MX2008007428A - Formulacion de profamarcos para el virus de la hepatitis c - Google Patents

Abstract

La presente invención estárelacionada con una composición farmacéutica que contiene una suspensión sólida preparada mediante la termofusión de isobutirato de (2R, 3S, 4R, 5R)-5-(4-animo-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-bis-iso-butiriloxi-tetrahidro-furan-2-ilmetilo;clorhidrato (I) y un copolímero de bloques de polietilenglicol (PEG) /polipropilenglicol (PPG). (ver fórmula (I)).

Description

FORMULACIÓN DE PROFARMACOS PARA EL VIRUS DE LA HEPATITIS C DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada con una nueva formulación que tiene clorhidrato de ' -azidocitidin-2 ' , 3' , 5' -tri-iso-butirato (I) como ingrediente activo, y con un procedimiento para preparar la formulación. La composición tiene utilidad en el tratamiento del virus de la hepatitis C (VHC) . Los derivados de nucleósidos con frecuencia constituyen unos potentes agentes antivirales (por ejemplo, VIH, VHC, Herpes simpl ex o CMV) o agentes quimioterapéuticos antineoplásicos . Desafortunadamente, su utilidad se ve limitada a menudo por dos factores. En primer lugar, propiedades farmacocinéticas desfavorables que habitualmente limitan la absorción del nucleósido en el intestino y la concentración intracelular de los derivados de nucleósidos; y, en segundo lugar, propiedades físicas subóptimas que restringen las opciones de formulación que se podrían emplear para potenciar la liberación del ingrediente activo. Los profármacos (P. Ettmayer y otros, J. Med Chem . 2004 47 (10) :2393-2404; K. Beaumont y otros, Curr . Drug Metab . 2003 4:461-485; H. Bundgaard, Desí gn of Prodrugs : Bioreversible deriva tives for various functi onal groups and chemi ca l en ti ties in Desígn of Prodrugs, H. Bundgaard (ed) Elsevier Science Publishers, Amersterdam 1985; G. M. Pauletti Ref. 193711 y otros Adv. Drug Del ív . Rev. 1997 27:235-256; R. J. Jones y N. 'Bischofberger, An tivira l Res . 1995 27; 1-15 y C. R. Wagner y otros, Med. Res . Rev. 2000 20:417-45) proporcionan una técnica para mejorar la absorción del fármaco. Los ejemplos típicos de profármacos incluyen compuestos que contienen grupos protectores biológicamente lábiles unidos a una fracción funcional del compuesto activo. Para el diseño de pronucleótidos se ha utilizado la alquilación, la acilación u otras modificaciones lipofílicas del grupo (o grupos) hidroxi de la fracción de azúcar. Estos pronucleótidos pueden hidrolizarse o desalquilarse in vi vo para generar el compuesto activo. Por desgracia, gran cantidad de profármacos que por lo demás serían útiles muestran una hidrosolubilidad limitada, lo cual representa un reto importante para la formulación. Algunas soluciones tradicionales a una baja hidrosolubilidad son la micronización en un tamaño menor de partícula y, en los casos en los que sea posible, la conversión de un compuesto neutro en una sal más hidrosoluble . Las dispersiones sólidas suponen una estrategia para la formulación de compuestos poco hidrosolubles . La utilidad de los sistemas sólidos de dispersión en aplicaciones de formulación farmacéutica ha sido revisada (W. L. Chiou y S. Riegelman, J. Pharm . Sci . 1971 60 ( 9) : 1281-1302 ; C. Leuner y J. Dressman, Eur . J. Pha rm . Biopharm . 2000 50:47-60; A. T. M. Sera uddm, J. Pharm . Sci . 1999 88(10) :1058-1066, A. Forster y otros Pharm . Technol . Eur . 2002 14(10):27; J. Breitenbach Eur . J. Pharm . and Biopharm . 2002:54:107-117; J. Breitenbach y M. Magerlem Drugs and the Pharma ceuti cal Sci ences 2003 133:245-260 y K. A. Coppens y otros, Pharm . Technol . 2006 30 ( 1 ): 62-70) . Los sistemas sólidos de dispersión incluyen mezclas eutecticas, soluciones y suspensiones solidas, soluciones y suspensiones cristalinas o precipitados amorfos en portadores cristalinos. Las dispersiones solidas constituyen una técnica efectiva y practica de formulación de ingredientes activos poco hidrosolubles . La disgregación y la dispersión de la solución o las suspensiones sólidas producen finas partículas coloidales del ingrediente activo (IA) que facilitan la absorción del mismo en el tracto gastrointestinal (GI) . Las dispersiones sólidas se pueden preparar mediante extrusión termofusible de una mezcla fundida del IA y el portador, o mediante evaporación rápida de un disolvente de una solución del IA y un portador. Se han incorporado diversos portadores sólidos en dispersiones sólidas que incluyen: polietilenglicol (PEG), polioxietileno (PEO), polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico (PVA), hidroxipropilmetilcelulosa (HMPC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , carboximetiletilcelulosa (CMEC) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, poliacrilatos, polimetilacrilatos , urea y azúcares (por ejemplo, manitol) (Leuner, supra ) . A pesar de que claramente existen numerosas opciones, la identificación de una molécula transportadora que posea las propiedades óptimas para un ingrediente activo en particular sigue suponiendo una labor considerable. Entre las formulaciones de dispersión sólida que se han estudiado en más profundidad y desde hace más tiempo se encuentran el griseofulvin y el PEG ( . L. Chiou y S. Riegelman, supra ) . Los PEG están disponibles en una amplia variedad de pesos moleculares, siendo los PEG cuyos pesos moleculares se encuentran aproximadamente entre 2000 y 6000 los que presentan unas propiedades físicas óptimas para la preparación de dispersiones sólidas con griseofulvina . La griseofulvina presenta una hidrosolubilidad limitada y su absorción por vía oral es marcadamente baja. Las dispersiones sólidas de griseofulvina y PEG están comercializadas como Gris-PEG®. Los PEG no son buenos tensioactivos y la incorporación de emulsionantes, por ejemplo, polisorbato 80, polidocanol (Brij® 35) o dodecilsulfato sódico, en la dispersión sólida facilitan el proceso de disolución. Se ha observado un incremento de la tasa de liberación en formulaciones en forma de dispersión sólida en PEG4000 en otros fármacos que incluyen: oxazepam (J. M. Gines y otros, In t . J. Pharm . 1996 143:247-253), piroxicam (M. Fernandez y otros, Int. J. Pharm. 1993 98:29-35), zoldipem (G. Trapani y otros, Int. J. Pharm. 1999 184:121-130), ketoprofeno (M. V. Margarit y I. C. Rodríguez, Int. J. Pharm. 1994 108:101-107), oxepam (R. Jachowicz y otros, Int. J. Pharm. 1993 99:321-325), nifedipina (H. Suzuki y otros, Chem. Pharm. Bull. 1997 45:1688-1693), fenitoína (R. Jachowicz, Int. J. Pharm. 1987 35:7-12), fenofibrato (M. T. Sheu y otros, Int. J. Pharm. 1994 103:137-146), prednisolona (R. Jachowicz, Int. J. Pharm. 1987 35:1-5) y glibúrido (G. V. Betageri y otros, Int. J. Pharm. 1995 126:155-160). En la patente WO 97/49384 publicada el 31 de diciembre de 1997, J. McGinity y F. Zhang describen formulaciones farmacéuticas que contienen una mezcla extruíble por termofusión de un compuesto terapéutico y un poli (oxietileno) (PEO) de elevado peso molecular, y que contiene de forma opcional polietilenglicol como plastificante . El PEO utilizado en la invención presentaba un margen de peso molecular entre 1,000,000 y 10,000,000. Esta solicitud fue posteriormente reconocida como Patente Estadounidense núm. 6,488,963. En la Publicación de Patente Estadounidense núm. 2004/0253314 publicada el 16 de diciembre de 2004, H.-U. Petereit y otros describen formulaciones de extrusión por termofusión que contienen un ingrediente farmacéutico activo y un copolímero de (met ) acrilato compuesto en un 40 a 75% de su peso por esteres de alquilo de C?- radicalmente copolimerizados del ácido acrílico o por ácido metacrílico. En la Publicación de Patente Estadounidense núm. 2005/0048112 publicada el 3 de marzo de 2005, J. Breitenbach y otros describen formas farmacéuticas de administración sólidas que contienen una dispersión sólida de al menos un inhibidor de proteasas de VIH, al menos un polímero hidrosoluble farmacéuticamente aceptable y al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, en el que el polímero hidrosoluble presenta una Tg (temperatura de transición vitrea) de al menos unos 50°C. En la Publicación de Patente Estadounidense núm. 2005/0044529 publicada el 21 de abril de 2005, J. Rosenberg y otros describen formas farmacéuticas de administración sólidas que contienen una dispersión sólida de al menos un inhibidor de proteasas de VIH, al menos un polímero hidrosoluble farmacéuticamente aceptable y al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable. La presente invención está relacionada con una composición farmacéutica que contiene una suspensión sólida preparada mediante extrusión termofusible de isobutirato de (2R, 3S, 4R, 5R) -5- ( 4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-l-il ) -2-azido-3, -bis- iso-butiriloxi-tetrahidro-furán-2-ilmetilo; clorhidrato (I; aquí también referido como clorhidrato de 4'-azidocitidina-2' , 3' , 5' -tri-iso-butirato) y un copolímero de bloques de polietilenglicol ( PEG) /polipropilenglicol (PPG] La presente invención proporciona una composición farmacéutica para la administración oral de clorhidrato de 4 ' -azidocitidina-2' , 3' , 5' -tri-iso-butirato que contiene, en cuanto al peso total de la composición, entre unos 250 mg y unos 500 mg de clorhidrato de 4 ' -azidocitidina-2 ', 3' , 5' -tri-iso-butirato (I) . El compuesto está descrito y reivindicado en la Patente Estadounidense núm. 6,846,810 publicada el 2 de enero de 2005. T. C. Connolly y otros describen un proceso de preparación del nucleósido original en la Publicación Estadounidense 20050038240, publicada el 17 de febrero de 2005. Se ha descubierto que el nucleósido triacilado I disminuye la carga viral de los pacientes infectados con el virus de la hepatitis C (VHC) . El virus de la hepatitis C es la causa principal de las enfermedades hepáticas crónicas a escala mundial (N. Boyer y otros , J. Hepa tol . 2000 32:98-112) . Los pacientes infectados con el VHC se encuentran en situación de riesgo de desarrollar una cirrosis hepática y un posterior carcinoma hepatocelular. Por esta razón, el VHC es la indicación principal para realizar un trasplante de hígado. A pesar de que I está disponible en forma cristalina, este presenta propiedades fisicoquímicas dependientes del pH . Además, el compuesto forma fácilmente un gel cuando está expuesto a agua y es difícil de procesar con soluciones acuosas . A pesar de que se han descrito algunos casos en los que se ha conseguido formular compuestos de hidrosolubilidad limitada con formulaciones de dispersiones sólidas, cada IA posee propiedades únicas y el hecho de optimizar una formulación para un IA en particular sigue representando un reto empírico que supone un gran esfuerzo. Para la liberación óptima del ingrediente activo es necesario que exista una dispersión efectiva. La formulación por termofusión requiere que tanto el ingrediente activo como el portador muestren una estabilidad térmica suficiente. Fue imprescindible establecer la estabilidad térmica suficiente para el IA que contiene una azida orgánica. Además, el tratamiento con fármacos de las enfermedades víricas requiere con frecuencia el empleo de dosis elevadas para hacer descender de forma rápida la carga viral y evitar trastornos que puedan conducir a mutaciones resistentes al fármaco. La cantidad necesaria de ingrediente activo en la forma de administración para producir concentraciones elevadas de éste es considerable, lo cual acrecienta aún más los problemas de solubilidad y limita la capacidad de incluir excipientes adicionales que de otro modo se podrían utilizar. Una razón para el éxito de las soluciones y suspensiones amorfas es la presencia en su interior de un portador hidrófilo, de modo que el fármaco promueve la humectación del ingrediente activo y aumenta de forma potencial la solubilidad del IA en la capa de difusión que rodea a la partícula (Forster, supra ) . Se ha observado que la incorporación de emulsionantes a veces mejora las características humectantes y la solubilidad de los compuestos en soluciones/suspensiones sólidas. Los tensioactivos como el lauril sulfato sódico y Tween 80 potencian las tasas de liberación de naproxeno en PEG4000, 6000 y 20000 (C. Leuner y J. Dressman, supra ) . En la actualidad se ha descubierto de forma sorprendente que los copolímeros de bloques de polietilenglicol ( PEG) /polipropilenglicol (PPG) proporcionan una matriz adecuada para suspensiones sólidas de I y que mejora la biodisponibilidad en comparación con otras matrices. Las composiciones aquí proporcionadas son suspensiones amorfas en donde el copolímero bloqueante es una fase amorfa en la que el compuesto I cristalino está suspendido. La composición se prepara a partir de un copolímero de bloques con un punto de fusión inferior al de I, y manteniendo las zonas de calefacción de la extrusora a temperaturas entre el punto de fusión de I y el del copolímero . El término "copolímero de bloques" tal como aquí se utiliza hace referencia a un copolímero formado por dos o más bloques (o segmentos) de diferentes homopolímeros. El término homopolímero se refiere a un polímero formado por un único monómero. Existen muchas variaciones posibles de copolímeros de bloques, que incluyen polímeros simples de dos bloques con arquitectura de tipo A-B y polímeros de tres bloques con arquitecturas de tipo A-B-A o A-B-C. Los poloxámeros (o LUTROL®) son copolímeros de bloques tipo A-B-A en los que el segmento A es un homopolímero de polietilenglicol hidrófilo y el segmento B es un homopolímero de polipropilenglicol hidrófobo. Los poloxámeros son comercializados por BASF Corporation. En función del tamaño relativo de los bloques, el copolímero puede estar en forma sólida, líquida o de una pasta. El LUTROL® es una marca registrada de poloxámeros. Los términos poloxámero y LUTROL se utilizan de forma indistinta en este documento. El poloxámero 188 posee un peso molecular medio aproximado de 8600, un punto de fusión de 52-54 °C y un HLB (equilibrio hidrófilo-lipófilo) de 18-29 y el tamaño medio de partícula oscila entre 1 miera y 500 mieras. Las unidades de polioxietileno representan cerca de un 81% del peso molecular. El poloxámero 188 es muy fácilmente soluble en agua. En la formulación del profármaco para el VHC el copolímero de bloques limita la exposición a la humedad lo que provoca la gelificación no deseada del IA. Otros portadores sólidos que podrían utilizarse para producir dispersiones sólidas de I incluyen Vitamina E-TPGS (Eastman Kodak), Gelucire 44/14, Gelucire 50/13 (Gattefosse, NJ) , Solutol HS15, poloxámero 407, Lutrol F77, Cremophor RH40 (BASF, NJ) , dipalmitato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda, NJ) . En una modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que contiene una suspensión sólida preparada mediante extrusión termofusible de iso-butirato (2R, 3S, 4R, 5R) -5- ( 4-amino-2-oxo-2fí-pirimidin-1-il) -2-azido-3, 4-bis-iso-butiriloxi-tetrahidro-furan-2-ilmetilo, clorhidrato (I) y un copolímero de bloques de PEG/PPG. En otra modalidad de la presente invención la suspensión sólida se combina con al menos un portador, diluyente o excipiente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que es una suspensión sólida de (I) y un poloxámero. En otra modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica es una suspensión sólida de (I) y un poloxámero, combinados con al menos un portador, diluyente o excipiente. Todavía en otra modalidad de la presente invención se proporciona una suspensión sólida de (I) y un poloxámero, contenidos en un comprimido o en una cápsula que también pueden contener portadores, diluyentes o excipientes adicionales. En otra modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que contiene una suspensión sólida de (I) y poloxámero 188. Aún en otra modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que contiene una suspensión sólida de (I) y poloxámero 188 en la que la suspensión sólida contiene un de 20 a un 40% del peso de poloxámero 188. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un comprimido que contiene una suspensión sólida de (I) y poloxámero 188, que contiene celulosa microcristalina, manitol, crosprovidona, dióxido de silicio coloidal, almidón de maíz (o talco) y estearato de magnesio. Además, el comprimido puede de forma opcional contener bicarbonato sódico, arginina o maltodextrina, y estar recubierto por material de recubrimiento. Todavía en otra modalidad de la presente invención se proporciona un comprimido que contiene una suspensión sólida de (I) y poloxámero 188, en el que la suspensión sólida contiene hasta unos 540 mg de I y de unos 175 a unos 260 mg de poloxámero 188, de unos 125 a unos 225 mg de celulosa microcristalina (Avicel® PH 101), de unos 70 a unos 125 mg de manitol (Parteck™ 200), de unos 90 a unos 150 mg de crospovidona ( Polyplasdone® XL) , de unos 10 a unos 40 mg de dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 380), de unos 10 a unos 40 mg de almidón de maíz (o talco), de unos 10 a unos 25 mg de estearato de magnesio. El comprimido de esta modalidad puede estar recubierto de forma opcional con Opadry amarillo 03K 12429. En otra modalidad de la presente invención se describe un comprimido que contiene una suspensión sólida de (I) y poloxámero 188, en el que la suspensión sólida contiene hasta unos 537 mg de I y unos 230 mg de poloxámero 188, unos 175 mg de celulosa microcristalina, unos 72 mg de manitol, unos 120 mg de crospovidona, unos 24 mg de dióxido de silicio coloidal, unos 24 mg de almidón de maíz (o talco) y unos 18 mg de estearato de magnesio, y el comprimido está recubierto de forma opcional con Opadry amarillo 03K 12429. En otra modalidad de la presente invención se describe un comprimido que contiene una suspensión sólida de (I) y poloxámero 188, en el que la suspensión sólida contiene hasta unos 537 mg de I y unos 179 mg de poloxámero 188, unos 175 mg de celulosa microcristalina, unos 123 mg de manitol, unos 120 mg de crospovidona, unos 24 mg de dióxido de silicio coloidal, unos 24 mg de almidón de maíz y unos 18 mg de estearato de magnesio, y el comprimido está recubierto de forma opcional con Opadry amarillo 03K 12429. En otra modalidad se describe una composición farmacéutica que contiene una suspensión sólida de I, poloxámero y un plastificante . En esta modalidad el plastificante incrementa la flexibilidad, maleabilidad o dilatabilidad del material extruido. Además, un plastificante puede reducir la viscosidad de fundido y disminuir el módulo de elasticidad del producto. Los plastificantes generalmente disminuyen la temperatura de transición vitrea o el punto de reblandecimiento del copolímero de bloques con el fin de permitir una temperatura de procesado, un torque y una presión de extrusora menores durante el proceso de extrusión. Los plastificantes también suelen disminuir la viscosidad del material extrudato fundido. Algunos ejemplos de plastificantes que se pueden utilizar de acuerdo con la invención son los siguientes: triacetina, propilenglicol, polietilenglicol con un peso molecular aproximado de entre 200 y 1000 {por ej emplo , PEG 4600), ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, citrato de trietilo, aceites vegetales y minerales, ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos de C6-18, por ejemplo, Tween 80, y similares. En otra modalidad de la presente invención se describe un procedimiento para la preparación de una suspensión sólida de I y un copolímero de bloques de PEG/PPG que comprende los siguientes pasos: (i) mezclar los sólidos en una mezcladora; { ii ) introducir la mezcla resultante de sólidos en una zona calefactora de la extrusora por termofusión en la que la temperatura de la zona calefactora se encuentre en un intervalo por encima del punto de fusión de dicho copolímero de bloques y por debajo del punto de fusión de I; { i i i ) extruir el material fundido resultante; y (iv) moler la suspensión sólida hasta un tamaño de partícula de entre unas 20 y unas 2000 mieras. En otra modalidad de la presente invención el tamaño de partícula obtenido mediante molienda es de unas 100 a unas 600 mieras. En otra modalidad de la presente invención se describe una composición farmacéutica formada por una suspensión sólida de I y poloxámero 188, en la que la suspensión sólida contiene entre un 55 y un 70% aproximadamente de I (p/p), de un 5 a un 12% de manitol, de un 13 a un 16% de celulosa microcristalina, de un 8 a un 12% crospovidona, de un 1 a un 3% de dióxido de silicio coloidal, de un 1 a un 3% de almidón de maíz (o talco) y de un 1 a un 2% de estearato de magnesio. En una modalidad de la presente invención la suspensión sólida, junto con los portadores, diluyentes o excipientes, se incorporan dentro de un comprimido. Los excipientes se incorporan junto con la suspensión sólida para conferir las propiedades deseadas. Entre los excipientes útiles que habitualmente se incluyen en las formulaciones de comprimidos se encuentran los siguientes: aglutinantes, tensioactivos, diluyentes, excipientes para la compresión, disgregantes, antiadherentes, estabilizantes, antioxidantes, colorantes, humectantes y lubricantes. Se conoce ampliamente los portadores, diluyentes y excipientes de los que se ha demostrado su utilidad en el ámbito de la tecnología farmacéutica y están descritos en Remingto : The Science and Pra ctice of Pharma cy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, edición 19, Easton, Pennsylvania . Es posible utilizar gran cantidad de ingredientes con diversas finalidades incluso dentro de la misma formulación, y los excipientes y diluyentes aquí incluidos pueden ser sustituidos o alterados sin alejarse del espíritu de la invención . Los comprimidos que contienen la suspensión sólida pueden estar recubiertos de forma opcional. El recubrimiento membranoso puede contener también otros excipientes de recubrimiento como opacadores, pigmentos, colorantes y similares. Se considera que la elección de estos materiales y la cantidad a utilizar de los mismos están dentro de la técnica conocida en el campo. El término excipientes tal como aquí se utiliza hace referencia a materiales inertes que confieren características de procesado y de compresión satisfactorias a la formulación, o bien confieren las características físicas deseadas al comprimido ya terminado. Los diluyentes son ingredientes inertes que se añaden para ajustar el volumen con el fin de producir un tamaño práctico para la compresión. Los diluyentes habituales incluyen: fosfato dicálcico, sulfato calcico, lactosa, celulosa, caolín, manitol, almidón, cloruro sódico y azúcar en polvo. Cantidades suficientes de diluyentes como el manitol, la lactosa, el sorbitol, la sacarosa o el inositol facilitan la disgregación del comprimido y se utilizan con frecuencia en comprimidos masticables. La celulosa microcristalina (AVICEL®) se ha utilizado como excipiente en fórmulas de compresión directa. Los aglutinantes se añaden a los polvos para que confieran una característica cohesiva al polvo lo que permite al comprimido mantener su integridad. Entre los materiales utilizados normalmente como aglutinantes se encuentran los siguientes: almidón, gelatina y azúcares como la sacarosa, glucosa, dextrosa, melaza o lactosa. En algunas formulaciones también se han utilizado como aglutinantes gomas naturales y sintéticas como son: goma de acacia, alginato sódico, goma panwar, goma ghatti, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona y etilcelulosa . Se utilizan lubricantes para evitar la adhesión del material del comprimido a la superficie de las matrices y los punzones. Los lubricantes de empleo habitual incluyen: talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados y PEG. Los lubricantes hidrosolubles incluyen: benzoato sódico, mezclas de benzoato sódico y acetato sódico, cloruro sódico, leucina y Carbowax 4000. Los deslizantes se incorporan para mejorar las características de flujo del polvo del comprimido. El dióxido de silicio coloidal (AEROSIL®) es un deslizante habitual. El talco puede servir como un lubricante y deslizante combinado. Un disgregante es una sustancia, o una mezcla de sustancias, que se añade para facilitar la ruptura o disgregación del comprimido tras la administración. El almidón de maíz o el de patata deshidratados en polvo son disgregantes muy comunes. Presentan una elevada afinidad por el agua y se hinchan cuando se humidifican de forma que llevan a la ruptura del comprimido. Un grupo de materiales conocidos como superdisgregantes incluye la croscarmelosa, una celulosa reticulada, la crosprovidona, un polímero reticulado y el glicolato de almidón sódico, un almidón reticulado. La crosprovidona ( POLYPLASDONE®) es un homopolímero de N-vinilpirrolidona reticulado sintético insoluble pero de hinchado rápido. Los ejemplos que aparecen a continuación ilustran la preparación y la evaluación biológica de compuestos que se encuentran dentro del alcance de la invención. Estos ejemplos y preparaciones se proporcionan para facilitar a aquellos que sean expertos en la materia la comprensión clara y la puesta en práctica de la presente invención. No deben considerarse como limitadores del alcance de la invención, sino como meramente ilustrativos y representativos de la misma. El químico farmacéutico experto en la técnica conocerá los excipientes, diluyentes y portadores que se pueden utilizar de forma indistinta, variaciones que no se alejan de la esencia de la invención. Ejemplo 1 La siguiente composición representa una formulación realizada según el % en peso.

Un experto en la técnica podrá reconocer que la cantidad de I se puede modificar fácilmente para producir comprimidos o cápsulas de diferente potencia mediante la sustitución de parte del IA con un diluyente adicional y que la alteración de la cantidad de I, o de la dispersión sólida de I, no se aleja de la esencia de la invención.

El ingrediente activo I y el poloxámero 188, y opcionalmente un plastificante, se mezclaron en una mezcladora. El sólido mezclado se introdujo en una extrusora Leistritz de doble husillo. Las zonas de calefacción se ajustaron a 45, 65, 65, 65, 65, 70, 75 y 80°C. La variación de la temperatura de las zonas se mantuvo en ± 5°C. Estas condiciones son suficientes para fundir el poloxámero y los excipientes sin fundir el compuesto I. El doble husillo se utilizó a 100 ± 30 revoluciones por minuto y la tasa de flujo del polvo estuvo entre 5 y 20 g/min, preferiblemente entre 10 y 15 g/min. Bajo estas condiciones, el polímero se funde y forma un recubrimiento homogéneo alrededor del ingrediente activo. La mezcla extruida se recogió a temperatura ambiente (15 a 30°C) en envases doblemente revestidos de polietileno. El material extruido se pasó por un molino Fitz y el material molido se mezcló con AVICEL PH101, manitol, POLYPLASDONE XL y almidón de maíz (de forma opcional con talco en lugar de almidón de maíz) . Finalmente se añadió estearato de magnesio al material mezclado. El tamaño de partícula molida se situó entre 100 y 2000 mieras. La mezcla resultante se introdujo en una máquina de elaboración de comprimidos y se comprimió en núcleos . Se puede preparar una suspensión de recubrimiento combinando Opadry y agua purificada, mezclando durante 45 min hasta que el Opadry está dispersado de forma completa. Los núcleos se sitúan en un tambor perforado de recubrimiento y calentados con inyección de aire a 45 ± 5°C con agitación intermitente hasta que el aire de salida alcance 40 ± 5°C. A partir de entonces se aumenta la temperatura de entrada hasta 60 ± 5°C y los núcleos se recubren con una suspensión de recubrimiento en agitación continua utilizando un sistema de pulverización en aire calibrado para aplicar 25 mg por partícula de la película de recubrimiento en una base seca. Los comprimidos recubiertos se secan mediante j ogging hasta que el contenido de agua sea menor al 2%, tras lo cual se enfrían los comprimidos a TA y se conservan en un recipiente hermético de revestimiento doble de polietileno. Ejemplo 2 Se prepararon las siguientes composiciones: Las características descritas en la descripción precedente, o en las reivindicaciones siguientes, expresadas en sus formas específicas o en términos de un medio de modalidad de la función descrita, o de un método o procedimiento de obtención del resultado descrito, pueden utilizarse según sea necesario, de forma separada o en cualquier combinación de dichas características, para la modalidad de la invención en sus diversas formas. La invención precedente se ha descrito con cierto detalle en forma de ilustración y ejemplo con la finalidad de proporcionar claridad y facilitar la comprensión. Para un experto en la técnica será evidente la posibilidad de realizar cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se debe comprender que la descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. En consecuencia, el alcance de la invención no debe determinarse en referencia a la descripción anterior sino en referencia a las siguientes reivindicaciones anexas, junto con el abanico completo de equivalentes que estas reivindicaciones admiten.

Todas las patentes y solicitudes y publicaciones de patente citadas en esta solicitud están incorporadas en su totalidad en este documento a modo de referencia con cualquier fin y en la misma extensión que si se nombrara individualmente cada patente o solicitud o publicación de patente individual. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene una suspensión sólida preparada mediante extrusión termofusible de isobutirato de (2R, 3S, 4R, 5R) -5- ( 4-am?no-2-oxo-2/í-p?pm?d?n-l-?l) -2-az?do-3, 4-jb?s-?so-butiriloxi-tetrahidro-furan-2-?lmet?lo; clorhidrato (I), y un copolímero de bloques de polietilenglicol (PEG) / polipropilenglicol (PPG).
2. 2.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende al menos un diluyente, portador y/o excipiente.
3. 3.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el copolímero de bloques de PEG/PPG es un poloxamero.
4. 4.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3 caracterizada porque además contiene al menos un diluyente, portador y/o excipiente.
5. 5.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque se encuentra contenida en una capsula o un comprimido y el comprimido o cápsula contienen opcionalmente uno o más portadores, diluyentes y/o excipientes.
6. 6.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la suspensión solida contiene I y poloxamero 188.
7. 7.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la suspensión solida contiene un 20-40% (peso/peso) de poloxamero 18
8. 8. 8.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la suspensión solida esta contenida en un comprimido que a su vez puede ademas contener de forma opcional uno o mas excipientes seleccionados del grupo formado por: celulosa microcpstalina, manitoL, crosprovidona, dióxido de silicio coloidal, almidón de maíz (o talco), estearato de magnesio, bicarbonato sódico, arginina, maltodextrina y un material de recubrimiento .
9. 9.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8 caracterizada porque el comprimido contiene : y en la que el comprimido está opcionalmente recubierto con Opadry amarillo 03K 12429.
10. 10.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9 caracterizada porque contiene: y en la que el comprimido está opcionalmente recubierto con Opadry amarillo 03K 12429.
11. 11.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9 caracterizada porque contiene: y en la que el comprimido está opcionalmente recubierto con Opadry amarillo 03K 12429.
12. 12.- Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene una suspensión sólida preparada mediante extrusión termofusible de I, un poloxámero 188 y un plastificante .
13. 13.- Un proceso de preparación de una suspensión sólida de I y un copolímero de bloques de PEG/PPG caracterizado porque comprende los siguientes pasos: (i) mezclar los sólidos en una mezcladora; (ii) introducir la mezcla de sólidos resultante en una zona calefactora de la extrusora de termofusión en la que la temperatura de la zona calefactora está en un intervalo superior al punto de fusión del copolímero de bloques e inferior al punto de fusión de I; (iii) extruir el material fundido resultante; y, (iv) moler la suspensión sólida hasta un tamaño de partícula de entre unas 20 y unas 2000 mieras.
14. 14.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la suspensión sólida es molida hasta un tamaño de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 600 mieras.