MX2008007042A

MX2008007042A - Composiciones que comprenden una combinacion de antagonistas de ccr5 y de cxcr4

Info

Publication number: MX2008007042A
Application number: MXMX/A/2008/007042A
Authority: MX
Inventors: Jayaram R Tagat; Bahige M Baroudy; Lisa Dunkle; Julie M Strizki
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 2005-11-30
Filing date: 2008-05-29
Publication date: 2008-09-02

Abstract

Una composición que incluye un antagonista de CXCR4 y un antagonista de CCR5 representados por la Fórmula 1 o II:o una sal, solvato oéster aceptables del mismo. El antagonista de CXCR4 incluye al menos uno de AMD-070, CS-3955, KRH-1120, KRH-2731, y KRH1636. Estas composiciones se usan para fabricar medicamentos para el tratamiento de infecciones por VIH.

Description

COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN UNA COMBINACIÓN DE ANTAGONISTAS DE CCR5 Y DE CXCR4 Descripción de la invención CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una combinación que comprende un antagonista de CCR5, tal como un compuesto de Fórmula I o II, y un antagonista de CXCR4, tal como AMD-070, CS-3955, KRH-1120, KRH-2731 , KRH-1636. También se describe una composición farmacéutica que comprende un antagonista de CCR5 y un antagonista de CXCR4. Además, se describen métodos de tratamiento que comprenden administrar la composición farmacéutica descrita, y un estuche.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La crisis que sufre la salud mundial, provocada por el VIH, el agente causante del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) es indiscutible, y a pesar de los recientes avances en terapias con fármacos que han sido exitosos en retardar la progresión del SIDA, todavía existe una necesidad de encontrar un modo más seguro, más eficaz y menos oneroso para controlar el virus.

Se ha informado que el gen del CCR5 tiene un papel en la resistencia a la infección por VIH. La infección por VIH comienza cuando el virus se une a la membrana de una célula objetivo por la interacción con el receptor CD4 celular y una molécula co-receptora quimiocina secundaria y continúa con la replicación y diseminación de células infectadas a través de la sangre y de otros tejidos. Entre las moléculas de la familia del receptor quimiocina, se sabe que los receptores CCR5 y CXCR4 actúan como co-receptores en la infección por VIH ¡n vivo. Estudios clínicos recientes han demostrado que los agentes de molécula pequeña que se vinculan a los co-receptores virales CCR5 y CXCR4 y VIH pueden interferir con la infección del VIH y reducir los títulos de ARN del VIH en pacientes infectados. Estos agentes pueden resultar de gran utilidad como terapéuticos en el tratamiento del VIH. La presente invención se refiere a moléculas pequeñas que son antagonistas de CCR5 y antagonistas de CXCR4. Los derivados de piperacina relacionados que son antagonistas muscarínicos útiles en el tratamiento de trastornos cognitivos tales como enfermedad de Alzheimer, se describen en las Patentes US Nos. 5,883,096; 6,037,352; 5,889,006. A-M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187-203 (1998) describen tratamientos clínicos actuales contra las infecciones por VIH-1 en el hombre, incluyendo al menos combinaciones de triple fármaco, llamadas Terapia Anti rretrovi ral Altamente Activa ("HAART"); la HAART involucra varias combinaciones de inhibidores de la transcriptasa reversa de nucleósidos ("NRTI's"), inhibidores de la transcriptasa reversa de no nucleósidos ("NNRTI's") e inhibidores de la proteasa del VIH ("Pl"). En pacientes adherentes que no han probado con fármacos, HAART resulta efectiva en la reducción de la mortalidad y progresión del VIH-1 al SIDA. Sin embargo, estas terapias de fármacos múltiples no eliminan el VIH-1 y el tratamiento a largo plazo produce generalmente resistencia a los fármacos múltiples. El desarrollo de terapias con nuevos fármacos para proporcionar un mejor tratamiento contra el VIH-1 , sigue siendo una prioridad. John Moore et al (véase Journal of Virology, Vol. 74, No. 5, 6893- 6910 (2000), y Vol. 73, No. 4, 3443-3448 (1999), han utilizado inhibidores dirigidos a los co-receptores para investigar qué co-receptores utilizan el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1 ), los virus de la inmunodeficiencia del simio (VIS), y el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 2 (VIH-2) para ingresar a las células mononucleares periféricas de la sangre (PBMC). Los inhibidores usados fueron TAK-779, que es específico para CCR5 y CCR2, aminooxipentan-RANTES, que bloquea el ingreso por CCR5 y CCR3 y AMD 3100, cuyo objetivo es CXCR4. Se descubrió que para todos los aislados de VIH-1 y todos excepto uno de los aislados de VIH-2 ensayados, los únicos co-receptores relevantes fueron CCR5 y CXCR4. La Publicación de Solicitud de Patente US 2005/0165063 A1 se refiere a fármacos de bajo peso molecular que tienen antagonismo para CXCR4.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la descripción, se presenta una composición que comprende al menos un antagonista de CCR5 y al menos un antagonista de CXCR4. En una modalidad, el compuesto antagonista de CXCR4 es al menos uno de AMD-0700, CS-3955, KRH-1120, KRH-2731 , y KRH-1636. En una modalidad, el compuesto antagonista de CCR5 es un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, donde R es fenilo, piridilo, tiofenilo o naftilo opcionalmente sustituidos; R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es fenilo sustituido, heteroarilo sustituido, naftilo, fluorenilo, difenilmetilo o fenil- o heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos; R3 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o fenilo, fenilalquilo, naftilo, naftilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos; R4, R5 y R7 son hidrógeno o alquilo; y R6 es hidrógeno, alquilo o alquenilo. En otra modalidad, el antagonista de CCR5 es un compuesto de Fórmula II o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: Q, X y Z son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de CH y N, con la condición de que uno o ambos de Q y Z sean N; R, R4, R5, R6 y R7 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H y alquilo de (C Cß); R1 es H, alquilo de (C C6), fluoroalquilo de (C C6)-, R9-aril-alquilo de (C?-C6)-, R9-heteroarilalquilo de (C C6)-, alquilo de (C C6)-SO2-, cicloalquilo de (C3-C6)-SO2-, fluoroalquilo de (C C6)-SO2-, R9-aril-SO2-, R9-heteroaril-SO2-, N(R22)(R23)-SO2-, alquilo de (C C6)-C(O)-, ciclo-alquil de (C3- C6)-C(O)-, fluoroalquilo de (C C6)-C(O)-, R9-aril-C(O)-, NH-alquilo de (C C6)- C(O)-, o R9-aril-NH-C(O)-; R2 es H o alquilo de (C C6), y R3 es H, alquilo de (CrC6), alcoxi de (CrCßJ-alquilo de (C-pCß), cicloalquilo de (C3-C10), cicloalquilo de (C3- C?0)alquilo de (C-?-C6)-, R9-arilo, R9-aril-alquilo de (C-?-C6)--, R9-heteroarilo, o R9-heteroarilalquilo de (C-?-C6)-, con la condición de que ambos X y Z no sean N a la vez; o R2 y R3 juntos son =0, =NOR10, =N-NR11R12 o =CH-alquilo de (C-?-C6), con la condición de que cuando uno o ambos de X y Z son N, R2 y R3 juntos no sean =CH-alquilo de (Ci-Cd); y cuando X y Z son cada uno CH, R3 también puede ser alcoxi de (C C6), R9-ariloxi, R9-heteroarilox¡, alquilo de (C C6)-C(0)0-, alquilo de (C C6)-NH-C(0)0-, N(alquilo de (C C6))2-C(0)0-, alquilo de (C C6)-C(0)- NR13-, alquilo de (C C6)-O-C(O)-NR13-, alquilo de (C C6)-NH-C(O)-NR13- o N(alquilo de (d-C6))2-C(O)- NR13-; R8 es fenilo (R14,R15,R16)-sustituido, heteroarilo de 6 miembros (R14,R15,R16)-sustituido, N-óxido de heteroarilo de 6 miembros (R14,R15,R16)-sustituido, heteroarilo de 5 miembros (R17,R18)-sustituido, naftilo, fluorenilo, difenilmetilo, R20 n13 R20 S— C— ) s— C— heteroarilo R¿ 21 .21 R9 es 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H, halógeno, alquilo de (CrC6), alcoxi de (d-Cß), -CF3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2- y -N(R22)(R23); R10 es H, alquilo de (d-Cß), fluoroalquilo de (d-C6)-, cicloalquilo de (C3-C?o)-alquilo de (d-Cß)-, hidroxialquilo de (C2-C6), alquilo de (C-?-C6)-O-alquilo de (C2-C6), alquilo de (d-C6)-O-C(O)-alquilo de (d-C6)- o N(R22)(R23)-C(O)-alquilo de (d-C6)-; R11 y R12 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo de (d-C6) y cicloalquilo de (C3-C10), o R11 y R12 juntos son alquileno de (C2-Ce) y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos; R14 y R15 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo de (d-C6), halógeno, -NR22R23, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acilo y -OCF3; R16 es R14, hidrógeno, fenilo, -NO2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, - CH=NOR24, piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, piracinilo, N(R24)CONR25R26, -NHCONH(cloroalquilo de (C C6)), -NHCONH(cicloalquilo de (C3-C10)-alquilo de (d-C6)), -NHCO-alquilo de (d-C6), -NHCOCF3, -NHS02N(R22)(R23), -NHS02-alquilo de (d-C6), -N(SO2CF3)2, -NHCO2-alquilo de (d-C6), cicloalquilo de (C3-C?o), -SR27, -SOR27, -S02R27, -SO2NH(R22), -OSO2-alquilo de (C C6), -OSO2CF3, hidroxialquilo de (d-C6)-, -CON R24R25, -CON(CH2CH2OCH3)2, -OCONH-alquilo de (d-C6), -CO2R24, -Si(CH3)3 o -B(OC(CH3)2)2; R17 es alquilo de (d-C6), -N(R2 )(R23) o R19-fenilo; R13, R18, R22, R23, R24, R25 y R26 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H y alquilo de (C?-C6); R19 es 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo de (d-C6), -CF3> -CO2R25, -CN, alcoxi de (d-C6) y halógeno; R20 y R21 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H y alquilo de (C?-C6), o R20 y R21 junto con el carbono al cual están unidos forman un espiro anillo de 3 a 6 átomos de carbono; y R27 es alquilo de (d-Cß) o fenilo. En otra modalidad, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula lll o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra modalidad, el compuesto de Fórmula II es un compuesto de Fórmula IV: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra modalidad, el compuesto de Fórmula II es un compuesto de Fórmula V: Fórmula V o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de al menos un antagonista de CCR5 de Fórmula l-V y una cantidad efectiva de al menos un compuesto antagonista de CXCR4 en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica para el tratamiento de rechazo de transplante de órgano sólido, enfermedad de injerto versus huésped, artritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, dermatitis atópica, psoriasis, asma, alergias o esclerosis múltiple, que comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto antagonista de CCR5 de Fórmula l-V y al menos un compuesto antagonista de CXCR4 en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto adicional de esta invención es un método para el tratamiento de VIH, que comprende administrar a un humano que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de al menos un compuesto antagonista de CCR5 de Fórmula l-V y una cantidad efectiva de al menos un compuesto antagonista de CXCR4. Otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento de rechazo de transplante de órgano sólido, enfermedad de injerto versus huésped, artritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatorias del intestino, dermatitis atópica, psoriasis, asma, alergias o esclerosis múltiple, que comprende administrar a un humano que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de al menos un compuesto antagonista de CCR5 de Fórmula l-V y al menos un compuesto antagonista de CXCR4. Otro aspecto más de esta invención es el uso de al menos un antagonista de CCR5 de Fórmula l-V y al menos un compuesto antagonista de CXCR4 en combinación con uno o más antivirales u otros agentes útiles en el tratamiento de la infección por VIH. Otro aspecto más de esta invención es el uso de al menos un antagonista de CCR5 de Fórmula l-V y al menos un compuesto antagonista de CXCR4 en combinación con uno o más de otros agentes útiles en el tratamiento de rechazo de transplante de órgano sólido, enfermedad de injerto versus huésped, enfermedad inflamatorias del intestino, artritis reumatoide o esclerosis múltiple. Los compuestos antagonistas de CCR5 y de CXCR4 y los agentes antivirales o de otro tipo se pueden administrar en una forma de dosificación unitaria o se pueden administrar por separado; también se contempla un estuche que comprende formas de dosificación separadas de los activos. Debe entenderse que tanto la descripción general precedente como la siguiente descripción detallada son a modo de ejemplo y explicación solamente y que no constituyen una restricción de la invención, tal como se reivindica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Tal como se usan en la presente, los siguientes términos tienen el sentido que se define a continuación, a menos que se especifique lo contrario. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" quiere decir que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. "Alquilo" puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada sustituyente seleccionado independientemente de entre el grupo consistente de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(O)O-alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente, aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" quiere decir que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" indica aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. "Alquenilo" puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada sustituyente seleccionado independientemente de entre el grupo consistente de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como aquí se definen. Ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, donde uno o más de los átomos de anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como aquí se definen. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre radical heteroarilo indica que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente como átomo de anillo, respectivamente. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. "Heteroarilo" puede también incluir un heteroarilo como se definió anteriormente fusionado a un arilo como se definió anteriormente. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, piracinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piracinilo, piridacinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triacinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a porciones heteroarilo parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo donde arilo y alquilo son como se describió previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con la porción madre es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo donde alquilo y arilo son como se describió previamente. Los alquilarnos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace con la porción madre es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático monocíclico o multicíclíco que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definió anteriormente. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbomilo, adamantilo y similares. "Cicloalquilalquilo" significa una porción cicloalquilo como se definió anteriormente unida a través de una porción alquilo (definida anteriormente) con un núcleo padre. Ejemplos no limitantes de cicloalquilalquilos adecuados incluyen ciclohexilmetilo, adamantilmetilo y similares. "Sustituyente en el sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza a un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes en el sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno seleccionado independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y^N-, Y1Y2N-alquilo, Y^NCÍO)-, YIY2NSO2- y -S02NY1Y2, donde Y e Y2 pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. "Sustituyente en el sistema de anillo" también puede indicar una porción única que simultáneamente reemplaza a dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de dicha porción son metilenodioxi, etilenodioxi, -C(CH3)2- y los similares que forman porciones tales como, por ejemplo: Los sistemas de anillo opcionalmente sustituidos tales como "fenilo opcionalmente sustituido ", "heteroarilo opcionalmente sustituido" etc., se refieren a un sistema de anillo que está opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillo" como se explicó anteriormente. De modo similar, "fenilo sustituido", y "heteroarilo sustituido" se refieren a un grupo fenilo y a un grupo heteroarilo respectivamente, que están sustituidos con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillo" como se explicó anteriormente. El término "infección viral" se usa para describir un estado de enfermedad, que puede estar latente, donde un virus invade una célula, utiliza la maquinaria reproductiva de la célula para multiplicarse o replicarse y por último libera partículas progénicas del virus y a continuación se produce la infección de otras células por la progenie. Los términos "tratar" o "prevenir" usados con relación a una infección viral, significan inhibir la actividad, expresión, replicación o transmisión virales de un virus, o para impedir que el virus se establezca por si mismo en una célula huésped, lo que da como resultado una mejoría o alivio de los síntomas de la enfermedad causada por la infección viral. Dicha prevención incluye la prevención de una infección después de la exposición (es decir, profilaxis). Un tratamiento o terapia se consideran terapéuticos si hay una reducción de la carga viral o una disminución de la mortalidad o morbidez. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto antagonista de CXCR4 o de un compuesto antagonista de CCR5, o sus derivados, es una cantidad suficiente para tratar o prevenir una infección viral y de acuerdo con un adecuado esquema de administración, es decir, la cantidad y esquema de dosificación exhiben actividad antiviral, disminuyendo con ello los niveles en plasma de ARN del VIH en el suero de un individuo infectado hasta menos de 500 copias por mi de suero, preferiblemente a menos de 200 copias por mi de suero, más preferiblemente a menos de 50 copias por mi de suero, y lo más preferible, el número de copias llega a ser indetectable, de acuerdo con las mediciones de una metodología PCR cuantitativa, multiciclo, de transcriptasa reversa. El ARN del VIH se mide preferiblemente usando la metodología de Amplicor-1 Monitor 1.5 (comercializada por Roche Diagnostics) o de Nuclisens VIH-1 QT-1. El término "terapia de combinación" se refiere a una terapia para tratar infecciones virales, preferiblemente VIH, que incluye la administración de una cantidad efectiva de un antagonista de CCR5 y un compuesto antagonista de CXCR4. Una terapia de combinación de esta invención puede incluir uno o más agentes antivirales, p. ej., HAART. Además, una terapia de combinación de esta invención puede usarse como medida profiláctica en individuos sin infección previa después de una posible exposición aguda a un virus VIH. Ejemplos de tal uso profiláctico de los compuestos pueden incluir, pero no se limitan a, la prevención de la transmisión del virus de la madre al hijo y otras situaciones donde existe la probabilidad de que se produzca la transmisión del VIH, tales como, por ejemplo, accidentes en ambientes para el cuidado de la salud donde los trabajadores están expuestos a productos que contienen sangre con VIH. Además, se puede usar una terapia de combinación de esta invención como una medida profiláctica en individuos sin infección previa, pero para aquellos que están expuestos a un alto riesgo como terapia sistémica o como microbicida tópico en individuos de alto riesgo. El término "sinérgico" se refiere a una combinación que es más efectiva que los efectos aditivos de dos o más agentes cualesquiera aplicados por separado. Un "efecto sinérgico" se refiere a la capacidad para usar menores cantidades o dosificaciones de agentes antivirales en una terapia única para tratar o prevenir una infección viral. Las dosis menores típicamente dan como resultado una disminución de la toxicidad sin reducción de la eficacia. Además, un efecto sinérgico puede mejorar la eficacia, p. ej., mejorar la actividad antiviral, o evitar o reducir el alcance de cualquier resistencia viral contra un agente antiviral. Un efecto sinérgico entre un compuesto antagonista de CXCR4, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto antagonista de CCR5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede determinarse a partir de ensayos antivirales convencionales, como se describe más adelante por ejemplo. Los resultados de un ensayo pueden analizarse usando el método de combinación de Chou y Talalay para obtener un índice de Combinación (Chou y Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55) y el software Oose Effect Analysis with Microcomputers' (Chou y Chou, 1987, Software and Manual, p19-64. Elsevier Biosoft, Cambridge, Reino Unido). Un valor de índice de Combinación inferior a 1 indica sinergia, mayor a 1 indica antagonismo e igual a 1 indica un efecto aditivo. Los resultados de estos ensayos también pueden analizarse usando el método de Pritchard y Shipman (Pritchard y Shipman, 1990, Antiviral Research 14: 181-206). La expresión "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un medio portador que no interfiere con la efectividad de la actividad biológica del ingrediente activo, que es químicamente inerte y que en general no es tóxico para el receptor. La expresión "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a un truncamiento, análogo u otra modificación de un polipéptido, que presenta actividad antiviral y es en general no tóxico.

El término "actividad antiviral" se refiere a la inhibición de la transmisión del VIH a células CD4+ no infectadas, la inhibición de la replicación del VIH, el impedir que el propio VIH se establezca en un huésped, o mejorar o aliviar los síntomas de la enfermedad causada por la infección del VIH. Estos efectos pueden hacerse evidentes por una reducción de la carga viral o una disminución de la mortalidad y/o morbidez, ensayos que se describen más adelante. Un agente antiviral, o fármaco anti-VIH- , tiene actividad antiviral y es útil para tratar infecciones por VIH-1 , por si mismo o como parte de una terapia de combinación multi-fármaco, p. ej., las terapias de combinación triple y cuádruple HAART. Un "agente terapéutico" es cualquier molécula, compuesto o terapia que mejora el tratamiento de una infección viral o las enfermedades causadas por ésta. Preferiblemente, el agente terapéutico tiene actividad antiviral. Los términos "compuesto antagonista de CCR5" y "antagonistas de CCR5" tal como se usan en la presente indican cualquier compuesto que interfiere con la interacción entre el receptor viral CCR5 y el VIH-1 para bloquear el ingreso de VIH-1 en la célula. Los ensayos como por ejemplo el Ensayo de Vinculación de Membrana de CCR5, los Ensayos de Ingreso de VIH-1 y de Replicación de Ingreso de VIH-1 , se presentan aquí para identificar un compuesto que es un antagonista de CCR5 y para determinar su actividad del antagonista de CCR5.

Ensayo de Vinculación con la Membrana de CCR5 Un rastreo de alto rendimiento que utiliza un ensayo de vinculación de membrana de CCR5 identifica los inhibidores de la vinculación de RANTES. Este ensayo utiliza membranas preparadas con células NIH 3T3 que expresan el receptor de quimiocina CCR5 humano que tienen la capacidad de vincularse con RANTES, un ligando natural para el receptor. Usando un formato de placa de 96 pozos, se incuban preparaciones de membrana con 1 5I-RANTES, en presencia o ausencia del compuesto, durante una hora. Los compuestos se diluyen serialmente en un amplio intervalo de 0.001 ug/ml a 1 µg/ml y se prueban por triplicados. Los cocteles de reacción se cosechan a través de filtros de fibra de vidrio y se lavan minuciosamente. Los conteos totales de las réplicas se promedian y los datos se establecen como la concentración requerida para inhibir el 50 por ciento de vinculación total de 125I-RANTES. Los compuestos con actividad potente en el ensayo de vinculación de membrana se vuelven a caracterizar en ensayos secundarios basados en el ingreso y la replicación del VIH-1 en las células.

Ensayo de Ingreso del VIH-1 Se generan viriones reporteros de VIH-1 defectuoso de replicación por cotransfección de un plásmido que codifica la cepa NL4-3 del VIH-1 (que ha sido modificada por mutación del gen de envoltura y la introducción de un plásmido reportero de luciferasa) junto con un plásmido que codifica uno de varios genes de envoltura del VIH-1 como describen Connor et al, en Virology, 206 (1995), p. 935-944. Luego de la transfección de los dos plásmidos por precipitación de fosfato de calcio, se cosechan los flotantes virales el día 3 y se determina un título viral funcional. Estos materiales se usan entonces para infectar células U87 que expresan establemente CD4 y los receptores de quimiocina CCR5 o CXCR4 que han sido incubados previamente con o sin compuesto de ensayo. Las infecciones se llevan al cabo durante 2 horas a 37°C, las células se lavan y los medios se reemplazan con medio fresco que contiene el compuesto. Las células se incuban durante 3 días, se lisan y se determina la actividad de la luciferasa. Los resultados se establecen como la concentración de compuesto requerida para inhibir el 50% de la actividad de la luciferasa en los cultivos de control.

Ensayo de Replicación del VIH-1 Este ensayo utiliza células sanguíneas mononucleares periféricas primarias o las líneas celulares estables U87-CCR5 o U87-CXCR4 para determinar el efecto de los compuestos para bloquear la infección de las cepas primarias del VIH-1. Los linfocitos primarios se purifican a partir de donantes sanos normales y se estimulan in vitro con PHA e IL-2 tres días antes de la infección. Usando un formato de placa de 96 pozos, las células se tratan previamente con fármaco durante 1 hora a 37°C y a continuación se infectan con aislados de VIH-1 CCR5 o CXCR4-trópicos. Luego de la infección, las células se lavan para eliminar inoculante residual y se cultivan en presencia de compuesto durante 4 días. Se cosechan los flotantes del cultivo y se mide la replicación viral mediante la determinación de la concentración del antígeno p24 viral. Los términos "compuesto antagonista de CXCR4" y "antagonistas de CXCR4" tal como se usan aquí indican cualquier compuesto que interfiere con la interacción entre el receptor viral CXCR4 y el VIH-1 para bloquear el ingreso a la célula. En la presente se incluyen ejemplos no limitantes de ensayos, incluyendo el Ensayo de Ingreso del VIH-1 y el Ensayo de Replicación del VIH-1 , para identificar si un compuesto es antagonista de CXCR4 y para determinar su actividad antagonista de CXCR4.

Un ensayo de Flujo de Calcio Se pueden cargar células que expresan el receptor de CXCR4 con tinturas sensibles al calcio antes de la adición del compuesto o del ligando natural de CXCR4. Los compuestos con propiedades agonistas pueden inducir una señal de flujo de calcio en la célula, mientras que los antagonistas de CXCR4 se identifican como compuestos que no inducen la señal por si mismos pero que son capaces de bloquear la señal por el ligando natural. Véase D. Schols, et al., "Inhibition of T-tropic HIV Strains by Selective Antagonization of the Chemokine Receptor CXCR4," J. Exp. Med., 186(8):1383-1388 (1997).

Ensayo de Inhibición de la Vinculación del Anticuerpo Se puede agregar una CXC-quimiocina a células SUP-T1 a ciertas concentraciones durante 15 min sobre hielo o a temperatura ambiente. Se puede agregar 12G5 mAb durante 30 min a temperatura ambiente. Las células pueden lavarse, incubarse con anticuerpo cabra-contra-ratón conjugado con isotiocianato de fluoresceína, lavarse nuevamente, y analizarse por citometría de flujo. Se puede demostrar que la CXC-quimiocina inhibe la vinculación de mAb al receptor CXCR4 en las células SUP-T1. Véase D. Schols, et al., "Bicyclams, a Class of Potent Anti-HIV Agents, are targeted at the HIV Coreceptor Fusin/CXCR4", Antiviral Research, 35:147-156 (1997). La expresión "pacientes con infecciones por VIH-1" tal como aquí se usa, indica cualquier paciente -incluyendo un paciente pediátrico- que tiene una infección por VIH-1 e incluye a pacientes sin historia previa de tratamiento y a pacientes con experiencia en tratamiento que tienen la infección con VIH-1 , así como a pacientes sin historia previa de tratamiento y a pacientes con experiencia en tratamiento, co-infectados con el VIH-1 y el virus de la hepatitis C ("VHC"). La expresión "paciente pediátrico" tal como aquí se usa, indica un paciente de menos de 17 años, y normalmente incluye desde el nacimiento hasta la edad de 16 años. La expresión "pacientes sin historia previa de tratamiento" tal como aquí se usa indica pacientes que tienen VIH-1 o están co-infectados con VIH-1 y VHC que nunca han recibido tratamiento con ningún compuesto antagonista de CCR5 o de CXCR4. La expresión "pacientes con experiencia en tratamiento" tal como aquí se usa indica aquellos pacientes que tienen VIH-1 o están co-infectados con VIH-1 y VHC y que han comenzado alguna forma de terapia contra el VIH incluyendo, pero sin limitarse a, HAART o alguna forma de terapia anti-VHC, incluyendo, pero sin limitarse a, cualquier compuesto antagonista de CCR5 o cualquier compuesto antagonista de CXCR4. La expresión "pacientes que tienen infecciones por hepatitis C" tal como aquí se usa indica cualquier paciente -incluyendo un paciente pediátrico- que tiene hepatitis C, e incluye a pacientes sin historia previa de tratamiento que tienen infecciones por hepatitis C y pacientes con experiencia en tratamientos que tienen infecciones por hepatitis C, así como aquellos pacientes pediátricos sin historia previa de tratamiento y pacientes con experiencia en tratamientos que sufren por hepatitis C crónica. Estos pacientes que tienen hepatitis C incluyen a aquellos que están infectados con múltiples genotipos de VHC incluyendo el tipo 1 , así como a aquellos infectados con, p. ej., los genotipos 2, 3, 4, 5 y/o 6 de VHC y otros posibles genotipos de VHC. La expresión "pacientes sin historia previa de tratamiento que tienen infecciones por hepatitis C" tal como aquí se usa, indica pacientes con hepatitis C que nunca fueron tratados con ningún compuesto antagonista de CCR5 o con ningún compuesto antagonista de CXCR4.

La expresión "pacientes con experiencia en tratamientos que tienen infecciones por hepatitis C" tal como aquí se usa, indica pacientes con hepatitis C que han sido tratados con cualquier compuesto antagonista de CCR5 o cualquier compuesto antagonista de CXCR4, incluyendo los que sufrieron recaídas y los que no respondieron a la medicación. El término "que sufrieron recaídas" tal como aquí se usa indica pacientes con hepatitis C que tienen experiencia en tratamientos, que han tenido recaídas después de una respuesta inicial al tratamiento previo con algún compuesto antagonista de CCR5 o algún compuesto antagonista de CXCR4. La expresión "que no respondieron a la medicación" tal como aquí se usa indica pacientes con hepatitis C que tienen experiencia en tratamientos pero que no mostraron respuesta a un tratamiento previo con algún compuesto antagonista de CCR5 o algún compuesto antagonista de CXCR4. La expresión "inhibidores de la transcriptasa reversa de nucleósidos y nucleótidos" ("NRTI") tal como aquí se usa indica nucleósidos y nucleótidos y análogos de los mismos que inhiben la actividad de la transcriptasa reversa del VIH-1 , la enzima que cataliza la conversión del ARN genómico viral del VIH-1 en ADN províral de VIH-1. La expresión "inhibidores de la transcriptasa reversa de no nucleósidos" ("NNRTI") tal como aquí se usa indica no nucleósidos que inhiben la actividad de la transcriptasa reversa del VIH-1.

El término "inhibidor de proteasa" ("Pl") tal como aquí se usa indica inhibidores de la proteasa del VIH-1 , una enzima que se requiere para el desdoblamiento proteolítico de los precursores de la poliproteína viral (p. ej., poliproteínas virales GAG y GAG Pol), en proteínas funcionales individuales que se encuentran en el VIH-1 infeccioso. Los inhibidores de la proteasa del VIH incluyen compuestos que tienen una estructura peptidomimética, alto peso molecular (7600 Daltons) y un carácter péptido sustancial, p. ej. CRIXIVAN (comercializado por Merck) así como inhibidores no péptidos de proteasa, p. ej., VIRACEPT (comercializado por Agouron). Los virus cuya transmisión se puede inhibir mediante la actividad antiviral de una terapia de combinación de esta invención incluyen, por ejemplo: retrovirus humanos, particularmente VIH-1 y VIH-2 y los virus humanos T-linfocitos (HTLV-I y II); retrovirus no humanos, incluyendo el virus de la leucosis bovina, los virus del sarcoma y de la leucemia felinos, los virus de la inmunodeficiencia, del sarcoma y de la leucemia del simio, y los virus de la neumonía progresiva de la ovejas; virus no retrovirales, incluyendo el virus sincitial respiratorio humano, virus del moquillo canino, virus de la enfermedad de Newcastle, virus de la parainfluenza humana, virus de la influenza, virus del sarampión, virus de Epstein-Barr, virus de la hepatitis B, y virus Mason-Pfizer del simio; y virus sin envoltura, incluyendo picornavirus tales como virus de la polio, virus de la hepatitis A, enterovirus, ecovirus y virus coxsackie, papovavirus tales como virus del papiloma, parvovirus, adenovirus y reovirus.

La presente invención se refiere a composiciones que comprenden un antagonista de CCR5 y un antagonista de CXCR4. Los antagonistas de CXCR4 que se usan en la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, AMD070, AMD 3100, y AMD8664, todos producidos por AnorMed, Inc., Langley, Columbia Británica, Canadá, y CS-3995, y KRH-1120, KRH-2731 , KRH-1636 producidos por Kureha Chemical Industry Co., Ltd., y Sanquio Co., Ltd., Japón. Una discusión del potencial terapéutico de los antagonistas de CXCR4 en el tratamiento del VIH puede hallarse en Expert Opinión on Investigational Drugs (2003) 12(2): 185-195, y en las referencias que ahí aparecen. El AMD070 puede darse en niveles de dosis unitaria de 50, 100, 200, y 400 mg y en niveles de dosis múltiple de 100 200, y 400 mg dos veces por día. Los compuestos que tienen las siguientes fórmulas estructurales l-V, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son llamados en conjunto "antagonistas de CCR5". Estos compuestos antagonizan el receptor 5 de la quimiocina CC. Los compuestos de Fórmulas I y lll están descritos en las Patentes US 6,391 ,865 y 6,689,765. Los compuestos de Fórmulas II y IV-V se describen en las Patentes US 6,720,325; 7,060,701 ; y 7,098,213. Cada una de estas Patentes Estadounidenses se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. En el compuesto de Fórmula I: R puede ser R -fenilo, -R -piridilo, R -tiofenilo o -naftilo; R1 puede ser hidrógeno o alquilo de (d-Cß); R2 puede ser (R9, R10, R11)-fenilo; heteroarilo de 6 miembros (R9, R10, R11)-sustituido; N-óxido de heteroarilo de 6 miembros (R9, R10, R11)-sustituido; heteroarilo de 5 miembros (R12, R13)-sustituido; naftilo; fluorenilo; difenilmetilo heteroarilo R3 puede ser hidrógeno, alquilo de (d-C6), alcoxi de (d-C6)alquilo de (d-C6), cicloalquilo de (C3-C?0), cicloalquilo de (C3-d0)alqu¡lo de (d-C6), R8-fenilo, R8-fenil-alquilo de (d-C6)-R8-naftilo, R8-naftil-alquilo de (d -Ce), R8-heteroarilo o R8-heteroarilalquilo de (CrC6); R4, R5, R7 y R13 pueden ser seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno y alquilo de (d-C6); R6 puede ser hidrógeno, alquilo de (d-C6) o alquenilo de (C2- C6); R8 puede ser de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, halógeno, alquilo de (d-C6), alcoxi de (d-C6), -CF3, CF3O-, CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2-, R14-fenilo, R14-bencilo, CH3C(=NOCH3), CH3C(=NOCH2CH3), -NH2, -NHCOCF3, -NHCONH(alquilo de (d-C6)), -NHCO(alquilo de (C C6)), -NHSO2(alquilo de (C C6)), heteroarilo de 5 miembros y X puede ser -O-, -NH- o -N(CH3)-; R9 y R10 pueden ser seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo de (d-C6), halógeno, -NR17R18, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acilo, -OCF3 y -Si(CH3)3 ; R11 puede ser R9, hidrógeno, fenilo, -N02, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR17, piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, piracinilo, -N(R17)CONR18 R19, -NHCONH(cloroalquilo de (C C6)), -NHCONH((d- C3)cicloalquil-alquilo de (C C6)), -NHCO-alquilo de (C?-C6), -NHCOCF3, NHSO2N(alquilo de (C?-C6))2, -NHSO2alquilo de (C C6), -N(S02C3)2, -NHC02-alquilo de (C C6), cicloalquilo de (C3-d0), -SR20, -SOR20, -S02R20, -SO2NH(alquilo de d-C6), -hidroxialquilo de (d-C6), -OSO2CF3, hidroxialquilo de (d-C6), -CONR17R18, -CON(-H2CH2-O-CH3)2, -OCONH-alquilo de (d-C6), -CO2R17, --Si(CH3)3 o -B(OC(CH3)2)2; R12 puede ser alquilo de (d -C6), -NH2 o R14-fenilo; R14 puede ser de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo de (d-C6), -CF3, -CO2R17, -CN, alcoxi de (d-C6) y halógeno; R15 y R16 pueden ser seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno y alquilo de (d-C6), o R15 y R16 juntos son un grupo alquileno de (C2-C5) y con el carbono al cual están unidos forman un anillo espiral de 3 a 6 átomos de carbono; R17, R18 y R19 pueden ser seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H y alquilo de (d-C6); y R20 puede ser alquilo de (C C6) o fenilo. Ejemplos no limitantes de compuestos de Fórmula I pueden encontrarse en las Patentes US Nos. 6,391 ,865; 6,689,765; y 6,635,646; y en las Solicitudes de Patente Publicadas Nos. 2004/0067961 , 2004/0076609, y 2005/0065319, el contenido de las cuales se incorpora en su totalidad a la presente como referencia. Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (p. ej., enantiómeros, diastereoisómeros, atropisómeros y rotámeros). La invención contempla todos esos isómeros tanto en forma pura como mezclados, incluyendo mezclas racémicas. Ciertos compuestos serán de naturaleza acida, p. ej., aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo o hidroxilfenólico. Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se contemplan las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoniaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares. Ciertos compuestos básicos también forman sales farmacéuticamente aceptables, p. ej., sales de adición de ácido. Por ejemplo, los átomos de pirido-nitrógeno pueden formar sales con ácidos fuertes, mientras que los compuestos que tienen sustituyentes básicos tales como grupos amino también forman sales con ácidos más débiles. Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales son: ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos muy conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de la manera convencional. Las formas base libre pueden regenerarse tratando la sal con una solución básica acuosa, diluida, adecuada, tal como NaOH, carbonato de potasio, amoniaco y bicarbonato de sodio acuosos, diluidos. Las formas de base libre difieren un tanto de sus respectivas formas sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero las sales de ácido y de base son, por otra parte, equivalentes a sus respectivas formas base libre para los propósitos de la invención. Todas esas sales de ácido y de base deben ser sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) dentro de la competencia de la invención, y todas las sales de ácido y de base son consideradas equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos, para los propósitos de la invención. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también están contemplados en la presente. Una discusión de los profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" (1987) 14^ A. C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (p. ej. un precursor de fármaco) que se transforma in vivo para proporcionar un compuesto de Fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede ocurrir por varios mecanismos (p. ej., por procesos metabólicos o químicos), tales como, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Una discusión sobre el uso de profármacos se proporciona en T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14, A. C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula I o II o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del compuesto, contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo de (d-Cß), alcanoiloximetilo de (C2-d2), 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonilo)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonilo)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino de (C C2)-alquilo de (C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo de (CrC2), N,N-dialquilcarbamoil de (d-C2)-alquilo de (d-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo de (C2-C3), y similares. De modo similar, si un compuesto de Fórmula I o II contiene un grupo funcional alcohol, se puede formar un profármaco por reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo de (d-Cß), 1-(alcanoiloxi de (CrC6))etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi de (d-C6))et¡lo, alcoxicarboniloximetilo de (d-C6), N-alcoxicarbonilaminometilo de (d-C6), succinoilo, alcanoilo de (d-C6), a- aminoalcanilo de (d-C ), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos naturalmente ocurrentes, P(0)(OH)2, -P(O)(O-alquilo de (d-C6))2 o glicosilo (el radical resultante de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato), y similares. Si un compuesto de Fórmula I o II incorpora un grupo funcional amina, se puede formar un profármaco por reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo, donde R y R' son cada uno independientemente alquilo de (d-do), cicloalquilo de (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o un a-aminoacilo natural, -C(OH)C(O)OY1 donde Y1 es H, alquilo de (d-C6) o bencilo, -C(OY2)Y3 donde Y2 es alquilo de (CrC ) e Y3 es alquilo de (d-C6), carboxialquilo de (d-C6), aminoalquilo de (d-C4) o mono-N- o di-N,N-alquilaminoalquilo de (C-?-C6), -C(Y4)Y5 donde Y4 es H o metilo e Y5 es mono-N- o di-N,N-alquilaminomorfolino de (d-C6), piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, y similares. Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que la invención abarque tanto las formas solvatadas como las no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra varios grados de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace con hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en el retículo cristalino del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto la fase de solución como los solvatos aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato donde la molécula de solvente es H20. Uno o más compuestos de la invención pueden convertirse opcionalmente a un solvato. La preparación de solvatos es conocida en general. Así, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004), describen la preparación de los solvatos de fluconazola antifungicida en acetato de etilo así como a partir de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares, son descritas por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001 ). Un proceso típico, no limitante, comprende disolver el compuesto de la invención en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a temperaturas más elevadas que la ambiente y enfriar la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que luego se aislan por métodos estándar. Las técnicas analíticas tales como, por ejemplo, espectroscopia IR, muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales, en forma de un solvato (o hidrato). Esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente incluyen los siguientes grupos: (1 ) esteres de ácido carboxílico obtenidos por esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales la porción no carbonilo de la porción de ácido carboxílico del agrupamiento de éster se selecciona de entre el alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo de C?- , o alcoxi de d-4 o amino); (2) esteres de sulfonalo, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) esteres de amino ácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) esteres de fosfonato y (5) esteres de mono-, di- o trifosfato. Los esteres de fosfato también pueden esterificarse mediante, por ejemplo, un alcohol de C?-20 o un derivado reactivo del mismo, o mediante un 2,3-diacil glicerol de (C6-24). El presente método para tratar pacientes que tienen infecciones por VIH-1 comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto antagonista de CXCR4 y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto antagonista de CCR5 representados por la Fórmula Estructural I o II como una terapia de combinación o en asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente antiviral, solo o en combinación con una terapia anti-VIH-1 , especialmente HAART, de acuerdo con la buena práctica médica para minimizar los niveles en plasma de ARN de VIH-1. Véase por ejemplo, A-M. Vandamme et al., en Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187-203 (1998) y "Drugs for HIV Infection" en The Medical Letter Vol. 39 (Edición 1015) Dic. 5, 1997, páginas 111-116. En un aspecto preferido de la presente invención, la combinación de un compuesto antagonista de CXCR4 y un antagonista de CCR5 de Fórmulas I a II se administra a un paciente infectado con VIH-1 , o co-infectado con VIH-1 y VHC, opcionalmente en asociación con ribavirina y HAART. Es una modalidad especial de la presente invención que cada compuesto antagonista de CXCR4, los antagonistas de CCR5 de Fórmulas I a II y opcionalmente los componentes de HAART, tienen un mecanismo diferente de acción para tratar el VIH-1. Otra modalidad especial de la presente invención es que no se espera que el compuesto antagonista de CXCR4 y los antagonistas de CCR5 de Fórmulas I a II produzcan resistencia cruzada entre sí o con los componentes de HAART. El momento para iniciar la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de la combinación de un compuesto antagonista de CXCR4, y un compuesto antagonista de CCR5 representados por la Fórmula Estructural I o II y opcionalmente HAART, puede ser antes, después o simultáneamente con la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprenda un compuesto antagonista de CXCR4 y un compuesto antagonista de CCR5 representados por la Fórmula Estructural I o II de acuerdo con la presente invención. En una modalidad de la presente invención, el método para tratar pacientes que tienen infecciones por VIH-1 comprende dos periodos de tratamiento. En el primer periodo de tratamiento, se administra una combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto antagonista de CXCR4 y un compuesto antagonista de CCR5 representados por la Fórmula Estructural I o II, durante un primer periodo de tratamiento, suficiente para disminuir los niveles en plasma de ARN de VIH-1 , preferiblemente en una potencia de 10, más preferiblemente en al menos dos potencias de 10, es decir, al menos 102, inferior al nivel en plasma inicial de ARN de VIH-1. En el segundo periodo de tratamiento, el método supone continuar con la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de compuesto antagonista de CXCR4 en asociación con un compuesto antagonista de CCR5 representados por la Fórmula Estructural I o II y opcionalmente una cantidad terapéuticamente efectiva de HAART, de acuerdo con la buena práctica clínica para minimizar los niveles en plasma de ARN de VIH-1. A-M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187-203 (1998) describen los actuales tratamientos clínicos para infecciones por VIH-1 , incluyendo cuándo se debe comenzar la terapia con fármacos múltiples y qué fármacos combinar. La terapia con triple fármaco puede incluir dos NRTI's y un Pl, pero se pueden considerar muchas posibilidades en la elección de la HAART exacta para un paciente. Véanse por ejemplo los Cuadros 1 y 2 y la Fig. 2 en A-M. Vandamme et al., mencionado anteriormente en la presente. Se pueden usar uno o más, preferiblemente uno a cuatro, agentes antivirales útiles en la terapia anti-VIH-1 en combinación con un compuesto antagonista de CXCR4 y un antagonista de CCR5 de la presente invención. El agente o agentes antivirales pueden combinarse con el compuesto antagonista de CXCR4 y el antagonista de CCR5 en una forma de dosificación unitaria, o el compuesto antagonista de CXCR4 y el antagonista de CCR5 y el agente o agentes antivirales pueden administrarse simultánea o secuencialmente como formas de dosificación separadas. Los agentes antivirales que se contempla utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención comprenden inhibidores de la transcriptasa reversa de nucleósidos y nucleótidos, inhibidores de la transcriptasa reversa de no nucleósidos, inhibidores de proteasa y otras fármacos antivirales. Además, se contemplan agentes antivirales que no entran en esta clasificación. En particular, se consideran las combinaciones conocidas como HAART (Terapia Antirretroviral Altamente Activa) para usar en combinación con la composición de esta invención. Los NRTI's típicos adecuados incluyen zidovudina (AZT) comercializada con la marca RETROVIR por Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, N.C. 27709; didanosina (ddl) comercializada con la marca VIDEX por Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, N.J. 08543; estavudina (d4T) comercializada con la marca ZERIT por Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, N.J. 08543; lamivudina (3TC) comercializada con la marca EPIVIR por Glaxo-Wellcome Research Triangle, N.C. 27709; abacavir (1592U89) descrito en la Publicación WO96/30025 y comercializado con la marca ZIAGEN por Glaxo-Wellcome Research Triangle, N.C. 27709; adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA] comercializado con la marca PREVON por Gilead Sciences, Foster City, Calif. 94404; BCH-10652, un inhibidor de la transcriptasa reversa (en forma de una mezcla racémica de BCH-10618 y BCH-10619) en etapa de desarrollo por Biochem Pharma, Laval, Quebec H7V, 4A7, Canadá; EMTRIVA® de Gilead Sciences, emitricitabina [(-)-FTC] con licencia de Emory University bajo la Patente US No. 5,814,639 de Emory Univ., y en etapa de desarrollo por Triangle Pharmaceuticals, Durham, N.C. 27707 (ahora Gilead Sciences); TENOFOVIR, (bis-(POM).PMPA, Gilead Sciences; beta-L-FD4 (también llamado 'bet'-L-D4C y beta-L-2',3'-dideoxi-5-fluoro-cit¡deno) con licencia de Yale University para Achillion Pharmaceuticals, New Haven Conn. 06511 ; DAPD, el nucleósido de purina, dioxolano de (-)-beta-D-2,6,-diamino-purina publicado en la Patente EP 0656778 y con licencia de Emory University y la University of Georgia para Triangle Pharmaceuticals, Durham, N.C. 27707; lodenosina (FddA), 9-(2,3-dideoxi-2-fluoro-b-D-treo-pentofuranosil)adenina, un inhibidor de transcriptasa reversa a base de purina estable en ácido descubierto por el NIH y en etapa de desarrollo por U.S. Bioscience Inc., West Conshohoken, Pa. 19428; y Reverset, con licencia de Emory University para Pharmasset y subsecuentemente para InCyte Pharmaceuticals, Princeton, NJ. Los NNRTI's típicos adecuados incluyen nevirapina (BI-RG-587) comercializada con la marca VIRAMUNE por Boehringer Ingelheim, el fabricante para Roxane Laboratories, Columbus, Ohio 43216; etravirina (TMC- 125; comercializada por Tibotec); delaviradina (BHAP, U-90152) comercializada con la marca RESCRIPTOR por Pharmacia & Upjohn Co., Bridgewater N.J. 08807; efavirenz (DMP-266), una benzoxacin-2-ona publicada en el documento WO94/03440 y comercializada con la marca SUSTIVA por DuPont Pharmaceutical Co., Wiimington, Del. 19880-0723; PNU-142721 , una furopiridina-tío-pirimida en etapa de desarrollo por Pharmacia & Upjohn, Bridgewater N.J. 08807; AG-1549 (anteriormente Shionogi #S-1153); carbonato de 5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1 H-imidazol-2-ilmetilo publicado en el documento WO 96/10019 y en etapa de desarrollo clínico por Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla Calif. 92037-1020; MKC-442 (1-(etoxi-metil)-5-(1 -metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1 H,3H)-pirimidinodiona) descubierta por Mitsubishi Chemical Co. y en etapa de desarrollo por Triangle Pharmaceuticals, Durham, N.C. 27707; y (+)-calanolida A (NSC-675451 ) y B, derivados de coumarina publicados en la Patente US No. 5,489,697 del NIH, entregada bajo licencia a Med Chem Research, que está co-desarrollando (+) calanolida A con Vita-invest en forma de un producto de administración oral. Los Pl's adecuados típicos incluyen saquinavir (Ro 31-8959) comercializado en cápsulas de gelatina dura con la marca INVIRASE y en cápsulas de gelatina blanda con la marca FORTOVASE por Roche Pharmaceuticals, Nutley, N.J. 07110-1199; ritonavir (ABT-538) comercializado con la marca NORVIR por Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064; indinavir (MK-639) comercializado con la marca CRIXIVAN por Merck & Co., Inc., West Point, Pa. 19486-0004; nelfnavir (AG-1343) comercializado con la marca VIRACEPT por Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla Calif. 92037-1020; amprenavir (141W94), marca AGENERASE, un inhibidor no péptido de proteasa en etapa de desarrollo por Vértex Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, Mass. 02139-4211 y comercializado por Glaxo-Wellcome, Research Triangle, N.C. bajo un programa de acceso expandido; ATAZANAVIR comercializado por Bristol-Myers Squibb, Princeton, N.J. 08543 (descubierto primero por Novartis, Basilea, Suiza (CGP-61755); DMP-450, una urea cíclica descubierta por Dupont y en etapa de desarrollo por Triangle Pharmaceuticals; BMS-232632, un azapéptido en etapa de desarrollo por Bristol-Myers Squibb, Princeton, N.J. 08543, como un Pl VIH-1 de 2a generación; ABT-378 en etapa de desarrollo por Abbott, Abbott Park, lll. 60064; AG-1549 un carbamato de imidazola oralmente activo descubierto por Shionogi (Shionogi #S-1153) y en etapa de desarrollo por Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla Calif. 92037-1020; TMC-114, Tibotec, subsidiaria de Johnson & Johnson; y TIPRANAVIR® producido por Boeringer Engelheim, Ridgefield, CT. Otros agentes antivirales incluyen hidroxiurea, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafusida y Proyecto Yissum No. 11607. La hidroxiurea (Droxia), un inhibidor de la trifosfato reductasa de ribonucleósido, la enzima involucrada en la activación de las células T, que fue descubierta en el NCI, está en etapa de desarrollo por Bristol-Myers Squibb; en estudios preclínicos, demostró tener un efecto sinérgico en la actividad de la didanosina y ha sido estudiada con la estavudina. La IL-2, descrita en Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299, y las Patentes Estadounidenses Nos. RE 33653, 4530787, 4569790, 4604377, 4748234, 4752585, y 4949314 de Chiron, es comercializada con la marca PROLEUKIN (aldesleukin) por Chiron Corp., Emeryville, Calif. 94608-2997 como un polvo liofilizado para infusión IV o administración se luego de reconstitución y dilución con agua; se prefiere una dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 millones de Ul/día se; se prefiere más una dosis de aproximadamente 15 millones Ul/día se. La IL-12 es descrita en el documento W096/25171 y es comercializada por Roche Pharmaceuticals, Nutley, N.J. 07110-1199 y American Home Products, Madison, N.J. 07940; se prefiere una dosis de aproximadamente 0.5 microgramos/kg/día a aproximadamente 10 microgramos/kg/día se. La Pentafusida FUZEON® de Trimeris y Roche (DP-178, T-20) un péptido sintético de 36 aminoácidos, descrito en la Patente US No. 5,464,933 con licencia de Duke University para Trimeris. Enfuvirtide actúa inhibiendo la fusión del VIH-1 con las membranas objetivo. Enfuvirtide (3-100 mg/día) se da como infusión o inyección se continua junto con efavirenz y 2 Pl, a pacientes VIH-1 positivos refractarios a la terapia de triple combinación; se prefiere el uso de 100 mg/día. El BMS-806 es un inhibidor del ingreso en etapa de desarrollo por BMS. Otros inhibidores en etapa de desarrollo incluyen inhibidores de integrasa por Merck & Co. Ribavirina, 1-ß-D-ribofuranosil-1 H-1 ,2,4-triazola-3-carboxamida, comercializada por ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Calif.; su fabricación y formulación se describen en la Patente US No. 4,211 ,771. La expresión "terapia anti-VIH-1 " tal como aquí se usa indica cualquier fármaco anti-VIH-1 que resulte útil para tratar infecciones por VIH-1 en el hombre, sola o como parte de terapias de combinación fármacos múltiples, especialmente las terapias de triple y cuádruple combinación HAART. Las típicas terapias anti-VIH-1 adecuadas incluyen, pero no se limitan a, terapias de combinación fármacos múltiples tales como (i) al menos tres fármacos anti-VIH-1 seleccionados de entre dos NRTI's, un Pl, un segundo Pl, y un NNRTI; y (ii) al menos dos fármacos anti-VIH-1 seleccionados entre NNRTI's y Pl's. Las terapias de combinación fármacos múltiples HAART típicas adecuadas incluyen: (a) terapias de triple combinación tales como dos NRTI's y un Pl; o (b) dos NRTI's y un NNRTI; y (c) terapias de cuádruple combinación tales como dos NRTI's, un Pl y un segundo Pl o NNRTI. En el tratamiento de pacientes sin historia previa en terapias, se prefiere comenzar el tratamiento anti-VIH-1 con la terapia de triple combinación; se prefiere el uso de dos NRTI's y un Pl a menos que exista intolerancia a los Pl's. Es esencial el sometimiento al fármaco. Los niveles en plasma de CD4+ y ARN de VIH-1 deben controlarse cada 3-6 meses. Si la carga viral se establece en una meseta, se podría agregar un cuarto fármaco, p. ej., un Pl o un NNRTI. Véase el Cuadro siguiente, donde se describen ejemplos adicionales no limitantes de terapias típicas. La presente invención también contempla las terapias de tratamiento personalizadas.

Terapias de combinación de fármacos múltiples anti-VIH-1 A. Terapias de triple combinación 1. Dos NRTI's1 + un Pl2 2. Dos NRTI's1 + un NNRTI3 B. Terapias de cuádruple combinación4 1. Dos NRTI's Pl + un segundo Pl o un NNRTI C. Alternativas5 Dos NRTI's1 Un NRTI5 + un PI2 Dos Pl's6 + un NRTI7 o NNRTI3 Un PI2 + un NRTI7 o NNRTI3 Notas al pie del Cuadro: 1 Uno de los siguientes: zidovudina+lamivudina; zidovudina+didanosina; estavudina+lamivudina; estavudina+didanosina; zidovudina+zalcitabina 2 Indinavir, nelfinavir, ritonavir o saquinavir en cápsulas de gelatina blanda 3 Nevirapina o delavirdina 4 Véase A-M. Vandamne et al, Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9:187 páginas 193-197 y Figs. 1 +2. 5 Los regímenes alternativos son para pacientes que no pueden seguir un régimen recomendado debido a problemas de incumplimiento o de toxicidad, y para aquellos que fracasan o recaen con un régimen recomendado. Las combinaciones de doble nucleósido pueden producir la resistencia del VIH y el fracaso clínico de muchos pacientes 6 La mayoría de los datos se obtuvieron con saquinavir y ritonavir (cada uno 400 mg bid) 7 Zidovudina, estavudina o didanosina Se pueden administrar agentes conocidos en el tratamiento de artritis reumatoide, transplantes y enfermedad de injerto versus huésped, enfermedad inflamatoria del intestino y esclerosis múltiple que, en combinación con la composición de la presente, son los siguientes: rechazo de transplante de órgano sólido y enfermedad de injerto versus huésped: inmunosupresores tales como ciclosporina e lnterleukin-10 (IL-10), tacrolimus, globulina antilinfocítica, anticuerpo OKT-3, y esteroides; enfermedad inflamatoria del intestino: IL-10 (véase la Patente US No. 5,368,854), esteroides y azulfidina; artritis reumatoide: metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, esteroides y micofenolato mofetil; esclerosis múltiple: interferón-beta, interferón-alfa, y esteroides. Para preparar composiciones farmacéuticas con el compuesto antagonista de CXCR4 y el compuesto antagonista de CCR5 descritos en esta invención, los portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y tabletas pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. En la técnica se conocen portadores sólidos adecuados, p. ej., carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las tabletas, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse en formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para diversas composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa. Las formas de preparación líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden mencionar soluciones en agua o agua-propileno glicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacadores para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las formas de preparación líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, p. ej., nitrógeno. También se incluyen las formas sólidas de preparación que se destinan a convertirse, poco antes del uso, en formas líquidas de preparación tanto para la administración oral como parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Las composiciones de la invención también pueden suministrarse transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden presentarse en forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito de los que son convencionales en la técnica para este propósito. Preferiblemente la composición se administra por vía oral. Preferiblemente, la preparación farmacéutica es una forma unitaria de dosificación. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, p. ej., una cantidad efectiva para alcanzar el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, preferiblemente desde aproximadamente 25 mg a aproximadamente 300 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg, y lo más preferible, desde aproximadamente 55 mg a aproximadamente 200 mg, de acuerdo con la aplicación en particular. La dosificación empleada en cada caso puede variar según las necesidades del paciente y la gravedad de la condición a ser tratada. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación en particular es de conocimiento habitual en la técnica. Por conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones a lo largo del día, según se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de la composición y/o de las sales farmacéuticamente aceptables de la misma se regularán de acuerdo con el criterio del médico tratante, teniendo en cuenta factores tales como la edad, la condición y el tamaño del paciente así como la gravedad de los síntomas a ser tratados. Un régimen típico de dosificación diaria recomendada para la administración oral puede variar de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, preferiblemente 150 mg/día a 250 mg/día, más preferiblemente de aproximadamente 200 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Las dosis y el régimen de dosificación de los NRTI's, NNRTI's, Pl's y otros agentes serán determinados por el médico tratante en vista de las dosis y el régimen de dosificación aprobados en el folleto del empaque o como se establece en el protocolo, teniendo en cuenta la edad, el sexo y la condición del paciente y la gravedad de la infección por VIH-1. Una persona que sufre de infección crónica por hepatitis C puede presentar uno o más de los siguientes síntomas o señales: (a) ALT elevada, (b) prueba positiva de anticuerpos anti-VHC, (c) presencia de VHC demostrada por una prueba positiva para la presencia de ARN de VHC en suero, (d) indicios clínicos de enfermedad hepática crónica, (e) lesión hepatocelular. En un aspecto preferido de la presente invención, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de la terapia de combinación de un compuesto antagonista de CXCR4 y un compuesto antagonista de CCR5 representados por la Fórmula Estructural I o II, opcionalmente en asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiviral, p. ej., ribavirina, y terapia anti-retroviral, p. ej., HAART, al paciente que tiene infección por VIH-1 , y que presenta uno o más de los anteriores signos o síntomas en el primero y el segundo periodos de tratamiento, en cantidades suficientes para eliminar o al menos aliviar uno o más de los signos o síntomas, y para disminuir los niveles en plasma de ARN de VHC por al menos una potencia de 10, y preferiblemente para erradicar el ARN de VHC detectable al menos hacia el final del segundo periodo de tratamiento y para mantener no detectable el ARN de VHC durante al menos 24 semanas después del final del segundo periodo de tratamiento. La suma del primero y del segundo periodos de tratamiento es de aproximadamente 40-50 semanas, y preferiblemente de 48 semanas. La administración del agente antiviral puede discontinuarse luego del final del segundo periodo de tratamiento, según el criterio del médico tratante. El término "ARN de VHC no detectable" en el contexto de la presente invención indica que hay menos de 100 copias de ARN de VHC por mi de plasma en el paciente según una medición por metodología PCR de transcriptasa reversa multiciclo, cuantitativa. El ARN de VHC se mide preferiblemente en la presente invención por la metodología RT-PCR basada en investigaciones, muy conocida por los médicos expertos. Esta metodología se denomina ARN de VHC/qPCR en la presente. El límite inferior de detección de ARN de VHC es 100 copias/mL. Las pruebas de ARN de VHC/qPCR y de genotipo de VHC en suero serán realizadas por un laboratorio central. Véanse también J. G. McHutchinson et al. (N. Engl. J. Med., 1998, 339:1485-1492), y G. L Davis et al. (N. Engl. J. Med. 339:1493-1499). En una modalidad preferida de la presente invención, aquellos pacientes co-infectados con infecciones por VIH-1 y VHC son tratados con una terapia de combinación de un compuesto antagonista de CXCR4 y un compuesto antagonista de CCR5 representados por la Fórmula Estructural I o II opcionalmente en asociación con un agente antiviral y una combinación HAART considerados apropiados por el médico tratante y el paciente. La ribavirina, 1 -ß-D-ribofuranosil-1 H-1 ,2,4-triazola-3-carboxamida, comercializada por ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Calif., está descrita en el índice Merck, compuesto No. 8199, 1 1 a. Edición. Su fabricación y formulación están descritas en la Patente Estadounidense No. 4,21 1 ,771. Para los pacientes pediátricos co-infectados con infecciones por VIH-1 y VHC, una HAART adecuada incluye un NRTI + un Pl, p. ej., Nelfinavir+un NNRTI, p. ej., Efavirenz en combinación con las dosificaciones y regímenes de dosificación de un compuesto antagonista de CXCR4 y un compuesto antagonista de CCR5 arriba mencionados. A estos pacientes pediátricos se les puede administrar una hormona de crecimiento humano tal como la hormona polipéptida, somatropina, de origen ADNr recombinante, comercializada con la marca HUMATROPE por Eli Lilly & Co., Indianapolis, Ind. 46285, según la dosificación y el esquema de administración indicados en el folleto informativo del producto y la opinión del médico tratante para reducir el retraso del crecimiento.

HAART se administra al paciente opcionalmente en asociación con un compuesto antagonista de CXCR4 y un compuesto antagonista de CCR5, o sea, la dosis de compuesto antagonista de CXCR4 y una dosis de compuesto antagonista de CCR5 pueden administrarse antes, después o durante el mismo periodo de tiempo que el paciente reciba las dosis de HAART. En una modalidad preferida de la presente invención, la composición descrita se administra a pacientes infectados con VIH-1 antes de iniciar la HAART, y preferiblemente aproximadamente dos a aproximadamente cuatro semanas antes de la iniciación de la HAART. En otra modalidad preferida de la presente invención, la administración de un compuesto antagonista de CXCR4 se inicia al mismo tiempo, es decir, el mismo día que la administración de un compuesto antagonista de CCR5 representado por la Fórmula Estructural I o II y opcionalmente HAART. En otra modalidad preferida de la presente invención, el compuesto antagonista de CXCR4 se administra después de que el paciente infectado con VIH-1 ha comenzado el uso de un compuesto antagonista de CCR5 representado por la Fórmula Estructural I o II y opcionalmente HAART. El objetivo de la terapia contra el VIH-1 de la presente invención es reducir la carga viral de ARN de VIH-1 hasta por debajo del límite detectable. El "límite detectable de ARN de VIH-1 " en el contexto de la presente invención significa que hay menos de aproximadamente 200 a menos de aproximadamente 50 copias de ARN de VIH-1 por mi de plasma en el paciente según una medición por metodología PCR cuantitativa, multi-ciclo de la transcriptasa reversa. El ARN de VIH-1 se mide preferiblemente en la presente invención por la metodología de Amplicor-1 Monitor 1.5 (comercializada por Roche Diagnostics) o de Nuclisens VIH-1 QT-1. Esta metodología está descrita por Schooley, R T, Antiviral Therapy (1997), 2 (Supl. 4):59-70. Las dosis y el régimen de dosificación de NRTI's, NNRTI's, Pl, enfuvirtida, IL-2, IL-12, un compuesto antagonista de CCR5 representado por la Fórmula Estructural I o II y un compuesto antagonista de CXCR4 serán determinados por el médico tratante en vista de las dosis y el régimen de dosificación aprobados en el folleto del empaque o como se establece en el protocolo teniendo en cuenta la edad, el sexo y la condición del paciente y la gravedad de las infecciones con VIH-1 y VHC. Para los pacientes pediátricos infectados con el VIH-1 , o co-infectados con VIH-1 y VHC, una HAART adecuada incluye un NRTI + un PVI, p. ej., Nelfinavir+un NNRTI, p. ej., Efavirenz en combinación con las dosificaciones y los regímenes de dosificación para el compuesto antagonista de CXCR4 y el compuesto antagonista de CCR5 enumerados anteriormente en la presente. Para los propósitos de esta especificación y de las reivindicaciones anexas, a menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades, porcentajes o proporciones y otros valores numéricos utilizados en la especificación y en las reivindicaciones, deben interpretarse como modificables en todos los casos por el uso del término "aproximadamente." En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la especificación y en las reivindicaciones anexas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades ideales que se busca obtener en la presente descripción. En el mejor de los casos, y sin intención de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes a la competencia de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debería al menos considerarse a la luz de la cantidad de dígitos significativos reportados y aplicando técnicas de redondeo convencionales. Se observa que, tal como se usa en esta especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la", incluyen a los plurales correspondientes a menos que se limite expresa e inequívocamente la cantidad a uno. Así, por ejemplo, la referencia a "un portador" incluye dos o más portadores diferentes. Tal como aquí se usa, el término "incluye" y sus variantes gramaticales deben tomarse como no limitantes, de modo que la enumeración de elementos en una lista no implica la exclusión de otros elementos análogos que pueden ser sustitutivos o agregarse a la lista de elementos. Aunque se han descrito modalidades particulares, los solicitantes u otros expertos en la técnica pueden encontrar alternativas, modificaciones, variantes, mejoras y equivalentes sustanciales que han sido o pueden haber sido pasados por alto. En consecuencia, las reivindicaciones anexas tal como se presentan y tal como pueden modificarse, pretenden abarcar todas esas alternativas, modificaciones variantes, mejoras y equivalentes sustanciales.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición que comprende un antagonista de CXCR4 y un antagonista de CCR5 representados por la Fórmula I: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R es fenilo, piridilo, tiofenilo o naftilo opcionalmente sustituido; R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es fenilo sustituido, heteroarilo sustituido, naftilo, fluorenilo, difenilmetilo o fenil- o heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos; R3 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o fenilo, fenilalquilo, naftilo, naftilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos; R4, R5 y R7 son hidrógeno o alquilo; y R6 es hidrógeno, alquilo o alquenilo.

2.- Una composición que comprende un antagonista de CXCR4 y un antagonista de CCR5 representados por la Fórmula II: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Q, X y Z son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de CH y N, con la condición de que uno o ambos de Q y Z sean N; R, R4, R5, R6 y R7 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H y alquilo de (d-Cß); R1 es H, alquilo de (d-Cß), fluoroalquilo de (CrC6)-, R9-aril-alquilo de (d-C6)-, R9-heteroarilalquilo de (Ci-Ce)-, alquilo de (C?-C6)-S02-, cicloalquilo de (C3-C6)-S02-, fluoroalquilo de (C?-C6)-S02-, R9-aril-S02-, R9-heteroaril-S02-, N(R22)(R23)-S02-, alquilo de (C C6)-C(0)-, ciclo-alquilo de (C3-C6)-C(0)-, fluoroalquilo de (C C6)-C(0)-, R9-aril-C(0)-, NH-alquilo de (d-C6)-C(0)- o R9-aril-NH-C(0)-; R2 es H o alquilo de (d-C6), y R3 es H, alquilo de (d-Cß), alcoxi de (d-C6)-alqu¡lo de (d-C6), cicloalquilo de (C3-C10), cicloalquilo de (C3-C?0)-alquilo de (d-C6)-, R9-arilo, R9-arilalquilo de (d-C6)-, R9-heteroarilo, o R9-heteroarilalquilo de (d-Cß)-, con la condición de que ambos X y Z no sean N a la vez; o R2 y R3 juntos son =0, =NOR10, =N-NR11R12 o =CH-alquilo de (C?-C6), con la condición de que, cuando uno o ambos de X y Z son N, R2 y R3 juntos no sean =CH-alquilo de (C C6); y cuando X y Z son cada uno CH, R3 también puede ser alcoxi de (CrC6), R9-anloxi, R9-heteroar?lox?, alquilo de (d-C6)-C(0)0-, alquilo de (C C6)-NH-C(0)0-, N(alqu?lo de (C C6))2-C(0)0-, alquilo de (C C6)-C(0)-NR13-, alquilo de (d-C6)-0-C(0)-NR13-, alquilo de (d-C6)-NH-C(0)-NR13- o N(alqu?lo de (C C6))2-C(0)-NR13-; R8 es fenilo (R14,R15,R16)-sust?tu?do, heteroaplo de 6 miembros (R14,R15,R16)-sust?tu?do, N-óxido de heteroaplo de 6 miembros (R14,R15,R16)-sust?tu?do, heteroaplo de 5 miembros (R17,R18)-sust?tu?do, naftilo, fluorenilo, difenilmetilo, heteroaplo

R9 es 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H, halógeno, alquilo de (d-C6), alcoxi de (d-C6), -CF3, -OCF3, CH3C(0)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2- y -N(R22)(R23); R10 es H, alquilo de (CrC6), fluoroalquilo de (Ci-Ce)-, cicloalquilo de (C3-d0)alqu?lo de (CrC6)-, hidroxialquilo de (C2-C6)-, alquilo de (d-C6)O-alqu?lo de (C2-C6)-, alquilo de (d-C6)-0-C(0)-alqu?lo de (d-C6)- o N(R22)(R 3)-C(0)-alqu?lo de (d-C6)-; R11 y R12 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo de (d-Cß) y cicloalquilo de (C3-C10), o R11 y R12 juntos son alquileno de (C -C6) y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos; R14 y R15 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo de (d-C6), halógeno, -NR22R23, -OH, -CF3, -OCH3, -0-ac?lo y -OCF3; R16 es R14, hidrogeno, fenilo, -N02, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR24, piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, piracinilo, -N(R24)CONR25R26, -NHCONH(cloroalquilo de (C?-Cß)), -NHCONH(cicloalquilo de (C3-C?0)alquilo de (C?-C6)), -NHCO-alquilo de (d-C6), -NHCOCF3, -NHS02N(R22)(R23), -NHS02-alquilo de (d-C6), -N(S02CF3)2, -NHC02-alquilo de (CrC6), cicloalquilo de (C3-C10), -SR27, -SOR27, -S02R27, -S02NH(R22), -OS02-alquilo de (d-Cß), -OSO2CF3, hidroxialquilo de (C?-Cß)-, -CON R24R25, -CON(CH2CH2OCH3)2, -OCONH-alquilo de (d-C6), -C02R24, -Si(CH3)3 o -B(OC(CH3)2)2; R17 es alquilo de (CrC6), -N(R22)(R23) o R19-fenilo; R13, R18, R22, R23, R24, R25 y R26 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H y alquilo de (d-C6); R19 es 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo de (C?-C6), -CF3, -C02R25, -CN, alcoxi de (d-C6) y halógeno; R20 y R21 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H y alquilo de (C Cß), o R20 y R21 junto con el carbono al cual están unidos forman un espiro anillo de 3 a 6 átomos de carbono; y R27 es alquilo de (d-Cß) o fenilo. 3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque el antagonista de CXCR4 es al menos uno de AMD-070, CS-3955, KRH-1 120, KRH-2731 , y KRH-1636.

4.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el antagonista de CXCR4 es CS-3955.

5.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el antagonista de CXCR4 es AMD-070.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el antagonista de CXCR4 es al menos uno de KRH-1120, KRH-2731 , y KRH-1636. 7.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antagonista de CCR5 de Fórmula I es un compuesto de Fórmula lll:

Fórmula lll o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 8.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el antagonista de CCR5 de Fórmula I es un compuesto de Fórmula IV:

Fórmula IV o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

9.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el antagonista de CCR5 de Fórmula I es un compuesto de Fórmula V:

Fórmula V o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. 10.- Una composición que comprende un antagonista de CXCR4 y un antagonista de CCR5 de Fórmula lll:

Fórmula lll o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. 1 1.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el antagonista de CXCR4 es al menos uno de AMD-070, CS-3955, KRH-1 120, KRH-2731 , y KRH-1636.

12.- La composición de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el antagonista de CXCR4 es CS-3955.

13.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque el antagonista de CXCR4 es AMD-070.

14.- La composición de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el antagonista de CXCR4 es al menos uno de KRH-1 120, KRH-2731 , KRH-1636.

15.- Una composición farmacéutica que comprende un antagonista de CCR5, un antagonista de CXCR4, y un portador farmacéuticamente efectivo.

16.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el antagonista de CCR5 está representado por la Fórmula I: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, donde R es fenilo, piridilo, tiofenilo o naftilo opcionalmente sustituidos; R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es fenilo sustituido, heteroarilo sustituido, naftilo, fluorenilo, difenilmetilo o fenil- o heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos; R3 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o fenilo, fenilalquilo, naftilo, naftilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos; R4, R5 y R7 son hidrógeno o alquilo; y R6 es hidrógeno, alquilo o alquenilo.

17.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el antagonista de CCR5 está representado por la Fórmula II: Fórmula II o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: Q, X y Z son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de CH y N, con la condición de que uno o ambos de Q y Z sean N; R, R4, R5, R6 y R7 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H y alquilo de (C C6); R1 es H, alquilo de (C?-C6), fluoroalquilo de (CrC6)-, R9-aril-alquilo de (C C6)-, R9-heteroarilalquilo de (C C6)-, alquilo de (C?-C6)-S02-, cicloalquilo de (C3-C6)-S?2-, fluoroalquilo de (d-C6)-S02-, R9-aril-S02-, R9-heteroaril-S02-, N(R22)(R23)-S02-, alquilo de (C C6)-C(0)-, cicloalquilo de (C3-Cß)-C(O)-, fluoroalquilo de (C C6)-C(0)-, R9-aril-C(0)-, NH-alquilo de (d-C6)- C(0)- o R9-aril-NH-C(0)-; R2 es H o alquilo de (d-C6), y R3 es H, alquilo de (C?-C6), alcoxi de (C?-C6)-alquilo de (CrC6), cicloalquilo de (C3-C10), cicloalquilo de (C3-C10)-alquilo de (CrC6)-, R9-arilo, R9-arilalquilo de (C?-C6)-, R9-heteroarilo, o R9-heteroarilalquilo de (C C6)-, con la condición de que ambos X y Z no sean N a la vez; o R2 y R3 juntos son =0, =NOR10, =N-NR11R12 o =CH-alquilo de (d-C6), con la condición de que, cuando uno o ambos de X y Z son N, R2 y R3 juntos no sean =CH-alquilo de (d-C6); y cuando X y Z son cada uno CH, R3 también puede ser alcoxi de (d-Cß), R9-ariloxi, R9-heteroariloxi, alquilo de (C C6)-C(0)0-, alquilo de (d-C6)-NH-C(0)0-, N(alquilo de (C?-C6))2-C(0)0-, alquilo de (C?-C6)-C(0)-NR13-, alquilo de (d-C6)-0-C(0)-NR13-, alquilo de (d-C6)-NH-C(0)-NR13- o N(alquilo de (d-C6))2-C(0)-NR13-; R8 es fenilo (R14,R15,R16)-sustituido, heteroarilo de 6 miembros (R14,R15,R16)-sustituido, N-óxido de heteroarilo de 6 miembros (R14,R15,R16)-sustituido, heteroarilo de 5 miembros (R17,R18)-sustituido, naftilo, fluorenilo, difenilmetilo, R9 es 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H, halógeno, alquilo de (C C6), alcoxi de (d-Cß), -CF3, -OCF3, CH3C(0)-, -CN, CH3SO2-, CF3S02- y -N(R22)(R23); R10 es H, alquilo de (CrCe), fluoroalquilo de (CrC6)-, cicloalquilo de (C3-C?0)-alquilo de (C?-C6)-, hidroxialquilo de (C2-C6), alquilo de (d-C6)-0-alquilo de (C2-C6)-, alquilo de (d-C6)-0-C(0)-alquilo de (d-C6)- o N(R22)(R23)-C(0)-alquilo de (C C6)-; R11 y R12 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo de (d-C6) y cicloalquilo de (C3-C10), o R11 y R12 juntos son alquileno de (C2-C6) y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos; R14 y R15 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo de (d-C6), halógeno, -NR22R23, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acilo y -OCF3; R16 es R14, hidrógeno, fenilo, -N02, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR24, piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, piracinilo, -N(R24)CONR25R26, -NHCONH(cloroalquilo de (CrC6)), -NHCONH(cicloalquilo de (C3-C?0)-alquilo de (C?-C6)), -NHCO-alquilo de (Ci-Ce), -NHCOCF3> -NHS02N(R22)(R23), -NHS02-alquilo de (d-C6), -N(S02CF3)2, -NHC02-alquilo de (C?-C6), cicloalquilo de (C3-C10), -SR27, -SOR27, -S02R27, -S02NH(R22), -OS02-alquilo de (C C6), -OS02CF3, hidroxialquilo de (C C6)-, -CONR24R25, -CON(CH2CH2OCH3)2, -OCONH-alquilo de (d-C6), -C02R24, -Si(CH3)3 o -B(OC(CH3)2)2; R17 es alquilo de (d-C6), -N(R22)(R23) o R19-fenilo; R13, R18, R22, R23, R24, R25 y R26 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H y alquilo de (CrC6); R19 es 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo de (CrC6), -CF3, -C02R25, -CN, alcoxi de (d-C6) y halógeno; R20 y R21 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H y alquilo de (d-Cß), o R20 y R21 junto con el carbono al cual están unidos forman un espiro anillo de 3 a 6 átomos de carbono; y R27 es alquilo de (d-Cß) o fenilo.

18.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el antagonista de CCR5 de

Fórmula I es un compuesto de Fórmula lll:

Fórmula lll o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. 19.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque el antagonista de CCR5 de Fórmula II es un compuesto de Fórmula IV:

Fórmula IV o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. 20.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el antagonista de CCR5 de Fórmula II es un compuesto de Fórmula V:

Fórmula V o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. 21.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el antagonista de CXCR4 es al menos uno de AMD-070, CS-3955, KRH-1120, KRH-2731 , y KRH-1636. 22.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el antagonista de CXCR4 es AMD-070.

23.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el antagonista de CXCR4 es CS-3955.

24.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el antagonista de CXCR4 es al menos uno de KRH-1 120, KRH-2731 , KRH-1636.

25.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el antagonista de CCR5 está presente en una cantidad terapéuticamente efectiva.

26.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el antagonista de CXCR4 está presente en una cantidad terapéuticamente efectiva. 27.- Un método para tratar el Virus de la Inmunodeficiencia Humana que comprende administrar a un humano que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15. 28.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el antagonista de CCR5 está representado por la Fórmula I: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, donde R es fenilo, piridilo, tiofenilo o naftilo opcionalmente sustituidos; R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es fenilo sustituido, heteroarilo sustituido, naftilo, fluorenilo, difenilmetilo o fenil- o heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos; R3 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o fenilo, fenilalquilo, naftilo, naftilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos; R4, R5 y R7 son hidrógeno o alquilo; y R6 es hidrógeno, alquilo o alquenilo. 29.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el antagonista de CCR5 es un compuesto de Fórmula II:

Fórmula II o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: Q, X y Z son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de CH y N, con la condición de que uno o ambos de Q y Z sean N; R, R4, R5, R6 y R7 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H y alquilo de (C C6); R1 es H, alquilo de (d-Ce), fluoroalquilo de (CrC6)-, R9-aril-alquilo de (d-C6)-, R9-heteroarilalquilo de (d-Ce)-, alquilo de (CrC6)-S02-, cicloalquilo de (C3-C6)-S02-, fluoroalquilo de (CrC6)-S02-, R9-aril-S02-, R9-heteroaril-S02-, N(R22)(R23)-S02-, alquilo de (CrC6)-C(0)-, cicloalquilo de (C3-Ce)-C(O)-, fluoroalquilo de (d-C6)-C(0)-, R9-aril-C(0)-, NH-alquilo de (C C6)-C(O)- o R9-ar¡l-NH-C(0)-; R2 es H o alquilo de (C C6), y R3 es H, alquilo de (CrC6), alcoxi de (d-Ce)-alquilo de (d-Ce), cicloalquilo de (C3-C10), cicloalquilo de (C3-C10)-alquilo de (C C6)-, R9-arilo, R9-arilalquilo de (CrC6),

R9-heteroarilo, o R9-heteroarilalquilo de (CrC6)-, con la condición de que ambos X y Z no sean N a la vez; o R2 y R3 juntos son =0, =NOR10, =N-NR11R12 o =CH-alquilo de (CrC6), con la condición de que cuando uno o ambos de X y Z son N, R2 y R3 juntos no sean =CH-alquilo de (CrC6); y cuando X y Z son cada uno CH, R3 también puede ser alcoxi de (CrC6), R9-ariloxi, R9-heteroariloxi, alquilo de (d-C6)-C(0)0-, alquilo de (CrC6)-NH-C(0)0-, N(alquilo de (CrC6))2-C(0)0-, alquilo de (CrC6)-C(0)-NR13-, alquilo de (CrC6)-0-C(0)-NR13-, alquilo de (C C6)-NH-C(0)-NR13- o N(alquilo de (d-C6))2-C(0)- NR13-; R8 es fenilo (R14,R15,R16)-sustituido, heteroarilo de 6 miembros (R14,R15,R16)-sustituido, N-óxido de heteroarilo de 6 miembros (R14,R15,R16)-sustituido, heteroarilo de 5 miembros (R17,R18)-sustituido, naftilo, fluorenilo, difenilmetilo,

R9 es 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H, halógeno, alquilo de (CrC6), alcoxi de (CrC6), -CF3, -OCF3, CH3C(0)-, -CN, CH3S02-, CF3S02- y -N(R22)(R23); R10 es H, alquilo de (CrC6), fluoroalquilo de (d-C6)-, cicloalquilo de (C3-C?0)-alquilo de (CrC6)-, hidroxialquilo de (C2-C6)-, alquilo de (C C6)-0-alquilo de (C2-C6), alquilo de (d-C6)-0-C(0)-alquilo de (d-C6)- o N(R22)(R23)-C(0)-alquilo de (d-C6)-; R11 y R12 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo de (CrC6) y cicloalquilo de (C3-do), o R11 y R12 juntos son alquileno de (C2-C6) y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos; R14 y R15 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo de (C?-C6), halógeno, -NR22R23, -OH, -CF3, -OCH3) -O-acilo y -OCF3; R16 es R14, hidrógeno, fenilo, -N02, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR24, piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, piracinilo, -N(R24)CONR25R26, -NHCONH(cloroalquilo de (C?-Cß)), -NHCONH(cicloalquilo de (C3-C10)-alquilo de (CrC6)), -NHCO-alquilo de (C C6), -NHCOCF3, -NHS02N(R22)(R23), -NHS02alquilo de (d-C6), -N(S02CF3)2, -NHC02-alquilo de (d-C6), cicloalquilo de C3-C10, -SR27, -SOR27, -S02R27, -S02NH(R22), -OS02-alquilo de (d-C6), -OSO2CF3, hidroxialquilo de (C C6)-, -CON R24R25, -CON(CH2CH2OCH3)2, -OCONH-alquilo de (d-C6), -C02R24, -Si(CH3)3 o -B(OC(CH3)2)2; R17 es alquilo de (d-C6), -N(R22)(R23) o R19-fenilo; R13, R18, R22, R23, R24, R25 y R26 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H y alquilo de (CrC6); R19 es 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo de (CrC6), -CF3, -C02R25, -CN, alcoxi de (d-C6) y halógeno; R20 y R21 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H y alquilo de (d-Cß), o R20 y R21 junto con el carbono al cual están unidos forman un espiro anillo de 3 a 6 átomos de carbono; y R27 es alquilo de (C Ce) o fenilo. 30.- El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el antagonista de CCR5 de Fórmula I es un compuesto de Fórmula lll:

Fórmula lll o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. 31.- El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el antagonista de CCR5 de Fórmula II es un compuesto de Fórmula IV:

Fórmula IV o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. 32.- El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el antagonista de CCR5 de Fórmula II es un compuesto de Fórmula V:

Fórmula V o una sal de solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

33.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el antagonista de CXCR4 es al menos uno de AMD-070, CS-3955, KRH-1 120, KRH-2731 , y KRH-1636.

34.- El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el antagonista de CXCR4 es AMD-070.

35.- El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el antagonista de CXCR4 es CS-3955.

36.- El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el antagonista de CXCR4 es al menos uno de KRH-1 120, KRH-2731 , y KRH-1636.

37.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque la composición farmacéutica se administra oralmente.

38.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque la composición farmacéutica se administra subcutáneamente.

39.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque también comprende administrar uno o más agentes antivirales o agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de VIH.

40.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el agente antiviral es al menos uno de: inhibidores de transcriptasa reversa, inhibidores de transcriptasa reversa de no nucleósidos, e inhibidores de proteasa.

41.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque la composición farmacéutica y el uno o más agentes antivirales o terapéuticos se administran de manera secuencial.

42.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque la composición farmacéutica se administra antes del uno o más agentes antivirales o terapéuticos.

43.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el uno o más agentes antivirales o terapéuticos se administran antes que la composición farmacéutica.

44.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque la composición farmacéutica y el uno o más agentes antivirales o terapéuticos se administran al mismo tiempo.

45.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el humano es un paciente sin historia previa de tratamiento.

46.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el humano es un paciente con experiencia en tratamientos. 47.- Un método para tratar rechazo de transplante de órgano sólido, enfermedad de injerto versus huésped, artritis, dermatitis atópica, psoriasis, asma, alergias, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide o esclerosis múltiple, que comprende administrar a un humano que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, ó 15. 48.- Un estuche que comprende, en contenedores separados: un primer contenedor que contiene una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de

CCR5, y un portador farmacéuticamente aceptable; y un segundo contenedor que contiene una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un antagonista de CXCR4 y un portador farmacéuticamente aceptable. 49.- El estuche de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque el antagonista de CCR5 está representado por la Fórmula I: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, donde R es fenilo, piridilo, tiofenílo o naftilo opcionalmente sustituidos; R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es fenilo sustituido, heteroarilo sustituido, naftilo, fluorenilo, difenilmetilo o fenil- o heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos; R3 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o fenilo, fenilalquilo, naftilo, naftilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos; R4, R5 y R7 son hidrógeno o alquilo; y R6 es hidrógeno, alquilo o alquenilo. 50.- El estuche de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque el antagonista de CCR5 está representado por la Fórmula II: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: Q, X y Z son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de CH y N, con la condición de que uno o ambos de Q y Z sean N; R, R4, R5, R6 y R7 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H y alquilo de (CrC6); R1 es H, alquilo de (CrC6), fluoroalquilo de (CrC6)-, R9-aril-alquilo de (CrC6)-, R9-heteroarilalquilo de (CrC6)-, alquilo de (CrC6)-S02-, cicloalquilo de (C3-C6)-S?2-, fluoroalquilo de (d-C6)-S02-, R9-aril-S02-, R9-heteroaril-S02-, N(R22)(R23)-S02-, alquilo de (C C6)-C(0)-, ciclo-alquilo de (C3-C6)-C(0)-, fluoroalquilo de (d-Ce)-C(O)-, R9-aril-C(0)-, NH-alquilo de (d-Ce)-C(O)- o R9-aril-NH-C(0)-; R2 es H o alquilo de (d-C6), y R3 es H, alquilo de (C?-C6), alcoxi de (CrC6)-alquilo de (d-Ce), cicloalquilo de (C3-C10), cicloalquilo de (C3-C?0)-alquilo de (CrC6)-, R9-arilo, R9-arilalquilo de (Ci-Ce)-, R9-heteroarilo, o R9-heteroarilalquilo de (CrC6)-, con la condición de que ambos X y Z no sean N a la vez; o R2 y R3 juntos son =0, =NOR10, =N-NR11R12 o =CH-alquilo de (CrC6), con la condición de que, cuando uno o ambos de X y Z son N, R2 y R3 juntos no sean =CH-alquilo de (CrC6); y cuando X y Z son cada uno CH, R3 también puede ser alcoxi de (d-Cß), R9-ariloxi, R9-heteroariloxi, alquilo de (CrCe)-C(0)0-, alquilo de (CrCe)-NH-C(0)0-, N(alquilo de (CrC6))2-C(0)0-, alquilo de (CrC6)-C(0)-NR13-, alquilo de (d-C6)-0-C(0)-NR13-, alquilo de (C C6)-NH-C(0)-NR13- o N(alquilo de (CrC6))2-C(0)- NR13-; R8 es fenilo (R14,R15,R16)-sustituido, heteroarilo de 6 miembros (R14,R15,R16)-sustituido, N-óxido de heteroarilo de 6 miembros

(R14,R15,R16)-sustituido, heteroarilo de 5 miembros (R17,R18)-sustituido, naftilo, fluorenilo, difenilmetilo, heteroaplo

R9 es 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H, halógeno, alquilo de (d-C6), alcoxi de (d-Cß), -CF3) -OCF3, CH3C(0)-, -CN, CH3S02-, CF3SO2- y -N(R22)(R23); R10 es H, alquilo de (C?-C6), fluoroalquilo de (C?-C6)-, cicloalquilo de (C3-C?0)-alquilo de (d-Ce)-, hidroxialquilo de (C2-C6)-, alquilo de (CrC6)-0-alquilo de (C2-C6)-, alquilo de (CrC6)-0-C(0)-alquilo de (d-C6)- o N(R22)(R23)-C(0)-alquilo de (d-C6)-; R11 y R12 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo de (CrC6) y cicloalquilo de (C3-C?0), o R11 y R12 juntos son alquileno de (C2-C6) y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos; R14 y R15 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo de (d-C6), halógeno, -NR22R23, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acilo y -OCF3; R16 es R14, hidrógeno, fenilo, -N02, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR24, piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, piracinilo, -N(R24)CONR25R26, -NHCONH(cloroalquilo de (d-C6)), -NHCONH(cicloalquilo de (C3-C?0)-alquilo de (C?-C6)), -NHCO-alquilo de (C C6), -NHCOCF3, -NHS02N(R22)(R23), -NHS02-alquilo de (d-C6), -N(S02CF3)2, -NHC02-alquilo de (Ci-Ce), cicloalquilo de (C3-C10), -SR27, -SOR27, -S02R27, -S02NH(R22), -OS02-alquilo de (d-Ce), -OS02CF3, hidroxialquilo de (d-Ce)-, -CON R24R25, -

CON(CH2CH2OCH3)2, -OCONH-alquilo de (C C6), -C02R24, -Si(CH3)3 o -B(OC(CH3)2)2; R17 es alquilo de (C?-C6), -N(R22)(R23) o R19-fenilo; R13, R18, R22, R23, R24, R25 y R26 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H y alquilo de (C C6); R19 es 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H, alquilo de (d-Ce), -CF3, -C02R25, -CN, alcoxi de (d-C6) y halógeno; R20 y R21 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de H y alquilo de (d-Cß), o R20 y R21 junto con el carbono al cual están unidos forman un espiro anillo de 3 a 6 átomos de carbono; y R27 es alquilo de (d-Cß) o fenilo. 51 .- El estuche de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque el antagonista de CCR5 de Fórmula I es un compuesto de Fórmula lll:

Fórmula lll o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

52.- El estuche de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque el antagonista de CCR5 de Fórmula II es un compuesto de Fórmula IV: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. 53.- El estuche de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque el antagonista de CCR5 de Fórmula II es un compuesto de Fórmula V:

Fórmula V o una sal de solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

54.- El estuche de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque el antagonista de CXCR4 es al menos uno de AMD-070, CS-3955, KRH-1120, KRH-2731 , y KRH-1636.

55.- El estuche de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque el antagonista de CXCR4 es AMD-070.

56.- El estuche de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque el antagonista de CXCR4 es CS-3955.

57.- El estuche de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque el antagonista de CXCR4 es al menos uno de KRH-1 120, KRH-2731 , KRH-1636.