de la administración intravenosa de una solución del compuesto (1 b) a ratas hembra. Esto indica que el compuesto (1 b) se hidroliza rápidamente en tolvaptan en ratas.

EJEMPLO DE PRUEBA 5 Concentración en suero de tolvaptan en ratas hembra después de administración oral de una solución del compuesto (1b) Método del experimento Se prepara una solución del compuesto (1 b) (equivalente a 0.4 mg de tolvaptan por ml de solución).

CUADRO 5 Formulación (en 1 ml) * Cantidad equivalente a 1.0 mg de tolvaptan por ml de solución Método de preparación Una cantidad de 1 g de carbonato ácido de sodio se disuelve en aproximadamente 400 ml de agua para inyección. Una solución de hidróxido de sodio se añade a esto para ajustar el pH a 9.0, y agua para inyección se añade a esto, preparando 500 ml de solución de carbonato ácido de sodio al 0.2%. Una cantidad de 89 µl de solución de hidróxido de sodio 1 N y compuesto (1 b) equivalente a 20 mg de tolvaptan se añaden a aproximadamente 40 ml de esta solución de carbonato ácido de sodio al 0.2% y se disuelve. Una solución de carbonato ácido de sodio al 0.2% se añade adicionalmente a esto para obtener 50 ml, preparando de este modo una solución del compuesto (1b) (equivalente a 0.4 mg de tolvaptan por ml de solución). El pH de esta solución es de 9.1. Esta solución se llama en adelante "solución A". Un polvo de tolvaptan secado por aspersión equivalente a 60 mg de tolvaptan, que se prepara de una manera similar al ejemplo 3 de JP1999- 21241 -A, se suspende en 50 ml de agua para inyección en un mortero de porcelana. Esta suspensión se diluye tres veces con agua para inyección, preparando una suspensión de polvo secado por aspersión equivalente a 0.4 mg de tolvaptan por ml de suspensión. Esta suspensión se llama en adelante "suspensión B". Las siguientes pruebas se realizan con el fin de examinar las características de absorción oral de solución A y suspensión B. Ratas hembra Wistar (peso corporal de aproximadamente 160 g) que han estado en ayunas por aproximadamente 18 horas se usan como animales de prueba. Solución A y suspensión B se administran cada una por medio de administración oral forzada usando una sonda para administración oral en una dosis de 2.5 ml/kg de peso corporal, produciendo 1 mg de tolvaptan por kg de peso corporal. Las muestras de sangre se recolectan de la vena yugular bajo luz con anestesia de etil éter periódicamente después de la dosificación, y las concentraciones en suero de tolvaptan se determinan al usar UPLC-EM/EM (Waters). Los resultados obtenidos se muestran en la figura 2 y el cuadro 6. La figura 2 muestra los perfiles de concentración en suero-tiempo de tolvaptran después de una administración oral de solución A y suspensión B (n = 4). El cuadro 6 muestra la media de los valores de parámetro farmacocínético (n = 4). Los parámetros en el cuadro 6 tienen los siguientes significados. AUC8horaS: área bajo la curva concentración en suero-tiempo por hasta 8 horas después de la administración (ng hr/ml).

AUC8: área bajo la curva concentración en suero-tiempo por hasta un tiempo infinito después de la administración (ng hr/ml). Cmáx: concentración máxima en suero (ng/ml). Tmáx tiempo para alcanzar la concentración en suero máxima (hora). Como un resultado, se confirma que la solución del compuesto (1b) (solución A) toma un tiempo más corto para alcanzar la concentración en suero máxima que la suspensión de tolvaptan secada por aspersión (suspensión B), y también lleva a concentración en suero máxima mucho mayor (CmáX) y áreas mayores bajo la curva concentración en suero-tiempo (AUC8horas, AUC8).

CUADRO 6 AUCßhoras Cmáx I máx AUC8 (ng hr/ml) (ng hr/ml) (ng hr/ml) (ng-hr/ml) Solución A 217.5 61.0 1 .3 230.1 Suspensión B 73.2 26.4 1 .5 76.1 Estos resultados revelan que cuando se administra in vivo, el compuesto de la presente invención, el compuesto (1 b) en particular, incrementa la absorción aún más que la absorción convencional mejorada mediante amortización, y en consecuencia mejora la biodisponibilidad de tolvaptan.

EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1 Una cantidad de 79 mg de fosfato diácido de sodio dihidratado y 5 g de mannitol se disuelven en aproximadamente 90 ml de solvente de inyección. Una solución de hidróxido de sodio se añade a esto, preparando una solución de pH 7. El compuesto (1 b) equivalente a 100 mg de tolvaptan se añade a esta solución. Se añade una solución de hidróxido de sodio a esto, ajustando el pH a 7. Se añade solvente de inyección a la solución obtenida para obtener 100 ml, y filtración estéril se realiza usando un filtro 0.2 µm para producir una inyección de la presente invención que contiene compuesto (1 b) (equivalente a 1 mg de tolvaptan por ml de inyección).

EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2 Una cantidad de 79 mg de fosfato diácido de sodio dihidratado y g de mannitol se disuelven en aproximadamente 90 ml de solvente de inyección. Una solución de hidróxido de sodio se añade a esto, preparando una solución de pH 7.5. El compuesto (1 b) equivalente a 10 mg de tolvaptan se disuelve en la solución. Se añade solvente de inyección a la solución obtenida para obtener 100 ml, y filtración estéril se realiza usando un filtro 0.2 µm para preparar una inyección de la presente invención que contiene compuesto (1 b) (equivalente a 0.1 mg de tolvaptan por ml de inyección).

EJEMPLO DE PREPARACIÓN 3 Una cantidad de 380 mg de fosfato trisódico dodecahidratado y 4 g de mannitol se disuelven en aproximadamente 90 ml de solvente de inyección. El compuesto (1 b) equivalente a 100 mg, 300 mg o 1000 mg de tolvaptan se disuelve en la solución obtenida. Cuando se disuelve el compuesto (1 b) equivalente a 1000 mg de tolvaptan, se añade una solución de hidróxido de sodio para mejorar la solubilidad. El pH de cada solución obtenida se ajusta de 8 a 9 con hidróxido de sodio o ácido clorhídrico, y un solvente de inyección se añade a esto para obtener 100 ml. La solución obtenida se filtra de forma estéril a través de un filtro de 0.2 µm, preparando inyecciones de la presente invención que contienen compuesto (1 b) (equivalente a 1 mg, 3 mg o 10 mg de tolvaptan por ml de inyección).

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto benzoazepina representado por la fórmula general (1 ) o una sal del mismo, en donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi opcionalmente protegido con un grupo protector, un grupo mercapto opcíonalmente protegido con un grupo protector, o un grupo amino opcionalmente protegido con uno o dos grupos protectores, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi-protector; y X representa un átomo de oxígeno o átomo de azufre.

2.- El compuesto benzoazepína de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, caracterizado además porque X es un átomo de oxígeno.

3.- El compuesto benzoazepina de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal del mismo, caracterizado además porque R es un grupo hidroxi opcionalmente protegido con un grupo protector.

4.- El compuesto benzoazepina de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal del mismo, caracterizado además porque R es un átomo de hidrógeno, un grupo mercapto opcionalmente protegido con un grupo protector, o un grupo amino opcionalmente protegido con uno o dos grupos protectores.

5.- El compuesto benzoazepina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3 y 4, o una sal del mismo, caracterizado además porque R1 es un grupo hidroxi-protector.

6.- El compuesto benzoazepina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3 y 4, o una sal del mismo, caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno.

7.- El compuesto benzoazepina de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, caracterizado además porque X es un átomo de azufre.

8.- El compuesto benzoazepina de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, caracterizado además porque X es un átomo de oxígeno, R es un grupo hidroxi, y R1 es un átomo de hidrógeno.

9.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto benzoazepina de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente y/o portador farmacéuticamente aceptable.

10.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, para su uso como un vasodilatador, hipotensor, agente acuarético, PKD, o inhibidor de agregación de plaqueta.

11.- Una composición de solución acuosa que comprende un compuesto benzoazepina de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12.- La composición de solución acuosa de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque comprende un compuesto benzoazepina de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un regulador de pH, agente de isotonización y solvente de inyección, y que se encuentra en la forma de una inyección.

13.- La composición de solución acuosa de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque comprende adicionalmente un ajustador de pH.