MX2008008569A - Forma de dosis adhesivamente unida - Google Patents

Abstract

Una forma de dosis farmacéutica que es un conjunto adhesivamente unido de sub-unidades preformadas que puede fragmentarse convenientemente en partes más pequeñas.

Description

FORMA DE DOSIS ADHESIVAMENTE UNIDA Campo de la Invención La invención se refiere a formas de dosis farmacéuticas sólidas que comprenden conjuntos de sub-unidades preformadas que se encuentran unidas entre si de manera adhesiva. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se conoce muy bien, proporcionar formas de dosis tales como tabletas o cápsulas para manejar cantidades pre-medidas de -materiales que permiten a los consumidores utilizar varios materiales sin la necesidad de utilizar costosos e incómodos dispositivos de medición. Una razón para la presente invención es permitir la dosificación flexible de uno o más fármacos. La Publicación de Solicitud de Patente Japonesa no examinada H6-9375 de Ito et al., (en la presente, "Ito") describe tabletas que consisten de "tabletas de unidades" más pequeñas (en la presente "sub-unidades" o "sub^unidades de tableta" o "sub-unidades de cápsula") las cuales se unen mediante un "cemento" que actúa como adhesivo. La parte de unión se establece explícitamente en aquellos casos para ser el cemento, que se supone ser rompible aunque deja intactas las tabletas de unidades. Dejando a un lado la practicidad del rompimiento a través de dicha parte de unión con cemento ya sea de manera mecánica o mediante disolución, la solicitud - - describe la producción de tabletas de estructura de tabletas más pequeñas que comprenden cada una, tabletas de unidades completas. La solicitud falla en describir las sub-unidades de tableta que no son "tabletas de unidades". Además la solicitud es especifica en cuanto al modo de elaboración de dichas tabletas que describe. Dicho modo de elaboración consiste en la aposición ("acoplamiento") de las tabletas de unidades a unirse y después formar una "parte de unión" con cemento. Dicha solicitud no describe la producción de dichas tabletas mediante la aplicación de adhesivo a una sub-unidad inerte que no se encuentre simultáneamente opuesta o adyacente a otra sub-unidad. Además, debido a que Ito establece que las sub-unidades de dicha solicitud son "tabletas de unidades" no estaría contemplado crear una marca en una tableta de unidades, que se encuentra en el uso general, para facilitar la ruptura de la tableta. Además, una marca sobre una tableta, tal como una marca impresa, que también puede facilitar la ruptura de la tableta tal como al delinear una parte de bisección de una sub-unidad de tableta, de manera similar no estaría implícita en la solicitud de Ito. La presente invención utiliza el término "marca de separación" o "marcación de separación" para indicar una incisión, una marca impresa o una adición similar a una sub-unidad de tableta que pueda guiar o facilitar la ruptura de la tableta.

La presente invención difiere más claramente de las descripciones de Ito y de las implicaciones de sus descripciones, en que dicha solicitud contempla ya sea que las formas de dosis de su invención se ingieren completas o de otra manera se rompen o dividen únicamente a través del "cemento" siendo las sub-unidades de tableta consideradas como "bloques de construcción" como átomos indivisibles que forman una molécula. En contraste, la presente invención describe las formas de dosis que se adaptan para romperse a través de una parte de sub-unidad de tableta de dichas formas de dosis. Por lo tanto los métodos de ruptura de dichas formas de dosis de la invención involucran la ruptura a través de una sub-unidad de tableta y no a través de un adhesivo (cemento) . La presente invención utiliza el término general "inerte" par describir una sub-unidad de tableta que carece de cualquier ingrediente farmacéuticamente activo (i.e., un "fármaco") . "Inerte" se propone para incluir las sub-unidades de tableta que ya sea carecen de cualquier función de liberación-controlada o que tienen una función de liberación controlada. El término "inactivo" se utiliza para indicar una sub-unidad de tableta que carece de cualquier ingrediente farmacéuticamente activo y que también carece de cualquier función de liberación inmediata. Por lo tanto, cualquier sub-unidad de tableta inactiva se considera también inerte, pero una sub-unidad de tableta inerte puede o no ser inactiva. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas formas de dosis y a métodos para su elaboración, más a métodos para el rompimiento de dichas formas de dosis y a la administración de una parte separada de dicha forma de dosis. La invención proporciona una forma de dosis farmacéutica sólida que comprende una pluralidad de sub-unidades adhesivamente unidas. Dicha forma de dosis contiene al menos de uno o más de lo siguiente: A. (i) una primera sub-unidad de tableta inerte y (ii) una segunda sub-unidad activa; B. (i) una primera sub-unidad de tableta con una capa farmacéuticamente inactiva en la cual dicha capa tiene una masa de al menos 20 mg y (ii) una segunda sub-unidad; C. una marca de separación sobre una sub-unidad de tableta; o D. (i) una primera sub-unidad de tableta y (ii) una segunda sub-unidad de cápsula. Las formas de dosis consisten de una sustancia adhesiva adecuada interpuesta y que une (o, "conecta" o "enlaza") una pluralidad de sub-unidades preformadas, preferentemente tabletas pero involucrando posiblemente una o más sub-unidades de cápsula. La invención difiere de la descripción de Ito en que la presente invención involucra al menos uno de los siguientes aspectos novedosos: A. En una modalidad preferida, las formas de dosis que contienen al menos una sub-unidad de tableta con un fármaco activo ("sub-unidad activa") y al menos una sub-unidad de tableta elaborada únicamente con material farmacéuticamente inactivo ("sub-unidad de tableta inerte") se describen en la presente, mientras Ito únicamente describe una tableta de placebo ejemplar elaborada únicamente con sub-unidades inactivas; B. En otra modalidad preferida, las formas de dosis contienen dos o más sub-unidades activas adhesivamente unidas entre si en donde al menos una de las sub-unidades activas tiene una marca de separación que es preferentemente una incisión; C. En otra modalidad preferida, las formas de dosis tienen dos o más sub-unidades activas adhesivamente unidas a una o más tabletas inertes y en dicha modalidad, es opcional una marca de separación tal como una incisión. D. En otra modalidad, puede unirse adhesivamente una sub-unidad de cápsula a una sub-unidad de tableta; o E. En otra modalidad preferida la invención involucra una forma de dosis que comprende una pluralidad de su-unidades activas, cada una uniendo una sub-unidad inerte que puede romperse fácilmente sin dañar ninguna sub-unidad activa . Una sub-unidad de tableta inactiva de una forma de dosis de la invención se adapta preferentemente para romperse, tal como una sub-unidad de tableta que se proporciona con una marca de separación que puede ser una incisión; tal sub-unidad puede opcionalmente ser una sub-unidad activa o inactiva. Una sub-unidad de tableta activa puede también adaptarse para romperse convenientemente y puede proporcionarse con una marca de separación tal como una incisión . Una sub-unidad activa en la presente contiene una cantidad farmacológicamente efectiva de un fármaco o fármacos. En la presente los términos "fármaco", "fármaco activo", "ingrediente farmacéutico activo" o "ingrediente activo", "compuesto farmacéutico activo" y lo similar en la presente incluyen no solo farmacéuticos tales como los que en los Estados Unidos se encuentran regulados por la Administración de Alimentos y Fármacos (Food and Drug Administration) , sino que incluyen también las vitaminas y minerales . En muchos casos, una sub-unidad inerte unirá dos sub-unidades activas separadas. El término "sub-unidad de tableta inerte" como se utiliza en la presente significa una unidad estructural elaborada sobre un aparato para la formación de tabletas en donde la unidad estructural contiene materiales farmacéuticamente aceptables, e.g., excipientes, diluyentes, rellenadores etc. que no tienen efectos farmacológicos detectables en las cantidades utilizadas en la forma de dosis. Cuando se utiliza el término "sub-unidad inactiva", se utiliza para describir una sub-unidad que no tiene efectos farmacológicos detectables y no tiene función de liberación controlada . La invención proporción un método para proporcionar de manera precisa una parte predeterminada de una forma de dosis para su administración, asi como para proporcionar una forma de dosis completa. Preferentemente pero no siempre, la ruptura de una sub-unidad de la invención no involucrará la ruptura, daño, disolución, etc. de la unión adhesiva entre las sub-unidades . La invención contempla que un uso de una forma de dosis puede involucrar la ruptura a través de dos o más sub-unidades que involucra también la ruptura a través de una porción separada de la unión adhesiva que las une. La invención incluye también un método para administrar una parte de una sub-unidad activa de una forma-de dosis farmacéutica sólida mediante la ruptura de dicha forma de dosis farmacéutica a través de una sub-unidad activa para obtener una parte que comprende una sub-unidad activa y después administrar oralmente la parte que tiene la sub-unidad activa a un paciente con necesidad de la misma.

Una modalidad adicional se dirige a un método de administración de una sub-unidad activa de una forma de dosis que tiene al menos dos sub-unidades activas adhesivamente unidas a una sub-unidad de tableta inerte mediante la ruptura primero de dicha sub-unidad de tableta inerte para formar dos partes cada una de las cuales comprende una sub-unidad activa y una parte de dicha sub-unidad inerte separada y subsecuentemente administrar una de dichas partes a un paciente u otro huésped apropiado. Las formas de dosis y las partes formadas mediante la ruptura se proponen para administrarse enteras, tal como de manera oral. Se contemplan también otros medios de suministro, tales como a través de un tubo naso-gástrico o tubo de gastrostomia o per rectum . La invención contempla la trituración de una parte de una forma de dosis entera que se ha formado mediante la ruptura por los métodos de la invención, de manera que pueda lograrse de manera conveniente la administración a través de un tubo de alimentación y lo similar. La invención incluye además un método para elaborar una forma de dosis farmacéutica sólida mediante: (a) primero, aplicar adhesivo a una primera sub-unidad activa o primera sub-unidad inerte; y (b) segundo, poner en contacto dicha primera sub-unidad activa o inerte que contiene el adhesivo, con una segunda sub-unidad de tableta activa o inerte (que opcionalmente puede también tener' adhesivo aplicado) y opcionalmente aplicar presión a las sub-unidades. Se apreciará que no se establece ninguna limitación sobre la naturaleza, contenido, ingredientes activos o inactivoso tamaño o forma de cualquiera de las sub-unidades o la forma de dosis final, con excepción de que la forma de dosis final debe ser segura para el uso y sea más preferiblemente capaz de ser asimilada por el cuerpo (e.g., ingerida) por el usuario propuesto. La invención utiliza sustancia (s) con suficiente capacidad adhesiva para permitir que las sub-unidades se adhieran entre si para formar una forma de dosis cohesiva. Para uso comercial, preferentemente dichas formas de dosis permanecerán intactas a través de las fases de elaboración y transporte hasta que , lleguen al paciente, enfermera, farmacólogo, etc. Estas novedosas formas de dosis tienen muchas modalidades y pueden comprender muchos' diferentes ordenamientos, muchas diferentes formas, tipos de ingrediente (s) activo (s), tipos de ingrediente ( s ) inactivo (s), número de sub-unidades, etc., sin ninguna limitación. Los ejemplos que representan las modalidades de la invención se dan en la presente para ejemplificar pero no para limitar el número de posibilidades útiles que se encuentran dentro del alcance de la invención.

De acuerdo .con lo anterior, es un objetivo primario de la invención el de proporcionar una novedosa forma de dosis farmacéutica que contiene uno o más ingredientes activos o inactivos en más de una sub-unidad activa de manera separada producida que se encuentra adhesivamente unida a una sub-unidad de unión inerte en donde dicha forma de dosis puede separarse in dos o más partes rompiendo dicha unidad de dosis en una ubicación o ubicaciones dentro de la sub-unidad activa para proporcionar una cantidad predeterminada de un fármaco o fármacos contenidos en dicha forma de dosis. Es también un objetivo de la invención el de proporcionar una novedosa forma de dosis farmacéutica que contenga uno o más ingredientes activos o inactivos en más de una sub-unidad activa de manera separada producida los cuales se unen adhesivamente en una sub-unidad inerte en donde dicha forma de dosis puede separarse en dos o más partes rompiendo dicha unidad de dosis en una ubicación o ubicaciones dentro de la sub-unidad inerte para proporcionar una cantidad predeterminada de un fármaco o fármacos contenidos en dicha forma de dosis. Es también un objetivo de la invención el de proporcionar una novedosa forma de dosis farmacéutica que contenga uno o más ingredientes activos o inactivos en más de una sub-unidad activa de manera separada producida que se una adhesivamente a una sub-unidad inerte en donde dicha forma de dosis pueda separarse en dos o más partes rompiendo dicha unidad de dosis en una ubicación o ubicaciones dentro de la sub-unidad inerte para proporcionar una cantidad predeterminada de un fármaco o fármacos contenidos en dicha formad de dosis. Es también un objetivo de la invención el de proporcionar una novedosa forma de dosis farmacéutica que contiene uno o más ingredientes activos o inactivos en más de una sub-unidad activa de manera separada producida que se encuentra adhesivamente unida a una sub-unidad de unión inerte en donde dicha forma de dosis puede separarse en dos o más partes rompiendo dicha unidad de dosis en ubicaciones dentro de una o más de las sub-unidades activas y dentro de la sub-unidad de unión inerte para proporcionar una cantidad predeterminada de un fármaco o fármacos contenidos en dicha formad de dosis. Estos y otros objetivos de la invención serán aparentes a partir de la presente especificación. Una "sub-unidad" es una estructura preformada clasificada en la presente ya sea como una sub-unidad activa, una sub-unidad de cápsula o sub-unidad de tableta inerte o una sub-unidad de tableta inactiva. Los materiales tales como sustancia (s) adhesiva (s) o película tal como hidroxipropil metilcelulosa que pueden utilizarse para recubrir una sub-unidad, no se consideran por si mismas como sub-unidades . "Preformada" se refiere a la producción separada de una sub-unidad. Una sub-unidad de tableta de una forma de dosis de la invención se produce como un tableta y se transforma en una sub-unidad cuando es parte de la forma de dosis de la invención. Las consideraciones similares se aplican a la sub-unidad de cápsula de la invención. Las sub-unidades de tableta de la invención pueden ser estructuras estratificadas como ya es bien conocido. La invención puede comprender una capa farmacológicamente inactiva de una tableta que comprende una pluralidad de capas para servir como punto de ruptura y asi dicha capa farmacológicamente inactiva puede servir a una función similar en la invención a la que hace la sub-unidad de tableta inerte. Preferentemente dicha capa inactiva tiene una masa de al menos 20 mg y más preferentemente de 50-900 mg; o 150 mg-750 mg o 400-600 mg; un volumen de al menos 10 mm cúbicos y más preferentemente 25 mm cúbicos; y/o una longitud a lo largo del eje más largo de la forma de dosis de al menos 1 mm y más preferentemente de 2 mm. Por lo tanto dicha capa inactiva puede jugar un rol en la sub-división de la forma de dosis sirviendo como una región de ruptura. "Tableta" y "cápsula" se definen en sus maneras usuales. Las sub-unidades activas pueden contener uno o más fármacos .

- - En la presente, "forma de dosis farmacéutica" se refiere a una forma de dosis sólida que contiene dos o más sub-unidades adhesivamente unidas entre si. La forma de dosis sólida preferida es una forma de dosis oral. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Todos los dibujos representan formas de dosis de la invención en las cuales las sub-unidades contiguas se encuentran adhesivamente unidas. Todas las vistas son vistas externas . La Figura 1 es un dibujo de la vista en planta superior de la forma de dosis de la invención que representa tres sub-unidades. La Figura 2 es una vista en planta superior esquemática de una forma de dosis en forma de moneda que tiene tres sub-unidades una de las cuales contiene una incisión . La Figura 3 es una vista en planta superior esquemática que representa cuatro sub-unidades activas cada una unida mediante una sustancia adhesiva a una sub-unidad de tableta inerte. La Figura 4 representa cinco sub-unidades de tableta, dos de las cuales unen adhesivamente cada una tres otras sub-unidades. La Figura 5 es una vista en planta superior esquemática que representa una forma de dosis de la presente invención en forma de una cápsula. La sub-unidad de tableta inerte tiene dos incisiones que contienen cada una, una sub-unidad activa preformada. La Figura 6 es una vista lateral esquemática que representa una forma de dosis que consiste en tres sub-unidades de tableta activas adhesivamente unidas con incisiones . La Figura 7 es una vista lateral esquemática que representa una forma de dosis que consiste de tres sub-unidades de tableta activa cada una de las cuales se encuentra adhesivamente unida a dos sub-unidades de tableta inertes. La Figura 8 es una vista en planta superior esquemática de una forma de dosis de tres sub-unidades. La Figura 9 es una vista en planta superior esquemática de una forma de dosis de cuatro sub-unidades activas en la cual las cuatro sub-unidades activas se encuentran adhesivamente unidas entre si. La Figura 10 representa una vista lateral de una forma de dosis que contiene cuatro sub-unidades de tableta. La Figura 11 representa una forma de dosis con cinco sub-unidades. La Figura 12 representa una forma de dosis con tres sub-unidades adhesivamente unidas entre si. La Figura 13 representa una forma de dosis con tres sub-unidades de tableta, ninguna de las cuales contiene incisiones . La Figura 14 representa una forma de dosis con tres sub-unidades una de las cuales contiene una incisión. La Figura 15 es una representación despiezada de una forma de dosis de dos sub-unidades, una de las cuales es una sub-unidad de tableta de tres capas. La Figura 16 es una vista en perspectiva parcialmente despiezada de una forma de dosis que tiene dos sub-unidades activas, una de las cuales es una sub-unidad de tableta y una de las cuales es una sub-unidad de cápsula y una sub-unidad de tableta inerte. La Figura 17 es una vista en perspectiva de una forma de dosis parcialmente despiezada que tiene cuatro sub-unidades activas y una sub-unidad de tableta inerte que une dichas sub-unidades activas. La Figura 18 es una vista en perspectiva de una forma de dosis parcialmente despiezada que tiene dos sub-unidades activas y una sub-unidad de tableta inerte con marcas de incisión ubicadas en la sub-unidad de tableta inerte . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención contempla que una sub-unidad activa comprenda un fármaco o fármacos, que una sub-unidad de cápsula sea una sub-unidad activa (exceptuando las formulaciones de placebo para experimentos clínicos y lo similar) y que las sub-unidades de tableta inertes carezcan de fármacos. Las formas de dosis de la invención pueden elaborarse al unir tabletas o cápsulas individuales que se encuentran formadas en cualquier configuración deseada por medios tales como el uso de troqueles o matrices de tableta (tabletas) o equipo de encapsulando (cápsulas). Dichos métodos de elaboración no son limitantes. El método de unir involucra material (es) con propiedades adhesivas. Puede adicionalmente haber materiales con características no-adhesivas entre las sub-unidades. Las formas de dosis pueden comprender sub-unidades activas y sub-unidades de tableta inerte que tienen una pluralidad de diversas formas transversales, incluyendo, sin limitación, tabletas redondas, semi-redondas , un cuarto-redondasovaladas, trapezoidales, triangulares, rectangulares, etc., que se encuentren adhesivamente unidas entre sí. En una modalidad preferida de la invención, las sub-unidades activas y/o sub-unidades de cápsula pueden separarse una de la otra de una manera conveniente por el usuario final, una enfermera, farmacólogo, etc., sin dañar la función de dichas sub-unidades. Se prefiere que tal separación no-dañina de al menos una sub-unidad activa (con o sin una poción de la sub-unidad de tableta inerte) de la forma de dosis se posible realizarse manualmente; sin embargo, pueden haber casos en los cuales la separación manual sea inconveniente o imposible sin dañar una o más sub-unidades . En tales casos se encuentra dentro del alcance de la invención que puedan existir medios mecánicos conveniente de separación de al menos una sub-unidad a partir de la forma de dosis entera, utilizando implementos tales como un cortador de tabletas comercialmente disponible, un cuchillo de cocina, etc., Se encuentra también dentro del alcance de la invención que, debido a que la invención contempla formas de dosis que comprenden sub-unidades con una variedad de formas, con algunas formas de dosis que contienen más de dos sub-unidades, pueda no ser conveniente utilizar un cortador de tabletas estándar y puede por lo tanto ser deseable crear un cortador de tabletas especificadamente adaptado para la forma de dosis especifica para optimizar la facilidad de la separación . de la sub-unidad sin-daño. Por medio del uso de los procedimientos de la invención, pueden elaborarse las formas de dosis farmacéuticas que contienen dos o más sub-unidades separadas. En general, se utiliza una cantidad efectiva de un adhesivo para unir cualquiera de dos superficies entre si. No se propone ninguna limitación en cuanto a la cantidad de adhesivo necesario. La cantidad de adhesivo necesario depende de múltiples factores, tales como el tamaño y densidad de la forma de dosis. En general, es preferible una cantidad mínima de adhesivo. Generalmente, la cantidad de adhesivo puede comprender de 0.1 a 5 milésimas de adhesivo disperso sobre más o menos un área de aproximadamente 0.5 a 100 mm cuadrados, dependiendo del tamaño y área de la tableta particular y del número de las superficies a unirse entre sí. En el caso de formas de dosis veterinarias, tales áreas pueden incrementarse significativamente. La Figura 1 es una vista lateral esquemática de la invención que representa dos sub-unidades activas, 52 y 54, respectivamente, unidas mediante una sub-unidad de tableta inerte 56. Un adhesivo une la sub-unidad activa 52 con un lado de la sub-unidad de tableta inerte 56 y une también la sub-unidad activa 54 al otro lado de la sub-unidad de tableta inerte 56. Las sub-unidades activas 52 y 54 son convenientemente separables entre sí mediante, por ejemplo, cortando a través de la sub-unidad de tableta inerte 56o sujetando las sub-unidades activas 52 y 54 y aplicando ¦ una fuerza centrada sobre la sub-unidad de tableta inerte 56, incluyendo el troquel giratoria o fuerza perpendicular. Las sub-unidades activas 52 y 54 son sustancialmente idénticas. Las figuras no se dibujan necesariamente a escala y no se proponen para limitar el tamaño o forma de la forma de dosis o de alguna sub-unidad. Las sub-unidades de tableta inertes tales como la sub-unidad 56 en la Figura pueden generalmente tener una masa mayor a 20 mg o más preferentemente de 50 mg a 900 mg o aún más preferentemente de 150-600 mg o aún más preferentemente de 400-500 mg. La longitud y espesor se seleccionará asegurando que la forma de dosis pueda administrarse completamente, aunque siendo lo suficientemente fuertes para evitar cantidades indebidas de ruptura durante el empaque, envió o manipulación. Como se muestra en la Figura 2, una forma de dosis que sea circular (en forma de moneda tal como en forma de moneda de 10 centavos) se muestra en una vista en planta superior que tiene las sub-unidades de tableta activa 62 y 6, que se encuentran cada una unida a una sub-unidad de tableta inerte 66 con una incisión 68. La sub-unidad de tableta inerte 66 puede romperse convenientemente de manera ' manual o mecánica sin dañar ya sea a la sub-unidad activa 62 o la sub-unidad activa 64. Opcionalmente también una forma de dosis de esta forma puede tener una o ambas tabletas activas con incisiones . La Figura 3 representa cuatro sub-unidades activas, 72, 74, 76 y 78 unidas mediante una sustancia adhesiva a un elemento de sub-unidad de tableta inerte 79 que si se rompe puede proporcionar una o más sub-unidades para ingerirse. La Figura 4 es un dibujo que muestra tres sub-unidades activas, 80, 82 y 84, ninguna de las cuales se encuentra conectada entre si, pero todas las cuales se encuentran conectadas a las sub-unidades de tableta inerte 85 y 86 en extremos opuestos de las sub-unidades activas. Puede lograrse la ruptura de la forma de dosis a través de las sub-unidades inertes sin dañar ninguna sub-unidad activa. No se muestra un diseño similar en el cual las sub-unidades activas se encuentran unidas únicamente en un extremo a una sub-unidad de tableta inerte. En la práctica, los espacios 87 y 89, entre las sub-unidades activas, pueden ser más pequeños que los mostrados. La Figura 4 no excluye la posibilidad de que las sub-unidades activas ordenadas de esta manera pueden de hecho tocarse. La Figura 5 es un dibujo de una forma de dosis que comprende tres sub-unidades. Las sub-unidades activas 92 y 94 se encuentran adhesivamente unidas a indentaciones (depresiones) 92A y 94A que se forman en la sub-unidad 90. La sub-unidad 90 puede ser una sub-unidad activa que contiene un (os) ingrediente ( s ) o la sub-unidad 90 puede también ser una sub-unidad de tableta inerte. Pueden elaborarse formas de dosis similares a las de la Figura 5 en una variedad de formas con indentaciones o depresiones. La forma de dosis entera es ingerible. La forma de dosis puede romperse en la incisión 96 para separar las sub-unidades activas en la forma de dosis en dos partes. Como se muestra en la Figura 6, una forma de dosis de la invención puede comprender una ordenamiento multi-capa apilado de sub-unidades activas sustancialmente planas 8, 10 y 12 que contienen, respectivamente, marcas de incisión 5, 7 y 9 y que se encuentran adhesivamente unidas entre si con pequeñas cantidades de adhesivo 6 para formar una estructura estratificada . La Figura 7 muestra una forma de dosis en la cual tres sub-unidades activas, 14, 16 y 18 se mántienen juntas con sub-unidades de tableta inerte 20 y 22 que se encuentran adhesivamente unidas a un lado de cada una de las sub-unidades activas. Aunque la Figura 7 muestra dos sub-unidades de tableta inertes sobre el lado de las tabletas, es posible utilizar únicamente una, dos o una pluralidad de sub-unidades de tableta inertes que puede colocarse para formar una forma de dosis estable y útil. La Figura 8 representa una vista en planta superior de una forma de dosis que tiene una sub-unidad de tableta inerte 34 que une los extremos 36 y 38 que contienen ingredientes activos. Las lineas 40 y 43 representan los bordes adhesivamente unidos de las sub-unidades activas. Si se desea, es conveniente romper a través de las sub-unidad de tableta inerte sin afectar ninguna de las sub-unidades activas . La Figura 9 muestra una vista en planta superior de una forma de dosis de cuatro sub-unidades activas que se elaboró al unir adhesivamente entre si los segmentos 24, 26, 28 y 30, cada uno de los cuales contribuye en 90° del arco para la forma final de la forma de dosis. Esta forma de dosis es particularmente útil cuando es deseable administrar simultáneamente varios diferentes fármacos activos. La incisión 27 bisecta aproximadamente la sub-unidad 30 y la incisión 29 bisecta aproximadamente la sub-unidad 26. La forma de dosis es por lo tanto convenientemente divisible a través de ambas incisiones, que forman una indentación linear continua a través de la forma de dosis. El adhesivo 6 que es el mismo tipo de adhesivo utilizado en la Figura 6, une las sub-unidades entre si. La Figura 10 muestra un dibujo de una forma de dosis de tres sub-unidades activas en la cual una sub-unidad activa externa 100 se encuentra unida con una capa de adhesivo 101 a una sub-unidad activa intermedia 102. La sub-unidad externa 104 se encuentra unida con adhesivo a una sub-unidad de tableta inerte 103, que se encuentra adhesivamente unida a una sub-unidad activa intermedia 102. La Figura 11 es un dibujo de una forma de dosis de tres sub-unidades activas en la cual las sub-unidades activas externas 105 y 109 se encuentran cada una adhesivamente unidas a sub-unidades de tableta inerte 106 y 108, respectivamente, encontrándose dichas sub-unidades de tableta inerte unidas adhesivamente a una sub-unidad activa intermedia 107.

La Figura 12 muestra un dibujo de de una forma de dosis de tres sub-unidades activas en la cual la sub-unidad activa 110 se encuentra unida con adhesivo 111 a la sub-unidad activa intermedia 112. La sub-unidad activa 114 se encuentra unida con adhesivo 113 a la sub-unidad activa intermedia 112. La Figura 13 muestra la sub-unidad de tableta inerte 116 adhesivamente unida a las sub-unidades activas 115 y 115A. Las sub-unidades activas contienen el mismo fármaco. La forma de dosis puede romperse de manera conveniente entre las sub-unidades 115 y 115A a través de la sub-unidad 116. La Figura 14 representa la sub-unidad de tableta inerte 118 con una incisión que se encuentra entre diferentes sub-unidades activas 120 y 120A, facilitando la ruptura de la tableta cuando asi se desee. La Figura 15 representa en una vista externa una forma de dosis que consiste de dos sub-unidades de tableta adhesivamente unidas entre si en la inferíase 308 que comprende una sustancia adhesiva. La sub-unidad de tableta que consiste de las capas 300, 302 y 304 se produce de manera separada sobre una prensa de tabletas de tres-capas. Las lineas verticales entre las capas 300 y 302 y entre las capas 302 y 304, representan las interfases entre las capas que son todos de diferentes colores. La capa 300 contiene una cantidad terapéutica de besilato de amlodipina (amlodipina) y la capa 304 contiene una cantidad terapéutica de clortalidona . La capa 302 se forma a partir de un granulación inactiva y, debido a la mezcla entre las capas en el proceso de formación de la tableta, contiene cantidades farmacológicamente ineficaces tanto de la amlodipina como de la clortalidona. Dicha tableta tri-capa que es una subr unidad de la forma de dosis representada en la Figura 15 se produce primero al permitir una granulación que contenga amlodipina y excipientes adecuados en la matriz, apisonando después; permitiendo entonces una granulación sin un ingrediente activo en la matriz, después apisonando, permitiendo entonces la granulación que contiene amlodipina en la matriz, pre-comprimiendo entonces y comprimiendo después completamente para formar una tableta coherente. El troquel superior es achaflanado y el troquel inferior es de superficie plana. La sub-unidad de tableta 306 contiene benazepril y se produce de manera separada de una forma convencional. La sub-unidad 306 se encuentra adhesivamente unida a la tableta tri-capa arriba descrita con goma laca. Una ventaja de la forma de dosis representada en la Figura'115 es que una tableta tri-capa tal como se describió anteriormente, (capas 300, 302 y 304) puede utilizarse para producir la más compleja forma de dosis de tres fármacos activos de la Figura 15 mientras conserva la capacidad de romperse la forma de dosis a través de la capa 302 y produciendo dos formas de dosis útiles. Una forma de dosis contendría únicamente una cantidad terapéutica de amlodipina y la otra contendría únicamente cantidades terapéuticas de clortalidona y benazepril. Pueden utilizarse en la presente invención numerosas otras variantes del diseño de la forma de dosis representada en la Figura 15. La Figura 16 es una vista en perspectiva parcialmente despiezada de una forma de dosis que consiste de una parte 203 adhesivamente unida a la sub-unidad 208. La sub-unidad 200 en este ejemplo es una sub-unidad de cápsula. La parte 203 contiene la sub-unidad 200 y la sub-unidad de tableta inerte 204. La longitud de la sub-unidad 204 en relación con las otras sub-unidades , hace relativamente fácil romper a través de la misma La Figura 17 representa una vista externa de una forma de dosis que contiene cuatro sub-unidades de tableta activas que se encuentran todas adhesivamente unidas a una sub-unidad de tableta de unión 218 que es inactiva. Las sub-unidades 210, 212, 214 y 216 son todas activas. En el presente ejemplo, cada una de dichas sub-unidades activas contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco diferente. En las modalidades alternativas dos o más sub-unidades activas puede contener el mismo fármaco. Nótese que la sub-unidad de tableta 214a se muestra en su posición correcta en la forma de dosis de la Figura 17 y se muestra también en una vista despiezada en transparencia como 214b. La Figura 18 representa una vista externa parcialmente despiezada de una forma de dosis que contiene la parte 234 que comprende una sub-unidad de tableta inactiva de doble incisión 227, la interfase 230, la sub-unidad de tableta 232 y la capa de cera laca 224; y la sub-unidad de tableta 220. La incisión superior 226 y la incisión inferior 228 se crean manualmente con una lima. Las indentaciones 226 y 228 adaptan la sub-unidad de tableta 227 para romperse más fácilmente que' si no-estuvieran presentes las incisiones. Opcionalmente, la sub-unidad 227 puede ser una sub-unidad de tableta activa con incisiones . Las sub-unidades de tableta que se encuentran adhesivamente unidas entre si pueden elaborarse utilizando técnicas tales como las que se emplean en la industria farmacéutica para producir tabletas convencionales. Estas técnicas incluyen, sin limitación, métodos de granulación en húmedo, técnicas de granulación en, tal como compresión y trituración; o mezclas de polvo de compresión directa.

USOS FARMACÉUTICOS Generalmente, muchas formas de dosis sólidas útiles pueden producirse de manera útil mediante los métodos de la invención. Existen numerosas ventajas prácticas en la invención. Estas incluyen, sin limitación: A. Ya no habrá necesidad de co-formular diferentes productos cuando se desee combinarlos en una forma de dosis. Los métodos de la invención no solo ahorrarán tiempo y dinero en tal desarrollo, sino tales ahorros facilitarán el inicio de pruebas de terapias de combinación. El molesto problema de las incompatibilidades entre diferentes formulaciones dejará de ser limitante. También numerosas otras consideraciones físicas y químicas dejarán de ser limitantes. B. Dos o más dosis del mismo producto de fármaco pueden producirse de manera separada, después unirse como sub-unidades de tableta o sub-unidades de cápsula. Si se separan cuidadosamente una de otra, estará entonces disponible una dosificación más precisa que las que se pueden actualmente lograr con las tabletas convencionales de incisión. Con respecto a las dos cápsulas unidas, no existe actualmente un producto comercializado en los Estados Unidos que proporcione la capacidad de separar una forma de dosis de cápsula en dos sub-unidades de cápsula. C. la invención permite que una tableta y una cápsula se unan entre sí en una forma de dosis, lo cual mejora la técnica farmacéutica de una manera novedosa y potencialmente importante. D. La aceptación de la terapia de combinación por parte de los médicos y pacientes así como la aceptación por parte de los académicos, gobierno, cuerpos reguladores y la sociedad en general pueden mejorarse permitiendo la flexibilidad en la dosificación de productos de combinación siguiendo los métodos de la invención. E. La invención se adecúa bien a la formulación de productos de fármaco de combinación, i.e., formas de dosis que contienen dos o más ingredientes activos. Cuando las formas de dosis de la invención comprenden más de un fármaco activo, las formas de dosis de la invención pueden proporcionar una manera conveniente para mejorar la aceptación del paciente con respecto a los regímenes de dosificación mientras al mismo tiempo minimiza los problemas de formulación. Estos beneficios son además de la ventaja de ser capaz de descontinuar la terapia con uno o más fármacos retirando una o más sub-unidades que contienes un fármaco particular de la forma de dosis. Un beneficio adicional es la simplificación de la prescripción y suministro de múltiples productos de fármaco individuales. F. Los pacientes alérgicos a un miembro del producto de combinación pueden separar algunas modalidades preferidas de la invención e ingerir un fármaco de la tableta de combinación, algo que actualmente no es posible realizar de manera segura. La invención proporciona un método para elaborar una forma de dosis de una combinación de fármacos diferentes en donde los diferentes fármacos pueden separarse de la combinación sin estar presente ninguna cantidad traza de otro fármaco en combinación con otro fármacos. Por ejemplo, cuando las tabletas multi-capa se forman sobre una prensa para tabletas multi-capa, es difícil o casi imposible excluir todas las trazas de la granulación para una capa y evitar que aparezcan en una capa comprimida de otra granulación debido a que las corrientes de aire y la vibración que causa que las granulaciones se dispersen o formen dispersiones similares a aerosol en el área en donde las granulaciones se alimentan en las matrices sobre la prensa multi-capa. La presente invención permite que los componentes separados de la forma de dosis de combinación se formen en tabletas de manera separada y se unan adhesivamente de tal manera que no exista migración cruzada de los fármacos individuales entre las unidades activas separadas en una forma de dosis de acuerdo con la presente invención. Por lo tanto cuando las sub-unidades activas se obtienen a parte de la forma de dosis de la invención, no existe una contaminación cruzada de los fármacos individuales. Esto es particularmente importante cuando los pacientes son alérgicos a un fármaco particular. Como se mencionó anteriormente, la invención contempla que las formas de dosis sólidas, pueden generalmente beneficiarse de las enseñanzas de la invención. Lo siguiente son algunos ejemplos específicos de los productos que de cualquier forma pueden combinarse entre si. Algunas combinaciones útiles de fármacos son, con ejemplos en paréntesis: Combinaciones de agentes anti-anginales . Estos incluyen cualquier combinación de las siguientes clases de fármacos : A. Agentes de bloqueo de canal de calcio (sal de amlodipina, diltiazem, lercanidipina) B. Bloqueador beta (atenolol, metoprolol, propranolol ) C. Preparación de nitrato orgánico (mononitrato o dinitrato de isosorbida) ; Combinación de agente anti-anginal (véase arriba) con un agente anti-plaquetas , tal como aspirina o clopidogrel; Combinación de cualquiera de dos agentes hipoglicémicos ; Combinación de sal de potasio (preferentemente KC1) y cualquier diurético de tipo-tiazida o de asa; Combinación de agente hipolipidémico con cualquiera de una variedad de representativos de las clases de fármaco: agente hipoglicémico, agente anti-plaquetas, agente anti-anginal, nitrato orgánico, agente antihipertensivo : El agente hipolipidémico puede ser un: Estatina ( simvastatina, atorvastatina con o sin torcetrarib, rosuvastatina, lovastatina, rosuvastatina, fluvastatina) , un fibrato ( fenofibrato, gemfibrozil, bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato) o un miembro de otras clases (niacina, ezetimida, acipimox) Agentes hipoglicémicos : Tiazolidinedionas : Pioglitazona, rosiglitazona Sulfonilureas : Gliburida, glipizida, glimepirida, clorpropamida Biguanidas: Metformina Meglitinidas : Nateglinida, repaglinida Inhibidores de glucosidasa: Acarbosa, miglitol; Un miembro de dos o más de las siguientes tres clases : A. Diurético (HCTZ, furosemida) B. Digoxina (y otras glicosidas cardiacas) C. Bloqueador beta aprobado para tratamiento de falla cardiaca congestiva (metoprolol, carvedilol) ; Las combinaciones de dos o más agentes antihipertensivos, más preferentemente un miembro de las diferentes clases como se describe a continuación: Bloqueadores beta: Acebutolol, atenolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol, mebivolol, carvedilol (un bloqueador alfa-beta mezclado) , nadololoxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, timolol, betaxolol, carteolol. Antagonistas de calcio (bloqueadores de canal de calcio) : Nifedipina, amlodipina, verapamil, diltiazem, nisoldipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, nicardipina, manidipina Los diuréticos tipo tiazida (con o sin diuréticos retenedores de potasio tales como triamtereno, amilorida o espironolactona : Hidroclorotiazida, clorotiazida, ciclopentiazida, politiazida, bendrofluazida, hidroflumetiazida, clortalidona, indapamida, metilclotiazida, metolazona. Inhibidores de enzima que convierten la angiotensina : Captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, trandolapril, quinapril, perindopril, moexipril, benazepril, fosinopril Bloqueadores del receptor de angiotensina: losartan, valsartan, candesartan, telmisartan, eprosartan, irbesartan.

Diuréticos de limite máximo (asa) (con o sin diuréticos que retienen potasio tales como triamtereno, amilorida o espironolactona) : Furosemida, torsemida, ácido etacrinico, bumetamida Diuréticos antagonistas de la aldosterona: Espironolactona, eplerenona Bloqueadores alfa: Doxazosina, terazosina, prazosina, indoramina, labetolol (un bloqueador alfa-beta mezclado) Agonistas alfa centrales: Clonidina, metildopa Imidazolina: oxonidina Vasodilatadores directos: Hidralazina, minoxidil Bloqueador neuronal adrenérgico Guanetidina. Se apreciará que ciertas combinaciones, tales como un bloqueador beta y un diurético, son más preferibles que otras, tal como verapamil y un bloqueador beta o furosemida e hidroclorotiazida . Lo mismo vale para otras combinaciones. Además de lo anterior, muchos productos se benefician de una separabilidad exacta, tal como en medias dosis, cuartos de dosis, etc. Algunos ejemplos prominentes que pueden beneficiarse más que la mayoría, incluyen los fármacos de índice terapéutico estrecho. Ejemplos de estos son el sodio de warfarina y otras coumarinas, L-tiroxina y digoxina. Otros ejemplos que se. benefician de manera especial de formularse' para ser exactamente separados cuando se desea son los fármacos vasoactivos tales como los antagonistas de calcio y bloqueadores beta. Por ejemplo, muchos si no todas los fármacos listados anteriormente con respecto a las combinaciones pueden ser útilmente formulados mediante la invención y podrían entonces ser el único fármaco activo en una forma de dosis de la invención. Por lo tanto, una gran cantidad de productos de fármaco único pueden separarse con precisión el uno del otro mediante la invención; puede también colocarse un producto de fármacos en combinación, junto en una sub-unidad y así separarse con precisión como una combinación de dosis fija. En lo anterior no se propone ninguna limitación con respecto al número de sub-unidades o a alguno de los ejemplos instructivos proporcionados. No se propone ninguna limitación con respecto a los muchos ejemplos de combinaciones útiles de sub-unidades de dosis que pueden beneficiarse de esta invención. Numerosos otros monoagentes, además de aquellos listados anteriormente puede formularse solos o en combinación con otros fármacos utilizando los procedimientos de la invención. ELABORACIÓN Las sustancias adhesivas preferidas incluyen, sin limitación, lo siguiente: Además, los materiales adhesivos adecuados pueden seleccionarse a partir de la siguiente lista: Como adhesivos sintéticos, pueden citarse los siguientes ejemplos específicos. • Como adhesivos de resina termo-estable, los tipos de reacción guímica de resina de urea, resina de melamina, resina de fenol, resina de epoxia, resina de poliéster, resina de poliimida y lo similar. • Como adhesivos de resina termoplástica, los tipos de vaporización de solvente de resina de acetato de vinilo de tipo solvente, resina de acetato de vinilo tipo emulsión, resina de copolimero de acetato de cloruro-vinilo de vinilo, nitrocelulosa, resina de copolimero de acetato de acril-vinilo, resina de copolimero de acetato de etilen-vinilo y lo similar; los tipos de reacción química de cianoacrilato, resina acrílica anaeróbica, resina de uretano y lo similar; los tipos refrigerantes (fusión en caliente) de resina de copolimero de acetato de etilen-vinilo, poliamida, poliéster y lo similar; el tipo sensible a la presión de resina acrílica y lo similar. • Como adhesivos de hule sintético, los tipos de vaporización de solvente de hule de cloropreno, hule de nitrilo, hule recuperada, látex y lo similar; el tipo de reacción química de hule de uretano, y lo similar; el tipo refrigerante (fusión en caliente) de copolimero de bloque de poliestireno-poliisopreno-poliestireno y lo similar; los tipos sensibles a la presión de hule de butilo, hule de poliisobutileno, silicona y lo similar. • Como adhesivos de aleación de polímeros, los tipos de reacción-química de vinil-fenólico, hule-fenólico, epoxia-fenólico, nylon-epoxia, nitrilo-epoxia y lo similar. Como adhesivos naturales, se pueden citar los siguientes ejemplos específicos: • Los tipos de vaporización de solvente de almidón, caseína, dextrina, goma arábiga y lo similar; los tipos refrigerante (fusión en caliente) de asfalto, pegamento, resina de trementina y lo similar; y los tipos sensibles a la presión de polisacáridos conjugados, hule natural y lo similar. Como adhesivos, se pueden citar los siguientes ejemplos específicos: • Como adhesivos de hule, mezclas de adherentes, suavizantes, antioxidantes y lo similar con elastómero. • Como adhesivos acrílicos, productos sintéticos de acrilato de éster y lo similar. • Como adhesivos de silicona, las sustancias producidas a partir de hule de silicona y resina de silicona del tipo de emulsión-acuosa, tipo de oligómero y tipo de fusión en caliente. • De otra forma, adhesivo de poliéter, adhesivo de poliuretano, etc. Además, es posible procesar estos adhesivos en forma de cinta y hoja para su uso. Como sustancias viscosas que producen viscosidad mediante agua, se pueden citar los siguientes ejemplos específicos : • Como polímeros que poseen grupos carboxílicos, copolímeros de ácido acrilico y lo similar con ácido acrilico como los monómeros constituyentes; y como sustancias con sal existen sales monovalentes y bivalentes y lo similar de sal de sodio, sal de potasio, sal de magnesio y sal de calcio.

• Como éteres de celulosa, sodio de celulosa de carboximetilo, celulosa de hidroxipropilo, celulosa de hidroxipropilmetilo, celuosa de metilo, sodio de celulosa de celulosa-carboximetilo de cristal y lo similar. • Como sustancias viscosas naturales, mucina, agar, gelatina, pectina, carragenina, alginato de sodio, goma de algarrobilla, quitina, quitosan, polvo de traganto y lo similar . • polietilen glicol con un peso molecular de 200,000 o más y lo similar. Como sustancias viscosas que producen viscosidad mediante solventes orgánicos tales como alcohol y lo similar, se pueden citar los siguientes ejemplos específicos. • Celulosa de hidroxipropilo, celulosa de hidroxipropilmetilo, celulosa de etilo, ftalato de celulosa de hidroxipropilmetilo, acetato-succinato de celulosa de hidroximetilo, copolímero de ácido acrílico, laca, ceras y lo similar . FORMULAS ACTIVAS Fórmulas de Compresión Directa Las siguientes formulaciones se utilizan en la elaboración de tabletas de capa única que subsecuentemente se unen adhesivamente. Se utiliza una Prensa Beta de estación 16 de Manesty (prensa de tabletas giratoria de capa única) para elaborar las tabletas de amlodipina y benazepril. Las dos formulaciones son mezclas de polvo directamente compresibles. Se la mezcla tanto de la formulación de amlodipina como de la formulación de benazepril se lleva a cabo en una mezcladora "V" de Patterson-Kelly . Las tabletas se comprimen utilizando troqueles para tableta de borde achaflanado de cara plana, de 1/4 de pulgada, a una dureza de 25 kilopondios. El peso de la tableta es de 62.0 mg para la tableta de amlodipina y 54.0 mg para la \ tableta de benazepril. A continuación se indican los pesos en mg de la granulación que comprende cada segmento: Formula para Tableta de Amlodipina Mg. Fosfato de calcio dibásico anhidro 51.13 Besilato de amlodipina 7.15 Glicolato de almidón de sodio (Explotab®) 2.48 Estearato de magnesio . 0.93 Laca de Aluminio azul #1 de FD&C 0.31 Total 62.00 Formula para Tableta de Benazepril Mg. Monohidrato de Lactosa 310 > 42.03 HC1 de Benazepril 9.00 Crospovidona 2.16 Estearato de Magnesio 0.54 Laca de Aluminio Rojo #40 de FD&C 0.27 Total 54.00 Formulaciones para Granulación en Húmedo de Lecho Fluido Las siguientes dos fórmulas se utilizan para elaborar granulaciones en húmedo que subsecuentemente se comprimen en tabletas de capa única y pueden unirse adhesivamente entre si. Las granulaciones en húmedo se elaboran todas utilizando el siguiente procedimiento granulador de lecho fluido . 1. Filtrar el Ingrediente Farmacéutico Activo (API) (amlodipina o clortalidona) , Almidón 1500, Glicolato de Almidón de Sodio y Celulosa icrocristalina a través de una criba de 20 mallas US. 2. Filtrar el Estearato de Magnesio a través de una criba de 30 mallas US. 3. Pesar todos los ingredientes. El resto. 4. Preparar un 12% de mezcla de Almidón agregando los 150 g. de Almidón 1500 a los 1100 g. de Agua mientras que se agita con una mezcladora Lightnin con un eje impulsor. Mezclar por un mínimo de 10 minutos. Mezclar continuamente durante el proceso de granulación. 5. Colocar la 1/2 de Celulosa e Microcristalina, API, 22.5 g. de Glicolato de Almidón de Sodio y la Celulosa Microcristalina restante en una - - Secadora/Granuladora de Lecho Fluido de Mendel acondicionado con una tina de 20 litros y una boquilla rodadora superior. Mezclar por un mínimo de 10 minutos antes de empezar a rociar. Los parámetros de preparación son: Temperatura de Entrada: de 60 a 70°C Proporción de Rocío: de 25 a 35 g/min Presión de Atomización: 1 bar 6. rociar todo la mezcla de Almidón 1500 sobre la mezcla . 7. Secar la granulación a aproximadamente un 2% de humedad . 8. Moler la granulación seca utilizando el Cornil con una criba equivalente a 20 mallas. 9. Colocar la granulación molida en una Mezcladora-V de 4 cuartos y agregar el resto 12.5 g de Glicolato de Almidón de Sodio y mezclar durante 5 minutos. 10. Agregar el Estearato de Magnesio a la Mezcladora-V y mezclar durante 3 minutos. Las tabletas se comprimen sobre una Prensa Beta de estación 16 de Manesty, prensa para tabletas giratoria de capa única. Las tabletas se comprimen utilizando troqueles para tableta de borde achaflanado de cara plana de 1/4 de pulgada a una dureza de 20-25 kilopondios . El peso de la tableta de amlodipina es de 60.0 mg y el peso de la tableta de clortalidona es de 70 mg. Lo siguiente proporciona las fórmulas para el uso en la producción de granulaciones que pueden utilizarse en las tabletas de la invención.

FORMULAS INACTIVAS Fórmulas de Compresión Directa Las siguientes formulaciones se utilizan en la elaboración de tabletas de capa única que pueden subsecuentemente unirse adhesivamente a otras tabletas. Se utiliza una Prensa Beta de estación 16 de Manesty (prensa para tableta giratoria de capa única) para elaborar las tabletas. .Las tres formulaciones son mezclas de polvo directamente compresibles. El mezclado se realiza en una mezcladora "V" de Patterson-Kelly . Las tabletas se comprimen utilizando troqueles para tabletas de borde achaflanado de cara plana de 1/4 de pulgada a una dureza de 20-25 kilopondios. A continuación se indican los pesos en mg de la granulación que comprende cada tableta: Tableta 1 Mg. Nu-Tab® (azúcar compresible 30/35 N.F.) 194.00 Tableta 2 Fosfato de calcio dibásico anhidro 158.59 Estearato de Magnesio 2.79 PVP K-30 2.62 Total 164.00 Tableta 3 Mg. Lactosa 316 Fast Fio 70.00 Celulosa Microcristalina (Avicel) PH102® 24.00 Crospovidona 4.00 Dióxido de silicio coloidal 0.50 Aceite vegetal hidrogenado 1.00 Laca de Aluminio Rojo #40 de FD&C 0.50 Formulación de Granulación en Húmedo de Lecho Fluido La siguiente formula se utiliza para elaborar una granulación inactiva en húmedo que subsecuentemente se comprime en una tableta de capa única. La granulación en húmedo se hace utilizando el siguiente procedimiento granulador de lecho fluido. 11. filtrar el Almidón 1500, Glicolato de Almidón de Sodio y Celulosa Microcristalina a través de una criba de 20 mallas US. 12 filtrar el Estearato de Magnesio a través de una criba de 30 mallas US. 13. Pesar todos los ingredientes. El resto. 14. Preparar el 12% de la mezcla de Almidón agregando 150 g de Almidón 1500 a los 1100 g de Agua mientras se agita con una mezcladora Lightnin con un eje impulsor. Mezclar por un mínimo de 10 minutos. Mezclar continuamente durante el proceso de granulación . 15. Colocar 1/2 de la Celulosa Microcristalina, 22.5 g de Glicolato de Almidón de Sodio y el resto de la Celulosa Microcristalina en la Secadora/Granuladora de Lecho fluido de Mendel acondicionada con una tina de 20 litros y una boquilla rodadora superior. Mezclar por un mínimo de 10 minutos antes de empezar a rociar. Los parámetros de preparación son: Temperatura de entrada: de 60 a 70°C Proporción de Rocío: de 25 a 35 g/min Presión de Atomización: 1 bar 16. Rociar toda la mezcla de Almidón 1500 sobre la mezcladora . 17. Secar la granulación a aproximadamente 2% de humedad . 18. Moler la granulación seca utilizando el Cornil con una criba equivalente a 20 mallas. 19. Colocar la granulación molida en una Mezcladora-V de 4 cuartos y agregar el resto 12.5 g de Glicolato de Almidón de Sodio y mezclar durante 5 minutos. 20. Agregar el Estearato de Magnesio a la Mezcladora-V y mezclar durante 3 minutos. Las tabletas se comprimen sobre una Prensa Beta de estación 16 de Manesty, prensa para tabletas giratoria de capa única. Las tabletas se comprimen utilizando troqueles para tableta de borde achaflanado de cara plana, de 1/4 de pulgada, a una dureza de 20-25 kilopondios. El peso de la tableta es de 70.0 mg. La siguiente fórmula puede utilizarse par producir una granulación que puede producir sub-unidades de tabletas de la invención.

Granulación en Húmedo Inactiva Las fórmulas activas e inactivas anteriores son también adecuadas para rellenar cápsulas. Las formulas tienen que ajustarse para acomodarse al volumen de relleno de cápsula deseado. Para producir una forma de dosis farmacéutica adhesivamente unida, puede producirse una tableta utilizando una de las fórmulas anteriores para comprimir una tableta de amlodipina utilizando las técnicas bien conocidas en la materia de elaboración de tabletas. Una tableta inerte puede producirse utilizando una de las formulas anteriores. Una de las formulaciones anteriores puede utilizarse para elaborar una tableta de clortalidona de acuerdo con las técnicas estándar. El adhesivo, tal como, El Vidriado Farmacéutico #4 de Mantrose-Heauser (Laca) 45/200 se aplica a ambos lados de acoplamiento de la tableta inerte. El lado de acoplamiento de la tableta de amlodipina se une a uno de los lados de acoplamiento de la tableta inerte y la tableta de clortalidona (lado de acoplamiento) al otro. El adhesivo puede o no aplicarse a los lados de acoplamiento de las tabletas activas antes de acoplarlas con la tableta inerte. Se deja a las tabletas secar con o sin presión aplicada bajo condiciones de ambiente o en un túnel de secado. Pueden producirse numerosos otros medios para crear las formas de dosis de la invención utilizando las formulas dadas anteriormente para permitir la producción de tabletas o cápsulas. Puede producirse un número casi infinito de formas de dosis de acuerdo con la invención utilizando cualquiera de las muchas fórmulas de tabletas o cápsulas que son conocidas por parte de los expertos en la técnica y que serán, pero aún no se han, desarrollado. Puede utilizare como adhesivo las soluciones de laca, preferentemente en el rango de 29% p/p a 36% p/p de sólidos en un solvente que comprende etanol. Se sumerge un aplicador en la laca completamente mezclada y se aplica la solución de laca a las superficies a unirse. Una sub-unidad de tableta se une a una(s) sub-unidad (es) de tableta; una sub-unidad de cápsula se une a una(s) sub-unidad (es ) de cápsula; unas sub-unidades de tableta pueden unirse a una(s) sub-unidad (es ) de cápsula y sub-unidades de tableta o sub-unidades de cápsula se unen entre si con enlazadores. No se propone ninguna limitación con respecto al número de sub-unidades o enlazadores. Ejemplos de Métodos para Unir las Sub-Unidades de la Forma de Dosis 1. Se aplica aproximadamente un mi de solución de laca a toda la superficie de unión de una sub-unidad de tableta. La superficie de unión en el caso de una sub-unidad de tableta es típicamente cualquier superficie plana sobre la sub-unidad de tableta, pero no se limita a tal superficie. Se dejan transcurrir aproximadamente de diez a veinte segundos mientras que una parte o todo el solvente (alcohol) presente en la solución de laca se evapora, dejando un residuo de adhesivo pegajoso sobre la sub-unidad de tableta. Después se ponen en contacto la superficie de unión de la segunda sub-unidad de tableta con la superficie adherente de la primera sub-unidad. Las sub-unidades se mantienen juntas mediante una ligera presión de la mano por aproximadamente veinte segundos y después se dejan secar al aire ambiente. Un método alternativo comprende colocar la solución de laca sobre la superficie de unión de ambas sub- unidades aproximadamente al mismo tiempo, aplicando manualmente una ligera presión a ambas sub-unidades durante veinte segundos y permitiendo que la forma de dosis se seque al aire por aproximadamente un minuto para permitir la evaporación del solvente. Pueden seguirse procedimientos similares en la unión de cápsulas entre si y utilizar enlazadores (sub-unidades) para unir tableta con tableta, cápsula con cápsula y tableta con cápsula, creando formas de dosis en las cuales las tabletas y cápsulas preformadas después funcionan como sub-unidades de tableta y sub-unidades de cápsula. No se proponen limitaciones en términos de la dilución de la laca, la selección de adhesivo especifico, el tiempo o grado de presión aplicada para unir adhesivamente las sub-unidades, el tiempo permitido para que cualquier solvente se evapore, el número de sub-unidades unidas, etc. La invención - - expresamente contempla métodos automatizados o semi-automatizados para unir adhesivamente las sub-unidades .

Claims (20)

1. REIVINDACIO ES 1. Una forma de dosis farmacéutica sólida que comprende una pluralidad de sub-unidades adhesivamente unidas y que comprende también uno o más de lo siguiente: A. (i) una primera sub-unidad de tableta inerte y (ii) una segunda sub-unidad activa; B. (i) una primera sub-unidad de tableta con una capa farmacéuticamente inactiva en la cual dicha capa tiene una masa de al menos 20 mg y (ii) una segunda sub-unidad; C. una sub-unidad de tableta que se proporciona con una marca de separación; o D. (i) una primera sub-unidad de tableta y (ii) una segunda sub-unidad de cápsula que se une adhesivamente a dicha primera sub-unidad de tableta.
2. 2. Una forma de dosis farmacéutica sólida como se define en la reivindicación 1 que comprende dos sub-unidades activas .
3. 3. Una forma de dosis farmacéutica sólida como se define en la reivindicación 1 en la cual todas las sub-unidades contienen un ingrediente activo y una sub-unidad de tableta se proporcionan con una marca de separación.
4. 4. Una forma de dosis farmacéutica sólida como se define en la reivindicación 3 en la cual dicha marca de separación comprende una incisión.
5. 5. Una forma de dosis farmacéutica sólida como se define en la reivindicación 2 que comprende una sub-unidad de tableta inerte adhesivamente unida a dos sub-unidades activas y dichas sub-unidades activas no se encuentran adhesivamente unidas entre si.
6. 6. Una forma de dosis farmacéutica sólida como se define en la reivindicación 5 en donde la sub-unidad de tableta inerte se proporciona con una marca de separación.
7. 7. Una forma de dosis farmacéutica sólida como se define en la reivindicación 6 en la cual dicha marca de separación comprende una incisión.
8. 8. Una forma de dosis farmacéutica sólida de la reivindicación 1 en donde una sub-unidad de tableta inerte se proporciona con una marca de separación.
9. 9. Una forma de dosis farmacéutica sólida como se define en la reivindicación 8 en donde dicha marca de separación comprende una incisión.
10. 10. Una forma de dosis farmacéutica sólida como se define en la reivindicación 1 que comprende una sub-unidad activa con una marca de separación.
11. 11. Una forma de dosis farmacéutica sólida como se define en la reivindicación 10 en donde dicha marca de separación comprende una incisión.
12. 12. Una forma de dosis farmacéutica sólida como se define en la reivindicación 1 en donde el adhesivo comprende laca, un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable o hidroxipropil metilcelulosa.
13. 13. Una forma de dosis farmacéutica sólida como se define en la reivindicación 1 en la cual todas las sub-unidades activas contienen el mismo fármaco o fármacos.
14. 14. Una forma de dosis farmacéutica sólida como se define en la reivindicación 1 en la cual dos sub-unidades activas contienen un fármaco o fármacos diferentes.
15. 15. Un método para subdividir una forma de dosis farmacéutica sólida como se define en la reivindicación 1 que comprende la ruptura de dicha forma de dosis a través de una sub-unidad de tableta sin disolver, remover o romper a través de dicho adhesivo que une una pluralidad de sub-unidades entre si.
16. 16. Un método como se define en la reivindicación 15 que implica la ruptura a través de una marca de separación .
17. 17. Un método como se define en la reivindicación 16 en donde dicha marca de separación comprende una incisión.
18. 18. Un método para administrar una parte de una sub-unidad activa de una forma de dosis farmacéutica sólida como se define en la reivindicación 1, comprendiendo dicho método romper primero dicha forma de dosis farmacéutica a través de una sub-unidad activa y después administrar dicha parte, incluyendo opcionalmente dicha parte una o más sub-unidades adicionales o partes de las mismas, a un paciente humano u otro mamífero u otro animal con necesidad de la misma, quien después ingiere completamente dicha parte de dicha forma de dosis. ·
19. 19. Un método para administrar un ingrediente farmacéutico activo que se encuentra presente dentro de una sub-unidad activa de una forma de dosis farmacéutica sólida como se define en la reivindicación 1 la cual comprende la ruptura de dicha forma de dosis a través de una sub-unidad de tableta inerte y después administrar una parte de dicha forma de dosis que contiene toda o parte de una sub-unidad de tableta activa y una sub-unidad de tableta inerte a un paciente humano u otro mamífero o animal con necesidad de la misma, quien después ingiere completamente dicha parte de dicha forma de dosis.
20. 20. Un método para elaborar una forma de dosis farmacéutica sólida como se define en la reivindicación 1 que comprende : (a) primero, aplicar un adhesivo a una primera sub-unidad activa o sub-unidad de tableta inerte; y (b) segundo, poner en contacto dicha primera sub-unidad activa o sub-unidad de tableta inerte que contiene el adhesivo con una segunda sub-unidad activa o sub-unidad de tableta inerte que opcionalmente se proporciona con adhesivo de manera que dicha primera sub-unidad y dicha segunda sub-unidad se adhieren entre sí, presionando opcionalmente dicha primera y segunda sub-unidades entre si.