MX2008008135A - Compuestos quimicos - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona a compuestos químicos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de fórmula que poseen actividad inhibidora de la cinasa del CSF 1 R y son por consiguienteútiles para su actividad anticáncer y asíen métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se relaciona con procesos para la fabricación de compuestos químicos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos de uso en la producción de un efecto anticáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

Description

COMPUESTOS QUÍMICOS Antecedentes de la Invención La invención se refiere a compuestos químicos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad inhibidora de cinasa del receptor (CSF-1R) del factor 1 que estimula la colonia y son por consiguiente útiles para su actividad anticáncer y así en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se relaciona con procesos para la fabricación de los compuestos químicos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la fabricación de medicamentos del uso en la producción de un efecto anticáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Las tirosinas cinasas del receptor (RTK's por sus siglas en inglés) son una sub-familia de cinasas de proteína que desempeñan un papel crítico en la señalización de células y se involucran en una variedad de procesos relacionados con cáncer que incluyen proliferación, supervivencia, angiogénesis, invasión y metástasis celular. Se consideran por ser por lo menos 96 diferentes RTK's incluyendo CSF-1R. CSF-1R o c-fms se identifica originalmente como el v-fms oncógeno del virus del sarcoma felino. CSF-1R es un miembro de las RTK's clase III junto con c-Kit, tirosina cinasa 3 relacionada con fms (Flt3 por sus siglas en inglés) y a y ß del receptor de factor crecimiento derivado de plaqueta (PDGFRa y PDGFRß por sus siglas en inglés). Todas estas cinasas se han involucrado en el proceso de la tumorigénesis. CSF-1R se expresa normalmente como una proteína transmembrana 130 kDa inmadura y últimamente resulta en una proteína glicosilada N-ligada de superficie celular 145-160 kDa madura. El factor de estimulación de colonia del macrófago (M-CSF o CSF-1), el ligando para el CSF-1R, enlazados al receptor dan por resultado la dimerización, la auto-fosforilación del receptor y activación subsiguiente de las cascadas de transducción de la señal corriente abajo (C.J. Sherr, Biochim Biophys Acta, 1988, 948:225-243). CSF-1R se expresa normalmente en células mieloide del linaje fagocítíco mononuclear y sus progenitores de médula ósea así como las células epiteliales de los conductos y alvéolos en la lactancia, pero sin reposo normal, tejido de mama. La activación del CSF-1R estimula la proliferación, supervivencia, motilidad y diferenciación de células del linaje de monocito/macrófago. El macrófago maduro desempeña un papel clave en el desarrollo de tejido normal y defensa inmune (F.L. Pixley and E.R. Stanley, Trends in Cell Biology, 2004, 14(11): 628-638). Por ejemplo, los osteoblastos secretan CSF-1 y activan el receptor en progenitores osteoclásticos dando por resultado la diferenciación en osteoclastos maduros (S.L. Teitelbaum, Science, 2000, 289: 1504-1508). El eje del CSF-1R desempeña un papel importante en el desarrollo placentario, implantación embrionaria, ductal de la glándula mamaria y desarrollo lobuloalveolar (E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229:1-11). La transfección del CSF-1R con o sin CSF-1 induce la transformación y tumorigenicidad in vivo de NIH3T3 (Rat2 y células granulosas ováricas. Los mecanismos de señalización de Autócrina y/o parácrina han estado involucrados en la activación del CSF-1R en el epitelio del tumor y macrófago asociado a tumor. La expresión y activación anormales del CSF-1R y/o su ligando se han encontrado en la leucemia mieloide humana, próstata, mama, ovario, endometrial y una variedad de otros cánceres. Un número de estudios han demostrado que la sobreexpresión del CSF-1R está asociada con prognosis pobre en varios de estos cánceres. Además, el eje de CSF-1/CSF-1R desempeña un papel calve en la regulación del macrófago asociado a tumor, que se han postulado para desempeñar un papel significativo en la angiogénesis, invasión y progresión del tumor, (E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229:1-11). Breve Descripción de la Invención Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I): (I) o una sal farmacéutico aceptable del mismo; en donde: A es en donde el Anillo A es arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R5; o A es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede opcionalmente sustituirse con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados de arilo, heteroarilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de- carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-N-(alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, N,N'-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2ureido, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-N',N'-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2ureido, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R6- o heterociclil-R7-; en donde A puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R8; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R9; R1 es un sustituyente en el carbono y es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-N-(alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, N,N'-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2ureido, N',N'-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2ureido, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-N'N'-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2ureido, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R6- o heterociclíl-R7-; en donde R1 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R8; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R9; n es seleccionado de 0-4; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; X está ausente o es O o NRa, en donde Ra es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R10- o heterociclil-R -; en donde R2 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R12; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R 3; R4 es seleccionado de halo, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ureido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, N,N-(alquílo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R14- o heterociclil-R15-; en donde R4 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R16; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R17; m es seleccionado de 0-2; en donde los valores de R4 pueden ser los mismos o diferentes; R8 y R12 son independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenílo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-N-(alcox¡ de 1 a 6 átomos de carbono)amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R18- o heterociclil-R19-; en donde R8 y R12 independientemente entre sí pueden opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R20; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R21; R16 es seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoílo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R22- o heterociclil-R23-; en donde R1 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R24; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R25; R6, R7, R10, R11, R14, R15, R18, R19, R22 y R23 son independientemente seleccionados de un enlace directo," -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -N(R27)C(O)-, -C(O)N(R28)-, -S(O)8-, -SO2N(R29)-o -N(R30)SO2-; en donde R26, R27, R28, R29 y R30 son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y s es 0-2; R5, R9, R13, R17, R21 y R25 son independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, bencílo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; R20 y R24 son independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, fenilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etil sulfoni I o , metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N ,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo. En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en donde: A es en donde el Anillo A es arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; en donde si el heteroarilo o heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R5; o A es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; en donde A puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R8a; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R9a; R1 es un sustituyente en el carbono y es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-N-(alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, N,N'-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2ureido, N',N'-(alquílo de 1 a 6 átomos de carbono)2ureido, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-N',N'-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2ureido, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R6- o heterociclil-R7-; en donde R1 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno 0 más R8; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R9; n es seleccionados de 0-4; en donde los valores de R pueden ser los mismos o diferentes; X está ausente o es O o NRa, en donde Ra es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxí, carbamoílo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoílo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R10- o heterociclil-R1 -; en donde R2 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R12; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R13; R4 es seleccionados de halo, ciano, amino, carboxí, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ureído, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxí de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxí de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquílo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, N,N-(alquílo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoilamíno de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-N-(alcoxí de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonílo de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoílo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R14- o heterociclil-R15-; en donde R4 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R1 ; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R17; m es seleccionados de 0-2; en donde los valores de R4 pueden ser los mismos o diferentes; R8, R8a, y R 2 en cada caso son independientemente seleccionados de arilo, heteroarilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoílo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoíloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-N-(alcox¡ de 1 a 6 átomos de carbono)amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, N , N-(al quilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonílo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-N-(alcox¡ de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, N,N'-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, N,N'-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2ureido, N',N'-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2ureido, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-N',N'-(alquílo de 1 a 6 átomos de carbono)2ureido, alquílsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclíl-R18- o heterociclil-R19-; en donde R8, R8a, y R12 independientemente entre sí pueden opcíonalmente sustituirse en el carbono por uno o más R20; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R21; R6 en cada caso es independientemente seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquílo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, N,N'-(alquílo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclíl-R22- o heterociclil-R23-; en donde R16 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R24; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R25; R6, R7, R10, R1 , R14, R15, R18, R19, R22 y R23 en cada caso son independientemente seleccionados de un enlace directo, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -N(R27)C(O)-, -C(O)N(R28)-, -S(O)8-, -SO2N(R29)- 0 -N(R30)SO2-; en donde R26, R27, R28, R29 y R30 son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y s es 0-2; R5, R9, R9a, R13, R17, R21 y R25 en cada caso son independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamo¡lo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; R20 y R2 en cada caso son independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxí, trifluorometoxí, trifluorometilo, amino, carboxí, carbamoílo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutílo, ciclopentilo, metoxí, etoxi, acetílo, acetoxi, metílamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-díetílcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, fenilo, metíltio, etiltio, metilsulfinilo, eti I sulf i n i lo , mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonílo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimet¡lsulfamo¡lo, N,N-dietilsulfamoílo o N-metil-N-etilsulfamoilo; en donde R20 y R24 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R50; y R50 en cada caso es independientemente seleccionado de halo, hídroxi, ciano, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Los valores particulares de los grupos variables contenidos en la fórmula (I) son como sigue. Tales valores pueden utilizarse cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones, o modalidades definidas entes en la presente o en la presente más adelante.

A es ; en donde el Anillo A es seleccionado de arilo, heteroarilo, y carbociclilo; en donde si el heteroaplo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R5; o A es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde A puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R8a; R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8a en cada caso es independientemente seleccionado de halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y carbociclil-R18-, en donde R8A puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R20; R 8 es un enlace directo; y R20 es metilo.

A es ;| en donde el Anillo A es seleccionado de fenilo, piridínilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y 1 H-pirazolilo, en donde si el 1 H-pirazolilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R5; o A es seleccionado de etilo, butilo, 3-metílpentilo, 2-metilbutilo, 3-metílbutilo, sec-butoximetilo, 2-metilprop-2-ilo, but-2-¡lo, hex-2-ilo; en donde el metilo, butilo, 3-metilpentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, sec-butoximetilo, 2-metilprop-2-ilo, but-2-ilo, y hex-2-ilo pueden opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R8a; R5 en cada caso es independientemente seleccionado de metilo, 2-metílprop-2-ilo, y prop-2-ilo; R8a en cada caso es independientemente seleccionado de fluoro, 1-metíl-propoxi, ciclopropil-R18-, cíclopentil-R 8-, y ciclohexil-R18-; en donde el 1 -metíl-propoxi, ciclopropil-R18-, ciclopentil-R18-, y c?clohex?l-R18- pueden opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R20, R18 es un enlace directo, y R20 es metilo A es seleccionado de 3-(1 -c?ano-1-met?let?l)fen?lo, 3- (tr?fluoromet?l)fen?lo, 3-clorofen?lo, 3,5-d?met?lfen?lo, 3-fluoro-5-(tr?fluoromet?l)fen?lo, 3-cloro-5-fluorofen?lo, 3-c?cloprop?l-5-fluorofenilo, 3,4-d?clorofen?lo, 3-c?cloprop?lfen?lo, 3-met?lfen?lo, 3-metilciclohexilo, 2,6-d?clorop?r?d?n-4-?lo, ciclopentilo, 3,4-dimetilfenilo, 6-met?lp?r?d?n-2-?lo, 3-clorop?r?d?n-4-?lo, 5-met?lp?r?d?n-3-?lo, 1,5-d?met?l-1H-p?razol-3-?lo, 5-met?l-1H-p?razol-3-? lo , 4-met?lc?clohex?lo, 3-(tr?fluoromet?l)c?clohex?lo, 4,4-difluorociclohexilo, 1 -terc-but?l-5-met?l-1 H-p?razol-3-?lo, 1-?soprop?l-1 H-p?razol-3-?lo, butilo, 3-met?lpent?lo, 2-met?lbut?lo, 3-metilbutilo, sec-butoximetilo, ciclohexilmetilo, 2-met?lprop-2-?lo, (4-met?lc?clohex?l)met?lo, but-2-?lo, hex-2-?lo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, y c?clohex?l(d?fluoro)met?lo El Anillo A es seleccionado de aplo, heteroaplo, y carbocic lo, en donde si el heteroaplo contiene una porción-NH-el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R5, y R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono El Anillo A es seleccionado de fenilo, pipd inilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y 1 H-pirazolilo, en donde si el 1 H-pirazohlo contiene una porción-NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R5; y R5 en cada caso es independientemente seleccionado de metilo, 2-metilprop-2-ilo, y prop-2-ilo. El Anillo A es seleccionado de 3-(1 -ciano-1 -metiletil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-clorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-fluoro-5- (trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-ciclopropil- 5-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-ciclopropilfenilo, 3-metilfenilo, 3-metilciclohexilo, 2,6-dicloropiridin-4-ílo, ciclopentilo, 3,4-dimetilfenilo, 6-metilpírid¡n-2-¡lo, 3-cloropiridin-4-ilo, 5-metilpirídin-3-ilo, 1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-ilo, 5-metil-1 H-pirazol- 3-ilo, 4-metilcíclohexilo, 3-(trifluorometil)c¡clohexilo, 4,4-difluorociclohexilo, 1 -terc-butil-5-metil-1 H-pirazol-3-ilo, y 1-isopropil-1 H-pirazol-3-ilo. A es seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede opcíonalmente sustituirse en el carbono por uno o más R8a; R8a en cada caso es independientemente seleccionado de halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y carbociclil-R18-, en donde R8A puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R20; R18 es un enlace directo; y R20 es metilo. A es seleccionado de metilo, butilo, 3-metilpentilo, 2-metilbutílo, 3-metilbutilo, sec-butoximetílo, 2-metilprop-2-ilo, but-2-ilo, hex-2-ilo; en donde el metilo, butilo, 3-metilpentilo, 2- metilbutilo, 3-metilbutilo, sec-butoximetilo, 2-metilprop-2-ílo, but-2-ilo, y hex-2-ilo pueden opcíonalmente sustituirse en el carbono por uno o más R8a; R8a en cada caso es independientemente seleccionado de fluoro, 1 -metil-propoxí, ciclopropil-R18-, ciclopentil-R 8-, y ciclohexil-R18-; en donde el 1 -metil-propoxi, ciclopropil-R18-, ciclopentil-R18-, y ciclohexil-R18- puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R20; R 8 es un enlace directo; y R20 es metilo. A es seleccionado de butilo, 3-metilpentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, sec-butoximetilo, ciclohexilmetilo, 2-metilprop-2-ilo, (4-metilciclohexil)metilo, but-2-ilo, hex-2-ilo, ciclopropilmetílo, ciclopentílmetilo, y ciclohexíl(difluoro)metilo. X está ausente o es O. X está ausente. X es O. R1 es un sustituyente en el carbono y es seleccionado de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y carbociclil-R6-; en donde R1 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R8; R6 es un enlace directo; y R8 en cada caso es independientemente seleccionado de halo y ciano. R1 es un sustituyente en el carbono y es seleccionado de fluoro, cloro, metilo, isopropilo, y ciclopropíl-R6-; en donde R1 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R8; R6 es un enlace directo; y R8 en cada caso es independientemente seleccionado de fluoro y ciano. R1 es un sustituyente en el carbono y es seleccionado de fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, 2-cianoprop-2-ilo, y ciclopropilo. R2 es hidrógeno. R2 y R3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. R2 y R3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, cloro, y metilo. R2 es hidrógeno y R3 es seleccionado de halo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. R2 es hidrógeno y R3 es seleccionado de cloro y metilo. R3 es seleccionado de halo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. R3 es seleccionado de cloro y metilo. R3 es cloro. R3 es metilo. R4 es seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-N-(alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, carbociclil-R14- y heterociclil-R 5-; en donde R puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R16; R14 es un enlace directo; R15 es-C(O)-; R16 en cada caso es independientemente seleccionado de hidroxi, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amíno, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, carbociclil-R22- y heterociclíl-R23-; en donde R16 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R24; y en donde si el heterociclilo contiene una porción-NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R25; R22 es-N(R26)-; R23 es un enlace directo; R24 en cada caso es independientemente seleccionado de metilo, metoxi, dimetilamino, y ciclopropílo, en donde R24 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R50; R25 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R26 es hidrógeno; y R50 es hidroxi. R4 es seleccionado de metilo, isopropilo, N-metilcarbamoilo, N-metil-N-metoxicarbamoílo, ciclopropil-R14-, y morfolino-R15-; en donde R4 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R 6; R1 es un enlace directo; R15 es-C(O)-; R16 en cada caso es independientemente seleccionado de hídroxi, metílamino, etilamíno, dimetílamino, N-metil-N-etilamíno, azetidin-1 -ilo, morfolino, piperazín-1 -ilo, píperidin-1 -¡lo, ciclobutil-R22-, y ciclopropíl-R22-; en donde R16 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R24; y en donde el piperazín-1-ilo puede opcionalmente sustituirse sobre nitrógeno por un grupo seleccionado de R25; R22 es-N(R26)-; en donde R26 es hidrógeno; R24 en cada caso es independientemente seleccionado de metoxi, dimetílamino, ciclopropilo, ciclobutílo, y cíclopropilo, en donde R24 puede opcíonalmente sustituirse en el carbono por uno o más R50; R25 es metilo; y R50 es hidroxi. R4 es seleccionado de metilo, isopropilo, N-metilcarbamoílo, (4-metilpiperaz¡n-1-il)metilmorfolincarbonilo, N-metil-N-metoxicarbamoilo, hidroximetilo, (dimetilamino)metilo, 1-hidroxietilo, piperídinmetílo, (metilamino)metilo, morfolin-4-ilmetilo, 2-(dímetilamino)etilo, 1 -azetidinilmetilo, (cíclobutilamino)metilo, [(cíclopropilmetil)amíno]metilo, [(2-metoxietil)metilamino]metilo, [4-(hidroximetil)píperid¡n-1-il]metilo, isopropílo, (ciclopropilamino)metilo, y ciclopropilo. m es seleccionado de 0 a 2, en donde los valores de R4 pueden ser los mismos o diferentes, m es seleccionado de 0 y 1. m es . m es 0. n es seleccionado de 0 a 2, en donde los valores de R pueden ser los mismos o diferentes. n es 2, en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes. n es seleccionado de 1 y 2, en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes. n es 1. n es 0. En un aspecto adicional de la invención aquí se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se describe antes en la presente) en donde: A es es seleccionado de arilo, heteroarilo, y carbociclilo; en donde si el heteroaplo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R5; o A es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde A puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R8a; X está ausente o es O; R1 es un sustituyente en el carbono y es seleccionado de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y carbociclil-R6-; en donde R1 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R8; R2 y R3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoílo-, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-N-(alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, carbocíclil-R14, y heterociclil-R 5-; en donde R4 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R16; R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es un enlace directo; R8 en cada caso es independientemente seleccionado de halo y ciano; R8a en cada caso es independientemente seleccionado de halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y carbociclíl-R18-, en donde R8a puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R20; R14 es un enlace directo; R15 es -C(O)-; R16 en cada caso es independientemente seleccionado de hidroxi, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, N,N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, carbocíclil-R22- y heterociclil-R23-; en donde R16 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R2 ; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R25; R18 es un enlace directo; R20 es metilo; R22 es -N(R26)-; R23 es un enlace directo; R24 en cada caso es independientemente seleccionado de metilo, metoxi, dimetilamino, y ciclopropilo, en donde R24 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R50; R25 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R26 es hidrógeno; R50 es hidroxí; m es seleccionado de 0 a 2, en donde los valores de R4 pueden ser los mismos o diferentes; y n es seleccionado de 0 a 2, en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes.

A es seleccionado de A es en donde el Anillo A es seleccionado de fenilo, piridinilo, ciclopentilo, ciclohexílo, y 1 H-pirazolilo, en donde si el 1 H-pirazolílo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R5; o A es seleccionado de etilo, butilo, 3-metilpentilo, 2-metilbutílo, 3-metilbutilo, sec-butoximetil 2-metilprop-2-ilo, but-2-ilo, y hex-2-ílo; en donde el metilo, butilo, 3-metílpentilo, 2-metilbutilo, 3-metílbutílo, sec-butoximetilo, 2-metilprop-2-ilo, but- 2-ilo, y hex-2-ilo pueden opcíonalmente sustituirse en el carbono por uno o más R8a; X está ausente o es O; R1 es un sustituyente en el carbono y es seleccionado de fluoro, cloro, metilo, isopropilo, y ciclopropil-R6-; en donde R1 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R8; R2 y R3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, cloro, y metilo; R4 es seleccionado de metilo, isopropilo, N-metilcarbamoilo, N-metil-N-metoxicarbamoílo, ciclopropil-R14-, y morfolino-R15-; en donde R4 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R16; . R6 es un enlace directo; R5 en cada caso es independientemente seleccionado de metilo, 2-metilprop-2-ílo, y prop-2-ilo; R8 en cada caso es independientemente seleccionado de fluoro y ciano; R8a en cada caso es independientemente seleccionado de fluoro, 1-metil-propoxi, ciclopropil-R18-, ciclopentil-R18- y c¡clohexil-R18-; en donde el 1 -metil-propoxí, ciclopropíl-R18-, ciclopentil-R18-, y ciclohex¡l-R18- puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R20; R 4 es un enlace directo; R15 es -C(O)-; R16 en cada caso es independientemente seleccionado de hidroxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, N-metil-N-etilamino, azet?d?n-1 -ilo, morfolmo, p?peraz?n-1 -lio, p?per?d?n-1 -ilo, ciclobutil-R22-, y c?cloprop?l-R22-, en donde R16 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R24, y en donde el p?peraz?n-1 -ilo puede opcionalmente sustituirse sobre nitrógeno por un grupo seleccionado de R25, R18 es un enlace directo, R20 es metilo, R22 es -N(R26)-, en donde R26 es hidrógeno, R24 en cada caso es independientemente seleccionado de metoxi, dimetilamino, ciclopropilo, ciclobutilo, y ciclopropilo, en donde R24 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R50, R25 es metilo, R50 es hidroxi, m es seleccionado de 0 y 1, y n es seleccionado de 0 a 2, en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes A es seleccionado de 3-(1 -c?ano-1 -met?let?l)fen?lo, 3-(tr?fluoromet?l)fen?lo, 3-clorofen?lo, 3,5-d?met?lfen?lo, 3-fluoro-5-(tr?fluoromet?i)fen?lo, 3-cloro-5-fluorofen?lo, 3-c?cloprop?l-5-fluorofenilo, 3,4-d?clorofen?lo, 3-c?cloprop?lfen?lo, 3-met?lfen?lo, 3-metilciclohexilo, 2,6-d?clorop?r?d?n-4-?lo, ciclopentilo, 3,4-dimetilfenilo, 6-met?lp?pd?n-2-?lo, 3-clorop?r?d?n-4-?lo, 5-m etil pi pd ?n-3-?lo , 1,5-d?met?l-1H-p?razol-3-?lo, 5-met?l-1H-p?razol- 3-ilo, 4-metilciclohexilo, 3-(trifluorometil)ciclohexilo, 4,4-difluorociclohexil 1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 1-isopropíl-1 H-pirazol-3-ilo, butilo, 3-metilpentilo, 2-metilbutilo, 3-metílbutilo, sec-butoximetílo, ciclohexilmetílo, 2-metilprop-2-ilo, (4-metílciclohexil)metilo, but-2-ilo, hex-2-ilo, cíclopropilmetilo, ciclopentílmetilo, y cíclohexil(dífluoro)met¡lo; X está ausente o es O; R es un sustituyente en el carbono y es seleccionado de fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, 2-cianoprop-2-ilo, y ciclopropilo; R2 es hidrógeno; R3 es seleccionado de cloro y metilo; R4 es seleccionado de metilo, isopropilo, N-metilcarbamoilo, (4-metilpiperazin-1 -il )metilo , morfolincarbonilo, N-metil-N-metoxicarbamoilo, hidroxímetilo, (dimetilamino)metilo, 1-hidroxi etilo, píperidinmetilo, (metilamino)metilo, morfolin-4-ilmetilo, 2-(dimetilamino)etilo, 1-azetidinilmetilo, (ciclobutilamino)metilo, [(ciclopropílmetil)amíno]m etilo, [(2-metoxiet¡l)metilamino]metilo, [4-(hidroximetil)piperidin-1-¡l]met¡lo, isopropílo, (ciclopropilamíno)metilo, y ciclopropilo; m es seleccionado de 0 y 1 ; y n es seleccionado de 0 a 2, en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes. Es decir también se proporciona como un compuesto de fórmula (la): (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: R1, n, X, R2, R3, R4, y m son como se define por un compuesto de fórmula (I). Es decir también se proporciona como un compuesto de fórmula (Ib): (ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: A es J en donde el Anillo A es heteroarilo; y R1, n, X, R2, R3, R4, y m son como se define por un compuesto de fórmula (I). Es decir también se proporciona como un compuesto de fórmula (le): ' (l ) o una sal farmacéutico aceptable de los mismos; en donde: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: <* A es ,| en donde el Anillo A es carbociclilo; y R , n, X, R2, R3, R4, y m son como se define por un compuesto de fórmula (I). Es decir también se proporciona como un compuesto de fórmula (Id): Od) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: en donde el Anillo A es heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R5; y R1, n, X, R2, R3, R4, R5, y m son como se define por un compuesto de fórmula (I). Es decir también se proporciona como un compuesto de fórmula (le): (le) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: A es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede opcionalmente sustituirse con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alcoxi de 1 a 6 áíomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoílamino de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonílo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonílamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, N,N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-N-(alcox¡ de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alquMsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R6- o heterociclíl-R7-; en donde A puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R8; y en donde si el heterocíclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R9; y X, R2, R3, R4, R6"8, y m son como se define por un compuesto de fórmula (I). Es decir también se proporciona como un compuesto el cual es: 5-{[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoil]amino}-2-metil-N-(2-metil-1 ,3-tiazol-5-íl)benzam¡da; 2-cloro-N-1,3-tiazol-5-il-5-{[3-(tr¡fluorometil)benzoil]am¡no} benzamida; 2-cloro-5-[(3-clorobenzoil)amino]-N-1,3-tiazol-5-ilbenzamida; 2-cloro-5-[(3,5-dimetilbenzoil)am¡no]-N-1,3-tiazol-5-ilbenzamida; 5-{[3-(1-ciano-1-metiletíl)benzo¡l]am¡no}-2-metil-N-1,3-tiazol- 5-¡lbenzamida; 2-meti l-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-¡ I )-5-{[3-( t r if luorometil) benzoil]amino}benzamida; 2-cloro-5-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2-metil-1,3-t¡azol-5-il)benzamida; 2-cloro-5-[(3,5-dimetilbenzoil)amino]-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzamida; 2-cl o ro-N-( 2-meti 1-1 ,3-tiazol-5-il)-5-{[3-(trifluorometil) benzoil]amino}benzamida; 2-cloro-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil]am¡no}-N-(2- met?l-1,3-t?azol-5-?l)benzam?da, 5-[(5-{[3-(1-c?ano-1-met?let?l)benzo?l]am?no}-2-met?lbenzo?l) am?no]-N-met?l-1,3-t?azol-2-carboxam?da, 5-{[3 -fluoro -5-(tr? fluoro met?l)benzo?l]am?no}-2-met?l-N-(2-met?l-1 ,3-t?azol-5-?l)benzam?da, 5-[(3-cloro-5-fluorobenzo?l)am?no]-2-met?l-N-(2-met?l-1,3-t?azol-5-?l)benzam?da, 5-[(3-c?cloprop?l-5 -fluoro benzo?l)am?no]-2-met?l-N-(2-met?l-1 ,3-t?azol-5-?l)benzam?da, 5-[(3-clorobenzo?l)am?no]-2-met?l-N-(2-met?l-1,3-t?azol-5-?l)benzam?da, 5-[3,4-d?clorobenzo?l)am?no]-2-met?l-N-(2-n?et?l-1,3-t?azol-5-?l)benzam?da, 5-[(3-c?cloprop?lbenzo?l)am?no]-2-met?l-N-(2-met?l-1,3-t?azol-5-?l)benzam?da, 5-[(3,5-d?met?lbenzo?l)am?no]-2-met?l-N-(2-met?l-1,3-t?azol-5-?l)benzam?da, 2-met?l-5-[(3-met?lbenzo?l)am?no]-N-(2-met?l-1,3-t?azol-5-?l)benzam?da, 2,6-d?cloro-N-(4-met?l-3-{[(2-met?l-1 ,3-t?azol-5-?l)am?no]carbon?l}fen?l)?son?cot?nam?da, 2-met?l-5-{[(3-met?lc?clohex?l)carbon?l]am?no}-N-(2-met?l-1,3- t t?azol-5-?l)benzam?da, 2-met?l-N-(2-met?l-1,3-t?azol-5-?l)-5-(pentano?lam?no) benzamida, o 2-metil-5-[(4-metilhexanoil)amino]-N-(2-metil-1,3-tiazol-5- il)benzamida. Es decir también se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Es decir también se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento. Es decir también se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto inhibitorio sobre la cinasa del CSF-1R en un animal de sangre caliente tal como un hombre. Es decir también se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto anticáncer en un animal de sangre caliente tal como un hombre. Es decir también se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento del melanoma, tumores papilares de tiroides, colangiocarcínomas, cáncer de colon, cáncer ovárico, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas del hígado, riñon, vejiga, próstata, mama y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios. Tal es decir también se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de tumores de mama, ovárico, vejiga, cervical, endometrial, próstata, pulmón, riñon y pancreáticos; malignidades hematológicas incluyendo síndrome mielodisplástico, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple y leucemia linfocítica crónica; y glioma, carcinoma de célula escamosa del esófago, melanoma maligno de la úvea y linfoma folicular, en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Es decir también se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de osteólisis asociada a tumores, osteoporosis incluyendo pérdida ósea inducida por ovariectomía, falla del implante ortopédico, trastornos autoinmunes incluyendo lupus eritematoso sistémico, artritis incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, inflamación renal y glomerulonefritís; enfermedad inflamatoria del intestino; rechazo de trasplante incluyendo aloinjertos renal y de médula ósea y xenoínjerto de la piel, ateroesclerosis, obesidad, enfermedad de Alzheimer e histiocitosis de células de Langerhans, en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

Es decir también se proporciona un método para producir un efecto inhibitorio sobre la cinasa del CSF-1R en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Es decir también se proporciona un método para producir un efecto antícáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Es decir también se proporciona un método de tratar melanoma, tumores papilares de tiroides, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer ováríco, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas del hígado, riñon, vejiga, próstata, mama y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Es decir también se proporciona un método para tratar el tumores de mama, ovárico, vejiga, cervical, endometrial, próstata, pulmón, riñon y pancreáticos; malignidades hematológicas incluyendo síndrome míelodisplástico, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, míeloma múltiple y leucemia linfocítíca crónica; y glioma, carcinoma de célula escamosa del esófago, melanoma maligno de la úvea y Mnfoma folicular, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Es decir también se proporciona un método para tratar osteólísis asociada a tumores, osteoporosís incluyendo pérdida ósea inducida por ovariectomía, falla de implante ortopédico, trastornos autoinmunes incluyendo lupus eritematoso sistémico, artritis incluyendo artritis reumatoide, osteoartritís, inflamación renal y glomerulonefritis; enfermedad inflamatoria del intestino; rechazo de trasplante incluyendo aloinjertos renales y de médula ósea y xenoínjerto de la piel, ateroesclerosis, obesidad, enfermedad de Alzheimer e hístiocitosis de células de Langerhans, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica del mismo. Es decir también se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en la producción de un efecto inhibitorio sobre la cinasa del CSF-1R en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Es decir también se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en la producción de un efecto anticáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Es decir también se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el uso en el tratamiento del melanoma, tumores papilares de tiroides, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer ovárico, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoídes, carcinomas y sarcomas del hígado, riñon, vejiga, próstata, mama y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Es decir también se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de tumores de mama, ovárico, vejiga, cervical, endometrial, próstata, pulmón, riñon y pancreáticos; malignidades hematológicas incluyendo síndrome mielodisplástico, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, míeloma múltiple y leucemia linfocítica crónica; y glioma, carcinoma de célula escamosa del esófago, melanoma maligno de la úvea y linfoma folicular, en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Es decir también se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de osteólisis asociada a tumor, osteoporosis incluyendo pérdida ósea inducida por ovariectomía, falla de implante ortopédico, trastornos autoinmunes incluyendo lupus eritematoso sístémico, artritis incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, inflamación renal y glomerulonefritis; enfermedad inflamatoria del intestino; rechazo de trasplante incluyendo aloinjertos renales y de médula ósea y xenoinjerto de la piel, ateroesclerosis, obesidad, enfermedad de Alzheimer e histíocitosis de células de Langerhans, en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Es decir también se proporciona como un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la producción de un efecto inhibitorio sobre la cinasa del CSF-1R en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Es decir también se proporciona como un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la producción de un efecto antícáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Es decir también se proporciona como un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de tumores de mama, ovárico, vejiga, cervical, endometrial, próstata, pulmón, riñon y pancreáticos; malignidades hematológicas incluyendo síndrome mielodisplástico, leucemia mielógena aguda, leucemia míelógena crónica, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple y leucemia linfocítica crónica; y glioma, carcinoma de célula escamosa del esófago, melanoma maligno de la úvea y linfoma folicular, en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Es decir también se proporciona como un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del osteólisis asociada a tumor, osteoporosis incluyendo la pérdida ósea inducida por ovariectomía, falla de implante ortopédico, los trastornos autoinmunes incluyendo lupus eritematoso sístémico, artritis incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, inflamación renal y glomerulonefritis; enfermedad inflamatoria del intestino; rechazo de trasplante incluyendo aloinjertos renales y de médula ósea y xenoinjerto de la piel, ateroesclerosís, obesidad, enfermedad de Alzheimer e histiocitosis de células de Langerhans, en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Es decir también se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: Proceso a-1) Hacer reaccionar una amina de fórmula (A) con un ácido de fórmula B o un derivado del ácido activado del mismo: Proceso a-2) Hacer reaccionar una amina de fórmula (A) con R-N = C = O, en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo, heteroaralquílo, o heteroarilo; Proceso a-3) Hacer reaccionar una amina de fórmula (A) con un cloroformíato o un agente de activación (por ejemplo, carbonildíimidazol, fosgeno, u otro reactivo conocido por el experto), seguido por ROH o RR'NH, en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo y R' es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Proceso b) Hacer reaccionar un ácido de fórmula C o un ácido derivado activado del mismo: con una amina de fórmula D: y posteriormente si es necesario: i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); ii) eliminar cualquiera de los grupos de protección; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable.

Descripción Detallada de la Invención Definiciones En esta especificación el término "alquilo" incluye los grupos alquilo de cadena lineal y ramificada. Las referencias a grupos alquilo individuales tal como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal solamente y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tal como 'isopropilo' son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Por ejemplo, "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluye alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, propilo, isopropílo y t-butilo. Una convención similar se aplica a otros radicales, por ejemplo "fenilalquilo 1 a 6 átomos de carbono" incluye fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, 1 -fen i letilo y 2-feniletilo. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo e yodo. Donde los sustituyentes opcionales se eligen de "uno o más" grupos, deben entenderse que esta definición incluye todos los sustituyentes que se eligen de uno de los grupos especificados o los sustituyentes son eligen de dos o más de los grupos especificados. "Heterociclilo" significa un sistema(s) de anillo saturado o parcialmente saturado monocíclico, fusionado, de puente, o heterocíclico espiro bicíclíco. Los anillos heterocíclicos monocíclícos contienen de aproximadamente 3 a 12 átomos del anillo, con 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y preferiblemente de 3 a 7 átomos del miembro, en el anillo. Los heterociclos bicíclícos contienen de 7 a 17 átomos del miembro, preferiblemente 7 a 12 átomos del miembro, en el anillo. Los heterociclos bicíclicos contienen de aproximadamente 7 a aproximadamente 17 átomos del anillo, preferiblemente de 7 a 12 átomos del anillo. Los anillos heterociclo(s) bícíclicos pueden ser sistemas de anillo fusionados, espiro o de puente. Ejemplos de grupos heterocíclícos incluyen éteres cíclicos (oxiranos) tal como etilenóxido, tetrahidrofurano, dioxano, y éteres cíclicos sustituidos, en donde los sustituyentes son como se especificó.

Los éteres cíclicos sustituidos normales incluyen propílenóxido, feniloxirano (óxido de estireno), cis-2-buten-óxido (2,3-dimetiloxirano), 3-clorotetrahidrofurano, 2,6-dímetil-1 ,4-dioxano y similares. Los heterociclos que contiene nitrógeno son grupos tal como pirrolidina, píperidína, piperazina, tetrahidrotriazina, tetrahídropirazol, y grupos sustituidos tal como 3-aminopirrolidina, 4-metilpiperazin-1 -¡lo, y similares. El azufre normal que contiene heterociclos incluye tetrahidrotiofeno, dihidro-oxatiol-4-ilo, tetrahidro-oxazolilo, tetra hidro -oxadiazolilo, tetrahidrodioxazolilo, tetrahidro-oxatiazolílo, hexahidrotriazinílo, tetrahidro-oxazínilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropirimidinílo, dioxolinilo, octahidrobenzofuranilo, octahidrobencimidazolilo y octahidrobenzotiazolilo. Para los heterociclos que contienen azufre, los heterocíclos de azufre oxidados que contienen grupos SO o SO2 también se incluyen.

Los ejemplos incluyen las formas de sulfóxido y sulfona de tetrahidrotíofeno. "Carbociclílo" es un anillo hidrocarburo saturado o parcialmente saturado, que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutílo, ciclopentilo, ciclohexílo. En donde es posible, que el grupo cícloalquilo pueda contener enlaces dobles, por ejemplo, 3-cíclohexen-1 -ilo. El término "arilo" significa un anillo aromático cíclico o policíclico que tiene de 5 a 12 átomos de carbono. El término arilo incluye las especies monovalentes y especies bivalentes.

Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenílo, naftilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenílo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metílfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxífenilo, 4-metoxífenilo, 2-cloro-3-metilfenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-cloro-5-metilfenílo, 3-cloro-2-metilfenílo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 4-cloro-3-metilfeniio, 5-cloro-2-metilfenilo, 2,3-diclorofenílo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenílo, 2,3-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4-trifluorometilo y similares. "Alquileno" significa a un grupo que se coloca entre y sirve para conectar a dos otros grupos químicos. Así, "(alquíleno de 1 a 6 átomos de carbono)" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno, y similares.

Aralquilo significa a un grupo arilo covalente unido a un grupo alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono), que se definen en la presente. Los ejemplos de grupos aralquilo incluyen bencilo, feniletilo, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo, y similares. El término "heteroaplo" significa un anillo mono-, bi-, o policíclico aromático que incorpora uno o más heteroátomos (es decir de 1-4) seleccionados de N, de O, y S. El término heteroaplo incluye las especies monovalentes y especies divalentes. Los ejemplos de heteroarilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolílo, isotiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pi rid inilo , pirazinílo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, azetidinílo, aziridinílo, morfolinílo, tietanilo, oxetarílo sustituido o insustituido. Los diheterociclos monocíclícos incluyen, pero no se limitan a, 5-imidazolilo, pirazolílo, isotiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazínilo, pirimidinilo, piperazinilo, morfolinilo. Los ejemplos de grupos heteroaplo bicíclicos y policíclicos incluyen, pero no se limitan a indolizinilo, isoindolílo, indolilo, indazolilo, purínilo, quinolizinilo, quinolínilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, naftiridínilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridin ilo , carbazolilo, carbazolílo, carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimídinilo, fenatrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, bencisoquinolinílo, tieno[2,3-b]furanílo, pirazíno[2,3-cjcarbazolilo, furo[3,2-b]-piranilo, pirido[2,3-d]-o-oxazínilo, p¡ razólo [4, 3-d]-oxazolilo, ¡midazo[4,5-d]tiazolílo, pirazino[2,3- djpiridazinilo, ¡midazo[2,1 -b]t¡ azoliio, furo[3,4-c]cinolinilo, 4H-pirido[2,3-c]carbazolílo, imidazo[1,2-b][1,2,4]tríazinilo,7-benzo[b]tienílo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxapinilo, benzoxazinilo, 1H-pirrolo[l,2-b][2]benzazapinilo. Los grupos heteroaplo fusionados normales incluyen, pero no se limitan a quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzo[b]tienílo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroarilo covalentemente unido a un grupo alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono), el cual se define en la presente. Los ejemplos de grupos heteroaralquilo incluyen piridín-3-ílmetilo, 3-(benzofuran-2-i I )propi I o , y similares. Un ejemplo de "alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono" es acetoxi. Ejemplos de "alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonílo. Ejemplos de "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen metoxí, etoxi y propoxi. Ejemplos de "alcanoilamíno de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen formamido, acetamido y propionilamino. Ejemplos de "alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoS(O)a en donde a es 0 a 2" incluyen metiltío, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y eti Isulfoni lo . Ejemplos de "alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen propionilo y acetilo.

Ejemplos de "N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino" incluyen metílamino y etilamino. Ejemplos de "N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino" incluyen di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y N-etíl-N-metilamino. Ejemplos de "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" son vinilo, alilo y 1-propenilo. Ejemplos de "alquinilo de "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" son etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Ejemplos de "N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo" son N-(metil)sulfamoilo y N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo" son N,N-(dimetil)sulfamoílo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo" son N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)carbamoilo, metilaminocarbamoilo y etilaminocarbamoilo.

Ejemplos de "N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo" son N,N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2carbamoilo, dimetilaminocarbamoilo y metiletilaminocarbamoilo. Ejemplos de " alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono" son mesilo, etilsulfonilo e isopropílsulfonilo. Ejemplos de "alquilsulfonilamíno de 1 a 6 átomos de carbono" son mesilamino, etilsulfonilamino e isopropílsulfonilamino. Ejemplos de "alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono" son metoxicarbonílamino y t-butoxícarbonilamino. Ejemplos de "N-(alquílo de 1 a 6 átomos de carbono)-N-(alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo" son N-(metíl)-N- (metoxi)sulfamoílo y N-(etil)-N-(propoxi)sulfamoilo. Ejemplos de "N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2ureido" son N,N'-dimetilureído y N-metil-N-propilureído. Ejemplos de "N',N'-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2ureído" son N',N'-dietilureido y N'-metíl-N-propilureido. Ejemplos de "N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-N,N'-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2ureido" son N-(metil)-N'-etil-N'-isopropilureído y N-etil-N'.N'-dietilureido. Ejemplos de "N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-N-(alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)amino" son N-(metil)-N- (propoxi)amino y N-metil-N-metoxiamino. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención la cual es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trífluoroacético, cítrico o maléico. Además una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención la cual es suficientemente acídica es una sal alcalino-metálica, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérrea, por ejemplo sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica la cual produce un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trímetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidrox¡et¡l)am¡na. Algunos compuestos de fórmula (I) pueden tener centros quírales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E- y Z-), y debe entenderse que la invención comprende todos los isómeros ópticos, diastereoisómeros y geométricos que poseen actividad inhibidora de la cinasa del CSF-1R. La invención además se relaciona con cualquiera y todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I) que poseen actividad inhibidora de la cinasa del CSF-1 R. Debe también entenderse que ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tal como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención comprende todas las formas solvatadas que poseen actividad inhibidora de la cinasa del CSF-1R. Preparación de Compuestos de la Invención Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: Proceso a-1) Hacer reaccionar una amina de fórmula (A) con un ácido de fórmula B o un derivado del ácido activado del mismo: Proceso a-2) Hacer reaccionar una amina de fórmula (A) con R-N = C = O, en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, o heteroaplo; Proceso a-3) Hacer reaccionar una amina de fórmula (A) con un cloroformiato o un agente de activación (por ejemplo, carbonildiimidazol, fosgeno, u otro reactivo conocido por el experto), seguido por ROH o RR'NH, en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo y R' es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Proceso b) Hacer reaccionar un ácido de fórmula C o un ácido derivado activado del mismo: con una amina de fórmula D: y posteriormente si es necesario: i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); ii) eliminar cualquiera de los grupos de protección; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable. Las condiciones especificas de reacción para las reacciones anteriores son como sigue. Proceso a) y Proceso b) Las aminas y ácidos pueden combinarse juntos en presencia de un reactivo de combinación adecuado. Los reactivo de combinación del péptido estándares conocidos en la técnica se pueden utilizar como reactivo de combinación adecuados, o por ejemplo carbonildíimidazol y diciclohexil-carbodiimida, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridína o 4-pirrolidinpíridina, opcionalmente en presencia de una trietílamina, piridina, o 2,6-d¡-a/q/u/7-pírid¡nas tal como 2,6-lutidina o 2,6-di-f erc-butilpirídina. Los solventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción de combinación puede realizarse adecuadamente a una temperatura en el intervalo de -40 a 40°C. Los derivados ácidos activados adecuados incluyen haluros ácidos, por ejemplo cloruros ácidos, y esteres activos, por ejemplo esteres de pentafluorofenilo. La reacción de estos tipos de compuestos con aminas es bien conocida en la técnica, por ejemplo puede hacerse reaccionar en presencia de una base, tal como la descrita antes, y en un solvente adecuado, tal como el descrito antes. La reacción puede realizarse adecuadamente a una temperatura en el intervalo de -40 a 40°C. Las aminas de formula A pueden prepararse de acuerdo al Esquema de Reacción 1. Esquema de Reacción 1 H, PriC Una alternativa para el proceso del Esquema de Reacción 1 que inicia a partir del compuesto amino correspondiente se representa en el Esquema de Reacción 2. Esquema de Reacción 2 Proteger amina A-l Los ácidos de fórmula C pueden prepararse de acuerdo al Esquema de Reacción 3. Esquema de Reacción 3 En donde Pg es un grupo de protección de ácido, tal como por ejemplo el describe en la presente más adelante. Se apreciará que ciertos varios sustítuyentes del anillo en los compuestos de la presente invención pueden introducirse por reacciones de sustitución aromáticas estándares o generarse por modificaciones del grupo funcional convencional antes a o inmediatamente después de los procesos mencionados antes, y como tal se incluyen en el aspecto de proceso de la invención.

Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustítuyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Las condiciones de reactivos y reacción para tales procedimientos son bien conocidas en la técnica química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromáticas incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utiliza, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utiliza un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo de halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo. También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en donde la protección es necesaria o deseable y métodos adecuados para protección se conocen por los expertos en la técnica. Los grupos de protección convencionales pueden utilizarse de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración ver T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons, 1991). Así, si los reactivos incluyen grupos tal como amino, carboxi o hídroxi pueden ser deseables para proteger al grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo de protección adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores varían necesariamente con la elección del grupo de protección. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede eliminarse por ejemplo, por la hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido alcalino-metálico, por ejemplo hídróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo acílo tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo pueden eliminarse, por ejemplo, por hidrogenacíón sobre un catalizador tal como paladio-en-carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo tris(trífluoroacetato) de boro. Un grupo de protección alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede eliminarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dímetilamínopropilamina, o con hidracina. Un grupo de protección adecuado para un grupo hidroxí es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo de protección. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un alcanoilo o un grupo aroilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como hidróxido alcalino-metálico, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo arílmetilo tal como un grupo bencilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio-en-carbono. Un grupo de protección adecuado para un grupo carboxí es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxído de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio-en-carbono. Los grupos de protección pueden eliminarse en cualquier etapa adecuada en la síntesis usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química. Como se indica en la presente anteriormente los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad antícáncer que se cree se aumentan la actividad inhibidora de la cinasa del CSF-1R de los compuestos. Estas propiedades pueden determinarse, por ejemplo, utilizando el procedimiento indicado a continuación. Actividad Biológica Ensayo de AlphaScreen in vitro del CSF-1R La actividad del CSF-1R purificado se determinó in vitro usando un Ensayo luminiscente Homogéneo de Proximidad Amplificado (ALPHA por sus siglas en inglés)(Perkín Elmer), que mide la fosforilación del sustrato del CSF-1R, el péptido de polí-glutamina-tirosina bíotinilado (pE Y-HTRF CisBío 61GT0BLD), como se describe más adelante. El dominio de cinasa His-marcado del CSF-1R (es decir, aminoácidos 568-912, GeneBank ID NM-005211; (ver página 25 líneas 13-19 del documento WO 2006/067445 para el listado de secuencias)) se purificó a partir de células de insecto SF+Express infectadas con baculovirus (1.4 x 106 células/ml), por presionado French y cromatografiado a través de columnas Qíagen Ni-NTA, Superflow Mono Q HR 10/10, y Superdex 200 SEC subsiguientes. La producción normal fue 322 ug/l de la pelotilla celular a > 95% de pureza. Ela fosforilación del sustrato del CSF-1R en presencia y ausencia del compuesto de interés se determinó. Brevemente, 0.2 pM del CSF-1R purificado, 5 nM de sustrato pEY, y el compuesto se preincubaron en 1x de amortiguador durante 30 minutos a 25°C. Las reacciones se iniciaron con la adición de 90 µM de trifosfato de adenosina (ATP por sus siglas en inglés) en 1x de amortiguador e incubaron a 25°C durante 40 minutos y las reacciones se detuvieron por la adición de 5 µl de la mezcla de detección que consistía de 136 mM de NaCI, 102 mM de ácido tetraacético de etilendiamina, 1.65 mg/ml de BSA, 40 ug/ml de granulos donadores de Estreptavidina (Perkin Elmer 6760620M), 40 ug/ml de granulos del aceptor pEY100 (Perkin Elmer 6760620M). Las placas se incubaron a 25°C durante 18 horas en oscuridad. El sustrato fosfoplado se detectó por un lector de placa EnVision (Perkin Elmer) 680 nm de excitación, 520-620 nm de emisión. Los datos se graficaron y los Cl50 calculados utilizaron el Excel Fit (Microsoft). Cuando se probaron en el ensayo in vitro anterior, los compuestos de la presente invención exhibieron actividad menor de 30 µM. Por ejemplo los siguientes resultados se obtuvieron: Ejemplo No. Cl50 (nM) 15 7 nM 20 10 nVI 21 ~?3~ñM~ Formulaciones Farmacéuticas De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como se define en la presente, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como una solución, suspensión o emulsión estéril, para la administración tópica como un ungüento o crema o para la administración rectal como un supositorio. En general las composiciones anteriores pueden prepararse de una manera convencional usando excipientes convencionales. El compuesto de fórmula (I) se administrará normalmente a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria dentro del intervalo 1-1000 mg/kg, y éste normalmente proporciona una dosis terapéuticamente efectiva. Preferiblemente una dosis diaria en el intervalo de 10-100 mg/kg se utiliza. No obstante la dosis diaria será necesariamente se variará dependiendo del huésped tratado, ruta de administración particular, y severidad de la enfermedad a tratarse. Por consiguiente la dosificación óptima puede determinarse por el médico que está tratando cualquier paciente particular. USOS De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención allí se proporcionan un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente anteriormente para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. Hemos encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son agentes anticáncer efectivos cuya propiedad se cree aumenta sus propiedades inhibidoras de la cinasa del CSF-1R. por consiguiente se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas solo o en parte por la cinasa del CSF-1R, es decir los compuestos pueden utilizarse para producir un efecto inhibidor sobre la cinasa del CSF-1R en un animal de sangre caliente en necesidad de tal tratamiento. Así los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar el cáncer caracterizado por la inhibición de la cinasa del CSF-1R, es decir los compuestos pueden utilizarse para producir un efecto anticáncer mediado solo o en parte por la inhibición de la cinasa del CSF-1R. Tal compuesto de la invención se espera que posea un intervalo amplio de propiedades antícáncer como la expresión anormal de CSF1R y/o CSF1 se ha observado en cánceres humanos múltiples y líneas celulares derivadas, incluyendo pero sin limitarse a, tumores de mama, ováricos, endometríales, próstata, pulmón, riñon y pancreáticos así como malignidades hematológicas incluyendo, pero sin limitarse a, síndrome míelodisplástico, leucemia mielógena aguda, leucemia míelógena crónica, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkín, mieloma múltiple y leucemia línfocítica crónica. Las mutaciones de activación también se han descrito en tejido haematopoiético y linfoide y cáncer de pulmón. Además, los macrófagos asociados a tumor se han asociado con prognosis pobre en tipos de tumor múltiples incluyendo, pero sin limitarse a, cánceres de mama, endometriales, riñon, pulmón, vejiga y cervicales, glíoma, carcinoma de célula escamosa del esófago, melanoma maligno de la úvea y linfoma folicular. Se espera que un compuesto de la invención posea actividad anticáncer contra estos cánceres con efecto con directo sobre el tumor y/o indirectamente con efecto sobre macrófagos asociados a tumor. Los cánceres alternativamente particulares incluyen melanoma, tumores papilares de tiroides, colangiocarcínomas, cáncer de colon, cáncer ovárico, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon, vejiga, próstata, mama y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios. En un aspecto adicional de la invención, los compuestos de fórmula (I) pueden también ser de valor en el tratamiento de ciertas indicaciones adicionales. Estas indicaciones incluyen, pero no se limitan a osteólisis asociada a tumor, osteoporosis incluyendo pérdida ósea inducida por ovariectomía, falla de implante ortopédico, trastornos autoinmunes incluyendo lupus eritematoso sistémico, artritis incluyendo artritis reumatoide, osteoartrítis, la inflamación renal y glomerulonefritis; enfermedad inflamatoria del intestino; rechazo de trasplante incluyendo aloinjertos renales y de médula ósea y xenoinjerto de piel, ateroesclerosis, obesidad, enfermedad de Alzheimer y histíocitosis de células de Langerhans. Un aspecto adicional de la presente invención por lo tanto incluye el tratamiento de una de más de estas enfermedades, particularmente la artritis incluyendo artritis reumatoide y osteoartritis. Así de acuerdo a este aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente anteriormente para uso como un medicamento. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor sobre la cinasa del CSF-1R en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo a este aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre De acuerdo a otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del melanoma, tumores papilares de tiroides, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer ovárico, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades hnfoides, carcinomas y sarcomas del hígado, pñón, vejiga, próstata, mama y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios De acuerdo a otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente antes en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de tumores de mama, ováricos, vejiga, cervicales, endometpales, próstata, pulmón, pñón y pancreáticos, malignidades hematológicas incluyendo síndrome mielodisplástico, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, linfoma no Hodgkín, enfermedad de Hodgkín, mieloma múltiple y leucemia linfocítica crónica, y ghoma, carcinoma de célula escamosa del esófago, melanoma maligno de la uvea y hnfoma folicular, en un animal de sangre caliente tal como el hombre De acuerdo a otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la osteólisis asociada a tumor, osteoporosís incluyendo pérdida ósea inducida por ovariectomía, falla de implante ortopédico, trastornos autoinmunes incluyendo lupus eritematoso sístémico, artritis incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, inflamación renal y glomerulonefritis; enfermedad inflamatoria del intestino; rechazo de trasplante incluyendo aloínjertos renales y de médula ósea y xenoinjerto de la piel, ateroesclerosís, obesidad, enfermedad de Alzheimer e histiocítosis de células de Langerhans, en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto inhibidor sobre la cinasa del CSF-1R en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente anteriormente. De acuerdo a otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto anticáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente anteriormente. De acuerdo a una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método de tratar el melanoma, tumores papilares de tiroides, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer ovárico, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas del hígado, riñon, vejiga, próstata, mama y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en" necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente antes. De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar tumores de mama, ováricos, vejiga, cervicales, endometriales, próstata, pulmón, riñon y pancreáticos; malignidades haematológicas incluyendo síndrome mielodisplástíco, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple y leucemia linfocítica crónica; y glioma, carcinoma de célula escamosa del esófago, melanoma maligno de la úvea y linfoma folicular, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente antes. De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar la osteólisis asociada a tumor, osteoporosis incluyendo pérdida ósea inducida por ovariectomía, falla de implante ortopédico, trastornos autoinmunes incluyendo lupus eritematoso sistémico, artritis incluyendo artritis reumatoide, osteoartritís, inflamación renal y glomerulonefritis; enfermedad inflamatoria del intestino; rechazo de trasplante incluyendo aloirijertos renales y de médula ósea y xenoinjerto de la piel, ateroesclerosís, obesidad, enfermedad de Alzheimer e histiocítosis de células de Langerhans, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica del mismo como se define en la presente anteriormente. En un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente antes en asociación con un díluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en la producción de un efecto inhibidor sobre la cinasa del CSF-1R en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente antes en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en la producción de un efecto anticáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente antes en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento del melanoma, tumores papilares de tiroides, colangiocarcínomas, cáncer de colon, cáncer ovárico, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas del hígado, riñon, vejiga, próstata, mama y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente antes, y por lo menos un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de tumores de mama, ováricos, vejiga, cervicales, endometriales, próstata, pulmón, riñon y pancreáticos; malignidades hematológicas incluyendo síndrome mielodisplástico, leucemia míelógena aguda, leucemia mielógena crónica, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple y leucemia linfocítica crónica; y glioma, carcinoma de célula escamosa del esófago, melanoma maligno de la úvea y linfoma folicular, en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente antes, y por lo menos un de diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de osteólisis asociada a tumor, osteoporosis incluyendo pérdida ósea inducida por ovariectomía, falla de implante ortopédico, trastornos autoinmunes incluyendo lupus eritematoso sistémico, artritis incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, inflamación renal y glomerulonefritis; enfermedad inflamatoria del intestino; rechazo de trasplante incluyendo aloinjertos renales y de médula ósea y xenoinjerto de piel, ateroesclerosis, obesidad, enfermedad de Alzheímer e histiocitosis de células de Langerhans, en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente antes, para uso en la producción de un efecto inhibidor sobre la cinasa del CSF-1R en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente antes, para uso en la producción de un efecto anticáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente antes, para uso en el tratamiento de tumores de mama, ováricos, vejiga, cervicales, endometriales, próstata, pulmón, riñon y pancreáticos; malignidades hematológicas incluyendo síndrome míelodisplástíco, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, linfoma no Hodgkín, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple y leucemia linfocítíca crónica; y glíoma, carcinoma de célula escamosa del esófago, melanoma maligno de la úvea y linfoma folicular, en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente antes, para uso en el tratamiento de osteólisis asociada a tumor, osteoporosis incluyendo la pérdida ósea inducida por ovariectomía, falla de implante ortopédico, trastornos autoinmunes incluyendo lupus eritematoso sistémico, artritis incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, inflamación renal y glomerulonefritis; enfermedad inflamatoria del intestino; rechazo de trasplante incluyendo aloínjertos renales y de médula ósea y xenoinjerto de piel, ateroesclerosis, obesidad, enfermedad de Alzheimer e histiocitosís de células de Langerhans, en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente anteriormente en la producción de un efecto inhibidor sobre la cinasa del CSF-1R en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo a este aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente anteriormente en la producción de un efecto anticáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente antes en el tratamiento del melanoma, tumores papilares de tiroides, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer ovárico, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas del hígado, riñon, vejiga, próstata, mama y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios. El tratamiento inhibidor de la cinasa del CSF-1R definido anteriormente puede aplicarse como una sola terapia o puede involucrar, además del compuesto de la invención, cirugía o radioterapia convencional o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:- (i) fármacos antiproliferativos/antíneoplásticos y combinaciones de los mismos, como se utiliza en oncología médica, tal como agentes alquilación (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucílo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tal como fluoropirimídinas similares a 5-fluorouracílo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosida de citosina e hidroxiurea; antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclínas similar a adriamícina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mítomicina-C, dactinomícina y mítramicina); agentes antimítóticos (por ejemplo alcaloides de vinca similares a vincristina, vinblastína, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotero); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas similar a etoposida y teniposida, amsacrina, topotecan y camptotecina); (¡i) agentes citoestáticos tal como antíestrógenos (por ejemplo tamoxifen, toremifeno, raloxífeno, droloxifeno e yodoxifeno), reguladores de disminución del receptor de oestrógeno (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo acetato de bícalutamida, flutamida, nilutamida y ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tal como finasterida; (iíi) Agentes que inhiben la invasión de la célula de cáncer (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función del receptor activador plasminógeno de la urocinasa); (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo trastuzumab del anticuerpo anti-erbb2 [Herceptin™] y el cetuxímab del anticuerpo anti-erbbl [C225]), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de MEK, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmica (por ejemplo inhibidores de tirosina cinasa de la familia EGFR tal como j -(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metox¡-6-(3-morfolinpropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD 1839), N_-(3- etinil fe nil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil )-7-(3-morfolinpropoxí)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaqueta y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocito; (v) agentes antíangiógenicos tal como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo el bevacizumab del anticuerpo del factor de crecimiento celular endotelial anti-vascular [Avastín™], compuestos tal como los descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que trabajan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de ¡ntegrina avß3 y angiostatina); (vi) agentes vasculares perjudiciales tal como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 y WO02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo los que se dirigen a objetivos listados antes, tal como ISIS 2503, un antisentido anti-ras; (viíi) procesos de terapia de gen, incluyendo por ejemplo procesos para sustituir genes anormales tal como p53 anormal o BRCA1 o BRCA2 anormal, GDEPT (terapia pro-fármaco de enzima dirigida a gen) procesos tal como los que usan citosina deaminasa, timidina cinasa o una enzima de nitroreductasa bacteriana y procesos para incrementar la tolerancia paciente a quimioterapia o radioterapia tal como terapia de gen de resistencia a multi-fármacos; (ix) procesos de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo procesos ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de células de tumor en pacientes, tal como transfección con citocínas tal como interleucina 2, interleucína 4 o factor de estimulación de la colonia de granulocito-macrófago, procesos para disminuir la energía de células T, procesos que usan células inmunes transfectadas tal como células dendríticas transfectadas con citocina, procesos que utilizan líneas celulares de tumor transfectadas con cítocina y proceso que utilizan anticuerpos antiidíotípícos; (x) inhibidores del ciclo celular incluyendo por ejemplo inhibidores de CDK (por ejemplo flavopirídol) y otros inhibidores de punto de control del ciclo celular (por ejemplo cinasa de punto de control); inhibidores de aurora cinasa y otras cinasas involucradas en la regulación de mitosis y citocínasis (por ejemplo cinesinas mítóticas); e inhibidores de histona deacetilasa; y (xi) antagonistas de endotelina, incluyendo antagonistas de endotelina A, antagonistas de endotelina B y antagonistas de endotelina A y B; por ejemplo ZD4054 y ZD1611 (documento WO 9640681), atrasentan e YM598. Tal tratamiento conjunto puede realizarse por medio de dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación utilizan los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrita en la presente anteriormente y el otro agente farmacéutícamente-activo dentro del su intervalo de dosificación aprobado. Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son también útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandardización de sistemas de prueba in vitro e in vivo- para la evaluación de los efectos de inhibidores de la cinasa del CSF-1R en animales de laboratorio tal como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda para nuevos agentes terapéuticos. En otra composición farmacéutica anterior, proceso, método, uso y características de fabricación del medicamento y, modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritas en la presente también se aplican. Ejemplos La invención ahora se ilustrará por los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se indique lo contrario: (i) las temperaturas se dan en grados centígrados (°C); las operaciones se realizaron a temperatura del cuarto o ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25CC; (¡i) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro; la evaporación del solvente se realizó usando un evaporador giratorio bajo presión reducida (600-4000 Paséales; 4.5-30 mmHg) con una temperatura de baño de hasta 60°C; (iü) en general, el curso de la reacciones fue seguido por TLC y los tiempos de reacción se dan para ilustración solamente; (iv) los productos finales tienen un espectro de resonancia magnética nuclear de protón (RMN) satisfactorio y/o datos espectrales de masa; (v) los rendimientos se dan para ilustración solamente y no son necesariamente los que pueden obtenerse por el desarrollo del proceso diligente; las preparaciones se repitieron si más material es requerido; (vii) cuando se dan, los datos de RMN en la forma de valores delta para los protones de diagnóstico importantes, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilana (TMS) como un estándar interno, determinado en 400 MHz usando perdeuterio dimetílsulfóxido (DMSO-d6) como solvente a menos que se indique lo contrario; (vii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; Se utilizan las unidades SI y símbolos; ( vi i i ) las proporciones de solvente se dan en términos de volumen:volumen (v/v); y (ix) los espectros de masa se producen con una energía de electrón de 70 electronvoltios en el modo de ionización química (Cl por sus siglas en inglés) usando una prueba de exposición directa; donde la ionización indicada se efectuó por impacto de electrón (El por sus siglas en inglés), bombardeo por átomo rápido (FAB por sus siglas en inglés) o electroasperción (ESP por sus siglas en inglés); valores para m/z se dan; generalmente, solo los iones que indican la masa madre se reportaron; y a menos que se indique de otra manera, el ion de masa cotizado es (MH)*; (x) donde una síntesis se describe como que es análoga a la descrita en un ejemplo anterior, las cantidades usadas son los equivalentes de proporción en milimolares a las utilizadas en el ejemplo anterior; - (xi) las siguientes abreviaturas se han utilizado: HATU hexafluorofosfato de 0-(1 -azabenzotriazol-1 -il)- N,N,N',N'-tetrametiluronio; THF tetrahidrofurano; DMF N,N-dimetilformamida; EtOAc acetato de etilo; DIEA N,N-diisopropiletilamina; DCM diclorometano; DMSO dímetilsulfóxido; MeCN acetonitrílo; MeOH metanol; y DPPA Difenilfosforilazída (xii) "ISCO" se refiere a la cromatografía en columna instantánea normal de fase normal usando cartuchos de 12 g y 40 g de gel de sílice pre-empaquetados usados de acuerdo a la instrucción de los fabricantes obtenida de ISCO, Inc, 4700 superior street Lincoln, NE, USA.; y (xiii) "CLAR de Gilson" se refiere a una columna de CLAR de fase inversa de YMC-AQC 18 con dimensión 20 mm/100 y 50 mm/250 en agua/MeCN con 0.1% de TFA como fase móvil, (xiv) hidrogenador Parr o hídrogenadotes tipo agitador Parr obtenidos 0 sistemas para tratar productos químicos con hidrógeno en presencia de un catalizador a presiones de hasta 5 atmósferas (60 psig) y temperaturas a 80°C. Preparación de Materiales de Inicio Método 1 1 ,3-tiazol-5-amina A una solución de ácido 1 ,3-tiazol-5-carboxílíco (728 mg, 5.6 mmol) en terc-BuOH (19 mi) se agregó Et3N (2.4 mi, 17 mmol) y DPPA (2.5 mi, 11.3 mmol) y la solución de color rojo oscuro resultante se calentó a reflujo durante 8 horas. Después de enfriamiento, se agregó EtOAc, y la capa orgánica se lavó con solución de NaHCO3 saturado, agua, salmuera, y se secó (MgSO4). La evaporación de los solventes bajo presión reducida produjo 1 ,3-tiazol-5-ilcarbamato de tere-butilo (500 mg), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional, m/z: 201. A una solución de 1 ,3-tiazol-5-ilcarbamato de tere-butilo (500 mg) en MeOH (10 mi) a 0°C se agregó lentamente una solución de 4N HCl en dioxano (5 mi) y la solución de color amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El compuesto de título se aisló como un sólido de color amarillo pálido después de la filtración (150 mg) como su sal de clorhidrato, m/z: 101. Método 2 2-metil-1,3-tíazol-5-amina A una solución de bisulfato de amínoacetonitrilo (6.4 g, 41.6 mmol) en MeOH anhidro (75 mi) a 0°C se agregó Et3N (11.6 mi, 83 mmol). Después de 30 minutos, se agregó ditíoacetato de etilo (5 g, 41.6 mmol) y la solución de color anaranjado oscuro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mitad el solvente se eliminó bajo presión reducida. La solución se diluyó con un volumen equivalente de EtOAc, se lavó con agua, y se secó (Na2SO4). Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se suspendió en EtOAc caliente, se enfrió en un baño con hielo, y se filtró para dar 2.45 g (52%) de un sólido de color marrón. H RMN DMSO-d6: 6.62 (s, 1 H) 5.36 (amplio, 2 H) 2.89 (s, 3 H); m/z: 115. Método 3 5-amino-N-metil-1,3-tiazol-2-carboxamida A una solución de 2-cloro-N-metílacetamida (1.0 g, 9.3 mmol) en DMF (10 mi) se agregó Et3N (2.9 mi) y azufre (595 mg, 18.6 mmol). Después de 2 horas, se agregó yoduro de metilo (0.6 mi, 10.2 mmol) y la solución oscura se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua, y la capa orgánica se lavó con solución de tiosulfato de sodio 1N, agua, y se secó (MgSO4). La evaporación de los solventes proporcionó 3-(metilamino)-3-oxoetano de metilo(ditioato) (300 mg), el cual se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. A una solución de bisulfato de aminoacetonitrilo (400 mg) en EtOAc (10 mi) se agregó Et3N (5 mi) y 3-(metilamino)-3-oxoetano de metilo(ditioato) (300 mg), y la solución de color anaranjado oscuro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18-horas. El compuesto de título se aisló vía filtración (50 mg). m/z: 158. Métodos 4 y 5 Los siguientes compuestos se prepararon por un procedimiento análogo al del Método 3, usando el material de inicio apropiado.

Método 6 Acido 3-(1-ciano-1-metiletil)benzo¡co Una solución de metiléster del ácido 3-(1 -cíano-1 -metiletil)benzoico (Método 14, 5.5 g, 27.1 mmol) en 100 mi de THF/MeOH/agua (3:1:1) se trató con hídróxido de litio (1.95 g) en 20 mi de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y la solución resultante se diluyó con agua, después se acidificó con 10% de HCl a pH ~2. El sólido de color blanco resultante (4.83 g, 94%) se filtró, lavó con agua y se secó. H RMN: 13.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 1.60 (s, 6H); m/z: 189. Métodos 7 a 13 Los siguientes compuestos se prepararon por un proceso análogo al del Método 6, usando el material de inicio apropiado.

Método 14 Metiléster del ácido 3-(1 -ciano-1-metiletil)benzoico Una solución de metiléster del ácido 3-cianometil-benzoico (Método 15, 7.2 g, 41.1 mmol) en DMSO anhidro (80 mi) se trató con NaH (60% en aceite mineral, 4.9 g, 123.3 mmol). Se agregó yoduro de metilo gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se enfrió rápidamente con agua (200 mi) y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando un Sistema ISCO (hexano-EtOAc) para dar 5.5 g (66%) de un a aceite incoloro. H RMN: 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); m/z: 203.

Método 15 Metiléster del ácido 3-cianometil-benzoico Una suspensión de metil-3-(bromometil)benzoato (13.5 g, 58.9 mmol) y cianuro de sodio (4.33 g, 88.4 mmol) en DMF (25 mi) y agua (1 mi) se agitó a 75°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua (50 mi), se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi) y los orgánicos combinados se secaron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para dar 7.2 g (70%) de un aceite incoloro. 1H RMN: 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); m/z: 175.

Método 16 5-{r3-(1-ciano-1-metiletil)benzoillamino)-2-metilbenzoato de metilo Una solución de 5-amino-2-metilbenzoato de metilo (Método 22, 2.7 g, 16.4 mmol), ácido 3-(1 -ciano-1 -metiletil)benzoico (Método 6, 3.13 g, 16.6 mmol) y N,N-diisopropiletilamína (8.67 mi, 49.8 mmol) en DMF (33 mi) a 0°C se trató con HATU (9.47 g, 24.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se enfrió rápidamente con agua (30 mi) y se extrajo con EtOAc (100 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (200 mi), se secó (MgSO4) y concentró bajo presión reducida para dar 5.58 g de un aceite de color marrón rojizo, m/z: 336.

Métodos 17 y 18 Los siguientes compuestos se prepararon por un proceso análogo al del Método 16, usando el material de inicio apropiado y metil 5-amino-2-clorobenzoato del Método 24.

Método 19 2-cloro-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil)amino)benzoato de metilo A una solución de 5-amino-2-clorobenzoato de metilo (Método 24, 2.25 g, 12.1 mmol) y trietilamina (2.53 mi, 18.2 mmol) en DCM (15 mi) a 0°C se agregó cloruro de 3-fluoro-5- (trifluorometil)benzoilo (3.02 g, 13.3 mmol). Después de 1.5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 mi), se lavó con HCl 1N (30 mi), agua (30 mi), salmuera (30 mi) y se secó (MgSO4). El producto crudo se recristalízó de EtOAc:Hex (3 cultivos) para dar 3.55 g (78%) del sólido de color blanco. 1H RMN CDCI3 8.05 (s, 1H), 7.86 (m, 3 H), 7.79 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 3.94 (s, 3 H); m/z: 374. Métodos 20 y 21 Los siguientes compuestos se prepararon por un proceso análogo al del Método 19, usando el material de inicio apropiado y cloruro de 3-(trífluorometil)benzoilo.

Método 22 5-amino-2-metilbenzoato de metilo Una solución de metil 2-metil-5-nitrobenzoato (Método 23; 3.4 g) y 10% de paladio en carbono (672 mg) en MeOH (20 mi) se trató con H2 durante 48 horas. La mezcla de reacción después se filtró a través de tierra diatomácea y se lavó con MeOH (20 mi) y EtOAc (10 mi). Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para dar 2.7 g de un aceite de color marrón. 1H RMN: 7.11 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); m/z: 165. Método 23 2-metil-5-nitrobenzoato de metilo Una solución de ácido 2-metil-5-nitrobenzoico (3.9 g, 21.5 mmol) en MeOH (20 mi) se trató con gas de HCl durante 10 mín. La reacción después se sometió a reflujo en un tubo sellado a 65°C durante 24 horas. El solvente se evaporó dando un sólido de color crema (4.8 g), que se disolvió en EtOAc (200 mi), se lavó con agua (200 mi), salmuera (200 mi), y se secó (MgSO4). Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para dar 3.4 g de un sólido de color blanco. 1H RMN: 8.48 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); m/z: 196. Método 24 5-amino-2-clorobenzoato de metilo Cloruro de tionilo (1.30 mi, 17.8 mmol) se agregó a una solución de ácido 5-amino-2-clorobenzoico (3.06 g, 17.8 mmol) en MeOH (20 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (150 mi). La capa orgánica se lavó con solución de NaHCO3 saturada (75 mi), agua (50 mi), salmuera (50 mi) y se secó (MgSO4). Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para dar 2.25 g (68%) de un aceite incoloro. 1H RMN CDCI3 7.18 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 3.90 (s, 3 H); m /z: 186. Método 25 5-amino-2-metil-N-(2-metil-1.3-tiazol-5-il)benzamida Una solución de terc-butil (4-metil-3-{[(2-metil-1 ,3-tiazol-5-il)amino]carbonil}fenil)carbamato (Ejemplo 84, 3.4 g, 9.79 mmol) en MeOH se trató con gas de HCl durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas, y se concentró. El producto crudo se recrístalizó a partir de MeOH para dar 1.8 g (74%) de un sólido de color blanco, m /z: 248.

Método 26 El siguiente compuesto se preparó por un proceso análogo al del Método 25, usando el material de inicio apropiado.

Método 27 Acido 5-r(terc-butoxicarbonil)amino-2-metilbenzoico Una solución de 5-[(terc-butoxícarbonil)amino]-2-metilbenzoato de metilo (Método 29, 14.8 g, 55.9 mmol) en MeOH:THF:agua (1:1:1, 300 mi) se trató con KOH (5 equivalentes) y se agitó durante 20 horas. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida, y la fase acuosa restante se acidificó a pH = 4 con HCl diluido. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 12.1 g (86%) de un sólido de color blanco. 1H RMN: 9.28 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.45 (s, 9 H). Método 28 El siguiente compuesto se preparó por un proceso análogo al del Método 27, usando el material de inicio apropiado.

Método 29 5-r(terc-butoxicarbonil)aminol-2-metilbenzoato de metilo A una solución de 5-amino-2-metílbenzoato de metilo (Método 22, 4.3 g, 26.0 mmol) en THF (160 mi) y agua (40 mi) se agregó dí-terc-butildicarbonato (17.0 g, 78.1 mmol) y K2CO3 (10.8 g, 78.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, el solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida, y la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc. Después de concentración de la capa orgánica, la cromatografía proporcionó 6.2 g (90%) de un sólido de color blanco. 1H RMN: 9.46 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.47 (s, 9 H). Método 30 El siguiente compuesto se preparó por un proceso análogo al del Método 29, usando el material de inicio apropiado.

Método 31 Acido 3-ciclopropil-5 -fluoro benzoico A una solución de ácido 3-bromo-5-fluorobenzoico (0.500 g, 4.56 mmol) y ácido ciclopropilborónico (0.590 g, 6.84 mmol) en tolueno (15 mi) y agua (0.75 mi) se agregó K3PO (3.86 g, 18.24 mmol) y Pd(PPh3)4 (1.05 g, 0.912 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se enfrió rápidamente con 10% de NaOH acuoso (100 mi). La mezcla de reacción se lavó con EtOAc (100 mi) y la capa acuosa resultante se aisló y llevó a un pH de ~2 mediante la adición cuidadosa de HCl 3N. El precipitado resultante se filtró, lavó con agua (100 mi), y secó bajo vacío durante 24 horas para dar 0.31 g (37%) del sólido blancuzco; m/z: 181. Método 32 Acido 3-ciclopropilbenzoico A una solución de dietilo de zinc (12.3 mi, 1M en hexanos) en DCM (20 mi) a 0°C se agregó gota a gota vía jeringa con ácido trifluoroacético (1.40 g, 12.3 mmol), y después de 20 minutos se agitó, diyodometano (3.30 g, 12.3 mmol). Después de 20 minutos, se agregó 3-vinilbenzoato de metilo (1.00 g, 6.16 mmol), y el baño de enfriado se eliminó. Después de 3 horas, la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de solución de NH4CI saturado (50 mi). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 mi), y el extracto orgánico combinado se secó (MgSO4) y concentró in vacuo para proporcionar el producto de reacción crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos/EtOAc 10:1) para dar 1.01 g (94 %) de 3-ciclopropilbenzoato de metilo como un aceite incoloro; m/z: 111. A una solución de metil-3-ciclopropilbenzoato (0.275 g, 1.56 mmol) en MeOH (10 mi) y H2O (1 mi) se agregó LiOH-H2O (0.131 g, 3.00 mmol). Después de 3 horas el pH se ajustó a -3 mediante la adición de HCl 3N, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 25 mi). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (25 mi), se secó (MgSO ), y concentró in vacuo para proporcionar 0.192 g (76 %) del sólido de color blanco; m/z:161. Método 33 2-isopropil-1 ,3-tiazol-5-amina Una solución de ácido 2-metilpropanoico (2.5 g, 28.8 mmol) en 1 ,2,4-triclorobenceno (5 mi) se agregó a una suspensión de 2,4-disulfuro de 2,4-bís(metiltio)-1 ,3,2,4-ditiadifosfetano (Davy Reagent) (5 g, 15.85 mmol) en 1 ,2,4-triclorobenceno (20 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción de color amarillo resultante se calentó a 130°C durante 10 min. El 2-metílpropano ditioato de metilo crudo se recolectó con 1 ,2,4-triclorobenceno vía destilación al vacío, la cual se usó en la siguiente etapa sin cualquier purificación adicional. El aminoacetonítrilo (4.43 g, 28.8 mmol) en 40 mi de metanol se trató con TEA (5.8 g, 57.6 mmol). La reacción después se enfrió a 0°C y se agregó 2-metilpropano ditioato de metilo (-28 mmol) en 1,2,4-triclorobenceno a la reacción con un embudo de adición durante 15 minutos. La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2 días antes de concentrarse in vacuo. El residuo se dividió entre agua y cloroformo, se separó, y la fase acuosa se extrajo de manera adicional con CHCI3. Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró in vacuo para dar el producto crudo. El residuo se purificó en 120 g de SiO2 usando hexanos:EtOAc (1:1) como eluyente proporcionando 0.620 g (15% durante dos etapas) del compuesto de título como un sólido de color marrón. 1H RMN (400MHz, DMSO): 6.55 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.20 (d, 6H); m/z: 142. Método 34 El siguiente compuesto se preparó medíante el procedimiento del Método 33, usando el material de inicio apropiado.

Método 35 Difluoro (2-yodociclohexil)acetato de etilo Cíclohexeno (1.64 g, 20 mmol) e yododifluoroacetato de etilo (5 g, 20 mmol) se disolvieron en un sistema de solvente de agua (20 mi) y acetonitrilo (20 mi). Ditioníto de sodio (7.4 g) y bicarbonato de sodio (3.7 g) después se agregaron a la solución. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción después se trató con agua (-100 mi), se vertió en un embudo separador, y se extrajo con éter (3 x 40 mi). La capa orgánica combinada se lavó con NaCI acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró in vacuo para proporcionar el producto crudo el cual se purificó vía cromatografía de SiO2 usando hexano-EtOAc (9:1) como eluyente para dar 4.9 g (74 %) del compuesto de título como una mezcla de diastereoisómeros. Método 36 Ciclohexil (difluoro) acetato de etilo Un matraz se ajustó con una barra de agitación y un condensador de cubrió con una entrada nitrógeno que se cargó con Zinc(s) (1.92 g, 29.5 mmol), de NiCI2.6H2O (0.354 g, 1.476 mmol), 2.5 gotas de agua, y 25 mi de THF. La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 15 min, y después se agregó difluoro (2-yodociclohexil)acetato de etilo (Método 35) (4.9 g, 14.76 mmol) y la reacción se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción después se vertió en una solución acuosa saturada de NH4CI y se extrajo con éter (3 x 30 mi). La fase orgánica combinada se secó con MgSO , se filtró, y concentró in vacuo para proporcionar el producto crudo que se purificó vía cromatografía de SiO2 usando hexano-EtOAc (9:1) como eluyente para dar 1.5 g (49 %) del compuesto de título como un aceite de color amarillo claro. Ejemplo 1 5-(r3-(1-ciano-1-metiletil)benzoillamino)-2-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzamida Una solución de ácido 5-{[3-(1 -ciano-1 -metiletil)benzoil]amíno}-2-metilbenzoico (Método 7.82 mg, 0.25 mmol), 2-metil-1 ,3-tiazol-5-amina (Método 2, 28 mg, 0.25 mmol), HATU (101 mg, 0.275 mmol) y N,N-diisopropíletilamina (0.135 mi) en DMF (0.5 mi) se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre agua y EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgSO4). La purificación por CLAR inversa (5%-95% agua-MeCN, 15 minutos) proporcionó 51 mg (48%) del compuesto de título después de la evaporación de los solventes. 1H RMN CDCI3 11.80 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.90-8.02 (m, 3H), 7.78-7.81 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 2.49 (s, 3H) 2.39 (s, 3H), 1.76 (s, 6H); m/z 419. Ejemplos 2-24 Los siguientes compuestos se prepararon por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 1 usando 1 ,3-tiazol-5-amina (Método 1), 2-metil-1 ,3-tiazol-5-amína (Método 2), 5-amino-N- metil-1 ,3-tiazol-2-carboxamida (Método 3), 2-(morfolin-4-ilcarboníl)-1 ,3-tiazol-5-amina (Método 4), 5-amino-N-metoxi-N-metil-1 ,3-tiazol-2-carboxamida (Método 5), 2-isopropil-1 ,3-tíazol-5-amina (Método 33), o 2-cicl opropil-1 ,3-tiazol-5-amina (Método 34), y el material de inicio apropiado. En algunos casos, los métodos alternativos de purificación se requirieron (cromatografía en columna o recristalización de EtOAc:Hex).

Ejemplo 25 5-{[3 -fluoro -5-(tri fluoro metil)benzoillamino)-2-metil-N-(2-metil-1, 3-tiazol-5-il)benzamida A una solución de 5-am¡no-2-metil-N-(2-meti!-1 ,3-tiazol-5-il)benzamída (Método 25, 100 mg, 0.40 mmol) y ácido 3-fluoro-5- (trifluorometil)benzoico (85 mg, 0.40 mmol) en DMF anhidro (5 mi) se agregó HATU (154 mg, 0.40 mmol) y piridina (5 equivalentes). Después se agitó durante 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, secó (Na2SO4) y concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Hex:EtOAc) proporcionó 121 mg (68%) de un sólido de color blanco. 1H RMN Acetona-d6 10.70 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.43 (s, 3 H); m/z: 438. Ejemplos 26-66 Los siguientes compuestos se prepararon por un proceso -análogo al descrito en el Ejemplo 25 usando 5-amíno-2-metíl-N- (2-metil-1 ,3-tiazol-5-il)benzamida (Método 25) o 5-amino-2-cloro- N-(2-metil-1 ,3-tiazol-5-íl)benzamida (Método 26) y el EM apropiado.

Ejemplo 67 2-cloro-N-(2- d? metí lamí no )met? 11-1.3-t?azol-5-?l)-5-ir3-(tr?fluoromet?l)benzo?llam?no}benzam?da A un matraz de fondo redondo de 10 mi cargado con una barra de agitación magnética y 2-cloro-N-(2-form?l-1 ,3-t?azol-5-?l)- 5-{[3(trifluorometil)benzoil]am¡no}benzamida (0.123 g, 0.272 mmol) (Ejemplo 86) se agregó THF anhidro (3 mi). Una solución 2M de dimetilamina en TNF (0.34 mi, 0.68 mmol) se agregó a la reacción seguido por la adición de ácido acético glacial (0.050 mi, 0.83 mmol). Con agitación, se agregó NaBH(OAc)3 (0.23 g, 1.09 mmol) y la reacción se calentó a 50°C y se dejó agitar a esta temperatura durante 5 h antes de diluirse con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (~5 mi). La mezcla después se vertió en un embudo separador y se extrajo con EtOAc (-50 mi) y se lavó con 2 x 50 mi de solución acuosa saturada de NaHCO3.

La fase orgánica se separó, secó con MgSO4, filtró, y concentró, in vacuo para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó vía CLAR de fase inversa usando MeCN/H2O (1:1) como eluyente el cual proporcionó el compuesto de título como un sólido blancuzco; DMSO-D6 12.32 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.24- 8.34 (m, 2 H) 8.12 (d, 1H), 7.89-8.03 (m, 2H), 7.81 (t, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56-7.67 (m, 1H), 4.56-4.69 (m, 2H), 2.82 (s, 6 H); m/z: 483. Ejemplos 68-81 Los siguientes compuestos se prepararon por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 67 usando 2-cloro-N-(2-formil-1,3-tiazol-5-il)-5-{[3(trifluorometil)benzoil]amino}benzamida (Ejemplo 86), 2-cloro-5-[(3,5-dimetilbenzoil)amino]-N-(2-formil-1 ,3-tiazol-5-íl)benzamida (Ejemplo 87), o 5-{[3-(1 -ciano-1 -metiletil)benzoil]amíno}-N-(2-form¡l-1 ,3-tiazol-5-il)-2- metilbenzamida (Ejemplo 88) y el EM apropiado.

Ejemplo 82 2 -cío ro-N-(2-formi 1-1, 3-ti azol-5-in-5-U3-(trif luorometi I )benzoi II amino)benzamida A un matraz de fondo redondo de 25 mi cargado con una barra de agitación magnética y 2-cloro-N-(2-formil-1 , 3-ti azol-5-il )-5-{[3(trifluorometil)benzoil]amino}benzamida (0.28 g, 0.58 mmol) (Ejemplo 86) se agregó metanol (5 mi). Se agregó borohidruro de sodio (0.66 g, 1.74 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h antes de diluirse con una solución acuosa saturada de NH CI (-20 mi). La mezcla después se vertió en un embudo separador y se extrajo con EtOAc (-50 mi). La fase orgánica se separó, secó con MgSO4, filtró, y concentró, in vacuo para proporcionar el producto crudo. El aceite crudo se purificó en SiO2 (40 g) usando EtOAc como eluyente el cual proporcionó el compuesto de título como un sólido de color blanco; DMSO-D6 11.88 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.24-8.32 (m, 2H), 7.93-8.04 (m, 3H), 7.80 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.66 (s, 2 H); m/z: 456. Ejemplo 83 2-cl o ro-N-r2-(1 -hidroxi etil)- 1.3-ti azol-5-i ll-5-(r3-(trifluorometil)benzoipamino)benzamida A un matraz de fondo redondo de 10 mi cargado con una barra de agitación magnética y 2-cloro-N-(2-formil-1 , 3-ti azol-5-il )-5-{[3(tpfluorometil)benzoil]amino}benzam¡da (0.071 g, 0.16 mmol) (Ejemplo 86) se agregó anhidro THF (2.5 mi) y la reacción se enfrió a 0°C. Una solución 3M de bromuro de metilo magnesio en Et2O (0.15 mi, 0.468 mmol) se agregó a la reacción vía una jeringa y la mezcla resultante se dejó agitar a 0°C durante 0.5 h antes de diluirse con una solución acuosa saturada de NH4CI (-20 mi). La mezcla después se vertió en un embudo separador y se extrajo con EtOAc (-50 mi). La fase orgánica se separó, secó con MgSO4, filtró, y concentró, in vacuo para proporcionar el producto crudo. El aceite crudo se purificó en SiO2 (40 g) usando EtOAc como eluyente el cual proporcionó el compuesto de título como un sólido de color blanco; DMSO-D6 11.82 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.24-8.34 (m, 2H), 7.93-8.03 (m, 3H), 7.80 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.87 (q, 1H), 1.43 (d, 3 H); m/z: 470. Ejemplo 84 Tere-butilo (4-metil-3-{r(2-metil-1,3-tiazol-5-il)amino1carbonil) feníDcarbamato A una solución de ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amíno]-2-metilbenzoico (Método 27, 2.9 g, 11.5 mmol) y 2-metil-1 ,3-tiazol-5-amina (Método 2, 1.3 g, 11.4 mmol) en DMF anhidro (10 mi) se agregó HATU (4.4 g, 11.6 mmol) y piridina (4.6 mi, 56.9 mmol, 5 equivalentes). Después se agitó durante 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, secó (Na2SO4) y concentró. La purificación por cromatografía proporcionó 3.4 g (85%) de un sólido de color blanco. 1H RMN 11.54 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.47 (s, 9 H); m/z: 348. Ejemplo 85 El siguiente compuesto se preparó por un proceso análogo al usado en la preparación del Ejemplo 84, usando 2-metil-1,3-tiazol-5-amina y el material de inicio apropiado.

Ejemplo 86 2-cloro-N-(2-formil-1 ,3-tiazol-5-il)-5-{r3(trifluorometil)benzoill aminolbenzamida A un matraz de fondo redondo de 25 mi cargado con una barra de agitación magnética y 5-[(2-cloro-5-{[3- (tri fluoro metil)benzoíl]am¡no}benzo¡l)am¡no]-N-metoxi-N-met¡l-1, 3-tiazol-2-carboxamida (0.28 g, 0.545 mmol) (Ejemplo 13) se agregó THF anhidro (5 mi). La reacción se enfrió a 0°C y se agregó hidruro de litio aluminio (0.03 g, 0.698 mmol) a la mezcla de reacción con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h antes de diluirse cuidadosamente con una solución acuosa saturada de NH CI (-20 mi). La mezcla después se vertió en un embudo separador y se extrajo con EtOAc (-50 mi). La fase orgánica se separó, secó con MgSO4, filtró, y concentró, in vacuo para proporcionar el compuesto de título como un aceite incoloro el cual se utilizó sin purificación adicional; m/z: 454. Ejemplos 87 y 88 Los siguientes compuestos se prepararon por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 86, usando el material de inicio apropiado.

Claims (28)

1. Un compuesto de fórmula (I): o una sal farmacéutico aceptable del mismo; en donde: A es , en donde el Anillo A es arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R5; o A es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquínilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde A puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R8; y en donde si el heterocíclilo contiene una porción -NH-el nitrógeno puede opcíonalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R9; R1 es un sustituyente en el carbono y es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxí, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoilamíno de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonílo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoílo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoílo, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-N- (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, N,N'-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2ureido, N',N'-(alquilo de 1' a 6 átomos de carbono)2ureido, N-(alquílo de 1 a 6 átomos de carbono)-N'N'-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2ureido, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R6- o heterociclíl-R7-; en donde R1 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R8; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R9; n es seleccionado de 0-4; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; X está ausente o es O o NRa, en donde Ra es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxí, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenílo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoílo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonílo de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, N,N-(alquílo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, alquílsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R10- o heterociclil-R11-; en donde R2 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R12; y en donde si el heterociclíio contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R 3; R4 es seleccionado de halo, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ureido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, alquilsulfonilamíno de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R14- o heterociclil-R15-; en donde R4 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R16; y en donde si el heterociciilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R17; m es seleccionado de 0-2; en donde los valores de R4 pueden ser los mismos o diferentes; R8- y R12 son independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-N-(alcox¡ de 1 a 6 átomos de carbono)amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, N,N-(alquílo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamo¡lo, alquilsulfonilamíno de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R18- o heterociclil-R19-; en donde R8 y R12 independientemente entre sí pueden opcíonalmente sustituirse en el carbono por uno o más R20; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcíonalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R21; R16 es seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxí, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, N,N-(alquílo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoS(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoílo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclíl-R22- o heterociclil-R23-; en donde R1 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R24; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R25; R6, R7, R10, R11, R14, R15, R18, R19, R22 y R23 son independientemente seleccionados de un enlace directo, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -N(R27)C(O)-, -C(O)N(R28)-, -S(O)8-, -SO2N(R29)-o -N(R30)SO2-; en donde R26, R27, R28, R29 y R30 son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y s es 0-2; R5, R9, R13, R17, R21 y R25 son independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonílo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, N,N-(alquílo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; R20 y R24 son independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometílo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxí, etoxi, acetilo, acetoxi, metílamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etílamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etílcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, fenilo, metiltio, etiltío, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoilo, N ,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo, en donde R20 y R24 pueden opcíonalmente sustituirse en el carbono por uno o más R50; y R en cada caso es independientemente seleccionado de halo, hidroxí, ciano, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.

2. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, en donde: A es en donde el Anillo A es arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo; en donde sí el heteroarilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R5; o A es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde A puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R8a; R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8a en cada caso es independientemente seleccionado de halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y carbociclíl-R18-, en donde R8a puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R20; R18 es un enlace directo; y R20 es metilo.

3. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde X está ausente es o O.

4. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es un sustituyente en el carbono y es seleccionado de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y carbociclil-R6-; en donde R1 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno 0 más R8; R6 es un enlace directo; y R6 en cada caso es independientemente seleccionado de halo y ciano.

5. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R2 y R3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

6. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde: R4 es seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoílo, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-N-(alcox¡ de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, carbociclil-R14- o heterociclil-R15-; en donde R4 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R 16. R14 es un enlace directo; R15 es -C(O)-; R16 en cada caso es independientemente seleccionado de hidroxi, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, N,N-(alquílo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, carbocíclil-R22- y heterocíclil-R23-; en donde R16 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R24; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- el nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R25; R22 es -N(R26)-; R23 es un enlace directo; R24 en cada caso es independientemente seleccionado de metilo, metoxi, dimetilamíno, y ciclopropilo, en donde R2 puede opcionalmente sustituirse en el carbono por uno o más R50; R25 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R26 es hidrógeno; y R50 es hidroxi.

7. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde m es seleccionado de 0 y 1.

8. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde n es seleccionado de 0 a 2, en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes.

9. Un compuesto de fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es seleccionado de 3-(1-ciano-1 -metiletil )fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-clorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-ciclopropil-5-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cíclopropilfenilo, 3-metilfenílo, 3-metílciclohexílo, 2,6-dicloropiridin-4-ilo, ciclopentilo, 3,4-dimetilfenilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 3-cloropiridin-4-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-ilo, 5-metíl-1 H-pirazol-3-¡lo, 4-metilciclohexilo, 3-(trifluorometil)ciclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo, 1 -terc-butil-5-metil-1 H-pirazol-3-ilo, 1-isopropil-1 H-pirazol-3-ilo, butilo, 3-metilpentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, .sec-butoximetilo, ciclohexilmetilo, 2-metilprop-2-ilo , (4-metilcíclohexil)metilo, but-2-ilo, hex-2-ílo, ciclopropílmetilo, ciclopentilmetilo, y ciclohexil(difluoro)metilo; X está ausente o es O; R1 es un sustituyente en el carbono y es seleccionado de fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, 2-cianoprop-2-ilo, y ciclopropilo; R2 es hidrógeno; R3 es seleccionado de cloro y metilo; R4 es seleccionado de metilo, isopropilo, N-metilcarbamoilo, (4-metílpiperazin-1 -il)metilo, morfolincarbonílo, N-metil-N-metoxícarbamoy 1, hidroxímetilo, (dimetilamíno)met¡lo, 1-hidroxi etilo, piperidinometilo, (metilamino)metilo, morfolm-4-ilmetilo, 2-(dimetílam¡no)et¡lo, 1-azetidinilmetilo, (ciclobutílamino)metilo, [(ciclopropilmetil)amino]met¡lo, [(2-metoxietil)metilamino]met¡ 1 , [4-(hídroximetil)piperidin-1-il]met¡lo, isopropílo, (ciclopropilamino)metílo, y ciclopropilo; m es seleccionado de 0 y 1; y n es seleccionado de 0 a 2, en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes.

10. Un compuesto de fórmula (I), seleccionado de del grupo que consiste de: 5-{[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoil]amino}-2-metil-N-(2-metil-1 ,3-tiazol-5-il)benzamida; 2-cloro-N-1,3-tiazol-5-il-5-{[3-(trifluoro metil )benzoíl]amino} benzamída; 2-cloro-5-[(3-clorobenzoil)amino]-N-1,3-tiazol-5-ilbenzamida; 2-cloro-5-[(3,5-dimetilbenzoil)amino]-N-1,3-tiazol-5-ilbenzamida; 5-{[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoíl]am¡no}-2-metil-N-1,3-t¡azol-5-ilbenzamída; 2-meti l-N-( 2-meti 1-1 , 3-ti azol-5-i I )-5-{[3-( trif luorometi I) benzoil]am¡no}benzamida; 2-cloro-5-[(3-clorobenzoil)amíno]-N-(2-metil-1,3-tiazol-5- i I ) b e n z a m ¡ d a ; 2-cloro-5-[(3,5-dimetilbenzo¡l)am¡no]-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzamida; 2-cloro-N-( 2-meti 1-1 ,3-tiazol-5-il)-5-{[3-(trifluorometíl) benzoil]amíno}benzamida; 2-cloro-5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil]amino}-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzamida; 5-[(5-{[3-(1-c¡ano-1-metílet¡l)benzo¡l]am¡no}-2-metilbenzo¡l) amíno]-N-metil-1,3-tiazol-2-carboxam¡da; 5-{[3 -fluoro -5-(tr¡ fluoro metil)benzoil]amino}-2-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzamída; 5-[(3 -cloro -5 -fluoro benzoil)amino]-2-metil-N-(2-metil-1, 3-tiazol-5-il)benzamida; 5-[(3-ciclopropíl-5 -fluoro benzoil)amín o] -2-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzamida; 5-[(3-clorobenzoil)amino]-2-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzamida; 5-[3,4-díclorobenzoil)amino]-2-metil-N-(2-nietil-1,3-tíazol-5-il)benzamída; 5-[(3-ciclopropilbenzoil)amino]-2-metil-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzamida; 5-[(3,5-dimetilbenzoil)am¡no]-2-metil-N-(2-met¡l-1,3-tiazol-5-¡l)benzamida; 2-metil-5-[(3-metilbenzoil)amino]-N-(2-metil-1 , 3-ti a zol- 5-il)benzamida; 2,6-dicloro-N-(4-metil-3-{[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)amino]carbonil}fenil)isonicotinam¡da; 2-metil-5-{[(3-metilc¡clohex¡l)carbon¡l]am¡no}-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)benzamida; 2-metil-N-(2-met¡l-1,3-tiazol-5-il)-5-(pentanoilamino) benzamida; o 2-metíl-5-[(4-metilhexanoil)amino]-N-(2-metil-1,3-tiazol-5-¡l)benzamida.

11. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10, para uso como un medicamento.

12. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor sobre la cinasa del CSF-1R en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

13. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

14. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del tumores de mama, ovárico, vejiga, cervical, endometrial, próstata, pulmón, riñon y pancreáticos; malignidades hematológicas incluyendo síndrome mielodisplástico, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple y leucemia linfocítica crónica; y glioma, carcinoma de célula escamosa del esófago, melanoma maligno de la úvea y linfoma folicular, en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

15. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1-10, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de osteólisis asociada a -tumores, osteoporosis incluyendo pérdida ósea inducida por ovariectomía, falla del implante ortopédico, trastornos autoinmunes incluyendo lupus eritematoso sistémico, artritis incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, inflamación renal y glomerulonefritís; enfermedad inflamatoria del intestino; rechazo de trasplante incluyendo aloinjertos renal y de médula ósea y xenoinjerto de la piel, ateroesclerosís, obesidad, enfermedad de Alzheimer e histiocitosis de células de Langerhans, en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

16. Un método para producir un efecto inhibidor sobre la cinasa del CSF-1R en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10.

17. Un método para producir un efecto anticáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10.

18. Un método para tratar el tumores de mama, ovárico, vejiga, cervical, endometrial, próstata, pulmón, riñon y pancreáticos; malignidades hematológicas incluyendo síndrome mielodisplástico, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple y leucemia linfocítica crónica; y glioma, carcinoma de célula escamosa del esófago, melanoma maligno de la úvea y linfoma folicular, en un animal de sangre caliente tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10.

19. Un método para tratar la osteólísis asociada a tumores, osteoporosis incluyendo pérdida ósea inducida por ovariectomía, falla del implante ortopédico, trastornos autoinmunes incluyendo lupus eritematoso sístémico, artritis incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, inflamación renal y glomerulonefritis; enfermedad inflamatoria del intestino; rechazo de trasplante incluyendo aloínjertos renal y de médula ósea y xenoinjerto de la piel, ateroesclerosis, obesidad, enfermedad de Alzheimer e hístiocitosis de células de Langerhans, en un animal de sangre caliente tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10.

20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, y por lo menos un portador, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable.

21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, y por lo menos un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para uso en la producción de un efecto inhibidor sobre la cinasa del CSF-1R en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, y por lo menos un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para uso en la producción de un efecto antícáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, y por lo menos un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de tumores de mama, ovárico, vejiga, cervical, endometríal, próstata, pulmón, riñon y pancreáticos; malignidades hematológicas incluyendo síndrome mielodisplástíco, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, línfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkín, mieloma múltiple y leucemia linfocítíca crónica; y glioma, carcinoma de célula escamosa del esófago, melanoma maligno de la úvea y linfoma folicular, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, y por lo menos un diluyente o portadore farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento del osteólisis asociada a tumores, osteoporosís incluyendo pérdida ósea inducida por ovariectomía, falla del implante ortopédico, trastornos autoinmunes incluyendo lupus eritematoso sistémico, artritis incluyendo artritis reumatoide, osteoartritís, inflamación renal y glomerulonefritís; enfermedad inflamatoria del intestino; rechazo de trasplante incluyendo aloinjertos renal y de médula ósea y xenoinjerto de la piel, ateroesclerosis, obesidad, enfermedad de Alzheimer e histíocitosis de células de Langerhans, en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

25. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para uso en la producción de un efecto inhibidor sobre la cinasa del CSF-1R en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

26. Un compuesto de fórmula • (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para uso en la producción de un efecto anticáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

27. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como 20 demandados en cualquier de demandas 1-10, para uso en el tratamiento de tumores de mama, ováríco, vejiga, cervical, endometrial, próstata, pulmón, riñon y pancreáticos; malignidades hematológicas incluyendo síndrome míelodisplástíco, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple y leucemia linfocítica crónica; y glioma, carcinoma de célula escamosa del esófago, melanoma maligno de la úvea y linfoma folicular, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

28. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para uso en el tratamiento de la osteólisis asociada a tumores, osteoporosis incluyendo pérdida ósea inducida por ovariectomía, falla de implante ortopédico, trastornos autoinmunes incluyendo lupus erítematoso sistémico, artritis incluyendo artritis reumatoide, osteoartrítis, inflamación renal y glomerulonefritis; enfermedad inflamatoria del intestino; rechazo de trasplante incluyendo aloínjertos renales y de médula ósea y xenoinjerto de la piel, ateroesclerosis, obesidad, enfermedad de Alzheimer e hístiocitosis de células de Langerhans, en un animal de sangre caliente.