MX2008007478A - Derivados de difenilurea - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona a 1,3-difenil ureas substituidas con halógeno y trifluorometilo específicamente novedosas y su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también se relaciona a aspectos relacionados como la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas las cuales contiene uno o más de estos compuestos y especialmente su uso como anti-infecciosos.

Description

DERIVADOS DE DIFENI UREA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a 1,3-difenilureas novedosas las cuales son específicamente trifluorometilo y halógeno substituidas en los anillos fenilo, a composiciones farmacéuticas las cuales las contienen y a su uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones bacterianas. En la técnica anterior ciertas 1, 3-difenil ureas han sido reclamadas por sus propiedades insecticidas (Especificación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 2 745 874) o por una actividad biocida general para combatir los insectos, hongos y hierbas infestadas (especificación de Patente de la Gran Bretaña 1 326 481) . En un caso, se ha descrito la posibilidad de que las propiedades insecticidas de 1, 3-difenilureas puedan ser flanqueadas por una acción bactericida, por ejemplo contra S. aureaus y una actividad fungicida (Especificación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 2 745 874). Además, ciertas 1 , 3-difenilureas han sido descritas como inhibidores de ARN polimerasa bacteriana y esta propiedad es reclamada para trasladarse con frecuencia a la actividad antibacteriana contra patógenos Gram positivos y Gram negativos aeróbicos, por ejemplo, contra S . aureaus y E. coli (TolC) Solicitud (WO 01/51456) .

Ref..193843 Se ha encontrado que un grupo pequeño de 1,3-difenil ureas novedosas con un patrón de substitución de halógeno/trifluorometilo distinto son específicamente activas contra bacterias y no exhiben virtualmente ninguna actividad contra hongos y que estas 1 , 3-difenilureas novedosas son muy potentes contra un intervalo amplio de patógenos Gram positivos aeróbicos y anaeróbicos incluyendo, entre otros, estafilococos resistentes a multifármacos, por ejemplo S . aureus y S . epidermis , enterococos, por ejemplo E. faecalis, estreptococos, por ejemplo S . pneumoniae, S . pyogenes y S . viridans . Estas propiedades llevan a estos compuestos a ser muy útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas Gram positivas en humanos y animales y/o en la descolonización de sitios infestados por estos patógenos y/o en prevenir la colonización de sitios a partir de los cuales las bacterias pueden entonces ser dispersadas y causar potencialmente infecciones bacterianas. Las aplicaciones preferidas para los compuestos de la presente invención son aquellas relacionadas al tratamiento tópico/localizado de infecciones en humanos y en animales y a la descolonización y/o prevención de colonización de cualquier sitio el cual es necesario que sa llevado a ser estéril de bacterias o en los cuales la carga bacteriana tiene que ser disminuida para evitar la dispersión de bacterias a otros sitios y para provocar infecciones. Ejemplos de estas aplicaciones son tratamiento de infección de la piel, mucosa, ocular, dental, gastrointestinal y tracto respiratorio superior, la descolonización y/o prevención de colonización bacteriana de entre otros, piel, ojos, nariz, boca, mucosa, tracto gastro-intestinal , tracto respiratorio superior, dispositivos prostéticos y superficies en general en donde puede sobrevivir la bacteria y eventualmente replicarse por ejemplo, antes de la práctica quirúrgica y/o en general en cualquier caso en el cual se requiere la descolonización y/o prevención de dispersión de bacteria a otros sitios, los cuales puede infectar o colonizar la bacteria . Por lo tanto, la presente invención se relaciona a compuestos novedosos de la fórmula general I Formula I en donde R representa cloro o bromo; X representa oxígeno o azufre; Y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos . Ejemplos preferidos son compuestos de la fórmula I en donde R representa cloro. También son preferidos compuestos donde X representa oxígeno. El compuesto más preferido de la presente invención es : 1- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil ) -3- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -urea y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Las sales aceptables farmacéuticamente de expresión comprenden sales con una base fuerte como una base alcalina o alcalina terrea, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, etc o por ejemplo colina, etc. Debido a su capacidad para inhibir las bacterias Gram positivas aeróbicas y anaeróbicas, los compuestos de esta invención pueden ser usados para el tratamiento de enfermedades humanas y animales las cuales son asociadas típicamente con uno o más de tales tipos de patógenos y/o en la descolonización de y/o en la prevención de colonización por una o más de tales tipos de bacterias. Esto hace a los compuestos de esta invención agentes anti-bacterianos valiosos . Los compuestos descritos pueden ser administrados por todos medios conocidos en la técnica tales como, entre otros, oral, intravenosa, tópica, rectal, vaginal, sublingüalmente, por inhalación o por cualquier medio de suministro local dependiendo del sitio donde son localizadas las bacterias como colonizadoras o como agentes infecciosos. Ejemplos de aplicaciones son cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones administradas oralmente, supositorios, inyecciones, gotas para los ojos, ungüentos, aerosoles /nebulizantes o formas administradas tópica/local ente. Ejemplos de formas tópicas y de formas adecuadas para suministro local pueden ser, entre otros, geles, cremas, ungüentos, pastas, lociones, soluciones, dispersiones, pastillas, tabletas, cápsulas, sachets, suspensión, supositorios, óvulos, lacas, cementos, etc dependiendo del sitio que se propone tratar y/o se propone alcanzar y/o se propone proteger a partir de la colonización por ejemplo, piel, mucosa, ojo, oreja, boca, nariz, partes del tracto gastro-intestinal o del tracto respiratorio superior, y dispositivos prostéticos. Los compuestos descritos pueden también ser incorporados en el cemento y/o en partes de un dispositivo prostético del cual se liberan con el fin de evitar su colonización. Las aplicaciones preferidas son oral, tópicamente así como también gotas para los ojos. La dosis usada depende del tipo de ingrediente activo específico, el uso en animal o humano, el tipo de administración y en caso de aplicación en el hombre, la edad y los requerimientos del paciente. Generalmente, son consideradas las dosis de 0.01-50 mg/kg del peso corporal por día ya sea sencilla o subdividida en 2 a 4 dosis por día. Para las formulaciones líquidas o semisólidas, por ejemplo las soluciones, ungüentos, geles o cremas una cantidad apropiada de una formulación con una proporción entre el ingrediente activo y los excipientes en un intervalo entre 0.01 % a 5% es considerada. Estas dosis deben ser administradas preferentemente en 1 a 4 dosis por día las cuales son de cantidades iguales. Como es usual los niños deben recibir dosis menores las cuales se adapten al peso corporal y la edad. Las preparaciones con compuestos de la Fórmula I pueden contener excipientes inertes o también excipientes con actividad antibacteriana. Las tabletas o granulos, por ejemplo, pueden contener un número de agentes de enlace, excipientes de relleno, substancias portadoras o diluyentes. Las composiciones indicadas anteriormente pueden ser administradas en forma entérica, oral o en forma tópica por ejemplo como tabletas, grageas, cápsulas de gelatina, emulsiones, soluciones, cremas, ungüentos o suspensiones, en forma intranasal como dispersiones o rectalmente en la forma de supositorios. Estos compuestos pueden también ser administrados en forma parental, intramuscular o intravenosa, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.

Estas composiciones farmacéuticas pueden contener los compuestos de la fórmula I así como también sus sales aceptables farmacéuticamente en combinación con excipientes inorgánicos y/u orgánicos los cuales son usuales en industria farmacéutica como lactosa, maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico, o sales de estos materiales. Para las cápsulas de gelatina pueden ser usados los aceites vegetales, ceras, grasas o polioles líquidos o semilíquidos , etc. Para la preparación de soluciones y jarabes por ejemplo se usan agua, polioles, sacarosa, glucosa, etc. Los inyectables son preparados por usar por ejemplo agua, polioles, alcoholes, glicerina, aceites vegetales, lecitina, liposomas, etc. Los supositorios son preparados por usar aceites naturales o hidrogenados, ceras, ácidos grasos (grasas) , polioles líquidos o semilíquidos, etc. Para la preparación de cremas, geles, ungüentos, etc. para aplicación tópica y/o local por ejemplo polioles, aceites, detergentes, incrementador de penetración, agentes de relleno, etc son usados los cuales son conocidos para algunos expertos en la técnica. Las composiciones pueden contener además conservadores, substancias mejoradoras de estabilización, substancias mejoradoras o reguladores de viscosidad, substancias mejoradoras de solubilidad, edulcorantes, tintes, compuestos mej oradores del sabor, sales para cambiar la presión osmótica, amortiguador, antioxidantes, etc. Los compuestos de la fórmula I pueden también ser usados en co-terapia con uno o más terapéuticos diferentes, por ejemplo con otras clases de agentes anti-infecciosos para incrementar/complementar su espectro anti-infeccioso de acción, por ejemplo penicilinas y cefalosporinas ; glicopéptidos , quinolonas, tetraciclinas, aminoglicósidos; macrolidas, sulfonamidas, etc o antifúngicos, antiprotozoarios , etc. Los compuestos de esta invención pueden ser también incorporados en soluciones limpiadoras y/o limpiadores y/o vendajes y/o recubrimientos y/o lacas y/o cementos y/o partes de un dispositivo prostético para descolonización y/o prevención de colonización bacteriana de sitios en los cuales las bacterias pueden sobrevivir y eventualmente replicarse provocando riesgo potencial para infecciones. Los compuestos de la fórmula I pueden ser generalmente sintetizados por hacer reaccionar - como se representa en el Esquema 1 de reacción posterior un - 4-halo-5- ( trifluorometil) -fenil-isocianato o fenil-tioisocianato correspondiente de la fórmula lía con una 3-fluoro-5-trifluorometil-anilina Illa (ver también la parte experimental). Alternativamente una 4-halo-5-( trifluorometil ) -anilina de la fórmula IIB puede ser acoplada con un 3-fluoro-5- ( trifluorometil ) -fenio-isocianato o 3- fluoro-5- (trifluorometil) -fenil-tioisocianato Illb para producir los derivados de la fórmula general I Esquema de reacción 1 Ejemplos Abreviaciones DMF: N,N-dimetilformamida DMSO: sulfóxido de dimetilo EtOAc : acetato de etilo MS : espectrometría de masa NMR: resonancia magnética nuclear TBME: tert-butil metil éter THF: tetrahidrofurano cHexano : ciciohexano Sat : saturado Rt : temperatura ambiente R : mezcla de reacción Ej emplo 1 1- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -3- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -urea Se agrega a una solución de 3-fluoro-5-trifluorometil-anilina (940 mg, 5.25 mmoles, 1.05 equivalentes) en THF seco (20 ml ) 4-cloro-3- ( trifluorometil ) -fenilisocianato (1.11 g, 5.0 mmoles) en rt y- se agita la mezcla durante la noche. Entonces se diluye con cHexano (100 ml), se lava dos veces con HCl 2N, una vez con NaHC03 saturado y salmuera (100 mg cada uno) y se adsorbe en Celite in vacuo. La cromatografía rápida en sílice con cHexano/TBME (5:1 a 3:1) produce 687 mg de producto puro (34%) como un polvo blanco. A-NMRÍDMSO) d 9.41(s,2H), 8.09(d, J=2.4 Hz, ÍH) , 7.6-7.7 ( , 4H) , 7.25(d, J=8.1, ÍH) , MS(ES); 398.9. Ejemplo 2 1- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -3- (4-bromo-3-trifluorometil-fenil)urea Se agrega a una solución de 4-bromo-3- ( trifluorometil ) -anilina (132 mg, 0.55 mmoles, 1.1 eq. ) en THF seco (5 ml) 3-fluoro-5- (trifluorometil) -fenilisocianato (72 µl, 0.5 mmoles) . Después de agitar durante la noche en rt se diluye la mezcla con cHexano (20 ml), se lava dos veces con HCl 2N, una vez con NaHC03 saturado y salmuera (20 ml cada uno) y se adsorbe en Celite in vacuo. La cromatografía rápida en sílice con cHexano/TBME (4:1 a 2:1) produce 111 mg de producto (50%) como un polvo blanco. MS (ES") 442.9, 444.9 Ejemplo 3 1- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -3- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -tiourea El compuesto título es sintetizado de acuerdo al procedimiento usado en el ejemplo 2 iniciando con 3-fluoro-5-( trifluorometil ) -anilina y 4-cloro-3- ( trifluorometil ) -fenilisotiocianato . Rendimiento: 98 mg (47%) . MS (ES") 414.9 Ejemplo 4 Resultados Biológicos Se realiza la prueba de susceptibilidad antimicrobiana de acuerdo con el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) . El Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, inicialmente NCCLS): Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria That Grow Aerobically: Approved Standard - Seventh Edition (2006). Clinical and Laboratory Standars Institute documento M7-A7. Se prueban los estreptococos ( S . pneumoniae, S. pyrogenes, S . viridans) siguiendo la metodología CLSI con la excepción de que se usa el caldo Todd Hewitt Broth sin sangre. Se prueban las bacteria anaeróbicas (P. acnés , B . dis tasonis) siguiendo las pautas CLSI (inicialmente NCCLS) excepto por usar diluciones de microcaldo en caldo Wikins Chalgren Broth. National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) . Methods for Anti-microbial Susceptibility Testing of anaerobic Bacteria; Approved Standard - Sixth Edition (2004) NCCLS documento M11-A6.

A) Actividad antibacteriana in vitro de compuestos contra patógenos representativos para colonización nasal (concentración inhibitoria mínima (MIC) en microgramos/ml ) B) Actividad antibacteriana in vitro de compuestos contra patógenos representativos para infecciones oculares (concentración inhibitoria mínima (MIC) en microgramos/ml ) C) Actividad antibacteriana in vi tro de compuestos contra patógenos representativos para infecciones de la piel ( concentración inhibitoria mínima (MIC ) en microgramos /ml ) D) Actividad antibacteriana in vitro de compuestos contra patógenos representativos para infecciones gastrointestinales* o dentales* ( concentración inhibitoria mínima (MIC ) en microgramos /ml ) Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula general I
2. Formula I caracterizados porque R representa cloro o bromo; X representa oxígeno o azufre; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. 2. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R representa cloro .
3. 3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque X representa oxígeno .
4. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque es l-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -3- (4-cloro-3- rifluuorometil-fenil) -urea, y sales aceptables farmacéuticamente de la misma .
5. 5. Las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones caracterizadas porque contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y materiales portadores usuales y adyuvantes .
6. 6. Las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones provocadas por patógenos Gram positivos aeróbicos y anaeróbicos y Gram negativos anaeróbicos, caracterizadas porque contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y materiales portadores usuales y adyuvantes.
7. 7. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque son para uso como medicamentos para el tratamiento de infecciones.
8. 8. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque son para uso como medicamentos para el tratamiento de infecciones provocadas por los patógenos Gram positivos aeróbicos y anaeróbicos y Gram negativos anaeróbicos .
9. 9. El uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como ingredientes activos para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones.
10. 10. El uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como ingredientes activos para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones provocadas por patógenos Gram positivos aeróbicos y anaeróbicos y Gram negativos anaeróbicos.
11. 11. El uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como ingredientes activos para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de bacterias que provocan infecciones nasales, oculares, dentales, gastrointestinales o de la piel .
12. 12. El uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como ingredientes activos para la producción de composiciones farmacéuticas para la esterilización, sanitización, antisepsis, desinfección, descolonización o prevención de colonización de la piel, tracto gastro-intestinal o el área nasal, ocular o dental o cualquier tipo de dispositivo prostético .
13. 13. Un proceso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones las cuales contienen uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como ingredientes activos, caracterizado porque comprende mezclar uno o más ingredientes activos con excipientes aceptables farmacéuticamente en una forma conocida per se.
14. 14. Un proceso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones provocadas por patógenos Gram positivos aeróbicos y anaeróbicos y Gram negativos anaeróbicos las cuales contienen uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como ingredientes activos, caracterizado porque comprende mezclar uno o más ingredientes activos con excipientes aceptables farmacéuticamente en una forma conocida per se.