MX2008008202A

MX2008008202A - Nuevos compuestos

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Publication number: MX2008008202A
Application number: MXMX/A/2008/008202A
Authority: MX
Inventors: Nogradi Katalin; Wagner Gabor; Keseru Gyorgy; Bielik Attila; Gati Tamas; Hada Viktor; Koti Janos; Gal Krisztina; Vastag Monika; Agnes Bobok Amrita
Original assignee: Bielik Attila; Agnes Bobok Amrita; Gal Krisztina; Gati Tamas; Hada Viktor; Keserue Gyoergy; Koti Janos; Nogradi Katalin; Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt; Vastag Monika; Wagner Gabor
Priority date: 2005-12-20
Filing date: 2008-06-20
Publication date: 2008-09-26

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos ligandos preferentes del subtipo de los receptores mGluRl y mGluR5 de fórmula (1) donde X representa un grupo seleccionado de SO, SO2 Y representa un grupo seleccionado de (CH2), NH, NHCH2 n es un número entero de O a 1;Z es H o se monosustituye por alquilo, nitro, halógeno, alcoxi, trifluorometilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, hidroxilo, alquilsulfonilamino;R1 es un alquilo, cicloalquilo, fenilo, bifenilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido;R2 es un fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, o grupo NR3R4 donde R3 y R4 se seccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y un alquilo opcionalmente sustituido, o R3 y R4, junto con elátomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo C5-7 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s);o grupo NH-CO-NR5R6 donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y un alquilo opcionalmente sustituido, o R5 y R6, junto con elátomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo C5-7 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s) y/o a los hidratos y/o solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos formadas conácidos o bases, a procesos para producir los mismos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización en la terapia y/o prevención de estados patológicos que requieren la modulación de receptores mGluR1 y mGluR5 tales como trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, dolor agudo y crónico, disfunciones neuromusculares del tracto urinario inferior y trastornos gastrointestinales.

Description

NUEVOS COMPUESTOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos ligandos preferentes del subtipo de los receptores mGluR I y mGluR5 de fórmula (I) y/o a las sales y/o hidratos y/o solvatos de los mismos, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su utilización en la terapia y/o prevención de estados que requieran la modulación de los receptores mGluR I y mGl uR5.

Antecedentes de la Invención Un principal neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso central (SNC) en los mamíferos es la molécula de gl utamato, la cual se enlaza a las neuronas activando así los receptores celulares superficiales. Estos receptores pueden dividirse en dos clases principales, los receptores ionotrópicos y metabotrópicos de glutamato, según las características estructurales de las proteínas de los receptores , medios por los cuales los receptores transducen las señales dentro de la célula y los perfiles farmacológicos. Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) son receptores acoplados a la proteína G que activan diversos sistemas de segundo mensajero intracelular después del enlace del glutamato. La activación de los mGluRs en neuronas intactas de mamíferos provoca una o más de las siguientes respuestas: activación de la fosfolipasa C; aumento de la hidrólisis de la fosfoinositida (Pl ); liberación intracelular de calcio; activación de la fosfolipasa D; activación o inhibición de la adenilciclasa; aumento o disminución de la formación de adenosina monofosfato cíclico (cAM P); activación de la guanilil-ciclasa; aumento en la formación de guanosin monofosfato cíclico (cGM P); activación de la fosfolipasa A2; aumento de la liberación de ácido araquidónico; y aumento o disminución de la actividad de los canales iónicos ligando- y voltaje-dependientes (Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14: 13; Neurochem. Int. 1994, 24:439; Neuropharmacology, 1995, 34: 1 ; Prog. Neurobiol., 1999, 59:55; Berl. Psychopharmacology, 2005, 179, 4) . Se han identificado ocho subtipos mGluR diferentes, denominados mGluRI a mGluRß, por clonación molecular (Neuron, 1994, 13: 1031 ; Neuropharmacology, 1995, 34: 1 ; J. Med. Chem., 1995, 38:1417). Otros diversos receptores se ponen de manifiesto vía la expresión de formas de empalme alternativo de ciertos subtipos de mGluR (PNAS, 1992, 89: 10331 ; BBRC, 1994, 199: 1136; J. Neurosci., 1995, 15:3970) . Los subtipos de receptores metabotrópicos de glutamato pueden subdividirse en tres grupos, los mGluRs del Grupo I , Grupo I I y Grupo I I I , según la homología de secuencias de aminoácidos, los sistemas de segundo mensaj ero utilizados por los receptores y según sus características farmacológicas. Los mGluRs del Grupo I comprenden mGluRI , mGluR5 y sus variantes de empalme alternativo. Los intentos para aclarar el papel fisiológico de los mGluRs del Grupo I sugieren que la activación de estos receptores provoca la excitación neuronal. La evidencia indica que esta excitación se debe a la activación directa de los mGluRs postsinápticos, pero se ha sugerido también que se produce una activación de los mGluRs presi nápticos, lo que resulta en una mayor liberación de neurotransmisores (Trends Pharmacol. Sci., 1992, 15, 92; Neurochem. Int., 1994, 24, 439; Neuropharmacology, 1995, 34, 1; Trends Pharmacol. Sci., 1994, 15, 33). Los receptores metabotrópicos de glutamato están implicados en diversos procesos habituales en el SNC de los mamíferos. Se ha demostrado que era necesario activar los mGluRs para inducir la potenciación hipocampal a largo plazo y la depresión cerebelar a largo plazo {Nature, 1993, 363:347; Nature, 1994, 368:740; Cell, 1994, 79:365; Cell, 1994, 79:377). Se ha demostrado también el papel de la activación de los mGluRs en la nocicepción y la analgesia (Neuroreport, 1993, 4:879; Brain Res., 1999, 871:223). Se ha sugerido que los receptores metabotrópicos de glutamato del Grupo I, y el mGluR5 en particular, tienen un papel en diversos trastornos y procesos patofisiológicos que afectan al SNC. Entre éstos se incluyen derrame cerebral , traumatismo craneal , lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemía, epilepsia, trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, dolor agudo y crónico, consumo y abstinencia de sustancias, obesidad y enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) (Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 1993, 14: 13; Cunningham et al., Life Sci. 1994, 54: 135; Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci. 1994, 17:31; Pin et al., Neuropharmacology 1995, 34: 1; Knopfel et al., J. Med. Chem. 1995; 38: 1417; Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci. 2001, 22:331; Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2002, 2:43; Neugebauer Pain 2002, 98: 1, Slassi et al., Curr Top Med Chem. 2005; 5(9):897-911). Los compuestos selectivos de mGluRd como la 2-metil-6-(feniletinil)piridina ("M PEP") son eficaces en modelos animales de trastornos del humor, incluyendo ansiedad y depresión (Spooren et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 295: 1267; Tatarczynska et al., Br. J. Pharmacol. 2001, 132: 1423; KIodzynska et al., Pol. J. Pharmacol. 2001, 132: 1423). Se piensa que gran parte de la patología en estas condiciones se debe a una excitación excesiva de las neuronas del SNC inducida por el glutamato. Como parece que los mGluRs del Grupo I aumentan la excitación neuronal mediada por el glutamato a través de mecani smos postsinápticos y aumentan la liberación del glutamato presináptico, probablemente su activación contribuye a la patología. Por tanto, antagonistas selectivos de los receptores mGluR del Grupo I podrían resultar terapéuticamente beneficiosos, en especial como agentes neuroprotectores, analgésicos o anticonvulsivos.

Se piensa que gran parte de la patología en estas condiciones se debe a una excitación excesiva inducida por el glutamato de las neuronas del S NC. Como parece que los mGluR del Grupo I (mGluRI y mGl uR5) aumentan la excitación neuronal mediada por el glutamato a través de mecanismos postsinápticos y la liberación aumentada del glutamato presináptico, su activación contribuye probablemente a la patología. En consecuencia, los antagonistas selectivos de los receptores mGl uR del Grupo I podrían resultar terapéuticamente beneficiosos, en particular como agentes neuroprotectores, analgésicos o anticonvulsivos. La Solicitud de Patente Internacional WO 09739000 describe nuevos derivados de tienopirídinsulfonamída útiles para inhibir el enlace de un péptido endotelina a ETA o ETP y su utilización en el tratamiento de la hipertensión, enfermedades cardiovasculares, asma, enfermedades oculares, insuficiencia renal, curación de heridas, choque endotóxico, hipersensibilidad de tipo inmediato y choque hemorrágico. La Patente Japonesa JP 07076586 describe furopiridinas y tienopiridinas como inhibidores de la absorción ósea para el tratamiento de la osteoporosis. Los derivados de tienopiridina son útiles como hematínicos , agentes antitumorales e inmunoestimulantes, tal como se describe en la solicitud de patente JP 07053562. Según E. Zeinab et al. (Arch. Pharm. 1992, 325(5), 301 ), se sintetizaron derivados de tienopiridina y tienopiri midina y se evaluaron sus actividades inhibidoras de micotoxina. Algunos de los compuestos inhiben la producción de micotoxinas y el crecimiento fúngico. La solicitud de patente internacional WO 02/087584 describe derivados de tienopiridinsulfona como inhibidores de la aldosa-reductasa en una formulación que contiene también inhibidores de la 2-ciclooxigenasa. De los compuestos mencionados en las publicaciones anteriores no se conoce ni incluso se sugiere una actividad sobre los receptores mGluR.

Sumario de la Invención La presente invención se refiere a nuevos ligandos preferentes del subtipo de los receptores mGluRI y mGluR5 de fórmula (I): (I) donde X representa un grupo seleccionado de SO, SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)„, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1; Z es H o se monosustituye por un alquilo, nitro, halógeno, alcoxi , tpfluorometilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, hídroxilo, alquilsulfonilamino; Ri es un alquilo, cicloalquílo, fenilo, bífenilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido; R2 es un fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, o grupo NR3R donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y un alquilo opcionalmente sustituido, o R3 y R , junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo C5- opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s); o grupo NH-CO-NR5R6 donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y un alquilo opcionalmente sustituido, o R5 y R6, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo Cs-7 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s) y/o hidratos y/o solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos formadas con ácidos o bases. Otro aspecto de la presente invención proporciona procesos para la síntesis de los compuestos de fórmula (I). Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a los intermedios del proceso de preparación. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y/o de los enantiómeros y/o racematos y/o diastereómeros y/o de sales y/o hidratos o solvatos de los mismos, como ingrediente activo, y dil uyentes , exci pientes y/o veh ículos inertes farmacéuticamente aceptabl es. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I) para la prevención y/o el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluRd, en particular trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, dolor agudo y crónico y disfunciones neuromusculares del tracto uri nario inferior y trastornos gastrointesti nales. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de fórmula ( I) para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5, en particular de trastornos neurol?gicos, trastornos psiquiátricos, dolor agudo y crónico y disfunciones neuromusculares del tracto uri nario i nferior y trastornos gastrointestinales.

Descripción Detallada de la Invención La presente i nvención se refiere a nuevos ligandos preferentes del subtipo de receptores mGluRI y mGluR5 de fórmul a (I) : (I) donde X representa un grupo seleccionado de SO, SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1 ; Z es H o se monosustituye por un alquilo, nitro, halógeno, alcoxi , trifl uorometilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometiló, hidroxilo, alquilsulfonilamino; Ri es un alquilo, cicloalquilo, fenilo, bifenilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido; R2 es un fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, o grupo NR3R donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y un alquilo opcionalmente sustituido, o R3 y R4, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterocíclilo C5- opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s); o grupo NH-CO-NR5R6 donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y un alquilo opcionalmente sustituido, o R5 y R6 l junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo C5-7 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s) y/o hidratos y/o solvatos y/o sal es farmacéuticamente aceptables de los mismos formadas con ácidos o bases. Una modalidad más preferida de la i nvención es un compuesto de fórmula (I) (I) donde X representa un grupo seleccionado de SO, SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1 ; Z es H o se monosustituye por un alquilo, nitro, halógeno, alcoxi , trifluorometilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometílo, dialquilaminometilo, hidroxilo, alquilsulfonilamino; Ri es un grupo alquilo o cicloalquilo C3-?0, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyente(s) seleccionados de alcoxi , trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, acilamino, ciano, halógeno; o fenilo o bifenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionados de alquilo, metoxi , trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, ciano, halógeno; o heterociclilo monocíclico o bicíclico, saturado o ¡nsaturado, que contiene 1 -4 heteroátomo(s) seleccionados de O, N o S, tal como anillo piridilo, quinolinilo, tiazolilo, piperidi nilo, morfolilo, tetrahidroquinolínilo, oxazolilo, isoxazolilo, furiltiofenilo, triazolilo, pirrolidinilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo, hidroxialquilo, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, acilamino, ciano, halógeno u oxo; R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionados de alquilo, metoxi , trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, ciano, halógeno; o grupo heterociclilo C5-7 monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que contiene 1 -4 heteroátomo(s) seleccionados de O, N o S , tal como un anillo pi ridilo, quinolinilo, tiazolilo, piperídinilo, morfolilo, tetrahidroquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, furiltiofenilo, triazolilo, pirrolidinilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo, hidroxialquílo, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, ami no, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, díalquilaminometilo, acilamino, ciano, halógeno u oxo; o grupo NR3R4 donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionados de alcoxi, trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, ami nometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, acilamino, ciano, halógeno, o R3 y R4, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo C5-7 que contiene uno o más heteroátomo(s) seleccionados de O, N o S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, hidroxialquilo, alquilo, alcoxi , trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, acilamino, ciano, halógeno u oxo; o grupo NH-CO-NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionados de alcoxi, trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, acilamino, ciano, halógeno, o R5 y R6, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo Cs-7 que contiene uno o más heteroátomo(s) seleccionados de O, N o S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, hidroxialquilo, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, acilamino, ciano, halógeno u oxo y/o hidratos y/o solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos formadas con ácidos o bases.

Con respecto a Z y a los sustituyentes de R1 ( R2, R3, R4, R5 y R6, el término alquilo significa un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, excepto cuando Ri representa cicloalquilo, teniendo entonces la parte cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono. Cuando Ri y/o R3 y/o R4 y/o R5 y/o R6, el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionados de alcoxi, trifl uorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, acilamino, ciano, flúor, cloro, bromo. Cuando R-¡ representa cicloalquilo, la parte cicloalquilo contiene de 3 a 10 átomos de carbono y puede ser un grupo mono-, bí-, o tri-cíclico, tal como ciciohexilo o adamantilo, y el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionados de alquilo, metoxi , trifluorometilo, amino, alquilami no, dialquilamino, aminometilo, alquílaminometilo, dialquilaminometilo, acilamino, ciano, flúor, cloro, bromo. Cuando Ri y/o R2 representa fenilo o Ri representa bifenilo, el grupo fenilo o bifenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionados de alquilo, metoxi , trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, ciano, flúor, cloro, bromo. Cuando R y/o R2 representa un heterociclilo C5- , el anillo heterocíclíco puede ser un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que contiene 1 -4 heteroátomo(s) seleccionados de O, N o S , tal como un anillo piridilo, quinolinilo, tiazolilo, piperidinilo, morfolilo, tetrahidroquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, furiltiofenilo, triazolilo, pirrolidi nilo. Cuando el heteroátomo que contiene el anillo en R2 no tiene carácter aromático debe contener al menos un átomo de nitrógeno básico mediante el cual el grupo heterocíclico se conecta a la parte tienopiridina. El grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, hidroxialquilo, alquilo, metoxi, trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, acilamino, ciano, flúor, cloro, bromo u oxo. Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales con ácidos. La invención se refiere también a las sales de los compuestos de fórmula (I) formadas con ácidos, especialmente las sales formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. El significado de compuesto de fórmula (I) es ya sea la base li bre o la sal, incluso aunque no se haga referencia expresa por separado. Para la formación de las sales acidas de adición pueden emplearse ácidos tanto orgánicos como inorgánicos. Ácidos inorgánicos adecuados pueden ser, por ejemplo, los ácidos clorhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico. Representantes de ácidos orgánicos monovalentes pueden ser, por ejemplo, los ácidos fórmico, acético, propiónico, y distintos ácidos butíricos, ácidos valéricos y ácidos cápricos. Representantes de ácidos orgánicos bivalentes pueden ser, por ejemplo, los ácidos oxálico, malónico, maléico, fumárico y succínico. Se pueden utilizar también otros ácidos orgánicos, tales como hidroxíácidos, por ejemplo ácido cítrico, ácido tartárico, o ácidos carboxílicos aromáticos , por ejemplo ácido benzoico o áci do salicílico, así como áci dos sulfónícos alifáticos y aromáticos, por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido naftalensulfónico y ácido p-toluensulfónico. Un grupo especial mente valioso es el de las sales acidas de adi ci ón donde el componente ácido mismo es fisiológi camente aceptable y no tiene efectos terapéuticos en la dosis aplicada o no ti ene una infl uencia desfavorable sobre los efectos del i ngredi ente activo. Estas sales acidas de adición son sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables. La razón por la cual l as sales acidas de adición, que no pertenecen a las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables, pertenecen a la presente i nvención es que, en determinados casos , puede ser ventaj osa para la purificaci ón y el aislamiento de l os compuestos deseados. Los solvatos y/o hidratos de los compuestos de fórmula (I) están i ncluidos también en el alcance de la invención. Compuestos especialmente importantes de fórmula ( I ) de la presente invención son los sigui entes : 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2 , 3-t»]piridina, 2-(4-clorobencenosulfinil)-3-(4-clorofenil)tieno[2, 3-/5]pi ri di na, 3-(4-cl orof enil ) -2-(4-f l uoro bencenos ulf onil )tieno[2, 3-¿>]piridi na, 3-(4-clorofenil)-2-(toluen-4-sulfonil)tieno[2, 3-£>]píridina, 4-[3-(4-clorof eni l)tieno[2,3-b]piri di n-2-sulfoníl] benzonitrilo, 2-bencenosulfonil-3-(4-clorofenil)t¡eno[2,3-b]piridina, 3-[3-(4-clorof eni l)tieno[2, 3-D] piri di n-2-sulf oni I] benzonitrilo, 3-(4-clorofenil)-2-(piridin-3-sulfonil)tieno[2,3-D]piridina, 2-(butano-1-sulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2,3-b]piridina, 3-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetiltiazol-5-sulfonil)tieno[2,3-b]piridina, 3-(4-clorofenil)-2-(tíofeno-2-sulfonil)tieno[2,3-b]piridina, (4-clorofenil)amida de ácido 3-(4-clorofenil)tieno[2,3-b]pirid¡na-2-sulfónico, 3-(4-clorof enil )-2-fenilmetanosulf onil ti eno-[2,3-b] piridina, 2-(3-clorobencenosulf onil )-3-(4-clorofen i l)tieno[2,3-b] piridina, 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)-6-cloro-tieno[2,3-b]piridina, 2-(3-fluorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tíeno[2,3-bjpiridina, 2-( 3-cianobencenosulf onil) -3-(3-f luorof enil )tieno[2, 3-bjpiridina, 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)-6-fluorotieno[2,3- jpiridina, 2-(4-cianobencenosulfonil)-3-(3-clorofenil)tíeno[2,3-bjpíridina, 2-(3-cianobencenosulfonil)-3-(3-metilpiperidínil)tieno[2,3-ójpiridína, 2-(3-cianobencenosulfonil)-3-(4-metilpiperidinil)tieno[2,3- bjpiridina, 2-(3-cianobencenosulfonil)-3-(4-tol i I )tieno[2,3-b] piridina, 2-(3-cianobencenosulfonil)-3-(3-metoxifenil)tieno[2,3-bjpiridina, 2-(3-metoxibencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2,3-bjpiridina, 2-(3-ciano-5-fluorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2,3-bjpiridina, 2-(3-fluor-4-metilbencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2,3-bjpiridina, 2-(3,4-dimetilbencenosulfoníl)-3-(4-fluorofenil)tieno[2,3-bjpiridina, 2-( 3-cianobencenosulf onil )-3-(4-f luorof enil) -6-cloro-tieno[2, 3-bjpiridina, 2-(3-ciano-5-fluorobencenosulfonil)-3-(4-fluorofenil)tíeno[2,3-bjpiridina, 2-( 3-cianobencenosulf onil )-3-(4-f luorof enil) -6-f I uorotieno[2, 3-bjpiridina, 2-(4-bromobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2,3-bjpiridina, 5-amino-2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofeníl)tieno[2,3-bjpiridina, 2-(3,4-diclorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2,3-bjpiridina, 2-(3-f I uor-4-metil bencenos ulf onil )-3-(4-f luorof en ¡I) ti eno[2, 3- bjpiridina, 2-(3-cianobencenosulfonil)-3-(2-clorofenil)tíeno[2,3-bjpiridina, 2-(3-ciano-5-fluorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)-6-cloro-tieno[2,3-b]piridina, 2 -(3-f I uor-4-m etoxi bencenos ulf onil )-3-(4-clorof enil )ti en o[2, 3-bjpiridína, 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-metilpiperídinil)tieno[2,3-bjpiridina, 2-(3-ciano-5-fluorobencenosulfonil)-3-(4-metilpiperidinil)tieno[2,3-b]p¡ridina, 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)-5-fluorotieno[2,3-bjpiridina, 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)-5-cloro-tieno[2,3-bjpiridina, 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)-4-cloro-tieno[2,3- jpiridina, 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)-4-fluorotieno[2,3-bjpíridina, 5-amino-2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-metilpiperidinil)tieno[2,3-b]piridina, 2-(3-ciano-5-fluorobencenosulfonil)-3-(3-fluorofenil)tieno[2,3-bjpiridina, 5-amino-2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(3-fluorofenil)tieno[2,3-bjpiridina, 2-(4-cl orobencenosulf onil )-3-(4-m etil pi pendí ni I )-6-cloro-tieno[2, 3-b]piridina, 2-(3-fluor-4-metoxibencenosulfonil)-3-(4-fluorofenil)tieno[2, 3-bjpiridina, 2-(3-fluor-4-metoxibencenosulfonil)-3-(3-fluorofenil)tieno[2,3-bjpiridina, 2-(3-ciano-5-fluorobencenosulfonil)-3-(2-fluorofenil)tieno[2,3-bjpiridi na, 2-(3-ciano-5-fluorobencenosulfonil)-3-(3-clorofenil)tíeno[2,3-bjpiridina.

Formulaciones Farmacéuticas La i nvención se refiere también a com posiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (I ) y/o sales fi siológicamente aceptables y/o hidratos y/o solvatos de los mismos , como ingrediente activo, y uno o más vehículos fisi ológicamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables y/o hidratos y/o solvatos de los mismos pueden ser admi nistrados por cualquier método adecuado, por ej emplo por admi nistración oral , parenteral (incluida la administración subcutánea, i ntramuscular e intravenosa), bucal , subl i ngual , nasal , rectal o transdérmica y las composiciones farmacéuticas adaptadas en consecuencia. Los compuestos de fórm ula ( I ) y/o sales fi siológicamente aceptables y/o hidratos y/o solvatos de los mismos que son activos cuando se administran oralmente pueden ser formulados como líquidos o sólidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y grageas. Una formulación líquida de los compuestos de fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables y/o hidratos y/o solvatos de los mismos en general consiste en una suspensión o solución del compuesto de fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables y/o hidratos y/o solvatos de los mismos, en un vehículo(s) líquido(s) adecuado(s), por ejemplo un disolvente acuoso como agua y etanol o glicerina, o en un disolvente no acuoso, como polietilenglicol o un aceite. La formulación puede contener también agentes de suspensión, conservantes, aromatizantes o colorantes.

Puede prepararse una composición en forma sólida de un comprimido utilizando cualquier vehiculo(s) farmacéutico(s) adecuado(s) de los normalmente utilizados para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, térra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectína, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico, etc. Opcionalmente, los comprimidos pueden estar recubiertos por medio de técnicas acuosas o no acuosas estándar. Puede preparase una composición en forma sólida de una cápsula por los procedimientos de encapsulación normales. Por ejemplo, los granulos que conti enen el ingrediente activo pueden prepararse con los vehículos estándar y luego éstos rellenan una cápsula de gelatina dura; como alternativa, se puede preparar una dispersión o una suspensión con cualquier vehículo(s) farmacéutico(s) adecuado(s), por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y la dispersión o suspensión luego rellena una cápsula de gelatina blanda. Las composiciones parenterales típicas se componen de una solución o suspensión del compuesto de fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables y/o hidratos y/o solvatos de los mismos en un vehículo acuoso estéril o en un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpírrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Como alternativa, la solución puede ser liofilizada y luego reconstituida con un disolvente adecuado justo antes de su administración. Las composiciones de la presente invención para la administración nasal que contienen un compuesto de fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables y/o hidratos y/o solvatos de los mismos pueden ser formuladas convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol de la presente invención comprenden típicamente una solución o suspensión fina del compuesto de fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables y/o hidratos y/o solvatos, en un disolvente acuoso o no acuoso fisiológicamente aceptable y se presentan generalmente en cantidades monodosis o multidosis, en forma estéril, en un recipiente sellado, el cual puede tomar la forma de un cartucho o recambio para su utilización con un dispositivo atomizador. Como alternativa, el recipiente sellado puede ser un dispositivo dosificador unitario, tal como un inhalador nasal monodosis o un dosificador de aerosol provisto de una válvula dosifícadora con el propósito de desecharlo una vez agotado el contenido del recipiente. Si la forma de dosificación comprende un dosificador de aerosol, contendrá un propulsante, que puede ser un gas comprimido, tal como aire comprimido, o un propulsante orgánico, tal como un fluoroclorohidrocarburo. La forma de las dosificaciones del aerosol también puede tomar la forma de un pulverizador de bomba. Las composiciones de la presente invención conteniendo un compuesto de fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables y/o hidratos y/o solvatos son adecuadas para ia administración bucal o sublingual , incluyendo comprimidos, grageas y pastillas donde el ingrediente activo está formulado con un vehículo tal como azúcar y acacia, tragacanto, o gelatina, glicerina, etc. Las composiciones de la presente invención conteniendo un compuesto de fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables y/o hidratos y/o solvatos de los mismos para la administración rectal se encuentran convenientemente en forma de supositorios que contienen una base convencional de supositorio, como manteca de cacao, y el resto de los materiales habitualmente empleados en la técnica. Los supositorios pueden formarse adecuadamente pri mero mezclando la composición con el(los) vehículos(s) reblandecído(s) o fundído(s), seguido de enfriamiento y conformación en moldes. Las composiciones de la presente invención conteniendo un compuesto de fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables y/o hidratos y/o solvatos de los mismos para la administración transdérmica incluyen ungüentos, geles y parches. Las composiciones de la presente invención conteniendo un compuesto de fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables y/o hidratos y/o solvatos de los mismos se encuentran preferentemente en forma de dosis unitaria, tal como comprimido, cápsula o ampolla. Cada unidad de dosificación de la presente invención para la administración oral contiene preferentemente de 0, 1 a 500 mg de un compuesto de fórmula (I ) y/o sales fisiológicamente aceptables y/o hidratos y/o solvatos de los mismos, calculado como base libre. Cada unidad de dosificación de la presente invención para la administración parenteral contiene preferentemente de 0, 1 a 500 mg de un compuesto de fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables y/o hidratos y/o solvatos de los mismos, calculado como base libre. Los compuestos de fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables y/o hidratos y/o solvatos de los mismos pueden ser administrados normalmente en un régimen de dosificación diaria.

En el tratamiento de trastornos mediados por mGluR I y mGluR5, por ejemplo esquizofrenia, ansiedad, depresión, pánico, trastornos bipolares, y trastornos circadianos o trastornos por dolor crónico y agudo, son útiles niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg por peso corporal al día o, alternativamente, aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente al día. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación única variará según el paciente a tratar y la vía particular de administración. Por ejemplo, una formulación dirigida a la administración oral en humanos puede contener adecuadamente desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 5 g de agente activo, compuesta por una cantidad apropiada y conveniente de material vehículo que puede variar desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 95 por ciento de la composición total. Las formas de dosificación unitaria contendrán generalmente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1.000 mg de ingrediente activo, típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250-300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1.000 mg. Se entiende, sin embargo, que el nivel específico de dosis para cualquier paciente particular dependerá de diversos factores, incluyendo la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de medicamentos y la gravedad de la enfermedad particular a tratar.

Uso Médico Se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables y/o hidratos y/o solvatos de la presente invención presentan actividad biológica sobre los receptores mGluRI y mGluR5 y se prevé que serán útiles en el tratamiento de trastornos mediados por mGluRI y mGluRd. Se ha descubierto que los compuestos según la presente invención o sus sales, presentan un alto grado de potencia y selectividad para los subtipos individuales de los receptores (mGluR) metabotrópicos de glutamato. En particular, existen compuestos según la presente invención que son potentes y selectivos para los receptores mGluRI y mGluR5. En consecuencia, se prevé que los compuestos de la presente invención serán útiles en la prevención y/o el tratamiento de estados asociados a la activación excitatoria de los receptores mGluRI y mGluR5 y para inhibir el daño neuronal causado por la activación excitatoria de los receptores mGluRI y mGluR5. Se pueden utilizar los compuestos para producir un efecto inhibidor de mGluRI y mGluR5 en mamíferos, incluyendo el ser humano. Así, se espera que los compuestos de la invención sean adecuados para la prevención y/o el tratamiento de trastornos mediados por los receptores mGluRI y mGluRd, tales como trastornos psiquiátricos y neurológicos agudos y crónicos, trastornos por dolor crónico y agudo y disfunciones neuromusculares del tracto urinario inferior y trastornos gastrointestinales. La dosis necesaria para el tratamiento terapéutico o preventivo de un trastorno particular variará forzosamente según el paciente tratado y la vía de administración. La invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente aquí, para su utilización en terapia. La invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente aquí, para su utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos mediados por los receptores mGluRI y mGluRd. La invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente aqui, para su utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos neurológicos. La invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente aquí, para su utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos psiquiátricos. La invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente aquí, para su utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos por dolor crónico y agudo. La invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente aquí, para su utilización en la prevención y/o el tratamiento de disfunciones neuromusculares del tracto urinario i nferior y de trastornos gastrointestinales.

La invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente aquí, para su utilización en la prevención y/o el tratamiento del dolor asociado a la migraña, dolor i nflamatorio, trastornos por dolor neuropático tales como neuropatías diabéticas, artritis y enfermedades reumatoides, dolor de la parte baja de la espalda, dolor postoperatorio y dolor asociado a diversos estados, i ncluyendo angina, cólico renal o biliar, menstruación, migraña y gota. La invención se refiere a los compuestos de fórmula ( I) tal como se han definido anteriormente aquí, para su utilización en la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia inducida por SI DA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, Corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofreni a, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, obesidad, trastornos obsesivos compulsivos , trastornos oftalmológicos tales como retinopatías, retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos auditivos neuropáticos como tinnitus, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia postherpética y neuralgia trígeminal, tolerancia, dependencia, Frágil X, autismo, retraso mental, esquizofrenia y Síndrome de Down. La invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente aquí, para su utilización en la prevención y/o el tratamiento de derrames cerebrales, traumatismos craneales, lesi ones anóxicas e isquémicas, hipoglucemías, enfermedades cardiovasculares y epilepsia.

Los compuestos también son adecuados para el tratamiento de disfunciones neuromusculares del tracto urinario inferior, tal como urgencia urinaria, vejiga sobreactiva, mayor frecuencia urinaria, continencia urinaria reducida, cistitis, incontinencia, enuresis y disuria. Además, los compuestos también son adecuados para el tratamiento de trastornos gastrointestinales tales como la relajación transitoria del esfínter esofágico i nferior (TLESR) , enfermedad por reflujo gastrointestinal y el síndrome del intestino irritable. La presente invención se refiere también a la utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente aquí, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos mediados por los receptores mGluRI y mGluRd y de cualquier trastorno citado anteriormente. La invención proporciona también un método para el tratamiento y/o la prevención de trastornos mediados por los receptores mGluRI y mGluRd y de cualquier trastorno citado anteriormente, en un paciente que padece o está en peligro de padecer dicho estado, método que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I ) tal como se ha definido anteriormente aquí. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" incl uye el tratamiento así como la prevención, a no ser que se especifique expresamente de otra manera. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben interpretarse en consecuencia. En esta especificación, salvo que se establezca de otro modo, el término "antagonista" significa un compuesto que bloquea parcial o completamente, por cualquier medio, las vías de transducción, lo que conduce a una respuesta por parte del ligando. El término "trastorno", salvo que se establezca de otro modo, significa cualquier estado y enfermedad asociados a la actividad de los receptores metabotrópicos de glutamato. Métodos de Preparación Abreviaturas Las abreviaturas utilizadas aquí tienen el siguiente significado convenido. Las abreviaturas no convenidas siguientes tienen el significado habitual, salvo que se establezca de forma específica de otro modo. DMF ?/,?/-dimetilformamida TEA trietílamina THF tetrahidrofurano DMSO sulfóxido de dimetílo De acuerdo con la presente invención, un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (la): (la) donde X representa un grupo seleccionado de SO, SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1 ; Z es H o se monosustituye por un grupo alquilo o nitro; Ri es un alquilo, cicloalquilo, fenilo, bifenilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido; ° R2 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo o halógeno; consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I I I ): (I I I ) donde A es un sustituyente tal como el definido para R2 en la fórmula (la) y Z es H o se monosustituye por un grupo alquilo o nitro con un compuesto de fórmula (Vi l): HlgCH2SOYR? (V i l ) donde Hlg es cloro o bromo, Y y R1 son tal como han sido descritos anteriormente para la fórmula (la), o con un compuesto de fórmula (VI I I): HlgCH2SO2YR? (VI I I) donde Hlg es cloro o bromo, Y y R^ son tal como han sido descritos anteriormente para la fórmula (la), en la presencia de metóxido de sodio en dimetilformamida como disolvente, para obtener un compuesto de fórmula (la), y formando opcionalmente a continuación las sales y/o hidratos y/o solvatos de los compuestos de fórmula (la) (Esquema 1 ). Esquema 1 da) a. SOCI2, Ph-A (compuesto de fórmula (VI) donde A es un sustituyente tal como el definido para R2 en la fórmula (la)) , cantidad catalítica de DM F, 80-1 30°C, 2-3 horas. b. AICI3, 80-130°C, 5-8 horas. c. Tiourea, agua/etanol, reflujo, 20-24 horas; d. HlgCH2SOYR1 ó HlgCHzSO?YRT (respectivamente compuestos de fórmulas (Vil) y (VIII) donde Hlg es cloro o bromo), NaOCH3, DMF, 70-1dO°C, 2-6 horas. Se preparó un cloruro de ácido a partir del ácido 2-cloronicotínico o del ácido d-nitro-2-cloronícotínico apropiado por reacción de cloruro de tionilo con el derivado de benceno 4-monosustituido apropiado, en la presencia de AICI3. Se puede llevar a cabo la reacción por métodos bien conocidos adecuados para las reacciones de Friedel-Crafts utilizando el derivado de benceno apropiado como disolvente. El producto (II) se purificó por cristalización y se sometió a reacción con tiourea en una mezcla de agua y etanol bajo reflujo de acuerdo con el método de J. Katrizky (véase: J. Chem. Soc, 1958, 3610). Los compuestos resultantes de fórmula (III) se encuentran en forma cristalina. Se llevó a cabo la S-alquilación y el cierre de anillo por el método de F. Guerrera (Fármaco Ed. Sci., 1976, 31, 21). Los compuestos de fórmula (III) se hicieron reaccionar con distintos derivados de halometilsulfóxido, halometilsulfona o halometilsulfonamida, en la presencia de una base (por ejemplo NaOMe, Cs2CO3 ó KOH). Los derivados de halometilsulfóxido se pueden preparar a partir de los halometiisulfuros adecuados con ácido m- cloroperbenzoíco según el método de G. Letts y col . , (J. Med. Chem. , 2003, 465). Los derivados de halometil sulfona son comerciales o pueden sintetizarse por métodos conoci dos, por ejemplo Y. Yinfa y col. , (Synth. Commun., 2004, 34, 13, 2443). Los derivados de halometilsulfonamido pueden prepararse, por ejemplo, por el método de K. Wojciechowski y col . , ( Tetrahedron, 2001 , 57, d009). De acuerdo con la presente invención, un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I b): ( I b) donde X representa SO, SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH, N HCH2; n es un número entero de 0 a 1 ; Z es H o grupo alquilo; Ri es alquilo, cicloalquilo, fenilo, bifenilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos; R2 es fenilo, o heterociclílo aromático, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de alquilo, alcoxi . trifluorometilo, amino, alquílamino, díalquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, acilamino, ciano, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilsulfonilo; al reaccionar un compuesto de fórmula (XI): (XI) con un compuesto de fórmula (Vi l): HlgCH2SOYR? (Vil ) donde Hlg es cloro o bromo, Y y Ri son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (I b), o con un compuesto de fórmula (VI I I): HlgCH2SO2YR? (VII I ) donde Hlg es cloro o bromo, Y y R, son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (I b) en la presencia de metóxido de sodio en dimetilformamida como disolvente y y al reaccionar el compuesto obtenido de fórmula (IV): donde R^ es tal como se ha descrito anteriormente para la fórmula (I b) con bromuro de cobre(l l) y nitrito de rerf-butilo en acetonitrilo; y al reaccionar el compuesto obtenido de fórmula (V): (V) donde R^ es tal como se ha descrito anteriormente para la fórmula (Ib) con un compuesto de fórmula (IX): R2-B(OH)2 (IX) donde R2 es tal como se ha defi nido anteriormente para la fórmula (I b), en la presencia de base y catalizador, en un disolvente, para obtener un compuesto de fórmula (Ib), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los compuestos de fórmula (Ib) (Esquema 2). Esquema 2 (Ib) a. HlgCH2SOYR? o HlgCHzSO?YR, (respectivamente compuestos de fórmulas (Vil) y (VI I I) donde Hlg es cloro o bromo) , DM F o butanol, 70-150°C, 1 -3 horas; b. CuBr2 ) nitrito de ferf-butilo, CH3CN, 60-80°C, 1 -3 horas; c. R2-B(OH)2 (compuesto de fórmula (IX) donde R2 es como se define anteriormente para la fórmula (I b)), Na2CO3, etanol-tolueno o dimetoxietano, Pd(PPh3)4, 1 -5 horas, 20-1 10°C. Los compuestos de fórmula (IV) se prepararon a partir de 2-mercaptonicotinonitrilo y el compuesto correspondiente halometiisulfona de fórmula (VI I I) por medio del método de F. Guerrera (Fármaco Ed. Sci., 1976, 31 , 21 ). Los derivados de aminotíenopirídina de fórmula (IV) obtenidos se convirtieron en los derivados de bromo correspondientes de fórmula (V) por medio de métodos análogos descritos en la literatura, H.C. Wals (por ejemplo, Tetrahedron, 1988, 44, 5921 ). La reacción se llevó a cabo en acetonitrilo utilizando nitrito de t-butilo o nitrito de i-amilo y sal de Cu(ll) (por ejemplo CuBr2) a una temperatura entre 60 y 80°C. Los compuestos de fórmula (Ib) se sintetizaron por los métodos bien conocidos de las reacciones de acoplamiento de Suzuki, utilizando ácido bórico o un borato adecuado, una base y un catalizador de paladio, tal como fue descrito, por ejemplo, por A. Suzuki & H.C. Brown: Organic Syntheses via Boranes, Vol . 1 -3.

De acuerdo con la presente invención, un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (le): (le) donde X representa SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)„, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1 ; Z es H o grupo alquilo; R-i es un alquilo, cicloalquilo, fenilo, bífenilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido; R2 es NR3R , donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, o R3 y R4, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo C5- opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s), al reaccionar un compuesto de fórmula (V): (V) donde Ri es tal como se ha descrito anteriormente para la fórmula (le), con un compuesto de fórmula (XVI): HNR3R4 (XVI) donde R3 y R4 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (le) para obtener el compuesto de fórmula (le), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los compuestos de fórmula (le) (Esquema 3). Esquema 3 (V) (Ic) a. HNR3R4, 70-200°C, 1-5 horas, acetonitrilo o DMF o reacción ayudada con microondas. La reacción anteriormente descrita se llevó a cabo según un sencillo método de Kirsch. G. (Tetrahedron 55, 21, 1999, 6511). El compuesto de bromo correspondiente (V) se calentó con una amina apropiada (HNR3R4) en un disolvente adecuado (acetonitrilo, DMF o agua), ventajosamente a una temperatura entre 70°C y 200°C. En casos especiales, para la preparación se utilizó un tubo sellado o se ayudó a la reacción con microondas o también elevando la temperatura. De acuerdo con la presente invención un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (Id) : (I d) donde X representa SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1 ; Z es H o grupo alquilo; R^ es un alquilo, cicloalquilo, fenilo, bifenilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido; R2 es grupo NH-CO-NR3R , donde R y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno o grupo alquilo opcionalmente sustituido, o R3 y R , junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo C5- opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s), al reaccionar un compuesto de fórmula (IV): (I V) donde R1 es tal como se ha descrito anteriormente para la fórmula (Id), con un compuesto de fórmula (XI I I): HN R3R4 (XI I I) donde R3 y R son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Id), en la presencia de fosgeno o de trifosgeno y una base para obtener un compuesto de fórmula (Id), y a continuación formando opcionaimente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los compuestos de fórmula (Id) (Esquema 4). Esquema 4 (IV) (Id) b. fosgeno o trifosgeno, NHR3R4 (compuestos de fórmula (XIII), base, -5°C-T.amb. El proceso para preparar los compuestos de fórmula (Id) transforma in situ una amina de fórmula (IV) en su derivado isocianato y hace reaccionar esta última con una amina de fórmula (XII I). Se puede llevar a cabo la reacción anterior por métodos conocidos. La transformación de la amina (IV) en su derivado isocianato se realizó in situ en un disolvente aprótico (por ejemplo tetrahidrofurano, hidrocarburos clorados) utilizando un derivado adecuado de ácido carbónico (por ejemplo fosgeno o trifosgeno) en la presencia de una base (por ejemplo trietílamina), ventajosamente a una temperatura entre -d°C y temperatura ambiente. De acuerdo con la presente invención un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (le): (l e) donde X representa un grupo seleccionado de SO, SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1 ; Z es amino, alquilsulfonilamino, halógeno; Ri es un alquilo, cicloalquilo, fenilo, bifenilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido; R es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo o halógeno; al reaccionar un compuesto de fórmula (la): (l a) donde X representa un grupo seleccionado de SO, SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1 ; Z es nitro; R es un alquilo, cicloalquíl o, fenilo, bifenilo, heterociclilo, opcíonalmente sustituido; R2 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo o halógeno; con un agente reductor adecuado, para obtener el compuesto de fórmula (le): (le) donde Z es amíno; X, Y, n, R^ y R son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (le) y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados amino obtenidos, o a. sometiendo a reacción opcionalmente los derivados amino obtenidos de fórmula (le) , donde Z es amino, X, Y, n, Ri y R2 son como se han descrito anteriormente para la fórmula (le), con nitrito de sodio en la presencia de ácido clorhídrico y yoduro de cobre(l) o cloruro de cobre(l) o bromuro de cobre(l) o tetrafluoroborato de sodio, para obtener un compuesto de fórmula (le), donde Z es halógeno, X, Y, n, R^ y R2 son como se han descrito anteriormente para la fórmula (le), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los halo derivados obtenidos de fórmula (le) , o b. sometiendo a reacción opcíonalmente los derivados amino obtenidos de fórmula (le) , donde Z es amino, X, Y, n , R y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (le), con derivados de cloruro de alquilsulfonilo , para obtener los compuestos de fórmula (le) donde Z es alquilsulfonilamino, X, Y, n , Ri y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (le), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados alquilsulfonilamino obtenidos de fórmula (le) (Esquema 5). Esquema 5 (la) (le) (le) a. SnCI2 o polvo de Fe / HCl b. NaNO2, HCl conc. , Cu(l) l ó Cu(l)CI ó Cu(l)Br ó NaBF4; c. alquilSO2CI, base, 0-80°C. Los compuestos de fórmula ( la) (donde Z es nitro; X, Y, n , R^ y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (le)) se utilizaron como material de partida para la preparación de las tienopiridinas 5-sustituidas correspondientes de fórmula (le) . Los compuestos nitro apropiados, tal como se muestra en el Esquema 5, fueron reducidos selectivamente, por ejemplo con cloruro de estaño en acetato de etilo, bajo calentamiento, utilizando el método de F. D. Bellamy (Tetrahedron Lett., 25, 83, 1984) o con hierro en combinación con HCl según el método de Org. Synth. Coll., 5, 346, 1973. Esta reacción produjo el compuesto de fórmula (le) (donde Z es amino; X, Y, n, Ri y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (le)), que fue diazotado opcíonalmente según técnicas bien conocidas de la química de Sandmeyer después de Ito, S. y col. , (Bull. Chem. Soc. Jpn., 49, 1920, 1976). Se llevó a cabo la reacción con nitrito de sodio en ácido clorhídrico concentrado en la presencia de yoduro de cobre(l) o cloruro de cobre( l) o bromuro de cobre(l), ventajosamente a una temperatura entre (-)d-(+)d°C. En el caso de la preparación del compuesto de flúor correspondiente, se utilizó tetrafluoroborato de sodio a la misma temperatura para obtener la sal arildiazonio, que se descompuso por calentamiento a 160-200°C. Mediante este proceso de preparación se obtuvieron los halo derivados de fórmula (le) (donde Z es halógeno; X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (l e)). Como alternativa, el compuesto de fórmula (le) (donde Z es ami no; X, Y, n, R-i y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (le)), se convirtió en derivados sulfonamída. La reacción se llevó a cabo utilizando los cloruros de sulfonilo correspondientes en la presencia de una base apropiada (por ejemplo piridína o tríetilamina), a una temperatura entre 0 y 80°C.

De acuerdo con la presente invención un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (If): (lf) donde X representa SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1 ; Z es amino, alquilsulfonilamino, halógeno; Ri es un alquilo, cicloalquilo, fenilo, bifenilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido; R2 es un grupo fenilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido, o NR3R4 donde R3 y R se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno o grupo alquilo opcíonalmente sustituido, o R3 y R , junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterocíclilo C5-7 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s), al reaccionar un compuesto de fórmula (V): (V) donde Rt e Y son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If) , con un agente oxi dante apropiado y sometiendo a reacción el derivado N-óxido obtenido de fórmula (X): (X) donde Ri e Y son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If), con ácido nítrico acuoso en ácido acético, sometiendo a reacción a continuación el derivado nitro obtenido de fórmula (XI): (XI) donde Rf e Y son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If), con un agente reductor adecuado, y sometiendo a reacción el derivado amino obtenido de fórmula (Xl l): (Xl l ) donde R T e Y son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula ( If) , a. con un compuesto de fórmula (IX): R2-B(OH)2 (IX) donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido, heterocíclilo, en la presencia de base y catalizador, en un disolvente, para obtener un compuesto de fórmula (If) donde Z es amino, R2 es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, Y y R T son tal se como han descrito anteriormente para la fórmula (If) , y a continuación formando opcíonalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados amino obtenidos de fórmula (If), y (i) sometiendo a reacción opcionalmente los derivados ami no obtenidos de fórmula (If), donde Z es amino, R2 es fenilo opcionalmente sustituido, heterocíclilo, Y y R T son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If) , con nitrito de sodio en la presencia de áci do clorhídrico y yoduro de cobre(l ) o cloruro de cobre(l ) o bromuro de cobre( l) o tetrafl uroboato de sodio, para obtener un compuesto de fórmula (If) donde Z es halógeno, R2 es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, Y y RT son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los halo derivados obtenidos de fórmula (If) , o (ii) sometiendo a reacción opcionalmente la amina obtenida de fórmula (If), donde Z es amino; R2 es fenílo opcionalmente sustituido, heterociclilo, Y y RT son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If) , con derivados de cloruro de alquilsulfonilo, para obtener un compuesto de fórmula (If), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados alquilsulfonilamino obtenidos de fórmula (If), o b. con un compuesto de fórmula (XI I I): NHR3R4 (XII I) donde R3 y R4 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If), a 70-200°C, para obtener un compuesto de fórmula (If) donde Z es amino, Y, RT y R2, que forman el grupo NR3R4, son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados amino obtenidos de fórmula (If), o (i) sometiendo a reacción opcionalmente los derivados amino obtenidos de fórmula (If) , donde Z es ami no; Y, RT y R2, que forman el grupo NR3R4, son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If), con nitrito de sodio en la presencia de ácido clorhídrico y yoduro de cobre(l) o cloruro de cobre(l) o bromuro de cobre(l) o tetrafluoroborato de sodio, para obtener un compuesto de fórmula (If) donde Z es halógeno, Y, RT y R2, que forman el grupo NR3R4, son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los halo derivados obtenidos de fórmula (If), o (ii) sometiendo a reacción opcionalmente los derivados amino obtenidos, donde Z es amino, Y, RT y R2, que forman el grupo NR3R4, son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If), con derivados de cloruro de alquilsulfonilo, para obtener un compuesto de fórmula (If) donde Z es alquilsulfonilamino, Y, RT y R2, que forman el grupo NR3R4, son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If) , y a continuación formando opcional mente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados alquilsulfonilamino obtenidos de fórmula (If) (Esquema 6).

Esquema 6 (V) (X) pa> 0c) (fc) (xm a. ácido 3-cloroperoxibenzoico, 0°C - T. amb. , CHCI3, 1 -3 días, b. ácido HNO3-acético acuoso, 100-130°C, 2-10 horas, c. SnCI2 o polvo de Fe, acetato de etilo o HCl conc. , d. R2-B(OH)2 (compuestos de fórmula (IX), donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo); Na2CO3, etanol, tolueno o dimetoxietano, Pd(PPh3)4 ) 1 -5 horas, 20-1 10°C, e. NHR3R4 (compuestos de fórmula (XI II) donde R3 y R4 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (lf)), 70-200°C , 1 -5 horas, acetonítrílo o DM F, f. NaNO2, HCl conc. , Cu(l) l ó Cu(l)CI ó Cu(l)Br o NaBF4, g. AlquiloSO2CI, base, 0-80°C. A partir del compuesto de fórmula (V) se sintetizó la molécula de fórmula (X) según el método descrito en la Patente P0501 166. El derivado de bromo correspondiente se transformó con ácido m-cloroperoxibenzoico en el N-óxido de fórmula (X), en un disolvente aprótico (por ejemplo hidrocarburos clorados) ventajosamente a baja temperatura, entre 0°C y temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (XI) se prepararon a partir del N-óxido correspondiente de fórmula (X) por una reacción de nitración selectiva utilizando ácido nítrico acuoso. Se llevó a cabo la reacción en un rango de temperaturas de 100-130°C, en ácido acético, según el método de Klemm, L. H. (J. Heterocycl. Chem., 7, 1970, 81 ). La conversión es aproximadamente del 20% y se puede recuperar el material de partida no transformado. Los procesos para los siguientes pasos de reacción (c, d, e, f y g) se llevaron a cabo tal como se ha descrito anteriormente (véanse los Esquemas 2, 3 y 5). De acuerdo con la presente invención un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (Ig): (ig) donde X representa SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1 ; Z es amino, bromo, cloro, yodo, metoxi , mono- ó dialquilamino; RT es un alquilo, cicloalquilo, fenilo, bifenilo, heterociclilo, opcíonalmente sustituido; R2 es un fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, o grupo NR3R4, donde R3 y R se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o R3 y R4, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo C5-7 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s), al reaccionar un compuesto de fórmula (X): (X) donde R T e Y son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (lg) , con un compuesto de fórmula (IX): R2-B(OH)2 (IX) donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, en la presencia de base y catalizador, en un disolvente, para obtener los compuestos de fórmula (XIV): (XIV) donde R2 es un fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, Rn e Y son tal como se han descrito anteriormente para los compuestos de fórmula (Ig), o con un compuesto de fórmula (XI I I): NH R3R4 (XI I I) donde R3 y R son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig) para obtener los compuestos de fórmula (XIV) donde R2 es un grupo NR3R4, donde R3 y R se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido, o R3 y R4, j unto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo C5-7 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s); y sometiendo a reacción los compuestos de fórmula (XIV), donde R1 f R2 e Y son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig), con anhídrido trifluoroacético en un disolvente para obtener los compuestos de fórmula (XV): (XV) donde RT, R2 e Y son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig), y sometiendo a reacción los compuestos de fórmula (XV) (donde RT, R2 e Y son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (lg)) a. con oxibromuro de fósforo(lll), para obtener los compuestos de fórmula (Ig) donde Z es bromo, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados de bromo obtenidos de fórmula (Ig); o (i) sometiendo a reacción los derivados de bromo de fórmula (Ig), donde Z es bromo; X, Y, n, R y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig), con fluoruro de potasio en DMSO, para obtener los compuestos de fórmula (Ig) donde Z es flúor, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados de flúor obtenidos de fórmula (Ig); o b. con oxicloruro de fósforo(lll), para obtener los compuestos de fórmula (Ig) donde Z es cloro, X, Y, n, R y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados de cloro obtenidos de fórmula (Ig); o (i) sometiendo a reacción los derivados de cloro de fórmula (I g) donde Z es cloro, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig), con fluoruro de potasio en DMSO, para obtener los compuestos de fórmula (Ig) donde Z es flúor, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados de flúor obtenidos de fórmula (Ig); o c. con yodometano en la presencia de carbonato de plata en un disolvente, para obtener los compuestos de fórmula (Ig) donde Z es metoxi , X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados metoxi obtenidos de fórmula (Ig); o d. con anhídrido trifluorometanosulfónico en un disolvente y luego con amoníaco o mono- y di-alquilaminas, para obtener los compuestos de fórmula (Ig) donde Z es, respectivamente, amino o monoalquílamino o díalquilamino, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados metoxi obtenidos de fórmula (Ig) (Esquema 7).

Esquema 7 (X) psv) (XV) 0 a. R2-B(OH)2 (compuestos de fórmula (IX) donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclílo); Na2CO3, etanol, tolueno o dimetoxietano, Pd(PPh3)4, 1-5 horas, 20-110°C; b. NHR3R4 (compuestos de fórmula (XIII) donde R3 y R4 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If), 70- 200°C, 1-5 hpras, acetonitrilo o DMF; c. Reacción de tipo Polonovsky (CF3CO)2O, DMF, 0°C- T.amb.; d. POBr3> DMF, 80-130°C y luego opcionalmente KF, DMSO, 100-1d0°C; e. POCI3, DMF, 80-130°C y luego opcionalmente KF, DMSO, 100-150°C; f. Yodometano, AgCO3, diclorometano-DMF, 0°C -T.amb.; g. i. (CF3SO2)2O, diclorometano, piridina, 0-5°C, ii. NH3 o mono- o di-alquilamina, 0°C-T.amb. Los compuestos de fórmula (Ig) que contienen los sustituyentes Z (amino, dialquilamino, metoxi y halógeno) se sintetizan habitualmente por conversión de un grupo amida cíclico de fórmula (XV). La síntesis de los compuestos de fórmulas (XIV) y (XV) se describe en la Solicitud de Patente Húngara número HU/PO501 166. A partir de un N-óxido de fórmula (X), que fue sintetizado por el método mostrado anteriormente, se obtuvieron los compuestos de fórmula (Ig) por tratamiento de los compuestos de fórmula (XIV) con anhídrido acético o anhídrido trifluoroacético, en dimetílformamida, a 0-2d°C de temperatura según una reacción de tipo Polonovsky siguiendo el método de Hartling, R. (J. Het. Chem. 13, 1976, 1 197). Los compuestos de fórmula (Ig) donde Z es cloro o bromo pueden prepararse a partir de las piridones correspondientes de fórmula (XV). En este campo se conocen diversos métodos, los cuales implican la transformación de esta reacción. Se lleva a cabo una reacción utilizando oxicloruro u oxibromuro de fósforo en un disolvente adecuado, ventajosamente DM F, a 80-130°C de temperatura, por el método de Dennis W. (J. Org. Chem., 60, 12, 1995, 37d0). Los compuestos de fórmula (Ig) donde Z es flúor pueden si ntetizarse a partir del compuesto correspondiente de cloro o bromo de fórmula (Ig) utilizando el método simplificado de Dolle F.

(Bioorg. & Med., Chem., 11, 2003, 5333). La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 100 y 150°C con fluoruro de potasio en DMSO. En aquel donde Z es un grupo metoxi de fórmula (I g), se sometió a reacción el compuesto correspondiente de fórmula (XV) con yodometano en un disol vente halogenado, por ejemplo diclorometano o cloroformo (a veces se utilizó DM F al 10-20% para mejorar la solubilidad), en la presencia de carbonato de plata, a temperatura ambiente, según el proceso de Ned A. (J. Org. Chem. 26, 2004, 921 5). Los compuestos 6-amino o 6-amino sustituidos de fórmula (Ig) donde Z es un grupo amí no, o mono- o di-alquilami no se prepararon a partir de los compuestos de fórmula (XV) siguiendo un proceso en dos etapas utilizando el método de Hisayo I . y col. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 5, 2003, 913). Primero se convirtió la función amida en triflato utilizando anhídrido trifluormetanosulfónico en un disolvente halogenado seco, por ejemplo diclorometano o cloroformo, en la presencia de pirídi na, a una temperatura entre 0 y 5°C. El producto crudo se sometió a reacción con amoníaco en metanol o DMSO o mono- o d¡-alquílamina en DMSO a una temperatura entre 0 y 2d°C. De acuerdo con la presente invención un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (Ih): (Ih) donde X representa SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1; Z es amino, hidroxilo, bromo, cloro, flúor, metoxí, mono- ó dialquilamino; RT es un alquilo, cicloalquilo, fenilo, bifenilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido; R2 es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, o grupo NR3R , donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o R3 y R4, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo C5-7 opcíonalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s), al reaccionar un compuesto de fórmula (XIV): (XIV) donde RT , R2 e Y son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (I h), a. con oxicloruro de fósforo( l l l) o pentacloruro fosforoso, para obtener los compuestos de fórmula (I h) donde Z es cloro, X , Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (I h) , o b. con oxibromuro de fósforo( l l l ), para obtener los compuestos de fórmula (I h) donde Z es cloro, X, Y, n, R T y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ih), y a continuación formando opcional mente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados cloro o bromo obtenidos de fórmula (I h) donde Z es cloro o bromo, X, Y , n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (I h); o (i) sometiendo a reacción los derivados cloro o bromo de fórmula (Ih) donde Z es cloro o bromo, X, Y, n, R y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ih), con fluoruro de potasio en DMSO, para obtener los compuestos de fórmula (Ih) donde Z es flúor, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ih), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados flúor obtenidos de fórmula (Ih); o (ii) sometiendo a reacción los derivados cloro o bromo de fórmula (Ih) donde Z es cloro o bromo, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ih), con metilato de sodio en metanol, para obtener los compuestos de fórmula (I h) donde Z es metoxi, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (I h), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados metoxi obtenidos de fórmula (I h); o (¡ii) sometiendo a reacción los derivados cloro o bromo de fórmula (Ih) donde Z es cloro o bromo, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (I h), con acetato de sodio en ácido acético, para obtener los compuestos de fórmula (Ih) donde Z es hidroxilo, X, Y , n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (I h), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados de hidroxi obtenidos de fórmula (I ri); o (iv) sometiendo a reacción los derivados cloro o bromo de fórmula (Ih) donde Z es cloro o bromo, X, Y , n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (I h), con anhídrido trifluorometanosulfónico en un disolvente y luego con amoníaco o mono- y di-alquilaminas, para obtener los compuestos de fórmula (Ih) donde Z es, respectivamente, amino o monoalquilamino o dialquilamino, X, Y, n, R T y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (I h), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados metoxi obtenidos de fórmula (Ih) donde Z es, respectivamente, amino o monoalquilamino o dialquilamino; o (v) sometiendo a reacción los derivados cloro o bromo de fórmula (Ih) donde Z es cloro o bromo, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ih), con azida de sodio en DMF y agua, para obtener los compuestos de fórmula (Ih) donde Z es azida, X, Y, n, R y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ih), y luego sometiendo a reacción los derivados azida obtenidos con borohidruro de sodio en un disolvente, para obtener los compuestos de fórmula (Ih) donde Z es amino, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ih), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados amino obtenidos de fórmula (Ih) (Esquema 8). Esquema 8 pav) flg) Pe) a. POCI3, POBr3, PCI5, 50-150°C, puro o en DMF; b. KF, DMSO o DMF, 100-150°C c. NaOCH3, metanol, 0-60°C d. CH3COONa, CH3COOH, 80-100°C e. NH3 o mono- o di-alquilamina o DMF, 100-150°C, tubo sellado o reacción asistida con microondas f. i. NaN3, DMF-agua, 80-100°C, ii. NaBH4, metanol 0-30°C Los compuestos de fórmula (Ih) donde Z es cloro o bromo se prepararon a partir de un derivado N-óxido de fórmula (XIV) según el método de Sakamoto y col. , (Chem. Pharm. Bull. 36, 1988, 2244). Se llevó a cabo la reacción con un reactivo fosforoso adecuado que contenía un halógeno puro o en un disolvente apropiado, por ejemplo DM F, a una temperatura entre 50 y 150°C. El procedimiento resultó en dos isómeros halógeno en posiciones 4 y 6 del anillo tienopiridina, los cuales pueden separarse por cristalización o cromatografía. Los compuestos de 4-halógeno (cloro o bromo) sustituidos de fórmula (Ih) pueden transformarse en derivados 4-hidroxílo aplicando el procedimiento de Fujimoto y col . , (Pharm. Bull., 2, 1954, 131 ) utilizando ácido acético y acetato de sodio, a una temperatura entre 80 y 100°C. Los compuestos con la función 4-amino de fórmula (Ih) se prepararon siguiendo un proceso en dos etapas: primero, los compuestos de fórmula (Ih) donde Z es cloro o bromo se sometieron a reacción con azida de sodio, lo que produjo derivados azida de los compuestos de fórmula (I h) donde Z es un grupo azida, los cuales se reducen a los derivados amino correspondientes con un borohidruro apropiado, por ejemplo con borohidruro de sodio, en metanol o etanol . Un método alternativo para la preparación del compuesto donde Z es amino o monoalquíl- o díalquil-amino sustituido de fórmula (I h) consiste en tratar los derivados 4-halógeno correspondientes de los compuestos de fórmula (Ih) con amoníaco, con una amina mono- o di-sustituida o con dimetilformamida según el método de Gawley R.E. y col., (Tetrahedron Lett., 45, 4, 2004, 757) y Prem. M.S. (Synth. Comm. 34, 16, 2004, 292d). En algunos casos se llevó a cabo el procedimiento en un tubo sellado o por reacción asistida con microondas a una temperatura entre 100 y 150°C. Los compuestos de fórmula (Ih) donde Z es un grupo metoxi pueden prepararse por el método bien conocido descrito por Neumann K. (Chem. Ber.; 48, 1915, 961). El compuesto de fórmula (Ih) donde Z es cloro o bromo se somete a reacción con metóxido de sodio en metanol, a una temperatura entre 0 y 60°C. La reacción de fluoración que empieza a partir del compuesto de cloro o bromo correspondiente de fórmula (Ih) puede llevarse a cabo con fluoruro de potasio en un disolvente adecuado, por ejemplo DMF o DMSO, a una temperatura entre 100 y 150°C, aplicando el método simplificado de Hochberg R.B. (J. Med. Chem., 4d, 2002, d397), lo que conduce a los compuestos 4-fluor de fórmula (Ih). Todo el tratamiento de la mezcla de reacción puede llevarse a cabo por distintos métodos bien conocidos de los procesos de química sintética. Los productos pueden purificarse por cristalización o por cromatografía en columna o flash. Métodos de Ensayo Biológico Ensayo de unión al receptor mGluRI Los ensayos de unión al receptor mGluRI se llevaron a cabo de acuerdo con el método de Lavreysen y col . modificado (Mol . Pharm., 2003, 63, 1082). Basándose en la gran homología entre los receptores mGluRI humanos y de rata, se utilizó una preparación de membrana cerebral de rata para determinar las características de unión de los compuestos de referencia y de los nuevos compuestos a mGluR I de rata. Se utilizó como radioligando [3H]R214127 (3 nM) y se determinó el enlace no específico en la presencia de 1 µM de R214127. Se determinaron los valores IC-50 a partir de las curvas de desplazamiento por análisis de regresión no lineal y se convirtieron a los valores Ki con la ecuación de Cheng y Prusoff (Biochem. Pharmacol. , 1973, 22, 3099) . Ensayos de unión al receptor mGluRd La unión al receptor mGluRd se determinó según Gasparini y col. , (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 12:407-409) con modificaciones. Se utilizó la preparación de una membrana cerebro-cortical de rata para determinar las características de unión de los compuestos de referencia y de los nuevos compuestos al mGluRd de rata. Se utilizó la línea celular A18 que expresa hmGluRda (proporcionado por Euroscreen) para determi nar las características de unión de los compuestos químicos al receptor mGluRda humano. Como radiolígando se utilizó [3H]-M-M PEP (2 nM). Se determinó el enlace no específico en la presencia de 10 µM de M-MPEP.

Evaluación de la actividad funcional Cultivos celulares para los receptores nativos mGluRI y mGluRd Se estimó la potencia funcional de los receptores nativos de rata mGluRd y mGluRI en cultivos primarios de células neocorticales procedentes de embriones de rata Charles River de 17 días de edad y cultivos primarios de células cerebrales procedentes de ratas Wistar de 4 días de edad respectivamente (para más detalles sobre la preparación de los cultivos de células neurales, véase Johnson, M.I.; Bunge, R.P. (1992): Primary cell cultures of peripheral and central neurons and glia, en: Protocols for Neural Cell Culture, eds.: Fedoroff, S.; Richardson A., The Human Press Inc., d1-77). Después de su aislamiento, las células se cultivaron sobre microplacas estándar de 96 pocilios y los cultivos se mantuvieron en un medio 9d% aire-d% CO2 a 37°C. Para las medidas de calcio se utilizaron los cultivos neocorticales y cerebrales después de d-7 y 3-4 días in vitro respectivamente. Cultivos celulares para los receptores humanos recombinantes mGluR5 Se cultivaron células ováricas de hámster chino (CHO) que expresan establemente los receptores humanos mGluRda recombinantes (CHO-mGluR5a, proporcionado por Euroscreen) en un medio F12 que contiene 10% FCS, 1% solución antimicótica antibiótica, 400 µg/ml G418, 250 µg/ml zeosína, 5 µg/ml puromícína. Se mantuvieron las células a 37°C en una incubadora humidificada en un medio d% C02-9d% aire y se sometieron a tres pases por semana. Se cultivaron 2,d-3,d x 104 células/pocilio en mícroplacas estándar de 96 poci lios, la expresión del receptor se indujo por adición de 600 ng/ml de doxiciclina al día siguiente. Se llevaron a cabo las medidas de calcio 16-24 horas después de la adición del agente inductor. Medida fluorimétrica de la concentración de calcio citosólica Las medidas de la concentración de calcio citosólica ([Ca2+]¡) se llevaron a cabo en cultivos primarios neocorticales y cerebrales y en células CHO-mGluRda que expresaban establemente los receptores mGluRd humanos. Se cultivaron las células en microplacas estándar de 96 pocilios y, antes de la medida, se cargaron con un tinte fluorescente sensible al Ca2 +, fluo-4/AM (2 µM): se cargaron los cultivos neurales en su medio de crecimiento, se cargaron las células CHO-mGluRda en un tampón de ensayo ( 14d mM NaCI, d mM KCl, 2 mM MgCI2, 2 mM CaCI2, 10 mM HEPES, 20 mM D-glucosa, 2 mM probenecid, pH = 7,4) supiementado con 2 mM Na-piruvato y 30 µg/ml glutamato-piruvato transaminasa (en el caso de células CHO-mGluRda, estos suplementos estuvieron también presentes en las medidas de [Ca2+]¡). La carga se realizó por incubación de las células con 100 µl/pocillo de una solución colorante, a 37°C, en una incubadora humidificada, en un medio d% CO2-9d% aire, durante 40-120 minutos. Para interrumpir la carga de tinte, las células se lavaron dos veces con el tampón de ensayo. Después del lavado, se añadieron varias concentraciones de los compuestos a ensayar (diluidos en el tampón de ensayo a partir de una solución stock (solución madre) de DMSO o de dimetilformamida (DM F), la concentración fi nal DMSO/DM F era < 0, 1 %) o un tampón a cada pocilio según el sistema experimental. En el caso de los cultivos neocortícales, el tampón de ensayo contenía también TTX (0, 5 µM ) para suprimir las oscilaciones espontáneas del [Ca2+]¡, en el caso de los cultivos cerebrales el probenecid fue sustituido por sulfínpirazona (0,25 mM) . Después de incubación a 37°C durante 10-20 minutos, la línea base y los cambios provocados por el agonista de [Ca2+]¡ se midieron, columna por columna, con un fluorímetro de lector de placas (FlexStation I I , Molecular Devices). Se llevó a cabo la excitación y detección de emisión desde el fondo de la placa. Todo el proceso de medida se realizó a 37°C y fue controlado por un solftware al efecto. Se valuó la potencia inhibidora de los compuestos de ensayo midiendo la disminución de la elevación de [Ca2+]¡ provocada por el agonista en la presencia de distintas concentraciones de los compuestos. Se utilizó como agonista DHPG para las tres columnas, la concentración era de 20 y 100 µM respectivamente para los cultivos neocorticales y cerebrales. En el caso de las células CHO-mGl uRda se aplicó el DHPG a una concentración EC80, los valores EC80 procedían de curvas dosis-respuesta determinadas diariamente. Los datos de fluorescencia se expresaron como ?F/F (cambio de fluorescencia normalizado a la línea base). Todos los tratamientos de una única placa se midieron en múltiples pocilios. Se promediaron los datos procedentes de todos los pocilios con el mismo tratamiento y se utilizaron los valores medios para el análisis. La potencia inhibidora de un compuesto a un único punto de concentración se expresó como inhibición porcentual de la respuesta del agonista control . Las curvas sigmoidales concentración-inhibición se ajustaron a los datos (procedentes de al menos tres experimentos independientes) y se determinaron los valores IC50 como la concentración que produce la mitad de la inhibición máxima causada por el compuesto. Los datos en bruto sobre fluorescencia se analizaron en un Soft Max Pro (Molecular Devices), el ajuste de las curvas se realizó con GraphPad Prism. Resultados Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención mostraban afinidad para ambos receptores de rata y humanos mGluRI y mGluRd y demostraron ser antagonistas funcionales que inhibían las respuestas funcionales provocadas por la estimulación de los receptores mGluRd.

Tabla ** dOOn < K¡ < LdOOnM *** K¡ > LdOOnM Se obtuvieron los espectros 1 H-NMR en un espectrómetro Varían Unity Inova 300, Varían Unity Inova dOO o en un Varían V- 400. Se registran los desplazamientos qu ímicos en partes por millón con respecto a TMS como estándar interno. La invención se ilustra además por los siguientes ejemplos no limitativos. Ejemplos Eiemplo 1 : (4-clorofenil)-(2-clorop¡ridin-3-il)metanona; Intermedio (II) Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (15 mi; 0,2 mol) y DMF (0,5 mi) a una suspensión de ácido 2-cloronícotíníco (31 ,5 g, 0,2 mol) en clorobenceno (100 mi) y se agitó la mezcla de reacción a 120°C durante 4 horas. Se añadió cloruro de aluminio (33 g , 0,25 mol) a 0°C a la mezcla de reacción y se hizo hervir durante 6 horas. Se vertió la mezcla de reacción sobre hielo (100 mi) y se añadió acetato de etilo (100 mi). Se agitó la mezcla durante media hora a temperatura ambiente. El pH se ajustó a 8 con una solución acuosa de hidróxido de sodio (40%). Se filtró la emulsión, se separó el filtrado y se extrajo con acetato de etilo (2 x dO mi). Se lavó la fase orgánica con agua ( 100 mi), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. Se cristalizó el producto bruto a partir de ¡sopropanol (20 mi), para producir 19,5 g (34%) del compuesto del título. La reacción es la misma cuando partimos de ácido 2-cloro-5-nitronicotínico (Klunder, J . M. y col. J. Med. Chem. 1992, 3d, 1887). Eiemplo 2: (4-clorofenil)-í2-mercaptopiridin-3-il)metanona. sal clorhidrato Se añadió gota a gota una solución de tiourea (1 d,6 g, 0,200 mmol) en agua (d0 mi) y etanol (2d mi) a la suspensión de (4-clorofenil)-(2-cloropiridin-3-il)metanona (7,6d g, 30 mmol) en etanol (20 mi). Se calentó la mezcla de reacción durante 24 horas, luego se enfrió y agitó a 0°C durante 2-3 horas. Se retiró por filtración el precipitado, se lavó con agua y se purificó mediante agitación en una solución de NaOH (2,5 g de NaOH en 60 mi de agua) a temperatura ambiente durante una hora. Se filtró la mezcla y se ajustó el filtrado a pH 1 con ácido clorhídrico acuoso 6N. Se retiró por filtración el producto, se lavó con agua, para dar 6,48 g (76%) del compuesto del título. Eiemplo 3: 2-(4-clorobencenosulfon¡l)-3-(4-clorofen¡l)tienor2,3-blpiri ina Método general para la preparación del compuesto de fórmula íja A una solución de clorhidrato de (4-clorofeníl)-(2-mercaptopiridin-1 -il)metanona (0,7 g, 2,4 mmol) en DM F (15 mi) se añadió (4-clorofenil)clorometil-sulfona (0,7 g, 3,0 mmol) y NaOMe (0,28 g, 5, 0 mmol). Se mantuvo la mezcla de reacción a una temperatura entre 120 y 130°C durante 2 horas, seguido de evaporación a vacío. Se añadió agua ( 15 mi) al residuo y se extrajo con cloroformo (3 x 20 mi). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO , se filtró y concentró a vacío. El producto bruto fue purificado por cristalización a partir de éter conteniendo un 10% de diclorometano y produjo 0,71 g del compuesto del título. Se prepararon por la misma reacción los compuestos de No. 1 -14, 16, 17, 18, 19, 22, 23, 24, 26-31 , 33-35, 37, 39-41 , 44, 45, 48, 54-56, 59, 61-63, 68, 70, 72, 78, 80, 82, 87, 88 y 91. Los disti ntos reactivos de clorometílsulfona o bien eran comerciales o bien se obtuvieron por el método de Y. Yinfa y col . (Synth. Communication, 2004, 34, 13, 2443) . Eiemplo 4: (4-clorofen¡l)amida de ácido 3-(4-clorofenil)tienor2,3-b1piridin-2-sulfónico (Compuesto 15) Se agitó una mezcla de N-(4-clorofenil)clorometanosulfonamida (0,265 g, 1 , 1 mmol) (I ntermedio A) , clorhidrato de (4-clorofenil)-(2-mercaptopiridin-3-il)metanona (0,29 g, 1 mmol) (Ejemplo 2) y NaOCH3 (0, 12 g, 2,2 mmol) en DM F (5 mi) a 130°C durante 2 horas. Luego se eliminó el disolvente a vacío, se añadió agua (1 d mi) al residuo, y se extrajo la mezcla tres veces con cloroformo (1 d-15 mi). Se secó y concentró la fase orgánica. Se trituró el residuo con n-hexano ( 10 mi) y, después de decantar el n-hexano, se purificó el producto aceitoso mediante cromatografía en columna (Kieselgel 60, eluyente: cloroformo:metanol = 98:2) para producir 0,225 g (52%) del compuesto del título. N-(4-clorofenil)clorometanosulfonamida (Intermedio A) A una solución agitada de 4-cloroanilina (0,65 g; 5,0 mmol) en diclorometano (10 mi) se añadió TEA (1 ,4 mi; 10 mmol) . Se enfrió la solución a 5°C y se añadió gota a gota una solución de cloruro de clorometanosulfonilo (0,9 mi; 10 mmol) en diclorometano (d mi), manteniendo la temperatura a d°C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a 10°C, y luego a temperatura ambiente durante 20 horas. Se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad y se añadió NaOH acuoso 2N (25 mi; 50 mmol), y se agitó la mezcla durante 2 horas. Luego la solución fue neutralizada con HCl acuoso a pH = 7 y se extrajo tres veces con acetato de etilo (30-30 mi). Se secó y concentró la fase orgánica. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (Kieselgel 60, eluyente: n-hexano: acetato de etilo = 2: 1 ) para producir 0,7 g (58%) del compuesto del título como una sustancia cristalina. Punto de fusión: 102-104°C.

Ejemplo 5: 4-clorobencilamina de ácido 3-(4-clorofenil)tienof2.3-blpiridin- 2-sulfónico (Compuesto 21 ) Se preparó el compuesto del título a partir de N-(4-clorobencil)clorometanosulfonamida (I ntermedio A) y clorhidrato de (4-clorofenil)-(2-mercaptopiridin-1 -il)metanona (Ejemplo 2) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 4. El producto bruto fue purificado por cromatografía en columna (Kieselgel 60, eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 2: 1 ) para producir 0,2 g (45%) del compuesto del título. N -(4-c lorobenci l)cl prometa nos ulfona mi da (Intermedio A) Se preparó el compuesto del título a partir de 4-clorobencilamina y cloruro de clorometanosulfonilo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 4 para el Intermedio A. El compuesto fue purificado por cromatografía en columna para dar un producto cristalino (54%). Punto de fusión: 91 -92°C. Ejemplo 6: 3-(4-c lorof en il)-2-(4-metilpiperidin-1 -sulf onil )tienor2.3-blpiridina (Compuesto 20) El compuesto del título se preparó a partir de 1 -clorometanosulfonil-4-metilpiperidina (I ntermedio A) y clorhidrato de (4-clorofenil)-(2-mercaptopiridin-1 -il)metanona (Ejemplo 2) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3. El producto puro fue purificado por cromatografía en columna (Kieselgel 60, eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 1 : 1 ) para producir 0,23 g (56%) del compuesto del título. 1 -cl prometa n os ulfonil-4-metil piperidina (Intermedio A) A una solución agitada de 4-metilpiperidina (0,6 mi ; 10 mmol) en diclorometano (10 mi), se añadió TEA (1 ,4 mi; 10 mmol). Se enfrió la solución a d°C y se añadió gota a gota una solución de cloruro de clorometanosulfonilo (0,4 mi ; 4,4 mmol) en diclorometano (d mi) manteniendo la temperatura a d°C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a 10°C, y luego a temperatura ambiente durante 4 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (10 mi) y se lavó dos veces con ácido clorhídrico acuoso 0,dN (10-10 mi), luego con agua. Se secó y concentró la fase orgánica. El producto bruto fue solidificado con n-hexano (d mi), y después cristalizó a partir de una mezcla n-hexano:acetato de etilo (3: 1 ) (4 mi) para producir 0,4d g (48%) del compuesto del titulo como una sustancia cristalina. Punto de fusión: 90-92°C. Ejemplo 7: 2-(4-clorobencenosulfonil)tienor2,3-b1p¡ridin-3-i lamina Método general para la preparación del intermedio (IV) Se agitó a 120°C durante 2 horas una solución de 3-cianopiridin-2-tiol (6,8 g; 50 mmol), clorometil-(4-clorofenil)- sulfona (12,3 g; dd mmol) y metóxido de sodio (3,0 g; dd mmol) en N, N-dimetilformamida anhidra ( 1 d0 mi). Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se vertió agua ( 1 d0 mi). Se filtró el sólido, se lavó (H2O) y secó, para producir 13, 7 g (84%) del compuesto del título. Eiemplo 8: 3-brom o-2-(4-c loro be ncen os ulf oni l)ti en of 2, 3-b] piridina Método general para la preparación del intermedio (V) A una mezcla de bromuro de cobre(l l) anhidro ( 1 1 ,2 g; 50 mmol) y nitrito de tert-butilo (9,0 mi ; 75 mmol) en acetonitrilo anhidro ( 100 mi), bajo atmósfera de argón, se añadió 2-(4-clorobencenosulfonil)tieno[2,3-b] piridin-3-ilamina ( 10,7 g; 34 mmol), intermedio (IV), poco a poco, mientras se mantenía la temperatura por bajo de 70°C. Se mantuvo la mezcla de reacción a 65°C durante 1 , 5 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró el producto cristalino y se lavó con acetonitrilo para dar el producto puro (7,7 g; d8,3%). Eiemplo 9: 2-(3-c¡ano-5-fluorobencenosulfonil)-3-(3-fluorofenil)tienor2,3-blpiridina (Compuesto 10) Proceso general para la preparación de los compuestos de fórmula (Ib); Se disolvió 3-bromo-2-(3-ciano-5-fluorobencenosulfonil)tieno[2,3-b]piridina (Ejemplo 8) (0,2 g; 0,5 mmol) en tolueno (4 mi) y etanol (4, 5 mi), bajo atmósfera de argón. A la solución se añadió Pd(PPh3)4 (28 mg; 0,025 mmol), ácido 3-fluorofenilbórico (85 mg; 0,6 mmol) y una solución de Na2CO3 2M (2, 3 mi). Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 1 , 5-2 horas, luego se evaporó a vacío el disolvente orgánico. Se añadió al residuo agua ( 10 mi) y la suspensión obtenida se extrajo tres veces con cloroformo (3 x 10 mi). Se lavó la fase orgánica con agua (5,0 mi), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a vacío. El producto bruto fue purificado por cromatografía en columna (Kieselgel 60, cloroformo: metanol = 5:0, Od) para producir 0, 1 g (2d%) del compuesto del título. Los compuestos 38, 42, 52, 53, 60, 66, 67, 69, 71 , 73, 83, 84, 108-110, 113, 114, 126-128, 130, 132, 136 y 137 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente. Ejemplo 10: 2-(3-cianobencenosulfonil)-3-(4-metilpiperidinil)tienof2.3-blpiridina (Compuesto 36) Procedimiento general para la síntesis de algunos compuestos de fórmula (le) (Esquema 3a) Se disolvió 3-bromo-2-(3-cianobencenosulfonil)tieno[2, 3-bjpiridina (preparada según el Ejemplo 8) (2, 18 g; 5,75 mmol) y 4-metílpiperidina (2, 0 mi; 17 mmol ) en DM F (9 mi) y se calentó a una temperatura de 100°C durante una hora bajo argón. Se enfrió la mezcla de reacción y se añadió agua (60 mi) y se extrajo con cloroformo (3 x 20 mi). Se lavó la capa orgánica con agua (2 x 20 mi), se secó y evaporó a vacío. El producto bruto fue purificado por cromatografía (Kieselgel 60, hexano: acetato de etilo = 2: 1 ) dando 1 ,64 g (72,4%). Los compuestos preparados de forma análoga fueron 32, 36, 46, 92-96, 98-100, 106, 116-118, 129, 1 33, 134, 140 y 141 . Eiemplo 11 : N-r2-(4-metoxibencenosulfon¡l)tienor2.3-blpiridin-3-il1-4-metilpiperidin-1-carboxamida (Compuesto 120) Procedimiento general para la síntesis de algunos compuestos de fórmula (le) (Esquema 3b) Se suspendió 2-(4-metoxibencenosulfonil)tieno[2,3-b]píridin- 3-ilamina (IV) (preparada como en el Ejemplo 7) (0,48 g; 1 ,5 mmol) en tetrahidrofurano seco, se añadió trietilamina (0, 3 mi; 2 mmol) y se vertió dentro trifosgeno (0, 18 g; 0,6 mmol) disuelto en tetrahidrofurano. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente se añadió 4-metilpiperidina (0,36 mi; 3 mmol) y la agitación prosiguió durante 20 horas más. Se evaporó la mezcla a vacío, se disolvió el residuo en cloroformo, se lavó con agua, se secó y evaporó a vacío. La purificación con cromatografía flash produjo el compuesto del título (0,43 g, 65%). Aplicando el procedimiento anterior se prepararon los siguientes compuestos: 111 , 112, 120-122. Ejemplo 12: 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tienor2,3-b1piridin-5-ilamina (Compuesto 79) A una sol ución de 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)-5-nitrotieno[2,3-b]piridina (Ejemplo 3, compuesto 72) (0, 90 g; 1 ,93 mmol) en acetato de etilo (12 mi), se añadió de una sola vez SnCI2-2H2O (2, 19 g; 9,71 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a 70°C durante 1 hora. Se vertió la mezcla en un matraz cargado de hielo y se neutralizó con una solución de NaHCO3 (10%), luego se añadió díclorometano (60 mi) y se separó la capa orgánica. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2 x 30 mi). Se recogieron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna (SiO2, ciclohexano:acetona = 7: 3), dando 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2,3-b]piridin-5-ilami na (0,46 g; rendimiento: 55%). Eiemplo 13: N-r2-(4-clorobencenosulfon¡p-3-(4-clorofenil)tienor2,3-blpiridin-5-¡l]metanosulfonamida (Compuesto 85) A una solución en piridina (2 mi) de 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2,3-b]piridin-d-ilamina (0, 09d g; 0,22 mmol) (Ejemplo 12) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0, 02d g; 022 mmol) de una sola vez. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 3 horas. Entonces se evaporó el disolvente a vacío, se suspendió el residuo en metanol (5 mi) y se filtró. Al filtrado se añadió agua ( 10 mi) y se extrajo la mezcla formada con diclorometano (2 x 10 mi). Se recogieron las fases orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron a vacío. Se recogieron los cristales, se lavaron con metanol frío y se retiraron por filtración, dando el compuesto del título (73 mg; rendimiento: 65%). Eiemplo 14: 5-cloro-2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tienor2.3-blpiridina (Compuesto 97) Una suspensión de 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2,3-b]piridin-d-ilamina (Ejemplo 12) (0,69 g; 1 ,d8 mmol), HCl (6 mi) concentrado y agua (4 mi) se enfrió a 0°C y se añadió una solución acuosa enfriada con hielo de NaNO2 (3 mi; 0, 1 1 g; 1 ,58 mmol). Se agitó la mezcla durante media hora a 0°C. Entonces se añadió de una sola vez una disol ución en HCl concentrado (4 mi) enfriada de Cu(l)CI (0, 188 g; 1 ,9 mmol). Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y luego se sumergió en un baño de aceite a 60°C durante hora. Se enfrió la mezcla vertiéndola en hielo ( 10 g), se neutralizó con una solución de NaHCO3 (10%) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi). Se recogieron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (SiO2, ciclohexano:acetona = 7: 3) dando el compuesto del título (0,27 g; 38%) . Eiemplo 15: 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)-5-fluorotienor2.3-blpiridina (Compuesto 123) Una suspensión de 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2, 3-b]piridin-d-ilamina (0, d0 g; 1 , 14 mmol) (Ejemplo 12), HCl concentrado (8 mi) y agua (4 mi) se enfrió a 0°C y se añadió una solución acuosa enfriada con hielo de NaNO2 (d mi; 0,084 g; 1 ,21 mmol). Se agitó la mezcla durante media hora a 0°C. Luego se añadió de una sola vez una solución acuosa enfriada de NaBF4 (0, 176 g; 1 ,59 mmol). Se agitó la mezcla a 0°C durante media hora y se filtró. Se lavó el sólido obtenido con agua fría y metanol y se secó durante toda la noche. Se fundió el compuesto a 179-182°C y se agitó durante 10 minutos. Luego se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se sometió a cromatografía en columna (SiO2, ciclohexano:acetona = 9: 1 ) dando el compuesto 5-fluor (0, 126 g; 25%). Eiemplo 16: 3-brom o-2-(3-c ¡a no-5-f luoro bencenos ulf onil )tienor2.3-blpiridina N-óxido Método general para la preparación del Intermedio X A una solución de 3-bromo-2-(3-ciano-d-fluorobencenosulfonil )tieno[2, 3-b]piridina (3, d1 g; 8, 8 mmol) en cloroformo (130 mi) se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (6,08 g; 35 mmol; 77%) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. Se lavó la solución con NaHCO3 (10%, 3 x 50 mi), luego dos veces con agua (25 mi), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a vacío. El producto bruto fue purificado por tratamiento con éter para producir 3,06 g (84%) del compuesto del título. Eiemplo 17: 3-brom o-2-(4-c I orobence nos ulf onil )-5-nitrot ien of2,3-b1 piridina-N-óxido Método general para la preparación del Intermedio XI Se hizo hervir 3-bromo-2-(4-clorobencenosulfonil)tieno[2,3-bjpiridina N-óxido (preparado tal como se describe en el Ejemplo 16) (4,95 g; 12,2 mmol) a 120°C con ácido nítrico al 70% (0,75 mi; 12 mmol) en ácido acético durante 4 horas. Se evaporó la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía (Kieselgel 60, cloroformo: metanol = 5:0, 1 ) para producir un compuesto sólido amarillo (0,8 g; 15%) y el material de partida (2,4 g; 49%). Eiemplo 18: 5-amino-3-bromo-2-(4-clorobencenosulfonil)tienor2,3-blpiridina Método general para la preparación del Intermedio Xll Se disolvió 3-bromo-2-(4-clorobencenosulfonil)-5-nitrotieno[2,3-b]piridina N-óxido (Ejemplo 17) (0,8 g; 1 ,78 mmol) en ácido acético ( 12 mi) y se añadió polvo de Fe (0,61 g; 10 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 70°C durante 30 minutos, seguido de evaporación a vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía (Kieselgel 60, cloroformo:metanol = 5:0,1) para producir el compuesto del título (0,51 g; 71%). Eiemplo 19: 5-amino-2-(4-clorobencenosulf oni l)-3-(3-f luorof enil )tienor2, 3-blpiridina (Compuesto 115) Se sometió a reacción 5-amino-3-bromo-2-(4-clorobencenosulfonil)tieno[2,3-b]piridina con ácido 3-fluorofenilbórico tal como se ha descrito en el Ejemplo 9. El rendimiento es del 20%. El compuesto 131 se preparó de acuerdo con el mismo método. Ejemplo 20: 5-amino-2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-metilpiperidin) tienor2,3-blpiridina (Compuesto 104) Se sometió a reacción 5-amino-3-bromo-2-(4-clorobencenosulfonil)tieno[2,3-b]piridina con 4-metilpiperidina tal como se ha descrito en el Ejemplo 10. Ejemplo 21: 2-(4-clorobencenosulf onil )-3-(3-f luorof enil )-5-fluorotienor2, 3-blpiridina (Compuesto 137) Se trató 5-amino-2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(3- fluorofen¡l)tieno[2,3-b]pipdina (Ejemplo 19) tal como se ha descrito en el Ejemplo 1 d para producir el compuesto d-fluor. Eiemplo 22: 2-(3-ciano-5-fluorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tienof2.3-blpiridina N-óxido Método general para la preparación del Intermedio XIV (R2 es fenilo o heterociclo aromático) Se sometió a reacción 3-bromo-2-(3-ciano-5-fluorobencenosulfonil)tieno[2,3-b]piridina N-óxido (Ejemplo 16) con ácido 4-clorofenilbórico utilizando el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 9 para producir el compuesto del título (rendimiento: 63%). Eiemplo 23: 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-metilpiperidinil)tienor2.3-blpiridina N-óxido Método general para la preparación del Intermedio XIV (R2 es un grupo amino sustituido) Se sometió a reacción 3-bromo-2-(4-clorobencenosulfonil)tieno[2,3-b]piridina N-óxido (preparado según el Ejemplo 16) con 4-metilpiperidina según el procedimiento del Ejemplo 10 a una temperatura de 80°C, dando el compuesto del título. Ejemplo 24: 2-(3-ciano-5-f luoro be ncenosulf onil )-3-(4-clorofenil)-7H-tieno[2.3-b]piridin-6-ona Método general para la preparación del Intermedio XV Se trató 2-(3-ciano-5-fluorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2, 3-b]piridina N-óxido ( 1 , 3d g; 3, 0 mmol) en una suspensión de DM F ( 1 1 mi) con anhídrido trifluoroacético (8,6 mi ; 61 mmol) a temperatura ambiente durante 1 , 5 horas. Al final de la reacción se obtuvo solución que se concentró a la mitad de su volumen a vacío. Se añadió agua (8,6 mi), se retiró por filtración el producto cristalino y se lavó con agua. La reacción dio 0,93 g (68,9%) del compuesto del título. Eiemplo 25: 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-metilpiperidinil)-5-h i droxitienor2.3-bl piridina A partir de 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-metilpiperidinil)tieno[2,3-b]piridina N-óxido (Ejemplo 23), se preparó la reacción por el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 24 y como producto secundario se aisló el producto del título (rendimiento 10%). El rendimiento de 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-metilpiperidinil)-7 - -tieno[2,3-b]piridin-6-ona correspondiente fue del 60% (I ntermedio XV). Ejemplo 26: 2-(3-ciano-5-fluorobencenosulf oni l)-3-(4-clorof enil )-6-clorotienof2,3-b1 piridina (Compuesto 86) M étodo general para la preparación de los compuestos 6-cloro de fórmula (I), por ejemplo los compuestos 43, 5, 51 , 74, 76, 81 , 119 y 138. Se disolvió 2-(3-ciano-5-fluorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)-7 -/-tieno[2,3-b]piridin-6-ona (0,92 g; 2, 1 mmol) en DM F ( 14 mi) y se añadió oxicloruro de fósforo (2,0 mi ; 21 mmol) , y se calentó la mezcla de reacción a 90-100°C durante 2, 5 horas. Entonces se enfrío, se enfrió rápidamente con hielo ( 10 g) y se alcalinizó con hidróxido de amonio (25%; 2, 5 mi). El producto sólido se filtró, se lavó con agua y metanol . Se recristalizó a partir de dioxano caliente dando 0,73 g (7d%) del compuesto del título. Eiemplo 27: 2-( 3-ciano-5 -fluoro be ncenosulf onil)- 3-(4-c I orof enil )-6-fluoroti en of2,3-b] piridina (Compuesto 90) Método general para la preparación de los compuestos 6-flúor de fórmula (I), por ejemplo los compuestos 58, 65, 75, 77, 89 y 139. Se disolvió 2-(3-ciano-5-fluorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)-6-clorotieno[2,3-b]piridina (0,83 g; 1 ,8 mmol) en DMSO (10 mi) y se añadió fluoruro de potasio (0, 3 g; d,0 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 140°C durante 1 ,5 horas. Después del enfriamiento, se añadió agua ( 10 mi) y el producto cristali no se filtró, se lavó con agua. Se recristalizó a partir de metanol caliente para producir 0,65 g (62, 5%) del compuesto n° 90. Eiemplo 28: 2-(3-c¡anobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)-6-metoxit¡enor2,3- blpiridina (Compuesto 64) Se suspendió 2-(3-cianobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)-7/-/-tieno[2, 3-b]piridin-6-ona (0, 1 1 g; 0,2d mmol ) (Ejemplo 24), carbonato de plata(l) (95 mg; 0, 35 mmol) y yodometano (0, 1 d mi; 2,4 mmol) en diclorometano (d mi ) y DM F (0, d mi). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se filtró, se lavó con diclorometano (2 x 10 mi), se lavó el filtrado con una solución de Na2CO3 (10%, 1 0 mi) y agua (10 mi). El disolvente orgánico se secó, se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ( Kieselgel 60, acetato de etilo: hexano = 1 : 1 ) para producir el producto del título (47 mg, 43%) . Eiemplo 29: 6-amino-2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tienof2.3-blpirídina (Compuesto 49) Se disolvió 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)-7 -/-tieno[2,3-b]piridin-6-ona (0, 30 g ; 0,69 mmol) (Ejemplo 24) en DM F abs. ( 10 mi), se enfrío a 0°C y se añadió piridina abs. (0,06 mi; 0,74 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (0,026 mi; 0,77 mmol). Se mantuvo la mezcla de reacción a 0°C durante 1 hora, entonces se añadió cloruro de dimetilo (10 mi) y NaHCO3 1 N ( 10 mi). Después de la separación, la fase orgánica se lavó con agua ( 10 mi), se secó y evaporó a vacío. El triflato bruto se trató con metanol saturado con NH3 (3 mi) a 0-5°C durante 2 horas. Se evaporó a vacío la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía (Kieselgel 60, cloroformo:metanol = 5:0,2) para producir el compuesto del título (120 mg, 40%). Eiemplo 30: 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)-6-di met i lam i notienor2.3-b1 piridina (Compuesto 47) Se sometió a reacción 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)-7 /-tieno[2,3-b]pirid¡n-6-ona (0, 19 mmol) (Ejemplo 24) utilizando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 29, pero empleando clorhidrato de dimetilamina como fuente de amina (0,49 mmol) en DMSO (2, 0 mi) en la presencia de TEA (0,49 mmol), a temperatura ambiente, durante 2 horas. El rendimiento fue del 73,7%. Ejemplo 31 : 4-cloro-2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tienor2.3-blpiridina (Compuesto 57) ß-cloro-2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tienor2,3-blpiridina (Compuesto 43) Una mezcla de 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2,3-b]piridina N-óxido (preparada según el procedimiento descrito en el Ejemplo 16) (6,4 g; 14,7 mmol) y de oxicloruro de fósforo(l l l) (10,2 mi; 109,4 mmol) se agitó y calentó a 60°C durante 3 horas. Se vertió la solución obtenida sobre hielo y se alcalinizó con una solución de hidróxido de sodio 5M . Después de enfriamiento, se filtró el precipitado y se lavó con agua. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (Kieselgel 60, eluyente: diclorometano) para obtener el compuesto 4-cloro (3,31 g) y 6-cloro-2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2,3-b]piridina (3,03 g) (Compuesto 43). Eiemplo 32: 2-(4-clorobencenosulfon¡l)-3-(4-clorofenil)-4-di metí lamí notienof2,3-b1 piridina (Compuesto 135) Se irradió con microondas 4-cloro-2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2,3-b]piridina ( 100 mg; 0,22 mmol) en DM F (5 mi) en un reactor de 300 W a 210°C durante 10 minutos. Se evaporó el disolvente a vacio. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna en gel de sílice (Kieselgel 60, eluyente: cloroformo:metanol = 98:2) para obtener el compuesto del título (36 mg). Ejemplo 33: 4-fluor-2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofen¡ptienor2.3-bjpiridina (Compuesto 102) Una mezcla de 4-cloro-2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2, 3-b]piridina (454 mg; 1 mmol) y fl uoruro de potasio ( 173 mg, 3 mmol) en DM F (5 mi) se agitó y calentó a 140°C durante 48 horas. Se evaporó el disolvente a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (Kieselgel 60, eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 2: 1 ) para obtener el compuesto del título ( 101 mg). Ejemplo 34: 2-(4-clorobencenosulf onil )-3-(4-clorof enil )-4-metoxitienor2.3-blpiridina (Compuesto 101 ) Una mezcla de 4-cloro-2-(4-clorobencenosulfonii)-3-(4-clorofenil)tieno[2,3-b]piridina (150 mg; 0,33 mmol) y metóxido de sodio ( 1 , 5 g; 27,8 mmol) en metanol ( 150 mi) se agitó y calentó a reflujo durante 4 horas. Se evaporó el disolvente a vacío. Se añadió agua (100 mi) y se extrajo la mezcla obtenida con cloroformo (3 x 20 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo bruto se purificó mediante cristalización a partir de dietil éter para obtener el compuesto del título ( 105 mg) . Eiemplo 35: 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)-4-hidroxitienor2,3-blpiridina (Compuesto 103) Una mezcla de 4-cloro-2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2, 3-b]piridina ( 150 mg; 0,33 mmol) y acetato de sodio (280 mg; 3,4 mmol) en ácido acético (7 mi) y agua (0, 1 mi) se agitó y calentó a 100°C durante 48 horas. Se diluyó la solución con agua (2d mi). El precipitado se filtró, se lavó con agua (3 x 10 mi) y se secó. El producto bruto se purificó por cristalización a partir de cloroformo para obtener el compuesto del título (dd mg). Eiemplo 36: 4-amino-2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tienof2,3-blpiridina (Compuesto 125) Una mezcla de 4-cloro-2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2,3-b]piridina (400 mg; 0,88 mmol) y azida de sodio (360 mg; 5,d4 mmol) en DMF (11 mi) y agua (4 mi) se agitó y calentó a 10d°C durante d horas. Se diluyó la solución con agua ( 1 d mi). Se filtró el precipitado, se lavó con agua (d x 10 mi) y se secó. La 4-azido-2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2,3-b]piridina bruta obtenida (400 mg; 0,87 mmol) se disolvió en metanol (20 mi). A la solución se añadió borohidruro de sodio (400 mg; 10,6 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua (30 mi) y se extrajo la mezcla obtenida con cloroformo (3 x 60 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo bruto se purificó por cristalización a partir de dietil éter para obtener el compuesto del título ( 193 mg). Eiemplo 37: 3-(4-clorofenil)-4-dimetilamino-2-(4-dimetilaminobencenosulfonil)tienof2.3-b]piridina (Compuesto 124) Se irradió con microondas 4-cloro-2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2,3-b]piridina (100 mg; 0,22 mmol) en DM F (5 mi) en un reactor de 300 W a 2d0°C durante 10 minutos. Se evaporó el disolvente a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (Kieselgel 60, eluyente: cloroformo:metanol = 98:2) para obtener el compuesto del título (26 mg). Todos los compuestos fueron analizados por HPLC-MS o MS y 1 H-NMR. Se midió la pureza de los compuestos de fórmula (I) por medio de los métodos HPLC y todos los compuestos tienen una pureza > 95%. Ejemplo 38: Preparación de las composiciones farmacéuticas a) Comprimidos Se mezclaron 0,01 -50% de ingrediente activo de fórmula (I), -d0% de lactosa, 1 d-d0% de almidón de patata, d-1 d% de polivinilpirrolidona, 1 -d% de talco, 0,01 -3% de estearato de magnesio, 1 -3% de dióxido de silicio coloidal y 2-7% de ultraamilopectina, luego se granularon mediante granulación en húmedo y se prensaron en comprimidos. b) Grageas, comprimidos recubiertos por una película Los comprimidos elaborados según el método descrito anteriormente fueron recubiertos con una capa compuesta por una película entero- o gastro-disolvente, o de azúcar y talco. Las grageas se pulieron con una mezcla de cera de abeja y cera carnuba. c) Cápsulas Se mezclaron bien un 0,01 -50% del ingrediente activo de fórmula (I), 1 -5% de sulfato de lauril-sodio, 15-d0% de almidón, 15-d0% de lactosa, 1 -3% de dióxido de silicio coloidal y el 0, 01 -3% de estearato de magnesio, la mezcla pasó por un tamiz y se rellenó con ella cápsulas de gelatina dura. d) Suspensiones Ingredientes: 0,01 -1 d% de ingrediente activo de fórmula (I) , 0, 1 -2% de hidróxido de sodio, 0, 1 -3% de ácido cítrico, 0,0d-0,2% de nipagina (4-hidroxibenzoato de metil-sodio), 0,006-0, 02% de nipasol , 0,01 -0,5% de carbopol (ácido poliacrílico), 0, 1 -5% de etanol al 96%, 0, 1 -1 % de agente aromatizante, 20-70% de sorbitol (solución acuosa al 70%) y 30-50% de agua destilada. A la solución de nipagina y ácido cítrico en 20 mi de agua destilada se añadió el carbopol en pequeñas partes bajo fuerte agitación, y se dejó reposar la solución durante 10-12 horas. Entonces se añadió el hidróxido de sodio en 1 mi de agua destilada, la solución acuosa de sorbitol y finalmente el aroma etanólico de frambuesa agitando. A este vehículo se añadió poco a poco el ingrediente activo y se suspendió en un homogeneizador de inmersión. Finalmente, la suspensión se completó hasta el volumen final deseado con agua destilada y el jarabe en suspensión se pasó por un equi po de molienda coloidal . e) Supositorios Para cada supositorio, un 0,01 -15% de ingrediente activo de fórmula (I) y un 1 -20% de lactosa se mezclaron bien, entonces se fundió un 50-9d% de adeps para supositorios (por ejemplo Witepsol 4), se enfrió a 3d°C y el ingrediente activo j unto con la lactosa se mezclaron en el mismo en un homogeneizador. La mezcla obtenida se moldeó en formas enfriadas. f) Composiciones para ampollas de polvo liofilizado Se elaboró una solución al 5% de manitol o lactosa con agua bidestilada para su uso en inyecciones y se filtró la solución para obtener una solución estéril . Se elaboró una solución del 0,01 -d% de ingrediente activo de fórmula (I) también con agua bidestilada para su uso en inyecciones, y esta solución se filtró para obtener una solución estéril, ambas soluciones se mezclaron en condiciones asépticas, se llenaron con ella ampollas de 1 mi , el contenido de las ampollas fue liofilizado y las ampollas se sellaron bajo nitrógeno. El contenido de las ampollas se disolvió en agua estéril o en una solución acuosa estéril de cloruro de sodio (fisiológica) al 0,9% antes de su administración.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Compuesto de fórmula (I): (l) donde X representa un grupo seleccionado de SO, SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1; Z es H o se monosustituye por alquilo, nitro, halógeno, alcoxi, trifluorometilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, hidroxilo, alquilsulfonilamino; R-i es un alquilo, cicloalquilo, fenilo, bifenilo, heterociclilo, opcionaimente sustituido; R2 es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, o grupo NR3R4 donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y un alquilo opcionalmente sustituido, o R3 y R4, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo C5- opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s), o grupo NH-CO-NRsRß donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y un alquilo opcionalmente sustituido, o R5 y R6, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo Cs- opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s) ; y/o hidratos y/o solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos formadas con ácidos o bases. 2. Compuesto de fórmula (I ): (I) donde X representa un grupo seleccionado de SO, SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)„, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1 ; Z es H o se monosustituye por alquilo, nitro, halógeno, alcoxi, trifluorometilo, ciano, amino, alquilamino, dialquílamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, hidroxilo, alquilsulfonilamino; R1 es un grupo alquilo o cicloalquilo C3-?o, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionados de alcoxi, trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquílaminometilo, acilamino, ciano, halógeno, o fenilo o bifenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionados de alquilo, metoxi , trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometílo, dialquilaminometilo, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, ciano, halógeno, o heterociclilo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que contiene 1 -4 heteroátomo(s) seleccionados de O, N o S, tal como un anillo piridilo, quinolinilo, tiazolilo, piperidinilo, morfolilo, tetrahidroquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, furiltiofenilo, triazolilo, pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, hidroxialquilo, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, acilamino, ciano, halógeno u oxo; R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionados de alquilo, metoxi, trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, acilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, ciano, halógeno, o grupo heterociclilo C5-7 monociclico o bicíclico, saturado o insaturado, que contiene 1-4 heteroátomo(s) seleccionados de O , N o S, tal como un anillo piridilo, quinolinilo, tiazolilo, piperidinilo, morfolilo, tetrahidroquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, furiltiofenilo, triazolilo, pirrolídinilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, hidroxialquilo, alquilo, alcoxi, trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, acilamino, ci ano, halógeno u oxo, o grupo NR3R4 donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionados de alcoxi, trifl uorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, acilamino, ciano, halógeno, o R3 y R , junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterocíclilo C5-7 que contiene uno o más heteroátomo(s) seleccionados de O, N o S, opcional mente sustituido con uno o más grupo hidroxilo, hidroxialquilo, alquilo, alcoxi , trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, acilamino, ciano, halógeno u oxo, o grupo NH-CO-NR5R6 donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionados de alcoxi, trifluorometilo, amino, alquilamíno, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, acilamino, ciano, halógeno, o R5 y Re, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo Cs-7 que contiene uno o más heteroátomo(s) seleccionados de O, N o S , opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, hidroxialquilo, alquilo, alcoxi , trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometílo, acilamino, ciano, halógeno u oxo y/o hidratos y/o solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos formadas con ácidos o bases. 3. Compuesto seleccionado de: 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2,3-b]piridina, 2-(4-clorobencenosulfinil)-3-(4-clorofenil)tieno[2,3-o]piridina, 3-(4-cl orof enil )-2-(4-f luoro bencenos ulf onil )tieno[2, 3-bjpiridina, 3-(4-cl orof eni I )-2-(toluen-4-sulf oni I) ti eno[2,3-b] piridina, 4-[3-(4-cl orof eni l)tieno[2,3-_?]piri di n-2-sulf onil] benzonitrilo, 2 -bencenos ulf oni l-3-(4-clorofeni I )tieno[2,3-b] piridina, 3-[3-(4-clorofenil)tieno[2,3-D]piridin-2-sulfonil]benzonitrilo, 3-(4-cl orof eni I )-2-( pi ri di n-3-sulf oni I )tieno[2,3-b] piridina, 2-(butano-

1-sulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2,3-t)]piridina, 3-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetiltiazol-5-sulfonil)tieno[2,3-b]piridina, 3-(4-cl orof eni I )-2-(ti ofeno-2-s ulf oni I )ti en o[2, 3-b] piridina, (4-clorofenil)amida de ácido 3-(4-clorofenil)tieno[2,3-b]pirid¡na-2-sulfónico, 3-(4-clorof enil )-2-f eni Imetanosulf oni I ti eno-[2, 3-b] piridina, 2-(3-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2,3-¿j]piridina, 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)-6-cloro-tieno[2,3- jpiridina, 2-(3-fluorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2,3- bjpiridina, 2-(3-cianobencenosulfonil)-3-(3-fluorofenil)tieno[2,3-bjpiridina, 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)-6-fluorotieno[2,3-b]p¡ridina, 2-(4-cianobencenosulfonil)-3-(3-clorofenil)tieno[2,3-bjpiridina, 2-(3-cianobencenosulfonil)-3-(3-metilpiperidinil)tieno[2,3-bjpiridina, 2-(3-cianobencenosulfonil)-3-(4-metilpiperidinil)tieno[2,3-bjpiridina, 2-(3-cianobencenosulf onil )-3-(4-toli I )tieno[2,3-b] piridina, 2-(3-cianobencenosulfonil)-3-(3-metoxifenil)tieno[2,3-bjpiridina, 2-( 3-m etoxi bencenos ulf onil )-3-(4-cl orof enil )tieno[2, 3-bjpiridina, 2-(3-ciano-5-fluorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)tieno[2,3-bjpiridina, 2-(3-f I uor-4-m etil bencenos ulf onil) -3-(4-cl orof eni I) ti eno[2, 3-bjpiridina, 2-(3,4-dimetilbencenosulfonil)-3-(4-fluorofenil)tieno[2,3-bjpiridina, 2-( 3-ci a noben ceños ulf onil) -3-(4-f luorof enil) -6-cloro-tieno[2, 3-bjpiridina, 2-(3-ciano-5-fluorobencenosulfonil)-3-(4-fluorofenil)tieno[2,3- bjpiridina, 2-(3-cianobencenosulfonil)-3-(4-fluorofenil)-6-fluorotieno[2,3-bjpiridina, 2-(4-bromobencenosulf onil) -3-(4-cl orof enil) tieno[2, 3-bjpiridina, 5-amino-2-(4-clorobencenosulf onil )-3-(4-cl orof enil )tieno[2, 3-bjpiridina, 2-(3,4-diclorobencenosulf onil )-3-(4-cl orof enil )tieno[2, 3-bjpiridina, 2-(3-f I uor-4-metilbencenosulf onil )-3-(4-f luorof enil )tieno[2, 3-bjpiridina, 2-(3-cianobencenosulfonil)-3-(2-clorofenil)tieno[2,3-bjpiridina, 2-(3-ciano-5-f I uorobencenosulf onil )-3-(4-cl orof enil )-6-cloro-tieno[2,3-b]piridina, 2-( 3-f I uor-4-m etoxi bencenos ulf onil )-3-(4-cl orof enil )tieno[2, 3-bjpiridina, 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-metilpiperidinil)tieno[2,3-bjpiridina, 2-(3-ci ano-d-f I uorobencenosulf onil )-3-(4-metilpiperidinil)tíeno[2,3-b]pir¡dina, 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)-d-fluorotieno[2,3-bjpiridina, 2-(4-clorobencenosulf onil )-3-(4-cl orof enil )-d-cloro-tieno[2, 3- jpiridina,

2-(4-clorobencenosulf onil )-

3-(

4-cl orof enil )-4-cloro-tieno[2, 3-bjpiridina, 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-clorofenil)-4-fluorotieno[2,3-bjpiridina,

5-amino-2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-metilpiperidinil)tieno[2,3-b]piridina, 2-(3-ciano-d-fl uorobencenosulf onil)-3-(3-f luorof eni I) ti eno[2, 3-bjpiridina, d-amino-2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(3-fluorofenil)tieno[2,3-bjpiridina, 2-(4-clorobencenosulfonil)-3-(4-metilpiperidinil)-

6-cloro-tieno[2, 3-b]piridina, 2-(3-f I uor-4-metoxi bencenos ulf onil )-3-(4-f luorof eni I) ti eno[2, 3-bjpiridina, 2-( 3-f I uor-4-m etoxi bencenos ulf onil )-3-( 3-f luorof enil )tieno[2, 3-b] piridina, 2-(3-ciano-5-fl uorobencenosulf onil )-3-(2-f luorof eni l)tieno[2, 3-bjpiridina, 2-(3-ciano-d-f I uorobencenosulf onil )-3-(3-cl orof enil )tieno[2, 3-bjpiridina. 4. Proceso para preparar un compuesto de fórmula (l a): (l a) donde X representa un grupo seleccionado de SO, SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1 ; Z es H o se monosustituye por un grupo alquilo o nitro; Ri es un alquilo, cicloalquilo, fenilo, bifenilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido; R2 es fenilo opcional mente sustituido con alquilo o halógeno; al reaccionar un compuesto de fórmula (I I I): (I II ) donde A es un sustituyente tal como el definido como R2 en la fórmula (la) y Z es H o se monosustituye por un grupo alquilo o nitro con un compuesto de fórmula (Vi l): HlgCHzSOYRT (Vil) donde Hlg es cloro o bromo, Y y Ri son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (la), o con un compuesto de fórmula (VIII): HlgCH2SO2YR? (VIII) donde Hlg es cloro o bromo, Y y RT son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (la) en la presencia de metóxido de sodio, en dimetilformamida como disolvente, para obtener un compuesto de fórmula (la), y formando opcionalmente a continuación las sales y/o hidratos y/o solvatos de los compuestos de fórmula (la). 5. Proceso para preparar un compuesto de fórmula (Ib): (Ib) donde X representa SO, SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1; Z es H o grupo alquilo; Ri es un alquilo, cicloalquilo, fenilo, bifenilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido; R2 es fenilo, o heterociclilo aromático, opcíonalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) de entre alquilo, alcoxi , trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometiio, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, acilamino, ciano, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilsulfonilo; al reaccionar un compuesto de fórmula (XI) : (XI) con un compuesto de fórmula (Vi l): HlgCHzSOYR! (Vi l ) donde Hlg es cloro o bromo, Y y R, son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (I b), o con un compuesto de fórmula (VI I I ) : HlgCHzSOzYR! (VI I I) donde Hlg es cloro o bromo, Y y RT son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (I b) en la presencia de metóxido de sodio, en dimetilformamida como disolvente, y sometiendo el compuesto obtenido de fórmula (IV): (IV) donde Ri es tal como se ha descrito anteriormente para la fórmula (Ib) con bromuro de cobre(l l) y nitrito de ferf-butilo en acetonitrilo; y sometiendo el compuesto obtenido de fórmula (V): (V) donde Ri es tal como se ha descrito anteriormente para la fórmula (Ib) con un compuesto de fórmula (IX): R2-B(OH)2 (IX) donde R2 es tal como se ha defi nido anteriormente para la fórmula (Ib) en la presencia de base y catalizador, en un disolvente, para obtener un compuesto de fórmula (I b), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los compuestos de fórmula (Ib). 6. Proceso para preparar un compuesto de fórmula (I): ( l e) donde X representa SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH , NHCH2; n es un número entero de 0 a 1 ; Z es H o grupo alquilo; R T es un alquilo, cicloal quilo, fenilo, bifeni lo, heterociclilo, opcionalmente sustituido; R2 es NR3R l donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno o un grupo alquilo opcíonalmente sustituido, o R3 y R , junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo C5-7 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s), al reaccionar un compuesto de fórmula (V) : (V) donde R T es tal como se ha descrito anteriormente para la fórmula (le), con un compuesto de fórmula (XVI): HN R3R4 (XVI) donde R3 y R4 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (le) para obtener el compuesto de fórmula (le), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los compuestos de fórmula (le). 7. Proceso para preparar un compuesto de fórmula (Id): (Id) donde X representa SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1 ; Z es H o grupo alquilo; RT es un alquilo, cicloalquilo, fenilo, bifenilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido; R2 es grupo NH-CO-NR3R4 l donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno o grupo alquilo opcionalmente sustituido, o R3 y R4, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo C5-7 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s), al reaccionar un compuesto de fórmula (IV): (IV) donde RT es tal como se ha descrito anteriormente para la fórmula (Id), con un compuesto de fórmula (XI I I ): HNR3R4 (XI I I) donde R3 y R4 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Id), en la presencia de fosgeno o de trifosgeno y una base, para obtener un compuesto de fórmula (Id), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los compuestos de fórmula (Id). 8. Proceso para preparar un compuesto de fórmula (le): (l e) donde X representa un grupo seleccionado de SO, SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1; Z es amino, alquilsulfonilamino, halógeno; Ri es un alquilo, cicloalquilo, fenilo, bifenilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido; R2 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo o halógeno; al reaccionar un compuesto de fórmula (la): (la) donde X representa un grupo seleccionado de SO, SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1; Z es nitro; RT es un alquilo, cicloalquilo, fenilo, bifenilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido; R2 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo o halógeno; con un agente reductor adecuado, para obtener el compuesto de fórmula (le): (le) donde Z es amino, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (le) y, a continuación, formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados ámino obtenidos, o a. sometiendo a reacción opcionalmente los derivados amino obtenidos de fórmula (le) donde Z es amino, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (le), con nitrito de sodio en la presencia de ácido clorhídrico y yoduro de cobre(l) o cloruro de cobre(l) o bromuro de cobre(l) o tetrafluoroborato de sodio, para obtener un compuesto de fórmula (le) donde Z es halógeno, X, Y , n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (le), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los halo derivados obtenidos de fórmula (le), o b. sometiendo a reacción opcionalmente los derivados amino obtenidos de fórmula (le) donde Z es amino, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (le), con derivados de cloruro de alquilsulfonilo, para obtener los compuestos de fórmula (le) donde Z es alquilsulfonilamino, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (le), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados alquilsulfonilamino obtenidos de fórmula (le). 9. Proceso para preparar un compuesto de fórmula (If): (if) donde X representa SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH , NHCH2; n es un número entero de 0 a 1 ; Z es amino, alquilsulfonilamino, halógeno; RT es un alquilo, cicloal quílo, fenilo, bifenilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido; R2 es un grupo fenilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido, o NR3R4, donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o R3 y R4, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo C5-7 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s), al reaccionar un compuesto de fórmula (V) : (V) donde RT e Y son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If), con un agente oxidante apropiado y sometiendo a reacción el derivado N-óxido obtenido de fórmula (X): (X) donde RT e Y son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If), con ácido nítrico acuoso en ácido acético, sometiendo a reacción a continuación el derivado nitro obtenido de fórmula (XI) : donde RT e Y son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (lf), con un agente reductor adecuado, y sometiendo a reacción el derivado ami no obtenido de fórmula (Xl l) : (Xl l) donde R e Y son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (lf), a. con un compuesto de fórmula (IX): R2-B(OH)2 (IX) donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclílo, en la presencia de base y catalizador, en un disolvente, para obtener un compuesto de fórmula (If) donde Z es amino, R2 es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, Y y RT son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If) y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados amino obtenidos de fórmula (If), y (i) sometiendo a reacción opcionalmente los derivados amino obtenidos de fórmula (If) donde Z es amino, R2 es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, Y y RT son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If), con nitrito de sodio en la presencia de ácido clorhídrico y yoduro de cobre(l) o cloruro de cobre(l ) o bromuro de cobre(l) o tetrafl uroboato de sodi o, para obtener un compuesto de fórmula (If) donde Z es halógeno, R2 es fenilo opcional mente sustituido, heterociclilo, Y y R T son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (lf), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los halo derivados obtenidos de fórmula ( If) , o (ii) sometiendo a reacción opcional mente la ami na obtenida de fórmula (If) donde Z es amino, R2 es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, Y y R son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If), con derivados cloruro de alquilsulfonilo, para obtener un compuesto de fórmula (If) , y a continuación formando opcional mente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados alquilsulfonilamino obtenidos de fórmula (If), o b. con un compuesto de fórmula (XI I I ) : NH R3R4 (XI I I ) donde R3 y R4 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If) , a 70-200°C, para obtener un compuesto de fórmula (If) donde Z es ami no, Y, RT y R2, que forman el grupo NR3R , son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If) y a continuación formando opcional mente las sales y/o hidratos y/o solvatos de l os derivados amino obtenidos de fórmula (If) , o (i) sometiendo a reacción opcionalmente los derivados amino obtenidos de fórmula (If) donde Z es amino, Y, R y R2, que forman el grupo NR3R , son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If), con nitrito de sodio en la presencia de ácido clorhídrico y yoduro de cobre(l) o cloruro de cobre(l) o bromuro de cobre(l) o tetrafluoroborato de sodio, para obtener un compuesto de fórmula (If) donde Z es halógeno, Y, RT y R2, que forman el grupo NR3R4, son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If) y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los halo derivados obtenidos de fórmula (If), o (ii) sometiendo a reacción opcionalmente los derivados amino obtenidos de fórmula ( If) donde Z es amino, Y, R T y R2 l que forman el grupo NR3R , son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If), con derivados de cloruro de alquilsulfonilo, para obtener un compuesto de fórmula (If) donde Z es alquilsulfonilamino, Y, RT y R2, que forman el grupo NR3R4, son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (If), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados alquilsulfonilamino obtenidos de fórmula (If). 10. Proceso para preparar un compuesto de fórmula (Ig): (i g) donde X representa SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH, NHCH2 ; n es un número entero de 0 a 1 ; Z es amíno, bromo, cloro, yodo, metoxi, mono- ó di-alquilamino; RT es un alquilo, cicloalquilo, fenilo, bifenilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido; R es un fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, o grupo NR3R4 donde R3 y R se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido, o R3 y R , junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo C5-7 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s), al reaccionar un compuesto de fórmula (X): (X) donde RT e Y son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig) , con un compuesto de fórmula (IX) : R2-B(OH)2 ( IX) donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, en la presencia de base y catalizador en un disolvente, para obtener los compuestos de fórmula (XIV): (XIV) donde R2 es un fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, RT e Y son tal como se han descrito anteriormente para los compuestos de fórmula (Ig), o con un compuesto de (XI I I) : (XIII) donde R3 y R4 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig) para obtener los compuestos de fórmula (XIV), donde R2 es un grupo NR3R4 l seleccionándose independientemente R3 y R de entre hidrógeno o un alquil o opcionalmente sustituido, o R3 y R , junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo C5-7 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s); y sometiendo a reacción los compuestos de fórmula (XIV), donde RT , R2 e Y son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig), con anhídrido trifluoroacético en un disolvente, para obtener los compuestos de fórmula (XV): (XV) donde RT , R2 e Y son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig); y sometiendo a reacción los compuestos de fórmula (XV) (donde RT , R2 e Y son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig): a. con oxibromuro de fósforo(l l l ), para obtener los compuestos de fórmula (Ig) donde Z es bromo, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig) , y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados bromo obtenidos de fórmula (I g); o (i) sometiendo a reacción los derivados bromo de fórmula (Ig) donde Z es bromo, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig), con fluoruro de potasio en DMSO, para obtener los compuestos de fórmula (Ig) donde Z es flúor, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig), y a continuación formando opcional mente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados flúor obtenidos de fórmula (Ig); o b. con oxicloruro de fósforo(ll l), para obtener los compuestos de fórmula (Ig) donde Z es cloro, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig) , y a continuación formando opcional mente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados cloro obtenidos de fórmula (Ig); o (i) sometiendo a reacción los derivados cloro de fórmula (Ig) donde Z es cloro, X, Y, n, R T y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig), con fluoruro de potasio en DMSO, para obtener los compuestos de fórmula (Ig) donde Z es flúor, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados flúor obtenidos de fórmula (Ig); o c. con yodometano en la presencia de carbonato de plata, en un disolvente, para obtener los compuestos de fórmula (Ig) donde Z es metoxi , X, Y , n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados metoxi obtenidos de fórmula (Ig); o d. con anhídrido trifluorometanosulfónico en un disolvente y luego con amoníaco o mono- y di-alquilaminas para obtener los compuestos de fórmula (Ig) donde Z es, respectivamente, amino o monoalquilamino o dialquilamino, X, Y, n, R y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ig), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados metoxi obtenidos de fórmula (Ig). 11. Proceso para preparar un compuesto de fórmula (Ih): (lh) donde X representa SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1; Z es amino, hidroxílo, bromo, cloro, flúor, metoxi, mono-ó di-alquilamino; RT es un alquilo, cicloalquilo, fenilo, bifenilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido; R2 es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, o grupo NR3R4, donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o R3 y R4, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo C5-7 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s), al reaccionar un compuesto de fórmula (XIV): (XIV) donde RT, R2 e Y son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ih), a. con oxicloruro de fósforo(lll) o pentacloruro fosforoso, para obtener los compuestos de fórmula (Ih) donde Z es cloro, X, Y, n, R y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ih), o b. con oxibromuro de fósforo(lll), para obtener los compuestos de fórmula (Ih), donde Z es cloro, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ih), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados cloro o bromo obtenidos de fórmula (Ih) donde Z es cloro o bromo, X, Y, n, R y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ih); o (i) sometiendo a reacción los derivados cloro o bromo de fórmula (Ih) donde Z es cloro o bromo, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ih), con fluoruro de potasio en DMSO, para obtener los compuestos de fórmula (Ih) donde Z es flúor, X, Y, n, R y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ih), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados flúor obtenidos de fórmula (Ih); o (ii) sometiendo a reacción los derivados cloro o bromo de fórmula (Ih) donde Z es cloro o bromo, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ih), con metilato de sodio en metanol, para obtener los compuestos de fórmula (Ih) donde Z es metoxi, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ih), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados metoxi obtenidos de fórmula (Ih); o (iii) sometiendo a reacción los derivados cloro o bromo de fórmula (Ih) donde Z es cloro o bromo, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ih), con acetato de sodio en ácido acético, para obtener los compuestos de fórmula (Ih) donde Z es hidroxilo, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ih), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados hidroxilo obtenidos de fórmula (Ih); o (iv) sometiendo a reacción los derivados cloro o bromo de fórmula (Ih) donde Z es cloro o bromo, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ih) , con anhídrido trifluorometanosulfónico en un disolvente y luego con amoníaco o mono- y di-alquilaminas, para obtener los compuestos de fórmula (Ih) donde Z es, respectivamente, amino o monoalquilamino o dialquilamino, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ih), y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados metoxi obtenidos de fórmula (Ih) donde Z es respectivamente amino o monoalquilamino o dialquilamino; o (v) sometiendo a reacción los derivados cloro o bromo de fórmula (Ih) donde Z es cloro o bromo, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ih), con azida de sodio en DM F y agua, para obtener los compuestos de fórmula (Ih) donde Z es azida, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (Ih), y luego sometiendo a reacción los derivados azida obtenidos con borohidruro de sodio en un disolvente, para obtener los compuestos de fórmula (Ih) donde Z es amino, X, Y, n, RT y R2 son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (I h) , y a continuación formando opcionalmente las sales y/o hidratos y/o solvatos de los derivados amino obtenidos de fórmula (I h). 12. Formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I ): (I) donde X representa un grupo seleccionado de SO, SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1; Z es H o se monosustituye por alquilo, nitro, halógeno, alcoxi, trifluorometilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometílo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, hidroxilo, alquilsulfonilamino; R es un alquilo, cicloalquílo, fenilo, bifenilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido; R es un fenilo opcíonalmente sustituido, heterociclilo, o grupo NR3R4 donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y un alquilo opcionalmente sustituido, o R3 y R , junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo C5-7 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s), o grupo NH-CO-NRsRe, donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y un alquilo opcionalmente sustituido, o R5 y R6, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo C5-7 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s); y/o hidratos y/o solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos formadas con ácidos o bases, en asociación con uno o más diluyentes, excipientes y/o vehículos inertes fisiológicamente aceptables. 13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, para su utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos mediados por los receptores mGluRI y mGluRd. 14. Utilización de un compuesto de fórmula (I): (I) donde X representa un grupo seleccionado de SO, SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1 ; Z es H o se monosustituye por alquilo, nitro, halógeno, alcoxi , trifluorometilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, hidroxilo, alquilsulfonilamino; R T es un alquilo, cicloalquilo, fenilo, bifenilo, heterociclilo, opcional mente sustituido; R2 es un fenilo opcional mente sustituido, heterociclil o, o grupo N R3R4 donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y un alquilo opcional mente sustituido, o R3 y R4, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo C5-7 opcional mente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s) , o grupo NH-CO-NR5R6, donde R5 y R6 se selecci onan independientemente del grupo formado por hidrógeno y un alquilo opci onal mente sustituido, o R5 y R6, j unto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo Cs- opci onal mente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s) ; y/o hidratos y/o solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos formadas con áci dos o bases para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos mediados por los receptores mGluRI y mGl uRd. 1 d. Utilizaci ón de un compuesto según la reivi ndicación 14, caracterizado porque dichos trastornos mediados por los receptores mGluR I y mGluRd son trastornos psiquiátricos . 16. Utilización de un compuesto según la reivi ndicación 14, caracterizado porque dichos trastornos mediados por los receptores mGl uR I y mGluRd son trastornos neurológicos . 17. Utilización de un compuesto según la reivi ndicaci ón 14, caracterizado porque dichos trastornos mediados por los receptores mGluRI y mGluRd son el dolor crónico y agudo. 18. Utilización de un compuesto según la reivindicación 14, caracterizado porque dichos trastornos mediados por los receptores mGluRI y mGluRd son disfunciones neuromusculares del tracto urinario inferior y trastornos gastrointestinales. 19. M étodo para la prevención y/o el tratamiento de trastornos mediados por los receptores mGluRI y mGluRd, que comprende la administración a un mamífero con necesidad de dicha prevención y/o tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I): (l) donde X representa un grupo seleccionado de SO, SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1 ; Z es H o se monosustituye por alquilo, nitro, halógeno, alcoxi, trifluorometilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilamínometilo, dialquilaminometilo, hidroxilo, alquilsulfonilamino; RT es un alquilo, cicloalquilo, fenilo, bifenilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido; R2 es un fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, o grupo NR3R4 donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y un alquilo opcionalmente sustituido, o R3 y R4, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo C5.7 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s), o grupo NH-CO-NRsRß, donde R5 y Re se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y un alquilo opcionalmente sustituido, o R5 y R6, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo C5-7 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s); y/o hidratos y/o solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos formadas con ácidos o bases. 20. Método según la reivindicación 19, caracterizado porque dicho mamífero es un humano. 21. Método según la reivindicación 19, caracterizado porque dichos trastornos mediados por los receptores mGluRI y mGluR5 son trastornos psiquiátricos. 22. Método según la reivindicación 19, caracterizado porque dichos trastornos mediados por los receptores mGluRI y mGluRd son trastornos neurológicos. 23. Método según la reivindicación 19, caracterizado porque dichos trastornos mediados por los receptores mGluRI y mGluRd son trastornos por dolor crónico o agudo. 24. Método según la reivindicación 19, caracterizado porque dichos trastornos mediados por los receptores mGluRI y mGluRd son disfuncíones neuromusculares del tracto urinario inferior y trastornos gastrointestinales. RESUMEN La presente invención se refiere a nuevos ligandos preferentes del subtipo de los receptores mGluR I y mGluRd de fórmula (I ) donde X representa un grupo seleccionado de SO, SO2; Y representa un grupo seleccionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n es un número entero de 0 a 1 ; Z es H o se monosustituye por alquilo, nitro, halógeno, alcoxi, trifluorometilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, hidroxilo, alquilsulfonilamino; RT es un alquilo, cicloalquilo, fenilo, bifenilo, heterociclilo, opcionalmente sustituido; R2 es un fenilo opcionalmente sustituido, heterociclílo, o grupo NR3R donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y un alquilo opcional mente sustituido, o R3 y R , junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo Cs-7 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s); o grupo NH-CO-NR5R6 donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y un alquilo opcionalmente sustituido, o R5 y Re, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterocíclilo C5-7 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomo(s) y/o a los hidratos y/o solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos formadas con ácidos o bases, a procesos para producir los mismos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización en la terapia y/o prevención de estados patológicos que requieren la modulación de receptores mGluRI y mGluRd tales como trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, dolor agudo y crónico, disfunciones neuromusculares del tracto urinario inferior y trastornos gastroi ntestinales.