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MX2008008447A - Proceso para la preparacion de imatinib. - Google Patents

Proceso para la preparacion de imatinib.

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Publication number
MX2008008447A
MX2008008447A MX2008008447A MX2008008447A MX2008008447A MX 2008008447 A MX2008008447 A MX 2008008447A MX 2008008447 A MX2008008447 A MX 2008008447A MX 2008008447 A MX2008008447 A MX 2008008447A MX 2008008447 A MX2008008447 A MX 2008008447A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
process according
formula
imatinib
piperazinyl
Prior art date
Application number
MX2008008447A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierluigi Rossetto
Peter Macdonald
Original Assignee
Sicor Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sicor Inc filed Critical Sicor Inc
Publication of MX2008008447A publication Critical patent/MX2008008447A/es

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Abstract

La presente invención proporciona un proceso para la preparación de Imatinib y sales de Imatinib, que incluye procesos que preparan compuestos intermedios para la producción de Imatinib.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACION DE IMATINIB Campo de la Invención La presente solicitud de patente se relaciona con procesos para la preparación de Imatinib, de sales farmacéuticamente aceptables de él y de compuestos intermedios útiles en la preparación de Imatinib .
Antecedentes de la invención Imatinib es un compuesto intermedio para la preparación de sales de Imatinib, tales como Mesilato de Imatinib. El Mesilato de Imatinib, mesilato de 4- ( -metilpiperazin-l-ilmetil ) -N- [4-metil-3- [ (4-pirinin-3-il) pyrimidin-2-iloamino] fenil] benzamida, un compuesto que tiene la estructura química: es un inhibidor de la proteína tirosina cinasa, especialmente útil en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer y también se puede utilizar para el tratamiento de aterosclerosis , trombosis, restenosis o fibrosis. Como tal, el mesilato de imatinib se puede utilizar para el tratamiento de enfermedades no malignas. Imatinib habitualmente se administra oralmente en la forma de una sal adecuada, por ejemplo en la forma de mesilato de imatinib.
La preparación de Imatinib se informa en la Patente Europea N° 0664409 que describe una reacción de acoplamiento entre N-(5-amino-2-metilfenil) -4- (3-piridil) -2-piridinamina y cloruro de 4-[( -metil-l-piperazinil ) metilo] como lo ilustra el siguiente esquema: La reacción precedente se hace en la presencia de una relación de piridina alta a la amina inicial (N- ( 5-amino-2-metilfenil ) -4- ( 3-piridil ) -2-piridinamina ) (138 equivalentes que equivale a 40 partes v/p) , que deriva en el uso en dichos procesos de una gran cantidad de piridina, que se sabe que es un solvente tóxico de acuerdo con las pautas de ICH. La elaboración de la reacción se realiza mediante la evaporación de la piridina restante, el tratamiento con agua y un paso de suspensión en una mezcla de diclorometano/metanol . El producto obtenido luego se purifica mediante cromatografía, que es altamente indeseable en los procesos en escala industrial porque es costoso y consume tiempo.
Un enfoque sintético similar se informa en solicitudes de patente publicadas más recientemente, la solicitud de patente estadounidense N° 2006/0149061 y la solicitud de patente estadounidense N° 20060223817. Estas solicitudes de patente publicadas describen el uso de una relación de piridina/amina inicial (140 equivalentes que equivale a 41 partes v/p) y la cantidad de piridina descrita en la Patente Europea N° 0564409. Además, los procesos descritos en las publicaciones precedentes también informan la recuperación del producto obtenido mediante la evaporación de la piridina restante y la extracción posterior del producto desde una fase acuosa básica con diclorometano . El producto obtenido luego se purifica mediante la suspensión en acetato de etilo.
Otro enfoque sintético similar se informa en WO2004/074502. Esta publicación describe la reacción de la amina (N- ( 5-amino-2-metilfenil) -4- (3-piridil) -2-piridinamina) con el cloruro de acilo (cloruro de 4- [ ( 4-metil-l-piperazinil ) metil ] benzoilo) en un solvente orgánico inerte, tal como dimetilformamida (D F), dimetilacetamida (DMA) , N-metilpirrolidona (NMP) , sulfolano, diglima, dioxano, y tetrahidrofurano (THF) , que proporciona la sal de hidrohaluro de imatinib, que posteriormente se convierte en la base libre de Imatinib y luego en mesilato de Imatinib.
En los enfoques precedentes se utiliza cloruro de 4- [ (4-metil-l-piperazinil ) metil ] benzoilo o un derivado de él. En la Patente Estadounidense N° 4.623.486 (en la preparación C) se describe un proceso para preparar una sal del cloruro de 4- [ ( 4-metil-l-piperazinil)metil]benzoilo. El cloruro de benzoilo precedente se prepara en ella en EtOH, y el diclorhidrato se aisla. Además, EP208404 (preparación A) describe un proceso en el cual el monoclorhidrato de él se aisla.
Se describe un enfoque diferente en la solicitud de patente estadounidense N° 2004/0248918, y se ilustra mediante el siguiente esquema: Imatinib El último paso de la reacción descrito en el esquema precedente se lleva a cabo en la presencia de tetrahidrofurano (THF) como un solvente de la reacción y en la presencia de piridina como una base. La reacción se refluye durante 12 horas, y el producto se purifica mediante cromatografía de columna (eluyente: cloroformo/metanol, 3:1 v/v) , que no es un método de purificación adecuado cuando se realiza la reacción a gran escala, seguida por la cristalización.
Por lo tanto, existe una necesidad de un proceso alternativo para preparar Imatinib, que es adecuado para la escala, no requiere el uso de grandes cantidades de piridina y no requiere el uso de la cromatografía como un medio de purificación.
Extracto de la invención En una realización, la presente invención comprende un proceso para preparar Imatinib de la fórmula I comprende : hacer reaccionar la amina de la fórmula con un derivado de 4- [ (4-metil-l-piperazinil) metil] benzoilo de la fórmula IV y una cantidad de 2 a 10 volúmenes (7 a 35 equivalentes) , preferentemente de 4 a 7 volúmenes, más preferentemente de 5 a 6 volúmenes por cada gramo del compuesto de la fórmula III de piridina por cada gramo del compuesto de la fórmula III; y b) optativamente recuperar Imatinib de la fórmula I; en donde n es 0, l o 2; Ri es un grupo saliente seleccionado del grupo formado por: H, Cl y Br, preferentemente Ri es Cl; R es H o un grupo hidrocarburo, preferentemente H y HA es un ácido seleccionado del grupo formado por HC1, HBr, HI, ácido metanosulfónico y ácido para-toluenosulfónico, preferentemente HA es HC1.
En otra realización, le presente invención comprende un proceso para preparar una sal de Imatinib que comprende preparar Imatinib de la fórmula I mediante el proceso de la presente invención, y convertirlo en una sal de Imatinib. Preferentemente, la sal de Imatinib es el mesilato de Imatinib.
En aún otra realización, la presente invención comprende un proceso para preparar el ácido 4- [ (4-metil-l-piperazinil ) metil ] benzoico de la fórmula II, que comprende: hacer reaccionar un derivado del ácido 4-benzoico guíente fórmula con N-metilpiperazina de la siguiente fórmula (preferentemente 4-5 equivalentes) y b) optativamente recuperar el ácido 4- [ (4-metil-l-piperazinil) metil] benzoico de la fórmula II; en donde X es un grupo saliente seleccionado del grupo formado por Cl, Br, I, mesiloxi y tosiloxi, preferentemente X es Cl; n es 0, HX es un ácido seleccionado del grupo formado por HC1, HBr, HI, ácido metanosulfónico, ácido para-toluenosulfónico y preferentemente HA es HC1.
En otra realización, la presente invención comprende un proceso para preparar la sal de Imatinib de la siguiente fórmula que comprende preparar el ácido 4- [ ( 4-metil-l-piperazinil) metil] benzoico de la fórmula II mediante el proceso de la presente invención, y convertirlo en la sal de Imatinib; en donde HB es un ácido, preferentemente, ácido metanosulfónico .
Descripción Detallada de la invención La presente invención se relaciona con procesos para preparar Imatinib, compuestos intermedios de él, y sales farmacéuticaente aceptables de él. Estos procesos de la presente invención proporcionan Imatinib con alto rendimiento y pureza. Además, estos procesos se pueden adaptar fácilmente a la escala industrial porque, cuando se utiliza piridina como un solvente, está presente en cantidades pequeñas, y la recuperación de un producto sustancialmente puro es simple y no consume tiempo.
Los procesos se pueden ilustrar mediante el siguiente esquema: activación del ácido condensación IM en donde X es Cl, Br, I, mesiloxi o tosiloxi, preferentemente X es Cl; n es 0, 1 o 2, preferentemente n=0; HX es un ácido seleccionado del grupo formado por: HC1, HBr, HI, ácido metanosulfónico y ácido para-toluenosulfónico, preferentemente HX es HC1; Rx es un grupo saliente seleccionado del grupo formado por H, Cl y Br; y R es H o un grupo hidrocarburo, preferentemente H.
Preferentemente, el grupo hidrocarburo es un grupo alquilo o arilo. Preferentemente, el grupo alquilo optativamente se sustituye con un heteroátomo . Más preferentemente, el grupo alquilo es un ciclo-alquilo de C3-8, un cicloalquenilo de C4_8 o un cicloalcoxi de C3-8. Preferentemente, el grupo arilo es fenilo.
El primer paso en estos procesos comprende preparar un ácido 4- [ (4-metil-l-piperazinil)metil]benzoico de la fórmula II.
Este proceso comprende: a) hacer reaccionar un derivado del ácido 4-benzoico de la siguiente fórmula -metilpiperazina de la siguiente fórmula b) optativamente recuperar el ácido 4- [ (4-metil-l-piperazinil)metil]benzoico de la fórmula II; en donde X es un grupo saliente seleccionado del grupo formado por Cl, Br, I, mesilo o tosilo, preferentemente X es Cl, n es 0 y HX es un ácido seleccionado del grupo formado por HC1, HBr, HI, ácido metanosulfónico y ácido para-toluenosulfónico, preferentemente HX es HC1.
La cantidad de N-metilpiperazina en la reacción del paso a) es de 3 a 6, preferentemente de 4 a 5 equivalentes de la cantidad del derivado del ácido benzoico con el cual reacciona.
En el proceso precedente de la presente invención, la reacción se realiza en la presencia de un solvente orgánico. Preferentemente, el solvente orgánico es un solvente orgánico prótico, más preferentemente, un alcohol, aún más preferentemente, un alcohol de Ci-6, más preferentemente, metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, iso-butanol, sec-butanol, n-pentanol, iso-pentanol, sec-pentanol , n-hexanol, y mezclas de ellos, más preferentemente n-butanol.
La combinación de los dos reactivos y el solvente proporciona una solución. La solución se mantiene a una temperatura de 15°C a 30°C, preferentemente de 20°C a 25°C. Preferentemente, la solución se mantiene durante 2 a 10 horas, más preferentemente de 3 a 6 horas, durante este tiempo se espera que se forme el ácido 4- [( 4-metil-l-piperazinil) metil] benzoico de la fórmula II.
El compuesto de la fórmula II se puede recuperar mediante cualquier proceso conocido, preferentemente evaporando el solvente desde la mezcla precedente, agregando un solvente orgánico prótico para obtener una segunda mezcla; calentando la segunda mezcla a una temperatura de 70°C a 90°C, preferentemente de 70°C a 82°C, más preferentemente a una temperatura de 80°C a 82°C, enfriando la segunda mezcla calentada para obtener un precipitado, y filtrando el precipitado.
Preferentemente, el solvente orgánico es un solvente orgánico prótico, más preferentemente, un alcohol, aún más preferentemente un alcohol de Ci_6, más preferentemente metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol , n-butanol, sec-butanol, n-pentanol, iso-pentanol, sec-pentanol , n-hexanol y mezclas de ellos, y aún más preferentemente, iso-propanol.
Preferentemente, la segunda mezcla calentada se enfria a una temperatura de 15°C a 30°C, más preferentemente de 20°C a 25°C, para obtener un precipitado. La recuperación también puede comprender lavar el precipitado filtrado, y secarlo.
El proceso para preparar el ácido 4- [ ( 4-metil-l-piperazinil) metil] benzoico de la fórmula II puede comprender la conversión del ácido 4- [ (4-metil-l-piperazinil) metil] benzoico de la fórmula II en una sal de Imatinib de la siguiente fórmula: en donde HB es un ácido, preferentemente, ácido metanosulfónico . El uso del compuesto de la fórmula II en lugar de la forma de sal ácida mejora el rendimiento del proceso para preparar Imatinib o la sal de él debido a su solubilidad en el medio de la reacción.
La conversión del compuesto de la fórmula II en la sal de Imatinib se puede llevar a cabo por ejemplo, mediante le proceso revelado en la Patente Europea 208404, preparación P. Este proceso incluye un paso donde una sal de clorhidrato del ácido de la fórmula II se convierte en el derivado del ácido activado derivado de 4- [ (4-metil-l-piperazinil) metil] benzoilo de la fórmula IV o la sal de él de la siguiente fórmula: donde X y Ri se describieron anteriormente y el compuesto de la fórmula se aisla.
En una realización preferida, la reacción para preparar imatinib desde el derivado de 4- [ (4-metil-l-piperazinil) metil] benzoilo de la fórmula IV o una sal de él comprende a) hacer reaccionar una amina de la fórmula III con un derivado de 4- [ (4-metil-l-piperazinil) metil] benzolo de la fórmula IV o una sal de él y de 2 a 10 volúmenes (de 7 a 36 equivalentes) preferentemente de 4 a 7 volúmenes, más preferentemente de 5 a 6 volúmenes por cada gramo de piridina por cada gramo del compuesto de la fórmula III; y b) optativamente recuperar Imatinib de la fórmula I ; en donde n es 0, l o 2; Ri es un grupo saliente seleccionado del grupo formado por H, Cl, Br, mesilo, tosilo, preferentemente Ri es Cl; R es H o un grupo hidrocarburo, preferentemente H; y HA es un ácido seleccionado del grupo formado por HC1, HBr, HI, ácido metanosulfónico, ácido para-toluenosulfónico, preferentemente el ácido es HC1.
La reacción se realiza en la presencia de una cantidad mínima de piridina, que es de 2 a 10 volúmenes (de 7 a 35 equivalentes) , preferentemente de 4 a 7 volúmenes, más preferentemente de 5 a 6 volúmenes por cada gramo, que puede servir como un solvente y como una base.
La amina de la fórmula III se combina con piridina para obtener una solución. A esta solución luego se agrega un derivado de 4-[ (4-metil-l-piperazinil) metil] benzoilo de la fórmula IV. Este agregado se puede realizar a temperaturas bajas para evitar la formación de impurezas. Preferentemente, el agregado se realiza a una temperatura de 0°C a 25°C, más preferentemente de 15°C a 25°C.
El agregado proporciona una mezcla de la reacción. Preferentemente, la mezcla de la reacción se mantiene a una temperatura de 10°C a 30°C, más preferentemente de 15°C a 25°C.
Preferentemente, la mezcla de la reacción se mantiene durante 30 minutos a 4 horas, más preferentemente durante 1 hora, durante este tiempo ocurre la formación de la sal de Imatinib que tiene la siguiente fórmula en donde Ri se obtiene del compuesto de la fórmula IV, preferentemente, Cl . Imatinib se recupera de la mezcla mediante un proceso que comprende: mezclar agua con la mezcla de la reacción que comprende la sal de Imatinib, y reaccionar con una base .
Preferentemente, se utiliza una solución de la base. Preferentemente, la base se selecciona del grupo formado por: hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, e hidróxido de potasio, preferentemente amonio. Preferentemente, antes de agregar la base se calienta a una temperatura de 30°C a 50°C, más preferentemente de 40°C. El calentamiento se puede llevar a cabo para obtener una solución. El agregado de la base proporciona Imatinib, que precipita mediante el agregado de una cantidad adicional de agua.
Preferentemente, después de agregar la segunda cantidad de agua, la mezcla se mantiene a una temperatura de 15°C a 25°C, para aumentar el rendimiento del Imatinib precipitado. Además, para aumentar el rendimiento, la mezcla se mantiene durante un periodo de toda la noche, preferentemente el periodo de toda la noche es de 12 horas a 16 horas.
El proceso de recuperación de Imatinib puede comprender además filtrar el Imatinib precipitado, lavar y secar.
El material inicial, el derivado de 4- [ (4-metil-l-piperazinil ) metil ] benzoilo, puede ser la base libre cuando n es 0, o el derivado de la sal correspondiente cuando n es 1 o 2. Por consiguiente, cuando n es 2, y X es Cl, el compuesto de la fórmula IV corresponde al diclorhidrato de 4- [ ( 4-metil-l-piperazinil ) metil ] benzoilo de la siguiente fórmula: 2HCI Ri en el compuesto de la fórmula IV es un grupo saliente definido anteriormente, preferentemente Ri es Cl. Por consiguiente, cuando n es 0 y Ri es Cl, el compuesto de la fórmula IV corresponde al cloruro de 4- [ (4-metil-l-piperazinil)metil] benzoilo de la siguiente fórmula: Cuando n es 2 y Ri es Cl, el compuesto de la fórmula corresponde al diclorhidrato de cloruro de 4-[(4-metil piperazinil ) metil ] benzoilo de la siguiente fórmula 2HCI La base libre, derivado de 4- [ (4-metil-l-piperazinil ) metil ] benzoilo de la fórmula IV, se puede obtener de acuerdo con el proceso descrito anteriormente en la presente solicitud de patente o mediante cualquier proceso conocido para un experto en el arte. La sal es, habitualmente, sal de clorhidrato, preferentemente diclorhidrato. La sal de diclorhidrato se puede obtener de una fuente comercial.
El proceso para preparar Imatinib también puede comprender la conversión de Imatinib en sal de Imatinib. Preferentemente, la sal es una sal de mesilato. La conversión de Imatinib en sal de Imatinib se puede realizar haciendo reaccionar Imatinib con un ácido, como se ejemplifica en la Solicitud de patente estadounidense Acta N° 11/796.573, presentada el 27 de abril de 2007.
La conversión se puede realizar por ejemplo combinando la base de Imatinib con una mezcla de un alcohol de Ci-Cj, preferentemente etanol y agua. La temperatura se puede disminuir por debajo de la temperatura ambiente, tal como -10°C-0°C. Luego se agrega fuente de MeS03H, tal como una solución de MeS03H en un alcohol de C1-C4. La mezcla de la reacción se puede sembrar. El mesilato se puede recuperar evaporando solventes de la mezcla de la reacción para obtener un residuo.
Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones se harán evidentes para un experto en el arte a partir de la consideración de la memoria descriptiva. Las revelaciones de las referencias a las que se refiere esta solicitud de patente se incorporan en la presente como referencia. La invención también se define mediante la referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle el proceso y las composiciones de la invención. Será evidente para los expertos en el arte que se pueden practicar muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención.
EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación de Imatinib A una solución de N- ( 5-amino-2-metilfenil ) -4- ( 3-piridil ) -2-piridinamina (80 g) en piridina (400 g) a 0°C, se agrega diclorhidrato de cloruro de 4- [ ( 4-metil-l-piperazinil ) metil ] benzoilo (1,1 equivalente). La reacción se mantiene bajo agitación a 15°C-20° durante 1 hora, luego se agrega agua (400 mL) . La mezcla se calienta a 40°C, luego se agregan 28% de NH40H (200 g) y agua (900 g) . La mezcla de la reacción se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente toda la noche. El sólido se filtra, se lava con agua y se seca a 75°C bajo vacio durante 3-4 horas. Se obtiene Imatinib como un polvo amarillento (135 g, rendimiento del 95%, pureza >98%) .
Ejemplo 2 : Preparación de Imatinib A una suspensión del ácido 4 - [ ( 4 -metil-1-piperazinil ) metil ] benzoico (84 g) en piridina (400 g) a 0°C, se agrega S0C12 (44,8 g, 1,05 equivalente) y la mezcla se mantiene bajo agitación a 30°C-50°C durante 1-2 horas. Después de enfriar a 0°C, se agrega N- ( 5-amino-2-metilfenil ) -4- (3-piridil) -2-piridinamina (80g) . La reacción se mantiene bajo agitación a 15°C-20°C durante 1 hora, luego se agrega agua (400 mL) . La mezcla se calienta hasta 40°C, luego se agregan 26% de NH4OH (200 g) y agua (900 mL) . La mezcla de la reacción se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente toda la noche. El sólido se filtra, se lava con agua y se seca a 75°C bajo vacio toda la noche. Imatinib se obtiene como un polvo amarillento (125 g, rendimiento del 88%, pureza >98%).
Ejemplo 3: Preparación de Imatinib A una suspensión de diclorhidrato del ácido 4- [ (4-metil-l-piperazinil) metil] benzoico (30 g) en piridina (100 g) a 20°C, se agrega SOCI2 (11,5 g, 1,05 equivalente) y la mezcla se mantiene bajo agitación a 45°C-50°C durante 1-2 horas. Después de enfriar a 0°C, se agrega N- ( 5-amino-2-metilfenil ) -4- ( 3-piridil ) -2-piridinamina (20 g) . La reacción se mantiene bajo agitación a 15°C-25°C durante 1 hora, luego se agrega agua (100 mL) . La mezcla se calienta hasta 40°C, luego se agrega n 26% de NH40H (50 g) y agua (225 mL) . La mezcla de la reacción se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente toda la noche. El sólido se filtra, se lava con agua y se seca a 75°C bajo vacio toda la noche. Se obtiene Imatinib como un polvo amarillento (32 g, rendimiento del 90%, pureza <98%).
Ejemplo 4 : Preparación de Imatinib A una suspensión de ácido 4- [ ( 4-metil-l-piperazinil) metil] benzoico (10 g) en CH2C12 (400 g) a temperatura ambiente, se agrega DCC (9,6 g) y HOBT (9 g) . Después de agitar durante 18 horas, el sólido se filtra y se lava con CH2C12 (100 g) . Se agrega N- ( 5-amino-2-metilfenil ) -4- ( 3-piridil ) -2-piridinamina (9,5 g) a los filtrados combinados, la solución se agita a 15°C-20°C durante 1 hora, luego se agrega DMAP (1 g) y se continúa agitando durante 2 días. Después de agregar agua (200 g) y 26% de NH4OH (20 g) , la fase orgánica se separa y se evapora. El residuo se recoge con IPA. El producto se filtra, se lava con IPA y se seca (13,5 g, rendimiento del 77%, pureza del 96,3%).
Ejemplo 5: Síntesis del ácido 4- [ (4-metil-l-piperazinil) metil] benzoico El ácido 4- (Clorometil) benzoico (58 g) se agrega a una solución de N-metilpiperazina (150 g) en n-BuOH (580 g) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3-6 horas, el solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se recoge con IPA (440 g) . La mezcla se refluye durante 15 minutos bajo agitación, luego se agita durante 24 horas a. temperatura ambiente. El sólido se filtra, se lava con IPA (2x58g) y se seca bajo vacio a 70°C toda la noche. El producto deseado se obtiene como un sólido blanco (59,5 g, rendimiento del 75%).
Ejemplo 6: Síntesis de mesilato de Imatinib de acuerdo con la Patente Estadounidense N° 6.894.051 Se agrega 4 - [ ( 4-metil-l-piperazinil ) metil ] -N- [ 4-metil-3- [ [ - ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil ] aminofenil ] benzamida (98, 2g) a EtOH (1,4 L) . A la suspensión se agrega gota a gota, ácido metanosulfónico (19,2 g) . La solución se filtra para hacerla transparente a 65°C. El solvente se evapora y el residuo se recoge con EtOH (2,2 L) y se disuelve bajo reflujo agregando agua (30 mL) . La solución se enfria y se mantiene toda la noche a 25°C. El sólido se filtra y se seca a 65°C. El producto del titulo se obtiene como cristales de color beige claro.
Ejemplo 7: Síntesis del diclorhidrato de cloruro de 4- [ (4-metil-1-piperazinil) metil] benzoilo A una suspensión del compuesto II (n=2, A=C1) (20 g) en tolueno (35 mL) y DMF (1 mL) bajo N2 a 60°C (20 g) se agregó durante un periodo de 1 hora S0C12. La mezcla se mantuvo bajo agitación a 62°C durante 20 horas. Después de enfriar a 20°C, se agregó tolueno (20 mL) y la mezcla se agitó durante 0,5 hora. El sólido se filtró, se lavó con tolueno (50 mL) y se secó a 65°C bajo vacio durante 15 horas. El producto se obtuvo como un polvo blanco (2 g) .
Ejemplo 8: Preparación de mesilato de Imatinib La base de Imatinib (60 g, 0,1216 mol) se suspendió en EtOH (900-1200 mL) y se agregó agua (2%-5% v/v contra EtOH) bajo agitación. La temperatura se ajustó a -10°C-5°C y se agregó una solución de MeS03H en EtOH (79,8 mL, 10% v/v; 0,1213 mol) en 2 minutos manteniendo la temperatura a -10°C-5°C.
La mezcla de la reacción se sembró con la forma X de mesilato de Imatinib (300-500 mg) y se mantuvo bajo agitación a -5°C durante 3 horas. La suspensión se filtró con MTBE (750-1000 mL) manteniendo la temperatura por debajo de 0°C. El sólido se filtró, se lavó con MTBE, y se secó bajo vacio sobre el filtro en una atmósfera de nitrógeno para eliminar el EtOH libre. Se obtuvo mesilato de Imatinib cristalino que contiene 7% de EtOH con un rendimiento del 92%-95%.
Ejemplo 9. Preparación de mesilato de Imatinib La base de Imatinib (60 g, 0,1216 mol) se suspendió en 1200 mi de etanol y se agitó. El reactor se mantuvo bajo un flujo de nitrógeno durante todo el experimento (6 litros por hora) . Luego, se agregaron 24 mi de agua a la suspensión y la temperatura se ajustó a -15°C. Se agregó una solución etanólica de ácido metanosulfónico (79,8 mi 10& V/V; 0,1213 mol) durante 2 minutos a la mezcla de la reacción. La temperatura de la solución se fijó a -10°C durante 10 minutos, se disolvió base de Imatinib y se agregó material sembrado de la forma X (2 g) . El proceso de cristalización se continuó bajo agitación durante 190 minutos y la temperatura se aumentó continuamente a -5°C. La suspensión se almacenó toda la noche en un congelador a -27°C. Luego, la suspensión se diluyó con 1000 mi de TBME, se filtró con presión de nitrógeno y la parte cristalina obtenida se lavó con 400 mi de TBME. La forma cristalina obtenida se secó con un flujo de nitrógeno a través del filtro para eliminar el etanol libre. El contenido de etanol fue del 7,5%. (El rendimiento fue de 67,95, 85%).

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar Imatinib de la fórmula I que comprende : hacer reaccionar la amina de la fórmula III, con un derivado de 4- [ ( -metil-l-piperazinil ) metil ] benzoilo de la fórmula IV y piridina en una cantidad de 2 a 10 volúmenes por cada gramo del compuesto de la fórmula III; en donde n es 0, 1, o 2; Ri es un grupo saliente seleccionado del grupo formado por: H, Cl, Br, mesilo y tosilo; R es H o un grupo hidrocarburo; y HA es un ácido.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ri es Cl y n=0.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ri es Cl y n=2.
4. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el derivado de 4- [ (4-metil-l-piperazinil ) metil ] benzoilo de la fórmula IV se prepara a) haciendo reaccionar un derivado del ácido 4-benzoico de la siguiente fórmula con N-metilpiperazina de la siguiente fórmula y para obtener el ácido 4- [ (4-metil-l-piperazinil)metil]benzoico de la fórmula II en donde n=0; y b) convertir el ácido 4- [ (4-metil-l-piperazinil) metil] benzoico de la fórmula II para obtener el derivado de 4- [( -metil-l-piperazinil) metil] benzoilo de la fórmula IV.
5. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde un derivado de 4- [ ( 4-metil-l-piperazinil)metil]benzoilo de la fórmula IV o una sal de él se agrega a una solución de la amina de la fórmula III en piridina a una temperatura de 0°C a 25°C para obtener una mezcla de la reacción .
6. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la mezcla de la reacción se mantiene a una temperatura de 10°C a 30°C para obtener la sal de Imatinib de la siguiente fórmula:
7. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que también comprende el paso de recuperar Imatinib desde una mezcla de producto que comprende una sal de Imatinib que tiene la siguiente fórmula: en donde Ri se obtiene del compuesto de la fórmula II que comprende los pasos de: mezclar agua con la mezcla de producto, y hacer reaccionar la sal de Imatinib con una base para obtener Imatinib.
8. El proceso de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la es una base inorgánica .
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la base inorgánica se selecciona del grupo formado por hidróxido de amonio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la base inorgánica es amonio.
11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Imatinib se precipita agregando una cantidad adicional de agua.
12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que también comprende preparar una sal de Imatinib que comprende convertir Imatinib de la fórmula I en una sal de Imatinib .
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la sal es una sal de mesilato.
1 . El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la piridina es de 4 a 7 volúmenes por cada gramo del compuesto de la fórmula III.
15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la piridina es de 5 a 6 volúmenes por cada gramo del compuesto de la fórmula III.
16. Un proceso para preparar el ácido 4- [ (4-metil-l-piperazinil ) metil ] benzoico de la fórmula II, que comprende: hacer reaccionar un derivado del ácido 4-benzoico de la siguiente fórmula con N-metilpiperazina de la siguiente fórmula, y en donde X es Cl, Br, I, mesilo o tosilo, y n es 0.
17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde X es Cl y n=0.
18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16 o 17, en donde la reacción en el paso a) se lleva a cabo en un solvente orgánico prótico .
19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el solvente orgánico prótico es un alcohol de Ci-6.
20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el alcohol de Ci-6 se selecciona del grupo formado por: metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, iso-butanol, sec-butanol, n-pentanol, iso-pentanol , sec-pentanol , n-hexanol, y mezclas de ellos, más preferentemente, n-butanol.
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el alcohol de Ci_6 es n-butanol.
22. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-21, en donde la solución de los dos reactivos y el solvente orgánico prótico se mantiene a una temperatura de 15°C a 30°C, para obtener el compuesto de la fórmula II.
23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la temperatura es de 20°C a 25°C.
24. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16-23, que además comprende recuperar el ácido 4- [ ( 4-metil-l-piperazinil)metil]benzoico de la fórmula II.
25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el paso de recuperación b) comprende: a) evaporar el solvente desde la mezcla; b) agregar un solvente orgánico prótico para obtener una segunda mezcla; c) calentar la segunda mezcla a una temperatura de 70°C a 90°C. ; d) enfriar la segunda mezcla calentada para obtener un precipitado; y e) filtrar el precipitado para obtener el ácido 4- [ ( 4-metil-l- piperazinil)metil]benzoico de la fórmula II.
26. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-25, que también comprende preparar la sal de Imatinib de la siguiente fórmula: convirtiendo el ácido 4- [( 4-metil-l-piperazinil) metil] benzoico y sales de él de la fórmula II en una sal de Imatinib; en donde HB es un ácido.
27. El proceso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde HB es ácido metanosulfónico .
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