MX2008007100A - Derivados 4-amino-pirrolotriazina sustituidos, utiles para tratar trastornos hiperproliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a los compuestos pirrozolotriazina novedosos, las composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y el uso de estos compuestos y composiciones para la prevención y/o tratamiento de trastornos hiperproliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesia.

Description

DERIVADOS 4-AMINO-PIRROLOTRIAZINA SUSTITUIDOS ÚTILES PARA TRATAR TRASTORNOS HIPERPROLIFERATIVOS Y ENFERMEDADES ASOCIADAS CON ANGIOGÉNESIS Campo de la invención Esta invención se refiere a los compuestos pirrolotriazina novedosos, las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y al uso de aquellos compuestos o composiciones para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y/o angiogénesis, como único agente o en combinación con otros ingredientes activos.

Antecedente de la invención El cáncer es una enfermedad resultante de crecimiento anormal del tejido. Algunos cánceres pueden invadir tejidos locales y también etastatizar órganos distantes. Esta enfermedad puede desarrollarse en una amplia variedad de diferentes órganos, tejidos y tipos de células. Por tanto, el término "cáncer" se refiere a una colección de más o menos una 1000 enfermedades diferentes .

Aproximadamente 4.4 millones de personas en todo el mundo fueron diagnosticadas con cáncer de mama, colon, ovario, pulmón o próstata en 2002 y más o menos 2.5 millones de personas murieron de estas enfermedades devastadoras (Globocan 2002 Report) . Solo en Estados Unidos aproximadamente 1.25 millones de nuevos casos y más o menos 500,000 muertes de cáncer fueron pronosticados en 2005. Se esperaba que la mayoría de los nuevos casos fueran cánceres de colon (~100,000), pulmón (-170,000) y mama (~210, 000) y próstata (~230,000). Se pronostica, que la incidencia y prevalencia del cáncer aumente aproximadamente 15% durante los siguientes 10 años, reflejando una tasa de crecimiento promedio de 1.4% (American Cáncer Society, Cáncer Facts and Figures 2005) .

Los tratamientos contra cáncer son de dos tipos principales, curativos o paliativos. Los principales tratamientos curativos para cáncer son cirugía y radiación. Estas opciones generalmente son generalmente satisfactorias solo si se encuentra el cáncer en una etapa localizada temprana (Gibbs JB, 2000) . Una vez que la enfermedad ha progresado a cáncer local avanzado o cáncer metastático, estos tratamientos son menos eficaces y el objetivo del tratamiento se dirige a la paliación de los síntomas y el mantenimiento de la buena calidad de vida. Los protocolos de tratamiento más importantes en cualquier modo de tratamiento consisten en una combinación de cirugía, tratamiento de radiación y/o quimioterapia .

Los fármacos citotóxicos (también conocidos como agentes citoreductores) se utilizan en el tratamiento de cáncer, como un tratamiento curativo o con el objeto de prolongar la vida o mitigar los síntomas. Los citotóxicos pueden combinarse con radioterapia y/o cirugía, como tratamiento neoadyuvante (inicialmente quimioterapia dirigida a reducir el tumor, haciendo más eficaz con ello la terapia local como puede ser la cirugía y radiación) o como quimioterapia adyuvante (utilizada junto con o después de la cirugía y/o terapia localizada) . Las combinaciones de diferentes fármacos frecuentemente son más eficaces que los fármacos individuales: estos pueden proporcionar una ventaja en ciertos tumores de respuesta mejorada, desarrollo reducido de resistencia al fármaco y/o supervivencia aumentada. Por estas razones es que el uso de esquemas citotóxicos combinados en el tratamiento de muchos cánceres es muy común.

Los agentes citotóxicos en el uso actual emplean diferentes mecanismos para bloquear la proliferación e inducir muerte celular. Estos generalmente pueden ser clasificados en los siguientes grupos con base en su mecanismo de acción: los moduladores de los microtúbulos que interfieren con la polimerización o despolimerización de los microtúbulos (por ejemplo docetaxel, paclitaxel, vinblastina, vinorelbina) ; antimetabolitos que incluyen análogos de nucleósidos y otros inhibidores de las vías metabólicas celulares clave (por ejemplo capecitabine, gemcitabine, metotrexato) ; agentes que interactúan directamente con el DNA (por ejemplo carboplatino, ciclofosfamida) ; intercaladotes de DNA antraciclina que interfieren con la DNA polimerasa y topoisomerasa II (por ejemplo doxorubicina, epirubicina) ; y los inhibidores no antraciclina de la actividad enzimática de topoisomerasa II y I (por ejemplo topotecan, irinotecan y etopósido) . Aunque diferentes fármacos citotóxicos actúan por distintos mecanismos de acción, cada uno generalmente conduce a por lo menos encogimiento transitorio de los tumores .

Los agentes citotóxicos continúan representando un componente importante en el arsenal de armas de los oncólogos para uso en el combate contra el cáncer. La mayor parte de los fármacos que actualmente pasan por estudios clínicos fase II tardía y fase III se enfocan en los mecanismos de acción conocidos (agentes de unión a tubulina, antimetabolitos, procesamiento del DNA) y en mejoramientos en incrementos de las clases de fármacos conocidos (por ejemplo los taxanos o las camptotecinas) . En fechas recientes ha surgido un pequeño número de fármacos citotóxicos basados en mecanismos novedosos. Los modos de acción de estos citotóxicos incluyen la inhibición de las enzimas involucradas en la modificación del DNA [por ejemplo histona deacetilasa (HDAC)], la inhibición de las proteínas implicadas en el movimiento de los microtúbulos y la progresión del ciclo celular (por ejemplo cinesinas, aurora cinesina) , y los inductores novedosos de la vía apoptósica (por ejemplo inhibidores de bcl-2) .

El vínculo entre la actividad en los ensayos de proliferación celular tumoral in vitro y la actividad antitumoral en entornos clínicos ha sido bien establecido en la técnica. Por ejemplo, la utilidad terapéutica de taxol (Silvestrini y col., Stem Cells 1993, 11 (6), 528-35), taxotere (Bissery y col., Anti Cáncer Drugs 1995, 6 (3) , 339) , y los inhibidores de la topoisomerasa (Edelman y col., Cáncer Chemother.

Las células protegen su DNA adoptando un complejo de orden superior denominado cromatina. La condensación de cromatina es evidente durante la mitosis y muerte celular inducida por apoptosis mientras que la descondensación de cromatina es necesaria para la replicación, reparación, recombinación y transcripción. Las histonas .están entre algunas de las proteínas de unión al DNA que están implicadas en la regulación de la condensación del DNA; y modificaciones postraduccionales de las colas de histona sirven para una función crítica en la condensación/descondensación dinámica que ocurre durante el ciclo celular. La fosforilación de las colas de histona H3 está implicada en la transcripción y división celular (Prigent y col., J. Cell. Science 2003, 116, 3677) . Se ha documentado que un número de proteínas cinasas fosforila la histona H3 y estas cinasas funcionan como transducción de señal y cinasas mitóticas.

Aunque los agentes citotóxicos permanecen al frente de los enfoques para tratar pacientes con tumores sólidos avanzados, su eficacia limitada e índices terapéuticos estrechos dan como resultado efectos colaterales significativos. Más aún, la investigación básica en cáncer ha dado origen a la investigación de tratamientos menos tóxicos basados en mecanismos específicos centrales para la progresión del tumor. Tales estudios pueden conducir a tratamientos eficaces con mejoramiento de la calidad de vida para los pacientes de cáncer. Así pues, ha surgido una nueva clase de agentes terapéuticos a los que se hace referencia como citostáticos . Los citostáticos dirigen su acción sobre la estabilización del tumor y generalmente se asocian con un perfil de efectos colaterales más limitado y menos agravante. Su desarrollo ha resultado de la identificación de cambios genéticos específicos implicados en la progresión del cáncer y una compresión de las proteínas activadas en cáncer como puede ser tirosina cinasas y serina/treonina cinasas.

Además de dirigir la inhibición de las dianas células tumorales, los fármacos citostáticos se están desarrollando para bloquear el proceso de angiogénesis de tumor. Este proceso suministra al tumor con vasos sanguíneos existentes y nuevos para soportar el alimento continuo y por tanto ayudan a favorecer el crecimiento del tumor. Los receptores clave de tirosina cinasa que incluyen El Receptor del Factor de Crecimiento Endotelial vascular 2 (VEGFR2), el factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGFRl) y Tie2 han demostrado regular la angiogénesis y han surgido como dianas altamente atractivas de los fármacos.

Para soportar el crecimiento progresivo del tumor 3 más allá del tamaño de 1-2 mm , se sabe que las células tumorales requieren un estro a funcional, una estructura de soporte consistente en fibroblasto, células de músculo liso, células endoteliales, proteínas de la matriz extracelular y factores solubles (Folkman, J. Semin Oncol . 2002. 29 (6) suppl 16), 15-8). Los tumores inducen la formación de tejidos estromales mediante la secreción de factores de crecimientos solubles como puede ser PDGF y factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) , el cual a su vez estimula la secreción de factores complementarios mediante células hospederas como factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , factor de crecimiento epidermal (EGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . Estos factores estimuladores inducen la formación de nuevos vasos sanguíneos, o angiogénesis, la cual lleva oxígeno y nutrientes al tumor y le permite crecer y proporciona una vía para la metástasis. Se considera que algunas terapias dirigidas a inhibir la formación de estroma inhibirán el crecimiento de tumores en epiteliales a partir de una amplia variedad de tipos histológicos. (George, D. Semin Oncol , 2001. 28 (5 supl 17), 27-33; Shaheen, R. M. y col., Cáncer Res, 2001 61 (4), 14648; Shaheen, R. M. y col., Cáncer Res, 1999. 59 (21), 5421-6). No obstante, debido a la naturaleza compleja y los múltiples factores de crecimiento involucrados en el proceso de angiogénesis y el progreso del tumor, un agente que se dirija a una sola vía pude tener eficacia limitada. Se desea proporcionar tratamiento contra diversas vías de señalización clave utilizadas por los tumores para inducir angiogénesis en estroma hospedera. Estos incluyen PDGF, un estimulador potente de la formación de estroma (Ost an, A. y C. H. Heldin, Adv. Cáncer Res . , 2001, 80, 1-38), FGF, un quimioatrayente y mitógeno para fibroblastos y células endoteliales, y VEFG, un potente regulador de la vascularización.

Un regulador muy importante de la angiogénesis y vasculogénesis en el desarrollo embriónico y algunas enfermedades angiogénico dependientes es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF; también denominado factor de permeabilidad vascular, VPF) . El VEGF representa una familia de isoformas de mitógenos existentes en formas homodiméricas debido al corte y empalme alternativo del RNA. Se ha documentado que las isoformas de VEGF son altamente específicas para células endoteliales vasculares (para revisiones, ver: Farrara y col., Endocr. Rev. 1992 13, 18; Neufield y col., FASEB J 1999, 13, 9).

Se ha documentado que la expresión del VEGF es inducida por hipoxia (Sh eiki y col., Nature, 1992, 359, 843) , así como por una variedad de citocinas y factores de crecimiento, como puede ser interleucina-1, interleucina-6, factor de crecimiento epidermal o epidérmico y factor de crecimiento transformante. A la fecha, se ha informado que el VEGF y los miembros de la familia VEGF se unen a uno o más de las tres tirosinas cinasas del receptor transmembranal (Mustonen y col., J. Cell . Biol . 1995, 129, 895), el receptor -1 de VEGF (también conocido como flt-1 (tirosina cinasa -1 tipo fms)), VEGFR-2 (también conocido como receptor con dominio cinasa-inserto (KDR) ; el análogo murino de KDR es conocido como hígado fetal cinasa-1 (flk-1) ) , y VEGFR-3 (también conocido como flt-4) . KDR y flt-1 han demostrado tener diferentes propiedades de transducción de la señal (Waltenberger y col., J. Biol . Chem. 1994, 269, 26988); Park y col., Oncogene 1995, 10, 135). Así pues, KDR sufre fuerte fosforilación de tirosina dependiente del ligando en células intactas, mientras que flt-1 presenta una débil respuesta. Así pues, la unión a KDR es considerada un requisito crucial para la inducción de todo el espectro de respuestas biológicas mediadas por VEGF.

In vivo, VEGF desempeña una función importante en la vasculogénesis, e induce angiogénesis hipermeabilización de los vasos sanguíneos. La expresión des-regulada de VEGF contribuye al desarrollo de diversas enfermedades que se caracterizan por angiogénesis anormal y/o procesos de hipermeabilidad. Se considera que la regulación de la cascada de transducción de la señal mediada por VEGF mediante algunos agentes puede proporcionar un modo útil para el control de la angiogénesis anormal y/o procesos de hipermeabilidad.

Los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, VEGF-C, VEGF-D) y sus receptores (VEGFR2, VEGFR3) no son solo reguladores clave de la angiogénesis de tumor, sino también linfangiogénesis. VEGF, VEGF-C y VEGF-D se expresan en la mayor parte de. los tumores, principalmente durante periodos del crecimiento del tumor y, muchas veces en niveles considerablemente aumentados.

La expresión de VEGF es estimulada por hipoxia, citocinas, oncogenes como ras o por inactivación de los genes de supresión de tumor (McMa on, G. Oncologist 2000, ( supl . 1) 3-10; McDonald, N. Q. ; Hendrickson, W. A. Cell 1993, 73, 421-424) .

Las actividades biológicas de los VEGF son mediadas a través de la unión a sus receptores. VEGFR3 (también denominado Flt-4) se expresa principalmente en endotelio linfático en tejidos adultos normales. La función de VEGFR3 es necesaria para la formación de nuevos vasos linfáticos, pero no para el mantenimiento de los linfáticos ya existentes. En tumores, el VEGFR3 también es regulado por incremento en el endotelio de los vasos sanguíneos. En fechas recientes, el VEGF-C y VEGF-D, ligandos para VEGFR3, han sido identificados como reguladores de la linfangiogénesis en mamíferos. La linfangiogénesis inducida por factores linfangiogénicos asociados con tumor podría favorecer el crecimiento de nuevos vasos en el tumor, proporcionando acceso de las células tumorales a la circulación sistémica. Las células que invaden los linfáticos podrían llegar al torrente sanguíneo a través del ducto toráxico. Los estudios de expresión de tumor han permitido una comparación directa de la expresión de VEGF-C, VEGF-D y VEGFR3 con factores clínico patológicos que se refieren directamente a la capacidad de los tumores primarios para dispersarse (por ejemplo implicación de los ganglios linfáticos, invasión linfática, metástasis secundarias y supervivencia libre de enfermedad) . En muchos casos, estos estudios demuestran una correlación estadística entre la expresión de los factores linfangiogénicos y la capacidad de un tumor sólido primario para metastatizar (Skobe, M. y col., Nature . Med. 2001, 7 (2), 192-198; Stacker S. A. y col., Na ture. Med. 2001, 7 (2), 186-191; Marinen, T. y col., Na ture Med. 2001, 7(2), 199-205; Mandriota, S.J. y col., EMBO J. 2001, 20 (4), 672-82; Karpanen T. y col., Cáncer Res. 2001, 61 (5), 1786-90; Kubo, H. y col., Blood 2000, 96 (2) , 546-53) .

Parece ser que la hipoxia es un estímulo importante para la producción de VEGF en células malignas. Se necesita la activación de p38 MAP cinasa para la inducción de VEGF mediante células tumorales en respuesta a hipoxia (Blaschke, F. y col., Biochem Biophys . Res . Commun . 2002, 296, 890-896; She irani, B. y col., Oral Oncology 2002, 38, 251-257) . Además de su implicación en la angiogénesis a través de la regulación de la secreción de VEGF, la p38 MAP cinasa favorece la invasión de células malignas, y la migración de diferentes tipos de tumor a través de la regulación de la actividad colagenasa y la expresión del activador del plasminógeno urocinasa (Laferriere, J. y col., J. Biol . Chem . 2001, 276, 33762-337772; ester arck, J. y col., Cáncer Res . i 2000, 60, 7156-7162; Huang, S. y col., J. Biol . Chem. 2000, 275, 12266-12272; Simón, C. y col., Exp. Cell Res . 2001, 271, 344-355) . Además, el VEGF activa la proteína cinasa de señal extracelular regulada (ERK) en células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) (Yu, Y. Sato, D. J. Cell Physiol 1999, 178, 235-246) .

Se han determinado extensamente las características de la vía de señalización VEGF-VEGFR2 como un importante regulador de la angiogénesis. Ratones carentes de VEGFR2 (Flk-1) son casi completamente carentes de vasculatura y tienen muy pocas células endoteliales (Shalaby y col., Nature, 1995, 376, 62-66) . El VEGF es un mitógeno potente para células endoteliales, favorece el brote angiogénico y aumenta la permeabilidad vascular (revisado en Yancopoulos y col., Na ture 2000, 407, 242). La administración de VEGFR2 soluble inhibe el crecimiento de amplia variedad de tumores (Shirakawa y col., Jnt J Cáncer, 2002, 99, 244. Bruns y col., Cáncer, 2000 89, 495, Millauer y col., Nature 1994, 367, 576) . Del mismo modo, los anticuerpos neutralizantes para VEGF (Kim y col., 1993, 262, 841) o VEGFR2 (Pre ett y col., Cáncer Res 1999, 59, 5209). Así como VEGF anti-sentido (Saleh y col., Cáncer Res 1996, 56, 393) suprimen el crecimiento tumoral in vivo. Más aún, los inhibidores moléculas pequeñas de VEGFR2 han demostrado inhibir el crecimiento del tumor en modelos de xeno-injerto preclínicos (revisado en Shepherd y Sridhar, Lung Cáncer, 2003, 41, S63) y se están analizando en estudios clínicos. Un anticuerpo monoclonal para VEGF (Avastin™) recientemente fue aprobado para uso en combinación con otros medicamentos anticáncer para el tratamiento de cáncer avanzado de colon.

La vía de transducción de la señal Ang-Tie2 también desempeña una función central en la formación vascular, particularmente con respecto al remodelado y estabilización de los vasos. Los principales ligandos para Tie2, Angiopoyetina-1 y Angiopoyetina-2 (Angl y Ang2) , tienen diferentes actividades. Si bien Angl es un agonista de Tie2, favoreciendo la maduración y estabilidad de los vasos, Ang2 es agonista/antagonista parcial de Tie2 teniendo actividades diferentes que dependen del contexto del tejido y el factor de crecimiento (Yancopoulos y col., Oncogene, 1999, 18, 5356) . Cuando es baja la concentración local de VEGF, Ang2 favorece la regresión de los vasos, mientras que en áreas donde las concentraciones de VEGF son altas, Ang2 induce la reestabilización y ramificación de los vasos (Holash y col., Oncogene, 1999, 18, 5356). Esta última situación es probablemente la causa durante la angiogénesis activa del tumor. Se ha demostrado que Angl regula la supervivencia de las células endoteliales (K ak y col., FEBS, 1999, 448, 249, Bussolati y col., FEBS, 2003, 9, 1159) y la migración (Witzenbichler y col., J. Biol. Chem. 1998, 373, 18514). La función de la señalización Ang-Tie2 en angiogénesis tumoral es soportada por numerosos estudios 'de tumor de xenoinjerto que involucran la administración de Tie2 soluble.

Inhibición significativa del crecimiento tumoral por Tie2 soluble se observo en tumores mamarios humanos WIBC-9 y MC-5 (Shiraka a y col., Int . J. Cáncer, 2002, 99, 344), tumores de colon C26 y mamarios TS/A, tumor mamario R3230AC (Lin y col., J. Clin . Invest 1997, 100, 2072), melanoma A375v (Siemeister y col., Cáncer Res, 1999, 59, 3185) , así como tumores mamarios murinos 4T1 y melanoma murino B16F10.9.

La función principal de la vía de transducción de la señal FGF-FGFRl en angiogénesis está bien establecida. La familia FGF incluye 22 miembros expresados a partir de diferentes genes y que tienen distintas actividades (Ornitz and Itoh, Genome Biology, 2001, 2, reviews 3005) . Durante el desarrollo de los mamíferos, FGF1 y FGF2 regulan la morfogénesis ramificante en tejidos que sufren vascularización. La administración de los FGF puede favorecer la neovascularización en tejidos isquémicos (Yanagisawa-Miwa y col., Science, 1992, 257, 1401, Tabata y col., Cardiovasc Res, 1997, 35, 470). FGFRl se une a FGF1 y FGF2 con afinidad semejante (Dionne y col., EMBO J, 1990, 9, 2685) . La vía FGF-FGFR1 también ha sido asociada con angiogénesis en diversos tipos de tumor. FGF2 es un regulador importante de la angiogénesis en cáncer prostático (Dolí y col., Prostate, 2001, 49, 2923) y melanomas (Straume y Akslen Am J Pa thol , 2002, 160, 1009) . Además, la orientación no codificante o antisentido de FGFRl (Wang and Becker Nat Med, 1997, 3, 887) o los anticuerpos anti-FGF2 (Rofstad y Halsor Cáncer Res, 2000, 60, 4932) inhiben el crecimiento del tumor y la angiogénesis en melanomas humanos. Del mismo modo, la expresión de FGFR soluble disminuye el crecimiento de tumores pancreáticos espontáneos en ratones (Co pagni y col., Cáncer Res, 2000 60, 7163), Así como tumores pancreáticos xenoinjertados (Wagner y col., Gastroenterology, 1998, 114, 798) . La sobre expresión y amplificación del gen FGFRl en tumores mamarios humanos (Jacquemier y col., Jnt J Cáncer, 1994, 59, 373) y cánceres de vejiga (Simón y col., Cáncer Res, 2001, 61, 4514), ha sido reportada mientras que la translocación de FGFRl dando como resultado una cinasa quimérica activada ha sido identificado en trastornos mieloproliferativos con linfoma (Gausch y col., Mol Cell Biol 2001, 21, 8129) y Chronic Myelogenous Leukemias (CML, Demiroglu y col., Blood 2001, 98, 3778) .

La activación de FGFRl mediante FGF induce las vías MAPK/ERK y la PI3K/Akt. Contrario a Angl, el • cual no es un mitógeno, FGF estimula la proliferación celular a través de la vía MAPK/ERK (Bikfalvi y col., Endocr Rev. 1997, 18, 26) . La activación de FGFRl da origen al reclutamiento de proteínas adaptadoras FRS2 y GRB2, las cuales reclutan SOS para la membrana plasmática dando origen a la activación de RAS (Kouhara y col., Cell , 1997, 89, 693) . El RAS activado, que posteriormente activa RAF, MEK y luego ERK, da origen a la proliferación celular. La activación de p38 MAPK también ha sido reportado involucrado en la proliferación celular inducida por FGF (Maher, J Biol Chem, 1997, 274, 17491) . El reclutamiento de GRB2 para FGFRl activado también recluta Gabl, el cual induce la vía PI3K/Akt (Ong y col., Mol . Cell . Biol . 2000, 20, 979), y favorece la supervivencia celular. Este efecto de Akt sobre la supervivencia celular es mediado, en parte a través de mTOR y p70s6? (Gausch y col., Mol . Cell . Biol . 2001, 21, 8129) . Los efectos de FGF sobre la migración celular han demostrado ser mediados, en parte, por la activación de ERK y c-Fes (revisado en Javerzat y col., Trends in Molecular Medicine, 2002, 8, 483) .

PDGF es otro regulador clave de la formación estromal que es secretado por múltiples tumores en modo parácrino y se considera que favorece el crecimiento de los fibroblastos, las células del músculo liso y células endoteliales, favoreciendo la formación del estroma y la angiogénesis. PDGF originalmente fue identificado como el producto oncogén v-sis del virus de sarcoma de simio (Heldin, C.H. y col., J. CeJJ. Sci . Supl. 1985, 3, 65-76) . El factor de crecimiento esta constituido de dos cadenas peptídicas, a las que se hace referencia como las cadenas A ó B que comparten 60% de homología en su secuencia primaria de aminoácidos. Las cadenas son disulfuro reticuladas para formar la proteína madura de 30 kDa compuesta de los homo- o heterodímeros TAA, BB o AB. El PDGF se encuentra altos niveles en plaquetas, y se expresa mediante células endoteliales y células de músculo liso vascular. Además, la producción de PDGF es regulada por aumento en bajas condiciones de oxígeno, como aquellas que se encuentran en tejido tumoral deficientemente vascularizado (Kourembanas, S., y col., Kidney Int , 1997, 51 (2), 483-43). PDGF se une con elevada afinidad en el receptor de PDGF, un receptor tirosina cinasa transmembranal de 124 kDa ' de 1106 aminoácidos (Heldin, C. H. A. Ostman, y L. Ronnstrand, Biochim Biophys Acta , 1998, 1378 (1), 79-113. el PDGFR es encontrado como cadenas homo- o heterodiméricas que tienen 30% de homología total en su secuencia de aminoácidos y 64% de homología entre sus dominios cinasa (Heldin, C. H., y col., Embo, J, 1988 7 (5), 1387-93). El PDGFR es un miembro de una familia de receptores tirosina cinasa con dominios cinasa divididos que incluyen VEGFR2 (KDR), VEGFR3 (Flt4), c-Kit y FLT3. El receptor PDGF es expresado principalmente en fibroblastos, células de músculo liso y pericitos, y en menor grado en neuronas, riñon mesangial, células de leydig y schawann del sistema nervioso central. Tras la unión al receptor, el PDGF induce dimerización del receptor y sufre auto- y trans fosforilación de los residuos de tirosina que aumentan la actividad cinasa de los receptores y favorece el reclutamiento de los efectos corriente abajo a través de la activación de los dominios de unión a proteína SH2. Algunas moléculas del señalizador forman complejos con PDGFR activado que incluye PI-3-cinasa, fosfolipasa C-gama, src y GAP (proteína activadora de GTPasa para p21-ras) (Soskic, V., y col., Biochemistry 1999, 38 (6), 1757-64) mediante la activación de PI-3-cinasa, PDGF activa la vía de señalización Rho induciendo la motilidad y migración celular, y mediante la activación de GAP, induce mitogénesis a través de la activación de p21-ras y la vía de señalización MAPK.

En adultos, se considera que la función principal de PDGF es facilitar y aumentar la tasa de curación de heridas y mantener la homeostasis de los vasos sanguíneos (Baker, E. A. y D. J. Leaper, Wound Repair Regen 2000, 8 (5), 392-8; Yu, J. A. Moon, y H. R. Kim, Biochem Biophys Res Commun, 2001, 282 (3), 697-700). PDGF se encuentra en altas concentraciones en plaquetas y es un quimioatrayente potente para fibroblastos, células de músculo liso, neutrófilos y macrófagos. Además de su función en la curación de heridas, se sabe que PDGF ayuda a mantener la homeostasis vascular. Durante el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, PDGF recluta pericitos y células de músculo liso que son necesarios para la integridad estructural de los vasos. Se piensa que el PDGF desempeña una función semejante durante la neovascularización de tumor. Como parte de su función en la angiogénesis, PDGF controla la presión de los líquidos intersticiales, regulando la permeabilidad de los vasos a través de su regulación de la interacción entre células de tejido conectivo y la matriz extracelular. La inhibición de la actividad de PDGFR se puede reducir la presión intersticial y facilitar el influjo de citotóxicos hacia tumores mejorando la eficacia antitumoral de estos agentes (Pietras, K., y col., Cáncer Res . 2002. 62 (19), 5476-84; Pietras, K., y col., Cáncer Res, 2001, 61 (7), 2929, 34).

PDGF puede favorecer el crecimiento de tumor mediante la estimulación parácrina o autócrina de receptores PDGFR sobre células estromales o células de tumor directamente, o a través de la amplificación del receptor o la activación del receptor por recombinación. El PDGF sobre expresado puede transformar células de melanoma humano y queratinocitos (Forsberg, K., y col., Proc . Nati . Acad. Sci . USA 1993, 90 (2), 393-7; Skobe, M., y N. E., Fusenig, Proc . Nati . Acad. Sci . USA 1998, 95 (3), 1050-5), dos tipos de células que no expresan receptores PDGF, tal por el efecto directo de PDGF sobre la formación del estroma e inducción de la angiogénesis. Esta estimulación parafina del estroma tumoral también se observa en carcinomas de colon, pulmón, mama, y próstata (Bhardwaj, B., y col., Clin Cáncer Res, 1996, 2 (4), 773-82; Nakanishi, K., y col., Mod Pa thol , 1997, 10 (4), 341-7; Sundberg, C, y col., Am J Pathol . 1997, 151 (2), 479-92; Lindmark, G., y col., Lab Invest 1993, 69 (6), 682-9; Vignaud, J. M. y col., Cáncer res . , 1994, 54 (20), 5455-63) donde los tumores expresan PDGF, pero no el receptor. La estimulación autócrina del crecimiento de las células tumorales, donde una fracción grande de tumores analizados expresan el ligando PDGF y el receptor, ha sido reportado en glioblastomas (Fleming, T. P. y col., Cáncer Res, 1992, 52 (16), 4550-3), sarcomas de tejido blando (Wang, J., M. D. Coltrera, y A. M. Gown, Cáncer Res, 1994, 54 (2), 560-4) y cánceres del ovario (Henriksen, R., y col., Cáncer Res, 1993, 53 (19), 4550-4), próstata (Fudge, K., C. Y. Wang, y M. E. Stearns, Mod Pathol , 1994, 7 (5), 549-54), páncreas (Fuña, K., y col., Cáncer Res . , 1990, 50 (3), 748-53) y pulmón (Antoniades, H.N. y col., Proc . Na ti . Acad. Sci . USA 1992, 89 (9), 9342-6) . La activación independiente del ligando del receptor se encuentra en menor grado pero ha sido reportado en leucemia mielomonocítica crónica (CMML)' donde un episodio de translocación cromosómica forma una proteína de fusión entre el factor de transcripción tipo Ets TEL y el receptor PDGF. Además, mutaciones activantes en PDGFR han sido encontradas en tumores de estroma gastrointestinal en los cuales no esta involucrada la activación de c-Kit (Heinrich, M. C, y col., Science, 2003, 9, 9) . Algunos inhibidores de PDGFR interferirán con el desarrollo del estroma de tumor y se cree que inhibirán el crecimiento tumoral y la metástasis.

Diversos fármacos novedosos que se dirigen a algunas dianas moleculares han sido aprobados hace algunos años para el tratamiento de cáncer. Imatinib es un inhibidor de la Abl tirosina cinasa y fue el primer inhibidor de tirosina cinasa molécula pequeña que ha sido aprobado para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML) . Con base en la actividad adicional de imatinib contra el receptor tirosina cinasa activado en tumores del estroma gastrointestinal (GIST) , c-KIT, este fue posteriormente aprobado para el tratamiento de GIST avanzando. El imatinib, un inhibidor molécula pequeña de EGFR fue aprobado a finales del 2004 para el tratamiento de carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) . Sorafenib, un inhibidor de múltiples cinasas que incluye c-Raf y VEGFR2 fue aprobado para el tratamiento de carcinoma avanzado de células renales (RCC) en diciembre de 2005. En fechas recientes, en enero de 2006, Sunitinib, un inhibidor multicinasa fue aprobado para el tratamiento de GIST refractario o resistente y RCC avanzado. Estos inhibidores moléculas pequeñas demuestran que los enfoques elegidos son exitosos para el tratamiento de diferentes tipos de cánceres.

A pesar de los avances en la técnica, sigue habiendo una necesidad de tratamiento contra cáncer y compuestos anticáncer.

Los compuestos y composiciones que se describen en la presente, que incluyen sales, metabolitos, solvatos, solvatos de sales, hidratos, profármacos como los esteres, polimorfos y formas estereoisoméricas de éstos, presentan actividad antiproliferativas y antigiogénica y de este modo son útiles para prevenir o tratar los trastornos asociados con hiperproliferación y angiogénesis .

Descripción de la invención En la modalidad uno, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : donde ( , R representa 1.1) fenilo ó un carbociclo bicíclico de 9-10 miembros en el anillo, en el cual por lo menos un anillo es aromático, R teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.1.a) alquilo (de C?~C4), el cual tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. al) halógeno; l.l.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) el cual puede tener halógeno ó - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; l.l.a3) -NR6R7 en la cual R6 y R7 son independientemente H u OR en donde R a representa H ó alquilo de(C?~C3), ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR en p donde R representa H ó alquilo de(C?-c3) ; y l.l.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; l.l.b) cicloalquilo de(C3-Cd) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.bl) halógeno; y 9 9 l.l.b2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?~C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó (C?-C3)mono- o di-alquilamino; l.l.c) OR en donde 10 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo . de (C3-C6) ; o alquilo de(C?-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.cl) halógeno; 11 11 l.l.c2) OR en donde R representa H o alquilo de(C?~C3) el cual puede tener, opcionalmente, (C?-C3)mono- o di-alquilamino; y 1.1.C3) NR12R13 en la cual R12 y R13 son independientemente H o -alquilo de(C?~C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, „12 _13 , o R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S , y NR 14 en 14 donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) ; 15 15 1.1. d) -C(0)-0R en donde R representa H o alquilo de(C?-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; 1.1. e) -C(0)-NR16R17 en donde R representa H o alquilo de(C?~C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 17 R representa H ó alquilo de(C?-C4) el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.1. el) halógeno; l.l.e2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 1.1. e3) fenilo; l.l.e4) -S02CH3; i p 1 o 1.1. e5) -OR en donde R representa H o alquilo de(C?~C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó i -1 r \ tp19p20 , - _19 p20 1.1. e6) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó -alquilo de (C1-C3) el cual puede tener, 19 2O opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, 21 21 S y NR en donde R representa H o alquilo de(C?~C3) l.l.f) -N(R22)-C(0)-R23 en donde 22 R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 23 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4) el cual está opcionalmente sustituido con l.l.fl) fenilo opcionalmente sustituido, 24 24 l.l.f2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) , ó l.l.f3) NR25R26 en donde R25 y R26 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro 27 del anillo seleccionado de O, S y NR 27 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) ; 1.1. g) -S02NR28R29 en donde R representa H ó alquilo de(C?~C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; y 29 R representa H ó alquilo de(C?-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con: l.l.gl) halógeno; 1.1. g2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 1.1. g3) fenilo; l.l.g4) -S02CH3; 30 30 l.l.g5) -OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; ó l.l.gß) -NR31R32 en la cual, R31 y R32 son, independientemente H ó alquilo e(C?~C3), el cual puede, 31 opcionalmente, llevar halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcíonalmente, contener un miembro 5 del anillo seleccionado de 0, S y NR 33 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) ; 1.1. h) -N(R3 )-S02-R35 en donde 34 R representa H ó alquilo de(C?~C3), y 35 10 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con l.l.hl) halógeno; 15 1.1. h2) fenilo opcionalmente sustituido, I.l.h3) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?~C3), ó l.l.h4) NR37R38 en donde R37 y R38 son, independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo de N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro 39 del anillo seleccionado de 0, S y NR 39 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) ; 1.1. i) -NR40R41 en la cual R40 y R41 son independientemente H ó alquilo de(C?~C3), el cual puede tener, opcionalmente, 42 42 halógeno ó OR , en la cual R representa 40 41 H ó alquilo de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos formando un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 43 43 seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?~C3); l.l.j) halógeno; 1.1. k) fenilo opcionalmente sustituido; 1.1.1) N02; 1.1.m) CN; y 1.1. n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, 0 y S; o un heterociclo bicíclico de 8-10 miembros del anillo, en el cual, por lo menos un anillo es aromático y contiene hasta 3 porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste en N, N—»0, O y S, y cualquier anillo no aromático de estos heterociclos bicíclicos opcionalmente contiene hasta tres porciones seleccionadas del grupo que consiste en 0, S, S (0) , S(0)2, y NR44 en 44 donde R representa H ó alquilo de 15 (C1-C3) ; el heterociclo R teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.2.a) alquilo de(C?-C4), el cual puede 20 tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. al) halógeno; 1.2.a2) OR45 en donde R45 representa 25 H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C1-C3) mono- ó dialquilamino; 1.2.a3) -NR46R47 en la cual R46 y R47 5 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, 47a opcionalmente, halógeno ó OR en 47a donde R representa H ó alquilo 46 47 de(C?-C3), o R y R pueden estar 10 unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 48 anillo seleccionado de O, S y NR 48 en donde R representa H ó alquilo deíCi-Cj); y 1.2.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 1.2.b) cicloalquilo de(C3-C6), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente 25 seleccionados de 1.2.bl) halógeno; y 49 49 1.2.b2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?~C3), el cual puede tener, opcionalmente, 5 halógeno ó - (C?~C3)mono- o dialquilamino; 1.2.c) OR en donde R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de(C3-Cg); ó alquilo de(C?-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.cl) halógeno; 15 1.2.c2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?~C3), el cual puede tener, opcionalmente, ó - (C?-C3)mono- o di-alquilamino; y 1.2.C3) -NR52R53 en la cual R52 y R53 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 52 53 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual contiene opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR54 en donde R54 5 representa H ó alquilo de(C?~C3); 1.2.d) -C(0)-0R55 en donde R55 representa H ó alquilo de(C?-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; 10 1.2.e) -C(0)-NR56R57 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 57 R representa H ó alquilo de(C?-C4), 15 el cual está opcionalmente sustituido con 1.2. el) halógeno; 1.2.e2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N; 1.2.e3) fenilo; 1.2.e4) -S02CH3; 1 . 2 . e5 ) -OR58 en donde R58 representa H ó alquilo de (C?~C3 ) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó i r \ ?TT 59T-, 60 , , .-.59 _ 60 1.2.e6) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó 5 alquilo de(C?-C3>, el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un 10 anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR61 en donde R61 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 15 1.2.f) N(R62)-C(0)-R63 en donde R representa H ó alquilo de(C?~C3); y R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2.fl) fenilo opcionalmente sustituido, 64 64 1.2.f2) OR en donde R representa 25 H ó alquilo de(C?~C3), ó 1.2.Í3) NR65R66 en donde R65 y R66 son independientemente H ó alquilo de(C?~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un 10 miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?~C3); 1.2.g) -S02NR68R69 en donde fifi R representa H ó alquilo de(C?~C3), 15 el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 69 R representa H ó alquilo de(C?-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con 20 1.2.gl) halógeno; 1.2.g2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 25 1.2.g3) fenilo; 1.2.g4) -S02CH3; 1.2.g5) -OR en donde R representa H ó alquilo de(C?~C3), el cual puede tener, opcionalmente, 5 halógeno; ó 1.2.g6) -NR71R72 en la cual R71 y R72 son independientemente H ó alquilo de(C?~C3), la cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 71 72 10 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR73 en donde R73 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 1.2.h) -N(R74)-S02-R75 en donde 74 20 R representa H ó alquilo de(C?~C3), y 75 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente 25 sustituido con 1.2.hl) halógeno; 1.2.h2) fenilo opcionalmente sustituido, 1.2.h3) OR representa 5 H ó alquilo de(C?~C3), ó 1.2.h4) NR77R78 en donde R77 y R78 son independientemente H ó alquilo de(C?~C3), la cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un 15 miembro del anillo seleccionado de O, S y NR79 en donde R79 representa H ó alquilo de(C?~C3); 1.2.?) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , la cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR en ñ 1 ? donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del fí ? anillo seleccionado de 0, S y NR en 82 donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) ; 1.2.J) halógeno; 1.2.k) fenilo opcionalmente sustituido; 1.2.1) N02; 1.2.m) CN; y 1.2.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 2 R representa halógeno; alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -0- alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; R representa 3.1) alquilo de (C?-Cs) el cual está opcionalmente sustituido con 3.1.a) -halógeno; 3. l.b) fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, -alquilo de (CX-C3) , ó alcoxi de CX-C3) , 3.1.c) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, opcionalmente sustituidos con halógeno ó -alquilo de (C1-C3) , 3.1.d) -CN, 3.1.e) -OR , en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 3.1. el) halógeno; 3.1.e2) fenilo opcionalmente sustituido; 15 3.1.e3) -S(0) CH3; 3.1.e4) OR84, en donde R84 representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -raono- 20 ó di-alquilamino de (C1-C3) ; y 3.1.e5) -NR85R86 en la cual R85 y R86 son, independientemente H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó pe p ¿r 25 R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átono N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede opcionalmente, contener un 5 miembro del anillo seleccionado de R"7 fí"7 0, S y NR , en donde R representa H ó -alquilo de (C?-C3) ; 3.1.f) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno pp p p 10 ó OR , en donde R representa H ó -alquilo de (CX-C3) ; ó 3.1.g) -NR R , en donde 89 R representa H ó -alquilo de (CX-C3) , el cual puede tener, 15 opcionalmente, halógeno; y 90 R representa H ó -alquilo de (C?-C4) , el cual puede estar opcionalmente sustituido con 3.1.gl) halógeno; 20 3.1.g2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 3.1.g3) fenilo; 25 3.1.g4) -S02CH3; 3.1.g5) -OR91, en donde R91 representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 3.1.g6) -NR92R93, en la cual R92 93 y R son, independientemente H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 92 93 halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al -cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros que puede contener, opcionalmente, un miembro seleccionado de 0, 94 94 S, y NR , en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; ó 3.1.g7) R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo aromático o no aromático de 5-6 miembros que puede contener, opcionalmente, un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR , en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; 3.2) en donde t^96 , R representa 3.2.a) H, 3.2.b) -cicloalquilo de(C3-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó alcoxi de (C1-C3) ; ó 3.2.c) -alquilo de (C?-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes seleccionados de 3.2.cl) halógeno; 3.2.c2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, ? S y N; 3.2.c3) fenilo; 3.2.C4) -S(0)2CH3; 97 97 3.2.c5) -OR en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -mono 5 ó di-alquilamino de (C1-C3) ; y 3.2.c6) -NR98R98, en la cual R98 y 98 R son, independientemente, H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó OR representa H ó -alquilo de 98 98 (C1-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al que están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros que puede contener, opcionalmente, un miembro del anillo seleccionado de O, S y ,tp?oo , , r^ioo , tt NR , en donde R representa H ó -alquilo de (C?-C3) ; 1; "C-ÜRfíí1 ?o? 3.3) * en donde R representa H ó -alquilo de (C?-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de 3.3.a) halógeno; y 3.3.b) fenilo; O 3.4) Y R R en donde 5 R 102 representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 103 R representa H ó -alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de 3.4.a) halógeno; 3.4.b) un heteroaromático de 5-6 miembros conteniendo hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 3.4.c) fenilo; 3.4.d) -S ( 0) 2CH3 ; D 104 3.4.e) O „R en donde R104 ref isenta H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y o ? ? \ ,„105n106 -i - ,-,105 3.4.f) -NR R , en la cual R y R son, independientemente, H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó _105 t-,106 , , . , R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos parar formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener, opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR107, en donde R107 representa H ó -alquilo de(C?-C3); 3.5) fenilo opcionalmente sustituido; 3.6) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 3.7) halógeno; 3.8) -CN; ó 3.9) -CH=N-0R en donde R representa H ó -C(0) -alquilo de (C?-C3) ; representa 4.1) alquilo de(C?-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4.1.a) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede 109 tener, opcionalmente, halógeno ó OR en 109 donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4. l.b) -halógeno; 110 110 4.1.c) -OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes 5 independientemente seleccionados de 4.1.cl) halógeno; 4.1.c2) fenilo; 4.1.c3) -S(0)2CH3; 4.1.c4) OR en donde R representa H ó 10 alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.1.c5) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 112 113 opcional ente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 114 seleccionado de O, S y NR en donde R 114 representa H ó alquilo de (C?-C3 ) ; 4 . 1 . d) -NR115R116 en donde 115 R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual 25 puede tener, opcionalmente, halógeno, y R11 representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C5), el cual puede tener, opcionalmente,- hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. di) halógeno; 4.1.d2) -S(0)2CH3; 4 . 1 . d3 ) OR117 en donde R117 representa H ó alquilo de (C?-C3 ) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ; y 4 . 1 . d4 ) -NR118R119 en la cual R118 y 119 R son independientemente H o alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 118 119 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y ,tp120 , , p120 , tt , NR en donde R representa H o alquilo de (C?-C3) ; 4.1.e) fenilo opcionalmente sustituido; ó 4.1.f) un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; en donde R 121 representa alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 122 122 opcionalmente, halógeno ó -OR , en la cual R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; representa alquilo de (C?-C3 ) , el cual puede tener, 124 124 opcionalmente, halógeno ó -OR , en la cual R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; 12S 4 . 4 ) "(CH2)— N - j ...7 en donde R 125 representa 4 . 4 . a ) H; 4.4.b) -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno 126 126 ó -OR en la cual R representa H ó alquilo de (CX-C3) , el cual a su vez está opcionalmente sustituido con halógeno; 127 127 4.4.c) -SO2R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede -1 p tener, opcionalmente, halógeno ó OR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.4.d) -C(0)R129 en donde R representa 15 4.4. di) fenilo opcionalmente sustituido, 4.4.d2) alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.4.d2.1) halógeno; 4.4.d2.2) fenilo opcionalmente sustituido; 25 4.4.d2.3) -S(0)2CH3; 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 5 halógeno; y 4.4.d2.5) -NR131R132 en la cual _131 p132 R y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual 10 puede tener, opcionalmente, whalió-geno, o- R.1 1 y «R132 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para 15 formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 133 seleccionado de O, S y NR 20 en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.4.d3) -OR134 en donde R134 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 25 opcionalmente, halógeno; ó 4 ? .4 /i . d i4 JI \) -NK 1R-. 135—R136 en d ,ond ,e TR-. 135 y tR? l36 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 137 en donde R137 representa H ó alquilo de (C?-C3) ; y j representa 1, 2 ó 3; en donde X representa C ó N; p R138 represent.a 4.5.a) alquilo de (C?-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. al) halógeno; 4.5.a2) OR 139 en donde R139 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C?-C3)mono- o di-alquilamino; 4.5.a3) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo ' de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) , o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 142 142 O, S, y NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y 4.5.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 4.5.b) -cicloalquilo de (C3-C6) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.bl) halógeno; y 4.5.b2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.5.c) OR en donde 144 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; ó alquilo de (C?-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 10 4.5.cl) halógeno; 145 145 4.5.c2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, - (C1-C3) mono- o di-alquilamino; y 15 4 A.5 p.c31) N ?TRT^ 146R„ 147 en l -a cual - R - 146 y rR> 147 son independientemente H ó alquilo de (C?~ C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de ~\ ? p 1 á O, S y NR en donde R representa H 25 ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.d) -C(0)-OR149 en donde R149 representa H ó alquilo de (C?-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; 4.5.e) -C(O)-NR150R151 en donde 150 5 R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R representa H ó alquilo de (C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido 10 con 4.5. el) halógeno; 4.5.e2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, 15 S, y N; 4.5.e3) fenilo; 4.5.e4) -S02CH3; 4 . 5 . e5 ) -OR152 en donde R152 representa H ó alquilo de (CX-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4.5.e6) -NR153R154 en la cual R153 y 154 R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3> , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, , -153 -154 , , . , o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y 155 155 NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.f) -N(R156)-C(0)R157 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y R 157 representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5. fl) fenilo opcionalmente sustituido, 4.5. f2) OR en donde R representa H ó alquilo de (CX-C3) , ó 4.5.f3) NR R en donde R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, ? , , -, , , -159 t->160 opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R 161 representa H ó alquilo de ( C?-C3 ) ; 4 . 5. g) -S02NR162R163 en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ; y 16" R representa H ó alquilo de (C?-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.gl) halógeno; 4.5.g2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 4.5.g3) fenilo; 4.5.g4) -SO2CH3; 4 . 5 . g5) -OR164 en donde R164 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4.5.g6) -NR165R166 en la cual R165 y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, , -165 p166 , , . , o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5.h) -N(R168)-S02-R169 en donde 1 fifi R representa H ó alquilo de (C?-C3) , y 169 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.hl) halógeno, 4.5.h2) fenilo opcionalmente sustituido, 170 170 4.5.h3) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó 4.5.h4) NR171R172 en donde R171 y R172 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 171 172 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 173 seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; ? c • \ t tn 174- 175 - -, - 174 - 175 4.5.1) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno u OR en donde R a representa H ó alquilo de (C?-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 1 "76 anillo seleccionado de 0, S y NR en 1 "76 donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; .5. j ) halógeno; 4.5.k) fenilo opcionalmente sustituido; 4.5.1) N02 ; 4.5.m) CN; ó 4.5.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; y representa O , 1 ó 2 ; en donde R 177 representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; y m representa 1, 2 ó 3; -iCH2^ (0}p * — -" ' en donde n representa 1, 2 ó 3; y p representa 0, 1 ó 2; en donde q representa 1, 2 ó 3; en donde 7fí R representa 4.9.a) H; 4.9.b) -alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR 179, en la cual R179 representa H ó alquilo de(C?-C3) opcionalmente sustituido con halógeno; 4.9.c) -SO2R , en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C3), el cual puede estar sustituido con halógeno ó -OR en 1 fi 1 donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 5 4.9.d) -C(0)R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente 10 seleccionados de 4.9. di) halógeno; 4.9.d2) fenilo opcionalmente sustituido; 4.9.d3) -S(0)2CH3; 15 4.9.d4) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y ? r, J C \ -Ntp 184- 185 - - - 184 4.9.d5 -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó nn185a , , - 185a , tt OR en donde R representa H ó alquilo de(C -C3), ó R184 y R185 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S, y NR en donde R186 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.9.e) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(C?-C3); ó 4.9.f) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y R cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3) ó, el cual puede tener, opcionalmente, 1 ft fi 1 fi Q halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, _ TT I SO , , t, 190 , t t , S, y NR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3); r representa 0, 1 ó 2; y s representa 0 ó 1; en donde R representa 5 4.10.a) H; 4.10.b) alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó 192 192 -OR , en la cual R representa H ó alquilo de(C?-C3); 10 4.10c) -SO2R en donde R representa fenilo ó alquilo de(C?-C3), los cuales pueden estar sustituidos con halógeno ó alquilo de(C?-C3); 4.10.d) -C(0)R en donde R representa 15 alquilo ^de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10. di) halógeno; 20 4.10.d2) fenilo; 4.10.d3) -S(0)2CH3; 4.10.d4) OR195 en donde R195 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, 25 opcionalmente, halógeno; y 4.10.d5) -NR R en la cual R y 197 R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR a en donde R a representa H ó alquilo de(C?-C3) ó R196 y R197 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR198 en donde R198 representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.10.e) -C(0)OR199 en donde R199 representa alquilo de(C?-C3); ó 4 A.1 i ?0. JfG en d ,ond ,e -R200 y 201 R , cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 202 en donde R202 representa H ó alquilo de(C?-C3); y X representa O, S, S (O) , S (O) 2 ó NR203, en donde R 203 representa H o alquilo de(C?-C3); y t representa 0, 1 ó 2; 4.11) halógeno; ó 4.12) CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

En la modalidad dos, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : en donde R representa 1.1) fenilo, el cual puede tener, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: 1.1.a) alquilo (de C?-C4), el cual tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. al) halógeno; l.l.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) el cual puede tener halógeno ó - (C?-C3)mono- o di-alquilamino; l.l.a3) -NR R en la cual R y R son independientemente H u OR en 7a donde R representa H o alquilo 6 1 de(C?-C3), ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de p p O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); y l.l.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; l.l.b) cicloalquilo de(C3-Cd) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.bl) halógeno; l.l.c) OR en donde R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; o alquilo de(C?-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.cl) halógeno; XX x 1.1.C2) OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, (C?-C3)mono- o di-alquilamino; y 1.1.C3) NR12R13 en la cual R12 y R13 son independientemente H o -alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 12 13 ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S , y NR en 14 donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) ; l.l.e) -C(0)-NR16R17 en donde R representa H o alquilo de (C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R representa H ó alquilo de(C?-C4) el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.1. el) halógeno; 1.1. e3) fenilo; l.l.e4) -S02CH3; 18 1 ft 1.1. e5) -OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó T T r \ xtp l9p 20 - - p 19 - 20 1.1. e6) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó -alquilo de (C1-C3) el cual puede tener, 19 20 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, 21 21 S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) l.l.f) -N(R22)-C(0)-R23 en donde 22 R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 23 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4) el cual está opcionalmente sustituido con l.l.fl) fenilo opcionalmente sustituido, 24 24 l.l.f2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), ó l.l.f3) NR25R26 en donde R25 y R26 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 27 27 O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); 1.1. g) -S02NR28R29 en donde 28 R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; y 29 R representa H ó alquilo de(C?-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con: l.l.gl) halógeno; 5 1.1. g3) fenilo; l.l.g4) -S02CH3; 30 30 1.1. g5) -OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; ó 10 l.l.gß) -NR31R32 en la cual, R31 y R32 son, independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede, 31 opcionalmente, llevar halógeno, ó R 32 y R pueden estar unidos y tomarse 15 junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro 33 del anillo seleccionado de 0, S y NR 33 20 en donde R representa H o alquilo de(C?-C3) ; 1.1. h) -N(R34) -S02-R35 en donde 34 R representa H ó alquilo de(C?-C3), y 35 R representa fenilo opcionalmente 25 sustituido, ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con l.l.hl) halógeno; 1.1. h2) fenilo opcionalmente sustituido, 36 36 5 l.l.h3) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), ó l.l.h4) NR37R38 en donde R37 y R38 son, independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 7 3fí opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo de N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro 39 del anillo seleccionado de O, S y NR 39 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) ; 1.1. i) -NR40R41 en la cual R40 y R41 son 20 independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR , en la cual R representa H ó alquilo de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo 25 N al cual están unidos formando un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); l.l.j) halógeno; 1.1.1) N02 ; 1.1.m) CN; y 1.1. n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; ó R representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, 0 y S; o un heterociclo bicíclico de 8-10 miembros del anillo, en el cual, por lo menos un anillo es aromático y contiene hasta 3 porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste en N, N— >0, 0 y S, y cualquier anillo no aromático de estos heterociclos bicíclicos opcionalmente contiene hasta tres porciones seleccionadas del grupo que consiste en 0, S, S (0) , S(0)2, y NR44 en 44 donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; el heterociclo R teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.2.a) alquilo de(C?-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 10 1.2. al) halógeno; 45 45 1.2.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C?-C3)mono- ó di- 15 alquilamino; 1.2.a3) -NR46R47 en la cual R46 y R47 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR a en 47a 20 donde R representa H ó alquilo 46 47 de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, 25 el cual puede contener opcionalmente un miembro del 48 anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 5 1.2.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 1.2.b) cicloalquilo de(C3-C6), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.bl) halógeno; 1.2.c) OR en donde 15 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de(C3-C6); ó alquilo de(C?-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente 20 seleccionados de 1.2.cl) halógeno; 1.2.c2) OR en donde R representa H ó alquilo e(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, ó - (C?-C3)mono- o di-alquilamino; y 1.2.c3) -NR52R53 en la cual R52 y R53 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 52 y R53 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual contiene opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 54 en donde R54 representa H ó alquilo de(C?-C3); 1.2.e) -C(0)-NR56R57 en donde 15 R 56 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R 57 representa H ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2. el) halógeno; 1.2.e3) fenilo; 1.2.e4) -S02CH3; 1.2.e5) -OR58 en donde R 58 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 1.2.e6) -NR59R60 en la cual R59 y R60 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR61 en donde R61 representa H ó alquilo de(C?-C3>; 1.2. f) N(R62)-C(0)-R63 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 63 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C ), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2. fl) fenilo opcionalmente sustituido, 64 64 1.2.Í2) OR en donde R representa 25 H ó alquilo de (C?-C3) , ó 1.2.Í3) NR65R66 en donde R65 y R66 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, " ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un 10 miembro del anillo seleccionado de O, S y NR67 en donde R67 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 1.2.g) -S02NR68R69 en donde 68 15 R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R representa H ó alquilo de(C?-C4), el cual puede estar 20 opcionalmente sustituido con 1.2.gl) halógeno; 1.2.g3) fenilo; 1.2.g4) -SO2CH3; 1.2.g5) -OR en donde R representa 25 H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 1.2.g6) -NR71R72 en la cual R71 y R72 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), la cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 71 72 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR73 en donde R73 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 1.2.h) -N(R74)-S02-R75 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), y 75 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C ), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2.hl) halógeno; 1.2.h2) fenilo opcionalmente sustituido, 76 76 1.2.h3) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), ó 1.2.h4) NR77R78 en donde R77 y R78 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), la cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 77 78 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR79 en donde R79 representa H ó alquilo de(C?-C3); 1.2. i) -NR80R81 en la cual R80 y R81 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , la cual puede tener, ft 1 ? opcionalmente, halógeno ó OR en 81a donde R representa' H ó alquilo 8 O 81 20 de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 82 anillo seleccionado de 0, S y NR en ?2 p donde R representa H ó alquilo de(C -C3) ; 1.2.J) halógeno; 1.2.k) fenilo opcionalmente sustituido; 1..2.1) N02; 1.2.m) CN; y 1.2.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 2 R representa halógeno; alquilo de (C?-Cs) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -0- alquilo de(C?-C3), el .cual puede tener, opcionalmente, halógeno; R representa 3.1) alquilo de (C?-Cs) el cual está opcionalmente sustituido con 3.1.a) -halógeno; 3. l.b) fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, -alquilo de (C?-C3) , ó alcoxi de C?-C3) , 3.1.c) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, opcionalmente sustituidos con halógeno ó -alquilo de (C?-C3) , 3.1.d) -CN, 83 83 5 3.1.e) -OR , en donde R representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 10 3.1. el) halógeno; 3.1.e2) fenilo opcionalmente sustituido; 3.1.e3) -S(0)2CH3; 3.1.e4) OR84, en donde R84 15 representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -mono- ó di-alquilamino de (C?-C3) ; y 3.1.e5) -NR85R86 en la cual R85 y R86 son, independientemente H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con 25 el átono N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado 5 de 0, S y NR87, en donde R87 representa H ó -alquilo de (C?-C3) ; 3.1.f) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ft ft ftft 10 ó OR , en donde R representa H ó -alquilo de (C?-C3) ; ó 3.1.g) -NR R , en donde 89 R representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 15 opcionalmente, halógeno; y 90 R representa H ó -alquilo de (C?-C4) , el cual puede estar opcionalmente sustituido con 3.1.gl) halógeno; 20 3.1.g2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 3.1.g3) fenilo; 25 3.1.g4) -S02CH3; 3.1.g5) -OR91, en donde R91 representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 3.1.g6) -NR92R93, en la cual R92 93 y R son, independientemente H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 92 93 halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros que puede contener, opcionalmente, un miembro seleccionado de 0, S, y NR , en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; ó 3.1.g7) R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo aromático o no aromático de 5-6 miembros que puede contener, opcionalmente, un miembro del anillo seleccionado de 95 95 0, S y NR , en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; O r-3.2) %-C-.O ñÍF en donde p96 . R representa 3.2.a) H, 3.2.b) -cicloalquilo de(C3-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó alcoxi de (C?-C3) ; ó 3.2.c) -alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes seleccionados de 3.2.cl) halógeno; 3.2.c2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 3.2.c3) fenilo; 3.2.c5) -OR97 en donde R97 representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -mono ó di-alquilamino de (C?-C3) ; y 3.2.c6) -NR98R98, en la cual R98 y R98 son, independientemente, H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó 993. 99a 10 OR , en donde R representa H o -alquilo de (C?-C3) , ó R98 y R98 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al que están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros que puede contener, opcionalmente, un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR , en donde R representa H ó -alquilo de (C?-C ) ; representa H ó -alquilo de (C?-Cs) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de 25 3.3.a) halógeno; y 3 . 3 . b) fenilo ; 3. 4 ) en donde 102 5 R representa H o -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 103 R representa H ó -alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de 3.4.a) halógeno; 3.4.b) un heteroaromático de 5-6 miembros conteniendo hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 3.4.c) fenilo; 3.4.d) -S(0)2CH3; 3.4.e) OR104 en donde R104 20 representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y -D ? fi ,m105n106 -, , -105 3.4.f) -NR R , en la cual R y 106 R son, independientemente, H ó 25 -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos parar formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener, opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR107, en donde R107 representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; 3.6) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 3.7) halógeno; 3.8) -CN; ó representa 4.1) alquilo de(C?-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4.1.a) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede 109 tener, opcionalmente, halógeno ó OR en 109 donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4. l.b) -halógeno; 4.1.c) -OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1.cl) halógeno; 4.1.c2) fenilo; 5 4.1.c4) OR111 en donde R111 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.1.c5) -NR112R113 en la cual R112 y R113 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, 112 113 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 15 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 114 seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.1.d) -NR115R116 en donde 20 R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, y 116 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C5), el cual puede tener,. opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. di) halógeno; 4.1.d2) -S(0)2CH3; 5 4.1.d3) OR117 en donde R117 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.1.d4) -NR118R119 en la cual R118 y 10 R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, , -118 -119 , . . , o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y 20 NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.1.f) un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 25 representa alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 122 122 opcionalmente, halógeno ó -OR , en la cual R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; representa alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 124 124 opcionalmente, halógeno ó -OR , en la cual R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; en donde 125 R representa 4.4.a) H; 4.4.b) -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno 126 126 ó -OR en la cual R representa H ó alquilo de (C?-C ) , el cual a su vez está opcionalmente sustituido con halógeno; 127 127 4.4.c) -SO2 en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede ,128 tener, opcionalmente, halógeno ó OR 128 eenn ddoonnddee RR representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.4.d) -C(0)R129 en donde 129 10 R representa 4.4. di) fenilo opcionalmente sustituido, 4.4.d2) alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 15 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.4.d2.1) halógeno; 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 20 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.4.d2.5) -NR131R132 en la cual r>131 -132 25 R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o R y R 5 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede 10 contener opcionalmente un miembro del anillo 133 seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 15 4.4.d3) -OR134 en donde R134 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4.4.d4) NR135R136 en donde R135 y R136 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 137 en donde R137 representa H o alquilo de (C1-C3) ; y representa 1, 2 ó 3; 4.5) en donde X representa C ó N; R representa 4.5.a) alquilo de (C?-C ) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. al) halógeno; 13Q 13Q 4.5.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C?-C3)mono- o di-alquilamino; 4 ?.5 r-.a3 -) - vNrRn 140nR141 en l 1a cual i R140 y tR> 141 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR a en 141a donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 142 anillo seleccionado de 0, S, y NR en 142 donde R representa H ó alquilo de (C1-C3); y 10 4.5.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 4.5.b) -cicloalquilo de (C3-C6) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.bl) halógeno; y 4.5.c) OR en donde 144 20 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-Cß) ; ó alquilo de (C1-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.cl) halógeno; 4.5.c2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, - (C?-C3)mono- o di-alquilamino; y 5- 4 ?.5 tz.c3 r> \) NmR1 4 6R147 en l ?a cual i R ^ 146 y R n i 4 7 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalimen4t-e, hal-1ó'geno, o' y -R147 pueden estar unidos y tomarse junto 10 con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 148 seleccionado de O, S y NR en donde 148 15 R representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.5.e) -C(O)-NR150R151 en donde • R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 20 R representa H ó alquilo de (C?-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5. el) halógeno; 4.5.e3) fenilo; 25 4.5.e4) -SO2CH3; 4.5.e5) -OR152 en donde R152 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 5 4.5.e6) -NR153R154 en la cual R153 y R 154 son independientemente H o alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5.f) -N(R156)-C(0)R157 en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; y R 157 representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C4 ) , el cual está opcionalmente sustituido con 4 . 5 . fl ) fenilo opcionalmente sustituido, 4 . 5 . f2 ) OR158 en donde R158 representa H ó 25 alquilo de (C1-C3 ) , ó 4 ?. - N?tR> 159nR160 en d ,ond ,e rR> 159 y son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R 5 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 161 10 seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de ( C1-C3 ) ; 4 . 5 . g) -S02NR162R163 en donde 162 R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el 15 cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 163 R representa H ó alquilo de (C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.gl) halógeno; 20 4.5.g3) fenilo; 4.5.g4) -S02CH3; 4.5.g5) -OR164 en donde R164 representa H ó alquilo de , (C?-C3) , el cual puede tener, 25 opcionalmente, halógeno; ó i r i- t,tt^l65_166 - - —165 4.5.g6) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener 10 opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y 1 7 167 NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C ) ; 4.5.h) -N(R168)-S02-R169 en donde 168 15 R representa H ó alquilo de (C?-C3) , y 169 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.hl) halógeno, 20 4.5.h2) fenilo opcionalmente sustituido, 170 170 4.5.h3) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó 4.5.h4) NR171R172 en donde R171 y R172 son 25 independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 171 172 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 173 seleccionado de O, S y NR en donde 173 R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5. i) -NR174R175 en la cual R174 y R175 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno u OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 1 6 anillo seleccionado de O, S y NR en 176 donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.j) halógeno; 4.5.1) N02 ; 4.5.m) CN; ó 4.5.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; y k representa 0, 1 ó 2; 4.6) 77 en donde R177 representa H ó -alquilo de (C?-C3) ; y m representa 1, 2 ó 3; -(CH^N ;S{0) 4.7) v~~-" ** en donde n representa 1, 2 ó 3; y p representa 0, 1 ó 2; 4.8) — en donde q representa 1, 2 ó 3; en donde p R178 represent.a 4.9.a) H; 4.9.b) -alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR , en la cual R representa H ó alquilo de (C?-C3) opcionalmente sustituido con halógeno; 180 i ftp 4.9.c) -SO2R , en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C3), el cual puede estar 181 sustituido con halógeno ó -OR en 181 5 donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.9.d) -C(0)R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9. di) halógeno; 15 4.9.d2) fenilo opcionalmente sustituido; 4.9.d4) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, 20 opcionalmente, halógeno; y n p ^ ^ ^ „tt^l84-185 , - -184 4.9.d5 -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR a en donde R a representa H ó alquilo de(C?-C3), ó R184 y R185 pueden estar unidos y tomarse junto' con el , átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S, y NR en donde R186 representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.9.e) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(C?-C3); ó 4.9.f) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y R cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3) ó, el cual puede tener, opcionalmente, 188 18Q halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, 190 190 S, y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); r representa 0, 1 ó 2; y s representa 0 ó 1; en donde Rp191 represen4t-a 4.10.a) H; 5 4.10.b) alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR , en la cual R representa H ó alquilo de(C?-C3); 193 193 4.10c) -SO2R en donde R representa 10 fenilo ó alquilo de(C?-C3), los cuales pueden estar sustituidos con halógeno ó alquilo de(C?-C3); 4.10.d) -C(0)R en donde R representa alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10. di) halógeno; 4.10.d2) fenilo; 20 4.10.d4) OR195 en donde R195 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4 ? . 11 n0 . d J5C \) -N ^ Rp 1 6 R_ 197 en l - a cual , R p 196 y R 197 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ,.-197a , , p197a o OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) 196 197 5 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, 10 contener un miembro del anillo 198 seleccionado de O, S y NR en 198 donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.10.e) -C(0)OR199 en donde R1" 15 representa alquilo de(C?-C3); ó 4 ?. -1i0 rs. en d ,ond ,e R p 200 y 201 R , cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, xh.al-ió'geno, o' tR,200 y pued,en est.ar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 203 X representa O, S, S(0)2 ó NR , en donde 203 R representa H ó alquilo de(C?-C3); y t representa 0, 1 ó 2; 4.11) halógeno; ó 4.12) CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

En la modalidad tres, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : en donde R representa 1.1) fenilo, el cual puede tener, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.1.a) alquilo (de C?-C4), el cual tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. al) halógeno; l.l.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) el cual puede tener halógeno; 6 7 6 7 l.l.a3) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual, puede tener, 6 7 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo p seleccionado de O, S y NR en p donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) ; y 1.1. a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ó furano; l.l.b) cicloalquilo de(C3-Cg) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.bl) halógeno; l.l.c) OR10 en donde R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-Cß) ; o alquilo de(C?-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.cl) halógeno; l.l.c2) OR11 en donde R11 representa H o alquilo de(C?-C3); y l.l.c3) NR12R13 en la c.ual R12 y R13 son independientemente H o -alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 12 13 ó R y R * pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo 14 seleccionado de O, S, y NR en 14 donde R representa H ó alquilo de(C -C3) ; l.l.e) -C(0)-NR16R17 en donde 16 R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R representa H ó alquilo de(C?-C4) el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.1. el) halógeno; 18 l.l.e5) -OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 1.1. e6) -NR19R20 en la cual R19 y R20 son independientemente H ó -alquilo de(C?- C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo 21 21 seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) l.l.f) -N(R22)-C(0)-R23 en donde 22 R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 23 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4); 1.1. g) -S02NR28R29 en donde 28 R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; y 29 R representa H ó alquilo de(C?-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con: l.l.gl) halógeno; l.l.g4) -S02CH3; 30 30 l.l.gd) -OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; ó l.l.g6) -NR R en la cual, R y R son, independientemente H ó alquilo de (C?~ C3) , el cual puede, opcionalmente, 31 32 llevar halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, 33 33 S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); 1.1. h) -N(R3 )-S02-R35 en donde 34 R representa H ó alquilo de(C?-C3), y 35 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con l.l.hl) halógeno; 40 41 40 41 1.1. i) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, 42 42 halógeno o OR , en la cual R representa H ó alquilo de(C?-C3), ó R40 y R41 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos formando un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 43 43 seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); l.l.j) halógeno; 1.1.1) N02 ; 1.1.m) CN; y 1.1. n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; ó R representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros seleccionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; el heterociclo R teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en 1.2.a) alquilo de(C?-C4), el cual puede 5 tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. al) halógeno; 1.2.a2) OR en donde R representa 10 H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 1.2.a3) -NR46R47 en la cual R46 y R47 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó R 46 y R47 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR48 en donde R48 representa H ó alquilo de(C?-C3); y 1.2.a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; 5 1.2.b) cicloalquilo de (C3-Cd) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes . independientemente seleccionados de 1.2.bl) halógeno; 10 1.2.c) OR50 en donde R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de(C3-C6); ó alquilo de(C?-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.cl) halógeno; 1.2.e) -C(0)-NR56R57 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), 20 el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 57 R representa H ó alquilo de (C?-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 25 1.2. el) halógeno; ó 1.2.e5) -OR58 en donde R58 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 5 1.2.f) N(Rß2)-C(0)-R63 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 63 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente 10 sustituido con 1.2.g) -S02NR68R69 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 15 R representa H ó alquilo de(C?-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.2.gl) halógeno; 1.2.g5) -OR ° en donde R representa 20 H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 1.2.h) -N(R74) -S02-R75 en donde 74 R representa H o alquilo de(C?-C3), 25 y 75 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con . 5 1.2.hl) halógeno; i i - \ TT.80-81 , , -80 -81 1.2.1) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , la cual puede tener, 1 ? opcionalmente, halógeno ó OR en 813 10 donde R representa H ó alquilo 80 81 de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede 15 contener opcionalmente un miembro del 82 anillo seleccionado de 0, S y NR en p donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) ; 1.2.j) halógeno; 20 1.2.k) fenilo opcionalmente sustituido; 1.2.1) N02; 1.2.m) CN; y 1.2.n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno o furano; 2 R representa halógeno; alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -0- alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; R representa 3.1) alquilo de (C1-C5) el cual está opcionalmente sustituido con 3.1.a) -halógeno; 3. l.b) fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, -alquilo de (C?-C3) , ó alcoxi de C?-C3) , 3.1.c) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, opcionalmente sustituidos con halógeno ó -alquilo de (C?-C3) , 3.1.d) -CN, 83 83 3.1.e) -OR , en donde R representa H ó - alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 3.1. el) halógeno; 3.1.e2) fenilo opcionalmente sustituido; 3.1.e3) -S(0)2CH3; 3.1.e4) OR84, en donde R84 representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -mono- ó di-alquilamino de (C?-C3) ; y 3.1.e5) -NR85R86 en la cual R85 y R86 son, independientemente H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó pe p ¿ R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átono N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR87, en donde R87 representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; 20 3.1.f) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno 88 88 ó OR , en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; ó 3.1.g) -NR R , en donde 25 89 R representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 90 R representa H ó -alquilo de 5 (C?-C4) , el cual puede estar opcionalmente sustituido con 3.1.gl) halógeno; 3.1.g2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene 10 hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 3.1.g3) fenilo; 3.1.g4) -SO2CH3; 3.1.g5) -OR , en donde R 15 representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 3.1.g6) -NR92R93, en la cual R92 93 20 y R son, independientemente H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 92 93 halógeno, ó R y R pueden 25 estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros que puede 5 contener, opcionalmente, un miembro seleccionado de O, S, y NR , en donde R representa H ó -alquilo de (C?-C3) ; ó 89 90 10 3.1.g7) R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo aromático o no aromático de 5-6 miembros que puede contener, opcionalmente, un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR95, en donde R95 representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; 3.2) en donde R representa 25 3.2.a) H, 3.2.b) -cicloalquilo de(C3-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó alcoxi de (C?-C3) ; ó 3.2.c) -alquilo de (C?-Cs) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes seleccionados de 3.2.cl) halógeno; 3.2.c2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 3.2.c3) fenilo; 97 97 3.2.c5) -OR en donde R representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -mono ó di-alquilammo de (C?-C3) ; y 3.2.c6) -NR98R98, en la cual R98 y R98 son, independientemente, H ó - 20 alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó OR , en donde R representa H ó QR Qfi -alquilo de (C?-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse 25 junto con el átomo N al que están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros que puede contener, opcionalmente, un miembro del anillo seleccionado de 0, S y „t-100 , , -100 , tt , NR , en donde R representa H o -alquilo de (C?-C3) ; 3.3) representa H ó -alquilo de (C?-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de 3.3.a) halógeno; y 3.3.b) fenilo; 3.4) en donde 102 R representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 103 R representa H o -alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de 3.4.a) halógeno; 3.4.b) un heteroaromático de 5-6 miembros conteniendo hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 3.4.c) fenilo; 3.4.d) -S(0)2CH3; 3.4.e) OR en donde R104 .senta H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 3 r>.4 A.4f-)\ -NTRT-,105-R106, en l,a cual, R-105 y R son, independientemente, H ó -alquilo de (CX-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó -105 r 06 , , . , R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos parar formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener, opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR107, en donde R107 representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; 3.6) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 3.7) halógeno; 3.8) -CN; ó representa 4.1) alquilo de(C?-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4.1.a) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede 109 tener, opcionalmente, halógeno ó OR en 109 donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4. l.b) -halógeno; ??? XXO 4.1.c) -OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1.cl) halógeno; 4.1.c2) fenilo; 4.1.c4) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.1.C5) -NR112R113 en la cual R112 y R113 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, 112 113 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 114 seleccionado de 0, S y NR en donde R 114 representa H o alquilo de (C?-C3 ) ; 4 . 1 . d) -NR115R116 en donde 115 R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, y 16 10 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C5), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. di) halógeno; 4.1.d2) -S(0)2CH3; 4.1.d3) OR117 en donde R117 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.1.d4) -NR118R119 en la cual R118 y 119 R son independientemente H o alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 25 o ' tR-,118 y tR-,119 puedjen es4t.ar uni•d,os y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y 120 120 NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.1.f) un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 122 122 opcionalmente, halógeno ó -OR , en la cual R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; en donde R representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede 124 tener, opcionalmente, halógeno ó -OR , en la cual R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; "C B=j—N 25 i X,., en donde -125 , R representa 4.4.a) H; 4.4.b) -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR en la cual R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual a su vez está opcionalmente sustituido con halógeno; 127 127 4.4.c) -SO2R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede 1 8 tener, opcionalmente, halógeno ó OR 1 8 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.4.d) -C(0)R129 en donde R representa 4.4. di) fenilo opcionalmente sustituido, 4.4.d2) alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.4.d2.1) halógeno; 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ; y 4 . 4 . d2 . 5 ) -NR131R132 en la cual R - 131 y R - 132 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, vh,alpó-geno, o- R.131 y oR132 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo 20 N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 133 seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4 . 4 . d3 ) -OR134 en donde R134 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4.4.d4) NR135R136 en donde R135 y R136 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 1 136 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el 15 cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 137 en donde R137 representa H ó alquilo de (C?-C3) ; y 20 j representa 1, 2 ó 3; 4.5) en donde X representa C ó N; -138 , R representa 4.5.a) alquilo de (C?-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. al) halógeno; 139 139 4.5.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C?-C3)mono- o di-alquilamino; 4.5.a3) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR en donde R a representa H ó alquilo de (C?-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 142 anillo seleccionado de O, S, y NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; y 4.5.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 4.5.b) -cicloalquilo de(C3-Cß), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 5 4.5.bl) halógeno; y 4.5.c) OR en donde 144 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; ó alquilo de (C1-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.cl) halógeno; 145 145 4.5.c2) OR en donde R representa H o alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, - (C?-C3) mono- o di-alquilamino; y i tr \ t>tp 14 6t-, l47 - - - 146 7-> 147 4.5.c3) NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opci •onal?men4t-e, hal-1ó'geno, o- tR,l 6 y pR147 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 148 seleccionado de 0, S y NR en donde 148 R representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.5.e) -C(O)-NR150R151 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el 5 cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R151 representa H ó alquilo de (C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 4.5. el) halógeno; 10 4.5.e3) fenilo; 4.5.e4) -S02CH; 3 ; 152 4.5.e5) -OR en donde R152 isenta H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 15 opcionalmente, halógeno; ó 4.5.e6) -NR153R154 en la cual R153 y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 153 154 20 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5.f) -N(R156)-C(0)R157 en donde 1 S 6 5 R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y 157 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.fl) fenilo opcionalmente sustituido, 10 4.5.f2) OR158 en donde R158 representa H ó alquilo de (CX-C3 ) , ó r- 4r ", \ TT^ 159- 160 , , - 159 ^ 160 4.5.Í3) NR R en donde R y R son independientemente H ó alquilo de C(C?-C3), el cual puede tener, opci •onaliment-e, h?_alnó••geno, o- pR159 y pR160 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.g) -S02NR162R163 en donde 162 R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual 25 puede tener, opcionalmente, halógeno; y 63 R representa H ó alquilo de (C1-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.gl) halógeno; 5 4.5.g3) fenilo; 4.5.g4) ' -SO2CH3; 4.5.g5) -OR164 en donde R164 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 10 opcionalmente, halógeno; ó ? r r- \ »tt 165_ 166 ? , —165 4.5.g6) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.h) -N(R168)-S02-R169 en donde 168 25 R representa H ó alquilo de (C1-C3) , y 169 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 5 4.5.hl) halógeno, 4.5.h2) fenilo opcionalmente sustituido, 170 170 4.5.h3) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó 10 4.5.h4) NR171R172 en donde R171 y R172 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 171 172 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto 15 con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 173 seleccionado de O, S y NR en donde 173 20 R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5. i) -NR174R175 en la cual R174 y R175 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno u OR en donde R a representa 17 175 H ó alquilo de (C?-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 176 anillo seleccionado de 0, S y NR en 1 6 donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.j) halógeno; 4.5.1) N02; 4.5.m) CN; ó 4.5.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; y k representa 0, 1 ó 2; 4.6) en donde R177 representa H ó -alquilo de (C?-C3) ; y representa 1, 2 ó 3; r '\ KCHsb-N S(QL. 4.7) ~" '"' en donde n representa 1, 2 ó 3; y p representa 0, 1 6 2; 4.8) en donde representa 1 , 2 ó 3 ; en donde t078 , R representa 4.9.a) H; 4.9.b) -alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó 179 179 -OR , en la cual R representa H ó alquilo de(C?-C3) opcionalmente sustituido con halógeno; 4.9.c) -S02R , en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C3), el cual puede estar 181 sustituido con halógeno ó -OR en 181 donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 182 1 2 4.9.d) -C(0)R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9. di) halógeno; 4.9.d2) fenilo opcionalmente sustituido; 4.9.d4) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(C?-C3), 5 el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y ? rs J C \ „tp 184- 185 - - - 184 4.9.d5) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó ^— 185a , , —185a , OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), ó R184 y R185 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual 15 están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S, y NR en donde R186 20 representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.9.e) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(C?-C3); ó 4.9.f) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y R cada uno, independientemente, 25 representa H ó alquilo de(C?-C3) ó, el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 188 y R18 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S, y NR 190 en donde R190 representa H ó alquilo de(C?-C3); r representa 0, 1 ó 2; y s representa 0 ó 1; en donde p R191 represen4t-a 4.10.a) H; 4.10.b) alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR , en la cual R representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.10c) -SO2R 193 en donde R193 representa fenilo ó alquilo de(C?-C3), los cuales pueden estar sustituidos con halógeno ó alquilo de(C?-C3); 194 19 4.10.d) -C(0)R en donde R representa alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10. di) halógeno; 4.10.d2) fenilo; 4.10.d4) OR195 en donde R195 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4 A. i1 r0s.d J5C)I -N *tRr096R- 197 en l ia cual i R0 6 y 197 R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó ,.-197a , , -197a . tt OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) ó R196 y R197 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR198 en donde R198 representa H ó alquilo de(C?-C3); 1 QQ 1 QQ 4 . 10 . e ) -C ( 0) OR en donde R representa alquilo de(C?-C3); ó 4.10.f) -C(0)-NR R en donde R y R 201, cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, h?~al-ió-geno, o- R1-.200 y R,-,201 pued-,en est.ar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 202 en donde R202 representa H ó alquilo de(C?-C3); y X representa O, S, S(0)2 o NR 203, en donde R 203 representa H o alquilo de(C?-C3); y - t representa 0, 1 ó 2; 4.11) halógeno; ó 4.12) CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

En la modalidad cuatro, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : en donde R representa 1.1) fenilo, el cual puede tener, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.1.a) alquilo (de C1-C4) , el cual tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. al) halógeno; l.l.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) el cual puede tener halógeno; 6 7 f, 7 l.l.a3) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual, puede tener, 6 7 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo p seleccionado de 0, S y NR en p donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 1.1. a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ó f rano; l.l.b) cicloalquilo de (C -Cd) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.bl) halógeno; l.l.c) OR10 en donde R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-Cg) ; o alquilo de(C?-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.cl) halógeno; 11 11 1.1.C2) OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3); y 1.1.C3) NR12R13 en la cual R12 y R13 son independientemente H o -alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó 12 13 R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S, y NR14 en donde R14 representa H ó alquilo de(C?-C3); l.l.e) -C(0)-NR16R17 en donde R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 17 R representa H ó alquilo de(C?-C4) el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.1. el) halógeno; 18 18 l.l.e5) -OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó ? 1.11. --NvpR-,19-R20 en l?a cual? pR19 y tR-,20 son independientemente H ó -alquilo de (C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en 21 donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) l.l.f) -N(R22)-C(0)-R23 en donde 22 R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 23 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4); 1.1. g) -S02NR28R29 en donde 28 R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; y 29 R representa H ó alquilo de(C?-C4>, el cual puede estar opcionalmente sustituido con: l.l.gl) halógeno; l.l.g4) -SO2CH3; 1.1. g5) -OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; ó l.l.gß) -NR31R32 en la cual, R31 y R32 son, independientemente H ó alquilo de(C?- C3) , el cual puede, opcionalmente, 31 32 llevar halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, 33 33 S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); 1.1. h) -N(R34)-S02-R35 en donde R 4 representa H ó alquilo de(C?-C3), y 35 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con l.l.hl) halógeno; i i - N ,m40n41 , - _.40 -41 l.l.i) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, 42 42 halógeno o OR , en la cual R representa H ó alquilo de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos formando un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); l.l.j) halógeno; 1.1.1) N02; 1.1.m) CN; y 1.1. n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; ó R representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros seleccionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; el heterociclo R teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en 1.2.a) alquilo de(C?-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. al) halógeno; 1.2.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 5 1.2.a3) -NR46R47 en la cual R46 y R47 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR48 en donde R48 representa H ó alquilo de(C?-C3); y 1.2.a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; 1.2.b) cicloalquilo de (C3-C6) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente 25 seleccionados de 1.2.bl) halógeno; 1.2.c) OR en donde R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de(C3-Cß); ó alquilo de(C?-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.cl) halógeno; 10 1.2.e) -C(0)-NR56R57 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 57 R representa H ó alquilo de(C?-C4), 15 , el cual está opcionalmente sustituido con 1.2. el) halógeno; ó 1.2.e5) -OR58 en donde R58 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 1.2.f) N(R62)-C(0)-R63 en donde 62 R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y 63 R representa fenilo opcionalmente 25 sustituido, ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 1 .2 . g) -S02NR68R69 en donde 68 R representa H ó alquilo de(C?-C3), 5 el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R representa H ó alquilo de(C?-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con 10 1.2.gl) halógeno; 1.2.g5) -OR70 en donde R70 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 15 1.2.h) -N(R74)-S02-R75 en donde 74 R representa H o alquilo de(C?-C3), y 75 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2.hl) halógeno; -i n • \ ,tn80r?81 , , ^80 -81 1.2.?) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de 25 (C1-C3) , la cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR8la. en donde R representa H ó alquilo 80 81 de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 82 anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R 82 representa H ó alquilo de(C-C3); 1.2.j) halógeno; 1.2.k) fenilo opcionalmente sustituido; 1.2.1) N02; 1.2.m) CN; y 1.2.n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno o furano; 2 R representa halógeno; alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -0- alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; R- representa 3.1) alquilo de (C1-C5) el cual está opcionalmente sustituido con 3.1.a) -halógeno; 3.1.c) un heteroaromático de 5-6 5 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, opcionalmente sustituidos con halógeno ó -alquilo de (C?-C3) , 3.1.d) -CN, ft 3 83 10 3.1.e) -OR , en donde R representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 15 3.1. el) halógeno; 3.1.e4) OR84, en donde R84 representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 20 3.1.f) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, ; ó 3.1.g) -NR R , en donde 89 R representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 25 opcionalmente, halógeno; y 90 R representa H ó -alquilo de (C1-C4) , el cual puede estar opcionalmente sustituido con 3.1.gl) halógeno; 5 3.1.g4) -SO2CH3; 3.1.g5) -OR91, en donde R91 representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 89 90 3.1.g7) R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo aromático o no aromático de 5-6 miembros que puede contener, opcionalmente, un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR95, en donde R95 representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; O ti 3 . 2 ) '> en donde 25 R 96 representa 3.2.b) -cicloalquilo de(C3-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 3.2.c) -alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes seleccionados de 3.2.cl) halógeno; 3.2.c5) -OR97 en donde R97 representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; representa H ó -alquilo de (C1-C5) ; 3.4) NR « en donde 102 R representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 103 20 R representa H ó -alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de 3.4.a) halógeno; 25 3.4.d) -S(0)2CH3; y 3.4.e) OR104 en donde R104 representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 3.7) halógeno; ó 3.8) -CN; representa 4.1) alquilo de(C?-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4.1.a) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno __109 , , r>109 . tr , o OR en donde R representa H o alquilo de (C1-C3) ; 4. l.b) -halógeno; ??? ??o 4.1.c) -OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1.cl) halógeno; 4.1.c2) fenilo; 4.1.c4) OR111 en donde R111 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4 . 1 . c5 ) -NR112R113 en la cual R112 y 113 R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 112 113 5 o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.1.d) -NR115R116 en donde 15 R representa H ó alquilo de (C?~ C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, y R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-Cs) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. di) halógeno; 25 4.1.d2) -S(0)2CH3; 4.1.d3) OR117 en donde R117 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4 . 1 . d4 ) -NR118R119 en la cual independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, , , . . -118 -119 halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para 15 formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 120 seleccionado de O, S y NR 120 20 en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.1.f) un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; en donde R representa alquilo de (C?-C3 ) , el cual puede tener, 122 122 opcionalmente, halógeno ó -OR , en la cual R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; en donde R representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede 124 tener, opcionalmente, halógeno ó -OR , en la 124 cual R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; 4 . 4 ) »ÍCH2)— N 2d en donde R - 125 representa 4 . 4 . a) H; 4.4.b) -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno 126 1 6 ó -OR en la cual ' R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual a su vez está opcionalmente sustituido con halógeno; 127 127 4.4.c) -SO2R en donde R representa 5 fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede 1 8 tener, opcionalmente, halógeno ó OR 128 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 10 4.4.d) -C(0)R129 en donde r R>129 represen4t-a 4.4. di) fenilo opcionalmente sustituido, 4.4.d2) alquilo de (C?-C3) , el cual 15 puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.4.d2.1) halógeno; 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 20 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.4.d2.5) -NR131R132 en la cual .. -131 p132 25 R y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hal,ó-geno, o' Rr.1 1 y pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede 10 contener opcionalmente un miembro del anillo 133 seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 15 4.4.d3) -OR134 en donde R134 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó A A ? S tp 135p 136 , , - 135 ,-, 136 4.4. d4 ) NR R en donde R y R 20 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N 25 al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 137 en donde R137 representa H o alquilo de (C?-C3) ; y representa 1, 2 ó 3; en donde X representa C ó N; R representa 4.5.a) alquilo de (C?-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. al) halógeno; 4.5.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C?-C3)mono- o di-alquilamino; 4.5.a3) -NR140R141 en la cual R140 y R141 son independientemente H ó alquilo de (C-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno o OR 141a en donde R 141a representa H ó alquilo de 1 0 141 (C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede 5 contener opcionalmente un miembro del 142 anillo seleccionado de 0, S, y NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; y 4.5.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros 10 que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 4.5.b) -cicloalquilo de(C3-Cß), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.bl) halógeno; y 4.5.c) OR en donde 144 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-Cg) ; ó alquilo de (C?-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.cl) halógeno; 145 145 4.5.c2) OR en donde R representa H o 25 alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, - (C?-C3)mono- o di-alquilamino; y ? c * ?Tp l 6p 147 - - - 146 D 147 4.5.c3) NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcional ,ment4-e, hi,al?ó-geno, o' y R,147 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 148 seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.e) -C(O)-NR150R151 en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5. el) halógeno; 4.5.e3) fenilo; 4.5.e4) -SO2CH3; 4.5.e5) -OR152 en donde R152 representa H ó alquilo de (C?-C3 ) , el cual puede tener, opcionalmente , halógeno ; ó 4 . 5. e6 ) -NR153R154 en la cual R153 y 154 R son independientemente H ó 5 alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 153 154 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5.f) -N(R156)-C(0)R157 en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; y 157 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C -C4) , el 20 cual está opcionalmente sustituido con 4.5.fl) fenilo opcionalmente sustituido, 4.5.Í2) OR158 en donde R158 representa H ó alquilo de (C?-C3) , ó A n , TI^ 159- 160 , , p 159 r> 160 4.5.f3) NR R en donde R y R son 25 independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 161 seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.g) -S02NR162R163 en donde 162 R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 163 R representa H ó alquilo de (CX-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.gl) halógeno; 4.5.g3) fenilo; 4.5.g4) -S02CH3; 4.5.g5) -OR164 en donde R164 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4 . 5. g6 ) -NR165R166 en la cual R165 y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3 ) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar 5 un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y 167 67 NR en donde R representa H ó 10 alquilo de (C?-C3) ; 4.5.h) -N(R168)-S02-R169 en donde 168 R representa H ó alquilo de (C?-C3) , y 169 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.hl) halógeno, 4.5.h2) fenilo opcionalmente sustituido, 4.5.h3) OR en donde R representa H ó 20 alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó 4.5.h4) NR171R172 en donde R171 y R172 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 171 172 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde 173 R representa H o alquilo de (C1-C3) ; 4.5. i) -NR174R175 en la cual R174 y R175 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno u OR en donde R a representa H 174 175 ó alquilo de (C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5.j) halógeno; 4.5.1) N02 ; 4.5.m) CN; ó 4.5.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; y representa O, 1 ó 2; en donde R177 representa H ó -alquilo de (C1-C3 ) ; y m representa 1 , 2 ó 3 ; '{CH2^- ß{0)z n representa 1, 2 ó 3; y p representa 0, 1 ó 2; en donde q representa 1 , 2 ó 3 ; en donde represen4t_a 4.9.a) H; 4.9.b) -alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó 179 179 -OR , en la cual R representa H o alquilo de(C?-C3) opcionalmente sustituido con halógeno; 1 0 180 4.9.c) -SO2R , en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C3), el cual puede estar 181 sustituido con halógeno ó -OR en 181 donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 18? 18? 5 4.9.d) -C(0)R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente 10 seleccionados de 4.9. di) halógeno; 4.9.d2) fenilo opcionalmente sustituido; 4.9.d4) OR183 en donde R183 15 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4 . r9s . d5 ) -NR R en l i a cual p R y i p t R son independientemente H ó 20 alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR a en donde R a representa H ó alquilo de (C?-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse 25 junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S, y NR en donde R186 representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.9.e) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(C?-C3); ó 4.9.f) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y 189 R cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3) ó, el cual puede tener, opcionalmente, 188 i q halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S, y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); r representa 0, 1 ó 2; y s representa 0 ó 1; 4.10) <OH?} x^ mm "-"""' en donde tR-,191 represen4t-a 4.10.a) H; 4.10.b) alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó 192 192 5 -OR , en la cual R representa H ó alquilo de(C?-C3); 193 193 4.10c) -SO2R en donde R representa fenilo ó alquilo de(C?-C3), los cuales pueden estar sustituidos con halógeno 10 ó alquilo de(C?-C3); 4.10.d) -C(0)R194 en donde R194 representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10. di) halógeno; 4.10.d2) fenilo; 4.10.d4) OR195 en donde R195 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4 A. ?1n0.dJ5C») -NtRt-, 196R-197 en l-,a cual? R,-,196 y 197 R son independientemente H o alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -.,197a , , p197a , tt OR en donde R representa H ó alquilo de(C -C3) ó R196 y R197 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual 5 están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR198 en donde R198 10 representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.10.e) -C(0)OR199 en donde R1" representa alquilo de(C?-C3); ó 4 ?. i1 r0s. -fP») - rC*(? en d,ond,e -R200 y 201 R , cada uno, independientemente, 15 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, ?h_al?ó-geno, o- nR200 y tR-,201 pued,en esjt_ar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, 202 202 S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 203 25 X representa O, S, S (O) 2 ó NR , en donde R203 representa H ó alquilo de(C?-C3); y t representa 0, 1 ó 2; 4.11) halógeno; ó 4.12) CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

En la modalidad cinco, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : en donde R representa 1.1) fenilo, el cual puede tener, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.1.a) alquilo (de C?-C ), el cual tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. al) halógeno; l.l.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) el cual puede tener halógeno; l.l.a3) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual, puede tener, 6 7 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR en p donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 1.1. a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ó furano ; l.l.b) cicloalquilo de (C3-Cd) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.bl) halógeno; 1.1. c ) OR en donde R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; o alquilo de(C?-C4> el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.cl) halógeno; 11 11 1.1.C2) OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3); y 1.1.C3) NR12R13 en la cual R12 y R13 son independientemente H o -alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 12 13 ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo 14 seleccionado de O, S, y NR en 14 donde R representa H o alquilo de(C?-C3) ; l.l.e) -C(0)-NR16R17 en donde 16 R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 17 R representa H ó alquilo de(C?-C4) el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.1. el) halógeno; 18 18 l.l.e5) -OR en donde R representa H o alquilo de (CX-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 1 r s t,tt^ 9p20 , , p 19 p20 1.1. e6) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó -alquilo de(C?- C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo 21 21 seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) l.l.f) -N(R22)-C(0)-R23 en donde 22 R representa H o alquilo de(C?-C3); y 23 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4); 1.1. g) -S02NR28R29 en donde 28 R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; y 29 R representa H o alquilo de(C?-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con: l.l.gl) halógeno; l.l.g4) -S02CH3; l.l.g5) -OR 30 en donde R 30 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede, 5 opcionalmente, llevar halógeno; ó 1.1. g6) -NR R en la cual, R y R son, independientemente H ó alquilo de(C?- C3) , el cual puede, opcionalmente, 31 32 llevar halógeno, ó R y R pueden 10 estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, 15 S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); 1.1. ) -N(R34)-S02-R35 en donde 34 R representa H ó alquilo de(C?-C3), y 35 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con l.l.hl) halógeno; 1.1. i) -NR40R41 en la cual R40 y R41 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, 42 42 halógeno ó OR , en la cual R representa H ó alquilo de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos formando un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 43 43 seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); 1.1. j ) halógeno ; 1.1.1) N02 ; 1.1.m) CN; y 1.1. n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; ó R representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros seleccionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridi?a, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; el heterociclo R teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en 1.2.a) alquilo de(C?-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 5 1.2. al) halógeno; 45 45 1.2.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 10 1.2.a3) -NR46R47 en la cual R46 y R47 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5- 6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 48 anillo seleccionado de O, S y NR 48 20 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 1.2.a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; 1.2.b) cicloalquilo de(C3-C6), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 5 1.2.bl) halógeno; 1.2.c) OR en donde R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de(C3-Cd); ó alquilo de(C?-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.cl) halógeno; 1.2.e) -C(0)-NR56R57 en donde 15 R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R representa H ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente 20 sustituido con 1.2. el) halógeno; ó 1.2.e5) -OR58 en donde R58 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, 25 opcionalmente, halógeno; ó 1.2.f) N(R62)-C(0)-R63 en donde 6? R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 63 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2.g) -S02NR68R69 en donde 68 R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, 10 opcionalmente, halógeno; y 69 R representa H ó alquilo de(C?-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.2.gl) halógeno; 15 1.2.g5) -OR70 en donde R70 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 1.2.h) -N(R7 )-S02-R75 en donde 74 20 R representa H ó alquilo de(C?-C3), y 75 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente 25 sustituido con 1.2.hl) halógeno; .2.1) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , la cual puede tener, 81 ? opcionalmente, halógeno ó OR en 813 donde R representa H ó alquilo 80 81 de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 82 anillo seleccionado de O, S y NR en p donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) ; 1.2.j) halógeno; 1.2.k) fenilo opcionalmente sustituido; 1.2.1) N02; 1.2.m) CN; y 1.2.n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno o furano; representa halógeno; alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -0-alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; R representa 3.1) alquilo de (C?-Cs) el cual está opcionalmente sustituido con 3.1.a) -halógeno; 5 3. l.b) fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, -alquilo, de (C?-C3) , ó alcoxi de C?-C3) , 3.1.c) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, opcionalmente sustituidos con halógeno ó -alquilo de (C1-C3) , 3.1.d) -CN, 83 83 3.1.e) -OR , en donde R representa H 15 ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 3.1. el) halógeno; 20 3.1.e2) fenilo opcionalmente sustituido; 3.1.e3) -S(0)2CH3; 3.1.e4) OR84, en donde R84 representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -mono- ó di-alquilamino de (C?-C3) ; y ~? ? i- \ t^85— 86 T ? — 85 ^86 3.1.e5) -NR R en la cual R y R son, independientemente H ó 5 -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átono N al cual están unidos 10 y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR87, en donde R87 15 representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; 3.1.f) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno 88 88 ó OR , en donde R representa H ó 20 -alquilo de (C?-C3) ; ó 3.1.g) -NR89R90, en donde 89 R representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 25 R representa H ó -alquilo de (C?-C4> , el cual puede estar opcionalmente sustituido con 3.1.gl) halógeno; 3.1.g2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 3.1.g3) fenilo; 10 3.1.g4) -S02CH3; 91 91 3.1.g5) -OR , en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 3.1.g6) -NR92R93, en la cual R92 y R son, independientemente H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 92 93 halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para 25 formar un anillo de 5-6 miembros que puede contener, opcionalmente, un miembro seleccionado de 0, Q4 94 S, y NR" , en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; ó 3.1.g7) R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo aromático o no aromático de 5-6 miembros que puede contener, opcionalmente, un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR95, en donde R95 representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; 3.2) en donde R representa 3.2.a) H, 3.2.b) -cicloalquilo de(C3-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó alcoxi de (C1-C3) ; ó J 3.2.c) -alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes seleccionados de 3.2.cl) halógeno; 5 3.2.c2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 3.2.c3) fenilo; 10 3.2.c5) -OR97 en donde R97 representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual . puede tener, opcionalmente, halógeno ó -mono ó di-alquilamino de (CX-C3) ; y o r \ -tr.98-98 - , ^98 -98 3.2.c6) -NR R , en la cual R y R son, independientemente, H ó - alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó OR 99a, en donde R99a representa H o 98 98 -alquilo de (C?-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al que están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros que puede contener, opcionalmente, un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR , en donde R representa H ó -alquilo de (C?-C3) ; O "c--OR1c'1 ?o? 3.3) en donde R representa H o -alquilo de (C?-Cs) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de 3.3.a) halógeno; y 3.3.b) fenilo; O 3.4) -0-, Ri02fí?3 en donde 102 R representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 103 R representa H ó -alquilo de (C?-Cs) , el cual puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de 3.4.a) halógeno; 3.4.b) un heteroaromático de 5-6 miembros conteniendo hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 3.4.c) fenilo; 3.4.d) -S(0)2CH3; 3.4.e) OR104 en donde R104 representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 5 opcionalmente, halógeno; y A -C» T7->105T->106 -, ? -105 3.4.f) -NR R , en la cual R y 106 R son, independientemente, H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos parar formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener, opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR107, en donde R107 representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; 3.6) un heteroaromático de 5-6 miembros que 20 contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 3.7) halógeno; 3.8) -CN; ó 1 representa 4.1) alquilo de(C?-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4. l.b) -halógeno; 4.1.c) -OR110 en donde R110 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1.cl) halógeno; A 1 c» ™112_113 ? ? ^112 -113 4.1.c5) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, 112 113 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 114 seleccionado de O, S y NR en donde 114 R representa H ó. alquilo de(C?-C3); 4.1.d) -NR115R116 en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, y 11 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. di) halógeno; 5 4.1.d2) -S(0)2CH3; 4.1.d3) OR117 en donde R117 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 10 4 . 1 . d4 ) -NR118R119 en la cual R118 y 119 R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 118 119 ó R y R pueden estar unidos 15 y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 20 anillo seleccionado de O, S y ?T-120 , , -120 . tt , NR en donde R representa H o alquilo de (C?-C3) ; 4 . 2 ) en donde R121 representa alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; representa alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; i25 4.4) -(CH*)—N NR en donde R -125 represent,a 4.4.a) H; 4.4.b) -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.4.c) -SO2R 127 en donde R127 representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.4.d) -C(0)R129 en donde R representa 4.4. di) fenilo opcionalmente sustituido, 4.4.d2) alquilo de (C?-C3) , el cual 5 puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.4.d2.1) halógeno; 10 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 15 4.4.d3) -OR134 en donde R134 representa alquilo de (C?-C3) ; ó 4.4.d4) NR135R136 en donde R135 y R136 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y j representa 1, 2 ó 3; 4.5) en donde X representa C ó N; -138 , R representa 4.5.a) alquilo de (C?-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. al) halógeno; 139 139 4.5.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de . (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4 /i.5c.a3o ») - -NNtRr» l 0pRl 4 en l ia cual ? pRl 40 y R r» 4 son independientemente H ó alquilo de i(rC,1-/C-.3 ») , o- R»-, o y TR- 4! puedJen es4t-ar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 142 anillo seleccionado de O, S, y NR 142 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.b) -cicloalquilo de(C3-Cd), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.bl) halógeno; y 4.5.c) OR144 en donde 144 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; ó alquilo de (C?-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.cl) halógeno; 4.5.c2) OR145 en donde R145 representa H ó alquilo de (C -C3) ; y 4 ?.5 c.c3 o)» MNR> 14 6nR147 en l ia cual ? pR146 y DR147 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionaliment-e, vh.alió'geno, o' pR146 y -R147 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 148 seleccionado de O, S y NR en donde 148 R representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.5.e) -C(O)-NR150R151 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5. el) halógeno; 4.5.e6) -NR153R154 en la cual R153 y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, . ^153 ^154 , . . , o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y 155 155 NR en donde R representa H o alquilo de (C1-C3) ; 4.5.f) -N(R15ß)-C(0)R157 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y 157 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C4) ; 4.5.g) -S02NR162R163 en donde 162 R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 163 R representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.gl) halógeno; ? r- *~ ,tr 165,^166 -, - ,-.165 4.5.g6) -NR R en la cual R y 166 R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.h) -N(R168)-S02-R169 en donde 16R R representa H ó alquilo de (C1-C3) , y 169 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.hl) halógeno, 4 . 5 . h4 ) NR171R172 en donde R171 y R172 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3 ) , el cual puede tener, 171 172 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 173 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5. i) -NR174R175 en la cual R174 y R175 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno u OR en donde R a representa H ó alquilo de (C1-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C-C3) ; 4.5.J) halógeno; 4.5.1) N02; 4.5.m) CN; ó 4.5.n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ó furano; y representa O, 1 ó 2 ; en donde R177 representa H ó -alquilo de (C1-C3 ) ; y m representa 1, 2 ó 3; en donde n representa 1, 2 ó 3; y p representa 0, 1 ó 2; en donde q representa 1, 2 ó 3; en donde p 178 . R representa 4.9.a) H; 4.9.b) -alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 1 0 1 0 4.9.c) -SO2R , en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C3), el cual puede estar sustituido con halógeno; 4.9.d) -C(0)R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C ), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9. di) halógeno; y 4.9.d4) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.9.e) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(C?-C3); ó 4.9.f) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y R cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; r representa 0, 1 ó 2; y s representa 0 ó 1; en donde t R-,1 1 represen4t_a 4.10.a) H; 4.10.b) alquilo de(C?-C ), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.10c) -S02R193 en donde R193 representa fenilo ó alquilo de(C?-C3), los cuales pueden estar sustituidos con halógeno; 194 194 4.10.d) -C(0)R en donde R representa alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10. di) halógeno; 4.10.d2) fenilo; y • 4.10.d4) OR195 en donde R195 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 1 QQ 1 QQ 4.10.e) -C(0)OR en donde R representa alquilo de(C?-C3); ó 4.10.f) -C(O)-NR200R201 en donde R200 y R , cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 203 X representa O, S, S (O) z o NR , en donde 203 R representa H ó alquilo de(C?-C3); y t representa 0, 1 ó 2; 4.11) halógeno; ó 4.12) CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

En la modalidad seis, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : en donde R representa 1.1) fenilo, el cual puede tener, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.1.a) alquilo (de C1-C4) , el cual tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. al) halógeno; l.l.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) el cual puede tener halógeno; l.l.a3) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual, puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R 6 y R7 pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo p seleccionado de O, S y NR en p donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) ; y 1.1. a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ó furano; l . l .b) cicloalquilo de (C3-C6) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de l . l . bl ) halógeno ; l . l . c) OR10 en donde xo R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; o alquilo de (C?-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.cl) halógeno; l.l.c2) OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3); y 1.1.C3) NR12R13 en la cual R12 y R13 5 son independientemente H o -alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual 10 están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S, y NR14 en donde R14 15 representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 1.1. e) -C(0)-NR16R17 en donde 16 R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 17 R representa H ó alquilo de(C?-C4) el 20 cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.1. el) halógeno; 18 18 l.l.e5) -OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, 25 opcionalmente, halógeno; ó l.l.eß) -NR19R20 en la cual R19 y R20 son independientemente H ó -alquilo de (C?-C3) el cual puede tener, 19 20 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, 21 21 S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) l.l.f) -N(R22)-C(0)-R23 en donde 22 R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 23 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4); 1.1. g) -S02NR28R29 en donde 28 R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; y 29 R representa H ó alquilo de(C?-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con: l.l.gl) halógeno; l.l.g4) -S02CH3; l . l . gd ) -OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3 ) , el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno ; ó l . l . gß) -NR31R32 en la cual , R31 y R32 son, independientemente H ó alquilo de (C?- C3) , el cual puede, opcionalmente, 31 32 llevar halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, 33 33 S y NR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3); 1.1. h) -N(R34)-S02-R35 en donde 34 R representa H o alquilo de(C?-C3), y 35 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con l.l.hl) halógeno; n ? o 4i 1.1. i) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, 42 42 halógeno ó OR , en la cual R representa H ó alquilo de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos formando un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 43 43 seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); l.l.j) halógeno; 1.1.1) N02; 1.1.m) CN; y 1.1. n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; ó x R representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros seleccionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; el heterociclo R teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en 1.2.a) alquilo de(C?-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. al) halógeno; 45 45 1.2.a2) OR en donde R representa 5 H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 1.2.a3) -NR46R47 en la cual R46 y R47 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-15 6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 48 anillo seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 20 1.2.a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; 1.2.b) cicloalquilo de (C3-Cd) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.bl) halógeno; 1.2.c) OR50 en donde 5 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de(C3-Cg); ó alquilo de(C?-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente 10 seleccionados de 1.2.cl) halógeno; 1.2.e) -C(0)-NR56R57 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, 15 opcionalmente, halógeno; y R representa H ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2. el) halógeno; ó 20 1.2.e5) -OR58 en donde R58 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 1.2.f) N(R62)-C(0)-R63 en donde 62 25 R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; y 63 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4); 1.2.g) -S02NR68R69 en donde 68 R representa H ó alquilo de(C?-C3), 5 el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R representa H ó alquilo de(C?-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con 10 1.2.gl) halógeno; 1.2.g5) -OR70 en donde R70 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 15 1.2.h) -N(R74)-S02-R75 en donde 74 R representa H ó alquilo de(C?-C3), y 75 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2.hl) halógeno; -i • \ -K I-, 80—, 81 -i T i-, 80 — 81 1.2.?) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de 25 (C?-C3) , la cual puede tener, p -i _ opcionalmente , halógeno ó OR en oí _ donde R representa H ó alquilo 80 1 de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 82 en 82 donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); 1.2.j) halógeno; 1.2.k) fenilo opcionalmente sustituido; 1.2.1) N02; 1.2.m) CN; y 1.2.n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno o furano; 2 R representa halógeno; alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -0- alquilo de(C?-C ), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; R representa 3.1) alquilo de (C?-Cs) el cual está opcionalmente sustituido con 3.1.a) -halógeno; 3.1.c) un heteroaromático de 5-6 5 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, opcionalmente sustituidos con halógeno ó -alquilo de (C?-C3) , 3.1.d) -CN, 83 83 10 3.1.e) -OR , en donde R representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 15 3.1. el) halógeno; 3.1.e4) OR84, en donde R84 representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 20 3.1.f) cicloalquilo de (C3-C5), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 3.1.g) -NR89R90, en donde R89 representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 25 opcionalmente, halógeno; y 90 R representa H ó -alquilo de (C1-C4) , el cual puede estar opcionalmente sustituido con 3.1.gl) halógeno; 5 3.1.g4) -S02CH3; 91 91 3.1.g5) -OR , en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 3.1.g7) R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo aromático o no aromático de 5-6 miembros que puede contener, opcionalmente, un miembro del anillo seleccionado de 95 95 0, S y NR , en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; 3.2) en donde 25 R representa 3.2.b) -cicloalquilo de(C3-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó; ó 3.2.C) -alquilo de (C1-C5) , el cual 5 puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes seleccionados de 3.2.cl) halógeno; 97 Q7 3.2.c5) -OR en donde R representa H ó -alquilo de 10 (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 3.3) en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C5) , 15 3 . 4 ) ? .~m ñmz en donde 102 R representa H o -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 103 20 R representa H ó -alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de 3.4.a) halógeno; 25 3.4.d) -S(0)2CH3; y 3.4.e) OR104 en donde R104 representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 3.6) un heteroaromático de 5-6 miembros seleccionado de imidazol, tiazol, Oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno y furano; 3.7) halógeno; ó 3.8) -CN; representa 4.1) alquilo de(C?-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4. l.b) -halógeno; 110 110 4.1.c) -OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1.cl) halógeno; y i -i c» ,tt,112.-.113 - - -112 -113 4.1.c5) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 114 5 seleccionado de 0, S y NR en donde 114 R representa H o alquilo de(C?-C3); 4.1.d) -NR115R116 en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 10 halógeno, y 116 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. di) halógeno; 4.1.d2) -S(0)2CH3; 4 . 1 . d3 ) OR117 en donde R117 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.1.d4) -NR118R119 en la cual R118 y 119 R son independientemente H o alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, . -118 -119 , , . , o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y t-120 , , -120 , tt , NR en donde R representa H o alquilo de (C?-C3) ; en donde R121 representa ), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; en donde R123 representa alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; 4 . 4 ' »{CH2)— N NR': j \™, en donde R 125 representa 4.4.a) H; 5 4.4.b) -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 127 127 4.4.c) -SO2R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.4.d) -C(0)R129 en donde p129 , R representa 4.4. di) fenilo opcionalmente sustituido, 15 4.4.d2) alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 20 4.4.d2.1) halógeno; 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 representa H ó alquilo de (CX-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.4.d3) -OR134 en donde R134 representa alquilo de (C?-C3) ; ó 4.4.d4) NR135R136 en donde R135 y R136 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y j representa 1 , 2 ó 3 ; 4 . 5 ) en donde X representa C ó N; -138 , R representa 4.5.a) alquilo de (C1-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. al) halógeno; 139 139 4.5.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.5.a3) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de 140 141 (C1-C3) , o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S, y NR14 142 en donde R representa H ó alquilo 5 de (C?-C3) ; 4.5.b) -cicloalquilo de (C3-Cd) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 10 4.5.bl) halógeno; y 4.5.c) OR en donde 144 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-Cd) ; ó alquilo de (C?-C4) , el cual puede tener, 15 opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.cl) halógeno; 4.5.c2) OR145 en donde R145 representa H ó alquilo de (C?-C ) ; y 20 4 A.5 c.c3 o ») NtRp 4 6pR 47 en l -a cual , R p 146 y Ri4 7 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalimen4t-e, hv,al-1ó-geno, o- Rp14^ y pR147 pueden estar unidos y tomarse junto 25 con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 148 seleccionado de 0, S y NR en donde 148 5 R representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.5.e) -C(0)-NR150R151 en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 10 R representa H ó alquilo de (C -C4), el cual está opcionalmente sustituido con 4.5. el) halógeno; 4.5.e6) -NR153R154 en la cual R153 y 154 R son independientemente H ó 15 alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar 20 un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y „t-155 , , ^155 N NRR eenn ddoonnddee RR representa H ó 25 alquilo de (C?-C3) ; 4.5.f) -N(R156)-C(0)R157 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y 157 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C4) ; 4.5.g) -S02NR162R163 en donde 162 R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 163 R representa H ó alquilo de (C1-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.gl) halógeno; 4.5.g6) -NR165R166 en la cual R165 y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5.h) -N(R168)-S02-R169 en donde 168 R representa H ó alquilo de (C?-C3) , y 169 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.hl) halógeno, 4 . 5 . h4 ) NR171R172 en donde R171 y R172 son independientemente H ó alquilo de ( C?-C3 ) , el cual puede tener , 171 172 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 173 seleccionado de O, S y NR en donde 173 R representa H ó alquilo de (C?-c3) ; 4.5. i) -NR174R175 en la cual R174 y R175 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno u OR en donde R a representa H 174 175 ó alquilo de (C?-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR176 en donde R17ß representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5.j) halógeno; 4.5.1) N02 ; 4.5.m) CN; ó 4.5.n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno y furano; y representa 0, 1 ó 2; en donde Ri77 representa H ó -alquilo de (C?-C3) ; y m representa 1, 2 ó 3; -(CH2)?si S(0} J ? en donde n representa 1, 2 ó 3; y p representa 0, 1 ó 2; en donde q representa 1, 2 ó 3; en donde p 78 , R representa 4.9.a) H; 4.9.b) -alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.9.c) -S02R , en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C3), el cual puede estar sustituido con halógeno; 4.9.d) -C(0)R182 en donde R182 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9. di) halógeno; y 4.9.d4) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.9.e) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(C?-C3); ó 4.9.f) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y 189 R cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; r representa 0, 1 ó 2; y s representa 0 ó 1; 4.10 ) <CH " NR 181 yy en donde 191 R representa 4 . 10 . a ) H; 4.10.b) alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente halógeno; 193 193 4.10c) -S02R en donde R representa fenilo ó alquilo de(C?-C3), los cuales pueden estar sustituidos con halógeno; 19 1 4 4.10.d) -C(0)R en donde R representa alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10. di) halógeno; 4.10.d2) fenilo; y 4.10.d4) OR195 en donde R195 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.10.e) -C(0)OR199 en donde R1" representa alquilo de(C?-C3); ó 4 A. i1 n0.f 4= \) - rC ,(r0s \)- TNM?R2 0 0TR-> 2 °1 en d ^ond je tR-> 00 y R , cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; X representa O, S, S(0)2 o NR 203, en donde R 203 representa H o alquilo de(C?-C3); y t representa 0, 1 ó 2; 4.11) halógeno; ó 4.12) CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

En la modalidad siete, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : en donde X R representa fenilo, el cual puede tener, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.1.a) alquilo (de C?-C4) , el cual tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. al) halógeno; l.l.b) cicloalquilo de(C3-Cd) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.bl) halógeno; 10 l.l.c) OR en donde R 10 representa H ó alquilo de(C?-C ) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.cl) halógeno; 0 41 40 41 1.1. i) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; l.l.j) halógeno; 1.1.1) N02; y 1.1. m) CN; o R representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros seleccionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol y tiofeno; el heterociclo R teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en 1.2.a) alquilo de(C?-C ), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. al) halógeno; y 1.2.a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno o furano; 1.2.b) cicloalquilo de(C3-Cß), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.bl) halógeno; 1.2.c) OR50 en donde R representa alquilo de(C?-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.cl) halógeno; 1 ? • \ ,T1-, 80T-, 81 -i -. _.80 t-»81 .2.1) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 1.2.j) halógeno; 1.2.k) fenilo opcionalmente sustituido; 1.2.1) N02; y 1.2.m) CN; 2 R representa halógeno ó alquilo de (C?-Cs) ; R representa 3.1) alquilo de (C1-C5) el cual está opcionalmente sustituido con 3.1.a) -halógeno; 3.1.d) -CN, ó 83 83 3.1.e) -OR , en donde R representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 3.1. el) halógeno; 3.1.g) -NR R , en donde represen4t.a tHt; y R 90 representa H -alquilo de (C?-C4) , el cual puede estar opcionalmente sustituido con --OORR 91,, eenn ddoonnddee RR91 rr<epresenta H ó -alquilo de (C?-C3) ; 3.2) en donde R O96 represen4t-a 3.2.b) -cicloalquilo de(C3-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó; ó 3.2.c) -alquilo de (C?-Cs) ; 3.3) en donde R ,101 representa H ó -alquilo de (C?-Cs) , en donde 102 R representa H o -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 103 R representa H ó -alquilo de (C?-Cs) , el cual puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de 3.4.a) halógeno; 3.6) un heteroaromático de 5-6 miembros seleccionado de imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isoxazol e isotiazol; 3.7) halógeno; ó 3.8) -CN; representa 4.1) alquilo de(C?-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4. l.b) -halógeno; 4.1.c) -OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1.cl) halógeno; ó 4.1.d) -NR115R116 en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, y 11 R representa H, fenilo opcionalmente 5 sustituido, ó alquilo de (C1-C5), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. di) halógeno; 10 4.1.d3) OR117 en donde R117 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener,' opcionalmente, halógeno; y 4.1.d4) -NR118R119 en la cual R118 y 119 15 R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó -118 -119 , , . , R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado d Je O r, S y *NtpR120 en d,ond,e pR 0 representa H ó alquilo de (C?-C3) ; representa alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; en donde R representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; {CH )— 85 "" i N y en donde R 125 representa 4.4.a) H; 4.4.b) -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.4.c) -SO2R 127 en donde R127 representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C3) ; 4.4.d) -C(0)R129 en donde R129 representa 4.4.d2) alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.4.d3) -OR134 en donde R134 representa alquilo de (CX-C3) ; ó 4.4.d4) NR135R136 en donde R135 y R13d son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) ; y j representa 1, 2 ó 3; ? y >k en donde A X representa C ó N; R representa 4.5.a) alquilo de (CX-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. al) halógeno; 4.5.b) -cicloalquilo de (C3-Cg) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 4 . 5 . bl ) halógeno ; y 4 . 5 . c ) OR en donde 144 R representa H ó alquilo de (C1-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.cl) halógeno; 4.5. i) -NR174R175 en la cual R174 y R175 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.5.j) halógeno; 4.5.1) N02; ó 4.5.m) CN; y k representa 0, 1 ó 2; R 177 representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; y m representa 1, 2 ó 3; 4 . 7 ) en donde n representa 1, 2 ó 3; y p representa 0, 1 ó 2; 4.8) en donde representa 1, 2 ó 3; en donde r R» 8 represent ,a 4.9.a) H; 4.9.b) -alquilo de(C?-C3); 4.9.c) -SO2R , en donde R representa alquilo de(C?-C3); 4.9.d) -C(0)R182 en donde R182 representa alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9.d4) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.9.e) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(C?-C ); ó 4.9.f) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y 189 R cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3); r representa 0, 1 ó 2; y s representa 0 ó 1; en donde t R1 91 represen 4t-a 4 . 10 . a) H; 4 . 10 . b) alquilo de (C?-C3 ) ; 193 193 4.10c) -SO2R en donde R representa alquilo de(C?-C3); 4.10.d) -C(0)R en donde R representa alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10.d4) OR195 en donde R195 representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.10.e) -C(0)OR199 en donde R1" representa alquilo de(C?-C3); ó 4 fí.110 rs. £f)» -C r en d,ond,e pR200 y R , cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3); 203 X representa O, S, S(0)2 o NR , en donde 203 R representa H o alquilo de(C?-C3); y t representa 0, 1 ó 2; 4.11) halógeno; ó 4.12) CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

Un intermediario que es útil en la síntesis de los compuestos de la invención tiene la fórmula general que se muestra a continuación como Ql : en donde : R representa H ó alquilo de (C1-C5) ; y R2 representa halógeno; alquilo de (C1-C5) el cual puede opcionalmente llevar halógeno; ó -O-alquilo de (C1-C3) , el cual puede opcionalmente llevar halógeno.

Un segundo intermediario que es útil en la síntesis de los compuestos de la invención tiene la fórmula general que se muestra a continuación como Q2 en donde G3 representa halógeno, alquilo de (C1-C5) , -CN, -C(0)0-alquilo (de C1-C5) ó -C(0)H.

Definiciones Donde utiliza en la presente la forma plural de la palabra compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y similares, ésta se toma para entender también un singular del compuesto, sal, polimorfo, isómero, hidrato, solvato o similar.

Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos, dependiendo de la localización y tipo de los diferentes sustituyentes deseados. Los átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R) o (S) , dando como resultado mezclas racémicas en el caso de un solo centro asimétrico, y mezclas diasteroméricas en el caso de múltiples centros asimétricos. En algunos casos, la asimetría también puede estar presente debido a la rotación restringida en torno a un enlace determinado, por ejemplo, el enlace central que une dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados. Los sustituyentes sobre un anillo también pueden estar presentes en forma cis o trans. Se pretende que todas estas configuraciones (incluidos los enantiómeros y diasterómeros) estén incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos preferidos son aquellos que producen la actividad biológica más deseada. Los isómeros puros o parcialmente purificados, separados y los estereoisómeros o mezclas racémicas y diasteroméricas de los compuestos de esta invención también están incluidos dentro del alcance de la presente invención. La purificación y la separación de estos materiales pueden lograrse mediante las técnicas normales conocidas en la materia.

Los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con los procesos tradicionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diasteroméricas utilizando un ácido o base con actividad óptica o la formación de diasterómeros covalentes. Los ejemplos de los ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetil tartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico. Las mezclas de diasteroisómeros pueden ser separadas en sus diasterómeros individuales con base en sus diferencias físicas y/o químicas por los métodos conocidos en la materia, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos con actividad óptica entonces se liberan de las sales diasteroméricas separadas. Un proceso diferente para la separación de lo isómeros ópticos implica el uso de cromatografía quiral (por ejemplo columnas HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) quiral) , con o sin derivación convencional, elegida en una forma óptima para llevar al máximo la separación de los enantiómeros. Las columnas HPLC quirales apropiadas se fabrican por Diacel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ entre muchas otras, todas pueden ser seleccionadas de manera rutinaria. También son útiles las preparaciones enzimáticas, con o sin derivación. Los compuestos con actividad óptica de esta invención del mismo modo pueden obtenerse por síntesis quiral utilizando materiales de inicio con actividad óptica.

La presente invención también se refiere a las formas útiles de los compuestos descritos en la presente, como pueden ser sales aceptadas para uso farmacéutico, co-precipitados, metabolitos, hidratos, solvatos y profármacos de todos los compuestos de ejemplos. El término "sal aceptada para uso farmacéutico" se refiere a una sal de adición acida inorgánica u orgánica, relativamente no tóxica de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, ver S. M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci . 1977, 66, 1-19. Las sales aceptadas para uso farmacéutico incluyen aquellas ' que se obtienen mediante la reacción del compuesto principal, funcionando como una base, con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal, por ejemplo, las sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido canforsulfónico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales aceptadas para uso farmacéutico también incluyen aquellas en las cuales el compuesto principal funciona como un ácido y se hace reaccionar con una base apropiada para formar, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y cloro. Los expertos en la técnica además se darán cuenta que las sales de adición acida de los compuestos reclamados pueden prepararse mediante la reacción de los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico apropiado a través de cualquiera de los diversos métodos conocidos. De otro modo, las sales de metales alcalinas y de metales alcalino térreos de los compuestos ácidos de la invención se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la invención con la base apropiada a través de una variedad de métodos conocidos.

Las sales representativas de los compuestos de esta invención incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas por medios bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, tales sales de adición acida incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, cinamato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodihidrato, 2-hidroetansulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.

Las sales base incluyen sales de metales alcalinos como las sales de potasio y sodio, sales de metales alcalino térreos como sales de calcio y magnesio, y sales de amonio con bases orgánicas como biciclohexilamina y N-metil-D-glucamina. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden estar cuaternizados con tales agentes como haluros de alquilo inferior como puede ser cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquisulfatos como dimetil, dietil, y dibutilsulfato; y diamilsulfatos, haluros de cadena larga como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.

El término "solvatos" para los propósitos de la invención son aquellas formas de los compuestos que coordinan con moléculas solventes para formar un complejo en el estado sólido o líquido. Los hidratos son una forma específica de solvatos, en donde el disolvente es agua.

El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificado que tiene generalmente l a 6, l a 4 o l a 3 átomos de carbono, como puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, N-propilo, isopropilo, ter-butilo, N-pentilo y N-hexilo.

El término "cicloalquilo" se refiere a grupos carbocíclicos saturados. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen anillos de C3-Cß, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo.

El término "alcoxi" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tenga de 1 a 6, l a 4 o l a 3 átomos de carbono y unido por un átomo de oxígeno, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi. Los términos "alcoxi" y "alquiloxi" muchas veces se utilizan como sinónimos.

El término "alquilamino" se refiere a un radical amino que tiene 1 ó 2 (independientemente seleccionados) sustituyentes alquilo, por ejemplo, metilamino etilamina, N-propilamino, isopropilamino, ter-butilamino, N-pentilamino, N-hexilamino, N, N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino .

El término "alquilamino carbonilo" se refiere a un radical alquilamino carbonilo que tiene 1 o 2 (independientemente seleccionados) sustituyentes alquilo, por ejemplo, metilamino carbonilo, etilamino carbonilo, N-propilamino carbonilo, isopropilamino carbonilo, ter-butilamino carbonilo, N-pentilamino carbonilo, N-hexilamino carbonilo, N, N-dimetilamino carbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-etil-N-metilamino carbonilo, N-metil-N-n-propilaminocarbonilo, N-isopropil-N-n-propilaminocarbonilo, N-t-butil- N-metilaminocarbonilo, N-etil-N-n-pentilamino-carbonilo y N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo .

El término "alquilamino sulfonilo" se refiere a un radical amino sulfonilo que tiene uno o dos (independientemente seleccionados) sustituyentes alquilo sobre la porción amino, como ejemplo, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, ter-butilaminosulfonilo, n-pentilaminosulfonilo, n-hexilaminosulfonilo, N, N-dimetilaminosulfonilo, N,N-dietilamino sulfonilo, N-etil-N-metilaminosulfonilo, N-metil-N-n-propilaminosulfonilo, N-isopropil-N-n-propialminosulfonilo, N-t-butil-N-metilaminosulfonilo, N-etil-N-n-pentilaminosulfonilo y N-n-hexil-N-metilaminosulfonilo .

El término "alquilsulfonilamino" se refiere a un radical sulfonilamino que tiene un sustituyente alquilo sobre la porción sulfonilamino, por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, ter-butil-sulfonilamino, n-pentilsulfonilamino y N-hexilsulfonilamino .

El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un radical carbonilo que esta sustituido con un radical alcoxi, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, N-pentoxicarbonilo y N-hexoxicarbonilo.

El término "alcoxicarbonilamino" se refiere a un radical carbonilamino que esta sustituido con un radical alcoxi sobre la porción carbonilo, representando por ejemplo metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, ter-butoxi-carbonilamino, N-pentoxicarbonilamino, N-pentoxicarbonilamino y N-hexoxicarbonilamino.

El término "heteroarilo" se refiere a un radical mono- o bicíclico que tiene 5 a 10 o 5 ó 6 átomos del anillo y hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual es aromático por lo menos un anillo. Este puede estar unido por un átomo de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo. Si este representa .un biciclo, en donde un anillo es aromático y el otro no lo es, puede estar unido a cualquier anillo. Los ejemplos de estos grupos son el tiofeno, furano, pirrol, tiazol, oxazol, imidazol, piridina, pirimidina, piridazina, indol, indazol, benzofurano, benzotiofeno, quinolina e isoquinolina.

La frase que indica un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, O, y S se entiende que se refiere a heterociclos aromáticos como furano, tiofeno, pirrol, pirazol, triazol, isoxazol,, oxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, un oxadiazol, 1, 3, 2-dioxazol, 1, 2, 5-oxatiazol, 1,2-pirona, 1,4-pirona, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, una triazina, o- y p-isoxazinas, 1,2,5-oxatiazina, 1, 2, 4-oxadiazina y similares.

La frase que indica un heterociclo bicíclico de 8-10 miembros del anillo en el cual por lo menos un anillo es aromático y contiene hasta 3 porciones independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, N— >0, O y S y cualquier anillo no aromático del heterociclo bicíclico opcionalmente contiene hasta 3 porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste en, 0, S, S (O), S(0)2 y NR, se entiende que se refiere a heterociclos bicíclicos en los cuales por lo menos un anillo es un heterociclo aromático de 5-6 miembros como ya se describió, el cual esta fusionado a un segundo anillo que puede ser aromático o no aromático. Donde este segundo anillo es aromático, este puede también opcionalmente contener hasta 3 porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste en N, N—»0, O y S y donde este segundo anillo es no aromático, puede, opcionalmente, contener hasta 3 porciones independientemente seleccionadas de, O, S, S (O), S(0)2 Y NR.

El término "heterociclilo", se refiere a un anillo heterocíclico mono- o bicíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene 3 a 8 o 5 a 6 átomos del anillo y 1 a 3 heteroátomos o grupos hetero seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, Co, SO y SO2, como puede ser tetrahidrofuran-2-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo o perhidroacepinilo . Este puede estar unido por un átomo de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo.

Los términos "halo" y "halógeno" se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo.

Un carbociclo bicíclico de 9-10 miembros del anillo en el cual por lo menos un anillo es aromático es un compuesto como indeno, isoindeno y tetrahidronaftaleno .

La frase que establece que un grupo alquilo o alcoxi puede, opcionalmente, portar halógeno o puede estar sustituido con halógeno significa que el grupo puede llevar uno o más halógenos, hasta perhalo.

La frase que menciona que en un grupo -NRR, los dos grupos R pueden estar unidos y tomados juntos con el átomo N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros que puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S, y NR , en donde Rx representa H o alquilo (C?-C3) , se entiende que indica la formación de grupos como pirrolidina, imidazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina y similares .

La frase que indica que dos grupos sustituyentes de una porción amino terciario pueden estar unidos y tomados juntos con el N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros aromático o no aromático que puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S, y NR se entiende que indica la posibilidad de formar heterociclos que contienen N de 5-6 miembros como puede ser pirrol, pirazol, piperazina, morfolina, piperidina, imidazol, pirrolidona, imidazolideno, y similares.

Cuando NR está indicado como parte de un heterociclo, esto significa que el átomo N es el miembro del anillo y R es un sustituyente.

La frase que indica que un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados del 0, S, y N se entiende que se refiere a los grupos como furano, tiofeno, pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, piridina, piridazina, s pirimidina, pirazina, isoxazina y similares.

El término "arilo" se refiere a un radical carbocíclico mono- a tricíclico el cual es aromático por lo menos en un anillo, que tiene generalmente 6 a 14 átomos de carbono, representando como ejemplo fenilo, naftilo y fenantranilo.

El término "fenilo sustituido" se refiere a un radical fenilo que tiene uno o más (pero normalmente no más de 3) grupos independientemente seleccionados de halógeno; alquilo como puede ser alquilo (alquilo de C1-C3) ; alcoxi como O-alquilo de (C?-C3) ; CN; cicloalquilo; heteroarilo; heterociclilo; amino; alquilamino; como puede ser mono- o di- alquilamino de (C1-C3) , acilamino en donde por ejemplo el grupo acilo es -C(0) alquil (C?-C3) , o -C (0) fenilo alcoxicarbonilo; CN; N02; alquinilo; alquenilo; C (O) NH ; C(0) NH alquilo (C1-C3) ; C(0)N( (alquil (C1-C3) ) 2; C (0) NH-fenilo; -NHC(0)NH2," alquilaminosulfonilo; alquilsulfonilamino; y alcoxicarbonilamino, y en estos grupos, los grupos alquilo y fenilo pueden además estar sustituidos con halógeno.

El término que indica que fenilo puede estar opcionalmente sustituido con halógeno significa que el grupo fenilo opcionalmente puede llevar uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, cloro, bromo y yodo, hasta un máximo de perhalo, pero por lo regular no más de tres de estos grupos.

El término que indica que un grupo cicloalquilo puede, opcionalmente, llevar halógeno o alcoxi se entiende que indica que el grupo cicloalquilo puede ser portador de uno o más sustituyentes halógeno, hasta perhalo, y/o puede portar uno o más grupos alcoxi, generalmente hasta un máximo de tres.

El experto en la técnica comprenderá que cuando dos heteroátomos están unidos a un solo átomo de carbono alifático, el material resultante normalmente es no estable. Por consiguiente, en esta invención, cuando un grupo alifático lleva dos sustituyentes que contienen heteroátomos (como puede ser amino y alcoxi, por ejemplo) en el que los heteroátomos están unidos al grupo alifático, tales sustituyentes que contienen heteroátomo generalmente necesitarán estar ubicados en átomo de carbono diferentes del material alifático.

Una línea ondulada a través de, extremo de una línea que indica un enlace químico que se extiende desde una subestructura química o grupo funcional significa que la subestructura o grupo esta unido al resto de la molécula a través de ese enlace.

Un grupo carbonilo esta indicado como C=0 en una estructura o subestructura química, o por C(O) en una fórmula escrita.

Cuando se nombra un grupo funcional de múltiples unidades enlistando las unidades constituyentes, la unidad terminal se menciona primero, después la unidad adyacente, etcétera. Un ejemplo de este estilo de nomenclatura sería "alquilfenilo", el cual indica un grupo alquilo ubicado sobre un grupo fenilo, el cual a su vez esta conectado al resto de la molécula. Por el contrario, el término "fenilalquilo" indicaría un grupo fenilo ubicado sobre un grupo alquilo que a su vez esta conectado al resto de la molécula. Otro ejemplo sería "cicloalquilalquilo", el cual indica un grupo cicloalquilo conectado a un grupo alquilo que a su vez esta conectado al resto de la molécula.

En este documento, para propósitos de simplicidad, los nombres de los grupos sustituyentes generalmente (pero no siempre) se dan como nombres de los compuestos precursores en lugar de utilizar nomenclatura que indique su estado como sustituyentes. Así pues, por ejemplo, si un sustituyente en un compuesto de la invención fuera un anillo piridina, generalmente sería denominado un sustituyente "piridina, en lugar de ser referido como grupo "piridilo". Donde no se emplea la nomenclatura que indica el estado como un sustituyente, y un sustituyente es nombrado en términos de su precursor, su estado como sustituyente será claro a partir del contexto.

Las sales de los compuestos identificados en la presente pueden ser obtenidas aislando los compuestos como sales clorhidrato, preparadas por tratamiento de la base libre con HCl anhidro en un disolvente apropiado, como puede ser THF. En general, una sal deseada de un compuesto de esta invención puede prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de un compuesto por medios bien conocidos en la técnica. O bien, una sal deseada puede prepararse haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma base libre con un ácido orgánico o inorgánico apropiado y aislando la sal así formada. Estos métodos son tradicionales y serán evidentes para un experto en la técnica.

Si se utilizan como compuestos activos, los compuestos de acuerdo con la invención preferentemente se aislan en forma más o menos pura, es decir, más o menos libre de residuos del procedimiento sintético. El grado de pureza puede determinarse por los métodos conocidos para el químico o farmacéutico (ver especialmente Remingtons Pharmaceutical Science, 18a ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo) . Preferentemente, los compuestos son más de 99% puros (p/p) mientras que es posible emplear purezas de más de 95%, 90% u 85% si es necesario.

A lo largo de este documento, para propósitos de simplicidad, el uso de los términos en singular tienen preferencia sobre los términos en plural, pero generalmente se entiende que incluye los términos en plural si no se establece de otro modo. Por ejemplo, la expresión "un método de tratamiento de una enfermedad en un paciente, que consiste en administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1" se entiende que incluye el tratamiento simultáneo de más de una enfermedad, así como la administración de más de un compuesto de la reivindicación 1.

Los compuestos de acuerdo con la invención presentan un espectro de actividades farmacológicas y farmacocinéticas útiles, no predecibles. Por tanto, estos son apropiados para uso como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos en humanos y animales.

Composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la presente invención. Estas composiciones pueden utilizarse para obtener el efecto farmacológico deseado mediante la administración a un paciente que necesite de esta. Un paciente, para el propósito de esta invención, es un mamífero, incluido un humano, que necesita de tratamiento para el estado o enfermedad específico. Por tanto, la presente invención incluye las composiciones farmacéuticas que están compuestas de un portador aceptado para uso farmacéutico y una cantidad farmacéutica eficaz de un compuesto, o sal de este, de la presente invención. Un portador aceptado para uso farmacéutico preferentemente es un portador que es relativamente no tóxico e inocuo para un paciente en concentraciones consistentes en la actividad efectiva del ingrediente activo de modo que cualquier efecto lateral imputable al portador no vicia los efectos benéficos del ingrediente activo. Una cantidad farmacéutica eficaz del compuesto preferentemente es aquella cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia sobre el estado particular que se este tratando. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse con portadores aceptados para uso farmacéutico bien conocidos en la técnica utilizando cualquiera de las formas unitarias de dosificación tradicionales, eficaces que incluye, por ejemplo, preparaciones para liberación inmediata, lenta y programada, por vía oral, parenteral, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, rectal, vaginal y similares .

Para la administración oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones sólidas o líquidas como cápsulas, pildoras, tabletas, trociscos, grageas, fundidos, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones, y puede prepararse de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica para la fabricación de las composiciones farmacéuticas. Las formas de • dosificación unitaria sólidas pueden ser una cápsula que pueden ser de tipo de gelatina dura o blanda ordinarias que contienen, por ejemplo, agentes tensoactivos, lubricantes y diluyentes inertes como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz.

En otra modalidad, los compuestos de esta invención pueden ser tableteados con las bases de tabletas tradicionales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz en combinación con aglutinantes como acacia, almidón de maíz o gelatina, agentes desintegradores propuestos para ayudar al rompimiento y disolución de la tableta luego de la administración, como almidón de papa, ácido algínico, ácido de maíz, goma de guar, goma de tragacanto, acacia, lubricantes destinados para mejorar el flujo de la granulación de las tabletas y para prevenir la adhesión del material de la tableta a las superficies de las matrices y punzones de la maquina tableteadota, por ejemplo, talco, ácido esteárico o estearato de magnesio, calcio o zinc, colorantes, tintes y agentes saborizantes como menta, aceite de gauteria o saborizante de cereza, destinados para mejorar las cualidades estéticas de las tabletas y hacerlas más aceptables para el paciente. Los excipientes apropiados para uso en las formas de dosificación líquida oral incluyen fosfato dicálcico y diluyentes como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico, y polietilen alcoholes, con o sin la adición de un agente tensoactivo aceptado para uso farmacéutico, agente de suspensión o agente emulsificador . Algunos otros materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas, pildoras o cápsulas pueden estar recubiertas con gqma laca, azúcar o ambos.

Los polvos y granulos dispersables son apropiados para la preparación de una suspensión acuosa. Estos proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente suspensor y uno o más preservadores . Los agentes dispersantes o humectantes apropiados y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya antes mencionados. Los excipientes adicionales, por ejemplo aquellos agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes antes descritos también pueden estar presentes.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal como parafina líquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsificadores apropiados pueden ser: (1) gomas naturales como goma de acacia y goma de tragacanto, (2) fosfátidos naturales como soya y lecitina, y (3) esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan, (4) productos de condensación de esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitan polioxietilenado. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.

Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en aceite mineral como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante como puede ser, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más preservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes edulcorantes como sacarosa o sacarina.

Los jarabes y elíxires pueden formularse con agentes edulcorantes como puede ser, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, y preservador, como puede ser metil y propilparabenos y agentes saborizantes y colorantes.

Los compuestos de esta invención también pueden administrarse por vía parenteral, es decir, por vía subcutánea, intravenosa, intraocular, intrasinovial, intramuscular o intraperitoneal, como dosis inyectable del compuesto preferentemente en un diluyente aceptado para uso fisiológico con un portador farmacéutico el cual puede ser un líquido estéril o mezclas de líquidos como agua, salina, dextrosa, acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, un alcohol como etanol, isopropanol o hexadecil alcohol, glicoles como propilenglicol o polietilenglicol, glicerol cetales como 2, 2-dimetil-l, 1-dioxolan-4-metanol, éteres como poli (etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso o, un glicérido de ácido graso o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin la adición de un agente tensoactivo aceptado para uso farmacéutico como puede ser un jabón o un detergente, agente de suspensión como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa o agente emulsificador y otros adyuvantes farmacéuticos.

Los ejemplos de los aceites que pueden utilizarse en las formulaciones parenterales de esta invención son aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, petrolato y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, y ácido mirístico. Los esteres de ácidos grasos apropiados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones apropiados incluyen sales de metales alcalinos, de amonio y trietanolamina de ácidos grasos y detergentes apropiados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetildialquilamonio, haluro de alquilpiridinio y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, alquil, aril y olefinsulfonatos, alquil, olefin, éter y monoglicérido sulfatos y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácidos grasos y poli (oxietileno-oxipropileno) o copolímeros de óxido de etilenos u óxido de propileno; y detergentes anfotéricos, por ejemplo, alquil-beta-amino propionatos y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, así como las mezclas .

Las composiciones parenterales de esta invención normalmente contendrán desde aproximadamente 0.5% a alrededor de 25% en peso del ingrediente activo en solución. Los preservadores y soluciones amortiguadoras también pueden utilizarse ventajosamente. Para llevar al mínimo o eliminar la irritación en el lugar de la inyección, tales composiciones pueden contener agente tensoactivo no iónico que tenga un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) preferentemente desde cerca de 12 a cerca de 17. La cantidad de agente tensoactivo en tal formulación preferentemente abarca desde cerca de 5% a cerca de 15% en peso. El agente tensoactivo puede ser un solo componente que tenga el HLB anterior o puede ser una mezcla de dos o más componentes que tengan el HLB deseado.

Los ejemplos de los agentes tensoactivos que se utilizan en las formulaciones parenterales son la clase de esteres de ácidos grasos de sorbitan polietilenado, por ejemplo monooleato de sorbitan y los aductos de peso molecular superior de óxido de etileno con una base hidrofóbica, formada por la condensación de óxido de propileno con polietilenglicol.

Las composiciones pueden estar en forma de suspensiones acuosas inyectables, estériles. Tales suspensiones pueden formularse de acuerdo con los métodos conocidos utilizando los agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes de suspensión como puede ser, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser un fosfátido natural como lecitina, un producto de la condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de la condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, repta deca etilenoxicetanol, un producto de la condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un exitol como monooleato . de sorbitol polioxietilenado o un producto de la condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y anhídrido hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan polioxietilenado.

La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico, aceptado para uso parenteral. Los diluyentes y disolventes que pueden emplearse son, por ejemplo, agua, solución de Ringer, soluciones isotónicas de cloruro de sodio y soluciones isotónicas de glucosa. Además, los aceites fijos estériles se emplean tradicionalmente como disolvente o medios de suspensión. Para este propósito, es posible emplear cualquier aceite fijo, insípido que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico pueden utilizarse en la preparación de los inyectables.

Una composición de la invención también puede administrarse en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante apropiado que sea sólido a las temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y por tanto se fundirá en el recto para liberar el medicamento. Tales materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol.

Otra formulación que se emplea en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico ("parches") . Tales parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades reguladas. La construcción y uso de los parches transdérmicos para el suministro de los agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica (ver, por ejemplo, la Patente US No. 5,023,252, publicada el 11 de junio de 1991, incorporada en la presente para referencia) . Tales parches pueden ser construidos para el suministro continuo, bursátil o a solicitud de los agentes farmacéuticos.

Las formulaciones de liberación regulada para administración parenteral incluyen formulaciones liposomales, microesferas poliméricas y gel polimérico que son bien conocidas en la técnica.

Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica a un paciente a través de un dispositivo para la entrega mecánica. La construcción y uso de los dispositivos para entrega mecánica para el suministro de los agentes farmacéuticos es bien conocido en la técnica. Las técnicas directas, por ejemplo, para administrar un fármaco directamente al cerebro normalmente implican la colocación de un catéter para el suministro del medicamento en el sistema ventricular del paciente para derivar la barrera hematoencefálica. Un sistema de suministro implantable como este, utilizado para el transporte de agentes a las regiones anatómicas específicas del cuerpo, esta descrito en la patente US No. 5,011,472, publicada el 30 de abril de 19991.

Las composiciones de la invención también pueden contener otros ingredientes de mezcla aceptados para uso farmacéutico, tradicionales, generalmente conocidos portadores o diluyentes, según sea necesario o deseado. Es posible utilizar los procedimientos tradicionales para la preparación de tales composiciones en las formas de dosificación apropiadas. Tales ingredientes y procedimientos incluyen aquellos descritos en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia: Powell, M. F. y col., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52 (5), 238-311; Strickley, R. G. "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the Unites status (1999) -parte 1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53 (6), 324-349; y Nema, S. y col., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51 (4), 166-171.

Los ingredientes farmacéuticos comúnmente utilizados que pueden utilizarse como sea apropiado para formular la composición para su vía de administración propuesta incluye: agentes acidificantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico) . agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, solución de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trolamina) ; adsorbentes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, celulosa en polvo y carbón activado; propelentes para aerosol (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, dióxido de carbono, CCI2F2, F2CIC-CCIF2 y CCIF3) ; agentes para el desplazamiento de aire (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, nitrógeno y argón) ; preservadores antimicóticos (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, ácido benzoico, butilparebeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio) ; preservadores antimicrobianos (los ejemplos incluyen, más no -se limitan a, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, feniletilalcohol, nitrato fenil mercúrico y timerosal) ; antioxidantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, formaldehído sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio) ; materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, polímeros en bloque, caucho natural y sintético, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y copolímeros de estireno-butadieno) ; agentes amortiguadores (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, metafosfato de potasio, fosfato de dipotasio, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de sodio dihidratado) ; agentes portadores (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, jarabe de acacia, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cocoa, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, inyección bacteriostática de cloruro de sodio y agua bacteriostática para inyección) ; agentes quelantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, edetato disodio y ácido edético) ; colorantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, FD & C rojo No. 3, FD & C rojo No. 20, FD & C amarillo No.6, FD & C azul No.2, D & C verde No. 5, D & C anaranjado No. 5, D & C rojo No.8, caramelo y rojo óxido férrico) ; agentes clarificantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, bentonita) ; agentes emulsificadores (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, acacia, cetomacrogol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitan, monoestearato de polioxietileno 50) ; agentes encapsulantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, gelatina y ftalato acetato de celulosa) ; saborizantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, aceite de anís, aceite de canela, cocoa, mentol, aceite de naranja, aceite de menta y vainillina) ; humectantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, glicerol, propilenglicol y sorbitol) ; agentes levigadotes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, aceite mineral y glicerina) ; aceites (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, aceite de cacahuate, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí y aceite vegetal) ; bases de ungüento (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, lanolina, ungüento hidrófilo, ungüento de polietilenglicol, petrolato, petrolato hidrófilo, ung ento blanco, ungüento amarillo y ungüento de agua de rosa) ; mejoradores de la penetración (suministro transdérmico) (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, alcoholes monohidroxi o polihidroxi, alcoholes mono- o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados, esteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas) ; plastificadores (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, ftalato de dietilo y glicerol) ; disolventes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, glicerol, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite de cacahuate, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para inyección y agua estéril para irrigación) ; agentes reforzadores (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, alcohol cetílico, cera de esteres cetílicos, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla) ; bases para supositorios (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas) ) ; agentes tensoactivos (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio y monopalmitato de sorbitan) ; agentes suspensores (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolín, metilcelulosa, tragacanto y veegum) ; agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, aspartame, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa) ; antiadherentes de tabletas (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, estearato de magnesio y talco) ; aglutinantes de tabletas (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa de sodio, azúcar comprimible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no reticulada y almidón pregelatinizado) ; diluyentes de tabletas y cápsulas (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, fosfato dibásico de calcio, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidón) ; agentes para el recubrimiento de tabletas (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, glucosa líquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, ftalato acetato de celulosa y goma laca) ; excipientes para la compresión directa de las tabletas (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, fosfato dibásico de calcio) ; desintegradores de tabletas (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa microcristalina, polacrilin potasio, polivinil pirrolidona reticulada, alginato de sodio, glicolato almidón de sodio y almidón) ; deslizantes de tabletas (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, sílice coloidal, almidón de maíz y talco) ; lubricantes de tabletas (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de zinc) ; opacantes de tabletas/cápsulas (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, dióxido de titanio) ; agentes pulidores de tabletas (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, cera de carnauba y cera blanca) ; agentes espesantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, cera de abejas, alcohol cetílico y parafinas) ; agentes de tonicidad (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, dextrosa y cloruro de sodio) ; agentes aumentadores de la viscosidad (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, ácido algínico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinil pirrolidona, alginato de sodio y tragacanto) ; y agentes humectantes (los ejemplos incluyen, más no se limitan a, heptadecaetileno oxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de sorbitol polioxietilenado y estearato de polioxietileno) .

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden ilustrarse como sigue: Solución estéril IV: una solución de 5 mg/mL del compuesto deseado de esta invención puede prepararse utilizando agua inyectable, estéril, y se ajusta el pH si es necesario. La solución se diluye para administración a 1-2 mg/mL con dextrosa al 5%, estéril y se administra como una infusión IV durante aproximadamente 60 minutos.

Polvo liofilizado para administración IV: una preparación estéril puede prepararse con (i) 100-1000 mg del compuesto deseado de esta invención como un polvo liofilizado, (ii) 32-327 mg/mL de citrato de sodio, y (iii) 300-3000 mg de dextran 40. La formulación se reconstituye con salina inyectable estéril o dextrosa al 5% para una concentración de 10 a 20 mg/mL, la cual además -se diluye con salina o dextrosa al 5% para 0.2-0.4 mg/mL y se administra en bolo IV o por infusión IV durante 15-60 minutos.

Suspensión intramuscular: la siguiente solución o suspensión puede prepararse, para inyección intramuscular: 50 mg/mL del compuesto insoluble en agua, deseado de esta invención 50 mg/mL de carboximetilcelulosa de sodio 4mg/mL de Tween 80 9 mg/mL de cloruro de sodio 9 mg/mL de alcohol bencílico.

Cápsulas de gelatina dura: una gran cantidad de cápsulas unitarias se preparan llenando cápsulas de gelatina dura de 2 piezas, normales cada una con 100 mg del ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.

Cápsulas de gelatina suave: una mezcla del ingrediente activo en un aceite comestible como aceite de soya, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva se prepara y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida para formar cápsulas de gelatina suave que contengan 100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El ingrediente activo puede estar disuelto en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla de medicamentos miscibles en agua.

Tabletas : una gran cantidad de tabletas se preparan por los procedimientos tradicionales de modo que la unidad de dosificación sea 100 mg del ingrediente activo, 0.2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98.8 mg de lactosa. Recubrimientos acuosos y no acuosos apropiados pueden aplicarse para aumentar el sabor agradable, mejorar la apariencia y la estabilidad o retardar la absorción.

Tabletas/cápsulas de liberación inmediata: estas son formas de dosificación oral sólidas, preparadas por los procesos tradicionales y novedosos. Estas unidades se toman por vía oral sin agua para disolución inmediata y el suministro del medicamento. El ingrediente activo se mezcla en un líquido que contiene el ingrediente como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en tabletas o caplets sólidas por secado por congelación y técnicas de extracción en estado sólido. Los compuestos medicinales pueden ser comprimidos con azúcares viscoelásticas y termoelásticas y polímeros o compuestos efervescentes para producir matrices porosas destinadas para la liberación inmediata, sin la necesidad de agua.

Método de tratamiento de los trastornos hiperproliferativos : la presente invención se refiere a un método para utilizar los compuestos de la presente invención y las composiciones de esta para tratar trastornos hiperproliferativos de mamíferos. Los compuestos pueden utilizarse para inhibir, bloquear, reducir, disminuir, etcétera, la proliferación celular y/o división celular y/o producir apoptosis. Este método consiste en administrar a un mamífero que necesite de este, incluido un humano, una cantidad de un compuesto de esta invención, o una sal aceptada para uso farmacéutico, isómero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o éster de este; etcétera que sea eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos hiperproliferativos incluyen, más no se limitan a, por ejemplo, soriasis, queloides y otras hiperplasias que afecten la piel, hiperplasia prostática benigna (BPH) , tumores sólidos como cánceres de mama, aparato respiratorio, cerebro, órganos reproductores, aparato digestivo, aparato urinario, ojo, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metástasis distantes. Estos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas, y leucemias.

Ejemplos de cáncer de mama incluyen, más no se limitan a, carcinoma ductal infiltrante o invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ.

Los ejemplos de los cánceres del aparato respiratorio pueden ser, más no se limitan a, carcinoma pulmonar de células pequeñas células no pequeñas, así como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar .

Los ejemplos de los cánceres cerebrales incluyen, más no se limitan a, glioma del tronco cerebral e hipotalámico, astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependimoma así como tumor neuroectodérmico y pineal .

Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, más no se limitan a, cáncer prostático y testicular. Los tumores de los órganos reproductores femeninos pueden ser, más no se limitan a, cáncer endometrial, cervical, ovárico, vaginal y vulvar así como sarcoma del útero.

Los tumores del aparato digestivo pueden ser, más no se limitan a, canceres anal, de colon, colo-rectal, esofágico, de la vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado y de las glándulas salivales.

Los tumores del aparato urinario pueden ser, más no se limitan a, canceres de vejiga, pene, riñon, pelvis renal, uréter, uretral y renal papilar humano.

Los cánceres oculares incluyen, más no se limitan a, melanoma intraocular y retinoblastoma.

Los ejemplos de los cánceres hepáticos pueden ser, más no se limitan a, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar) , colangiocarcinoma (carcinoma de los ductos biliares intrahepáticos) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.

Los cánceres de piel pueden ser, más no se limitan a, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel y cáncer de piel no melanoma.

Los canceres de cabeza y cuello pueden ser, más no se limitan a, cáncer laríngeo, hipofaríngeo, nasofaríngeo, orofaríngeo, cáncer de los labios y la cavidad oral y de células escamosas. Los linfomas pueden ser, más no se limitan a, linfoma relacionado con SIDA, linfoma de no Hodgkin, linfoma de células T-cutáneas, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central.

Los sarcomas pueden ser, más no se limitan a, sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdiomisarcoma.

Las leucemias pueden ser, más no se limitan a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia de células pilosas.

Estos trastornos han sido bien caracterizados en humanos, pero también con una etiología u origen semejante en otros mamíferos, y pueden ser tratados administrando las composiciones farmacéuticas de la presente invención.

El término "tratar" o "tratamiento" como se establece a lo largo de este documento se utiliza en una forma tradicional, por ejemplo, el manejo o cuidado de un individuo con el propósito de combatir, aliviar, reducir, aliviar, mejorar el estado de, por ejemplo, una enfermedad o trastorno como un carcinoma.

Métodos de tratamiento de los trastornos asociados con cinasa La presente invención también proporciona los métodos para el tratamiento de trastornos asociados con la actividad cinasa aberrante (como puede ser la actividad de la tirosina cinasa), que incluye, FGFRl, FGFR2, FGFR3, FGFR4, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, Tie2, PDGFR, Aurora A, Aurora B, EphB4, EphA2, p70S6K, RSK, TakA, TrkB, RET, Src, c-Yes y Fyn.

Cantidades eficaces de compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratar tales trastornos, incluidas aquellas enfermedades (por ejemplo cáncer) mencionadas en la sección antecedente, anterior. No obstante, tales canceres y otras enfermedades pueden ser tratadas con compuestos de la presente invención, independientemente del mecanismo de acción y/o la relación entre la cinasa y el trastorno.

La frase "actividad aberrante de la cinasa" o "actividad aberrante de la tirosina cinasa" incluye cualquier expresión o actividad anormal del gen que codifica la cinasa o del polipéptido que este codifica. Los ejemplos de tal actividad aberrante incluyen, más no se limitan a, la sobreexpresión del gen o polipéptido; la amplificación génica, mutaciones que producen actividad cinasa constitutivamente activa o hiperactiva; mutaciones, deleciones, sustituciones, adiciones génicas, etcétera.

La presente invención también proporciona métodos para inhibir la actividad cinasa, especialmente de FGFRl, FGFR2, FGFR3, FGFR4, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, Tie2, PDGFR, Aurora A, Aurora B, EphB4, EphA2, p70S6K, RSK, TakA, TrkB, RET, Src, c-Yes y Fyn, que consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, incluidas las sales, polimorfos, metabolitos, hidratos solvatos, profármacos (por ejemplo esteres) de estos, y las formas diasteroisoméricas de éstos. La actividad cinasa puede ser inhibida en células (por ejemplo in vitro) , o en las células de un individuo mamífero, especialmente un paciente humano que necesite de tratamiento.

Métodos de tratamiento de los trastornos angiogénicos La presente invención también proporciona los métodos de tratamiento de trastornos y enfermedades asociadas con agiogénesis excesiva y/o anormal. La expresión inapropiada y ectópica de angiogénesis puede ser perjudicial para un organismo. Diversos estados patológicos se asocian con el crecimiento de vasos sanguíneos extraños. Estos incluyen, por ejemplo, retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retinal y retinopatía de premadurez (Aiello y col., Neiv Engl . J. Med. 1994 331, 1480; Peer y col., Lab. Invest . 1995, 72, 638), degeneración macular relacionada con la edad (AMD; ver, López y col., Jnvest. Opth thalmol . Vis. Sci. 1996, 37, 855), glaucoma neovascular, soriasis, fibroplasias retrolentales, angiofibroma, inflamación, artritis reumatoide (RA) , restenosis, restenosis en stent, restenosis de injerto vascular, etcétera. Además, el suministro sanguíneo aumentado asociado con tejido canceroso y neoplásico, estimula el crecimiento, dando origen a un rápido agrandamiento del tumor y metástasis. Además, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y linfáticos en un tumor proporciona una vía de escape para células renegadas, estimulando la metástasis y la consecuente propagación del cáncer. Así pues, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratar y/o prevenir cualquiera de los trastornos de angiogénesis antes mencionados, por ejemplo, al inhibir y/o reducir la formación de vasos sanguíneos; al inhibir, bloquear, reducir, disminuir, etc., la proliferación de células endoteliales u otros tipos implicados en angiogénesis, así como al causar muerte celular o apoptosis de tales tipos de células.

Dosis y administración Con base en las técnicas de laboratorio normales conocidas para evaluar los compuestos útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y trastornos angiogénicos, mediante pruebas de toxicidad normales y mediante ensayos farmacológicos normales para la determinación de tratamiento de los estados antes definidos en mamíferos y por comparación de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se utilizan para tratar estos estados, la dosis eficaz de los compuestos de esta invención puede determinarse fácilmente para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad del ingrediente activo que ha de ser administrada en el tratamiento de uno de estos estados puede variar ampliamente de acuerdo con consideraciones tales como el compuesto particular y la unidad de dosificación que se emplee, el modo de administración, el tiempo de tratamiento, la edad y sexo del paciente que se trate y la naturaleza y grado del estado que se trate.

La cantidad total del ingrediente activo para ser administrado generalmente abarcará desde cerca de 0.001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día, y preferentemente desde cerca de 0.01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Los programas de dosificación clínicamente útiles abarcaran desde 1 a 3 veces al día de dosificación hasta una vez cada 4 semanas de dosificación. Además, los "drug holidays" en los cuales un paciente no se dosifica con un medicamento durante un cierto periodo de tiempo, puede ser benéfico para el balance total entre el efecto farmacológico y la tolerabilidad. Una dosis unitaria puede contener desde cerca de 0.05 mg a aproximadamente 1500 mg del ingrediente activo, y puede administrarse una o más veces por día o menos de una vez por día. La dosis diaria promedio para la administración por inyección, incluidas las inyecciones intravenosas, intramuscular, subcutánea y parenteral, y el uso de técnicas de infusión preferentemente serán desde 0.01 hasta 200 mg/kg de peso corporal total. El esquema de dosificación rectal diario promedio preferentemente será desde 0.01 hasta 200 mg/kg de peso corporal total. El esquema de dosificación vaginal diario promedio preferentemente será desde 0.01 hasta 200 mg/kg de peso corporal total. El esquema de dosificación tópica diario promedio preferentemente será desde 0.1 hasta 200 mg administrados entre 1 a 4 veces al día. La concentración transdérmica preferentemente será aquella necesaria para mantener una dosis diaria desde 0.01 hasta 200 mg/kg. El esquema de dosificación por inhalación diario promedio. El esquema de dosificación por inhalación diario promedio preferentemente será desde 0.01 hasta 100 mg/kg de peso corporal total.

Desde luego, el esquema de dosificación inicial específico y continuo para cada paciente variará de acuerdo con el tipo y gravedad del estado determinado por el medico asistente, la actividad del compuesto específico que se utilice, la edad y estado general del paciente, el tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción del fármaco, combinaciones de medicamentos y similares. El modo de tratamiento deseado y número de dosis de un compuesto de la presente invención o la sal o éster acepado para uso farmacéutico o Composición de éste puede averiguarlo a los expertos en la técnica utilizando pruebas de tratamiento tradicionales.

Tratamientos combinados Los compuestos de esta invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticos donde la combinación no ocasione efectos adversos inaceptables. Por ejemplo los compuestos de esta invención pueden combinarse con agentes antihiperproliferativos u otra indicación, conocidos, y similares, así como con mezclas y combinaciones de éstos.

El agente farmacéutico adicional puede ser: aldesleucina, ácido alendrónico, alfaferón, alitretinoina, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabin, trióxido arsénico, aromasin, 5-azacitidina, azatioprina, BCG ó Tice BCG, bestatina, betametasona acetato, betametasona sodio fosfato, bexaroteno, bleomicina sulfato, broxuridina, bortezomib, busulfano, calcitonina, campath, capecitabina, carboplatino, casodex, cefesone, celmoleucina, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, cladribina, ácido clodrónico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, decadron, decadron fosfato, delestrogen, denileucina diftitox, depo-medrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilstilbestrol, diflucan, docetaxel, doxifluridina, doxorubicina, dronabinol, D - 166HC, eligard, elitek, ellence, e end, epirubicina, epoetina alfa, epogen, eptaplatino, ergamisol, estrace, estradiol, estramustina fosfato sodio, etinil estradiol, etiol, ácido etidrónico, etopophos, etoposido, fadrozol, farston, filgrastim, finasterida, filgrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, 5-fluorodeoxiuridina monofosfato, 5-fluorouracilo (5-FU) , fluoximesterona, flutamida, formestane, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, gamagard, gemcitabina, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelina, granisetron HCl, histrelin, hycamtin, hydrocortone, eyrthro-hidroxinoniladenina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, interferon alfa, interferon-alfa 2, interferon alfa-2A, interferon alfa-2B, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta, interferon gama- la, interleucina-2, intron A, iressa, irinotecan, kytril, lentinan sulfato, letrozol, leucovorin, leuprólido, leuprólido acetato, levamisol, ácido levofolínico sal de calcio, levothroid, levoxil, lomustina, lonidamina, marinol, mecloretamina, mecobalamina, medroxiprogesterona acetato, megestrol acetato, melfalan, menest, 6-mercaptopurina, Mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, Modrenal, Myocet, nedaplatino, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotida, ondansetron HCl, orapred, oxaliplatino, paclitaxel, pediapred, pegaspargase, Pegasys, pentostatin, picibanil, pilocarpine HCl, pirarubicina, plicamicina, porfimer sodium, prednimustina, prednisolona, prednisona, premarin, procarbazina, procrit, raltitrexed, rebif, renio-186 etidronato, rituximab, roferon-A, romurtida, salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofiran, sobuzoxano, solumedrol, ácido espaifósico, terapia de células troncales, estreptozocina, estroncio-89 cloruro, synthroid, tamoxifeno, tamsulosin, tasonermin, tastolactona, taxotere, teceleucina, temozolomida, teniposido, testosterona propionato, testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrónico, topotecan, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treosulfan, tretinoina, trexall, trimetilmelamina, trimetrexato, triptorelin acetato, triptorelin pamoato, UFT, uridina, valrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, virulizina, zinecard, zinostatina estimalámero, zofran, ABI- 007, acolbifeno, actimmune, affinitak, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnil, atamestane, atrasentan, BAY 43-9006 (sorafenib) , avastin, CCI-779, CDC-501, Celebrex, cetuximab, crisnatol, ciproterona acetato, decitabina, DN-101, doxorubicina-MTC, dSLIM, dutasterida, edotecarina, eflornitina, exatecan, fenretinida, histamina diclorhidrato, implante hidrogel de histrelina, holmio-166 DOTMP, ácido ibandrónico, interferon gama, intron-PEG, ixabepilona, keyhole limpet hemocyanin, L-651582, lanreotido, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, MTP-PE liposomal, MX-6, nafarelina, nemorubicina, neovastat, nolatrexed, oblimersen, onco-TCS, osidem, paclitaxel poliglutamato, pamidronato disodio, PN-401, QS-21, quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpirnase, 13-cis - ácido retinóoico, satraplatino, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexin, thymosin alpha 1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID-107R, valspodar, vapreótido, vatalanib, verteporfina, vinflunina, Z-100, ácido zoledrónico o combinaciones de éstos.

Los agentes antihiperproliferativos opcionales que pueden adicionarse a la composición pueden ser, más no se limitan a, los compuestos enlistados en los esquemas de medicamentos para quimioterapia de cáncer en la onceava edición del Merk Index (1996), la cual se incorpora en la presente para referencia, como puede ser asparaginasa, bleomicina, carboplatina, carmustina, cloranbucilo, cisplatina, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, (adriamicina) , epirubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecan, leucovorin, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tiogauanina, topotecan, vinblastina, vincristina y vindesina.

Otros agentes antiproliferativos apropiados para uso con la composición de la invención incluyen, más no se limitan a aquellos compuestos reconocidos para ser utilizados en el tratamiento de enfermedades neoplásicas en Goodman and Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics (9a edición), editor Molinoff y col., publ. De McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), la cual se incorpora para referencia por este medio, como puede ser aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfan, dietilestilbestrol, 2' , 2' -difluorodeoxicitidina, docetaxel, eritrohidrononil adenina, etinilestradiol, 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorodesoxiuridina monofosfato, fludarabina fosfato, fluoximesterona, flutamida, hidroxiprogesterona caproato, idarubicina, interferon, medroxiprogesterona acetato, magestrol, acetato, melfalan, mitotane, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA) , plicamicina, semustina, tenipósido, testosterona propionato, tiotepa, trimetilmelamina, uridina y vinorelbina.

Otros agentes antihiperproliferativos apropiados para uso con la composición de la invención incluyen, más no se limitan a otros agentes anticáncer como epotilone y sus derivados, irinotecan, raloxifeno y topotecan.

En general, el uso de agentes citotóxicos y/o citostáticos en combinación con un compuesto o composición de la presente invención servirá para: (1) producir mejor eficacia para reducir el crecimiento de un tumor o incluso eliminar el tumor en comparación con la administración de cualquier agente solo, (2) proporcionar la administración de menores cantidades de los agentes quimioterapéuticos que se administran, (3) permitir un tratamiento quimioterapeútico que sea bien tolerado en el paciente, con menos complicaciones farmacológicas perjudiciales que las observadas con las quimioterapias de un solo agente y algunas otras terapias combinadas, (4) permitir el tratamiento de un espectro más amplio de diferentes tipos de cáncer en mamíferos, especialmente humanos, (5) permitir una mayor tasa de respuesta entre los pacientes tratados, (6) permitir un tiempo de supervivencia más prolongado entre los pacientes tratados en comparación con los tratamientos de quimioterapia normales, (7) proporcionar un tiempo más prolongado para la progresión del tumor; y/o (8) producir resultados de eficacia y tolerabilidad por lo menos tan buenos como los agentes que se utilizan solos, en comparación con los casos conocidos donde otras combinaciones de agentes contra cáncer producir efectos antagonistas .

PARTE EXPERIMENTAL Abreviaturas y acrónimos Una lista extensa de las abreviaturas que utilizan los químicos orgánicos con habilidades ordinarias en la técnica aparece en el ACS Style Guide (tercera edición) o los Guidelines for Authors for the Journal of Organi c Chemistry. Las abreviaturas contenidas en esta lista, y todas las abreviaturas que utilizan los químicos orgánicos con habilidades ordinarias en la técnica se incorporan por este medio para referencia. Para el propósito de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS Handbook of Chemistry y Physics, edición No. 67, 1986-87.

Más específicamente, cuando se utilizan las siguientes abreviaturas a lo largo de esta descripción, estas tienen los siguientes significados: Abreviaturas y acrónimos H-NMR Espectroscopia de resonancia magnética nuclear protónica TMS R Espectroscopia de resonancia magnética nuclear de fósforo AaOH TÁcido acético (Ac>2? anhídrido acético abs Absoluto ac Acuoso ap Aproximado ' atm atmósfera br amplio BOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi- tris (dimetilamino) fosfonio Bu Butilo ACN Acetonitrilo AC2O Anhidro acético AaOH Ácido acético Celite® Marca de tierra de diatomeas de Celite Corp CD3CN Acetonitrilo- j CD3OD metanol- c d doblete DCE Dicloroetano DCM Diclorometano dd Doble doblete DIBAL Hidruro de diisobutilaluminio DMF N,N-dimetilformamida DMSO Dimetiisulfóxido DMSO-cfc Dimeti1sulfóxido-de equiv Equivalente (s) ES-MS Espectrometría de masa de energía dispersiva Et3 Trietilamina Et2? Dietiléter EtQAc Acetato de etilo EtOH Etanol FBS Suero bovino fetal g Gramo (s) h Hora(s) Hex Hexanos HPLC Cromatografía líquida de alta resolución Hz Hertz J Constante de acoplamiento NMR KDAc Acetato de potasio L Litro (s) LCMS Cromatografía liquida-espectrometría de masa LHMDS Litio hexametildisilazida M Molar mCPBA Ácido meta-cloroperoxibenzóico Me Metilo MeOH Metanol mg Miligramo (s) MHz Megahertz min Minuto (s) mL Mililitro irmol Milimol MPLC Cromatografía líquida de presión media MS Espectroscopia de masa Mis Metansulfonilo N Normal nM Nanomolar Pr Propilo py-BOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxitripirrolidinfosfonio s Cuartete Ra-Ni Raney-Níquel f Factor de retención de TLC Sal de Tartrato de sodio y potasio Rochelle R?MI Roswell Park Memorial Institute RT Tiempo de retención ta Temperatura ambiente s Singlete satd. Saturada t triplete TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa fina TosMIC Isocianuro de tosilmetilo TPP Trifenilfosfina Ts p-toluensulfonilo v/v Proporción volumen a volumen v/v/v Proporción volumen a volumen a volumen µL Microlitro µm Micrómetro Los rendimientos en porcentaj e reportados en los siguientes ej emplos se basan en el componente inicial que fue utilizado en la cantidad molar más baj a . Los líquidos y soluciones los líquidos y soluciones sensibles al aire y la humedad fueron transferidos por jeringa o cánula, e introducidos en los recipientes de reacción a través de septo o tapón de caucho. Los reactivos y solventes grado comercial fueron utilizados sin purificación. El término "concentrado a presión reducida" se refiere al uso de un evaporador rotatorio Buche a aproximadamente 15 mm de Hg. Todas las temperaturas son reportadas no corregidas en grados Celsius (°C) . La cromatografía en capa fina (TLC) se hizo en placas de 250 µm de gel de sílice 60 A F-254 con respaldo de vidrio, previamente recubiertas.

Las estructuras de los compuestos de esta invención fueron confirmadas utilizando uno o más de los siguientes procedimientos .

NMR Los espectros de NMR fueron adquiridos para cada compuesto y fueron consistentes con las estructuras mostradas .

La espectroscopia NMR unidimensional de rutina fue realizada en espectrómetros Varían® Mercury-plus de 300 o 400 MHz. Las muestras fueron disueltas en disolventes deuterados. Los desplazamientos químicos fueron registrados en la escala ppm y fueron referidos a las señales de disolventes apropiados, como puede ser 2.49 ppm para DMSO-d6, 1.93 ppm para CD3CN, 3.30 ppm para CD30D, 5.32 ppm para CD2C12 y 7.26 ppm para CDC13 para espectros de ÍH.

GC/MS Los espectros de masas por impacto de electrones (EI-MS) fueron obtenidos con un cromatógrafo de gas Hewlett Packard 6890 equipado con espectrómetro de masas Hewlett Packard 5973; con una columna J & W HP-5 (recubrimiento 0.25 uM; 30m x 0.32 mm) . La fuente de iones fue mantenida a 250°C y los espectros fueron barridos desde 50-550 amu a 0.34 segundos por barrido.

LC/MS A menos que se indique de otro modo, todos los tiempos de retención fueron obtenidos a partir del LC/MS y corresponden con el ion molecular. La cromatografía líquida de alta presión-espectro de masas de energía dispersiva (LC/MS) fueron obtenidos utilizando uno de los siguientes: Método A (LCQ) HPLC Hewlett Packard 1100 equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable ajustado a 254 n , una columna atters Sunfire C18 (2.1 x 30 mm, 3.5 µm) , un automuestreador Wilson y un espectrómetro de masa de trampa de iones Finnigan LCQ con ionización de energía dispersiva. Los espectros fueron barridos desde 120-1200 amu utilizando un tiempo de ion variable de acuerdo con el número de iones de la fuente. Los eluyentes fueron: A: 2% de acetonitrilo en agua con 0.02% TFA, y B: 2% de agua en acetonitrilo con 0.018% TFA. Elusión en gradiente desde 10% B hasta 95% B sobre 3.5 minutos a una velocidad de flujo de 1.0 mL/min se utilizó con una retención inicial de 0.5 minutos y una retención final a 95% B de 0.5 minutos. El tiempo total de la corrida fue de 6.5 minutos.

Método B (LCQ5) Sistema HPLC Agilent 1100. El sistema HPLC Agilent 1100 fue equipado con un muestreador automático Agilent 1100, bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable ajustado a 254 nm. La columna HPLC que se utilizó fue una columna alter Sunfire C-18 (2.1 x 30 mm, 3.5 µm) . El eluyente HPLC fue acoplado directamente splitting a un espectro de masa de trampa de iones Finningan LCQ DECA con ionización de energía dispersiva. Los espectros fueron barridos desde 140-1200 amu utilizando un tiempo de ion variable de acuerdo con el número de iones de la fuente utilizando modo de iones positivos. Los eluyentes fueron A: 2% de acetonitrilo en agua, con 0.02% de TFA, y B: 2% de agua en acetonitrilo con 0.02% de TFA. Elusión en gradiente desde 10% B hasta 90% B durante 3.0 minutos a una velocidad de flujo de 1.0 mL/min se utilizó con una retención inicial de 1.0 minutos y una retención final a 95% B de 1.0 minutos. El tiempo total de la corrida fue de 7.0 minutos.

Método B (LTQ) Sistema HPLC Agilent 1100. El sistema HPLC Agilent 1100 fue equipado con un muestreador automático Agilent 1100, bomba cuaternaria, y un arreglo de diodos. La columna HPLC que se utilizó fue una columna Walter Sunfire C-18 (2.1 x 30 mm, 3.5 µm) . El eluyente HPLC fue acoplado directamente con un split de 1:4 a un espectro de masa de trampa de iones Finningan LTQ con ionización de energía dispersiva. Los espectros fueron barridos desde 50-800 amu utilizando un tiempo de ion variable de acuerdo con el número de iones de la fuente utilizando modo de ion positivo o negativo. Los eluyentes fueron A: agua con 0.1% de ácido fórmico, y B: acetonitrilo con 0.1% de ácido fórmico. Elusión en gradiente desde 10% B hasta 90% B durante 3.0 minutos a una velocidad de flujo de 1.0 mL/min se utilizó con una retención inicial de 2.0 minutos y una retención final a 95% B de 1.0 minutos. El tiempo total de la corrida fue de 8.0 minutos.

Método D Sistema HPLC Wilson equipado con un detector de longitud de onda variable ajustado a 254 nm, una columna YMC pro C-18 (2 x 23 mm, 120A) y un espectrómetro de masas de trampa de iones Finningan LCQ con ionización de energía dispersiva. Los espectros fueron barridos desde 120-1200 amu utilizando un tiempo de ion variable de acuerdo con el número de iones de la fuente. Los eluyentes fueron A: 2% de acetonitrilo en agua con 0.02% TFA y B: 2% agua en acetonitrilo con 0.018% TFA. Se utilizó elusión en gradiente desde 10% B hasta 95% durante 3.5 minutos a una velocidad de flujo de 1.0 mL/min con una retención inicial de 0.5 minutos una retención final a 95% B de 0.5 minutos. El tiempo total de la corrida fue de 6.5 minutos.

Método E Sistema HPLC Agilent 1100. El sistema' HPLC Agilent 1100 fue equipado con un muestreador automático Agilent 1100, bomba cuaternaria, y un arreglo de diodos. La columna HPLC que se utilizó fue una columna Walter Sunfire (2.1 x 30 mm, 3.5 µm) . El eluyente HPLC fue acoplado directamente con un split de 1:4 a un espectrómetro de masa de trampa de iones Finningan LTQ con ionización de energía dispersiva. Los espectros fueron barridos desde 50-1000 amu utilizando un tiempo de ion variable de acuerdo con el número de iones de la fuente en modo de ion positivo o negativo. Los eluyentes fueron A: agua con 0.1% de ácido fórmico, y B: acetonitrilo con 0.1% de ácido fórmico. Elusión en gradiente desde 10% B hasta 90% B durante 3.0 minutos a una velocidad de flujo de 1.0 mL/min con una retención inicial de 2.0 minutos y una retención final a 95% B de 1.0 minutos. El tiempo total de la corrida fue de 8.0 minutos .

HPLC preparativa : La HPLC preparativa se llevó a cabo en modo de fase inversa, por lo regular utilizando un sistema HPLC Wilson equipado con dos bombas Wilson 322, un muestreador automático Wilson 214, un detector de arreglo de diodos Wilson y una columna C-18 (por ejemplo YMC Pro 20% 50 mm 120 A) . Se utilizó solución en gradiente con solvente A como agua con 0.1% TFA, y disolvente B como acetonitrilo con 0.1% TFA. Luego de la inyección en la columna como una solución, el compuesto normalmente fue eluido con un gradiente de disolventes mixto, como puede ser 10-90% disolvente B en disolvente A durante 15 minutos con velocidad de flujo de 25 mL/min. La fracción o las fracciones que contenían el producto deseado fueron recolectadas por UV monitorizando a 254 o 220 nm.

MPLC preparativa: La cromatografía líquida de presión media (MPLC) preparativa se llevó a cabo mediante las técnicas normales de "cromatografía instantánea" en gel de sílice (por ejemplo Still, W. C. y col., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-5) , o utilizando cartuchos o dispositivos de gel de sílice como pueden ser los sistemas Biotage Flash. Se utilizó una variedad de disolventes eluyentes, como se describe en los protocolos experimentales.

Métodos preparativos generales Cada proceso para ser utilizado en la preparación de los compuestos de esta modalidad de la invención depende del compuesto específico que se desee. Factores tales como la selección de los sustituyentes específicos desempeñan una función en la vía para ser seguida en la preparación de los compuestos específicos de esta invención. Estos factores ya son reconocidos por un experto en la técnica.

Los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante el uso de reacciones químicas y procedimientos conocidos. Sin embargo, los siguientes métodos preparativos generales se presentan para ayudar al lector a sintetizar los compuestos de la presente invención presentando ejemplos específicos más detallados más adelante en la sección experimental que describe los ejemplos de trabajo.

Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con los métodos químicos tradicionales y/o como se describe más adelante, a partir de materiales de inicio que ya están disponibles en el comercio o se pueden producir de acuerdo con métodos químicos tradicionales, rutinarios. Los métodos generales para la preparación de los compuestos se dan más adelante, y la preparación de los compuestos representativos se ilustra específicamente en los ejemplos.

Las transformaciones sintéticas que pueden emplearse para la síntesis de los compuestos de esta invención y para la síntesis de los intermediarios implicados en la síntesis de los compuestos de esta invención se conocen o se pueden acceder para un experto en la técnica. Las colecciones de transformaciones sintéticas pueden encontrarse en las recopilaciones como las siguientes: J. March, Advanced organic Chemistry, 4a ed.; John Wiley: New York (1992) R.C. Larock, Comprehensive Organic Trans forma tions, 2a ed.; Wiley-VCH: New York (1999) F. A. Carey; R. J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry 2a ed.; Plenum Press: New York (1984) T.W. Greene; P.G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed.; John Wiley: New York (1999) L. S. Hegedus. Transi tion Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2a ed.; Universty Science Books: Mili Valley, CA (1994) L. A. Paquette, Ed.; The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994) A. R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C. W. Rees Eds.

Comprehensive Organic Functional Group Trans forma tions; Pergamon Press: Oxford, UK (1995) G. Wilkinson; F. G. A. Stone; E. W. Abel. Eds., Comprehensi ve Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982) B. M. Trost; I. Fleming, Comprehensi ve Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991) A.R. Katritzky; C. W. Rees. Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984) A.R. Katritzky; C. W. Rees; E. F. V. Scriven Eds., Comprehensi ve Heterocyclic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996) C. Hansch; P. G. Sammes; J. B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford UK (1990).

Además, las revisiones recurrentes y la metodología de síntesis y temas relacionados incluyen: Organic Reactions; John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley New York; Reagents for Organic Synthesis : John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; and Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Alemania. Además, las bases de datos de las transformaciones sintéticas incluido el Chemical Abstracts, el cual puede ser buscado utilizando CAS OnLIne ó SciFinder, Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein) el cual puede ser buscado utilizando SpotFire y REACCS.

Los métodos para preparar pirrolotriazinas también están descritos en la Solicitud US Publicada No. 10/289, 010 (Publicación No. US 2003-0186932 Al), Patente US No. 6,670,357 (Solicitud US No. 10/036293) así como en WO 2003/042172 WO 2004/009542, WO 2004/009601, WO 2004/009784, WO 2004/013145 y WO 2005/121147 todas las cuales se incorporan por este medio para referencia en su totalidad.

Métodos generales de preparación de los compuestos de la invención También se entiende que los materiales de inicio están disponibles en el comercio o están ya preparados por los métodos normales bien conocidos en la técnica. Métodos tales pueden ser, más no se limitan a, las transformaciones que se enlistan en la presente.

Si no se menciona de otro modo, las reacciones normalmente se llevan a cabo en solventes orgánicos inertes que no cambian en las condiciones de reacción. Estos incluyen éteres, como dietiléter, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano, hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, 1, 2-diclorometano, tricloroetano o tetracloroetano, hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciciohexano o fracciones de aceite mineral, alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, nitrometano, dimetilformamida o acetonitrilo. También es posible utilizar mezclas de disolventes.

Las reacciones generalmente se llevan a cabo en un intervalo de temperatura desde 0°C hasta 150°C, preferentemente desde 0°C hasta 70°C. Las reacciones pueden llevarse a cabo a presión atmosférica, elevada o a presión reducida (por ejemplo desde 0.5 a 5 bar). En general, estas se llevan a cabo a presión atmosférica de aire o gas inerte, por lo regular nitrógeno. í Los compuestos de la presente invención de fórmula I pueden prepararse por medios sencillos como se describe en los esquemas de reacción siguientes o por medios bien conocidos para los expertos en la técnica. En estos esquemas de reacción, a menos que se defina específicamente de otro modo, los significados de R1, R2, R3 y R4 son idénticos a los antes descritos.

El Esquema de reacción 1 muestra un método general de preparación de los compuestos de la fórmula I a partir de los compuestos anilino correspondientes de fórmula 1-1 por los métodos de la formación de urea bien conocidos en la técnica. Así, la reacción de las anilinas de fórmula 1 con un isocianato de fórmula 1-2 o preferentemente un carbamato de fórmula 1-3, generalmente en un disolvente inerte, proporciona los compuestos de la fórmula 1-1 directamente.

Esquema de reacción 1 El Esquema de reacción 2 indica un método alternativo para la preparación de los compuestos de la fórmula I, comenzando a partir de bromuros de fórmula 2-1, donde PG es un grupo protector optativo conocido en la técnica (o de otro modo NHPG = N02) . Así pues, la reacción de Suzuki de 2-1 con boronatos de fórmula 2-2 en condiciones bien conocidas en la técnica proporciona compuestos de la fórmula I. De otro modo, las reacciones de Suzuki de boronato de fórmula 2-3 en condiciones bien conocidas en la técnica proporcionan compuestos anilino de fórmula 1-1. Tales compuestos pueden convertirse en las ureas de fórmula 1 por reacción con isocianatos de fórmula 1-2 o carbamatos de fórmula 1-3, como se describe en el Esquema 1. Si es necesario, el grupo protector (PG) puede eliminarse primero por los métodos bien conocidos en la técnica (por ejemplo la eliminación catalizada con ácido de los carbamatos BOC) . :?-á 2-S Los Esquemas de reacción 3 indican la preparación de los intermediarios de fórmula general 3-8, pero donde R 3 ha sido sustituida por H, y R está descrita como un derivado de ácido carboxílico (por ejemplo un éster) . Así pues, comenzando con los compuestos 4-nitricinamato de fórmula 5-5, el tratamiento con reactivos isocianuro de fórmula 3-1 en presencia de una base fuerte como hexametildisilazida de litio o similar en un disolvente aprótico como THF o similar proporciona pirróles de fórmula 3-2. La formilación de 3-2 en las condiciones de Vilsmeier bien conocidas en la técnica (por ejemplo DMF, POCI3) da los compuestos 2-formilpirrol de fórmula 3-3. Los compuestos de fórmula 3-3 se convierten en nitrilos de fórmula 3-4 por reacción con clorhidrato de hidroxilamina en un disolvente como piridina para formar una oxima intermedia, que se deshidrata in situ para proporcionar el nitrilo, utilizando el reactivo como anhídrido acético o similar. Los compuestos de fórmula 3-4 son N-aminados utilizando una base fuerte como NaH o similar y un reactivo de aminación como puede ser (Ph) 2P (O) -NH2 (compuesto 3-5) o similar, para proporcionar N-aminitrilo de fórmula 3-6. La reacción de 3-6 con formamida proporciona los intermediarios pirrólo triazina de fórmula 3-7. La reducción selectiva del sustituyente nitro del anillo fenilo puede lograrse por muchos métodos conocidos para los expertos en la técnica (por ejemplo Raney níquel o cloruro de estaño (II) ) proporcionando los intermediarios de fórmula 3-8.

Esquema de reacción 3 Los Esquemas 4 indican la preparación de los intermediarios de fórmula 3-7, donde R ha sido sustituido por H, y R está descrito como un derivado de ácido carboxílico (por ejemplo un éster) . Así pues, el tratamiento con ß-cetoésteres de fórmula 4-1 con N,N-dimetilformamida dimetilacetal o similar proporciona los compuestos de fórmula 4-2. La reacción de 4-2 con los compuestos de fórmula 4-4 en presencia de un ácido como AcOH seguido por un ácido como trifluoroacético o similar proporciona los pirróles de fórmula 4-5. El tratamiento de 4-5 con un reactivo como oxicloruro de fósforo proporciona los compuestos de fórmula 4-6. Los compuestos de fórmula 4-6 son N-aminados utilizando una base fuerte como NaH o similar y un reactivo de aminación como puede ser (Ph) 2 (O) -NH2 (compuesto 3-5) o similar, para proporcionar N-aminonitrilos de fórmula 4-7. La ciclación de 4-7 puede efectuarse por tratamiento con un derivado de formamidación como puede ser acetato de formamidina o similar en un disolvente como EtOH para proporcionar los intermediarios pirrólo triazina de fórmula 3-7.

Los cinamatos de fórmula 5-5 están a la disposición en el comercio o pueden prepararse como se muestra en el esquema de reacción 5. En esta secuencia, los nitrotoluenos sustituidos de fórmula 5-1 se oxidan con un reactivo como permanganato de potasio o similar para dar los ácidos correspondientes de fórmula 5-2. Este ácido puede a su vez ser reducido alcoholes de fórmula 5-3 con un agente reductor como borano o similar en un disolvente apropiado como THF o similar. El tratamiento de estos compuestos con un reactivo oxidante como el peryodinano de Dess-Martin proporciona los aldehidos de fórmula 5-4. La reacción tipo Wadsworth-Emmons de 5-4 utilizando (EtO) 2P (O) CH2C02Et o similar y una base fuerte como LiH o similar proporciona los cinamatos de fórmula 5-5.

Esquema de reacción 4 Esquema de reacción 5 -4 5-5 El Esquema de reacción 6 describe una preparación de los compuestos intermediarios de fórmula general 6- 7, donde E 3 está descrito como un subconjunto de R3, E4 está definido como un subconjunto de R el cual también i incluye H, y G está descrito como NH2, NHPG, NO2 o NH(C0)NHR . Asi pues, el tratamiento del pirrol 6-1 (donde PG es un grupo protector optativo como puede ser 3 2, 2- ( trimetilsilil) etoximetilo) con un electrófilo E apropiado (por ejemplo isocianato de clorosulfonilo) en condiciones bien conocidas para los que están familiarizados en la técnica, proporciona los compuestos de fórmula 6-2. El tratamiento de 6-2 con un reactivo de bromación como puede ser 1 , 3-dibromo-5, 5-dimetilidantoina o similar, en un disolvente, como puede ser DMF o similar, proporciona los dibromuros de fórmula 6-3. La metalación regioselectiva de 6-3 con un reactivo organometálico como puede ser N-butil litio o similar en un disolvente como THF o similar, seguido por la adición de un electrófilo apropiado E (por ejemplo haluro de alquilo sustituido o simplemente un protón) proporciona los pirróles sustituidos de fórmula 6-4. Los compuestos de fórmula 6-4 son N-aminados utilizando una base fuerte como puede ser NaH o similar, y un reactivo de afinación como puede ser (Ph) 2P (0) -NH2 (compuesto 3-5) o similar, para proporcionar N-aminonitrilos de fórmula 6-6. Si es necesario, el grupo protector (PG) puede ser eliminado primero utilizando los métodos bien conocidos para los que están familiarizados en la técnica. El tratamiento de 6-6 con un reactivo como formamidina preferentemente en presencia de una base como carbonato de potasio proporciona los compuestos de la fórmula 6-7.

Esquema de reacción 6 El Esquema de reacción 7 describe una preparación de los compuestos intermediarios de fórmula general 7-8, estos compuestos están descritos teniendo la misma 3 estructura general como los compuestos 2-1, pero aquí G está definido como un subconjunto de R , E está definido como un subconjunto de R . El tratamiento de un derivado de hidracina adecuadamente protegido (por ejemplo un grupo protector bien conocido para los expertos en la técnica) con un derivado 2, 5-dialcoxitetrahidrofurano en presencia de un ácido, como puede ser HCl o similar, en un disolvente como 1,4-dioxano o similar proporciona el derivado aminopirrol protegido 7-1. La cianación utilizando isocianato de clorosulfonilo en un disolvente como acetonitrilo o similar proporciona los derivados 2-ciano de fórmula 7-2. El tratamiento de 6-2 con un reactivo de brotación como 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilidantoina o similar, en un disolvente como DMF o similar, proporciona los bromuros de fórmula 7-3, los cuales tras la desprotección (utilizando los procedimientos y reactivos conocidos en la técnica) liberan los productos aminopirrol de fórmula 7-4. La reacción de 7-4 con un reactivo de formamidina en presencia de una base como fosfato de potasio o similar en un disolvente como etanol o similar proporciona los compuestos de la estructura 7-5. La reacción de 7-5 con reactivos organometálicos (por ejemplo cloruro de metilzinc) bajo condiciones catalizadas con paladio bien conocidas para los expertos en la técnica, proporciona los compuestos de fórmula 7-6. La reacción de 7-6 con un electrófilo E apropiados (por ejemplo las condiciones de Mannich) proporciona los compuestos de la fórmula 7-7. La bromación de 7-7 con un reactivo de bromación, como puede ser 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilidantoina u otro agente apropiado en un disolvente apropiado, como puede ser DMF o similar, y proporciona 7-8. Los siguientes esquemas demuestran la interconversión de los compuestos de fórmula 6-7 y 7-8 para producir una variedad de funcionalidades .

Esquema de reacción 7 7-1 7-2 El Esquema de reacción 8 describe los métodos en los cuales la funcionalidad R 4 puede introducirse y i modificarse en una variedad de funcionalidades, donde G se define como -NH2, N02, NHÍCCJNHR1 ó NHPG, y G2 se define como en el Esquema 8, y donde Z se define como un grupo arilo o heteroarilo. Comenzando con los compuestos de fórmula 8-1, el tratamiento con un reactivo de bromación apropiado, como puede ser 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilidantoina o similar, en un disolvente como DMF o similar, proporciona los compuestos bromuro de fórmula 8-2. Los bromuros de fórmula 8-2 pueden además ser funcionalizados en diferentes formas. Primero, la reacción de Suzuki de 1-2 con ácidos arilborónicos en condiciones bien conocidas en la técnica proporciona los compuestos de fórmula 8-3. De otro modo, el tratamiento de 8-2 con sales cianuro, como puede ser cianuro de cobre (I) o similar en un disolvente como DMF o similar, proporciona los compuestos ciano de fórmula 8-4. Del mismo modo, la metalación de 8-2 por tratamiento con un organometálico como N-butil litio o similar, seguido por tratamiento con un electrófilo como DMF o similar, proporciona los aldehidos de fórmula 8-5.

Esquema de reacción 8 8-3 El Esquema de reacción 9 describe la preparación de 2 los compuestos cetona de formula 9-2, donde G se define como en lo anterior en el esquema 8. Así pues, el tratamiento de los compuestos de fórmula 8-5 con un organometálico como el reactivo de Grignard o similar, en un disolvente apropiado como THF o similar, proporciona los alcoholes de fórmula 9-1. La oxidación de estos compuestos con un reactivo como el peryodinano de Dess-Martin o similar en un disolvente como THF proporciona las cetonas de fórmula 9-2.

Esquema de reacción 9 El Esquema de reacción 10 delinea algunas de las formas en las cuales la funcionalidad en la posición R 2 puede introducirse y modificarse. En todos los casos, G se define como en lo anterior en el Esquema 8. Así pues, el tratamiento de los compuestos de fórmula 8-5 con un agente reductor, preferentemente DIBAL-H, en un disolvente como THF o similar, proporcionara los alcoholes primarios de fórmula 10-1. La halogenación de 10-1 con un reactivo como cloruro de tionilo o similar en un disolvente apropiado como CH2CI2 proporciona los compuestos a-halo de fórmula 10-2 (X = Cl, Br ó I) . El tratamiento de 10-2 con alcoholes en un disolvente apropiado como DMF o similar, en presencia de una base como la base de Hunigs o similar y opcionalmente con un catalizador como yoduro de potasio o similar proporciona éteres de fórmula 10-3. De otro modo, el tratamiento de 10-2 con una amina, como puede ser una amina primaria o secundaria (cíclica o acíclica) , en presencia de una base adecuada, como puede ser la base de Hunings o similar, proporciona los compuestos de la estructura 10-4. Los compuestos de fórmula 10-4 pueden prepararse directamente a partir de 8-5 por tratamiento con una amina, como puede ser una amina primaria o secundaria (cíclica o acíclica) , en condiciones de aminación reductiva bien conocidas en la técnica (triacetoxiborohidruro de sodio, por ejemplo) .

Los compuestos de 10-4 también pueden prepararse directamente a partir de los compuestos de fórmula 10-5 utilizando las condiciones de Mannich, como puede ser por tratamiento con una amina, como puede ser una amina primaria o secundaria (cíclica o acíclica) , y formaldehído en un disolvente como ácido acético o similar.

Esquema de reacción 10 El Esquema de reacción 11 indica la preparación de 4 los compuestos de 11-6 en donde R está descrito como una funcionalidad heteroátomo unida a un ligador de dos 2 carbonos, y G esta definido como en lo anterior en el esquema 8. La metalación de los compuestos de fórmula 11-1 con un reactivo organometálico como puede ser cloruro de isopropilmagnesio o similar en presencia de un grupo protector in situ, como puede ser clorotrimetilsilano o similar, seguido por tratamiento con amida de Weinreb 11-2 proporciona las a-halocetonas de fórmula 11-3. Estos compuestos pueden convertirse en los compuestos de fórmula 11-4 por tratamiento con un nucleófilo Nu, en donde Nu se define como una amina, como puede ser una amina primaria o secundaria (cíclica o acíclica) , o como un alcohol, en un disolvente adecuado como puede ser DMF o similar, y opcionalmente en presencia de un catalizador como yoduro de potasio y/o una base como carbonato de potasio o similar. El tratamiento de 11-4 con un agente reductor como DIBAL-H o similar, en un disolvente como THF o similar, proporciona los compuestos de fórmula 11-5. Estos compuestos pueden convertirse en sus análogos reducidos de fórmula 11-7 por diversos métodos conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplo, la activación de 11-5 con un agente halogénante como cloruro de tionilo o similar en un disolvente apropiado como CH2CI2 o similar proporciona los cloruros de fórmula 11-6. Estos compuestos pueden, a su vez, ser reducidos a los compuestos de fórmula 11-7 por tratamiento con un agente reductor apropiado como trietilborohidruro de litio o similar en un disolvente apropiado como THF o similar. De otro modo, los compuestos de fórmula 11-5 pueden ser reducidos bajo gas H2 en presencia de un catalizador apropiado como paladio sobre carbono utilizando los métodos bien conocidos en la técnica.

Esquema de reacción 11 c El Esquema de reacción 12 indica la preparación de los compuestos de fórmula 12-5 donde R está descrito como una funcionalidad heteroátomo conectada por un ligador de 3 ó 4 carbonos, y G se define como en lo anterior en el esquema 8. La metalación de los compuestos de fórmula 8-2 con un reactivo orgnaometálico como cloruro de isopropilmagnesio o similar, en presencia de un grupo protector in situ como clorotrimetilsilano o similar, seguido por tratamiento con un aldehido de fórmula 12-1 (donde PG = un grupo protector apropiado, por ejemplo un grupo trialquilsililo) proporciona los alcoholes de fórmula 12-2. La conversión de 12-2 a los compuestos de fórmula 12-3 puede efectuarse por tratamiento con trietilsilano en presencia de un ácido como puede ser el ácido trifluoroacético o similar, o por un procedimiento en dos pasos semejante al descrito anteriormente en el esquema 11. Los grupos protectores (PG) utilizados hasta este punto en la secuencia entonces pueden ser eliminados bajo diversos procedimientos bien conocidos (la eliminación catalizada con ácido de los trialquilsilanos, por ejemplo), para obtener los alcoholes de fórmula 12-2. La conversión de 12-3 a los compuestos de la fórmula 12-4 (donde LG es un grupo saliente apropiado, por ejemplo Cl) puede llevarse a cabo por los métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de la fórmula 12-5 se preparan por tratamiento de 12-4 con diferentes nucleófilos (por ejemplo Nu = ROH o HNR'2) en un disolvente apropiado como DMF o similar, y en presencia de un base como carbonato de potasio o similar.

Esquema de reacción 12 El Esquema de reacción 13 indica algunos métodos para la modificación de la funcionalidad R 3, en donde G2 4 se define como en lo anterior en el Esquema 8, y G se 4 define como R OH. Así pues, el tratamiento de los esteres de fórmula 13-1 con un agente reductor como hidruro de diisobutilaluminio o similar en un disolvente como THF o similar proporciona los compuestos de la estructura 13-2. La oxidación de estos al aldehido utilizando peryodinano de Dess-Martin o similar en un disolvente como THF o similar, proporciona los compuestos de fórmula 13-3. Tales aldehidos pueden convertirse en los compuestos ciano de fórmula 13-4 por el tratamiento con hidroxilamina y un reactivo como anhídrido acético o similar en un disolvente como piridina o similar. De otro modo, la hidrólisis de 13-1 con una base como hidróxido de sodio o similar en un disolvente como etanol, o similar, proporciona los ácidos de fórmula 13-5. Estos compuestos pueden ser tratados con aminas, como pueden ser amina primaria o secundaria (cíclica o acíclica) y un reactivo copulante peptídico como puede ser py-BOP o similar en un disolvente como DMF para obtener las amidas de fórmula 13-6.

Esquema de reacción 13 El Esquema de reacción 14 indica algunos métodos para la modificación de la funcionalidad R 3, en donde G2 se define como en lo anterior en el esquema 8, y G se 4 define como R OH. Así pues, los compuestos de fórmula 13-2 pueden convertirse a los fluoruros correspondientes de fórmula 14-1 por el tratamiento con un reactivo fluorante apropiado, como puede ser Deoxo-Fluor™ o similar en un disolvente apropiado como THF o similar. Los aldehidos de fórmula 13-3 pueden convertirse en los compuestos difluoruro de fórmula 14-2 utilizando procedimientos semejantes. De otro modo, el tratamiento de 13-3 con reactivos organometálicos como el reactivo de Grignard o similar en un disolvente apropiado como THF o similar, seguido por la oxidación del alcohol intermediario por tratamiento con un reactivo como el peryodinano de Dess-Martin o similar, proporciona las cetonas de fórmula 14-3. Al igual que en los ejemplos anteriores, las cetonas de fórmula 14-3 pueden convertirse en fluoruros de fórmula 14-4 por tratamiento con un agente fluorante apropiado, como puede ser Deoxo-Fluor™ o silar.

Esquema de reacción 14 14-3 Í «4 El Esquema de reacción 15 indica algunos métodos para la modificación de la funcionalidad R 3, en^ donde G 2 se define como en lo anterior en el esquema 8, y G4 se define como R OH. El tratamiento de los compuestos de fórmula 13-2 con un agente clorante como puede ser cloruro de tionilo o similar, en un disolvente apropiado como CH2CI2 o similar proporciona los cloruros de fórmula 15-1. El tratamiento de 15-1 con un nucleófilo apropiado (donde Nu = R2NH, ROH, CN", RSH) en presencia de una base apropiada como puede ser una base de Hunigs o similar, en un disolvente como DMF o similar proporciona los compuestos de la fórmula 15-2. De otro modo. El tratamiento de 15-1 con un agente reductor como trietilborohidruro de litio o similar, en un disolvente apropiado como THF o similar, proporciona los compuestos de la fórmula 15-3. El tratamiento de 15-1 con una amina, como puede ser una amina primaria o secundaria (cíclica o acíclica) , en presencia de una base apropiada como puede ser carbonato de potasio o similar, o una amina terciaria, como puede ser una base de Hunigs o similar, proporciona los compuestos de fórmula 15-4. De otro modo, las aminas de fórmula 15-4 pueden prepararse a partir de los aldehidos correspondientes de fórmula 13-3 por tratamiento con una amina, como puede ser una amina primaria o secundaria (cíclica o acíclica) , en presencia de un agente reductor apropiado, como puede ser triacetoxiborohidruro de sodio o similar, en un disolvente apropiado como dicloroetano o similar.

Esquema de reacción 15 IS-2 El Esquema de reacción 16 indica algunos métodos para la modificación de la funcionalidad R 3, en donde G2 se define como en lo anterior en el Esquema 8, y G se 4 define como R OH. Así pues, el tratamiento de 13-3 con isocianato de (p-tolilsulfonil) metilo o similares en presencia de una base como hidruro de sodio o similar, en un disolvente apropiado como THF o similar, proporciona los compuestos de oxazol de fórmula 16-1. El tratamiento de 13-3 con un reactivo de Grignard o similar en un disolvente apropiado como THF o similar proporciona los alcoholes de la fórmula 16-2. La oxidación de 16-2 con un reactivo como el peryodinano de Dess-Martin o similar en un disolvente como THF o similar proporciona las cetonas de fórmula 16-3. En otra versión, el tratamiento de las amidas de fórmula 16-2 con organometálicos como los reactivos de Grignard en condiciones semejantes proporciona las cetonas de fórmula 16-3 directamente.

Esquema de reacción 16 El Esquema de reacción 17 indica los métodos para la preparación de los compuestos de fórmula 17-5, en donde G se define como en lo anterior en el esquema 8. Así pues, la reacción de los compuestos de fórmula 8-2 con un acetileno terminal apropiado de fórmula 17-1 (en donde X = H o grupos protectores apropiados como puede ser un trialquisilano) en presencia de un catalizador Pd (II), un co-catalizador Cu(I) y una base amina como puede ser pirrolidina o trietilamina o similar forman un disolvente como DMF o similar, proporciona los compuestos de fórmula 17-2. La reducción del enlace triple utilizando gas hidrógeno en presencia de un catalizador metálico como Pt?2 o similar en un disolvente como ácido acético o similar, proporciona los compuestos de fórmula 17-3. La conversión de 17-3 a los compuestos de fórmula 17-4 (donde LG es un grupo saliente apropiado) puede llevarse a cabo por los métodos conocidos en la técnica. Si es necesario, un grupo protector (PG) puede eliminarse por los métodos conocidos en la técnica antes de la conversión a 17-4. El tratamiento de 17-4 con una amina primaria o secundaria, o un alcohol primario, en presencia de una base apropiada como fosfato de potasio o similar, o una amina terciaria como una base de Hunigs o similar, proporciona los compuestos de fórmula 17-5.

Esquema de reacción 17 El Esquema de reacción 18 describe la preparación de 4 los compuestos de formula 18-5 (R = piperidina, pirrolidona o azetadina [sic] no sustituidos) o 18-6 (R = piperidina, pirrolidina o azetadina [sic] opcionalmente 2 sustituidos) en donde G se define como en lo anterior en el esquema 8. El tratamiento del compuesto 8-2 con un boronato como puede ser 18-1 en condiciones bien conocidas en la técnica proporciona las aminas di-dehidrocíclicas apropiadamente protegidas de fórmula 18-3. De otro modo, tales aminas protegidas pueden prepararse por conversión de 8-2 a un reactivo de Grignard, el cual puede llevarse a cabo por reacción con un reactivo de Grignard apropiados como puede ser cloruro de isopropilmagnesio, en presencia de un agente protector temporal como puede ser cloruro de trimetilsililo en un disolvente como THF. Este reactivo de Grignard formado a partir de 8-2 se hace reaccionar con una piperidona protegida de fórmula 18-2 para obtener, después de un tratamiento electrofílico que elimina el compuesto hidroxi intermediario, los compuestos de fórmula 18-3. La reducción del enlace doble de 18-3 con hidrógeno en presencia de un catalizador como Pt?2 o similar en un disolvente como ácido acético o similar proporciona las aminas cíclicas de fórmula 18-4. La desprotección de 18-4 utilizando los procedimientos bien conocidos en la técnica (desprotección catalizada con ácido del carbamato BOC, por ejemplo) proporciona los compuestos de fórmula 18-5. La reacción de los compuestos de fórmula 18-4 con un agente alquilante apropiado como puede ser carbonato de etileno, en presencia de una base apropiada como hidróxido de sodio, proporciona los compuestos de fórmula 18-6. Los compuestos de fórmula 18-6 también se preparan por tratamiento de los compuestos de fórmula 18-5 con un aldehido como puede ser formaldehído o similar, y un agente reductor como puede ser triacetoxi borohidruro de sodio o similar, en un disolvente como puede ser 1,2-dicloroetano o similar. Los compuestos de la fórmula 18-6 también pueden prepararse por la reacción de las aminas de fórmula 18-5 con un reactivo de acilación o sulfonación, como puede ser un anhídrido de acilo, cloruro de acilo, cloruro de sulfonilo o similar, en presencia de una base apropiada como piridina, carbonato de potasio, una amina terciaria o similar, en un disolvente apropiado como puede ser THF, diclorometano u otros.

Esquema de reacción 18 Alkylatíor* DeprotßciPofl of re?tictivc ¡mímaíton or suiíopyía&jíí 18-5 El Esquema de reacción 19 describe la preparación de los compuestos de fórmula 19-2, donde Z se define como 3 un subconjunto de R que contiene funcionalidades arilo o 2 heteroarilo, G se define como en lo anterior en el 4 4 esquema 8, y G se define como R OH. Estos compuestos pueden prepararse por reacción de bromuros de fórmula 19-1 con boronatos o ácidos borónicos de fórmula H3-B(OR)2 bajo condiciones de copulación Suzuki bien conocidas para los expertos en la técnica. En otra versión, los compuestos carbonilo de fórmula 19-3 (R = alquilo o H) pueden convertirse en los compuestos de fórmula 19-3 utilizando múltiples vías bien conocidas para los expertos en la técnica (como se muestra en el esquema 16, por ejemplo) .

Esquema de reacción 19 Además, los grupos sensibles o reactivos sobre el compuesto de esta invención pueden necesitar ser protegidos y desprotegidos durante cualquiera de los métodos anteriores. Los grupos protectores en general pueden ser adicionados y eliminados por los métodos tradicionales bien conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecti ve Groups in Organic Synthesis; Wiley: New York (1999).

Con el fin de que esta invención pueda comprenderse mejor, se establecen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son con el propósito de demostración solamente, y no deben ser considerados como limitativos del alcance de la invención en ningún sentido. Todas las publicaciones que se mencionan en la presente se incorporan para referencia en su totalidad.

Preparación de los intermediarios Intermediario A; Preparación de 5-ciano-4- (nitrofenil) lH-pirrol-3-carboxilato de etilo Preparación 1 Paso 1 : Preparación de 2-aminomalonamida Un matraz de fondo redondo, de tres cuellos, de 5 L, equipados con un agitador elevado se cargó con clorhidrato de dietilaminomalonato disponible en el comercio (338 g, 1.596 mol). Amoniaco 7N en MeOH (2 L) fue retirado del congelador y se adicionó frío en una porción. Todos los puertos de entrada fueron cubiertos con tapas de plástico. Durante 1 hora la mezcla de reacción cambió a un color amarillo claro. El matraz fue ventilado una vez sin aumento observable de presión. La mezcla se dejó en agitación durante la noche. Se formó un precipitado el cual fue aislado por filtración. El polvo fue lavado con MeOH (500 mL) . El polvo de color amarillo claro fue secado durante la noche en vacío para obtener diamida 2 (170 g, 1.45 mol, rendimiento 91%) .

Paso 2_ Preparación de 3- (dimetilamino) -2- (4-nitrobenzoil) acrilato de etilo A una solución de 4-nitrobenzoil acetato de etilo (50 g, 210.8 mmol) en tolueno (500 L) se adicionó dimetilformamida dimetil acetal (42.3 L, 316.2 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla fue concentrada en vacío y se purificó por cromatografía en columna instantánea (100% hexano a 10% EtOAc; 90% hexanos hasta que las impurezas no polares fueran eliminadas, luego 75% EtOAc; 25% Hex hasta 100% EtOAc para el producto) para obtener un sólido amarillo con rendimiento de 87% (54 g, 184.8 mmol). XH-NMR (DMSO-d6) d 8.26-8.22 (m, 2H) , 7.78 (s, ÍH) , 7.75-7.73 (m, 2H) , 3.83 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.27 (br s, 3H) , 2.69 (br s, 3H) , 0.83 (t, J= 7.2, 3H) ; LCMS RT = 2.80 min; MS [M+H]+ = 292.9.

Paso 3_ Preparación de 5- (aminocarbonil) -4- (4-nitrofenil) -lH-pirrol-3-carboxilato de etilo del título Un matraz de fondo redondo de 3 L fue cargado con 3- (dimetilamino) -2- (4-nitrobenzoil) acrilato de etilo (63.59 g, 217.5 mmol) y 2-aminomalonamida (33.12 g, 282.8 mmol) en AcOH (800 L, ) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. El material inicial pareció haberse consumido por TLC. El AcOH fue eliminado a presión reducida y se adicionó TFA (400 mL) . La mezcla se calentó durante la noche a 60°C. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y el TFA fue eliminado a presión reducida. El aceite anaranjado fue lavado con NaHCÜ3 acuoso saturado (ÍL) y NaHC03 sólido se adicionó hasta que la solución estuvo neutra. Los sólidos fueron filtrados y se colocaron en un matraz Erlenmeyer de 1 L. Los sólidos fueron lavados con H0 (3 x ÍL) y el agua fue decantada a través del filtro. Durante el último lavado los sólidos fueron vaciados sobre el filtro y se dejaron secar al aire. Los sólidos fueron una vez más retirados del filtro y lavados con Et2? (4 x 500 mL) . El Et2? fue decantado a través del filtro y en el lavado final los sólidos fueron transferidos al filtro. Una porción adicional de Et2? (200 mL) se utilizó para lavar el matraz y la torta del filtro. El producto fue secado en un horno de vacío a 40°C sobre P2O5 durante 4 h produciendo 5- (aminocarbonil) -4- (4-nitrofenil) -lH-pirrol-3-carboxilato de etilo como un sólido de color castaño (55.2 g, 182 mmol, 83.7%) ^?-NMR (DMS0-d6) d 12.33 (br s, ÍH), 8.19- 8.15 (m, 2H) , 7.57 (d, J = 3.6 Hz, ÍH) , 7.53-7.49 (m, 2H) , 7.29 (br s, ÍH) , 6.41 (br s, ÍH) , 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; LCMS RT = 2.79 min; MS [M+H]+ = 304.2.

Paso 4 Preparación del compuesto del título Una solución de 5- (aminocarbonil) -4- (4-nitrofenil) -lH-pirrol-3-carboxilato de etilo (55.0 g, 181.3 mmol) en P0C13 (500 mL) se calentó a 70°C durante 2h. El análisis TLC indicó que hubo conversión completa del material inicial. El POCI3 en exceso fue eliminado a presión reducida y los sólidos restantes fueron vertidos sobre hielo. Se ajustó el pH a 8 utilizando NaOH 5N y se filtró la solución. El producto fue secado sobre P2O5 a presión reducida para producir un sólido de color café claro (50.9 g, 178 mmol) con rendimiento de 98%. 1H-NMR (DMSO-de) d 12.24 (br s, ÍH) , 8.28-8.24 (m, 2H) , 7.89 (d, J = 3.2 Hz, ÍH) , 7.72-7.68 (m, 2H) , 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; LCMS* RT = 4.74 min; MS [M-H]- = 284.0.

Intermediario A: Preparación de 5-ciano-4- (nitrofenil) -lH-pirrol-3-carboxilato de etilo Preparación 2 Paso 1 : Preparación de 4- ( -nitrofenil) -lH-pirrol-3-carboxilato de etilo A una solución de hexametildisilazida de litio 1M en THF (102.4 mL, 102.4 mmol) enfriada a -77°C se adicionó 1- [ (isocianometil) sulfonil] -4-metilbenceno (20.0 g, 102.4 mmol) como una solución en THF (100 mL) gota a gota durante 30 minutos. La solución se dejó en agitación 15 minutos adicionales, y luego se adicionó (2E)-3-(4-nitrofenil) -acrilato de etilo gota a gota (22.66 g, 102.4 mmol) como una solución en THF (250 mL) durante 1 h. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 17 h. Se adicionó NaHC?3 saturado acuoso (200 mL) a la mezcla de reacción seguido por EtOAc (500 mL) . La solución se pasó a un embudo de separación y la capa orgánica fue recolectada y lavada con H2O (100 mL) . Las capas acuosas fueron retroextraídas con EtOAc (2 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas secadas (MgS?4) fueron concentradas sobre gel de sílice y se purificaron por cromatografía en columnas instantánea (100%) CH2CI2 en rampa a 95:5 v/v CH2Cl2_EtOAc) para producir 16.65 g del compuesto anterior como un sólido anaranjado/amarillo (63.98 mmol, rendimiento 62%). 1H-NMR (DMSO-d6) d 11.78 (br s, ÍH) , 8.19 a 8.15 (m, 2H) , 7.76 a 7.73 (m, 2H) , 7.57 a 7.56 (m, ÍH) , 7.22 a 7.21 (m, ÍH) , 4.18 to 4.13 (q, J = 1.1 Hz, 2H) , 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ; LCMS RT = 2.90 min; TLC Rf = 0.47 (95:5 v/v CH2Cl2-EtOAc) .

Paso 2 : Preparación de 5-formil-4- (nitrofenil) -lH-pirrol-3-carboxilato de etilo A una solución de DCE (100 mL) se adicionó DMF (14.96 mL, 194.4 mmol), la cual se enfrió en un baño de hielo-sal. A medida que se adicionaba lentamente POCI3 (18.12 mL, 194.4 mmol) se formó un precipitado blanco. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente agitando vigorosamente durante 30 minutos. La suspensión acuosa fue otra vez enfriada en un baño de hielo-sal. Se adicionó 4- (4-nitrofenil) -lH-pirrol-3-carboxilato de etilo (46.00 g, 176.8 mmol) como una suspensión en DCE (500 L) . La reacción procedió con enfriamiento en un baño de hielo-sal durante 1 h y luego se dejó, calentar a temperatura ambiente durante 17 h. Acetato de sodio (79.75 g, 972.2 mmol) en agua (600 L) entonces se adicionó a la reacción y la solución se calentó a 80°C durante 1 h. Tras enfriamiento a temperatura ambiente, la solución fue transferida a un embudo de separación y la capa orgánica fue aislada mientras la capa acuosa fue retroextraída con CH2CI2 (2 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) , filtradas y concentradas a sequedad. El material crudo fue calentado a reflujo en tolueno (2 1) y a la solución caliente se adicionó hexanos (200 mL) . La solución se dejó enfriar lentamente, y durante los siguientes dos días se formaron cristales. Los cristales fueron recolectados, se lavaron con Et2? (500 mL) y se secaron en vacío para producir 25.53 g del compuesto anterior como agujas doradas (88.57 mmol, rendimiento 50%). 1H-NMR (DMS0-d6) d 12.94 (br s, ÍH) , 9.29 (d, J = 0.8 Hz, ÍH) , 8.25 a 8.22 (m, 2H) , 7.81 (d, J = 2.7 Hz, ÍH) , 7.74 a 7.71 (m, 2H) , 4.12 a 4.06 (q, J = 7 . 1 Hz , 2H) , 1 . 15 a 1 . 11 ( t, J = 7 . 0 Hz , 3H) ; LCMS RT = 2 . 75 min; TLC Rf = 0 . 16 ( 95 : 5 v/v CH2Cl2-EtOAc) .

Paso 3 : Preparación de 5-ciano-4- (nitrofenil) -lH-pirrol-3-carboxilato de etilo A una solución de piridina (400 mL) se adicionó 5-formil-4- (nitrofenil) -lH-pirrol-3-carboxilato de etilo (24.55 g, 85.17 mmol) seguido por clorhidrato de hidroxilamina (6.51 g, 93.7 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se adicionó anhídrido acético (17.68 mL, 187.4 mmol) y la solución se calentó a 80°C durante 17 h. Tras enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró parcialmente en vacío y luego se diluyó con EtOAc (300 L) y H2O (300 mL) . La solución fue transferida a un embudo de separación y la capa orgánica se aisló mientras las capas acuosas fueron retroextraídas con EtOAc (2 x 100 mL) . Las orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S0 ) , filtradas y concentradas a sequedad. El material crudo fue luego triturado con CH2C12-Et20 (1:1 v/v, 300 mL) . El sólido fue recolectado, lavado con Et2? (150 mL) y secado en vacío para producir 18.94 g del compuesto anterior como un sólido blanco esponjoso (66.40 mmol, rendimiento 78%). 1H-NMR (DMSO-dß) d 13.24 (br s, ÍH) , 8.30 a 8.27 (m, 2H) , 7.92 (s, ÍH) , 7.74 a 7.71 ( , 2H) , 4.16 a 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.18 a 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ; LCMS RT = 2.97 min; TLC Rf= 0.20 (95:5 v/v CH2Cl -EtOAc) . intermediario B^_ Preparación de 4-amino-5- (4-nitrof nil)pirrólo [2, l,f] [1,2,4] triazin-6-carboxilato de etilo Paso 1 : Preparación de óxido de (aminooxi) (difenil) fosfina Un matraz de fondo redondo, de 4 cuellos, de 5 L (rbf) ajustado con un agitador elevado y un termopar fue cargado con: (1) una solución de NaOH (60.85 g, 1.52 mmol, 2.4 eq) en 180 L de agua, (2) una solución de HCl de hidroxilamina (110.12 g, 1.58 mol, 2.5 eq) en 180 L de agua y (3) 180 de dioxano. La mezcla se enfrió en un baño de hielo/acetona a 0°C. Se adicionó 150 g de hielo, seguido por una solución previamente enfriada (a aproximadamente 10°C) de cloruro de difenilfosfínico (150.0 g, 0.634 mmol, 1 eq) en 180 mL de dioxano (adicionado todo de una vez) . La reacción se volvió muy espesa con un precipitado blanco, requiriendo agitación vigorosa. La temperatura interna se elevó a 22°C. Después de 5 minutos adicionales de agitación (10 minutos máximo), la mezcla de reacción se diluyo con 2.5 L de agua enfriada con hielo y se filtró a través de un embudo de frita grande (diámetro 15 cm) . El material crudo se dejó sobre la frita para drenar durante 1 hora, luego se transfirió otra vez a un matraz de fondo redondo de 5 L. EL sólido fue suspendido en 500 mL de solución NaOH 0.25 N enfriada en hielo y se agitó vigorosamente durante 5 minutos (no más de 10 minutos) , luego se filtró otra vez, lavando 2x con agua enfriada en hielo y se dejó secar durante la noche sobre el filtro con frita. El material parcialmente secado fue secado durante 12 h en horno de vacío (50°C, 0.1 torr) y luego se trituró con un mortero y pistilo. Otras 16 h de secado en el horno de vacío produjeron 122 g, (82%) del compuesto anterior como un polvo blanco.

Paso 2 : Preparación de l-amino-5-ciano-4- (nitrofenil) -1H-pirrol-3-carboxilato de etilo Un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos, de 3 L fue ajustado con un condensador de reflujo y agitador elevado y se cargó con 5-ciano-4- (nitrofenil) -lH-pirrol-3-carboxilato de etilo (20 g, 70.11 m ol) . A una solución agitada con rapidez en DMF (ÍL) se adicionó NaH (5 x 500 mg, 98 mmol) en porciones durante 20 min. La solución de color café oscuro fue agitada durante otros 10 minutos. El reactivo de aminación (óxido de (aminooxi) (difenil) fosfina) se adicionó en una porción (21.26 g, 91.14 mmol). La mezcla de reacción solidificó de inmediato. Tras calentamiento a 60°C los sólidos comenzaron a dispersarse. La mezcla fue finalmente calentada a 80°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y los sólidos fueron filtrados. La torta del filtro se lavó con EtOAc (200 mL) y se concentró el filtrado en vacío. El sólido resultante fue suspendido en Et20 (300 mL) y se filtró para proporcionar un rendimiento de 69% del producto (14.37 g, 47.86 mmol) como un polvo de color castaño claro. El producto fue utilizado sin otra purificación. 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.29-8.24 (m, 2H) , 7.72 (s, ÍH) , 7.71-7.68 (m, 2H) , 6.71 (s, 2H) , 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; HPLC RT = 3.15 min.

Paso 3: Preparación del compuesto del titulo Una suspensión en agitación de l-amino-5-ciano-4-(nitrofenil) -lH-pirrol-3-carboxilato de etilo (14.37 g, 47.86 mmol) en EtOH (800 mL) se adicionó acetato de formamidinio (40 g, 383 mmol) . La mezcla se calentó a 80°C y se dejó agitar durante el fin de semana. La reacción fue completa por LCMS. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró. El recipiente de la reacción fue enjuagado con H20 (200 mL) . La torta del filtro se colocó en un vaso de precipitado y se lavó con H2O (300 L) . La suspensión amarilla fue filtrada otra vez y la torta del filtro se lavó con H2O (2 x 250 mL) . El sólido amarillo fue secado durante la noche a presión reducida para obtener 83% de rendimiento del compuesto del título (13 g, 39.72 mmol) . 1H-NMR (DMSO-de) d 8.27-8.24 (m, 2H) , 8.20 (s, ÍH) , 7.97 (s, ÍH) , 7.66- 7.62 (m, 2H) , 4.07 (q, J= 7.2 Hz, 2H) , 1.06 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ; LCMS RT = 2.87 min; MS [M+H]+ = 328.2.

Intermediario C: Preparación de 4-amino-5- (3-fluoro-4-ni tr of eni 1 ) -pirrol [2,1, f] [1 ,2 ,4] triazin-6-carboxilato de etilo Paso 1 : Preparación de cloruro de 3-fluoro-4-nitrobenzoilo A una suspensión de ácido 3-fluoro-4-nitrobenzóico (30 g, 162.0 mmol) en tolueno (500 mL) se adicionó S0C12 (35 mL, 486 mmol) . La reacción se calentó a 110°C en cuyo momento la reacción se hizo homogénea. La reacción fue agitada a 110°C durante 3 h. La reacción no había llegado a su término así que se adicionó otra porción de S0C12 (10 L) . La reacción se agitó durante otras 3 h. Una pequeña cantidad de material inicial permanecía de modo que se adicionó una porción final de SOCI2 (10 mL) y la reacción se calentó durante 2 h. La solución verde resultante fue enfriada a temperatura ambiente y se dejó en reposo durante la noche. Se filtró y concentró la mezcla de reacción en vacío. Se adicionó tolueno (300 L) al aceite resultante y se eliminó a presión reducida (2x) . El producto fue utilizado sin purificación.

Paso 2 : Preparación de 3- (3-fluoro-4-nitrofenil) -3-oxopropanoato de etilo Un matraz de fondo redondo, de 2 L fue adaptado con un motor agitador mecánico y entrada de nitrógeno. A una solución a 10°C de 3-etoxi-3-oxopropanoato de potasio (55.15 g, 324 mmol) en THF (500 mL) se adicionó MgCl2 (38.56 g, 405 mmol) y Et3N (45 mL, 324 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 23°C y se agitó durante 3 h. Se adicionó una solución de cloruro de 3-fluoro-4-nitrobenzoilo (~162 mmol) en THF (200 mL) . La reacción se volvió amarilla instantáneamente y se formó un precipitado. Se adicionó THF (200 mL) para garantizar que no se impidiera la agitación. El análisis TLC indicó que la reacción había llegado a su término sin embargo la reacción se dejó en agitación durante la noche. Se extinguió la reacción con HCl 2 N (ÍL) y se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL) . La capa orgánica fue lavada con una solución saturada de NaHC03 (500 mL) , H20 (300 mL) y salmuera (200 mL) . La capa orgánica fue secada (Na2S04) y se concentró en vacío. El producto deseado (37.65 g, 147 mmol) fue aislado por cromatografía en columna instantánea con un rendimiento de 91% (1:1 Hex/EtOAc) como un sólido amarillo como una mezcla de tautómeros ceto (75%) y enol (25%) . 1H-NMR (DMSO-de) tautómero ceto d 8.29 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, ÍH) , 8.10 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, ÍH) , 7.94 (m, ÍH) , 4.30 (s, 2H) , 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; tautómero enol d 12.44 (br s, ÍH) , 8.22 (app t, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J = 12.6, 2.0 Hz, ÍH) , 7.90 (m, ÍH) , 6.22 (s, ÍH) , 4.25 (q, J= 7.2 Hz, 2H) , 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ; LCMS RT = 3.14 min; MS [M+H]+ = 311.0.

Paso 3 : Preparación de 3- (dimetilamino) -2- (3-fluoro-4-nitrobenzoil) acrilato de etilo Una solución de 3-fluoro-4-nitrobenzoil acetato de etilo (39.0 g, 153.0 mmol) en tolueno (300 mL) se adicionó dimetilformamida dimetilacetato (30.7 mL, 229.5 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante la noche. Se concentró la mezcla en vacío y se purificó por cromatografía en columna instantánea (100% hexano a 10% EtOAc; 90% hexano hasta que las impurezas no polares fueron eliminadas, luego 75% EtOAc; 25% Hex a 100% EtOAc para el producto) . Para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo en rendimiento de 95% (45.21 g, 145.7 mmol). 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.17 (dd, J = 8.4, 7.8 Hz, ÍH) , 7.82 (s, ÍH) , 7.62 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, ÍH) , 7.50 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, ÍH) , 3.87 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.32 (br s, 3H) , 2.71 (br s, ÍH) , 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; LCMS* RT = 4.52 min; MS [M+H]+ = 311.1.

Paso 4 : Preparación de 5- ^aminocarbonil) -4- (3-fluoro-4-nitrofenil) -lH-pirrol-3-carboxilato de etilo Un matraz de fondo redondo, de 50 mL fue cargado con 3- (dimetilamino) -2- (3-fluoro-4-nitrobenzoil) acrilato de etilo (51.74 g, 166.75 mmol) y 2-aminomalonamida (23.4 mg, 200 mmol) y AcOH (1 L) . Se calentó la mezcla de reacción a 80°C durante la noche. Por TLC se observó que el material inicial se había consumido. El AcOH fue eliminado a presión reducida y se adicionó TFA (300 mL) . Se calentó la mezcla durante la noche a 60°C. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se eliminó TFA a presión reducida. El aceite anaranjado fue tratado con una solución acuosa saturada de NaHC03 (1 L) , luego se adicionó NaHC03 sólido hasta que la solución fue neutra. Los sólidos fueron filtrados y se colocaron en un matraz Erlenmeyer de 1 L. Los sólidos fueron lavados con H20 (3 x 1 L) y el agua fue decantada a través del filtro. En el último lavado, los sólidos fueron vertidos sobre el filtro y se dejaron secar al aire. Los sólidos fueron una vez más retirados del filtro y se lavaron con Et20 (4 x 500 L) . El Et2? fue decantado a través del filtro y en el lavado final los sólidos fueron transferidos al filtro. Se utilizó otra porción de Et20 (200 mL) para lavar el matraz y la torta del filtro. El producto deseado fue secado en horno de vacío a 40°C para obtener un sólido de color castaño claro (36.8 g, 114.5 mmol, rendimiento 69%). 1H- MR (DMSO-d6) d 12.28 (br s, ÍH) , 8.07 (app t, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 7.46 (dd, J = 12.6, 1.6 Hz, ÍH) , 7.28 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, ÍH) , 7.25 (br s, ÍH) , 6.72 (br s, ÍH) , 4.01 (q, J= 7.2 Hz, 2H) , 1 . 07 ( t , J = 7 . 2 Hz , 3H) ; LCMS* RT = 4 . 45 min; MS [M-H] = 320 . 1 .

Paso 5 : Preparación de 5-ciano-4- (3-f luoro- -nitrofenil ) - ÍH pirrol -3 -carboxi l to de etilo Una solución del Intermediario 5- (aminocarbonil) -4-(3-fluoro-4-nitrofenil) -lH-pirrol-3-carboxilato de etilo (36.8 mg, 114.5 mmol) en P0C13 (500 mL) se calentó a 70°C durante 2 h. El análisis TLC indicó que hubo conversión completa del material inicial. El POCI3 en exceso fue eliminado a presión reducida y los sólidos restantes fueron vertidos sobre hielo. Se ajustó el pH a 8 utilizando NaOH 5N y se filtró la solución. El producto fue secado durante la noche a presión reducida para producir un sólido de color café claro (33.85 g, 111.6 mmol) en rendimiento de 97%. aH-NMR (DMSO-d6) d 13.32 (br s, ÍH) , 8.21 (app t, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 7.73 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, ÍH) , 7.51 (m, ÍH) , 4.13 (q, J= • 7.2 Hz, 2H) , 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; HPLC RT = 3.16 min.

Paso 6 : Preparación de l-amino-5-ciano-4- (3-fluoro-4-nitrofenil) -lH-pirrol-3-carboxilato de etilo A una solución de 5-ciano-4- (3-fluoro-4-nitrofenil) -lH-pirrol-3-carboxilato de etilo (31.9 g, 105.2 mmol) en DMF (1.5 L) se adicionó lentamente NaH (34.54 g, 136.7 mmol) . Después de que el desprendimiento de gas había cesado, se adicionó óxido de (aminooxi) (difenil) fosfina (34.4 g, 147.3 mmol) en una porción. Tras la adición de óxido de (aminooxi) (difenil) fosfina la mezcla de reacción solidificó. La mezcla de reacción se calentó a 80°C, en cuyo momento los sólidos se rompieron y la mezcla se agitó libremente. La reacción se calentó durante 3 h, luego se enfrió y se eliminó DMF a presión reducida. La suspensión acuosa restante se disolvió en EtOAc (500 L) y se filtró para retirar una mayor parte de ácido fosfínico. La torta del filtro fue lavada con EtOAc y los orgánicos fueron concentrados en vacío. El producto fue purificado por cristalización a partir de ACN caliente para obtener un sólido de color castaño (24.0 g, 75.31 mmol) en un rendimiento de 71%). 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.21 (app t, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.73 (s, ÍH) , 7.71 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, ÍH) , 7.48 ( , ÍH) , 6.72 (s, 2H) , 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

Paso 7 : Preparación del compuesto del título A una suspensión de l-amino-5-ciano-4- (3-fluoro-4-nitrofenil) -lH-pirrol-3-carboxilato de etilo (19.8 g, 62.2 mmol) en EtOH (600 mL) se adicionó acetato de formadina (51.8 g, 497.7 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70°C durante la noche. La reacción no estaba completa de modo que se adicionó otra porción de acetato de formadina (10.0 g, 96.1 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante otras 8 h. La mezcla de reacción fue enfriada y el EtOH fue eliminado a presión reducida. Los sólidos restantes fueron suspendidos en H2O (1 L) . La suspensión fue filtrada para obtener el compuesto del título (19.6 g, 56.76 mmol) como un sólido amarillo en 91% de rendimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.21 (s, ÍH) , 8.19 (app t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.98 (s, ÍH) , 7.66 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, ÍH) , 7.41 (m, ÍH) , 4.09 (q, J = 7 . 2 Hz , 2H) , 1 . 10 ( t, J= 7 . 2 Hz , 3H) ; LCMS RT = 2 . 90 min; MS [M+H] + = 346. 0 .

Intermediario D : Preparación de 4-bromo-5-ciano-l-{ [2- (trimetilsilil) etoxi ]metil } -lH-pirrol-3-carboxilato de metilo Paso 1 : Preparación de 4- (tricloroacetil) -lH-pirrol-2-carbonitrilo Cloruro de tricloroacetilo (44.4 g, 27.3 mL, 244 mmol) en diclorometano (75 mL) se adicionó durante" 20 minutos a una suspensión agitada mecánicamente de tricloruro de aluminio (54.3 g, 407 mmol) en diclorometano (150 mL) . La mezcla resultante fue agitada durante 30 minutos y luego se adicionó 2-cianopirrol (15.0 g, 163 mmol) en diclorometano (75 mL) durante 30 minutos. La reacción se calentó a reflujo durante 5 h y luego se enfrió. La reacción fue diluida con acetato de etilo (600 mL) y luego se extinguió lentamente con agua (300 mL) . Las capas se separaron y luego la capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a presión reducida para producir un rendimiento cuantitativo del producto deseado (39.0 g, 100%) que contenía impurezas en trazas. Este material se utilizó en el siguiente paso sin otra purificación. H NMR (DMSO-d6) d 8.14 (s, ÍH) 7.55 (s, ÍH) .

Paso 2 : Preparación de 5-ciano-lH-pirrol-3-carboxilato de metilo Metóxido de sodio (17.8 g, 329 mmol) se adicionó a una solución de 4- (tricloroacetil) -lH-pirrol-2-carbonitrilo (39.0 g, 164 mmol) en metanol (350 mL) . La reacción se agitó durante 10 h y luego se evaporó el metanol a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (800 mL) y la solución se ajustó a pH 6 utilizando ácido clorhídrico 1 M. Las capas fueron separadas y luego la capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a presión reducida para producir el producto esperado (24.2 g, 98%). XH NMR (DMSO-d6) d 7.76 (s, ÍH) 7.28 (s, ÍH) , 3.72 (s, 3H) .

Paso 3 : Preparación de 2,4-dibromo-5-ciano-lH-pirrol-3-carboxilato de metilo Bromo (54.1 g, 17.4 mL, 338 mmol) se adicionó lentamente (20 min) a una solución enfriada (0°C) de 5-ciano-lH-pirrol-3-carboxilato de metilo (24.2 g, 161 mmol) en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (500 mL) . Se retiró el baño frió y la reacción fue agitada durante 2 h. La reacción fue extinguida por adición de ácido clorhídrico 1 M (400 L) y el precipitado resultante fue recolectado por filtración. El material fue lavado con ácido clorhídrico 1 M para obtener el producto deseado (44.8 g, 90%) XH NMR (DMSO-D6)d 3.77 (s, 3H) .

Paso 4 : Preparación de 2,4-dibromo-5-ciano-l-{ [2- (trimetilsilil) -etoxi]metil}-lH-pirrol-3-carboxilato de metilo Carbonato de potasio (56.5 g, 409 mmol) fue adicionado a una solución a 0°C de 2, 4-dibromo-5-ciano- lH-pirrol-3-carboxilato de metilo (42.0 g, 136 mmol) en dimetilformamida (250 mL) . Después de que el desprendimiento de gas cesó, se adicionó 2- (clorometoxi) etil] (trimetil) silano (34.1 g, 36.1 mL, 205 mmol) durante 20 minutos. La reacción se agitó durante 2 h y luego se vertió en agua (3 L) . El producto fue extraído con acetato de etilo (3 x 500 mL) y luego los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a presión reducida. El residuo fue triturado con hexano para producir el producto deseado (44.1 g, 73%). H NMR (DMSO-de) d 5.51 (s, 2H) 3.83 (s, 3H) , 3.62 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 0.91 (t, J = 7.9 Hz, 2 H) , 0.00 (s, 9H) .

Intermediario E : Preparación de 2 , 4-dibromo-5-ciano-l-{ [ (trimetil-silil) etoxi]metil } -lH-pirrol-3-carboxilato de etilo El procedimiento empleado para la preparación del Intermediario D se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo etanol por metanol en el paso 2.

Intermediario F: Preparación de 1- [2-fluoro- ( , ,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil] 3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea Preparación 1 Paso 1: Preparación de 2-fluoro-4- (4 , , 5, 5-tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il) anilina 4-bromo-2-fluoroanilina (45.00 g, 236.8 mmol) y 4,4,4' ,4' ,5,5,5' , 5' -octametil-2, 2' -bri-1, 3, 2-dioxaborolano (66.15 g, 260.5 mmol, 1.1 eq) fueron adicionados como sólidos a un matraz, luego se disolvieron en 1,4-dioxanos (250 L) y se colocaron bajo N2. La reacción fue tomada a través de cinco ciclos de purga-llenado utilizando alto vacío y nitrógeno. A esta solución se adicionó acetato de potasio (69.72 g, 710.4 mmol) , 3 eq) y la reacción se tomó otra vez a través de tres ciclos de purga-llenado utilizando alto vacío y nitrógeno. A la reacción se adicionó 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (5.20 g, 7.1 mmol, 0.03 eq) . La reacción se tomó una vez final a través de cinco ciclos de purga-llenado utilizando alto vacío y nitrógeno. La reacción se calentó a 80°C durante la noche (17 h) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se adicionó EtOAc (1000 mL) y la reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica fue lavada con salmuera, se secó (Na2SÜ4) se filtró, y se concentró en vacío. El material crudo fue disuelto en diclorometano y el producto deseado (50.84 g, 90.6% de rendimiento) se obtuvo después de cromatografía instantánea en columna (9:1 hexanos: EtOAc). XH-NMR (DMSO-d6) d 7.17 (dd, J = 7.8, 1.4Hz, ÍH) , 7.12 (dd, 12.1, 1.2 Hz, ÍH) , 6.70 (t, 7.9Hz, ÍH) 5.56 (s, 2H) , 1.22 (s, 12H) ; MS [M+H]+ =238, LCMS RT = 3.35 min.

Paso 2: Preparación del compuesto del título A una solución de 2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) anilina (7.65 g, 32.3 mmol, 1 eq) en 1, 2-dicloroetano (76.5 mL) se adicionó 1-fluoro-2-isocianato-4- (trifluorometil) benceno (4.9 mL, 33.9 mmol, 1.05 eq) . La reacción se agitó durante la noche. Sólidos blancos precipitaron del mezclador de reacción y se filtraron y lavaron con hexanos (3x) . Los sólidos fueron secados en vacío para obtener 8.75 g (rendimiento 61.3%) del producto deseado. H-NMR (DMSO-de) d 9.45 (d, J = 2.7 Hz, ÍH) , 9.32 (d, J = 2.76 Hz, ÍH) , 8.63 (dd, J= 7.2, 2.2 Hz, ÍH) , 8.28 (t, J= 8.0 Hz, ÍH) , 7.50-7.34 (m, 4 H) 5 1.27 (s, 12H) ; MS [M+H]+ =443, LCMS RT = 4.50 min.

Intermediario F: Preparación de N- [2-fluoro- ( ,4 ,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea Paso 2: Preparación de N- (4-bromo-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea A una solución de 1, 2-dicloroetano (100 mL) se adicionó 4-bromo-2-fluoroanilina (5.00 g, 26.31 mmol) seguido por fenilisocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilo (5.67 g, 27.63 mmol) en una porción. La solución se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente, y el sólido resultante fue filtrado y enjuagado con 1,2-dicloroetano (3 x 5 mL) . Se obtuvo una segunda cosecha de producto concentrando el licor madre y volviendo a disolver en 1, 2-dicloroetano (20 mL) . La solución fue brevemente calentada a reflujo y tras enfriamiento se precipito el producto deseado. El sólido fue filtrado y enjuagado con 1, 2-dicloroetano (3 x 5 mL) . La cantidad total de sólidos blancos obtenidos fue 10.13 g (25.64 mmol, rendimiento 97.4%). 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.37 (s, ÍH) , 9.23 (s, ÍH) , 8.60 (d, J = 7.2 Hz ÍH) , 8.15 (t, J= 8.8 Hz, ÍH) , 7.58 a 7.50 (dd, J = 8.9, 2.2 ÍH) , 7.48 (m, ÍH) , 7.40 a 7.32 (m, 2H) ; LCMS RT 4.22 min.

Paso 2: Preparación del compuesto del título A una solución de 1,4-dioxano (60 jnL) se adicionó el Intermediario B (N- (4-bromo-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea (10.00 g, 25.31' mmol) . Se adicionó DMF gota a gota hasta que la solución fué homogénea y la reacción fue desgasificada tres veces. A esta solución se adicionó bis (pinacolato) diboro (7.71 g, 30.37 mmol) en una porción. La reacción fue desgasificada cinco veces y se adicionó entonces acetato de potasio (7.45 g, 75.92 mmol) en una porción. La reacción fue otra vez desgasificada tres veces. A esta reacción heterogénea se adicionó bicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfina) ferroceno paladio (925 mg, 1.26 mmol) y la reacción se desgasifico cinco veces más y se calentó entonces a 80°C durante la noche (17 h) . Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción fue filtrada a través de un cojincillo delgado de sílice para eliminar los sólidos y luego se purificó por cromatografía instantánea en columna (15:1 a 5:1 Hex: EtOAc) para producto el producto deseado como un sólido blanco. XH-NMR (DMSO-de) d 9.46 (s, ÍH) , 9.33 (s, ÍH) , 8.63 (d, J= 7.4 Hz 1H) , 8.28 (t, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.52 a 7.35 (br m, 4H) , 1.27 (s, 12H) ; MS [M+H]+ = 443; LCMS RT = 4.31 min.

Intermediario G: Preparación de clorhidrato de 4-amino-5-(4-amino-3-fluorofenil)pirrólo [2 , 1 , f] [1,2,4] triazin-6-carboxilato de etilo Paso 1: Preparación de 4-bromo-5-ciano-l-{ [2-(trimetilsilil) etoxi] -metil }-lH-pirrol-3-carboxilato de etilo Una solución del Intermediario E (2, 4-dibromo-5-ciano-1 { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-lH-pirrol-3-carboxilato de etilo (42.10 g, 92.9 mmol)) en 1.6 M de THF se enfrió a -65°C, y una solución de N-butil litio en hexanos (1.6 M, 87.09 mL, 139.3 mmol) se adicionó gota a gota durante 20 minutos después de otros 15 minutos, la reacción fue extinguida por adición de metanol (14.86 mL, 464 mmol) la reacción fue diluida con Et2? (1 L) y salmuera (200 L) . La capa orgánica fue separada, secada (Na2S04) y se filtró a través de un tapón de sílice. La evaporación del disolvente produjo el compuesto del título como sólido café (33.91 g, 97.8% de rendimiento). 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.18 (s, ÍH) , 5.50 (s, 2H) , 4.28 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3.55 (t, J = 8 Hz, 2H) , 1.32 (t, J = 7 Hz, 2H) , 0.89 (t, J = 8Hz, 2H) , 0.00 (s, 9H) ; GCMS [M+H]+ = 372.9; GCMS RT = 5.43. LCMS RT = 3.94.

Paso 2: Preparación de 4-{4- [ (terbutoxicarbonilamino] -3-fluorofenil}-5-ciano-l-{ [2- (trimetilsil) etoxi]metil }-lH-pirrol-3-carboxilato de etilo Una suspensión desgasificada de acetato de paladio (II) (1.86 g, 8.304 mmol) en dioxano (20 mL) fue tratada con trifenilfosfina (8.71 g, 33.2 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 15 minutos. La suspensión amarilla fue entonces diluida con dioxano (500 mL) y se trató con 4-bromo-5-ciano-l- { [2- (trimetilsil) etoxi] -metil }-lH-pirro1-3-carboxilato de etilo (31.70 g, 83.04 mmol) y el Intermediario F [2-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] carbamato de t-butilo (27.83 g, 87.19 mmol)).

La solución fue desgasificada y se retrollenó con N2 (2x) antes del tratamiento con una solución acuosa de carbonato de sodio (2 N, 83.04 mL, 166.1 mmol) . La mezcla de reacción fue otra vez desgasificada y se retrollenó con N2 (2x) y luego se calentó a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (200 mL) y hexanos (200 mL) . Después del lavado con bicarbonato de sodio (1 x) y salmuera (1 x), la capa orgánica fue filtrada pasada a través de un cojincillo grande de gel de sílice. La evaporación del disolvente dio el compuesto del título como un semisólido viscoso (31.0 g, 75.2%). ^-NMR (DMSO-de) d 9.15 (s, ÍH) , 8.14 (, ÍH) , 7.71 (t, J = 8 Hz, ÍH) , 7.31 (dd, J = 12, 2 Hz, ÍH) , 7.21 (dd, J = 8, 2 Hz, ÍH) , 5.50 (s, ÍH) , 4.16 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3.59 (t, J = 8 Hz, 2H) , 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.50 (s, 9H), 0.90 (t, J = 8 Hz, 2H) , 0.00 (s, 9H) ; MS [M+Na]+ = 526.4; LCMS RT = 4.09.

Paso 3: Preparación de 4-{4- [ (ter-butoxisarbonil) amino] -3-fluorofenil} -5-ciano-lH-pirrol-3-carboxilato de etilo 4- {4- [ (ter-butoxicarbonilamino] -3-fluorofenil} -5-ciano-l-{ [2- (trimetilsil) etoxi]metil } -lH-pirrol-3-carboxilato de etilo (31.00 g, 63.8 mmol) fue tomado en 400 mL de una solución de fluoruro de terbutilamonio en THF (1 N, 400 L, 400 mmol) los cuales habían sido secados con MS 3A activados. Después de 10 minutos la reacción parecía completa por TLC. La reacción fue diluida con EtOAc y se lavó con Na2HP0 (1 x) 1 N acuoso y agua (3 x) . La capa orgánica fue secada con Na2S?4, se filtró a través de un tapón de sílice y se concentró para producir un sólido débilmente anaranjado. Los sólidos fueron triturados con éter: hexanos (1:3) para producir el compuesto del título como un sólido amarillento libre de impurezas (20.13 g, 88.7% de rendimiento). H-NMR (DMSO-de) d 9.07 (s, ÍH) , 7.01 (s, ÍH) , 7.62 (t, J = 8Hz, ÍH) , 7.26 (dd, J = 12, 2 Hz, ÍH) , 7.16 (dd, 1 = 9, 2 Hz, ÍH) , 4.10 (q, J = 7 Hz, 2H) , 1.45 (s, 9 H) , 1.14 (t, J = 7 Hz, 3H) ; MS [M+Na]+ = 395.9; LCMS RT = 3.45.

Paso 4: Preparación de l-amino-4-{4-[ (terbutoxicarbonil) amino] -3-fluorofenil }-5-ciano-lH-pirrol-3-carboxilato de etilo Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 1 L fue adaptado con un agitador elevado y se cargó con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 2.19 g, 54.6 mmol) y DMF (550 mL) . Se adicionó 4-{4-[ (terubutoxicarbonil) amino] -3-fluorofenil} -5-ciano-lH-pirrol-3-carboxilato de etilo ) 10.00 g, 45.5 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción fue tratada con óxido de (aminooxi) (difenil) fosfina (12.74 g, 54.6 mmol) y se calentó a 60°C. La mezcla de reacción muy espesa poco a poco se convirtió en una. suspensión de fácil agitación. Después de 1 h, el análisis por RP-HPLC indicó que todo el material inicial había sido consumido. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 1.5 L de EtOAc y bicarbonato de sodio acuoso. La capa acuosa fue retroextraída con EtOAc (2 x) y las capas orgánicas combinadas fueron secadas (sulfato de sodio) y se filtraron a través de un tapón de sílice. La trituración con éter: hexanos (1:2) dio el compuesto del título como un polvo amarillento (18.06 g, 46.5 mmol, 93.7%). 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.13 (s, ÍH) , 7.68 (s, ÍH, 7.68 (t, J = 8 Hz, ÍH) , 7.29 (dd, J = 12, 2 Hz, ÍH) , 7.19 (dd, J = 8 Hz, ÍH) , 6.67 (s, 2 H) , 4.14 (q, J = 7 Hz, 2 H) , 1.50 (s, 9 H) , 1.18 (s, 3H) ; MS [M+Na]+ = 411.0; LCMS RT = 3.48.

Paso 5: Preparación de 4-amino-5-{4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -3-fluorofenil }pirrolo [2,l,f] [1,2,4] triazin-6-carboxilato de etilo Una mezcla de l-amino-4-{4- [ ( tertbutoxicarbonil) amino] -3-fluorofenil } -5-ciano-lH-pirrol-3-carboxilato de etilo (18.06 g, 46.5 mmol), acetato de formamidina (48.41 g, 464.9 mmol) y fosfato de potasio finamente triturado (19.74 g, 93.0 mmol) en etanol (350 mL) se calentó a 80°C durante la noche. Después de 16 h, la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se diluyó con 1.8 L de agua. El precipitado resultante fue filtrado a través de una frita de vidrio y se lavó con agua. El secado en horno de vacío proporciono el compuesto del título como un sólido gris (15.6 g, 80.8%). XH-NMR (DMSO-d6) d 9.11 (s, ÍH) , 8.13 (s, ÍH) , 7.93 (s, ÍH) , 7.72 (t, J = 8 Hz, ÍH) , 7.26 (dd, J = 12, 2 Hz, ÍH) , 7.12 (dd, J = 8, 2 Hz, ÍH) , 4.07 (q, J = 7 Hz, 2H) , 1.47 (s, 9 H) , 1.09 (t, J = 7 Hz, 3H) ; MS [M+H] + 415.8=;. LCMS RT = 3.05.

Paso 6: Preparación del compuesto del título H Una suspensión de 4-amino-5-{ 4- [ (terbutoxicarbonil) amino] -3-fluorofenil}pirrolo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-6-carboxilato de etilo (400 mg, 0.963 mmol) en HCl 4 N en dioxano (9.63 mL, 38.5 mmol) fue calentado a 60°C durante 5 min, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 40 mL de éter. La filtración a través de un filtro de membrana de teflón dio el compuesto del título como un sólido amarillo (310 mg, rendimiento 91.5%). 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.33 (s, ÍH) , 8.14 (s, ÍH) , 7.16 (d, J = 12 Hz, ÍH) , 6.96 a 7.03 (m, 2H) , 4.13 (q, J = 8 Hz, 2H) , 1.15 (t, J = 8 Hz, 3H) ; MS [M+H]+ = 316.1; LCMS RT = 2.39.

Intermediario H: Preparación de 4-amino-5- (4-aminofenil) pirrólo [2, l,f] [1,2,4] triazin-6-carboxilato de etilo Raney-Nickel (varias espátulas) fue adicionado a un matraz que contenía 20 mL de EtOH. El catalizador fue triturado con EtOH absoluto (3 x 20 mL) . Una suspensión del Intermediario B (4-amino-5- (4-nitrofenil) pirrólo [2, 1, f] [1,2, 4] triazin-6-carboxilato de etilo (4.0 g, 12.2 mmol)') en EtOH absoluto (600 mL) /THF (200 mL) se adicionó al matraz con el catalizador. El matraz fue colocado en vacío y se volvió a llenar con gas hidrógeno (3x) y la reacción fue entonces colocada bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue filtrada a través de un cojincillo de Celite® y se lavó con cantidades copiosas de EtOH/THF (3:1) para producir 3.60 g del compuesto anterior como un sólido café (rendimientos 96%). 1H-NMR (DMS0-d6) d 8.05 (s, ÍH) , 8.04 (br s, 2H) , 7.88 (s, ÍH) , 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 5.31 (br s, 2H) , 4.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.12 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ; MS [M+H]+ = 298; LCMS RT = 1.64 min; TLC Rf= 0.30 (Acetona/CH2Cl2 1:3).

Intermediario I : Preparación de 4-amino-5- (4-amino-3-fluorofenil)pirrólo [2, l,f] [1 ,2 ,4] triazin-6-sarboxilato de etilo EL procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario H se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario C por el Intermediario B. 1H-NMR (DMS0-d6) d 8.07 (s, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 7.04 a 7.01 (d, J = 12.3 Hz, ÍH) , 6.88 a 6.85 (m, 2H) , 6.81 a 6.77 (m, ÍH) , 5.36 (s, 2H) , 4.11 a 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.15 a 1.11 (t, J= 7.0 Hz, 3H) ; MS [M+H] + = 316.1; LCMS RT = 2.16 min.

Intermediario J: Preparación de 4-amino-5-{4- [ ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) feni1] amino}sarbonil) amino] fenil} -pirrólo [2, l,f] [1 ,2,4] triazin-6-carboxilato de etilo A una solución de DCE (200 mL) se adicionó el Intermediario H (4-amino-5- (4-aminofenil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-6-carboxilato de etilo (6.40 g, 21.5 mmol) ) seguido por isocianato de 2-fluoro-5- (trifluorometil) fenilo (6.38 mL, 44.13 mmol). La solución se calentó a 80°C durante 17 h. A la mezcla de reacción se adicionó DMF (200 mL) y HCl 2 N acuoso (10.8 L, 21.5 mmol) y la solución se calentó a 80°C durante 2.5 h. Se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida y luego se trituro con THF/Et20. Se formó un sólido blanco el cual fue recolectado y lavado con Et20. Luego del secado en vacío, se aisló 9.14 g del producto (18.2 mmol, 85%) . XH-NMR (DMSO-de) d 9.33 (s, ÍH) , 8.97 (d, J = 4.0 Hz, ÍH) , 8.62 (d, J = 12.0 Hz, ÍH) , 8.12 (s, ÍH) , 8.11 (br s, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) , 7.6-7.3 ( , 5H) , 4.10 (q, J = 8.0 Hz, 2H) , 1.11 (t, J = 8.0 Hz, 3H) ; MS [M+H]+ = 503; LCMS RT = 3.50 min; TLC R7= 0.40 (3: 1 v/v CH2C12- Acetona).

Intermediario K: Preparación de N-{ 4- [4-amino-6- (hidroximetil ) pirrólo [2 , l , f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] fenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil ] urea A una solución de THF (8.0 mL) se adicionó el Intermediario J (80.0 mg, 0.16 mmol) seguido por DIBAL (2.4 mL, 2.4 mmol, solución 1.0 M en THF). La reacción se agitó a temperatura ambiente con adición de DIBA1 (2.4 mL, 2.4 mmol, solución 1.0 M en THF) en tres lotes hasta que la HPLC indicó terminación de la reacción. La reacción fue diluida con EtOAc y se extinguió con una sal de Rochelle acuosa, saturada. La reacción fue extraída con EtOAc (4x) . La fase orgánica fue secada (Na2S04) y se evaporó para obtener un aceite crudo que fue purificado por HPLC (10-90% ACN/H20) produciendo un sólido amarillo (40.0 mg, 55%). XH-NMR (CD3CN) d 8.61 (d, J= 8.0 Hz, ÍH) , 7.80 (s, ÍH) , 7.66-7.60 (m, 3H) , 7.42-7.32 (m, 4H) , 4.50 (s, 2H) ; MS [M+H]+ = 461; LCMS RT = 2.87 min.

Intermediario L: Preparación de 4-amino-5-{3-fluoro-4-[ ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino}carbonil) amino] fenil }pirrolo [2, l,f] [1 ,2,4] triazin-6-sarboxilato de etilo El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario J se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario I por el Intermediario H. XH-NMR (DMS0-d6) d 9.42 (s, ÍH) , 9.28 (s, ÍH) , 8.65 a 8.63 (m, ÍH) , 8.27 a 8.22 (m, ÍH) , 8.13 (s, ÍH) , 7.93 (s, ÍH) , 4.11 a 4.06 (m, 2H) , 1.14 a 1.10 (m, 3H) ; MS [M+H]+ = 521.3; LCMS RT = 2.98 min.

Intermediario M: Preparación de N-{4- [4-amino-6-(hidroximetil)pirrólo- [2,l,f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario K se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario L por el Intermediario J. 1H-NMR (DMSO-de) d 9.41 (s, ÍH) , 9.40 (s, ÍH) , 9.26 a 8.63 (m, ÍH) , 8.28 a 8.24 (m, ÍH) , 7.83 (s, ÍH) , 7.66 (s, ÍH) , 7.53 a 7.48 ( , ÍH) , 7.41 a 7.33 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 5.01 a 4.98 (m, ÍH) , 4.37 (d, J = 5.0 Hz, 2H) ; MS [M+H]+ = 479.1; LCMS RT = 2.49 min.

Intermediario N: Preparación de N- [4- (4-amino-6-formilpirrolo[2,l,f] [1,2,4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorofenil) fenil] urea El Intermediario M (N- { 4- [4-amino-6- (hidrometil)pirrolo[2,l,f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea) (1.02 g 2.13 mmol) se disolvió en THF (500 L) y a éste se adicionó el reactivo de peryodinano de Dess-Martin (0.99 g, 2.35 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción fue luego diluida con EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHC?3/Na2S2?3 1 : 1 la fue agitada durante 30 minutos y luego transferida a un embudo de separación. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa de NaHC?3/ a2S2?3 1:1 y agua. La capa orgánica fue secada (MgS?4) , se filtró y evaporó para obtener 0.99 g de producto (2.10 mmol, 98%). 1H-NMR (DMSO-de) d 9.75 (s, ÍH) , 9.45 (s, ÍH) , 9.33 (s, ÍH) , 8.65 a 8.64 (d, J = 7.1 Hz, ÍH) , 8.34 a 8.29 (m, 2H) , 7.97 (s, ÍH), 7.54 a 7.40 (m, 3H) , 7.27 a 7.25 (d, J = 9.4 Hz, ÍH) ; MS [M+H]+ = 477.1; LCMS RT = 3.07 min.

Intermediario O: Preparación de N-{4- [4-amino-6- (1,3-oxazol-5-il) pirrólo [2 , 1 , f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea A una solución de MeOH (20 L) THF (20 mL) y metóxido de sodio 0.5 M en MeOH (6.30 mL, 3.15 mmol) enfriado en un baño de hielo se adicionó isocianuro de tosilmetilo (0.61 g, 6.30 mmol) y el Intermediario N (N- [4- (4-amino-6-formilpirrolo[2, l,f] [1, 2, 4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea (500 mg, 1.05 mmol)) . Se dejó que la solución se agitara a 0°C durante 5 minutos y luego se calentó a 60°C durante 6 h. Tras enfriamiento a temperatura ambiente, la solución fue parcialmente evaporada y se formó un sólido que fue recolectado y lavado con MeOH. El sólido fue secado en vacío produciendo 140 mg de polvo blanco (0.27 mmol, rendimiento 26%). XH-NMR (DMSO-d6) d 9.46 (s, ÍH) , 9.32 (s, ÍH) , 8.65 a 8.64 (d, J = 7.4 Hz, ÍH) , 8.35 a 8.30 (t, J= 8.5 Hz, ÍH) , 8.30 (s, ÍH) , 8.09 (s, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 7.53 a 7.48 (m, ÍH) , 7.42 a 7.39 (m, ÍH) , 7.37 a 7.34 (d, J = 12.0 Hz, ÍH) , 7.21 a 7.19 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.62 (s, ÍH) ; MS [M+H]+ = 516.1; LCMS RT = 3.01 min.

Intermediario P: Preparación de N- [4- (4-amino-6-formilpirrolo[2,l,f] [1 ,2 ,4] triazin-5-il) fenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea El Intermediario K N- {4- [4-amino-6- (hidroximetil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea (40.0 mg, 0.09 mmol)) se disolvió en THF (5.0 mL) y a éste se adicionó el reactivo peryodinano de Dess-Martin (44.0 mg, 0.10 mmol) . Se agitó la reacción a temperatura ambiente hasta que la HPLC indicó la terminación de la reacción. La reacción fue diluida con EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC?3/NA2S?2?3 1:1 (3x) . La capa acuosa fue retroextraída con EtOAc (2x) . La capa orgánica combinada fue secada (Na2S?4) y se evaporó para dar un aceite crudo que fue purificado por HPLC (10-90 ACN/H20) para obtener un sólido amarillo (35.0 mg, 88%). H-NMR (CD3OD) d 9.76 (s, ÍH) , 8.61 (d, J= 8.0 Hz, ÍH) , 8.11 (s, ÍH) , 7.87 (s, ÍH) , 7.65 (d, J= 8.0 Hz, ÍH) , 7.46 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.30 (d, J= 8.0 Hz, ÍH) ; MS [M+H]+ = 459; LCMS RT = 2.95 min.

Intermediario Q: Preparación de N-{4- [4-amino-6- (1 ,3-oxazol-5-il)pirrólo [2 , 1 , f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil } -N' -[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario O se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario P por el Intermediario N. aH-NMR (CD3OD) d 8.63 (d, J= 6.8 Hz, ÍH) , 8.13 (s, ÍH) , 7.98 (s, ÍH) , 7.83 (s, ÍH) , 7.69 (d, J= 8.5 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.49 (s, ÍH) ; MS [M+H]+ = 498.1; LCMS RT = 2.82.

Intermediario R: Preparación de N- [4- (4-amino-6-cianopirrolo [2 , 1 , f] [1,2,4] triazin-5-il) fenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea A una solución de piridina (40 mL) se adicionó el Intermediario P N (N- [4- (4-amino-6-formilpirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il) fenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil-fenil] urea (2.64 g, 5.76 mmol)) seguido por clorhidrato de hidroxilamina (0.63 g, 6.33 mmol) . Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 h, luego se adicionó anhídrido acético (1.20 mL, 12.67 mmol). La solución se calentó a 80°C durante 1 h. Se adicionó más anhídrido acético (0.27 mL, 2.88 mmol) y se calentó la solución a 80°C durante 1 h. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se concentró a la mitad del volumen original en vacío, y posteriormente se adicionó EtOAc 100 mL) y NaHC03 acuoso (100 mL) a la reacción, la cual luego fue transferida a un embudo de separación. La capa orgánica fue recolectada y se lavó con agua (50 mL) . La capa acuosa fue retroextraída con EtOAc, el cual fue lavado con agua. Las capas orgánicas fueron combinadas, se secaron (MgS04) , se filtraron, concentraron a sequedad y purificaron por cromatografía instantánea (9:1 v/v CH2Cl2-MeOH) . Las fracciones purificadas resultantes fueron combinadas y trituradas en EtOH. El material fue lavado con EtOH frío y se secó en vacío produciendo 1.45 g de un sólido i amarillo pálido (3.18 mmol, rendimiento 55%). H-NMR (CD3OD) d 8.62 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 8.19 (s, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) , 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; MS [M+H]+ = 456.1; LCMS RT = 3.10.

Intermediario S: Preparación de ácido 4-amino-5-{4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino}carbonil) amino] fenil}-pirrólo [2, l,f] [1,2 ,4] triazin-6-carboxílico A una solución del Intermediario J (720.0 mg, 1.433 mmol) en MeOH (5 mL) y THF (3 mL) se adicionó NaOH 1M (3.58 mL, 3.58 mmol) y se dejó la reacción en agitación a 60°C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre CHCI3 y búfer de sulfato pH 2. La capa orgánica fue lavada con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró para producir un sólido de color café (623 mg, 92% de rendimiento). XH-NMR (DMSO-d6) d 12.17 (bs, ÍH) , 9.34 (s, ÍH) , 8.98 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 8.62 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, ÍH) , 8.07 (3, ÍH) , 8.0 (bs, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) , 7.53 (d, J = 8Hz, 2 H) , 7.55-7.45 ( , ÍH) , 7.42-7.35 (m, ÍH) , 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H) , 5.0 (bs, ÍH) ; MS [M+H]+ = 475.2; LCMS RT = 2.56min; TLC Rf = 0.26 (1:1:0.02 v/v/v THF: CH2C12 :MeOH) .

Intermediario T : Preparación de 4-amino-5-{4- [ ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino}carbonil) amino] enil} -N- (2 ,2 ,2-trifluoroetil) -pirrólo [2 , 1 , f] [1,2,4] triazin-6-carboxamida Una solución cei intermediario S (2.92 g, 6.16 mmol) en DMF (100 mL) se adicionó hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (2.72 g, 6.16 mmol), 4-metilmorfolina (0.68 mL, 6.16 mmol), y 2, 2, 2-trifluoroetilamina (0.48 mL, 6.16 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción cruda se redujo en vacío y se purificó por cromatografía instantánea en columna (5:45:5 v/v CH2CI2-EtOAc-MeOH) . Las fracciones purificadas fueron combinadas y trituradas con CH^C^/hexanos . El sólido blanco fue recolectado y lavado con hexanos y tras el secado en vacío produjo 2.18 ,g (3.92 mmol, 64% de rendimiento). 1H-NMR (DMSO-de) d 9.29 (s, ÍH) , 8.93 (s, ÍH) , 8.64-8.58 (m, ÍH) , 8.51 (t, J= 6 Hz, ÍH) , 8.18 (s, ÍH) , 8.00 (bs, ÍH) , 7.91 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.51 a 7.46 (m, ÍH) , 7.40 a 7.30 ( , ÍH) , 7.28 (d, J= 8 Hz, 2H) , 5.05 (bs, ÍH) , 4.00 a 3.85 (m, 2H) . MS [M+H]+ = 556.2; LCMS RT = 3.32 min; TLC Rf = 0.33 (2:1 v/v CH2C12-THF) .

Intermediario U: Preparación del ácido 4-amino-5-{3-fluoro-4-[ ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} carbonil) amino] fenil} -pirrólo [2, l,f] [1 ,2 ,4] triazin-6-carboxílico El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario S se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario L por el Intermediario J. XH-NMR (DMSO-d6) d 12.3 (s, ÍH) , 9.43 (s, ÍH) , 9.27 (s, ÍH) , 8.65 to 8.63 (m, ÍH) , 8.25 to 8.20 (m, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 8.02 (s, 1H) ; MS [M+H]+ = 433.1; LCMS RT = 2.58 min.

Intermediario V: Preparación de [4- (trifluorometil) piridin-2-il] carbamato de fenilo A una solución del 2-amino-4-trifluorometilpiridina disponible en el comercio (20.86 g, 128.7 mmol) en 250 mL de CH2Cl2 se trató con cloroformato de fenilo (17.81 L, 141.5 mmol) y piridina (22.85 mL, 283 mmol). Durante la adición de la piridina se formó un precipitado amarillo y se observó una exoterma considerable. Después de 0.5 h la reacción homogénea fue diluida con 1 L de Et2? y se lavó con búfer de bisulfato ÍN pH 2) y NaHC03 saturado. La capa orgánica fue secada con Na2S04 y se evaporó para producir un sólido de color gris. La trituración con Et2?: hexanos (1:5) dio el compuesto del título como cristales blancos (33.5 g, 92% de rendimiento). H-NMR (DMSO-d6) d 11.28 (s, ÍH) , 8.60 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 8.12 (bs, ÍH) , 7.40 a 7.48 (m, 3H) , 7.22 a 7.31 (m, 3H) ; MS [M+H]+ = 283.1; LCMS RT = 3.51.

Intermediario : Preparación de 4-amino-5-{4- [ ({ [4-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}carbonil) amino] fenil}-pirrólo [2, l,f] [1 ,2,4] triazin-6-carboxilato de etilo A una solución de THF (100 mL) se adicionó [4-( trifluorometil) -piridin-2-il] carbamato de . fenilo (1.27 g, 4.48 mmol), el Intermediario H (4-amino-5- (4-aminofenil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-6-carboxilato de etilo (1.33 g, 4.48 mmol)) y trietilamina (0.63 mL, 4.48 mmol) . Se calentó la solución a 60°C durante 3 h. Luego del enfriamiento a temperatura ambiente la solución fue triturada con THF/Et2?. El precipitado fue recolectado y se lavó con Et20. Tras secado en vacío, se aislaron 1.65 g, de producto (3.40 mmol, 76%). H-NMR (DMSO-de) d 10.19 (s, ÍH) , 9.89 (s, ÍH) , 8.52 (d, J = .4 Hz, ÍH) , 8.12 (s, ÍH) , 8.12 a 8.10 (m, 2H) , 7.93 (s, ÍH) , 7.59 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.48 a 7.30 (m, 3H) , 5.15 a 5.10 (m, ÍH) , 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) , 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; MS [M+H]+ = 486.1; LCMS RT = 3.33 min; TLC R¿= 0.27 (3:7 v/v THF-CH2C12) .

Intermediario X: Preparación de ácido 4-amino-5-{4- [ ({ [4-(trifluorometil)piridin-2-il] amino} carbonil) amino] fenil }-pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-6-carboxílico EL procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario S se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario por el Intermediario J. 1H-NMR (DMSO-d6) d 12.3 (s, ÍH) , 9.87 (s, ÍH) , 9.75 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 5.3 Hz, 2H) , 8.07 a 8.06 (m, 3H) , 7.86 (s, ÍH) , 7.58 a 7.56 (m, 2H) , 7.36 a 7.33 (m, 3H) ; MS [M+H]+ = 458.0; LCMS RT = 2.28 min.

Intermediario Y : Preparación de N-{4- [ -amino-6- (hidroxim til) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea El Intermediario (0.25 g, 0.515 mmol) fue suspendido en THF (5 mL) y se trató con una solución 1 M de DIBAL en THF (2 mL, 2.06 mmol). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h y se extinguió con una solución saturada de NH4CI. La mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla fue pasada a un embudo de separación y el producto crudo fue extraído con EtOAc. La capa orgánica entonces fue lavada con agua y solución saturada de NaCl. La capa orgánica fue entonces secada sobre MgS0 , se filtró y concentró a presión reducida. El sólido restante fue luego triturado con EtOAc y se filtró proporcionando 0.22 g de producto como un sólido de color castaño (0.496 mmol/ rendimiento 96%). 1H-NMR (DMSO) d 11.66 (s, ÍH) , 9.86 (s, • ÍH) , 9.73 (s, ÍH) , 8.53 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 7.82 (s, ÍH) , 7.65 (s, ÍH) , 7.61 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 7.38-7.35 (m, 3H) , 4.95 (t, J = 5.2 Hz, ÍH) , 4.37 (d, J= 5.1 Hz, 2H) ; MS [M+H]+ = 444.0; LCMS RT = 2.3 min.

Intermediario Z : Preparación de N-{4- [4-amino-6- (metoximetil)pirrólo [2, l,f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N' -[4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea Una solución de THF (200 mL) se adicionó el Intermediario Y (N- { 4- [4-amino-6- (hidroximetil) pirrólo [2,1, f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N' - [4- (trifluorometil) -piridin-2-il]urea (1.77 g, 3.98 mmol)) seguido por cloruro de tionilo 2M en CH2C12 (19.9 mL, 39.8 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró por evaporación rotatoria chasing con CH2CI2. Se diluyó el material de la reacción con MeOH (100 L) y se adicionó trietilamina (1.67 mL, 11.9 mmol) . Se calentó la solución a 60°C durante 1 h. Tras enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se concentró en vacío y se purificó por cromatografía instantánea en columna (5:4:1 v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH) . Las fracciones purificadas resultantes fueron combinadas y evaporadas a sequedad, produciendo 1.14 g de un sólido i amarillo pálido (2.49 mmol, rendimiento 63%). H-NMR (CD3OD) d 8.52 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 7.76 (s, ÍH) , 7.71 a 7.67 (m, 3H) , 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 5.3 Hz, ÍH) , 4.36 (s, 2H) , 3.29 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 458.1; LCMS RT = 2.66.

Intermediario AA: Preparación de N-{4- [4-amino-6-(metoximetil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } -N' -[2- (fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario Z se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario K por el Intermediario Y. 1H-NMR (CD3OD) d 8.61 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.78 (s, ÍH) , 7.68 (s, ÍH) , 7.62 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 3.30 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 475.2; LCMS RT = 2.81.

Intermediario AB: Preparación de N-{4- [4-amino-6-(metoximetil) pirrólo [2 , 1 ,f] [1,2,4] riazin-5-il] -2-fluorofenil}-N' - [2- (fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario Z se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario M por el Intermediario Y. 1H-NMR (CD30D) d6 8.65 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.31 a 8.27 (m, ÍH) , 7.80 (s, ÍH) , 7.70 (s, ÍH) , 7.35 a 7.23 (m, 4H) , 4.37 (s, 2H) , 3.33 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 493.1; LCMS RT = 2.84 min.

Intermediario AC: Preparación de N-{4- [4-amino-6-(cianometil)pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil]urea Cloruro de tionilo (0.31 mL, 4.18 mmol) se adicionó gota a gota a una suspensión en agitación vigorosa del Intermediario M (1.00 g, 2.09 mmol) en THF (20 L) y CH2CI2 (20 mL) . La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 minutos después de lo cual la HPLC indico que la reacción estaba completa. La reacción se concentró y volvió a suspender en diclorometano (3x) . El polvo café claro resultante fue disuelto en 20 mL de DMSO y se adicionó NaCN (512.1 mg, 10.45 mmol) como un polvo fino. La solución fue sonicada durante 10 minutos, después de los cuales la HPLC indicó que la reacción estaba completa. La reacción fue diluida con 10 volúmenes de EtOAc y la capa orgánica fue lavada con H2O (3x) . La capa orgánica se secó sobre N2SO4 y se concentró para obtener un polvo de color café claro (933.0 mg, 1.91 mmol, 91%). 1H-NMR (DMSO-de). d 9.50 (d, J = 3Hz, ÍH) , 9.37 (d, J = 2Hz, ÍH) , 8.71 (dd, J = 3, 7.2 Hz, ÍH) , 7.94 (s, ÍH), 7.82 (s, ÍH) , 7.60-7.53 (m, ÍH) , 7.50- 7.44 (m, ÍH)., 7.40 (dd, J = 2, 12.6 Hz, ÍH) , 7.24 (dd, J = 2, 8.4 Hz, ÍH) , 3.92 (s, 2H) . MS [M+H]+ = 488; LCMS RT = 3.10 min.

Intermediario AD: Preparación de N-{4- [4-amino-6-(cianometil)pirrólo[2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N ' -[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario AC se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario K por el Intermediario M. 1H-NMR (DMSO-de) d 9.41 (s, ÍH) , 9.01 (d, J = 3 Hz, ÍH) , 8.62 (d, J = 3, 8 Hz, ÍH) , 7.81 (s, ÍH) , 7.77 (s, ÍH) , 7.61 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.47 a 7.54 (m, ÍH) , 7.38 a 7.42 (m, ÍH) , 7.35 (d, J = 9 Hz, 2H) , 5.35 (dd, J = 2, 6 Hz), 3.82 (s, 2H) ; MS [M+H]+ = 470.1; LCMS RT = 2.80 min.

Intermediario AE : Preparación de N-{4- [4-amino-6-(cianometil)pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] enil } -N' -[4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario AC se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario Y por el Intermediario M. 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.54 (d, J = 5 Hz, ÍH), 8.07 (s, 1H) , 7.87 (s, ÍH) , 7.77 (s, ÍH) , 7.66 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.34 to 7.36 (m, ÍH) , 3.81 (s, 2H) ; MS [M+H]+ = 453.1; LCMS RT = 2.67 min.

Intermediario AF: Preparación de N- [4- (4-amino-6-formilpirrolo[2,l-f] [1 ,2 ,4] -triazin-5-il) fenil] -N' - [4-(trifluorometil)piridin-2-il] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario Y (1.9 g, 4.29 mmol) fue suspendido en THF (20 mL) y se trató con peryodinano de Dess-Martin (2.0 g, 4.71 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y se extinguió con una solución saturada de NHCO3 [sic] con Na2S2?3. Se agitó la mezcla durante 1 hora luego se pasó a un embudo de separación. El producto crudo fue extraído con EtOAc y se lavó con agua y una solución saturada de NaCl. La capa orgánica fue entonces secada sobre MgS04, se filtró y concentró a presión reducida. El sólido restante fue luego triturado con EtOAc y se filtró proporcionando 1.8 g del producto como un sólido de color castaño (4.08 mmol, rendimiento 95%). 1H-NMR (DMSO) d 10.05 (bs, ÍH) , 9.82 (s, ÍH) , 9.72 (s, ÍH) , 8.52 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 8.26 (s, ÍH) , 8.07 (s, ÍH), 7.95 (s, ÍH) , 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.35 (d, J= 5.8 Hz, ÍH) ; MS [M+H]+ = 442.0; LCMS RT = 2.81 min.

Intermediario AG: Preparación de N-{4- [4-amino-6- (1 ,3-oxazol-5-il) -pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , ] triazin-5-il ] fenil } -N ' -[ -(trifluorometil)piridin-2-il]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario O se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AF por el Intermediario N. XH-NMR (CD3OD) d 8.50 (d, J= 5.3 Hz, ÍH) , 8.12 (s, ÍH) , 7.98 (s, ÍH) , 7.84 (s, ÍH) , 7.77 (s, ÍH) , 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 7.29 (d, J= 6.3 Hz, ÍH) , 6.51 (s, ÍH) ; MS [M+H]+ = 481.0; LCMS RT = 2.70.

Intermediario AH: Preparación de 4-amino-N- (2 ,2 ,2-trifluoroetil) -5-{4- [ ({ [4- ( rifluorometil)piridin-2-il] amino}carbonil) amino] fenil }pirrolo [2, 1-f] [1,2,4]-triazin-6-carboxamida El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario T se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario X por el Intermediario S. XH-NMR (CD3OD) d 8.54 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 8.19 (s, ÍH) , 8.06 (br s, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) , 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.94 (q, J = 9.2 Hz, 2H) ; MS [M+H]+ = 539.0; LCMS RT = 2.77.

Intermediario AI : Preparación de 4-amino-5-{3-fluoro-4-[({ [4- (trifluorometil)piridin-2-il]amino}carbonil) amino] fenil}pirrolo[2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-carboxilato de etilo El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario W se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario I por el Intermediario H. 1H-NMR (DMSO-d6) d 10.14 (s, ÍH) , 10.11 a 10.04 (br s, ÍH) , 8.54 a 8.53 (d, J= 5.3 Hz, ÍH) , 8.28 a 8.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.14 (s, ÍH) , 8.01 (s, ÍH) , 7.94 (s, ÍH) , 7.39 a 7.33 (m, 2H) , 7.18 a 7.16 (d, J = 10.0 Hz, ÍH) , 4.12 a 4.06 (q, J = 8.3 Hz, 2H) , 1.14 a 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ; MS [M+H]+ = 504.1; LCMS RT = 3.12 min.

Intermediario AJ: Preparación de N-{4- [4-amino-6-(hidroximetil) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil}-N'- [4- (trifluorometil)piridin-2-il] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario Y se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AI por el Intermediario W. 1H- MR (DMSO-d6) d 10.13 (s, ÍH) , 10.07 a 10.02 (br s, 1H),.8.54 a 8.53 (d, J = 5.3 Hz, ÍH) , 8.29 a 8.24 (t, J = 8.5 Hz, ÍH) , 8.03 (s, ÍH) , 7.84 (s, ÍH) , 7.67 (s, ÍH) , 7.39 (s, ÍH) , 7.38 a 7.35 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.21 a 7.19 (d, J= 9.7 Hz, ÍH) , 5.02 a 5.00 (t, J= 5.1 Hz, ÍH) , 4.39 a 4.37 (d, J = 5.2 Hz, 2H) ; MS [M+H]+ = 462.0; LCMS RT = 2.44 min.

Intermediario AK: Preparación de N-{4- [4-amino-6- (1 ,3-oxazol-5-il)pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } - ' - [4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea Paso 1 : Preparación de N- [4- (4-amino-6-formilpirrolo [2 , 1-f] [1 ,2 , ] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N' -4-(trifluorometil)piridin-2-il]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario AF se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AJ por el Intermediario Y. XH-NMR (DMSO-d6) d 10.16 (s, ÍH) , 10.13 a 10.08 (br s, ÍH) , 9.76 (s, ÍH) , 8.55 a 8.54 (d, J = 5.3 Hz, ÍH) , 8.34 a 8.29 (t, J = 8.6 Hz, ÍH) , 8.28 (s, ÍH) , 8.01 (s, ÍH) , 7.97 (s, ÍH) , 7.48 a 7.45 (d, J = 11.2 Hz, ÍH) , 7.39 a 7.38 (d, J = 5.7 Hz, ÍH) , 7.29 a 7.27 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) ; MS [M+H]+ = 459.9; LCMS RT = 2.96 min.

Paso 2 : Preparación del compuesto del título A una solución de THF (10 mL) y MeOH (10 L) enfriada en un baño de hielo/agua se adicionó metóxido de sodio 0.5 M en MeOH (0.96 mL, 0.48 mmol) seguido por TosMIC (93 mg, 0.48 mmol). La solución se agitó durante 5 minutos luego se adicionó N- [4- (4-amino-6-formilpirrolo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea (73 mg, 0.16 mmol) . La solución se calentó a 60°C durante 17 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se pasó a un embudo de separación, se diluyó con EtOAc (20 mL) , se lavó con una solución acuosa saturada de N HC03 (20 mL) y H2O (20 mL) . La capa acuosa fue retroextraída con EtOAc (2 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS?4) , se filtraron y evaporaron en vacío y se purificaron por cromatografía instantánea 5:4:1 v/v/v DCM/EtOAc/MeOH, las fracciones purificadas resultantes fueron combinadas y evaporadas proporcionando 26 mg del compuesto del título como un sólido blanco (0.052 mmol, rendimiento 33%). 1H-NMR (DMSO-de) d 10.18 (s, ÍH) , 10.16 a 10.12 (br s, ÍH) , 8.55 a 8.54 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 8.35 a 8.31 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.30 (s, ÍH) , 8.10 (s, ÍH) , 8.01 (s, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) , 7.39 a 7.36 (m, 2H) , 7.23 a 7.21 (d, J= 10.4 Hz, ÍH) , 6.63 (s, ÍH) ; MS [M+H]+ = 499.0; LCMS RT = 2.85 min.

Intermediario AL: Preparación de N-{4- [4-amino-6-(metoximetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } - ' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il ] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario Z se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AJ por el Intermediario Y. ^-NMR (DMSO-d6) d 10.14 (s, ÍH) , 10.09 a 10.04 (br s, ÍH) , 8.54 a 8.53 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 8.30 a 8.26 (t, J = 8.5 Hz, ÍH) , 8.00 (s, 1H) , 7.86 (s, ÍH) , 7.76 (s, ÍH) , 7.39 a 7.38 (d, J= 5.2 Hz, ÍH) , 7.35 a 7.32 (d, J = 12.0 Hz, ÍH) , 7.21 a 7.18 (d, J = 10.2 Hz, ÍH) , 4.28 (s, 2H) , 3.22 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 476.1; LCMS RT = 2.77 min, Intermediario AM: Preparación de N-{4- [4-amino-6- (cianometil)pirrólo [2 , 1-f] [1,2 ,4Jtriazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N' - [4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario AC se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AJ por el Intermediario M. 1H-NMR (Acetona-d6) d 10.99 (s, ÍH) , 9.39 (s, ÍH) , 8.59 a 8.58 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 8.51 a 8.47 (t, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.84 (s, ÍH) , 7.82 a 7.81 (d, J = 6.4 Hz, ÍH) , 7.75 (s, ÍH) , 7.38 a 7.35 (m, 2H) , 7.30 to 7.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 3.86 (s, 2H) ; MS [M+H]+ = 471.0; LCMS RT = 2.75 min.

Intermediario AN: Preparación de 4-amino-5-{4- [ ( { [6-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil} pirrolo[2 ,1-f] [1 ,2 ,4] triazin-6-carboxilato de etilo El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario W se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo [6- (trifluorometil) piridin-2-il] carbamato de fenilo por (4-tertbutilpiridin-2-il) carbamato de fenilo. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.89 (s, ÍH) , 9.74 (s, ÍH) , 8.13 (s, ÍH) , 8.02 a 7.97 (m, 2H) , 7.92 (s, ÍH) , 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.53 a 7.50 (m, ÍH) , 7.35 (d, J = 9 Hz, 2H) , 5.12 (bs, ÍH) , 4.07 (q, J = 7 Hz, 2H) , 1.09 (t, J = 7 Hz, 3H) ; MS [M+H]+ = 486.0; LCMS RT = 2.92 min; TLC Rf = 0.38 (3:1 v/v CH2C12-THF) .

Intermediario AO: Preparación de ácido 4-amino-5-{4-[ ({ [6- (trifluorometil) -piridin-2-il] amino}carbonil) amino] fenil }pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-carboxílico El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario S se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AN por el Intermediario J. XH-NMR (DMSO) d 10.29 (bs, ÍH) , 8.03 a 7.96 (m, 3H) , 7.86 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 2H) ; MS [M+H]+ = 458.1; LCMS RT = 2.51 min.

Intermediario AP: Preparación de 4-amino-N- (2?2,2-trifluoroetil) -5-{4- [ ({ [6- (trifluorometil) piridin-2-il] amino}carbonil) -amino]fenil }pirrolo- [2,1-f] [1,2,4] riazin-6-carboxamida El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario T se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AO por el Intermediario S. V-NMR (CD3OD) d 8.05 (s, ÍH) , 7.97 (s, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 7.67 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.56 (d, J= 8.7 Hz, ÍH) , 7.46 a 7.41 (m, 3H) , 3.94 (q, J= 8.9 Hz, 2H) ; MS [M+H]+ = 539.0; LCMS RT = 2.71.

Intermediario AQ: Preparación de N-{4- [4-amino-6-(metoximetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } -N ' -[6- (trifluorometil)piridin-2-il]urea Paso Preparación de N-{ 4- [4-amino-6- (hidroximetil) pirrólo [2,l-f][l,2,4] triazin-5-il ] fenil } -N ' - [6-(trifluorometil) piridin-2-il ] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario Y se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AN por el Intermediario W. XH-NMR (DMS0-d6) d 9.87 (s, ÍH) , 9.71 (s, ÍH) , 8.03 a 7.99 (m, 3H) , 7.82 (s, ÍH) , 7.65 (s, ÍH) , 7.57 a 7.55 (m, 3H) , 7.50 a 7.47 (m, ÍH) , 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 4.97 a 4.94 (m, ÍH) , 4.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H) ; MS [M+H]+ = 444.0; LCMS RT = 2.24 min.

Paso 2 : Preparación del compuesto del título El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario Z se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo N-{4- [4-amino-6- (hidroximetil) pirrólo [2, l,f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil }-N' -[6- (trifluorometil) piridin-2-il] urea por el Intermediario Y. ^-NMR (DMSO-de) d 9.90 (s, ÍH) , 9.74 (s, ÍH) , 8.05 a 7.99 (m, 2H) ; 7.85 (s, ÍH) , 7.75 (s, ÍH) , 7.58 (d, J= 8.8, 2H) , 7.50 (dd, J = 8.8, J= 6.8, 1.2, ÍH) , 7.37 (d, J = 8.0, 2H) , 4.26 (s, 2H) , 3.19 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 457.9; LCMS RT = 2.70.

Intermediario AR: Preparación de N-{4- [4-amino-6-(metoximetil) -pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil } -N'- [2-cloro-5- (rifluorometil) -fenil]urea Paso 1 : Preparación de 4-amino-5-{4- [ ({ [2-cloro-5-(trifluorometil) fenil] amino}carbonil) amino] fenil }pirrólo [ 2,1-f] [1 ,2,4] triazin-6-carboxilato de etilo A una solución de DCE (5 mL) se adicionó el Intermediario H (300 mg, 1.01 mmol) seguido por 2-cloro-l-isocianato-4- (trifluorometil) benceno (0.32 mL, 2.12 mmol) . Se agitó la reacción bajo N2 a temperatura ambiente durante 1 h, y luego se adicionó HCl 2 N acuoso (0.50 mL, 1.01 mmol) a la reacción seguido por DMF (5 mL) . La calentó la solución durante otra hora. Tras enfriamiento a temperatura ambiente, la solución fue diluida con EtOAc, se pasó a un embudo de separación y se lavó con NaHCOß saturado, acuoso. La capa acuosa fue retroextraída con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron recolectadas, se secaron, concentraron y purificaron por cromatografía en columna (95:5 v/v CH2Cl2~MeOH) . Las fracciones resultantes que contenían el producto fueron concentrados y triturados utilizando CH2CI2 y hexanos. El producto fue filtrado y secado en vacío para producir 208 mg del compuesto anterior como un sólido blanco (0.79 mmol, rendimiento 78%) . """H-NMR (DMSO-de) d 9.72 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 8.64 (s, ÍH) , 8.13 (s, ÍH) , 8.08 (br s, ÍH) , 7.93 (s, ÍH) , 7.72 (d, J= 8.5 Hz, ÍH) , 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.39 a 7.36 (m, ÍH) , 7.34 (d, J= 8.6 Hz, 2H) , 5.10 (br s, ÍH) , 4.09 (q, J= 7.0 Hz, 2H) , 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ; MS [M+H]+ = 519; LCMS RT = 3.58 min; TLC Rf= 0.26 (95:5 v/v CH2Cl2-MeOH) .

Paso 2 : Preparación de N-{4- [4-amino-6- (hidroximetil) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 ,4] triazin-5-il] fenil}-N'- [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil ] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario Y se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 4-amino 5-{4- [ ( { [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] amino} carbonil) -amino] fenil} pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-6-carboxilato de etilo por el Intermediario .

Paso 3: Preparación del compuesto del título El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario Z se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo N- { - [4-amino-6-hidroximetil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N- [2-cloro-5-(trifluorometil) fenil] urea de etilo por el Intermediario Y. 1H-NMR (DMSO-de) d 8.55 (s, ÍH) , 7.84 (s, ÍH) , 7.74 (s, ÍH) ; 7.68 a 7.62 (m, 3H) , 7.33 a 7.28 ( , 3H) , 4.26 (s, 2H) , 3.19 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 491.1; LCMS RT = 3.25.

Intermediario AS : Preparación de N-{4- [4-amino-6- (cianometil)pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenill-N'- [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] urea Paso 1 : Preparación de 4-amino-5-{4- [ ({ [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] amino}carbonil) amino] -3-fluorofenil }pirrolo [2, 1-f] [1 ,2,4] triazin-6-carboxilato de etilo El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario AR, paso 1 se utilizó para preparar 4-amino-5- {4- [ ( { [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] amino} -carbonil) -amino] -3-fluorofenil }pirrolo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-6-carboxilato de etilo sustituyendo el Intermediario I por el Intermediario H. H-NMR (CD3OD) d 9.46 (s, ÍH) , 8.91 (d, J = 4.8 Hz, ÍH) , 8.65 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 8.31-8.27 (m, 2H) , 8.01 (s, ÍH) , 7.63 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.35-7.23 (m, 3H) , 4.18 (q, J = 8.0 ?z, 2H) , 1.20 (t, J= 8.0 Hz, 3H) ; MS [M+H]+ = 537.2; LCMS RT = 3.76.

Paso 2?_ Preparación de N-{4- [4-amino-6- (hidroximetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } - ' - [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil ] rea El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario AR, paso 2 se utilizó para preparar el derivado alcohol etílico intermedio sustituyendo 4-amino-5- {4- [ ( { [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] amino} carbonil) -amino] -3-fluorofenil Jpirrolo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-6-carboxilato de etilo por 4-amino-5- { 4- [ ( { [2-cloro-5- (trifluorometil) -fenil] amino } carbonil) amino] fenil}pirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-carboxilato de etilo. 1H-NMR (CD30D) d 8.65 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 8.31 (t, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.89 (s, ÍH) , 7.82 (s, ÍH) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.38-7.28 (m, 3H) , 4.54 (s, 2H) ; S [M+H]+ = 495.2; LCMS RT = 3.08.

Paso 3: Preparación del compuesto del título El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario AC se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo N-{4- [4-amino-6-(hidroximetil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-N' - [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] urea por el Intermediario M. 1H-NMR (CD30D) d 9.48 (s, ÍH) , 8.92 (s, ÍH) , 8.66 (s, ÍH) , 8.40-8.35 (m, ÍH) , 7.94 (s, ÍH) , 7.89 (s, ÍH) , 7.64 (d, J= 9.2 Hz, ÍH) , 7.36 (d, J= 2.0 Hz, ÍH) , 7.34-7.32 (m, ÍH) , 7.29-7.26 (m, ÍH) , 3.82 (s, 2H) ; MS [M+H]+ = 504; LCMS RT = 3.10.

Intermediario AT : Preparación de 4-amino-7-bromo-5-{4-[ ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] amino}carbonil) amino]fenil}-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin-6-carboxamida Una suspensión del Intermediario T, (4-amino-5- {4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino}-carbonil) -amino] fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -pirrolo- [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-6-carboxamida (505 mg, 0.9 mmol))en acetonitrilo (20 mL) se adicionó N-bromosuccinimida (177 mg, 1.9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C en un vial sellado durante 1 h. después de enfriamiento a 0°C, el crudo fue filtrado y lavado con CH3CN frío (3x) y posteriormente etiléter para producir 550 mg como sólido. No fue necesaria otra purificación. MS [M+H] = 634.1; LCMS RT = 3.12 min.

Intermediario AU: Preparación de 4-amino-5-4- [ ( [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil ]aminocarbonil) amino] fenil-7-formil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolo-[2,l-f] [1,2,4] triazin-6-carboxamida A una solución del Intermediario AT ( (4-amino-7-bromo-5-{4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} carbonil) amino] fenil }-N- (2, 2, 2-trifluoro-etil) - pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-6-carboxamida (400 mg, 0.63 mmol)) en THF (10 mL) a -78°C bajo N2 se adicionó n-BuLi (1.26 mL, 3.15 mmol) lentamente. Después de 15 min, se adicionó DMF y la mezcla de reacción se dejo calentar a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O (3x) . La capa orgánica fue secada (Na2S04) , se concentró y purificó por cromatografía instantánea en columna (95:5 v/v CH2Cl2-MeOH) para producir *.230 mg del compuesto del título (rendimiento 62%). ^-NMR (DMSO-de) d 10.36 (s, 1H) , 9.33 (s, ÍH) , 9.05 (dd, J = 6 Hz, ÍH) , 9.93(d, J = 3 Hz, ÍH) , 8.63 a 8.59(m, ÍH) , 8.21 (s, ÍH) , 7.93 (s, 3H) , 7.55 a 7.32 (m, 6H) , 3.98 a 3.92 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 584.0; LCMS RT = 3.21 min.

Intermediario AV: Preparación de N-{4- [4-amino-7-bromo-6-(metoximetil) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } -N*- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil]urea A una suspensión del Intermediario AA (N-{4-[4-amino-6- (metoximetil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5- il] fenil }-N' - [2-fluoro-5- ( trifluoro-metil) fenil] urea (750 mg, 1.58 mmol)) en acetonitrilo (7 mL) se adicionó N-bromosuccinimida (365 mg, 2.0 mmol) y la mezcla se calentó a 60°C en un vial sellado durante ÍH. Después de enfriamiento a 0°C, la reacción fue filtrada y lavada con CH3CN frío y etiléter (3x) para dar el producto crudo como un sólido, el cual fue purificado por cromatografía instantánea en columna (95:5 v/v CH2Cl2-MeOH) para producir 50 mg más del compuesto del título. H-NMR (DMSO-d6) d 9.34 (s, ÍH) , 8.95 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8.6 (m, ÍH) , 7.98(s, ÍH) , 7.60 (d, J = 3 Hz, ÍH) , 7.57 a 7.58 (m, ÍH) , 7.49 (m, ÍH) , 7.38 a 7.34 (m, 2H) , 4.21(s, 2H) , 3.16 (s, 3H) ; MS [MH-H]+ = 553; LCMS RT = 3.24 min.

Intermediario AW: Preparación de N-{4- [4-amino-7-formil-6- (metoximetil) -pirrólo [2, 1-f] [1 ,2,4 ] triazin-5-il] fenil }- N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario AU se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AV (N- { 4- [4-amino-7-bromo-6- (metoximetil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea) por el Intermediario AT (4-amino-7-bromo-5- { 4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) ] amino} carbonil) amino] fenil }-N- (2,2, 2-trifluoroetil) -pirrolo-[2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-6-carboxamida) . Se obtuvo el compuesto del título como un aislado y se utilizó sin purificación adicional. MS [M+H]+ = 503; LCMS RT = 3.21 min.

Intermediario AX: Preparación de 1- [4-amino-5- (4-amino-3-fluorofenil) -7- (morfolin-4-ilmetil)pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-il ]etanona Paso 1 : Preparación de lH-pirrol-2 , 4-dicarbonitrilo A una solución de ACN (15 mL) se adicionó pirrol (1.03 mL, 14.9 mmol) el cual fue enfriado en un baño de hielo/sal. Isocianato de clorosulfonilo (2.73 mL, 31.3 mmL) se diluyó en ACN (5 mL) y luego se adicionó a la reacción gota a gota durante los siguientes 30 min. EL baño de hielo/sal fue retirado y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante los siguientes 1.5 h. La solución fue entonces enfriada en un baño de hielo/sal y se adicionó lentamente DMF (5.00 mL, 65.0 mmol) a través de un embudo de adición. La solución fue calentada lentamente a temperatura ambiente' durante 17 h. La solución se enfrió en un baño de hielo/sal y se adicionó NaOH 1 N acuosa (50 mL) seguido por EtOAc (50 mL) . La solución se pasó a un embudo de separación y la capa orgánica fue aislada y la capa acuosa fue retroextraída con EtOAc (2x) . La capa orgánica recolectada fue lavada con NaHC03 saturado acuoso seguido por H2O (100 mL) . Las capas acuosas fueron retroextraídas con EtOAc (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron recolectadas, secadas (MgS?4) , concentradas sobre gel de sílice y purificadas por cromatografía en columna (9:1 v/v CH2Cl2~EtOAc) para producir 1.28 g del compuesto anterior como un sólido blanco (10.9 mmol, rendimiento 73%). 1H- MR (DMS0-d6) d 13.29 (br s, ÍH) , 8.00 (s, ÍH) , 7.49 (s, ÍH) ; LCMS RT = 1.65 min.

Paso 2 : Preparación de l-amino-lH-pirrol-2 , 4 di carboni tri lo A una solución de DMF (100 mL) se adicionó 1H-pirrol-2, 4-dicarbonitrilo (1.00 g, 8.54 mmol) seguido por NaH, dispersión al 60% en aceite mineral (0.51 g, 12.8 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se adicionó óxido de (aminooxi) (difenil) fosfina (2.99 g, 12.8 mmol), y la solución se calentó a 80°C durante 2 h. Tras enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se filtró lavando con CH2CI2. La solución fue parcialmente concentrada y se formó un precipitado blanco el cual fue filtrado. El licor madre fue entonces evaporado en vacío y posteriormente purificado por MPLC (Isco) 100% CH2CI2 en rampa hasta 9:1 v/v CH2Cl2-EtOAc. Las fracciones purificadas resultantes fueron combinadas y concentradas en vacío para producir 0.92 g de un sólido blanco (6.98 mmol, rendimiento 82%). 1H-NMR (DMSO-d6) d 7.92 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.39 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 6.66 (s, 2H) ; MS [M+H]+ = 133.0; LCMS RT = 0.96 min.

Paso 3 : Preparación de 4-aminopirrolo [2 , l , f ] [1 , 2 , 4 ] triazin-6-carbonitrilo ,.,, < A una solución de EtOH (50 mL) se adicionó 1-amino-lH-pirrol-2, 4-dicarbonitrilo (1.00 g, 7.57 mmol) seguido por acetato de formamidina (9.46 g, 90.8 mmol) y carbonato de potasio (14.6 g, 106.0 mmol). La solución se calentó a 80°C durante 2 h. Tras enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se pasó a un embudo de separación y se lavó con agua. La capa orgánica fue recolectada, se secó (MgS04) , se filtró y concentró a sequedad. El material crudo fue luego triturado con EtOH-agua. El sólido fue recolectado, se lavó con agua y se secó en vacío para producir 0.91 g del compuesto anterior como un sólido amarillo-anaranjado (5.70 mmol, rendimiento 75%). 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.37 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 8.19 (d, J = 17.4, 2H) , 7.93 (s, ÍH) , 7.27 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) ; LCMS RT = 1.14 min.

Paso 4 : Preparación de 4-aminopirrolo [2 , 1 , f ] [1 , 2 , 4 ] triazin-6-carbaldehído A una solución de THF (200 mL) se adicionó 4-aminopirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-6-carbonitrilo (1.00 g, 6.28 mmol) . Se calentó la solución hasta que todo el material inicial estuvo en la solución y luego se enfrió en un baño de hielo-agua. Hidruro de diisobutilaluminio 1M en THF (50.3 mL, 50.3 mmol) fue luego adicionado a la solución la cual se agitó durante 1 h. Se adicionó EtOAc a la solución y esta se calentó a temperatura ambiente. Gel de sílice húmedo fue cuidadosamente pipeteado a la solución, y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 30 min, se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc en exceso. La solución se pasó a un embudo de separación y se lavó con agua. La capa orgánica fue recolectada, secada (MgS04) , se filtró y concentró a sequedad produciendo 0.92 g de un sólido amarillo (5.69 mmol, rendimiento 91%). XH-NMR (DMSO-d6) d 9.91 (s, ÍH) 7.92 (d, J= 1.7 Hz, ÍH) , 8.14 (d, J= 35.3 Hz, 2H) , 7.89 (s, ÍH) , 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; MS [M+H]+ = 163.3; LCMS RT = 1.07 min.

Paso 5 : Preparación de 1- (4-aminopirrolo[2, l,f] [1 ,2,4] triazin-6-il) etanol A una solución de THF (100 mL) se adicionó bromuro de metilmagnesio 3.0 M en dietiléter (14.0 mL, 41.9 mmol) enfriado en un baño de hielo. Luego se adicionó 4-aminopirrolo [2,l,f] [1,2,4] triazin-6-carbaldehído (0.68 g, 4.19 mmol) como una solución en THF (200 mL) a través de un embudo de adición. La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante las siguientes 17 h. La reacción fue cuidadosamente tratada con MeOH (10 mL) seguido por NH4CI acuoso saturado (50 mL) y EtOAc (50 mL) . La solución se pasó a un embudo de separación y la capa orgánica fue aislada mientras que la capa acuosa fue retroextraída con EtOAc (4 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron recolectadas, secadas (MgS04) filtradas y concentradas a sequedad. El material crudo fue luego purificado por cromatografía instantánea (85:15 v/v CH2Cl2-MeOH) . Las fracciones purificadas fueron concentradas en vacío y luego secadas en vacío para producir 422 mg del compuesto anterior (2.37 mmol, rendimiento 56%). XH-NMR (DMSO-d6) d 7.72 (s, ÍH) , 7.59 (br s, 2H) , 7.45 (dd, J = 0.5 Hz, 1.7 Hz, ÍH) , 6.76 (dd, J = 0.5 Hz, 1.7 Hz, ÍH) , 5.03 (d, J = 4.7 Hz, ÍH) , 4.79 (m, ÍH) , 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ; MS [M+H]+ = 179.3; LCMS RT = 1.04 min.

Paso 6 : Preparación de 1- [amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , l , f] [1 , 2 , 4 ] riazin-6-il ] etanol A una solución de AcOH (70 mL) se adicionó l-(4-aminopirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-6-il) etanol (611 mg, 3.43 mmol) seguido por la adición de una solución 0.5 M de formaldehído al 37% en agua (0.26 mL, 3.43 mmol) y se adicionó morfolina (0.30 mL, 3.43 mmol) en AcOH (6.86 L) . La reacción se calentó a 60°C durante 1.5 h. La solución se dejo enfriar a temperatura ambiente y luego se evaporó por evaporación rotatoria desplazando el AcOH restante con tolueno. El material crudo fue purificado por cromatografía en columna (85:15 v/v CH2Cl2-EtOAc) para producir 633 mg del compuesto anterior (2.28 mmol, rendimiento 67%).

XH-NMR (DMSO-de) d 7.79 (s, ÍH) , 7.57 (br s, 2H) , 6.85 (s, ÍH) , 4.94 (m, ÍH) , 3.84 ( , 2H) , 3.49 (m, 4H) , 2.37 ( , 4H) , 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; MS [M+H]+ = 278.0; LCMS RT = 1.01 min, Paso 7 : Preparación de 1- [4-amino-5-bromo-7- (morfolin-4-il etil) -pirrólo [2 , 1 , f] [1 ,2 , ] triazin-6-il ] etanol etilo [sic] A una solución de THF (500 mL) se adicionó l-[4-amino-7-morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-6-il] etanol (2.49 g, 8.99 mmol), la cual fue enfriada en un baño de ACN-hielo seco. Después se adicionó 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (1.29 g, 4.50 mmol) y en dos lotes con 20 min de diferencia, y la reacción se agitó durante un total de 45 minutos. La reacción se extinguió con Na2S03 saturado, acuoso (500 mL) a medida que la solución se calentaba a temperatura ambiente. Se adicionó EtOAc (500 mL) a la reacción y la solución fue pasada a un embudo de separación, y la capa orgánica fue aislada mientras la capa acuosa fue retroextraída con EtOAc (2 x 200 L) . Las capas orgánicas combinadas fueron recolectadas, secadas (MgS04) filtradas y concentradas a sequedad. El material crudo fue purificado por MPLC (Isco) 100%. CH2C12 a 9:1 v/v CH2Cl2-MeOH. Las fracciones purificadas resultantes fueron combinadas y concentradas en vacío produciendo 2.52 g del compuesto anterior (7.09 mmol, rendimiento 79%). 1H-NMR (DMSO-de) d 7.85 (s, ÍH) , 5.85 (d, J = 5.3, ÍH), 4.91 (m, ÍH) , 4.01 (d, J = 13.6 Hz, ÍH) , 3.87 (d, J = 13.2 Hz, ÍH) , 3.50 (m, 2H) , 2.50 (m, 4H) , 2.39 (m, 4H) , 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ; MS [M+H] + = 355.9; LCMS RT = 1.08 min.

Paso 8 : Preparación de 1- [4-amino-5-bromo-7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 ,4] triazin-6-il] etanona A una solución de THF (100 mL) se adicionó l-[4-amino-5-bromo-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo] [2, 1, f] [1,2,4] triazin-6-il] etanol etilo [sic] (419 mg, 1.18 mmol) seguido por peryodinano de Dess-Martin (748 mg, 1.76 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se extinguió por adición de tiosulfato de sodio saturado, acuoso y NaHC03 (100 mL) , seguido por EtOAc (100 mL) a la reacción. La solución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y luego se pasó a un embudo de separación. La capa orgánica fue aislada mientras la capa acuosa fue retroextraída con EtOAc (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron recolectadas, secadas (MgS04), filtradas y concentradas a sequedad. El material crudo fue luego triturado con THF-Et20. El sólido fue recolectado, se lavó con Et20 (150 mL) y se secó en vacío. El licor madre fue concentrado y purificado por MPLC (Isco) 100% CH2C12 a 9.1 v/v CH2C12-MeOH. Las fracciones purificadas resultantes fueron combinadas con el sólido y se concentraron en vacío para producir 344 mg del compuesto anterior (0.97 mmol, rendimiento 83%). 1H-NMR (DMSOd6) d 8.35 (br s, ÍH) , 7.94 (s, ÍH) , 7.13 (br s, ÍH) , 4.02 (s, 2H) , 3.47 (m, 4H) , 2.64 (s, 3H) , 2.35 • (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 354.0; LCMS RT = 1.11 min.

Paso 9 : Preparación de {4- [6-acetil-4-amino-7- (morfolin- -ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , ] triazin-5-il ] -2-fluorofenil}carbamato de ter-butilo A una solución de 1,4-dioxano (30 L) se adicionó 1-[4-amino-5-bromo-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo] [2,l,f] [1,2,4] triazin-6-il] etanona (222 mg, 0.627 mmol), [3-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] carbamato (423 mg, 1.25 mmol) y Na2C03 (199 mg, 1.88 mmol). Se burbujeo N2 a través de la solución durante 15 min, y luego se adicionó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y agua (3.0 mL) . Otra vez se burbujeó N2 a través de la solución durante 15 min, y la solución entonces se calentó a 80°C durante 17 h. Tras enfriamiento a temperatura ambiente se adicionó EtOAc (50 mL) y agua (50 mL) a la mezcla de reacción la cual luego fue pasada a un embudo de separación. La capa orgánica fue aislada mientras la capa acuosa fue retroextraída con EtOAc (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron recolectadas, secadas (MgS04) , filtradas y concentradas a sequedad. El material crudo fue luego purificado por cromatografía en columna (5:4:1 v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH. Las fracciones purificadas resultantes fueron combinadas y concentradas en vacío produciendo 305 mg del compuesto anterior como un sólido blanco (0.63 mmol, rendimiento 100%). 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.16 (s, ÍH) , 7.97 (s, ÍH) , 7.78 (t, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.28 (dd, J = 1.7 Hz, 11.1 Hz, ÍH) , 7.15 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, ÍH) , 4.06 (s, 2H) , 3.49 (m, 4H) , 2.42 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) , 1.49 (s, 9H) ; MS [M+H] + = 485.1; LCMS RT = 2.28 min.

Paso 10: Preparación del compuesto del título A una solución de CH2CI2 (50 mL) se adicionó {4- [6-acetil-4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } carbamato de terbutilo (291 mg, 0.60 mmol) . Seguido por ácido trifluoroacético (5 mL) . La solución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se adicionó NaHC03 saturado acuoso a la solución hasta que se detuvo el burbujeo. Además se adicionó CH2CI2 y la solución entonces se pasó a un embudo de separación. La capa orgánica fue separada mientras la capa acuosa fue retroextraída con CH2CI2 (2 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron recolectadas, secadas (MgS04), filtradas y concentradas a sequedad produciendo 214 mg del compuesto anterior como un sólido blanco (0.56 mmol, rendimiento 93%). H-NMR (DMSO-de) d 7.95 (s, ÍH) , 7.08 (dd, J = 1.7 Hz, 10.3 Hz, ÍH) , 6.92 (dd, J = 1.8 Hz, 7.9 Hz, ÍH) , 6.86 (t, J = 8.7 Hz, ÍH) , 5.47 (s, 2H) , 4.05 (s, 2H) , 3.49 (m, 4H) , 2.41 (m, 4H) , 2.06 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 385.1; LCMS RT = 1.16 min.

Intermediario AY: Preparación de 4-amino-7-bromo-5-{4-[ ({ [4- (tri luorome il)piridin-2-il lamino} carbonil) amino] fenil }pirrolo [2 , 1-f] -[1,2,4] triazin-6-carboxilato de etilo Paso 1 : Preparación de 4-amino-7-bromo-5- ( -ni trof enil) pirrólo [2 , l , f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-6-carboxilato de etilo 4-amino-5- (4-nitrofenil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-6-carboxilato de etilo (2.0 g, 6.11 mmol) se suspendió en ACN y se trató con N-bromosuccinimida (1.20 g, 6.72 mmol). La suspensión oscura se calentó a 60°C durante 1 h. La suspensión se enfrió y se filtró. El sólido café se lavó con ACN y MeOH. El producto fue recolectado por filtración para dar 2.06 g de un sólido de color café amarillo (83%). ^-NMR (DMSO-d6) d 8.26 (d, J = 8.8, 2H) , 8.07(s, ÍH) , 7.64 (d, J = 8.8, 2H) , 4.02 (q, J = 7.0, 2H) , 0.95 (t, J = 7.0, 3H) ; MS [M+H]+ = 406.1, 408.0; LCMS RT = 2.93.

Paso 2 : Preparación de 4-amino-5- (4-aminofenil) -7-bromopirrolo-[2,l,f] [1,2,4] triazin-6-carboxilato de etilo 4-amino-7-bromo-5- (4-nitrofenil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-6-carboxilato de etilo (2.06 g, 5.07 mmol) se suspendió en EtOH (30 mL) y se trató con cloruro de estaño(II) dihidratado (3.66 g, 16.2 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla fue concentrada luego diluida con EtOAc y solución saturada de NaHC?3. La emulsión fue filtrada y el filtradi fue pasado a un embudo de separación. La capa orgánica fue lavada con agua y solución saturada de NaCl, secada entonces (MgSÜ4) y concentrada para producir 1.5 g del producto deseado como sólido de color castaño (79%). 1H- MR (DMSO-d6) d 8.00 (s, ÍH) , 7.00 (d, J = 8.6, ÍH), 6.62 (d, J = 9.2, 3H) , 5.40 (bd, 2H) , 5.19 (bs, 2H) , 4.05 (q, J = 7.0, 2H) , 1.03 (t, J = 7.0, 3H) ; MS [M+H]+ = 376.0, 378.0; LCMS RT = 2.02.

Paso 3 : Preparación del compuesto del título 4-amino-5- (4-aminofenil) -7-bromopirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-6-carboxilato de etilo (1.5 g, 3.99 mmol) se suspendió en THF (20 mL) y se trató con trietilamina (0.56 mL, 3.99 mmol) [4- (trifluorometil) piridin-2-il) ] carbamato de fenilo (1.13 g, 3.99 mmol). La mezcla se calentó a 70°C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró luego se suspendió en EtOAc. El producto se recolectó por filtración para obtener 2.0 g de un sólido de color castaño (89%) . 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.91 (s, ÍH) 9.75 (s, ÍH) , 8.53 (d, J = 5.4, ÍH) , 8.06 (s, 1H) , 8.04 (s, ÍH) , 7.60 (d, J = 11, 2H) , 7.37-7.31 (m, 3H) , 5.15 (bs, 2H) , 4.04 (q, J = 7.1, 2H) , 0.99 (t, J = 12, 3H) ; MS [M+H]+ = 563.9, 565.9; LCMS RT = 3.22 Intermediario AZ : Preparación de 4-amino-7-bromo-5-{4-[ ({ [4- (trifluorome il)piridin-2-il] amino}carbonil) amino] fenil}pirrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin-6-carboxilato de etilo El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario AT se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario W por el Intermediario T.

Intermediario AAA: 5-bromo-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrólo [2, l,f] [1,2,4] triazin-4-amina Paso 1 : Preparación de (4-aminopirrolo [2 , l , f ] [1 ,2 , 4 ] triazin-6-il) metanol A una solución de THF (150 mL) se adicionó 4-aminopirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-6-carboxilato de etilo (2.29 g, 4.65 mmol) seguido por DIBAL 1 M en THF (28.8 mL, 28.8 mmol) . La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue tratada con EtOAc seguido por la sal de Rochelle. Esta mezcla heterogénea fue luego calentada a 60°C durante 30 min. La solución se pasó a un embudo de separación, se separó y lavó con agua. La capa acuosa fue retroextraída con EtOAc. La capa orgánica fue secada (MgSÜ4) , filtrada y concentrada para producir 550 mg (93%) del producto deseado. MS [M+H]+ = 165; LCMS RT = 1.03.

Paso 2 : Preparación de [4-amino-7- (morfolin) -4-ilmetil) pirrólo [2, l,f] [1 ,2,4] triazin-6-il]metanol A una solución de DMF (50 mL) se adicionó (4-aminopirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-6-il) metanol (550 mg, 3.35 mmol) y cloruro de 4-metilenmorfolin-4-io (Eur J. Med. Chem . 1989, 24, 379-384) (636 mg, 4.69 mmol). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se evaporó el disolvente. Se trituró el aceite con CH2CI2 y se recolectó un sólido blanco. Se obtuvo la base libre agitando sobre una resina de soporte sólido Do ex 66 en MeOH. Se filtró el material y se evaporó produciendo 794 mg (90%) del producto deseado como un sólido blanco. MS [M+H]+ = 264; LCMS RT = 1.07.

Paso 3 : Preparación de 6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil)pirrólo [2, l,f] [1 ,2 ,4] triazin-4-amina El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario Z se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-6-il]metanol por el Intermediario Y (N-{ 4- [4-amino-6- (hidroxil-metil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil }-N' - [4- (trifluorometil-piridin-2-il]urea. MS [M+H]+ = 278; LCMS RT = 1.07.

Paso : Preparación del compuesto del título El procedimiento que se empleó para la preparación del producto del paso 7 en el Intermediario AX (etil 1-[4-amino-5-bromo-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-6-il] -etanol) se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 6- (metoximetil) -7-(morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-6-il-etanol. MS [M+H]+ = 356; LCMS RT = 1.12.

Intermediario ÁAB: Preparación de 1- [2,5-difluoro-4-(4 , ,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil] -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea Paso 1 : Preparación de 2 , 5-difluoro-4- (4 , 4 , 5 , 5-te trame til-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) anilina Acetato de potasio (3 eq) y 4, 4, 4' , 4' , 5, 5, 5' , 5' -octametil-2, 2-bi-l, 3, 2-dioxaborolano (1.1 eq) fueron adicionados como sólidos a un matraz luego se colocaron bajo N2. Al matraz entonces se adicionó 4-bromo-2-5-difluoroanilina (1 eq) en DMSO (0.4 M) . La reacción se tomó a través de tres ciclos de purga-llenado utilizando alto vacío luego nitrógeno y se adicionó Pd(dppf) CH2CI2 (0.01 eq) . La reacción se colocó otra vez en vacío luego se cubrió con nitrógeno. La reacción se calentó a 80°C hasta que TLC mostró el consumo completo del bromuro inicial (aproximadamente 90 minutos) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se adicionó EtOAc y la reacción se repartió entre EtOAc y bicarbonato acuoso saturado. La capa orgánica fue lavada con salmuera 7 veces para eliminar el DMSO. El material fue entonces secado (Na2S04) y se concentró en vacío. El producto deseado fue obtenido después de cromatografía en columna (0-100% v/v CH2Cl2/hexanos) . XH-NMR (DMSO-d6) d 7.03 (dd, J = 11.7 Hz, 5.4 Hz, ÍH) , 6.38 (dd, 10.8 Hz, 3.9 Hz, ÍH) , 5.91 (s 2H) 1.22 (s, 12H) ; MS [M+H]+ = 256.3, LCMS RT = 3.13 min.

Paso 2 : Preparación del compuesto del título A una solución de 2, 5-difluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) anilina (1 eq) en THF (1 M) se adicionó fenil isocianato de 2-fluoro-5- trifluorometilo (1.2 eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto deseado fue precipitado a partir de la mezcla de reacción por la adición de 1:2 éter/hexanos. Se obtuvo el compuesto del título deseado como sólido después de filtración y secado en vacío. MS [M+H]+ = 461.2; LCMS RT = 4.38 min.

Intermediario AAC: Preparación de l-{4- [4-amino-7-formil-6-(metoximetil)pirrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea Paso 1 : Preparación de l-{4- [ -amino-7-bromo-6- (metoximetil)pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea A una solución de THF (500 L) se adicionó l-{4-[4-amino-6- (metoximetil) -pirrólo] [2,l,f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil} -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea (2.29 g, 4.65 mmol). La solución se enfrió a -40°C y luego se adicionó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (665 mg, 2.33 mmol) en dos lotes con 20 minutos de diferencia. La reacción se agitó a -40°C durante 1 h y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante las siguientes 2 h. Se adicionó Na2S?3 saturado acuoso a la reacción seguido por EtOAc. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue retroextraída con EtOAc. La capa orgánica fue lavada con NaOH 1 N y agua, se secó (Na2S? ) se filtró y evaporó para producir 2.83 g crudo (107%) del producto deseado. MS [M+H]+ = 571; LCMS RT = 3.54.

Paso 2: Preparación del compuesto del título A una solución de THF (35 mL) se adicionó l-{4-[4-amino-7-bromo-6- (metoximetil) -pirrólo] [2,l,f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea (200 mg, 0.35 mmol). Se enfrió la solución a -77°C y luego se adicionó n-BuLi 2.5 M en hexanos (0.70 mL, 1.75 mmol). Se agitó la reacción durante 1 min y luego se adicionó DMF (0.16 L, 2.1 mmol) . Se agitó la solución durante otros 5 min y se retiró el baño de hielo. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la siguiente hora. Se adicionó EtOAc a la solución seguido por agua. La solución fue separada y la capa acuosa fue retroextraída con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO?), filtradas y evaporadas produciendo el compuesto del título como material crudo (216 mg, 119%) . MS [M+H]+ = 521; LCMS RT = 3.49.

Intermediario AAD: 5-bromo-6-cloro-7- (morfolin-4-ilmetil)pirrólo [2, l,f] [1,2,4] triazin-4-amina Paso 1 : Preparación de 2,2,2-tricloro-l- (4-cloro-lH-pirrol-2-il) etanona A una solución de 2- (tricloroacetil) pirrol (4.0 g, 18.83 mmol) en cloroformo (28 mL) a 0°C se adicionó cloruro de sulfurilo (13 mL, 13.2 mmol) . La mezcla fue agitada durante 17 horas a temperatura ambiente. El análisis TLC indicó 50% de conversión del material inicial. Se adicionó cloruro de sulfurilo (13 mL, 13.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 4 horas a temperatura ambiente. La reacción fue extinguida con agua destilada (50 mL) . Se adicionó CH2CI2 (50 mL) a la reacción y la solución fue pasada a un embudo de separación y la capa orgánica se separó mientras la capa acuosa fue retroextraída con CH2CI2 (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron recolectadas, secadas (MgS04) filtradas y concentradas en vacío para prodcucir 3.5 g del compuesto anterior (14.18 mmol, rendimiento 75%). XH-NMR (CDCl3-d6) d 9.45 (s, ÍH) , 7.27 (dd, J = 2.8, 1.6, ÍH) , 7.12 (dd, J= 3.2, 1.6 Hz, ÍH) .

Paso 2 : Preparación de 4-cloro-lH-pirrol-2-carboxamida A una solución de 2, 2, 2-tricloro- (4-cloro-lH-pirrol-2-il) etanona (14.0 g, 56.7 mmol) en THF (100 mL) se burbujeó con gas amonio durante 2 h a temp. ambiente. El análisis TLC indicó que había conversión completa del material inicial. La mezcla de reacción se concentró en vacío para producir 7.5 g del compuesto anterior (51.88 mmol, rendimiento 92%). 1H-NMR (Acetona-d6) d 10.92 (br s, ÍH) , 7.21 (br s, ÍH) , 7.02 (s, ÍH) , 6.84 (s, ÍH), 6.57 (br s, ÍH) .

Paso 3 : Preparación de 4-cloro-lH-pirrol-2-carbonitrilo A una solución de 4-cloro-lH-pirrol-2-carboxamida (7.5 g, 51.88 mmol) en tolueno (50 mL) se adicionó POCI3 (5.8 mL, 62.26 mmol) . La mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas. El análisis TLC indicó que había conversión completa del material inicial. Tolueno y POCI3 en exceso fueron retirados a presión reducida y los sólidos restantes fueron disueltos en EtOAc (30 mL) . Se ajustó el pH a ocho utilizando NaOH 1 N y la solución fue transferida a un embudo de separación y la capa orgánica fue aislada mientras la capa acuosa fue retroextraída con EtOAc (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron recolectadas, secadas (MgS04), filtradas y concentradas en vacío. El material crudo fue purificado por cromatografía en columna (60% EtOAc/hexanos) para producir 3.6 g del compuesto 1 anterior (28.45 mmol, rendimiento 55%) . H-NMR (Acetona-de) d 11.62 (br s, ÍH) , 7.25 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, ÍH) , 6.93 (dd, 7= 2.8, 1.2 Hz, ÍH) .

Paso : Preparación de l-amino-4-cloro-lH-pirrol-2-carbonitrilo A una solución en rápida agitación de 4-cloro-lH-pirrol-2-carbonitrilo (3.6 g, 28.4 mmol) en DMF (75 mL) se adicionó NaH (1.7 g, 42.7 mmol) en porciones durante 20 minutos. La solución café oscuro se agitó durante otros 10 minutos. El reactivo de aminación (óxido de (aminooxi) (difenil) fosfina) (10 g, 42.7 mmol) se adicionó en una porción. La mezcla se calentó a 80°C durante 6 horas. La reacción se extinguió con agua destilada (100 mL) . Se adicionó EtOAc (50 mL) a la reacción y la solución fue transferida a un embudo de separación y la capa orgánica fue aislada mientras la capa acuosa fue retroextraída con EtOAc (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron recolectadas, secadas (MgS04) , filtradas y concentradas en vacío para producir 3.4 g del compuesto anterior (24.02 mmol, rendimiento 84%).

Paso 5 : Preparación de 6-cloropirrolo[2, l,f] [1,2,4] triazin- -amina A una suspensión en agitación de l-amino-4-cloro-lH-pirrol-2-carbonitrilo (3.4 g, 24.02 mmol) en EtOH (160 mL) se adicionó acetato de formamidinio (25 g, 240.2 mmol) . La mezcla se calentó a 80°C durante la noche. El análisis TLC indicó que había conversión completa del material inicial. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y luego se filtró. Se separó el etanol a presión reducida y los sólidos restantes fueron purificados por cromatografía en columna (EtOAc) para producir 2.2 g del compuesto anterior (13.1 mmol, rendimiento 54%). 1H-NMR (MeOD-d4) d 7.77 (s, ÍH) , 7.56 (d, J = 1.6 Hz, ÍH) , 6.82 (d, J= 1.6 Hz, ÍH) ; LCMS RT = 1.30 min; MS [M+H]+ = 168.8.

Paso 6_ Preparación de 6-cloro-7- (morfolin-4-ilmetil)pirrólo [2 , 1 ,f] [1,2,4] triazin-4-amina A una solución de AcOH (30 mL) se adicionó formaldehído (1.2 g, 14.95 mmol) . La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se introdujo 6-cloropirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-4-amina (2.1 g, 12.46 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. El análisis TLC indicó que había conversión completa del material inicial. Se dejó enfriar la solución a temperatura ambiente y luego se neutralizó con NaOH 1 N. Se adicionó EtOAc (30 L) a la reacción y la solución fue transferida a un embudo de separación, y la capa orgánica fue aislada mientras la capa acuosa fue retroextraída con EtOAc (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron recolectadas, secadas (MgS04) , filtradas y concentradas en vacío para producir 3.0 g del compuesto anterior (11.2 mmol, rendimiento 90%). 1H-NMR (MeOD-d4) d 8.05 (s, ÍH) , 7.13 (s, ÍH) , 4.75 (s, 2H) , 3.90 (br s, 4H) , 3.42 (br s, 4H) ; MS [M+H]+ = 267.8; LCMS RT = 1.08 min.

Paso 7 : Preparación del compuesto del título A una solución de 6-cloro-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-4-amina (0.9 g, 3.36 mmol) en DMF (5 mL) a -20°C se adicionó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (0.43 g, 1.51 mmol) en porciones durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a esta temperatura. El análisis TLC indicó que había conversión completa del material inicial. La reacción fue extinguida con agua destilada (30 mL) a medida que la solución se calentaba a temperatura ambiente. Se adicionó CH2CI2 (30 L) a la reacción y la solución fue transferida a un embudo de separación y la capa orgánica fue aislada mientras la capa acuosa fue retroextraída con CH2CI2 (4 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron recolectadas, secadas (MgS?4) filtradas y concentradas a sequedad. El material crudo fue lavado con dietiléter (10 mL) . El precipitado blanco fue recolectado y secado en vacío para producir 0.6 g del compuesto anterior (1.73 mmol, rendimiento 51%). 1H-NMR (CD3OD-d4) d 7.94 (s, ÍH) , 3.79 (s, 2H) , 3.05 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 2.39 (t, J = 4.8 Hz, 4H) ; MS [M+H] + = 347.7; LCMS RT = 1.21 min.

Intermediario AAE : Preparación de 6-bromopirrolo[2, l,f] [1,2,4] triazin-4-amina Paso 1 : Preparación de éster terbutílico del ácido pirrol-1-il-carbámico Un matraz (adaptado con trampa Dean-Stark) que contenía una solución en agitación de ter-butilcarbazato (100, 0.757 mol), 2, 5-dimetoxitetrahidrofurano (108 g, 0.832 mol) y HCl 2 N (10 mL) en 1,4-dioxano (700 mL) se calentó bajo nitrógeno a 90°C. A medida que la reacción progresaba durante varias horas, la solución cambió de amarillo pálido a anaranjado y comenzó el reflujo. La reacción fue vigilada por la cantidad de destilado recolectado en la trampa D/S (principalmente CH3OH, 2 moles/1 mol reactivo) . A medida que la recolección de metanol se aproximada a la cantidad teórica (50 L) se analizó una muestra por TLC (gel de sílice, 1:3 EtOAc/hexano, ninhidrina) para confirmar la terminación de la reacción. El calentamiento fue detenido y la reacción se dejó enfriar algo antes de adicionar una solución saturada de bicarbonato de sodio (~25 mL) para neutralizar el ácido clorhídrico. La mezcla extinguida fue filtrada a través de un embudo de vidrio sinterizado y se concentró en vacío para dejar un residuo semisólido anaranjado. El residuo fue suspendido en dietiléter (volumen mínimo) y los sólidos casi incoloros fueron recolectados por filtración por succión, se lavaron con hexano y se secaron en aire para producir 60.2 g (40%) del producto. Una segunda cosecha (sólidos amarillo-castaño) de los licores madre se aisló: 29.0 g, (19%) .

Material adicional que estuvo presente en los licores madre pudieron ser recuperados por cromatografía en gel de sílice para aumentar el rendimiento. H-NMR (CD3OD) : d 10.23 (br s, ÍH) , 6.66 (t, 2H, J = 2.2 Hz) , 5.94 (t, 2H, J = 2.2), 1.42 (s, 9H) ; MS : GC/MS (+esi) : m/z=182.9 [MH]+.

Paso 2 : Preparación de éster terbutílico del ácido (2-ciano-pirrol-1-il) -carbámico Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 2 L fue adaptado con barra de agitación, entrada de 2, tapón de caucho, termómetro de temperatura baja y baño de enfriamiento de hielo/acetona. El éster terbutílico del ácido pirrol-1-il-carbámico 899.0 g, 0.543 mol) se adicionó al reactor, se disolvió con acetonitrilo anhidro, (700 mL) y la solución en agitación se enfrió a 0°C isocianato de clorosulfonilo (49.7 mL, 0.57 mol) se adicionó gota a gota a través de una jeringa (manteniendo una temperatura interna por debajo de 5°C) ; después de aproximadamente 20 minutos se observó una suspensión.

Después de 45 minutos se adicionó gota a gota N,N-dimetilformamida (anhidra, (100 mL) a través de un embudo de adición (manteniendo la temperatura interna por debajo de 5°C) y la mezcla de reacción se convirtió en una solución. Se continuó la agitación a 0°C durante 45 minutos, después se dejó que la reacción se calentará a temperatura ambiente; la vigilancia por TLC (gel de sílice, 1:3 acetato de etilo/hexano, UV, ninhidrina) de una muestra extinguida indicó que la reacción había progresado hasta su término. La mezcla se vació sobre hielo (~2 L) y se agitó con adición de EtOAc (2 L) . Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio. La solución seca se filtró a través de un conjincillo de Magnesol 30/40 y el filtrado se concentró a sequedad en vacío, luego el residuo se disolvió en un volumen mínimo de diclorometano y se sometió a cromatografía sobre un tapón de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano, 0-50% acetato de etilo. Las fracciones que contenían producto, limpias fueron combinadas y concentradas a sequedad en vacío, para producir el producto deseado como un sólido blanco, 69.8 g (62%) . Una fracción algo impuro proporcionó material adicional, 16.8 g (15%), llevando el recobro total a 86.6 g (77%). XH-NMR (CD3OD) : d 7.01 (dd, ÍH, J = 3.0, 1.6 Hz), 6.82 (dd, ÍH, J = 4.4, 1.7 Hz) , 6.19 (dd, ÍH, J=4 . 2 , 2 . 9 Hz ) , 4 . 88 ( s , ÍH, H20+NH- ) , 1 . 50 (br s , 9H, HN-BOC) ; M? : LC/MS (+esi ) , m/ z=207 . 9 [M+H] Paso 3 : Preparación de (4-bromo-2-ciano-lH-pirrol-l-il) -carbamato de ter-butilo CH« Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 1 L fue adatado con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, termopar/termocontrolador JKEM, y enfriamiento con acetonitrilo hielo seco. Se adicionó éster terbutílico del ácido 2-ciano-pirrol-l-il) carbámico (20 g, 96.5 mmol) y se disolvió en 350 mL de acetonitrilo. La solución resultante se enfrió por debajo de -30°C. Se adicionó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (13.79 g, 48.26 mmol) como un sólido, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. El análisis por RP-HPLC a 2 h indicó que aproximadamente 10% de material inicial permanecía. La reacción se enfrió otra vez por debajo de -30°C y se trató con más 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (1.3 g, 4.8 mmol). La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez que la RP-HPLC indicó que todo el material inicial se había consumido, la reacción fue diluida con 500 mL de EtOAc y se pasó a un embudo de separación. La fase orgánica fue lavada con carbonato de sodio 1 N, agua y salmuera y luego se secó con sulfato de sodio. La filtración de la capa orgánica a través de gel de sílice separo mucho de las impurezas coloridas. La evaporación del disolvente en vacío proporcionó un aceite rojizo, el cual proporciono cristales de color anaranjado-café del producto deseado luego de sembrado (27.16 g, 98% rendimiento) . Este material demostró ser solo aproximadamente 90% puro por 1H-NMR. 1H-NMR (DMSO) : d 10.95 (bs, ÍH) , 7.61 (d, ÍH, J = 2.0 Hz) , 7.16 (d, ÍH, J = 2 Hz) , 1.44 (s, 9H, J = 4.4, 1.7 Hz) .

Paso 4 : Preparación de clorhidrato de 1-amino- -bromo-1H-pirrol-2-carbonitrilo Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 1 L fue adaptado con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, termopar/termocontrolador JKEM, baño de enfriamiento y un embudo de adición. Se adicionó (4-bromo-2-ciano-lH-pirrol-l-il) carbamato de terbutilo (19 g, 66 mmol) y se disolvió con 1,4-dioxano (50 mL) luego la solución anaranjada en agitación se enfrió a 0°C y se adicionó lentamente HCl/dioxano (4 N, 100 mL, 8 eq) a partir del embudo de adición, manteniendo una temperatura interna alrededor de 25°C. Después de 2 horas la solución se volvió turbia y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 7 horas; la reacción fue monitorizada para su terminación por TLC (gel de sílice, GHLF, 1:3 EtOAc/hexano, v/v; nota: la base libre puede observarse como una mancha de Rf alto y puede mal interpretarse como reacción incompleta) . La mezcla de reacción fue diluida con dietiléter (150 mL) y los sólidos precipitados fueron recolectados por filtración con succión y se lavaron con éter (200 mL) . El secado (horno de vacío @ 50°C) produjo el producto deseado como 10.9 g (93%) de un sólido blanco. XH-NMR (DMSO): d 7.24 (d, ÍH, J =2 Hz) , 6.93 (d, ÍH, J =2 Hz), 6.2 (bs, 3H, J=2.8, 4.4 Hz) .

Paso 5 : Preparación del compuesto del título A una suspensión en agitación de clorhidrato de 1-amino-4-bromo-lH-pirrol-2-carbonitrilo (17 g, 61.1 mmol) en etanol absoluto (350 mL) se adicionó acetato de formamidina (31.8 g, 305 mol) y fosfato de potasio (64.9 g, 305 mol) . La suspensión se calentó durante 18 horas a 78°C (bajo N2) , luego se enfrió, se filtró y concentró a sequedad en vacío. El residuo fue mezclado con agua de hielo (2 L) y los sólidos de color café grisáceo oscuro fueron recolectados por filtración con succión. Los sólidos fueron tomados en MeOH a reflujo y fueron tratados con carbono de colorante, luego se filtraron a través de celite y se concentraron a sequedad en vacío. Los sólidos fueron tomados en THF: DCE (1:3) y se filtraron a través de un cojincillo de sílice. La separación del disolvente en vacío proporciono un sólido de color café amarillento. Este material fue recristalizado a partir de THF: hexanos para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (9.86 g, 75% rendimiento). 1H-NMR (DMSO): d 7.85 (bs, 2H) , 7.81 (s, ÍH) , 7.80 (d, ÍH, J = 2 Hz) , 6.96 (d, ÍH, J= 2 Hz) .

Intermediario AAF: Preparación de 1- [2-fluoro-4- ( , ,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3- [4-(trifluorometil)piridin-2-il]urea A una solución de 2-fluoro-4- (4, , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-l-il) anilina (8.00 g, 33-7 mmol, 1 eq) (producto del paso 1 Intermediario F (preparación 1) ) en 1, 2-dicloroetano (80 mL) se adicionó el Intermediario V ( [4- (trifluorometil) piridin-2-il] carbamato de fenilo) (10.00 g, 35.4 mmol, 1.05 eq) . Entonces se adicionó trietilamina (4.70 mL, 33.7 mmol, 1 eq) y la reacción se dejó en agitación a 60°C durante 4 horas. La reacción se enfrió en un baño de hielo y los sólidos blancos resultantes fueron recolectados por filtración. Los sólidos fueron lavados con 1, 2-dicloroetano y hexanos luego se secaron en vacío para obtener el producto deseado (10.86 g, rendimiento 75.7%). ''H-NMR (DMSO-d6) d 10.18 (s, ÍH) , 8.52 (d, J = 5.2 Hz, ÍH) , 8.28 (t, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.97 (s, ÍH) , 7.46 (dd, = 8.1, 1.0 Hz, ÍH) , 7.40-7.36 (m, 2H) , 1.27 (s, 12H) ; MS [M+H]+ = 426, LCMS RT = 4.33 min.

Los siguientes boronatos fueron preparados en la misma forma que el Intermediario F sustituyendo el bromuro apropiado por N- (4-bromo-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea y sustituyendo el isocianato o carbamato apropiado por l-fluoro-2-isocianato-4- (trifluorometil) benceno .

Ejemplo 1 ; Preparación de 4-amino-7- (3-f luorof enil) -5-{ 4-[ ( { [4- (trifluorometil) piridin-2-il ] amino } carbonil ) amino ] enil } -pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-6-carboxilato de etilo Acetato de paladio (II) (0.002 g, 0.009 mmol) se disolvió en dioxano (0.5 mL) y se trató con trifenilfosfina (0.009 g, 0.035 mmol). La mezcla se desgasificó dos veces antes de adicionar el Intermediario AY (4-amino-7-bromo-5- { 4- [ ( { [4-(trifluorometil) piridin-2-il] amino}carbonil) amino] feniljpirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-6-carboxilato de etilo (0.05 g, 0.009 mmol)), ácido 3-fluorofenilborónico (0.014 g, 0.097 mmol) y solución acuosa de Na2C?3 (0.11 L, 0.22 mmol, 2 M) . La mezcla se calentó a 80°C durante la noche. Luego la reacción se enfrió y se filtró a través de sílice. El filtrado fue concentrado luego triturado con EtOAc. El producto fue recolectado por filtración para obtener 20 mg de un sólido de color castaño (39%). 1H-NMR (THF-d8) d 10.59 (bs, ÍH) 9.08 (s, ÍH) , 8.47 (d, J = 5.1, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 7.73-7.68 (m, 3H) , 7.41-7.37 (m, 5H) , 7.23 (d, J = 5.2, ÍH ), 7.13-7.08 (m, ÍH) , 3.94 (q, J = 7.1, 2H) , 0.90 (t, J = 7.1, 3H) ; MS [M+H]+ = 580.0; LCMS RT = 3.41.

Ejemplo 2: Preparación de 4-amino-7- ( -fluorofenil) -5-{4-[ (í [4- (trifluorometil)piridin-2-il ] amino}carbonil) amino] fenil } -pirrólo [2,1-f] [1 ,2,4] triazin-6-carboxilato de etilo El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 1 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo ácido 4-fluorofenilborónico por ácido -fluorofenilborónico [sic]. 1H-NMR (TF-d8) d 9.08 (bs, ÍH) 8.47 (d, J= 5.5, ÍH) , 7.76 (s, ÍH) , 7.72-7.69 (m, 2H) , 7.62 (d, J = 8.5, J = 5.6, 2H) , 7.39 (d, J = 8.7, 2H ), 7.23 (d, J - 5.3, ÍH) , 7.14 (t, J - 8.8, 3H) 3.92 (q, J= 7.1, 2H) , 0.89 (t, J= 7.1, 3H) ; MS [M+H]+ = 579.9; LCMS RT = 3.31.

Ejemplo 3: Preparación de 4-amino-7- [3- (trifluorometil) fenil]-5-{4-[ ({ [4- (trifluorometil) -piridin-2-il lamino} -carbonil) amino] fenil }pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-carboxilato de El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 1 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo ácido 3-fluorofenilborónico con ácido (3-trifluorometil fenil) borónico. Hí-NMR (THF-d8) d 9.08 (bs, ÍH) 8.47 (d, J = 5.0, ÍH), 7.94 (s, ÍH) , 7.86 (d, J = 1.1, 2H) , 7.79 (s, ÍH), 7.73-7.67 (m, 3H ), 7.61 (d, J = 7.7, ÍH) , 7.40 (d, J= 8.5, ÍH) 7.22 (d, J= 5.0, ÍH) , 3.92 (q, J= 7.1, 2H) , 0.88 (t, J= 7.1, 3H) ; MS [M+H]+ = 592.0; LCMS RT = 3.26.

E emplo : Preparación de 4-amino-7- (4-metoxifenil) -5-{4-[ ({ [4- (trifluorometil)piridin-2-il]amino} carbonil) amino] -fenil }pirrolo[2 , 1-f] [1 ,2 ,4] riazin-6-carboxilato de etilo El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 1 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo ácido 3-fluorofenilborónico con ácido (4-metoxifenil) orónico. 1H-NMR (THF-d8) d 9.07 (bs, ÍH) 8.46 (d, J = 5.2, ÍH) , 7.74 (s, ÍH) , 7.70 (d, J = 8.7, 2H) , 7.53 (d, J = 8.9, 2H) , 7.38 (d, J = 8.6, 2H ), 7.22 (d, 7 = 5.6, ÍH) , 6.94 (d, J = 9.0, 2H) 3.92 (q, J = 7.1, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 0.90 (t, J = 7.1, 3H) ; MS [M+H]+ = 592.0; LCMS RT = 3.20.

Ejemplo 5: Preparación de 4-amino-7-ciano-5-4- [ ( [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] aminocarbonil) amino] fenil-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-carboxamida A una solución del Intermediario AT (4-amino-7-bromo-5-{4- [ ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} carbonil) amino] fenil }-N- (2,2, 2-trifluoroetil-pirrolo-[2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-6-carboxamida (46 mg, 0.07 mmol)) en l-metil-2-pirrolidinona (3 mL) se adicionó cianuro de cobre (I) (25 mg, 0.14 mmol). La reacción se calentó a 170°C en un tubo sellado durante 2 h. después de enfriar a temperatura ambiente se adicionó acetato de etilo y la mezcla se lavó con H20 (3x) . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se concentró y purificó por cromatografía en columna (95:5 v/v CH2Cl2~MeOH) para producir 13 mg del compuesto anterior (rendimiento 30%) . H-NMR (DMSO-dß) d 9.36 (s, ÍH) , 8.94 (d, J = 3 Hz, ÍH) , 8.73 (m, ÍH) , 8.61 a 8.58(m, ÍH) , 8.20 (s, ÍH) , 7.57 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.31-50 (m, 3H) , 3.97(m, 2H) ; MS[M+H]+ '= 581.0; LCMS RT = 3.37 min.

Ejemplo 6 : Preparación de 4-amino-7-ciano-5-{ 4- [ ( { [4-( trifluorometil ) piridin-2-il ] amino } carbonil ) amino ] fenil } pirrólo [2 , 1-f ] [1 , 2 , 4 ] triazin-6-carboxilato de etilo El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 5 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AZ por el Intermediario AT . 1H-NMR (DMSO-de) d 9.98 (s, ÍH) , 9.79 (s, ÍH) , 8.58 (bs, ÍH) , 8.53 (d, J=5.4 Hz, ÍH) , 8.21 (S, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.36 (m, ÍH) , 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.39 (bs, ÍH) , 4.11 (qt, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.07 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; MS [M+H]+ = 511.1; LCMS RT = 3.60.

Ejemplo 7: Preparación de 4-amino-7-ciano-N- (2,2,2-trifluoroetil) -5-{4- [ ({ [4- (trifluorometil)piridin-2-il]amino}carbonil) -amino] fenil}pirrolo [2 , 1-f] [1 ,2,4] triazin-6-sarboxamida Paso 1 : Preparación de 4-amino-7-bromo-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5-{ 4- [ ( { [4- ( trifluorometil) piridin-2-il l amino} carbonil) amino] fenil }pirrolo [2 , 1-f ] - [1 , 2 , 4 ] triazin-6-carboxamida El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario AT se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AH por el Intermediario T.

Paso 2 : Preparación del compuesto del título El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 5 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 4-amino-7-bromo-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -5-{4- [ ( { [4- (trifluorometil) piridin-2-il] amino} carbonil) amino] feniljpirrolo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-6-carboxam?da por el Intermediario AT. H-NMR (DMSO-de) d 9.90 (s, ÍH) , 9.74 (s, ÍH) , 8.78 (t, J = 4.5 Hz, ÍH) , 8.20 (s, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 7.60 (d, J=6.6 Hz, 2H) , 7.37 (m, ÍH) , 7.34 (d, J = 7 Hz, 2H) , 5.60 (bs, ÍH) , 4.04 a 3.95 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 564.0; LCMS RT = 3.17.

Ejemplo 8: Preparación de ácido 4-amino-7-ciano-5-{4-[ ({ [4- (trifluorometil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino] fenil}pirrolo[2,l- ] [1,2,4] triazin-6-carboxílico Paso 1 : Preparación de ácido 4-amino-7-bromo-5-{4- [ ({ [4-(trifluorometil)piridin-2-il] amino}carbonil) amino] fenil} pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-carboxílico El procedimiento que se empleó para la preparación del Intermediario AT se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario X por el Intermediario T.

Paso 2 : Preparación del compuesto del título El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 5 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo ácido 4-amino-7-bromo-5-{4- [ ( { [4- (trifluorometil) piridin-2-il] amino} carbonil) amino] fenil} pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-6-carboxílico por el Intermediario AT. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.92 (s, ÍH) , 9.77 (s, ÍH) , 8.53 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 8.19 (s, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.36 (m, ÍH) 5.30 (bs, ÍH) ; MS [M+H]+ = 483.0; LCMS RT = 2.87.

Ejemplo 9 : Preparación de 4-amino-5-{ 4- [ ( { [2-fluoro-5-( trifluorometil) -fenil ] amino} carbonil) amino] fenil } -7-(morf olin- -ilmetil) -N- (2 , 2 , 2-tri luoroe til) pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-6-carboxamida A una suspensión del intemediario AU (4-amino-5-4- [ ( [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] aminocarbonil) amino] fenil-7-formil-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-6-carboxamida (35 mg, 0.06 mmol)) y morfolina (0.013 mL, 0.015 mmol) en diclorometano (2 mL) se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (50 mg, 0.24 mmol) . La reacción se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se extinguió con NaHC?3 saturada acuosa, la capa orgánica fue recolectada, se secó sobre Na2S0 y se concentró por evaporación rotatoria. El crudo fue purificado por cromatografía en columna (95:5 v/v CH2CI2-MeOH) para producir 15.5 mg del compuesto del título (rendimiento 39%). 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.98 (dd, J = 6 Hz, ÍH) , 9.29 (s, ÍH) , 8.95 (d, J - 3 Hz, ÍH) , 8.64 a 8.61 (dd, J = 3 Hz, ÍH) , 7.94 (s, ÍH) , 7.53 a 7.46(m, 2H) , 7.36-7.46 (m, ÍH) , 7.28(d, J = 9 Hz, 2H) , 4.06 a 4.0 (m, 2H) , 4.01(s, 2H) , 3.57(d, J= 7 Hz, 4H) , 2.47 a 2.25 ( , 4H) ppm; MS [M+H]+ = 655.1; LCMS RT = 2.64 min.

Ejemplo 10: Preparación de 4-amino-5-{4- [ ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] amino}carbonil) amino] fenil} -7- [ (4-metilpiperazin-1-il) metil ] -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-carboxamida El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 9 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el reactivo N-metilpiperazina por morfolina. 1H-NMR (MeOH-d ) d 8.61 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7.88 (s, ÍH) , 7.58 a 7.55 (m, 2H) , 7.38 a 7.32 (m, 4H) , 4.15 (s, 2H) , 4.10 a 4.00 (m, 2H) , 2.63 a 2.46 (m, 8H) , 2.30(s, 3H) ; MS [M+H]+ = 668.0; LCMS RT = 2.55 min.

Ejemplo 11; Preparación de N-4- [4-amino-7-ciano-6-(metoxi-metil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil-N' -[2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea A una solución del Intermediario AV (N- { 4-amino-7-bromo-6- (metoximetil) pirrolo[2,l,f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea (500 mg, 0.90 mmol)) en l-metil-2-pirrolidinona (3 L) se adicionó CuCN (321 mg, 1.80 mmol). La reacción se calentó a 170°C en un matraz durante 2 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó EtOAc y la mezcla se lavó con H2O (3x) . La capa orgánica combinada fue secada (Na2S?4) , se concentró y purificó por cromatografía en columna (95:5 v/v CH2Cl2~MeOH) para producir 64 mg del compuesto del título (rendimiento 13%). 1H-NMR (Acetona-de) d 8.85 (s, ÍH) , 8.79 (d, J = 8Hz, ÍH) , 8.43 (s, ÍH) , 7.75 a 7.71(m, 2H) , 7.47 a 7.38 (m, 4H) , 4.39 (s, 2H) , 3.31 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 500.1; LCMS RT = 3.41 min.

Ejemplo 12: Preparación de N-{4- [ -amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin- -ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil }-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea A una suspensión del Intermediario AW (N-{4-[4-amino-7-formil-6- (metoximetil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea (50 mg, 0.1 mmol)) y morfolina (0.01 mL, 0.12 mmol) en dicloroetano (3 mL) se adicionó triacetoxi borohidruro de sodio (67 mg, 0.31 mmol) . La reacción se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y posteriormente se extinguió con NaHCÜ3 saturado acuoso. La fase orgánica se recolectó, se secó (Na2S04) , se concentró y purificó por cromatografía en columna (95:5 v/v CH2Cl2-MeOH) para producir 26 mg del compuesto del título (rendimiento 46%). 1H-NMR (DMSO-de) d 9.32 (s, ÍH) , 8.96 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 8.64 a 8.61 (dd, J = 8, 2 Hz, ÍH) , 7.90(s, ÍH) , 7.59 a 7.34 (m, 6H) , 4.29 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.55 a 3.50 (m, 4H) , 3.14 (s, 3H) , 2.47- 2.41 (m, 4H) ; MS [M+H]+= 573.9; LCMS RT = 2.53 min.

Ejemplo 13: Preparación de N- (4-{4-amino-6- (metoximetil) -7- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil]pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 12 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo N-metilpiperazina por morfolina. H-NMR (MeOH-d4) d 8.62 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7.83 (s, ÍH) , 7.63 a 7.59 (m, 2H) , 7.42 a 7.32 (m, 4H) , 4.39(s, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 3.27 (s, 3H) , 2.64 a 2.43(br, 8H) , 2.25(s, 3H) ; MS [M+H]+ = 587.0; LCMS RT = 2.37 min.

Ejemplo 1 : Preparación de N-{4- [4-amino-6- (metoximetil) 7- (pirrolidin-1-ilmetil)pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] enil }-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 12 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo pirrolidona por morfolina. H-NMR (MeOH-d4) d8.62(d, J = 8 Hz, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 7.65 a 7.62(m, 2H), 7.42 a 7.33 (m, 4H) , 4.42(s, 4H) , 3.29 (s, 3H) , 3.00 (s, 4H) , 1.96 a 1.90 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 558.0; LCMS RT = 2.49 min.

Ejemplo 15: Preparación de N-{4- [4-amino-7-{ [ (2-metoxietil)amino]metil}-6- (metoximetil)pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] enil } - ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) enil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 12 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el reactivo metoxietilamina por morfolina. 1H-NMR (DMSO-de) d9.34(s, ÍH) , 8.96 (d, J = 3 Hz, ÍH) , 8.64 a 8.61(m, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 7.60 a 7.31(m, 6H) , 4.27 (s, 2H) , 4.05 (s, 2H) , 3.40-3.34(m, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 3.16 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 561.9; LCMS RT = 2.51 min.

Ejemplo 16: Preparación de N-{4- [4-amino-7- [ (ciclopropilamino)metil] -6- (metoximetil)pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 12 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el reactivo ciclopropilamina por morfolina. -"?-NMR (CH3OH-d4) d8.62(d, J= 6 Hz, ÍH) , 7.86 (s, ÍH) , 7.64 a 7.60(m, 2H) , 7.42 a 7.32 (m, 4H) , 4.40(s, 2H) , 4.22 (s, 2H) , 3.36 (s, 3H) , 2.14 a 2.09(m, ÍH) , 0.52 a 0.40(m, 4H) ppm; MS [M+H]+ = 543.9; LCMS RT = 2.45 min.

Ejemplo 17: Preparación de N-{4- [4-amino-7-{ [bis (2-metoxietil) -amino]metil } -6- (metoximetil)pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } - ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 12 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo N- (2-metoxietil)metilamina por morfolina. XH-NMR (DMSO-d6) d 9.32 (s, ÍH) , 8.96(d, J = 3 Hz, ÍH) , 8.63(dd, J = 8, 3 Hz, 2H) , 7.89 (s, ÍH) , 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.50 a 7.33 (m, 3H) , 4.31 (s, 2H) , 4.03 (s, 2H) , 3,20 a 3.40 (m, 13H) , 2.6 (t, J= 5 Hz, 4H) ppm; MS [M+H]+ = 619.9; LCMS RT = 2.69 min.

Ejemplo 18: Preparación de N-{4- [4-amino-7- [ (2, 6-dimetilmorfolin-4-il)metil] -6- (metoximetil)pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } - ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ej . 12 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 2, 4-dimetilmorfolina por morfolina. H-NMR (CH3OH-d4) d8.63(dd, J = 6, 1 Hz, ÍH) , 7.84 (s, ÍH) , 7.62 (dd, J = 6, 2 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 6, 2 Hz, 2H) , 7.34 (dd, J = 1, 2 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.99 (s, 2H) , 3.68 a 3.63 (m, 2H) , 3,28 (s, 3H), 2.86(d, 7 =11 Hz, 2H) , 1.91 (t, J = 11 Hz, 2H) , l.l(d, J = 6 Hz, 6H) ppm; MS [M+H]+ = 602.0; LCMS RT = 2.73 min.

Ejemplo 19: Preparación de N- (4-{ -amino-6- (metoximetil) -7- [ (3-oxopiperazin-l-il)metil]pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}fenil) -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 12 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 2-oxopiperazina por morfolina. H-NMR (DMSO-de) d9.32(s, ÍH) , 8.96(d, J= 3 Hz, ÍH) , 8.62 (dd, J = 1, 2 Hz, ÍH) , 7.91(s, ÍH) , 7.70(s, ÍH) , 7.60 (d, J = 3 Hz, 2H) , 7.57 a 7.35 (m, 3H) , 4.29(s, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 3,19 (s, 3H) , 3.09 (m, 2H) , 2.98 (m, 2H) , 2.62 (m, 2H) ppm; MS [M+H]+ = 587; LCMS RT = 2.59 min.

Ejemplo 20: Preparación de N- [4- (4-amino-6- (metoximetil) -7-{ [4- (metilsulfonilpiperazin-l-il]metil}pirrolo[2,l-f] [l,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-( trifluorometil) enil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 12 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 1- (metilsulfonil) piperazina por morfolina. H-NMR (CH3OH-d4) d 8.62 (dd, J= 7, 1 Hz, ÍH) , 7.84 (s, ÍH) , 7.64 a 7.61 (m, 2H) , 7.43 a 7.41 (m, 4H) , 4.39(s, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 3.21(t, J = 5 Hz, 4H) , 2.81 (s, 3H) , 2.66 (t, J = 5 Hz, 4H)ppm; MS [M+H]+ = 651; LCMS RT = 2.61 min.

Ejemplo 21: Preparación de N-{4- [7- [ (4-acetilpiperazin-l-il) metil ] -4-amino-6- (metoximetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] enil } - ' - [2-fluoro-5-(trifluorometi1) feni1 ]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 12 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 1-acetilpiperazina por morfolina. H- NMR (CH3OH-d4) d 8.62 (d, J = 3 Hz, ÍH) , 7.82 (s, ÍH) , 7.62 (d, J = 5 Hz, 2H) , 7.42 (d, J= 5 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 5 Hz, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 4.02(s, 2H) , 3.58 a 3.44(m, 4H) , 2.62 a 2.58 (m, 4H) , 2.08 (s, 3H) ppm; MS [M+H]+ = 614.9; LCMS RT = 2.58 min.

Ejemplo 22: Preparación de N-{4- [4-amino-7-{ [ (2-metoxietil) - (metil)amino]metil}-6- (metoximetil)pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4] triazin-5-il] fenil} -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 12 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 2-metoxi-N-metiletanamina por morfolina. H- NMR (DMSO-de) d9.32(d, ÍH) , 8.96(d, J = 2 Hz, ÍH) , 8.63 (dd, J = 7 Hz, ÍH) , 7.89 (s, ÍH) , 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.50 a 7.34 (m, 4H) , 4.30(s, 2H) , 3.89 (br, 2H) , 3.46 a 3.48 (m, 2H) , 3.20(s, 3H) , 3.16(s, 3H) , 2.58 a 2.55(m, 2H) , 2.17 (s, 3H)ppm; MS [M+H]+ = 575.9; LCMS RT = 2.57 min.

Ejemplo 23: Preparación de N-{4- [4-amino-7-(hidroximetil) -6- (metoximetil) -pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) - A una suspensión del Intermediario AW (N-{4- [4-amino-7-formil-6- (metoximetil) pirrólo [2, 1, f] [1,2, 4] triazin-5-il] fenil }-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea (50 mg, 0.1 mmol)) en THF a -78°C bajo N2 se adicionó DIBAL-H (0.5 mL, 0.5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se dejó calentar hasta 0°C. La reacción fue diluida con acetato de etilo (5 mL) y se extinguió con la sal de Rochelle saturada acuosa (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 0°C y luego se calentó a temperatura ambiente. La capa orgánica fue recolectada y se lavó con sal de Rochelle acuosa (2x) , se secó (Na2S04) y se concentró. El concentrado crufo fue purificado por cromatografía en columna (5:95, v/v MeOH-CH2Cl2) para producir i 25 mg del compuesto del título (rendimiento 49%) . H-NMR (DMSO-d6) d9.32(s, ÍH) , 8.96(d, J = S Bz, ÍH) , 8.63 (d, J = 5 Hz, ÍH), 7.90 (s, ÍH), 7.58 (d, J= 7 Hz, 2H) , 7.50 a 7.32 (m, 3H) , 5.0 (t, J= 5 Hz, ÍH) , 4.79 (d, J= 5 Hz, 2H) , 4.30 (s, 3H) , 3.16 (s, 2H) ppm; MS [MH-H]+ = 505.1; LCMS RT = 2.66 min.

Ejemplo 24 : Preparación de N-{4- [4-amino-6,7-bis (metoximetil) pirrólo [2, 1-f] - [1 ,2,4] riazin-5-il ] fenil } -N ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil ] urea A una solución del Ejemplo 23 (N-{4- [4-amino-7- (hidroximetil) -6- (metoximetil) -pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin- 5-il] fenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea (22 mg, 0.04 mmol)) en THF anhidro (1 mL) y CH2CI2 (1 mL) se adicionó S0C12 (0.006 mL, 0.08 mmol). Después de 20 minutos, la HPLC analítica mostró la mitad del material inicial restante. Se adicionó más S0C12 (0.01 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h hasta su terminación. La mezcla fue evaporada a sequedad y se adicionó CH2CI2 (3 mL) . El disolvente fue evaporado a sequedad y el concentrado crudo fue resuspendido en CH2CI2 y se evaporó para eliminar el SOCI2 en exceso por completo. Al sólido resultante se adicionó MeOH anhidro (1 mL) y base de Hunig (0.008 mL) , la reacción se agitó a 70°C durante la noche. Después de 16 h la reacción se enfrió a temperatura ambiente yx se evaporó el disolvente, el material crudo fue ' tomado en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso tres veces y se secó sobre Na2S0 . Después de concentración, el crudo resultante fue purificado por cromatografía en columna (5:95 v/v MeOH-CH2Cl2) para producir 12 mg del compuesto del título (rendimiento 53%) . H-NMR (DMSO-de) 9.32 (s, ÍH) , 8.96 (d, J = 3 Hz, ÍH) , 8.63 (dd, J = 7, 3 Hz, ÍH), 7.92 (s, ÍH) , 7.59(t, J= 3 Hz, 2H) , 7.57 a 7.32 ( , 4H), 4.73(s, 2H) , 4.28 (s, 2H) , 3.26(s, 3H) , 3.24 (s, 3H) ppm; MS [M+H]+ = 519.1; LCMS RT = 2.84 min.

Ejemplo 25: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (1-hidroxietil) -6- (metoximetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea A una solución del Intermediario AW (N-{4- [4-amino- 7-formil-6- (metoximetil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N' -[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea (25 mg, 0.05 mmol)) en THF (1 mL) a -78°C bajo N2 se adicionó metil litio (0.18 mL, 0.25 mmol) y se agitó durante 10 min. La reacción se extinguió por la adición de H2O y después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada (Na2S0 ), se concentró y purificó por cromatografía en columna (5:95 v/v MeOH-CH2Cl2) para producir 13 mg del compuesto del título (rendimiento 50%). 1H-NMR (DMSO-d6) d9.32(s, ÍH) , 8.97 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 8.63 (dd, J = 8, 2 Hz, ÍH) , 7.87 (s, ÍH) , 7.55(d, J = 8 Hz, 2H) , 7.53 a 7.31 (m, 4H) , 5.49 a 5.45 ( , ÍH) , 5.19(d, J = 6 Hz, ÍH) , 4.52(d, J = 10 Hz, ÍH) , 4.19 (d, J = 10 Hz, ÍH) , 3.16 (s, 3H) , 1.50 (d, J = 6 Hz, 3H) ppm; MS [M+H]+ = 519.1; LCMS RT = 2.74 min.

Ejemplo 26: Preparación de N-4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) -6- (1 , 3-oxazol-5-il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea A una solución de formaldehído (solución al 37% en agua, (14 uL, 0.19 mmol) y morfolina (12 uL, 0.19 mmol) en AcOH (0.5 mL) se adicionó a una solución en agitación del Intermediario Q en AcOH (1 mL) . La reacción se calentó a 60°C durante la noche. El solvente fue eliminado al vacío y el residuo se disolvió en DCM y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica fue recolectada, se secó y concentró en vacío. El material crudo fue purificado por cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc al 100%. Las fracciones de producto fueron recolectadas y el disolvente eliminado en vacío para obtener el Ejemplo 60 (rendimiento 46%). ^-NMR (DMSO-d6) d 9.35 (s, ÍH) , 9.00 a 8.95 (m, ÍH), 8.363 a 8.59 ( , ÍH) , 8.28 (s, ÍH) , 7.96 (s, ÍH) , 7.93 (br s, ÍH) , 7.59 a 7.54 (m, 2H) , 7.52-7.46 (m, ÍH) , 7.41 a 7.36 (m, ÍH) , 7.34 a 7.29 (m, 2H) , 6.93 (s, ÍH) , 5.07 (br s, ÍH) , 3.94 (s, 2H) , 3.54 a 3.47 (m, 4H) , 2.44 a 2.36 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 597.0; LCMS RT = 2.45.

Ejemplo 27: Preparación de N-4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) -6- (1 , 3-oxazol-5-il) pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 ,4] riazin- 5-il]fenil-N'- [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AG por el Intermediario Q. XH-NMR (DMSO-d6) d 9.94 (s, ÍH) , 9.79 (s, ÍH) , 8.53 (d, J = 5.3, ÍH) , 8.27 (s, ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 7.96 (s, ÍH) , 7.93 (br s, ÍH) , 7.63 a 7.58 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 5.3 (ÍH), 7.34 a 7.31 ( , 2H) , 6.93 (s, ÍH) , 5.09 (br s, ÍH) , 3.93 (s, 2H) , 3.52 a 3.47 (m, 4H) , 2.43 a 2.37 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 579.9; LCMS RT = 2.42.

Ejemplo 28: Preparación de N-4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil)-6-(l,3-oxazol-5-il)pirrolo[2,l- ] [1 ,2 ,4] triazin-5-il]fenil-N'- [3- (trifluorometoxi) -fenil] urea Paso 1 : Preparación de N-{4- [4-amino-6- (1,3-oxazol-5-il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] -triazin-5-il ] fenil } -N ' - [3- (trifluorometoxi) fenil ] urea La secuencia de procedimientos que se emplearon para la preparación del Intermediario O se utilizaron para preparar N-{4- [4-amino-6- (1, 3-oxazol) -5-il ) pirrólo [2, l,f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil }-N' - [3- (trifluorometoxi) fenil] urea sustituyendo el Intermediario H núcleo inicial por el Intermediario I núcleo inicial. 1H- MR (DMS0-d6) d 9.11 (s, ÍH) , 9.02 (s, ÍH) , 8.30 (s, ÍH) , 8.08 (s, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 7.62 a 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 a 7.38 (t, J = S.I Hz, ÍH) , 7.36 a 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.32 a 7.29 (d, J = 9.1 Hz, ÍH) , 6.96 a 6.93 (d, J = 10.6, ÍH) , 6.55 (s, ÍH) ; MS [M+H]+ = 496.1; LCMS RT = 2.89 min.

Paso 2 : Preparación del compuesto del título El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo N-{4- [4-amino-6- (1, 3-oxazol-5-il)pirrolo[2,l,f] [1,2, 4] triazin-5-il] fenil }-N' - [3- (trifluorometoxi) fenil] urea por el Intermediario Q. H-NMR (DMSO-de) d 9.13 (s, ÍH) , 8.99 (s, ÍH) , 8.28 (s, ÍH) , 7.96 (s, ÍH) , 7.91 (br s, ÍH) , 7.71 a 7.69 ( , ÍH) , 7.57 a 7.53 (m, 2H), 7.38 (t, J = 8.4, ÍH) , 7.32 a 7.37 (m, 3H) , 6.95 a 6.91 (m, 2H) . 5.07 (br s, ÍH) , 3.93 (s, 2H) , 3.53 a 3.47 (m, 4H) , 2.43 a 2.37 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 594.9; LCMS RT = 2.57.

Ejemplo 29: Preparación de N-4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) -6- (1 ,3-oxazol-5-il)pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil-N ' - [3-fluoro-5-trifluorometil) fenil]urea Paso 1 : Preparación de N-{4- [4-amino-6- (l,3-oxazol-5-il)pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 ,4 ] triazin-5-il] fenil } - ' - [3-fluoro-5- (trifluorometil) enil]urea La secuencia de procedimientos que se emplearon para la preparación del Intermediario O se utilizó para preparar N-{4-[4-amino-6- (1, 3-oxazol-5-il) irrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil}-N' - [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea sustituyendo el Intermediario H núcleo inicial por el Intermediario I núcleo inicial. 1H-NMR (CD3OD) d 8.12 (s, ÍH) , 7.97 (s, ÍH) , 7.83 (s, ÍH) , 7.71 a 7.60 (m, 4H) , 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.49 (s, ÍH) ; MS [M+H]+ = 498.2; LCMS RT = 2.90.

Paso 2 : Preparación del compuesto del título El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo N-{4- [4-amino-6- (1, 3-oxazol-5-il)pirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil }-N' - [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea por el Intermediario Q. """H-NMR (DMS0-d6) d 9.36 (s, ÍH) , 9.14 (s, ÍH) , 8.28 (s, 1H) , 7.96 (s, ÍH) , 7.94 (br s, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 7.64 a 7.59 (m, ÍH) , 7.58 a 7.54 (m, 2H), 7.33 a 7.28 (m, 2H) , 7.25 a 7.20 (m, ÍH) , 6.92 (s, ÍH) , 5.07 (br s, ÍH) , 3.93 (s, 2H) , 3.54 a 3.46 (m, 4H) , 2.44 a 2.36 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 569.9; LCMS RT = 2.63.

Ejemplo 30: Preparación de N-4- [4-amino-7- [ (2 , 6-dimetilmorfolin-4-il)metil] -6- (1 ,3-oxazol-5-il) pirrólo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] fenil- ' - [2-fluoro- 5- (trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 2, 4-dimetilmorfolina por morfolina. XH-NMR (DMSO-d6) d 9.35 (s, ÍH) , 8.97 (d, J = 2.4, ÍH) , 8.62 a 8.59 (m, ÍH) , 8.27 (s, ÍH) , 7.97 (s, ÍH) , 7.91 (br s, ÍH) , 7.58 a 7.53 (m, 2H) , 7.52 a 7.46 (m, ÍH) , 7.41 a 7.36 (m, ÍH) , 7.33 a 7.29 (m, 2H) , 6.94 (s, ÍH) , 5.05 (br s, ÍH) , 3.90 (s, 2H) , 3.50 a 3.42 (m, 2 H) , 2.65 (d, J = 10.9, 2H) , 1.76 (t, J = 10.9, 2H) , 1.01 (s, 3H) , 0.99 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 625.0; LCMS RT = 2.69.

Ejemplo 31; Preparación de N-4- [4-amino-7- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil] -6- (1 ,3-oxazol-5-il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil- ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] rea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo N-metilpiperazina por morfolina. H- NMR (DMSO-de) d 9.34 (s, VA) , 8.97 (d, J = 2.4, ÍH) , 8.63 a 8.59 (m, ÍH) , 8.27 (s, ÍH) , 7.45 (s, ÍH) , 7.58 a 7.54 (m, 2H) , 7.52 a 7.46 (m, ÍH) , 7.41 a 7.36 (m, ÍH) , 7.33 a 7.29 (m, 2H) , 6.94 (s, ÍH) . , 3.92 (s, 2H) , 2.46 a 2.16 (m, 8H) , 2.10 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 610.0; LCMS RT = 2.49.

Ejemplo 32: Preparación de N-4- [7- [ (4-acetilpiperazin-l-il)metil] -4-amino-6- (1 ,3-oxazol-5-il)pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 , ] triazin-5-il ] fenil-N ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 1-acetilpiperazina por morfolina. H-NMR (DMSO-d6) d 9.34 (s, ÍH) , 8.97 (d, J = 2.4, ÍH) , 8.63 a 8.59 (m, ÍH) , 8.28 (s, ÍH) , 7.96 (s, ÍH) , 7.92 (br s, ÍH) , 7.58 a 7.54 (m, 2H) , 7.53 a 7.47 (m, ÍH) , 7.41 a 7.36 (m, ÍH) , 7.34 a 7.30 (m, 2H) , 6.91 (s, ÍH) , 5.09 (br s, ÍH) , 3.97 (s, 2H) , 3.39 a 3.32 (m, 4H) , 2.44 a 2.39 (m, 2H) , 2.38 a 2.33 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 637.9; LCMS RT 2.57 Ejemplo 33: Preparación de N-4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) -6- (1 ,3-oxazol-5-il)pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil-N' - [4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario A (N-{4- [4-amino-6-(l,3-oxazol-5-il) pirrólo [2, l,f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea) por el Intermediario Q. 2H-NMR (DMS0-d6) d 10.16 (s, ÍH) , 10.12 (br s, ÍH) , 8.53 (d, J = 4.4 Hz, ÍH) , 8.29 (m, ÍH) , 8.28 (m, ÍH) , 7.99 (br s, ÍH) , 7.97 (m, ÍH) , 7.38 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) , 7.31 (d, J = 12.4 Hz, ÍH) , 7.16 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.00 (m, ÍH) , 3.92 (s, 2H) , 3.51 (m, 4H) , 2.41 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 598.0; LCMS RT = 2.89.

Ejemplo 3 : Preparación de N-4- [4-amino-6- (hidroximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario K (N- {4- [4-amino-6-(hidroximetil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-5-il] -fenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea por el Intermediario Q. ^-NMR (DMSO-d6) d 9.35 (s, ÍH) , 8.98 (d, J = 2.7 Hz, ÍH) , 8.64 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, ÍH) , 7.91(s, ÍH) , 7.60(m, 2H) , 7.52 (m, ÍH) , 7.41 (m, ÍH) , 7.39 (m, 2H) , 5.08 (br s, ÍH) , 4.40 (s, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 3.53 (m, 4H) , 2.45 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 560.0; LCMS RT = 2.43.

Ejemplo 35: Preparación de N-4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il]fenil-N'- [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario Z por el Intermediario Q. XH-NMR (DMSO-d6) d 9.91 (s, ÍH) , 9.76 (s, ÍH) , 8.46 a 8.58 ( , ÍH) , 8.03 (s, ÍH) , 7.88 (s, ÍH) , 7.54 a 7.71 (m, 2H) , 7.28 a 7.45 (m, 3H) , 4.29 (s, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 3.44 a 3.63 (m, 4H) , 3.17 (s, 3H) , 2.35 a 2.50 (m, 4H) . MS [M+H]+ = 556.91; LCMS RT = 2.35.

Ejemplo 36: Preparación de N-4- [4-amino-7- [ (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil-6- (metoximetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il]fenil-N' -[4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario Z por el Intermediario Q y sustituyendo 2, -dimetilmorfolina por morfolina. 1H-NMR (DMS0-d6) d 9.89 (s, ÍH) , 9.75 (s, ÍH) , 8.48 a 8.59 ( , ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 7.89 (s, ÍH) , 7.53 a 7.70 (m, 2H) , 7.25 a 7.47 (m, 3H) , 4.29 (s, 2H) , 3.84 (s, 2H) , 3.41 a 3.59 (m, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 2.68 a 2.85 (d, J = 9.6 Hz, 2H) , 1.67 a 1.87 (m, 2H) , 0.99-1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6H) . MS [M+H]+ = 584.90; LCMS RT = 2.58.

Ejemplo 37: Preparación de N-4- [7- [ (4-acetilpiperazin-l-il)metil] -4-amino-6- (metoxi-metil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil-N'- [4- (trifluorometil) piridin- El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario Z por el Intermediario Q y sustituyendo N-metilpiperazina por morfolina. H-NMR (CD30D-d6) d 8.49 a 8.55 (d, J = 5 Hz, ÍH) , 7.84 (s, ÍH) , 7.75 (s, ÍH) , 7.66 a 7.72 (m, 2H) , 7.40 a 7.48 (m, 2H) , 7.26 a 7.30 (d, J = 5 Hz, ÍH) , 4.42 (s, 2H) , 4.04 (s, 2H) , 3.50 a 3.64 (m, 4H) , 3.27 (s, 3H) , 2.54 a 2.67 (m, 4H) , 2.09 (s, 3H) . MS [M+H]+ = 597.98; LCMS RT = 2.43.

Ejemplo 38: Preparación de N- [4- (4-amino-6- (metoximetil) -7-[ (2R) -2- (metoxi-metil)pirroIldin-l-il]metilpirrolo [2,1-f] [1,2,4]triazin-5-il) fenil]-N'- [ -(trifluorometil)piridin- 2-il ]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario Z por el Intermediario Q y sustituyendo (2R)-2-(metoximetil) pirrolidina por morfolina. H-NMR (DMSO-de) d 9.89 (s, ÍH) , 9.77 (s, ÍH) , 8.49 a 8.57 (d, J = 5 Hz, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 7.87 (s, ÍH) , 7.58 a 7.66 (m, 2H) , 7.31 a 7.42 (m, 3H) , 4.18 (m, 2H) , 3.86 a 3.96 (d, J = 12.8 Hz, 1 H) , 3.37 a 3.45 ( , ÍH) , 3.25 (s, 3H) , 3.18 (s, 3H) , 2.69 a 2.83 (m, 2H) , 2.28 a 2.41 (m, 2H) , 1.77 a 1.91 (m, ÍH) , 1.42 a 1.69 (m, 3H) . MS [M+H]+ = 584.95; LCMS RT = 2.54.

Ejemplo 39: Preparación de N- [4- (4-amino-6- (metoximetil) -7-{ [4- (trifluoro-metil)piperidin-l-il]metil}pirrolo[2, 1-f] [1,2, ]triazin-5-il) fenil ]-N'- [4-(trifluorometil)piridin-2-il]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario Z por el Intermediario Q y sustituyendo 4- (trifluorometil) piperidina por morfolina. H-NMR (DMSO-de) d 9.99 (s, ÍH) , 9.85 (s, ÍH) , 8.54 (d, J = 5.2, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) , 7.64 (d, J= 8.8, 2H) ; 7.39 a 7.36 (m, 3H) , 4.29 (s, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 3.17 (s, 3H) , 2.94 (d, J = 11.2, 2H) , 2.26 a 2.22 (m, ÍH) , 2.08 (t, J = 10.8, 2H) , 1.75 (d, J = 12.8, 2H) , 1.39 (dq, J = 8.4, 3.6, 2H) ; MS [M+H]+ = 623.2; LCMS RT = 3.01.

Ejemplo 40: Preparación de N-{4- [4-amino-7- [ (4 ,4-difluoropiperidin-1-il)metil] -6- (metoximetil) pirrólo [2, 1-f] [1 , 2 , ] triazin-5-il ] fenil } -N ' - [4-(trifluorometil)piridin-2-il]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario Z por el Intermediario Q y sustituyendo 4, 4-difluoropiperidina por morfolina. XH-NMR (DMSO-d6) d 10.06 (s, ÍH) , 9.93 (s, ÍH) , 8.54 (d, J= 5.2, ÍH) , 8.08 (s, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) , 7.64 (d, J = 8.8, 2H) ; 7.39 a 7.36 (m, 3H) , 4.30 (s, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 2.58 a 2.57 (m, 4H) , 2.01 a 1.82 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 591.1; LCMS RT = 2.98.

Ejemplo 41 : Preparación de N- (4- { 4-amino-6- (metoximetil) -7- [ (3-oxopiperazin-l -il) me til ] pirrólo [1 , 2-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il } fenil) -N ' - [4 -trifluorometil ) piridin -2- El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario Z por el Intermediario Q y sustituyendo 2-oxopiperazina por morfolina. 1H-NMR (DMSO-de) d 8.52 (d, J = 5.6,1H), 8.10 (s, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) , 7.66 (d, J = 8.4, 2H) ; 7.38 a 7.31 ( , 3H) , 4.30 (s, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 3.10 (t, J= 5.2, 2H) , 3.00 (s, 2H) , 2.63 (t, J= 5.2, 2H) ; MS [M+H]+ = 570.1; LCMS RT = 2.86.

Ejemplo 42: Preparación de N-{4- [4-amino-7-{ [4-(metoxiacetil)piperazin-l-il]metil}-6- (metoximetil) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 ,4] triazin-5-il] fenil }-N' -[4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario Z por el Intermediario Q y sustituyendo 1- (metoxiacetilpiperazina) por morfolina. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.92 (s, ÍH) , 9.78 (s, ÍH), 8.55 (d, J = 4.8, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) , 7.64 (d, J = 8.4, 2H) ; 7.40 a 7.37 (m, 3H) , 4.30 (s, 2H) , 4.05 (s, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 3.40 a 3.36 (m, 4H) , 3.25 (s, 3H) , 3.18 (s, 3H) , 2.46 a 2.41 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 628.1; LCMS RT = 2.48.

Ejemplo 43: Preparación de N-{4- [4-amino-7- [ (1 , 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil] -6- (metoximetil)pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofeni1}-N*- [2-fluoro-5- (trifluorometil) enil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario 7AB por el Intermediario Q y sustituyendo tiomorfolina 1,1-dióxido por morfolina. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.48 (s, ÍH) , 9.33 (s, ÍH) , 8.66 (dd, J = 7.2, 2.0, ÍH) , 8.30 (t, J = 8.4, ÍH) , 7.94 (s, ÍH) , 7.52 (t, J - 9.2, ÍH) ; 7.43 a 7.40 (m, ÍH) , 7.34 (dd, J = 12.0, 2.0, ÍH) , 7.20 (dd, J = 8.4, 1.2,1H), 4.31 (s, 2H) , 4.08 (s, 2H) , 3.21 (s, 3H) , 3.09 (d, J = 5.6 , 4H) , 2.98 (d, J = 5.6 , 4H) ; MS [M+H]+ = 640.1; LCMS RT = 2.87.

Ejemplo 44: Preparación de N- (4-{4-amino-6- (metoximetil) -7- [ (3-oxopiperazin-l-il)metil]pirrolo [2 , 1-f] [l,2,4]triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario 7?B por el Intermediario Q y sustituyendo 2-oxopiperazina por morfolina. XH-NMR (DMSO-d6) d 9.45 (s, ÍH) , 9.30 (s, ÍH) , 8.67 (dd, J = 7.2, 2.4, ÍH) , 8.30 (t, J = 8.8, ÍH) , 7.94 (s, ÍH) , 7.52 (t, J = 9.2, ÍH) ; 7.43 a 7.40 (m, ÍH) , 7.35 (dd, J = 12.8, 2.0, ÍH) , 7.21 (dd, J = 7.6, 1.6,1H), 4.31 (s, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 3.20 (s, 3H) , 3.10 (t, J = 6.0 , 2H) , 2.99 (s, 2H) , 2.63 (t, J = 5.2 , 2H) ; MS [M+H]+ -605.0; LCMS RT = 2.59.

Ejemplo 45: Preparación de N-{ 4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AB por el Intermediario Q. XH-NMR (DMSO-d6) d 8.64 (dd, J - 7.2, 2.0, ÍH) , 8.26 (t, J = 8.8, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) , 7.51 (t, J = 8.8, ÍH) ; 7.42 a 7.38 (m, ÍH) , 7.33 (dd, J = 12.0, 1.6, ÍH) , 7.19 (dd, J = 8.4, 1.6,1H), 4.31 (s, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.52 (t, J = 4.0, 4H) , 3.20 (s, 3H) , 2.43 (t, J = 4.0, 4H) ; MS [M+H]+ = 591.9; LCMS RT = 2.74.

Ejemplo 46: Preparación de N-{4- [4-amino-7-{ [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-6- (metoximetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluoro-fenil} -N'- [2-fluoro-5-( rifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AB por el Intermediario Q y sustituyendo 2, 4-dimetilmorfolina por morfolina. XH-NMR (CD30D-d4) d 9.16 a 9.15 (m, ÍH) , 9.09 a 9.08 (m, ÍH) , 8.65(d, J = 8.0, ÍH) , 8.36 (t, J = 8.4, ÍH) , 8.11 (s, ÍH) , 7.37 a 7.33 (m, 3H) , 7.27 (d, J = 8.0, ÍH) ; 4.86 (s, 2H) , 4.46 (s, 2H) , 9.93 a 9.79 (m, 2H) , 3.56 (d, J = 12.4, 2H) , 3.40 (s, 3H) , 3.24 (d, J = 12.0, 2H) , 1.24 (d, J = 6.4, 6H) ; MS [M+H]+ = 619.8; LCMS RT = 2.73.

Ejemplo 47: Preparación de N-{4- [4-amino-7-{ [2-(hidroximetil)morfolin-4-il]metil} -6-(metoximetil) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 ,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AB por el Intermediario Q y sustituyendo morfolin-2-ilmetanol por morfolina. 1H-NMR (DMSO-de) d 9.57 a 9.52 (m, ÍH) , 9.41 a 9.37 (m, ÍH) , 8.67 (dd, J = 6.8, 1.6, ÍH) ; 8.31 (t, J = 8.8, ÍH) , 7.99 (s, ÍH) , 7.52 (t, J = 8.8, ÍH) , 7.44 a 7.41 (m, ÍH) , 7.33 (d, J = 12.4, ÍH) , 7.21 (d, J = 8.8, ÍH) , 4.82 (s, 2H), 4.79 a 4.74 (m, ÍH) , 4.55 (s, 2H) , 4.19 a 4.10 (m, 4H) , 3.69 (d, J - 10.8, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 2.90 (d, J = 10.4, ÍH) , 2.77 (d, J - 10.4, ÍH) ; MS [MH-H]+ = 622.1; LCMS RT = 2.70.

Ejemplo 48: Preparación de N- (4-{4-amino-6- (metoximetil) -7- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil]pirrolo[2, 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AB por el Intermediario Q y i sustituyendo N-metilpiperazina por morfolina. H-NMR (CD3OD-d4) d 8.66 (d, J= 8.0, ÍH) , 8.30 (t, J = 8.8, ÍH) , 7.86 (s, ÍH) , 7.35 (dd, J= 7.6, 1.2, 2H) ; 7.31 (dd, J= 12.0, 2.0, ÍH) , 7.24 (dd, J = 8.4, 1.2, ÍH) , 4.39 (s, 2H) , 4.07 (s, 2H) , 2.82 a 2.73 (m, 8H) , 2.52 (s, 3H) , 1.94 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 605.0; LCMS RT = 2.63.

Ejemplo 49: Preparación de N-{4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin- -ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N'- [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario 7?R por el Intermediario Q. xH-NMR (CD3OD-d4) d 8.67 (d, J - 2.4, ÍH) , 7.84 (s, ÍH) , 7.66 a 7.62 (m, 3H) , 7.44 a 7.41 (m, 2H) ; 7.32 (dd, J = 8.0, 0.8, ÍH) , 4.41 (s; 2H) , 4.01 (s,2H), 3.68 (t, J = 4.4, 4H) , 3.29 (s, 3H) , 2.59 (t, J = 4.4, 4H) ; MS [M+H]+ = 591.8; LCMS RT = 2.63.

Ejemplo 50: Preparación de N-{ 4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin- -ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N ' - [6-trifluoro-metil) piridin-2-il ] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AQ por el Intermediario Q. XH-NMR (DMSO-d6) d 10.14 a 10. Q5 (m, ÍH) , 9.93 a 9.88 (m, ÍH) , 8.04 (t, J = 9.2, 3H) ; 7.61 (d, J = 8.0, 2H) , 7.51 (dd, J= 6.4, 1.6, ÍH) , 7.36 (d, J= 8.8, 2H) , 4.74 (s, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 4.03 a 3.92 (m, 2H) , 3.76 a 3.66 (m, 2H) , 3.52 a 3.41 (m, 2H) , 3.38 a 3.28 (m, 2H) , 3.22 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 556.8; LCMS RT = 2.37.

Ejemplo 51: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) -6- (l,3-oxazol-5-il) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 ,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario O por el Intermediario Q. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.45 (s, ÍH) , 9.30 (s, ÍH) , 8.66 a 8.61 (m, ÍH) , 8.32 a 8.24 (m, 2H) , 7.97 (s, ÍH) , 7.54 a 7.47 (m, ÍH) , 7.43 a 7.37 (m, ÍH) , 7.31 a 7.26 (m, ÍH) , 7.17 a 7.12 (m, ÍH) , 6.99 (s, ÍH) , 3.92 (s, 2H) , 3.53 a 3.47 (m, 4H) , 2.43 a 2.36 (m, 4H) ; MS [M+H] + = 615.0; LCMS RT = 2.65.

Ejemplo 52 : Preparación de 4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) -N-(2,2,2-trifluoroetil)-5-{4-[ ({ [6- (trifluorometil)piridin-2-il]amino}-carbonil) -amino] fenil}pirrolo[2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-carboxamida A una solución de morfolina (80.9 mg, 0.93 mmol) en ácido acético (1 mL) se adicionó una solución acuosa al 37% de formaldehído (0.07 mL, 0.93 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 20 minutos y se adicionó a una solución del Intermediario AP (4-amino-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -5-{4- [ ( { [6- (trifluorometil) piridin-2-il] amino } carbonil) amino] fenil}pirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-6-carboxamida (50.0 mg 0.093 mmol)) en ácido acético (2 mL) . Se calentó la solución resultante (60°C) durante la noche y se concentró. El material crudo fue directamente purificado por HPLC utilizando un gradiente de 35-40% de MeCN en agua con un contenido de 0.1% de ácido trifluoroacético. Las fracciones combinadas fueron concentradas a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (15 mL) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de Na2C03 2.0 M (15 mL) , salmuera (15 mL) , se secó (Na2S0 ) y se concentró a presión reducida para producir 18.7 mg (32%) del compuesto del título. XH-NMR (DMSO-de) d 10.0 (t, J= 6.3 Hz, 1 H) , 9.89 (bs, 1 H) , 9.71 (bs, 1 H) , 8.05-8.00 (m, 2 H) , 7.98 (s, 1 H) , 7.52-7.49 (m, 3 H) , 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 4.12-3.98 (m, 4 H) , 3.56 (bs, 4 H) , 2.44 ( (bs, 4 H) ; MS [M+H]+ = 638.1; LCMS RT = 2.92 min.

Ejemplo 53: Preparación de 4-amino-7- [ (dimetilamino)metil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-5-{4-[ ({ [6-(trifluorometil) -piridin-2-il]amino}carbonil) -amino] fenil }pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-carboxamida El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 52 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo dimetilamina por morfolina. H-NMR (DMSO-de) d 10.24 (t, J = 6.0 Hz, 1 H) , 9.92 (s, 1 H) , 9.73 (s, 1 H) , 8.07-8.00 (m, 2 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.53-7.51 ( , 3 H) , 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 4.08-4.02 ( , 2 H) , 3.95 (s, 2 H) , 2.23 (s, 6 H) ; MS [MH-H]+ = 595.8; LCMS RT = 2.48 min.

Ejemplo 54: Preparación de N-4- [4-amino-6-ciano-7-(morfolin- -ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il]fenil-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea Paso 1 : Preparación de N- [4- (4-amino-7-bromo-6-cianopirrolo) [2,l,f] [1 ,2 ,4] triazin-5-il) fenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea A una solución de acetonitrilo (6.5 mL) se adicionó al Intermediario R (N- [4- (4-amino-6-cianopirrolo[2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il) fenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea (300 mg, 0.659 mmol) seguido - por N-bromosuccinimida (129 mg, 0.725 mmol). Se calentó la solución a 60°C durante 1 h. Tras enfriamiento a temperatura ambiente, la solución fue diluida con acetato de etilo (30 mL) y se pasó a un embudo de separación. La capa orgánica fue lavada con NaOH 1 N acuosa (20 mL) seguido por agua (20 mL) . La capa orgánica fue aislada, secada (MgS0 ) se filtró y concentró a sequedad. El material crudo fue luego purificado por cromatografía instantánea en columna eluyendo con 95:5 v/v diclorometano-metanol produciendo 267 mg (0.500 mmol, rendimiento 76%) del sólido purificado. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.41 (s, ÍH) , 8.99 (d, J= 2.6 Hz, ÍH) , 8.61 (dd, J= 7.3, 2.3 Hz, ÍH) , 8.41 (br s, ÍH) , 8.11 (s, ÍH) , 7.65 (d, J= 8.6 Hz,.2H), 7.50 (m, ÍH) , 7.45 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.39 (m, ÍH) , 5.87 (br s, ÍH) ; MS [M+H]+ = 534.0; LCMS RT = 3.51.

Paso 2 : Preparación de N- [4- (4-amino-6-siano-7-formilpirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) fenil ] -N * - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea A una solución de THF (20 mL) se adicionó N-[4-amino-7-bromo-6-cianopirrolo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il) fenil] -N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea (230 mg, 0.430 mmol). La cual se enfrió a -77°C. n-BuLi (2.5 M en hexanos, 0.86 mL, 2.15 mmol). Se adiciono lentamente a la solución a través de una jeringa. La solución durante 10 minutos y luego se adicionó DMF (0.20 mL, 2.58 mmol) . Se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante las siguientes 17 h. EtOAc (20 mL) y agua (20 mL) se adicionaron a la reacción la cual luego fue transferida a un embudo de separación. La capa orgánica fue lavada con NaOH 1 N acuosa (20 mL) . Seguido por agua (20 mL) . La capa orgánica fue aislada, se secó (MgS0 ) , se filtró y concentró a sequedad produciendo 207 mg (0.428 mmol) rendimiento 99%) de producto. 1H-NMR (DMSO-d6) d 10.38 (s, ÍH) , 9.43 (s, ÍH) , 8.99 (d, J= 2.7 Hz, ÍH) , 8.68 (br s, ÍH) , 8.61 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, ÍH) , 8.27 (s, ÍH) , 7.66 (d, J= 8.6 Hz, 2H) , 7.52 (m, ÍH) , 7.47 (d, J= 8.6 Hz, 2H) , 7.40 ( , ÍH) , 6.06 (br s, ÍH) ; MS [M+H]+ = 484.1; LCMS RT - 3.34.

Paso 3: Preparación del compuesto del título A una solución de N- [4-amino-6-ciano-7-formilpirrolo[2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il) fenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea (40.0 mg, 0.0.083 mmol). En THF (1.0 mL) se adicionó AcOH (47 µL, 0.83 mmol) y morfolina (36 µL, 0.41 mmol). La reacción se calentó a 60°C durante 1 hora después de lo cual se adicionó cianoborohidruro de sodio (26.0 mg, 0.41 mmol). La reacción se calentó a 60°C durante otra hora. La reacción fue diluida con EtOAc, se transfirió a un embudo de separación y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (2x) . La capa orgánica fue secada (MgS04) y se evaporó para dar un aceite crudo que se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con 5:4:1 v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH. Las fracciones purificadas obtenidas fueron combinadas y evaporadas para producir 22 mg (0.039 mmol, rendimiento 48%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-de) d 9.41 (s, ÍH) , 9.00 (d, J = 2.9 Hz, ÍH) , 8.64 (dd, J = 7.2, 2.3 Hz, ÍH) , 8.27 (br s, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.66 ( , 2H) , 7.53 (m, ÍH) , 7.47 (m, 2H) , 7.41 (m, ÍH) , 5.72 (br s, ÍH) , 3.95 (s, 2H) , 3.57 (m, 4H) , 2.49 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 555.0; LCMS RT = 2.55.

Ejemplo 55: Preparación de N- (4-4-amino-6-ciano-7- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil] -pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 ,4] triazin-5-ilfenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 54, paso 3, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 1-metilpiperazina por morfolina. 1H-NMR (DMSO-de) d 9.39 (s, ÍH) , 8.98 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) , 8.62 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, ÍH) , 8.23 (br s, ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 7.64 (m, 2H) , 7.51 (m, ÍH) , 7.45 (m, 2H) , 7.40 (m, ÍH) , 5.71 (br s, ÍH) , 3.93 (s, 2H) , 2.49 ( , 4H) , 2.33 (m, 4H) , 2.14 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 568.1; LCMS RT = 2.60.

Ejemplo 56: Preparación de N- [4- (4-amino-6-ciano-7-[ (2,2,2-trifluoroetil) -amino]metilpirrolo[2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) fenil ] -N ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 54, paso 3, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 2, 2-trifluoroetanamina por morfolina. 1H-NMR (DMSO-de) d 9.49 (s, ÍH) , 9.02 (d, J = 2.5 Hz, ÍH) , 8.62 (dd, J= 7.1, 2.3 Hz, ÍH) , 8.35 (br s, ÍH) , 8.08 (s, ÍH) , 7.65 (m, 2H) , 7.50 (m, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 7.40 (m, ÍH) , 5.88 (br s, ÍH) , 4.26 (s, 2H) , 3.45 (br s, 2H) ; MS [M+H]+ = 567.2; LCMS RT = 3.35.

Ejemplo 57: Preparación de N-4- [6-acetil-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] - [1 ,2 ,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil-N ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea A una solución de DCE (1 mL) se adicionó el Intermediario AX (1- [4-amino-5- (4-amino-3-fluorofenil) -7-(morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-6-il]etanona (40 mg, 0.10 mmol)) seguido por l-fluoro-2-isocianato-4- (trifluorometil) benceno (32 µL, 0.22 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante 17 h y luego se adicionó HCl 2N acuoso (52 µL, 0.10 mmol) a la reacción seguido por DMF (1 L) . La solución se calentó durante otros 2.5 h. Luego de enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se concentró en vacío y posteriormente se purificó por MPLC (100% CH2CI2 a 5:4:1 v/v/v CH2Cl2-EtOAc MeOH) . Las fracciones purificadas resultantes fueron combinadas y evaporadas para producir 44 mg (0.075 mmol, rendimiento 72%) de un sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-de) d 9.48 (m, ÍH) , 9.34 (m, ÍH) , 8.67 (m, ÍH) , 8.32 (t, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.99 (s, ÍH) , 7.53 (m, ÍH) , 7.42 (m, ÍH) 3 7.38 (m, ÍH) , 7.20 (m, ÍH) , 4.07 (s, 2H) , 3.50 (m, 4H) , 2.42 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) ; MS [M+H] + = 590.0; LCMS RT = 2.62.

Ejemplo 58: Preparación de N-4- [6-acetil-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil-N' - [3- (trifluorometil) enil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 57, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo l-isocianato-3- (trifluorometil) benceno por 1-fluoro-2-isocianato-4- ( trifluorometil) benceno. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.51 (s, ÍH) , 8.82 (m, ÍH) , 8.27 (t, J = 8.7 Hz, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.99 (s, ÍH) , 7.56 (m, 2H) , 7.37 (m, 2H) , 7.19 (m, ÍH) , 4.07 (s, 2H) , 3.50 (m, 4H) , 2.42 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 572.0; LCMS RT = 2.67.

Ejemplo 59: Preparación de N-4- [6-acetil-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil-N' - [4- (trifluorometoxi) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 57, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo l-isocianato-4- (trifluorometoxi) benceno por 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil) benceno. 1H-NMR (DMS0-d6) d 9.35 (s, ÍH) , 8.77 (m, ÍH) , 8.28 (t, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.99 (s, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.58 ( , 2H) , 7.36 (m, ÍH) , 7.32 (m, 2H) , 7.19 (m, ÍH) , 4.07 (s, 2H) , 3.50 (m, 4H) , 2.42 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 588.1; LCMS RT = 3.04.

Ejemplo 60: Preparación de N-4- [6-acetil-4-amino-7-(morfolin- -ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil-N'- [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea A una solución de THF (0.2 mL) se adicionó el Intermediario AX (1- [4-amino-5- (4-amino-3-fluorofenil) -7-(morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-6-il]etanona (43 mg, 0.11 mmol)) seguido por el Intermediario V [4- (trifluorometil) piridin-2-il] carbamato de fenilo (32 mg, 0.11 mmol)) y trietilamina (16 µL, 0.11 mmol) . La reacción se calentó con agitación a 50°C durante 4.5 h. La solución se concentró en vacío y posteriormente se purificó por MPLC (100% CH2CI2 para 5:4:1 v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH) . Las fracciones purificadas resultantes fueron combinadas y evaporadas para producir 25 mg (0.043 mmol), rendimiento 39%) de un sólido blanco. 1H-NMR (DMS0-d6) d 10.19 (s, ÍH) , 10.15 (br s, ÍH) , 8.56 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 8.32 (t, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.02 (s, ÍH) , 7.99 (s, 1H) , 7.41 (m, ÍH) , 7.39 ( , ÍH) , 7.21 (m, ÍH) , 4.07 (s, 2H) , 3.50 (m, 4H) , 2.42 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 573.0; LCMS RT -'2.57.

Ejemplo 61: Preparación de N-4- [6-acetil-4-amino-7-(morfolin- -ilmetil)pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 ,4] triazin-5-il] -2-fluoro enil-N' - [6- (trifluorometil)piridin-2-il] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 60, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo [6- (trifluorometil) piridin-2-il] .

Carbamato de fenilo por [4- (trifluorometil) piridin-2-il] carbamato de fenilo. 1H-NMR (DMSO-d6) d 10.34 (s, ÍH) , .23 (br s, ÍH) , 8.35 (t, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.05 (t, J - 6.3 Hz, ÍH) , 7.98 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.54 (d, J = 7.4 Hz, ÍH) , 7.39 (m, ÍH) , 7.20 (m, ÍH) , 4.06 (s, 2H) , 3.49 (m, 4H) , 2.41 (m, 4H) , 2.14 (s, 3H) ; MS [M+H] + = 573.0; LCMS RT = 2.50.

Ejemplo 62 : Preparación de N-{4- [4-amino-6- (hidroximetil) -7- (morfolin- -ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] fenil } -N ' - [4- (trifluorometil) -piridin-2-il]urea A una solución formaldehído (20 µL, 0.271 mmol, 37% en H20) y morfolina (24 µL, 0.271 mmol) en AcOH (0.5 mL, se adicionó a una solución en agitación del Intermediario Y (100 mg, 0.23,mmol) en AcOH (1.5 mL) a 60°C. Se dejó que la reacción se agitará hasta que todo el material inicial había sido consumido como se mostró por HPLC. La mezcla de reacción fue extinguida diluyendo con EtOAc y lavando 3x con solución saturada de carbonato de sodio. La capa orgánica fue secada (Na2S0 ) y se concentró a un polvo café. El producto crudo fue purificado por HPLC (10-70% ACN/H20) para producir 25.3 mg, (0.5 mmol, 20.7%). 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.98 (s, ÍH) , 9.84 (s, ÍH) , 8.60 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 8.13 (s, ÍH) , 7.95 (s, ÍH) , 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.45-7.38 ( , 3H) , 5.105 (s, ÍH) , 4.45 (s, 2H) , 3.99 (s, 2H) , 3.61-3.52 (m, 4H) , 2.55-2.44 (m, 4H) . MS [M+H]+ = 543; LCMS RT = 2.29 min.

Ejemplo 63: Preparación de N-{ - [4-amino-6- (cianometil) -7- (morfolin- -ilmetil) -pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] enil }-N' - [4- (trifluorometil) -piridin-2-il]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 62, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AE por el Intermediario Y. El producto crudo fue purificado por HPLC (10-70% ACN/H20) . 1H-NMR (DMSO-d6) . d 10.11 (s, ÍH) , 9.95 (s, ÍH) , 8.59 (d, J = 4.8 Hz, ÍH) , 8.15 (s, 1H) , 7.98 (s, ÍH) , 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.44-7.49 ( , 3H) , 3.99 (s, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 3.65-3.60 (m, 4H) , 2.50-2.43 (m, 4H) . MS [M+Na]+ = 574; LCMS RT = 2.46 min.

Ejemplo 64: Preparación de N- (4-{4-amino-6- (cianometil) - 7- [ (2 , 6-dimetilmorfolin-4-il) metil] pirrólo [2 , 1-f ] [1,2,4] triazin-5-il } fenil) -N ' - [4- (trifluorometil) -piridin-2-il]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 62, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario 7AE por el Intermediario Y y 2, 6-dimetilmorfolina por morfolina. El producto crudo fue purificado por HPLC (10-70% ACN/H20) . -"?-NMR (DMSO-d4) d 10.02 (s, ÍH) , 9.86 (s, ÍH) , 8.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.12 (s, ÍH) , 7.97 (s, ÍH) , 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.50-7.40 ( , 3H) , 3.95 (s, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.69-3.55 (m, 2H) , 2.74 (d, J = 10.5 Hz, 4H) , 1.06 (d, J = 5.7 Hz, 6H) . MS [M+H]+ = 580; LCMS RT = 2.58 min.

Ejemplo 65: Preparación de N-{4- [7- [ (4-acetilpiperazin-l-il)metil] -4-amino-6- (cianometil) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil } - ' - [ - (trifluorometil) -piridin-2-il]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 62, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AE por el Intermediario Y y 1-acetilpiperazina por morfolina. El producto crudo fue purificado por HPLC (10-70% ACN/H20) . ^-NMR (DMSO-de) d 10.05 (s, ÍH) , 9.89 (s, ÍH) , 8.60 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 8.13 (s, ÍH) , 7.98 (s, ÍH) , 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.46-7.40 (m, 3H) , 4.02 (s, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 3.52- 3.42 (m, 4H) , 2.52-2.45 (m, 2H) , 2.45-2.40 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) . MS [M+Na]+ = 616; LCMS RT = 2.37 min.

Ejemplo 66: Preparación de N- (4-{4-amino-6- (cianometil) -7- [ (3-oxopiperazin-l-il)metil] -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}fenil) -N'- [4- (trifluorometil)piridin-2- El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 62, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AE por el Intermediario Y y 1-oxopiperazina por morfolina. El producto crudo fue purificado por HPLC (10-70% ACN/H20) . 1H-NMR (DMSO-de) d 10.06 (s, ÍH) , 9.90 (s, ÍH) , 8.61-8.58 (m, ÍH) , 8.12 (s, ÍH) , 7.99 (s, ÍH) , 7.81-7.73 (m, 2H) , 7.48- 7.40 (m, 3H) , 4.73 (s, 2H) , 4.04 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 3.20-3.12 (m, 2H) , 2.75- 2.63 (m, 2H) . MS [M+Na]+ = 587; LCMS RT = 2.44 min.

Ejemplo 67 : Preparación de N- [4- (4-amino-6- (cianometil) -7-{ [4- (m tilsulfonil)piperazin-1-il]metil }pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) fenil] -N' - [4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 62, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AE por el Intermediario Y y 1-metansulfonilpiperazina por morfolina. El producto crudo fue purificado por HPLC (10-70% ACN/H20) . 1H-NMR (DMSO-de). d 8.58 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 8.14 (s, ÍH) , 7.98 (s, ÍH) , 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.44- 7.37 (m, 3H) , 4.05 (s, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 3.20-3.11 (m, 4H) , 2.89 (s, 3H) , 2.61- 2.55 (m, 4H) . MS [M+Na]+ = 651; LCMS RT = 2.92 min.

Ejemplo 68: Preparación de N-{4- [4-amino-6- (cianometil) -7- (morfolin- -ilmetil) -pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } -N ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil ] rea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 62, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AD por el Intermediario Y. El producto crudo fue purificado por HPLC (10-70% ACN/H20) . 1H-NMR (DMSO-d6) . d 8.55 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 7.97 (s, ÍH) , 7.79-7.73 (m, 3H) , 7.55-7.37 (m, 3H) , 3.98 (s, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.62-3.55 (m, 4H) , 2.50- 2.41 (m, 4 H) . MS [M+H]+ = 569; LCMS RT = 2.62 min.

Ejemplo 69: Preparación de N-{ - [4-amino-6- (cianometil) -7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrólo [2, 1- ] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N » - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea El proceaimiento que se empleo para la preparación del Ejemplo 62, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AC por el Intermediario Y. El producto crudo fue purificado por HPLC (10-70% ACN/H20) . XH-NMR (DMSO-de) d 9.60-9.30 (br s, 2H) , 8.71 (d, J = 6.3 Hz, ÍH) , 8.39 (t, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.98 (s, ÍH) , 7.60-7.38 (m, 4H) , 7.25 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 3.98 (s, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 3.75-3.45 (m, 4H) , 2.50-2.41 (m, 4H) . MS [M+H]+ = 587; LCMS RT = 2.76 min.

Ejemplo 70: Preparación de N- ( -{4-amino-6- (cianometil) -7- [ (3-oxopiperazin-l-il) metil]pirrólo [2, 1- ] [1,2,4] triazin-5-il } fenil ) -N ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 62, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AD por el Intermediario Y y sustituyendo 2-oxopiperazina por morfolina. 1H-NMR (CD3OD) d 8.62 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.48-3.44 (m, 4H) , 3.15-3.09 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 582; LCMS RT = 2.58.

Ejemplo 71: Preparación de N- (4-{4-amino-6- (cianometil) -7- [ (2,6-dimetil-morfolin-4-il)metil]pirrolo[2,l-f] [ 1,2,4 ]triazin-5-il} fenil) -N'- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 62, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AD por el Intermediario Y y sustituyendo 2, 6-dimetilmorfolina por morfolina. 1H-NMR (CD30D) d 8.62 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.85 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 3.51 (d, J - 11.6 Hz, 2H) , 2.94 (t, J = 11.6 Hz, 2H) , 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H) ; MS [M+H]+ = 597.2; LCMS RT = 2.97.

Ejemplo 72: Preparación de N- [4- (4-amino-6- (cianometil) -7-{ [2- (hidroximetil)morfolin-4-il]metil}pirrolo[2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il) fenil ] -N ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleo para la preparación del Ejemplo 62, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AD por el Intermediario Y y sustituyendo morfolin-2-ilmetanol por morfolina. 1H-NMR (CD3OD) d 8.62 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.16 (dd, J = 12.8, 4.00 Hz, ÍH) , 3.91 (s, 2H) , 3.90-3.82 (m, 2H) , 3.65 (s, 2H) , 3.62-3.47 (m, 4H) , 3.26-3.18 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 599.1; LCMS RT = 2.91.

Ejemplo 73 : Preparación de N- (4-{ 4-amino-6- (cianometil) -7-[ (1 , l-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrolo [2 , 1-f ] [ 1 , 2 , ] triazin-5-il } fenil) -N ' - [2-f luoro-5-( trif luorometil) fenil ] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 62, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario 7AD por el Intermediario Y y sustituyendo 1, 1-dióxido de tiomorfolina por morfolina. """H-NMR (CD3OD) d 8.62 (d, J = 7.2 Hz; ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.27 (s, 2H) , 3.84 (s, 2H) , 3.20-3.15 (m, 4H) , 3.13-3.06 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 617.2; LCMS RT = 3.12.

Ejemplo 74: Preparación de N- (4-{4-amino-6- (cianometil) -7- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil]pirrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin-5-il}fenil) -N'- [2- luoro-5- (trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 62, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AD por el Intermediario Y y sustituyendo N-metilpiperazina por morfolina. 1H-NMR (CD3OD) 68.61 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.20 (s, 2H) , 3.83 (s, 2H) , 3.48-3.32 ( , 2H) , 3.30-3.16 (m, 4H) , 2.90 (s, 3H) , 2.88-2.80 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 582; LCMS RT = 2.64.

Ejemplo 75: Preparación de N- (4-{4-amino-6- (cianometil) -7- (piperazin-1-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il}fenil) -N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 62, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario 7AD por el Intermediario Y y sustituyendo piperazina por morfolina. 1H-NMR (CD3OD) d 8.61 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 8.02 (s, ÍH) , 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.19 (s, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 3.28 (t, J= 6.0 Hz , 4H) , 2.81 (t, J= 6.0 Hz , 4H) ; MS [M+H] + 568; LCMS RT - 2.64.

Ejemplo 76: Preparación de N- (4-{4-amino-6- (cianometil) 7- [ (4-isopropilsulfonilpiperazin-l-il)metil]pirrolo[2, 1-f] [1 ,2 , ] triazin-5-il }fenil) -N ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 62, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AD por el Intermediario Y y sustituyendo 1- (isopropilsulfonil) piperazina por morfolina. H-NMR (CD3OD) d 8.62 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 4.09-3.90 (m, 3H) , 3.91 (s, 2H) , 3.79-3.62 (m, 4H) , 3.35-3.32 (m, 2H) , 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 6H) ; MS [M+H]+ = 674; LCMS RT = 2.98.

Ejemplo 77: Preparación de 4- [ (4-amino-6- (cianometil) -5-{4- [ ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino}carbonil) -amino]fenil }pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-il)metil]piperazin-l-carboxilato de t-butilo El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 62, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AD por el Intermediario Y y sustituyendo piperazin-1-carboxilato de ter-butilo por morfolina. ^-NMR (CD3OD) d 8.62 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.95 (s, ÍH) , 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 4.07 (s, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 3.66-3.63 (m, 4H) , 3.31-3.29 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) ; MS [MH-H]+ = 668.1; LCMS RT = 3.09.

Ejemplo 78: Preparación de N- (4-{4-amino-6- (cianometil) -7-[ (4-metilpiperazin-l-il)metil]pirrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin-5-il }2-fluoro-fenil) -N'- [2-f1uoro-5-(trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 62, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AC por el Intermediario Y y sustituyendo N-metilpiperazina por morfolina. 1H-NMR (CD30D) d 8.64 (d, J= 8.4 Hz, ÍH) , 8.42 (t, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.08 (s, ÍH) , 7.37-7.27 (m, 4H) , 4.20 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.42-3.22 ( , 6H) , 2.90 (s, 3H) , 2.88-2.75 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 600.1; LCMS RT = 2.93.

Ejemplo 79: Preparación de N- (4-{4-amino-6- (cianometil) -7- [ (1 , 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il} -2-fluorofenil) -N'- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 62, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AC por el Intermediario Y y sustituyendo 1,1-dióxido de tiomorfolina por morfolina. 2H-NMR (CD30D) d 8.65 (d, J = 6.4 Hz, ÍH) , 8.41 (t, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 7.37-7.26 (m, 4H) , 4.26 (s, 2H) , 3.86 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 3.20-3.15 (m, 4H) , 3.11-3.08 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 635.2; LCMS RT = 3.19.

Ejemplo 80: preparación de N- (4-{4-amino-6- (cianometil) -7- [ (3-oxopiperazin-1-il)metil]pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [2- luoro-5-(trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 62, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AC por el Intermediario Y y sustituyendo 2-oxopiperazina por morfolina. 1H-NMR (CD30D) d 9.14 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 9.09 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) , 8.65 (d, J = 6.8 Hz, ÍH) , 8.43^ 8.37 (m, ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 7.37-7.25 (m, 4H) , 4.45 (s, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 3.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 2H) ; MS [M+H]+ = 600; LCMS RT = 3.01.

Ejemplo 81: Preparación de N- (4-{4-amino-6- (cianometil) -7-{ [2- (hidroximetil)morfolin-4-il]met?l}pirrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 62, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AC por el Intermediario Y y sustituyendo morfolin-2-ilmetanol por morfolina. 1H-NMR (CD30D) d 8.65 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 8.41 (t, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.08 (s, ÍH) , 7.37-7.26 (m, 4H) , 4.15 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, ÍH) , 3.96 (s, 2H) , 3.92-3.84 ( , 2H) , 3.64 (t, J = 3.2 Hz, 2H) , 3.60-3.50 (m, 2H) , 3.38-3.19 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 617; LCMS RT = 2.96.

Ejemplo 82 : Preparación de N-(4-{4-amino-6- (cianometil) -7-[ (2 , 6-dimetilmorfolin-4-il)metil]pirrólo [2 , 1-f [1 , 2 , ] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 62, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AC por el Intermediario Y y sustituyendo 2, 6-dimetilmorfolina por morfolina. 1H-NMR (CD3OD) d 8.67 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.41 (t, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.37-7.26 (m, 4H) , 4.85 (s, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 3.91-3.88 (m, 2H) , 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.93 (d, J= 12.0 Hz, 2H) , 1.24 (d, J= 6.4 Hz, 6H) ; MS [M+H]+ = 615.1; LCMS RT = 3.08.

E jemplo 83 : Preparación de N- (4-{4-amino-6- (cianometil) -7- [ (1 , l-dioxidotiomorfolin-4-il)metil] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-f luorof enil) -N'-[2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 62, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AC por el Intermediario Y y sustituyendo 1,1-dióxido de tiomorfolina por morfolina. 1H-NMR (CD3OD) d 9.53 (s, ÍH) , 8.95 (s, ÍH) , 8.66 (s, ÍH) , 8.43-8.38 (m, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.64 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.35-7.24 (tn, 3H) , 4.26 (s, 2H) , 3.87 (m, 4H) , 3.96 (d, J = 2.8 Hz, 2H) , 3.20-3.17 (m, 4H) , 3.12-3.09 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 650.9; LCMS RT = 3.04.

Ejemplo 84: Preparación de N- (4-{4-amino-6- (cianometil) -7- [ (morfolin-4-il) metil ]pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } -2-fluorofenil) -N ' - [2-cloro-5-(trifluorometil) fenil ] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 62, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AS por el Intermediario Y. XH-NMR (CD3OD) d 9.52 (s, 1H) , 8.95 (s, ÍH) , 8.66 (s, ÍH) , 8.42-8.38 (m, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.64(d, J= 8.0 Hz, ÍH) , 7.35-7.24 (m, 3H) , , 4.90 (s, 2H) , 4.02-3.85 (m, 4H) , 3.96 (s, 2H) , 3.48-3.44 (m, 4H) ; MS [M+H]+ - 602.8; LCMS RT = 2.68.

Ejemplo 85: Preparación de N-{4- [4-amino-6-formil-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } -N ' - [4- (tri luoro-m til) piridin-2-il ] urea A una solución en agitación del Ejemplo 62 (600 mg, 1.11 mmol) disuelto en DMSO (3 mL) se adicionó el reactivo peryodinano de Dess-Martin (703 mg, 1.66 mmol). Después de 1 hora, la HPLC indicó que la reacción estaba completa. La reacción fue diluida con EtOAc (200 mL) , se lavó con una solución acuosa de tiosulfato de sodio (2 M) (2 x) , y solución saturada de NaHC03 (2 x) . La capa orgánica fue secada (Na2S04) y se concentró para dar un polvo café fue triturado con Et20 al 2%/hexanos para producir 450 mg (0.83 mmol, 75.3%) del compuesto del título. aH-NMR (DMSO-de) d 10.00 (s, ÍH) , 9.95 (s, ÍH) , 9.84 (s, ÍH) , 8.60 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 8.12 (s, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 4.18 (s, 2H) , 3.57-3.54 (m, 4H) , 2.55-2.51 MS [M+H]+ = 541; LCMS RT = 2.50 min.

Ejemplo 86: Preparación de N-{4-[4-amino-6-isobutiril-7- (morfolin- -ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N'- [4- (trifluorometil) -piridin-2-il]urea Paso 1 : Preparación de N- { 4- [4-amino-6- ^1-hidroxi-l-metiletil) pirrolo [2 , l-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] fenil } -N ' - [4-( trifluorometil ) piridin-2-il ] urea Bromuro de metilmagnesio (2.75 mL, 8.24 mmol, 3.0 M en Et2?) se adicionó gota a gota a una solución en agitación del Intermediario W (200 mg, 0.412 mmol) en THF (5 mL) a temperatura ambiente. La solución se calentó a 60°C en 2 h, después de lo cual la TLC que la reacción estaba completa. La reacción fue extinguida con EtOAc y se lavó con solución saturada de NHC1 (3x) . La capa orgánica fue secada (Na2S0 ) y se concentró a un sólido que fue triturado con Et2? para dar un polvo blanquizco que se utilizó directamente en el siguiente paso.

Paso 2 : Preparación del compuesto del título El procedimiento que se empleó para preparar el ejemplo 62 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo N-{4- [4- (amino-6- (1-hidroxi-l-metiletil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil }-N' -[4' - (trifluorometil) piridin-2-il] urea por el Intermediario Y. El producto crudo fue purificado por recristalización en acetonitrilo. H-NMR (DMSO-de) d 8.55 (d, J = 4.8 Hz, ÍH) , 8.27 (s, ÍH) , 7.89 (s, ÍH) , 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.34-7.31 (m, 3H) , 6.82 (s, ÍH) , 4.16 (s, 2H) , 3.65-3.58 (m, 4H) , 2.60-2.41 ( , 4H) , 1.72 (s, 3H) , 1.29 (s, 3H) . MS [M+H]+ = 571; LCMS RT = 2.49 min.

Ejemplo 87 : Preparación de N-{4- [4-amino-6-(diflúorometil) -7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } -N ' - [4- (trifluorometil) -piridin-2-il]urea Deoxo-Fluor™ (0.38 mL, 0.740 mmol) se adicionó a una solución en agitación del Ejemplo 85 (N-{4- [4- (amino-6-formil-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N' - [4' - (trifluorometil) piridin-2-il] urea (200 mg, 0.37 mmol) en THF (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó hasta que no quedaba material inicial por HPLC (5 minutos) . La reacción se diluyó con EtOAc (150 mL) y se lavó con NaHC03 (3x) . La capa orgánica fue secada (Na2S04) y se concentró dar un polvo café que se purificó por HPLC (10-70% ACN/H20) para producir 21.1 g (0.04 mmol, 10.1%). ^-NMR (DMSO-de). d 10.1-9.8 (s, 2H, br) , 8.60 (d, 3 = 5.1 Hz, ÍH) , 8.13 (s, ÍH) , 7.68 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.46-7.40 (m, 3H) , 7.18 (t, J = 54 Hz, ÍH) , 4.03 (s, 2H) , 3.60-3.57 (m, 4H) , 2.49-2.46 (m, 4H) , MS [M+H]+ = 563; LCMS RT = 2.94 min.

Ejemplo 88: Preparación de N-{4- [6-acetil-4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil } -N' - [4- (trifluorometil) -piridin-2-il]urea Paso lj_ Preparación de N- { 4- [ -amino- 6- (1-hidroxietil ) pirrólo [2 , lf] [ 1 , 2 , 4 ] - triazin-5-il ] fenil } -N ' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il ] urea A una solución del Intermediario AF (60 mg, 0.136 mmol) en 5 L de THF fue tratada con bromuro de metilmagnesio (0.68 mL, 2.1 mmol, 3 M, en Et2?) gota a gota durante 2 minutos. La reacción se dejó en agitación durante 15 minutos, luego se extinguió con MeOH, se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4C1 acuoso. La capa orgánica fue secada con sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El residuo fue triturado con Et2? para proporcionar 50.1 mg del compuesto del título (rendimiento 82%). 1H-NMR (DMSO) d 10.05 (s, ÍH) , 9.82 (s, ÍH) , 8.52 (d, J = 5 Hz, ÍH) , 8.09 (s, ÍH) , 7.81 (s, ÍH) , 7.64 (s, ÍH) , 7.61 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 9 Hz, 2H) , 4.96 (d, J = 5 Hz, 1 H) , 4.63 (dq, J = 5, 6 Hz, 1 H) , 1.24 (d, J = 6 Hz, 3 H) ; MS [M+H]+ = 458.0; LCMS RT = 2.41.

Paso 2 : Preparación de N-{4- [4-amino-6- (1-hidroxietil) -7-(morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N'- [4- (trifluorometil) -piridin-2-il]urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 62 se utilizó para preparar el compuesto anterior sustituyendo N- { 4- [4- (amino-6- ( 1-hidroxietil) pirrólo [2,l,f] [ 1,2, ]triazin-5-il] fenil }-N'-[ '- (trifluorometil)piridin-2-il] urea por el Intermediario Y. El producto crudo fue directamente utilizado en el siguiente paso. 1H-NMR (DMS0-d6) . d 9.97 (s, ÍH) , 9.82 (s, ÍH) , 8.59 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 8.13 (s, ÍH) , 7.88 (s, ÍH) , 7.67 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.45-7.41 ( , 3H) , 5.03 (d, J = 4.8 Hz, ÍH) , 4.74-4.68 ( , ÍH) , 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H) . MS [M+H]+ = 557; LCMS RT = 2.70 min.

Paso 3: Preparación del compuesto del título Peryodinano de Dess-Martin (342. 9 mg, 0.809 mmol) se adicionó a una solución en agitación de N-{4-[4-(amino-6- (l-hidroxietil-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1, f] [l,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4'- (trifluorometil) piridin-2-il] urea (300 mg, 0.54 mmol) en DMSO (3 mL) . La reacción se dejó en agitación hsta que estuvo completa por HPLC. Solución acuosa saturada de NaHC03 (0.25 volúmenes) fue adicionada hasta que un lote de sólido se obtuvo. Luego se adicionó 2 volúmenes de EtOAc y 0.5 volúmenes de H20. Esto se dejó en agitación durante la noche y al siguiente día se retiró por pipeta el líquido en exceso. La adición cuidadosa de 5-10 L de Et20 y 2 mL de CH2CI2 proporciono una suspensión blanquizca. Esta fue filtrada para obtener el compuesto del título (100 mg, 0.18 mmol, 31% de rendimiento, 2 pasos) como polvo blanco puro. 1H-NMR (DMS0-d6) . d 10.20 (s, ÍH), 10.04 (s, ÍH) , 8.67 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 8.20 (s, ÍH) , 8.10 (s, ÍH) , 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.52-7.48 (m, 3H) , 4.19 (s, 2H) , 3.63-3.60 (m, 4H) , 2.56-2.53 (m, 4 H) , 2.19 (s, 3H) . MS [M+H] + = 555; LCMS RT = 2.51 min.

Ejemplo 89: Preparación de N-{4- [4-amino-6-(ciclopropilcarbonil) -7- (morfolin- -ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] fenil } -N ' - [ -(trifluorometil) piridin-2-il ] urea Bromuro de ciclopropilmagnesio (7.40 mL, 3.70 mmol), 0.5 M en dietiléter) se adicionó gota a gota a una solución en agitación del Ejemplo 85 (200 mg, 0.37 mmol) en THF (10 mL) . Ésta se dejó en agitación hasta que la reacción estuvo completa por HPLC (1 hora) . Cantidades adicionales del reactivo Grinard fueron adicionadas según fue necesario. La reacción fue extinguida con metanol y se trato por adición de un volumen de solución saturada de NH4C1 y 5 volúmenes de EtOAc. La capa orgánica fue lavada 2x con NH4C1 y lx con carbonato de sodio en solución. La capa orgánica fue secada sobre Na2S04 y se concentró. El Intermediario Q crudo fue disuelto en DMSO (3 mL) y se trató con peryodinano de Dess-Martin (174.7 mg, 0.412 mmol). La reacción se dejó en agitación hasta que la reacción estuvo completa por HPLC (2 horas) . La reacción fue diluida con EtOAc (200 mL) y se lavó con 2x con NaHC03 saturado y tiosulfato de sodio solución 2 M. la capa orgánica fue secada sobre a2S04 y se concentró para dar un sólido crudo que fue purificado por HPLC (10-70% ACN/H20) para dar 26.3 mg del compuesto anterior (0.04 mmol, 12.3% rendimiento). 1H-NMR (DMSO-d6) . d 9.98 (s, ÍH) , 9.82 (s, ÍH) , 8.60 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 8.11 (s, ÍH) , 8.03 (s, ÍH) , 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , .745-7.41 (m, 3H) , 4.08 (s, 2H) , 3.55-3.52 (m, 4H) , 2.46-2.43 (m, 4H) , 2.07-1.97 (m, ÍH) , 0.95-0.91 (m, 2H) , 0.74-0.69 (m, 2H) . MS [M+H]+ = 581; LCMS RT = 2.68 min.

Ejemplo 90: Preparación de N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) -6-propionilpirrolo [2, 1-f] [1 ,2, ] triazin-5-il ] fenil }-N'- [4- (trifluorometil) -piridin-2-il]urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 89 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo bromuro de etilmagnesio (3.0 M en dietiléter) por bromuro de ciclopropilmagnesio . El producto crudo fue purificado recristalizándolo en acetonitrilo. 1H- NMR (DMSO-d6) . d 10.00 (s, ÍH) , 9.84 (s, ÍH) , 8.60 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 8.12 (s, ÍH) , 8.02 (s, ÍH) , 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.43-7.40 (m, 3H) , 4.08 (s, 2H) , 3.55-3.52 (m, 4H) , 2.53- 2.41 (m, 6H) , 0.91(t, J = 7.4 Hz, 3H) . MS [M+H]+ = 569; LCMS RT = 2.56 min.

Ejemplo 91: Preparación de N-{4-[4-amino-6-isobutiril-7-(morfolin- -ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il]fenil}-N'- [4- (trifluorometil) -piridin-2-il]urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 89 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo bromuro de isopropilmagnesio (2.0 M en dietiléter) por bromuro de ciclopropilmagnesio. El producto crudo fue purificado por HPLC (10-70% ACN/H20) . 1H-NMR (DMSO-d6) . d 10.10-9.80 (s, 2H, br) , 8.59 (d, J = .1 Hz, 1H) , 8.12 (s, ÍH) , 8.02 (s, ÍH) , 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.42-7.39 (m, 3H) , 4.02 (s, 2H) , 3.58-3.49 (m, 4H) , 2.72-2.61 (m, ÍH) , 2.49-2.35 (m, 4H) , 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 6H) . MS [M+H]+ = 583; LCMS RT = 2.75 min.

Ejemplo 92: Preparación de N-{4- [4-amino-6- (2,2-dimetilpropanoil) -7- (morfolin- -ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } -N ' - [4- (trifluorometil) -piridin-2-il ] urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 89 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo cloruro de terbutilmagnesio (2.0 M en dietiléter) por bromuro de ciclopropilmagnesio. El producto crudo fue purificado por HPLC (10-70% ACN/H20) . X- NMR (DMSO-d6) . d 10.00-9.78 (s, 2H, br) , 8.59 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 8.11 (s, ÍH) , 8.00 (s, ÍH) , 7.65 (d, J = 8.4, 2H) , 7.56 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 3.59-3.51 (m, 4H) , 2.49-2.38 (m, 4H) , 0.87 (s, 9H) . MS [M+H]+ = 597; LCMS RT = 2.83 min, Ejemplo 93 : Preparación de N- (4-{ 6-acetil-4-amino-7-[ (2 , 6-dimetilmorfolin-4-il) metil ] -pirrólo [2 , 1-f ] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il } -2-f luorof enil) -N ' - [2-f luoro-5-( trifluorometil ) fenil ] urea Paso lj_ Preparación de N-{4- [4-amino-6- (1-hidroxietil)pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil]urea El Intermediario N (100 mg, 0.20 mmol) en THF (5 mL) se adicionó a una solución en agitación de bromuro de metilmagnesio (0.80 mL, 2.38 mmol, 3.0 M en Et20) en THF (10 mL) a 0°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta que estuvo completa como se observa por TLC (1 h) . La reacción se extinguió con metanol (1 mL) y se diluyó con 5 volúmenes de EtOAc, un volumen igual de solución acuosa saturada de NH4C1 y un volumen de H2O. La capa orgánica fue secada (Na2S04) y se concentró para dar un sólido blanquizco (80 mg, 0.17 mmol) rendimiento 81%) .

Paso 2_ Preparación de N-{4- [4-amino-7- [ (2,6-dimetilmorfolin-4-il)metil] -6- (1-hidroxietil)pirrólo [2,1-f] [1 ,2 ,4 ] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 62 se utilizó para preparar el compuesto anterior sustituyendo N- { - [4- (amino-6- ( 1-hidroxietil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil} -N'- [2' -fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea por el Intermediario Y y 2, 6-dimetilmorfolina por morfolina. El producto crudo fue directamente utilizado en la siguiente reacción. MS [M+H]+ = 620; LCMS RT = 2.72 min.

Paso 3: Preparación del compuesto del título El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 88, paso 3, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo N- {4- [4- (amino-7- [ (2, 6-dimetilmorfolin-4-il)metil] -6- (1-hidroxietil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N' - [2' -fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea por N-{4- [4-amino-6- (1-hidroxietil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,l,f] [1, 2, ] triazin-5-il] fenil }-N' - [4-(trifluorometil) -piridin-2-il]urea. aH-NMR (DMSO-d6) . d 9.51 (s, ÍH) , 9.38 (s, ÍH) , 8.71 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 8.36 (t, J = 8.7 Hz, ÍH) , 8.03 (s, ÍH) , 7.61-7.53 (m, ÍH) , 7.50-7.39 (m, 2H) , 7.24 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 4.08 (s, 2H) , 2.70 (d, J = 10.2, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.83 (t, J = 10.5 Hz, 2H) , 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.01 (d, J = 11.4 Hz, 6H) . MS [M+H]+ = 618; LCMS RT = 2.76 min.

Ejemplo 9 : Preparación de 4-amino-N-metoxi-N-metil-7-[ (4-metilpiperazin-l-il)metil] -5-{4- [ ({ [4-(trifluorometil) piridin-2-il ] amino} -carbonil) amino] -fenil }pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-carboxamida Paso 1 : Preparación de 4-amino-N-metoxi-N-metil-5-{4- [ ({ [4- (trifluorometil)piridin-2-illamino}carbonil) amino] fenil}pirrolo[2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-carboxamida El Intermediario X (1235 mg, 2.70 mmol, trietilamina (1.04 mol, 7.53 mmol), y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) -fosfonio (BOP, 1220 mg, 2.76 mmol) se combinó junto con DMF (20 mL) . La mezcla se dejó en agitación hasta que se completó por HPLC (1 hora) . La mezcla de reacción se diluyó con 5 volúmenes de EtOAc y se lavó con búfer pH 7, salmuera y cantidades abundantes de H2O. La capa orgánica fue secada (Na2S04) y se concentró para dar un polvo blanquisco (953 mg, 77% de rendimiento) .

Paso 2 : Preparación del compuesto del título A una solución de formaldehído (0.22 mL, 3.0 mmol, 37% en H2O) y 1-metilpiperazina (0.33 mL, 3.0 mmol) en AcOH (0.5 mL) se adicionó a una solución en agitación de 4-amino-N-metoxi-N-metil-5- { 4- [ ( { [4- (trifluorometil) piridin-2-il] amino} -carbonil) amino] feniljpirrolo [2, 1, f] [1, 2, ] triazin-6-carboxamida (150 mg, 0.30 mmol) en AcOH (1.5 mL) a 80°C. La reacción se agitó durante la noche hasta que todo el material inicial se había consumido como se mostró por HPLC (15 horas) . La mezcla de reacción fue tratada diluyendo con EtOAc y lavando 1 x con una solución saturada de carbonato de sodio, 1 x con solución saturada de bicarbonato de sodio y 1 x con salmuera. La capa orgánica fue secada sobre Na2S0 y se concentró a un polvo café el producto crudo fue purificado por HPLC (10-70% ACN/H20) producir 100 mg (0.16 mmol, 54.5%) del compuesto del título. XH- NMR (DMSO-d6) . d 10.02 (s, ÍH) , 9.89 (s, ÍH) , 8.59 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 8.14 (s, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.42-7.37 (m, 3H) , 3.87 (s, 2H) , 2.51-2.38 (m, 4H) , 2.35- 2.20 (m, 4H) , 2.14 (s, 3H) . MS [M+H]+ = 613; LCMS RT = 2.37 min.

Ejemplo 95: Preparación de N- [4- (6-acetil-4-amino-7-{ [4-(metilsulfonil)piperazin-l-il]metil}pirrolo[2, 1-f] [l,2,4]triazin-5-il)-2-fluorofenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea Paso 1 : Preparación de N- [4- (4-amino-6- (1-hidroxietil) -7-{ [4- (metilsulfonil)piperazin-l-il]metil}pirrolo[2,l-f] [1 , , 2 , ] triazin-5-il) -2-fluorofenil ] -N ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 62 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el producto del paso 1 en el Ejemplo 93 (N-{4-[4-amino-6- (1-hidroxietil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-N' - [2' -fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea por el Intermediario Y y 1-metansulfonil piperazina por 2, 6-dimetilmorfolina. El producto crudo fue directamente utilizado en la siguiente reacción. MS [M+H]+ = 669; LCMS RT = 2.68 min.

Paso 2 : Preparación del compuesto del título El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 88, paso 3, se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo N- [4- (amino-6- (1-hidroxietil) -7-{ [4- (metilsulfonil) piperazin-1-il ] metil }pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il) -2-fluorofenil] N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) -fenil] urea por N- {4- [4-amino-6- (1- hidroxietil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil}-N' - [4- (trifluorometil) -piridin-2-il]urea. XH-NMR (DMSO-de). d 8.70 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, ÍH) , 8.36 (t, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 7.57-7.53 ( , ÍH) , 7.47-7.39 ( , 2H) , 7.24 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, ÍH) , 4.18 (s, 2H) , 3.13-3.05 (m, 4H) , 2.88 (s, 3H) , 2.62-2.55 (m, 4H) . MS [M+H]+ = 667; LCMS RT = 2.79 min.

Ejemplo 96: Preparación de N- (4-{6-acetil-4-amino-7- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil]pirrolo[2,l-f] [1 ,2, ] triazin-5-il}fenil) -N' - [4- (trifluorometil) -piridin-2-il]urea Bromuro de metilmagnesio (5.54 mL, 1.63 mmol, en 3.0 M en dietiléter) --se adicionó gota a gota a una solución en agitación del Ejemplo 94 (100.0 mg, 0.163 mmol) en THF (2 mL) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 60°C y se dejó en agitación durante la noche (15 h) o hasta que todo el material inicial se había consumido como se observó por HPLC. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción fue extinguida con metanol y se diluyó con 100 mL de EtOAc y se lavó 3 x con solución saturada de NH4C1. La capa orgánica fue secada (Na2S0 ), se concentró y purificó por HPLC (10-70% ACN/H20) para dar 37.9 mg (0.07 mmol, 40.9%) del compuesto del título. 1H-NMR (DMSO-d6) . d 10.88 (s, ÍH) , 10.19 (s, ÍH) , 8.57 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 8.27 (s, ÍH) , 8.03 (s, ÍH) , 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.40-7.35 (m, 3H) , 4.17 (s, 2H) , 3.08- 3.04 (m, 4H) , 2.73-2.65 ( , 7H) , 2.06 (s, 3H) . MS [M+H]+ = 568; LCMS RT = 2.31 min.

Ejemplo 97: Preparación de 4-amino-N-metoxi-N-metil-7-(morfolin- -ilmetil) -5-{4- [ ({ [4- (trifluorometil) piridin-2-il] amino}carbonil) -amino] fenil }pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-carboxamida El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 94 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo morfolina por 1-metilpiperazina. 1H-NMR (DMSO-de). d 8.58 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 8.17 (s, ÍH) , 7.72-7.66 (m, 2 H) , 7.60-7.45 (m, ÍH) , 7.43-7.36 (m, 3H) , 3.88 (s, 2H) , 3.61-3.50 (m, 7H) , 3.49-3.40 (s, 3H) , 2.50-2.38 (m, 4H) . MS [MH-H]+ = 600; LCMS RT = 2.47 min Ejemplo 98 : Preparación de N- (4- { 6-acetil-4-amino-7-[ (2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il) metil ] -pirrólo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , ] triazin-5-il } fenil) -N ' - [4 -( trifluorometil ) piridin-2 -il ] urea Paso 1 : Preparación de 4-amino-7- [ (2 , 6-dimetilmorfolin-4-il)metil]-N-metoxi-N-metil-5-{4-[ ({ [4- (trifluorometil)piridin-2-il] amino}carbonil) -amino] fenil }pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-carboxamida El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 94 se utilizó para preparar el compuesto anterior sustituyendo 2, 6-dimetilmorfolina por 1-metilpiperazina .

El producto crudo se utilizó directamente en la siguiente reacción. MS [M+H]+ = 628; LCMS RT = 2.73 min.

Paso 2 : Preparación del compuesto del título El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 96 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 4-amino-7- [2, 6-dimetilmorfolin-4-il)metil]N-metoxi-N-metil-5-{4- [ ( { [4- (trifluorometil) piridin-2-il] amino} carbonil) -amino] fenil}pirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-6-carboxamida por el Ejemplo 94. H-NMR (Acetona-4) . d 8.47 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.78 (s, ÍH) , 7.77 (s, ÍH) , 7.68 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.21 (d, J = 6.3 Hz, ÍH) , 4.02 (s, 2H) , 2.61 (d, J = 9.9 Hz, 2H) , 1.71 (t, J - 10.5 Hz, 2H) , 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 6H) . MS [M+H]+ - 583; LCMS RT = 2.65 min.

Ejemplo 99: Preparación de N-{4- [4-amino-6- (difluorometil) -7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea Paso 1 : Preparación de N-{ 4- [4-amino-6-formil-7- (morfolin- -ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N ' - [2-fluoro-5- (trifluorometi) fenil ] urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 94, paso 2 se utilizó para preparar el compuesto anterior sustituyendo morfolina por 1-metilpiperazina y el Intermediario N por el producto del paso 1, Ejemplo 94 (4-amino-N-metoxi-N-metil-5-{4- [ ( { [4- (trifluorometil) piridin-2-il] amino} carbonil) -amino] fenil}pirrolo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-6-carboxamida. El producto crudo fue utilizado directamente en la siguiente reacción. MS [M+H]+ = 576; LCMS RT = 2.82 min Paso 2 : Preparación del compuesto del título El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 87 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo N-{4- [4-amino-6-formil-7- (morfolin) -4-ilmetil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, ] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea por el Ejemplo 85. 1H-NMR (DMSO-d6) . d 8.70 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, ÍH) , 8.32 (t, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.03 (s, ÍH) , 7.56-7.46 (m, ÍH) , 7.50-7.32 (m, 2H) , 7.30-7.21 (m, 3H) , 4.05 (s, 2H) , 3.60-3.56 (m, 4H) , 2.50-2.45 (m, 4H) . MS [M+H]+ = 598; LCMS RT = 3.07 min.

Ejemplo 100: Preparación de N-4- [4-amino-6-formil-7-(morfolin- -ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il]fenil-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 85 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Ejemplo 34 por el Ejemplo 62. H-NMR (DMSO-de) d 9.91 (s, ÍH) , 9.39 (s, ÍH) , 8.99 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) , 8.64 (dd, J - 7.5, 2.0 Hz, ÍH) , 8.03 (s, ÍH) , 7.61 (m, 2H) , 7.52 (m, ÍH) , 7.44 (m, 2H) , 7.41 (m, ÍH) , 4.14 (s, 2H) , 3.52 (m, 4H) , 2.48 ( , 4H) ; MS [M+H] + = 558.0; LCMS RT = 2.68.

Ejemplo 101 : Preparación de N-{4- [4-amino-6- (diflúorometil) -7- (morfolin- -ilmetil) -pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4 ] triazin-5-il [fenil } -N ' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil ] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 87 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Ejemplo 100 por el Ejemplo 85. H-NMR (DMSO-de). d 8.67 (dd, J = 2.1, 7.5 Hz, ÍH) , 8.02 (s, ÍH) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.57-7.51 (m, ÍH) , 7.45-7.35 (m, 3H) , 7.18 (t, J = 54 Hz, ÍH) , 4.03 (s, 2H) , 3.61-3.56 (m, 4H) , 2.50-2.45 (m, 4H) . MS [M+H]+ = 580; LCMS RT = 2.69 min.

Ejemplo 102: Preparación de N-4- [4-amino-6- [ (E) -(hidroxilmino)metil] -7- (morfolin- -ilmetil) pirrólo [2,1-f] [l,2,4]triazin-5-il]fenil-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea A una solución de piridina (10 mL) se adicionó el producto del Ejemplo 100 (2.40 g, 4.31 mmol) seguido por clorhidrato de hidroxilamina (0.33 g, 4.74 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y luego se adicionó anhídrido acético (0.89 mL, 9.47 mmol). La solución se calentó a 80°C durante 2 h. Tras enfriamiento a temperatura ambiente, la solución fue concentrada en vacío y posteriormente se purificó por MPLC (Isco) 100% CH2C12 en rampa a 9:1 v/v CH2Cl2/MeOH. Las fracciones purificadas resultantes fueron combinadas y evaporadas produciendo 200 mg (0.349 mmol, rendimiento 8%) de un sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) d 10.98 (s, ÍH) , 9.37 (s, ÍH) , 8.99 (d, J = 2.9 Hz, ÍH) , 8.64 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H) , 7.95 (s, 2H) , 7.60 ( , 2H) , 7.51 (m, ÍH) , 7.41 (m, ÍH) , 7.34 (m, 2H) , 4.06 (s, 2H) , 3.52 (m, 4H) , 2.48 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 572.9; LCMS RT = 2.66.

Ejemplo 103: Preparación de N-4- [6- (E) - [ (acetiloxi) imino] metil-4-amino-7- (mor olin- -ilmetil)pirrólo [2, 1-f[1,2,4] triazin-5-il] fenil-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea A una solución de piridina (10 mL) se adicionó el Ejemplo 100 (2.40 g, 4.31 mmol) seguido por clorhidrato de hidroxilamina (0.33 g, 4.74 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y luego se adicionó anhídrido acético (0.89 mL, 9.47 mmol) . La solución se calentó a 80°C durante 2 h. Tras enfriamiento a temperatura ambiente, la solución fue concentrada en vacío y posteriormente se purificó por MPLC (Isco) 100% CH2CI2 en rampa a 9:1 v/v CH2Cl2/MeOH. Las fracciones purificadas resultantes fueron combinadas y evaporadas produciendo 700 mg (1.14 mmol, rendimiento 27%) de un sólido blanco. 1H-N R (DMSO-de) d 9.39 (s, ÍH) , 9.00 (d, J = 2.9 Hz, ÍH) , 8.64 (dd, J = 7.4, 2.6 Hz, ÍH) , 8.29 (s, ÍH) , 8.00 (s, ÍH) , 7.62 ( , 2H) , 7.52 (m, ÍH) , 7.42 ( , ÍH), 7.38 ( , 2H) , 4.12 (s, 2H) , 3.51 (m, 4H) , 2.53 (m, 4H) , 2.07 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 615.1; LCMS RT = 2.80.

Ejemplo 104: Preparación de N-4- [4-amino-6- (1-hidroxietil) -7- (morfolin- -ilmetil) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il]fenil-N' - [2- luoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 89 (adición de Grinard solamente-sin oxidación) se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo bromuro de metilmagnesio (3.0 M en dietiléter) por bromuro de ciclopropilmagnesio y sustituyendo el Ejemplo 100 por el Ejemplo 85. ^-NMR (DMSO-d6) d 9.35 (s, ÍH) , 8.98 (d, J = 2.9 Hz, ÍH) , 8.64 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, ÍH) , 7.89 (s, ÍH) , 7.60 (m, 2H) , 7.52 (m, ÍH) , 7.41 (m, ÍH) , 7.32 (m, 2H) , 5.90 (d, J = 6.3 Hz, ÍH) , 4.69 (m, ÍH) , 4.13 (d, J = 13.3 Hz, ÍH ), 3.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 3.53 (m, 4H) , 2.44 (m, 4H) , 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; MS [M+H]+ = 574.1; LCMS RT = 2.91.

Ejemplo 105: Preparación de N-4- [6-acetil-4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il]fenil-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 85 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Ejemplo 105 por el Ejemplo 62. H-NMR (DMSO-d6) d 9.39 (s, ÍH) , 8.99 (d, J= 2.9 Hz, ÍH) , 8.63 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, ÍH) , 7.98 (s, ÍH) , 7.62 (m, 2H) , 7.52 (m, ÍH) , 7.42 (m, ÍH) , 7.38 (m, 2H) , 4.07 (s, 2H) , 3.50 (m, 4H) , 2.43 (m, 4H) , 2.08 (s, 3H) ; MS [M+H] + = 572.0; LCMS RT = 2.70.

Ejemplo 106: Preparación de N-4- [4-amino-6-[ciclopropil (hidroxi)metil] -7- (morfolin-4-ilmetil)pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil-N ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) enil] urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 89 (adición de Grinard solamente-sin oxidación) se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Ejemplo 100 por el Ejemplo 85. H-NMR (DMSO-d6) d 9.36 (s, ÍH) , 9.00 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 8.64 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 7.59 (m, 2H) , 7.52 (m, ÍH) , 7.41 (m, ÍH) , 7.33 (m, 2H) , 5.95 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 4.11 (d, J = 13.1 Hz, ÍH) , 3.98 (d, J = 13.1 Hz, ÍH) , 3.83 (t, J = 7.1 Hz, ÍH) , 3.53 (m, 4H) , 2.40 (m, 4H) , 0.86 (m, ÍH) , 0.43 ( , ÍH) , 0.23 (m, 2H) , -0.09 (m, ÍH) ; MS [M+H]+ = 600.1; LCMS RT = 2.95.

Ejemplo 107 : Preparación de N-4- [4-amino-6- (ciclopropilcarbonil) -7- (morfolin- -ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [152 , 4 ] triazin-5-il ] fenil-N ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 85 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Ejemplo 106 por el Ejemplo 62. H-NMR (DMSO-de) d 9.37 (s, ÍH) , 8.98 (d, J= 2.5 Hz, ÍH) , 8.63 (dd, J= 7.2, 2.2 Hz, ÍH) , 7.99 (s, ÍH) , 7.60 (m, 2H) , 7.52 (m, ÍH) , 7.41 (m, ÍH) , 7.37 ( , 2H) , 4.04 (s, 2H) , 3.49 (m, 4H) , 2.41 (m, 4H) , 1.96 (m, ÍH) , 0.89 (m, 2H) , 0.68(m, 2H) ; MS [M+H]+ = 598.1; LCMS RT = 3.07.

Ejemplo 108: Preparación de N-4- [4-amino-6-[ (2-metoxietil) amino]metil-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,l- ] [1,2,4] triazin-5-il] fenil-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] A una solución del Ejemplo 100 (N-4- [4-amino-6-formil-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea (50.0 mg, 0.090 mmol)) en THF (1.0 mL) se adicionó AcOH (51 µL, 0.90 mmol) y 2-metoxietanamina (39 µL, 0.45 mmol) . La reacción se calentó a 60°C durante 3 h después de lo cual se adicionó cianoborohidruro de sodio (28 mg, 0.45 mmol) . La reacción se calentó a 60°C durante otras 17 h. El material crudo fue purificado por HPLC preparativa (10-90 ACN/H20 con 0.1% de TFA) . Las fracciones resultantes fueron combinadas y diluidas con EtOAc y se lavaron con NaHC03 acuoso saturado y agua. La fase orgánica fue secada (MgS0) y se evaporó para dar 31 mg (0.050 mmol, rendimiento 56%) del compuesto del título como un sólido blanco. ^-NMR (DMSO-d) d 9.36 (s, ÍH) , 8.99 (d, J = 2.6 Hz, ÍH) , 8.64 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) , 7.61 (m, 2H), 7.52 ( , ÍH) , 7.42 (m, 3H) , 3.94 (s, 2H) , 3.71 (br s, 2H), 3.56 (m, 4H) , 3.37 (m, 2H) , 3.21 (s, 3H) , 2.69 (m, 2H), 2.43 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 617.1; LCMS RT = 2.81.

Ejemplo 109: Preparación de N-4- [4-amino-6- [ (metilamino) metil] -7- (morfolin-4-ilmetil)pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin- 5-il ] fenil- ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil ]urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 108 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo metilamina por morfolina. H-NMR (DMSO-d6) d 9.39 (s, ÍH) , 9.00 (d, J = 2.5 Hz, ÍH) , 8.64 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, ÍH) , 7.94 (s, ÍH) , 7.63 (m, 2H) , 7.53 (m, ÍH) , 7.42 (m, ÍH) , 7.39 ( , 2H) , 4.00 (s, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 3.56 (m, 4H) , 2.47 (m, 4H)2.37 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 573.0; LCMS RT = 2.31.

Ejemplo 110: Preparación de N-4-r4-amino-6-r (2-metoxvetvl) (nietil) -amino]metil-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] fenil-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) enil] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 108 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 2-metoxi-N-metiletanamina por morfolina. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.34 (s, ÍH) , 8.98 (d, J = 2.5 Hz, ÍH) , 8.64 (dd, J = 7.3, 2.6 Hz, ÍH) , 7.89 (s, ÍH) , 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.52 (m, ÍH) , 7.41 (m, ÍH) , 7.36 (d, J= 8.5 Hz, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 3.54 (m, 4H) , 3.43 (m, 2H) , 3.31 (m, 2H) , 3.17 (s, 3H) , 2.43 (m, 4H) , 2.39 (m, 2H) , 1.99 (s, ÍH) ; MS [M+H]+ = 631.2; LCMS RT = 2.79.

Ejemplo 111: Preparación de N-{4- [4-amino-6-metil-7-(morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triaz?n-5-il] fenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea Paso lj_ Preparación de N-{4- [4-amino-6- (hidroximetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } -N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) feriil]urea Una suspensión del Intermediario J (925 mg, 1.84 mmol, en 50 mL de tetrahidrofurano se enfrió a 0°C se trato gota a gota con DIBAL en THF (18.4 mL, 18.4 mmol).

La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se extinguió con 1 L de MeOH y se diluyó con 1 1 de EtOAc. Esta solución se agitó vigorosamente con 1 1 de sal acuosa de Rochelle durante 18 horas. La fase orgánica fue evaporada, se secó con sulfato de sodio y se concentró a través de un tapón de sílice. La concentración del disolvente y la trituración con éter: hexanos (2:1) proporcionó el compuesto del título como un polvo amarillento (697 mg, 82% de rendimiento). XH-NMR (DMSO-d6) d 9.87 (s, ÍH) , 9.74 (s, ÍH) , 8.54 (d, J = 5Hz, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.83 (s, ÍH) , 7.66 (s, ÍH) , 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.38 a 7.35 (m, 1H) , 4.95 (t, J - 5 Hz, ÍH) , 4.36 (d, J = 5 Hz, 2H) ; MS [M+H]+ = 461; LCMS RT = 2.87 min.

Paso 2 : Preparación de N- [4- (4-amino-6-metilpirrolo [2 , 1- ] [1,2,4] triazin-5-il) f nil ] -N * - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea Una suspensión de N- {4- [4- (amino-6-' (hidroximetil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}- N' - [4' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea (423 mg, 0.930 mmol) en THF (5 mL) y 1, 2-dicloroetano (5 L) se trató con cloruro de tionilo (148 uL, 2.05 mmol) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos la reacción parecía completa por RP-HPLC. Después de 30 minutos la reacción fue concentrada en vacío. El residuo fue suspendido en 1, 2-dicloroetano y se sonificó brevemente, luego se concentró otra vez en vacío (2x) . El sólido resultante (412 mg, 0.86 mmol) se suspendió en THF (20 mL) y se enfrió a -45°C. Esta suspensión fue tratada con L-Selectride 1.0 M en THF (8.6 mL, 8.6 mmol). Después de 15 minutos la reacción fue completa por HPLC. La mezcla de reacción se retiró del baño de hielo y se extinguió con MeOH (1 mL) , luego se trituró con hidróxido de sodio 1 M (2 mL) y peróxido de hidrógeno al 30% (2 mL) . Después de 15 minutos de agitación, la mezcla se diluyó con EtOAc (200 mL) y agua (200 mL) . La capa orgánica fue lavada con salmuera y se secó con sulfato de sodio la concentración de la capa orgánica y trituración con éter ¡hexanos dio el compuesto del título como un polvo blanco (323 mg, 0.73 mmol, rendimiento 84%). 1H-NMR (CD3OD-d6) d 8.61 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7.73 (s, ÍH) , 7.62 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.48 a 7.50 (m, ÍH) , 7.35 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.31 a 7.36 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 445.1; LCMS RT = 2.80.

Paso 3: Preparación del compuesto del título Una mezcla de morfolina (35 mg, 41 mmol) y 100 uL de ácido acético fueron sonicados hasta que fue homogénea, luego se trató con formaldehído acuoso al 37% (30 uL, 33 mg, 41 mmol) y la mezcla se adicionó a una solución de N-{4-[4- (amino-6-metiletilpirrolo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea (160 mg, 34 mmol), en 1 mL de ácido acético. Esta mezcla se agitó durante 16 h a 60°C y luego se concentró en vacío. El residuo fue disuelto en metanol con 5 gotas de ácido trifluoroacético y se purificó por RP-HPLC para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (32.3 mg, 17.1% rendimiento). H-NMR (DMSO-de) d 9.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 8.94 (bs, ÍH) , 8.62 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.47 a 7.53 (m, mlH) , 7.33 a 7.41 (m, ÍH) , 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 3.48 a 3.55 (m, 4H) , 2.34 a 2.44 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 544.1; LCMS RT = 2.70.

Ejemplo 112: Preparación de N-{4- [4-amino-6-metil-7-(morfolin-4-ilmetil) pirrólo- [2, 1-f] [1 ,2 ,4] triazin-5-il] -2-fluorofeni1}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 111 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario L en lugar del Intermediario J. 700 mg (72%) del producto deseado se separo. XH-NMR (DMSO-d6) d 8.64 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, ÍH) , 8.28 (t, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.86 (s, ÍH) , 7.53-7.47 (m, ÍH) , 7.41-7.37 (m, ÍH) , 7.28 (dd, J = 1.8, 14.1 Hz, ÍH) , 7.14 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, ÍH) , 3.80 (s, 2H) , 3.54-3.50 (m, 4H) , 2.43-2.39 (m, 4H) , 1.97 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 562.2; LCMS RT = 2.68.

Ejemplo 113: Preparación de N-{4- [4-amino-6- (fluorometil) -7- (morfolin- -ilmetil) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N ' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil'] urea El compuesto del título fue preparado en la misma forma que el procedimiento que se describe para la preparación del ejemplo 87, utilizando N-{4- [4-amino-6-(hidroximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il] - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea (el cual puede prepararse utilizando el procedimiento que se utiliza para la preparación del Ejemplo 34 sustituyendo el Intermediario M por el Intermediario K) en lugar del Ejemplo 85 (N- { 4- [4-amino-6-formil-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il]urea), 45 mg (23%) del producto deseado fueron aislados. X- NMR (DMSO-d6) d 8.65 (dd, J = 2.4, 6.9 Hz, ÍH) , 8.31 (t, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.95 (s, ÍH) , 7.53-7.47 (m, ÍH) , 7.41-7.37 (m, ÍH) , 7.30 (dd, J = 1.8, 12.3 Hz, ÍH) , 7.19 (dd, J= 1.5, 8.4 Hz, ÍH) , 5.35 (d, J= 49.8 Hz, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.54-3.50 (m, 4H) , 2.43-2.39 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 579.7; LCMS RT = 2.63.

Ejemplo 11 : Preparación de N-{4- [4-amino-6- (hidroximetil) -7- (mor olin- -ilmetil) pirrólo [2 , 1- ] [1 , 2 , ] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N ' - [ -(trifluorometil)piridin-2-il] urea Se preparó el compuesto del título en la misma forma que el procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 62, utilizando el Intermediario AJ en lugar del Intermediario Y, se aislaron 200 mg, (82%) del producto deseado. 1H-NMR (DMS0-d6) d 10.14-10.08 (m, 2H) , 8.54 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 8.30 (q, J = 9.3 Hz, ÍH) , 8.01 (s, ÍH) , 7.98 (s, ÍH) , 7.44-7.35 (m, 2H) , 7.28-7.19 (m, ÍH), 5.06-5.04 (m, ÍH) , 4.41-4.38 (m, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.55-3.52 (m, 4H) , 2.45-2.42 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 560.9; LCMS RT = 2.45.

Ejemplo 115 : Preparación de N-{4- [4-amino-6- (fluorometil) -7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N' - [ -(trifluorometil)piridin-2-il] urea El compuesto del título fue preparado en la misma forma que el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 87, utilizando N-{4- [4-amino-6-(hidroximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil)pirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il] - [2-fluorofenil] -N' - [4-(trifluorometil) -piridin-2-il] urea (el cual puede prepararse utilizando el procedimiento que se utiliza para la preparación del Ejemplo 62 sustituyendo el Intermediario AJM por el Intermediario Y) en lugar del Ejemplo 85 (N- { 4- [4-amino-6-formil-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1, f] [1, 2, ] triazin-5-il] fenil } -N' - [4-(trifluorometil)piridin-2-il] urea) , se aislaron 45 mg (23%) del producto deseado. 1H-NMR (DMSO-de) d 10.16-10.10 (m, 2H) , 8.54 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 8.31 (t, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.01 (s, ÍH) , 7.95 (s, ÍH) , 7.39-7.19 (m, 3H) , 5.35 (d, J= 49.8 Hz, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.53-3.52 (m, 4H) , 2.48-2.43 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 562.7; LCMS RT = 2.50.

Ejemplo 116: Preparación de N-{4- [4-amino-6- (difluorometil) -7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrólo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , ] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N' - [4-(trifluorometil)piridin-2-il]urea El compuesto del título fue preparado en una forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 87, utilizando el Intermediario AK paso 1 (N- [4-amino-6-formilpirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il] - [2-fluorofenil] -N' - [4- (trifluorometil) -piridin-2-il] urea) en lugar del Ejemplo 85 (N-{4-[4-amino-6-formil-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il]urea), se aislaron 18 mg (17%) del producto deseado, XH-NMR (DMSO-de) d 10.16-10.12 (m, 2H) , 9.93 (s, ÍH) , 8.55 (d, J - 5.4 Hz, ÍH) , 8.31 (t, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.01 (s, 2H) , 7.47-7.37 (m, 2H) , 7.27-7.23 (m, ÍH) , 4.12 (s, 2H) , 3.52-3.48 (m, 4H) , 2.46-2.40 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 581.0; LCMS RT = 2.60.

Ejemplo 117: Preparación de N-{4- [4-amino-6-metil-7- (1 ,4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea Paso 1 : Preparación de 6-metilpirrolo [2 , 1 , f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 -amina A una solución desgasificada de 6-bromopirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-4-amina (Intermediario AAE) (316 mg, 1.48 mmol) y bicloruro de bis (difenilfosfino) ferroceno paladio (30 mg, 0.37 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se adicionó dimetilzinc (2.97 mL, 5.93 mmol, 2.0 M en tolueno). La mezcla se dejó en agitación a 90°C durante 17 h y luego se enfrió a 0°C. La reacción fue extinguida con MeOH (1.0 mL) y se repartió entre acetato de etilo (200 L) y búfer pH 10 fosfato dibásico de potasio (100 mL. Las capas fueron separadas y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ) y se concentró a sequedad. La trituración con Et20 produjo 175 mg (79%) del producto deseado. ^-NMR (DMSO-d6) d 7.69 (s, ÍH) , 7.39 (s, 1H) , 6.61 (s, ÍH) , 2.18 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 148.9; LCMS RT = 1.16.

Paso 2 : Preparación de 6-metil-7- (1 ,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrólo [2, l,f] [1,2,4] triazin-4-amina Una solución de formaldehído (0.61 mL, 8.10 mmol, 37% en H20) y clorhidrato de homo-morfolina (1.11 g, 8.10 mmol) en AcOH (5 mL) se adicionó a una solución en agitación de 6-metilpirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-4-amina 81.00 g, 6.75 mmol) en AcOH (5 mL) a 60°C. La reacción se dejó en agitación hasta que todo el material inicial había sido consumido como lo demostró la HPLC (l.h) . La mezcla de reacción fue tratada diluyendo con EtOAc y lavando 3 x con solución saturada de carbonato de sodio. La capa orgánica fue secada sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. El producto crudo fue triturado con Et2? para obtener 1.37 g, (78%) de un polvo café claro. XH-NMR (DMSO-de) d 7.76 (s, ÍH) , 7.47 (br s, 2H) , 6.65 (s, ÍH) , 3.85 (s, 2H) , 3.62 (t, J= 5.7 Hz, 2H) , 3.55-3.51 (m, 2H) , 2.61-2.55 (m, 4H) , 2.21 (s, 3H) , 1.77-1.74 ( , 2H) ; MS [M+H]+ = 262.0; LCMS RT = 1.02.

Paso 3 : Preparación de 5-bromo-6-metil-7- (1 ,4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-4-amina Una solución en agitación de cloroformo (20 mL) y .6-metil-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-4-amina (650 mg, 2.49 mmol) a -40°C, se adicionó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (356 mg, 1.24 mmol). La mezcla se dejó en agitación durante 10 minutos calentando a temperatura ambiente. La mezcla fue repartida entre acetato de etilo (200 mL) y una solución acuosa saturada de Na2C03 (150 mL) . Las capas fueron separadas y la fase orgánica fue lavada con salmuera, se secó (Na2S0 ) y se concentró a sequedad. La trituración con acetonitrilo produjo 1500 mg (59%) del producto deseado. 1H- MR (DMS0-d4) d 7.82 (s, ÍH) , 3.91 (s, 2H) , 3.62 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.55-3.53 (m, 2H) , 2.61- 2.56 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) , 1.77-1.72 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 339.9, 341.9; LCMS RT = 1.09.

Paso : Preparación del compuesto del título A una solución en agitación de 5-bromo-6-metil-7- (1, 4-oxazepan- -ilmetil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-4-amina (100 mg, 0.29 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) (101 mg, 0.088 mmol) en 1,4-dioxano desgasificado (4.0 mL, se adicionó el Intermediario AAN (1- [2-fluoro-5- (trifluofometil) fenil] -3- [4- (4,4,5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] urea) (248 mg, 0.59 mmol), K2C03 (162 mg, 1.18 mmol) y H20 (0.4 mL) . La mezcla fue desgasificada y calentada (90°C) durante 17 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 mL) y una solución acuosa saturada de Na2C03 (25 mL) . Las capas fueron separadas y la fase orgánica fue lavada, secada (Na2S0 ) y se concentró a sequedad. El residuo fue purificado por HPLC preparativa utilizando una elusión en gradiente desde 10% hasta 70% de acetonitrilo para obtener 24 mg (15%) del producto deseado. l-NMR (DMSO-d6) d 9.36 (s, ÍH) , 8.98-8.97 (m, ÍH) , 8.63 (dd, J= 2.4, 7.2 Hz, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 7.60-7.47 (m, 3H) , 7.41-7.33 (m, ÍH) , 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.59-3.56 (m, 2H) , 3.31 (m, 2H) , 2.68-2.62 ( , 4H) , 2.10 (s, 3H) , 1.83-1.75 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 558.1; LCMS RT = 2.94.

Ejemplo 118: Preparación de N-{4- [4-amino-6-metil-7- (1,4-oxazepan- -ilmetil)pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea El compuesto del título fue preparado en una forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 117, paso 4, utilizando el Intermediario F ( 1- [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -3- (2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea) en lugar del Intermediario AAN (1- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -3- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2- dioxaborolan-2-il) fenil] urea) 49 mg (26%) del producto deseado fue aislado. XH-NMR (DMSO-de) d 9.43 (br s, ÍH) , 9.28 (br s, ÍH) , 8.66 (dd, J = 2.4, 7.2 Hz, ÍH) , 8.29 (t, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.86 (s, ÍH) , 7.55-7.48 (m, ÍH) , 7.43-7.40 (m, ÍH) , 7.29 (dd, J = 2.1, 12.3 Hz, ÍH) , 7.15 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, ÍH) , 4.00 (s, 2H) , 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.58-3.56 (m, 2H) , 2.68-2.62 (m, 4H) , 2.12 (s, 3H) , 1.81-1.77 ( , 2H) ; MS [M+H]+ = 576.0; LCMS RT = 2.66.

Ejemplo 119: Preparación de N-{4- [4-amino-6-metil-7-(morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-metilfenil}-N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea Paso 1 : Preparación de 5-bromo-6-metil-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 ,4] triazin-4-amina A una solución de 6-metilpirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-4-amina (350 mg, 2.36 mmol) en DMF (5 mL) , se adicionó cloruro de 4-metilenmorfolin-4-io (Eur. J. Med. Chem. 1989 24, 379-384) (750 mg, 2.84 mmol) a temperatura ambiente. La reacción fue agitada durante 17 h, se enfrió a -78°C y se trató con 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilimidazolidin-2, 4-diona (337 mg, 1.18 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 30 minutos mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla fue repartida entre acetato de etilo (200 mL) y una solución acuosa saturada de Na2C03 (150 mL) . Las capas fueron separadas y la fase orgánica fue lavada con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró a sequedad. La trituración con acetonitrilo produjo 300 mg (29%) del producto deseado. 1H-NMR (DMSO-de) d 7.83 (s, ÍH) , 3.76 (s, 2H) , 3.50-3.47 ( , 4H) , 2.36-2.32 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 325.9, 327.9; LCMS RT = 1.10.

Paso 2 : Preparación del compuesto del título El compuesto del título fue preparado en una forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 117, paso 4, utilizando 5-bromo-6-metil-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,1, f] [1, 2, ] triazin-4-amina en lugar de 5-bromo-6-metil-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-4-amina y el Intermediario AAI (1- [2-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -3- [4- (trifluorometil) -piridin-2-il]urea) en lugar del Intermediario AAN (1- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -3- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] urea) (59 mg, 39%) del producto deseado fueron aislados. í-NMR (DMSO-d6) d 10.19 (s, ÍH) , 9.52 (br s, ÍH) , 8.55 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 8.10 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.87 (s, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 7.35 (d, J = 4.8 Hz, ÍH) , 7.23 (s, ÍH) , 7.18 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, ÍH) , 3.80 (s, 2H) , 3.53-3.50 (m, 4H) , 2.42-2.40 ( , 4H) , 2.35 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 541.1; LCMS RT = 2.49.

Ejemplo 120: Preparación de N-{4- [4-amino-6-metil-7-(morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-metilfenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil]urea Se preparo el compuesto del título en la misma forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 117, paso 4, utilizando el producto del paso 1, Ejemplo 119 (5-bromo-6-metil-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-4-amina en lugar de 5-bromo-6-metil-7- (1, -oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-4-amina y el Intermediario AAH (1- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] -3- [2-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] urea) en lugar del Intermediario AAN (l-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -3- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -urea) 28 mg (16%) del producto deseado fueron aislados. -H-NMR (DMSO-de) d 9.41-9.40 (m, ÍH) , 8.67 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, ÍH) , 8.58 (s, ÍH) , 8.01 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 7.53-7.46 (m, 1H) , 7.39-7.35 (m, ÍH) , 7.22 (s, ÍH) , 7.18-7.15 (m, ÍH) , 3.80 (s, 2H) , 3.53-3.50 (m, 4H) , 2.41-2.39 (m, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 558.1; LCMS RT = 2.59.

Ejemplo 121: Preparación de N-{4- [4-amino-6-metil-7-(morfolin- -ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } -N ' -2-cloro-5-trifluorometil) fenil ] urea Se preparó el compuesto del título en la misma forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 117, paso 4, utilizando el producto del paso 1, Ejemplo 119 (5-bromo-6-metil-7-(morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, ] triazin-4-amina en lugar de 5-bromo-6-metil-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil)pirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-4-amina y el Intermediario 7?AL (1- [2-cloro-5- (trifluorometil) -fenil] -3- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] urea) en lugar del Intermediario AAN (l-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -3- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -urea) se aislaron 44 mg (26%) el producto deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.72 (s, ÍH) , 8.67-8.63 (m, 2H) , 7.85 (s, ÍH) , 7.72 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.39- 7.30 (m, 3H) , 3.80 (s, 2H) , 3.53-3.50 (m, 4H) , 2.42-2.39 (m, 4H) , 2.09 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 560.2; LCMS RT = 2.66.

Ejemplo 122: Preparación de N-{4- [4-amino-6-metil-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,l-f] [1 ,2 ,4] triazin-5-il] fenil }-N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea Se preparó el compuesto del título en la misma forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 117, paso 4, utilizando el producto del paso 1, Ejemplo 119 5-bromo-6-metil-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-4-amina y el Intermediario AAG (1- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -3- [4- (trifluorometil) -piridin-2-il]urea) en el Intermediario AAN 1- [2-fluoro-5-trifluorometil) fenil] -3- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] urea) , 53 mg (44%) del producto deseado. XH-NMR (DMSO-d6) d 9.88 (s, ÍH) , 9.75 (s, ÍH) , 8.54 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 3H) , 7.36- 7.31 (m, 3H) , 3.80 (s, 2H) , 3.55-3.50 (m, 4H) , 2.42-2.39 (m, 4H) , 2.09 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 527.1; LCMS RT = 2.34.

Ejemplo 123: Preparación de N-{4- [4-amino-6-metil-7- (morfolin- -ilmetil)pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2,5-difluorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil]urea Se preparó el compuesto del título en la misma forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 117, paso 4, utilizando el producto del paso 1, Ejemplo 119 (5-bromo-6-metil-7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrólo [2, 1, f] [1, 2, ] triazin-4-amina) y el Intermediario AAB (1- [2, 5-difluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea) en el Intermediario AAN (1- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -3- [4- (4,4,5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -urea) 25 mg (14%) del producto deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.51-9.45 (m, 2H) , 8.63-8.61 (m, ÍH) , 8.20-8.13 (m, ÍH) , 7.87 (s, ÍH) , 7.55-7.48 (m, ÍH) , 7.45-7.39 (m, ÍH) , 7.33-7.27 (m, ÍH) , 3.80 (s, 2H) , 3.53-3.50 (m, 4H) , 2.41-2.39 (m, 4H) , 2.03 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 580.1; LCMS RT = 2.65.

Ejemplo 124: Preparación de N-{4- [4-amino-6-metil-7- (1 ,4-oxazepan- -ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-metil enil } -N ' - (trifluorometil) piridin-2-il ] urea En una forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 117, paso 4, utilizando el Intermediario 7?AI (1- [2-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -3- [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea) en lugar del Intermediario AAN (1- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -3- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -urea), se aislaron 24 mg (15%) del producto deseado. H-NMR (DMSO-de) d 10.21 (s, ÍH) , 9.97 (br s, ÍH) , 8.55 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 8.12-8.08 ( , ÍH) , 7.88 (s, ÍH) , 7.84 (s, ÍH) , 7.36-7.17 (m, 3H) , 3.65 (s, 2H) , 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.58-3.55 (m, 2H) , 2.67-2.62 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 1.80-1.76 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 555.0; LCMS RT = 2.48.

Ejemplo 125: Preparación de l-{4- [4-amino-6-metil-7- (1 ,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil} -3- [4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea En una forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 117, paso 4, utilizando el Intermediario 7?AG (1- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -3- [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea) en lugar del Intermediario AAN (1- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] - 3- [4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] - i urea), se aislaron 28 mg (15%) del producto deseado. H-NMR (DMSO-de) d 9.89 (s, ÍH) , 9.75 (s, ÍH) , 8.54 (d, J = .4 Hz, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.37-7.31 (m, 3H) , 3.95 (s, 2H) , 3.65 (t, J - 6.0 Hz, 2H) , 3.59-3.55 (m, 2H) , 2.67-2.62 (m, 4H) , 2.10 (s, 3H) , 1.80-1.76 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 540.6; LCMS RT = 2.35.

Ejemplo 126: Preparación de l-{4- [4-amino-6-metil-7- (1 ,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-metilfenil}-3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil]urea En una forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 117, paso 4, utilizando el Intermediario 7?AH (1- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -3- [2-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- 1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -urea) en lugar del Intermediario AAN (1- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] - 3- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] - i urea), se aislaron 31 mg (15%) del producto deseado. H- NMR (DMSO-de) d 9.42-9.41 (m, ÍH) , 8.67-8.66 (m, ÍH) , 8.58 (s, ÍH) , 8.01 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.84 (ÍH), 7.54-7.46 (m, ÍH) , 7.31-7.26 (m, ÍH) , 7.22-7.15 (2H) , 3.95 (s, 2H) , 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.58-3.54 ( , 2H) , 2.67- 2.63 (m, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 1.80-1.76 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 571.7; LCMS RT = 2.50.

Ejemplo 127: Preparación de l-{4- [4-amino-6-metil-7- (1 ,4-oxazepan- -ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 ; ,4 ] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-3- [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea En una forma semejante al procedimiento que se describe para la preparación del Ejemplo 117, paso 4, utilizando el Intermediario AAF (1- [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -3- [4-(trifluorometil)piridin-2-il]urea en lugar del Intermediario AAN (1- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -3- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -urea), se aislaron 25' mg (10%) del producto deseado. H- NMR (DMSO-de) d 10.23-10.12 (m, ÍH) , 8.63 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 8.38 (t, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.10 (s, ÍH) , 7.95 (s, ÍH) , 7.47-7.46 ( , ÍH) , 7.39 (dd, J = 1.8, 12 Hz, ÍH) , 7.26-7.23 ( , ÍH) , 4.03 (s, 2H) , 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.67-3.64 (m, 2H) , 2.79-2.72 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) , 1.89-1.85 ( , 2H) ; MS [M+H]+ = 558.9; LCMS RT = 2.52.

Ejemplo 128: Preparación de l-{4- [4-amino-6-metil-7- (1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil} -3- [4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea Paso 1 : Preparación de 1- [4- (4-amino-6-metilpirrolo[2,l-f] [l,2,4]triazili-5-il)-2-fluorofenil]-3-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]urea Una suspensión del Intermediario AJ (N- {4- [4- (amino-6- (hidroximetil) -pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-Nf - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea) (200 mg, 0.433 mmol) en CH2CI2 (5 mL) se trató con cloruro de tionilo (129 mg, 1.08 mmol) y se dejó en agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con dicloroetano (25 mL) y los volátiles fueron eliminados en vacío. El residuo fue suspendido en dicloroetano (25 L) y se concentró una segunda vez. El residuo luego fue colocado en alto vacío durante 1 h. Todo el material fue entonces suspendido en THF (10 mL) y se enfrió a -78°C. Se adicionó L-selectride (483 mg, 2.29 mmol) y la reacción se movió a un baño de agua a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción fue extinguida con MeOH (1 mL) y se diluyó con NaOH 1 N (4 mL) . 2 mL de H202 al 30% (2 mL) se adicionó gota a gota, y la reacción se dejó en agitación durante 0.5 h. La mezcla fue diluida con EtOAc (50 mL) y se lavó bien con tiosulfato de sodio en solución y salmuera. La capa orgánica fue secada con sulfato de sodio y los volátiles fueron separados en vacío para proporcionar un sólido amorfo. La trituración con CH2CI2 proporciono el compuesto deseado como un sólido blanco (111 mg, 59%) . 1H-NMR (DMSO-de) d 10.10-10.30 (m, 2H) , 8.54 (d, 1 H, J = 5 Hz), 8.28 (t, 1 H, J = 8 Hz) , 8.02 (s, ÍH) , 7.81 (s, 1 H) , 7.60 (s, 1 H) , 7.36-7.40 (m, ÍH) , 7.28-7.32 (m, ÍH) , 7.14-7.18 (m, ÍH) , 2.10 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 446.0; LCMS RT = 2.97 min.

Paso 2 : Preparación del compuesto del título Se adicionó morfolina (196 mg, 2.25 mmol) a ácido acético (1 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos. La mezcla resultante fue tratada con formaldehído acuoso al 37% (67 mg, 2.24 mmol) y se agitó hasta homogeneidad. La solución resultante fue tratada con una solución de 1- [4- (4-amino-6-metilpirrolo [2,l,f] [1,2,4] triazin-5-il) 2-fluorofenil] -3- [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea en 2 mL de AcOH y la mezcla se calentó a 80°C durante 14 h. La reacción fue diluida con EtOAc (50 mL) y se lavó con carbonato de sodio en solución. La capa orgánica fue secada con sulfato de sodio y se concentró en vacío. El sólido resultante fue tomado en 1 mL de MeOH con la ayuda de TFA (50 uL) . La purificación por RP-HPLC preparativa proporciono el producto deseado (41.1 mg, 34%) como un sólido blanco. 2H-NMR (DMSO-de) d 10.25 (s, ÍH) , 10.19 (bs, ÍH) , 9.98 (bs, ÍH) , 8.63 (d, 1 H, J = 5 Hz) , 8.36-8.44 ( , ÍH) , 8.11 (s, ÍH) , 8.09 (s, 1 H) , 7.43-7.50 (m, ÍH) , 7.38 (dd, ÍH, J = 12, 2 Hz) , 7.24 (dd, ÍH, J = 8, 1 Hz), 4.78 (s, 2H) , 3.97-4.08 (m, 2H) , 3.68-3.81 (m, ÍH) , 3.40-3.55 (m, 2H) , 3.23-3.45 (m, 2H) , 2.27 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 545.1; LCMS RT = 2.56 min.

Ejemplo 129 : Preparación de N- (4- { 4-amino-6- (cianometil) 7- [ (2 , 6-dimetilmorfolin-4-il) metil ] pirrólo [2 , 1-f ] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il } -2-f luorof enil) - ' - [2-cloro-5- ( trifluorometil ) fenil ] urea El procedimiento que se empleó para la preparación del Ejemplo 62 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AS por el Intermediario Y sustituyendo 2, 6-dimetilmorfolina por morfolina. 1H-NMR (CD3OD-d4) d 9.53 (s, ÍH) , 8.93 (s, ÍH) , 8.66 (s, ÍH) , 8.42-8.37 (m, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 7.64(d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.37-7.23 (m, 3H) , 4.85 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 3.94-3.88 (m, 2H) , 3.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 1.24 (d, J= 6.4 Hz, 6H) ; MS [M+H]+ = 631.1; LCMS RT = 3.07.

Ejemplo 130: Preparación de l-{4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (1 , 4-oxazepan- -ilmetil) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -3- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AB (N- { 4- [ 4-amino-6- (metoximetil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea) por el Intermediario Q y homomorfolina por morfolina. XH-NMR (DMS0-d6) d 9.44 (d, J = 2.6, ÍH) , 9.29 (d, J = 2.3, ÍH) , 8.65 (dd, J = 7.3, 2.3, ÍH) , 8.28 (t, J = 8.7, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) , 7.54 a 7.48 (m, ÍH) , 7.43 a 7.38 (m, ÍH) , 7.33 (dd, J = 12.3, 1.8, ÍH) , 7.19 (dd, J = 8.4, 1.7), ÍH) , 4.33 (s, 2H) , 4.00 (s, 2H) , 3.65 (t, J = 6.2), 2H) , 3.59 a 3.54 (m, 2H) , 3.19 (s, 3H) , 2.71 a 2.63 (m, 4H) , 1.82 a 1.74 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 605.7; LCMS RT = 2.61.

Ejemplo 131: Preparación de N-{4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrólo [2,1-f] [1 ,2 , ] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N' - (2-fluoro-5-metil-fenil) urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 1- {4- [4-amino-6- (metoximetil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil} -3- (2-fluoro-5- (metilfenil) -urea por el Intermediario Q. 1H-NMR (DMSO-de) d 9.15 (d, J = 2.8, ÍH) , 9.04 (d, J = 2.4, ÍH) , 8.29 (t, J = 8.8, ÍH) , 8.02 (dd, J = 8.0, 2.0, ÍH) , 7.91 (s, ÍH), 7.31 (dd, J= 12.4, 2.0, ÍH) , 7.17 (dd, J= 8.4, 2.0, ÍH) , 7.11 (dd, J= 11.6, 8.4, ÍH) , 6.83 a 6.79 (m, ÍH) , 4.31 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.52 (t, J= 4.4 , 4H) , 3.19 (s, 3H) , 2.43 (t, J = 4.0 , 4H) , 2.26 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 538.0; LCMS RT = 2.42.

Ejemplo 132 : Preparación de N-{4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2, ]triazin-5-il] -2-fluorofenil} -N' - (3-meti1feni1) urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 1- (4- [4-amino-6- (metoximetil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil} -3- (3-metilfenil) urea por el Intermediario Q. 1H-NMR (DMSO-de) d 9.05 (s, ÍH) , 8.66 (d, J = 2.4, ÍH) , 8.27 (t, J = 8.4, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) , 7.32 a 7.28 (m, 2H) , 7.23 (d, J = 8.8, ÍH) , 7.18 a 7.14 (m, 2H) , 6.80 (d, J= 6.8, ÍH) , 4.30 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.51 (t, J = 4.4 , 4H) , 3.19 (s, 3H) , 2.43 (t, J = 4.0 , 4H) , 2.27 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 520.0; LCMS RT = 2.35.

Ejemplo 133: Preparación de N-{4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2, ]triazin-5-il] -2-fluorofenil) -N'- [3' -trifluorometil-f nil ] urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario l-{4- [4-amino-6- (metoximetil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil} -3- [3- (trifluorometil) -fenil] urea por el Intermediario Q. XH-NMR (DMSO-d6) d 9.49 (s, ÍH) , 8.78 (d, J = 2.4, ÍH) , 8.23 (t, J = 8.4, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) , 7.56 a 7.50 (m, 2H) , 7.34 a 7.30 (m, 2H) , 7.18 (dd, J = 8.4, 1.6, ÍH) , 4.31 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.52 (t, J= 4.4 , 4H) , 3.19 (s, 3H) , 2.43 (t, J= 4.0, 4H) ; MS [M+H]+ = 574.0; LCMS RT = 2.53.

Ejemplo 134 : Preparación de N-{4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin- -ilmetil) -pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N ' - (4-metilpiridin- 2-il)urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 1- {4- [4-amino-6- (metoximetil) pirrólo [2, 1, f] [1, 2, ] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -3- (4-metilpiridin-2-il) -urea por el Intermediario Q. XH-NMR (DMSO-de) d 9.85 (s, ÍH) , 8.33 (t, J = 8.4, ÍH) , 8.12 (d, J = 5.2, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) , 7.33 (dd, J = 12.4, 2.0, ÍH) , 7.19 (dd, J = 8.8, 2.0, ÍH) , 7.17 a 7.14 (m, ÍH) , 6.88 (dd, J = 5.2, 1.6, ÍH) , 4.30 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.52 (t, J = 4.4 , 4H) , 3.19 (s, 3H) , 2.43 (t, J = 4 . 0 , 4H) , 2 . 29 ( s , 3H) ; MS [M+H] + = 521 . 0 ; LCMS RT = 1 . 98 .

Ejemplo 135: Preparación de N-{4- [4-amino-6- (metoxime il) -7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 , ] triazin-5-il] -2-fluorofenil} -N' - ( -ter-butilpiridin-2-il)urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 1- {4- [4-amino-6- (metoximetil) pirrólo [2,l,f] [l,2,4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-3-(4-tertbutilpiridin-2-il) urea por el Intermediario Q. 1H-NMR (DMSO-de) d 9.82 (s, ÍH) , 8.33 (t, J = 8.8, ÍH) , 8.17 (d, J = 5.2, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) , 7.40 a 7.36 (m, ÍH) , 7.33 (dd, J = 12.0, 2.0, 1H) , 7.19 (dd, J = 8.8, 1.6, ÍH) , 7.08 (dd, J = 5.6, 1.6, ÍH) , 4.30 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.52 (t, J = 4.4 , 4H) , 3.19 (s, 3H) , 2.43 (t, J = 4.0, 4H) , 1.25 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 563.2; LCMS RT = 2.87.

Ejemplo 136: Preparación de N-{4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrólo [2,1-f] [1 , 2 , ] triazin-5-il ] -2-fluoro enil } - ' - [ -(trifluorometil) piridin-2-il ] urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario 7?L (1- { 4- [4-amino-6-(metoximetil)pirrolo[2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-3- [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea) por el Intermediario Q.. XH-NMR (DMSO-d6) d 10.16 (s, ÍH) , 10.10 (s, ÍH) , 8.54 (d, J = 5.2, ÍH) , 8.29 (t, J = 8.4, ÍH) , 8.00 (s, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) , 7.38 (dd, J = 5.2, 1.2, ÍH) , 7.37 (dd, J = 12.0, 2.0, ÍH) , 7.20 (dd, J = 8.4, 1.2, ÍH) , 4.31 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.52 (t, J = 4.4 , 4H) , 3.19 (s, 3H) , 2.43 (t, J= 4.0, 4H) ; MS [M+H]+ = 575.3; LCMS RT = 3.02.

Ejemplo 137: Preparación de N-{4- [4-amino-6- (metoxime il) -7- (1 , 4-oxazepan-4-ilmetil) -pirrólo [2, 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -N » - (3-ter-butilfenil) urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 1- { 4- [4-amino-6- (metoximetil) pirrólo [2,l,f] [ 1,2,4 ]triazin-5-il] -2-fluorofenil} -3- (3-terbutilfenil) -urea por el Intermediario Q y homomorfolirina por morfolina. 1H-NMR (DMSO-de) d 9.45 (s, ÍH) , 8.81(s, ÍH) , 8.25 (t, J = 9.2, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 7.48 (t, J = 2.4, ÍH), 7.32 a 7.27 (m, 2H) , 7.22 a 7.14 (m, 2H) , 7.02 (d, J = 8.0, ÍH) , 4.32 (s, 2H) , 4.00 (s, 2H) , 3.65 (t, J = 6.0, 2H) , 3.57 (br t, J = 4.4, 2H) , 3.19 (s, 3H) , 2.69 a 2.65 (m, 4H) , 1.81 a 1.75 (m, 2 H) , 1.26 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 576.2; LCMS RT = 2.92.

Ejemplo 138: Preparación de N-{4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin- -ilmetil) -pirrólo [2, 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } - ' - (3-ter-butilfenil) urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 1- {4- [4-amino-6- (metoximetil) pirrólo [2,l,f] [1,2, 4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-3- (3-terbutilfenil) urea por el Intermediario Q. XH-NMR (DMSO-de) d 9.11 (s, ÍH) , 8.62 (d, J = 2.4, ÍH) , 8.27 (t, J = 8.4, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) , 7.45 (t, J = 2.0, ÍH) , 7.32 a 7.28 (m, 2H) , 7.23 a 7.15 (m, 2H) , 7.02 (d, J = 8.0, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.52 (t, J - 4.4, 4H) , 3.19 (s, 3H) , 2.43 (t, J = 4.0, 4H) , 1.27 (s, 9H) ; MS [M+H]+ = 562.2; LCMS RT = 3.05.

Ejemplo 139: Preparación de N-{4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) -pirrólo [2, 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N ' - [3-(trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 1- { 4- [4-amino-6- (metoximetil) pirrólo [2,l,f] [ 1,2,4 ]triazin-5-il] -2-fluorofenil} -3- [3-(trifluorometil) -fenil]urea por el Intermediario Q y homomorfolina por morfolina. 1H-NMR (DMSO-de) d 9.64 (s, ÍH) , 8.93 (s, ÍH) , 8.21 (t, J - 9.2, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) , 7.58 a 7.50 (m, 2H) , 7.30 a 7.35 ( , 2H) , 7.18 (dd, J = 8.4, 2.0, ÍH) , 4.33 (s, 2H) , 4.00 (s, 2H) , 3.65 (t, J = 6.0, 2H) , 3.57 (br t, J = 4.4, 2H) , 3.19 (s, 3H) , 2.69 a 2.65 (m, 4H) , 1.80 a 1.75 ( , 2 H) ; MS [M+H]+ = 588.0; LCMS RT = 2.57.

Ejemplo 140: Preparación de N-{4- [ -amino-6- (metoximetil) -7- (1 , 4-oxazepan-4-ilmetil) -pirrólo [2, 1-f] [1 , 2 , ] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } - ' - (2-fluoro-5-metilfenil)urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo 1- {4- [4-amino-6- (metoximetil) pirrólo [2,1, f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil} -3- (2-fluoro-5-metilfenil) -urea por el Intermediario Q y homomorfolina por morfolina. ^-NMR (DMS0-d6) d 9.16 (d, J = 2.8, ÍH) , 9.04 (d, J= 2.8, ÍH) , 8.28 (t, J = 8.8, ÍH) , 8.02 (dd, J = 7.2, 1.6, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) 5 7.31 (dd, J = 12.0, 2.0, ÍH) , 7.17 (dd, J = 8.4, 1.6, ÍH) , 7.11 (dd, J = 11.2, 8.0, ÍH) , 6.83 a 6.79 (m, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 4.00 (s, 2H) , 3.65 (t, J = 6.0, 2H) , 3.57 (br t, J = 4.4, 2H) , 3.19 (s, 3H) , 2.69 a 2.64 (m, 4H) , 2.26 (s, 3H) , 1.80 a 1.74 (m, 2 H) ; MS [M+H]+ = 552.1; LCMS RT = 2.46.

Ejemplo 141: Preparación de N-{4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (1, -oxazepan-4-ilmetil) -pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } - ' - [2-cloro-5-(trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo l-{4- [4-amino-6- (metoximetil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil} -3- [2-cloro-5-trifluorometil) fenil] urea por el Intermediario Q y homomorfolina por morfolina. ''?-NMR (DMSO-de) d 9.67 (s, ÍH) , 9.17 (s, ÍH) , 8.63 (d, J = 2.4, ÍH) , 8.27 (t, J = 8.8, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) , 7.73 (d, J = 8.4, ÍH) , 7.39 (dd, J = 8.8, 2.4, ÍH) , 7.33 (dd, J = 12.0, 1.6, ÍH) , 7.19 (dd, J = 8.4, 2.0, ÍH) , 4.33 (s, 2H) , 4.00 (s, 2H) , 3.65 (t, J= 6.0, 2H) , 3.57 (br t, J= 4.4, 2H) , 3.19 (s, 3H) , 2.69 a 2.65 (m, 4H) , 1.80 a 1.75 (m, 2 H) ; MS [M+H]+ = 622.1; LCMS RT = 2.69.

Ejemplo 142: Preparación de N-{4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -N' - [2-cloro-5-(trifluorometil) fenil ] urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 26 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo l-{4- [4-amino-6- (metoximetil) pirrólo [2,l,f] [1, 2, 4 ] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-3- [2-cloro-5-trifluorometil) fenil] urea por el Intermediario Q. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.65 (s, ÍH) , 9.16 (s, ÍH) , 8.63 (d, J = 2.4, ÍH) , 8.28 (t, J = 8.4, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) , 7.73 (d, J = 8.4, ÍH) , 7.39 (dd, J= 8.8, 2.4, ÍH) , 7.33 (dd, J = 12.0, 1.6, ÍH) , 7.19 (dd, J = 8.4, 2.0, ÍH) , 4.31 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.52 (t, J - 4.4 , 4H) , 3.19 (s, 3H), 2.43 (t, J = 4.0, 4H) ; MS [M+H]+ = 609.0; LCMS RT = 2.66.

Ejemplo 143: Preparación de N-4- [4-amino-6- (metoximetil) 7- (morfolin- -ilmetil)pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2,5-difluorofenil-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea A un matraz cargado con N2 se adicionó 5-bromo-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-4-amina (1 eq) (Intermediario 7?ZA) y l-[2,5-difluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea (Intermediario AAB) (1 eq) seguido por 1,4-dioxano (0.1 M) . Se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 15 minutos y luego se adicionó dicloro bis (trifenilfosfina) paladio (II) (229 mg, 0.1 eq) seguido por Na2C?3 acuoso 1 M (2 eq) . Se burbujeó N2 a través de la solución durante otros 15 minutos y luego la reacción se calentó a 80°C durante 17 h. El material de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. La solución fue separada y la capa acuosa fue retroextraída con EtOAc. Las fracciones orgánicas fueron combinadas, se secaron (MgS0 ) , se filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía instantánea en columna (9:1 CH2Cl2/MeOH) . El material fue además purificado por cromatografía instantánea en columna (50:47:3 CH2Cl2/EtOAc/MeOH) . Las fracciones purificadas fueron recolectadas, evaporadas y se dejaron en vacío durante la noche para producir el compuesto del título. XH-NMR (DMSO-de) d 9.51 (s, ÍH) , 9.47 (s, ÍH) , 8.64 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 8.18-8.13 (m, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) , 7.55-7.50 (m, ÍH) , 7.45-7.41 (m, ÍH) , 7.36-7.31 (m, ÍH) , 4.43 (d, J = 11.5 Hz, ÍH) , 4.22 (d, J = 11.5 Hz, ÍH) , 3.86 (s, 2H) , 3.54-3.51 (m, 4H) , 3.09 (s, 3H) , 2.43-2.39 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 610; LCMS RT = 2.81.

Ejemplo 14 : Preparación de N-4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin- -ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-metilfenil-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 143 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AAH (1- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -3- [2-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- 1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] urea) por el Intermediario AAB (1- [2, 5-difluoro-4- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea) . XH-NMR (DMSO-de) d 9.42 (s, ÍH) , 8.67 (d, J = 7.4 Hz, ÍH) , 8.58 (s, ÍH) , 8.02 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 7.53-7.48 (m, ÍH) , 7.40-7.36 (m, ÍH) , 7.27 (s, ÍH) , 7.22 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 4.30 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.53-3.51 (m, 4H) , 3.18 (s, 3H) , 2.44- 2.41 (m, 4H) , 2.31 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 588; LCMS RT = 2.61.

Ejemplo 145: Preparación de N-4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2,4] triazin-5-il] -2-metilfenil-N'- [4- (trifluorometil)piridin-2-il] urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 143 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario 7AAI (1- [2-metil- 4(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -3- [4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea por el Intermediario AAB (l-[2,5-difluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea) . 1H-NMR (DMSO-d6) d 10.19 (s, ÍH) , 10.00-9.94 (br s) , 8.55 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 8.11 (d, J - 8.5 Hz, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 7.87 (s,- ÍH) , 7.36 (d, J = 5.3 Hz, ÍH) , 7.30 (s, ÍH) , 7.24 (d, J= 8.3 Hz, ÍH), 4.30 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.53-3.51 (m, 4H) , 3.17 (s, 3H) , 2.44-2.42 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) ; MS [M+H]+ = 571; LCMS RT = 2.50.

Ejemplo 146: Preparación de 1-4- [4-amino-7- [ (2-hidroxietil) amino]metil-6- (metoximetil)pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil-3- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 12 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario 7?AC (1- { 4- [4-amino- 7-formil-6- (metoximetil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-3-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea) por el Intermediario AAW (N-{ 4- [4- (amino-7-formil-6- (metoximetil) -pirrolo[2,l,f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea y 2-aminoetanol por morfolina. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.47 (s, ÍH) , 9.32 (s, ÍH) , 8.66 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 8.30 (t, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.95 (s, ÍH) , 7.54-7.49 (m, ÍH) , 7.43-7.39 ( , ÍH) , 7.30 (d, J = 12.1 Hz, ÍH) , 7.17 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 4.68-4.64 (br s, ÍH) , 4.31 (s, 2H) , 4.28 (s, 2H) , 3.50-3.46 (m, 2H) , 3.20 (s, 3H) , 2.70-2.66 (m, 2H) ; MS [MH-H]+ = 566; LCMS RT = 2.54.

Ejemplo 147: Preparación de l-{4- [4-amino-6-(metoximetil) -7-{ [ (3S) -3-metilmorfolin-4-il ]metil }pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -3- [2- luoro-5- (trifluorometil) fenil ] urea El procedimiento que se empleó para preparar el Ejemplo 12 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el Intermediario AAC (l-{4- [4-amino-7-formil-6- (metoximetil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-5-il]-2-fluorofenil}-3-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea) por el Intermediario 7AAW (N-{ - [4- (amino-7-formil-6- (metoximetil) -pirrólo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil }-N' - [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea y 3- (S) -metilmorfolina por morfolina. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.45 (s, ÍH) , 9.29 (s, ÍH) , 8.66 (d, J = 6.9 Hz, ÍH) , 8.29 (t, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) , 7.54-7.50 (m, ÍH) , 7.43-7.39 (m, ÍH) , 7.33 (d, J = 12.1 Hz, ÍH) , 7.19 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 4.40 (d, J = 11.1 Hz, ÍH) , 4.26 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 3.67-3.57 (m, 3H) , 3.20 (s, 3H) , 3.10 (t, J = 10.5 Hz, ÍH) , 2.45-2.41 (m, ÍH) , 2.21 (t, J= 10.1 Hz, ÍH) , 1.09 (d, J= 6.2 Hz, 3H) ; MS [M+H]+ = 606; LCMS RT = 2.70.

Ejemplo 148: preparación de N-{4- [4-amino-6-etil-7-(morfolin- -ilmetil)pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N'- [4- ( rifluorometil)piridin-2-il] urea Paso 1 : Preparación de 1- [4- (4-amino-6-vinilpirrolo [2 , 1-f] [l , 2 , 4 ] triazin-5-il) fenil ] -3- [4- ( trifluorometil )piridin-2-il ] urea Terbutóxido de potasio (1.0 g, 9.06 mmol) se suspendió en 1,4-dioxano (20 mL) , y se trató con bromuro de metiltrifenilfosfonio (3.2 g, 9.06 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una suspensión amarilla formó entonces el Intermediario AF (1- [4- (4-amino-6-formilpirrolo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il) fenil] -3- [4- (trifluorometil) -piridin-2-il]urea) (2.0 g, 4.53 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se adicionó lentamente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción fue lentamente vertida hacia agua en agitación vigorosa. La mezcla se dejó en agitación durante 1 hora. El sólido fue filtrado y enjuagado con agua y MeOH. Se aisló un sólido café claro 81.2 g, 60%). 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.90 (s, ÍH) , 9.77 (s, ÍH) , 8.53 (d, J = 5.2 Hz, ÍH) , 8.06-8.05 ( , 2H) , 7.84 (s, ÍH) , 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.39 (dd, Ji = 11.3, J2 = 17.6 Hz, ÍH) , 5.63 (dd, Ji = 1.7, J2 = 17.5 Hz, ÍH) , 5.12 (dd, Jl = 1.5, J2 = 11.1 Hz, 2H) . MS [M+H]+ = 440.0; LCMS RT - 2.88.

Paso 2 : Preparación de 1- [4- (4-amino-6-etilpirrolo[2,l-f] [1 ,2 , ] riazin-5-il) enil ] -3- [4-(trifluorometil)piridin-2-il]urea 1- [4- (4-amino-6-vinilpirrolo[2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il) fenil] -3- [4- (trifluorometil) -piridin-2-il] urea) (150 mg, 0.341 mmol) se disolvió lentamente en THF (100 mL) adicionando ácido acético (10-20 mL) . La solución se diluyó más con EtOH (300 mL) y se corrió a través de un aparato H-Cube® a 20 bar, temperatura ambiente, 1 mL/min. La solución resultante se concentró luego se lavó con NaHCOß saturado. Se formó un precipitado y se recolecto el producto deseado por filtración en vacío para producir un sólido de color castaño. (150 mg, 99%) . XH-NMR (DMSO-d6) d 11.89 (bs, 2H) , 8.49 (d, J = 5.0 Hz , ÍH) , 8.28 (s, ÍH) , 7.80 (s, ÍH) , 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.27 (m, 3H) , 2.48 (q, J= 7.8 Hz, 2H) , 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H) . MS [M+H]+ = 442.0; LCMS RT = 2.95.

Paso 3: Preparación del compuesto del título Una solución de 1- [4- (4-amino-6-etilpirrolo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il) fenil] -3- [4- (trifluorometil) -piridin-2-il]urea) (120 mg, 0.7 mmol) en ácido acético (2 mL) se trató con una mezcla de morfolina (240 µL, 2.72 mmol) y formaldehído (37%, 204 µL, 2.72 mmol) en ácido acético (1 mL) . La reacción se calentó a 60°C durante la noche. La reacción fue luego diluida con EtOAc y se lavó con NaHC?3. La capa orgánica fue secada (MgS04) y se concentró. El sólido anaranjado pálido fue luego triturado con éter. El producto deseado fue recolectado por filtración en vacío (30 mg, 20%) . -"?-NMR (DMS0-d6) d 9.95 (bs, ÍH) , 9.82 (bs, ÍH) , 8.55 (d, J = 4.1 Hz , ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 7.86 (s, ÍH) , 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.38-7.32 (m, 3H) , 3.82 (s, 2H) , 3.53-3.50 (m, 4H) , 2.54-2.49 (m, 2H) , 2.44-2.41 (m, 4H) , 0.97 (t, J= 7.5 Hz, 3H) . MS [M+H]+ = 541.1; LCMS RT = 2.86.

Ejemplo 149: Preparación de l-{4- [4-amino-6- (metoximetil) -7-piperidin-4-ilpirrolo[2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea Paso 1 : Preparación de 4-{ [ (trifluorometil) sulfonil ] oxi} -3, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de terbutilo Una solución 2 M de diisopropilamina de litio en tetrahidrofurano/etilbenceno (20 mL; 0.04 mol) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno con enfriamiento a -78°C, y se adicionó una solución de l-BOC-4-piperidona (6.79 g; 0.033 mol) en tetrahidrofurano (50 mL) (temperatura interna < -50°C) después de 10 minutos se adicionó una solución de N-feniltrifluorometansulfonamida en tetrahidrofurano (50 mL) (temperatura interna < -60°C) . Después de 1 hora se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla fue vertida en salmuera en agitación (300 mL) y se extrajo con hexanos (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados tenían una fase líquida anaranjada, inferior, la cual fue separada y desechada. La fase orgánica resultante fue lavada con salmuera, se secó (sulfato de sodio anhidro) , se filtró y concentró para producir 16.45 g de aceite café anaranjado el cual fue purificado por cromatografía en gel de sílice (hexanos/diclorometano gradiente) . Se obtuvo el producto deseado (8.15 g, 74% de rendimiento) como un aceite anaranjado-amarillo. 1H-NMR (CD2C12) d 65.78 (d, 1 H) , 4.03 (q, 2 H) , 3.61 (t, 2 H) , 2.43 (d, 2 H) , 1.45 (s, 9 H) .

Paso 2 : Preparación de 4- (4 ,4 , 5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de terbutilo Una mezcla en agitación de 4- { [ (triflurometil) sulfonil] oxi} -3, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de terbutilo (61.4 g, 0.185 mmol), bis (pinacolato) diboro (51.77 g, 0.204 mmol) y acetato de potasio (54.56 g, 0.556 mmol) en dioxano (2.0 L) se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos. El aducto dicloro [bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano (4.07 g, 6.0 mMol) fue luego adicionado y la mezcla se agitó a 80°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El filtrado fue concentrado en vacío y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (hexanos/diclorometano/acetato de etilo en gradiente) para producir 29.07 g (rendimiento 51%) del producto deseado como un sólido incoloro, esponjoso (38-3) . H-NMR (CD2C12) d 6.41 (d, 1 H) , 3.91 (q, 2 H) , 3.40 (t, 2 H) , 2.16 (m, 2 H) , 1.43 (s, 9 H) , 1.23 (s, 12 H) .

Paso 3 : Preparación de 4-{4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] carbamoil}amino) fenil] -6-(metoximetil)pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-7-il}-3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de ter-butilo A un matraz cargado con N2 se adicionó l-{4-[4-amino-7-bromo-6- (metoximetil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea (Intermediario 7?AC, paso 1) (500 mg, 0.875 mmol, 1.0 eq) y 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -3, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de terbutilo (677 mg, 2.19 mmol, 2.5 eq) seguido por 1,4-dioxano (5 mL) . Se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 15 minutos y luego se adicionó Na2C03 2 M (6 eq) . Se burbujeó otra vez nitrógeno a través de la solución durante 15 minutos y se adicionó [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] (143 mg, 0.2 eq) . Se burbujeó N2 a través de la solución durante otros 15 minutos y luego la reacción se colocó en un baño de aceite precalentado a 80°C durante 17 h. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S0 ) , se filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía instantánea en columna (1:1 tetrahidrofurano/hexanos) . Las fracciones purificadas fueron recolectadas, evaporadas y se dejaron en vacío durante la noche para producir el compuesto del título (520 mg, 88.2% de rendimiento). XH NMR (DMSO-de) MS [M+H] + = 674; LCMS RT = 3.51 min.

Paso 4 : Preparación de 4-{4-amino-5- [3-fluoro-4- ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] carbamoil}amino) fenil] -6-(metoximetil)pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] riazin-7-il}piperidin-1-carboxilato de ter-butilo A un matraz cargado con N se adicionó 4-{4- [4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] carbamoil} amino) fenil] -6- (metoximetil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-7-il}-3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de tertbutilo (424 mg, 0.629 mmol, 1.0 eq) seguido por ácido acético glacial (40 mL) . A esta solución se adicionó óxido de platino (42 mg, 10% p/p. la solución de reacción fue evacuada por vacío y sustituido por nitrógeno (5 x) . La mezcla de reacción fue luego evacuada otra vez por vacío y se colocó bajo 1 atm de hidrógeno y se dejó en agitación durante 17 horas. La solución fue filtrada a través de un cojincillo de celite, se lavó con ácido acético y se concentró. El concentrado crudo fue disuelto en EtOAc y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica fue secada (Na2S0 ) , se filtró, condensó y purificó por cromatografía instantánea (1:1 tetrahidrofurano/hexanos) . Las fracciones purificadas fueron recolectadas, evaporadas y se dejaron en vacío durante la noche para producir el compuesto del título (320 mg, 75.3% de rendimiento). X NMR (DMSO-d6) MS [M+H] + = 676; LCMS RT = 3.52 min.

Paso 5 : Preparación del compuesto del título A un matraz cargado con 4- {4- [4-amino-5- [3-fluoro-4- ( { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] carbamoil} amino) fenil] -6- (metoximetil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-7-il }-piperidin-1-carboxilato de terbutilo se adicionó cloruro de metileno (12.5 mL) . A esta solución se adicionó 12.5 mL de ácido trifluro acético. La solución homogénea fue dejada en agitación a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc. La fase orgánica fue luego lavada con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x) , salmuera (1 x) , se separó y la capa orgánica se secó (Na2S0 ) . La capa orgánica fue filtrada, se concentró y dejo en vacío durante la noche para producir el compuesto del título (150 mg, 70.4% de rendimiento). 1H NMR (DMSO-d6) MS [M+H]+ = 576; LCMS RT = 3.51 min.

Ejemplo 150: Preparación de 4-{4-amino-5- [3-fluoro-4- ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] carbamoil}amino) fenil] -6- (metoximetil) -pirrólo [2 , lf] [1,2,4] -triazin-7-il } -N, -dimetilpiperidin- 1-carboxamida A un matraz cargado con N2 se adicionó l-{4-[4-amino-6- (metoximetil) -7-piperidin-4-ilpirrolo [2, 1, f] [1,2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil } -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea (Ejemplo 149) (30 mg, 0.052 mmol, 1.0 eq) y 1, 2-dicloroetano (2 mL) . Se adicionó tetratohidrofurano gota a gota hasta que la mezcla de reacción fue una solución completa. La solución fue enfriada a 0°C y se adicionó cloruro de dimetilcarbamoilo (4.7 µL, 1.0 eq) . La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción fue concentrada y el residuo se disolvió en EtOAc. La fase orgánica fue lavada con solución saturada de carbonato de sodio (2 x) , salmuera (1 x) , se separó y la capa orgánica se secó (Na2S0) . La capa orgánica fue filtrada, se concentró y purificó por cromatografía instantánea en columna (6:4 tetrahidrofurano/hexanos). Las fracciones purificadas fueron recolectadas, concentradas, agitadas en hexanos y se filtraron. El filtrado fue colocado en vacío durante la noche para producir el compuesto del título (6 mg, 17.8% de rendimiento). XH-NMR (DMSO-d6) d 9.44 (s, ÍH) , 9.29 (s, ÍH) , 8.65 (d, J = 6.5 Hz, ÍH) , 8.29 (t, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.89 (s, ÍH) , 7.51 (t, J = 9.9 Hz, ÍH) , 7.41 (m, ÍH) , 7.29 (dd, J= 12.3, 1.7 Hz, ÍH) , 7.16 (d, J= 8.3 Hz, ÍH) , 4.23 (s, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 3.44 ( , ÍH) , 3.16 (s, 3H) , 2.75 (s, 6H) , 2.26 (m, 2H) , 1.64 (m, 2H) ; MS [M+H]+ = 647; LCMS RT = 3.03 min.

Ejemplo 151: Preparación de 4-{4-amino-5- [3-fluoro-4-({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] carbamoil}amino) fenil] -6- (metoximetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] -triazin-7-il } -N-metilpiperidin-1-carboxamida A un matraz cargado con N2 se adicionó l-{4-[4-amino-6- (metoximetil) -7-piperidin-4-ilpirrolo [2, 1, f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea (Ejemplo 149) (30 mg, 0.052 mmol, 1.0 eq) y 1, 2-dicloroetano (2 L) . Se adicionó tetratohidrofurano gota a gota hasta que la mezcla de reacción fue una solución completa. La solución fue enfriada a 0°C y se adicionó isocianato de metilo (5.2 µL, 1 eq) . La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción fue concentrada y el residuo se disolvió en EtOAc. La fase orgánica fue lavada con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x) , salmuera (1 x) , se separó y la capa orgánica se seco (Na2S04) . La capa orgánica fue filtrada, se concentró y purificó por cromatografía instantánea en columna (tetrahidrofurano) . Las fracciones purificadas fueron recolectadas, concentradas, agitadas en hexanos y se filtraron. El filtrado fue colocado en vacío durante la noche para producir el compuesto del título (18 mg, 38% de rendimiento) XH-NMR (DMSO-de) d 9.44 (s, ÍH) , 9.29 (s, ÍH) , 8.65 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 8.29 (t, J = 8.4 Hz, ÍH), 7.88 (s, ÍH) , 7.51 (t, J = 9.9 Hz, ÍH) , 7.41 (m, ÍH) , 7.2 (dd, J = 12.1, 1.9 Hz, ÍH) , 7.1 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, ÍH) , 4.22 (s, 2H) , 4.06 (m, 2H) , 3.42 (m, ÍH) , 3.15 (s, 3H) , 2.73 (t, J = 12.4 Hz, 2H) , 2.57 (d, J = 4.3 Hz, 3H) 2.17 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) ; MS [M+H]+ =633; LCMS RT =2.97 min.

Ejemplo 152: Preparación de N-{4- [4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea Una solución del Intermediario AAD (5-bromo-6-cloro-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2,l,f] [1,2,4] triazin-4-amina) (0.04 g, 0.12 mmol) en DMF (2 L) se adicionó el Intermediario F (N- [2-fluoro-4- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea (0.06 g, 0.14 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.013 g, 0.012 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue desgasificada 3x y luego se sometió a microondas durante 10 minutos a 120°C. Tras enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla fue filtrada a través de un cojincillo de celite y se elimino DMF a presión reducida. El material crudo fue luego purificado por HPLC (0.70 acetonitrilo/agua) para producir 40 mg del compuesto anterior (0.07 mmol, rendimiento 60%). 1H-NMR (CD3OD-d4) d 8.65 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 8.40-8.35 (m, ÍH) , 8.06 (s, ÍH), 7.37-7.25 (m, 4H) , 4.82 (s, 2H) , 4.15-3.72 (m, 4H) , 3.60-3.41 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 581.9; LCMS RT = 2.66 min.

Ejemplo 153: Preparación de N-{4- [4-amino-6-cloro-7-(morfolin- -ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] fenil } -N ' - [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil ] urea El compuesto del título fue preparado utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 152 sustituyendo el Intermediario AAL 1- [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -3- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil]urea) por el Intermediario F. 1H-NMR (CD3OD-d ) d 8.66 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.36-7.32 ( , ÍH) , 4.83 (s, 2H) , 3.92-3.72 (m, 4H) , 3.60-3.38 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 580.0; LCMS RT = 3.04 min.

Ejemplo 154; Preparación de N-{4- [4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2,4] triazin-5-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 152 sustituyendo el Intermediario AAN 1- [2-fluro-5- (trifluorometil) fenil] -3- [4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] urea) por el Intermediario F. 1H-NMR (CD3OD-d4) d 8.62 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.69-7.66 (m, 2H) , 7.46-7.43 (m, 2H) , 7.36-7.34 (m, 2H) , 4.02 (s, 2H) , 4.15-3.72 (m, 4H) , 3.58-3.42 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 564.0; LCMS RT = 2.72 min.

Ejemplo 155: Preparación de N-{4- [4-amino-6-cloro-7-(morfolin- -ilmetil)pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-metilfenil}-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil]urea El compuesto del título fue preparado utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo, 152 sustituyendo el Intermediario AAH 1- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -3- [2-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] urea) por el Intermediario F. XH-NMR (CD3OD-d4) d 8.63 (d, J - 8 Hz, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.94 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.36-7.30 (m, 4H) , 4.82 (s, 2H) , 4.15-3.72 (m, 4H) , 3.60-3.38 (m, 4H) , 2.40 (s, 3H) ; MS [MH-H]+ = 578.0; LCMS RT = 3.05 min.

Ejemplo 156 : Preparación de N-{ 4- [4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4 -ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4 ] triazin-5-il ] -2 , 5-difluorofenil } -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil ] urea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 152 sustituyendo el Intermediario 7?AB por el Intermediario F. H-NMR (CD3OD-d4) d 8.66 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.30 (dd, J = 11.6, 7.2 Hz, ÍH), 8.06 (s, ÍH) , 7.38-7.35 (m, 2H) , 7.27 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, ÍH) , 4.82 (s, 2H) , 4.15-3.72 (m, 4H) , 3.60-3.40 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 600.0; LCMS RT = 2.75 min.

Ejemplo 157: Preparación de N-{4- [4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil}-N'- [3- (trifluorometil) fenil] urea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 152 sustituyendo el Intermediario AAO (1- [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- 1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -3- [3- (trifluorometil) fenil] urea) por el Intermediario F. H-NMR (CD3OD-d4) d 8.29 (t, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 7.97 (s, ÍH) , 7.60 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, ÍH) , 7.49 (t, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.34-7.30 (m, 2H) , 7.25-7.24 (m, ÍH) , 4.82 (s, 2H) , 4.15-3.72 (m, 4H) , 3.60- 3.40 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 563.9; LCMS RT = 2.64 min.

Ejemplo 158: Preparación de N-{4- [4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N'-[4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 152 sustituyendo el Intermediario 7?AF (1- [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -3- [4- (trifluorometil) piridin-2-il]urea) por el Intermediario F. 1H-NMR (CD3OD-d4) d 8.51 (d, J= 5.2 Hz, ÍH), 8.40 (t, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.67 (s, ÍH) , 7.36 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, ÍH) , 7.32-7.25 ( , 2H) , 4.82 (s, 2H) , 4.18-3.72 (m, 4H) , 3.60-3.40 (m, 4H) ; MS [MH-H]+ = 564.9; LCMS RT = 3.01 min.

Ejemplo 159: Preparación de N-{4- [4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N' - [2-cloro-5- (trifluorometil) -fenil]urea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 152 sustituyendo el Intermediario AAK (1- [2-cloro-5- (trif luorometil) fenil] -3-[2-f luoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil]urea) por el Intermediario F. 1H-NMR (CD3OD-d4) d 9.49 (s, ÍH) , 8.94 (d, J = 4.4 Hz, ÍH) , 8.66 (s, ÍH) , 8.39-8.33 (m, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.36-7.26 (m, 3H) , 4.82 (s, 2H) , 4.18-3.72 ( , 4H) , 3.60-3.40 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 597.9; LCMS RT = 2.76 min.

Ejemplo 160: Preparación de N-{4- [4-amino-6-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-clorofenil}-N' - [3- (trifluorometil) fenil] urea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento para preparar el Ejemplo 152 sustituyendo el Intermediario AAP (1- [2-cloro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -3- [3-(trifluorometil) fenil]urea) por el Intermediario F. H-NMR (CD3OD-d4) 5 8.35 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.99 (s, ÍH) , 7.64-7.61 (m, ÍH) , 7.58 (d, J = 1.6 Hz, ÍH) , 7.50 (t, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.41 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, ÍH) , 7.33 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 4.82 (s, 2H) , 4.18-3.72 (m, 4H) , 3.60-3.40 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 579.9; LCMS RT = 2.71 min.

Ejemplo 161: Preparación de N-{4- [4-amino-6-cloro-7-(morfolin- -ilmetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] -2-fluorofenil } - ' - (2-fluoro-5-metilfenil) urea Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento para preparar el ejemplo 152 sustituyendo el Intermediario AAJ (1- [2-fluoro-5-metilfenil) -3- [2-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil]urea) por el Intermediario F. 1H-NMR (CD3OD-d4) d 8.35 ft, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.09 (s, ÍH) , 7.94 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, ÍH) , 7.32 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, ÍH) , 7.27-7.23 (m, ÍH) , 7.00 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, ÍH) , 6.86-6.82 ( , ÍH) , 4.82 (s, 2H) , 4.18-3.72 (m, 4H) , 3.60-3.40 (m, 4H) , 2.31 (s, 3H) ; MS [M+H] + = 528.0; LCMS RT = 2.66 min.

Ejemplo 162: Preparación de clorhidrato de l-{4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (4-metilmorfolin-3-il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-il ] feriil } -3- [2-fluoro-5-(trifluorometil) -fenil]urea Una solución del Intermediario 7?B (N- { 4- [4-amino-6- (metoximetil) pirrólo [2, 1, f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil]urea) (200 mg, 0.42 mmol) y cloruro de 4-metil-3, 6-dihidro-2H-1, 4-oxazin-4-io (69 mg, 0.51 mmol) en DMF (5 mL) se dejó en agitación durante 1 h. A temperatura ambiente. Los volátiles fueron eliminados en vacío y el residuo se trituró con CH2CI2, proporcionando el compuesto deseado.

EVALUACIÓN BIOLÓGICA La utilidad de los compuestos de la presente invención puede demostrarse, por ejemplo, por su actividad in vi tro en el ensayo de proliferación de células tumorales in vi tro que se describen más adelante. El vinculo entre actividad en los ensayos de proliferación de células tumorales in vi tro y la actividad antitumor en el entorno clínico ha sido muy bien establecida en la técnica. Por Ejemplo, la utilidad terapéutica de taxol (Silvestrini y col., Stem CeJls 1993, 11 (6), 528-35), taxotere (Bissery y col., Anti Cáncer Drugs 1995, 6 (3), 339), y los inhibidores de la topoisomerasa (Edelman y col., Cáncer Chemother. Pharmacol 1996, 37(5), 385-93) se demostró con el uso de los ensayos de proliferación de tumor in vi tro.

La demostración de la actividad de los compuestos de la presente invención puede lograrse a través de ensayos in vi tro, ex vi vo e in vivo que son bien conocidos en la técnica. Por Ejemplo, para demostrar la actividad de los compuestos de la presente invención es posible utilizar los siguientes ensayos.

Ensayo bioquímico FGFR-1 TR-FRET El ensayo FGFR-1 se hizo sobre placas opacas de 96 pozos de medio pozo (Costar 3915) en un formato LANCE.

LANCE es una aplicación basada en fluorimetría con resolución de tiempo, homogénea disponible a través de Perkin Elmer. Para este ensayo, reacciones de 50 uL fueron preparadas utilizando: ATP 0.6 uM (Sigma), poli GT-biotina 25 nM (CIS BIO International), fosfo-Tyr Ab etiquetado con Eu 2 nM (PY20 Perkin Elmer) estreptavidina-APC 10 nM (Perkin Elmer), FGFR1-GST 5 nM (producido por DRT, Bayer Healthcare) , 1% DMSO, HEPES 50 mM, pH 7.5, MgCl2 10 mM, EDTA 0.1 mM, 0.015% Brij, 0.1 mg/mL de BSA, 0.1% de B-mercaptoetanol . Todas las reacciones se iniciaron con la adición de la enzima y se dejaron en incubación durante 1 hora a temperatura ambiente. La fluorescencia con resolución de tiempo entonces se leyó en un contador Perkin Elmer VictorV Mutilabel. El protocolo de la lectura utiliza una longitud de onda de excitación a 340 nm y lectura de de emisión a 615 y 665 mm. La señal fue calculada como una relación: (fluorescencia a 665 nm/fluorescencia a 615 nM) * 10,000 para cada pozo. El control de fondo utilizado para este ensayo es la señal producida en todos los componentes del ensayo excluido en el ATP. Para la generación de la IC50, los compuestos fueron adicionados antes de la iniciación de la enzima. La placa madre 50-fold se preparó con los compuestos diluidos en serie 1:5 en una solución 50% DMSO/50% dH20. Una adición de 1 µL de la solución madre a los pozos del ensayo dio las concentraciones finales del compuesto que abarcaban desde 10 µM-0.128 nM en 1% DMSO. Los datos fueron expresados como por ciento de inhibición: % de inhibición = 100- ((señal con inhibidor - fondo) /señal sin inhibidor -fondo)) *100.

Proliferación de células tumorales Células tumorales humanas (por ejemplo células HCT 116 o MDA-MB-231) fueron sembradas en una placa de 96 pozos Costar a 3.0 x 10° células/pozo y crecieron en 150 µL de medio completo RPMI (Invitrogen Corporation, Grand Island, NY) con un contenido de 10% de suero fetal bovino (Hyclone, Logan, Utah) a 37°C durante 16 h en un incubador con 5% de C02. A cada pozo se adiciono 50 µL de medio de crecimiento adicional que contenía concentraciones de 40 µM a 18 nM del compuesto con 0.4% de DMSO. Las células fueron crecidas durante otras 72 h a 37°C con 5% de C02. 20 µL de reactivo Alamar Blue (Trek Diagnostic Systems, Inc., Cleveland, OhiO) se adiciono a cada pozo y se incubó durante 3 h a temperatura 37°C. Las placas fueron leídas en un Spectramax Gemini (Molecular Devices, CA) con longitud de onda de excitación de 544 nm y longitud de onda de emisión de 590 nm. Se determinaron los valores IC50 por análisis de regresión lineal de la concentración log del medicamento contra el por ciento de inhibición.

P-histona3 Los compuestos fueron ensayados para la inhibición de la fosforilación de histona 3 en carcinoma de colon (HCT116) . En resumen, 20,000 células/pozo fueron sembradas en una placa de poli-d-lisina de paredes negras, de 96 pozos en RPMI más 10% FBS y se incubaron a 37°C en 5% de C02 durante la noche. Al siguiente día, las células fueron tratadas con los compuestos durante 24 horas a 37°C. Luego del tratamiento con los compuestos, las placas fueron centrifugadas a 1000 rpm durante 2 minutos y se lavaron dos veces con 100 µL de TBS estéril, frío. Las células fueron luego fijadas con 3.7% formaldehído frío en TBS (4°C durante 1 hora) y luego se permeabilizaron con 0.1% Triton-X-100 en TBS (temperatura ambiente durante 30 minutos) . Las placas fueron entonces lavadas con 0.25% de BSA-TBS y se bloquearon con solución BSA durante 1 hora a temperatura ambiente con agitación. El sobrenadante fue separado y sustituido con anticuerpo primario diluido (anti-fosfo-histona 3, serina 10, Cell Signaling) a 1:250 en 0.25% BSA-TBS y se incubaron durante la noche a 4°C. Las placas fueron lavadas y tratadas con anticuerpos secundario diluido (anticonejo etiquetado con Eu) a 1:10000 en 0.25% de BSA-TBS (temperatura ambiente durante 1 hora) . La solución del anticuerpo fue separada de cada pozo y se lavó 8 veces.

El búfer de lavado fue sustituido con 50 µL de solución de mejoramiento precalentado y se mezcló en el agitador orbital durante 10 minutos. Se detectó la fluorescencia con un detector de fluorescencia Víctor V. Los datos se expresan como por ciento de inhibición: por ciento de inhibición = 100 -((señal con inhibidor - fondo) / (señal sin inhibidor - fondo) )x 100.

Estudios de eficacia ±n vivo: modelos de xenoinjerto humano etapificados Los modelos de xenoinjerto humano etapificados crecidos en ratones o ratas fueron utilizados para evaluar la eficacia del compuesto. Para generar tumores, células cosechadas de cultivos en fase semilogaritmica o fragmento de tumor de pasaje in vi vo fueron inyectados s.c. en el flanco de ratones o ratas atímicos. El tratamiento administrado p.o. o i.v. fue iniciado cuando todos los ratones de cada experimento tenían los tumores establecidos. La salud general de los animales fue monitorizada y se registró diario la mortandad. Las dimensiones de los tumores y los pesos corporales fueron registrados 2 a 3 veces por semana comenzando con el primer día de tratamiento. Los pesos de los tumores fueron calculados utilizando la ecuación ( 1 x w 2)/2, donde 1 y w se refieren a las dimensiones más larga y pequeña recolectadas en cada medición. Se midió la eficacia antitumoral como inhibición del crecimiento del tumor (TGI) . Se calculó la TGI por la ecuación [1- (T/C)*100], donde T y C representan el tamaño medio del tumor de los grupos tratados (T) y no tratados o control vehículo (C) , respectivamente, al final del tratamiento.

Ensayos de agar blando in v±tro que miden el crecimiento independiente del anclaje Uno de los sellos de una célula oncológicamente transformada es su capacidad para sobrevivir y proliferar en una forma independiente de anclaje. Para medir este crecimiento independiente de anclaje se hacen ensayos de agar blando. Una mezcla de 1000 células en 100 µL de medio de crecimiento con un contenido de 0.36% de agarosa (suplementado con 10% (v/v) FBS) se plaquea sobre 50 µL de medio de crecimiento solidificado con un contenido de 0.6% (p/v) de agarosa en placas de 96 pozos. Una vez que la mezcla célula/medio/agarosa ha solidificado, se adiciona 50 µL de medio de crecimiento para cubrir los pozos y se incuban las placas durante la noche a 37°C en un incubador con 5% de C02. Al día siguiente, se adicionan a cada pozo los compuestos diluidos en medio de crecimiento con una concentración final de DMSO no excediendo 0.1% (v/v). Las células además se incuban durante 5 días a 37°C en un incubador humidificado con un contenido de 5% de C02. En el día 5, 40 µL de reactivo MTS (CellTiter 96 Aqueous One Solution, Promega, Madison, Wl) se adiciona a cada pozo y las placas se incuban durante otras 2 horas a 37°C. Luego se leen las placas a 490 nm en un lector de placas SpectraMax 250 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) .

El porcentaje de inhibición se calcula utilizando la siguiente ecuación: % inhibición = 1 - (T test-To) / (T5control-T0) X 100 T5test = DO a 490 nm en presencia del compuesto experimental en el día 5 Tscontroi = DO a 490 nm en células control tratadas con DMSO en el día 5 To = DO a 490 nm en presencia del compuesto en día 0 Ensayos de apoptosis; Ensayo de detección de muerte celular para medir la fragmentación del DNA Para medir la fragmentación del DNA como un marcador para la apoptosis se utiliza un equipo Cell Death Detection ELISA Plus (Roche, Mannheim, Alemania) . Las células se siembran en placas de 96 pozos a 10000 células/pozo y después de 24 horas se dosifican y crecen durante otras 48 horas en medio que contiene 10% FBS en 5% de C02 a 37°C. Los sobrenadantes de las células control y tratadas se transfieren a placas de 96 pozos recubiertas con estreptavidina y se incuban con anticuerpo histona de ratón biotinilado y anticuerpo anti-DNA de ratón conjugado con peroxidasa a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la separación de los anticuerpos no unidos por lavado, la cantidad de nucleosomas generados por apoptosis se cuantifica como la peroxidasa retenida en el inmuno-complejo utilizando ABTS (2, 2' -azino-di [3-etilbenztiazolin-sulfonato] ) como substrato. Se determina la absorbancia a 405-490 nm utilizando un lector de microplacas SpectraMax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) .

Ensayos de apoptosis: Activación de Caspasa 3/7 La ejecución de la muerte celular depende de la actividad caspasa. Las capasas 3/7 son ejecutores centrales para la apoptosis. Células (104 células/pozo) se plaquean en placas de microtitulación de 96 pozos y se incuban en medios que contienen 10% FBS a 37°C durante la noche en un incubador humidificado que contiene 5% de C02. Al día siguiente, los compuestos se adicionan a los pozos y los cultivos se incuban durante otras 24 horas. Se mide la actividad caspasa 3/7 adicionando el sustrato profluorescente, Z-DEVD-AFC (7-amino-4-trifluorocumarina; 75 µM; Calbiochemicals, San Diego, CA) , congelando la placa, y luego descongelando las células durante 3 horas a temperatura ambiente. Se leen las placas a 400 nm (longitud de onda de excitación) y 505 nm (longitud de onda de emisión) en un lector de microplacas SpectraMax Gemini (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) .

Los compuestos de la invención fueron analizados para la actividad utilizando el FGFRl bioquímico, proliferación de células tumorales y p-histona 3.

Los compuestos de los ejemplos 9, 10, 12, 19, 26, 27, 28, 29, 31, 32, 33 44, 45, 54, 58, 60, 63, 66, 68, 69, 70, 75, 79, 83, 102, 105, 111, 116, 117, 119, 124, 126, 128, 131, 135, 138, 145, 154, 158 y 161 demuestran una IC50 de menos de 10 nM en el ensayo del FGFR-1 bioquímico. Los compuestos de los ejemplos 1, 4, 5, 7, 13, 14, 15, 16, 20, 21, 23, 24, 34, 35, 37, 43, 47, 49, 55, 57, 59, 62, 67, 74, 88, 89, 90, 96, 99, 104, 106, 109 , 114, 123, 140, 142, 148, 149, 152, 159 y 160 demuestran una IC50 mayor que 10 nM pero menor que 100 nM en el ensayo del FGFR-1 bioquímico. Los compuestos de los ejemplos 6, 8, 11, 40, 50, 86, 92, 94, 97, 108, 110 y 150 demuestran una IC50 mayor que 100 nM, pero menor que 1 µM en el ensayo del FGFR-1 bioquímico.

Los compuestos de los ejemplos 7, 12, 13, 23 y 25 demuestran una IC50 mayor que 500 nM pero menor que 4 µM en el ensayo de proliferación HCT116. Los compuestos de los ejemplos 7, 12, 13 y 23 demuestran una IC50 mayor que 500 nM pero menor que 5 µM en el ensayo de proliferación MDA-MB-231.

Los compuestos de los ejemplos 7, 9, 10, 13, 34, 53, 54, 69 y 111 demuestran una IC50 mayor que 500 nM pero menor que 5 µM en el ensayo de p-histona3. Los compuestos de los ejemplos 12, 20, 33 y 62 demuestran una IC50 mayor que 5 µM, pero menor que 10 µM en el ensayo de p-histona3.

Se considera que un experto en la técnica, utilizando la información anterior y la información disponible en la técnica, puede utilizar la presente invención en su alcance más amplio. Los expertos en la técnica se darán cuenta que la invención puede practicarse con variaciones en las estructuras, materiales, composiciones y métodos descritos sin apartarse del espíritu o alcance de la invención como se establecen la presente y tales variaciones son consideradas dentro del ámbito de la invención. Loa compuestos que se describen el los ejemplos están destinados a ser representativos de la invención, y se entenderá que el alcance de la invención no se limita por el alcance de los ejemplos. Los títulos de temas antes establecidos se entienden como guía donde puede encontrarse cierta información en la solicitud, pero no se pretende que sea la única fuente en la solicitud donde pueda encontrarse información sobre tales temas. Todas las publicaciones y patentes antes mencionadas se incorporan en la presente como referencia.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I) donde (B, R representa 1.1) fenilo ó un carbociclo bicíclico de 9-10 miembros en el anillo, en el cual por lo menos un anillo es aromático, R teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.1.a) alquilo (de C?~C ) , el cual tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -1.1. al) halógeno; l.l.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?~C3) el cual puede tener halógeno ó - (C?-C )mono- o di-alquilamino; l.l.a3) -NR R en la cual R y R son independientemente H u OR en donde R a representa H ó alquilo de(C?~C3), ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo q seleccionado de O, S y NR en q donde R representa H ó alquilo de (C?-C3 ) ; y 1. 1. a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; l . l .b) cicloalquilo de (C3-Cg) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de l . l . bl ) halógeno ; y 9 9 l.l.b2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?~C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó (C?-C3)mono- o di-alquilamino; 10 1.1. c) OR en donde 10 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de(C3-Cg); o alquilo de(C?-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 5 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.cl) halógeno; 11 11 l.l.c2) OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual 10 puede tener, opcionalmente, (C?-C3)mono- o di-alquilamino; y l.l.c3) NR12R13 en la cual R12 y R13 son independientemente H o -alquilo de(Ci-C3) el cual puede 15 tener, opcionalmente, halógeno, 12 13 ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual 20 puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo 14 seleccionado de O, S, y NR en 14 donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) 25 1.1. d) -C(0)-OR15 en donde R15 representa H o alquilo de(C?~C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; l.l.e) -C(0)-NR16R17 en donde R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 17 R representa H ó alquilo de(C?-C4) el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.1. el) halógeno; 1.1. e2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; l.l.e3) fenilo; l.l.e4) -S02CH3; -1 q 10 1.1. e5) -OR en donde R representa H o alquilo de(C?~C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -1 1 r \ *tt? l9p 20 , , p19 ^20 1.1. e6) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó -alquilo de (C1-C3) el cual puede tener, 19 20 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, 21 21 S y NR en donde R representa H o alquilo de(C?~C3) l.l.f) -N(R22)-C(0)-R23 en donde 22 R representa H o alquilo de(C?-C3); y 23 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?~C4) el cual está opcionalmente sustituido con l.l.fl) fenilo opcionalmente sustituido, 24 24 l.l.f2) OR en donde R representa H o alquilo de (C1-C3) , ó l.l.f3) NR25R26 en donde R25 y R26 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, e p C opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro 27 del anillo seleccionado de 0, S y NR 27 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); 1 . 1 . g) -S02NR28R29 en donde 78 R representa H ó alquilo de(C?~C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; y 29 5 R representa H ó alquilo de(C?-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con: l.l.gl) halógeno; l.l.g2) un heteroaromático de 5-6 miembros 10 que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 1.1. g3) fenilo; l.l.g4) -S02CH3; l.l.gd) -OR en donde R representa H ó 15 alquilo de(C?-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; ó l.l.gd) -NR31R32 en la cual, R31 y R32 son, independientemente H ó alquilo de(C?~C3), el cual puede, 31 20 opcionalmente, llevar halógeno, o R 32 y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, 25 opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 33 33 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) ; 1.1. h) -N(R34)-S02-R35 en donde 34 5 R representa H ó alquilo de(C?-C3), y 35 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?~C ), el cual está opcionalmente sustituido con 10 l.l.hl) halógeno; 1.1. h.2) fenilo opcionalmente sustituido, l.l.h3) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?~C3) , ó l.l.h4) NR37R38 en donde R37 y R38 son, 15 independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, *7 q opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo de N al cual están 20 unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro 39 del anillo seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo 25 de(C!-C3); ? ? • \ -tvm40_ 1 , , p40 ^41 l.l.i) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(C?~C3), el cual puede tener, opcionalmente, 42 42 halógeno ó OR , en la cual R representa 40 41 H ó alquilo de(C?~C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos formando un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 43 43 seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?~C3); l.l.j) halógeno; 1.1. k) fenilo opcionalmente sustituido; 1.1.1) N02; 1.1.m) CN; y 1.1. n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; ó R representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, 0 y S; o un heterociclo bicíclico de 8-10 miembros del anillo, en el cual, por lo menos un anillo es aromático y contiene hasta 3 porciones independientemente seleccionadas del grupo 5 que consiste en N, N— >0, O y S, y cualquier anillo no aromático de estos heterociclos bicíclicos opcionalmente contiene hasta tres porciones seleccionadas del grupo que consiste en O, S, S (O) , S(0)2, y NR44 en 44 10 donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; el heterociclo R teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste 'en 15 1.2.a) alquilo de(C?-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. al) halógeno; 20 1.2.a2) OR45 en donde R45 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C?-C3)mono- ó dialquilamino; 25 1.2.a3) -NR46R47 en la cual R46 y R47 son independientemente H ó alquilo de(C?~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR a en 47a 5 donde R representa H ó alquilo 46 47 de(C?~C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, 10 el cual puede contener opcionalmente un miembro del 48 anillo seleccionado de O, S y NR en donde R 48 representa H o alquilo de(C?-C3); y 15 1.2.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 1.2.b) cicloalquilo de (C3-Cß) , el cual 20 puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.bl) halógeno; y 49 49 1.2.b2) OR en donde R representa 25 H ó alquilo de(C?~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C?-C3)mono- o dialquilamino; 1.2.c) OR en donde 5 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de(C -Cg); ó alquilo de(C?-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente 10 seleccionados de 1.2.cl) halógeno; 51 51 1.2.c2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, ó 15 - (C?~C3)mono- o di-alquilamino; y 1.2.c3) -NR52R53 en la cual R52 y R53 son independientemente H ó alquilo de(C?~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 52 53 20 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual contiene opcionalmente un 25 miembro del anillo seleccionado de O, S y NR54 en donde R54 representa H ó alquilo de(C?~C3); 1.2.d) -C(0)-OR55 en donde R55 representa H ó alquilo de(C?-C4), el 5 cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; 1.2.e) -C(0)-NR56R57 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, 10 opcionalmente, halógeno; y 57 R representa H ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2. el) halógeno; 15 1.2.e2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N; 1.2.e3) fenilo; 20 1.2.e4) -S02CH3; 1.2.e5) -OR58 en donde R58 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 25 1.2.e6) -NR59R60 en la cual R59 y R60 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó 5 R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un 10 miembro del anillo seleccionado de O, S y NR61 en donde R61 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 1.2.f) N(R62)-C(0)-R63 en donde ¿rp R representa H ó alquilo de(C?~C3); 15 y R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?~C4), el cual está opcionalmente sustituido con 20 1.2.fl) fenilo opcionalmente sustituido, 1.2.f2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), ó 1.2.Í3) NR65R66 en donde R65 y R66 25 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al 5 cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR67 en donde R67 10 representa H ó alquilo de(C?-C3); 1.2.g) -S02NR68R69 en donde fifi R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 15 R representa H ó alquilo de(C?-C ), el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.2.gl) halógeno; 1.2.g2) un heteroaromático de 5-6 20 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 1.2.g3) fenilo; 1.2.g4) -S02CH3; 25 70 70 1.2.g5) -OR en donde R representa H ó alquilo de(C?~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 5 1.2.g6) -NR71R72 en la cual R71 y R72 son independientemente H ó alquilo de(C?~C3), la cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 71 72 o R y R pueden estar unidos y 10 tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado 15 de O, S y NR73 en donde R73 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 1.2.h) -N(R74)-S02-R75 en donde 74 R representa H ó alquilo de(C?~C3), 20 y 75 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4), el cual ^ está opcionalmente sustituido con 25 1.2.hl) halógeno; 1.2.h2) fenilo opcionalmente sustituido, 1.2.h3) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?~C3), ó 5 1.2.h4) NR77R78 en donde R77 y R78 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), la cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 77 78 ó R y R pueden estar unidos y 10 tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado 15 , de O, S y NR79 en donde R79 representa H ó alquilo de(C?~C3); 1.2. i) -NR80R81 en la cual R80 y R81 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , la cual puede tener, fila 20 opcionalmente, halógeno ó OR en 81a donde R representa H ó alquilo de(C?~C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un 25 anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 82 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) ; 1.2.j) halógeno; 1.2.k) fenilo opcionalmente sustituido; 1.2.1) N02; 1.2.m) CN; y 1.2.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; R representa halógeno; alquilo de (C1-C5), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -0- alquilo de(C?~C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; R representa 3.1) alquilo de (C1-C5) el cual está opcionalmente sustituido con 3.1.a) -halógeno; 3. l.b) fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, -alquilo de (C1-C3) , ó alcoxi de C?~C3) , 3.1.c) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, opcionalmente sustituidos con 5 halógeno ó -alquilo de (C?-C3) , 3.1.d) -CN, 3 fi 3.1.e) -OR , en donde R representa H ó -alquilo de (C?~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 10 sustituyentes independientemente seleccionados de 3.1. el) halógeno; 3.1.e2) fenilo opcionalmente sustituido; 15 3.1.e3) -S(0)2CH3; 3.1.e4) OR84, en donde R84 senta H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -mono- 20 ó di-alquilamino de (C1-C3) ; y 3.1.e5) -NR85R86 en la cual R85 y R86 son, independientemente H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó 25 R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átono N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede opcionalmente, contener un 5 miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR87, en donde R87 representa H ó -alquilo de (C?~C3) ; 3. l.f) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno 88 88 10 ó OR , en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; ó 3.1.g) -NR R , en donde 89 R representa H ó -alquilo de (C3.-C3) , el cual puede tener, 15 opcionalmente, halógeno; y 90 R representa H ó -alquilo de (C?-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con 3.1.gl) halógeno; 20 3.1.g2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 3.1.g3) fenilo; 25 3.1.g4) -SO2CH3; 3.1.g5) -OR91, en donde R91 representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 5 halógeno; ó 3.1.g6) -NR92R93, en la cual R92 y R son, independientemente H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual 10 puede tener, opcionalmente, 92 93 halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para 15 formar un anillo de 5-6 miembros que puede contener, opcionalmente, un miembro seleccionado de O, S, y NR , en donde R 20 representa H ó -alquilo de (d-C3) ; ó 3.1.g7) R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están 25 unidos para formar un anillo aromático o no aromático de 5-6 miembros que puede contener, opcionalmente, un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR95, en donde R95 representa H ó -alquilo de (C?-C3) ; O I? 3.2) ^ en donde R representa 3.2.a) H, 3.2.b) -cicloalquilo de(C3-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó alcoxi de (C1-C3) ; ó 3.2.c) -alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes seleccionados de 3.2.cl) halógeno; 3.2.c2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 3.2.c3) fenilo; 3.2.C4) -S(0)2CH3; 3.2.c5) -OR97 en donde R97 representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -mono 5 ó di-alquilamino de (C1-C3) ; y 3.2.c6) -NR98R98, en la cual R98 y 98 R son, independientemente, H o -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 99a 99a. 10 halógeno, ó OR , en donde R representa H ó -alquilo de 98 98 (C1-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al que están unidos para 15 formar un anillo de 5-6 miembros que puede contener, opcionalmente, un miembro del anillo seleccionado de O, S y ,„?oo , , p?oo . „ NR , en donde R representa H 20 ó -alquilo de (C1-C3) ; y&-Oñm 101 3.3) ? en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes 25 seleccionados independientemente de 3.3.a) halógeno; y 3.3.b) fenilo; O 3.4) VC'" R 02R1°3 en donde 102 5 R representa H o -alquilo de (C?~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R representa H ó -alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener opcionalmente hasta 10 3 sustituyentes seleccionados independientemente de 3.4.a) halógeno; 3.4.b) un heteroaromático de 5-6 miembros conteniendo hasta dos 15 heteroátomos seleccionados de O, S y N; 3.4.c) fenilo; 3.4.d) -S(0)2CH3; 3.4.e) OR104 en donde R104 20 representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 3 o.4.f) - -NmRl05_R106, en l -,a cual - tR,105 y son, independientemente, H ó 25 -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó p105 p106 , . . , R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos parar formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener, opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR107, en donde R107 representa H ó -alquilo de(C?~C3); 3.5) fenilo opcionalmente sustituido; 3.6) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 3.7) halógeno; 3.8) -CN; ó 3.9) -CH=N-OR108 en donde R108 representa H ó -C(0) -alquilo de (C1-C3) ; representa 4.2) alquilo de(C?-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4.1.a) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede 109 tener, opcionalmente, halógeno ó OR en 109 donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4. l.b) -halógeno; 110 110 4.1.c) -OR en donde R representa H ó alquilo de(C?~C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes 5 independientemente seleccionados de 4.1.cl) halógeno; 4.1.c2) fenilo; 4.1.C3) -S(0)2CH3; 4.1.c4) OR en donde R representa H ó 10 alquilo de(C?~C ), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4 ?. i1.c5 c i) - tNtpR11 pR113 en l -,a cual ? R.112 y _R113 son independientemente H ó alquilo de(C?~C3), el cual puede tener, 112 113 15 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener 20 opcionalmente un miembro del anillo 114 seleccionado de O, S y NR en donde R 114 representa H ó alquilo de (C?~C3 ) ; 4 . 1 . d) -NR115R116 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual 25 puede tener, opcionalmente, halógeno, y R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C5), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. di) halógeno; 4.1.d2) -S(0)2CH3; 4 . 1 . d3 ) OR117 en donde R117 representa H ó alquilo de (C?~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.1.d4) -NR118R119 en la cual R118 y 119 R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 118 119 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y 120 120 NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.1.e) fenilo opcionalmente sustituido; ó 4. l.f) un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; representa alquilo de (C?~C3) , el cual puede tener, 122 122 opcionalmente, halógeno ó -OR , en la cual R representa H ó alquilo de (C?~C3) ; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; representa alquilo de (C?~C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR , en la cual R representa H ó alquilo de (C?~C3) ; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; - Í25 4 . 4 ) "<CH25t x, en donde _ R125 represent , a 4 . 4 . a ) H; 4.4.b) -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR en la cual R representa H ó alquilo de (C?~C3) , el cual a su vez 5 está opcionalmente sustituido con halógeno; 127 127 4.4.c) -S02R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?~C3) , el cual puede -i p q 10 tener, opcionalmente, halógeno ó OR -t pq en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.4.d) -C(0)R129 en donde 129 R representa 15 4.4. di) fenilo opcionalmente sustituido, 4.4.d2) alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes 20 independientemente seleccionados de 4.4.d2.1) halógeno; 4.4.d2.2) fenilo opcionalmente sustituido; 25 4.4.d2.3) -S(0)2CH3; 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 5 halógeno; y 4.4.d2.5) -NR131R132 en la cual 131 -132 R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual 10 puede tener, opcionalmente, halió'geno, o' rR>131 y pR132 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para 15 formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 133 seleccionado de O, S y NR 20 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.4.d3) -OR134 en donde R134 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 25 opcionalmente, halógeno; ó 4.4.d4) NR135R136 en donde R135 y R136 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 137 en donde R137 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y j representa 1, 2 ó 3; en donde X representa C ó N; R representa 4.5.a) alquilo de (C?~C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. al) halógeno; 4 4..55..aa22)) OORR 139 eenn <donde R139 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C?-C3)mono- o di-alquilamino; 4 ?.5 c 40 y -R.141 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR a en 141a donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 142 142 O, S, y NR en donde R representa H ó alquilo de (C -C3) ; y 4.5.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 4.5.b) -cicloalquilo de (C3-C6) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.bl) halógeno; y 143 143 4.5.b2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.5.c) OR en donde 144 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-Cd) ; ó alquilo de (C?-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 10 4.5.cl) halógeno; 145 145 4.5.c2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, - (C?-C3)mono- o di-alquilamino; y ? c -,> ,„146_147 , p t-,146 t-,147 15 4.5.c3) NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C?~ C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto 20 con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR en donde R representa H 25 ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5.d) -C(0)-OR149 en donde R149 representa H ó alquilo de (C?-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 halógenos; 4.5.e) -C(O)-NR150R151 en donde 150 5 R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R representa H ó alquilo de (C?-C4) , el cual está opcionalmente sustituido 10 con 4.5. el) halógeno; 4.5.e2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, 15 S, y N; 4.5.e3) fenilo; 4.5.e4) -S02CH3; 4 . 5 . e5 ) -OR152 en donde R152 representa H ó alquilo de 20 (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4.5.e6) -NR153R154 en la cual R153 y 154 R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede 25 tener, opcionalmente, halógeno, , p153 p154 , . . , o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5. f) -N(R156)-C(0)R157 en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; y 157 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.fl) fenilo opcionalmente sustituido, i cp c 4.5.f2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C ) , ó ? c -PO N XTF, 159^160 , , -159 -160 4.5.Í3) NR R en donde R y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.g) -S02NR162R163 en donde 16? R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R representa H ó alquilo de (C?-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.gl) halógeno; 4.5.g2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 4.5.g3) fenilo; 4.5.g4) -SO2CH3; 4 . 5. g5 ) -OR164 en donde R164 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4.5.g6) -NR165Rlßß en la cual R165 y 166 R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y 16 1 7 NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5.h) -N(R168)-S02-R169 en donde 16fi R representa H ó alquilo de (C?-C3) , y 169 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.hl) halógeno, 4.5.h2) fenilo opcionalmente sustituido, 4.5.h3) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó 4.5.h4) NR R en donde R y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C ) , el cual puede tener, 171 172 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 173 seleccionado de 0, S y NR en donde 173 R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; ? c • \ ?TD 174-.175 - - ^ 174 p 175 4.5.?) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno u OR en donde R a representa H ó alquilo de (C?-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 1 6 anillo seleccionado de 0, S y NR en 1 6 donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.j) halógeno; 4.5.k) fenilo opcionalmente sustituido; 4.5.1) N02; 4.5.m) CN; ó 4.5.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; y representa 0, 1 ó 2; 'ÍCH-xX ? en donde R177 representa H ó -alquilo de (C?-C3) ; y m representa 1, 2 ó 3; en donde n representa 1, 2 ó 3; y p representa 0, 1 ó 2; en donde q representa 1, 2 ó 3; en donde R representa 4.9.a) H; 4.9.b) -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR 179, en la cual R179 representa H ó alquilo de(C?-C3) opcionalmente sustituido con halógeno; 4.9.c) -SO2R , en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C3), el cual puede estar 1 fi 1 sustituido con halógeno ó -OR en 181 donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 5 4.9.d) -C(0)R182 en donde R182 representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente 10 seleccionados de 4.9. di) halógeno; 4.9.d2) fenilo opcionalmente sustituido; 4.9.d3) -S(0)2CH3; 15 4.9.d4) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y ? n J C \ ?vm 18 4r> 185 ? - - 184 4.9.d5) -NR R en la cual R y i e 20 R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR a en donde R a representa H ó alquilo de(C?-C3), ó R y R 25 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S, y NR en donde R186 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.9.e) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(C?-C3); ó 4.9.f) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y R cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3) ó, el cual puede tener, opcionalmente, 1 ft fi 18 Q halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, , contener un miembro del anillo seleccionado de 0, 190 190 S, y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); r representa 0, 1 ó 2; y s representa 0 ó 1; en donde R representa 5 4.10.a) H; 4.10.b) alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR , en la cual R representa H ó alquilo de(C?-C3); 193 193 10 4.10c) -SO2R en donde R representa fenilo ó alquilo de(C?-C3), los cuales pueden estar sustituidos con halógeno ó alquilo de(C?-C3); 4.10.d) -C(0)R 194 en donde R194 representa 15 alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10. di) halógeno; 20 4.10.d2) fenilo; 4.10.d3) -S(0)2CH3; 4.10.d4) OR195 en donde R195 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, 25 opcionalmente, halógeno; y 4 . 10 . d5 ) -NR196R197 en la cual R196 y 197 R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó , __,197a , , _197a , tt 5 OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) ó R196 y R197 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo 10 de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR198 en donde R198 representa H ó alquilo de(C?-C3); 199 199 15 4.10.e) -C(0)OR en donde R representa alquilo de(C?-C3); ó 4.10.f) -C(0)-NR R en donde R y R , cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3), el 20 cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual 25 puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 202 en donde R202 representa H ó alquilo de(C?-C3); y X representa O, S, S (O) , S(0)2 ó NR 203 en donde R 203 representa H ó alquilo de(C?-C3); y t representa 0, 1 ó 2; 4.11) halógeno; ó 4.12) CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. El compuesto de la reivindicación 1, en donde en la fórmula (I) R representa 1.1) fenilo, el cual puede tener, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: 1.1.a) alquilo (de C?-C ) , el cual tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. al) halógeno; l.l.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) el cual puede tener halógeno ó - (C?-C3) mono- o di-alquilamino; l.l.a3) -NR R en la cual R y R son independientemente H u OR en donde R a representa H ó alquilo 6 7 de(C?-C3), ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de ft ft O, S y NR en donde . R representa H ó alquilo de(C?-C3); y l.l.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; l.l.b) cicloalquilo de(C3-Cß) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.bl) halógeno; l.l.c) OR en donde R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de(C3-Cß); o alquilo de(C?-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.cl) halógeno; ll 11 l.l.c2) OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, (C?-C3)mono- o di-alquilamino; y l.l.c3) NR12R13 en la cual R12 y R13 son independientemente H o -alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo 14 seleccionado de O, S, y NR en 14 donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); l.l.e) -C(0)-NR16R17 en donde 16 R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 17 R representa H ó alquilo de(C?-C4) el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.1. el) halógeno; 1.1. e3) fenilo; l.l.e4) -S02CH3; 18 18 l.l.ed) -OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 1?.?1. e -*N-mRl9-R20 en lia cual-i -R19 y son independientemente H ó -alquilo de (C?-C3) el cual puede' tener, 19 20 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos forman un' anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, 21 21 S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) l.l.f) -N(R22)-C(0)-R23 en donde R 22 representa H ó alquilo de (C?-C3 ) ; y 23 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C ) el cual está opcionalmente sustituido con 5' l.l.fl) fenilo opcionalmente sustituido, 24 24 l.l.f2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), ó l.l.f3) NR25R26 en donde R25 y R26 son independientemente H ó alquilo de 10 (C?-C3) , el cual puede tener, pe p c opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, 15 el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 27 27 O, S y NR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3); 1.1. g) -S02NR28R29 en donde 20 R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; y 29 R representa H ó alquilo de(C?-C ), el cual puede estar opcionalmente 25 sustituido con: l.l.gl) halógeno; ' l.l.g3) fenilo; l.l.g4) -S02CH3; 1.1. g5) -OR en donde R representa H ó 5 alquilo de(C?-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; ó l.l.gß) -NR31R32 en la cual, R31 y R32 son, independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede, 31 10 opcionalmente, llevar halógeno, ó R 32 y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, 15 opcionalmente, contener un miembro 33 del anillo seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C -C3) ; 1.1. h) -N(R34)-S02-R35 en donde 34 20 R representa H ó alquilo de(C?-C3), y 35 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 25 l.l.hl) halógeno; 1.1. h2) fenilo opcionalmente sustituido, 36 36 l.l.h3) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), ó l.l.h4) NR37R38 en donde R37 y R38 son, independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 37 3fi opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo de N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 39 39 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); 1.1. i) -NR40R41 en la cual R40 y R41 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, 42 42 halógeno ó OR , en la cual R representa H ó alquilo de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos formando un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 43 43 seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; l.l.j) halógeno; 1.1.1) N02; 1.1.m) CN; y 1.1. n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; o R representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, 0 y S; el heterociclo R1 llevando opcionalmente hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.2.a) alquilo de(C?-C ), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. al) halógeno; 45 45 1.2.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó - (C?-C3)mono- ó di- alquilamino; 1.2.a3) -NR46R47 en la cual R46 y R47 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, 47a opcionalmente, halógeno ó OR en 47a 5 donde R representa H ó alquilo 46 47 de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, 10 el cual puede contener opcionalmente un miembro del 48 anillo seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 15 1.2.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 1.2.b) cicloalquilo de (C3-Cg) , el cual 20 puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.bl) halógeno; 1.2.c) OR en donde R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-Cd) ; ó alquilo de(C?-C ) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 5 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.cl) halógeno; 1.2.c2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C ), el cual 10 puede tener, opcionalmente, ó - (C?-C3)mono- o di-alquilamino; y 1 . 2 . c3 ) -NR52R53 en la cual R52 y R53 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede 15 tener, opcionalmente, halógeno, 52 53 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 20 miembros, el cual contiene opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y 54 54 NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); 25 1.2.e) -C(0)-NR56R57 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 57 R representa H ó alquilo de(C?-C ), 5 el cual está opcionalmente sustituido con 1.2. el) halógeno; 1.2.e3) fenilo; 1.2.e4) -S02CH3; 10 1.2.e5) -OR58 en donde R58 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 1 r \ ttr.59-60 - , _59 _60 1.2.e6) -NR R en la cual R y R 15 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al 20 cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR61 en donde R61 25 representa H ó alquilo de(C?-C3); 1.2. f) N(R62)-C(0)-R63 en donde cp R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 63 R representa fenilo opcionalmente 5 sustituido, ó alquilo de(C?-C ), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2.fl) fenilo opcionalmente sustituido, 10 1.2.Í2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), ó 1.2.Í3) NRß5R66 en donde R65 y R66 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede 15 tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual 20 puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR67 en donde R67 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 25 1.2.g) -S02NR68R69 en donde 68 R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R representa H ó alquilo de(C?-C ), 5 el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.2.gl) halógeno; 1.2.g3) fenilo; 1.2.g4) -S02CH3; 70 70 10 1.2.g5) -OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 1.2.g6) -NR71R72 en la cual R71 y R72 15 son independientemente H ó alquilo de (C -C3) , la cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó 71 72 R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al 20 cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR73 en donde R73 25 representa H ó alquilo de (CX-C3) ; 1.2.h) -N(R74)-S02-R75 en donde 74 R representa H ó alquilo de(C?-C3), y 75 R representa fenilo opcionalmente 5 sustituido, ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2.hl) halógeno; 1.2.h2) fenilo opcionalmente 10 sustituido, 76 76 1.2.h3) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), ó 1.2.h4) NR77R78 en donde R77 y R78 son independientemente H ó 15 alquilo de(C?-C3), la cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 77 78 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un 20 anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR79 en donde R79 representa H ó alquilo de(C?-C3); 25 1.2.?) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , la cual puede tener, fil opcionalmente, halógeno ó OR en fila donde R representa H ó alquilo 80 ft1 de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en 82 donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) ; 1.2.j) halógeno; 1.2.k) fenilo opcionalmente sustituido; 1.2.1) N02 ; 1.2.m) CN; y 1.2.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; representa halógeno; alquilo de (C?-Cs) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -0-alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; R representa 3.1) alquilo de (C?-Cs) el cual está opcionalmente sustituido con 3.1.a) -halógeno; 5 3. l.b) fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, -alquilo de (C?-C3) , ó alcoxi de C?-C3) , 3.1.c) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos 10 heteroátomos seleccionados de O, S, y N, opcionalmente sustituidos con halógeno ó -alquilo de (C?-C3) , 3.1.d) -CN, 83 83 3.1.e) -OR , en donde R representa H 15 ó -alquilo de (C -C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 3.1. el) halógeno; 20 3.1.e2) fenilo opcionalmente sustituido; 3.1.e3) -S(0)2CH3; 3.1.e4) OR84, en donde R84 representa H ó -alquilo de 25 (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente , halógeno ó -mono- ó di-alquilamino de (C -C3) ; y 3 . 1 . e5 ) -NR85R86 en la cual R85 y R86 son, independientemente H ó 5 -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átono N al cual están unidos 10 y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR87, en donde R87 15 representa H ó -alquilo de (C?-C3) ; 3. l.f) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 3.1.g) -NR89R90, en donde 89 20 R representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 90 R representa H ó -alquilo de (C?-C ) , el cual puede estar 25 opcionalmente sustituido con 3.1.gl) halógeno; 3.1.g2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos 5 seleccionados de 0, S y N; 3.1.g3) fenilo; 3.1.g4) -S02CH3; 3.1.g5) -OR , en donde R representa H ó -alquilo de i 10 (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 3.1.g6) -NR92R93, en la cual R92 93 y R son, 15 independientemente H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 92 93 halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse 20 junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros que puede contener, opcionalmente, un 25 miembro seleccionado de 0, S, y NR , en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; ó 3.1.g7) R 89 y R90 pueden estar 5 unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo aromático o no aromático de 5-6 miembros 10 que puede contener, opcionalmente, un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR95, en donde R95 representa H ó -alquilo de 15 (C1-C3) ; Q 3.
2. 2) H en donde R representa 20 3.2.a) H, 3.2.b) -cicloalquilo de(C3-C5), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 3.2.c) -alquilo de (C?-Cs) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 25 sustituyentes seleccionados de 3.2.cl) halógeno; 3.2.c2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, 5 S y N; 3.2.c3) fenilo; 3.2.c5) -OR en donde R representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 10 opcionalmente, halógeno ó -mono ó di-alquilamino de (CX-C3) ; y _ _ r . -tp98-98 , -. _98 _98 3.2.c6) -NR R , en la cual R y R son, independientemente, H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede 15 tener, opcionalmente, halógeno, ó 99a 99a OR , en donde R representa H ó -alquilo de (C?-C3) , ó R98 y R98 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al que están 20 unidos para formar un anillo de 5-6 miembros que puede contener, opcionalmente, un miembro del anillo seleccionado de O, S y p-,100 , , -100 N NRR ,, eenn ddoonnddee RR representa H ó 25 -alquilo de (C?-C3) ; O V~c-OR?'1 ?o? 3.3) * en donde R representa H ó -alquilo de (C?-Cs) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes 5 seleccionados independientemente de 3.3.a) halógeno; y 3.3.b) fenilo; O 3.4) X MR H en donde 10 102 R representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 103 R representa H ó -alquilo de (C1-C5) , el 15 cual puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de 3.4.a) halógeno; 3.4.b) un heteroaromático de 5-6 20 miembros conteniendo hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 3.4.c) fenilo; 3.4.d) -S(0)2CH3; 25 3.4.e) OR104 en donde R104 representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 3.4 ?. 105 y 106 R son, independientemente, H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó -R105 y pued,en est.ar uni.d,os y , tomarse junto con el átomo N al cual están unidos parar formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener, opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR107, en donde R107 representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; 3.6) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 3.7) halógeno; 3.8) -CN; ó R representa 4.1) alquilo de(C?-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4.1.a) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede 109 tener, opcionalmente, halógeno ó OR en 109 donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 5 4. l.b) -halógeno; 4.1.c) -OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 10 4.1.cl) halógeno; 4.1.c2) fenilo; XXX xxx 4.1.c4) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 15 4 ?.11.c5 C N) - xNtR.112-R113 en l -1a cual -I pR112 y tR^ 113 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, 112 113 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto 20 con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 114 seleccionado de O, S y NR en donde 114 25 R representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.1.d) -NR115R116 en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, y 11 5 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C5), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 10 4.1. di) halógeno; 4.1.d2) -S(0)2CH3; 4.1.d3) OR117 en donde R117 representa • H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 15 opcionalmente, halógeno; y 4 . 1 . d4 ) -NR R en la cual R y 119 R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 118 119 20 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener 25 opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NT-R120 en d,ond,e TR-,120 represent_a THT o - alquilo de (C?-C3) ; 4. l.f) un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; en donde R121 representa alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR 122, en la cual R122 representa H ó alquilo de (C?-C3) ; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; representa alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno o -OR 124,. en la cual R124 representa H ó alquilo de (C?-C3) ; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; ->(CH2)—N 85 i x. en donde 125 representa 4.4.a) H; 4.4.b) -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR en la cual R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual a su vez está opcionalmente sustituido con halógeno; 127 127 4.4.c) -SO2R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede 198 tener, opcionalmente, halógeno ó OR -i p q en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.4.d) -C(0)R129 en donde 129 R representa 4.4. di) fenilo opcionalmente sustituido, 4.4.d2) alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.4.d2.1) halógeno; 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede 5 tener, opcionalmente, halógeno; y 4 . 4 . d2 . 5 ) -NR131R132 en la cual R 131 y R 132 son independientemente H ó 10 alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 131 132 halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo 15 N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 133 20 seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.4.d3) -OR134 en donde R134 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4 ? .4 ? . d-14/1 N) NTpR1 5-R136 en d,ond,e -R135 y -R136 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y 137 137 NR en donde R representa H ó alquilo de (C -C3) ; y j representa 1, 2 ó 3; if%x.aim\ en donde X representa C ó N; -138 , R representa 4.5.a) alquilo de (C?-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. al) halógeno; 139 139 4.5.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C - j) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó 5 - (C?-C3)mono- o di-alquilamino; A p N ^140-141 - , _140 -141 4.5.a3) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR a en 141a 10 donde R representa H ó alquilo de (CX-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede 15 contener opcionalmente un miembro del 142 anillo seleccionado de O, S, y NR en 142 donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y 4.5.a4,) un heteroaromático de 5-6 20 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 4.5.b) -cicloalquilo de(C3~C6), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes 25 independientemente seleccionados de 4.5.bl) halógeno; y 4.5.c) OR144 en donde 144 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; ó alquilo de 5 (C?-C ) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.cl) halógeno; 145 145 4.5.c2) OR en donde R representa H ó 10 alquilo de (CX-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, -mono- o dialquilamino de (CX-C3) ; y 4 ?.5 C.c3 O N) en l 1a cual I pR1 6 y ER>147 son independientemente H ó alquilo de 15 (CX-C3) , el cual puede tener, opcional 1men4t-e, 1h_al1ó'geno, o' y tR-,147 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 20 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 148 seleccionado de 0, S y NR en donde 148 R representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.5.e) -C(O)-NR150R151 en donde 150 R representa H o alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R representa H ó alquilo de (C?-C ) , el 5 cual está opcionalmente sustituido con 4.5. el) halógeno; 4.5.e3) fenilo; 4.5.e4) -S02CH3; 10 4.5.e5) -OR152 en donde R152 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4i.5n.e6-) en l,a cual, - R153 y 154 15 R son independientemente H o alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al 20 cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR155 en donde R155 25 representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5.f) -N(R156)-C(0)R157 en donde 1 e R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; y 157 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C ) , el 5 cual está opcionalmente sustituido con 4.5.fl) fenilo opcionalmente sustituido, 4.5.f2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , ó 4 ?.5 c. -fC3O N) »NttR-> 15 9rR> 160 en d ,ond ,e -R159 y pR160 son 10 independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos 15 para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 1 1 seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de 20 (C?-C3); 4.5.g) -S02NR162R163 en donde 162 R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 25 163 R representa H ó alquilo de (C?-C ) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.gl) halógeno; 4.5.g3) fenilo; 5 4.5.g4) -S02CH3; 4.5.g5) -OR164 en donde R164 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó .? ? n 1- \ HTT^165— 166 -, - —165 10 4.5.g6) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos 15 y tomarse juntó con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 20 anillo seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5.h) -N(R168)-S02-R169 en donde 16ft R representa H ó alquilo de (C?-C3) , y 25 169 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C ) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.hl) halógeno, 5 4.5.h2) fenilo opcionalmente sustituido, 170 170 4.5.h3) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó 4 A.5 p. Vh.4 A N) NtrR.l7ltR-.l72 en d_.ond_le tR,l l y -Rr.17 son 10 independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 171 172 opcionalmente, halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos 15 para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 173 seleccionado de O, S y NR en donde 173 R representa H ó alquilo de 20 (C?-C3); 4.5. i) -NR17 R175 en la cual R174 y R175 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno u OR en donde R a representa 174 175 25 H ó alquilo de (C?-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 176 anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R 176 representa H ó alquilo de (C?-C3); 4.5.j) halógeno; 4.5.1) N02; 4.5.m) CN; ó 4.5.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; y k representa 0, 1 ó 2; 4.6) en donde R177 representa H ó -alquilo de (CX-C3) ; y m representa 1, 2 ó 3; 4.7) en donde n representa 1, 2 ó 3; y p representa 0, 1 ó 2; 4.8) en donde q representa 1, 2 ó 3; en donde R representa 5 4.9.a) H; 4.9.b) -alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó 179 179 -OR , en la cual R representa H ó alquilo de(C?-C3) opcionalmente 10 sustituido con halógeno; i ftp i fto 4.9.c) -SO2R , en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C3), el cual puede estar 181 sustituido con halógeno ó -OR en 1 fi 1 15 donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.9.d) -C(0)R182 en donde R182 representa fenilo opcionalmente sustituido ó 20 alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9. di) halógeno; 25 4.9.d2) fenilo opcionalmente sustituido; 4.9.d4) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(C?-C3), 5 el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4 A. r9v.d J5CG N) -NTTR184 -R185 en l -¡a cual i y R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede 10 tener, opcionalmente, halógeno ó OR a en donde R a representa H ó alquilo de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual 15 están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado o de O, S, y NR en donde R186 20 representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.9.e) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(C?-C3); ó 4.9.f) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y R cada uno, independientemente, 25 representa H ó alquilo de(C?-C3) ó, el cual puede tener, opcionalmente, 188 189 halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S, y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); r representa 0, 1 ó 2; y s representa 0 ó 1; en donde pR191 represen4t_a 4.10.a) H; 4.10.b) alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR , en la cual R representa H ó alquilo de(C?-C3); 193 193 4.10c) -SO2R en donde R representa fenilo ó alquilo de(C?-C3), los cuales pueden estar sustituidos con halógeno ó alquilo de(C?-C3); 4.10.d) -C(0)R en donde R representa alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente 5 seleccionados de 4.10. di) halógeno; 4.10.d2) fenilo; 4.10.d4) OR195 en donde R195 representa H ó alquilo de(C?-C3), 10 el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.10.d5) -NR196R197 en la cual R196 y 197 R son independientemente H o alquilo de(C?-C3), el cual puede 15 tener, opcionalmente, halógeno ó ^,197a , , -197a . TI OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) ó R196 y R197 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual 20 están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR198 en donde R198 25 representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.10.e) -C(0)OR199 en donde R1" representa alquilo de(C?-C3); ó 4 /I.11 r0,.4f- N) -C r( I en d Jond Je R p 2 00 y R 201, cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, ih-al-ió'geno, o' tR-,200 y -R201 pued,en est.ar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 202 en donde R202 representa H ó alquilo de(C?-C3); y 203 X representa 0, S, S(0)2 ó NR , en donde R 203 representa H ó alquilo de(C?-C3); y t representa 0, 1 ó 2; 4.11) halógeno; ó 4.12) CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde en la fórmula (I) : R VJH R representa 1.1) fenilo, el cual puede tener, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.1.a) alquilo (de C?-C ) , el cual tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. al) halógeno; 5 5 l.l.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) el cual puede tener halógeno; 6 7 6 7 1.1. a3) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual, puede tener, 6 7 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo q seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C -C3); y 1.1. a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ó furano; l.l.b) cicloalquilo de(C3-Cß) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.bl) halógeno; l.l.c) OR10 en donde 10 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; o alquilo de(C?-C ) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.cl) halógeno; l.l.c2) OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3); y 1.1.C3) NR12R13 en la cual R12 y R13 son independientemente H o -alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, -12 _13 , o R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al 5 cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo 14 seleccionado de 0, S, y NR en 14 10 donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) ; 1.1. e) -C(0)-NRlßR17 en donde 16 R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, 15 halógeno; y 17 R representa H ó alquilo de(C?-C ) el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.1. el) halógeno; 18 18 20 l.l.ed) -OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 1.1. e6) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó -alquilo de 25 (C?-C3) el cual puede tener, 19 20 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del 21 anillo seleccionado de O, S y NR en 21 donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) l.l.f) -N(R22)-C(0)-R23 en donde 22 R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 23 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C ); 1.1. g) -S0NR28R29 en donde p q R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; y 29 R representa H o alquilo de(C?-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con: l.l.gl) halógeno; l.l.g4) -SO2CH3; 30 30 l.l.g5) -OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; ó l.l.g6) -NR R en la cual, R y R son, independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede, opcionalmente, 31 32 llevar halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 33 en donde R33 representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 1 . 1 . h) -N (R34 ) -S02-R35 en donde R 34 representa H o alquilo de (C?-C3 ) , y 35 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C ), el cual está opcionalmente sustituido con l.l.hl) halógeno; 1l.1l.i • \) -NTR-, 4 0R? 41 en l ia cual i pR40 y -R41 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, 42 42 halógeno ó OR , en la cual R representa H ó alquilo de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos formando un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 43 43 seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); l.l.j) halógeno; í.i.i) NO2 ; 1.1.m) CN; y 1.1. n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; ó R representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros seleccionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; el heterociclo R teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en 1.2.a) alquilo de(C?-C ), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. al) halógeno; 1.2.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 5 1.2.a3) -NR46R47 en la cual R46 y R47 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó R y R pueden estar unidos y 10 tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado 15 de 0, S y NR48 en donde R48 representa H ó alquilo de(C?-C3); y 1.2.a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, 20 pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; 1.2.b) cicloalquilo de (C3-C6) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente 25 seleccionados de 1.2.bl) halógeno; 1.2.c) OR en donde R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de(C3-Cg); ó alquilo 5 de(C?-C ) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.cl) halógeno; 10 1.2.e) -C(0)-NR56R57 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 57 R representa H ó alquilo de(C?-C ), 15 el cual está opcionalmente sustituido con 1.2. el) halógeno; ó 1.2.e5) -OR58 en donde R58 representa H ó alquilo de(C?-C3), 20 el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 1.2.f) N(R62)-C(0)-R63 en donde 62 R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 63 R representa fenilo opcionalmente 25 sustituido, ó alquilo de(C?-C ): 1 . 2 . g ) -S02NR68R69 en donde 6fi R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 69 5 R representa H o alquilo de(C?-C ), el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.2.gl) halógeno; 1.2.g5) -OR en donde R representa 10 H ó alquilo de(C?-C3>, el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 1.2.h) -N(R74)-S02-R75 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), 15 y, R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C ), el cual está opcionalmente sustituido con 20 1.2.hl) halógeno; -i O • v »tr? 0,-.81 ? ? ,-.80 -.81 1.2.1) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , la cual puede tener, 8la opcionalmente, halógeno ó OR en 8la 25 donde R representa H ó alquilo ft 81 de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 82 anillo seleccionado de O, S y NR en 82 donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) ; 1.2.j) halógeno; 1.2.k) fenilo opcionalmente sustituido; 1.2.1) N02; 1.2.m) CN; y 1.2.n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno o furano; R representa halógeno; alquilo de (C?-Cs) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -0- alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; R representa 3.1) alquilo de (C?-Cs) el cual está opcionalmente sustituido con 3.1.a) -halógeno; 3. l.b) fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, -alquilo de (C1-C3) , ó alcoxi de CX-C3) , 3.1.c) un heteroaromático de 5-6 5 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, opcionalmente sustituidos con halógeno ó -alquilo de (C?-C3) , 3.1.d) -CN, 83 83 10 3.1.e) -OR , en donde R representa H ó - alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 3.1. el) halógeno; 15 3.1.e2) fenilo opcionalmente sustituido; 3.1.e3) -S(0)2CH3; 3.1.e4) OR84, en donde R84 representa H ó -alquilo de 20 (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -mono- ó di-alquilamino de (C?-C3) ; y 3.1.e5) -NR85R86 en la cual R85 y R86 son, independientemente H ó 25 -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átono N al cual están unidos y formar un 5 anillo de 5-6 miembros, el cual puede opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR87, en donde R87 representa H ó -alquilo de ?o (C1-C3) ; 3. l.f) cicloalquilo de (C3-Cs) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 89 90 3.1.g) -NR R , en donde 89 15 R representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 90 R representa H o -alquilo de (C?-C4), el cual puede estar 20 opcionalmente sustituido con 3.1.gl) halógeno; 3.1.g2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos 25 seleccionados de O, S y N; 3.1.g3) fenilo; 3.1.g4) -S02CH3; 3.1.g5) -OR91, en donde R91 representa H ó -alquilo de 5 (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 3.1.g6) -NR92R93, en la cual R92 93 y R son, 10 independientemente H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 92 93 halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse 15 junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros que puede contener, opcionalmente, un 20 miembro seleccionado de O, S, y NR , en donde R representa H ó -alquilo de (C?-C3) ; ó 89 90 3.1.g7) R y R pueden estar 25 unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo aromático o no aromático de 5-6 miembros 5 que puede contener, opcionalmente, un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR95, en donde R95 representa H ó -alquilo de ?o (C?-C3) ; O 3.2) -^R» en donde n96 . R representa 3.2.a) H, 15 3.2.b) -cicloalquilo de(C3-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 3.2.c) -alquilo de (C?-Cs) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 20 sustituyentes seleccionados de 3.2.cl) halógeno; 3.2.c2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, 25 S y N; 3.2.c3) fenilo; 3.2.c5) -OR97 en donde R97 representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 5 opcionalmente, halógeno ó -mono ó di-alquilamino de (C?-C3) ; y 3.2.c6) -NR98R98, en la cual R98 y R98 son, independientemente, H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede 10 tener, opcionalmente, halógeno, ó 99a 99a OR , en donde R representa H ó -alquilo de (C?-C3) , ó R98 y R98 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al que están 15 unidos para formar un anillo de 5-6 miembros que puede contener, opcionalmente, un miembro del anillo seleccionado de O, S , ,tt--iioooo ,, ,, --110000 . tt , N NRR ,, eenn ddoonnddee RR representa H o 20 -alquilo de (C?-C3) ; 3.3) en donde R"L?"L representa H ó -alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes 25 seleccionados independientemente de 3.3.a) halógeno; y 3.3.b) fenilo; 3.4) en donde 102 5 R representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 103 R representa H ó -alquilo de (C?-Cs) , el cual puede tener opcionalmente hasta 10 3 sustituyentes seleccionados independientemente de 3.4.a) halógeno; 3.4.b) un heteroaromático de 5-6 miembros conteniendo hasta dos 15 heteroátomos seleccionados de O, S y N; 3.4.c) fenilo; 3.4.d) -S(0)2CH3; 3.4.e) OR104 en donde R104 20 representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 3.4 A. JfN) - ?N-mR105™R106, en l 1a cual 1 pR105 y 106 R son, independientemente, H ó 25 -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó -105 -106 , . . , R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos parar formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener, opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR107, en donde R107 representa H ó -alquilo de (C?-C3) ; 3.6) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 3.7) halógeno; 3.8) -CN; ó representa 4.1) alquilo de(C?-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4.1.a) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede 109 tener, opcionalmente, halógeno ó OR en 109 donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4. l.b) -halógeno; 110 110 4.1.c) -OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 5 4.1.cl) halógeno; 4.1.c2) fenilo; 4.1.c4) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), él cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 10 4.1.c5) -NR112R113 en la cual R112 y R113 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, 112 113 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto 15 con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 114 seleccionado de 0, S y NR en donde 114 20 R representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.1.d) -NR115R116 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, y 25 11 R representa H, fenilo opcionalm.ente sustituido, ó alquilo de (C?-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes 5 independientemente seleccionados de 4.1. di) halógeno; 4.1.d2) -S(0)2CH3; 4 . 1 . d3 ) OR117 en donde R117 representa H ó alquilo de 10 (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.1.d4) -NR118R119 en la cual R118 y 119 R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede 15 tener, opcionalmente, halógeno, 118 119 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el 20 cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y 120 120 NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; ó 25 4. l.f) un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; representa alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 122 122 opcionalmente, halógeno ó -OR , en la cual R representa H ó alquilo de (C -C3) ; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; en donde R representa alquilo de (C?-C3) , el cual puede 124 tener, opcionalmente, halógeno ó -OR , en la 124 cual R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; —. XCH2)— 2d *i 'V— en donde 125 R representa 4.4.a) H; 4.4.b) -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno 1 6 126 ó -OR en la cual R representa H ó 5 alquilo de (C?-C3) , el cual a su vez está opcionalmente sustituido con halógeno; 127 127 4.4.c) -SO2R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó 10 alquilo de (CX-C3) , el cual puede 1 8 tener, opcionalmente, halógeno ó OR 128 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.4.d) -C(0)R129 en donde 129 15 R representa 4.4. di) fenilo opcionalmente sustituido, 4.4.d2) alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 20 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.4.d2.1) halógeno; 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 25 representa H ó alquilo de (C -C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.4.d2.5) -NR131R132 en la cual -131 -132 5 R y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C ) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R 10 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede 15 contener opcionalmente un miembro del anillo 133 seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 20 4.4.d3) -OR134 en donde R134 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4 . 4 . d4 ) NR135R136 en donde R135 y R136 25 son independientemente H ó alquilo de (C -C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y 137 137 NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; y j representa 1, 2 ó 3; 4 . 5 ) en donde X representa C ó N; 138 R representa 4.5.a) alquilo de (C?-C ) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. al) halógeno; 139 139 4.5.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -mono- o di-alquilamino de (C?-C3) ; --NNTNR-,!40!R-,!4! en lia cuali XR 40 y rR>141 son independientemente H ó alquilo de 5 (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR en 141a donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N 10 al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 142 anillo seleccionado de O, S, y NR en donde R representa H ó alquilo 15 de (C1-C3) ; y 4.5.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 4.5.b) -cicloalquilo de (C3-C6) , el cual puede 20 tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.bl) halógeno; y 4.5.c) OR en donde 144 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-Cd) ; ó alquilo de (C?-C ) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes 5 independientemente seleccionados de 4.5.cl) halógeno; 145 145 4.5.c2) OR en donde R representa H ó alquilo de (CX-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, -mono- o di-10 alquilamino de (C -C3) ; y 4.5.c3) NR146R147 en la cual R146 y R147 son independientemente H ó alquilo de (CX-C3) , el cual puede tener, opcionalimen4t-e, halió'geno, o' y tR-,147 15 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 20 seleccionado de O, S y NR en donde 148 R representa H o alquilo de(C?-C3); 4.5.e) -C(O)-NR150R151 en donde 150 R representa H o alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 25 halógeno; y 151 R representa H ó alquilo de (C?-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5. el) halógeno; 4.5.e3) fenilo; 4.5.e4) -S02CH3 ; 4.5.e5) -OR152 donde R152 isenta H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 10 4.5.e6) -NR153R154 en la cual R153 y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, . -153 -154 , . . , o R y R pueden estar unidos 15 y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 20 anillo seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5.f) -N(R156)-C(0)R157 en donde R representa H ó alquilo de (C -C3) ; y 25 157 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C ) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.fl) fenilo opcionalmente sustituido, 1^ i c 5 4.5.f2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , ó 4 A.5 ¡z. rf3í) tNpR159-R160 en d ,ond ,e T-, 1 60 y R son independientemente H ó alquilo de C(C?-C3), el cual puede tener, 10 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener 15 opcionalmente un miembro del anillo 161 seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3 ) ; 4 . 5 . g) -S02NR162R163 en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual 20 puede tener, opcionalmente, halógeno; y 163 R representa H ó alquilo de (C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.gl) halógeno; 25 4.5.g3) fenilo; 4.5.g4) -S02CH3; 4.5.g5) -OR164 en donde R164 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 5 opcionalmente, halógeno; ó 4.5.g6) -NRlß5R166 en la cual R165 y 166 R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 10 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener 15 opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5.h) -N(R168)-S02-R169 en donde 168 20 R representa H ó alquilo de (C?-C3) , y R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 25 4.5.hl) halógeno, 4.5.h2) fenilo opcionalmente sustituido, 170 170 4.5.h3) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó 5 4.5.h4) NR171R172 en donde R171 y R172 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 171 172 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto 10 con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 173 seleccionado de O, S y NR en donde 173 15 R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5. i) -NR174R175 en la cual R174 y R175 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 20 halógeno u OR a en donde R a representa H ó alquilo de (C?-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede 25 contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR176 en 176 donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.j) halógeno; 4.5.1) N0 ; 4.5.m) CN; ó 4.5.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; y k representa 0, 1 ó 2; 4.6) en donde R177 representa H ó -alquilo de (C?-C3) ; y m representa 1, 2 ó 3; / ? ~iCH2~N S{0) 4.7) " V f H en donde n representa 1, 2 ó 3; y P representa 0, 1 ó 2; 4.8) en donde q representa 1, 2 ó 3; en donde R n178 represent-a 4.9.a) H; 4.9.b) -alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó en l-Ia cuali -R179 represen4t-a Ht o' 5 alquilo de(C?-C3) opcionalmente sustituido con halógeno; 1 0 i ftp 4.9.c) -S02R , en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C3), el cual puede estar 81 10 sustituido con halógeno ó -OR en 181 donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.9.d) -C(0)R en donde R representa 15 fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9. di) halógeno; 20 4.9.d2) fenilo opcionalmente sustituido; 4.9.d4) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, 25 opcionalmente, halógeno; y 4 A.9.dJ5? N) en l -,a cual, -R184 y R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó 5 OR a en donde R a representa H ó alquilo de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo 10 de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S, y NR en donde R186 representa H ó alquilo de(C?-C3); 15 4.9.e) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(C?-C3); ó 4.9.f) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y R cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3) ó, el 20 cual puede tener, opcionalmente, halió'geno, o' -Rr 88 y TR-J89 pued,en est.ar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual 25 puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, 190 190 S, y NR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3); r representa 0, 1 ó 2; y s representa 0 ó 1; en donde R191 representa 4.10.a) H; 4.10.b) alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR , en la cual R representa H ó alquilo de(Ca-C3); 4.10c) -SO2 en donde R representa fenilo ó alquilo de(C?-C3), los cuales pueden estar sustituidos con halógeno ó alquilo de(C?-C3); 194 1 4 4.10.d) -C(0)R en donde R representa alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10. di) halógeno; 4.10.d2) fenilo; 4.10.d4) OR195 en donde R195 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, 5 opcionalmente, halógeno; y ? i n J C N ?>tn 196- 197 , , p 1 6 4.10.d5) -NR R en la cual R y 197 R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó 10 OR a en donde R a representa H ó alquilo de(C?-C3) ó R196 y R197 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo 15 de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR198 en donde R198 representa H ó alquilo de(C?-C3); 20 4.10.e) -C(0)OR199 en donde R199 representa alquilo de(C?-C3); ó 4 ?. i1 r0s. -fC N) -C- /(^0)-NrR> 00pR201 en d ,ond ,e -R200 y 201 R , cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3), el 25 cual puede tener, opcionalmente, hal ió -geno, o - -Ro 200 y R> 201 pued jen es 4t.ar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 202 en donde R202 representa H ó alquilo de(C?-C3); y X representa O, S, S(0)2 ó NR 203, en donde R 203 representa H ó alquilo de(C?-C3); y t representa 0, 1 ó 2; 4.11) halógeno; ó 4.12) CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde en la fórmula (I) : R representa fenilo, el cual puede tener, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.1.a) alquilo (de C?-C4), el cual tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. al) halógeno; l.l.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) el cual puede tener halógeno; 6 7 6 7 l.l.a3) -NRvR en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual, puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR8 en donde R8 representa H ó alquilo de(C?-C3); y 1.1. a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ó furano ; l.l.b) cicloalquilo de(C3-Cg) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.bl) halógeno; l.l.c) OR en donde R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; o alquilo de(C?-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.cl) halógeno; 11 11 1.1x2) OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3); y 1.1.C3) NR12R13 en la cual R12 y R13 son independientemente H o -alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó 12 13 R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S, y NR14 en donde R14 representa H ó alquilo de(C?-C3); l.l.e) -C(0)-NR16R17 en donde R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 17 R representa H ó alquilo de(C?-C4) el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.1. el) halógeno; 18 18 l.l.ed) -OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 1.1. e6) -NR19R20 en la cual R19 y R20 son independientemente H ó -alquilo de (C?-C3) el cual puede tener, 19 20 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en 21 donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) l.l.f) -N(R22)-C(0)-R23 en donde 22 R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 23 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4); 1.1. g) -S02NR28R29 en donde 2ft R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; y 29 R representa H ó alquilo de(C?-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con: l.l.gl) halógeno; l.l.g4) -S02CH3; l.l.g5) -OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; ó l.l.gd) -NR R en la cual, R y R son, independientemente H ó alquilo de(C?- C3) , el cual puede, opcionalmente, 31 32 llevar halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, 33 33 S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); 1.1. h) -N(R34)-S02-R35 en donde 34 R representa H ó alquilo de(C?-C3), y 35 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con l.l.hl) halógeno; 1l.1l.i • N) en l ia cual i rR> 40 y -R41 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR , en la cual R representa 40 41 H ó alquilo de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos formando un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo • seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); 1.1. j ) halógeno ; 1.1.1) N02; 1.1. ) CN; y 1.1. n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; o R representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros seleccionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; el heterociclo R teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en 1.2.a) alquilo de(C?-C4), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. al) halógeno; 45 45 1.2.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 1.2.a3) -NR46R47 en la cual R46 y R47 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado 5 de 0, S y NR48 en donde R48 representa H ó alquilo de(C?-C3); y 1.2.a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, 10 pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; 1.2.b) cicloalquilo de(C3-Cg), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente 15 seleccionados de 1.2.bl) halógeno; 1.2.c) OR en donde R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-Cg) ; ó alquilo 20 de(C?-C ) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.cl) halógeno; 25 1.2.e) -C(0)-NR5-6R57 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R representa H ó alquilo de(C?-C4), 5 el cual está opcionalmente sustituido con 1.2. el) halógeno; ó 1.2.e5) -OR58 en donde R58 representa H ó alquilo de(C?-C3), 10 el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 1.2.f) N(R62)-C(0)-R63 en donde 62 R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 63 R representa fenilo opcionalmente 15 sustituido, ó alquilo de(C?-C4); 1.2.g) -S02NR68R69 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 69 20 R representa H ó alquilo de(C?-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.2.gl) halógeno; 1 1..22..gg55)) --OORR7700 en donde R70 25 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 1.2.h) -N(R74)-S02-R75 en donde 74 R representa H ó alquilo de(C?-C3), ^ y 75 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 10 1.2.hl) halógeno; 1.2. i) -NR80R81 en la cual R80 y R81 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , la cual puede tener, 8la opcionalmente, halógeno ó OR en oí - 15 donde R representa H ó alquilo 80 fi 1 de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede 20 contener opcionalmente un miembro del 82 anillo seleccionado de O, S y NR en 82 donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) ; 1.2.J) halógeno; 25 1.2.k) fenilo opcionalmente sustituido; 1.2.1) N02 ; 1.2.m) CN; y 1.2.n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno o furano; 2 R representa halógeno; alquilo de (C?-Cs) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -0- alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; R representa 3.1) alquilo de (C?-Cs) el cual está opcionalmente sustituido con 3.1.a) -halógeno; 3.1.c) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, opcionalmente sustituidos con halógeno ó -alquilo de (C?-C3) , 3.1.d) -CN, fi 3 fi 3 3.1.e) -OR , en donde R representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 3.1. el) halógeno; 3.1.e4) OR84, en donde R84 5 representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 3. l.f) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede tener, opcionalmente halógeno; 10 Ó 3.1.g) -NR R , en donde R representa H ó -alquilo de (CX-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 90 15 R representa H ó -alquilo de (C?-C4) , el cual puede estar opcionalmente sustituido con 3.1.gl) halógeno; 3.1.g4) -S02CH3; 91 91 20 3.1.g5) -OR , en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 3.1.g7) R y R pueden estar 25 unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo aromático o no aromático de 5-6 miembros 5 que puede contener, opcionalmente, un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR95, en donde R95 representa H ó -alquilo de 10 (C1-C3) ; 3.2) en donde R representa 3.2.b) -cicloalquilo de(C3-Cs), el cual 15 puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 3.2.c) -alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes seleccionados de 20 3.2.cl) halógeno; y 3.2.c5) -OR97 en donde R97 representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 25 O u V'c-OR '1 ?o? 3.3) ? en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C5) ; 3.4) en donde 102 R representa H o -alquilo de (CX-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R representa H ó -alquilo de (C?-Cs) , el cual puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de 3.4.a) halógeno; 3.4.d) -S(0)2CH3; y 3.4.e) OR104 en donde R104 representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 3.7) halógeno; ó 3.8) -CN; representa 4.1) alquilo de(C?-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4.1.a) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno , - 109 , , p 109 . tt , o OR en donde R representa H o alquilo de (C?-C3) ; 4. l.b) -halógeno; 110 110 4.1.c) -OR en donde R representa H 5 ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1.cl) halógeno; 10 4.1.c2) fenilo; 4.1.c4) OR111 en donde R111 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 15 4 . 1 . c5) -NR112R113 en la cual R112 y 113 R son independientemente H ó • alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, . -112 _113 , . . , o R y R pueden estar unidos 20 y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 25 anillo seleccionado de O, S y 114 114 NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.1.d) -NR115Rllß en donde 115 R representa H o alquilo de 5 (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, y 11 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-Cs) , el cual puede 10 tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. di) halógeno; 4.1.d2) -S(0)2CH3; 15 4.1.d3) OR117 en donde R117 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 1 1 ft 1 1 20 4 . 1 . d4 ) -NR R en la cual p 118 - 119 R y R son independientemente H ó alquilo de (CX-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 25 halógeno, o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR 120 en donde R representa H ó alquilo de (C -C3) ; 4. l.f) un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; en donde R representa alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 122 122 opcionalmente, halógeno ó -OR , en la cual R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; representa alquilo de (C?-C3) , el cual puede 124 tener, opcionalmente, halógeno ó -OR , en la 124 cual R representa H o alquilo de (C?-C3) ; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; 4.4) -ÍCH2): -N NR?.o en donde 125 R representa 4.4.a) H; 4.4.b) -alquilo de (C?-C3) ,' el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR en la cual R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual a su vez está opcionalmente sustituido con halógeno; 127 127 4.4.C) -S02R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede 128 tener, opcionalmente, halógeno ó OR 128 en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.4.d) -C(0)R129 en donde T R029 represen 4t.a 4.4. di) fenilo opcionalmente sustituido, 5 4.4.d2) alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.4.d2.1) halógeno; 10 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 15 4.4.d2.5) -NR131R132 en la cual -131 -132 R y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 20 halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 25 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR133 en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.4.d3) -OR134 en donde R134 representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4.4.d4) NR135R136 en donde R135 y R136 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y 137 137 NR en donde R representa H ó alquilo de (C -C3) ; y j representa 1, 2 ó 3; 4.5) 'k en donde X representa C ó N; -138 . R representa 4.5.a) alquilo de (C?-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. al) halógeno; 139 139 4.5.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -mono- o di-alquilamino de (CX-C3) ; 4 A.5 C.a3) - TNRO 14 0^R14 1 en l 1a cual 1 oR14 0 y oR14 1 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR en donde 141a R representa H ó alquilo de (C1-C3) , 140 141 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 142 seleccionado de 0, S, y NR en donde 142 R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; y 4.5.a4) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 4.5.b) -cicloalquilo de(C3-C6), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 5 4.5.bl) halógeno; y 4.5.c) OR en donde 144 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-C6) ; ó alquilo de (C?-C ), el cual puede tener, 10 opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.cl) halógeno; 145 145 4.5.c2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede 15 tener, opcionalmente, -mono- o dialquilamino de (CX-C3) ; y ? c N ?tp 146n 147 , , - 146 D 147 4.5.c3) NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C -C3) , el cual puede tener, 20 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener 25 opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR148 en donde 148 R representa H o alquilo de (C?-C3) ; 4.5.e) -C(O)-NR150R151 en donde 150 5 R representa H o alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 151 R representa H ó alquilo de (C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 10 4.5. el) halógeno; 4.5.e3) fenilo; 4.5.e4) -SO2CH3; 4 . 5 . e5 ) -OR152 en donde R152 representa H ó alquilo de 15 (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4.5.e6) -NR153R154 en la cual R153 y 154 R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede 20 tener, opcionalmente, halógeno, , -153 -154 , , . , o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el 25 cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y 155 155 NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5.f) -N(R15ß)-C(0)R157 en donde 1 6 R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; y 157 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C ) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.fl) fenilo opcionalmente sustituido, -ico i c 4.5.f2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , ó A p -PO N ntt-,159-160 , , p159 -160 4.5.Í3) NR R en donde R y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C ) , el cual puede tener, opcional -imen4t-e, vhalió'geno, o' pR159 y -R160 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.g) -S02NR162R163 en donde 162 R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 163 R representa H ó alquilo de (C?-C ) , el cual está opcionalmente sustituido 5 con 4.5.gl) halógeno; 4.5.g3) fenilo; 4.5.g4) -S02CH3; 4.5.g5) -OR164 en donde R164 10 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 4.5.g6) -NR165R166 en la cual R165 y 1 6 R son independientemente H ó 15 alquilo de (CX-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar 20 un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó 25 alquilo de (CX-C3) ; 4.5.h) -N(R168)-S02-R169 en donde 168 R representa H ó alquilo de (C1-C3) , y 169 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C4), el 5 cual está opcionalmente sustituido con 4.5.hl) halógeno, 4.5.h2) fenilo opcionalmente sustituido, 170 170 4.5.h3) OR en donde R representa H ó 10 alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó 4.5.h4) NR171R172 en donde R171 y R172 son independientemente H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, 171 172 15 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener 20 opcionalmente un miembro del anillo 173 seleccionado de O, S y NR en donde 173 R representa H ó alquilo de ( C1-C3 ) ; 4 . 5. i ) -NR174R175 en la cual R174 y R175 son 25 independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno u OR en donde R a representa H ó alquilo de (C1-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR176 en donde R176 representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5.j) halógeno; 4.5.1) N02 ; 4.5.m) CN; ó 4.5.n) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; y representa 0, 1 ó 2; en donde R177 representa H ó -alquilo de (C?-C3) ; y m representa 1, 2 ó 3; -ÍCH^—N )$(Q) N-/ " en donde n representa 1, 2 ó 3; y p representa 0, 1 6 2; en donde representa 1 , 2 ó 3 ; en donde r RJ78 represen 4t_a 4.9.a) H; 4.9.b) -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó 179 179 -OR , en la cual R representa H ó alquilo de(C?-C3) opcionalmente sustituido con halógeno; 180 1 fiO 4.9.c) -S02R , en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C3), el cual puede estar 181 sustituido con halógeno ó -OR en 1 fi 1 donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.9.d) -C(0)R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9. di) halógeno; 4.9.d2) fenilo opcionalmente sustituido; 4.9.d4) OR183 en donde R183 5 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4 A. r9s.d J5C N) - -NvmR184-R185 en l ,a cual , -R184 y i pe R son independientemente H ó 10 alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó OR a en donde R a representa H ó alquilo de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse 15 junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado 20 de 0, S, y NR en donde R186 representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.9.e) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(C?-C3); ó 4.9.f) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y 25 R189 cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3) ó, el cual puede tener, opcionalmente, 188 18 halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de 0, 190 1 0 S, y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); r representa 0, 1 ó 2; y s representa 0 ó 1; en donde 191 R representa ' 4.10.a) H; 4.10.b) alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -OR , en la cual R representa H ó alquilo de(C?-C3); 193 193 4.10c) -SO2R en donde R representa fenilo ó alquilo de (C?-C3) , los cuales pueden estar sustituidos con halógeno ó alquilo de(C?-C3); 4.10.d) -C(0)R en donde R representa alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente 5 seleccionados de 4.10. di) halógeno; 4.10.d2) fenilo; 4.10.d4) OR195 en donde R195 representa H ó alquilo de(C?-C3), 10 el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4 A.11 r0s.d J5C)N - rNtrR.196-R197 en l -a cual - -R. 196 y R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede 15 tener, opcionalmente, halógeno ó __197a , , -197a , tt OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) ó R196 y R197 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual 20 están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado 19ft 1 Qfi de O, S y NR en donde R 25 representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.10.e) -C(0)OR199 en donde R1" representa alquilo de(C?-C3); ó 4 A. i1 r0s.f.PN) -PC/(0?)-N-tR-200R-201 en d,ond,e y R , cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, ih»alió'geno, o' y -Ro? pued,en est,ar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR 202 en donde R202 representa H ó alquilo de(C?-C3); y X representa O, S, S(0)2 o NR 203, en donde R 203 representa H ó alquilo de(C?-C3); y t representa 0, 1 ó 2; 4.11) halógeno; ó 4.12) CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde en la fórmula (I) : R representa 1.1) fenilo, el cual puede tener, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.1.a) alquilo (de C?-C4), el cual tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. al) halógeno; 5 5 l.l.a2) OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual puede tener halógeno; l.l.a3) -NR6R7 en la cual R6 y R7 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual, puede tener, 6 7 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo q seleccionado de 0, S y NR en q donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 1.1. a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ó furano; l.l.b) cicloalquilo de(C3-C6) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.bl) halógeno; l.l.c) OR en donde 10 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-Cg) ; o alquilo de(C?-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.cl) halógeno; 11 11 l.l.c2) OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3); y l.l.c3) NR12R13 en la cual R12 y R13 son independientemente H o -alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 12 13 ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo 14 seleccionado de O, S, y NR en 14 donde R representa H ó alquilo de(C -C3) ; l.l.e) -C(0)-NR16R17 en donde R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 17 R representa H o alquilo de(C?-C4) el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.1. el) halógeno; 1 fi 18 l.l.e5) -OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 1.1. e6) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó -alquilo de (C?-C3) el cual puede tener, 19 20 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR en 21 donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) l.l.f) -N(R22)-C(0)-R23 en donde 22 R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 23 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4); 1.1. g) -S02NR28R29 en donde 28 R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; y 29 R representa H ó alquilo de(C?-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con: l.l.gl) halógeno; l.l.g4) -S02CH3; 30 30 l.l.g5) -OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; ó l.l.g6) -NR R en la cual, R y R son, independientemente H ó alquilo de(C?- C3) , el cual puede, opcionalmente, 31 32 llevar halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, 33 33 S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); 1.1. h) -N(R34)-S02-R35 en donde 34 R representa H ó alquilo de(C?-C3), y 35 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C ), el cual está opcionalmente sustituido con l.l.hl) halógeno; 1.1. i) -NR40R41 en la cual R40 y R41 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, 42 42 halógeno ó OR , en la cual R representa H ó alquilo de(C?-Cs), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos formando un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); l.l.j) halógeno; 1.1.1) N02 ; 1.1.m) CN; y 1.1. n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; ó R representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros seleccionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; el heterociclo R teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en 1.2.a) alquilo de(C?-C ), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. al) halógeno; 45 45 1.2.a2) OR en donde R representa 5 H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 1.2.a3) -NR46R47 en la cual R46 y R47 son independientemente H ó alquilo 10 de(C?-C3), el cual puede tener, 6 47 opcionalmente, halógeno ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-15 6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 48 anillo seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 20 1.2.a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; 1.2?b) cicloalquilo de (C3-C6) , el cual 25 puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.bl) halógeno; 1.2.c) OR en donde 5 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de(C3-C6); ó alquilo de(C?-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente 10 seleccionados de 1.2.cl) halógeno; 1.2.e) -C(0)-NR56R57 en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 15 opcionalmente, halógeno; y R representa H ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2. el) halógeno; ó 20 1.2.e5) -OR58 en donde R58 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 1.2.f) N(R62)-C(0)-R63 en donde 62 25 R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 63 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C ); 1.2.g) -S02NR68R69 en donde 68 R representa H ó alquilo de(C?-C3), 5 el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R representa H ó alquilo de(C?-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con 10 1.2.gl) halógeno; ó 1.2.g5) -OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 15 1.2.h) -N(R74)-S02-R75 en donde 74 R representa H o alquilo de(C?-C3), y 75 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4), 20 el cual está opcionalmente sustituido con 1.2.hl) halógeno; 1 • \ tt-\ 8 OT-, 81 ? -, _.8 O t-,81 ,2.?) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de 25 (C?-C3) , la cual puede tener, fi 1 fi opcionalmente , halógeno ó OR en ft 13 donde R representa H ó alquilo 80 81 de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del fi2 anillo seleccionado de 0, S y NR en fi 2 donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); 1.2.j) halógeno; 1.2.k) fenilo opcionalmente sustituido; 1.2.1) N02 ; 1.2.m) CN; y 1.2.n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno o furano; 2 R representa halógeno; alquilo de (C?-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -0- alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; R representa 3.1) alquilo de (C?-Cs) el cual está opcionalmente sustituido con 3.1.a) -halógeno; 3. l.b) fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, -alquilo de (C?-C3) , ó alcoxi de C?-C3) , 5 3.1.c) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, opcionalmente sustituidos con halógeno ó -alquilo de (C?-C3) , 10 3.1.d) -CN, 83 83 3.1.e) -OR , en donde R representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente 15 seleccionados de 3.1. el) halógeno; 3.1.e2) fenilo opcionalmente sustituido; 3.1.e3) -S(0) CH3; 20 3.1.e4) OR84, en donde R84 representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -mono- ó di-alquilamino de (C?-C3) ; y 25 3 . 1 . e5 ) -NR85R86 en la cual R85 y R86 son, independientemente H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 5 halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átono N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede 10 opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR87, en donde R87 representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; 15 3. l.f) cicloalquilo de (C3-Cs) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 3.1.g) -NR R , en donde 89 R representa H ó -alquilo de 20 (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 90 R representa H ó -alquilo de (C?-C4), el cual puede estar opcionalmente sustituido con 25 3.1.gl) halógeno; 3.1.g2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 5 3.1.g3) fenilo; 3.1.g4) -S02CH3; 3.1.g5) -OR , en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede 10 tener, opcionalmente, halógeno; ó 3.1.g6) -NR 2R93, en la cual R92 93 y R son, independientemente H ó 15 -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 92 93 halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al 20 cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros que puede contener, opcionalmente, un miembro seleccionado de 0, 94 94 25 S, y NR , en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; ó 3.1.g7) R 89 y R90 pueden estar unidos y tomarse junto con 5 el átomo N al cual están unidos para formar un anillo aromático o no aromático de 5-6 miembros que puede contener, 10 opcionalmente, un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR95, en donde R95 representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; en donde R representa 3.2.a) H, 3.2.b) -cicloalquilo de(C3-C5), el cual 20 puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 3.2.c) -alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes seleccionados de 25 3.2.cl) halógeno; 3.2.c2) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N; 5 3.2.c3) fenilo; 3.2.c5) -OR97 en donde R97 representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó -mono 10 ó di-alquilamino de (C?-C3) ; y o o r \ t,-m98_98 -, , ^98 -98 3.2.c6) -NR R , en la cual R y R son, independientemente, H ó alquilo de (C?-C ) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó 99a 99a 15 OR , en donde R representa H ó -alquilo de (C -C3) , ó R98 y R98 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al que están unidos para formar un anillo de 20 5-6 miembros que puede contener, opcionalmente, un miembro del anillo seleccionado de O, S y „p?oo , , ^íoo , tt , NR , en donde R representa H o -alquilo de (C1-C3) ; 25 3.3) representa H ó -alquilo de (C?-Cs) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes 5 seleccionados independientemente de 3.3.a) halógeno; y 3.3.b) fenilo; O 3.4) V*k- R"*Ri« en donde 102 10 R representa H ó -alquilo de (C -C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 103 R representa H ó -alquilo de (C?-Cs) , el cual puede tener opcionalmente hasta 15 3 sustituyentes seleccionados independientemente de 3.4.a) halógeno; 3.4.b) un heteroaromático de 5-6 miembros conteniendo hasta dos 20 heteroátomos seleccionados de O, S y N; 3.4.c) fenilo; 3.4.d) -S(0)2CH3; 3 . 4 . e ) OR104 en donde R104 25 representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y O 3.
4. 4 A. -NTTR-, l°5pR10 6, en l 1a cual 1 pR105 y 106 R son, independientemente, H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó -105 -106 , , . , R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos parar formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener, opcionalmente un miembro del anillo seleccionado 107 107 de O, S y NR , en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C3) ; 3.6) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S y N; 3.7) halógeno; 3.8) -CN; ó representa 4.1) alquilo de(C?-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4. l.b) -halógeno; 4.1.c) -OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 5 4.1.cl) halógeno; A i C N ?.t^ll21-.H3 - - -112 -113 4.1.c5) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, 112 113 opcionalmente, halógeno, ó R y R 10 pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 114 15 seleccionado de O, S y NR en donde 114 R representa H o alquilo de(C?-C3); 4.1.d) -NR115R116 en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, 20 halógeno, y R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-Cs) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes 25 independientemente seleccionados de 4.1. di) halógeno; 4.1.d2) -S(0)2CH3; 4.1.d3) OR117 en donde R117 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.1.d4) -NR118R119 en la cual R118 y 119 R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, . -118 -119 , , . , o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y ,t-120 , , -120 N NRR eenn ddoonnddee RR representa H ó alquilo de (C?-C3) ; eenn adoonnadee R"L'"L representa alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; 3 ) representa alquilo de (C?-C3) , el cual puede , tener, opcionalmente, halógeno; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; 4.4) »{CH2}— NR -Í25 en donde R 125 representa 4.4.a) H; 4.4.b) -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.4.c) -SO2R 127 en donde R127 representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.4.d) -C(0)R129 en donde R 129 representa 4.4.di) fenilo opcionalmente sustituido, 4.4.d2) alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.4.d2.1) halógeno; y 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.4.d3) -OR134 en donde R134 representa alquilo de (C?-C3) ; ó 4.4.d4) NR135R136 en donde R135 y R136 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y j representa 1, 2 ó 3; en donde X representa C ó N; -138 R representa 4.5.a) alquilo de (C?-C4) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. al) halógeno; 139 139 4.5.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.5.a3) -NR140R141 en la cual R140 y R141 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 142 anillo seleccionado de O, S, y NR 142 en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5.b) -cicloalquilo de(C3-Cg), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.bl) halógeno; y 4.5.c) OR144 en donde 144 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-Cd) ; ó alquilo de (C?-C ) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.cl) halógeno; 145 145 4.5.c2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; y ? c N .m146n147 - - -146 t-,1 4.5.c3) NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 146 147 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 148 seleccionado de 0, S y NR en donde 148 R representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.5.e) -C(O)-NR150R151 en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R representa H ó alquilo de (C?-C ) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5. el) halógeno; 4.5.e6) -NR153R154 en la cual R153 y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y 155 155 NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5.f) -N(R156)-C(0)R157 en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; y 157 R representa H, • fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C ) ; 4.5.g) -S02NR162R163 en donde 162 R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 163 R representa H ó alquilo de (C?-C ) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.gl) halógeno; ó 4.5.g6) -NR165R166 en la cual R165 y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5.h) -N(R168)-S02-R169 en donde 168 R representa H ó alquilo de (C?-C3) , y 169 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C ), el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.hl) halógeno, 4 A.5 C. Vh,41 N) lNvtpR1 7 10R1 7 en d ^ond ,je TR. l7 l y TR. 17 2 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 171 172 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 173 seleccionado de 0, S y NR en donde 173 R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4.5. i) -NR174R175 en la cual R174 y R175 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno u OR en donde R a representa H ó alquilo de (C?-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 176 1 6 seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5. j ) halógeno ; 4.5.1) N02 ; 4.5.m) CN; ó 4.5.n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ó furano; y representa 0, 1 ó 2; en donde R 177 representa H ó -alquilo de (C?-C3) ; y m representa 1, 2 ó 3; ,, t rx -iX-U SÍÓL ~™ ' en donde n representa 1, 2 ó 3; y p representa 0, 1 ó 2; X~ en donde q representa 1, 2 ó 3; en donde 178 R representa 4.9.a) H; 4.9.b) -alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 180 180 4.9.c) -SO2R , en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C3), el cual puede estar sustituido con halógeno; 182 182 4.9.d) -C(0)R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9. di) halógeno; y 4.9.d4) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.9.e) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(C?-C3); ó 4.9.f) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y R cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3>, el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; r representa 0, 1 ó 2; y s representa 0 ó 1; en donde y R ^1 represen 4t.a 4.10.a) H; 4.10.b) alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 193 193 4.10c) -SO2R en donde R representa fenilo ó alquilo de(C?-C3), los cuales pueden estar sustituidos con halógeno; 4.10.d) -C(0)R en donde R representa alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10. di) halógeno; 4.10.d2) fenilo; y 4.10.d4) OR195 en donde R195 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.10.e) -C(0)0R199 en donde R199 representa alquilo de(C?-C3); ó 4 A.1 i n0..fC N) -C- en d ,ond ,e -R200 y 201 R , cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 203 X representa O, S, S(0)2 o NR , en donde 203 R representa H ó alquilo de(C?-C3); y t representa 0, 1 ó 2; 4.11) halógeno; ó 4.12) CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde en la fórmula (I) : R representa 1.1) fenilo, el cual puede tener, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.1.a) alquilo (de C?-C4) , el cual tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. al) halógeno; l.l.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) el cual puede tener halógeno; l.l.a3) -NR6R7 en la cual R6 y R7 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual, puede tener, 6 7 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo q seleccionado de 0, S y NR en q donde R representa H ó alquilo de(C -C3); y 1.1. a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, ó f rano; l.l.b) cicloalquilo de(C3-Cß) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.bl) halógeno; l.l.c) OR en donde R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-Cß) ; o alquilo de(C?-C ) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.cl) halógeno; 11 11 l.l.c2) OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3); y l.l.c3) NR12R13 en la cual R12 y R13 son independientemente H o -alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó 12 13 R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos y formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S, y NR14 en donde R14 representa H ó alquilo de(C?-C3); l.l.e) -C(0)-NR16R17 en donde R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 17 R representa H ó alquilo de(C?-C ) el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.1. el) halógeno; 18 1 l.l.e5) -OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3) el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó i i r \ *tp1 -20 , -, -19 -20 l.l.ed) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó -alquilo de (C1-C3) el cual puede tener, 19 20 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden unirse y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, 21 21 S y NR en donde R representa H o alquilo de (C?-C3) l.l.f) -N(R22)-C(0)-R23 en donde 22 R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 23 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C ); 1.1. g) -S02NR28R29 en donde p q R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; y 29 R representa H ó alquilo de(C?-C ), el cual puede estar opcionalmente sustituido con: l.l.gl) halógeno; l.l.g4) -S02CH3; 30 30 l.l.g5) -OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede, opcionalmente, llevar halógeno; ó 1.1. g6) -NR R en la cual, R y R son, independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede, opcionalmente, 31 32 llevar halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede, opcionalmente, contener un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3); 1.1. h) -N(R34)-S02-R35 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), y 35 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C4), el cual está opcionalmente sustituido con l.l.hl) halógeno; ?l.?l.i• N) -*NttR-,40tR->41 en lia cuali TR40 y pR41 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, 42 42 halógeno ó OR , en la cual R representa H ó alquilo de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos formando un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R4 representa H ó alquilo de(C?-C3); l.l.j) halógeno; 1.1.1) N02 ; 1.1.m) CN; y 1.1. n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; ó R representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros seleccionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno, o furano; el heterociclo R teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en 1.2.a) alquilo de(C?-C ), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. al) halógeno; 1.2.a2) OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 5 1.2.a3) -NR4 R47 en la cual R46 y R47 son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó R y R pueden estar unidos y tomarse 10 junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5- 6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 48 anillo seleccionado de O, S y NR 48 15 en donde R representa H o alquilo de(C?-C3); y 1.2.a4) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, 20 tiofeno, o furano; 1.2.b) cicloalquilo de(C3-Cd), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 25 1.2.bl) halógeno; 1.2.c) OR en donde R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de(C3-Cd); ó alquilo de(C?-C ) el cual puede tener, 5 opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.cl) halógeno; 1.2.e) -C(0)-NR56R57 en donde 10 R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 57 R representa H ó alquilo de(C?-C ), el cual está opcionalmente 15 sustituido con 1.2. el) halógeno; ó 1.2.e5) -OR58 en donde R58 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, 20 opcionalmente, halógeno; 1.2.f) N(R62)-C(0)-R63 en donde 62 R representa H ó alquilo de(C?-C3); y 63 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C ); 25 1.2.g) -S02NR68R69 en donde 68 R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R representa H ó alquilo de(C?-C ), 5 el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1.2.gl) halógeno; 1.2.g5) -OR70 en donde R70 representa H ó alquilo de(C?-C3), 10 el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 1.2.h) -N(R74)-S02-R75 en donde 74 R representa H ó alquilo de(C?-C3), y 75 15 R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de(C?-C ), el cual está opcionalmente sustituido con 1.2.hl) halógeno; 20 1.2. i) -NR80R81 en la cual R80 y R81 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , la cual puede tener, 81a opcionalmente, halógeno ó OR en 81a donde R representa H ó alquilo 0 ft 1 25 de(C?-C3), ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del 82 anillo seleccionado de 0, S y NR en fi2 donde R representa H ó alquilo de(C?-C3) ; 1.2.j) halógeno; 1.2.k) fenilo opcionalmente sustituido; 1.2.1) N02 ; 1.2.m) CN; y 1.2.n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno o furano; 2 R representa halógeno; alquilo de (C?-Cs) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -0- alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; R representa 3.1) alquilo de (C?-Cs) el cual está opcionalmente sustituido con 3.1.a) -halógeno; 3.1.c) un heteroaromático de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, opcionalmente sustituidos con 5 halógeno ó -alquilo de (C1-C3) , 3.1.d) -CN, 83 fi3 3.1.e) -OR , en donde R representa H ó -alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 10 sustituyentes independientemente seleccionados de 3.1. el) halógeno; y 3.1.e4) OR84, en donde R84 representa H ó -alquilo de 15 (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 3. l.f) cicloalquilo de (C3-C5) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 3.1.g) -NR R , en donde 89 20 R representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 90 R representa H o -alquilo de (C?-C ) , el cual puede estar 25 opcionalmente sustituido con 3.1.gl) halógeno; 3.1.g4) -S02CH3; 3.1.g5) -OR , en donde R representa H ó -alquilo de 5 (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó 3.1.g7) R 89 y R90 pueden estar unidos y tomarse junto con 10 el átomo N al cual están unidos para formar un anillo aromático o no aromático de 5-6 miembros que puede contener, 15 opcionalmente, un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR95, en donde R95 representa H ó -alquilo de (C?-c3) ; en donde G RN96 represent,a 3.2.b) -cicloalquilo de(C3-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno 25 ó; 3.2.C) -alquilo de (C?-Cs) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes seleccionados de 3.2.cl) halógeno; 3.2.c5) -OR97 en donde R97 representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; O %~ OR1f1 xoi 3.3) en donde R representa H ó -alquilo de (C?-Cs) , 3.4) en donde 102 R representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 103 R representa H ó -alquilo de (C?-Cs) , el cual puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de 3.4.a) halógeno; 3.4.d) -S(0)2CH3; y 3.4.e) OR en donde R representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 3.6) un heteroaromático de 5-6 miembros seleccionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno y furano; 3.7) halógeno; ó 3.8) -CN; representa 4.1) alquilo de(C?-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4. l.b) -halógeno; 4.1.c) -OR en donde R representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1.cl) halógeno; y 4 . 1 . C5 ) -NR112R113 en la cual R112 y R113 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3 ) , el cual puede tener, 112 113 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 114 seleccionado de O, S y NR en donde 114 R representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.1.d) -NR115R116 en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el 5 cual puede tener, opcionalmente, halógeno, y 116 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, 10 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. di) halógeno; 4.1.d2) -S(0)2CH3; 4.1.d3) OR117 en donde R117 15 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.1.d4) -NR118R119 en la cual R118 y 119 R son independientemente H o 20 alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 118 119 o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar 25 un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de 0, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; en donde R representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; representa alquilo de (C -C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; -(CH*)—N NFT^ en donde 125 R representa 4.4.a) H; 4.4.b) -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 127 127 4.4.c) -S02R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido, ó 5 alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.4.d) -C(0)R129 en donde 129 R representa 4.4. di) fenilo opcionalmente 10 sustituido, 4.4.d2) alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados 15 de 4.4.d2.1) halógeno; y 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede 20 tener, opcionalmente, halógeno; 4.4.d3) -OR134 en donde R134 representa alquilo de (C?-C3) ; ó 25 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y representa 1, 2 ó 3; en donde X representa C ó N; -R138 represent,a 4.5.a) alquilo de (C?-C ) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. al) halógeno; 4.5.a2) OR 139 en donde R139 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.5.a3) -NR140R141 en la cual R140 y R141 son independientemente H ó alquilo de (C?~ C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S, y NR 142 en donde R 142 representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5.b) -cicloalquilo de (C3-Cg) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 5 4.5.bl) halógeno; y 4.5.c) OR en donde 144 R representa H; fenilo; bencilo; cicloalquilo de (C3-Cß) ; ó alquilo de (C?-C ) , el cual puede tener, 10 opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.cl) halógeno; 145 145 4.5.c2) OR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; y 15 4.5.c3) NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcional -imen4t-e, vh.alió-geno, o- pRl46 y -R147 pueden estar unidos y tomarse junto 20 con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 148 seleccionado de O, S y NR en donde 148 25 R representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.5.e) -C(O)-NR150R151 en donde 150 R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 151 R representa H ó alquilo de (C?-C ), el cual está opcionalmente sustituido con 4.5. el) halógeno; 4.5.e6) -NR153R154 en la cual R153 y R154 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, , p153 ,..154 , , . , o R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5.f) -N(R156)-C(0)R157 en donde R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; y 157 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C4) ; 4.5.g) -S02NR162R163 en donde 162 R representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y R representa H ó alquilo de (C?-C ) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.gl) halógeno; 4.5.g6) -NR165R166 en la cual R165 y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, ó -165 ^166 , , . , R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR167 en donde R167 representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5.h) -N(R168)-S02-R169 en donde 16fi R representa H ó alquilo de (C?-C3) , y R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C?-C4) , el cual está opcionalmente sustituido con 4.5.hl) halógeno, 4.5.h4) NR171R172 en donde R171 y R172 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, 171 172 opcionalmente, halógeno, ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo 173 seleccionado de O, S y NR en donde 173 R representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.5. i) -NR174R175 en la cual R174 y R175 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno u OR en donde R a representa H ó alquilo de (CX-C3) , ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C -C3) ; 4.5.j) halógeno; 4.5.1) N02; 4.5.m) CN; ó 4.5.n) un imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno y furano; y representa 0, 1 ó 2; 4.6) en donde R representa H ó -alquilo de (C?-C3) ; y m representa 1, 2 ó 3; / \ -<CH2}^- ^SfO^ 4.7) N *'' en donde n representa 1, 2 ó 3; y p representa 0, 1 ó 2; 4.8) en donde q representa 1, 2 ó 3; en donde R ,1"""7'8" representa 4.9.a) H; 4.9.b) -alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 1 fiO 180 4.9.c) -SO2R , en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C3), el cual puede estar sustituido con halógeno; 4.9.d) -C(0)R en donde R representa fenilo opcionalmente sustituido ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9. di) halógeno; y 4.9.d4) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.9.e) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(C?-C3); ó 4.9.f) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y R cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; r representa 0, 1 ó 2; y s representa 0 ó 1; en donde 191 R representa 5 4.10.a) H; 4.10.b) alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opc'ionalmente, halógeno; 193 193 4.10c) -SO2R en donde R representa fenilo ó alquilo de(C?-C3), los cuales 10 pueden estar sustituidos con halógeno; 4.10.d) -C(0)R194 en donde R194 representa alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 15 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10. di) halógeno; 4.10.d2) fenilo; y 4.10.d4) OR195 en donde R195 20 representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.10.e) -C(0)0R199 en donde R1" representa alquilo de(C?-C3); ó 25 4.10.f) -C(O)-NR200R201 en donde R200 y 201 R , cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 203 X representa O, S, S(0)2 ó NR , en donde 203 R representa H ó alquilo de(C?-C3); y t representa 0, 1 ó 2; 4.11) halógeno; ó 4.12) CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde en la fórmula (I) : R1 representa 1.1) fenilo, el cual puede tener, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 1.1.a) alquilo (de C?-C4), el cual tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.1. al) halógeno; l.l.b) cicloalquilo de (C3-C6) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.bl) halógeno; l.l.c) OR10 en donde R representa H ó alquilo de(C?-C4) el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de l.l.cl) halógeno; 1 1 • N -?tt^ 0- 1 , - -40 -41 l.l.i) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; l.l.j) halógeno; 1.1.1) N0 ; y 1.1. ) CN; representa 1.2) un heterociclo aromático de 5-6 miembros seleccionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol y tiofeno; el heterociclo R 5 teniendo, opcionalmente, hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en 1.2.a) alquilo de(C?-C4), el cual puede 10 tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2. al) halógeno; y 1.2.a4) un imidazol, tiazol, 15 oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno o furano; 1.2.b) cicloalquilo de (C3-Cß) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 20 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.bl) halógeno; 1.2.c) OR en donde R representa alquilo de(C?-C ), el 25 cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 1.2.cl) halógeno; i <-*» • \ •»tr\ 80t~.81 ? -, _.80 t-,81 1.2.?) -NR R en la cual R y R son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 1.2.j) halógeno; 1.2.k) fenilo opcionalmente sustituido; 1.2.1) N02; y 1.2.m) CN; 2 R representa halógeno ó alquilo de (C?-Cs) ; R representa 3.1) alquilo de (C?-Cs) el cual está opcionalmente sustituido con 3.1.a) -halógeno; 3.1.d) -CN, ó 83 83 3.1.e) -OR , en donde R representa H ó -alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 3.1. el) halógeno; 3.1.g) -NR89R90, en donde R representa H; y 90 R representa H -alquilo de (C?-C ), el cual puede estar opcionalmente sustituido con 91 91 --OORR ,, eenn ddoonnddee RR rrepresenta H ó -alquilo de (C -C3) ; 3.2) en donde p R96 represen4t-a 3.2.b) -cicloalquilo de(C3~Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno ó; ó 3.2.c) -alquilo de (C?-C5) ; 3.3) representa H -alquilo de (C?-Cs¡ O 3.4) ^C-" B702R103 en donde 102 R representa H ó -alquilo de (C -C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 103 R representa H ó -alquilo de (C1-C5) , el cual puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de 3.4.a) halógeno; 3.6) un heteroaromático de 5-6 miembros seleccionado de imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isoxazol e isotiazol; 3.7) halógeno; ó 3.8) -CN; representa 4.1) alquilo de (Cx-Cs), el cual está opcionalmente sustituido con 4. l.b) -halógeno; ??? XXO 4.1.c) -OR en donde R representa H o alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1.cl) halógeno; ó 4.1.d) -NR115R116 en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, y 116 R representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C1-C5), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.1. di) halógeno; 4.1.d3) OR117 en donde R117 representa H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; y 4.1.d4) -NR118R119 en la cual R118 y 119 R son independientemente H o alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno, 118 119 ó R y R pueden estar unidos y tomarse junto con el átomo N al cual están unidos para formar un anillo de 5-6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un miembro del anillo seleccionado de O, S y NR en donde R representa H ó alquilo de (C1-C3) ; 4 . 2 ) en donde R 121 representa alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; d representa 1, 2 ó 3; e representa 0 ó 1; f representa 0, 1 ó 2; en donde R representa alquilo de (C1-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; g representa 1, 2 ó 3; h representa 0, 1 ó 2; en donde -R125 represent,a 4.4.a) H; 4.4.b) -alquilo de (C?-C3) ; 4.4.c) -S02R 127 en donde R127 representa fenilo opcionalmente sustituido, ó alquilo de (C-C3) ; 4.4.d) -C(0)R129 en donde R^29 represen4t_a 4.4.d2) alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente 4.4.d2.4) -OR130 en donde R130 representa H ó alquilo de (C?-C3) ; 4.4.d3) -OR134 en donde R134 representa alquilo de (CX-C3) ; ó 4.4.d4) NR135R136>en donde R135 y R136 son independientemente H ó alquilo de (C-C3) ; y j representa 1, 2 ó 3; en donde X representa C ó N; -R138 representa 4.5.a) alquilo de (C?-C ) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5. al) halógeno; 4.5.b) -cicloalquilo de (C3-C6) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.bl) halógeno; y 4.5.c) OR en donde R144 representa H ó alquilo de (C?-C ) , el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.5.cl) halógeno; 4 ?.
5. 5 C.1 - N) en l 1a cual i y pRl75 son independientemente H ó alquilo de (C?-C3) , el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; 4.5.j) halógeno; 4í.5.1) N02; ó 4.5.m) CN; y k representa 0, 1 ó 2; 4.
6. 6) ^^ -yjmm en donde R 177 representa H o -alquilo de (C?-C3) ; y m representa 1, 2 ó 3; -{CHzfc-f ^S{0}p 4.
7. 7 en dondí n representa 1 , 2 ó 3 ; y p representa 0 , 1 ó 2 ; 4.
8. 8) <c»x\y en dondí q representa 1 , 2 ó 3 ; en donde n 178 . R representa 4.9.a) H; 4.9.b) -alquilo de(C?-C3); 180 180 4.9.c) -SO2R , en donde R representa alquilo de(C?-C3); 4.9.d) -C(0)R182 en donde R182 representa alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.9.d4) OR183 en donde R183 representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.9.e) -C(0)OR187 en donde R187 representa alquilo de(C?-C3) ; ó 4.
9. 9.f) -C(0)-NR188R189 en donde R188 y R189 cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3) ; r representa 0, 1 ó 2; y s representa 0 ó 1; en donde -191 , R representa 4.10.a) H; 4.10.b) alquilo de (C?-C3) ; 193 193 4.10c) -SO2R en donde R representa alquilo de(C?-C3); 4.10.d) -C(0)R 194 en donde R194 representa alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de 4.10.d4) OR195 en donde R195 representa H ó alquilo de(C?-C3); 4.10.e) -C(0)OR199 en donde R199 representa alquilo de(C?-C3); ó 4.
10. 10.f) -C(O)-NR200R201 en donde R200 y 201 R , cada uno, independientemente, representa H ó alquilo de(C?-C3); X representa O, S, S(0)2 ó NR 203, en donde R 203 representa H ó alquilo de(C?-C3); y t representa 0, 1 6 2; 4.11) halógeno; ó 4.12) CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. Un compuesto de la fórmula (Ql) en donde R representa H ó alquilo de(C?-Cs); y R2 representa halógeno; -alquilo de(C?-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -O-alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno. Un compuesto de la fórmula: en donde R representa H ó alquilo de(C?-Cs); y R2 representa halógeno; -alquilo de(C?-Cs), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno; ó -O-alquilo de(C?-C3), el cual puede tener, opcionalmente, halógeno. Un compuesto seleccionado de la siguiente lista: 4-amino-5-{4-[ ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino}carbonil) -amino] -fenil }-7- (morfolin-4-ilmetil) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] -triazin-6-carboxamida; 4-amino-5-{4-[ ({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino}carbonil) -amino] fenil }-7- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil] -N- (2,2,2-trifluoroetil) -pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-carboxamida; N- { 4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- (4-{4-amino-6- (metoximetil) -7- [ (4-metilpiperazin-1-il) metil] -pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il} fenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea; N-{4- [4-amino-7-{ [ (2-metoxietil) amino] metil} -6-(nietoximetil) -pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea; N-{4- [4-amino-7- [ (2, 6-dimetilmorfolin-4-il)metil] -6- (metoximetil) -pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea; N- (4- { -amino-6- (metoximetil) -7— [ (3-oxopiperazin-l-il) metil] -pirrólo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-5-il} fenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea; N- {4- [4-amino-7- { [ (2-metoxietil) (metil) amino]metil }-6- (metoxi-metil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) -6- (1, 3-oxazol-5-il)pirrolo[2,l-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) -6- (1, 3-oxazol-5-il) -pirrólo [2, 1-f] [ 1, 2, 4] triazin-5-il] fenil }-N'-[4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N-{4- [4-amino-7-{ [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il]metil} -6- (1, 3-oxazol-5-il) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil}-N'- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]urea; N-{4- [4-amino-7- [ (4-metilpiperazin-1-il) metil] -6- (1, 3-oxazol-5-il) -pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil ] urea; N-{4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) -6- (1, 3-oxazol-5-il) -pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil} -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] fenil }-N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- (4- { 4-amino-6- (metoximetil) -7- [ (3-oxopiperazin-l-il) metil] -pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il } fenil) -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- (4- { 4-amino-6- (metoximetil) -7- [ (3-oxopiperazin-l-il)metil]-pirrolo[2,l-f] [1, 2, 4] triazin-5-il }-2-fluorofenil) -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,l-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2- fluorofenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea; rel-N-{4-[4-amino-7-{ [ (2R, 6S)-2, 6-dimetilmorfolin-4-il] metil} -6- (metoximetil) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil} -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil }-N1 - [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- {4- [4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) -6- (1, 3-oxazol-5-il) -pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea; N- {4- [6-acetil-4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] -[1,2,4] -triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N'- [2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [ 6-acetil-4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] -triazin-5-il] -2-fluorofenil }-N' - [3- (trifluorometil) fenil] urea; N- { - [ 6-acetil-4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] -triazin-5-il] -2-fluorofenil }-N' - [4- (trifluorometil)piridin-2-il] urea; N-{4- [4-amino-6- (cianometil) -7- (morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,l-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil }-N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-6- (cianometil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil }-N' -[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-6- (cianometil) -7- (morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,l-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil} -N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea; N- { 4- [4-amino-6- (difluorometil) -7- (morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil }-N' -[4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- { 4- [4-amino-6- (ciclopropilcarbonil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo- [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] fenil }-N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N- {4- [4-amino-6- (difluorometil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea; N- {4- [6-acetil-4-amino-7- (morfolinhumetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] -triazin-5-il] fenil}' N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N-{4- [4-amino-6-metil-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] -triazin-5-il] fenil}' N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-6-metil-7- (morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4] -triazin-5-il] -2-fluorofenil} -N1 - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-6- (difluorometil) -7- (morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2, 1-f] [1, 2, ] triazin-5-il] -2-fluorofenil} -N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N-{4- [4-amino-6-metil-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil)pirrolo[2,.l-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2- fluorofenil }-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea; N- { 4- [4-amino-6-metil-7- (morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,l-f] [1, 2, 4] -triazin-5-il] fenil }-N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; 1- {4- [4-amino-6-metil-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] -triazin-5-il] -2-fluorofenil } -3- [4- (trifluorometil) piridin-2-il] urea; N-{4- [4-amino-6-metil-7- (morfolin-4-il etil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] -triazin-5-il] -2-fluorofenil }-N' - [4- (trifluorometil) piridin-2-il]urea; 1- {4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil} -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea; N- { 4- [4-amino-6- (metoximetil) -1- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil }-N' - (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N- { 4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N'- [3- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N'- (4-ter-butilpiridin-2-il) urea; N-{4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil} -N' - [4- (trifluorometil)piridin-2-il]urea; N-{4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-N'- (3-ter-butilfenil) urea; N-{4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-fluorofenil} -N' - [3- (trifluorometil) fenil] urea; N- [4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2, 5-difluorofenil}-N'- [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea; N- {4- [4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il] -2-metilfenil }-N' -[2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] urea; l-{ 4- [4-amino-7-{ [ (2-hidroxietil) amino]metil }-6- (metoximetil) -pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-5-il] -2-fluorofenil}-3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; 1- (4-{4-amino-6- (metoximetil) -7- [ (3-metilmorfolin-4-il) metil] -pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il }-2-fluorofenil) -3- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N- { - [4-amino-6-cloro-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [ 1,2,4 ]-triazin-5-il] -2-fluorofenil} -N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- {4- [4-amino-6-cloro-7- (morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4] -triazin-5-il] fenil}-N' - [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] urea; N- { 4- [4-amino-6-cloro-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] -triazin-5-il] -2-fluorofenil }-N'- [3- (trifluorometil) fenil] urea; N- {4- [4-amino-6-cloro-7- (morfolin-4- ilmetil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] -triazin-5-il] -2- fluorofenil }-N' - [4- (trifluorometil) piridin-2- il]urea; N- { 4- [4-amino-6-cloro-7- (morfolin-4- il etil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] -triazin-5-il] -2- fluorofenil}-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea.
11. 11. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto como se define en la reivindicación 1, más un portador aceptado para uso farmacéutico.
12. 12. Un método para el traamiento de cáncer en un mamífero, que consiste en administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto definido en la reivindicación 1.
13. 13. El método de la reivindicación 12, caracterizado porque el mamífero es un humano.