MX2008007811A - Derivados de azepinoindol como agentes farmaceuticos - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula I, que presentan afinidad para el receptor farnesoide X. (ver fórmula (I)).

Description

DERIVADOS DE AZEPINOINDOL COMO AGENTES FARMACÉUTICOS REFERENCIA A SOLICITUDES DE PATENTE RELACIONADAS Esta solicitud de patente reivindica prioridad de la Solicitud Provisoria de Patente Estadounidense Número 60/750.634, presentada el 15 de diciembre de 2005, y de la Solicitud Provisoria de Patente Estadounidense Número 60/750.679, presentada el 15 de diciembre de 2005, ambas se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan compuestos, composiciones y métodos para modular la actividad de receptores y para el tratamiento, la prevención o el mejoramiento de uno o más síntomas de una enfermedad o un trastorno relacionado con la actividad de los receptores.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Receptores Nucleares Los receptores nucleares son una superfamilia de proteínas regulatorias que están relacionadas por su estructura y su función y son receptoras de, por ejemplo, esferoides, retinoides, vitamina D y hormonas tiroides (véase por ejemplo, Evans (1988) Science 240:889-895) . Estas proteínas se unen a los elementos que actúan cis en los promotores de sus genes blanco y modulan la expresión del gen en respuesta a ligandos de los receptores.

Los receptores nucleares se pueden clasificar basados en sus propiedades de unión del ADN (véase, por ejemplo, Evans, supra y Glass (1994) Endocr . Rev. 15:391-407). Por ejemplo, una clase de receptores nucleares incluye los receptores de glucocorticoide, estrógeno, andrógeno, progestina y corticoide mineral que se unen como homodímeros a los elementos de respuesta de la hormona (HRE) organizados como repeticiones invertidas (véase, por ejemplo, Glass, supra ) . Una segunda clase de receptores, que incluyen aquellos activados por el ácido retinoide, la hormona tiroides, la vitamina D, los ácidos grasos / proliferadores de peroxisoma (es decir, el receptor activado por proliferadores de peroxisoma (PPAR)) y ecodisoma, se unen a HRE como heterodímeros con un compañero común, los receptores retinoide X (es decir, RXR, también denominados receptores de ácido 9-cis retinoico; véase, por ejemplo, Levin et ai. (1992) Na ture 355:359-361 y Heyman et al . (1992) Cell 58:397-406) .

Los RXR son únicos entre los receptores nucleares porque se unen al ADN como un homodí ero y son necesarios como un compañero heterodimérico para que numerosos receptores nucleares adicionales se unan al ADN (véase, por ejemplo, Mangelsdorf et al . (1995) Cell 83:841-850). Los últimos receptores, denominados la subfamilia de los receptores nucleares de la clase II, incluyen muchos a los que se ha establecido o implicado como reguladores importantes de la expresión de genes. Existen tres genes RXR (véase por ejemplo, Mangelsdorf et al . (1992) Genes Dev. 5:329-344), que codifican RXRa, -ß, y -?, la totalidad de los cuales pueden heterodimerizarse con cualquiera de los receptores de la clase II, aunque aparentemente hay preferencias por subtipos de RXR por receptores compañeros in vivo (véase por ejemplo, Chiba et al . (1997) Mol . Cell . Biol . 17:3013-3020). En el hígado de un adulto, RXRa es el más abundante de los tres RXRs (véase, por ejemplo, Mangelsdorf et a l . (1992) Genes Dev. 6: 329-344), lo cual sugiere que cumpliría una función prominente en las funciones hepáticas que participan en la regulación por los receptores nucleares de la clase II. Véase también, Wan et al . (2000) Mol . Cell . Biol 20:4436-4444.

Receptores Nucleares Huérfanos En la superfamilia de los receptores nucleares de las proteínas reguladoras están incluidos los receptores nucleares para los cuales se conoce el ligando y aquellos que carecen de ligandos conocidos. Los receptores nucleares que no están en esta última categoría se denominan receptores nucleares huérfanos. La búsqueda de activadores para receptores huérfanos ha derivado en el descubrimiento de vías de señalización que previamente se desconocían (véase, por ejemplo, Levin et al . , (1992), supra y Heyman et al . , (1992), supra ) . Por ejemplo, se ha informado que los ácidos biliares, que participan procesos fisiológicos tales como el catabolismo del colesterol, son ligandos del receptor farnesoide X { infra ) .

Dado que se sabe que los productos del metabolismo de productos intermedios actúan como reguladores de la transcripción en bacterias y levadura, esas moléculas pueden cumplir funciones similares en organismos superiores (véase, por ejemplo, Tomkins (1975) Science 189:760-763 y O'Malley (1989) Endocrinology 125:1119-1120) . Por ejemplo, una vía biosintética en eucariotes superiores es la vía de mevalonato, que deriva en la síntesis del colesterol, los ácidos biliares, la porfirina, dolicol, ubiquinona, carotenoides, retinoides, vitamina D, hormonas esferoides y proteínas farnesiladas .

Receptor Farnesoide X El receptor farnesoide X (originalmente aislado como RIP14 (receptor retinoide X que interactúa con la proteína 14), véase, por ejemplo, Seol et al . (1995) Mol . Endocrinol . 9 : 12-85 ) es un miembro de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares y se expresa principalmente en el hígado, el riñon y el intestino (véase, por ejemplo, Seol et al . , supra y Forman et al . (1995) Cell 81:687-693). Funciona como un heterodímero con el receptor retinoide X (RXR) y se une a los elementos de respuesta en los promotores de los genes blanco para regular la transcripción de los genes. El receptor farnesoide X-heterodímero de RXR se une con la más alta afinidad a un elemento de respuesta de la repetición invertida 1 (IR-1), en donde los hexámeros que se unen al receptor de consenso son separados por un nucleótido. El receptor farnesoide X forma parte de un proceso interrelacionado, en que el receptor es activado por los ácidos biliares (el producto final del metabolismo del colesterol) (véase, por ejemplo, Makishima et al . (1999) Science 284:1362-1365, Parks et al . (1999) Science 284:1365-1368, Wang et al . (1999) Mol . Cell . 3:543-553), que sirven para inhibir el catabolismo del colesterol. Véase también, Urizar et al . (2000) J. Biol . Chem . 275:39313-39317.

Receptores Nucleares y Enfermedad La actividad de los receptores nucleares, que incluye la actividad de los receptores farnesoide X y/o de los receptores huérfanos, ha sido implicada en una variedad de enfermedades y trastornos, que incluyen, en forma no taxativa, hiperlipidemia e hipercolesterolemia, y complicaciones de ellas, que incluyen en forma no taxativa enfermedad de las arterias coronarias, angina de pecho, enfermedad de la arteria carótida, ataques, arteriosclerosis cerebral y xantoma (véase, por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional N° WO 00/57915), osteoporosis y falta de vitaminas (véase, por ejemplo, la Patente Estadounidense N° 6.316.5103), hiperlipoproteinemia (véase, por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional N° WO 01/60818), hipertrigliceridemia, lipodistrofia, enfermedad obstructiva periférica, ataque isquémico, hiperglucemia y diabetes mellitus (véase, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente Internacional N° WO 01/82917), trastornos relacionados con la resistencia a la insulina que incluyen el grupo de estados de enfermedad, condiciones o trastornos que forman el "Síndrome X" tales como la intolerancia de la glucosa, un aumento en los triglicéridos del plasma y una disminución en las concentraciones del colesterol de lipoproteína de alta densidad, hipertensión, hiperuricemia, partículas de lipoproteína de baja densidad más densas más pequeñas, y niveles de circulación más altos del inhibidor 1 de activador de plasminógeno, aterosclerosis y cálculos biliares (véase, por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de Patente Estadounidense N° WO 00/37077), trastornos de la piel y de las membranas mucosas (véase, por ejemplo, las Patentes Estadounidenses N° 6.184.215 y 6.187.814 y la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional N° WO 98/32444), obesidad, acné (véase, por ejemplo, la Publicación de Solicitud de Patente Internacional N° WO 00/49992), y cáncer, colestasis, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer (véase, por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional N° WO 00/17334) .

La actividad de los receptores nucleares, que incluye los receptores farnesoide X y/o los receptores nucleares huérfanos, ha sido implicada en procesos fisiológicos que incluyen, en forma no taxativa, metabolismo, catabolismo, transporte o absorción de los triglicéridos, metabolismo, catabolismo, transporte, absorción, reabsorción del ácido biliar o composición de la bilis, metabolismo, catabolismo, transporte, absorción o reabsorción de colesterol. La modulación de la transcripción del gen de 7a-h?drox?lasa (CYP7A1) del colesterol (véase, por ejemplo, Chiang et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:10918-10924), metabolismo de HDL (véase, por ejemplo, Upzar et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:39313-39317), hiperlipidemia, colestasis, y flujo de colesterol aumentado y expresión aumentada de la proteína de transporte del cassette de ATP (ABC1) (véase por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional N° WO 00/78972) también son modulados o afectados de otro modo por el receptor farnesoide X.

Por lo tanto, existe una necesidad de compuestos, composiciones y métodos de modular la actividad de los receptores nucleares, que incluyen los receptores farnesoide X y/o los receptores nucleares huérfanos. Esos compuestos son útiles para el tratamiento, la prevención o el mejoramiento de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos en los cuales está implicada la actividad de los receptores nucleares.

La Solicitud de Patente Estadounidense del mismo titular N° 60/383.574, titulada "Azepinoindole and pyridoindole modulators of nuclear receptors," ["Azepinoindol y piridoindol moduladores de receptores nucleares"], presentada el 24 de mayo de 2002, de Martin et al., y la Solicitud de Patente Estadounidense N° 10/447.302, presentada el 27 de mayo 2003, de Martin et al., titulada "Azepinoindole and pyridoindole modulators of nuclear receptors," ["Azepinoindol y piridoindol moduladores de receptores nucleares"] que se incorporan aquí como referencia en su totalidad, revelan compuestos novedosos que se unen al receptor farnesoide X. Los presentes inventores han identificado una clase novedosa de compuestos que presentan una afinidad muy alta con el receptor farnesoide X, y alta potencia in vivo. Inesperadamente estos compuestos presentan la capacidad de reducir los niveles de triglicéridos y de colesterol en plasma en modelos de animales normales e hiperlipidémicos .

EXTRACTO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan compuestos para su uso en composiciones farmacéuticas y métodos para modular la actividad de receptores nucleares. Específicamente, se proporcionan compuestos para su uso en composiciones y métodos para modular el receptor X farnesoide, y/o receptores nucleares huérfanos. En una realización, los compuestos provistos aquí son agonistas del receptor farnesoide X. En otra realización, los compuestos proporcionados aquí son antagonistas del receptor farnesoide X. En otra realización, los compuestos provistos aquí son agonistas invertidos, agonistas parciales o antagonistas parciales del receptor farnesoide X. Los agonistas que presentan baja eficacia son, en ciertas realizaciones, antagonistas.

En una realización, los compuestos para su uso en las composiciones y métodos provistos aquí tienen la fórmula (I): (i) o un derivado farmacéuticamente aceptable de él; en donde: R1 es -C(J)R , -C(J)ORn, o -C ( J) NR^NR11; J es enlace directo, 0 o -NR10; n es de 0 a 4 ; R3 es hidrógeno, -C(0)R9, o CON (R11) (R12) ; R6 o R7 es independientemente alquilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido o cicloalquilalquilo optativamente sustituido; R8 se selecciona del grupo formado por hidroxi, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, halo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido, -OC (O) N (R15) (R16) , OC(0)Rn, o -OR20; R9 se selecciona del grupo formado por alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, OR10 y N(R12) (R13) ; R10 es independientemente hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido o alquinilo optativamente sustituido; cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido; cada R11 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativametne sustituido, -OR14 y -N (R15) (R16) ; R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, y heteroaralquilo optativamente sustituido; o R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo optativamente sustituido o un heteroarilo optativamente sustituido; R10, R11, R12 y R13 se seleccionan como en (a) o (b) de la siguiente manera: (a) R10, R11, R12 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, o heteroaralquilo optativamente sustituido; o (b) R10, R11, R12 y R13 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico optativamente sustituido o un anillo de heteroarilo optativamente sustituido; y los demás de R10, R11, R12, y R13, se seleccionan como en (a) arriba.

Cada R14 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido, -OR18, -SR18 y -N (R20) (R21) ; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido, -OR18, -SR18 y -N(R20) (R21) ; o R15 y R16, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo optativamente sustituido o un anillo de heteroarilo optativamente sustituido; R17 es hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido o alquinilo optativamente sustituido; cada R18 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, o heteroaralquilo optativamente sustituido; R19 es alquileno o enlace directo; R20 y R21 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo opotativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, o heteroaralquilo optativamente sustituido; o R20 y R21, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo optativamente sustituido o un heteroarilo optativamente sustituido; Cada R22 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido, -R19-OR23, -R19-N(R23) (R24) , -R19-C ( J) R23, -R19-C ( J) OR23, y -R19-C(J)N(R23) (R24) ; Cada R23 y R24 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido, -R19-OR25, -R19-N(R25) (R26) , -R19-C(J)R25, -R19-C ( J) OR25, y -R19-C ( J) N (R25) (R26) ; O R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo optativamente sustituido o un heteroarilo optativamente sustituido; Cada R25 y R26 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido y heteroaralquilo optativamente sustituido; Cada R1-R26, cuando se sustituye, se sustituye con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de Q1; donde Q1 es halo, pseudohalo, hidroxi, oxo, tia, nitrilo, nitro, formilo, mercapto, amino, hidroxialquilo, hidroxialquilariloxi, hidroxiarilo, hidroxialquilarilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo, alquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, aminoalquilo, diaminoalquilo, alquenilo que contiene de 1 a 2 enlaces dobles, alquinilo que contiene de 1 a 2 enlaces triples, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, diarilo, hidroxiarilo, alquilarilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, alquilaralquilo, heteroarilalquilo, trialquilsililo, dialquilarilsililo, alquildiarilsililo, triarilsililo, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonilo, alquilarilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilalcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilariloxi, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, heterociclilcarbonilalquilarilo, aralcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alcoxiariloxi, alquilariloxi, diariloxi, alquilariloxialquilo, alquildiariloxi, perfluoroalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxialcaoxi, aralcoxiariloxi, alquilarilcicloalquiloxi, heterocicloxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquilheteroariloxi, alquilcicloalcoxi, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, aralcoxi, haloariloxi, heteroariloxi, alquilheteroariloxi, alcoxicarbonilheterocicloxi, alquilcarbonilariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, aralquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, alcoxiariloxi, aralcoxicarboniloxi, ureido, alquilureido, arilureido, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, diarilaminoalquilo, alauilarilaminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, haloalquilarilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, aralquilamino, alquilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, haloalquilcarbónilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquilo, ariloxicarbonilaminoalquilo, ariloxiarilcarbonila ino, ariloxicarbonilamino, alquilendioxialquilo, dialquilalquilendioxialquilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, azido, dialquilfosfonilo, alquilarilfosfonilo, diarilfosfonilo, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, diarilaminosulfonilo o alquilarilaminosulfonilo; o dos grupos Q1, que sustituyen átomos en una disposición de 1,2 o 1,3, juntos forman alquilendioxi (es decir, -O- (CH2) z-0-) , tioalquilenoxi (es decir, -S- (CH2) z-0-) o alquilenditioxi (es decir, -S- (CH2) Z-S-) donde z es l o 2; y Cada Q1 es independientemente no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, en una realización de uno a tres o cuatro sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de Q2, donde Q2 es halo, pseudohalo, hidroxi, oxo, tia, nitrilo, nitro, formilo, mercapto, amino, hidroxialquilo, hidroxiarilo, hidroxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, aminoalquilo, diaminoalquilo, alquenilo que contiene de 1 a 2 enlaces dobles, alquinilo que contiene de 1 a 2 enlaces triples, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, arilcarbonilalquilo, aminocarbonilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquilendioxi, amino, aminoalquilo, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, alquiltio o ariltio.

Esos compuestos pueden unirse al receptor X farnesoide con alta afinidad y modular su actividad. Generalmente estos compuestos presentan una EC5o o IC50 inferior a 0,5 µM, y en ciertas realizaciones, inferior a 250 nM, 100 nM o 50 nM.

También son de interés todos los derivados faramcéuticamente aceptables, que incluyen sales, esteres y éteres, esteres de enol, solvatos, hidratos y profármacos de los compuestos descritos aquí. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen en forma no taxativa, las sales de amina, tales como en forma no taxativa, ?,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, amoníaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, ?7-metilglucamina, procaína, N-bencilfenetilamina, l-para-clorobencil-2-pirrolidin-l ' -ilmetilbencimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris (hidroximetil ) aminometano; sales de metales alcalinos, tales como en forma no taxativa litio, potasio y sodio; sales de metales alcalinotérreos tales como en forma no taxativa bario, calcio y magnesio; sales de metales de transición tales como en forma no taxativa zinc, aluminio, y otras sales de metales, tales como en forma no taxativa fosfato de hidrógeno de sodio y fosfato disódico; y que también incluyen en forma no taxativa sales de ácidos minerales tales como en forma no taxativa clorhidrato y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos tales como en forma no taxativa acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos y fumaratos.

También se proveen composiciones farmacéuticas formuladas para la administración por una vía y medio apropiados que contienen concentraciones eficaces de uno o más de los compuestos provistos aquí, o derivados farmacéuticamente aceptables de ellos, que suministran cantidades eficaces para el tratamiento, la prevención o el mejoramiento de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos que son modulados o afectados de otro modo por la actividad de los receptores nucleares, que incluye la actividad del receptor farnesoide X y/o de los receptores nucleares huérfanos, o en donde está implicada la actividad de los receptores nucleares, que incluye la actividad del receptor farnesoide X y/o de los receptores nucleares huérfanos. Las cantidades y concentraciones eficaces son eficaces para mejorar cualquiera de los síntomas de cualquiera de las enfermedades o trastornos .

Se proporcionan métodos para el tratamiento, la prevención, la inhibición o el mejoramiento de uno o más de los síntomas de enfermedades o trastornos mediados por o en los cuales está implicada la actividad de los receptores nucleares, que incluye la actividad del receptor farnesoide X y/o de los receptores nucleares huérfanos. Esos métodos incluyen métodos de tratamiento, prevención y mejoramiento de uno o más síntomas de hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, hiperglucemia, diabetes mellitus, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad de cálculos biliares, acné vulgaris, condiciones de piel acneiforme, diabetes, enfermedad de Parkinson, cáncer, enfermedad de Alzheimer, inflamación, trastornos inmunológicos, trastornos de lípidos, obesidad, condiciones caracterizadas por una función de barrera epidérmica perturbada, hiperlipidemia, colestasis, enfermedad obstructiva periférica, ataque isquémico, condiciones de diferenciación perturbada o proliferación excesiva de la membrana epidérmica o mucosa, o trastornos cardiovasculares, utilizando uno o más de los compuestos provistos aquí, o derivados farmacéuticamente aceptables de ellos.

También se proporcionan métodos de modular la actividad de receptores nucleares, que incluye la actividad de receptores farnesoide X y/o de receptores nucleares huérfanos, utilizando los compuestos y composiciones provistos aquí. Los compuestos y las composiciones provistos aquí son activos en ensayos que miden la actividad de los receptores nucleares, que incluye la actividad de los receptores farnesoide X y/o de los receptores nucleares huérfanos, que incluyen los ensayos provistos aquí. Estos métodos incluyen inhibir y regular en forma ascendente la actividad de los receptores nucleares, que incluye los receptores farnesoide X y/o los receptores nucleares huérfanos.

Se proveen métodos de reducir los niveles de colesterol en un sujeto que lo necesita mediante la administración de uno o más compuestos o composiciones provistos aquí.

Se proveen métodos de modular el metabolismo del colesterol utilizando los compuestos y composiciones provistos aquí.

Se proveen métodos de tratar, prevenir, inhibir o mejorar uno o más síntomas de enfermedades o trastornos que son afectados por los niveles de colesterol, triglicéridos o ácido biliar mediante la administración de uno o más de los compuestos o composiciones provistos aquí.

Se proporcionan métodos de reducir los niveles de colesterol en plasma y de modular directa o indirectamente el metabolismo, catabolismo, síntesis, absorción, reabsorción, secreción o excreción del colesterol mediante la administración de los compuestos y composiciones reivindicados provistos aquí.

Se proporcionan métodos de reducir los niveles de triglicéridos en plasma y de modular directa o indirectamente el metabolismo, catabolismo, síntesis, absorción, reabsorción, secreción o excreción de triglicéridos mediante la administración de los compuestos y composiciones reivindicados provistos aquí.

Se proporcionan métodos de reducir los niveles de ácido biliar y de modular directa o indirectamente el metabolismo, catabolismo, síntesis, absorción, reabsorción, secreción no excreción de ácido biliar mediante la administración de los compuestos y composiciones reivindicados provistos aquí.

Se proporcionan métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejoramiento de uno o más de los síntomas de una enfermedad o trastorno que afecta los niveles del colesterol, triglicéridos, o ácido biliar, o cualquier combinación de ellos, utilizando los compuestos y composiciones provistos aquí.

Se proporcionan métodos para el tratamiento, la prevención, la inhibición o el mejoramiento de uno o más síntomas de, así como para tratar las complicaciones de hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia y lipodistrofia .

También se proporcionan métodos para el tratamiento, la prevención o el mejoramiento de uno o más síntomas de aterosclerosis, enfermedad aterosclerótica, eventos de enfermedad aterosclerótica y enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas.

Además, la presente invención también proporciona un método para prevenir, inhibir o reducir el riesgo de una primera aparición o aparición posterior de un evento de enfermedad aterosclerótica que comprende la administración de una cantidad eficaz profiláctica de un compuesto o composición de la presente invención a un paciente en riesgo de ese evento. El paciente puede tener ya enfermedad aterosclerótica en el momento de la administración o puede estar en riesgo de desarrollarla.

En otro aspecto, el método de esta invención también sirve para remover el colesterol de los depósitos de tejidos tales como placas ateroscleróticas o xantomas en un paciente con enfermedad aterosclerótica manifestada por signos clínicos como angina, claudicación, soplo, uno que ha sufrido infarto de miocardio o ataque isquémico transitorio, o uno a quien se ha diagnosticado mediante angiografía, sonografía o MRI .

Se proporcionan métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejoramiento de uno o más de los síntomas de diabetes mellitus, así como de tratamiento de las complicaciones de la diabetes mellitus, utilizando los compuestos y las composiciones provistos aquí .

Se proporcionan métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejoramiento de uno o más de los síntomas de insensibilidad o resistencia a la insulina así como de tratamiento de las complicaciones de la insensibilidad o resistencia a la insulina utilizando los compuestos y composiciones provistos aquí.

Se proporcionan métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejoramiento de uno o más de los síntomas de hiperglucemia así como de tratamiento así como el tratamiento de las complicaciones de la hiperglucemia, utilizando los compuestos y composiciones provistos aquí.

Se proporcionan métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejoramiento de cualquier trastorno relacionado con la diabetes, la hiperglucemía, o la resistencia a la insulina que incluyen el grupo de estados de enfermedad, condiciones o trastornos que constituyen el "Síndrome X".

Además la presente invención también proporciona un método para prevenir, inhibir o mejorar el riesgo de desarrollar hiperglucemia, resistencia a la insulina o diabetes en un paciente, que comprende la administración de una cantidad profiláctica eficaz de un compuesto o composición de la presente invención en un paciente en riesgo de ese evento.

También se proporcionan aquí métodos para el tratamiento, la prevención, la inhibición o el mejoramiento de uno o más síntomas de colestasis, así como para el tratamiento de las complicaciones de colestasis administrando un compuesto o composición provistos aquí .

Por consiguiente, los compuestos y composiciones provistos aquí pueden utilizarse para el tratamiento, la prevención, la inhibición o el mejoramiento de uno o más síntomas de colestasis intrahepática o extrahepática, que incluyen en forma no taxativa, atresia biliar, colestasis obstétrica, colestasis neonatal, colestasis inducida por fármacos, colestasis surgida de infección con Hepatitis C, enfermedad hepática colestática crónica tal como cirrosis biliar primaria (PBC) y colangitis esclerosante primaria (PSC) .

También se proporcionan mediante esta invención métodos para tratar la obesidad, así como para tratar las complicaciones de la obesidad, administrando un compuesto o composición de la presente invención .

También se contempla aquí la terapia de combinación que utiliza uno o más compuestos o composiciones provistos aquí, o un derivado farmacéuticamente aceptable de ellos, combinado con uno o más de los siguientes: agentes antihiperlipidemicos, agentes que elevan el HDL del plasma, agentes antihipercolesterolémicos, inhibidores de la biosintesis del colesterol (tales como inhibidores de HMG CoA reductasa, tales como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y pvastatina) , inhibidores de acil-coenzima A: colesterol acitransferasa (ACAT) , probucol, raloxifeno, ácdo nicotínico, niacinamida, inhibidores de la absorción del colesterol, secuestrantes del ácido biliar (tales como resinas de intercambio de aniones, o aminas cuaternarias (por ejemplo, colestiramina o colestipol) ) , inductores del receptor de lipoproteina de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina B6, vitamina B?2, vitaminas antioxidantes, ß-bloqueantes, agentes antidiabéticos, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de la agregación de plaquetas, antagonistas de receptor de fibrinógeno, agonistas, antagonistas o agonistas parciales de LXR a o ß, aspirina o derivados del ácido fíbrico. El compuesto o las composiciones provistos aquí, o los derivados farmacéuticamente aceptables de ellos, se administran simultáneamente o con anterioridad o posterioridad a la administración de uno o más de los agentes precedentes. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto provisto aquí y uno o más de los agentes precedentes .

Al practicar los métodos, cantidades eficaces de los compuestos o composiciones que contienen concentraciones terapéuticamente eficaces de los compuestos, que se formulan para la administración sistémica, que incluye administración parenteral, oral o intravenosa, o para aplicación local o tópica para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por receptores nucleares, que incluyen el receptor farnesoide X y/o receptor nuclear huérfano, o enfermedades o trastornos en los cuales está implicada la actividad de receptores nucleares, que incluyen la actividad del receptor farnesoide X y/o receptores nucleares huérfanos, que incluyen, en forma no taxativa, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, hiperglucemia, diabetes mellitus, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad de cálculos biliares, acné vulgaris, condiciones de piel acneiforme, diabetes, enfermedad de Parkinson, cáncer, enfermedad de Alzheimer, inflamación, trastornos inmunológicos, trastornos de lípidos, obesidad, condiciones caracterizadas por una función de la barrera epidérmica perturbada, hiperlipidemia, colestasis, enfermedad obstructiva periférica, ataque isquémico, condiciones de diferenciación perturbada o proliferación excesiva de la membrana epidérmica o mucosa, o trastornos cardiovasculares, se administran a un individuo que presenta los síntomas de estas enfermedades o trastornos. Las cantidades son eficaces para mejorar o eliminar uno o más síntomas de las enfermedades o trastornos .

Se proporcionan artículos de fabricación que contienen material de envasado, un compuesto o composición, o un derivado farmacéuticamente aceptable de él, proporcionado aquí, que es eficaz para mejorar la actividad de los receptores nucleares, que incluyen el receptor farnesoide X y/o receptores nucleares huérfanos, o para el tratamiento, la prevención o el mejoramiento de uno o más síntomas de receptor nuclear, que incluyen enfermedades o trastornos mediados por el receptor farnesoide X y/o el receptor nuclear huérfano, o enfermedades o trastornos en los cuales está implicada la actividad de los receptores nucleares, que incluye la actividad del receptor farnesoide X y/o de receptores nucleares huérfanos, dentro del material de envasado, y una etiqueta que indica que el compuesto o composición, o el derivado farmacéuticamente aceptable de él, se utiliza para modular la actividad de receptores nucleares, que incluye la actividad del receptor farnesoide X y/o de los receptores nucleares huérfanos, o para el tratamiento, la prevención o el mejoramiento de uno o más síntomas de enfermedades o condiciones mediadas por receptores nucleares, que incluyen el receptor farnesoide X y/o receptores nucleares huérfanos, o enfermedades o trastornos en los cuales está implicada la actividad de receptores nucleares, que incluye la actividad del receptor farnesoide X y/o de receptores nucleares huérfanos .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1: Efectos de los Compuestos en ratones normolipidémicos . La Figura 1 muestra niveles de triglicéridos en plasma en ratones C57BL6 machos tratados con el Compuesto A (Figura 1A) o con el Compuesto B (Figura IB) diariamente mediante alimentación por sonda oral a dosis de 0,1 mg/kg/día (triángulos llenos), 1,0 mg/kg/día (triángulos llenos invertidos) o 10 mg/kg/día (diamantes) durante siete días (n= 6/grupo) comparados con vehículo solo (cuadrados llenos).

Figura 2: Efectos de Compuestos en Ratones LDLR~/_ Hiperlipidémicos Inducidos por una Dieta La Figura 2A muestra los niveles de triglicéridos en plasma en ratones LDRLL_/~ machos alimentados con una dieta "Occidental" (21% grasa, 0,2% colesterol p/p) sin límite, durante dos semanas antes y durante el tratamiento con el Compuesto C diariamente mediante alimentación por sonda oral a una dosis de 10 mg/kg/día durante 7 días (n=9-10/grupo) (triángulos llenos) comparado con controles tratados con vehículo (cuadrados llenos) . La Figura 2B muestra los niveles de colesterol en plasma en los mismos ratones tratados con el Compuesto C (triángulos llenos) comparados con controles tratados con vehículo (cuadrados llenos). Figura 3: Efectos a Largo Plazo del Compuesto C en Ratones LDLR_/~ Hiperlipidémicos Inducidos por Dieta La Figura 3A muestra niveles de triglicéridos en plasma en ratones LDLR_ " machos alimentados con una dieta "Occidental" (21% grasa, 0,02% colesterol p/p) sin límite, durante ocho semanas antes y durante el tratamiento con el Compuesto B mediante alimentación por sonda oral a una dosis de 10 mg/kg/día durante 6 semanas (n=12-16/grupo) comparado con controles tratados con vehículo (cuadrados llenos). La Figura 3B muestra los niveles de colesterol en plasma en los mismos ratones tratados con el Compuesto B (triángulos llenos) comparados con controles tratados con vehículo (cuadrados llenos).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A. Definiciones A menos que se los defina de otro modo, todos los términos técnicos o científicos utilizados aquí tienen la misma definición que comúnmente entiende un experto en el arte al cual pertenece esta invención. Todas las patentes, solicitudes de patente, publicaciones de solicitudes de patente y otras publicaciones se incorporan aquí como referencia en su totalidad. En caso de que haya una pluralidad de definiciones para un término mencionado aquí, aquellas que aparecen en esta sección prevalecerán a menos que se diga lo contrario.

Como se utiliza aquí, un receptor nuclear es un miembro de una superfa ilia de proteínas regulatorias que son receptores de, por ejemplo, esferoides, retinoides, vitamina D y hormonas tiroides. Estas proteínas se unen a elementos que actúan cis en los promotores de sus genes blanco y modulan la expresión de los genes en respuesta a un ligando para ellos. Los receptores nucleares se clasifican basado en las propiedades de unión del ADN. Por ejemplo, los receptores de glucocorticoide, estrógeno, andrógeno, progestina y corticoides minerales se unen como homodímeros a elementos de respuesta de hormonas (HRE) organizados como repeticiones invertidas. Otro ejemplo son los receptores, que incluyen aquellos activados por ácido retinoico, hormona tiroides, vitamina D3, ácidos grasos/proliferados de peroxisoma y ecdisoma, que se unen a HRE como heterodímeros con un compañero común, el receptor retinoide X (RXR) . Entre los últimos receptores está el receptor farnesoide X.

Como se utiliza aquí, un receptor nuclear huérfano es un producto gen que realiza las características estructurales de un receptor nuclear que se identificó sin ningún conocimiento previo de su asociación con un ligando putativo y/o para el cual se ignora el ligando natural. De acuerdo con esta definición, los receptores nucleares huérfanos incluyen, en forma no taxativa, receptores farnesoide X, receptores hepáticos X (LRX a y ß), receptor retinoide X (RXR a, ß y ?) , y receptores activadores de proliferadores de peroxisoma (PPAR a, ß y ?) (véase, Giguere, Endocrine Reviews (1999), Vol. 20, No. 5: pp . 689-725).

Como se utiliza aquí, receptor farnesoide X se refiere a todas las formas de mamífero de ese receptor que incluyen, por ejemplo, isoformas de empalme alternativo e isoformas naturales (véase, por ejemplo, Huber et al , Gene (2002), Vol. 290, pp.:35-43). Las especies representativas de receptores farnesoide X incluyen, en forma no taxativa, las formas de rata (Acceso de GenBank N° NM_021745) , ratón (Acceso de Genbank N° NM_009108), y humano (Acceso de GenBank N° NM_005123) del receptor.

Como se utiliza aquí, derivados farmacéuticamente aceptables de un compuesto incluyen sales, esteres, éteres de enol, acétales, cetales, ortoésteres, hemiacetales, hemicetales, ácidos, bases, solvatos, hidratos o profármacos de ellos. Esos derivados pueden ser preparados fácilmente por los expertos en el arte utilizando métodos conocidos para esa derivación. Los compuestos producidos pueden administrarse a animales o humanos sin efectos tóxicos sustanciales y son activos farmacéuticos o son profármacos. Las sales faramcéuticamente activas incluyen, en forma no taxativa, sales de amina, tales como en forma no taxativa, N, N ' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, amoníaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína, W-bencilfenetilamina, 1-para-clorobencil-2-pirrolidin-l ' -ilmetil-bencimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris (hidroximetil) aminometano; sales de metales alcalinos tales como, en forma no taxativa, litio, potasio y sodio; sales de metales alcalinotérreos tales como, en forma no taxativa, bario, calcio y magnesio; sales de metales de transición tales como, en forma no taxativa, zinc; y otras sales de metales, tales como en forma no taxativa, fosfato de hidrógeno de sodio y fosfato disódico; y que también incluyen, en forma no taxativa, sales de ácidos minerales, tales como en forma no taxativa, clorhidratos y sulfatos; y sales ácidos orgánicos tales como en forma no taxativa, acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos y fu aratos. Los esteres farmacéuticamente aceptables incluyen en forma no taxativa esteres de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilol, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y heterociclilo de grupos ácidos que incluyen en forma no taxativa ácidos carboxílieos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos y ácidos borónicos. Los éteres de enol farmacéuticamente aceptables incluyen en forma no taxativa, los derivados de la fórmula C=C (OR) donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo o heterociclilo. Los esteres de enol farmacéuticamente aceptables incluyen, en forma no taxativa, derivados de la fórmula C=C(0C(0)R) donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo o heterociclilo. Los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables son complejos de un compuesto con una o más moléculas de solvente o agua, o de 1 a 100, o de 1 a 10, o de una a 2, 3 o 4, moléculas de solvente o agua.

La derivación de fármacos que contienen carbonilo, carboxílico, aminas, amidinas es conocida para un experto en el arte. " Pra ctice of Medi cinal Chemistry" de Camille Georges Wermuth, Second Ed.(2003); Shan, D., Nicolau,M., Buchardt, R., Wang, B., J. Pharm . Sci , 86 (7 ): 765-767 (1997); Prodrug strategies based on Intramolecular Cyclization Reaction; Prodrugs are converted to active drugs by metabolic transíormation . Diferentes mecanismos de activación de fármacos tales como profármacos unidos al portador para varios grupos funcionales, profármacos bipartitos unidos al portador, o fármacos tripartitos se revelan en DeClerq, E.et al., Anitviral Drugs-development of successful prodrug strategies for antiviral chemotherapy, Bri t . J. Pharm . , 147:1-11 (2006) ; Silverman, R. , Organi c Chemi s try of Drug Design and Drug Actíon , 2nd ed.

Los compuestos de esta invención que tienen un grupo -OH, NH-, -SH o -COOH pueden tener unido a través de ellos un grupo formador de profármaco que se remueve mediante procesos metabólicos para liberar los compuestos de esta invención que tienen el grupo -OH, -NH-, -SH o -COOH liberado m vivo. Los profármacos son útiles para ajustar propiedades farmacocinéticas de los compuestos de la invención o de las sales de ellos, tales como solubilidad, hidrofobicidad, absorción en el tracto gastrointestinal, biodisponibilidad, penetración de los tejidos, e índice de aclaramiento . Los expertos en el arte tienen los conocimientos y los medios para hacerlo sin experimentación indebida. Diferentes formas de profármacos se conocen bien en el arte. Para ver ejemplos de esos profármacos, véase por ejemplo, a) Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elsevier, 1985 y Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Acade ic, 1985, vol. 42, p. 309 396.

Como se utiliza aquí, tratamiento significa toda forma en al cual uno o más de los síntomas de una enfermedad o trastorno se mejoran o se alteran en forma beneficiosa. El tratamiento también comprende todos los usos farmacéuticos de las composiciones de la presente, tales como el uso para tratar una enfermedad o trastorno mediado por receptores nucleares, o enfermedades o trastornos en los cuales está implicada la actividad de receptores nucleares, que incluye la actividad de receptor farnesoide X o de receptores nucleares huérfanos.

Como se utiliza aquí, el mejoramiento de los síntomas de un trastorno determinado mediante la administración de un compuesto o composición determinado se refiere a toda disminución, ya sea permanente o temporaria, duradera o transitoria que se puede atribuir o asociar con la administración de la composición.

Como se utiliza aqui IC50 se refiere a una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto de ensayo determinado que alcanza una inhibición del 50% de una respuesta máxima, tal como la modulación de la actividad de receptores nucleares, que incluyen receptor farnesoide X, en un ensayo que mide esa respuesta.

Como se utiliza aquí EC50 se refiere una dosificación, concentración o cantidad de un compuesto de ensayo determinado que presenta una respuesta que depende de la dosis al 50% de la respuesta máxima de una respuesta determinada que se induce, provoca o potencia con un compuesto de ensayo determinado.

Como se utiliza aquí, un profármaco es un compuesto que, al administrarlo in vivo, se metaboliza mediante uno o más pasos o procesos o se convierte de otro modo en una forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. Para producir un profármaco, el compuesto farmacéuticamente activo se modifica de manera tal que el compuesto activo se regenera mediante procesos metabólicos. El profármaco puede diseñarse para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de un fármaco, para enmascarar efectos colaterales o toxicidad, mejorar el sabor de un fármaco o alterar otras características o propiedades del fármaco. En virtud de los conocimientos de procesos farmacodinámicos y del metabolismo in vivo del fármaco, los expertos en este arte, una vez que se conoce el compuesto faramcéuticamente activo, pueden diseñar profármacos del compuesto (véase, por ejemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemi cal Approa ch , Oxford University Press, New York, pages 388-392).

El término "profármacos" como se utiliza el término aquí, incluye todos los portadores unidos en forma covalente que liberan un profármaco padre activo de la presente invención in vivo cuando ese profármaco se administra a un paciente. Dado que se sabe que los profármacos mejoran numerosas cualidades deseables de los productos farmacéuticos (es decir, la solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc) los compuestos de la presente invención se pueden administrar in forma de pro fármacos . Por lo tanto, los expertos en el arte apreciarán que la presente invención comprende profármacos de los compuestos reivindicados en la presente, métodos de administrarlos, y composiciones que los contienen. Los profármacos de la presente invención se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de manera tal que las modificaciones se rompen, en la manipulación de rutina o in vivo, para formar el compuesto padre. La transformación in vivo puede ser, por ejemplo, como resultado de algún proceso metabólico, tal como la hidrólisis química o enzimática de un éster carboxílico, fosfórico o de sulfato, o la reducción u oxidación de una funcionalidad susceptible. Los profármacos incluyen compuestos de la presente invención en donde un grupo hidroxi, amino, o sulfhidrilo está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco de la presente invención se administra a un paciente se rompe para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los grupos funcionales que pueden transformarse rápidamente, mediante ruptura metabólica, in vivo forman una clase de grupos reactivos con el grupo carboxilo de los compuestos de esta invención. Estos incluyen, en forma no taxativa, grupos como alcanoilo (tal como acetilo, propionilo, butirilo, y similares), aroilo no sustituido y sustituido (tal como benzoilo y benzoilo sustituido) , alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo) , trialquilsililo (tal como trimetil- y trietilsililo) , monoéteres formados con ácidos dicarboxílicos (tales como succinilo), y similares. Debido a la facilidad con la cual los grupos que pueden romperse metabólicamente de los compuestos útiles de acuerdo con esta invención se rompen in vivo, los compuestos que llevan esos compuestos pueden actuar como profármacos. Los compuestos que llevan los grupos que pueden romperse metabólicamente tienen la ventaja de que pueden presentar biodisponibilidad mejorada como resultado de la solubilidad y/o velocidad de absorción mejoradas conferidas al compuesto padre en virtud de la presencia del grupo que puede romperse metabólicamente. Una discusión profunda de los profármacos se da en lo siguiente: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder et al, Ed. , Academic Press, 42, p. 309 396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., Chapter 5; "Design and Applications of Prodrugs" p. 113 191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, p. 1 38, 1992; Journal of Pharma ceuti cal Sciences, 77, p. 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, p. 692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 of the A . C. S . Symposi um Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1 38. y se incorporan en la presente como referencia .

Cuando los compuestos descritos aquí contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otro modo, se desea que los compuestos incluyan isómeros geométricos E y Z. En forma similar, se desea que estén incluidas todas las formas tautoméricas.

Se debe entender que los compuestos provistos aquí pueden contener centros quirales. Esos centros quirales pueden tener la configuración (R) o (S) , o pueden ser una mezcla de ellos. Por lo tanto, los compuestos provistos aquí pueden ser enantioméricamente puros, o pueden ser mezclas estereoisoméricas o diastereoisoméricas . En el caso de los residuos de aminoácidos, esos residuos pueden ser de la forma L o D. la configuración para los residuos de aminoácidos naturales es generalmente L. Cuando no se especifica el residuo es la forma L. Como se utiliza aquí, el término "aminoácido" se refiere a a-aminoácidos que son racémicos, o de la configuración D o L. la designación "d" que precede a una designación de aminoácido (por ejemplo, dAla, dSer, dVal, etc.) se refiere al isómero D del aminoácido. La designación "di" que precede a una designación de aminoácido (por ejemplo, dlPip) se refiere a una mezcla de los isómeros D y L del aminoácido. Se debe entender que los centros quirales de los compuestos provistos aquí pueden sufrir la epimerización in vivo. Como tal, un experto en el arte reconocerá que la administración de un compuesto en la forma (R) es equivalente, para los compuestos que sufren epimerización in vivo, a la administración del compuesto en su forma (S) .

Los isómeros (R) y (S) o (D) y (L) , ( + ) y (-) , ópticamente activos, se pueden preparar utilizando reactivos quiérales, o se pueden resolver utilizando técnicas convencionales, tales como HPLC de fase invertida.

Como se utiliza aquí, sustancialmente puro significa suficientemente homogéneo para aparecer libre de impurezas detectables como se determina mediante métodos de análisis estándar, tales como cromatografía de capa delgada (TLC) , electroforesis de gel, cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y espectrometría de masa (MS), utilizados por los expertos en el arte para evaluar esa pureza, o suficientemente puro para que una nueva purificación no altere en forma detectable las propiedades físicas y químicas, tales como las actividades enzimática y biológica, de la sustancia. Los métodos para la purificación de los compuestos para producir compuestos sustancialmente puros químicamente son conocidos para los expertos en el arte. Un compuesto sustancialmente puro químicamente puede, sin embargo, ser una mezcla de estereoisómeros. En esos casos, otra purificación aumentaría la actividad específica del compuesto.

Como se utiliza aquí, "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" son cadenas de hidrocarburo rectas o ramificadas, y si no se especifica, contienen de 1 a 20 carbonos o de 2 a 20 carbonos, preferentemente de 1 a 16 carbonos o de 2 a 16 carbonos. Las cadenas de carbono de alquenilo que tienen de 2 a 20 carbonos, en ciertas realizaciones, contienen de 1 a 8 enlaces dobles y las cadenas de carbono de alquenilo que tienen de 2 a 16 carbonos, en ciertas realizaciones, contienen de 1 a 5 enlaces dobles. Las cadenas de carbono de alquinilo que tienen de 2 a 20 carbonos, en ciertas realizaciones, contienen de 1 a 8 enlaces triples, y las cadenas de carbono de alquinilo que tienen de 2 a 16 carbonos, en ciertas realizaciones contienen de 1 a 5 enlaces triples. Ejemplos de grupos alquilo, alquenilo y alquinilo de aquí incluyen, en forma no taxativa, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, isohexilo, alilo (propenilo) y propargilo (propinilo) . Como se utilizan aquí, alquilo inferior, alquenilo inferior, y alquinilo inferior, se refieren a cadenas de carbono que tienen de 1 o 2 carbonos hasta 6 carbonos. Como se utiliza aquí, "alqu(en) (in)ilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene por lo menos un enlace doble y por lo menos un enlace triple.

Como se utiliza aquí, "alquileno" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático divalente recto, ramificado o cíclico en donde el alquileno está unido al resto de la molécula a través de dos enlaces diferentes en el alquileno. En una realización, el alquileno tiene de 1 a 20 átomos de carbono, en otra realización el alquileno tiene de 1 a 12 carbonos. El término "alquileno inferior" se refiere a grupos alquileno que tienen de 1 a 6 carbonos. En ciertas realizaciones, los grupos alquileno son alquileno inferior, que incluyen alquileno de 1 a 3 átomos de carbono.

Como se utiliza aquí, "alquilideno" se refiere a un grupo divalente, tal como =CRpRq, en donde el alquilideno está unido a un átomo de otro grupo a través del mismo carbono en el alquilideno, formando un enlace doble. Los grupos alquilideno incluyen, en forma no taxativa, metilideno (=CH2) y etilideno (=CHCH3) . Los alquilidenos pueden ser optativamente sustituidos con sustituyentes halo, ciano, nitro, haloalquilo o pseudohalo. Como se utiliza aquí, "arilalquilideno" se refiere a un grupo alquilideno en el cual Rp o Rq es un grupo arilo; "heteroaralquilideno" se refiere a un grupo alquilideno en el cual Rp o Rq es un grupo heteroarilo; "cicloalquilideno" se refiere a un grupo alquilideno en donde Rp y Rq, junto con el carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo, o en donde por lo menos uno de Rp y Rq es un anillo cicloalquilo; y "heterociclilideno" se refiere a un grupo alquilideno en donde Rp y Rq, junto con el carbono al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo, o en donde por lo menos uno de Rp y Rq es un anillo de heterociclilo.

Como se utiliza aquí, "amidino" se refiere a un radical que tiene la fórmula -C (=NRm) N (Rn) R° donde Rm, Rn y R° son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.

Como se utiliza aquí, "aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRd donde Ra es un radical alquilo como se definió anteriormente, sustituido por Rd, un radical arilo, definido aquí, por ejemplo, bencilo. Los radicales alquilo y arilo pueden ser optativamente sustituidos como se describe aquí.

Como se utiliza aquí, "arilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que contiene de 6 a 19 átomos de carbono, donde el sistema de anillo puede estar parcial o totalmente saturado. Los grupos arilo incluyen, en forma no taxativa, grupos tales como fluorenilo no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, y naftilo no sustituido o sustituido.

Como se utiliza aquí, "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo mono o multicíclico saturado, en ciertas realizaciones de 3 a 10 átomos de carbono, en otras realizaciones de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo y cicloalquinilo se refieren a sistemas de anillo mono o multicíclico que incluyen respectivamente por lo menos un enlace doble y por lo menos un enlace triple. Los grupos cicloalquenilol y cicloalquinilo pueden, en ciertas realizaciones, contener de 3 a 10 átomos de carbono, los grupos cicloalquenilo, en otras realizaciones, contienen de 4 a 7 átomos de carbono y los grupos cicloalquinilo, en otras realizaciones, contienen de 8 a 10 átomos de carbono. Los sistemas de anillo de los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo pueden estar compuestos de un anillo o dos o más anillos que pueden estar unidos juntos en forma fusionada, en puente o espiro. "Cicloalqu (en) (in)ilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene por lo menos un enlace doble y por lo menos un enlace triple.

Como se utiliza aquí, "cicloalquilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRb donde Ra es un radical alquilo definido anteriormente y Rb es un radical cicloalquilo definido anteriormente. El radical alquilo y el radical cicloalquilo pueden ser optativamente sustituidos como se definió anteriormente .

Como se utiliza aquí, "guanidino" se refiere a un radical que tiene la fórmula -N (Rp) C (=NRq) NRrRs en donde Rp, Rq, Rr y Rs son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.

Como se utiliza aquí, "heteroaralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRe donde Ra es un radical alquilo definido anteriormente y Re es un radical heteroarilo definido aquí. El radical alquilo y el radical heteroarilo pueden ser optativamente sustituidos como se define aquí.

Como se utiliza aquí, "heteroarilo" se refiere a un heterociclilo aromático monocíclico o multicíclico, como se definieron aquí, en ciertas realizaciones, de 5 a 15 miembros donde uno o más, en una realización, de 1 a 3, de los átomos del sistema de anillo es un heteroátomo, es decir, un elemento diferente del carbono, que incluye en forma no taxativa, nitrógeno, oxígeno o azufre. El grupo heteroarilo puede estar optativamente fusionado en un anillo de benceno. Los grupos heteroarilo incluyen, en forma no taxativa, furilo, imidazolilo, pirimidinilo, tetrazolilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo .

Como se utiliza aquí, un grupo "heteroarilio" es un grupo heteroarilo que tiene una carga positiva sobre uno o más de los heteroátomos .

Como se utiliza aquí, "hetarociclilo" se refiere a un radical de anillo de 3 a 18 miembros que comprende átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los fines de la presente invención, el radical de heterociclilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionado o en puente; y los átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre en el radical heterociclilo pueden ser optativamente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar optativamente cuaternizado; y el radical de anillo puede ser aromático o parcial o totalmente saturado. Ejemplos de esos radicales de heterociclilo incluyen, en forma no taxativa, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, bencindolilo, benzotiadiazolilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzo [4 , 6] imidazo [1, 2-a] piridinilo; carbazolilo, cinolinilo, dioxolanilo, dibenzofuranilo, decahidroisoquinolilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, fenazinilo, fenotíazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidrofurilo, triazinilo, tetrahidropiranilo, tiofenilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo y tiamorfolinil sulfona .

Como se utiliza aquí, "heterociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRc donde Ra es un radical de alquilo definido anteriormente o Rc es un radical de heterociclilo definido anteriormente. El radical de alquilo y el radical de heterociclilo pueden ser optativamente sustituidos como se define aquí .

Como se utiliza aquí, "aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRc donde Ra es un radical de grupo alquilo definido aquí y Rc es un radical de arilo definido aquí. El radical de alquilo y el radical de arilo pueden optativamente ser sustituidos como se define aquí.

Como se utiliza aquí, "halo", "halógeno" o "haluro" se refiere a F, Cl, Br o I.

Como se utiliza aquí, pseudohaluros o grupos pseudohalo son grupos que se comportan en forma sustancialmente similar a los haluros. Esos compuestos pueden utilizarse en la misma forma y tratarse en la misma forma que los haluros. Los pseudohaluros incluyen, en forma no taxativa, cianuro, cianato, tiocianato, selenocianato, trifluorometoxi y azida.

Como se utiliza aquí, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno. Esos grupos incluyen, en forma no taxativa, clorometilo, trifluorolmetilo y l-cloro-2-fluoroetilo .

Como se utiliza aquí, "hidrazona" se refiere a un grupo divalente tal como un =NNRfc que está unido a un átomo de carbono de otro grupo, formando un enlace doble, en donde Rfc es hidrógeno o alquilo .

Como se utiliza aquí, "imino" se refiere a un grupo tal como =NR, que está unido a un átomo de carbono de otro grupo, formando un enlace doble, en donde R es hidrógeno o alquilo.

"Alquilo optativamente sustituido" "alquenilo optativamente sustituido" y "alquinilo optativamente sustituido" se refieren a radicales de alquilo, radicales de alquenilo y radicales de alquinilo, definidos aquí, respectivamente, que pueden ser optativamente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por nitro, halo, azido, ciano, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -ORx, -N(Ry) (Rz), -SRx, -C(J)Rx, -C(J)ORx, -C ( J) N (Ry) (Rz ) , -C(J)SRx, -S(0)tRx (donde t es 1 o 2), -OC(J)Rx, -OC(J)ORx, -OC(J)N (Ry) (Rz) , -OC(J)SRx, -N (Rx) C ( J) Rx, -N (Rx) C ( J) ORx, -N(Rx)C(J)N(Ry) (Rz) , -N (Rx) C ( J) SRx, -Si(Rw)3, -N (Rx) S (O) 2Rw, -N(Rx) S (O) 2N (Ry) (Rz) , -S (O) 2N (Ry) (Rz ) , -N (Rx) C ( J) Rx, -P(0) (Rv)2, -0P(0) (Rv)2, -C(J)N(Rx)S(0) 2Rx, -C ( J) N (Rx) N (Rx) S (O) 2Rx, -C(Rx)=N (ORx) , y -C (Rx) =NN (Ry) (Rz ) , en donde cada Rx es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; o Ry y Rz, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo; cada Rw es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; cada Rv es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxi, -ORx o -N(Ry) (Rz); y cada J es independientemente O, NRx o S.

"Arilo optativamente sustituido", "aralquilo optativamente sustituido", "cicloalquilo optativamente sustituido", "cicloalquilalquilo optativamente sustituido", "heteroarilo optativamente sustituido", "heteroaralquilo optativamente sustituido", "heterociclilo optativamente sustituido" y "hetereociclilalquilo opatativamente sustituido" se refieren a radicales de arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hetaroarilo y heteroaralquilo, respectivamente, definidos aquí, que son optativamente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por nitro, halo, azido, ciano, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -Ru-ORx, -Ru-N(Ry) (Rz), -Ru-SRx, -Ru-C(J)Rx, -Ru-C(J)0Rx, -Ru-C ( J) N (Ry) (Rz) , -Ru-C(J)SRx, -Ru-S(0)tRx (dondoe t es 1 o 2), -Ru-0C(J)Rx, -Ru-OC ( J) ORx, -Ru-OC(J)N(Ry) (Rz) , -Ru-OC ( J) SRx, -Ru-N (Rx) C ( J) Rx, -Ru-N(Rx)C(J)ORx, -Ru-N (Rx) C ( J) N (Ry) (Rz ) , -Ru-N (Rx) C ( J) SRx, -Ru -Si(Rw)3, -Ru-N(Rx)S (O) 2Rw, -Ru-N (Rx) S (O) 2N (Ry) (Rz ) , -Ru-S (O) 2N(Ry) (Rz) , -Ru -N (Rx) C ( J) Rx, -Ru-P (O) (Rv) 2 , -Ru-OP(O) (Rv) 2, -Ru-C(J)N(Rx) S (0)2Rx, -Ru -C ( J) N (Rx) N (Rx) S (O) 2Rx, -Ru-C (Rx) =N (ORx) , y -Ru-C (Rx) =NN (Ry) (Rz) , en donde cada Ru es independientemente alquileno o un enlace directo; cada Rv es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxi, -ORx o -N(Ry) (Rz); cada Rw es indpendientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, aplo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; cada Rx es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alqumilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alqumilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; o Ry y Rz, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo; y cada J es O, NRx o S.

A menos que se diga específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, se entiende que la sustitución puede ocurrir sobre cualquier átomo de los grupos arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaplo y heteroaralquilo .

Cicloalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido y arilo optativamente sustituido pueden sustituirse optativamente con oxo, tioxo, ímmo, oxima o hidrazona, o un carbono saturado de su respectivo sistema de anillo .

Como se utiliza aquí, "oxima" se refiere a un grupo divalente tal como =N-OH, que está unido a un átomo de carbono de otro grupo, que forma un enlace doble.

Como se utiliza aquí, "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno con un enlace doble a un carbono.

Como se utiliza aquí, pseudohaluros o grupos pseudohalo son grupos que se comportan en forma sustancialmente similar a haluros. Esos compuestos pueden utilizarse en la misma forma y tratarse en la misma forma que los haluros. Los pseudohaluros incluyen, en forma no taxativa, cianuro, cianato, tiocianato, selenocianato, trifluorometoxi, y azida.

Como se utiliza aquí, "tioxo" se refiere a un átomo de azufre unido con un enlace doble a un carbono.

Cuando el número de cualquier sustituyente dado no se especifica (por ejemplo, haloalquilo), puede haber uno o más sustituyentes presentes. Por ejemplo, un "haloalquilo" puede incluir uno o más de los mismos o diferentes halógenos. Como otro ejemplo, "Cl-3alcoxifenilo" puede incluir uno o más de los mismos o diferentes grupos alcoxi que contienen uno, dos o tres carbonos.

Como se utilizan aquí, las abreviaturas para todos los grupos protectores, aminoácidos y otros compuestos, son, a menos que se indique de otro modo, de acuerdo con su uso, abreviaturas reconocidas, o la Comisión de IUPAC-IUB sobre Nomenclatura Bioquímica (véase, 1972) Biochem. 11:942-944).

Si se emplean aquí, los siguientes términos tienen su definición aceptada en la bibliografía química: AcOH.: ácido acético DCI : carbodiimida CHC13 cloroformo Conc concentrado DBU 1, 8-diazbiciclo[5.4] undec-7-eno DCM diclorometano DDQ 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, -benzoquinona DIEA diisopropil etilamina DMAP 4- (dimetilamino) piridina DME 1, 2-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo ELSO detector de difusión de luz evaporativa EtOAc acetato de etilo EtOH etanol (100%) Et20 éter dietílico HBTU 1-H-benzotriazolio, 1- [bis (dimetilamino) metileno] -hexafluorofosfato (1-) , 3-óxido 0- (benzotriazol-1-il) -N,N,N' ,N' tetrametiluronio hexafluorofosfato Hex hexano H2S04 ácido sulfúrico LDA litio di ( iso-propil) amida MeCN actonitrilo MeOH metanol NaBH3CN cianoborohidruro de sodio PdC paladio sobre carbono activado TEA trietilamina THF tetrahidrufurano TFA ácido trifluoroacético B. Formulación de composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas provistas aquí contienen cantidades terapéuticamente eficaces de moduladores de la actividad de los receptores nucleares provistos aquí que son útiles en la prevención, el tratamiento, o el mejoramiento de uno o más de los síntomas de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de los receptores nucleares, que incluyen el receptor farnesoide X y/o los receptores nucleares huérfanos.

Esas enfermedades o trastornos incluyen, en forma no taxativa, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, hiperglucemia, diabetes mellitus, dislipidemia, eventos de enfermedad aterosclerótica, enfermedad de cálculos biliares, acné vulgaris, condiciones de piel acneiforme, diabetes tipo II, enfermedad de Parkinson, cáncer, enfermedad de Alzheimer, inflamación, trastornos inmunológicos, trastornos de lípidos, obesidad, condiciones caracterizadas por una función de la barrera epidérmica perturbada, hiperlipidemia, colestasis, enfermedad obstructiva periférica, ataque isquémico, condiciones de diferenciación perturbada o proliferación excesiva de la membrana epidérmica o mucosa, y trastornos cardiovasculares.

Además las composiciones farmacéuticas provistas aquí contienen cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más de los moduladores de la actividad de los receptores nucleares provistos aquí que son útiles en la prevención, el tratamiento y el mejoramiento de uno o más de los síntomas de enfermedades o trastornos que no están directamente asociados con los receptores nucleares, pero para los cuales una complicación de la enfermedad o trastorno puede tratarse con los compuestos y composiciones reivindicados. A modo de ejemplo, en forma no taxativa, generalmente no se asocia a la Fibrosis Quística con la actividad de un receptor nuclear, pero puede derivar en colestasis, que puede tratarse con los presentes compuestos y composiciones.

Las composiciones contienen uno o más compuestos provistos aquí. Los compuestos se formulan preferentemente en preparaciones farmacéuticas adecuadas tales como soluciones, suspensiones, tabletas, tabletas dispersables, pastillas, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida o elixires, para la administración oral o en soluciones o suspensiones estériles para la administración parenteral, así como la preparación de parches transdérmicos e inhaladores de polvos secos. Generalmente los compuestos descritos anteriormente se formulan en composiciones farmacéuticas utilizando técnicas y procedimientos conocidos en el arte (véase, por ejemplo, Ansel In troduction to Pharma ceuti ca l Dosage Forms , Fourth Edi tion 1985, 126) .

En las composiciones, las concentraciones eficaces de uno o más compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables se mezcla/n con un portador o vehículo farmacéutico adecuado. Los compuestos luego se pueden obtener como las sales, esteres, éteres de enol o esteres, ácidos, bases, solvatos, hidratos o profármacos correspondientes antes de la formulación, como se describió anteriormente. Las concentraciones de los compuestos en las composiciones son eficaces para el suministro de una cantidad, después de la administración, que trata, previene o mejora uno o más de los síntomas de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de los receptores nucleares o en los cuales está implicada la actividad de los receptores nucleares. Esas enfermedades o trastornos incluyen, en forma no taxativa, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, hiperglucemia, diabetes mellitus, dislipidemia, eventos de enfermedad aterosclerótica, enfermedad de cálculos biliares, acné vulgaris, condiciones de piel acneiforme, diabetes tipo II, enfermedad de Parkinson, cáncer, enfermedad de Alzheimer, inflamación, trastornos inmunológicos, trastornos de lípidos, obesidad, condiciones caracterizadas por una función de barrera epidérmica perturbada, hiperlipidemia, colestasis, enfermedad obstructiva periférica, ataque isquémico, condiciones de diferenciación perturbada o proliferación excesiva de la membrana epidérmica o mucosa y trastornos cardiovasculares.

Generalmente, las composiciones se formulan para una administración de una sola dosificación. Para formular una composición, la fracción del peso del compuesto se disuelve, se suspende, se dispersa o se mezcla de otro modo en un vehículo seleccionado a una concentración eficaz de manera tal que la condición tratada se alivie o mejore. Los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para la administración de los compuestos provistos aquí incluyen cualquiera de tales portadores conocidos para los expertos en el arte o que son adecuados para la forma de administración específica.

Además, los compuestos pueden formularse como el único ingrediente farmacéuticamente activo en la composición o pueden combinarse con otros ingredientes activos. Las suspensiones liposómicas, que incluyen liposomas con tejido blanco, tales como liposomas con tumor blanco, también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Éstos pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos para los expertos en el arte. Por ejemplo, las formulaciones de liposomas pueden prepararse como se describe en la Patente Estadounidense N° 4.522.811. En resumen, los liposomas tales como las vesículas multimelares (MLV) pueden formarse secando fosfatidil colina de huevo y fosfatidil serina cerebral (relación molar de 7:3) del lado interior de un matraz. Se agrega una solución de un compuesto provisto aquí en solución salina con tampón de fosfato que no tiene cationes divalentes (PBS) y el matraz se agita hasta que la película de lípido se dispersa. Las vesículas resultantes se lavan para remover el compuesto no encapsulado, se forman pelotillas mediante centrifugación, y luego se resuspenden en PBS.

El compuesto activo se incuba en el portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil sin efectos colaterales indeseables sobre el paciente tratado. La concentración terapéuticamente eficaz puede determinarse empíricamente ensayando los compuestos en sistemas in vitro e in vivo descritos aquí y las Publicaciones de las Solicitudes de Patentes Internacionales N° 99/217365 y 00/25134 y luego extrapolarse desde ello para las dosificaciones para humanos.

Las concentraciones del compuesto activo en la composición farmacéutica dependen de los índices de absorción, inactivación y excreción del compuesto activo, las características fisiológicas del compuesto, el programa de dosificación, y la cantidad administrada así como otros factores conocidos para los expertos en el arte. Por ejemplo, la cantidad que se suministra es suficiente para mejorar uno o más de los síntomas de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de los receptores nucleares o en los cuales está implicada la actividad de los receptores nucleares, como se describe aquí.

Generalmente, una dosificación terapéuticamente eficaz debe producir una concentración en el suero del ingrediente activo de 10,1 ng/ml a 50-100 µg/ml. Las composiciones farmacéuticas generalmente deben proporcionar una dosificación de 0,001 mg a 2000 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por día. Las formas unitarias de dosificación farmacéuticas se preparan para proporcionar de 1 mg a 1000 mg y preferentemente de 10 a 500 mg del ingrediente activo esencial o una combinación de ingredientes activos esenciales por forma unitaria de dosificación.

El ingrediente activo puede administrarse de una vez, o puede dividirse en numerosas dosis menores que deben administrarse a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación y duración precisas del tratamiento están en función de la enfermedad que se está tratando y pueden determinarse empíricamente utilizando protocolos de ensayo conocidos o mediante la extrapolación desde los datos de ensayo in vivo o in vitro. Se debe señalar que las concentraciones y los valores de dosificación también pueden variar con la severidad de la condición que se debe aliviar. Además se debe entender que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos se deben ajustar con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y según el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que las gamas de la concentración expuestas aquí son solamente ejemplos y no se desea limitar el alcance o la práctica de las composiciones reivindicadas.

Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen formas de ácidos, bases, éteres y esteres de enol, sales, esteres, hidratos, solvatos y profármacos. El derivado se selecciona de manera tal que sus propiedades farmacocinéticas sean superiores al compuesto neutro correspondiente.

Por lo tanto, las concentraciones y cantidades eficaces de uno o más de los compuestos descritos aquí o los derivados farmacéuticamente aceptables de ellos se mezclan con un portador o vehículo farmacéutico adecuado para la administración sistémica, tópica o local para composiciones farmacéuticas. Los compuestos están incluidos en una cantidad eficaz para mejorar uno o más síntomas o para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad de los receptores nucleares o en los cuales está implicada la actividad de los receptores nucleares, como se describe aquí. La concentración del compuesto activo en la composición depende de los índices de absorción, inactivación, excreción del compuesto activo, el programa de dosificación, la cantidad administrada, la formulación particular así como otros factores que conocen los expertos en el arte.

Las composiciones se han de administrar por cualquier vía, que incluye oral, parenteral, rectal, tópica y local. Para la administración oral, actualmente se prefieren las cápsulas y tabletas. Las composiciones están en forma líquida, semilíquida o sólida y se formulan en una forma adecuada para cada vía de administración. Las formas de administración preferidas incluyen las formas de administración parenteral y oral. La administración oral es actualmente la más preferida.

Las soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para la inyección, solución salina, aceite fijo, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol, u otros solvente sintético; agentes antimicrobianos, tales como alcohol bencílico y metil parabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico y bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminoetraacético (EDTA); tampones, tales como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para el ajuste de la toxicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. Las preparaciones parenterales pueden encerrarse en ampollas, jeringas descartables o ampollas de una sola o de varias dosis hechas de vidrio, plástico u otro material adecuado.

En los casos en que los compuestos presenten solubilidad insuficiente, se pueden utilizar métodos para solubilizar compuestos. Esos métodos son conocidos para los expertos en el arte e incluyen, en forma no taxativa, utilizar cosolventes, tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO) , utilizar surfactantes, tales como TWEEN® o disolución en bicarbonato de sodio acuoso. También se pueden utilizar derivados de los compuestos, tales como profármacos de los compuestos en la formulación de composiciones farmacéuticas eficaces.

Al mezclar o agregar el compuesto (s) , la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similar. La forma de la mezcla resultante depende de numerosos factores, que incluyen la forma de administración deseada y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración eficaz es suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad, trastorno o condición tratados y pueden determinarse empíricamente.

Las composiciones farmacéuticas se proporcionan para la administración a humanos y animales en formas de dosificación unitarias, tales como tabletas, cápsulas, pastillas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, y soluciones o suspensiones orales, y emulsiones de aceite y agua que contienen cantidades adecuadas de los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables de ellos. Los compuestos farmacéutica y terapéuticamente activos y los derivados de ellos generalmente se formulan y administran en formas de dosificación unitarias o en formas de varias dosificaciones. Las formas de dosis unitarias como se utilizan aquí se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas para humanos o animales y envasadas individualmente como se sabe en el arte. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del compuesto terapéuticamente activo suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador, vehículo o diluyente farmacéutico requerido. Ejemplos de formas de dosis unitarias incluyen ampollas y jeringas y tabletas o cápsulas envasadas individualmente. Las formas de dosis unitarias pueden administrarse en fracciones o varias de ellas. Una forma de varias dosis es una pluralidad de formas de dosificación unitarias idénticas empaquetadas en un solo envase que se han de administrar en forma de dosificación unitaria segregada.

Ejemplos de formas de varias dosis incluyen ampollas, frascos de tabletas o cápsulas o frascos de pintas o galones. Por lo tanto, la forma de varias dosis es una multiplicidad de dosis unitarias que no se segregan al envasarlas.

La composición puede contener junto con el ingrediente activo: un diluyente tal como lactosa, sucrosa, fosfato dicálcico, o carboximetilcelulosa; un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio y talco; y un ligante tal como almidón, gomas naturales, tales como goma gelatina de acacia, glucosa, melazas, polivinilpirrolidona, celulosas y derivados de ellas, povidona, crospovidonas y otros ligantes conocidos para los expertos en el arte. Las composiciones líquidas que pueden administrarse farmacéuticamente pueden, por ejemplo, prepararse disolviendo, dispersando o mezclando de otro modo un compuesto activo como se definió anteriormente y coadyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol y similares, para formar así una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica que debe administrarse también puede contener cantidades minoritarias de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes, o agentes solubilizantes, agentes de tampón de pH y similares, por ejemplo, acetato, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitan, trietanolamina acetato de sodio, oleato de trietanolamina y otros de tales agentes. Los métodos reales de preparar esas formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes para los expertos en el arte; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa . , 15th Edition, 1975. La composición o formulación que se debe administrar en cualquier caso contiene una cantidad del compuesto activo en una cantidad suficiente para aliviar los síntomas del sujeto tratado.

Se pueden preparar formas de dosificación o composiciones que contienen el ingrediente activo en la gama del 0,005% al 100% y el resto compuesto de portador no tóxico. Para la administración oral, se forma una composición no tóxica farmacéuticamente aceptable mediante la incorporación de cualquiera de los excipientes que se emplean normalmente, tales como por ejemplo, niveles farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, derivados de celulosa, croscarmelosa de sodio, glucosa, sucrosa, carbonato de magnesio o sacarina sódica. Esas composiciones incluyen soluciones, suspensiones, tabletas, cápsulas, polvos y formulaciones de liberación sostenida, tales como en forma no taxativa, implantes y sistemas de administración microencapsulados y polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como colágeno, etileno acetato de vinilo, polianahídridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido poliláctico y otros. Los métodos para la preparación de estas composiciones son conocidos para los expertos en el arte. Las composiciones contempladas pueden contener un 0,001%-100% de ingrediente, preferentemente un 0,l%-85%, generalmente un 75%-95%.

Los compuestos activos o derivados farmacéuticamente aceptables de ellos pueden prepararse con portadores que protegen al compuesto contra la eliminación rápida desde el cuerpo, tales como formulaciones o recubrimientos de liberación en el tiempo. Las composiciones pueden incluir otros compuestos activos para obtener combinaciones de propiedades deseadas. Los compuestos provistos aquí, o los derivados farmacéuticamente aceptables de ellos que se describen aquí, también pueden administrarse ventajosamente con propósitos terapéuticos o profilácticos junto con otro agente farmacológico que se sabe en el arte en general que es valioso en el tratamiento de una o más de las enfermedades o trastornos citados anteriormente, tales como enfermedades o trastornos asociados con la actividad de los receptores nucleares o en los cuales está implicada la actividad de los receptores nucleares. Se debe entender que esa terapia de combinación constituye otro aspecto de las composiciones y los métodos de tratamiento provistos aquí.

Composiciones para administración oral Las formas de dosificación farmacéuticas orales son sólidas, en gel o líquidas. Las formas de dosificación sólidas son tabletas, cápsulas, granulos, y polvos voluminosos. Los tipos de tabletas orales incluyen cápsulas y tabletas masticables comprimidas que pueden tener un recubrimiento entérico, recubrimiento de azúcar o recubrimiento de película. Las cápsulas pueden ser de gelatina dura o blanda, mientras que los granulos y los polvos pueden proveerse en forma no efervescente o efervescente con la combinación de otros ingredientes conocidos para los expertos en el arte. En ciertas realizaciones, las formulaciones son formas de dosificación sólidas, preferentemente, cápsulas o tabletas. Las tabletas, pastillas, cápsulas, pedacitos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un ligante, un diluyente, u agente desintegrador, un lubricante, un deslizante, un agente edulcorante y un agente saborizante.

Ejemplos de ligantes incluyen celulosa microcristalina, guma de tragacanto, solución de glucosa, mucílago de acacia, solución de gelatina, sucrosa, y pasta de almidón. Los lubricantes incluyen talco, almidón, estearato de magnesio o de calcio, licopodio y ácido esteárico. Los diluyentes incluyen, por ejemplo, lactosa, sucrosa, almidón, caolín, sal, manitol, y fosfato dicálcico. Los deslizantes incluyen, en forma no taxativa, dióxido de silicio coloidal. Los agentes desintegrantes incluyen sodio de croscarmelosa, glicolato de almidón de sodio, ácido algínico, almidón de maíz, almidón de papa, bentonita, metilcelulosa, agar y carboximetilcelulosa. Los agentes colorants incluyen por ejemplo cualquiera de los colorantes FD y C solubles en agua certificados aprobados, mezclas de ellos; y colorantes FD y C insolubles en agua suspendidos en alúmina hidratada. Los agentes edulcorantes incluyen sucrosa, lactosa, manitol y agentes edulcorantes artificiales tales como sacarina, y cualquier cantidad de saborizantes secados por aspersión. Los agentes saborizantes incluyen saborizantes naturals de plantas tales como frutas y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación agradable, tales como, en forma no taxativa, menta y salicilato de metilo. Los agentes humectants incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitan, monolaurato de dietilenglicol, y polioxietileno laural éter. Los recubrimientos eméticos incluyen ácidos grasos, grasas, ceras, barniz, barniz con amoníaco y ftalatos de acetato de celulosa. Los recubrimnientos de película incluyen hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y ftalato de acetato de celulosa.

Si se desea la administración oral, el compuesto puede proveerse en una composición que lo protege del medio ácido del estómago. Por ejemplo, la composición puede formularse en un recubrimiento entérico que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición también puede formularse en combinación con un antiácido u otro de tales ingredientes .

Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además del material del tipo precedente, un portador líquido tal como un aceite graso. Además las formas de dosificación unitarias pueden contener otros diferentes materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos también pueden administrarse como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, aspersión, chicle o similar. Un jarabe puede contener, ademas de los compuestos activos, sucrosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, colorantes y sabopzantes .

Los materiales activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que no impiden la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada, tales como antiácidos, bloqueadores de H2 y diuréticos. El ingrediente activo es un compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable de él que se describe aquí. Se pueden incluir concentraciones más altas, de hasta el 98% en peso del ingrediente activo.

Los portadores farmacéuticamente aceptables incluidos en las tabletas son ligantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, y agentes humectantes. Las tabletas con recubrimiento entérico, debido al recubrimiento entérico, resisten la acción del ácido estomacal y se disuelven o se desintegran en los intestinos neutros o alcalinos. Las tabletas recubiertas con azúcar son tabletas comprimidas a las cuales se aplicaron diferentes capas de sustancias farmacéuticamente aceptables. Las tabletas con recubrimiento de película son tabletas comprimidas que se han recubierto con un polímero u otro recubrimiento adecuado. Varias tabletas comprimidas son tabletas comprimidas hechas mediante más de un ciclo de compresión utilizando las sustancias farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente. También se pueden utilizar agentes colorantes en las formas de dosificación precedentes. Se utilizan agentes saborizantes y edulcorante en tabletas comprimidas, tabletas comprimidas y masticables múltiples recubiertas con azúcar. Los agentes saborizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de tabletas y cápsulas masticables.

Las formas de dosificación orales líquidas incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas, soluciones y/o suspensiones reconstituidas desde granulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas desde granulos efervescentes. Las soluciones acuosas incluyen, por ejemplo, elixires y jarabes. Las emulsiones son emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite.

Los elixires son preparaciones transparentes, edulcoradas, hidroalcohólicas . Los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en los elixires incluyen solventes. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sucrosa y pueden contener un conservante. Una emulsión es un sistema de dos fases en el cual un líquido se dispersa en la forma de pequeños glóbulos en todo otro líquido. Los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en emulsiones son agentes emulsionantes líquidos no acuosos y conservantes. Las suspensiones son agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables y conservantes. Las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en granulos no efervescentes, que se reconstituyen en una forma de dosificación oral líquida, incluyen diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en granulos efervescentes, que se reconstituyen en una forma de dosificación oral líquida, incluyen sales orgánicas y una fuente de dióxido de carbono. Los agentes colorantes y saborizantes se utilizan en la totalidad de las formas de dosificación precedentes.

Los solventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Ejemplos of conservantes incluyen glicerina, metil y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en emulsiones incluyen aceite mineral oil y aceite de semilla de algodón. Ejemplos de agentes emulsionantes incluyen gelatina, acacia, tragacanto, bentonita, y surfactantes tales como polioxietileno monooleato de sorbitan. Los agentes de suspensión incluyen carboximetilcelulosa de sodio, pectma, tragacanto, goma Ve y acacia. Los diluyentes incluyen lactosa y sucrosa. Agentes edulcorantes incluyen sucrosa, jarabes, glicerina agentes edulcorantes artificiales tales como sacarina. Los agentes humectants incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitan, monolaurato de dietilenglicol y laupl éter de polioxietileno . Los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio. Los agentes colorants incluyen cualquiera de los coloerantes FD y C solubles en agua certificados aprobados, y mezclas de ellos. Los agentes saborizantes incluyen saborizantes naturales extraídos de plantas tales como frutas, y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor agradable .

Para la forma de dosificación sólida, la solución o suspensión, en por ejemplo carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos, preferentemente se encapsula en una cápsula de gelatina. Esas soluciones, y la preparación y encapsulación de ellas, se revelan en las Patentes Estadounidenses N° 4.328.245; 4.409.239; y 4.410.545. Para una forma de dosificación líquida, la solución, por ejemplo, en polietilenglicol, puede diluirse con una cantidad suficiente del portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, para medirla fácilmente para la administración.

Alternativamente, las formulaciones orales líquidas o semisólidas pueden prepararse disolviendo o dispersando el compuesto activo o la sal en aceites vegetales, glicoles, triglicéridos, esteres de propilenglicol (por ejemplo, carbonato de propileno) y otros portadores, y encapsulando estas soluciones o suspensiones en cápsulas de gelatina dura o blanda. Otras formulaciones útiles incluyen aquellas expuestas en las Patentes Estadounidenses N° Re 28.819 y 4.358.603. En resumen, esas formulaciones incluyen, en forma no taxativa, aquellas que contienen un compuesto provisto aquí, uno mono o polialquilenglicol dialquilado, que incluye, ene forma no taxativa, 1, 2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenglicol-350-éter de dimetilo, polietilenglicol-550-éter de dimetilo, polietilenglicol-750-éter de dimetilo en donde 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del polietilenglicol y uno o más antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT) , hidroxianisol butilado (BHA) , galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido mélico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiónico y sus esteres, y ditiocarbamatos .

Otras formulaciones incluyen, en forma no taxativa, soluciones alcohólicas acuosas que incluyen un acetal farmacéuticamente aceptable. Los alcoholes utilizados en estas formulaciones pueden ser cualquier solvente miscible con agua farmacéuticamente aceptable que tiene uno o más grupos hidroxilo, que incluye, en forma no taxativa, propilenglicol y etanol. Los acétales incluyen, en forma no taxativa, acétales de di (alquilo inferior) de aldehidos de alquilo inferior tales como dietil acetal de acetaldehído .

En todas las realizaciones, las formulaciones de tabletas y cápsulas pueden recubrirse como lo saben los expertos en el arte para modificar o sostener la disolución del ingrediente activo. Por lo tanto, por ejemplo, pueden recubrirse con un recubrimiento entéricamente digerible convencional, tal como salicilato de fenilo, ceras y ftalato de acetato de celulosa.

Inyectables, soluciones y emulsiones La administración parenteral, generalmente caracterizada por la inyección, subcutánea, intramuscular o intravenosa también está contemplada aquí. Los inyectables pueden prepararse en forma convencional, como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para la solución o suspensión en un líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol o etanol. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas que deben administrarse también pueden contener cantidades minoritarias de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes de tampón de pH, estabilizadores, mejoradores de la solubilidad, y otros de tales agentes, tales como por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina y ciclodextrinas .

La implantación de un sistema de liberación lenta o de liberación sostenida, de manera tal que el nivel de dosificación se mantenga (véase, por ejemplo, la Patente Estadounidense N° 3.710.795) también está contemplada aquí. En resumen, un compuesto provisto aquí se dispersa en una matriz interior sólida, por ejemplo, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloruro de polivinilio plastificado o no plastificado, nylon plastificado, polietilentereftalato plastificado, goma natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, gomas de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de silicona carbonato, polímeros hidrófilos tales como hidrogelis de esteres ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico entrecruzado y acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado entrecruzado, que está rodeado por una membrana polimérica exterior, por ejemplo polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, gomas de silicona, polidimetil siloxanos, goma de neopreno, poliethieno clorado, cloruro de polivinilo, copolíemeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalato de polietileno ionomérico, goma de butilo goma de epiclorohidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, y copolímero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en los fluidos corporales. El compuesto se difunde en toda la membrana polimérica en un paso de control de la velocidad de liberación. El porcentaje del compuesto activo contenido en esas composiciones parenterales depende mucho de su naturaleza específica, así como de la actividad del compuesto y de las necesidades del sujeto.

La administración parenteral de las composiciones incluye administraciones intravenosas, subcutáneas e intramusculares. Las preparaciones para la administración parenteral incluyen soluciones estériles listas para la inyección, productos solubles secos estériles, tales como polvos liofilizados, listos para ser combinados con un solvente inmediatamente antes de usarlos, que incluyen tabletas hipodérmicas, suspensiones estériles listas para la inyección, productos solubles secos estériles listos para ser combinados con un vehículo inmediatamente antes de usarlos y emulsiones estériles. Las soluciones pueden ser acuosas o no acuosas.

Si se administran por vía intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica o solución salina con tampón de fosfato (PBS), y soluciones que contienene agentes espesantes y solubilizantes, tales como glucosa, polietilenglicol, y polipropilenglicol y mezclas de ellos.

Los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en preparaciones parenterales incluyen vehículos acuosos, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos, agentes isotónicos, tampones, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y de dispersión, agentes emulsionantes, agentes secuestrantes o quelantes y otras sustancias farmacéuticamente aceptables .

Ejemplos de vehículos acuosos incluyen Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringers, Inyección de Dextrosa Isotónica, Inyección de Agua Estéril, inyección de Ringers de Dextrosa y Lacteada. Los vehículos parenterales no acuosos incluyen aceites fijos de origen vegetal, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo y aceite de maní. Los agentes antimicrobianos en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas deben agregarse a preparaciones parenterales empaquetadas en envases de varias dosis que incluyen fenoles o cresoles, mercuriales, alcohol vencilico, clorobutanol, esteres de ácidos metil y propil p-hidroxibenzoico, timerosal, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio. Los agentes isotónicos incluyen cloruro de sodio y dextrosa. Los tampons incluyen fosfato y citrato. Los antioxidantes incluyen bisulfato de sodio. Los anestésicos locales incluyen clorhidrato de procaína. Los agentes de suspensión y dispersión incluyen carboximetilceluosa de sodio, hidroxipropil metilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsionantes incluyen Polisorbato 80 (TWEEN® 80). Un agente secuestrante o quelante de iones de metales incluye EDTA. Los portadores farmacéuticos también incluyen alcoho etílico, polietilenglicol y propilenglicol para vehículos miscibles con agua e hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico o ácido láctico para el ajuste del pH .

La concentración del compuesto farmacéuticamente activo se ajusta de manera tal que la inyección provea una cantidad eficaz para producir el efecto farmacológico deseado, la dosis exacta depende de la edad, el peso y la condición del paciente o del animal como se sabe en el arte. Las preparaciones parenterales de dosis unitaria se envasan en una ampolla, un frasco o una jeringa con una aguja. Todas las preparaciones para la administración parenteral deben ser estériles, como se sabe y es la práctica en el arte.

En forma ilustrativa, la infusión intravenosa o intraarterial de una solución acuosa estéril que contiene un compuesto activo es una forma de administración eficaz. Otra realización es una solución o suspensión acuosa o aceitosa estéril que contiene un material activo inyectado según sea necesario para producir el efecto farmacológico deseado.

Los inyectables se diseñan para administración local y sistémica. Generalmente, una dosificación terapéuticamente eficaz se formula para contener una concentración de por lo menos un 0,1% p/p al 90% p/p o más, preferentemente más del 1% del compuesto activo al tejido (s) tratado. El ingrediente activo puede administrarse todo de una vez, o puede dividirse en numerosas dosis más pequeñas que se administran a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación y la duración precisas del tratamiento están en función del tejido que se está tratando y pueden determinarse empíricamente usando protocolos de ensayo conocidos o mediante extrapolación desde datos de ensayo in vivo o in vitro. Se debe indicar que las concentraciones y valores de dosificación pueden también variar con la edad del individuo que se está tratando. Se debe entender además que para cualquier sujeto particular, se deben ajustar los regímenes de dosificación específicos con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones, y que las gamas de concentración expuestas aquí son solamente ejemplos y no limitan el alcance o la práctica de las formulaciones reivindicadas.

El compuesto puede suspenderse en una forma micronizada u otra forma adecuada o puede derivarse para producir un producto activo más soluble o para producir un profármaco. La forma de la mezcla resultante depende de numerosos factores, que incluyen la forma de administración deseada y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración eficaz es suficiente para mejorar los síntomas de la condición y puede determinarse empíricamente.

Polvos liofilizados Los polvos liofilizados también son de interés aquí, y se pueden reconstituir para la administración como soluciones, emulsiones y otras mezclas. También se pueden reconstituir y formular como sólidos o geles. El polvo liofilizado estéril se prepara disolviendo un compuesto provisto aquí, o un derivado farmacéuticamente aceptable de él, en un solvente adecuado. El solvente puede contener un excipiente que mejora la estabilidad u otro componente farmacológico del polvo o solución reconstituida, preparada desde el polvo. Los excipientes que pueden utilizarse incluyen, en forma no taxativa, dextrosa, sorbital, fructosa, jarabe de máiz, xilitol, glicerina, glucosa, sucrosa, u otro agente adecuado. El solvente también puede contener un tampón, tal como citrato, fosfato de sodio o potasio lu otro de tales tampones conocidos para los expertos en el arte, generalmente a pH neutro. La filtración estéril posterior de la solución seguida por la liofilización en condiciones estándar conocidas para los expertos en el arte proporciona las formulaciones deseadas. Generalmente, la solución resultante se divide en porciones en ampollas para la liofilización . Cada ampolla contiene una sola dosificación (10-1000 mg, preferentemente 100-500 mg) o varias dosificaciones del compuesto. El polvo liofilizado puede almacenarse en condiciones apropiadas, tales como desde 4°C hasta temperatura ambiente.

La reconstitución de este polvo liofilizado con agua para la inyección proporciona una formulación para utilizar en la administración parenteral. Para la reconstitución, se agrega 1-50 mg, preferentemente 5-35 mg, más preferentemente 9-30 mg del polvo liofilizado por mL de agua estéril u otro portador adecuado. La cantidad precisa depende del compuesto seleccionado. Esa cantidad puede determinarse empíricamente.

Administración tópica Las mezclas tópicas se preparan como se describió para la administración local y sistémica. La mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similar y se formula como cremas, geles, ungüentos, emulsiones, soluciones, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, aerosoles, irrigaciones, aspersiones, supositorios, vendajes, parches dérmicos o cualquier otra formulación adecuada para la administración tópica.

Los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables de ellos pueden formularse como aerosoles para la aplicación tópica, tales como mediante inhalación (véase, por ejemplo, las Patentes Estadounidenses N° 4.044.126, 4.414.11209 y 4.364.923, que describen aerosoles para la administración de un esferoide útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, particularmente asma) . Estas formulaciones para la administración al tracto respiratorio pueden estar en la forma de un aerosol o solución para un nebulizador, o como un polvo microfino para insuflación, solo o en combinación con un portador inerte tal como lactosa. En ese caso, las partículas de la formulación generalmente tienen diámetros inferiores a 50 micrones, preferemente inferiores a 10 micrones.

Los compuestos pueden formularse para la aplicación local o tópica, por ejemplo para la aplicación tópica a las membranas de la piel o mucosa, por ejemplo, en el ojo, en la forma de geles, cremas y lociones y para la aplicación al ojo o para la aplicación intracisternal o intraespinal . La administración tópica está contemplada para la administración transdérmica y también para la administración a los ojos o la mucosa, o para terapias de inhalación. También se pueden administrar soluciones nasales del compuesto activo solo o en combinación con otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

Estas soluciones, particularmente aquellas destinadas para uso oftálmico, pueden formularse como soluciones isotónicas al 0,01%-10%, a pH de 5-7, con sales apropiadas.

Composiciones para otras vías de administración Otras vías de administración, tales como aplicación tópica, parches transdérmicos, y administración rectal también están contempladas aquí.

Los parches transdérmicos, que incluyen dispositivos iotoforéticos y electroforáticos, son conocidos para los expertos en el arte. Por ejemplo, esos parches se revelan en las Patentes Estadounidenses N° 6.267.983, 6.261.595, 6.256.533, 6.167.301, 6.024.975, 6.010.715, 5.985.317, 5.983.134, 5.948.433, y 5.860.957.

Las formas de dosificación farmacéuticas para la administración rectal son supositorios rectales, cápsulas y tabletas para el efecto sistémico. Los supositorios rectales se utilizan aquí significan cuerpos sólidos para la inserción en el recto que se funden o se ablandan a la temperatura corporal liberando uno o más ingredientes farmacológica o terapéuticamente activos. Las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en supositorios rectales son bases o vehículos y agentes para elevar el punto de fusión. Ejemplos de bases incluyen manteca de cacao (aceite de teobroma) , glicerina-gelatina, carbocera (polioxietilenglicol ) y mezclas apropiadas de mono, di y triglicéridos de ácidos grasos. Se pueden utilizar combinaciones de diferentes bases. Los agentes para elevar el punto de fusión de los supositorios incluyen esperma de ballena y cera. Los supositorios rectales pueden prepararse mediante el método de compresión o moldeado. El peso típico de un supositorio rectal es de 2 a 3 gramos .

Las tabletas y cápsulas para la administración rectal se fabrican utilizando la misma sustancia farmacéuticamente aceptable y mediante los mismos métodos que para las formulaciones para la administración oral.

Formulaciones con blanco Los compuestos provistos aquí, o los derivados farmacéuticamente aceptables de ellos, pueden formularse para tener como blanco un tejido, receptor u otra área específica del cuerpo del sujeto que desea tratar. Muchos métodos de blanco son conocidos para los expertos en el arte. Todos esos métodos de blanco están contemplados aquí para utilizarlos en las presentes composiciones. Para ver ejemplos no taxativos de métodos de blanco, véase, por ejemplo, las Patentes Estadounidenses N° 6.316.652, 6.274.552, 6.271.359, 6.253.872, 6.139.865, 6.131.570, 6.120.751, 6.071.495, 6.060.082, 6.048.736, 6.039.975, 6.004.534, 5.985.307, 5.972.366, 5.900.252, 5.840.674, 5.759.542 y 5.709,874.

En una realización, las suspensiones de liposomas, que incluyen liposomas con blancos de tejidos, tales como liposomas con blancos de tumores, también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Éstos pueden prepararse de acuerdo con métodos conociodos para los expertos en el arte. Por ejemplo, las formulaciones de liposomas pueden prepararse como se describe en la patente Estadounidense N° 4.522.811. En resumen, los liposomas tales como vesículas multimelares (MLV) pueden formarse secando fosfatidil colina de huevo y fosfatidil serina cerebral (relación molar de 7:3) en el interior de un matraz. Se agrega una solución del compuesto provisto aquí en solución salina con tampón de fosfato que no tiene cationes divalentes (PBS) y el matraz se agita hasta que se dispersa la película de lípido. Las vesículas resultantes se lavan para remover el compuesto no encapsulado, se forman pelotillas mediante centrifugación, y luego se resuspenden en PBS.

Artículos de fabricación Los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables pueden envasarse como artículos de fabricación que contienen un material empaquetador, un compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable de él provisto aquí, que es eficaz para modular la actividad de los receptores nucleares, que incluyen el receptor farnesoide X y/o receptores nucleares huérfanos, o para el tratamiento, la prevención o el mejoramiento de uno o más síntomas de enefermedades o trastornos mediados por el receptor nuclear, que incluye el receptor farnesoide X y/o el receptor nuclear huérfano, o enfermedades o trastornos en los cuales está implicada la actividad del receptor nuclear, que incluye el receptor farnesoide X y/o del receptor nuclear huérfano, dentro del material de empaquetamiento, y una etiqueta que indica que el compuesto o la composición, o el derivado farmacéuticamente aceptable de él, se utiliza para modular la actividad de los receptores nucleares, que incluyen el receptor farnesoide X y/o receptores nucleares huérfanos, o para el tratamiento, la prevención o el mejoramiento de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos mediados por el receptor nuclear, que incluye el receptor farnesoide X y/o el receptor nuclear huérfano, o enfermedades o trastornos en los cuales está implicada la actividad de los receptores nucleares, que incluyen el receptor farnesoide X y/o el receptor nuclear huérfano.

Los artículos de fabricación provistos aquí contienen materiales de envasado. Los materiales de envasado para su uso en productos farmacéuticos de envasado son conocidos para los expertos en el arte. Véase, por ejemplo, las Patentes Estadounidenses N° 5.323.907, 5.052.558 y 5.033.252. Ejemplos de materiales de envasado farmacéuticos incluyen, en forma no taxativa, paquetes de blister, frascos, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, ampollas, recipientes, jeringas, frascos, y cualquier otro material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y una forma de administración y tratamiento deseados. Aquí se contempla un amplio grupo de formulaciones de los compuestos y composiciones provistos aquí así como una variedad de tratamientos para cualquier enfermedad o trastorno en los cuales está implicada la actividad de los receptores nucleares, que incluye la actividad del receptor farnesoide X y/o del receptor nuclear huérfano, como un modulador o contribuidor a los síntomas lo la causa.

C. Evaluación de la actividad de los compuestos.

Los procedimientos fisiológicos, farmacológicos y bioquímicos estándar están disponibles para ensayar los compuestos para identificar aquellos que poseen actividades biológicas que modulan la actividad de receptores nucleares, que incluyen receptor farnesoide X y/o receptores nucleares huérfanos . Esos ensayos incluyen, por ejemplo, ensayos bioquímicos tales como ensayos de unión, ensayos de polarización de fluorescencia, ensayos de reclutamiento de coactivador basado en FRET (véase en general Glickman et al . , J. Biomolecular Screening, 1 No. 1 3-10 (2002)), así como ensayos basados en células qu incluyen el ensayo de co-transfección, el uso de quimeras de LBD-Gal 4 y ensayos de interacción de proteína-proteína (véase Lehmann. et al . , J. Biol Chem . , 272(6) 3137-3140 (1997).

Están comercialmente disponibles sistemas de detección de alto rendimiento (véase, por ejemplo, Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments Inc., Fullerton, CA; Precisión Systems, Inc., Natick, MA) que permiten que se realicen estos ensayos en un modo de alto rendimiento. Estos sistemas generalmente automatizan procedimientos completos, que incluyen pasar por una pipeta todas las muestras y reactivos, incubaciones temporizadas de vertido de líquido, y lecturas finales de la microplaca en el detector (es) apropiado para el ensayo. Estos sistemas configurables proporcionan alto rendimiento e inicio rápido así como un alto nivel de flexibilidad y personalización. Los fabricantes de esos sistemas proporcionan protocolos detallados para diferentes sistemas de alto rendimiento. Por lo tanto, por ejemplo, Zymark Corp. proporciona boletines técnicos que describen sistemas de detección para detectar la modulación de la transcripción de genes, la unión de ligandos, y similares.

Los ensayos que no requieren pasos de lavado o separación de líquidos son preferidos para esos sistemas de detección de alto rendimiento e incluyen ensayos bioquímicos tales como ensayos de polarización de fluorescencia (véase, por ejemplo, Owicki, J. , Biomol Screen 2000 Oct ; 5 (5) : 297 ) , ensayos de proximidad de centelleo (SPA) (véase, por ejemplo, Carpenter et al . , Methods Mol Biol 2002;190:31-49) y transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET) o ensayos de reclutamiento de coactivadores basados en FRET resueltos en el tiempo (Mukherjee et a l . , J Steroid Biochem Mol Bi ol 2002 Jul ; 81 ( 3 ) : 217-25; (Zhou et al . , Mol Endocrinol . 1998 Oct ; 12 ( 10) : 1594-604 ) . Generalmente, esos ensayos pueden realizarse utilizando el receptor de longitud completa, o el dominio de unión al ligando aislado (LBD) . En el caso del receptor farnesoide X, el LBD comprende los aminoácidos 244 a 472 de la secuencia de longitud completa.

Si el ligando rotulado en forma fluorescente está disponible, los ensayos de polarización de fluorescencia proporcionan una manera de detectar la unión de los compuestos al receptor nuclear de interés midiendo cambios en la polarización de fluorescencia que ocurren como resultado del desplazamiento de una cantidad de trazos del ligando del rótulo por el compuesto. Además este enfoque también puede utilizarse para monitorear la asociación que depende del ligando de un péptido coactivador rotulado en forma fluorescente al receptor nuclear de interés para detectar el ligando que se une al receptor nuclear de interés.

La capacidad de un compuesto de unirse a un receptor, o complejo de heterodímeros con RXR, también puede medirse en un formato de ensayo homogéneo evaluando el nivel al cual el compuesto puede comopetir con un ligando radiorotulado con una afinidad conocida con el receptor utilizando un ensayo de proximidad de centelleo (SPA) . En este enfoque, la radioactividad emitida por un compuesto radiorotulado genera una señal óptica cuando se lo acerca estrechamente a un aparato de centelleo por ejemplo una cuenta que contiene Ysi-cobre, al cual está unido el receptor nuclear. Si el compuesto radiorotulado es desplazado desde el receptor nuclear la cantidad de luz emitida desde el receptor nuclear unido al aparato de centelleo disminuye, y esto puede detectarse rápidamente utilizando lectores de placas de centelleo de líquido de microplacas estándar tales como, por ejemplo, un lector Wallac MicroBeta.

La heterodimerización del receptor farnesoide X con RXRa también puede medirse mediante transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET) o FRET resuelta en el tiempo, para monitorear la capacidad de los compuestos provistos aquí de unirse al receptor farnesoide X o a otros receptores nucleares. Ambos enfoques dependen del hecho de que la transferencia de energía desde una molécula de donador a una molécula de receptor ocurre solamente cuando el donador y el receptor están estrechamente próximos. Generalmente el LBD purificado del receptor nuclear de interés se rotula con biotina y luego se mezcla con cantidades estequiométricas de estreptavidina rotulada con europio (Wallac Inc.) y el LBD purificado de RXRa se rotula con un fluoróforo adecuado tal como CY5®. Se mezclan juntas cantidades equimolares de cada LBD modificado y se las deja equilibrar durante al menos 1 hora antes de agregar concentraciones variables o constantes de la muestra para la cual se debe determinar la afinidad. Después del equilibrio, la señal fluorescente resuelta con el tiempo se cuantifiacca usndo un lector de placas fluorescente. La afinidad del compuesto puede entonces estimarse a partir de un gráfico de fluorescencia contra concentración del compuesto agregado.

Este enfoque también puede explotarse para medir la interacción que depende del ligando de un péptido coactivador con un receptro nuclear para caracterizar la actividad del agonista o antagonista de los compuestos revelados aquí. Generllmente, el ensayo en este caso consiste en utilizar una proteína de fusión de dominio de unión (LBD) de ligando de receptor nuclear de Glutationa-S-transferasa (GST) y una secuencia de péptido biotinilado sintético derivado del dominio de interacción del receptor de un péptido coactivador tal como el coactivador de receptor esferoide 1 (SRC-1) . Generalmente el GST-LBD se rotula con un quelato de europio (donador) a través de un anticuerpo anti-GST marcado con europio, y el péptido coactivador se rotula con aloficocianina a través de una ligadura de estreptavidina-biotina .

En la presencia de un antagonista para el receptor nuclear, se recluta el péptido para el GST-LBD que acerca estrechamente el europio y la aloficocianina para permitir la transferencia de energía desde el quelato de europio a la aloficocianina . Al excitar el complejo con luz a 340 nm de excitación la energía absorbida por el quelato de europio se transmite al grupo aloficocianina que deriva en la emisión a 665 nm. Si no se acerca estrechamente el quelato de europio al grupo aloficocianina hay escasa o ninguna transferencia de energía y la excitación del quelato de europio deriva en la emisión a 615 nm. Por lo tanto la intensidad de la luz emitida a 665 nm da una indicación de la resistencia de la interacción de proteína-proteína. La actividad de un antagonista de receptor nuclear se puede medir determinando la capacidad de un compuesto para inhibir en forma competitiva (es decir, IC50) la actividad de un agonista para el receptor nuclear .

Además se puede utilizar exitosamente una variedad de metodologías de ensayo basadas en células en ensayos de detección para identificar y determinar el perfil de la especificidad de compuestos de la presente invención. Estos enfoques incluyen el ensayo de co-transfección, ensayos de translocación, ensayos de complementación y el uso de tecnologías de activación de genes para sobreexpresar receptores nucleares endógenos .

Existen tres variantes básicas de la estrategia de ensayo de co-transfección, ensayos de cotransfección que utilizan el receptor nuclear de longitud completa, ensayos cotransfección que utilizan receptores nucleares que comprenden el dominio de unión al ligando del receptor nuclear de interés fusionado a un dominio de unión al ADN heterólogo, y ensayos basados en el uso del sistema de ensayo de dos híbridos de mamífero.

El ensayo de cotransfección básica está basado en la cotransfección en la célula de un plásmido de expresión para expresar el receptor nuclear de interés en la célula con un plásmido indicador que comprende un gen indicador cuya expresión está bajo el control de la secuencia de ADN que es capaz de interactuar con ese receptor nuclear. (Véase por ejemplo las Patentes Estadounidenses N° 5.071.773, 5.298.429, 6.416.957, WO 00/76523). El tratamiento de las células transfectadas con un agonista para el receptor nuclear aumenta la actividad de transcripción de ese receptor reflejada por un aumento en la expresión del gen indicador, que puede medirse mediante una variedad de procedimientos estándar.

Para estos receptores que funcionan como heterodímeros con RXR, tales como el receptor farnesoide X, el ensayo de cotransfección generalmente incluye el uso de plásmidos de expresión para el receptor nuclear de interés y para RXR. Los ensayos de cotransfección típicos requieren el acceso al receptor nuclear de longitud completa y elementos de respuesta adecuados que proveen sensibilidad y especificidad de detección suficiente al receptor nuclear de interés.

Los genes que codifican las siguientes proteínas de longitud completa decritas previamente, que son adecuados para su uso en los estudios de cotransfección y en el perfil de los compuestos descritos aquí, incluyen el receptor farnesoide X (Acceso de GenBank N° NM_021745) , receptor farnesoide X humano (Acceso de GenBank No. NM_005123), RXR a humano (Acceso de GenBank No. NM_002957), RXR ß humano (Acceso de GenBank No. XM_042579), RXR ? humano (Acceso de GenBank No. XM 053680), LXR a humano (Acceso de GenBank No. NM_005693), LXR ß humano (Acceso de GenBank No. NM_007121), PPAR a humano (Acceso de GenBank No. NM_005036) y PPAR d humano (Acceso de GenBank No. NM_006238) .

Los plásmidos indicadores pueden construirse utilizando técnicas biológicas moleculares estándar colocando el cADN que codifica el gen indicador corriente abajo desde un promotor mínimo adecuado. Por ejemplo, los plásmidos indicadores de luciferasa pueden construirse colocando el cADN que codifica luciferasa inmediatamente debajo del promotor de timidina cinasa del virus del herpes (ubicado en los reseiduos de nucleótidos -105 a +51 de la secuencia de nucleótido de timidina cinasa) que está unido a su vez a los diferentes elementos de respuesta.

Numerosos métodos de cotransfección de los plásmidos de expresión e indicador son conocidos para los expertos en el arte y pueden utilizarse para el ensayo de cotransfección para introducir los plámidos en un tipo celular adecuado. Generalmente, esa célula no expresa en forma endógena los receptores nucleares que interactúan con los elementos de respuesta utilizados en el plásmido indicador.

Numerosos sistemas de genes indicadores son conocidos en el arte e incluyen, por ejemplo, fosfatasa alcalina Berger, J. , et al . (1988) Gene 6_6 1-10; Kain, S.R. (1997) Methods. Mol. Biol. 63 49-60), ß-galactosidasa (Véase la Patente Estadounidense N° 5.070.012, concedida el 3 de diciembre de 1991 de Nolan et a l . , y Bronstein, I., et a l . , (1989) J. Chemilum. Biolum. 4 99-111), cloranfenicol acetiltransferasa (Véase Gorman et a l . , Mol Cell Biol. (1982) 2 1044-51), ß-glucuronidasa, peroxidasa, ß-lactamasa (Patentes Estadounidenses Nos. 5.741.657 y 5.955.604), anticuerpos catalíticos, luciferasas (Patentes Estadounidenses N° 5.221.623; 5.683.888; 5.674.713; 5.650.289; 5.843.746) y proteínas naturalmente fluorescentes (Tsien, R.Y. (1998) Annu. Rev. Biochem. 67 509-44) .

El uso de quimeras que comprenden el dominio de unión del ligando (LBD) del receptor nuclear de interés a un dominio de unión de ADN heterólogo (DBD) expande la versatilidad de los ensayos basados en células dirigiendo la activación del receptor nuclear en cuestión a elementos de unión del ADN definidos reconocidos por el dominio de unión del ADN definido (véase WO 95/18380) . Este ensayo expande la capacidad de los ensayos de cotranfección basados en células en casos en los cuales la respuesta biológica o la ventana de detección que utiliza el dominio de unión de ADN nativo no es satisfactoria.

En general la metodología es similar a aquella utilizada con el ensayo de cotrasnfección básica, excepto que se utiliza una construcción quimérica en lugar del receptor nuclear de longitud completa. Como con el receptor nuclear de longitud completa, el tratamiento de las células transfectadas con un agonista para el LBD de receptor nuclear aumenta la actividad de transcripción del dominio de unión de ADN heterólogo que se refleja por un aumento en la expresión del gen indicador descrito anteriormente. Generalmente para esas construcciones quiméricas, se utilizan dominios de unión de ADN de receptores nucleares definidos, o de levadura o reguladores de transcripción obtenidos bacterialmente tales como miembros de las superfamilias de GAL-4 y Lex A/Umud.

Un tercer ensayo basado en células de utilidad para detectar compuestos de la presente invención es un ensayo de dos híbridos de mamífero que mide la capacidad del recrpetor nuclear de hormona de interactuar con un cofactor en la presencia de un ligando (Véase, por ejemplo, las Patentes Estadounidenses N° 5.667.973, 5.283.173 y 5.468.614)1. El enfoque básico es crear tres construcciones de plasmidos que permiten la interacción del receptor nuclear con el proteína interactuante que se debe acoplar a la lectura de transcripción dentro de una célula viva. La primera construcción es un plásmido de expresión para expresar una proteína de fusión que comprende la proteína interactuante, o una parte de la proteína que contiene el dominio de interacción, fusionado a un dominio de unión de ADN de GAL4. El segundo plásmido de expresión comprende el ADN que codifica el receptor nuclear de interés fusionado a un dominio de activación de transcripción resistente tal como VP16, y la tercera construcción comprende el plásmido indicador que comprende un gen indicador con un promotor mínimo y secuencias de activación corriente arriba de GAL4.

Una vez que se introducen los tres plásmidos en una célula, el dominio de unión de ADN de GAL4 codificado en la primera construcción permite la unión específica de la proteína de fusión a sitios de GAL4 corriente arriba de un promotor mínimo. Sin embargo como el dominio de unión de ADN de GAL4 generalmente no tiene ninguna propiedad de activación de transcripción resistente aislada, la expresión del gen indicador ocurre solamente a un bajo nivel. En la presencia de un ligando, la proteína de fusión VP16 del receptor nuclear puede unirse a la proteína de fusión de proteína que interactúa con GAL4 que acerca VP16 de activador de transcripción resistente a los sitios de unión de GAL4 y la región de promotor mínimo del gen indicador. La interacción mejora significativamente la transcripción del gen indicador, que puede medirse para diferentes genes indicadores como se describió anteriormente. La transcripción del gen indicador por lo tanto se ve activada por la interacción de la proteína interactuante y el receptor nuclear de interés en la fusión que depende del ligando.

Cualquier compuesto que sea un candidato para la activación del receptor farnesoide X se puede ensayar mediante estos métodos . Generalmente, los compuestos se ensayan a diferente concentraciones para optimizar las oportunidades de que la activación del receptor sea detectada y reconocida si está presente. Generalmente, se realizan ensayos por triplicado y varían dentro del error experimental en menos del 15%. Cada experimento generalmente se repite tres o más veces con resultados simlares.

La actividad del gen indicador se puede normalizar convenientemente al control interno y los datos se pueden graficar como activación de pliegues en relación con las células no tratadas. Un compuesto control positivo (agonista) puede incluirse junto con DMSO como controles alto y bajo para la normalización de los datos del ensayo. En forma similar, la actividad del antagonista se puede medir detrminando la capacidad de un compuesto de inhibir en forma competitiva la actividad de un agonista.

Además los compuestos y las composiciones pueden evaluarse por su capacidad de aumentar o disminuir la expresión de genes que se sabe que es modulada por el receptor farnesoide X y otros receptores nucleares in vivo, utilizando el análisis Northern blot, RT PCR o análisis de microgrupos de oligonucleótidos para analizar los niveles de ARN. El análisis Western blot se puede utilizar para medir la expresión de las proteínas codificadas por los genes blanco del receptor farnesoide X. Los genes que se sabe que son regulados por el receptor farnesoide X incluyen 7 a-hidroxilasa de colesterol (CYP7A1), la enzima que limita la velocidad en la conversión del colesterol en ácidos biliares, el compañero de heterodímero pequeño 1 (SHP-1), la bomba que exporta sal biliar (SEP, ABCB11), la proteína que exporta ácido biliar canalicular, el polipéptico de cotransporte de taurocolato de sodio (NTCP, SLC10A1) y la proteína de unión al ácido biliar intestinal (I-BABP) .

Existen modelos animales establecidos para numerosas enfermedades de relevancia directa para los compuestos reivindicados y éstos pueden utilizarse para describir el perfil y caracterizar adicionalmente los compuestos reivindicados. Estos sistemas de modelos incluyen dislipidemia diabética utilizando ratas (fa/fa) o ratones (db/db) Zucker, hiperlipidemia espontánea utilizando ratones con insuficiencia de apolipoproteína E (ApoE_/~) , hiperlipidemia inducida por la dieta, utilizando ratones con insuficiencia de receptor de lipoproteína de baja densidad (LDR"/_ ) y aterosclerosis utlizando ratones con Apo E(~/_) y LDL(~/_) alimentados con una dieta occidental (21% grasa, 0,05% colesterol) . Además se pueden utilizar modelos de receptor farnesoide X y de animales LXR (por ejemplo, ratones knockout) para evaluar adicionalmente los presentes compuestos y composiciones in vivo (véase, por ejemplo, Sinal, et al . , Cel l , 102: 731-744 (2000), Peet, et al . , Cell , 93:693-704 (1998)).

D. Métodos de uso de los compuestos y composiciones También se prooporcionan métodos de uso de los compuestos y composiciones provistos aquí. Los métodos consisten en usos in vitro e in vivo de los compuestos y comopsicones para alterar la actividad de los receptores nucleares, que incluye la actividad del receptor farnesoide X y/o de los receptores nucleares huérfanos, y para el tratamiento, la prevención o el mejoramiento de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos que son modulados por la actividad de los receptores nucleares, que incluye la actividad del receptor farnesoide X y/o de los receptores nucleares huérfanos, o en los cuales está implicada la actividad de los receptores nucleares que incluye la actividad del receptor farnesoide X y/o de los receptores nucleares huérfanos. Esos compuestos o composiciones generalmente presentan actividad de agonista, agonista parcial, antagonista parcial o antagonista del receptor farnesoide X en uno de los ensayos in vitro descritos aquí.

Se proporcionan métodos de alterar la actividad de los receptores nucleares, que incluye la actividad del receptor farnesoide X y/o de los receptores nucleares huérfanos, poniendo en contacto el receptor con uno o más compuestos o composiciones provistos aquí.

Se proporcionan métodos de reducir los niveles de colesterol en plasma y de modular directa o indirectamente el metabolismo, catabolismo, síntesis, absorción, reabsorción, secreción o excreción del colesterol administrando los compuestos y composiciones reivindicados. Se proporcionan métodos de reducir la absorción de colesterol dietario (véase, por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional N° 00/40965) utilizando los compuestos y composiciones. También se proporcionan métodos de aumentar la expresión del Cassstte de Unión a ATP (ABCA1) aumentando así el transporte de colesterol invertido en células de mamíferos usando los compuestos y composicones reivindicados (véase, por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional N° 00/78972).

Se proporcionan métodos de reducir los niveles de triglicéridos en el plasma y de modular directa o indirectamente el metabolismo, catabolismo, síntesis, absorción, reabsorción, secreción o excreción de los triglicéridos administrando los compuestos y composiciones reivindicados.

Se proporcionan métodos de reducir los niveles de ácidos biliares y de modular directa o indirectamente el metabolismo, catabolismo, síntesis, absorción, reabsorción, secreción o excreción de los ácidos biliares administrando los compuestos y composiciones reivindicados.

El ácido biliar ácido quimiodesoxicólico (CDCA) es un potente ligando para el FXR, con EC50 en la gama de los niveles biológicos del ácido biliar. Parks, D. J.et al., Bile acids: Natural ligands for an orphan nuclear receptor. Science . 284:1365-1368 (1999); Makishima, M.et al., Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science . 284:1362-1365 (1999). Wang, H. Et al., Endogenous bile acids are ligands for the nuclear receptor FXR/BAR. Mol . Cell . 3:543-553 (1999).

Los estudios en humanos demostraron que la administración de CDCA en humanos disminuye significativamente los niveles de triglicéridos en plasma en pacientes con hipertrigliceridemia. La identificación de la función del FXR como sensor del ácido biliar demuestra que el efecto se media a través del receptor de FXR. Camarri II. et al., Hypotriglyceridemic effect of chenodeoxycholic acid after a short time of administration, Int J Cl in Pharmacol Biopharm . Nov: 16 ( 11 ) : 527-8 (1978); Camarri E. et al., Influence of chenodeoxycholic acid on serum triglycerides in patients with primary hypertriglyceridemia , Int J Clin Pharmacol Biopharm . , Nov: 16 (11) : 523-6 (1978); Camarri E. et al., The hypotriglyceridemic effect of chenodeoxycholic acid in type IV hyperlipemia, The hypotriglyceridemic effect of chenodeoxycholic acid in type IV hyperlipemia . Biomedi cine, Oct : 29 ( 6) : 193-8 (1978). La ausencia del efecto sobre los lípidos en el plasma a partir del tratamiento co el ácido biliar UDCA coincide con la función del FXR en la modulación de los lipidos en el plasma mediados por CDCA, ya que UDCA no es un ligando para el FXR. Carulli N. et al., Chenodeoxycholic acid and ursodeoxycholic acid effects in endogenous hypertriglyceridemias .

A controlled double-blind trial. J Cl in Pharmacol . , 0ct:21 (10) :436-42 (1981); Tint et al., Effect of ursodeoxycholic acid chenodeoxycholic acid on cholesterol and bile acid metabolism. Gasteroen terology, 91:1007-1018 (1986); Iser and Salí, Chenodeoxycholic acid: a review of its pharmacological properties and therapeutic use. Drugs, 21:90-119 (1981); Angelin et al., Effects of cholestyramine and chenodeoxycholic acid on the metabolism of endogenous triglyceride in hyperlipoproteinemia . J. of Lipid Research , 19:1017-1023 (1978).

La función del FXR es regular el metabolismo de los lípidos. Por ejemplo, el FXR puede regular en forma ascendente PPARa. Se sabe que la activation de PPARa disminuye los lípidos en el plasma y también mejora la resistencia a la insulina y el metabolismo de la glucosa. . Pineda Torra I. et al., Bile acids induce the expression of the human peroxisome proliferator-activated receptor alpha gene via activation of the farnesoid X receptor., Mol Endocrinol . Feb; 17 (2 ) : 259-72 (2003).

Los ratones knockout con FXR presentan colesterol que no es HDL y triglicéridos en el plasma aumentados, síntesis de lipoproteína que contiene apoß y absorción de colesterol intestinal que indica que la pérdida de la función del FXR es potencialmente aterogénica. Por lo tanto, la activación del FXR con agonistas tiene efectos antiaterogénicos . Lambert G. et al., The Farnesoid X-receptor is an essential regulator of cholesterol homeostasis, J Biol Chem . Jan 24;278 (4):2563-70 (2003); Sinal CJ, Tohkin M. et al., Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis, Cel l , Sep 15; 102 ( 6) : 731-44 (2000); Edwards P.A. et al., BAREing it all: the adoption of LXR and FXR and their roles in lipid homeostasis, J Lipid Res . Jan: 43(1):2-12 (2002); Kast H.R. et al., Farnesoid X-activated receptor induces apolipoprotein C-II transcription : a molecular mechanism linking plasma triglyceride levéis to bile acids, Mol . Endocrinol . Oct; 15 (10) : 1720-8 (2001).

Se proporcionan métodos de tratamiento, prevención, o mejoramiento de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno que afecta los niveles de colesterol, triglicéridos, o ácidos biliares, o cualquier combinación de ellos, usando los compuestos y composiciones provistos aquí.

Se proporcionan métodos para el tratamiento, prevención o mejoramiento de uno o más síntomas y para el tratamiento de las complicaciones de hiperlipidemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y lipodistrofia .

El término "hiperlipidemia" se refiere a la presencia de un nivel anormalmente elevado de lípidos en la sangre. La hiperlipidemia puede aparecer en por lo menos tres formas: (1) hipercolesterolemia, es decir un nivel elevado de colesterol LDL (120 mg/dL y más), (2) hipertrigliceridemia, es decir, un nivel elevado de triglicéridos (150 mg/dL y más) y (3) hiperlipidemia combinada, es decir una combinación de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia .

El término "dislipidemia" se refiere a niveles anormales de lipoproteínas en el plasma sanguíneo que incluyen niveles disminuidos y/o elevados de lipoproteínas (por ejemplo niveles elevados de Lipoproteína de Baja Densidad (LDL), Lipoproteína de Muy Baja Densidad (VLDL) y niveles disminuidos de Lipoproteína de Alta Densidad (HDL) (menos de 40 mg/dL) ) .

Se proporcionan métodos para el tratamiento, prevención, o mejoramiento de uno o más síntomas de aterosclerosis, enfermedad aterosclerótica, eventos de enfermedad aterosclerótica y enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas.

La aterosclerosis es el proceso en el cual se acumulan depósitos de sustancias grasas, colesterol, productos de desperdicio celulares, calcio y otras sustancias en el revestimiento interior de una arteria. Esta acumulación se denomina placa. Inicialmente afecta a las arterias de tamaño grande y mediano. Con frecuencia ocurre algún endurecimiento de las arterias cuando las personas envejecen .

Las placas pueden crecer lo suficiente para reducir significativamente el flujo sanguíneo a través de una arteria. Sin embargo, también puede ocurrir un daño significativo para el cuerpo cuando las paredes de la arteria se hacen frágiles y se rompen. Las placas ateroscleróticas que se rompen pueden hacer que se formen coágulos de sangre que pueden bloquear el flujo sanguíneo o desprenderse y viajar a otra parte del cuerpo. Si sucede alguna de estas cosas y el coágulo de sangre bloquea un vaso sanguíneo que alimenta el corazón, puede producir un ataque cardiaco. Si el coágulo de sangre bloquea un vaso sanguíneo que alimenta el cerebro, puede producir un ataque. Y si el suministro de sangre hacia los brazos o las piernas se reduce, puede producir dificultad para caminar y finalmente gangrena.

Por consiguiente la aterosclerosis comprende una gama de enfermedades y condiciones vasculares que surgen como resultado de la modalidad de enfermedad primaria. Las enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas pueden ser reconocidas y entendidas por los médicos que ejercen en los campos relevantes de la medicina e incluyen las siguientes: restenosis después de procedimientos de revascularización, enfermedad cardiaca coronaria (también denominada enfermedad cardiaca de las arterias coronarias o enfermedad cardiaca isquémica), enfermedad cerebrovascular que incluye ataque isquémico, demencia por infartos múltiples, y enfermedad de los vasos periféricos, que incluye disfunción eréctil.

Un compuesto o composición de la presente invención puede administrarse para prevenir o reducir el riesgo de ocurrencia, o recurrencia cuando existe el potencial, evento de enfermedad cardiaca coronaria, un evento cerebrovascular y/o claudicación intermitente .

Los eventos de enfermedad cardiaca coronaria (CHD) incluyen muerte por CHD, infarto de miocardio (es decir, ataque cardiaco) , y procedimientos de revascularización coronaria. Los eventos cerebrovasculares incluyen ataque isquémico o hemorrágico (también denominado accidentes cerebrovasculares) y ataques isquémicos transitorios. La claudicación intermitente es una manifestación clínica de la enfermedad de los vasos periféricos. Las personas que previamente han experimentado uno o más eventos de enfermedad aterosclerótica no fatales son aquellas para quienes existe el potencial de recurrencia de esos eventos.

Las personas a quienes se debe tratar con la presente terapia incluyen aquellas en riesgo de desarrollar enfermedad aterosclerótica y de tener un evento de enfermedad aterosclerótica. Los factores de riesgo de enfermedad aterosclerótica estándar son conocidos para el médico promedio que ejerce en los campos relevantes de la medicina. Esos factores de riesgo conocidos incluyen, en forma no taxativa, hipertensión, fumar, diabetes, bajos niveles de colesterol de lipoproteína de alta densidad, altos niveles de colesterool de lipoproteína de baja densidad y antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Se pueden encontrar guías publicadas para determinar aquellas personas con riesgo de desarrollar enfermedad aterosclerótica y de tener un evento de enfermedad aterosclerótica en: Third Report of the National Cholesterol Education Program, Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of high Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), National Institutes of Health, National Heart Lung and Blood Institute, NIH Publication No. 01-3670, May 2001; National Cholesterol Education Program, Second report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II), National Institute of Health, National Heart Lung and Blood Institute, NIH Publication No. 93-3095, September 1993; abbreviated versión: Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, Summary of the second report of the national cholesterol education program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II), JAMA, 1993, 269, pp . 3015-23. Las personas a quienes se identifica que tienen uno o más de los factores de riesgo indicados anteriormente, así como las personas que ya tienen aterosclerosis, están incluidas dentro del grupo de personas que se considera que están en riesgo de tener un evento de enefermedad aterosclerótica.

Los eventos de enfermedad cardiaca coronaria incluyen muerte por enfermedad cardiaca coronaria, infarto de miocardio y procedimientos de revascularización coronaria. Los eventos cerebrovasculares incluyen ataque isquémico o hemorrágico (también denominado accidentes cerebrovasculares) y ataques isquémicos transitorios. La claudicación intermitente es una manifestación clínica de la enfermedad de los vasos periféricos.

El término "evento de enfermedad aterosclerótica" como se utiliza aquí comprende eventos de enfermedad cardiaca coronaria, eventos cerebrovasculares, y claudicación intermitente. Las personas que ya han experimentado uno o más eventos de enfermedad aterosclerótica son aquellas para las cuales existe el potencial de recurrencia de ese evento.

Además, la presente invención también proporciona un método para prevenir o reducir el riesgo de una primera o posterior ocurrencia de un evento de enfermedad aterosclerótica que comprende la administración de una cantidad eficaz profiláctica de un compuesto o composición de la presente invención a un paciente en riesgo de ese evento. El paciente puede ya tener enfermedad aterosclerótica en el momento de la administración o puede tener riesgo de desarrollarla.

Los factores de riesgo de desarrollar eventos de enfermedad aterosclerótica incluyen envejecimiento (65 años y más), sexo masculino, antecedentes familiares de eventos de enfermedad aterosclerótica, alto nivel de colesterol en sangre (especialmente LDL o colesterol "malo" superior a 100 mg/dL) , fumar y exposición al humo del tabaco, alta presión sanguínea, diabetes mellitus, obesidad e inactividad física.

En otro aspecto, el método de esta invención también sirve para remover el colesterol de depósitos tales como placas ateroscleróticas o xantomas en un paciente con enfermedad aterosclerótica manifestada por signos clínicos tales como angina, claudicación, soplo, una persona que ha sufrido infarto de miocardio o ataque isquémico transitorio, o una persona a quien se diagnosticó mediante angiografía, sonografía o MRI .

Se proporcionan métodos de tratamiento, prevención, o mejoramiento de uno o más de los síntomas de diabetes mellitus, así como de tratamiento de las complicaciones de la diabetes mellitus (véase por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional N° WO 01/82917), utilizando los compuestos y composiciones provistos aquí.

La diabetes mellitus, comúnmente denominada diabetes, se refiere a una enfermedad o condición que generalmente se caracteriza por defectos metabólicos en la producción y utilización de la glucosa que derivan en que no se puedan mantener niveles apropiados de azúcar en sangre en el cuerpo (véase, por ejemplo, LeRoith, D. et al., (eds.), DIABETES MELLITUS (Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa . U.S.A. 1996)).

En el caso de la diabetes de la forma de tipo 2, la enfermedad se caracteriza por la resistencia a la insulina, en donde la insulina pierde su capacidad de ejercer sus efectos biológicos en una amplia gama de concentraciones. Esta resistencia a sensiblidad de la insulina deriva en la activación insuficiente de la insulina de la absorción, oxidación y almacenamiento de la glucosa en los músculos y en la represión insuficiente de la lipólisis en el tejido adiposo y de la producción y secreción de glucosa en el hígado (véase, por ejemplo, Reaven, G. M., J. Basic & Clin. Phys. & Pharm. (1998) 9: 387-406 and Flier, J. Ann Rev. Med. (1983) 34:145-60). La oxidación resultante es glucosa en sangre elevada, que se denomina "hiperglucemia" . La hiperglucemia incontrolada está asociada con la mortalidad aumentada y prematura debido a un mayor riesgo de enfermedades microvasculares y macrovasculares, que incluyen retinopatía (el deterioro o la pérdida de visión debido a la lesión de los vasos sanguíneos en los ojos); neuropatía (lesión del nervio y problemas de los pies debido a la lesión de los vasos sanguíneos hacia el sistema nervioso) ; y nefropatía (enfermedad de los ríñones debido a la lesión de los vasos sanguíneos en los ríñones) , hipertensión, enfermedad cerebrovascular y enfermedad cardiaca coronaria. En consecuencia, el control de la homeostasis de la glucosa es un enfoque importante para el tratamiento de la diabetes .

También se proporcionan métodos de tratamiento, prevención, o mejoramiento de uno o más de los síntomas de insensibilidad o resistencia a la insulina así como para el tratamiento de las complicaciones de la insensibilidad o resitencia a la insulina (véase, por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional N° WO 01/82917), utilizando los compuestos y composiciones provistos aquí.

Se proporcionan métodos de tratamiento, prevención, o mejoramiento de uno o más de los síntomas de hiperglucemia así como para el tratamiento de las complicaciones de la hiperglucemia (véase, por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional N° WO 01/82917), utilizando los compuestos y composiciones provistos aquí.

Se ha hecho la hipótesis de que la resistencia a la insulina unifica el agrupamiento de hipertensión, intolerancia de la glucosa, hiperinsulinemia, niveles aumentados de triglicéridos y colesterol de HDL reducido, y obesidad central y general. La asociación de la resistencia a la insulina con la intolerancia de la glucosa, un aumento en los triglicéridos en el plasma y una disminución en las concentraciones de colesterol de lipoproteína de alta densidad, hipertensión, hiperuricemia, partículas de lipoproteína de baja densidad más densas más pequeñas, y niveles más altos en circulación de inhibidor activador de plasminógeno 1, se han denominado "Síndrome X" (véase, por ejemplo, Reaven, G. M., Physiol. Rev. (1995) 75: 473-486). Por consiguiente, se proporcionan métodos de tratamiento, prevención, o mejoramiento de todos los trastornos relacionados con diabetes, hiperglucemia o resistencia a la insulina que incluyen el grupo de estados de enfermedad, condiciones o trastornos que constituyen el "Síndrome X".

Además, la presente invención también proporciona un método para prevenir o reducir el riesgo del desarrollo de hiperglucemia, resistencia a la insulina o diabetes en un paciente, que comprende la administración de una cantidad eficaz profiláctica de un compuesto o composición de la presente invención a un paciente en riesgo de ese evento. El paciente puede ya ser obeso (BMI de 30,0 o más), sobrepeso (BMI de 25,0 a 30,0) o poseer otros factores de riesgo de desarrollar diabetes que incluyen edad, antecedentes familiares e inactividad física.

Además se proporcionan aquí métodos para el tratamiento, prevención, o mejoramiento de uno o más síntomas de la colestasis, asi como para el tratamiento de las complicaciones de la colestasis administrando un compuesto o composición provisto aquí.

La colestasis está provocada generalmente por factores dentro del hígado (intrahepática) o fuera del hígado (extrahepática) y deriva en la acumulación de sales biliares, bilirrubina de pigmento biliar, y lípidos en el torrente sanguíneo en lugar de ser eliminados normalmente.

La colestasis intrahepática se caracteriza por un bloqueo amplio de los conductos pequeños o por trastornos, tales como hepatitis, que deterioran la capacidad del cuerpo de eliminar la bilis. La colestasis intrahepática puede ser provocada también por enfermedad hepática alcohólica, cirrosis biliar primaria, cáncer que se ha diseminado (metástasis) desde otra parte del cuerpo, colangitis esclerosante primaria, cálculos biliares, cólico biliar y colecistitis aguda. También puede ocurrir como una complicación de una cirugía, lesión grave, fibrosis quística, infección, o alimentación intravenosa o ser inducida por un fármaco. La colestasis también puede ocurrir como una complicación del embarazo y con frecuencia se desarrolla durante el segundo y tercer trimestres.

La colestasis extrahepática es mas frecuentemente causada por coledocolitiasis (Cáculos en los conductos biliares), estrechamientos biliares benignos (estrechamiento no canceroso del conducto común), colangiocarcmoma (carcinoma de los conductos), y carcinoma pancreático. La colestasis extrahepática puede ocurrir como un efecto colateral de muchas medicaciones.

Por consiguiente, los compuestos y composiciones provistos aquí pueden utilizarse para el tratamiento, prevención, o mejoramiento de un o más síntomas de colestasis intrahepática o extrahepática, que incluyen en forma no taxativa, atresia biliar, colestasis obstétrica, colestasis neonatal, colestasis inducida por fármacos, colestasis surgida de la infección con Hepatitis C, enfermedad hepática colestática crónica tal como cirrosis biliar primaria (PBC) y colangitis esclerosante primaria (PSC).

Además esta invención provee métodos para tratar la obesidad, así como para tratar las complicaciones de la obesidad, administrando un compuesto o composición de la presente invención, los términos "obeso" y "obesidad" se refieren, según la Organización Mundial de la Salud, a un índice de Masa Corporal (BMI) superior a 27,8 kg/m2 para los hombres y a 27,3 kg/m2 para las mujeres (BMI equivale al peso (kg) /altura (m2) . La obesidad está vinculada con una variedad de condiciones médicas que incluyen diabetes y un evento de enfermedad aterosclerótica. (Véase, por ejemplo, Barrett-Conner, E., Epidemol . Rev. (1989) 11: 172-181; and Knowler, et al., Am. J Clin. Nutr. (1991) 53:1543-1551). Por consiguiente, los compuestos y composiciones reivindicados se pueden utilizar para tratar la obesidad o sus complicaciones, y se pueden identificar, formular y administrar como se describió anteriormente .

E. Terapia de Combinación También está contemplada aquí la terapia de combinación que utiliza uno o más compuestos o composiciones provistos aquí, o un derivado farmacéuticamente aceptable de ellos, combinados con uno o más de los siguientes: agentes antihiperlipidémicos, agentes que elevan HDL en plasma, agentes antihipercolesterolémico, inhibidores de la biosíntesis del colesterol (tales como inhibidores de HMG CoA reductasa, como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y rivastatina) , inhibidores de acil-coenzima A: colesterol acitransferasa (ACAT) , probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de la absorción del colesterol, secuestrantes de ácidos biliares (tales como resinas de intercambio de aniones, o aminas cuaternarias (por ejemplo , colestiramina o colestipol) ) , inductores de receptor de lipoproteína de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina B6, vitamina B?2, vitaminas antioxidantes, ß-bloqueantes, agentes anti-diabetes, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de la agregación de las plaquetas, antagonistas, de receptor de fibrinógeno, agonistas, antagonistas o agonistas parciales de LXR a o ß, aspirina o derivados del ácido fíbrico. El compuesto o composición provisto aquí, o un derivado farmacéuticamente aceptable de él, se administra simultáneamente, antes o después de la administración de uno o más de los agentes precedentes. Se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto provisto aquí y uno o más de los agentes precedentes .

La terapia de combinación incluye la administración de una formulación de una sola dosificación farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención y uno o más agentes activos adicionales, así como la administración de un compuesto de la presente invención y cada agente activo en su propia formulación de dosificación farmacéutica por separado. Por ejemplo, un agonista, agonista parcial, antagonista parcial o antagonista del receptor farnesoide X de la presente invención y un inhibidor de HMG-CoA reductasa se puede administrar al paciente junto con una composición de una sola dosificación oral tal como una tableta o cápsula, o cada agente se puede administrar en formulaciones de dosificaciones orales separadas. Cuando se utilizan formulaciones de dosificaciones separadas, los compuestos descritos aquí y uno o más agentes activos adicionales se pueden administrar esencialmente al mismo tiempo, es decir en forma concurrente o en horarios escalonados por separado, es decir en secuencia; se entiende que la terapia de combinación incluye todos estos regímenes . Un ejemplo de terapia de combinación que modula o previene el inicio de los síntomas, o complicaciones asociadas de la aterosclerosis, se administra con uno o más de los siguientes agentes activos: un agente antihiperlipidémico, un agente que eleva la HDL en plasma, un agente antihipercolesterolémico, tal como un inhibidor de la biosíntesis del colesterol, por ejemplo un inhibidor de hidroximetilglutaril (HMG) CoA reductasa (también denominado estatinas, tales como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina y atorvastatina) , un inhibidor de HMG-CoA sintasa, un inhibidor de escaleno epoxidasa, o un inhibidor de escaleno sintasa (también denominado inhibidor de escaleno sintasa), un inhibidor de acil-coenzima A colesterol acitransferasa (ACAT) , tal como melinamida, probucol, ácido nicotínico y sales de ellos y niacinamida, un inhibidor de la absorción del colesterol, tal como ß-sitosterol, una resina de intercambio de aniones de secuestrante de ácidos biliares, tal como colestiramina, colestipol o derivados de dialquilaminoalquilo de un dextran entrecruzado, un inductor de receptor de LDL (lipoproteína de baja densidad) , fibratos tales como clofibrato, benzafibrato, fenofibrato y gemfibrizol, vitamina B6 (también denominada piridoxina) y las sales farmacéuticamente aceptables de ella, tales como la sal de HCl, vitamina B?2 (también denominada cianocobalamina) , vitamina B3 (también denominada ácido nicotínico y niacinamida, supra), vitaminas antioxidantes tales como vitamina C y E y beta caroteno, un ß-bloqueante, agonistas, antagonistas o agonistas parciales de LXR a o ß, un antagonista de angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y un inhibidor de la agregación de las plaquetas, tal como un antagonistas de receptor de fibrinógeno (es decir, antagonistas de receptor de fibrinógeno de glicoproteína Iib/IIIa) y aspirina. Un compuesto o composición de la presente invención preferentemente se administra con un inhibidor de la biosíntesis del colesterol, particularmente un inhibidor de HMG-CoA reductasa. El inhibidor de HMG-CoA reductasa incluye todas las formas de sales, esteres, ácidos libres y lactona de compuestos que tienen actividad inhibitoria de HMG-CoA reductasa y en consecuencia, el uso de esas formas de sales, esteres, ácidos libres y lactona está incluido dentro del alcance de esta invención. Otros inhibidores de HMG-CoA reductasa se pueden identificar fácilmente utilizando ensayos conocidos en el arte. Por ejemplo, se describen o revelan ensayos adecuados en la Patente Estadounidense N° 4.231.938 y en WO 84/02131. Ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa incluyen, en forma no taxativa, lovastatina (MEVACOR®; véase Patente Estadounidense No. 4.231.938); simvastatina (ZOCOR®; véase Patente Estadounidense No. 4.444.784); sodio de pravastatina (PRAVACHOL®; véa se Patente Estadounidense No. 4.346.227); sodio de fluvastatina (LESCOL®; véase Patente Estadounidense No. 5.354.772); calcio de atorvastatina (LIPITOR®; véase Patent Estadounidense No. 5.273.995) y rivastatina (también denominada cerivastatina; véa se Patente Estadounidense No. 5.177.080). Las formas estructurales de éstos y otros inhibidores de HMG-CoA reductasa que se pueden utilizar en los métodos de la presente invención se describen en la página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs," Chemis try & Industry , pp . 85-89 (5 February 1996) . En una realización, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se selecciona de lovastatina y simvastatina. La información de la dosificación para los inhibidores de HMG-CoA reductasa es conocida en el arte, ya que varios inhibidores de HMG-CoA reductasa se comercializan en Estados Unidos. En particular, las cantidades de dosificación del inhibidor de HMG-CoA reductasa pueden ser iguales o similares a aquellas cantidades que se emplean para el tratamiento antihipercolesterolémico y que se describen en Physi cians ' Desk Reference (PDR) . Por ejemplo, véase la 5a Ed. de la PDR, 1996 (Medical Economics Co) ; en particular, véase en la 216 el título "Hypolipidemics, " subtítulo "HMG-CoA Reductase Inhibitors," y las páginas de referencia citadas allí. Preferentemente, la cantidad de dosificación oral del inhibidor de HMG-CoA reductasa es de 1 a 200 mg/día y más preferentemente de 5 a 160 mg/día. Sin embargo, la cantidades de dosificación varían según la potencia del inhibidor específico de HMG-CoA reductasa utilizado así como otros factores indicados anteriormente. Un inhibidor de HMG-CoA reductasa que tiene potencia suficientemente mayor se puede dar en dosis diarias inferiores a un miligramo.

Por ejemplo, la cantidad de dosificación diaria para simvastatina se puede seleccionar desde 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg y 160 mg; para lovastatina, 10 mg, 20 mg, 40 mg y 80 mg; para sodio de fluvastatina, 20 mg, 40 mg y 80 mg; y para sodio de pravastatina, 10 mg, 20 mg, y 40 mg . La cantidad de dosificación diaria para calicó de atorvastatina puede estar en la gama de 1 mg a 160 mg y más preferentemente de 5 mg a 80 mg . La administración oral puede estar en una sola o en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces diarias, aunque se prefiere una sola dosis diaria del inhibidor de HMG-CoA reductasa.

Los pacientes diabéticos tienen probabilidades de sufrir desarrollo prematuro de eventos de enfermedad aterosclerótica e índice aumentado de enfermedades cardiovasculares y vasculares periféricas. Hiperlipidemia y dislipidemia son factores importantes que precipitan estas enfermedades. Véase, por ejemplo, Wilson, J. et al., (ed.), Disorders of Lipid Metabolism, Chapter 23, Textbook of Endocrinology, 9th Edition, (W. B. Sanders Company, Philadelphia, Pa . U.S.A. 1998). La dislipidemia se caracteriza por niveles anormales de lipoproteínas en el plasma sanguíneo (por ejemplo, niveles elevados de LDL, VLDL y niveles reducidos de HDL) y se ha demostrado que es uno de los elementos principales que contribuyen a la incidencia aumentada de eventos coronarios y muertes entre sujetos diabéticos (véase, por ejemplo, Joslin, E. Ann. Chim. Med. (1927) 5: 1061-1079). Los estudios epidemiológicos desde entonces han confirmado la asociación y han demostrado un aumento de varias veces en las enfermedades coronarias entre sujetos diabéticos comparados con sujetos no diabéticos (véase, por ejemplo, García, M. J. et al., Diabetes (1974) 23: 105-11 (1974); and Laakso, M. and Lehto, S., Diabetes Reviews (1997) 5(4): 294-315).

Los métodos de la presente invención se pueden utilizar eficazmente en combinación con uno o más agentes antidiabetes activos adicionales según la terapia blanco deseada (véase, por ejemplo, Turner, N. et al. Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94; Haffner, S. Diabetes Care (1998) 21: 160-178; and DeFronzo, R. et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4).

Numerosos estudios han investigado los beneficios de las terapias de combinación con agentes orales (véase, por ejemplo, Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92; Bardin, C. W.,(ed.), CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, 6th Edition (Mosby-Year Book, Inc., St. Louis, Mo. 1997); Chiasson, J. et al., Ann. Intern. Med. (1994) 121: 928-935; Coniff, R. et al., Clin. Ther. (1997) 19: 16-26; Coniff, R. et al., Am. J. Med. (1995) 98: 443-451; and Iwamoto, Y. et al, Diabet. Med. (1996) 13 365-370; Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82(12A): 3U-17U) . Estos estudios indican que la modulación de la hiperlipidemia asociada con la diabetes puede mejorar adicionalmente el resultado del tratamiento de la diabetes .

Por consiguiente, otra terapia de combinación reivindicada aquí es adecuada para tratar diabetes y sus síntomas complicaciones, y trastornos relacionados, e incluye la administración conjunta de los compuestos o composiciones provistos aquí con por ejemplo, sulfonilureas (tales como clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, gliburida, gliclazida, glinasa, glimeprida, y glipizida), biguanidas (tales como metformina), tiazolidindionas (tales como ciglitazona, pioglitazona, troglitazona, y rosiglitazona) ; y sensibilizadores de insulina relacionados, tales como activadores selectivos y no selectivos de PPARa PPARß y PPAR?; agonistas, antagonistas y agonistas parciales de LXR a o ß, deshidroepiandroesterona (también denominada DHEA o su éster de sulfato conjugado, DHEA-S04) , antiglucocorticoides, inhibidores de TNFa, inhibidores de a-glucosidasa (tales como acarbosa, miglitol y voglibosa), pramlintida (un análogo sintético de la hormona humana amilina), otros secretogogos (tales como repaglinida, gliquidona, y nateglinida) , insulina, asi como agentes activos discutidos anteriormente para tratar la aterosclerosis.

Otro ejemplo de terapia de combinación reivindicada aquí es la administración conjunta de los compuestos o composiciones reivindicados provistos aquí con compuestos o composiciones para tratar la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad, en donde los compuestos reivindicados pueden usarse eficazmente en combinación con, por ejemplo, fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropion, mazindol; fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas de adrenoreceptor ß3; sibutramina, inhibidores de lipasa gastrointestinal (tales como orlistat), agonistas, antagonistas y agonistas parciales de LXR a o ß, y leptinas. Otros agentes usados en el tratamiento de la obesidad o de trastornos relacioinados con ella incluyen neuropéptido Y, enterostatina, colecitocinina, bombesina, amilina, receptores de histamina H3, receptores de dopamina D2, hormona estimulante de melanocito, factor de liberación de corticotrofina, galanina y ácido gamma amino butírico (GABA) .

Otro ejemplo de una terapia de combinación reivindicada es la administración conjunta del compuesto o composición reivindicado provisto aquí con compuestos o composiciones para tratar la colestasis y sus síntomas, complicaciones y trastornos relacionados. Esos compuestos administrados conjuntamente incluyen por ejemplo, Actigall (ácido Ursodeosxicólico - UDCA), corticosteroidees, agentes anti-infecciosos (Rifampina, Rifadina, Rimactano) , agentes antivirales, Vitamina D, Vitamina A, fenobarbital, colestiramina, luz UV, antihistaminas, antagonistas de receptor de opiato oral y bifosfatos, para el tratamiento, prevención, o mejoramiento de uno o más síntomas de colestasis intrahepática o extrahepática. La información de dosificación para estos agentes es conocida en el arte.

F. Realizaciones preferidas En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el Resumen de la invención en donde R1 es C(J)ORn; J es 0; R3 es COR9; R9 es alquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido o heterociclilalquilo optativamente sustituido; R6 o R7 es alquilo optativamente sustituido; n es 0-3; R8 es alquilo optativamente sustituido o halo, preferentemente fluoro, cloro o bromo.

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el Resumen de la Invención en donde R9 es alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o pentilo. En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el Resumen de la Invención en donde R9 es heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido o heterociclilalquilo optativamente sustituido.

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el Resumen de la Invención en donde R9 es heteroarilo optativamente sustituido o heteroaralquilo optativamente sustituido.

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el Resumen de la Invención en donde R9 es heterociclilo optativamente sustituido o heterociclilalquilo optativamente sustituido.

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el Resumen de la Invención en donde R11 es alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o pentilo.

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el Resumen de la Invención en donde R1 es C(J)ORlx; J es O; R3 es CON (R11) (R12) ; R11 es hidrógeno o alquilo optativamente sustituido; R12 es alquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido o heterociclilalquilo optativamente sustituido; R6 o R7 es alquilo optativamente sustituido; y n es 0-3.

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el Resumen de la Invención, en donde R11 y R12 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclilo optativamente sustituido o heterociclilalquilo optativamente sustituido .

En una realización preferida, el compuesto es un compuessto de la fórmula (I) en el Resumen de la Invención, en donde R11 y R12 junto con el átomo al cual están unidos forman un heterociclilo optativamente sustituido o heterociclilalquilo optativamente sustituido, optativamente sustituido con uno o más Q1.

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el Resumen de la Invención donde R3 es C0N(Ru) (R12) ; R11 es hidrógeno y R12 se selecciona del grupo formado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dietilaminoetilo, dietilamino, dimetilamino, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, fenilo, 2-morfolin-4-iletilo, 3-morfolin-4-ilpropilo, 3-morfolin-4-ilpropil) amino, y piperidinilo .

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el Resumen de la Invención, en donde R11 y R12 junto con el átomo al cual están unidos forman heterociclilo optativamente sustituido o heterociclilalquilo optativamente sustituido seleccionado del grupo formado por pirrolidin-1-ilo, 4-pirrolidin-l-ilo, piperidin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 4-piperazin-l-ilo, 4-propilpiperazin-l-ilo, piperidin-3-ilo, piperidinilo, ( 1S, 4S) -5-metil-2, 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-ilo y azepanilo.

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el Resumen de la Invención, en donde R9 es arilo optativamente sustituido o aralquilo, optativamente sustituido con uno o más Q1.

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el Resumen de la Invención en donde Q1 se selecciona del grupo formado por metilo, etilo, propilo, dietilamino, dimetilamino, dietilaminometilo, dietilaminoetilo, dimetilaminopropiloximetilo, fenilo, fenilmetilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, 2-oxo-2-pirrolidin-liletilo, y morfolino-4-metilo .

En una realización, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el Resumen de la Invención en donde Q1 se selecciona del grupo formado por hidroxi, ciano, 2-metilo; 3-metilo; metilpiperazinilo, 3-clorometilo, 3, 4-difluoro; 3-metilo, 4-metilo; 2-metiloxi; 3-metiloxi; 4-metiloxi; 3-fluoro-4-metilo; 4-fluoro-3-metilo; 2-trifluorometiloxi; 2-cloro; 3-cloro; 4-cloro; 2,4-dicloro; 2-cloro-3, 6-difluoro, 3-cloro-2 , 6-difluoro, 2-fluoro; 3-fluoro; 2-bromo; 3-trifluorometilo; 2 , 3-difluoro; 2,4-difluoro; 2 , 5-difluoro; 2 , 6-difluoro; 3, 4-difluoro; 3, 6-difluoro; 3, 4-difluoro; 2 , 3-difluoro-4-trifluorometilo; 2-fluoro-4-trifluorometilo; 2-fluoro-3-trifluorometilo; 3-fluoro-5-trifluorometilo; 2, 5-bistrifluorometilo; 3, 5-bistrifluorometilo; 3-cloro-2-fluoro-4 -trifluorometilo 3-fluoro-4 -trifluorometilo; 4-fluoro-3-trifluorometilo; 4-fluoro-2-trifluorometilo; 2-cloro-4-fluoro; 3-cloro-4-fluoro; 2-trifluorometilo; 4-trifluorometilo; 2, 3, 4-trifluoro; 2 , 4 , 6-trifluoro; 2 , 4 , 5-trifluoro; 3,4-bis (metiloxi) ; 3-fenilmetiloxi; metiloxifenilmetiloxi, 4-piperidin-4-ilo, 3-piperidin-4-ilo, 3-piperidin-4-lmetilo, piperidin-4-ilmetilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, dimetilaminoetiloxi, dimetilaminopropiloxi, dietilaminopropiloxi, 4-metilsulfonilpiperazin-1-ilo, 3-azepan-l-ilmetilo, 4-metil-l, 4-diazepan-1-ilo, 3-pirrolidin-l-iletilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo; 4-etilpiperazin-l-ilmetilo; 3-piperazin-l-ilmetilo; morfolin-4-ilmetilo; 3-morfolin-4-ilmetilo; 2-morfolin-4-iletiloxi; 2-piperidin-l-iletiloxi; 3-morfolin-4-ilpropiloxi 1H-pirazol-1-ilo, 4-trifluorometil-lH-pirazol-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo; metilbenzotriazolilo, dimetiletiloxicarbonilpiperazin-1-ilmetilo, 4-fenilsulfonilpiperazin-1-ilmetilo, 4-fluorofenilsulfonilpiperazin-1-ilo, 4-etilsulfonilpiperazin-1-ilmetilo, 4-ciclopropilo carbonilpiperazin-1-ilmetilo, 2-metilpropanoilpiperazin-1-ilmetilo, 4-fenilcarbonil piperazin-1-ilmetilo, 3-azocan-l-ilmetilo, 4-acetil-l, 4-diazepan-l-ilo, 4-fenilamino carbonilpiperazin-1-ilmetilo; 4-etilaminocarbonilpiperazin-1-ilmetilo; 3-piperidin-l-ilpropiloxi, 2-pirrolidin-l-iletiloxí ; 3-piperidin-l-ilpropiloxi ; y 3-morfolin-4-ilpropiloxi .

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el Resumen de la Invención en donde R9 es heteroarilo optativamente sustituido o heteroaralquilo optativamente sustituido, optativamente sustituido con uno o más Q1.

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el Resumen de la Invención en donde Q1 se selecciona del grupo formado por alquilo optativamente sustituido, halo y haloalquilo.

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la formula (I) en el Resumen de la invención en donde R9 es heterociclilo optativamente sustituido o heterociclilalquilo optativamente sustituido, optativamente sustituido con uno o mas Q1.

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la formula (I) en el resumen de la invención, en donde Q1 se selecciona del grupo formado por alquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, aplo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido.

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la formula (I) en el resumen de la invención en donde R9 se selecciona del grupo formado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo; dimetilammopropilo, 4-met?lpent?lo; (3s,5s, 7s) -triciclo {3.3.1.1-3, 7~] dec-1-?lo; 1S, S) -5-met?l-2, 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-?lo] ; fenilo, isoxazolilo, piperidinilo, piperazmilo, pirrolidinilo, morfolinilo, benzodioxolilo, y benzotpazolilo .

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la formula (I) en el resumen de la invención, en donde Q1 se selecciona del grupo formado por alquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido y heterociclilalquilo optativamente sustituido.

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la formula (I) en el resumen de la invención en donde R8 es hidroxi, halógeno, alquilo optativamente sustituido, aplo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido heterociclilalquilo optativamente sustituido.

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la formula (I) en el resumen de la invención en donde R8 se selecciona del grupo formado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, e isobutilo.

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el resumen de la invención en donde n es 0, 1, 2, 3 o 4.

En una realización preferida el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el resumen de la invención, en donde R6 o R7 es alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o pentilo.

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el resumen de la invención en donde R1 es -C(J)OR1:L y R11 se selecciona del grupo formado por 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-ilo; 2-piperidin-l-oletolaminocarbonilo; 2,3-dihidroxipropilo o 2-fluoro-l- (fluorometil) etilo, hidroxietilo, fenilmetiloxietilo, 3, 4-difluorofenilcarboniloxi-1-metiletilo, y 2-hidroxi-l-metiletilo .

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el resumen de la invención en donde R1 es C ( J) N (R10) (R11) y R11 es alquilo optativamente sustituido, seleccionado del grupo formado por isopropilo; beta-alanina, 2,3-dihidroxipropilo; y 2-hidroxi-l- (hidroximetil) tilo .

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el resumen de la invención, en donde Q1 se selecciona del grupo formado por alquilo optativamente sustituido, y halógeno, preferentemente metilo, cloro, bromo, fluoro, o 3, 4-difluoro .

En una realización preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el resumen de la invención en donde R1 es -C(J)ORu y R11 es alquilo optativamente sustituido; preferentemente metilo, etilo, propilo , isopropilo, butilo o isobutilo; más preferentemente, isopropilo; J es O; Rd o R7 es alquilo optativamente sustituido; preferentemente metilo, etilo, o propilo, más preferentemente, metilo; n es 0; R3 es COR9 en donde R9 es heterociclilo optativamente sustituido o heterociclilalquilo optativamente sustituido, preferentemente piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo; en donde R9 es optativamente sustituido con uno o más Q1; donde Q1 se selecciona del grupo formado por alquilo optativamente sustituido, halo y haloalquilo; preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o metiletildietilamino; más preferentemente, isopropilo o metietildietilamino .

En otra realización preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el resumen de la invención, donde R1 es -C(J)ORu; R11 es alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o pentilo; más preferentemente, metilo; J es 0; R6 o R7 es alquilo optativamente sustituido; preferentemente metilo, etilo, o propilo; más preferentemente, metilo; y n es 0. R3 es COR9; R9 es alquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido o heterociclilalquilo optativamente sustituido; más preferentemente, R9 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo; dimetilaminopropilo, 4-metilpentilo; o (3s,5s,7s)-triciclo [ 3.3.1.1-3, 7~] dec-1-ilo; más preferentemente, butilo, ciciohexilo o cicloheptilo . R9 es optativamente sustituido con uno o más Q1 seleccionado del grupo formado por alquilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido o cicloalquilalquilo optativamente sustituido; preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o pentilo; más preferentemente butilo, ciciohexilo o cicloheptilo . En otra realización, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el resumen de la invención, donde R1 es -C (J) OR11 ; R11 es alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilol, o pentilo; mas preferentemente, metilo; J es 0; R6 o R7 se selecciona independientemente de alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo; n es 0-3; R8 es alquilo optativamente sustituido o halo, preferentemente, fluoro, cloro o bromo; R3 es COÍNR11) (NR12) ; en donde R11 es hidrogeno o alquilo optativamente sustituido; preferentemente hidrogeno, metilo, o etilo; mas preferentemente hidrogeno; R12 es alquilo optativamente sustituido, anlo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, o heterociclilalquilo optativamente sustituido; preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, dimetilammoetilo, dimetilammopropilo, dietilammoetilo, dietilamino, dimetilammo, 2-morfolm-4-?let?lo, 3-morfol?n-4-ílpropilo, 3-morfol?n-4-?lprop?l) amino, o piperidmilo. R11 y R12 junto con el átomo al cual están unidos forman heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido; preferentemente p?rrol?d?n-1-?lo, 4-p?rrol?d?n-l-?lo, p?pepd?n-1-?lo, 4-met?lp?peraz?n-l-?lo, 4-et?lp?peraz?n-l-?lo, 4-p?peraz?n-l-?lo, 4-prop?lp?peraz?n-l-?lo, p?per?d?n-3-?lo, piperidmilo, (1S, 4S) -5-met?l-2, 5-d?azab?c?clo [2.2.1] hept-2-?lo o azepanilo; R11 y R12 juntos son optativamente sustituidos con uno o mas Q1 seleccionado del grupo formado por alquilo optativamente sustituido, aplo optativamente sustituido, heterciclilo optativamente sustituido heterociclilalquilo optativamente sustituido; preferentemente metilo, etilo, propilo, dietilamino, dimetilamino, dietilaminometilo, dietilaminoetilo, dimetilaminopropiloximetilo, fenilo, fenilmetilo, pirrolidinilo, piperazmilo, piperidinilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, 2-oxo-2-p?rrol?d?n-l?let?lo, o morfol?no-4-met?lo .

En otra realización preferida, el compuesto es un compuesto de la formula (I) en el resumen de la invención, en donde R1 es -C(J)0R?:L; R11 es alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o pentilo; mas preferentemente, metilo; J es O; R6 o R7 es independientemente alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo; n es 0-3; R8 es halo, preferentemente fluoro, cloro o bromo; cada R10 es independientemente alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o pentilo; mas preferentemente, isopropilo. R3 es C0(NR1:L) (NR12) ; cada R11 es preferentemente hidrogeno o alquilo optativamente sustituido; más preferentemente metilo, o etilo; más preferentemente, hidrógeno; R12 es alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, etilo, propilo; cicloalquilo optativamente sustituido o cicloalauilalquilo optativamente sustituido, preferentemente, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopheptilo; o arilo optativamente sustituido o aralquilo optativamente sustituido, preferentemente fenilmetilo o fenilo.

En otra realización preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el resumen de la invención en donde R1 es C(J)0Rn; R11 es alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o pentilo; más preferentemente, metilo; J es O; R6 o R7 es alquilo optativamente sustituido; preferentemente metilo, etilo, o propilo; y n es 0. R3 es COR9 en donde R9 es arilo optativamente sustituido o aralquilo optativamente sustituido; preferentemente fenilo; en donde R9 se sustituye con uno o más Q1 seleccionado del grupo formado por hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo optativamente sustituido, alcoxi, ciano, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, o heterociclilalquilo optativamente sustituido; Q1 es preferentemente hidroxi, ciano, 2-metilo; 3-metilo; metilpiperazinilo 3-clorometilo, 3,4-difluoro; 3-metilo, 4-metilo; 2-metiloxi; 3-metiloxi; 4-metiloxi; 3-fluoro-4-metilo; 4-fluoro-3-metilo; 2-trifluorometiloxi ; 2-cloro; 3-cloro; 4-cloro; 2,4-dicloro; 2-cloro-3, 6-difluoro, 3-cloro-2, 6-difluoro, 2-fluoro; 3-fluoro; 2-bromo; 3-trifluorometilo; 2 , 3-difluoro; 2, 4-difluoro; 2 , 5-difluoro; 2,6-difluoro; 3, 4-difluoro; 3, 6-difluoro; 3, 4-difluoro; 2 , 3-difluoro-4-trifluorometilo; 2-fluoro-4-trifluorometilo; 2-fluoro-3-trifluorometilo; 3-fluoro-5-trifluorometilo; 2,5-bistrifluorometilo; 3, 5-bistrifluorometilo; 3-cloro-2-fluoro-4-trifluorometilo 3-fluoro-4-trifluorometilo; 4-fluoro-3-trifluorometilo; 4-fluoro-2-trifluorometilo; 2-cloro-4-fluoro; 3-cloro-4-fluoro; 2-trifluorometilo; 4-trifluorometilo; 2,3,4-trifluoro; 2 , , 6-trifluoro; 2, , 5-trifluoro; 3, 4-bis (metiloxi) ; 3-fenilmetiloxi ; o metiloxifenilmetiloxi .

En otra realización preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en el resumen de la invención, donde R1 es -C(J)ORn; J es O; R11 es alquilo optativamente sustituido, preferentemente, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o pentilo; más preferentemente, metilo; R6 o R7 es alquilo optativamente sustituido; preferentemente metilo, etilo, o propilo, más preferentemente, metilo; y n es 0. R3 es COR9 en donde R9 es arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido o heteroanlalquilo optativamente sustituido; más preferentemente 1,3 benzod?oxol-5-?lo o met?l?soxazol-3-?lo; en donde R9 es optativamente sustituido con uno o más Q1 seleccionado del grupo formado por alquilo optativamente sustituido, halógeno o haloalquilo; preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o pentilo; mas preferentemente, metilo, fluoro, cloro o bromo.

En otra realización, el compuesto es un compuesto de la Formula I en el resumen de la invención en donde R1 es -C(J)OR1:L; J es O; R11 es alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o pentilo; mas preferentemente, metilo; R6 o R7 es alquilo optativamente sustituido; preferentemente metilo, etilo, o propilo, más preferentemente, metilo; y n es 0. R3 es COR9 en donde R9 aplo optativamente sustituido, o aralquilo optativamente sustituido, preferentemente, fenilo. R9 es optativamente sustituido con uno o más Q1 seleccionado del grupo formado por alquilo optativamente sustituido, halógeno, aplo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, o heterociclilalquilo optativamente sustituido; Q1 es preferentemente 3, 4-d?fluoro; 4-p?per?d?n-4-?lo, 3-p?per?d?n-4-ílo, 3-p?per?d?n-4-?lmet?lo, p?per?d?n-4-?lmet?lo, dimetilaminometilo, dietilammometilo, dimetilaminoetiloxi, dimetilaminopropiloxi, dietilaminopropiloxi, 4-metilsulfonilpiperazin-1-ilo, 3-azepan-l-ilmetilo, 4-metil-l , 4-diazepan-1-ilo, 3-pirrolidin-l-iletilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo; 4-etilpiperazin-l-limetilo; 3-piperazin-l-ilmetilo; morfolin-4-ilmetilo; 3-morfolin-4-ilmetilo; 2-morfolin-4-iletiloxi; 2-piperidin-l-iletiloxi; 3-morfolin-4-ilpropiloxi 1H-pirazol-1-ilo, 4-trifluorometil-lH-pirazol-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo; metilbenzotriazolilo, dimetiletiloxicarbonilpiperazin-1-ilmetilo, 4-fenilsulfonilpiperazin-1-ilmetilo, 4-fluorofenilsulfonilpiperazin-1-ilo, 4-etilsulfonilpiperazin-l-ilmetilo, 4-ciclopropil carbonilpiperazin-1-ilmetilo, 2-metilpropanoilpiperazin-1-ilmetilo, 4-fenilcarbonil piperazin-1-ilmetilo, 3-azocan-l-ilmetilo, 4-acetil-l , 4-diazepan-l-ilo, 4-fenilamino carbonílpiperazin-1-ilmetilo; 4-etilaminocarbonilpiperazin-1-ilmetilo; 3-piperidin-l-ilpropiloxi, 2-pirrolidin-l-iletiloxi; 3-piperidin-l-ilpropiloxi ; o 3-morfolin-4-ilpropiloxi .

En otra realización preferida, el compuesto es un compuestio de la Fórmula I en el resumen de la invención, en donde R1 es -C(J)0R11; J es O; R11 es alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o pentilo; más preferentemente, metilo; R6 o R7 es alquilo optativamente sustituido; preferentemente metilo, etilo, o propilo, más preferentemente, metilo; y n es 0. R3 es COR9 en donde R9 es arilo optativamente sustituido, o aralquilo optativamente sustituido, preferentemente, fenilo. R9 es optativamente sustituido con -O- (CH2) p-R28. p es 1-3; R28 es alquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, o heterociclilalquilo optativamente sustituido, preferentemente, R28 es fenilo, dimetilamino, dietilamino, N-etilo, N-metilo amino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinuki, morfolinilo, o 4-metiloxifenilo .

En otra realización preferida, el compuesto es un compuesto de la Fórmula I en el resumen de la invención, en donde R1 es -C(J)OR1:; J es O; R11 es alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o pentilo; más preferentemente, metilo; R6 o R7 es alquilo optativamente sustituido; preferentemente metilo, etilo, o propilo, más preferentemente, metilo; y n es 0. R3 es COR9 en donde R9 es arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, preferentemente, fenilo. R9 es optativamente sustituido con uno o más Q1. R9 es optativamente sustituido con -(CH2)P-R29; p es 1-3; R29 es halógeno, alquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, o heterociclilalquilo optativamente sustituido; preferentemente, R29 es dimetilamino, dietilamino, N-etilo, N-metil amino, cloro, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazin-1-ilmetilo, piperazin-1-iletilo, pirrolidinilo, morfolinilo, metiloxifenilo; 4-acetilpiperazin-1-ilo; -metilsulfonilpiperazin-1-ilo; azepanilo; azocan-1-ilo; 4-metil-l, -diazepan-l-ilo; 4-acetil-l, -diazepan-1-ilo; dimetiletiloxi carbonilpiperazin-1-ilo; 4-fenilsulfonil piperazin-1-ilo; 4-fluorofenilsulfonilpiperazin-l-ilo; etilsulfonil piperazin-1-ilo; ciclopropilcarbonil piperazin-1-ilo; 2-metilpropanoil piperazin-1-ilo; fenilcarbonil piperazin-1-ilo; 4-fenilaminocarbonilpiperazin-1-ilo; o 4-etilaminocarbonilpiperazin-1-ilo; Q1 es halógeno o alquilo optativamente sustituido, preferentemente, metilo, cloro, fluoro o bromo; y m es 0-3.

En otra realización preferida, el compuesto es un compuesto de la Fórmula I en el resumen de la invención, donde R1 es -C(J)ORn; J es 0; R6 o R7 es alquilo optativamente sustituido; preferentemente metilo, etilo, o propilo, más preferentemente, metilo; y n es 0. R3 es COR9 en donde R9 es arilo optativamente sustituido, o aralquilo optativamente sustituido, preferentemente, fenilo. R9 es optativamente sustituido con uno o más Q1. Cada R11 es independientemente alquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, o heterociclilalquilo optativamente sustituido. Preferentemente, R11 es 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-ilo; 2-piperidin-l-iletilaminocarbonilo; 2 , 3-dihidroxipropilo o 2-fluoro-l-(fluorometil) etilo, hidroxietilo, fenilmetiloxietilo, 3,4-difluorofenilcarboniloxi-1-metiletilo, 2-hidroxi-l-metiletilo; p es 1-3; Q1 es halógeno o alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, cloro, fluoro, bromo o 3, 4-difluoro .

En otra realización, el compuesto es un compuesto de la Fórmula I en el resumen de la invención, en donde R1 es -C(J)N(R10) (R11) ; J es O; R10 es independientemente hidrógeno o alquilo optativamente sustituido, más preferentemente, hidrógeno; R11 es independientemente alquilo optativamente sustituido, preferentemente isopropilo; beta-alanina, 2 , 3-dihidroxipropilo; o 2-hidroxi-l- (hidroximetil) etilo; R6 o R7 es alquilo optativamente sustituido; preferentemente metilo, etilo, o propilo, más preferentemente, metilo; y n es 0-3; R8 es alquilo optativamente sustituido o halo, preferentemente cloro, bromo o fluoro. R3 es COR9 en donde R9 es arilo optativamente sustituido, o aralquilo optativamente sustituido, preferentemente, fenilo. R9 es optativamente sustituido con uno o más Q1 seleccionado del grupo formado por halógeno y alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, cloro, fluoro, bromo o 3, 4-difluoro .

En otra realización, R1 es -C(J)OR?:L, J es 0; R11 es alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, etilo, propidlo, isopropilo, butilo, isobutidlo, o pentilo; más preferentemente, metilo; R6 o R7 es alquio optativamente sustituido; preferentemente metilo, etilo, o propilo, más preferentemente, metilo; R8 es OR en donde R es independientemente hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido o heterociclilalquilo optativamente sustituido. Preferentemente, R es 2- (dimetilamino) etilaminocarbonilo; 1,1-dimetiletiloxicarbonilo; 2-dietil aminoetilaminocarbonilo; dimetilaminopropilo; dimetilaminoetilo; metilamino carbonilo; dietilaminoetilol ; metiloxietilo; dimetilaminopropilaminocarbonilo; fenilmetilo; hidroxi; 2-pirrolidinil-1-ilaminocarbonilo; y n es 1-3. R3 es COR9 en donde R9 es arilo optativamente sustituido o aralquilo optativamente sustituido, preferentemente, fenilo. R9 es optativamente sustituido con uno o más Q1 seleccionado del grupo formado por halógeno y alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, cloro, fluoro, bromo y 3, 4-difluoro .

En la Realización 1, la invención proporciona un compuesto de la fórmula la, en donde cada R6 y R7 es independientemente alquilo optativamente sustituido; preferentemente metilo; n es 0; R11 es alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo; más preferentemente, metilo. R9 es alquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido o heterociclilalquilo optativamente sustituido. Preferentemente, R9 es piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo. R9 es optativamente sustituido con uno o más Q1 selecciondo del grupo formado por alquilo optativamente sustituido, halo y haloalquilo; preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o metiletildietilamino; más preferentemente, metilo o metiletildietilamino . os compuestos preferidos de la realización 1 se seleccionan del grupo formado por: 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (l-metilpiperidin-3-il) carbonil] -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [( l-metilpiperidin-4-il) carbonil] -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; y 1-metiletil 3- [4- (dimetilamino) butanoil] -1, 1-dimetil-l , 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato .

En la realización 2, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula la donde cada R6 y R7 es independientemente alquilo optativamente sustituido; preferentemente metilo; n es 0; R9 es alquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamene sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, o heteroarilalquilo optativamente sustituido; preferentemente, R9 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo; dimetilaminopropilo, 4-metilpentilo; ( 3s, 5s, 7s ) -triciclo [3.3.1.1-3, 7~] dec-1-ilo; más preferentemente, butilo, ciciohexilo o cicloheptilo . R9 es optativamente sustituido con uno o más Q1 seleccionado del grupo formado por alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, y pentilo. Cada R10 es independientemente alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o pentilo.

Los compuestos preferidos de la Realización 2 se seleccionan del grupo formado por: 1-metiletil 3- (ciclohexilcarbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato ; 1-metiletil 3-acetil-l, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-butanoil-l, 1-dimetil-l ,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3-pentanoil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- (ciclopentilcarbonil) -1, 1-dimetil-l, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- (2 , 2-dimetil propanoil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- (2-etilbutanoil ) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( 3-metilbutanoil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- (cicloheptilcarbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3-propanoil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (3s, 5s, 7s) -triciclo[3.3.1.1.-3, 7-]dec- 1-ilcarbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; y 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( 4-metilpentanoil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxilato; En la realización 3, la invención proporciona un compuesto de la fórmula Ib en donde cada R6 y R7 es independientemente alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo; n es 0; cada R11 es hidrógeno o alquilo optativamente sustituido; preferentemente hidrógeno, metilo, o etilo; más preferentemente hidrógeno; R12 es alquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sistituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido; preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dietilaminoetilo, dietilamino, dimetilamino, 2-morfolin-4-iletilo, 3-morfolin-4-ilpropilo, 3-morfolin-4-ilpropil) amino, o piperidinilo. R11 y R12 junto con el átomo al cual están unidos forman heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido; preferentemente pirrolidin-1-ilo, 4-pirrolidin-l-ilo, piperidin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4-piperazin-l-ilo, 4-propilpiperazin-l-ilo, piperidin-3-ilo, piperidinilo, ( 1S, 4S) -5-metil-2, 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-ilo o azepanilo .

R11 y R12 juntos se sustituyen optativamente con uno o más Q1 seleccionado del grupo formado por alquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, heterciclilo optativamente sustituido y heterociclilalquilo; preferentemente metilo, etilo, propilo, dietilamino, dimetilamino, dietilaminómetilo, dietilaminoetilo, dimetilaminopropiloximetilo, fenilo, fenilmetilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, 2-oxo-2-pirrolidin-liletilo, o morfolino-4-metilo .

Los compuestos preferidos de la realización 3 se seleccionan del grupo formado por: 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [ (1S, 4S) -5-metil-2, 5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il] carbonil } -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [(4-pirrolidin-l-il)piperidin-l-il) carbonil] -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- (piperidin-1-ilcarbonil ) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ({ [3- (dimetilamino) propil] amino } carbonil) -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { [ 4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenil] amino } carbonil) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- (pirrolidin-1-ilcarbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ ( 4-metilpiperazin-l-il) carbonil] - 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ( { [2- (dimetilamino) etil] amino } carbonil) -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [ ( 3-morfolin-4-ilpropil) amino] carbonil}-l,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [ (2-morfolin-4-iletil) amino] carbonil } -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (4-etilpiperazin-l-il) carbonil] -1, 1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( 3-piperazin-l-ilcarbonil) -1 , 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ( ( [2- (dietilamino) etil] (etil) amino } carbonil ) -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( ( 4- [ ( l-metilpiperidin-4-il) metil] piperazin-1-il} carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( [4- ( 1-metiletil) piperidin-1-il] carbonil } -1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (4-propilpiperidin-l-il) carbonil] -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 9-fluoro-l, l-dimetil-3- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [ 4- (dietilamino) piperidin-1-il] carbonil } -1, 1-dimetil-1, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 8-fluoro-l, l-dimetil-3- [( 4-metilpiperazin-l-il ) carbonil] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (4-etilpiperazin-l-il) carbonil] -8-fluoro-1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil)piperazin-l-il] carbonil } -1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ( { 4- [2- (dietilamino) etil ]piperazin-l-il} carbonil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [3- (dimetilamino) piperidin-1-il] carbonil } -1 , 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- (azepin-1-ilcarbonil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [4- ( 4-metilpiperazin-l-il )piperidin-l-il]carbonil}-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (4-metil-l, 4-diazepan-l-il ) carbonil] -l,2,3,6-tetrahidroaze?ino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- (morfolin-4-ilcarbonil) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ( { 3- [ (dimetilamino) metil ]piperidin-l-il} carbonil) - 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ( { (3S) -3- [ (dimetilamino) metil] piperidin-1-il } carbonil ) -1, 1-dimetil-l ,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-({ ( 3R) -3- [ (dimetilamino) metil ]piperidin-l-il } carbonil ) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (dietilamino) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1 , l-dimetil-3- ( [3- (morfolin-4-ilmetil ) piperidin-1-il] carbonil } -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( [ ( 3S) -piperidin-3-ilamino] carbonil}- 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [3-({ [3- (dimetilamino) propil] oxi Jmetil ) piperidin- 1-il] carbonil } -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol- 5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (piperidin-3-ilamino) carbonil] -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [ (3R) -3- (morfolin-4-ilmetil )piperidin- 1-il] carbonil } -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- {[( 3R) -3- (piperidin-1-il etil) piperidin-1-il] carbonil}-l,2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [4- (fenilmetil) -1, 4-diazepan-l-il] carbonil } -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; y 1-metiletil 3-[ (3'R)-l,3'-bipiperazin-l' -ilcarbonil] 1, 1-dimetil- 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato .

En la realización 4, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula Ib en donde cada Rd y R7 es independientemente alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo; n es 0; cada R10 es independientemente alquilo optativamene sustituido, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o pentilo; más preferentemente, isopropilo. Cada R11 es preferentemente hidrógeno o alquilo optativamente sustituido; preferenemente metilo, o etilo; más preferentemente, hidrógeno; R12 es alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, etilo, propilo; cicloalquilo optativamene sustituido o cicloalquilalquilo optativamente sustituido, preferenemente, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopheptilo; arilo optativamente sustituido o aralquilo optativamente sustituido, preferentemente fenilmetilo o fenilo. Los compuestos preferidos de la realización 4 se seleccionan del grupo formado por: 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (propilamino) carbonil] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (ciclopentilamino) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (ciclohexilamino) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (cicloheptilamino) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; y 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [ (fenilmetil) amino] carbonil } -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato .

En la realización 5, la invención proporciona un compuesto de la fórmula le en donde cada R6 y R7 es independientemente alquilo optativamene sustituido, preferentemente metilo; n es 0-3; R8 es alquilo optativamente sustituido o halo, preferentemente fluoro, cloro o bromo; cada R11 es independientemente alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o pentilo; más preferentemente, isopropilo. Q1 es independientemente hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo optativamente sustituido, alcoxi, ciano, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, o heterociclilalquilo optativamente sustituido; Q1 es preferentemente hidroxi, ciano, 2-metilo; 3-metilo; metilpiperazinilo, 3-clorometilo, 3, 4-difluoro; 3-metilo, 4- etilo; 2-metiloxi; 3-metiloxi; 4-metiloxi; 3-fluoro-4-metilo; 4-fluoro-3-metilo; 2-trifluorometiloxi; 2-cloro; 3-cloro; 4-cloro; 2,4-dicloro; 2-cloro-3, 6-difluoro, 3-cloro-2, 6-difluoro, 2-fluoro; 3-fluoro; 2-bromo; 3-trifluorometilo; 2 , 3-difluoro; 2,4-difluoro; 2 , 5-difluoro; 2, 6-difluoro; 3, -difluoro; 3, 6-difluoro; 3, 4-difluoro; 2 , 3-difluoro-4-trifluorometilo; 2-fluoro-4-trifluorometilo; 2-fluoro-3-trifluorometilo; 3-fluoro-5-trifluorometilo; 2, 5-bistrifluorometilo; 3, 5-bistrifluorometilo; 3-cloro-2-fluoro-4-trifluorometilo 3-fluoro-4-trifluorometilo; 4-fluoro-3-trifluorometilo; 4-fluoro-2-trifluorometilo; 2-cloro-4-fluoro; 3-cloro-4-fluoro; 2-trifluorometilo; 4 -trifluorometilo; 2 , 3, 4-trifluoro; 2 , 4 , 6-trifluoro; 2 , 4 , 5-trifluoro; 3,4-bis (metiloxi) ; 3-fenilmetiloxi; o metiloxifenilmetiloxi; m es 0-3. Los compuestos preferidos de la realización 5 se seleccionan del grupo formado por: 1-metiletil 3- [ (2-cloro-3, 6-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil- 1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- (fenilcarbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato ; 1-metiletil 3- [ (2-fluorofenil) carbonil ] -1, 1-dimetil-l, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [2- (trifluorometil) fenil] carbonil } -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [4- (trifluorometil) fenil] carbonil } -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato ; 1-metiletil 3- [ (2-clorofenil) carbonil ] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (2-bromofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato ; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (2-metilfenil) carbonil] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [2- (metiloxi) fenil] carbonil } -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 2- [ (trifluorometil) oxi] fenil ] carbonil ) -1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (2-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ ( 3-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (2, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (2, 3-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (2, 6-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (2, 5-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [(2,3, 4-trifluorofenil) carbonil] - 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1 , l-dimetil-3- [ (2, , 6-trifluorofenil) carbonil] - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (2, 4, 5-trifluorofenil) carbonil] -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ ( 3-clorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (4-clorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- { [4-fluoro-3- (trifluorometil ) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-1 ,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- { [3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil ] carbonil } -1, 1-dimetil-1 ,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (3-metilfenil) carbonil] -1, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (4-metilfenil) carbonil] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [3- (metiloxi) fenil] carbonil } -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1 , l-dimetil-3- { [4- (metiloxi) fenil] carbonil}-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-N- ( 1-metiletil) -1,2, 3, 4, 5, 6-hexahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [3, 4-bis (metiloxi) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1- { 3- [ (3,4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l ,2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-i1 } -etanona; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (5- (metilisoxazol-3-il) carbonil] - 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- { [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (2-cloro-4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [3- (clorometil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 2-cloro-l-{3-[(3,4-difluorofenil) carbonil] -1 , 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-il }etanona; metil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 3- [ (fenilmetil ) oxi] fenil} carbonil) -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1 , l-dimetil-3- { [3- (trifluorometil) fenil] carbonil } -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3-fluoro-4-metilfenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (2-fluoro-4- (trifluorometil ) fenil] carbonil } -1 , 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [ ( 3-cloro-2-fluoro- (4-trifluorometil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] carbonil ) -1 , 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- { [3-fluoro- ( 5-trifluorometil ) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- { [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] carbonil } -1 , 1-dimetil-1 ,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [2, 5-bis (trifluorometil) fenil ] carbonil } -1 , 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato ; 1-metiletil 3- { [2 , 3-difluorometil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ ( 3-hidroxifenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3-cianofenil) carbonil] -1 , 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (2, 4-diclorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (4-fluoro-3-metilfenil) carbonil] -1, 1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3-cloro-2, 6-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3-cloro-4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil- 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3, 4-diclorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (4-cloro-2, 5-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3-bromo-4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; y 1-metiletil 3- { [ 3, 4-difluoro-5- ( { [ 4-metiloxi) fenil] metil }oxi) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato .

En la realización 6, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula la en donde cada R6 y R7 es independientemente alquilo optativamente sustituido; preferentemente metilo; n es 0; R9 es arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo, heterociclilalquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido o heteroarilalquilo optativamente sustituido. Preferentemente, R9 es 1, 3-benzodioxol-5-ilo o metilisoxazol-3-ilo . R9 es optativamente sustituido con uno o más Q1 seleccionado del grupo formado por alquilo optativamente sustituido, halógeno, y haloalquilo; preferentemente metilo o halógeno, más preferentemente, metilo, F, Cl, o Br.

Los compuestos preferidos de la realización 6 se seleccionan del grupo formado por: 1-metiletil 3- (1, 3-benzodioxol-5-ilcarbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-4-il) carbonil] -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol-5-il) carbonil] -1,1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; y 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (5-metilisoxazol-3-il-) carbonil] -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; En la Realización 7, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula le, en donde cada R6 y R7 es independientemente alquilo, preferentemente metilo; n es 0; cada R11 es independientemente alquilo sustituido, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o pentilo; más preferentemente, isopropilo. Q1 es independientemente alquilo optativamene sustituido, halógeno, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, o heterociclilalquilo optativamente sustituido; m es 0-3; Q1 es preferentemente 3, -difluoro; 4-piperidin-4-ilo, 3-piperidin-4-ilo, 3-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, dimetilaminometilo, dietila inometilo, dimetilaminoetiloxi, dimetilaminopropiloxi, dietilaminopropiloxi, 4-metilsulfonilpiperazin-1-ilo, 3-azepan-l-ilmetilo, 4-metil-l,4-diazepan-1-ilo, 3-pirrolidin-l-iletilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo; 4-etilpiperazin-l-ilmetilo; 3-piperazin-l-ilmetilo; morfolin-4-ilmetilo; 3-morfolin-4-ilmetilo; 2-morfolin-4-iletiloxi; 2-piperidin-l-iletiloxi; 3-morfolin-4-ilpropiloxi 1H-pirazol-1-ilo, 4-trifluorometil-lH-pirazol-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo; metilbenzotriazolilo, dimetiletiloxicarbonilpiperazin-1-ilmetilo, 4-fenilsulfonilpiperazin-1-ilmetilo, 4-fluorofenilsulfonilpiperazin-1-ilo, 4-etilsulfonilpiperazin-l-ilmetilo, 4-ciclopropil carbonilpiperazin-1-ilmetilo, 2-metilpropanoilpiperazin-1-ilmetilo, 4-fenilcarbonil piperazin-1-ilmetilo, 3-azocan-l-ilmetilo, 4-acetil-l, 4-diazepan-l-ilo, 4-fenilamino carbonilpiperazin-1-ilmetilo; 4-etilaminocarbonilpiperazin-1-ilmetilo; 3-piperidin-l-ilpropiloxi, 2-pirrolidin-l-iletiloxi; 3-piperidin-l-ilpropiloxi ; o 3-morfolin-4-ilpropiloxi.

Los compuestos preferidos de la realización 7 se seleccionan del grupo formado por: 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (4-piperidin-4-ilfenil) carbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ ( 3-piperidin-4-ilfenil) carbonil] -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ( { 4- [ (dimetilamino) metil] fenil} carbonil ) -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ( { 3- [ (dimetilamino) metil] fenil} carbonil ) -1 , 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ({ 3- [ (dietilamino) metil] fenil } carbonil ) -1, 1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [3- (pirrolidin-1-ilmetil) fenil; carbonil}-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [3- (piperidin-4-ilmetil) fenil] carbonil }-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( ( 3- [ ( 4-metilpiperidin-l-il ) metil] fenil} carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[ 4, 5-b] indo1-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ( (3- [ (4-etilpiperazin-l-il) metil] fenil } carbonil) - 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [ 3- (morfolin-4-ilmetil) fenil] carbonil } -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3-{ [4- (dmetilamino) etil] oxi } fenil) carbonil] -1,1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [4- (lH-pirazol-1-il) fenil] carbonil}- 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ( {3- [ (4-acetilpiperazin-l-il)metil] fenil}carbonil) - 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ ( 3- { [3- (dimetilamino) propil] oxi}fenil) carbonil] - 1, 1-dimetil-l ,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (3- { [4- (metilsulfonil ) piperazin-1-il] metil} fenil) carbonil] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- { [3- (azepan-1-ilmetil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ({ 3- [ (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) metil] fenil} carbonil) -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [2-fluoro-5- (morfolin-4-ilmetil) fenil] carbonil}- 1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- { [4-fluoro-3- (morfolin-4-ilmetil ) fenil] carbonil } - 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ ( 1-metil-lH-l, 2 , 3-benzotriazol-5-il) carbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 4- [4- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] fenil } carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( (3- [ (2-piperidin-l-iletil) oxi] fenil} carbonil) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol- 5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 3- [ (2-morfolin-4-iletil) oxi] fenil} carbonil) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol- 5-carboxilato; 1-metiletil 3- { [2-fluoro-5- (piperidin-1-ilmetil ) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-l ,2,3, 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- { [4-fluoro-3- (piperidin-1-ilmetil) fenil] carbonil } - 1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ( { 3- [ (4-{ [ (1, 1-dimetiletil) oxi] carbonil }piperazin- 1-il) metil] fenil} carbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1 , l-dimetil-3- [ ( 3- { [4-(fenilsulfonil)piperazin-l-il] metil} fenil) carbonil] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- { [3-({4-[ ( 4-fluorofenil) sulfonil] piperazin-1-il}metil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato ; 1-metiletil 3- [ (3- { [4- (etilsulfonil ) piperazin-1-il] metil } fenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3- { [ 4- (ciclopropilcarbonil ) piperazin-1-il] metil } fenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1 , l-dimetil-3- [ (3- { [4- (2-metilpropanoil )piperazin-l-il] metil} fenil) carbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indo1-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (3- { [4-(fenilcarbonil)piperazin-l-il]metil}fenil) carbonil] -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- { [3- (azocan-1-ilmetil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil- 1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato ; 1-metiletil 3- ( { 3- [ (4-acetil-l, 4-diazepan-l-il) metil] fenil } carbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [3- (piperazin-1-ilmetil) fenil] carbonil}-l,2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato ; 1-metiletil 3- ( (3, 4-difluoro-5- [ (2-morfolin-4-iletil)oxi]fenil} carbonil) -1 , 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ( {3, 4-difluoro-5- [ (2-piperidin-l-iletil) oxi] fenil} carbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ({ 4- [ (2-morfolin-4-iletil) oxi] fenil } carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indo1-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 4- [ (2-piperidin-l-iletil) oxi] fenil} carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 3- [ ( 3-morfolin-4-ilpropil) oxi] fenil } carbonil) -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [3-({4- [ ( fenilamino) carbonil] piperazin-l-il}metil) fenil] carbonil } -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- { [3- ( { 4- [ (etilamino) carbonil] piperazin-1-il }metil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato ; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 3- [ (3-piperidin-l-ilpropil) oxi] fenil} carbonil) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (4- { [2- (dimetilaminoe) etil] oxi } fenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3- { [3- (dietilamino) propil] oxi } fenil ) carbonil]-1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ ( 4- { [3- (dimetilamino) propil] oxi}fenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 4- [ (2-pirrolidin-l-iletil) oxi] fenil} carbonil ) -1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( ( 4- [ (3-piperidin-l-il) oxi] fenil} carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxilato; y 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { - [ ( 3-morfolin-4-ilpropil) oxi] fenil}carbonil) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato .

En la realización 8, la invención proporciona un compuesto de la fórmula Id en donde cada R6 y R7 es independientemente alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo. Cada R11 es independientemente alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o pentilo; más preferentemente, isopropilo; p es 1-3; m es 0-3; Q1 es alquilo optativamente sustituido o halo; R28 es alquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, o heterociclilalquilo optativamente sustituido, preferentemente, R ,28 es fenilo, dimetilamino, dietilamino, N-etilo, N-metil amino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o 4-metiloxifenilo .

Los compuestos preferidos de la realización 8 se seleccionan del grupo formado por: 1-metiletil 1 , l-dimetil-3- ( { 3- [ ( fenilmetil) oxi] fenil } carbonil ) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 3- [ (3-{ [2- (dimetilamino) etil] oxi } fenil } carbonil] -1,1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 3- [ (3- { [3- (dimetilamino) propil] oxi} fenil) carbonil ] -1 , 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( (3- [ (2-piperidin-l-iletil ) oxi] fenil} carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[ 4, 5-b] indo1-5-carboxilato, 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ({ 3- [ (2-morfolin-4-iletil ) oxi] fenil} carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 3-{ [3, 4-difluoro-5- ( { [4- (metiloxi) fenil] metil} oxi) fenil] carbonil } -1 , 1-dimetil-l ,2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 3-({3,4-difluoro-5-[ (2-morfolin- -iletil) oxi] fenil} carbonil) -1, 1-dimetil-l ,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 3- ( { 3, 4-difluoro-5- [ ( 2-piperidin-1-iletil) oxi] fenil} carbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( {4- [ (2-morfolin-4-iletil) oxi] fenil } carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 4- [ ( 2-piperidin- 1-iletil) oxi] fenil} carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ({ 3- [( 3-morfolin-4-ilpropil) oxi] fenil } carbonil) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 3- [ (3-piperidin-l-ilpropil) oxi] fenil} carbonil) -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 3- [ ( - { [2- (dimetilamino) etil] oxi} fenil) carbonil] -1,1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 3- [ (3- { [3- (dimetilamino) propil] oxi } fenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 3- [ (4-{ [3- (dimetilamino) propil] oxi } fenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { - [ ( 2-pirro1idin-1-iletil) oxi] fenil } carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( (4- [ (3-piperidin-l-ilpropil) oxi] fenil} carbonil) -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato, y 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 4- [ ( 3-morfolin-4-ilpropil) oxi] fenil} carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato .

En la Realización 9, esta invención proporciona un compuesto de la fórmula le en donde cada R6 y R7 es independientemente alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo; n es 0; cada R11 es independientemente alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o pentilo; más preferentemente, isopropilo; p es 1-3; R29 es halógeno, alquilo opativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, o heterociclilalquilo optativamente sustituido; preferentemente, R29 es dimetilamino, dietilamino, N-etilo, N-metilo amino, cloro, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazin-1-ilmetilo, piperazin-1-iletilo, pirrolidinilo, morfolinilo, metiloxifenilo; 4-acetilpiperazin-1-ilo; 4-metilsulfonilpiperazin-1-ilo; azepanilo; azocan-1-ilo; 4-metil-l, 4-diazepan-l-ilo; 4-acetil-l, 4-diazepan-1-ilo; dimetiletiloxi carbonilpiperazin-1-ilo; 4-fenilsulfonilo piperazin-1-ilo; 4-fluorofenilsulfonilpiperazin-l-ilo; etilsulfonil piperazin-1-ilo; ciclopropilcarbonil piperazin-1-ilo; 2-metilpropanoilo piperazin-1-ilo; fenilcarbonil piperazin-1-ilo; 4-fenilaminocarbonílpiperazin-1-ilo; o 4-etilaminocarbonilpíperazin-1-ilo; Q1 es halógeno o alquilo optativamente sustituido, preferentemente, metilo, cloro, fluoro o bromo; m es 0-3.

Los compuestos preferidos de la realización 9 se seleccionan del grupo formado por: 1-metiletil 3- ( { 3- [ (dimetilamino) metil] fenil} carbonil) -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 3- { [3- (clorometil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 3- ({ 3- [ (dietilamino) metil] fenil } carbonil) -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [3- (pirrolidin-1-ilmetil) fenil] carbonil } -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( [3- (piperidin-1-ilmetil) fenil] carbonil }-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 3- [ (4-metilpiperazin-l-il) metil] fenil} carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 3- ( { 3- [ ( 4-etilpiperazin-l-il) metil] fenil} carbonil) -1, 1-dimetil-l ,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [3- (morfolin-4-ilmetil ¡ fenil] carbonil } -1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 3- ( { 3- [ ( 4-acetilpiperazin-l-il) metil] fenil} carbonil ) -1 , 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ ( 3- { [4-(metilsulfonil)piperazin-l-il]metil}fenil) carbonil] -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 3- { [3- (azepan-1-ilmetil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 3- [ ( 4-metil-l, 4-diazepan-l-il) metil] fenil} carbonil) -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 3-{ [2-fluoro-5- (morfolin-4-ilmetil ) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 3-{ [ 4-fluoro-3- (morfolin-4-ilmetil ) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 3-{ [2-fluoro-5- (piperidin-1-ilmetil) metil] fenil } carbonil) -1, 1-dimetil-l ,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 3- { [4-fluoro-3- (piperidin-1-ilmetil ) fenil]carbonil}-1 , 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 3- ( { 3- [ (4-{ [ (1, 1-dimetiletil) oxi] carbonil } piperazin-1-il) metil] fenil } carbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (3- { [4-(fenilsulfonil)piperazin-l-il ] metil} fenil) carbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[ 4, 5-b] indo1-5-carboxilato, 1-metiletil 3- { [3- ( { - [ ( 4-fluorofenil) sulfonil] piperazin-1-il}metil)fenil]carbonil}-l, 1-dimetil-l ,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 3- [ (3- { [4- (etilsulfonil) piperazin- 1-il ] metil } fenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 3- ( [3- { [4- (ciclopropilcarbonil ) piperazin-1-il]metil}fenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (3- { [4- (2-metilpropanoil )piperazin-l-]metil}fenil) carbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indo1-5-carboxilato, 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (3- { [4- (fenilcarbonil ) piperazin-1-il]metil}fenil) carbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 3- { [3- (azocan-1-ilmetil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 3- ( (3- [ (4-acetil-l, 4-diazepan-l-il) metil] fenil} carbonil) -1, 1-dimetil-l ,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [ 3- (piperazin-1-ilmetil) fenil] carbonil } -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indo1-5-carboxilato, 1-metiletil 1, l-dimetil-3- {[ 3- ({ 4- [ ( fenilamino) carbonil] piperazin-l-il}metil) fenil] carbonil } -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato, y 1-metiletil 3- { [ 3- ( { 4- [ (etilamino) carbonil] piperazin-1-il }metil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato .

En la realización 10, la invención proporciona un compuesto de la fórmula lía en donde cada R6 y R7 es independientemente alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo; n es 0. Cada R11 es independientemente alquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, o heterociclilalquilo optativamente sustituido. Preferentemente, R11 es 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-ilo; 2-piperidin-l-iletilaminocarbonilo; 2,3-dihidroxipropilo o 2-fluoro-1- (fluorometil) etilo, hidroxietilo, fenilmetiloxietilo, 3, 4-difluorofenilcarboniloxi-1-metiletilo, 2-hidroxi-1-metiletilo; p es 1-3; Q1 es halógeno o alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, cloro, fluoro, bromo o 3, -difluoro; m es 0-3.

Los compuestos preferidos de la realización 10 se seleccionan del grupo formado por: (2,2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) metil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 3-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato, 2, 3-dihidroxipropil 3- [ (3, 4-difluorofenil ) carbonil] -1, 1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato, (2R) -2, 3-dihidroxipropil 3- [ (3, 4-difluorofenil ) carbonil] -1, 1-dimetil-1 ,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato, 2-fluoro-1- ( fluorometil) etil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato, 1-metilmetil 3- [ (3, 4-difluorofenil ) carbonil] -1, l-dimetil-8 ( { [ (2-piperidin-1-iletil) amino] carbonil} oxi) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato, (2S) -2, 3-dihidroxipropil 3- [ (3, 4-difluorofenil ) carbonil] -1, 1-dimetil-1, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato, 2-hidroxi-l-metiletil 3- [ (3, 4-difluorofenil ) carbonil] -1, 1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol- 5-carboxi lato, 2- { [ (3, 4 -difluorofenil) carbonil] oxi } -1-metiletil 3- [ ( 3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato, 2- [ (fenilmetil) oxi] etil 3- [ (3, -difluorofenil) carbonil] -1,1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato, y 2-hidroxietil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato .

En la realización 11, la invención proporciona un compuesto de la fórmula Ilb, en donde cada R6 y R7 es independientemente alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo; n es 0-3; R es alquilo optativamente sustituido o halo, preferentemente cloro, bromo o fluoro. Cada R11 es independientemente alquilo optativamente sustituido, preferentemente isopropilo; beta-alanina, 2 , 3-dihidroxipropilo; o 2-hidroxi-l- (hidroximetil) etilo; Q1 es halógeno o alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, cloro, fluoro, bromo o 3, 4-difluoro; m es 0-3.

Los compuestos preferidos de la realización 11 se seleccionan del grupo formado por: N- ({3-[ (3, 4 -difluorofenil) carbonil ]-l, 1-dimetil-l, 2 , 3,4,5,6-hexahidroazepino [4, 5-b] indol-5-i1 } carbonil) -beta-alanina; N-({3-[ (3, 4 -difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l , 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-il } carbonil ) -beta-alanina; 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -N- [ (2, 3-dihidroxipropil) oxi] -1, 1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxamida; 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -N- (2, 3-dihidroxipropil ) -1, 1-dimetil-1 ,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxamida ; 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -N- [2-hidroxi-l- (hidroximetil) etil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxamida; y 5- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-N- (1-metiletil) -1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxamida .

En la realización 12, la invención proporciona un compuesto de la fórmula III, en donde cada R6 y R7 es independientemente alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo; R9 es arilo optativamente sustituido, preferentemente 3, 4-difluorofenilo; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, arilo optativameente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido o heterociclilalquilo optativamente sustituido. Preferentemente, R es 2- (dimetilamino) etilaminocarbonilo; 1,1-di etiletiloxicarbonilo; 2-dietil aminoetilaminocarbonilo; dimetilaminopropilo; dimetilaminoetilo; metilamino carbonilo; dietilaminoetilo; metiloxietilo; dimetilaminopropilaminocarbonilo; fenilmetilo; hidroxi; 2-pirrolidínil-1-ilaminocarbonilo . Cada R11 es independientemente alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo; más preferentemente, isopropilo.

Los compuestos preferidos de la realización 12 se seleccionan del grupo formado por: 1-metiletil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -8- [ ( { [2- (dimetilamino) etil] amino } carbonil) oxi] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3, 4-difluorofenil ) carbonil] -8- ({[(1,1-dimetiletil) oxi] carbonil }oxi) -1, 1-dimetil-l ,2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 8- [ ( { [2- (dietilamino) etil] amino } carbonil) oxi] -3- [ (3, 4 -difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l , 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3, 4-difluorofenil ) carbonil] -8- { [2- (dimetilamino) etil] oxi } -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -8- { [3- (dimetilamino) propil] oxi}-l, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- { [ (metilamino) carbonil] oxi}-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 8-{ [2- (dietilamino) etil] oxi } -3- [ (3,4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 8-{ [3- (dietilamino) propil] oxi}-3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3, -difluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- { [2- (metiloxi)etil]oxi}-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 8- [ ( { [3- (dietilamino) propil] amino } carbonil ) oxi] -3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [( 3, -difluorofenil) carbonil ] -1, l-dimetil-8- [ (fenilmetil) oxi] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -9-hidroxi-l, 1-dimetil-1 ,2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; y 1-metiletil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- ( { [ (2-pirrolidin-1-iletil) amino] carbonil }oxi)-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato .

En la realización 12, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R6 o R7 es alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo; R1 es C(J)R1:L; en donde J es 0 y R11 es alquilo optativamente sustituido, preferentemente metilo; n es 0 y R3 es hidrógeno.

Los compuestos de la Tabla 2 están específicamente excluidos del alcance de esta invención.

Tabla 2 etil 3- [ (4-fluorofenil ) carbonil] -8-furan-3-il-l, 1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro azepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 8-furan-3-il-l, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (3, 4-difluorofenil ) carbonil] -8-furan-3-il-l , 1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidro azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ ( 4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- [metil ( fenilmetil ) amino] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol- 5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- [3- (metiloxi) fenil] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indo1-5-carboxilato; etil 3- [ (3, -difluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- [3- (metiloxi)fenil]-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -8- { [ (dimetilamino) carbonil] (metil) amino} -1, 1-dimetil-l ,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -9-{ [ (4-fluorofenil) carbonil] amino} -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 9- (acetila ino) -3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidro azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 9- [bis ( fenilmetil) amino] -3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1,1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 9- {[ (dimetilamino) carbonil] amino} -3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ ( 4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-9- {[ (metiloxi) acetil] amino} -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-9- [ (morfolin-4-ilcarbonil) amino] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3-[ ( 4 -fluorofenil) carbonil ]-l, l-dimetil-9- [ (2-tienilacetil) amino] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indo1-5-carboxilato; etil 9- (dimetilamino) -3- [ (4-fluorofenil ) carbonil] -1, 1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidro azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-9- [ (fenilmetil) amino] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 9-amino-3- [ ( 4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-9- [ (fenilmetil) (2-tienilacetil) amino] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-9- ( { [ ( 1-metiletii; amino] carbonil } amino) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 8- { [ (dimetilamino) carbonil] (metil) amino } -1, 1-dimetil-1, 2 , 3, 6-tetrahidro azepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ ( 4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-9- [ (metilsulfonil) amino] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indo1-5-carboxilato; etil 3-[ ( 4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-9- { [ (2,2,2-trifluoroetil) sulfonil] amino }-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-9- (metil{ [ (1-metiletil) amino] carbonil } amino) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-9- [metil (2-tienilacetil) amino] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indo1-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-9- { [ (fenilmetil ) sulfonil] amino } -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-9- [ (3-metilbutanoil ) amino] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indo1-5-carboxilato; etil 3- [ ( 4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-9- [ (fenilacetil) amino] -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-9-({[ (fenilmetil) amino] carbonil} amino) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-9- ({[ timetiletil) oxi] carbonil } amino) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ ( 4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-9-( { [ (fenilmetil ) oxi] carbonil } amino) -1,2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-9-({ [metil ( fenil) amino] carbonil } amino) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 9- [ (2, 2-dimetilpropanoil) amino] -3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3-[ ( 4 -fluorofenil) carbonil ]-l, l-dimetil-9- [ ( { [ (1S) -1-feniletil] amino } carbonil) amino] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 9- { [ (ciclopentilamino) carbonil] amino} -3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 9- [aceti1 (metil) amino] -3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1,1-dimetil-1 , 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ ( 4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8-{metil [ (metilamino) carbonil] amino} -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- [metil ( { [ (1S) -1-feniletil] amino} carbonil) amino] -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- (metil { [ (fenilmetil) amino] carbonotioil } amino) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -8- [ { [ (furan-2-ilmetil) amino] carbonotioil } (metil) amino] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 8- [bis (fenilmetil) amino] -3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; N-ciclobutil-3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1-metil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxamida; etil 8-{ [ (dimetilamino) carbonil] amino } -3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 8- { [ (dimetilamino) carbonil] (metil) amino } -3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; N-ciclobutil-3- [ (3, -difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro azepino [4, 5-b] indol-5-carboxamida; etil 8- [ (2-cloroetil) (metil) amino] -3- [ (4-fluorofenil ) carbonil [ 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- [metil ( fenilmetil) amino] -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8-[metil (pirrolidin-1-ilcarbonil) amino] -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- [metil (morfolin-4-ilcarbonil) amino] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indo1-5-carboxilato; etil 9- {[ (dimetilamino) carbonil] ( fenilmetil ) amino } -3- [( 4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 1,1,3, 6-tetrametil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- (metil { [ (2-piridin-2-iletil) amino] carbonil } amino) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3-[ ( 4 -fluorofenil) carbonil] -8-{ [ (4-fluorofenil) carbonil] (metil) amino } -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 8- { [ (ciclopropilamino) carbonil] (metil) amino} -3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- (metil { [ (piridin-2-ilmetil) amino] carbonil } amino) -1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (3, 4-difluorofeni) carbonil] -3, 6-dihidro-2H-espiro[azepino[4,5-b] indol-1, 1 ' -ciclopentano] -5-carboxilato; etil 1 , l-dimetil-3- { [4- (metiloxi) fenil] carbonil } -1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3-[(4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3-[(4-fluorofenil) carbonil] -1- (fenilmetil) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 8-bromo-3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 9-fluoro-3-[ (4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -9-fluoro-l, 1-dimetil- 1,2,3, ß-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -9-fluoro-l, 1- dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 9-fluoro-3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil- 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; _ Q etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5- b] indol-5-carboxilato; etil 3-[(4-clorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 2- [ (4-fluorofenil) carbonil] -4, 4-dimetil-2, 3,4,9- tetrahidro-lH-beta-carbolina-1-carboxilato; etil 2- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -4, 4-dimetil-2, 3,4,9- 0 tetrahidro-lH-beta-carbolina-1-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil- 1,2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1,1, 6-trimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- [ (fenilmetil) oxi] -1, 2, 3, 6-tetrahidro azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -8-hidroxi-l, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ ( 4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- [ (2-morfolin-4-iletil)oxi]-l,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ ( 4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- [ (2-piperidin-l-iletil) oixi] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 8-{ [2- (etiloxi) -2-oxoetil] oxi } -3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 8- [ (2-amino-2-oxoetil) oxi] -3- [ (4-fluorofenil) carbonil; 1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-({ [metil ( fenil) amino] carbonil } oxi) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 8- [ ( { [2- (dimetilamino) etil] amino } carbonil) oxi] -3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 9- { [ (dimetilamino) carbonil] oxi } -3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-9- [ (morfolin-4-ilcarbonil) oxi] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indo1-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-9- [ (pirrolidin-1-ilcarbonil) oxi] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indo1-5-carboxilato; etil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8-[ ( fenilmetil) oxi] -1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -9-hidroxi-l, 1-dimetil-l ,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -8- [ (3-hidroxipropil) oxi] -1, 1-dimetil-1 ,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 8- { [ (ciclopropilamino) carbonil] oxi}-3-[(3,4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- { [ (metilamino) carbonil] oxi } -1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- ( { [ (piridin-2-ilmetil ) amino] carbonil }oxi) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-9- ( { [ (2-tienilmetil) amino] carbonil } oxi) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-9- ( { [ (piridin-2-ilmetil ) amino] carbonil }oxi) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8-( [ (propilamino) carbonil] oxi}-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil- ( { [ ( fenilmetil) araino] carbonil }oxi)-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- ( [ ( fenilamino) carbonil] oxi}-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -8- [ ( { [ (4-fluorofenil) metil] amino} carbonil) oxi] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- [ ( { [ (IR) -1-feniletil] amino } carbonil) oxi] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- [ ( { [ (1S) -1-feniletil] amino }carbonil)oxi]-l,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- ( { [ (fenilmetil ) amino] carbonil }oxi)-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 'etil 3-[ (3, 4 -difluorofenil) carbonil] -8- ({ [ (1,1-dimetiletil) amino] carbonil }oxi) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 8- ( { [ ( 1, 1-dimetiletil) amino] carbonil } oxi) -3- [ ( 4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 'etil 3-[ ( 4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- [ ({ [ (1S) -1-feniletil] amino} carbonil) oxi] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 8- { [ (2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilamino) carbonil] oxi } -3-[ ( 4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 8- { [ (dimetilamino) carbonil] oxi } -3- [ (4-fluorofenil ) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 8-{ [ (dietilamino) carbonil] oixi } -3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- [ (morfolin-4-ilcarbonil) oxi] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- [ (piperidin-1-i1carbonil) oxi] -1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- [ (pirrolidin-1-ilcarbonil) oxi] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 8- { [ (etiloxi) carbonil] oxi } -3- [ (4-fluorofenil) carbonil] 1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- { [ (feniloxi)carbonil]oxi}-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ ( 4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- ( { [ (fenilmetil) oxi] carbonil }oxi) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8-( ( [metil (fenil) amino] carbonil }oxi)-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 8- [ ( { [2- (dimetilamino) etil] amino } carbonil) oxi] -3- [ ( 4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 8- [ ( { [2- (dimetilamino) etil]oxi}carbonil)oxi]-3-[ (4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ ( -fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- ( { [ (2-piridin-2-iletil) amino] carbonil }oxi) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 8- ( { [bis (1-metiletil) amino] carbonil }oxi) -3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 'etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- { [ (2-oxoimidazolidin-1-il) carbonil] oxi}-l,2,3,6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- { [ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil] oxi } -1 , 2 , 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- ({ [ (piridin-4-ilmetil) amino] carbonil } oxi) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 8- [ (azetidin-1-ilcarbonil) oxi] -3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indoli-5-carboxilate; etil 3- [ (4-fluorofenil ) carbonil] -1, l-dimetil-8- { [ ( 4-piridin-2-ilpiperazin-1-il) carbonil] oxi}-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 8- { [ (ciclopropilamino) carbonil] oxi } -3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 8- ( { [etil ( 1-metiletil) amino] carbonil } oxi) -3- [ ( -fluorofenil ) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- ( { [ (piridin-2-ilmetil) amino] carbonil } oxi) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- ( { [ (piridin-3-ilmetil) amino] carbonil} oxi) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- ( { [ (4-metilpiperazin-1-il) amino] carbonil } o i) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- ( { [ (2-feniletil) amino] carbonil} oxi) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- ( { [ (2-tienilmetil ) amino] carbonil} oxi) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -8- ( { [ (furan-2-ilmetil) amino] carbonil} oxi) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 8- { [ (ciclobutilamino) carbonil] oxi } -3- [ ( 4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 8-{ [ (ciclopentilamino) carbonil] oxi } -3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 8- { [ (ciclohexilamino) carbonil] oxi } -3- [ ( 4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- [ ( { [ (5-metilpirazin-2-il) metil] amino } carbonil) oxi] -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ ( 4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- { [ (metilamino) carbonil]oxi}-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4 ,5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- ( { [ (1-metiletil) amino] carbonil } oxi) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-5-carboxilato; 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -9-fluoro-l, 1-dimetil-N- (1-metiletil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxamida; 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-N- (1-metiletil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidro azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxamida; etil 3- (1, 3-benzodioxol-5-ilcarbonil) -1-metil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- (1, 3-benzodioxol-5-ilcarbonil) -1-etil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- (1, 3-benzodioxol-5-ilcarbonil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; etil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -3, 6-dihidro-2H-espiro [azepino [4, 5-b] indol-1, 1 ' -ciclobutano] -5-carboxilato; etil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -3, 6-dihidro-2H-espiro [azepino [4 , 5-b] indol-1, 1 ' -ciclopropano] -5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -3, 6-dihidro-2H-espiro [azepino [4 , 5-b] indol-1, 1 ' -ciclopropano] -5-carboxilato; o etil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -3, 6-dihidro-2H-espiro [azepino [4, 5-b] indol-1, 1 ' -ciclopentano] -5-carboxilato.

Preparación de los Compuestos de la invención Los materiales de partida de los ejemplos de síntesis provistos en la presente memoria están disponibles, ya sea en el mercado o mediante procedimientos que se encuentran en la bibliografía {por ej emplo, March Advanced Organi c Chemistry: Rea ctíons , Mechanisms , and Structure, (1992) 4ta Ed.; Wiley Interscience, New York). Todos los compuestos disponibles en el mercado se utilizaron sin purificación adicional, salvo que se indique lo contrario. Se utilizó CDCI3 (99,8% D, Cambridge Isotope Laboratories) en todos los experimentos según lo indicado. Se registraron espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de protón (XH) en un espectrómetro de RMN Bruker Avance 400 MHz. Se tabularon los picos significativos y generalmente incluyen: número de protones, y multiplicidad (s, singlete; d, doblete t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br s, singlete ancho) . Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (d) respecto a tetrametilsilano . Se obtuvieron espectros de masa de baja resolución (MS) como espectros de masa por ionización con electrodispersión (ESI), los cuales se registraron en un instrumento Perkin-Elmer SCIEX HPLC/MS en condiciones de fase inversa (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0,05%). Para la cromatografía instantánea se utilizó Gel de Sílice 60 de Merck (de 230-400 mallas) siguiendo el protocolo estándar (Still et al . (1978) J. Org. Chem . 43 : 2923 ) . Se entiende que en la siguiente descripción, se permiten combinaciones de los sustituyentes y/o variables de las fórmulas descriptas únicamente si tales intervenciones dan como resultado compuestos estables en condiciones normales.

Asimismo, los expertos en la técnica apreciarán que en el proceso que se describe a continuación, los grupos funcionales de los compuestos intermediarios pueden requerir protección mediante grupos protectores apropiados. Tales grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Los grupos protectores apropiados para hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsililo) , tetrahidropiranilo, bencilo, y similares. Los grupos protectores apropiados para amino, amidino y guanidino incluyen t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares. Los grupos protectores apropiados para mercapto incluyen -C(0)-R (donde R es alquilo, arilo o aralquilo), p-metoxibencilo, trifilo y similares. Los grupos protectores apropiados para el ácido carboxílico incluyen esteres de alquilo, arilo o aralquilo.

Los grupos protectores se pueden agregar o suprimir de acuerdo con técnicas convencionales, las cuales son muy conocidas por los expertos en la técnica y que se describen en la presente. El uso de grupos protectores se describe en forma detallada en Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Grupos protectores in Organi c Syn thesis (1991), 2da Ed., Wiley-Interscience.

En los siguientes Esquemas, salvo que se indique lo contrario, los distintos sustituyentes R1-26, y R32-34 son tal como se definieron con anterioridad en la Síntesis de la Invención, X es halo e Y es 0, N o S, y A es S, 0 u NH. Los grupos R8 en los esquemas siguientes corresponden además a los grupos R8 de la Síntesis de la Invención, a los cuales se hace referencia más específicamente como R8a, R8b, R8c y R8d. El experto en la técnica podrá determinar fácilmente cuáles son las opciones posibles para cada sustituyente, de acuerdo con las condiciones de reacción de cada Esquema. Asimismo, los sustituyentes se seleccionan de los componentes como se indicó en la memoria descriptiva hasta ahora y se pueden unir a los materiales de partida, intermediarios, y/o productos finales de acuerdo con los esquemas conocidos por los expertos en la técnica.

Además resulta evidente que varios de los productos pueden presentarse como uno o más isómeros, es decir, isómeros, enantiómeros y/o diastereómeros E/Z.

El Esquema 1 a continuación describe la síntesis de los compuestos de fórmula (I) . En general, las heteroar-3-il-2-etilaminas (1) se condensan con halocetonas (2) (o haloaldehídos ) y se someten a reordenamientos posteriores para proporcionar azepinas (3), las cuales pueden luego reaccionar con electrófilos para proporcionar los productos (4) de fórmula I. En particular, las heteroar-3-il-2-etilaminas (Rq-Ra descriptas con anterioridad) consisten de triptaminas opcionalmente sustituidas (A = NH) , benzofuran-3-il (A = O) y benzo [b] tiofen-3-il-2-etilaminas (A = S) . Por ejemplo, una halocetona 2 puede ser cloro- o bro opiruvato (R1 = C02R y R2 = H) y los electrófilos pueden ser cloruros de acilo o sulfonilo cloruros, cloroformatos, isocianatos o isotiocianatos (R3 = COR, S02R, C02R, CONRR' y CSNRR' , respectivamente) . ESQUEMA 1 Varias halocetonas 2 (por ejemplo, R1 y R2 = alquilo o arilo) están disponibles en el mercado y se pueden preparar fácilmente mediante procedimientos comunes que se encuentran en la bibliografía. Además, como se describe en el Esquema 2 a continuación, se pueden preparar varios 3 -halopiruvatos (6, R2 = H) mediante la esterificación de los alcoholes correspondientes (Rx0H) con cloruro 3 -halopirúvico (5) (Teague, et al , Bioorg. & Med . Chem. Let t . 1995, 5, 2341-2346) . ESQUEMA 2 X = CI o Rr 5 6 Según se describe en el Esquema 3 a continuación, los 3-halopiruvatos superiores 6b (por ejemplo, R2 = alquilo) se pueden sintetizar mediante bro inación oxidativa de a-hidroxiésteres (7) ( Heterociclos 1991, 32 , 693) . Si bien se puede incorporar el sustituyente no hidrógeno R2 a los productos finales de azepina de fórmula I (por ejemplo, 4), los Esquemas a continuación describirán ejemplos que se han simplificado mediante la omisión de R2. ESQUEMA 3 Algunas triptaminas sustituidas (11, A = NH) se encuentran en el mercado, si bien muchas de ellas se pueden preparar a partir de índoles (8, A = NH) como se describe en el Esquema 4 a continuación. Por ejemplo, los índoles 8 se pueden formilar para proporcionar aldehidos (9, A = NH) (Mor et a l . J. Med. Chem . 1998, 41 , 3831-3844). Estos 3-formilindoles 9 se pueden someter a una reacción de Henry (Rosini Comp. Org . Syn . 1991, 2, 321-340) con 1-nitroalcanos para proporcionar nitroalquenos (10, A = NH) , que se pueden reducir (es decir, hidrogenación catalítica o hidróxido de aluminio litio) y luego tratar con HCl para obtener clorhidratos de triptamina 11. En forma similar, se pueden sintetizar otras heteroar-3-il-2-etilaminas sustituidas 11 (A = 0 o S) a partir de su heterociclo 8 correspondiente, es decir, benzofuranos y benzotiofenos . Se puede preparar además una variedad de índoles mediante la síntesis de indol de Fischer (Smith & March, March ' s Advanced Organi c Chemis try, 5ta Ed., John Wiley and Sons:NY, 2001, ppl453-24). ESQUEMA 4 S 10 11 Según se describe en el Esquema 5 a continuación, también se pueden preparar otras triptaminas sustituidas (16) . La protección de 3-indolilacetonitrilos (14), por ejemplo, con Boc ( terc-butoxicarbonilo) seguida por la mono- o dialquilación, y posterior desprotección puede proporcionar 3-indolilacetonitrilos sustituidos (15). La reducción de 15, por ejemplo, con hidruro de aluminio y litio, seguida por el tratamiento con HCl proporciona clorhidratos de triptamina 16. De este modo, por ejemplo, las especies monoalquilo 15 (por ejemplo, R2 = H, R6) se pueden preparar mediante la adición de 1 equivalente de haluro de alquilo. Las especies Gem-dialquilo 15 (R = Rd = R7) se pueden preparar a partir de 2 equivalentes de haluro de alquilo y las especies hetero-dialquilo 15 (R2 = R6,R7) se pueden preparar mediante la adición secuencial de 1 equivalente cada dos haluros de alquilo. Los intermediarios 14 se pueden preparar fácilmente a partir de gra inas (13) , las cuales están disponibles en el mercado o bien, se pueden sintetizar a partir de índoles (12) (Brown and Carrison, J. Chem . Chem . Soc . 1955, 77, 3839-3842) . En general, las graminas (13) se pueden tratar con yoduro de metilo para formar una sal de amonio cuaternario, la cual se puede desplazar con cianuro para proporcionar 3-indolilacetonitrilos 14. Benzofuran-3-il y benzo [b] tiofen-3-il etilaminas 7 (A = O y S) se pueden preparar utilizando métodos similares, en los cuales los pasos de protección y desprotección no son necesarios. ESQUEMA 5 I 3) TFA 15 16 La preparación de análogos espirocíclícos (18) de triptamina también se puede lograr como se describe en el Esquema 6 a continuación. Por ejemplo, el intermediario 14 se puede proteger con bromuro de bencilo seguido por la alquilación con un dihaluro de alquilo, por ejemplo, 1, 4-dibromobutano, para proporcionar el correspondiente intermediario (17, n = 2). Posteriormente 17 se puede reducir, desproteger (por ejemplo, con metal de sodio en amoníaco líquido) y se puede tratar con HCl para proporcionar clorhidrato de triptamina espiro-sustituido 18.

ESQUEMA 6 17 18 Según se describe en el Esquema 7 a continuación, las triptaminas sustituidas (21, A = NH) también se pueden preparar mediante la condensación de Knoevenagel de 3-indolilacetonitrilo (19, A = NH) con un aldehido para proporcionar acrilonitrilos (20, A = NH) . La posterior reducción, por ejemplo, níquel Raney, y el tratamiento con HCl puede producir clorhidratos de triptamina 21. También se pueden preparar benzofuran-3-il y benzo [b] tiofen-3-il etilaminas 21 análogas (A = O y S) utilizando métodos similares.

ESQUEMA 7 19 20 21 Como se describe en el Esquema 8 a continuación, el anillo de azepina presente en los compuestos de fórmula I (por ejemplo, 23) se puede lograr mediante la reacción de Pictet-Spengler y su posterior reordenamiento . De este modo, por ejemplo, las tpptaminas 1 (A = NH) pueden reaccionar con una cetona tal como 3-halop?ruvatos 6 para proporcionar intermediarios ß-carbolina (22), los cuales luego se calientan en condiciones básicas, es decir, con TEA o en pipdina, para proporcionar azepinas (23) (Kuehne et al . (1985) J. Org. Chem . 50:919-924) . El tratamiento posterior de 23 con electróflíos, es decir, cloruros de acilo o sulfonilo, isocianatos y cloroformatos, en presencia de una base, por ejemplo, TEA, proporciona los productos finales 24. Tales intermediarios 23 y productos 24 luego se pueden derivatizar para proporcionar compuestos adicionales de fórmula I, como se describe en los Esquemas subsiguientes. Asimismo, azep?no[4,5-b] benzofuranos (24, A = 0) y azepino [4, 5-b] benzotiofenos (24, A = S) se pueden preparar de manera similar a partir de las heteroar-3-?l-2-et?lam?nas 1 respectivas (A = 0 y S) .

ESQUEMA 8 De modo similar , otras halocetonas 25 ( por ej emplo , R1 = alquil o arilo ) se pueden someter a una secuencia de reacción similar para proporcionar las correspondientes azepinas ( 26 ) , como se describe en el Esquema 9 a continuación . ESQUEMA 9 Como se describe en el Esquema 10 a continuación, los compuestos de hexahidroazepino (25) se pueden sintetizar mediante la reducción de azepinas 23. Por ejemplo, los tetrahidroazepino [4 , 5-b] índoles 23 se pueden reducir con NaBH3CN para proporcionar hexahidroazepino [4 , 5-b] índoles 25 (Kuehne et al . (1985) J. Org. Chem . 50:919-924) , los cuales se pueden tratar con un electrófilo, por ejemplo, cloruro de acilo, para proporcionar el correspondiente producto de azepina (26) . ESQUEMA 10 23 27 28 Como se describe en el Esquema 11 a continuación, los 5-ésteres 27 se pueden convertir en 5-amidas (30) mediante una secuencia de reacción de varios pasos. La azepina 27 se puede tratar con varias aminas para proporcionar las correspondientes amidas (29) , las cuales luego se pueden hacer reaccionar con un electrófilo, por ejemplo, un cloruro de acilo para proporcionar la correspondiente amida (29b) . Luego la oxidación de 29b con hipoclorito de tere-butilo (Kuehne et al . (1985) J. Org. Chem . 50:919-924) puede proporcionar el producto de azepina (30).

ESQUEMA 11 29b 30 En el Esquema 12 a continuación se describe un enfoque más general para la modificación del grupo 5-éster. La azepina 28 se puede saponificar para proporcionar el ácido respectivo (31) . Un nucleófilo RYH (es decir, alcoholes, fenoles, aminas, tioles) se puede acoplar con 31, por ejemplo, utilizando carbonildiimidazol (CDI) , y luego por la oxidación con hipoclorito de tere-butilo para proporcionar azepina (33).

Esquema 12 32 33 Los grupos heterociclilo se pueden introducir en la posición 5 del ácido 31. Por ejemplo, como se describe en el Esquema 13 a continuación, las oxazolinas se preparan mediante la formación de amidas (34) a partir de los respectivos aminoalcoholes y ácido 31. Las amidas resultantes 34 luego se pueden ciclar, por ejemplo, mediante el tratamiento con cloruro de tionilo y luego por una base fuerte, para proporcionar el correspondiente heterociclo (36) . La halogenación y posterior deshidrohalogenación del intermediario (35) (no aislado) puede ocurrir en condiciones de reacción. Se pueden prever reacciones similares para otros heterociclos, es decir, imidazolinas y tiazolinas. Asimismo la posterior oxidación podría proporcionar el producto heteroaromático correspondiente, por ejemplo, oxazol.

ESQUEMA 13 El grupo 5-éster de 23 se puede hidrolizar para proporcionar el ácido 5-carboxíl?co (38) . Sin embargo, la hidrólisis directa proporciona 38 en bajo rendimiento. Por consiguiente, como se describe en el Esquema 14 a continuación, la azepina 23 se transformó en el compuesto 3-Boc-proteg?do (37) , el cual se puede hidrolizar en condiciones básicas normales con la eliminación de Boc para proporcionar el ácido 38.

ESQUEMA 14 23 37 38 Como se describe en el Esquema 15 a continuación, la azepina 23 se puede tratar con el reactivo de Lawesson (Curphey, et a l , J. Org. Chem . 2002, 61, 6461-6473) para proporcionar el tioéster O-alquilo (39) , el cual, por ejemplo, se puede acilar para proporcionar el producto de azepina (40) . ESQUEMA 15 39 40 El Esquema 16 a continuación describe la incorporación de los grupos 3-alquil/arilo . Por ejemplo, la azepina 23 se puede tratar con una base, por ejemplo, NaH, y luego con un haluro de alquilo (R3X) para proporcionar una azepina 3-alquilo (41). Se puede introducir un grupo arilo o heteroarilo (R3) mediante el acoplamiento de 27 con ácidos borónicos (Lam, et al , Tetrahedron Let t . 2001, 42, 3415-3418), y luego por la oxidación del intermediario (42) para proporcionar el correspondiente producto de azepina (43) . ESQUEMA 16 27 42 43 La derivatización de las azepinas 2-sustituidas (44) se describe en el Esquema 17 a continuación. El diéster (44) se puede hidrolizar parcialmente para proporcionar el ácido (45), el cual se puede transformar en amidas (46), por ejemplo, utilizando CDI . Los intermediarios 46 se pueden sustituir posteriormente mediante la adición de un electrófilo, por ejemplo, cloruro de acilo, para proporcionar las correspondientes diamidas (47) .

ESQUEMA 17 45 46 47 Como se describe en el Esquema 18 a continuación, el alcohol (48) se puede derivatizar mediante la adición de un electrófilo (es decir, cloruro de acilo, cloroformato o isocianato) . Por ejemplo, 48 se puede esterificar en presencia de una base para proporcionar el diéster (49) , si bien lo anterior puede dar como resultado una mezcla que contenga diéster-amida (50) . ESQUEMA 18 48 49 50 Como se describe en el Esquema 19 a continuación, las 1-oxoazepinas (52) se pueden utilizar como intermediarios clave para la introducción de otros grupos funcionales. Por ejemplo, la azepina (51) se puede oxidar, por ejemplo, con DDQ, para proporcionar 1-oxoazepina 52, la cual se puede reducir para proporcionar el correspondiente alcohol (53) . El tratamiento de 53 con anhídrido trifluorometansulfónico seguido por la adición de los nucleófilos RYH (alcoholes, tioles, aminas, hidroxilaminas e hidrazinas) puede proporcionar los correspondientes productos de azepina (54) . ESQUEMA 19 53 54 Como se describe en el Esquema 20 a continuación, la 1-oxoazepina 52 se puede convertir, por ejemplo, con dimetilfenilsilano en TFA, en la correspondiente azepina (55) . ESQUEMA 20 55 De modo similar, como se describe en el Esquema 21 a continuación, la 1-oxoazepina 52 se puede tratar con etilenglicol mediante catálisis-ácido para formar acetal cíclico (56) . Además, 52 se puede tratar con aminas, hidroxilaminas e hidrazinas para proporcionar iminas (57, YR = NR15) , oximas (57, YR = ÑOR14) e hidrazonas (57, YR = NNR15R16) , respectivamente. Asimismo, 52 se puede someter a una reacción de ittig u Horner-Wadsworth-Emmons (Maercker (1965) Org. Rea ct . 24:270-490; adsworth, Jr . (1977) Org. Rea ct . 25:73-253) para proporcionar alquilidenos exocíclicos (57, por ejemplo, YR = CRR' ) .

ESQUEMA 21 57 Como se describe en el Esquema 22 a continuación, se pueden introducir sustituyentes en el anillo indol, es decir, mediante las reacciones de aminación de arilo y acoplamiento cruzado de Suzuki a partir de los correspondientes bromuros de arilo (59) . Los índoles bromo-sustituidos 59 se pueden preparar mediante la brominación directa de índoles (58) con NBS o a partir de la triptamina disponible en el mercado. Tales intermediarios 59 se pueden utilizar en las reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki (Miyaura, et al , Chem . Rev. 1995,955, 2457-2483) con ácidos borónicos para proporcionar, por ejemplo, productos arilo-sustituidos (60, R8 = arilo) y en las reacciones de aminación de arilo (Wolfe, et a t, J. Org. Chem . 2000, 65, 1144-1157) para proporcionar los productos amino-sustituidos (60, R = NR 28nR29, ESQUEMA 22 c Aminsc-.cn de Arzlc 60 Como se describe en el Esquema 23 a continuación, se pueden lograr otras transformaciones de los grupos funcionales, por ejemplo, en el anillo indol de azepina (61) . Los grupos protectores, tales como los grupos alquilo y arilo, en oxígeno, azufre o nitrógeno que contienen sustituyentes de azepina 61 se pueden eliminar en condiciones apropiadas para proporcionar azepina (62). El tratamiento de 62 con los electrófilos, tales como los cloruros de carbamoilo, pueden producir las correspondiente azepinas (63), para las cuales el sustituyente R8 es C(0)NR32R33 en este ejemplo representativo.

ESQUEMA 23 ?lectrc f ilc (BU ? =MR <m O (E2 "T!) = Grupo Protector Como se describe en el Esquema 23 a continuación, se pueden lograr otras transformaciones de los grupos funcionales, por ejemplo, en el anillo indol de azepina (61) . Los grupos protectores, tales como los grupos alquilo y arilo, en oxígeno, azufre o nitrógeno que contienen sustituyentes de azepina 61 se pueden eliminar en condiciones apropiadas para proporcionar la azepina (62). El tratamiento de 62 con los electrófilos, tales como los cloruros de carbamoilo, pueden producir las correspondientes azepinas (63), para las cuales el sustituyente R8 es C(0)NR32R33 en este ejemplo representativo. Como se describe en el Esquema 24 a continuación, el ácido 3-cianometil-indol-1-carboxílico (64) se trató con anhídrido BOC en presencia de DMAP/TEA para proporcionar el éster terc-butílico del ácido 3-cianometil-indol-l-carboxílico (65) . Este producto luego se disolvió en dimetil acetamida y luego en NaOH y yodometano para obtener el éster terc-butílico del ácido 3- (ciano-dimetilmetil) -indol-1-carboxílico (66). Se agregó una solución acuosa de hidróxido de amonio en presencia de níquel Raney. El catalizador se separó por filtración y se enjuagó con metanol para obtener el éster terc-butílico del ácido 3-(2-amino- 1, 1-dimetil-etil) -indol-1-carboxílico (67). El producto se trató con HCl/dioxano con diclorometano para proporcionar 2(l-H-indol- 3-il) -2-metil-propan-l-amina (68). Se agregaron isopropil-3-bromo-2-oxopropional (69a) e isopropil-3-cloro-2-oxopropional (69b) a (68) para producir 1, 1-dimetil-l , 2 , 3, 6-tetrahidroazepin [4, 5-b] indol-5-carboxilato de isopropilo.

Esquema 24 ( ca . mezcla 2 : 3 ) 71 Como se describe en el Esquema 25, se trató 2 ( lH-indol-3-il) acetonitrilo (72) con anhídrido Boc en presencia de TEA, DMAP y DCM para proporcionar 3- (cianometil) -1-H-indol-l-carboxilato de butil terciario (73) . El carboxilato luego se hizo reaccionar con hidróxido de sodio, yoduro de metilo, agua y DMA para obtener 3- (2-cianopropan-2-il) -lH-indol-1-carboxilato de butil terciario (74) el cual luego se hizo reaccionar con níquel Raney, hidróxido de amonio, metanol y tetrahidrofurano para obtener 3- (l-amino-2-metilpropan-2-il) -lH-indol-1-carboxilato de butil terciario (75). El producto se trató con ácido clorhídrico 4M y dioxano para proporcionar 3- (2-cianopropan-2-il) -lH-indol-1-carboxilato de butilo terciario (76). Se agregó (2,2 dimetil-1, 3-dioxolan-4-il) metil-3-bromo-2-oxopropanoato para proporcionar (2 , 2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) metil 1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato (77) . Se agregaron ácido clorhídrico 1N y tetrahidrofurano para proporcionar 2,3 dihidroxipropil 1,1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato (78). Se agregó cloruro de 3, -difluorobenzoilo al producto resultante para proporcionar 2, 3-dihidroxipropil-3- (3, 4-difluorobenzoil-1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato (79) .

Esquema 25 Como se describe en el Esquema 26, la preparación de 2,3-dihidroxipropil-3- (3, 4-difluorobenzoil-1, 1-dimetil 1,2,3,6 tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato es la siguiente: se hicieron reaccionar 2 , 2-dimetil-l, 3 dioxolan-4-il metanol y el ácido bromopropiónico en presencia de clorodimetoximetano para producir (2,2 dimetil 1, 3-dioxolan-4-il ) metil 3 bromo-2-oxopropionato . Se trató clorhidrato de 2- ( lH-indol-3-?l) -2-met?l-propan-1-amina con (2,2-dimetil 1, 3-dioxolan-4-il) metil 3 bromo-2-oxopropanoato para formar (2-metil-l, 3-dioxolan-4-il) metil-1, 1-dimetil-l, 2 , 3, 6 tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato. Éste luego se trató con cloruro de difluorobenzoilo para producir (2,2-dimetil 1, 3-dioxolan-4-il) metil 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6 tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato . Este producto se trató con ácido clorhídrico 1N y tetrahidrofurano para producir 2 , 3-dihidroxipropil 3- (3, 4--difluorobenzoil) -1, 1-dimetil- 1,2,3,6 tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato .

Esquema 26 Como se describe en el Esquema 27, se preparó 2-hidroxi-l-metiletil 3- [(3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato de la siguiente forma: se trató el ácido 3 bromo-2-oxopropanoico con propan-2-ol de butoxi terciario y clorodimetoximetano para producir propan-2-il-3-bromo-2-oxopropanoato de butoxi terciario. Este producto se hizo reaccionar con clorhidrato de 2- ( lH-indol-3-il) -2-metil-propan-1-amina para proporcionar 1-hidroxi propan-2-il 1,1-dimetil-1 ,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] Indol-5-carboxilato . Este producto was then treated with difluorobenzoil cloruro en presencia de DIEA and DCM para producir l-hidroxipropan-2-il 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato .

Esquema 27 Como se describe en el Esquema 28, la preparación de 2-[ (fenilmetil) oxi] etil 3- [ (3, 4-d?fluorofenil) carbonilo] -1, 1-d?met?l-1, 2,3,6-tetrah?droazepmo[4,5-b] ?ndol-5-carbox?lato se preparó de la siguiente forma: Se hizo reaccionar el ácido 3-bromo-2-oxoprop?on?co con 2 benc loxi etanol en presencia de clorodimetoximetano para producir 2- (benciloxi) etil 3-bromo-2-oxopropanoato . El producto se hizo reaccionar con clorhidrato de 2- ( lH-?ndol-3-?l) -2-met?l-propan-1-amina para proporcionar 2- (benciloxi ) 1, l--dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato . El producto se trató con cloruro de difluorobenzoilo para producir 2- (benciloxi) etil 3- ( 3, 4-difluorobenzoil ) -1, 1- dimetil-1 , 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato . Esquema 28 Como se describe en el Esquema 29, 2-Fluoro-l- ( Fluorometil) etil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonilo] -1, 1-dimetil-l ,2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato se preparó de la siguiente forma: el ácido 3-bromo-2-oxopropiónico se hizo reaccionar con 1, 3-difluoropropan-2-ol para producir 1,3-difluoropropan-2-il-3-cloro-2-oxopropanoato . El producto se hizo reaccionar con clorhidrato de 2- ( lH-indol-3-il ) -2-metil-propan-l-amina para proporcionar 1, 3-difluoropropan-2-il 1,1-dimetil-1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato . El producto luego se trató con cloruro de difluorobenzoilo en presencia de DIEA y DCE para proporcionar 1, 3-difluoropropan-2-il 3- (3, 4-difluorobenzoil ) -1, ldimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato . Esquema 29 81 soa- 91 80 °C Como se describe en el Esquema 30, se preparó l-{3-[(3,4-difluorofenil) carbonilo] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-il } etanona de la siguiente forma: se reflujo biacetilo con dicloruro de azufre y benceno para producir 1 clorobutano 2,3-diona. Este producto se trató con clorhidrato de 2- ( lH-indol-3il) -2-metil-propan-l-amina para proporcionar 1- ( 1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-5-carboxilato . El producto luego se trató con cloruro de difluorobenzoilo para obtener 1- ( 3- ( 3, 4-difluorobenzoil) -1 , 1--dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato . Esquema 30 DMAP 80 °C Los siguientes ejemplos se proveen con fines ilustrativos solamente y no pretenden limitar el alcance de la invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 PREPARACIÓN DE 1-METILETIL 1 , 1-DIMETIL-l , 2 , 3 , 6- TETRAHIDROAZEPINO[4,5-b] INDOL-5-CARBOXILATO El compuesto del título se preparó como se describe en el Esquema 24: ?H RMN (400 MHz, CDC13): d 10,98 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 6,99 (td, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H) , 5,29 (br s, 1H) , 5,16 (sept., J = 6,4 Hz, 1H) , 3,27 (br s, 2H) , 1,56 (s, 6H) , 1,33 (s, 3H), 1,32 (s, 3H) ; MS (El) para C?8H23N2?2, 299,2 (MH+) .

PREPARACIÓN 1 Éster terc-butílico del ácido 3-cianometil-indol-l-carboxí lico A una solución agitada y enfriada (en baño de agua helada) de 3-indolilacetonitrilo (64) (53,4 g, 0,342 mol) en diclorometano (800 mL) , se agregó trietilamina (84 mL, 0,603 mol) y dimetilaminopiridina (2,64 g, 0,0216 mol). Se derritió anhídrido BOC (88,4 g, 0,405 mol) calentándolo un poco en un baño de agua caliente, y luego se agregó lentamente a la mezcla de reacción en forma de líquido. Luego que se completó la adición, se extrajo el baño helado y se continuó a temperatura ambiente durante 2 -3 horas, o hasta que ya no hubo más indol de partida mediante TLC (se eluyó con 25% EtOAc en hexanos) . La reacción se lavó con HCl 1N (2 x 400 mL) y salmuera, luego se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-cianometil-indol-l-carboxílico (65) en forma de un sólido de color amarillo pálido (87,2 g, 100%). XH-RMN (400MHz, CDC13) : 8,18-8,16 (d, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,53-7,51 (dd, 1H) , 7,40-7,36 (m, 1H) , 7,32-7,26 (m, 1H) , 3,78 (s, 2H) , 1,68 (s, 9H).

PREPARACIÓN 2 Éster terc-butílico del ácido 3- (ciano-dimetil-metil) -indol-1-carboxílico El éster terc-butílico del ácido 3-cianometil-indol-l-carboxílico (65; (40,0 g, 1,0 eq. ) disuelto en N, N-dimetilacetamida (400 mL) se enfrió en un baño de agua helada a 0°C, luego NaOH (18,728 g, 3,0 eq.) disuelto en H20 (18,728 mL) se agregó por goteo a la mezcla de la solución. Luego de agitar durante 10 minutos, se agregó lentamente Mel (66,46 g, 3,0 eq.) mientras que la mezcla de reacción continuaba enfriándose a 0°C. Luego de la adición, la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche (16 horas) . Se observó el precipitado y la reacción se consideró completa mediante LC/MS y TLC (Rf = 0,37; 10:90 EtOAc/Hex) . Se agregó agua (250 mL) a la mezcla de reacción y se recolectó el precipitado mediante filtración, y luego se enjuagó con H20 varias veces para eliminar los residuos de NaOH y DMA. Se formó más precipitado en el filtrado y nuevamente se recolectó mediante filtración según se mencionó con anterioridad. El precipitado luego se enjuagó con una pequeña cantidad de hexanos, se secó durante la noche al vacío para proporcionar el éster terc-butílico del ácido 3- (ciano-dimetil-metil ) -indol-1-carboxílico (66) en forma de un sólido de color blancuzco (31,8 g 71,7%). XH-RMN (400MHz, CDC13): 8,18-8,16 (br d, 1H) , 7,83-7,81 (dd, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,39-7,28 (m, 2H) , 1,85 (s, 6H) , 1,68 (s, 9H) .

PREPARACIÓN 3 Éster terc-butílico del ácido 3- (2-amino-l , 1-dimetil-etil) -indol-1-carboxílico En un frasco agitador Parr de 1L, se disolvió el éster terc-butílico del ácido 3- (ciano-dimetil-metil ) -indol-1-carboxílico ( 66) (19,1 g, 0,067 mol) en una solución 2:1 de MeOH/THF (375 mL) . Se agregó una solución acuosa de hidróxido de amonio (28-30%) (9,8 mL, 0,067 mol), seguida por aproximadamente 19 mL de níquel Raney (suspensión en agua) . La reacción se llevó a cabo en un aparato Parr con H2 a 45 psi (3,15 bar) . a temperatura ambiente. La reacción se completó luego de 3 horas. El catalizador se separó por filtración y se enjuagó con MeOH, y el filtrado resultante se concentró al vacío. Se capturó el aceite bruto residual en diclorometano (400 mL) , y se lavó con agua (2 x 250 mL) y salmuera, luego se secó con Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el éster terc-butílico del ácido 3- (2-amino-l, 1-dimetil-etil) -indol-1-carboxílico ( 67) en forma de un aceite de color amarillo. 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 8,18 (br s, 1H) , 7,72-7,70 (d, 1H) , 7,36 (br s, 1H) , 7,32-7,28 (m, 1H) , 7,23-7,19 (m, 1H) , 3,00 (s, 2H) , 1,67 (s, 9H) , 1,40 (s, 6H) , 1, 03 (br s, 2H) .

PREPARACIÓN 4 Clorhidrato de 2- ( lH-indol-3-il) -2-metil-propilamina El aceite amarillo resultante del éster terc-butílico del ácido 3- (2-amino-l, 1-dimetil-etil) -indol-1-carboxílico (67) del paso previo se sometió inmediatamente a HCl/dioxano 4M (200 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche (16 horas). Transcurrido dicho período, se observó un precipitado blanco. Se agregó una pequeña cantidad de diclorometano para ablandar el sólido. El sólido luego se filtró, se enjuagó con diclorometano y se secó al vacío durante la noche para proporcionar clorhidrato de 2- (lH-indol-3-il) -2-metil-propilamina (68) en forma de un sólido de color blanco (16,0 g, >99%) . Pureza HPLC: 98,4% (D = 254 nM) . XH-RMN XH-RMN (400MHz, d6-DMS0) : 11,08 (s, 1H) , 7,80 (br s, 3H) , 7,73-7,71 (d, 1H) , 7,40-7,38 (d, 1H) , 7,15-7,14 (d, 1H) , 7,11-7,07 (m, 1H) , 7,01-6,97 (m, 1H) , 3,13-3,12 (d, 2H) , 1,44 (s, 6H) . Análisis elemental: calculado para Cl2?H?6N2. HCl .0.65H20: 60.96% C, 7,80% H, 11,85% N, 14,99% Cl; hallado: 61,13% C, 7,06% H, 11,37%N, 14,51% Cl .

PREPARACIÓN 5 Éster isopropilico del ácido 3-bromo-2-oxo-propiónico y Éster isopropílico del ácido 3-cloro-2-oxo-propiónico Se disolvió el ácido 3-bromo-2-oxo-propiónico ( 1 , 8g, 88,6 mmol, 1 eq) en alcohol isopropílico (50ml) y luego la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se agregó por goteo cloruro de tionilo (31, 6g, 265 mmol, 19,4ml, 3 eq) mientras se la temperatura de reacción se mantuvo por debajo de 5o C. La adición se completó dentro de un período de 30 minutos. Al finalizar la adición de cloruro de tionilo, la reacción se extrajo del baño de hielo y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró en evaporación rotativa para eliminar el excedente de alcohol isopropílico y cloruro de tionilo. La mezcla del producto bruto luego se sometió a destilación al vacío. Luego de separar mediante destilación una primera fracción (30°C a 4,3 torr) , se recolectaron los productos 69a y 69b (12,89g, 88%) como una mezcla 3:2 a una temperatura entre 68-75°C (4,3 torr). XH RMN (400 MHz, CDC13) : 5,21 (m, 1H) , 4,59 (s, 2H, compuesto 69b), 4,32 (s, 2H, compuesto 69a), 1,37 (d, 6H) ppm.

PREPARACIÓN 6 Éster isopropílico del ácido 1, 1-dimetil-l, 2 , 3, 6-tetrahidro-azepino[4,5-b] indol-5-carboxílico En un matraz de fondo redondo se agregaron clorhidrato de 2-(lH-indol-3-il) -2-metil-propilamina (68) (3,0 g, 13,4 mmol, 1 eq) , alcohol isopropílico (30 ml), una mezcla 2:3 del éster isopropílico del ácido 3-bromo-2-oxo-propiónico (69a) y el ester isopropílico del ácido 3-cloro-2-oxo-propiónico (69b) (3,2 g, 1,5 eq, en base al PM (peso molecular) de 69b) y carbón (10% en peso, 0,3g) . La mezcla se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a reflujo durante 2 horas. La reacción se monitoreó mediante LCMS luego de la formación de los intermedios 1- (bromometil) -4 , 4-dimetil-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-pyrido [3, -b] indol-1-carboxilato de isopropilo (70a) y 1- (clorometil) -4 , 4-dimetil-2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-pyrido [3, 4-b] indol-1-carboxilato de isopropilo (70b) y agotamiento del material de partida (68) . La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se agregó piridina (2,65 g, 2,68 ml, 33,4 mmol, 2,5 eq) junto con DMAP (260mg, 9% en peso) (Nota: DMAP puede ser innecesario, si bien en algunos casos demostró acortar los tiempos de reacción) . Luego la reacción se refluyó durante la noche y al finalizar, la reacción se enfrió y filtró a través de celita. La celita se lavó en 300ml de DCM y el filtrado se evaporó hasta que se secó. TLC reveló un Rf = 0,85 en DCM sin impurezas cercanas y en esta instancia se puede utilizar un cartucho de sílice o bien, una columna. En caso de utilizar un cartucho de sílice, debe considerarse una mezcla 50:50 de DCM /hexano. El sólido de color marrón oscuro se sometió a cromatografía en columna utilizando un sistema Biotage y DCM como eluyente, proporcionando el producto en forma de una primera fracción recolectada de la columna. Luego de la extracción de los solventes al vacío, se agregó hexano para quitar una pequeña impureza, proporcionando el producto ( 71) en forma de un sólido de color amarillo (2,98g, 75% de rendimiento) . XH RMN (400 MHz, CDC13): 10,99 (bs, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,78 (m, 1H), 7,32 (d, 1H) , 7,03 (m, 1H) , 6,99 (m, 1H) , 5,28 (bs, 1H) , 5,15 (m, 1H) , 3,22 (bs, 2H) , 1,53 (s, 6H) , 1,32 (d, 6H) ; MS (El) para C?8H22N202: 335,1 (MH+) ; Análisis calculado para C?8H22N202 •0.1H2O: C, 72,02; H, 7,45; N, 9,33. Hallado: C, 71,78; H, 7,64; N, 9,23.

EJEMPLO 1A Preparación de 1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-B] indol-5- carboxilato de etilo Una mezcla de clorhidrato de triptamina (1,96 g, 10 mmol), 3-bromopiruvato de etilo (1,67 mL, 1,2 equivalente y carbón decolorante (0,5 g) en etanol absoluto se calentó a reflujo bajo nitrógeno toda la noche. Se agregó TEA y la mezcla de la reacción se calentó a reflujo durante otras 7,5 horas. Después de enfriar, el carbón se removió mediante filtración y se lavó con etanol. El filtrado se concentró bajo vacío y se diluyó con agua (20 mL) . Luego se extrajo mediante EtOAc (3x30 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con sobre MgSO^ . La evaporación del solvente y la recristalización desde DCM-Hexano dio el compuesto del título (1,17 g) . XH-NMR (CDC13) : d 10,49 (1 H, br s), 7,79 (1H, d) , 7,43 (1H, d) , 7,43 (1 H, d) , 7,06 (2H, m) , 5,27 (1H, br s), 4,29 (2H, q) 3,58 (2H, m) , 3,17 (2H, m) , 1,36 (3H, t); MS (ES): 257 (MH+) .

EJEMPLO 2 Preparación de 1, 2 , 3, 6-Tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxilato de iso-Propilo A. Se colocó en un matraz ácido 3-bromopirúvico°hidrato (3,34 g, 20 mmol) y se agregó éter de 1, 1-diclorometil metilo (3,7 mL, 20 mmol) a 20°C. La mezcla se calentó a 50°C con agitación y se obtuvo una solución transparente en 10 minutos. Se continuó calentando durante 2 horas. El solvente se extrajo bajo alto vacío para proporcionar cloruro de 3-bromopirúvico (6 g, 90% puro mediante XH RMN) y el compuesto se utilizó sin purificación posterior . B. A iso-propanol se agregó gota a gota cloruro de 3-bromopirúvico (5 g) a -5°C y la solución se agitó durante la noche a 20°C. La evaporación del solvente proporcionó 3-bromopiruvato de iso-propilo (3,5 g) , que se utilizó en el paso siguiente sin purificación posterior. C. Una mezcla de clorhidrato de triptamina (1,96 g, 10 mmol), 3-bromopiruvato de iso-propilo en iso-propanol (1,67 mL, 1,2 equiv) y carbón decolorante (0,5 g) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. Se agregó TEA y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante otras 7,5 horas. Luego del enfriamiento, se extrajo el carbón mediante filtración y se lavó con etanol. El filtrado se concentró al vacío y se diluyó con agua (20 mL) . Éste luego se extrajo mediante EtOAc (3x30 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. La evaporación del solvente y la recristalización a partir de DCM-Hexano proporcionó el compuesto del título; XH-RMN (DMSO): d 10,61 (1H, br s), 7,81 (1H, s), 7,67 (1H, m) , 7,28 (2H, m) , 6,83 (1H, m) , 4,96 (1H, br s), 3,39 (2H, m) , 3,27 (1H, m) , 2,93 (2H, m) , 1,20 (6H, d) ; MS (ES): 271 (MH+) .

EJEMPLO 3 Preparación de 3-Benzoil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato de iso-Propilo A. A una solución de 1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato de iso-propilo ( 52 mg, 0,2 mmol) en DCM se agregó cloruro de benzoilo (36 µL, 0,2 mmol) y TEA (56 µL, 0,4 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a 20°C. Se agregó resina de trisamina (50 mg) y la suspensión se agitó durante 2 horas a 20°C. La resina se extrajo mediante filtración a través de un cartucho Florisil®. La evaporación del solvente proporcionó un producto bruto, que se purificó mediante trituración con metanol para proporcionar el compuesto del título; XH-RMN (CDC13) : d 10,48 (1H, br s), 7,98 (1H, s), 7,47 (2H, m) , 7,41 (2H, m) , 7,40 (2H, m) , 7,30 (1H, m) , 7,15 (1H, m) , 6,99 (1H, ) , 5,04 (1H, m) , 4,15 (2H, t), 3,2 (2H, d) , 1,10 (6H, d) ; MS (ES): 375 (MH+) . De manera similar, pero reemplazando cloruro de benzoilo por cloruro de acilo, cloroformato, isocianato o cloruro de sulfonilo apropiadamente sustituido, se prepararon los siguientes compuestos : 3- (4-fluorobenzoil) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato de íso-propilo; XH-RMN (CDC13) : d 10,43 (1H, br s), 7,86 (1H, s), 7,50 (2H, m) , 7,41 (1H, d) ) , 7,26 (1H, d) , 6,98-7,15 (4H, m) , 5,02 (1H, m) , 4,10 (2H, t), 3,2 (2H, d) , 1,09 (6H, m) ; MS (ES) : 393 (MH+) ; Iso-propil 3- (4-anisoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; XH-NMR (CDC13) : d 10,45 (1H, br s), 8,27 (1H, s), 7.47 (1H, d) , 7,22 (1H, d) , 7,03 (1H, m) , 6,90 (4H, m) , 6,77 (2H, m) , 5,07 (1H, m) , 3,99 (2H, m) , 3,11 (2H, d) , 1,21 (6H, d) ; MS (ES) : 421 (MH+) ; Iso-propil 3-piperoniloil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxilato; XH-NMR (CDC13) : d 10,52 (1H, br s), 8,04 (1H, s), 7.48 (1H, d) , 7,33 (1H, d) , 7,15 (1H, m) , 7,08 (3H, m) , 6,82 (1H, 8,5), 6,02 (2H, s), 5,17 (1H, m) , 4,17 (2H, d) , 3,11 (2H, d) , 1,20 (6H, d) ; MS (ES): 419 (MH+) ; Iso-propil 3-fenoxilcarbonil-1 , 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; XH-NMR (CDC13) : d 10,47 (1H, br s), 8,29 (1H, s), 7,38 (1H, d) , 7,23-7,31 (3H, m) , 7,16 (1H, d) , 7,06 (3H, m) , 6,97 (1H, m) , 5,10 (1H, m) , 4,02 (2H, m) , 3,13 (2H, d) , 1,24 (6H, d) ; MS (ES): 391 (MH+) ; Iso-propil 3- (2, 4-diclorofenilcarbamoil ) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; XH-NMR (CDC13) : d 10,41 (1H, br s), 8,06 (1H, d) , 7,92 (1H, s), 7,31 (1H, d) , 7,07-7,21 (4H, m) , 6,90 (1H, m) , 6,97 (1H, m) , 5,07 (1H, m) , 3,89 (2H, t), 3,04 (2H, t), 1,18 (6H, d) ; MS (ES): 458 (MH+) ; Iso-propil 3- ( 4-terc-butilbencenosulfonil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; XH-NMR (CDC13) : d 10,52 (1H, br s), 8,43 (1H, d) , 7,79 (2H, d) , 7,56 (2H, d) , 7,40 (1H, d) , 7,33 (1H, d) , 7,15 (1H, m) , 7,05 (1H, m) , 5,23 (1H, m) , 3,84 (2 H, t), 3,00 (2H, t), 1,41 (6H, d) , 1,33 (9H, s); MS (ES): 467 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3- (4-clorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 409 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3-fenilcarbamoil-1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 390 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3- (4-clorofenilcarbamoil) -1 , 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 424 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3-p-tolilcarbamoil-l, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 404 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3-fenilacetil-1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 389 (MH+; éster isopropílico del ácido 3- ( 4-metoxibenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 405 (MH+) ; éster de 5-?soprop?lo de éster de 3- (4-clorofenilo) del acido 1, 6-d?h?dro-2H-azep?no [4, 5-b] ?ndol-3, 5-d?carboxíl?co; MS (ES): 425 (MH+) ; ester de 3-p-tol?lo de éster 5-?soprop?l?co del acido 1,6-d?h?dro-2H-azep?no [4, 5-b] ?ndol-3, 5-d?carboxíl?co MS (ES): 405 (MH+) ; ester isopropílico del ácido 3- (4-metox?fenilcarbamoil ) -1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] ?ndol-5-carboxíl?co; MS (ES): 420 (MH+) ; ester isopropílico del acido 3-nonano?l-l , 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] ?ndol-5-carboxíl?co; MS (ES): 411 (MH+) ; ester isopropílico del ácido 3- (2-metox?benzo?l ) -1 , 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] ?ndol-5-carboxíl?co; MS (ES): 405 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3- (3-fenilpropionil) -1, 2 , 3, 6-tetrah?droazepmo[4, 5-b] ?ndol-5-carboxíl?co; MS (ES): 403 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3- (tolueno-4-sulfonil) -1 , 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] ?ndol-5-carboxíl?co; MS (ES): 425 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3- (4-clorobencenosulfonil) -1 , 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 445 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3- (4-metoxibencenosulfonil) -1 , 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 441 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3- ( 3, 4-dimetoxibencenosulfonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 471 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3- (4-trifluorometoxibencenosulfonil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 495 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3- (2, -diclorobenzoil) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 443 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3- ( 3-metoxibenzoil) -1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 405 (MH+) ; y éster isopropílico del ácido 3- (benzo [1, 3] dioxol-5-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 419 (MH+) .

EJEMPLO 4A Preparación de N-propil 3-benzoil-l, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5- b] indol-5-carboxilato A. En forma similar a la descrita en el Ejemplo 1A, pero usando 3-bromopiruvato de n-propilo y n-propanol, se preparó el siguiente compuesto: n-propil l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxilato; 1H- NMR (CDC13) : d 10,41 (1H, br s), 7,74 (1H, d) , 7,35 (1H, s), 7,56 (1H, d), 7,26 (1H, d) , 7,09 (1H, m) , 5,23 (1H, br s), 4,11 (2H, d) , 3,54 (2H, br s), 3,12 (2H, br s), 1,68 (2H, m) , 0,95 (3H, t); MS (ES) : 271 (MH+) B. El compuesto del título se preparó en una forma similar a aquel descrito en el Ejemplo 2A usando n-propil 1,2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato (compuesto del paso A) y cloruro de benzoilo; XH-NMR (CDC13) : d 10,55 (1H, br s), 8,07 (1H, s), 7,52-7,58 (4H, m) , 7,47 (2H, m) , 7,33 (1H, d) , 7,21 (1H, m) , 7,12 (1H, m) , 4,23 (2H, t) , 4,13 (2H, m) , 3,28 (2H, m) , 1,56 (2H, m) , 1,40 (3H, t); MS (ES): 375 (MH+) . EJEMPLO 4 Preparación de ácido 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-B] indol-5- carboxílico Una mezcla de éster de metilo del ácido 1,2,3,6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxílico (1,21 g, 5 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (1,69 g, 1,5 eq.) y diisopropiletilamina (1,3 mL, 1,5 eq.) en benceno se calentó a reflujo con una trampa de Dean-Stark durante 48 horas. Después de enfriar, el solvente se removió y el producto crudo se redisolvió en DCM y se pasó a través de un tapón de gel de sílice, y se eluyó con DCM. La evaporación del solvente dio un producto gomoso (éster de 5-metilo de éster de 3-terc-butilo del ácido 1,6-dihidro-2H-azepino [4, 5-b] indol-3, 5-dicarboxílico; XH-RMN (CDC13) : d 10,52 (1H, br s), 8,40 (1H, s), 7,47 (2H, d) , 7,34 (1H, m) , 7,15 (1H, dd) , 7,07 (1H, dd) , 3,97 (2H, t), 3,87 (3H, s), 3,14 (2H, t), 1,57 (9H, s), 1,52 (3H, t). A una solución de éster de 5-metilo de éster de 3-terc-butilo del ácido 1, 6-dihidro-2H-azepino[4, 5-b] indol-3, 5-dicarboxílico (0, 293 g, 0,62 mmol) en MeOH (4 mL) se agregó 4 N NaOH (2 mL) y la mezcla se calentó durante 5 horas bajo nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con AcOH. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con agua y éter y se secó bajo alto vacío para dar el compuesto del título (70 mg) ; 1H-RMN (DMSO-d6) : d 11,40 (1H, s), 10,73 (1H, br s), 7,83 (1H, m) , 7,73 (2H, d) , 7,38 (1H, m) , 7,25 (1H, m) , 6,88 (2H, m) , 3,45 (2H, t), 3,87 (3H, s), 2,98 (2H, t); MS (ES): 229 (MH+) .

EJEMPLO 4A Preparación Dietil -1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-2 , 5- dicarboxilato En forma similar a la descrita en el Ejemplo 1A, pero reemplazando el clorhidrato de triptamina con HCl de éster de metilo de triptofano, se prepararon los siguientes compuestos: Dietil 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indo1-2, 5-dicarboxtilato : XH-NMR (CDC13) : dd 10,44 (1H, br s), 7,86 (1H, d) , 7,48 (1H, m) , 7,33 (1H, d) , 7,09 (2H, m) , 6,10 (1H, d) , 4,29 (4H, m) , 4,10 (1H, m) , 3,84 (1H, d) , 2,97 (1H, dd) , 1,33 (6H, m) ; MS (ES): 329 :MH+) ; EJEMPLO 5 Preparación Isopropil 3- (3, 4-Difluorobenzoil) -1, 1-Dimet i1- 1,2, 3, 6-tetrahidroazepin[4, 5-B] Indol-5-carboxilato Etil 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, , 5, 6-hexahidro-azepin [4 , 5-b] indol-5-carboxilato se saponificó, se convirtió en el correspondiente ester isopropílico utilizando CDI e isopropanol, y luego se oxidó para proporcionar el título del compuesto; XH-NMR (DMSO-d6): d 10,83 (1H, s), 7,76 (1H, d) , 7,71 (1H, app t), 7,64 (1H, s), 7,52-7,61 (2H, m) , 7,40 (1H, m) , 7,08 (1H, app t), 6,98 (1H, app t), 5,05 (1H, sept) , 1,52 (6H, s), 1,18 (6H, d) ; MS(ESI): 439 (MH+) .

EJEMPLO 6 Preparación de Análogos de 1-metiletil 1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetrahidroazepino [4, 5-ß] indol-5-carboxilato 71 72 A una solución de 1-metiletil 1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-ß] indol-5-carboxilato (1,0 equiv) en DCM se agregó el cloruro de acilo correspondiente (1,5 equiv) y diisopropiletilamina (1,8 equiv) y la mezcla se agitó durante 1 hora hasta toda la noche desde la temperatura ambiente hasta 50°C. La mezcla de la reacción se concentró con un evaporador giratorio y se purificó mediante cromatografía rápida y dio el producto correspondiente con rendimientos moderados a buenos.

Usando técnicas sintéticas iguales o análogas y/o sustituyendo con reactivos alternativos, se prepararon los siguientes compuestos de la invención: 1-Metiletil 3- [ (2-cloro-3, 6-difluorofenil ) carbonil] -1, 1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,63 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,18 (t, 1H) , 7,08 (m, 3H) , 5,05 (m, 1H) , 4,11 (bs, 1H) , 1,67 (d, 6H), 1,17 (t, 6H); MS (El) para C25H23ClF2N2?3 : 473,1 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- (f enilcarbonil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,73 (bs, 1H) , 8,12-7,06 (m, 10H) , 5,11 (m, 1H) , 4,05 (bs, 2H), 1,64 (s, 6H) , 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 6H) ; MS (El) para C25H26N2?3: 403,3 (MH+) . 1-metiletil 3- [ (2-fluoro fenil) carbonil ] -1 , 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidro azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato : XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,71 (bs, 1H) , 7,84-7,05 ( m, 9H) , 5,08 (m 1H) , 4,06 (bs, 1H) , 1,64 (s, 6H) , 1,16 ( d, J= 6,0Hz, 6H) ; MS (El) para C25H26FN203: 421, 3 (MH+) . 1-Met iletil 1, l-dimetil-3- { [2- (trif luorometil) fenil] carbonil } - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxtilato: 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,65 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,82 (m, 3H) , 7,68 (s, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 7,20 (t, 1H) , 7,10 (t, 1H) , ,15 (m, 1H) , 4,10 (bs, 2H) , 1,64 (s, 6H) , 1,21 (s, J = 6,26 Hz, 6H) ; MS (El) para C26H25F3N2?3 : 471,2 (MH+) . 1-Metiletil 1, l-dimetil-3- { [4- (trif luorometil) fenil] carbonil } - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: ?H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,68 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 7,82 (m, 2H) , 7,71 (m, 3H) , 7,40 (d, 1H) , 7,19 (t, 1H) , 7,09 (t, 1H) , 5,11 (m, 1H) , 4,11 (bs, 1H) , 1,64 (s, 6H) , 1,17 (d, J = 6,26 Hz, 6H) ; MS (El) para C26H25F3N2?3: 471,2 (MH+) . 1-metiletil 3- [ (2-clorof enil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, DMSO) : d 10,81 .bs, 1H) , 7,84-7,45 ( m, 7H) , 7,05-6,95 (m 2H) , 4,96 (m, 1H) , 1,64 (s, 6H) , 1,09 ( d, J= 6,0Hz, 6H) ; MS (El) para C25H26ClN2?3: 437,3 (MH+) . l-metiletil3- [ (2-bromof enil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: ?H NMR (400 MHz, DMSO) : d 10,83 (bs, 1H) , 7,83-7,07 (m, 9H) , 4,96 (m, 1H) , 1,70 (s, 6H) , 1,10 ( d, J= 6,0Hz, 6H) ; MS (El) para C25H26BrN2?3 : 482,3 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (2-metilf enil) carbonil] -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato : 1H NMR (400 MHz, DMSO) : d 10,69 (bs, 1H) , 7,76-6,97 (m, 9H) , 4,95 (bs, 1H), 4,00 (bs, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 1,54 (s, 6H) , 1,11 (bs, 6H) ; MS (El) para C26H28N203: 417, 3 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [2- (metiloxi) fenil] carbonil } -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, DMSO) : d 10,83 (bs, 1H) , 7,75-6,92 (m, 9H) , 4,93 (bs, 1H) , 3,67 (s, 3H) , (s, 3H) , 1,52 (s, 6H) , l,06(s, 6H) ; MS (El) para C26H28N2?4: 433,3 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ({ 2- [ (trif luorometil ) oxi ] fenil } carbonil) -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol- 5-carboxilato de : XH NMR (400 MHz, DMSO) : d 10,82 (bs, 1H) , 7,74-7,42 (m, 7H) , 7,05-6,95 (m, 2H) , 4,92 (bs, 1H) , 3,98 (bs, 2H) , 1,54 (s, 6H) , 1,52 (s, 6H) , l,04(s, 6H) ; MS (El) para C26H25F3N204 : 487,4 (MH+) , 1-metiletil 3- { [4-fluoro-3- (trif luorometil ) fenil] carbonil } -1 , 1-dimet il-1 ,2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol- 5 -carboxi lat o : 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,65 (bs, 1H) , 7,92-7,82 (m, 3H) , 7,73 (s, 1H) , 7,41-7,08 (m, 4H) , 5,16 (m, 1H) , 4,05 (bs, 2H) , 1,64 (s, 6H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ; MS (El) para C26H24F4N2?3 : 489,4 (MH+) . 1-metiletil 3- { [3-fluoro-4- (trifluorometil ) fenil ] carbonil } -1, 1-dimetil-1 ,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDC13): d 10,65 (bs, 1H), 7,84-7,07 (m, 8H), 5,12 (m, 1H), 4,08 (bs, 2H) , 1,64 (s, 6H) , 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ; MS (El) para C26H24F4N2?3 : 489,4 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ ( 4-piperidin-4-ilf enil) carbonil] - 1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,85 (bs, 1H) , 8,74 (bs, 1H) , 8,50 (bs, 1H) , 7,76-6,98 (m, 9H) , 5,02 (m, 1H) , 3,98 (bs, 2H) , 2,99 (m, 4H) , 2,09-1,84 (m, 4H) , 1,53 (s, 6H) , 1,14 (d, J = 6,4Hz, 6H) ; MS (El) para C25H33N3O3: 487,2 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ ( 3-piperidin-4-ilfenil) carbonil] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,85 (bs, 1H) , 8,76 (bs, 1H) , 8,48 (bs, 1H) , 7,78-6,97 (m, 9H) , 5,03 (m, 1H) , 3,98 (bs, 2H) , 3,71 (m, 1H) , 2,95 (m, 4H), 1,99-1,78 (m, 4H) , 1,53 (s, 6H) , 1,13 (d, J = 6,4Hz, 6H) ; MS (El) para C25H33N303: 487,2 (MH+) . 1-metiletil 3- ( { 4- [ (dimetilamina) metil] fenil } carbonil) -1,1-dimetil-1, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato : ?H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,86 (bs, 1H) , 7,76-6,98 (m, 9H) , 5,02 (m, 1H), 3,98 (bs, 2H) , 3,45 (s, 2H), 2,15 (s, 6H), 1,53 (s, 6H), l,13(d, J = 6,4Hz, 6H) ; MS (El) para C28H33N3?3: 460,4 (MH+) . 1-metiletil 3- ( { 3- [ (dimetilamina) metil] fenil } carbonil) -1,1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato : XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,85 (bs, 1H) , 7,74-6,96 (m, 9H), 4,98 (m, 1H) , 3,96 (bs, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 2,09 (s, 6H) , 1,57 (s, 6H) , 1,10 (d, J = 6,4Hz, 6H) ; MS (El) para C2SH33N3O3: 425,4 (MH+) . 1-Metiletil 3- [ (3, 4-difluorofenil ) carbonil] -1 , l-dimetil-9-[ (fenilmetil) oxi] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato: H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,57 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,39 (t, 1H) , 7,32 (m, 7H) , 7,21 (t, 1H) , 6,96 (m, 1H), 5,13 (m, 1H) , 4,06 (bs, 2H) , 1,57 (s, 6H) , 1,22 (d, 6H) ; MS (El) para C32H3oE2N204 : 545,4 (MH+) . 1-Metiletil 3- [ (3, 4-dif luorof enil) carbonil] -9-hidroxi-l, 1-dimet i 1-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol -5 -carboxi lat o : 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,56 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7,34 (m, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 7,22 (m, 1H) , 6,78 (dd, 1H) , 5,14 (m, 1H) , 4,47 (s, 1H) , 4,05 (bs, 2H) , 1,57 (d, J = 11,5 Hz, 6H) , 1,22 (d, J = 6,25 Hz, 6H) ; MS (El) para C25H24F2N204 : 455,2 (MH+) . 1-Metiletil 1, l-dimetil-3- { [3- (trif luorometil ) fenil] carbonil } - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,68 (s, 1H) , 7,80 (m, 5H) , 7,60 (t,lH) , 7,39 (d, 1H) , 7,20 (t, 1H) , 7,09 (t, 1H) , 5,13 (m, 1H) , 4,09 (bs, 2H) , 1,65 (s, 6H) , 1,17 (d, 6H) ; MS (El) para C26H25F3N2O3 : 471,1 (MH+) . 1-Met iletil 1, l-dimetil-3- { [4- ( lH-pirazol-1-il) fenil] carbonil } - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato : 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,72 (s, 1H) , 8,00 (d, 1H) , 7,85 (m, 2H) , 7,82 (d, 1H) , 7,78 (m, 2H) , 7,72 (m, 2H) , 7,40 (d, 1H) , 7,19 (t, 1H) , 7,09 (t, 1H) , 5,13 (m, 1H) , 4,11 (bs, 2H) , 1,64 (s, 6H) , 1,20 (d, J = 5,86 Hz, 6H) ; MS (El) para C28H28N403: 469,3(MH+) . 1-Met iletil 3- [ (3-cianofenil) carbonil ] -1 , 1-dimetil-l ,2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato : 1ti NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,65 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,82 (m, 3H) , 7,69 (s, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 7,21 (t, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 5,15 (m, 1H) , 4,12 (bs, 2H) , 1,64 (s, 1H) , 1,21 (d, 6H) ; MS (El) para C26H25N3?3: 428,3 (MH+) . 1-Met iletil 3- [ (2, -diclorof enil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,65 (s, 1H) , 7,84 (d, 1H) , 7,51 (d, 2H) , 7,37 (q, 3H) , 7,17 (t, 1H) , 5,06 (m, 1H) , 4,07 (bs, 1H) , 1,67 (s, 6H) , 1,17 (s, 6H) ; MS (El) para C25H24C12N203 : 471,0 (M+) , 473,1 (M+2) . 1 -Met iletil 3- [ (3, 4 -di cloro fenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,67 (s, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,74 (m, 2H) , 7,52 (d, 1H) , 7,41 (m, 2H) , 7,20 (t, 1H) , 7,09 (t, 1H) , 5,16 (m, 1H) , 4,11 (bs, 2H) , 1,62 (s, 6H) , 1,23 (d, 6H) ; MS (El) para C25H24CI2N2O3 : 471,2 (M+) , 473,3 (M+2) . 1-Metiletil 3- [ (4-cloro-2, 5-dif luorof enil) carbonil] -1, 1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato : XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,65 (s, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 7,37 (m, 1H) , 7,34 (m, 2H) , 7,18 (t, 1H) , 7,07 (t, 1H) , 5,13 (m, 1H) , 4,10 (bs, 2H) , 1,62 (s, 6H) , 1,22 (s, 6H) ; MS (El) para C25H23C1F2N203: 473,3 (MH+) . 1-Met iletil 1, l-dimetil-3- [ ( 1-metil-lH-l , 2, 3-benzotriazol-5-il) carbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol -5-carboxi lato : XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,70 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,81 (m, 3H) , 7,58 (d, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 7,20 (t, 1H) , 7,09 (t, 1H) , 5,09 (m, 1H) , 4,35 (s, 3H) , 4,13 (bs, 2H) , 1,66 (s, 6H) , 1,12 (d, 6H) ; MS (El) para C26H27N503: 458,2 (MH+) . 1-Metiletil 1, l-dimetil-3- ( {4- [4- (trif luorometil) -lH-pirazol-1-il] fenil } carbonil) -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,72 (s, 1H) , 7,82 (m, 2H) , 7,74 (m, 3H) , 7,60 (dd, 2H) , 7,40 (dd, 1H) , 7,20 (t, 1H) , 7,09 (t, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 5,12 (m, 1H) , 1,66 (s, 6H) , 1,20 (d, 6H) ; MS (El) para C29H27F3N4?3 : 458,2 (MH+) . 1-metiletil 3- [ (3-f luorof enil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: 1ti NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,82 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,41 (m, 3H) , 7,33 (m, 3H) , 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 5,13 (sept,, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,11 (br s, 2H) , 1,63 (s, 6H) , 1,20 (s, 3H) , 1,19 (s, 3H) ; MS (El) para C25H25FN203: 421,2 (MH+) . 1-metiletil 3- [ (2, 4-dif luorof enil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,62 (s, 1H) , 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,69 (br s, 1H), 7,52 (q, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,17 (td, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,02 (t, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,90 (t, J = 2,4 Hz, 1H) , 5,11 (m, 1H) , 4,06 (br s, 2H) , 1,62 (s, 6H) , 1,20 (s, 3H) , 1,19 (s, 3H) ; MS (El) for C25H25F2N203 : 439,2 (MH+) . 1-metiletil 3- [ (2, 3-dif luorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato : 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,69 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,68 (br s, 1H) , 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,33 (m, 1H) , 7,23 (m, 2H) , 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 5,10 (br s, 1H) , 4,07 (br s, 2H, ) 1,63 (s, 6H) , 1,18 (s, 6H) ; MS (El) para C25H25F2N2O3: 439,2 (MH+) . 1-metiletil 3- [ (2, 6-dif luorof enil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato : XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,66 (s, 1H) , 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,47 (m, 1H) , 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,04 (m, 3H) , 7,02 (t, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,06 (sept,, J = 6,4, 1H) , 4,13 (br s, 2H) , 1,66 (s, 6H) , 1,16 (s, 3H) , 1,14 (s, 3H) ; MS (El) para C25H25F2N2O3 : 439,2 (MH+) . 1-metiletil 3- [ (2, 5 -dif luorof enil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,69 (s, 1H) , 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,68 (br s, 1H) , 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,17 (m, 4H) , 7,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 5,10 (br s, 1H) , 4,06 (br s, 2H) , 1,64 (s, 6H) , 1,19 (s, 6H) ; MS (El) para C25H25F2N2O3 : 439,2 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (2,3, 4-trif luorof enil) carbonil] - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,66 (s, 1H) , 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,64 (br s, 1H) , 7,37 (m, 1H) , 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,12 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,2, 1H) , 5,13 (m, 1H) , 4,06 (br s, 2H) , 1,63 (s, 6H) , 1,23 (s, 3H) , 1,21 (s, 3H) ; MS (El) para C25H24F3N203, 457,2 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (2,4, 6-trifluorofenil) carbonil ] -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,64 (s, 1H) , 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,79 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 5,09 (sept,, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,09 (br s, 2H) , 1,65 (s, 6H) , 1,20 (s, 3H) , 1,19 (s, 3H) ; MS (El) para C25H24F3N2?3, 457,2 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (2,4, 5-trif luorof enil ) carbonil] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,67 (s, 1H) , 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,65 (br s, 1H) , 7,40 (m, 2H) , 7,18 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 5,14 (sept,, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,05 (br s, 2H) , 1,62 (s, 6H) , 1,23 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H) ; MS (El) para C25H24F3N2?3, 457,2 (MH+) . 1-metiletil 3- ( 1 , 3-benzodioxol-5-ilcarbonil) -1 , 1-dimetil-l ,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: 1H NMR (400MHz, CDCI3) : d 10,71 (s, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,14 (m, 4H) , 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,04 (s, 2H) , 5,16 (sept,, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,06 (br s, 2H) , 1,61 (s, 6H) , 1,25 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H) . 1-metiletil 3- [ (3-clorof enil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,70 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 5,14 (sept,, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,08 (br s, 2H) , 1,63 (s, 6H) , 1,21 (s, 3H) , 1,20 (s, 3H) ; MS (El) para C25H26CI1N2O3, 437,2 (MH+) . 1-metiletil 3- [ (4-clorof enil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: 1ti NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,69 (s, 1H) , 7,82 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,54 (m, 2H) , 7,41 (m, 3H) , 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 5,14 (sept,, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,07 (br s, 2H) , 1,62 (s, 6H) , 1,22 (s, 3H) , 1,21 (s, 3H) ; MS (El) para C25H26CI1N2O3, 437,2 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (3-metil fenil) carbonil] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,73 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,35 (m, 5H) , 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,12 (sept,, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,08 (br s, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 1,64 (s, 6H) , 1,19 (s, 3H) , 1,17 (s, 3H) ; MS (El) para C26H29N2O3, 417,2 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ ( 4 -met ilf enil ) carbonil] -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,72 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,39 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H) , 7,23 (dt, J = 7,6, 0,8 Hz, 2H) , 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,12 (sept,, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,09 (br s, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 1,63 (s, 6H) , 1,20 (s, 3H) , 1,19 (s, 3H) ; MS (El) para C26H29 2O3, 417,2 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [3- (metiloxi) fenil] carbonil } -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,72 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,32 (t, J = 7,8, Hz, 1H) , 7,17 (m, 2H) , 7,08 (m, 3H) , 5,12 (sept,, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,01 (br s, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 1,64 (s, 6H) , 1,20 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H) ; MS (El) para C26H29N204, 433,2 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [4- (metiloxi) fenil] carbonil } -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,73 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 8,0, Hz, 2H) , 7,18 (ddd, J = 8,0, 7,2, 1,2 Hz, 1H) , 7,08 (ddd, J = 7,6, 7,2, 1,2 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 5,12 (sept,, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,09 (br s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 1,62 (s, 6H) , 1,22 (s, 3H) , 1,21 (s, 3H) ; MS (El) para C 6H29N204, 433,2 (MH+) . 1-metiletil 3- [ (2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol-4-il) carbonil] -1,1-dimetil-1, 2,3, 6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol -5 -carboxi lat o : lH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,71 (s, 1H) , 7,84 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,31 (dd J = 7,4, 1,6 Hz, 1H) , 7,21 (m, 3H) , 7,08 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,15 (sept, , J = 6,4 Hz, 1H) , 4,08 (br s, 2H) , 1,64 (s, 6H) , 1,19 (s, 3H) , 1,17 (s, 3H) ; MS (El) para C26H25F2N205, 483,2 (MH+) . 1-metiletil 3- [ (2, 2-dif luoro-1, 3-benzodioxol-5-il) carbonil] -1, 1-dimet il-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato : 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,67 (s, 1H) , 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,39 (m, 2H) , 7,36 (dd J = 8,2, 2,0 Hz, 1H) , 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,09 (m, 2H) , 5,16 (sept,, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,08 (br s, 2H) , 1,62 (s, 6H) , 1,24 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H) ; MS (El) para C26H25F2N205, 483,2 (MH+) . 1-metiletil 3- { [3, 4 -bis (metiloxi) fenil] carbonil } -1, 1 -dimet i 1- 1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,71 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,24 (d, J = 2,0, Hz, 1H) , 7,18 (m, 2H) , 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,15 (sept,, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,09 (br s, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H), 1,63 (s, 6H) , 1,23 (s, 3H) , 1,21 (s, 3H) ; MS (El) para C27H3?N205, 463,2 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ ( 5-metilisoxazol-3-il) carbonil] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,73 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H) , 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,06 (t, J = 7,8, Hz, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 5,22 (sept,, J = 6,0 Hz, 1H), 4,13 (br s, 2H) , 2,52 (s, 3H) , 1,57 (s, 6H) , 1,36 (s, 3H) , 1,35 (s, 3H) ; MS (El) para C23H26N3?4, 408,2 (MH+) . 1-metiletil 3- { [4-fluoro-2- (trif luorometil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-1, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato : 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,63 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,48 (s,lH), 7,37 (s, 1H) , 7,34 (m, 2H) , 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,6, Hz, 1H) , 5,03 (sept,, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,01 (br s, 2H) , 1,66 (s, 6H) , 1,14 (s, 3H) , 1,13 (s, 3H) ; MS (El) para C26H25F4N2O3, 489,1 (MH+) . 1-metiletil 3- [ (2-cloro-4-f luorof enil ) carbonil] -1 , 1-dimetil- 1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato : XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,67 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,56 (s, 1H), 7,40 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,14 (m, 4H) , 5,06 (m, 1H) , 4,09 (br s, 2H) , 1,67 (s, 6H) , 1,17 (s, 3H) , 1,15 (s, 3H) ; MS (El) para C25H25C1FN203, 455,1 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( 4-metilpentanoil ) -1,2,3, 6-tetrahidro azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,70 (s, 1H) , 8,11 (br s, 1H) , 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,16 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,25 (sept,, J = 6,4, 1H) , 3,89 (br s, 2H) , 2,61 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 1,62 (m, 1H) , 1,58 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H) , 1,38 (s, 3H) , 1,35 (m, 1H) , 0,94 (s, 3H) , 0,93 (s, 3H) ; MS (El) para C24H33N2O3, 397,1 (MH+) . 1-metiletil 3- { [3- (clorometil) fenil] carbonil } -1, 1 -dimet il- 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,73 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,42 (m, 2H) , 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,11 (sept, , J = 6,0, 1H) , 4,58 (s, 2H) , 4,10 (br s, 2H) , 1,64 (s, 6H) , 1,19 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H) ; MS (El) para C26H28CIN2O3, 451,1 (MH+) . 1-metiletil 3- [ (3-f luoro-4-metilf enil) carbonil] -1, 1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,70 (s, 1H) , 7,82 (m, 2H) , 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 7,18 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,14 (sept, , J = 6,4, 1H) , 4,09 (br s, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 1,62 (s, 6H) , 1,22 (s, 3H) , 1,20 (s, 3H) ; MS (El) para C26H28FN203: 435,2 (MH+) . 1-metiletil 3-( [2-f luoro- 4- (trif luorometil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol -5 -carboxi lato : ? NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,66 (s, 1H) , 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,60 (m, 3H) , 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,18 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,2, Hz, 1H) , 5,07 (m, 1H) , 4,10 (br s, 2H) , 1,66 (s, 6H) , 1,14 (s, 3H) , 1,13 (s, 3H) ; MS (El) para C26H25F4N203 : 489,2 (MH+) . 1-metiletil 3-{ [3-cloro-2-f luoro-4- (trif luorometil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6- tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxilato: ?H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,64 (s, 1H) , 7,85 (m, 2H) , 7,70 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,19 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,2, Hz, 1H) , 5,11 (m, 1H) , 4,10 (br s, 2H) , 1,66 (s, 6H) , 1,18 (s, 3H) , 1,17 (s, 3H) ; MS (El) para C26H24C1F4N203 : 523,1 (MH+) . 1-metiletil 3- { [2-fluoro-3- (trí fluorometil ) fenil] carbonil } -1 , 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol -5 -carboxi lato : 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,68 (s, 1H) , 7,81 (m, 2H) , 7,72 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,40 (m, 2H) , 7,18 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,07 (t, J = 7,6, Hz, 1H) , 5,09 (m, 1H) , 4,11 (br s, 2H) , 1,66 (s, 6H), 1,14 (s, 3H) , 1,13 (s, 3H) ; MS (El) para C26H25F4N203: 489,2 (MH+) . 1-metiletil 3-{ [3-f luoro- 5- (trif luorometil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-1, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato : XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,65 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,52 (t, J = 9,6 Hz, 2H) , 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,10 (t, J = 8,0, Hz, 1H) , 5,15 (sept,, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,09 (br s, 2H) , 1,65 (s, 6H) , 1,21 (s, 3H) , 1,19 (s, 3H) ; MS (El) para C26H25F4N203 : 489,2 (MH+) . 1-metiletil 3-{ [3, 5-bis (trif luorometil) fenil ] carbonil } -1 , 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] i ndol -5-car box i lat o : 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,64 (s, 1H) , 8,06 (s, 2H) , 8,05 (s, 1H) , 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,10 (t, J = 8,0, Hz, 1H) , 5,15 (sept,, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,11 (br s, 2H) , 1,66 (s, 6H) , 1,18 (s, 3H) , 1,17 (s, 3H) ; MS (El) para C27H25F6N203 : 539,2 (MH+) . 1-metiletil 3- { [2, 5-bis (trif luorometil ) fenil ] carbonil } -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol -5 -carboxi lato : 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,63 (s, 1H) , 7,91 (m, 3H) , 7,62 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,15 (sept,, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,10 (br s, 2H) , 1,69 (s, 6H) , 1,09 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) ; MS (El) para C27H25F6N2O3: 539,1 (MH+) . 1-metiletil 3- { [2,3-difluoro-4- (trif luorometil ) fenil ] carbonil } -1 , 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol -5 -carboxi lat o : lH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,63 (s, 1H) , 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,53 (m, 2H) , 7,37 (m, 2H) , 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,09 (m, 1H) , 4,10 (br s, 2H) , 1,66 (s, 6H) , 1,18 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) ; MS (El) para C26H24F5N2?3 : 507,0 (MH+) . 1-metiletil 3- [ (4-f luoro-3-metilf enil) carbonil] -1, 1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,70 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,49 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H) , 7,40 (m, 2H) , 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,05 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 5,15 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,08 (br s, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 1,63 (s, 6H) , 1,22 (s, 3H) , 1,20 (s, 3H) ; MS (El) para C26H28FN203: 435,3 (MH+) . 1-metiletil 3- [ (3-cloro-2, 6-dif luorof enil) carbonil] -1, 1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: ?H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,64 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,53 (m, 2H) , 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,00 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,08 (sept,, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,11 (br s, 2H) , 1,66 (s, 6H), 1,18 (s, 6H) ; MS (El) para C25H24C1F2N203 : 473,2 (MH+) . 1-metiletil 3- [ ( 3-cloro-4-f luorof enil ) carbonil] -1, 1-dimetil-1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,67 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,72 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,21 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7.09 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 5,16 (sept,, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,07 (br s, 2H) , 1,63 (s, 6H) , 1,24 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H) ; MS (El) para C25H25CIFN2O3: 455,2 (MH+) . 1-metiletil 3- [ (3-bromo-4-f luorof enil) carbonil] -1, 1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,68 (s, 1H) , 7,86 (dd, J = 6,6, 2,4 Hz, 1H) , 8.10 (m, 1H) , 7,84 (m, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,56 (m, 1H) , 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,34 (m, 1H) , 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,09 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,16 (sept,, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,08 (br s, 2H) , 1,63 (s, 6H) , 1,24 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H) ; MS (El) para C25H25BrFN2?3: 499,2 (MH+) . 1-metiletil 1 , l-dimetil-3- ( { 3- [ (fenilmetil ) oxi] fenil } carbonil ) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,72 (bs, 1H) , 7,84-7,00 (m, 14H) , 5,12 (m, 1H) , 5,08 (s, 1H) , 4,11 (bs, 2H) , 1,57 (s, 6H) , 1,19 (d, J = 6,4Hz, 6H) ; MS (El) para C32H32N2O4 : 509,3 (MH+) . l-metiletil-3- (ciclohexilcarbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,67 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,36 (d, 2H) , 7,20 (t, 1H) , 7,12 (t, 1H) , 5,22 (m, 1H) , 3,85 (bs, 2H, 2,68 (m, 1H) , 1,84 (s, 2H) , 1,47 (m, 9H) , 1,39 (d, 6H) , 1,22 (m, 5H) ; MS (El) para C25H32N203: 409,2 (MH+) . 1-metileti-l, l-dimetil-3- [ (l-metilpiperidin-3-il) carbonil] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, DMSO) : d 8,01 (bs, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,77-6,98 (m, 4H) , 5,25 (m, 1H) , 3,80-3,40 (m, 4H) , 3,40-3,08 (m, 2H) , 2,98 (m, 1H) , 2,88 (s, 3H) , 2,10-1,60 (m, 4H) , 1,52 (m, 6H) , 1,40 (m, 6H) ; MS (El) para C25H33N3?3 : 509,3 (MH+) . 1-metiletil 3-acetil-l, 1-dimetil-l, 2,3, 6- tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,70 (s, 1H) , 8,03 (br s, 1H) , 7,79 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,36 (dd, J=8,0, 0,8 Hz, 1H) , 7,16 (t, J=8,2 Hz, 1H) , 7,06 (t, J=7,5 Hz, 1H) , 5,24 (sept., J=6,4 Hz, 1H) , 3,88 (br s, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 1,56 (s, 6H) , 1,40 (s, 3H) , 1,38 (s, 3H) ; MS (El) para C2oH25N203 : 314,2 (MH+) . 1-metiletil 3-butanoil-l, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,70 (s, 1H) , 8,10 (br s, 1H) , 7,79 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,36 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,15 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 5,24 (sept., J=6,4 Hz, 1H) , 3,90 (br s, 2H) , 2,59 (t, J= 7,2 Hz, 2H) , 1,76 (app. sext., J=7,6, 2H) , 1,55 (s, 6H) , 1,40 (s, 3H) , 1,38 (s, 3H) , 1,00 (t, J=7,2 Hz, 3H) ; MS (El) para C22H29N203: 369,2 (MH+) . 1-metiletil 1 , 1- dimet il-3-pen taño i 1-1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,70 (s, 1H) , 8,10 (br s, 1H) , 7,79 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,36 (dd, J=8,0, 0,8 Hz, 1H) , 7,16 (d, J=6,8 Hz, 1H) , 7,05 (t, J=7,2 Hz, 1H) , 5,24 (sept., J=6,4 Hz, 1H) , 3,90 (br s, 2H) , 2,59 (t, J= 7,2 Hz, 2H) , 1,76 (app. sext., J=7,6, 2H) , 1,55 (s, 6H) , 1,39 (m, 8H) , 1,00 (t, J=7,2 Hz, 3H) ; MS (El) para C23H3?N203: 383,2 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ ( l-metilpiperidin-4-il) carbonil] - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,91 (bs, 1H) , 9,42 (bs, 1H) , 7,97 (bs, 1H) , 7,72-6,97 (m, 4H) , 5,15 (m, 1H) , 3,82 (bs, 2H) , 3,44 (m, 1H) , 2,76 (m, 3H) , 2,0-1,75 (m, 4H) , 1,44 (s, 6H) , 1,37 (d, J=6, 4 Hz, 6H) ; MS (El) para C25H33N303 : 424,2 (MH+) . 1-metiletil 3- (ciclopentil carbonil ) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,69 (s, 1H) , 8,20 (br s, 1H) , 7,78 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,36 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,15 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,05 (t, J=8,0 Hz, 1H) , 5,23 (m, 1H) , 3,92 (br s, 2H) , 3,14 (m, 1H) , 1,90 (br m, 4H) , 1,77 (br m, 2H) , 1,64 (br m, 2H) , 1,58-1,54 (m, 6H) , 1,40 (s, 3H) , 1,38 (s, 3H) ; MS (El) para C24H3oN3?3: 395,2 (MH+) . 1-metiletil 3- (2, 2-dimetilpropanoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,66 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,78 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,36 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,15 (t, J= 7,2 Hz, 1H) , 7,05 (t, J=7,2 Hz, 1H) , 5,24 (m, 1H) , 3,95 (br s, 2H) , 1,60-1,30 (m, 21H) ; MS (El) para C23H3oN303: 383,2 (MH+) . 1-metiletil 3- (2-etilbutanoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: ? NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,69 (s, 1H) , 8,18 (br s, 1H) , 7,79 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,36 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,15 (t, J= 7,6 Hz, 1H) , 7,05 (t, J=7,2 Hz, 1H) , 5,24 (sept., J= 6,0 Hz, 1H) , 3,93 (br s, 2H) , 2,69 (br s, 1H) , 1,76 (m, 2H) , 1,58 (m, 2H) , 1,55 (s, 6H) , 1,40 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H) , 0,93 (d, J= 7,6 Hz, 6H) ; MS (El) para C24H33N2O3: 397,2 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- (2-metilbutanoil) -1 , 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,69 (s, 1H) , 8,09 (br s, 1H) , 7,79 (dd, J= 8,4, 0,8 Hz, 1H) , 7,36 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,15 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,05 (t, J=7,4 Hz, 1H) , 5,24 (sept., J= 6,4 Hz, 1H) , 3,93 (br s, 2H) , 2,49 (d, J= 7,2 Hz, 2H) , 2,22 (sept., J=6,8 Hz, 1H) , 1,55 (s, 6H) , 1,40 (s, 3H) , 1,38 (s, 3H) , 1,01 (s, 3H) , 1,00 (s, 3H) ; MS (El) para C23H31N2?3: 383,2 (MH+) . 1-metiletil 3- (cicloheptilcarbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,70 (s, 1H) , 8,14 (br s, 1H) , 7,79 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,36 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,15 (t, J= 7,2 Hz, 1H) , 7,05 (t, J=7,2 Hz, 1H) , 5,25 (sept., J= 6,0 Hz, 1H) , 3,89 (br s, 2H) , 2,88 (m, 1H) , 1,81 (m, 6H) , 1,60 (m, 6H) , 1,54 (s, 6H) , 1,40 (s, 3H) , 1,38 (s, 3H) ; MS (El) para C26H35N203: 423,3 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3-propanoil-l , 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: 1ti NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,70 (s, 1H) , 8,11 (br s, 1H) , 7,79 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,36 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,16 (t, J= 7,6 Hz, 1H) , 7,05 (t, J=6,8 Hz, 1H) , 5,24 (sept., J= 6,4 Hz, 1H) , 3,90 (br s, 2H) , 2,64 (q, J=7,2 Hz, 2H) , 1,55 (s, 6H) , 1,40 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H) , 1,25 (t, J=7,2, 3H) ; MS (El) para C2?H27N203: 385,3 (MH+) . 1-metiletil 3- [4- (dimetilamino) butanoil] -1 , 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,67 (s, 1H) , 7,97 (br s, 1H) , 7,78 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,37 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,17 (t, J= 7,2 Hz, 1H) , 7,06 (t, J=7,6 Hz, 1H) , 5,24 (sept., J= 6,4 Hz, 1H) , 3,90 (br s, 2H) , 2,93 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 2,77 (m, 2H) , 2,68 (s, 6H) , 2,06 (app. quint., J=6,8, 2H) 1,55 (s, 6H) , 1,41 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H) ; MS (El) para C24H34N303: 412,3 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (3s,5s,7s)-triciclo[3.3.1.1 3, 7] dec-l-ilcarbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol -5 -carboxi lat o : XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,66 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 7,77 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,36 (dd, J= 8,0, 0,8 Hz, 1H) , 7,15 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,05 (t, J=8,4 Hz, 1H) , 5,27 (sept., J= 6,0 Hz, 1H) , 3,94 (br s, 2H) , 2,06 (m, 5H) , 1,93 (m, 2H) , 1,73 (m, 8H) , 1,50 (s, 6H) , 1,40 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H) ; MS (El) para C29H37N203: 461,3 (MH+) .

EJEMPLO 7 PREPARACIÓN DE 1-Metiletil 3- [ (3-Hidroxifenil) Carbonil] -1 , 1-Dimetil-1, 2,3, 6-Tetrahidroazepino [4 , 5-b] Indol-5-carboxilato OH • O Pd(OH)2/C, ciclohexildieno N MeOH N H H O O O 1-metiletil 3- [ ( 3-hidroxifenil) carbonil] -1 , 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato : A la solución de 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 3- [ ( fenilmetil) oxi] fenil} carbonil) -1, 2 , 3, 6-tetrahidro azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato (1,075 g, 2,llmmol) en metanol se agregó ciclohexildieno (1,69 g, 21,1 mmol) y Pd(0H) /C en un tubo sellado. La mezcla de la reacción se calentó a 64°C durante la noche. Luego de finalizar, la mezcla de la reacción se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar el producto deseado (0,82 g, 93% rendimiento): XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,71 (bs, 1H) , 7,83-6,99 (m, 9H) , 5,92 (s, 1H) , 5,13 (m, 1H), 4,05 (bs, 2H) , 1,63 (s, 6H) , 1,20 (d, J = 6,4Hz, 6H) ; MS (El) para C25H26N2?4: 419,3 (MH+.

EJEMPLO 8 PREPARACIÓN DE 1-Metiletil 3- [( 3- { [2- ( Dimetilamina) Etil] Oxi} Fenil) Carbonil] -1, 1-Dimeti1-1, 2, 3, 6-Tetrahidroazepino[4, 5- b] Indol-5-carboxilato 1-metiletil 3- [ (3- { [2- (dimetilamina) etil] oxi} fenil) carbonil] -1,1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxtilto : A la solución de 1-metiletil 3- [ (3-hidroxifenil ) carbonil] -1, 1-dimetil-1, 2 , 3, 6-tetrahidro azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato (150 mg, 0,36 mmol) en TF se agregó 2-dimetilaminaetanol (35,14 mg, 0,39 mmol), azodicarboxilato de diisopropilo (80 mg, 0,39 mmol), polistireno de trifenilfosfina (358 mg, 0,39 mmol) subsiguientemente. La mezcla e la reacción se revolvió a temperatura ambiente durante la noche. Luego del filtrado, el solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida utilizando gradiente 10% - 90% de ACN/H20 con 0,05% TFA durante 11 minutos. Las fracciones deseadas se combinaron y neutralizaron mediante NaHC03 saturado y con etilacetato. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se filtró. La extracción del producto en un evaporador giratorio proporciona el producto deseado (26,4 mg, 15% rendimiento): 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,72 (bs, 1H) , 7,84-7,06 (m, 9H) , 5,12 (m, 1H) , 4,11 (bs, 2H) , 4,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,32 (s, 6H) , 1,63 (s, 6H) , l,19(d, J = 6,4Hz, 6H) ; MS (El) para C29H35N3O4: 490,2 (MH+.

Utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos, los siguientes compuestos de la invención se prepararon: 1-metiletil 3- [ ( 3- { [3- (dimetilamina) propil ]oxi}fenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxilato : XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,72 (bs, 1H) , 7,86-7,05 (m, 9H) , 5,12 (m, 1H) , 4,06 (bs, 2H) , 4,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,24 (s, 6H) , 1,95 (m, 2H) , 1,63 (s, 6H) , 1,19 (d, J = 6,0Hz, 6H); MS (El) para C30H37N3O4 : 504,4 (MH+. 1-metiletil 1, l-dímetil-3- ( { 3- [ (2-piperidin-l-iletil ) oxi] fenil } carbonil)-l,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato : XH NMR (400 MHz, CDCl3): d 10,72 (bs, 1H), 7,84-7,08 (m, 9H) , 5,12 (m, 1H) , 4,11 (t, J = 6,0 Hz, 2H) 4,09 (bs, 2H) , 2,76 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,48 (bs, 4H) , 1,63 (s, 6H) , 1,58 (m, 4H) , 1,43 (m, 2H) , 1,19 (d, J = 6,0 Hz, 6H) ; MS (El) para C32H39N3O4 : 530,4 (MH+. 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 3- [ ( 2-morfolin-4 -iletil ) oxi] fenil} carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxtilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,71 (bs, 1H) , 7,84-7,06 (m, 9H), 5,11 (m, 1H), 4,12 (t, J = 5,6 Hz, 2H) 4,09 (bs, 2H) , 3,72 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,80 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,57 (m, 4H) , 1,63 (s, 6H) , l,19(d, J = 6,0Hz, 6H) ; MS (El) para C31H37N3O5: 532,4 (MH+) . 1-metiletil 3- { [ 3, 4-dif luoro-5- ({ [4- (metiloxi ) fenil] metil } oxi) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,68 (bs, 1H) , 7,82-6,68 (m, 11H) , 5,17 (m, 1H) , 5,04 (s, 2H) , 4,04 (bs, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 1,58 (s, 6H) , l,25(d, J = 6,0Hz, 6H) ; MS (El) para C33H32F2N2?5: 575,4 (MH+) . 1-metiletil 3- ( { 3, 4-dif luoro- 5- [ ( 2 -mor folin-4 -iletil ) oxi] fenil } carbonil) -1, 1-dimetil-l ,2,3, 6- tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol -5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,64 (bs, 1H) , 7,83-7,03 (m, 7H) , 5,17 (m, 1H) , 4,17 (bs, 2H), 4,07 (bs, 2H), 3,69 (bs, 4H) , 2,82 (bs, 2H) , 2,56 (bs, 4H) , 1,56 (s, 6H) , 1,25 (d, J = 5,6Hz, 6H) ; MS (El) para C31H35F2N3O5 : 568,4 (MH+) . 1-metiletil 3- ( (3, 4-difluoro-5- [ (2-piperidin-l-iletil)oxi] fenil} carbonil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol- 5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,65 (bs, 1H) , 7,83-7,00 (na, 7H), 5,17 (m, 1H),4,16 ( t, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,10 (bs, 2H) 2,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,47 (m, 4H) , 1,62 (s, 6H) , 1,55 (m, 4H), 1,42 (m, 2H) , 1,25 (d, J = 6,0Hz, 6H) ; MS (El) para C32H37F2N3O4: 566, 4 (MH+) . 1-metiletill, l-dimetil-3- ((4- [ ( 2 -mor folin- -iletil) oxi] fenil} carbonil) -1,2,3, 6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol -5 -carboxi lato : 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,72 (bs, 1H) , 7,88-6,93 (m, 9H) , 5,15 (m, 1H) , 4,16 ( t, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,10 (bs, 2H) 3,74 (m, 4H) , 2,82 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,58 (m, 4H) , 1,62 (s, 6H) , l,22(d, J = 6,0Hz, 6H) ; MS (El) para C31H37N3O5: 532,4 (MH+) . 1-metiletill, l-dimetil-3- ( { 4- [ (2-piperidin-l-iletil) oxi] fenil } carbonil) -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato : 1ti NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,73 (bs, 1H) , 7,89-6,93 (m, 9H) , 5,14 (m, 1H), 4,14 ( t, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,13 (bs, 2H) 3,74 (m, 4H) , 2,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,50 (bs, 4H) , 1,62 (m, 10H) , 1,46 (m, 2H), l,21(d, J = 6,0Hz, 6H) ; MS (El) para C32H39N3O4 : 530,4 (MH+) . 1-metiletil 3- [ (4- { [2- (dimetilamina) etil] oxi } fenil) carbonil] -1,1-dimetil-1, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato : 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,73 (bs, 1H) , 7,89-6,93 (m, 9H) , 5,14 (m, 1H) , 4,11 ( t, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,10 (bs, 2H) , 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,36 (s, 6H) , 1,62 (s, 6H) , 1,22 (d, J = 6,0Hz, 6H) ; MS (El) para C29H35N3O4: 490,2 (MH+) . 1-metiletil 3- [ ( 4- { [3- (dimetilamina) propil]oxi}fenil) carbonil] 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol -5-carbox i lato : H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,73 (bs, 1H) , 7,90-6,92 (m, 9H) , 5,14 (m, 1H) , 4,10 (bs, 2H) , 4,06 ( t, J = 6,40 Hz, 2H) , 2,45 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,25 (s, 5H) , 1,97 (dt, J = 6,4, 6,8 Hz, 2H) , 1,62 (s, 6H) , l,22(d, J = 6,0Hz, 6H) ; MS (El) para C30H37N3O4 : 504,2 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( {4- [ (2-pirrolidin-l-iletil) oxi] fenil} carbonil)-l,2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] i ndol -5-car box i lat o : 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,73 (bs, 1H) , 7,89-6,93 (m, 9H) , 5,14 (m, 1H) , 4,15 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 4,15 ( bs, 2H) , 2,92(t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,63 (m, 4H) , 1,82 (m, 4H) , 1,62 (s, 6H) , l,22(d, J = 6,40Hz, 6H) ; MS (El) para C30H37N3O4 : 516,2 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 4- [ (3-piperidin-l-ilpropil) oxi] fenil } carbonil ) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: ?H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,73 (bs, 1H) , 7,90-6,92 (m, 9H) , 5,14 (m, 1H) , 4,10 (bs, 2H) , 4,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,47(t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,39 (m, 4H) , 1,99 (dt, J = 6,4, 7,4 Hz, 2H) , 1,62 (s, 6H) , 1,59 (m, 4H) , 1,44 (m, 2H) , l,22(d, J = 6,40Hz, 6H) ; MS (El) para C33H41N3O4: 544,2 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 4- [ ( 3-morfolin-4-ilpropil ) oxi] fenil}carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,72 (bs, 1H) , 7,89-6,90 (m, 9H), 5,15 (m, 1H) , 4,09 (bs, 2H) , 4,07 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,72 (m, 4H) , 2,52 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,47 (m, 4H) , 1,99 (dt, J = 6,2, 7,4 Hz, 2H), 1,62 (s, 6H) , 1,22 (d, J = 6,00 Hz, 6H) ; MS (El) para C32H39N3?5: 546,2 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 3- [ (3-morfolin-4-ilpropil) oxi] fenil } carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,84 (s, 1H) , 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H) , 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H) , 7,08 (m, 2H), 6,98 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,03 (sept, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,97 (bs, 2H) , 3,53 (bt, J = 4,4 Hz, 4H) , 2,39 (bt, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,33 (bs, 4H) , 1,86 (quint, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,52 (s, 6H) , 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ; MS (El) para C32H39N3?5 : 546,3 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 3- [ (3-piperidin-l-ilpropil ) oxi] fenil } carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,84 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 7,07 (m, 2H) , 6,98 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 5,03 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,97 (bs, 2H) , 2,34 (bt, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,33 (bs, 4H) , 1,84 (quint, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,52 (s, 6H) , 1,45 (m, 4H) , 1,34 (m, 2H) , 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ; MS (El) para C33H41N3O4: 544,3 (MH+) . 1-metiletil 3- [ ( 3- { [3- (die ti lamina) propil] oxi } fenil) carbonil] - 1 , 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol -5 -carboxi lat o : 2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,84 (s, 1H) , 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,16 (m, 1H) , 7,06 (m, 2H) , 6,97 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 5,03 (sept, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,96 (bs, 2H) , 1,80 (bquint, J = 6,0 Hz, 2H) , 1,52 (s, 6H) , 1,22 (m, 4H) , 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 6H) , 0,91 (bt, J = 6,8 Hz) ; MS (El) para C32H41N3?4: 532, 3 (MH+) .

EJEMPLO 9 PREPARACIÓN DE N- ({ 3- [( 3 , 4-Difluorofenil ) Carbonil ] -1 , 1-D?met?l-1,2,3,4,5, 6-Hexahidroazepino [4 , 5-b] Indol-5-il }Carbon?l) -ß-Alanina : o o I f NaBH3CN F 2M NaOH ' N || [ AcOH N THF | l f - ' r « o o H 0 o 0 eocí ° • N CMPEA N 1 í butil-p-alaninaHCi F H Q " OH S 0 NH O O 4M HCI dioxano N H 0 ' NH O ñ Q NH O OH Cianoborohidruro de sodio (0,137 g, 2,17 mmol) se agregó a una solución de etil 3- [( 3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-d?metil-1, 2 , 3, 6-tetrahidro azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato (0,461 g, 1,09 mmol) en ácido glacial acético (10 mL) a temperatura ambiente durante cinco horas. Luego de aclarar la solución, la reacción se enfrió con 2M HCl hasta que cesó la evolución de gas, entonces se volcó sobre hielo, el precipitado se neutralizó a un pH 7 con 5M de hidróxido de amonio y la fase acuosa se lavó con CH2C12 (4 x 50 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, luego se separaron y secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron aisladamente para proporcionar etil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,4,5,6-hexahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato (0,460 g, 99% rendimiento) como una espuma blanca. El residuo crudo (0,460 g, 1,09 mmol) se disolvió en THF (5,0 mL) y se agregó 2M de solución de NaOH (0,109 L, 2,18 mmol) . La reacción se revolvió a temperatura ambiente durante 24 horas o hasta que no se encontraba ningún material inicial concentrado a un volumen mínimo. La reacción se acificó mediante adición gota a gota de 1M HCl hasta que el precipitado se formó, el cual se recolectó mediante filtración al vacío, y se secó para proporcionar ácido 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-1, 2, 3, 4 , 5, 6-hexahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico (0,399 g, 92% rendimiento) como una solución color hueso.

EDCI (0,130 g, 0,678 mmol) se agregó a un solución de ácido carboxílico (0,090 g, 0,226 mmol) y clorhidrato de ester ß-alanina t-butílico (0,082 g, 0,452 mmol) y diisopropiletilamina (0,112 mL, 0,678 mmol) en THF anhidro (1,0 mL) a temperatura ambiente. Luego de 12 horas, la reacción se concentró aisladamente y el residuo se purificó en fase reversa HPLC (25 mM acetato de amonio: acetonitrilo, 20-90% gradiente). El producto se recolectó y liofilizó para proporcionar 1, 1-dimetiletil N-({3-[ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2 , 3,4,5,6-hexahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-il }carbonil) -ß-alaninato (60 mg, 51% de rendimiento) como un sólido blanco. El compuesto del título se obtuvo tratando una solución de ester t-butílico (0,042 g, 0,080 mmol) en dioxano (1,0 mL) con 4M HCl en dioxano (0,5 mL) a temperatura ambiente durante 30 minutos. El correspondiente ácido se concentró aisladamente y se precipitó desde dioxano y éter etílico para proporcionar el título del compuesto (0,010 g, 26% rendimiento) como un sólido color hueso: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,80 (s, 1H) , 10,74 (s, 1H) , 7,66 (bd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H) , 7,26 (m, 2H) , 6,98 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,92 (m, 1H) , 3,92 (bs, 2H) , 3,78 (m, 2H) , 3,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,18 (m, 1H) , 3,06 (bt, J = 6,0 Hz, 2H) , 1,46 (bs, 6H) ; MS (El) para C25H25F2N3?4 : 468,3 (MH") .

EJEMPLO 10 PREPARACIÓN DE 3- [ (3, 4-Difluorofenil ) Carbonil ] -1, 1-Dimetil-N- (1-metiletil) -1, 2, 3, , 5, 6-Hexahidroazepino [4 , 5-b] Indol-5- Carboxamida : HATU 0 Isopropilamina 0 , N ' . F DMF/CH2CI2 N F 1 F F W 0 OH H 0 H HATU (0,338 g, 0,888 mmol) se agregó a una solución de ácido 3- [ (3,4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l ,2,3,4,5,6-hexahidroazepin [4 , 5-b] indol-5-carboxílico (0,118 g, 0,291 mmol) e isopropilamina (200 DL, 2,37 mmol) en 1:1 anhidro DMF:CH2C1 .

La reacción se tapó fuertemente y se mezcló a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró aisladamente y se pasó por Si02 y el residuo se purificó para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 16% rendimiento) como un sólido blanco: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,79 (s, 1H) , 10,73 (s, 1H) , 7,66 (bd, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,52 (m, 2H) , 7,26 (m, 2H), 6,98 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,92 (m, 1H) , 3,96 (m, 1H) , 3,92 (s, 1H) , 3,78 (m, 1H) , 3,52 (m, 1H) , 3,18 (m, 1H) , 3,06 (bt, J = 6,0 Hz, 1H) , 1,46 (bs, 3H) , 1,19 (bd, J = 6,0 Hz, 3H) , 1,17 (bs, 3H) , 1,11 (bd, J = 6,0 Hz, 3H) ; MS (El) para C25H27F2N302 : 440,2 (MH+) .

EJEMPLO 11 PREPARACIÓN DE N- ( { 3- [ ( 3 , 4-D?f luorof enil ) Carbonil ] -1 , 1-D?met?l-1,2,3, 6-Tetrah?droazepino [4, 5-b] Indol-5-?l }Carbon?l) -ß -Al aniña : DBU (57 µL, 0,381 mmol) se agregó a una solución de 1,1-dimetiletil N- ( (3- [ (3, 4-d?fluorofenil) carbonil] -1, 1-d?met?l-1,2,3,4,5, 6-hexahidroazep?no [4 , 5-b] ?ndol-5-?l } carbonil) -ß-alaninato (40 mg, 0,0761 mmol) y triclorobromometano (38 µL, 0,381 mmol) en THF anhidro (1,0 mL) a temperatura ambiente. Luego de 12 horas, la reacción se concentró aisladamente y se purificó en fase reversa HPLC (25 mM acetato de amonio: acetonitrilo, 20-90% gradiente) para proporcionar 1,1-dimetiletil N- ( { 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-d?met?l-1,2,3, 6-tetrah?droazep?no [4 , 5-b] ?ndol-5-?l }carbon?l) -ß-alaninato (22 mg, 55% de rendimiento) como un sólido amarillo.

Se agregó ácido trifluoroacético (100 µL) a una solución de ester t-butílico (0,022 g, 0,0420 mmol) en CH2C12 anhidro (2,0 mL) a temperatura ambiente. Luego de 12 horas, la reacción se diluyo con CH2C12 (50 mL) y se volcó en agua (50 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mL) y se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró aisladamente. El residuo se disolvió nuevamente en una cantidad minina de CH2C12 y el precipitado con hexanos para proporcionar el compuesto del título (2 mg, 10% rendimiento) como un producto sólido: 2H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,31 (s, 1H) , 7,80 (bd, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,47 (m, 1H) , 7,38 (bd, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,17 (m, 1H), 7,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,96 (bs, 1H) , 6,51 (bs, 1H) , 4,03 (bs, 2H) , 3,60 (m, 2H) , 2,67 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 1,60 (bs, 6H) ; MS (El) para C25H23F2N3O4: 468,1 (MH+) .

EJEMPLO 12 PREPARACIÓN DE 1-Metiletil 3- [( 3 , 4-Difluorofenil ) Carbonil ] -8- [ ( { [2- (Dimetilamina) Etil] amina } Carbonil) Oxi] -1, 1-Dimetil-1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] Indol-5-carboxilato : LTrifosgen ^•Düsopropilamina o NH, HO 3. HN Trifosgen se agregó a la solución mezclada de 1-metiletil 3-[ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -8-hidroxi-l, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino 4 , 5-b] indol-5-carboxilato (100 mg, 0,23 mmol) y diisopropilamina (0,8 mL, 4,6 mmol) en diclorometano secó (10 mL) a 0 °C bajo N2. La mezcla resultante se revolvió a temperatura ambiente durante 1,5 h y se agregó N, N-dimetileno diamina (125 µL, 1,15 mmol) y luego se dejó entibiar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y se aplicó directamente a la LC de preparación para proporcionar el compuesto del título en (56 mg, 43% de rendimiento) como un producto sólido: XH NMR (400 MHz, CDC13): d 10,70 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,74 (d, 1H) , 7,50 (t, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,30 (d, 1H), 7,20 (s, 1H) , 6,82 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H) , 5,18 (m, 1H) , 4,10 (br, 2H) , 3,64 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 2,93 (s, 6H) , 1,60 (s, 6H) , 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ; MS (El) para C30H3 F2N4O5 : 569,48(MH+).

Utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos, los siguientes compuestos de la invención se prepararon: l-metiletil3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8-( [ (metilamina) carbonil] oxi } -1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,70 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,18 (s, 1H) , 6,80 (dd, 1H) , 5,18 (m, 1H) , 4,10 (br, 2H), 2,90 (s, 3H) , 1,60 (s, 6H) , 1,23 (d, 6H) ; MS (El) para C27H27F2N3O5: 512,35 (MH+) . 1-metiletil 8- [ ( { [3- (diet i lamina) propil] amina } carbonil) oxi ] -3- [ (3,4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: 1ti NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,62 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 6,82 (dd, 1H) , 5,18 (m, 1H), 4,10 (br, 2H) , 3,38 (m, 2H) , 2,60 (br, 6H) , 1,78 (br, 2H) , 1,60 (s, 6H) , 1,20 (m, 9H) , 1,02 (t, 3H) ; MS (El) para C33H40F2N4O5: 611,56 (MH+) . 1-met?let?l 3- [ (3, 4-d?fluorofenil) carbonil] -1, l-d?met?l-8- ( ( [ (2-p?rrol?dm-1-?let?l) amina] carbonil } ox?)-l, 2,3,6-tetrahidroazepmo [4, 5-b] mdol-5-carbox?lato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,62 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,50 (m, 1H), 7,39 (m, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 6,82 (dd, 1H) , 5,18 (m, 1H) , 4,10 (br, 2H) , 3,58 (m, 2H) , 3,00 (br, 4H) , 2,00 (br, 6H), 1,60 (s, 6H) , 1,23 (d, 6H) ; MS (El) para 032^^2^05 : 595, 3 (MH+) . 1-met?let?l 3- [ (3, 4-d?fluorofenil) carbonil] -1, l-d?met?l-8- ( { [ (2-p?per?dm-1-?let?l) amina] carbóníl } 0x1) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] ?ndol-5-carbox?lato: 1ti NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,62 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,50 (m, 1H), 7,39 (m, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 6,82 (dd, 1H) , 5,18 (m, 1H), 4,10 (br, 2H) , 3,78 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H) , 2,10 (br, 4H) , 1,70 (br, 6H) , 1,60 (s, 6H) , 1,23 (d, 6H) ; MS (El) para C33H38F2N4O5: 609,3 (MH+) . 1-met?let?l 8- [ ( { [2- (dietilamina) etil] amina } carbonil) 0x1] -3-[ (3, 4-d?fluorofenil) carbonil] -1, 1-d?met?l-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] mdol-5-carbox?lato : XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,70 (s, 1H), 7,76 (s, 1H) , 7,74 (d, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 6,82 (dd, 1H) , ,18 (m, 1H) , 4,10 (br, 2H) , 3,58 (br, 2H) , 2,90 (br, 6H) , 1,60 (s, 6H) , 1,25 (br, 6H) , 1,23 (d, 6H) ; MS (El) para C32H38F2N4O5 : 567,52 (MH+) .

EJEMPLO 13 PREPARACIÓN DE 1-Metiletil 3- [ (3, 4-Difluorofenil) Carbonil; ( ( [ (1, 1-Dimetiletil) oxi] Carbonil } oxi ) -1, 1-Dimetil-1, 2, 3, 6-Tetrahidroazepino[4, 5-b] Indol-5-carboxilato : Anhídrido Boc (76 mg, 0,36 mmol) se agregó a una solución mezclada de l-metiletil3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -8-hidroxi-1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato (102 mg, 0,23 mmol) en diclorometano seco (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se revolvió durante 1,5 h y el solvente se evaporó y luego se aplicó directamente para prep-LC para proporcionar el compuesto del título en (52 mg, 40 % rendimiento) como un producto sólido: 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,70 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H), 7,74 (d, 1H) , 7,50 (m, 1H), 7,39 (m, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 6,90 (dd, 1H) , 5,18 (m, 1H) , 4,10 (br, 2H) , 2,93 (s, 6H) , 1,60 (m, 9H) , 1,24 (d, 6H) ; MS (El) para C3oH32F2N206 : 555,20 (MH+) .

EJEMPLO 14 PREPARACIÓN DE 1-Metiletil 3- [( 3 , 4-Difluorofenil ) Carbonil ] -8- ( [2-( Dimetilamina) Etil] oxi } -1, 1-Dimetil-1, 2,3,6-Tetrahidroazepino [4 , 5-b] Indol-5-carboxilato : Trifenilfosfina (89,3 mg, 0,34 mmol), dimetilamina etanol (34,3 µL, 0,34 mmol) y diisoproilazodicarboxilato (66 µL, 0,34 mmol) se agrego sucesivamente a una solución mezclada de 1-metiletil 3-[(3,4-difluorofenil) carbonil] -8-hidroxi-1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato (100 mg, 0,23 mmol) en tolueno seco (10 mL) a 0 °C bajo N2. Se dejo enfriar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y luego se aplicó directamente a prep-LC para proporcionar el compuesto del título en (43,0 mg, 36 % rendimiento) como un producto sólido: 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,50 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,78 (dd, 1H) , 5,18 (m, 1H) , 4,20 (m, 2H) , 4,10 (br, 2H) , 2,85 (br, 2H) , 2,42 (s, 6H) , 1,60 (s, 6H) , 1,23 (d, 6H) ; MS (El) para C29H33F2N304 : 526,42 (MH+) .

Utilizando las mismas o análogas técnicas sintéticas y/o sustituyendo con reactivos alternativos, los siguientes compuestos de la invención se prepararon: 1-metiletil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -8- { [3- (dimetilamina) propil] oxi } -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,50 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H), 7,72 (d, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,78 (dd, 1H) , 5,18 (m, 1H) , 4,10 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 2,38 (s, 6H) , 2,10 (m, 2H) , 1,92 (br, 2H) , 1,60 (s, 6H) , 1,23 (d, 6H) ; MS (El) para C30H35F2N3?4 : 540,44 (MH+) . 1-metiletil 8-( [2- (dietilamina) etil] oxi }-3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,50 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H), 7,72 (d, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,78 (dd, 1H) , 5,18 (m, 1H) , 4,20 (m, 3H) , 2,70 (m, 2H) , 2,60 (m, 3H) , 2,00 (m, 2H) , 1,60 (s, 6H) , 1,23 (d, 6H) , 1,02 (t, 6H) ; MS (El) para C3?H37F2N304 : 554,45 (MH+) . 1-metiletil 8- { [3- (diet i lamina) propil] oxi } -3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1 , 1-dimetil-l ,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol- 5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,50 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,78 (dd, 1H) , 5,18 (m, 1H) , 4,18 (m, 2H) , 4,10 (br, 2H) , 2,98 (m, 2H) , 2,70 (m, 4H) , 1,60 (s, 6H) , 1,23 (m, 8H) , 1,02 (t, 6H) ; MS (El) para C32H39F2N304 : 568,48 (MH+) . l-metiletil3- [ (3, 4-dif luorof enil) carbonil] -1, l-dimetil-8- { [2-( me til oxi) etil] oxi } -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,50 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,78 (dd, 1H) , 5,18 (m, 1H) , 4,18 (m, 2H) , 4,10 (br, 2H) , 3,80 (m, 2H) , 3,42 (s, 3H) , 1,60 (s, 6H) , 1,23 (d, 6H) ; MS (El) para C28H3oF2N2?5 : 513,45 (MH+) .

EJEMPLO 15 PREPARACIÓN DE 1-Metiletil 1, l-Dimetil-3- { [3- (Morfolin-4-ilmetii; Fenil] Carbonil} -1,2, 3, 6-Tetrahidroazepino[4, 5-b] Indo1-5-carboxilato N | H O O Morfolina (290 µL, 3,32 mmol) se agregó a la solución mezclada de clorhidrato de 2 ( lH-indol-3-il) -2-metilpropan-l-amina (100 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo: diclorometano (5 mL, 5:1 proporción) a temperatura ambiente. La reacción se mezcló durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se aplicó directamente a prep-LC para proporcionar el compuesto del título en (41,5 mg, 36 % rendimiento) como un producto sólido: 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,62 (s, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,40 (m, 5H) , 7,20 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 5,18 (m, 1H) , 4,10 (br, 2H) , 3,62 (s, 4H), 3,50 (s, 2H) , 2,40 (s, 4H) , 1,60 (s, 6H) , 1,23 (d, 6H); MS (El) para C30H35N3O4 : 502,3 (MH+) .

Utilizando las mismas o análogas técnicas y/o sustituyendo con reactivos alternativos, los siguientes compuestos de la invención se separaron: 1-metiletil 3- (( 3- [ (dietilamina) metil] fenil } carbonil) -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato : XH NMR (400 MHz, CDC13): d 10,62 (s, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,80 (s, 1H), 7,40 (m, 5H) , 7,20 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 5,18 (m, 1H) , 4,10 (br, 4H), 2,80 (br, 4H) , 1,80 (br, 6H) , 1,60 (s, 6H) , 1,23 (d, 6H) ; MS (El) para C30H37N3O3: 488,84 (MH+) . 1-metiletil 3- { [2-fluoro-5- (morfolin-4-ilmetil ) fenil] carbonil}-1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato : XH NMR (400 MHz, CDC13): d 10,62 (s, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 7,20 (t, 1H), 7,10 (m, 2H) , 5,18 (m, 1H) , 4,10 (br, 2H) , 3,70 (m, 4H) , 3,60 (s, 2H) , 2,40 (m, 4H) , 1,60 (s, 6H) , 1,23 (d, 6H) ; MS (El) para C30H34FN3O4: 520,30 (MH+) . 1-metiletil 3- ([ 4-fluoro-3- (morfolin-4-ilmetil ) fenil] carbonil}-1 , 1-dimetil-l ,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato : XH NMR (400 MHz, CDC13): d 10,62 (s, 1H) , 7,82 (d, 1H), 7,70 (br, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 7,38 (d, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 7,10 (m, 2H) , 5,18 (m, 1H) , 4,10 (br, 2H) , 3,70 (m, 4H) , 3,60 (s, 2H) , 2,40 (m, 4H) , 1,60 (s, 6H) , 1,23 (d, 6H) ; MS (El) para C30H34FN3O4: 520,30 (MH+) . 1-metiletil 3-{ [2-f luoro-5- (piperidin-1-ilmetil) fenil] carbonil}-1, 1-dimetil-l, 2,3, 6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol -5 -carboxi lat o : XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,62 (s, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 7,20 (t, 1H) , 7,10 (m, 2H) , 5,18 (m, 1H) , 4,10 (br, 2H) , 3,50 (s, 2H) , 2,40 (s, 4H) , 1,60 (s, 6H) , 1,45 (m, 4H) , 1,40 (m, 2H) , 1,20 (d, 6H) ; MS (El) para C31H36F 3O3: 518,30 (MH+) . 1-metiletil 3- { [4-fluoro-3- (piperidin-1-ilmetil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato : 1ti NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,62 (s, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 7,20 (t, 1H) , 7,10 (m, 2H) , 5,18 (m, 1H) , 4,10 (br, 2H) , 3,50 (s, 2H) , 2,40 (s, 4H) , 1,60 (s, 6H) , 1,45 (m, 4H) , 1,40 (m, 2H) , 1,20 (d, 6H) ; MS (El) para C31H36FN3O3: 518,30 (MH+) .

EJEMPLO 16 PREPARACIÓN DE 1-Metiletil 1, l-Dimetil-3- { [ 3- ( Pirrolidin-1-ilmetil) Fenil] Carbonil }-l, 2, 3, 6-Tetrahidroazepino [4 , 5-b] Indol-5-carboxilato : o N H N ACN N H '' rt d uurraannttie la noche [p1 O O O 9 1-metiletil 3-{ [3- (clorometil) fenil] carbonil } -1 , 1-d?metil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato (60,0 mg, 0,133 mmol) se disolvió en 2 mL CAN. Pirrolidina ( 142 mg, 2,00 mmol) se agregó a la solución y se dejó mezclar durante la noche a temperatura ambiente. La muestra se purificó mediante cromatografía liquida utilizando 20% - 55% gradiente de ACN/H20 con 0,05% TFA durante 8 minutos. Las fracciones deseadas se combinaron y se hicieron básicas mediante NaHC03 saturado y se diluyeron con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con agua y salmuera y se secó sobre Na2S03 y se filtró. La solución amarilla se redujo hasta que queda seca y liofilizada durante la noche en ACN/H20 para formar el polvo brillante (25,9 mg, 40% rendimiento) del compuesto del título: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,71 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,46 (m, 2H) , 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,11 (sept,, J = 6,4, 1H) , 4,05 (br s, 2H) , 3,75 (br s, 2H) , 2,57 (br s, 4H) , 1,84 (br s, 4H) , 1,64 (s, 6H) , 1,18 (s, 3H) 1,17 (s, 3H) ; MS (El) para C30H36N3O3, 486,2 (MH+) .

Utilizando las mismas o análogas técnicas y/o sustituyendo con reactivos alternativos, los siguientes compuestos de la invención se separaron: 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( [3- (piperidin-1-ilmetil) fenil] carbonil } -1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato : 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,72 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,57 (br s, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,41 (m, 3H) , 7,18 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 5,09 (sept,, J = 6,0, 1H) , 4,07 (br s, 2H) , 3,56 (br s, 2H) , 2,41 (br s, 4H) , 1,64 (s, 6H) , 1,43 (br s, 4H) , 1,26 (s, 2H) , 1,17 (s, 3H) 1,16 (s, 3H) ; MS (El) para C31H38N3?3, 500,2 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 3- [ ( 4-metilpiperazin-l-il) metil] fenil }carboníl) -1,2,3, 6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol -5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,70 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,46 (m, 2H) , 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,18 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,10 (sept,, J = 6,0, 1H) , 4,06 (br s, 2H) , 3,54 (br s, 2H) , 2.53 (br s, 8H) , 2,36 (s, 3H) , 1,64 (s, 6H) , 1,17 (s, 3H) 1,16 (s, 3H) ; MS (El) para C3?H39N4?3, 515,3 (MH+) . 1-metiletil 3- ( { 3- [ (4-etilpiperazin-l-il) metil] f enil } carbonil)-1 , 1-dimetil-l ,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol -5-carboxi lato : ?ti NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,70 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,38 (m, 3H),7,18 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (sept,, J = 6,4, 1H) , 4,06 (br s, 2H) , 3.54 (s, 2H), 2,51 (br s, 8H) , 2,43 (q, J = 7,2, 2H), 1,64 (s, 6H) , 1,17 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) , 1,09 (t, J = 7,2, 3H) ; MS (El) para C32H41N4O3, 529,3 (MH+) . 1-metiletil 3- ( { 3- [ (4-acetilpiperazin-l-il) metil] fenil } carbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indo1-5-carboxilato: 1R NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,67 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,45 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,39 (m, 3H) ,7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,09 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 5,13 (sept,, J = 6,4, 1H) , 4,09 (br s, 2H) , 3,59 (t, J = 3,6 Hz, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 3,42 (t, J = 3,6 Hz, 2H) , 2,41 (m, 4H) , 2,07 (m, 4H) , 2,07 (s, 3H) , 1,64 (s, 6H), 1,18 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) ; MS (El) para C32H39N4O4, 543,2 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (3- { [4-(metilsulfonil)piperazin-l-il] me til} fenil) carbonil] -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol -5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,69 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,19 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,11 (sept,, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,10 (br s, 2H) , 3,58 (s, 2H) , 3,17 (m, 4H) , 2,67 (s, 3H) , 2,53 (t, J = 4,4 Hz, 4H) , 1,65 (s, 6H) , 1,18 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) ; MS (El) para C31H39N4O5S: 579, 4 (MH+) . 1-metiletil 3-{ [3- (azepan-1-ilmetil) fenil] carbonil } -1, 1 -dimet i 1-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,66 (s, 1H) , 8,02 (br s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,73 (br s, 1H) , 7,55 (s, 2H) , 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,20 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 5,30 (s, 2H) , 5,13 (m, 1H) , 4,21 (br m, 4H) , 3,52 (br s, 2H) , 2,82 (br s, 2H) , 2,02 (br s, 2H) , 1,80 (br s, 2H) , 1,64 (s, 8H), 1,23 (s, 3H) , 1,19 (s, 3H) ; MS (El) para C32H40N3O3: 514,3 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ({ 3- [( 4-metil-l , 4-diazepan-l-il) metil] fenil } carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,69 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,48 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,09 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 5,31 (s, 2H) , 5,11 (sept,, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,10 (br s, 2H), 3,70 (s, 2H) , 2,94 (br s, 2H) , 2,84 (br s, 2H) , 2,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2,03 (m, 2H) , 1,65 (s, 6H) , 1,18 (s, 3H) , 1,17 (s, 3H) ; MS (El) para C32H41N4O3: 529,4 (MH+) . 1-metiletil 3- ( { 3- [ ( 4- { [ ( 1, 1-dimetiletil) oxi] carbonil } piperazin-1-il) metil] fenil} carbonil ) -1, 1-dimetil-l ,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,71 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,51 (m, 2H) , 7,51 (m, 2H) , 7,41 (m, 3H) , 7,18 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 5,10 (sept, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,09 (br s, 2H), 3,53 (s, 2H) , 3,40 (m, 4H) , 2,36 (m, 4H) , 2,36 (m, 4H), 1,64 (s, 6H) , 1,45 (s, 9H) , 1,17 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) ; MS (El) para 035^5^05: 601,4 (MH+) . 1-metiletil 3- { [3- (azocan-1-ilmetil) fenil] carbonil } -1 , 1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: 1ti NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,71 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,58 (s, 2H) , 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 3H) , 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 5,10 (sept, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,10 (br s, 2H) , 3,62 (s, 2H) , 2,52 (s, 2H) , 1,64 (s, 6H) , 1,59 (s, 2H) , 1,51 (s, 8H) , 1,18 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) ; MS (El) para C34H43N4O4 : 528,3 (MH+) . 1-metiletil 3- ( { 3- [ (4-acetil-l, 4-diazepan-l-il) metil] fenil} carbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,68 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,55 (s, 2H) , 7,44 (br s, 1H) , 7,39 (br s, 1H) , 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 5,11 (m, 1H) , 4,08 (br s, 2H) , 3,60 (m, 4H) , 2,64 (br m, 2H) , 2,08 (s, 3H) , 1,64 (s, 6H) , 1,17 (m, 6H) ; MS (El) para C33H42N3O3: 557,3 (MH+) .

EJEMPLO 17 PREPARACIÓN DE 1-Metiletil 1, l-Dimetil-3- [ (3- ( [ ( 1-Metilpiperidin-4-il) Oxi] Metil} fenil) Carbonil] -1,2,3, 6-Tetrahidroazepino [4,5-b] Indol-5-carboxilato : 1-metiletil 3-{ [3- (clorometil) fenil ] carbonil } -1 , 1-dimetil-1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato (30,0 mg, 0,0666 mmol) se disolvió en 2 mL THF, N, N ' -diisopropiletilamina (194 mg, 0,150 mmol) y 4-hidroxi-N-metilpiperidina (115 mg, 0,998 mmol) se agregó a la solución mezclada. La mezcla de la reacción se llevo a 65°C y se dejo mezclar durante 4 horas. La muestra purificada mediante cromatografía liquida utilizando 20% - 55% gradiente de ACN/H20 con 0,05% TFA durante 8 minutos. Las fracciones deseadas se combinaron y se hicieron básicas mediante NaHCÜ3 saturado y con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2S03 y se filtró. La solución amarilla se redujo hasta quedar seca y liofilizada durante la noche en ACN/H20 para formar el polvo amarillo (10,5 mg, 30% rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,64 (s, 1H) , 7,97 (m, 1H) , 7,80 (m, 1H), 7,67 (m, 3H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,19 (m, 2H) , 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,13 (m, 1H) , 4,06 (br s, 2H) , 3,70 (br s, 4H), 2,05 (m, 4H) , 1,66 (s, 3H) , 1,62 (s, 6H) 1,21 (m, 6H) ; MS (El) para C32H40N3O4, 530,3 (MH+) .

EJEMPLO 18 PREPARACIÓN DE 1-Metiletil 1, l-Dimetil-3- [( 3- { [4- ( Fenilsulfonil) Piperazin-1-il] Metil} fenil) Carbonil] -1,2,3,6-Tetrahidroazepino[4, 5-b] Indol-5-carboxilato : N OCE N N ^ DLEA _ „ Cl N ' , rt durante la noche N ' H o o N s O H o o O ',' terc-butil ester del ácido Piperazin-1-carboxílico (1,00 g, 5,37 mmol) se disolvió en 10 mL CAN. A la solución se agregó N,N'-diisopropiletilamina (2,08 g, 16,1 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (948 mg, 5,37 mmol) y se dejó revolver durante 1 hora. Cuando TLC indicó desaparición completa de cloruro de sulfonilo, la solución se evaporó hasta sequedad. El polvo blanco se disolvió en 20 mL de acetona y se diluyó con 20 mL de 4N HCl en dioxano. 20 minutos después el precipitado blanco de clorhidrato de N-fenilsulfonilpiperazin que se formó se filtró y se lavó con acetona fría. Se disolvió 1-metiletil 3- { [3- (clorometil) fenil] carbonil } -1 , 1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato (80,0 mg, 0,177 mmol) en 4 mL DCE, N, N ' -diisopropiletilamina (344 mg, 2,66 mmol) y clorhidrato de N-fenilsulfonilpiperazin (699 mg, 2,66 mmol) se agregaron a la solución mezclada. La mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. La muestra se filtró con filtro Millipore Millex-GN filter, luego se purificó mediante cromatografía liquida utilizando 50% - 100% gradiente de ACN/H20 con 0,05% TFA durante 8 minutos. Las fracciones deseadas se combinaron y se hicieron básicas mediante NaHC03 saturado y se diluyeron con acetato de etilo. La capa orgánica se extractó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2S03 y se filtró. La solución amarilla se redujo hasta quedar seca y liofilizada durante la noche en ACN/H0 para formar un polvo amarillo (114 mg, 38% rendimiento) del compuesto del título: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,67 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,73 (s, 3H) , 7,60 (m, 3H) , 7,52 (m, 3H) , 7,37 (m, 4H) , 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,11 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,05 (br s, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 3,01 (br s, 4H) , 2,51 (t, J = 4,4 Hz, 4H) , 1,62 (s, 6H) , 1,17 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) ; MS (El) para 03^4x^055: 641,3 (MH+) . Utilizando las mismas o análogas técnicas y/o sustituyendo con reactivos alternativos, los siguientes compuestos de la invención se separaron: 1-metiletil 3- { [3-({4-[ ( 4-f1uorofenil) sulfonil] piperazin-1-il }metil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,67 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,73 (m, 3H) , 7,47 (m, 2H) , 7,38 (m, 3H) , 7,19 (m, 2H) , 7,09 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,10 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,08 (br s, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 2,99 (br s, 4H) , 2,51 (t, J = 4,0 Hz, 4H) , 1,62 (s, 6H) , 1,17 (s, 3H) , 1,15 (s, 3H) ; MS (El) para C36H4oFN4?5S : 659,3 (MH+) . 1-metiletil 3- [ (3- { [4- (etilsulfonil) piperazin-1-il ] metil } fenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indo1-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,68 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,48 (m, 1H) , 7,40 (m, 2H), 7,31 (s, 1H) , 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,12 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,17 (br s, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 3,27 (br s, 4H) , 2,88 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,53 (m, 4H) , 1,64 (s, 6H) , 1,57 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) ; MS (El) para C32H4iN405S: 593,3 (MH+) . 1-metiletil 3- [ (3-{ [4- (ciclopropilcarbonil) piperazin-1-il] metil } fenil ) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,70 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,40 (m, 2H) , 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 5,11 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,08 (br s, 2H) , 3,63 (d, J = 14,4 Hz, 4H) , 3,55 (s, 2H) , 2,43 (d, J = 23,6 Hz, 4H) , 1,70 (m, 4H) , 1,64 (s, 6H), 1,17 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) , 0,98 (s, 2H) , 0,75 (s, 2H) ; MS (El) para C34H41N4O4: 564, 4 (MH+) . 1-metiletil 1 , l-dimetil-3- [ (3- { [4- (2-metilpropanoil )piperazin-l-il] metil} fenil) carbonil] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,70 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,39 (m, 2H) , 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,09 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,11 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,06 (br s, 2H) , 3,60 (br s, 4H) , 3,54 (s, 2H) , 3,48 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 2,76 (q, J = 6,4 Hz, 1H) , 2,41 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 1,64 (s, 6H) , 1,18 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) , 1,12 (s, 3H) , 1,11 (s, 3H) ; MS (El) para C3H43N404: 571,4 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (3-{ [4- (fenilcarbonil) piperazin-1-il] metil } fenil) carbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,69 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,78 (s, 1H), 7,52 (m, 3H) , 7,40 (m, 7H) , 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 5,09 (m, 1H) , 4,06 (br s, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 3,40 (br s, 4H) , 2,37 (br s, 4H) , 1,64 (s, 6H) , 1,17 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) ; MS (El) para C37H41N4O4: 605,4 (MH+) .

EJEMPLO 19 PREPARACIÓN DE 1-Metiletil 1, l-Dimetil-3- { [ 3- ( Piperazin-1-ilmetil) Fenil] carbonil }-l,2, 3, 6-Tetrahidroazepino [4, 5-b] Indol-5-carboxilato : o N '" O 1 DCE. i-PrNEt N NH p. durante la noc ;he Cl '•— O 2 acetona O o 4N HCl en dioxa mo O , N N N H NH O O HCl 1-met?let?l 3-{ [3- (clorometil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetíl-1, 2, 3, 6-tetrah?droazep?no [4 , 5-b] ?ndol-5-carbox?lato (80,0 mg, 0,1774 mmol) se disolvió en 3 mL DCE, N, N ' -diisopropiletilamma (344 mg, 2,6610 mmol) y terc-butil ester del ácido P?peraz?n-1-carboxílico ( 496 mg, 2,66 mmol) se agregaron y se dejaron mezclar durante la noche a temperatura ambiente. Cuando TLC indicó que el material inicial ya no se encontraba, la muestra se evaporo hasta sequedad y se disolvió en 20 mL acetona, 20 mL 4N HCl en dioxano se agregó a la solución mezclada y se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 hrs. El precipitado amarillo claro se filtro y se lavo con acetona fría produciendo 100,1 mg (98%) del compuesto del título: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 9,30 (s, 1H) , 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,62 (m, 3H) , 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,12 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,13 (m, 1H) , 3,54 (s, 4H) , 3,30 (s, 4H) , 1,62 (s, 6H) , 1,20 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H) ; MS (El) para C30H37N4O3: 501,2 (MH+) .

EJEMPLO 20 PREPARACIÓN DE 1-Metiletil 1, l-Dimetil-3- { [3- ( { 4- [ (Fenilamina) Carbonil] Piperazin-1-i1 }Metil) Fenil] Carbonil } -1,2,3, 6-Tetrahidroazepino [4 , 5-b] Indol-5-carboxilato 0 HCl 0 C 1 DCM. rt. 1 5 hr ° - N NH >- HN N o N 2 acetona, ? HCl en Dioxano HN O N DCE N N ^ DIEA N H, i M rt. durante la noche N H. O 9 O o O NH terc-butil ester del ácido Piperazin-1-carboxílico (2,00 g, 10,7 mmol) se disolvió en 10 mL DCM, Fenilisocianato (1,66 g, 14,0 mmol) se agregó y la reacción se dejó mezclar durante 1,5 h. Cuando LCMS indicó la masa deseada, la solución se diluyó con 50 mL de acetato de etilo con 2 x 50 mL de agua y 1 x 50 mL de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S03 y se filtró. La muestra se evaporó hasta un aceite incoloro, que se diluyó en 20 mL de acetona y 20 mL 4N HCl en dioxano, 30 minutos después el precipitado blanco de clorhidrato de fenilamina del ácido piperazin-1-carboxílico que se formó se filtró y se lavó con acetona fría. 1-metiletil 3-{ [3- (clorometil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato (100 mg, 0,221 mmol) se disolvió en 3 mL DCE, N, N ' -diisopropiletilamina (860 mg, 6,65 mmol) y clorhidrato de fenilamina del ácido piperazin-1-carboxílico (804 mg, 3,32 mmol) se agregaron a la solución. La mezcla de la reacción se mezcló a temperatura ambiente durante la noche. La muestra se filtró con filtro Millipore Millex-GN filter, luego se purificó mediante cromatografía liquida utilizando 20% - 80% gradiente de ACN/H20 con 0,05% TFA durante 15 minutos. Las fracciones deseadas se combinaron y se hicieron básicas mediante NaHC03 saturado y se diluyeron con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre a2S03 y se filtro. La solución amarilla se redujo hasta quedar seca y liofilizada durante la noche en ACN/H20 para formar el polvo amarillo (137,3 mg, 28% rendimiento) del compuesto del título: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,67 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,40 (m, 8H) , 7,18 (m, 2H) , 7,07 (m, 2H) , 5,11 (sept,, J = 6,0 Hz, 1H) , 3,51 (br s, 4H) , 2,53 (br s, 4H) , 1,65 (s, 6H) , 1,18 (s, 3H) , 1,17 (s, 3H) ; MS (El) para C37H41N5O4: 620,4 (MH+) .

Utilizando las mismas o análogas técnicas y/o sustituyendo con reactivos alternativos, los siguientes compuestos de la invención se separaron: 1-metiletil 3- { [ 3- ( { 4- [ (etilamina) carbonil ] piperazin-1-il }metil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,69 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,39 (m, 2H) , 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 5,11 (sept,, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,04 (br s, 2H) , 3,55 (s, 2H), 3,33 (m, 4H) , 2,70 (m, 2H) , 2,41 (m, 4H) , 1,64 (s, 6H) , 1,18 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) , 1,14 (s, 3H) ; MS (El) para C33H41N5O4: 572,4 (MH+) .

EJEMPLO 24 PREPARACIÓN DE 2- {[( 3 , 4-Difluorofenil ) Carbonil ] oxi } -1-Metiletil 3-[ (3, -Difluorofenil) Carbonil] -1, 1-Dimetil-l, 2 , 3, 6-Tetrahidroazepino[4, 5-b] Indol-5-carboxilato EJEMPLO 25 PREPARACIÓN DE 2-Hidroxietil 3- [( 3, 4-Difluorofenil) Carbonil ] -1 , 1-Dimetil-1, 2,3, 6-Tetrahidroazepin [4 , 5-b] Indol-5-carboxilato : EJEMPLO 26 PREPARACIÓN DE (E) -Isopropil 1, l-dimetil-3- ( 4- ( 3-morfolino propoxi) benzoil) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indo1-5-carboxilato A una solución de 4-hidroxibenzoato de metilo (5 g, 32,86 mmol) en acetona (50 mL) se agregó bromuro de benzoilo (5,63 g, 32,86 mmol) y carbonato de potasio (9,08 g, 65,72 mmol) . La mezcla de la reacción se calentó a reflujo toda la noche en agitación. Después de 12 horas la reacción se concentró sobre un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron y dieron 7,29 g del producto. XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,01-6,98 (m, 9H) , 5,12 (s, 1H) , 3, 89 (s, 3H) .

A una solución de 4- (benciloxi) benzoato de metilo (7,29 g, 30,09 mmol) en THF se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (12,0 g, 30,0 mmol, 50 ml). La mezcla de la reacción se calentó a 64 °C durante 4 horas. Después de terminar la reacción (monitoreada mediante LC/MS) , la mezcla de la reacción se neutralizó con 3N HCl acuoso. El producto (6,79 g) se recogió mediante filtración.

A un matraz de base redonda que contiene cloruro de tionilo (15 mL) se agregó ácido 4- (benciloxi) benzoico (1,44 g, 6,3 mmol) a temperatura ambiente. Luego la mezcla de la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de remover el exceso de cloruro de tionilo sobre un evaporador rotatorio, el residuo se agregó a una solución de (E) -isopropil 1 , 1-d?met?l-l, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] ?ndol-5-carbox?lato (preparación a gran escala en documento DC) en DICE (30 mL) y 2 equivalentes de dusopropiletil amina se agregó a la mezcla de la reacción precedente. La mezcla de la reacción luego se agito toda la noche a temperatura ambiente. Después de la elaboración acuosa, el producto (1,4 g) se ailsó mediante purificación usando cromatografía de columna de gel de sílice con 10% acetato/hexano como eluyente. XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,73 (bs, 1H) , 7,89-6,90 (m, 13H) , 5,13 (m, 3H) , 4,09 (bs, 2H) , 1,62 (s, 6H) , 1,22 (d, J=6, 00 Hz, 6H) .

A una solución de 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( {4- [ (fenilmetil) oxi] fenil } carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-5-carboxilato (0,24 g, 0,47 mmol) en metanol se agregó 1, 4-ciclohexadieno (0,378 g, 4,72 mmol) y Pd(OH)2/C (120 mg) en un tubo sellado. La mezcla de la reacción se calentó a 64°C durante 12 horas. La mezcla de la reacción se filtró y el solvente se evaporó y dio el producto crudo del título (0,180 g, rendimiento del 91%) . El material se usó como estaba en la reacción posterior. XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,71 (bs, 1H) , 7,83-6,99 (m, 9H) , 5,92 (s, 1H) , 5,13 (m, 1H) , 4,05 (bs, 2H) , 1,63 (s, 6H) , 1,20 (d, J=6, 4 Hz, 6H) .

A una solución de 1-metiletil 3- [( 4-hidroxifenil ) carbonil] -1, 1-dimetil-1 , 2, 3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato ( 90 mg, 0,215 mmol) en THF (5 mL) se agregó 3-morfolinopropanol (62 mg, 0,43 mmol), azodicarboxilato de diisopropilo (87 mg, 0,43 mmol) y trifenilfosfina poliestireno (90 mg, 0,43 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de filtrar, el solvente se removió sobre un evaporador rotatorio. El material crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa usando 10%-90% gradiente de ACN/H20 con 0,05% TFA durante 11 minutos. Las fracciones deseadas se combinaron y se neutralizaron repartiendo entre NaHCÜ3 acuoso y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se filtró. La concentración sobre el evaporador rotatorio dio el producto deseado (52 mg, rendimiento del 44%) . 1 NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,72 (bs, 1H) , 7,89-6,90 (m, 9H) , 5,15 (m, 1H) , 4,09 (bs, 2H) , 4,07 (t, J= 6,2 Hz, 2H) , 3,72 (m, 4H) , 2,52 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,47 (m, 4H) , 1,99 (dt, J=6,2, 7,4 Hz, 2H) , 1,62 (s, 6H) , 1,22 (d, J=6,00 Hz, 6H) ; MS (El) para C32H39N3?5: 546,2 (MH+) .

EJEMPLO 27 PREPARACIÓN DE 1- { 3- [( 3 , 4-difluorofenil ) carbonil ] -1 , 1-dimetil-1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-i1 } etanona Q Benceno i Reflujo Cl O Cl NH NH3*CI N 1 EtO H/'Carbón Vegetal N H Reflujo H 0 2 Pindina DMAP 80 °C O Cl O NH N N DIEA/DCE p H O O EJEMPLO 28 PREPARAC IÓN DE 1-metiletil 3-({ [3- (dimetilamino) propil] amino } carbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato Cloroformato de p-nitrofenilo (0,658 g, 3,26 mmol) se agregó en porciones a una solución de 1-metiletil 1, 1-dimetil-l , 2, 3, 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxílato (0,927 g, 3,11 mmol) y diisopropiletilamina (1,03 mL, 6,22 mmol) en CH2C12 (40 mL) a temperatura ambiente. Después de 12 horas, la reacción se concentró en vacío y el residuo se purificó sobre Si02 (10% acetato de etilo : hexanos) y dio 5- ( 1-metiletil ) 3- (4-nitrofenil) 1, 1-dimetil-l, 6-dihiroazepino[4, 5-b] indol-3, 5 (2H) -dicarboxilato (1,24 g, rendimiento del 86%) como un sólido amarillo claro. Una solución de 5- ( 1-metiletil) 3- (4-nitrofenil 1 , 1-dimetil-l, 6-dihidroazepino[4, 5-b]indol-3, 5 (2H) -dicarboxilato (0,101 g, 0,218 mmol) y N, N' -dimetilpropanodiamina (110 µL, 0,872 mmol) en acetonitrilo anhidro (1,0 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de una hora o de la desaparición del material inicial la reacción se concentró en vacío y se purificó mediante HPLC de fase invertida (25 mM de acertato de amonio : acetonitrilo, 20-90% gradiente). El producto se recogió y se liofilizó y dio el compuesto del título (82 mg, 89% de rendimiento) como un sólido amarillo. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8,12 (s, 1H) , 7,78 (t, J=5,2 Hz, 1H) , 7,69 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,51 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,01 (dt, J=7,2, 1,2 Hz, 1H) , 6,96 (dt, J= 7,2, 1,2 Hz, 1H) 5,12 (sept., J=6,0 Hz, 1H) , 3,17 (m, 2H) , 2,25 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,12 (s, 6H), 1,61 (quint., J=6,8 Hz, 2H) , 1,44 (bs, 6H) , 1,33 (d, J=6,0 Hz, 6H) ; MS (El) para C24H34N4O3: 427,3 (MH+) .

Utilizando las mismas técnicas sintéticas u otras análogas y/o sustituyendo con reactivos alternativos, se prepararon los siguientes compuestos de la invención: 1-metiletil 1, l-dimetil-3- (piperidin-1-ilcarbonil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,85 (bs, 1H) , 7,74-6,93 (m, 5H) , 5,13 (m, 1H) , 3,98 (bs, 2H), 3,71 (bs, 2H) , 3,25 (m, 4H) , 1,60-1,50 (m, 6H) , 1,43 (s, 6H) , l,32(d, J = 6,4Hz, 6H) ; MS (El) para C24H31N3O3: 410,1 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { [ 4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenil] amino} carbonil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, DMSO- 6) : d 10,95 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H) , 7,04 (dt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H) , 6,94 (dt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H) , 6,90 (m, 2H) , 5,14 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,07 (m, 4H) , 2,44 (m, 4H) , 2,21 (s, 3H) , 1,90 (s, 2H) , 1,47 (bs, 6H) , 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ; MS (El) para C30H37N5O3: 516,3 (MH+) . 1-metiletil 3- ( { [2- (dimetilamino) etil] amino (carbónil) -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato : 1ti NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,91 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,93 (t, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,90 (m, 2H) , 5,12 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,30 (m, 4H) , 2,57 (m, 2H) , 2,33 (bs, 2H) , 1,45 (bs, 6H) , 1,33 (d, J = 6, 4 Hz, 6H) ; MS (El) para C23H32N4O3: 413,3 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [ ( 3-morfolin-4-ilpropil) amino] carbonil }-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,90 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,01 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 8,8 Hz, 1H) , 5,12 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,74 (bs, 2H) , 3,55 (bs, 4H) , 3,19 (m, 3H) , 2,31 (m, 5H) , 1,63 (m, 2H) , 1,44 (bs, 6H) , 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ; MS (El) para C26H36N4O4: 469,3 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [ (2-morf olin- -iletil) amino] carbonil } -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: 1ti NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,92 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,61 (bt, J = 5,2 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,02 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,93 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,13 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,73 (bs, 2H) , 3,55 (m, 4H) , 3,26 (m, 2H) , 2,43 (m, 6H) , 1,45 (bs, 6H) , 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 6H) ; MS (El) para C25H34N4O4: 455,4 (MH+) . 1-metiletil 1 , l-dimetil-3- [ (prop i lamino) carbonil]-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato : ?H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,91 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 7,70 (m, 2H) , 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,01 (dt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H) , 6,93 (dt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H) , 5,11 (sept, J = 6,0 Hz, 1H) , 3,73 (bs, 2H) , 3,11 (m, 2H) , 1,48 (m, 2H) , 1,44 (bs, 6H) , 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 6H) , 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H) ; MS (El) para C22H29 3O3: 384,4 (MH+) . 1-metiletil 3- ( ( [2- (dietilamino) etil] (etil) amino } carbonil ) -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol -5 -carboxi lato : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,86 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,95 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,14 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,70 (bs, 2H) , 3,22 (m, 4H) , 2,55 (bt, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,43 (q, J = 6,8 Hz, 4H) , 1,43 (bs, 6H) , 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 6H) , 1,12 (t, J = 6,8 Hz, 3H) , 0,91 (t, J = 6,8 Hz, 6H) ; MS (El) para C27H40N4O3: 469,2 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il)carbonil]-l,2,3, 6- tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] i ndol -5 -car oxi lat o : XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,84 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,93 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,13 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,71 (bs, 2H) , 3,64 (bd, J = 12,4 Hz, 2H) , 2,95 (bt, J = 12,4 Hz, 4H) , 2,55 (m, 2H) , 2,41 (m, 3H) , 1,68 (bs, 4H) , 1,43 (bs, 6H) , 1,39 (m, 2H) , 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ; MS (El) para C2sH38N4?3: 479,4 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( ( 4- [ ( l-metilpiperidin-4-il) metil] pipe razin-1-il} carbonil) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,85 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,03 (dt, J = 7,2, 0,8 Hz, 1H) , 6,94 (dt, J = 6,8, 0,8 Hz, 1H) , 5,13 (sept, J = 6,0 Hz, 1H) , 3,70 (bs, 2H) , 3,26 (bs, 4H) , 2,70 (m, 2H) , 2,34 (bs, 4H) , 2,11 (s, 3H) , 2,10 (m, 2H) , 1,78 (bt, J = 11,6 Hz, 2H) , 1,61 (bd, J = 11,2 Hz, 2H) , 1,43 (bs, 6H) , 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6H) , 1,06 (m, 3H) ; MS (El) para C30H43N5O3: 522,5 (MH+) . 1-metiletil 3-{ [4- (dietilamino) piperidin-1-il] carbonil } -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol- 5 -carboxi lat o : XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,85 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,03 (dt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H) , 6,95 (dt, J = 6,8, 0,8 Hz, 1H) , 5,14 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,71 (bd, J = 11,6 Hz, 4H) , 3,26 (bs, 4H) , 2,84 (bt, J = 11,6 Hz, 4H) , 2,68 (m, 2H) , 2,45 (q, J = 7,2 Hz, 4H) , 1,69 (bd, J = 10,8 Hz, 2H) , 1,43 (bs, 6H) , 1,38 (m, 1H) , 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 6H) , 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 6H) ; MS (El) para C28H40 4?3: 481,3 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil)piperazin-l-il] carbonil }-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato: H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,86 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,04 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,95 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 5,13 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,71 (bs, 2H) , 3,52-3,19 (m, 14H) , 3,14 (bs, 2H) , 1,83 (m, 2H) , 1,74 (m, 2H) , 1,43 (bs, 6H) , 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6H) ; MS (El) para C29H39N504: 522,3 (MH+) . 1-metiletil 3- ( { - [2- (dietilamino) etil]piperazin-l-il} carbonil) -1 , 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol- 5 -carboxi lato : XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,83 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,92 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,11 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,68 (bs, 2H) , 3,24 (bs, 4H) , 2,46-2,32 (m, 12H) , 1,40 (bs, 6H) , 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 6H) , 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 6H) ; MS (El) para C29H43N5O3: 510, 3 (MH+) . 1-metiletil 3-{ [ 3- (dimetilamino) piperidin-1-il] carbonil } -1 , 1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol- 5 -carboxi lat o : 1 NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,85 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,95 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,11 (sept, J = 6,0 Hz, 1H) , 3,91 (bs, 2H) , 3,66 (m, 1H) , 3,59 (m, 1H) , 3,50 (m, 1H) , 2,80 (m, 2H) , 2,21 (m, 1H) , 2,12 (s, 6H) , 1,85 (m, 1H) , 1,75 (m, 1H) , 1,43 (m, 7H) , 1,31 (t, J = 6,4 Hz, 6H) ; MS (El) para C26H36N4O3: 453,3 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( [4- (4-metilpiperazin-l-il) pipe r idin- 1-il] carbonil }-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol -5 -carboxi lat o : XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,84 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,96 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,14 (sept, J = 6,0 Hz, 1H) , 3,72 (bs, 2H) , 3,68 (bs, 2H) , 3,40 (bs, 2H) , 2,85 (m, 3) , 2,45 (m, 4H) , 2,27 (m, 3H) , 2,12 (s, 3H) , 1,77 (m, 2H) , 1,42 (bs, 6H) , 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H) ; MS (El) para C29H41N5?3: 508,3 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- (morf olin-4-ilcarbonil) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato : 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) : d 10,83 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,01 (dt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H) , 6,93 (dt, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H) , 5,11 (sept, J = 6,0 Hz, 1H) , 3,71 (bs, 2H) , 3,59 (m, 4H) , 3,26 (m, 4H) , 1,42 (bs, 6H) , 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ; MS (El) para C23H29N3O4: 412,2 (MH+) . 1-metiletil 3- ( { 3- [ (dimetilamino) metil] piperidin-1-il } carbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol -5 -carboxi lato : XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,86 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,04 (dt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H) , 6,94 (dt, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H) , 5,10 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,87 (bs, 2H) , 3,72 (m, 1H) , 3,59 (m, 1H) , 2,83 (m, 1H) , 2,54 (m, 1H) , 2,06 (m, 1H) , 2,02 (s, 6H) , 1,96 (m, 1H) , 1,70 (m, 3H) , 1,44 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6H) , 1,11 (m, 2H) ; MS (El) para C27H38N4?3: 467,3 (MH+) . 1-metiletil 3- ( { (3S) -3- [ (dimetilamino) metil] pipe ridin-1-il } carbonil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol- 5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,85 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,03 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,09 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,85 (bs, 2H) , 3,72 (m, 1H) , 3,57 (m, 2H) , 2,83 (m, 2H) , 2,55 (m, 1H) , 2,07 (m, 6H) , 1,71 (m, 3H) , 1,43 (s, 3H) , 1,41 (s, 3H) , 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H) , 1,11 (m, 2H) ; MS (El) para C27H38N4?3: 467, 3 (MH+) . 1-metiletil 3- ( { (3R) -3- [ (dimetilamino) metil] piperidin-1-il } carbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,85 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,04 (dt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H) , 6,95 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H) , 5,10 (sept, J = 6,0 Hz, 1H) , 3,88 (bs, 2H) , 3,72 (m, 1H) , 3,59 (m, 1H), 2,83 (m, 2H) , 2,53 (m, 1H) , 1,99 (m, 7H) , 1,73 (m, 3H) , 1,44 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H) , 1,09 (m, 2H) ; MS (El) para C27H38N4?3: 467,3 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [3- (morfolin-4-ilmetil) piperidin-1-il] carbonil } -1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato : XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,84 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,01 (dt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H) , 6,94 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H) , 5,09 (sept, J = 6,0 Hz, 1H) , 3,80-3,57 (m, 4H) , 3,26 (m, 3H) , 2,81 (m, 2H) , 2,53 (m, 1H), 2,29-2,03 (m, 6H) , 1,68 (m, 3H) , 1,44 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H) , 1,09 (m, 2H) ; MS (El) para C29H40N4?4 : 509, 4 (MH+) . 1-metiletil 3-{ [3-({ [3- (dimetilamino) propil] oxi }metil) piperidin-1-il] carbonil } -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,68 (s, 1H) , 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,15 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,22 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,97 (m, 2H) , 3,67 (m, 4H) , 3,52 (d, J = 13,2 Hz, 2H) , 3,44 (dd, J = 13,6, 5,6 Hz, 1H) , 3,26 (m, 2H) , 3,20 (s, 3H) , 3,19 (s, 3H) , 3,03 (m, 2H) , 2,92 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H) , 1,98 (m, 2H) , 1,54 (s, 3H) , 1,51 (s, 3H) , 1,46 (m, 2H) , 1,37 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ; MS (El) para C30H44N O4: 525,3 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [ (3R) -3- (morf olin-4-ilmetil) piperidin-1-il] carbonil }-l,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol -5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,85 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,03 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,95 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,10 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,88 (bs, 2H) , 3,76 (m, 2H) , 3,62 (m, 1H) , 3,29 (m, 3H) , 2,81 (m, 1H) , 2,55 (m, 1H) , 2,24 (m, 2H) , 2,12-2,07 (m, 3H) , 1,73-1,62 (m, 4H) , 1,44 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 6H) , 1,10 (m, 2H) ; MS (El) para C29H4o 4?4: 509,4 (MH+) . 1-metiletill, l-dimetil-3- { [ (3R) -3- (piperidin-1-ilmetil )piperidin-l-il]carbonil}-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol- 5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,85 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,02 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,10 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,86-3,61 (m, 6H) , 2,80 (m, 1H) , 2,54 (m, 1H) , 2,21 (m, 2H) , 2,02 (m, 4H) , 1,65 (m, 4H) , 1,45 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 1,41 (m, 1H) , 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 6H) , 1,17 (m, 4H) ; MS (El) para C3?H42N4?3: 507,5 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [4- (fenilmetil) -1, 4-diazepan-l-il] carbonil }-l,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol -5 -carboxi lato : XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,83 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,22 (m, 5H) , 7,04 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,95 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,11 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,72 (bs, 2H) , 3,57 (s, 2H) , 3,38 (m, 4H) , 2,67 (m, 2H) , 2,54 (m, 2H) , 1,79 (m, 2H) , 1,46 (s, 6H) , 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ; MS (El) para C3iH38N403: 515,4 (MH+) . 1-metiletil 3- [ (3'R)-l,3'-bipiperidin-l' -ilcarbonil ] -1 , 1 -dimet i 1-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d 10,86 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,04 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,95 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,13 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,91 (bs, 2H) , 3,68 (m, 2H) , 3,60-3,45 (m, 3H) , 2,80 (m, 3H) , 2,41 (m, 4H) , 1,75 (m, 3H) , 1,44 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 1,41 (m, 3H) , 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ; MS (El) para C29H4oN 03: 493,4 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- (pirrolidin-1-ilcarbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxilato : H NMR (400 MHz, DMSO-de) : d 10,81 (bs, 1H) , 7,74-6,92 (m, 5H) , 5,08 (m, 1H) , 3,67 (bs, 2H) , 3,71 (bs, 2H) , 3,29 (s, 4H) , 1,60-1,50 (m, 6H) , 1,43 (s, 6H) , l,32(d, J = 6,4Hz, 6H) ; MS (El) para C24H31N3O3: 410,1 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (4-metilpiperazin-l-il ) carbonil] - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato : 1ti NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,85 (bs, 1H) , 7,75-6,93 (m, 5H) , 5,13 (m, 1H) , 3,71 (bs, 2H) , 3,71 (bs, 2H) , 3,27 (bs, 4H) , 2,32 (bs, 4H) , 2,17 (s, 3H), 1,43 (s, 6H), l,34(d, J = 6,4Hz, 6H) ; MS (El) para C24H32N4?3: 425, 4 (MH+) . 1-metiletil 3- [ ( 4-etilpiperazin-l-il) carbonil] -1, 1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: ?H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,83 (bs, 1H) , 7,74-6,93 (m, 5H) , 5,11 (m, 1H) , 3,69 (bs, 2H) , 3,25 (bs, 4H) , 2,36 (bs, 4H) , 2,32 (bs, 4H) , 2,30 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,41 (s, 6H) , l,31(d, J = 6,4Hz, 6H) , 0,955 (t, J= 7,6Hz, 3H) ; MS (El) para ^5^4^03: 439,4 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- (piperazin-1-ilcarbonil ) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxilato : 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d 10,83 (bs, 1H) , 7,73-6,92 (m, 5H) , 5,11 (m, 1H) , 3,69 (bs, 2H) , 3,16 (bs, 4H) , 2,67 (bs, 4H) , 1,41 (s, 6H) , l,31(d, J = 6,4Hz, 6H) ; MS (El) para C23H3oN4?3: 425,4 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [4- ( 1-metiletil) piperazin-1-il] carbonil } -1, 2, 3, 6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol- 5 -carboxilato : XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,84 (bs, 1H) , 7,75-6,92 (m, 5H) , 5,11 (m, 1H) , 3,69 (bs, 2H) , 3,23 (bs, 4H) , 2,64 (m, 1H) , 2,43 (bs, 4H) , 1,41 (s, 6H) , l,31(d, J = 6,4Hz, 6H) , 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 6H) ; MS (El) para C26H36N4?3: 453,4 (MH+) . 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (4-propilpiperazin-l-il) carbonil] - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,83 (bs, 1H) , 7,73-6,92 (m, 5H) , 5,11 (m, 1H) , 3,68 (bs, 2H) , 3,25 (bs, 4H) , 2,35 (bs, 4H) , 2,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,41 (s, 6H) , 1,38 (m, 2H) , 1,31 (d, J = 6,4Hz, 6H) , 0,81 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ; MS (El) para C26H36N4?3: 453,2 (MH+) . 1-metiletil 9-f luoro-1, l-dimetil-3- [ ( 4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol -5-carboxi lato : XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10,96 (bs, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,52-6,87 (m, 3H) , 5,11 (m, 1H) , 3,68 (bs, 2H) , 3,27 (bs, 4H) , 2,37 (bs, 4H) , 2,20 ( s, 3H) , 1,38 (s, 6H) , 1,31 (d, J = 6,4Hz, 6H) ; MS (El) para C24H31FN403: 443,4 (MH+) . 1 -Met iletil 3- (azepan-1-ilcarbonil) -1 , 1-dimetil-l ,2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato : XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,74 (s, 1H) , 7,79 (d, 2H) , 7,39 (d, 1H) , 7,18 (t, 1H) , 7,06 (t, 1H) , 5,21 (m, 1H) , 3,82 (bs, 2H) , 3,43 (m, 4H) , 1,79 (s, 4H) , 1,62 (s, 4H) , 1,58 (s, 6H) , 1,38 (d, 6H) ; MS (El) para C25H33N303 : 424,2 (MH+) . 1 -Met iletil 1, l-dimetil-3- ( [ (1S, 4S) -5-metil-2, 5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il] carbonil } -1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,68 (s, 1H) , 7,80 (m, 2H) , 7,36 (d, 1H) , 7,15 (t, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 5,23 (m, 1H) , 4,28 (bs, 2H) , 3,41 (m, 4H) , 2,95 (d, 1H) , 2,72 (d, 1H) , 2,38 (s, 1H) , 1,89 (d, 1H) , 1,68 (d, 1H) , 1,53 (d, J = 15,64 Hz, 6H) , 1,36 (t, 6H) ; MS (El) para C25H32N4?3: 437,3 (MH+) . 1-Metiletil 1, l-dimetil-3- [ (4-metil-l, 4-diazepan-l-il ) carbonil] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato : 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,68 (s, 1H) , 7,77 (d, J = 8,21 Hz, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,37 (d, J = 8,21 Hz, 1H) , 7,15 (t, 1H) , 7,06 (t, 1H) , 5,23 (m, 1H) , 3,84 (bs, 2H) , 3,67 (s, 2H) , 3,43 (t, 2H) , 2,93 (s, 2H) , 2,72 (s, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 2,08 (s, 2H) , 1,54 (s, 6H) , 1,36 (d, 6H) ; MS (El) para C25H34N4O3 : 439,2 (MH+) . 1-Metiletil 3- [ (ciclopentilamino) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,69 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,14 (t, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 5,22 (m, 1H) , 4,76 (d, 1H) , 4,18 (m, 1H) , 3,82 (bs, 2H) , 2,04 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H) , 1,54 (s, 6H) , 1,45 (m,2 H) , 1,38 (d, 6H) ; MS (El) para C24H31N3O3: 410,3 (MH+) . 1-Met iletil 3- [ (ciclohexi lamino) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: 1ti NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,69 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 7,15 (t, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 5,22 (m, 1H) , 4,71 (d, 1H) , 3,79 (bs, 2H) , 3,74 (m, 1H) , 2,00 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H) , 1,63 (m, 1H) , 1,55 (s, 6H) , 1,43 (m, 1H) , 1,38 (d, 6H) , 1,21 (m, 4H) ; MS (El) para C25H33N3O3: 424,4 (MH+) . 1-Metiletil 3- [ (cicloheptilamino) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,70 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,36 (d, 1H), 7,15 (t, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 5,22 (m, 1H) , 4,77 (d, 1H) , 3,93 (m, 1H) , 3,80 (bs, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,64 (m, 4H) , 1,55 (d, 6H) , 1,53 (m, 6H) , 1,38 (d, 6H) ; MS (El) para C26H35N3O3: 438,4 (MH+) . 1 -Met iletil 1, l-dimetil-3- { [ (fenilmetil) amino] carbonil } -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,66 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,32 (m, 6H), 7,15 (t, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 5,19 (m, 2H) , 4,54 (d, J = 5,48 Hz, 2H), 3,86 (bs, 2H) , 1,56 (s, 6H) , 1,36 (d, J = 6,26 Hz, 6H) ; MS (El) para C26H29N3O3: 432,4 (MH+) . 1-Metiletil 3- [ (dietílamino) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato : 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,73 (s, 1H) , 7,78 (m, 2H) , 7,36 (d, 1H) , 7,14 (t, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 5,23 (m, 1H) , 3,82 (bs, 2H) , 3,26 (q, 4H) , 1,52 (s, 6H) , 1,35 (d, J = 6,41 Hz, 6H) , 1,18 (t, 6H) ; MS (El) para C23H31N3O3: 398,2 (MH+) . 1 -Met iletil 1, l-dimetil-3- { [ (3S) -piperidin-3-ilamino] carbonil}-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 10,74 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,13 (t, 1H) , 7,04 (t, 1H) , 6,31 (bs, 1H) , 5,20 (m, 1H) , 4,07 (bs, 1H) , 3,81 (bs, 2H) , 2,97 (m, 3H) , 2,88 (m, 2H) , 2,77 (m, 1H) , 1,74 (m, 2H) , 1,55 (d, 6H) , 1,37 (d, 6H) ; MS (El) para C24H32N403: 425,2 (MH+) . 1-Metiletil 1, l-dimetil-3- [ (piperidin-3-ilamino) carbonil] - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato : XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,74 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,13 (t, 1H) , 7,04 (t, 1H) , 6,31 (bs, 1H) , 5,20 (m, 1H) , 4,07 (bs, 1H) , 3,81 (bs, 2H) , 2,97 (m, 3H) , 2,88 (m, 2H) , 2,77 (m, 1H) , 1,74 (m, 2H) , 1,55 (d, 6H) , 1,37 (d, 6H) ; MS (El) para C24H32N4?3: 425, 3 (MH+) .

EJEMPLO 29 PREPARACIÓN DE 1-metiletil 8-fluoro-1, l-dimetil-3- [( 4- metilpiperazin-1-il) carbonil] -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5- b] indol-5-carboxilato ÍDCM.ÜWNQ. ?? "*» 2Ju trifoíg«ru> *. *? Ml ß -Ofe C n Éster de tere-butilo del ácido 8-fluoro-1, l-dimetil-3- [ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-5-carboxílico (100 mg, 0,316 mmol) se disolvió en 10 ml de DCM seco. Se agregó N, N' -diisopropiletilamina (77,9 mg, 0,603 mmol) y la solución se llevó a 0°C bajo N2. Se agregó trifosgeno (165 mg, 0,556 mmol) lentamente y la mezcla se dejó agitar durante 1,5 hora a 0°C. Se agregó N-metilpiperazina (158 mg, 1,58 mmol); la mezcla de la reacción se llevó a temperatura ambiente, se dejó agitar toda la noche. Cuando la TLC indicó que el materia inicial ya no estaba presente, la muestra se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa usando 40%-100% gradiente de ACN/H20 con 0,05% TFA durante 10 minutos. Las fracciones deseadas se combinaron y se hicieron básicas mediante NaHC03 saturado y se diluyeron con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SÜ3 y se filtró. La solución amarilla se redujo hasta secarse y se liofilizó toda la noche en ACN/H20 para formar un polvo amarillo brillante (26,5 mg, rendimiento del 19%) del compuesto del título . XH NMR (400 MHz, CDC13): d 10,73 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (m, 1H) , 7,02 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H) , 6,82 (td, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H) , 5,23 (sept., J = 6,4, 1H) , 3,81 (br s, 2H) , 3,47 (m, 4H) , 2,47 (m, 4H) , 2,35 (s, 3H) , 1,50 (s, 6H) 1,38 (s, 3H) 1,36 (s, 3H) ; MS (El) para C24H32FN4?3, 443,2 (MH+) .

Utilizando las mismas técnicas sintéticas u otras análogas y/o sustituyendo con reativos alternativos, se prepararon los siguientes compuestos de la invención: 1-metiletil 3- [ (4-etilpiperazin-l-il ) carbonil] -8-fluoro-1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato : XH NMR (400 MHz, CDC13): d 10,74 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66 (m, 1H) , 7,02 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H) , 6,82 (td, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 5,23 (sept., J = 6,4, 1H) , 3,80 (br s, 2H) , 3,47 (m, 4H) , 3,11 (q, J = 6,8, 2H) , 2,45 (m, 4H) , 1,50 (s, 6H) , 1,37 (s, 3H) 1,35 (s, 3H) , 1,09 (t, J = 7,2, 3H) ; MS (El) para C25H34FN4?3, 457,1 (MH+) EJEMPLO 30 Ensayo (TR-FRET) de Transferencia de Energía de Resonancia de Fluorescencia de Tiempo Resuelto El ensayo TR-FRET se realizó incubando 8 nM de GST- receptor farnesoide -LBD (que comprende glutationa-S-transferasa fusionada en un marco con el ligando receptor farnesoid X receptor, (aminoácidos 244-471 del receptor humano farnesoide X) ) , 8 nM de Europium-etiquetado anti-GST anticuerpo (Wallac/PE Life Sciences Cat#AD0064), 16 nM biotin-SRC-1 péptido [5'-biotin-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-C0NH2] , 20 nM APC-SA [alloficocianina conjugada streptavidina] (Wallac/PE Life Sciences, Cat# AD0059A) en FRET tampón de ensayo (20 mM KH2P04/K2HP04 (f 7,3), 150 mM NaCl, 2 mM CAPS, 2 mM EDTA, 1 mM DTT) en presencia de los compuestos del ensayo durante 2-4 horas a temperatura ambiente en una plato de ensayo 384 con aberturas. Los datos se recolectaron utilizando LJL Analyst usando instrucciones de operación generales con lecturas de longitudes de onda de emisión de 615 nm y 665 nm. Luego de un retraso de 65 Ds y una longitud de onda de excitación de 330 nm.

EJEMPLO 31 Ensayo de Co-Transfeccion El protocolo básico de co-transfección para medir la actividad del receptor farnesoide es el siguiente. Células de Hígado de Mono "African Green" CV-1 se ubicaron en un plato 24 horas antes de la transfección para lograr aproximadamente 70-80 de confluencia. Las células se transíectaron con los siguientes vectores de expresión, el receptor farnesoide CMX (receptor farnesoide X humano de extensión plena) Lucl2 ( (ECREx7-Tk-Luciferasa) constructor de gen reportero de luciferasa, (Véase WO 00/76523, Venkateswaran et al,, (2000) J, Biol, Cem, 27_5 14700-14707). Se utilizó un vector de expresión CMX-ß-Galactosidasa como un control de transfección. El reactivo de transfección utilizado fue DOTAP (Boehringer Mannheim) . Las células se incubaron con la mezcla DOTAP/DNA durante 5 horas Luego del cual las células se cosecharon y plantaron en las placas de 96 aberturas o de 384 que contienen la adecuada concentración del compuesto de la prueba. El ensayo continuó durante otras 18-20 horas, luego de las cuales las células disolvieron con el tampón de disolución (1 % tritón X 100, 10 % glicerol, 5 mM Ditiotreitol, 1 mM EGTA, 25 mM Tricina, pH 7,8) y la actividad de luciferaza se midió en la presencia del tampón de ensayo de luciferaza (0,73 mM ATP, 22,3 mM Tricina, 0,11 mM EGTA, 0,55 mM Luciferin, 0,15 mM Coenzima A, 0,5 mM HEPES, 10 mM sulfato de magnesio) en un lector de placa estándar (PE Biosistemas, NortStar Reader) , utilizando instrucciones y condiciones de operación recomendados.

EJEMPLO 32 Diseño Experimental y Formulación A. Formulación de solución El artículo de ensayo se administró de manera intravenosa en 3 mg/kg formulado en un vehículo de dosis portador adecuado para la administración de IV del artículo de ensayo. Las dosis de solución oral (o suspensión) de 3, 10, 30, 100, 300 y 1000 mg/kg se administraron utilizando un vehículo de dosis portador adecuado. El compuesto también se administró en 10 mg/kg como una cápsula de gelatina. Los grupos experimentales constaban de cinco animales para cada grupo de dosis. La sangre se recolectó (100 µL) en tubos heparinizados mediante catéter yugular a 0,02, 0,08, 0,25, 0,5,1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48 y 72 horas post dosis para los grupos IV. Las muestras se recolectaron de manera similar a 0,08, 0,25, 0,5,1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48 y 72 horas post-dosis para los grupos PO. El plasma obtenido se almacenó a -80°C y un volumen de 50 µL se utilizó para el análisis .

B. DOSIFICACIÓN SOLIDA Mini cápsulas de gelatina porcina tamaño 9 Torpac se utilizaron para el artículo de ensayo de dosis oral en forma sólida a 3 o 10 mg/kg. Las cápsulas se filtraron en el compuesto en polvo basado en el peso corporal. Las cápsulas se administraron directamente en el estómago de la rata con el uso de un dispositivo de dosificación de acero inoxidable similar a una aguja de cebadura oral. Los estudios piloto con cápsulas vacías demostraron que las cápsulas se disuelven en menos de 7 minutos en el estómago.

ANÁLISIS BIOANALITICOS La concentración del artículo de ensayo en el plasma y muestras de tejidos fue determinada por los análisis HPLC/MS/MS utilizando preparación de muestra y condiciones analíticas adecuadas para la cuantificación del artículo de ensayo mediante este método. Un modelo sin compartimientos se aplicó para calcular los parámetros farmacocinéticos (PK) de todas las vías de administración utilizando el software WinNonlin 3.1 (Farsight Co, , Mountain View, CA) .

Los compuestos de la presente invención mostraron mejoras farmacocineticas altamente aumentadas y mejoradas.

EJEMPLO 33 ENSAYO DE SOLUBILIDAD CINÉTICA La solubilidad cinética de los compuestos de ensayo en el tampón se evaluó utilizando un formato de plato de filtración con 96 aberturas, una solución de ensayo de 500 µM en PBS, pH7,4 (u otro tampón de ensayo, según sea necesario) se generó de una solución DM50 (hasta 10 mM) . Las muestras se transfirieron a placa de filtro de 96 aberturas 96 Millipore MultiScreen HTS (Cat# MSSLBPC10) mezclada agitando durante 1,5 horas y se procesó mediante filtración antes de la cuantificación por HPLC-UV. Amiodarona y testosterona se utilizaron como controles de referencia. Los datos históricos locales muestran que la solubilidad de amiodarona es entre 3-5 µM y la de testosterona es aproximadamente 330 µM. Se utilizó Agilent Cemstation utilizando Waters 4 x 23mm cartucho YMC/AQ S-5 120A C18 columna para la separación de análisis en una promedio de flujo de fase móvil de 2,2 mL/min. La fase móvil era 0,1% TFA en agua (solvente A) y 0,1% TFA en acetonitrilo (solvente B) . La columna se mantuvo a 37°C y la detección de análisis se logró mediante cuantificación de señal UV a 220 nm y 254 nm siguiendo un volumen de inyección de 10 µL.

Los compuestos demostraron solubilidad cinética en el promedio del Ejemplo, aproximadamente 500 µM o menos, 400 µM o menos, 300 µM o menos, 200 µM o menos, 100 µM o menos. En una incorporación ventajosa, la solubilidad cinética es aproximadamente 50 µM o menos, 20 µM o menos, 10 µM o menos, 5 µM o menos, 2,5µM o menos, o lµM o menos, EJEMPLO 34 Estudios In Vivo Métodos Generales Los ratones adultos jóvenes (8 semanas de edad) se compraron a vendedores convencionales y se agruparon (3-4/jaula) con un acceso ilimitado para comida y agua, en un vivarium con temperatura y luz controladas (luces encendidas a las 06:00 horas, apagadas a las 18:00 horas) . Los compuestos se administraron diariamente por vía oral en la mañana (08:00 hrs.) . En un volumen final de 0,1 ml/ratón, con la primera dosis del compuesto entregada en el día de estudio 0, los compuestos se solubilizaron mediante mezcla suave en PEG400 : Tween80 (4:1) por al menos varias horas y usualmente durante la noche antes de iniciar la dosis. Cuando fue necesario, las soluciones se sonicaron brevemente para asegurar solubilizacion del compuesto completa .

Se obtuvierno muestras de sangre (0,15 ml/ratón) desde el sinus retro orbital de ratones anestesiados con insoglurano no graso, 3 horas después de la dosis. Las muestras de sangre se obtuvieron en tubos cubiertos por heparina, y el plasma se recuperó seguido de centrifugación. Los niveles totales de colesterol y triglicéridos del plasma fueron determinados por los ensayos enzimáticos colorimétricos comercialmente disponibles que se adaptaron a formatos de placas de 96 aberturas. El colesterol del plasma (HDL-C) se determinó extrayendo no HDL-C del plasma con un reactivo de precipitación, y luego determinando los niveles de colesterol del plasma en la fracción HDL-C remanente. Las concentraciones de triglicéridos en el plasma, determinado por una muestra de sangre obtenida durante las 24 horas antes de la primera dosis, se utilizaron en el grupo de ratones de manera que los niveles de triglicéridos antes del estudio entre grupos eran equivalentes antes de la iniciación del régimen de dosis.

Los datos representativos de estos experimentos se muestran en las Figuras 1,2 y 3 para el efecto del Compuesto A ((etil 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1-meti1-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato) , Compuesto B (Etil 3- ( 3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato) y Compuesto C (isopropil 3- ( 3, 4-difluorobenzoil) -1 , 1-dimetil-1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato) . Efectos del Compuesto en Ratones Normolipidemicos Los ratones C57BL/6 (Hablan Seraje Dawley, San Diego, CA) consumieron comida de laboratorio estándar (4,5% grasa p/p) sin límite y se trataron con el Compuesto A (Figura 1) diariamente con una dosis oral de 0,1, 1,0 o 10 mg/kg/ día durante siete días (n=6/ grupo) . La Figura 1 muestra niveles de triglicéridos en el plasma de ratones C57BL/6 que se tratan tanto con el Compuesto A (Figura 1A) o con el Compuesto B (Figura IB) diariamente con dosis oral 0,1 (triángulos rellenos), 1,0 (triángulos rellenos por completo) o 10 mg/kg/ día (Diamantes) durante siete días (n=6/ grupo) comparado con el vehículo solo (cuadrados rellenos). Sorpresivamente en esta gama de dosis, ambos compuestos significativamente redujeron los triglicéridos en el plasma 25-30% en el día 7 de estudio (*p<0,05 contra controles tratados con vehículo en el día de tratamiento) . Aun en la dosis más baja ensayada (0,1 mg/kg) los compuestos inesperadamente muestran la capacidad de reducir significativamente los niveles de triglicéridos en el plasma.

Efectos del Compuesto en Ratones LDLR-/~ hiperlipidemicos inducidos a dieta Los ratones LDLR_/~ (JAX Mice, Bar Harbor, ME) consumieron una dieta "Occidental" (21% grasa, 0,02% colesterol p/p) sin límite, durante dos semanas antes y durante el tratamiento con el Compuesto C diariamente mediante dosis oral de 10 mg/kg/ día durante 7 días (n=9-10/ grupo) . Los resultados (Figura 2) muestran que al día 7 del estudio, el compuesto ha reducido las concentraciones de triglicéridos en el plasma a niveles observados antes de la introducción de comida alta en grasa. Sorpresivamente, el Compuesto C también significativamente redujo los niveles totales de colesterol 40% al día 7 de estudio, a pesar del consumo continuo de comida con suplemento, alta en grasa (Figure 2B, *p<0,05 vs . , controles tratados con vehículo en el día de tratamiento) . En un estudio separado utilizando el mismo modelo (n=12-16/ grupo) sujeto a la conducción dietaria durante 8 semanas, los ratones LDLR~ _ fueron tratados con el Compuesto B en una dosis de 10 mg/kg/día durante 6 semanas. Sorpresivamente, el Compuesto B también disminuye las concentraciones de colesterol y triglicéridos en el plasma con un tiempo similar al observado con el Compuesto C resultó en una normalización sostenida de perfiles lípidos del plasma a través de 6 semanas de dieta "Occidental". Los datos demuestran en suma que los compuestos reivindicados muestran inesperadamente alta eficacia y potencia al modular colesterol y triglicéridos en el plasma en animales y modelos de animales de hiperlipidemia. De tal manera, dichos compuestos muestran gran potencial para el desarrollo de agentes terapéuticos y utilidad especifica para el uso en varios métodos revelados en la presente. Resultados de Ejemplos 30 y 31 Tanto el ensayo de transfección del receptor farnesoide X /ECREx7 c (EJEMPLO 31) como el ensayo TR-FRET (EJEMPLO 30) pueden ser utilizados para establecer los valores EC50/IC50 para potencia y actividad porciento o inhibición para la eficacia. La eficacia define la actividad de un compuesto relativo al alto control (ácido cenodeoxicolico, CDCA) o control bajo (DMSO/ vehículo). Las curvas de respuesta a la dosis se generan desde una curva 8 con concentraciones que difieran por unidades LOG, el punto Eac representa el promedio de 4 aberturas de datos desde una placa de 384 aberturas. Una curva para los datos se genera utilizando la ecuación: Y = inferior + (superior-inferior ) / ( 1+10? ( (LogEC50-X) *HillSlope) ) EC50/IC50 también se define como la concentración en la cual el antagonista provoca una respuesta que se encuentra la mitad entre los valores de la parte superior (máxima) y la inferior (línea base) . Los valores EC50/IC50 representados son los promedios de al menos 3 experimentos independientes. La determinación de eficacia relativa o control % para un agonista es mediante comparación con la respuesta máxima lograda por el ácido cenodeoxicolico que se encuentra individualmente en cada experimento de respuesta a la dosis. Para el ensayo antagonista, CDCA se agrega a cada abertura de la placa de 384 aberturas para provocar una respuesta. El % de inhibición para cada antagonista es además una medida de la inhibición de la actividad de CDCA. En este ejemplo, 100% de inhibición indicaría que la actividad de CDCA ha sido reducida a los niveles de lineábase, definido como la actividad del ensayo en presencia de DMSO solamente. Los compuestos de la invención demostraron la capacidad para unir FXR cuando se probó en este ensayo. Preferentemente, el compuesto une FXR con una afinidad de unión, por ejemplo, 50µM o menos, 20µM o menos, lOµM o menos, 5µM o menos, 2,5µ?M o menos o lµM o menos. En una incorporación ventajosa, IC50 de los compuestos de unión es de aproximadamente 0,3µM o menos, 0,lµM o menos, aproximadamente 0,08µM o menos, aproximadamente 0,06µM o menos, aproximadamente 0,05µM o menos, aproximadamente 0,04µM o menos, 0,03µM o menos, preferentemente, aproximadamente 0,03µM o menos, Para el ensayo antagonista, CDCA se agrega a cada abertura de la placa de 384 aberturas para provocar una respuesta. El % de inhibición para cada antagonista es además una medida de la inhibición de la actividad de CDCA. En este ejemplo, 100% de inhibición indicaría que la actividad de CDCA ha sido reducida a los niveles de lineábase, definido como la actividad del ensayo en presencia de DMSO solamente. La mayoría de los compuestos revelados en la presente y ensayados presentaron actividad en al menos uno de los ensayos anteriormente mencionados (EC50 o IC50 menor que 10 uM) . La mayor parte de la actividad se mostró debajo de 1 µM . Por ejemplo, los compuestos mostraron actividad agonista con menos de 1 µM EC5o y más de 100 % de eficacia como mostró por el ensayo de transfección. Los compuestos mostraron actividad agonista con menos de 250 nM EC50 y mas de 100% eficacia como se midió por uno o mas de los ensayos in Vitro descritos en la presente como se muestra en la Tabla 1. IC50 y los datos de solubilidad se representaron de la siguiente manera: A = 0, 001-0, OlµM, B = 0,01-0,lµM, C = 0,l-l,0µM, y D = l,0-10µM, E= >10µM. El % de eficacia representa de la siguiente manera: A = >100% 80-100%; C = -80% 40-60%; E = <40í Tabla I Solubil Cpto EC50 idad Nombre de IUPAC Estructura Ef icací N° µM Cinétic a µM 1-metiletil 1,1- dimetil-3- (pirrolidin-1- ilcarbonil ) - 15 B A 1,2,3, 6- tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5- carboxilato 1-metiletil 1,1- dimetil-3-[ (4- metilpiperazin-1- il) carbonil] - 16 C A 1,2,3,6- tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5- carboxilato Solubil Cpto EC50 idad Nombre de IUPAC Estructura Ef icací N° µM Cinétic a µM 1-metiletil 3- ( { [2- (dimetilamino) etil] amino } carbonil ) -1, 1-dimetil- 17 1,2,3,6- tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5- carboxilato 1-metiletil 1,1- dimetil-3-{ [ (3- morfolin-4- ilpropil) amino] D carbonil } -1, 2 , 3, 6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxilato Solubil Cpto EC50 idad Nombre de IUPAC Estructura Ef icací N° µM Cinétic a µM 1-metiletil 1, 1- dimetil-3-({4-[ (3- piperidin-1- ilpropil) oxi] fenil ] 191 D A carbonil) -1,2,3,6- tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5- carboxilato 1-metiletil 1,1- dimetil-3- ({4-[ (3- morfolin-4- ilpropil) oxi] fenil} 192 A A carbonil)-l,2,3,6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxilato Todas las patentes estadounidenses, publicaciones de solicitudes de patentes estadounidenses, solicitudes de patentes estadounidenses, patentes extranjeras, solicitudes de patentes extranjeras y publicaciones que no son patentes citadas en la presente memoria descriptiva y/o enumeradas en la Planilla de Datos de la Solicitud de Patente, se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

A partir de lo antedicho se apreciará que, aunque en la presente se han descrito realizaciones especificas de la invención con propósitos de ejemplificación, se pueden hacer diferentes modificaciones sin apartarse del espíritu y del alcance de la invención. Por consiquiente, la invención no está limitada excepto por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (98)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable de él, en donde: R1 es -C(J)RU, -C(J)ORn, o -C ( J) N (R10) (R11) ; J es un enlace directo, 0 o NR 10 ; n es de 0 a 4; R3 es hidrógeno, -C(0)R9, o CON (R11) (R12) ; R6 o R7 es independientemente alquilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido o cicloalquilalquilo optativamente sustituido; R8 se selecciona del grupo formado por hidroxi, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, halo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido, -OC (0) N (R15) (R16) , R9 se selecciona del grupo formado por alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, OR10 y N(R12) (R13) ; R10 es independientemente hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido o alquinilo optativamente sustituido; cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido; cada R11 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido, -OR14 y -N(R15) (R16) ; R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, y heteroaralquilo optativamente sustituido; o R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo optativamente sustituido o heteroarilo optativamente sustituido; R10, R11 R12 y R13 se seleccionan como en (a) o (b) de la siguiente manera: (a) R10, R11 R12 y R13 cada uno independientemente hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, o heteroaralquilo optativamente sustituido; o (b) R10, R11, R12 y R13 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico optativamente sustituido o un anillo de heteroarilo optativamente sustituido; y los demás de R10, R11, R12, y R13, se seleccionan como en (a) , anterior cada R14 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido, -OR18, -SR18 y -N(R20) (R21) ; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido, -OR18, -SR18 y -N(R20) (R21) ; o R15 y R16, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo optativamente sustituido o un anillo de heteroarilo optativamente sustituido; R17 es hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido o alquinilo optativamente sustituido; cada R18 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, o heteroaralquilo optativamente sustituido; R19 es alquileno o enlace directo; R20 y R21 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, o heteroaralquilo optativamente sustituido; o R20 y R21, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo optativamente sustituido o un heteroarilo optativamente sustituido; cada R22 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido, -R19-OR23, -R19-N(R23) (R24) , -R19-C(J)R23, -R19-C(J)OR23, y -R19-C ( J) N (R23) (R24 ) ; cada R23 y R24 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido, -R19-OR25, -R19-N(R25) (R26) , -R19-C(J)R25, -R19-C ( J) OR25, y -R19-C ( J) N (R25) (R26) ; o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo optativamente sustituido o un heteroarilo optativamente sustituido; cada R25 y R26 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo optativamente sustituido, alquenilo optativamente sustituido, alquinilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido y heteroaralquilo optativamente sustituido; cada R1-R26, cuando se sustituyen, son sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de Q1. donde Q1 es halo, pseudohalo, hidroxi, oxo, tia, nitrilo, nitro, formilo, mercapto, amino, hidroxialquilo, hidroxialquilariloxi, hidroxiarilo, hidroxialquilarilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo, alquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, aminoalquilo, diaminoalquilo, alquenilo que contiene de 1 a 2 enlaces dobles, alquinilo que contiene de 1 a 2 enlaces triples, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, diarilo, hidroxiarilo, alquilarilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, alquilaralquilo, heteroarilalquilo, trialquilsililo, dialquilarilsililo, alquildiarilsililo, triarilsililo, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonilo, alquilarilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilalcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilariloxi, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, heterociclilcarbonilalquilarilo, aralcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alcoxiariloxi, alquilariloxi, diariloxi, alquilariloxialquilo, alquildiariloxi, perfluoroalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxialcoxi, aralcoxiariloxi, alquilarilcicloalquiloxi, heterocicloxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquilheteroariloxi, alquilcicloalcoxi, cicloalquiloxi , heterocicliloxi, aralcoxi, haloariloxi, heteroariloxi, alquilheteroariloxi, alcoxicarbonilheterocicloxi, alquilcarbonilariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, aralquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, alcoxiariloxi, aralcoxicarboniloxi, ureido, alquilureido, arilureido, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, diarilaminoalquilo, alquilarilaminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, haloalquilarilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, aralquilamino, alquilcarbonilamino, ara1quilcarbónilamino, haloalquilcarbónilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquilo, ariloxicarbonilaminoalquilo, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilendioxialquilo, dialquilalquilendioxialquilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, azido, dialquilfosfonilo, alquilarilfosfonilo, diarilfosfonilo, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, diarilaminosulfonilo o alquilarilaminosulfonilo; o dos grupos de Q1, que sustituyen átomos en una disposición 1,2 o 1,3 juntos forman alquilendioxi (es decir, -O- (CH2) z-0-) , tioalquilenoxi (es decir, -S- (CH2) z-0-) o alquilenditioxi (es decir, -S- (CH2) Z-S-) donde z es 1 o 2; y cada Q1 es independientemente no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, en una realización, de uno a tres o cuatro sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de Q2, donde Q2 es halo, pseudohalo, hidroxi, oxo, tia, nitrilo, nitro, formilo, mercapto, amino, hidroxialquilo, hidroxiarilo, hidroxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, aminoalquilo, diaminoalquilo, alquenilo que contiene de 1 a 2 enlaces dobles, alquinilo que contiene de 1 a 2 enlaces triples, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, arilcarbonilalquilo, aminocarbonilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquilendioxi, amino, aminoalquilo, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, alquiltio o ariltio; siempre que el compuesto no sea un compuesto de la Tabla 2.
2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es -C(J)0R1X; J es 0; R3 es COR9; R9 es alquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido o heterociclilalquilo optativamente sustituido; R6 o R7 es alquilo optativamente sustituido; y n es 0-3.
3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R9 es alquilo optativamente sustituido seleccionado del grupo formado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, e isobutilo .
4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R9 se selecciona del grupo formado por heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido y heterociclilalquilo optativamente sustituido.
5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R9 se selecciona del grupo formado por heteroarilo optativamente sustituido y heteroaralquilo optativamente sustituido.
6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R9 se selecciona del gropo formado por heterociclilo optativamente sustituido y heterociclilalquilo optativamente sustituido.
7. 7. El compuesto de acuerdoo con la reivindicación 2, en donde R11 es alquilo optativamente sustituido seleccionado del grupo formado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, e isobutilo .
8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es -C(J)ORn; J es 0; R3 es CON (R11) (R12) ; R11 es hidrógeno o alquilo optativamente sustituido; R12 se selecciona del grupo formado por alquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido y heterociclilalquilo optativamente sustituido; R6 o R7 es alquilo optativamente sustituido; y n es 0.
9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R11 y R12 junto con el átomo al que están unidos forman heterociclilo optativamente sustituido o heterociclilalquilo optativamente sustituido.
10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R11 y R12 junto con el átomo al cual están unidos forman heterociclilo optativamente sustituido o heterociclilalquilo optativamente sustituido, optativamente sustituido con uno o más Q1.
11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde cuando R3 es CON(Rn) (R12) ; R11 es hidrógeno y R12 se selecciona del grupo formado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dietilaminoetilo, dietilamino, dimetilamino, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, fenilo, 2-morfolin-4-iletilo, 3-morfolin-4-ilpropilo, 3-morfolin-4-ilpropil) amino, y piperidinilo .
12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R11 y R12 junto con el átomo al cual están unidos forman heterociclilo optativamente sustituido o heterociclilalquilo optativamente sustituido seleccionado del grupo formado por pirrolidin-1-ilo, 4-pirrolidin-l-ilo, piperidin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 4 -piperazin-1-ilo, 4-propilpiperazin-l-ilo, piperidin-3-ilo, piperidinilo, ( 1S, 4S) -5-metil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-ilo y azepanilo.
13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R9 es arilo optativamente sustituido o aralquilo, optativamente sustituido con uno o más Q1.
14. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde Q1 se selecciona del grupo formado por metilo, etilo, propilo, dietilamino, dimetilamino, dietilaminometilo, dietilaminoetilo, dimetilaminopropiloximetilo, fenilo, fenilmetilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, 2-oxo-2-pirrolidin-l-iletilo, y morfolino-4-metilo .
15. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde Q1 se selecciona del grupo formado por hidroxi, ciano, 2-metilo; 3-metilo; metilpiperazinilo, 3-clorometilo, 3, 4-difluoro; 3-metilo, 4-metilo; 2-metiloxi; 3-metiloxi; 4-metiloxi; 3-fluoro-4-metilo; 4-fluoro-3-metilo; 2-trifluorometiloxi; 2-cloro; 3-cloro; 4-cloro; 2,4-dicloro; 2-cloro-3, 6-difluoro, 3-cloro-2 , 6-difluoro, 2-fluoro; 3-fluoro; 2-bromo; 3-trifluorometilo; 2 , 3-difluoro; 2, 4-difluoro; 2, 5-difluoro; 2, 6-difluoro; 3, 4-difluoro; 3,6-difluoro; 3, 4-difluoro; 2, 3-difluoro-4-trifluorometilo; 2-fluoro-4-trifluorometilo; 2-fluoro-3-trifluorometilo; 3-fluoro-5-trifluorometilo; 2 , 5-bistrifluorometilo; 3, 5-bistrifluorometilo; 3-cloro-2-fluoro-4-trifluorometilo 3-fluoro-4 -trifluorometilo; 4-fluoro-3-trifluorometilo; 4-fluoro-2-trifluorometilo; 2-cloro-4-fluoro; 3-cloro-4-fluoro; 2-trifluorometilo; 4-trifluorometilo; 2, 3, 4-trifluoro; 2 , 4 , 6-trifluoro; 2 , 4 , 5-trifluoro; 3,4-bis (metiloxi) ; 3-fenilmetiloxi; metiloxifenilmetiloxi, 4-piperidin-4-ilo, 3-piperidin-4-ilo, 3-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, dimetilaminoetiloxi, dimetilaminopropiloxi, dietilaminopropiloxi, 4-metilsulfonilpiperazin-1-ilo, 3-azepan-l-ilmetilo, 4-metil-l, 4-diazepan-1-ilo, 3-pirrolidin-l-iletilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo; 4-etilpiperazin-l-ilmetílo; 3-piperazin-l-ilmetilo; morfolin-4-ilmetilo; 3-morfolin-4-ilmetilo; 2-morfolin-4-iletiloxi; 2-piperidin-l-iletiloxi; 3-morfolin-4-ilpropiloxi 1H-pirazol-1-ilo, 4-trifluorometil-lH-pirazol-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo; metilbenzotriazolilo, dimetiletiloxicarbonilpiperazin-1-ilmetilo, 4-fenilsulfonilpiperazin-1-ilmetilo, 4-fluorofenilsulfonilpiperazin-1-ilo, 4-etilsulfonilpiperazin-l-ilmetilo, 4-ciclopropil carbonilpiperazin-1-ilmetilo, 2-metilpropanoilpiperazin-1-ilmetilo, 4-fenilcarbonil piperazin-1-ilmetilo, 3-azocan-l-ilmetilo, 4-acetil-l, 4-diazepan-l-ilo, 4-fenilamino carbonilpiperazin-1-ilmetilo; 4-etilaminocarbonilpiperazin-1-ilmetilo; 3-piperidin-l-ilpropiloxi, 2-pirrolidin-l-iletiloxi; 3-piperidin-l-ilpropiloxi; y 3-morfolin-4-ilpropiloxi .
16. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R9 es heteroarilo optativamente sustituido o heteroaralquilo optativamente sustituido, optativamente sustituido con un o más QX
17. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde Q1 se selecciona del grupo formado por alquilo optativamente sustituido, halo y haloalquilo.
18. 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R9 es heterociclilo optativamente sustituido o heterociclilalquilo optativamente sustituido con uno o más Q1.
19. 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde Q1 se selecciona del grupo formado por alquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido.
20. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R9 se selecciona del grupo formado por metilo, etilo, propílo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo; dimetilaminopropilo, 4-metilpentilo; (3s, 5s,7s) -triciclo {3.3.1.1-3, 7~] dec-1-ilo; 1S, 4S) -5-metil-2, 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-ilo] ; fenilo, isoxazolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, benzodioxolilo, y benzotriazolilo .
21. 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q1 se selecciona del grupo formado por alquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido y heterociclilalquilo optativamente sustituido.
22. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R8 es hidroxi, halógeno, alquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, heteroaralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido y heterociclilalquilo optativamente sustituido .
23. 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R8 se selecciona del grupo formado por halógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, e isobutilo.
24. 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es 0.
25. 25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R6 o R7 es alquilo optativamente sustituido seleccionado del grupo formado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o isobutilo .
26. 26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es -C(J)OR?:L y R11 se selecciona del grupo formado por 2,2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-ilo; 2-piperidin-l-iletilaminocarbonilo; 2 , 3-dihidroxipropilo o 2-fluoro-1- ( fluorometil ) etilo, hidroxietilo, fenilmetiloxietilo, 3, 4-difluorofenilcarboniloxi-1-metiletilo, y 2-hidroxi-l-metiletilo .
27. 27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es C ( J)N (R10) (R11) y R11 es alquilo optativamente sustituido, seleccionado del grupo formado por isopropilo; beta-alanina, 2,3-dihidroxipropilo; y 2-hidroxi-l- (hidroximetil) etilo .
28. 28. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26-27, en donde Q1 se selecciona del grupo formado por alquilo optativamente sustituido, y halógeno.
29. 29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde Q1 se selecciona del grupo formado por metilo, cloro, bromo, fluoro, y 3, 4-difluoro .
30. 30. El compuesto que tiene la fórmula la: en donde cada R6, R7 o R11 es alquilo optativamente sustituido; n es 0; R9 es alquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido o heterociclilalquilo optativamente sustituido.
31. 31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, en donde R9 se sustituye optativamente con uno o más Q1.
32. 32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, seleccionado del grupo formado por: 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (l-metilpiperidin-3-il) carbonil] - 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (l-metilpiperidin-4-il) carbonil] - 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; y 1-metiletil 3- [4- (dimetilamino) butanoil] -1 , 1-dimetil-l, 2 , 3, 6- tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato .
33. 33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, en donde R9 es alquilo optativamente sustituido, arilo opotativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido, o heteroarilalquilo optativamente sustituido.
34. 34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde R9 se selecciona del grupo formado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo; dimetilaminopropilo, 4-metilpentilo, y (3s, 5s, 7s) -triciclo [3.3.1.1-3, 7~] dec-1-ilo.
35. 35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde R9 se sustituye optativamente con uno o más Q1.
36. 36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, seleccionado del grupo formado por: 1-metiletil 3- (ciclohexilcarbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-acetil-l, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-butanoil-l, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3-pentanoil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato ; 1-metiletil 3- (ciclopentilcarbonil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- (2, 2-dimetil propanoil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- (2-etilbutanoil) -1, 1-dimetil-l , 2, 3, 6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( 3-metilbutanoil) -1,2,3,6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- (cicloheptilcarbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3-propanoil-l, 2 , 3, 6- tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (3s, 5s, 7s) -triciclo [3.3.1.1-3, 7~] dec- 1-ilcarbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- (4-metilpentanoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato .
37. 37. El compuesto que tiene la fórmula Ib en donde cada R6 y R7 es independientemente alquilo optativamente sustituido, n es 0-3; R8 es alquilo optativamente sustituido o halo; R11 es hidrógeno o alquilo optativamente sustituido; R12 es alquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, cicloalquilalquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, o heterociclilalquilo optativamente sustituido.
38. 38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en donde R12 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dietilaminoetilo, dietilamino, dimetilamino, 2-morfolin-4-iletilo, 3-morfholin-4-ilpropilo, 3-morfolin-4-ilpropil) amino, o piperidinilo.
39. 39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en donde R11 y R12 junto con el átomo al cual están unidos forman heterociclilo optativamente sustituido o heterociclilalquilo ooptativamente sustituido.
40. 40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en donde R11 y R12 se seleccionan del grupo formado por pirrolidin-1-ilo, 4-pirrolidin-l-ilo, piperidin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4-piperazin-l-ilo, 4-propilpiperazin-l-ilo, piperidin-3-ilo, piperidinilo, ( 1S, 4S) -5-metil-2, 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-ilo y azepanilo.
41. 41 El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en donde R11 y R12 juntos se sustituyen optativamente con uno o más Q1 seleccionado del grupo formado por alquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, heterciclilo optativamente sustituido y heterociclilalquilo optativamente sustituido .
42. 42. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, en donde Q1 es metilo, etilo, propilo, dietilamino, dimethylamino, dietilaminometilo, dietilaminoetilo, dimetilaminopropiloximetilo, fenilo, fenilmetilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, 2-oxo-2-pirrolidin-liletilo, y morfolino-4-metilo .
43. 43. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 42, seleccionado del grupo formado por: 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [ (1S, 4S) -5-metil-2, 5- diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il] carbonil } -1 , 2, 3, 6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l- il ) carbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 1 , l-dimetil-3- (piperidin-1-ilcarbonil) -1,2, 3, 6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ( { [3- (dimetilamino) propil] amino} carbonil) -1,1- dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { [4- ( -metilpiperazin-l- il) fenil] amino } carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4,5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- (pirrolidin-1-ilcarbonil ) -1, 2 , 3, 6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ ( 4-metilpiperazin-l-il ) carbonil] - l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ({ [2- (dimetilamino) etil ] amino } carbonil) -1, 1- dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [ (3-morfolin-4- ilpropil) amino] carbonil } -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4,5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [ (2-morfolin-4 -iletil ) amino] carbonil } - l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ ( 4-etilpiperazin-l-il) carbonil] -1, 1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- (piperazin-1-ilcarbonil) -1, 2, 3, 6- tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ( { [2- (dietilamino) etil] (etil ) amino } carbonil) -1, 1- dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidro azepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( ( - [ ( l-metilpiperi in-4- il) metil] piperazin-l-i1 } carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [4- ( 1-metiletil) piperazin-1- il] carbonil } -1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (4-propilpiperazin-l-il) carbonil] - l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 9-fluoro-1, l-dimetil-3- [( 4-metilpiperazin-l- il) carbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indo1-5- carboxilato; -metiletil 3- { [4- (dietilamino) piperidin-1-il] carbonil } -1, 1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; -metiletil 8-fluoro-1, l-dimetil-3- [ ( 4-metilpiperazin-l- il) carbonil] -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5- carboxilato; -metiletil 3- [ (4-etilpiperazin-l-il) carbonil] -8-fluoro-1, 1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; -metiletil 1, l-dimetil-3- { [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l- iletil)piperazin-l-il] carbonil } -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; -metiletil 3- ( { - [2- (dietilamino) etil] piperazin-1-i1 } carbonil) - 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5- carboxilato; -metiletil 3- { [3- (dimetilamino) piperidin-1-il] carbonil } -1, 1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; -metiletil 3- (azepan-1-ilcarbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; -metiletil 1, l-dimetil-3- { [4- ( 4-metilpiperazin-l-il) piperidin-1- il] carbonil }-l,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxilato; -metiletil 1, l-dimetil-3- [ (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) carbonil] - 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; -met?let?l 1, l-d?met?l-3- (morfolm-4-?lcarbon?l) -1, 2, 3, 6- tetrah?droazepmo[4,5-b] ?ndol-5-carbox?lato; -metlietil 3- ( ( 3- [ (dimetilamino) metil] p?per?d?n-1-?l }carbon?l) - 1, 1-d?met?l-l, 2,3, 6-tetrah?droazepmo [4 , 5-b] ?ndol-5- carboxilato; -met?let?l 3-({ (3S) -3- [ (dimetilamíno) met?l]p?per?d?n-l- ?l}carbon?l) -1, 1-d?met?l-l, 2, 3, 6-tetrah?droazep?no[4, 5- b] ?ndol-5-carbox?lato; -met?let?l 3- ( { (3R) -3- [ (dimetilammo) metil] p?per?d?n-1- íl }carbon?l) -1, 1-dimetíl-l, 2,3, 6-tetrah?droazep?no [4,5- b] ?ndol-5-carbox?lato; -met?let?l 3- [ (dietilamino) carbonil] -1, 1-d?met?l-l, 2, 3, 6- tetrah?droazep?no[4,5-b] ?ndol-5-carbox?lato; -met?let?l 1 , l-d?met?l-3- { [3- (morfol?n-4-?lmet?l) p?pepd?n-1- íl] carbonil } -1, 2, 3, 6-tetrah?droazep?no [4 , 5-b] ?ndol-5- carboxilato; -met?let?l 1, 1-dimet?l-3- { [ (3S) -piper?d?n-3-?lamino] carbonil } - 1,2,3, 6-tetrah?droazep?no [4 , 5-b] ?ndol-5-carbox?lato; -met?let?l 3-{ [3-({ [3- (dimetilamino) propil] oxi }met?l) piperidin- l-il] carbonil } -1, 1-dimetíl-l, 2,3, 6-tetrah?droazep?no [4,5- b] ?ndol-5-carbox?lato; -met?let?l 1, l-d?met?l-3- [ (p?pepd?n-3-?lam?no) carbonil] - 1,2,3, 6-tetrah?dro azepino[4,5-b] ?ndol-5-carbox?lato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( [ (3R) -3- (morfolin-4-ilmetil) piperidin- 1-il] carbonil } -1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [ (3R) -3- (piperidin-1- ilmetil) piperidin-l-il] carbonil} -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [4- (fenilmetil) -1, 4-diazepan-l- il] carbonil }-l,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxilato; y 1-metiletil 3- [ (3'R) -1, 3 ' -bipiperidin-1 ' -ilcarbonil] -1, 1-dimetil- l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato .
44. 44. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en donde cada R6 y R7 es independientemente alquilo optativamente sustituido; n es 0; R11 es independientemente hidrógeno o alquilo optativamente sustituido; R12 es alquilo optativamente sustituido, cicloalquilo optativamente sustituido, ciclioalquilalquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustitudio o aralquilo optativamente sustitudo.
45. 45. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, que se selecciona del grupo formado por: 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (propilamino) carbonil] -1, 2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (ciclopentilamino) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (ciclohexilamino) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (cicloheptilamino) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; y 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [ (fenilmetil) amino] carbonil } -1 , 2 , 3, 6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato .
46. 46. El compuesto que tiene la fórmula le en donde cada R6 y R7 es independientemente alquilo optativamente sustituido, n es 0-3; R8 es alquilo optativamente sustituido o halo; R11 es independientemente alquilo optativamente sustituido, y Q1 es independientemente hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo optativamente sustituido, alcoxi, ciano, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, o heterociclilalquilo optativamente sustituido; y m es 0-3.
47. 47. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en donde Q1 se selecciona del grupo formado por hidroxi, ciano, 2-metilo; 3-metilo; metilpiperazinilo, 3-clorometilo, 3, 4-difluoro; 3-metilo, 4-metilo; 2-metiloxi; 3-metiloxi; 4-metiloxi; 3-fluoro-4-metilo; 4-fluoro-3-metilo; 2-trifluorometiloxi ; 2-cloro; 3-cloro; 4-cloro; 2,4-dicloro; 2-cloro-3, 6-difluoro, 3-cloro-2 , 6-difluoro, 2-fluoro; 3-fluoro; 2-bromo; 3-trifluorometilo; 2 , 3-difluoro; 2, 4-difluoro; 2 , 5-difluoro; 2 , 6-difluoro; 3, 4-difluoro; 3,6-difluoro; 3, 4-difluoro; 2, 3-difluoro-4-trifluorometilo; 2-fluoro-4-trifluorometilo; 2-fluoro-3-trifluorometilo; 3-fluoro-5-trifluorometilo; 2, 5-bistrifluorometilo; 3, 5-bistrifluorometilo; 3-cloro-2-fluoro- -trifluorometilo 3-fluoro-4-trifluorometilo; 4-fluoro-3-trifluorometilo; 4-fluoro-2-trifluorometilo; 2-cloro-4-fluoro; 3-cloro-4-fluoro; 2-trifluorometilo; 4-trifluorometilo; 2, 3, 4-trifluoro; 2 , 4 , 6-trifluoro; 2 , 4 , 5-trifluoro; 3,4-bis (metiloxi) ; 3-fenilmetiloxi; o metiloxfenilmetiloxi .
48. 48. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, seleccionado del grupo formado por: 1-metiletil 3- [ (2-cloro-3, 6-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetrahidro azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( fenilcarbonil) -1,2,3,6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (2-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [2- (trifluorometil) fenil] carbonil } - 1,2,3, 6-tetrahidro azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [4- (trifluorometil) fenil] carbonil } - 1,2,3, 6-tetrahidro azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (2-clorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (2-bromofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (2-metilfenil) carbonil] -1,2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [2- (metiloxi) fenil] carbonil } -1, 2 , 3, 6- tetrahidro azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1 , l-dimetil-3- ({ 2- [ (trifluorometil) oxi] fenil } carbonil) -1,2,3,6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato ; 1-metiletil 3- [ (2-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxiato; 1-metiletil 3- [ (3-fluorofenil) carbonil] -1 , 1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (2, -difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetrahidro azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (2, 3-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidro azepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (2, 6-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidro azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (2, 5-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [(2,3, 4-trifluorofenil) carbonil] - 1,2,3, 6-tetrahidro azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (2, 4, 6-trifluorofenil) carbonil] - 1 , 2 , 3, 6-tetrahidro azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (2,4, 5-trifluorofenil) carbonil] - 1,2, 3, 6-tetrahidro azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ ( 3-clorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (4-clorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- { [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] carbonil } -1, 1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato ; 1-metiletil 3- { [3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] carbonil } -1, 1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato ; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ ( 3-metilfenil) carbonil] -1,2,3,6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (4-metilfenil) carbonil] -1, 2, 3, 6- tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( [3- (metiloxi) fenil] carbonil } -1, 2 , 3 , 6- tetrahidro azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [4- (metiloxi) fenil] carbonil } -1, 2, 3, 6- tetrahidro azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-N- ( 1-metiletil) - 1,2,3,4,5, 6-hexahidro azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxamida; 1-metiletil 3-{ [ 3, 4-bis (metiloxi) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetrahidro azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; l-{3- [ (3, -difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l , 2 , 3,6- tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-il } etanona; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ ( 5-metilisoxazol-3-il) carbonil] - 1, 2, 3, 6-tetrahidro azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] carbonil } -1, 1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (2-cloro-4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil- 1,2,3, 6-tetrahidro azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [3- (clorometil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetrahidro azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 2-cloro-l-{3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-il } etanona; metil 3- [ (3, -difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 3- [ (fenilmetil) oxi] fenil } carbonil) - 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [3- (trifluorometil) fenil] carbonil } - 1,2,3, 6-tetrahidro azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3-fluoro-4-metilfenil) carbonil] -1, 1-dimetil- 1,2,3, 6-tetrahidro azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [2-fluoro- - (trifluorometil) fenil] carbonil } -1, 1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [3-cloro-2-fluoro-4- ( trifluorometil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] carbonil } -1, 1- dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- { [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] carbonil } -1, 1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] carbonil }-l, 1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- { [2, 5-bis (trifluorometil) fenil] carbonil } -1, 1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- { [2,3-difluoro-4- (trifluorometil) fenil] carbonil } - 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 3- [ ( 3-hidroxifenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidro azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3-cianofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (2, 4-diclorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidro azepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [( 4-fluoro-3-metilfenil) carbonil] -1 , 1-dimetil- 1,2,3,6-tetrahidro azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3-cloro-2, 6-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil- 1,2,3, 6-tetrahidro azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil- 1, 2 , 3, 6-tetrahidro azepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3, 4-diclorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidro azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (4-cloro-2, 5-difluorofenil ) carbonil] -1, 1-dimetil- 1,2,3,6-tetrahidro azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metileti 3- [( 3-bromo-4-fluorofenil ) carbonil] -1, 1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetrahidro azepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; y 1-met?let?l 3-{ [3, 4-d?fluoro-5- ( { [4- (metiloxi) fen?l]met?l}ox?) fenil] carbonil } -1, 1-dimetíl-l ,2,3,6- tetrah?droazepmo[4,5-b] ?ndol-5-carbox?lato .
49. 49. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, en donde cada R6 y R7 es independientemente alquilo optativamente sustituido; n es 0; R9 es aplo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, heterociclilalquilo optativamente sustituido, heteroarilo optativamente sustituido o heteroanlalquilo optativamente sustituido.
50. 50. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 49, en donde R9 es optativamente sustituido con uno o más Q1 seleccionado del grupo formado por alquilo optativamente sustituido, halógeno, y haloalquilo.
51. 51. El compuesto de acuerdo con la renvindicación 50, en donde R9 es 1, 3-benzod?oxol-5-?lo o met?l?soxazol-3-?lo .
52. 52. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 49, seleccionado del grupo formado por: 1-met?let?l 3- (1, 3-benzod?oxol-5-?lcarbon?l) -1, 1-d?met?l-l, 2, 3, 6- tetrahidro azepino [4 , 5-b] ?ndol-5-carbox?lato; 1-met?let?l 3- [ (2, 2-difluoro-1, 3-benzod?oxol-4-?l) carbonil] -1,1- d?met?l-1, 2,3, 6-tetrah?droazep?no [4 , 5-b] mdol-5-carbox?lato; 1-metiletil 3- [ (2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol-5-il ) carbonil] -1, 1- dimetil-1, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; y 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (5-metilisoxazol-3-il) carbonil] - 1,2,3,6-tetrahidro azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato .
53. 53. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en donde cada R6 y R7 es independientemente alquilo optativamente sustituido; n es 0; R10 es independientemente alquilo optativamente sustituido, Q1 es independientemente alquilo optativamente sustituido, halógeno, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, o heterociclilalquilo optativamente sustituido; m es 0-3.
54. 54. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en donde Q1 es 3, 4-difluoro; 4-piperidin-4-ilo, 3-piperidin-4-ilo, 3-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, dimetilaminoetiloxi, dimetilaminopropiloxi, dietilaminopropiloxi, 4-metilsulfonilpiperazin-1-ilo, 3-azepan-l-ilmetilo, 4-metil-l, 4-diazepan-1-ilo, 3-pirrolidin-l-iletilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo; 4-etilpiperazin-l-ilmetilo; 3-piperazin-l-ilmetilo; morfolin-4-ilmetilo; 3-morfolin-4-ilmetilo; 2-morfolin-4-iletiloxi; 2-piperidin-l-iletiloxi; 3-morfolin-4-ilpropiloxi 1H-pirazol-1-ilo, 4-trifluorometil-lH-pirazol-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo; metilbenzotriazolilo, dimetiletiloxicarbonilpiperazin-1-ilmetilo, 4-feni1sulfonilpiperazin-1-ilmetilo, 4-fluorofenilsulfonilpiperazin-1-ilo, 4-etilsulfonilpiperazin-l-ilmetilo, 4-ciclopropil carbonilpiperazin-1-ilmetilo, 2-metilpropanoilpiperazin-1-ilmetilo, 4-fenilcarbonil piperazin-1-ilmetilo, 3-azocan-l-ilmetilo, 4-acetil-l, 4-diazepan-l-ilo, 4-fenilamino carbonilpiperazin-1-ilmetilo; 4-etilaminocarbonilpiperazin-1-ilmetilo; 3-piperidin-l-ilpropiloxi, 2-pirrolidin-l-iletiloxi; 3-piperidin-l-ilpropiloxi; o 3-morfolin-4-ilpropiloxi .
55. 55. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, seleccionado del grupo formado por: 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ ( 4-piperidin-4-ilfenil) carbonil] - 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (3-piperidin-4-ilenil) carbonil] - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-meiletil 3- ( { 4- [ (dimetilamino) metil] fenil} carbonil) -1, 1- dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ({ 3- [ (dimetilamino) metil] fenil } carbonil) -1, 1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ( { 3- [ (dietilamino) metil] fenil} carbonil) -1,1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [3- (pirrolidin-1- ilmetil) fenil] carbonil } -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol- 5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [3- (piperidin-1- ilmetil) fenil] carbonil }-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol- 5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( ( 3- [ (4-metilpiperazin-l- il) metil] fenil } carbonil) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ( { 3- [ ( 4-etilpiperazin-l-il) metil] fenil} carbonil) - 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [ 3- (morfolin-4- ilmetil) fenil] carbonil} -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5- b] indoli-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ ( 3- { [2- (dimetilamino) etil] oxi} fenil) carbonil] -1,1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato ; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [4-(lH-pirazol-l-il) fenil] carbonil } - 1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ( {3- [ (4-acetilpiperazin-l-il) metil] fenil} carbonil) - 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3- { [3- (dimetilamino) propil] oxi} fenil) carbonil] - 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (3-{ [4- (metilsulfonil) piperazin-1- il] metil } fenil) carbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [3- (azepan-1-ilmetil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil- l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 3- [ (4-metil-l, 4-diazepan-l- il) metil] fenil } carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- { [2-fluoro-5- (morfolin-4-ilmetil) fenil] carbonil } - 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 3- { [4-fluoro-3- (morfolin-4-ilmetil) feni] carbonil } - 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ ( 1-metil-lH-l , 2, 3-benzotriazol-5- il) carbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { - [4- (trifluorometil) -lH-pirazol-1- il] fenil } carbonil) -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 3- [ (2-piperidin-l- iletil) oxi] fenil } carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 3- [ (2-morfolin-4- iletil) oxi] fenil} carbonil) -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- { [2-fluoro-5- (piperidin-1-ilmetil) fenil] carbonil } - 1 , 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indo1-5- carboxilato; 1-metiletil 3-{ [4-fluoro-3- (piperidin-1-ilmetil ) fenil] carbonil } - 1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indo1-5- carboxilato; 1-metiletil 3- ( { 3- [ (4- { [ (1, 1-dimetiletil) oxi] carbonil } piperazin- 1-il) metil] fenil } carbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ ( 3- { [4-(fenilsulfonil)piperazin-l- il] metil } fenil) carbonil] -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- { [3- ( ( - [ ( 4-fluorofenil) sulfonil] piperazin-1- il}metil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-l ,2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3-{ [4- (etilsulfonil) piperazin-1- il]metil}fenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3- { [4-(ciclopropilcarbonil) piperazin-1- il] metil } fenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (3-{ [4- (2-metilpropanoil) piperazin-1- il] metil} fenil) carbonil] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (3-{ [4- (fenilcarbonil) piperazin-1- il] metil} fenil) carbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- { [3- (azocan-1-ilmetil) fenil] carbonil } -1 , 1-dimetil- 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ( { 3- [ (4-acetil-l, -diazepan-l- il) metil] fenil} carbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indoli-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [3- (piperazin-1- ilmetil) fenil] carbonil }-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol- 5-carboxilato; 1-metiletil 3- ({3, 4-difluoro-5- [ (2-morfolin-4- iletil) oxi] fenil} carbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-met?let?l 3- ( { 3, 4 -difluoro-5- [ (2-p?pepd?n-l- ?let?l)ox?] fenil } carbonil) -1, 1-d?met?l-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] ?ndol-5-carbox?lato; 1-met?let?l 1, l-d?met?l-3- ( (4- [ (2-morfol?n-4- ?let?l)ox?] fenil }carbon?l) -1,2,3, 6-tetrah?droazep?no [4,5- b] ?ndol-5-carbox?lato; 1-met?let?l 1, 1-dimeti1-3- ( { 4- [ (2-p?per?d?n-l- íletil) oxi] fenil }carbon?l) -1,2,3, 6-tetrah?droazep?no [4,5- b] mdol-5-carbox?lato; 1-met?let?l 1, l-d?met?l-3- ( { 3- [ (3-morfol?n-4- ílpropil) oxi] fenil }carbon?l) -1,2,3, 6-tetrah?droazep?no [4,5- b] ?ndol-5-carbox?lato; 1-met?let?l 1, 1-dimet11-3- ( [3- ( (4- [ (fenilamino) carbonil] p?peraz?n-l-?l}met?l) fenil] carbonil } - 1,2,3, 6-tetrah?droazep?no [4 , 5-b] ?ndol-5-carbox?lato; 1-metiletil 3- { [3- ( { 4- [ (etilamino) carbonil] p?peraz?n-1- íl }met?l) fenil] carbonil } -1, 1-d?met?l-l ,2,3,6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] ?ndol-5-carbox?lato; 1-met?let?l 1, 1-dimet11-3- ( { 3- [ ( 3-p?pepd?n-l- ?lprop?l)ox?]fen?l} carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrah?droazep?no [4 , 5- b] ?ndol-5-carbox?lato; 1-metlietil 3- [ (4- { [2- (dimetilamino) et?l]ox?}fen?l) carbonil] -1,1- d?met?l-1 ,2,3, 6-tetrah?droazep?no [ , 5-b] ?ndol-5-carbox?lato; 1-metiletil 3- [ (3- { [3- (dietilamino) propil] oxi} fenil) carbonil] - 1 , 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol - 5- carboxilato; 1-metiletil 3- [ (4-{ [3- (dimetilamino) propil] oxi } fenil) carbonil] • 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol -5- carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 4- [ ( 2 -pirro1 idin- 1- iletil) oxi] fenil} carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4,5- b] indoli-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ({ 4- [ (3-piperidin-l- ilpropil) oxi] fenil} carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4,5- b] indol-5-carboxilato; y 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( {4- [ (3-morfolin-4- ilpropil) oxi] fenil } carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5- b] indol-5-carboxilato .
56. 56. El compuesto que tiene la fórmula Id
57. 57. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, en donde cada R6 y R7 es independientemente alquilo optativamente sustituido; R11 es independientemente alquilo optativamente sustituido, p es 1-3; m es 0-3; Q1 es alquilo optativamente sustituido o halo; y R28 es alquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, o heterociclilalquilo optativamente sustituido.
58. 58. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, en donde R28 es fenilo, dimetilamino, dietilamino, N-etilo, N-metil amino, morfolinílo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o 4-metiloxifenilo .
59. 59. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, seleccionado del grupo formado por: 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 3- [ (fenilmetil) oxi] fenil } carbonil) - 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato 1-metiletil 3- [ (3- { [2- (dimetilamino) etil] oxi}fenil) carbonil] -1,1- dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3- { [3- (dimetilamino) propil] oxi } fenil) carbonil] - 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 3- [ (2-piperidin-l- iletil) oxi] fenil} carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( {3- [ (2-morfolin-4- iletil) oxi] fenil} carbonil) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [3, 4-difluoro-5- ( ( [4- (metiloxi) fenil] metil} oxi) fenil] carbonil } -1 , 1-dimetil-l ,2,3,6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ( { 3, 4-difluoro-5- [ (2-raorfolin-4- iletil)oxi] fenil} carbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-({3,4-difluoro-5-[ (2-piperidin-l- iletil) oxi] fenil } carbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 4- [ (2-morfolin-4- iletil)oxi] fenil} carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 4- [ (2-piperidin-l- iletil) oxi] fenil} carbonil) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( ( 3- [ (3-morfolin-4- ilpropil) oxi] fenil} carbonil) -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( (3- [ (3-piperidin-l- ilpropil) oxi] fenil } carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5- b] indoli-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (4- { [2- (dimetilamino) etil]oxi}fenil) carbonil] -1,1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ ( 3- { [3- (dietilamino) propil] oxi} fenil) carbonil] - 1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 3- [ ( 4- ( [3- (dimetilamino) propil] oxi} fenil) carbonil] - 1, 1-dimetil-l ,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ({ 4- [ (2-pirrolidin-l- iletil) oxi] fenil} carbonil) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( { 4- [ ( 3-piperidin-l- ilpropil)oxi] fenil} carbonil) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5- b] indol-5-carboxilato; y 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( {4- [ ( 3-morfolin-4- ilpropil) oxi] fenil} carbónil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5- b] indol-5-carboxilato.
60. 60. El compuesto que tiene la formula le en donde cada R6 y R7 es independientemente alquilo optativamente sustituido, n es 0; cada R >?? es independientemente alquilo optativamente sustituido, p es 1-3; R29 es halógeno, alquilo optativamente sustituido, aplo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido, o heterociclilalquilo optativamente sustituido.
61. 61. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 60, en donde R29 es dimetilamino, dietilamino, N-etilo, N-metilo amino, cloro, morfolmilo, piperidinilo, piperazmilo, piperazin-1-?lmet?lo, p?peraz?n-1-?let?lo, pirrolidmilo, morfolinilo, metiloxifenilo; 4-acet?lp?peraz?n-l-?lo; 4-met?lsulfon?lp?peraz?n-1-?lo; azepanilo; azocan-1-?lo; 4-met?l-1, 4-d?azepan-l-?lo; 4-acet?l-l, 4-d?azepan-l-?lo; dimetiletiloxi carbon?lp?peraz?n-1-?lo; 4-fenilsulfonil p?peraz?n-1-?lo; 4-fluorofenilsulfon?lp?peraz?n-1-lio; etilsulfonil p?peraz?n-1-?lo; ciclopropilcarbonil p?peraz?n-1-?lo; 2-met?lpropano?lo piperazm-1-ilo; fenilcarbonilo piperazin-1-ilo; 4-fenilaminocarbonilpiperazin-1-ilo; o 4-etilaminocarbonilpiperazin-1-ilo; Q1 es halógeno o alquilo optativamente sustituido, m es 0-3.
62. 62. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 60, seleccionado del grupo formado por: 1-metiletil 3- ( { 3- [ (dimetilamino) metil] fenil} carbonil) -1, 1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- { [3- (clorometil) fenil] carbonil } -1, 1-dimeti1- l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ( { 3- [ (dietilamino) metil] fenil} carbonil) -1,1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [3- (pirrolidin-1- ilmetil) fenil] carbonil } -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol- 5-carboxilato; 1-metiletil 1 , l-dimetil-3- { [3- (piperidin-1- ilmetil) fenil] carbonil } -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol- 5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ( ( 3- [ (4-metilpiperazin-l- il) metil] fenil } carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ( { 3- [ (4-etilpiperazin-1-il) metil] fenil} carbonil ) - 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 1 , l-dimetil-3- { [ 3- (morfolin-4- ilmetil) fenil] carbonil } -1, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol- 5-carboxilato; 1-metiletil 3- ( { 3- [ (4-acetilpiperazin-l-il) metil] fenil } carbonil) - 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (3-{ [4- (meti1sulfonil) piperazin-1- il]metil}fenil) carbonil] -l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b] indoli-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [3- ( azepan-1-ilmetil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil- 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- ({ 3- [ (4-metil-l , -diazepan-l- il) metil] fenil} carbonil) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [2-fluoro-5- (morfolin-4 -ilmetil) fenil] carbonil } - 1, 1-dimetil-l , 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 3- { [4-fluoro-3- (morfolin- -ilmetil) fenil] carbonil } - 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 3- { [2-fluoro-5- (piperidin-1-ilmetil) fenil ] carbonil } - 1 , 1-dimetil-l ,2,3, 6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 3-{ [4-fluoro-3- (piperidin-1-ilmetil) fenil] carbonil } - 1 , 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 3- ( { 3- [ (4- { [ (1, 1-dimetiletil ) oxi] carbonil } piperazin- 1-il) metil] fenil } carbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1 , l-dimetil-3- [ (3- { [4- (fenilsulfonil) piperazin-1- il]metil}fenil) carbonil] -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [3- ( { - [ ( 4-fluorofhenil) sulfonil] piperazin-1- il }metil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3- { [4- (etilsulfonil) piperazin-1- il]metil}fenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3- { [ 4- (ciclopropilcarbonil) piperazin-1- il] metil} fenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (3- { [4- (2-metilpropanoil) piperazin-1- il] metil} fenil) carbonil] -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- [ (3- { [4- ( fenilcarbonil) piperazin-1- il] metil } fenil) carbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- { [3- (azocan-1-ilmetil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil- l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ( ( 3- [ (4-acetil-l, 4-diazepan-l- il) metil] fenil } carbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [3- (piperazin-1- ilmetil) fenil] carbonil }-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol- 5-carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3- { [3- ({ 4- [ ( fenilamino) carbonil] piperazin-1-il }metil) fenil] carbonil } - 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; y 1-metiletil 3-{ [3- ( { 4- [ (etilamino) carbonil] piperazin-1- iljmetil) fenil] carbonil } -1, 1-dimetil-l ,2,3,6- tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato .
63. 63. El compuesto que tiene la fórmula Ha en donde cada R6 y R7 es independintemente alquilo optativamente sustituido, n es 0. R11 es independientemente alquilo optativamente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo, o heterociclilalquilo optativamente sustituido.
64. 64. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 63, en donde R8 es 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-ilo; 2-piperidin-l-iletilaminocarbonilo; 2, 3-dihidroxipropilo o 2-fluoro-l-(fluorometil) etilo, hidroxietilo, fenilmetiloxietilo, 3,4-difluorofenil carboniloxi-1-metiletilo, o 2-hidroxi-l-metiletilo .
65. 65. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 63, en donde Q1 es halógeno o alquilo optativamente sustituido, y m es 0-3.
66. 66. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 63, seleccionado del grupo formado por: (2,2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) metil 3-[ (3,4- difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 2, 3-dihidroxipropil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil- 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; (2R) -2, 3-dihidroxipropil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1,1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 2-fluoro-l- (fluorometil) etil 3- [ (3, 4-difluorofenil ) carbonil] -1, 1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ ( 3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- ( { [ (2- piperidin-1-iletil) amino] carbonil }oxi)-l,2,3,6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; (2S) -2, 3-dihidroxipropil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 2-hidroxi-l-metiletil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 2-{ [ (3, 4 -difluorofenil) carbonil] oxi } -1-metiletil 3- [ (3, 4- difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 2- [ (fenilmetil) oxi] etil 3- [ (3, 4-difluorofenil ) carbonil] -1,1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; y 2-hidroxietil 3- [ (3, 4-difluorofenil ) carbonil] -1, 1-dimetil- l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxilato .
67. 67. El compuesto que tiene la fórmula Hb en donde cada R6 y R7 es independientemente alquilo optativamente sustituido, n es 0-3; R11 es alquilo optativamente sustituido o halo; Q1 es halógeno o alqulo optativamente sustituido; m es 0-3.
68. 68. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, en donde Q1 es metilo, cloro, fluoro, bromo o 3, 4-difluoro .
69. 69. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, en donde R10 es isopropilo; beta-alanina, 2 , 3-dihidroxipropilo; o 2-hidroxi-l- (hidroximetil) etilo.
70. 70. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, seleccionado del grupo formado por: N-({3-[ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l , 2 , 3,4,5,6- hexahidroazepino [4, 5-b] indol-5-il } carbonil) -beta-alanina; N-({3-[ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2 , 3, 6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-il } carbonil) -beta-alanina; 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -N- [ (2, 3-dihidroxipropil) oxi] -1, 1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxamida; 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -N- (2, 3-dihidroxipropil ) -1, 1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxamida; 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -N- [2-hidroxi-l- (hidroximetil) etil] -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5- b] indol-5-carboxamida; y 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-N- (1-metiletil) - l,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4,5-b] indol-5-carboxamida .
71. 71. El compuesto que tiene la fórmula III en donde cada R6 y R7 es independientemente alquilo optativamente sustituido, R9 es arilo optativamente sustituido; R es independientemente hidrógeno, alquilo optativmente sustituido, arilo optativamente sustituido, aralquilo optativamente sustituido, heterociclilo optativamente sustituido o heterociclilalquilo optativamente sustituido; R11 es independientemente alquilo optativamente sustituido.
72. 72. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 71, en donde R es 2- (dimetilamino) etilaminocarbonilo; 1,1-dimetiletiloxicarbonilo; 2-dietil aminoetilaminocarbonilo; dimetilaminopropilo; dimetilaminoetilo; metilamino carbonilo; dietilaminoetilo; metiloxietilo; dimetilaminopropilaminocarbonilo; fenilmetilo; hidroxi; o 2-pirrolidinil-1-ilaminocarbonilo.
73. 73. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 71, seleccionado del grupo formado por: 1-metiletil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -8- [ ( { [2- (dimetilamino) etíl] amino} carbonil) oxi] -1, 1-dimetil-l , 2, 3, 6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -8- ({[(1,1- dimetiletil) oxi] carbonil }oxi) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 8- [({ [2- (dietilamino) etil] amino} carbonil) oxi] -3- [ (3, -difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l ,2,3,6- tetrahdroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -8- ( [2- (dimetilamino) etil]oxi}-l, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3, 4-difluorofenil ) carbonil] -8- { [3- (dimetilamino) propil] oxi}-l, 1-dimetil-l ,2,3,6- tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- { [ (metilamino) carbonil] oxi } -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5- b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 8- { [2- (dietilamino) etil] oxi } -3- [( 3, 4- difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato ; 1-metiletil 8- ( [3- (dietilamino) propil]oxi}-3-[ (3,4- difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l ,2,3,6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- ( [2- (metiloxi)etil]oxi}-l,2,3, 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 8- [ ( { [3- (dietilamino) propil] amino} carbonil) oxi] -3- [(3,4-difluorofenil) carbonil] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-9- [ (fenilmetil) oxi] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5- carboxilato; 1-metiletil 3- [ (3, -difluorofenil) carbonil] -9-hidroxi-l, 1- dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato; y 1-metiletil 3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1, l-dimetil-8- ( { [ (2- pirrolidin-1-iletil) amino] carbonil }oxi)-l,2,3,6- tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato .
74. 74. El compuesto que tiene la fórmula IV:
75. 75. Una composición farmacéutica que comprende un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-73 o un derivado farmacéuticamente aceptable de él.
76. 76. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 75, en donde la composición farmacéutica comprende además por lo menos un agente (s) activo adicional seleccionado de agentes antihiperlipidémicos, agentes elevadores de HDL en el plasma, agentes antihipercolesterolémicos, inhibidores de la biosíntesis del colesterol, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de acil-coenzima A colesterol acitransferasa (ACAT) , probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de absorción de colesterol, secuestrantes de ácidos biliares, inductores de receptor de lipoproteína de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina B6, vitamina B?2, vitamina C, vitamina E, ß-bloqueantes, agentes anti-diabetes, sulfonilureas, biguanidas, tiazolidindionas, activadores of PPARa PPARß y PPAR?, deshidroepiandrosterona, antiglucocorticoides, inhibidores de TNF a, inhibidores de a-glucosidasa, pramlintida, amilina, insulina, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de la agregación de plaquetas, antagonistas de receptor de fibrinógeno, agonistas, antagonistas o agonistas parciales de LXR a, agonistas, antagonistas o agonistas parciales de LXR ß, fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropion, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agemtes de agonista de adrenoreceptor ß3, sibutramina, inhibidores de lipasa gastrointestinal, neuropéptido Y, enterostatina, colecitocinina, bombesina, amilina, agonistas o antagonistas de receptor de histamina H3, agonistas o antagonistas de receptor de dopamina D2, hormona estimulante de melanocito, factor de liberación de corticotrofina, leptinas, galanina o ácido gamma amino butírico (GABA) , aspirina o derivados de ácido fíbrico.
77. 77. Un método para tratar, prevenir, inhibir o mejorar uno o más de los síntomas de una enfermedad o trastorno en el cual está implicada la actividad de los receptores nucleares, que comoprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-73 o un derivado farmacéuticamente aceptable de él.
78. 78. El método de acuerdo con la reivindicación 77, en donde el receptor nuclear es el receptor farnesoide X.
79. 79. El método de acuerdo con la reivindicación 78, en donde el método comprende además administrar por lo menos un agente activo adicional seleccionado de agentes antihiperlipidémicos, agentes elevadores de HDL en el plasma, agentes antihipercolesterolémicos, inhibidores de la biosíntesis del colesterol, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de acil-coenzima A colesterol acitransferasa (ACAT) , probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de absorción de colesterol, secuestrantes de ácidos biliares, inductores de receptor de lipoproteína de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina B6, vitamina Bi2, vitamina C, vitamina E, ß-bloqueantes, agentes anti-diabetes, sulfonilureas, biguanidas, tiazolidindionas, activadores of PPARa PPARß y PPAR?, deshidroepiandrosterona, antiglucocorticoides, inhibidores de TNF a, inhibidores de a-glucosidasa, pramlintida, amilina, insulina, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de la agregación de plaquetas, antagonistas de receptor de fibrinógeno, agonistas, antagonistas o agonistas parciales de LXR a, agonistas, antagonistas o agonistas parciales de LXR ß, fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropion, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agemtes de agonista de adrenoreceptor ß3, sibutramina, inhibidores de lipasa gastrointestinal, neuropéptido Y, enterostatina, colecitocinina, bombesina, amilina, agonistas o antagonistas de receptor de histamina H3, agonistas o antagonistas de receptor de dopamina D2, hormona estimulante de melanocito, factor de liberación de corticotrofina, leptinas, galanina o ácido gamma amino butírico (GABA) , aspirina o derivados de ácido fíbrico, simultáneamente, antes o después de la administración del compuesto.
80. 80. El método de acuerdo con la reivindicación 77, en donde el compuesto es un agonista, agonista parcial, agonista invertido, antagonista parcial o antagonista del receptor farnesoide X.
81. 81. El método de acuerdo con la reivindicación 77, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona de hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, lipodistrofia, aterosclerosis, enfermedad aterosclerótica, eventos de enfermedad aterosclerótic, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, Síndrome X, diabetes mellitus, diabtes tipo II, insensibilidad a la insulina, hiperglucemia, colestasis y obesidad.
82. 82. El método de acuerdo con la reivindicación 81, en donde la enfermedad o trastorno es hiperlipidemia.
83. 83. El método de acuerdo con la reivindicación 81, en donde la enfermedad o trastorno es hipertrigliceridemia.
84. 84. El método de acuerdo con la reivindicación 81, en donde la enfermedad o trastorno es hipercolesterolemia.
85. 85. El método de acuerdo con la reivindicación 81, en donde la enfermedad o trastorno es la obesidad.
86. 86. El método de acuerdo con la reivindicación 81, en donde la enfermedad o trastorno es colestasis.
87. 87. El método de acuerdo con la reivindicación 81, en donde el método además comprende administrar por lo menos un agente activo adicional seleccionado de fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropion, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas de adrenoreceptor ß3, sibutramina, inhibidores de lipasa gastrointestinal, agonistas, agonistas parciales o antagonistas de LXR a, agonistas, agonistas parciales o antagonistas de LXR ß, neuropéptido Y, enterostatina, colecitocinina, bombesina, amilina, agonistas o antagonistas de receptor de histamina H3, agonistas o antagonistas de receptor de dopamina D2, hormona estimulante de melanocito, factor de liberación de corticotrofina, leptinas, galanina o ácido gamma amino butírico (GABA) simultáneamente, antes o después de la administración del compuesto.
88. 88. El método de acuerdo con la reivindicación 77, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo formado por hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y dislipidemia.
89. 89. El método de acuerdo con la reivindicación 88, en donde el método además comprende administrar por lo menos un agente activo adicional seleccionado de agentes antihiperlipidémicos, agentes elevadores de HDL en el plasma, agentes antihipercolesterolémicos, inhibidores de la biosíntesis de colesterol, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de acil-coenzima A: colesterol acitransferasa (ACAT), probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de absorción de colesterol, secuestrantes de ácidos biliares, inductores de receptor de lipoproteína de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina B6, vitamina B?2, vitaminas antioxidantes, ß-bloqueantes , agentes antidiabetes, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de enzima convertidora de angiotensin, inhibidores de la agregación de las plaquetas, antagonistas de receptor de fibrinógeno, aspirina, agonistas, agonistas parciales o antagonistas de LXR a, agonistas, agonistas parciales o antagonistas de LXR ß, o derivados de ácido fíbrico, simultáneamente, antes o después de la administración del compuesto .
90. 90. El método de acuerdo con la reivindicación 77, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo formado por aterosclerosis, enfermedad aterosclerótica, eventos de enfermedad aterosclerótica y enfermedad cardivoascular aterosclerótica.
91. 91. El método de acuerdo con la reivindicación 77, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo formado por Síndrome X, diabetes mellitus, diabetes tipo II, insensibilidad a la insulina e hiperglucemia .
92. 92. El método de acuerdo con la reivindicación 91, en donde el método comprende también adminsitrar por lo menos un agente activo adicional seleccionado de sulfonilureas, biguanidas, tiazolidindionas; activadores de PPARa PPARß y PPAR?; agonistas, agonistas, agonistas parciales o antagonistas de LXR a, agonistas, agonistas parciales o antagonistas de LXR ß, deshidroepiandrosterona; antiglucocorticoides ; inhibidores de TNF a; inhibidores de -glucosidasa, pramlintida, amilina, insulina o insulina, simultáneamente, antes o después de la administración de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un derivado farmacéuticamente aceptable de él.
93. 93. Un método para reducir los niveles de colesterol en el plasma en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-73 o un derivado farmacéuticamente aceptable de él .
94. 94. Un método para reducir los niveles de triglicéridos en el plasma en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-73 o un derivado farmacéuticamente aceptable de él .
95. 95. Un método para tratar, prevenir, inhibir o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno que está afactado por niveles anormales de colesterol, triglicéridos o ácidos biliares, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-73 o un derivado farmacéuticamente aceptable de él .
96. 96. Un método para modular el metabolismo, catabolismo, síntesis, absorción, reabsorción, secreción o excreción de colesterol en un mamífero, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-73 o un derivado farmacéuticamente aceptable de él.
97. 97. Un método para modular la actividad del receptor farnesoide X que comprende poner una célula en contacto con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-77 o un derrivado farmacéuticamente aceptable de él.
98. 98. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los compuestos de la Tabla 1.