MX2008006985A

MX2008006985A - Compuestos que contienen calcio, granulados y/o revestidos con peliculas y uso de los mismos en composiciones farmaceuticas

Info

Publication number: MX2008006985A
Application number: MX/A/2008/006985A
Authority: MX
Inventors: Yngvar Piene Jan
Original assignee: Nycomed Danmark Aps; Nycomed Pharma As; Yngvar Piene Jan
Priority date: 2005-12-07
Filing date: 2008-05-30
Publication date: 2008-09-02

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos que contienen calcio que han sido al menos parcialmente revestidos con película y/o granulados conuna sustancia soluble en agua y una sustancia polimérica soluble en agua y el uso de tales compuestos revestidos en composiciones farmacéuticas. Los compuestos que contienen calcio, al menos parcialmente revestidos con película y/o granulados han resultado ser adecuados para la preparación de tabletas que tienen una carga muy alta de calcio elemental y un tamaño convenientemente pequeño. Se obtiene una carga de fármaco de aproximadamente 96%o más en las tabletas de la invención que tienen propiedades mecánicas y organolépticas suficientes.

Description

COMPUESTOS QUE CONTIENEN CALCIO, GRANULADOS Y/O REVESTIDOS CON PELÍCULAS Y USO DE LOS MISMOS EN COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a compuestos que contienen calcio que han sido al menos parcialmente revestidos con película y/o granulados con una sustancia soluble en agua y sustancia polimérica y al uso de tales compuestos revestidos en composiciones farmacéuticas. Los compuestos que contienen calcio, al menos parcialmente revestidos con película y granulados han resultado ser adecuados para la preparación de tabletas que tienen una carga muy alta de calcio elemental y un tamaño convenientemente pequeño. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente administración de calcio como suplementos o especialidades medicinales a ser tomadas oralmente se caracterizan frecuentemente por un número de desventajas o propiedades técnicas inferiores en adición a una aceptación desfavorable de los consumidores. El calcio se administra más frecuentemente como carbonato de calcio ya que esta sal contiene una alta carga de calcio. Normalmente 500 mg de Ca2+ equivalentes a 1250 mg de carbonato de calcio se administran en una dosis. Incorporando 1250 mg de carbonato de calcio en una tableta a Ref. 193211 ser tragada no representa una buena forma de administración, ya que la tableta es voluminosa y no es fácil de tragarse. Una forma de dosificación usada de manera creciente que contiene carbonato de calcio es "una formulación de tableta masticable" ya que esta forma de dosificación presenta una elección más gustosa para el paciente. Una mejora adicional es la formulación de fundición de tableta, la cual se dispersa rápidamente en la boca sin la ayuda de masticar. Sin embargo las tabletas masticables y las formulaciones de fundición de tableta, por varias razones, han tenido propiedades técnicas inferiores y problemas relacionados a una aceptación desfavorable por los consumidores. Debido a un alto contenido deseado de carbonato de calcio a menudo es necesario incorporar una cantidad considerable de excipientes para lograr una aglomeración satisfactoria para producir un granulado y subsiguientemente una compresión satisfactoria para formar las tabletas. Otra razón para incorporar una proporción bastante alta de excipientes como materiales de rellenador solubles también se lleva a cabo para lograr una forma de dosificación gustosa que se dispersa rápidamente en la boca y que no se apega a los dientes. Esto genera en cambio tabletas grandes, las cuales el paciente o el consumidor encontrará difíciles de tomar. Otra desventaja con las tabletas masticables actuales es que muy a menudo contienen materiales de rellenador solubles, los cuales son muy higroscópicos. Las tabletas asi representan un problema de estabilidad cuándo se almacenan en condiciones húmedas. Este problema requiere la necesidad de empaquetamiento innecesario para proteger las tabletas contra la humedad, lo cual se suma al costo del producto. Además hay una necesidad para producir una forma de dosificación, que dé al paciente una elección con respecto a la administración de la tableta. Las personas mayores y los jóvenes muy a menudo prefieren formas de dosificación que se dispersen fácilmente en agua, volviéndose por consiguiente bebibles. Por consiguiente, existe una necesidad para una forma de dosificación "multifunción" , que pueda ser masticada, dispersada en agua o que simplemente se funda en la boca. También existe una necesidad para un método racional e industrial de fabricación para la producción de una forma de dosificación pequeña y compacta de calcio con propiedades de multifunción, que no requiere el uso de excipientes costosos o el uso de materiales costosos de empaquetamiento. La materia en partículas o un material granular puede producirse por una variedad de procesos de producción en la fabricación farmacéutica incluyendo mezclado a alta velocidad, granulación en seco o compactación, extrusión, secado por roció y procesamiento de lecho fluido. El método más común de granulación en la fabricación farmacéutica es por mezclado a alta velocidad o mezclado de alto corte y el secado subsiguiente de los granulos húmedos en un lecho fluido. Este método produce un granulado denso el cual es apropiado para hacer tabletas pequeñas con una alta densidad. La granulación del lecho fluido es mucho menos usada ya que ésta es un proceso más complicado y más costoso con respecto a la inversión, proceso de validación y costo de funcionamiento. El proceso de granulación del lecho fluido produce un granulado menos denso, el cual es indeseable cuando deben fabricarse las tabletas ordinarias a ser tragadas. La formulación exitosa de productos masticables de calcio demanda materias primas muy especializadas, y más importante un proceso de producción muy delicado. La importancia de combinar las características criticas de las materias primas conjuntamente con un proceso de producción cuidadosamente seleccionado ha sido mostrada para las tabletas masticables de calcio en la Solicitud de Patente Europea publicada bajo el No. 1128815 de Nycomed Pharma AS. Este documento describe un proceso mediante el cual se reduce el gran volumen no deseado de una tableta masticable que contiene carbonato de calcio. El tamaño reducido de la tableta se ha logrado por la selección cuidadosa de las propiedades físicas de la fuente de carbonato de calcio y una granulación del lecho fluido y un proceso de secado. Las ventanas óptimas para el tamaño de partícula medio y el área superficial especifica se encontraron para ser 3 a 40 µm y 0.1 a 1.2 m2/g, respectivamente, para las calidades preferidas de carbonato de calcio. La elección del intervalo de tamaño de partícula fue especialmente importante para lograr una capacidad de ser masticable y dispersión en la boca satisfactoria, mientras que el área superficial especifica fue importante para lograr un tiempo de procesamiento corto o eficiente durante la granulación y la fase de secado en un lecho fluido. La etapa de granulación del lecho fluido ha resultado en una distribución muy homogénea del aglutinante, lo cual a su vez resulta en una dispersión rápida de la tableta cuando se mastica pero también en propiedades muy buenas de consolidación durante la etapa de formación de tabletas. Esta última propiedad es muy importante para la productividad de las máquinas de formación de tabletas de alta velocidad para asegurar la producción máxima y una demanda minima para limpieza y mantenimiento del mecanizado de la tableta. Sin embargo, el uso de la granulación del lecho fluido y el secado incrementa algunos problemas que permanecen no resueltos. Estos problemas se relacionan a la flexibilidad de la composición del granulado de lecho fluido y a los problemas de procesamiento durante la ejecución de una receta por lotes. La formulación y los problemas de procesamiento se asientan en la sección debajo: Tratar de hacer una formulación masticable de calcio más compacta reduciendo la cantidad de excipientes ha probado ser difícil debido a la aglomeración no satisfactoria que resulta en un granulado que contiene demasiado material fino. Asimismo se ha encontrado que la subsiguiente compresión de la tableta es difícil debido a las propiedades insuficientes de formación de tabletas resultando en una tableta no cohesiva con un alto porcentaje no satisfactorio para la friabilidad.

• Reducir el nivel de excipientes también ha reducido las calidades sensoriales para la formulación de tableta masticable resultando en una aceptación reducida del cliente o paciente. • Los problemas regulares de procesamiento son la adherencia de un polvo o granulado a las partes internas del aparato de lecho fluido, a las boquillas de roció y a los filtros de aire. Otro problema han sido las partículas de polvo fino que se alojan debajo de la pantalla de producto en el pleno inferior donde el aire de entrada pasa al lecho fluido. Además a la deposición gradual de capas de polvo en la cámara de expansión esto causa una necesidad de limpieza regular. • Durante el curso de una receta por lotes de granulado de calcio ha habido problemas al asegurar una fluidización satisfactoria durante el final de la etapa de granulación y el comienzo de la etapa de secado. Especialmente durante la estación de verano donde la capacidad de deshumedecer está en sus limites ha habido problemas con el secado insuficiente y la formación de conglomerados en el recipiente de producto. Esto causa un problema significativo de los lotes de granulados, los cuales no están de acuerdo a la especificación con respecto al contenido de humedad el cual es demasiado alto. La Patente Estadounidense 5,939,091: "Method for making fast-melt tablets" por Warner Lambert Company describe composiciones y procesos para producir tabletas de rápida desintegración y de rápida fundición que contienen carbonato de calcio. La patente especifica el uso de metales alcalinos de baja densidad con densidad en el intervalo de 0.3 g/ml a aproximadamente 0.55 g/ml ya que estas calidades después del secado por roció o la compactación pueden comprimirse en tabletas que tienen una baja densidad y que exhiben rápida desintegración en la cavidad bucal y una percepción suave en la boca. Las tabletas producidas con carbonato de calcio basadas en una calidad más densa de 0.85 g/ml se describen por no resultar en una percepción aceptable a la boca. Sin embargo, la US 5,939,091 no describe composiciones, lo cual da una rápida desintegración en cargas altas de carbonato de calcio, y, consecuentemente, no produce soluciones con respecto a producir tabletas pequeñas y densas con rápida desintegración y buenas propiedades sensoriales. WO 2004/047810 Al. "Mannose-based fast dissolvmg tablets" por Purdue Research Foundation da una visión general sobre las patentes y tecnologías actuales para hacer tabletas que se disuelven rápido, que se desintegran rápido o que se funden rápido. Lista la siguiente tabla para las tecnologías usadas en la preparación de tabletas que se disuelven rápido: La WO 2004/047810 Al describe un método laborioso para producir tabletas de rápida desintegración con mañosa que involucra primero comprimir una mezcla de polvo de fármaco y mañosa para dar una tableta con fuerza mecánica muy baja y después exponer esta tableta frágil a vapor de agua o alta humedad para establecer puentes de liquido y dónde las tabletas se secaron subsiguientemente para dar tabletas con una fuerza mecánica aumentada de 40 Newtons. La US 6,149,941: "Taste of active pharmaceutical mgredients" por Merck Patent Gesellschaft describe un proceso para mejorar el sabor de las formulaciones sólidas que contienen uno o más ingredientes activos. El proceso involucra co-secar por roció el activo conjuntamente con al menos un poliol donde ambos; el activo y el poliol se disuelven o dispersan en la fase acuosa antes de empezar el secado por roclo en ya sea un equipo de secado por roció o en un aparato de lecho fluido. La patente describe además que el comportamiento de formación de tabletas de los polioles tales como el manitol, lactitol, isomaltol y xilitol es pobre resultando en baja dureza de la tableta, descascarado y severa friabilidad de las tabletas. Se encontró por otra parte que el sorbitol produce tabletas con muy buena dureza de la tableta y tabletas con superficies suaves particulares. El empleo de sorbitol en las composiciones de los ejemplos en la patente estuvo en el intervalo de 10 a 33 % lo cual dio tabletas con propiedades sensoriales mejoradas con respecto al sabor y capacidad de ser masticadas. Asi, el arte previo sugiere que las tabletas densas que contienen carbonato de calcio no producen tabletas con una rápida desintegración en la cavidad bucal y con una percepción aceptable a la boca. El arte previo también indica que al formular tabletas masticables es importante escoger un poliol como el sorbitol con buenas propiedades moldeables. Además puede indicarse que las tecnologías y los procesos que producen tabletas con propiedades de rápida desintegración o rápida fundición muy a menudo son laboriosos y costosos donde no puede utilizarse el equipo convencional de procesamiento farmacéutico. Las formulaciones de rápida fundición muy a menudo también exhiben características desfavorables como tener que usar un alto porcentaje de excipientes, siendo higroscópicos y siendo muy friables e inestables a la humedad. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, existe una necesidad para producir una forma de dosificación oral y sólida mejorada que contenga un compuesto de calcio con las siguientes propiedades: Alta carga de calcio para producir una tableta pequeña y densa • Propiedades de rápida desintegración o rápida fundición Buenas propiedades sensoriales • Propiedades multifunción donde la tableta pueda ser masticada, fundida en la boca o disuelta en un vaso de agua para ser tomada como una forma de dosificación liquida • Buenas características de compresión de tableta para producir tabletas con un alto grado de fuerza mecánica • Una formulación de tableta robusta que pueda resistir retos de humedad normal del ambiente • El empleo de equipo farmacéutico estándar y un tiempo corto de procesamiento. La presente invención proporciona tales composiciones mejoradas. La presente invención se basa en el descubrimiento de que, cuando una película soluble en agua que comprende una sustancia soluble en agua y una sustancia polimérica al menos parcialmente se aplica sobre el compuesto que contiene calcio, entonces se requieren sólo pequeñas cantidades de excipientes para fabricar por ejemplo tabletas que tienen propiedades adecuadas como aquellas mencionadas anteriormente. Además, es posible obtener tabletas de tamaño relativamente pequeño y que contienen 96 % peso/peso o más del compuesto que contiene calcio; notablemente puede fabricarse un contenido del compuesto que contiene calcio de aproximadamente 97 % peso/peso. Asi, se han producido formulaciones de tableta masticable de calcio con excelentes propiedades sensoriales con una cantidad de excipientes, que se ha reducido a un nivel de aproximadamente 2-16.6 % del peso de la tableta. Las formulaciones de fundición y masticables que contienen 500 mg de Ca2+ equivalentes a 1250 mg de carbonato de calcio tienen un peso de la tableta de 1290 a 1500 mg y un diámetro de la tableta de 13 a 15 mm. Esto se ha logrado debido a un sorprendente efecto sinergistico que ha tomado lugar conduciendo a una rápida aglomeración con una cantidad reducida de material fino y, en una etapa subsiguiente de formación de tabletas, resultando en tabletas con muy buenas propiedades cohesivas producidas en bajas presiones de formación de tabletas. El efecto sinergistico se logra aplicando una composición que contiene una sustancia soluble en agua y una sustancia polimérica sobre el compuesto que contiene calcio para obtener una película soluble en agua al menos parcialmente sobre el compuesto que contiene calcio. Sin estar atado a las teorías, las propiedades plásticas también pueden ser importantes en una etapa subsiguiente de formación de tabletas para asegurar buenas propiedades cohesivas. Además, los componentes sólidos incluidos en la composición deben ser solubles en agua, es decir la sustancia polimérica también debe ser soluble en agua . Consecuentemente, en un aspecto separado, la invención se relaciona a un compuesto que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película, en donde el compuesto que contiene calcio está en la forma de partículas y/o cristales que al menos parcialmente están provistos con un revestimiento de película soluble que tiene propiedades de enlace . La presente invención también se relaciona a un método para la preparación de un compuesto que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película, el método que comprende aplicar una composición de revestimiento que comprende una o más sustancias solubles en agua y una o más sustancias poliméricas en un compuesto que contiene calcio. Además, la presente invención se relaciona a un número de composiciones, notablemente la composición de la tableta que tiene una o más, preferentemente todas las características listadas anteriormente. Consecuentemente, en un aspecto adicional, la presente invención se relaciona a una composición que comprende un compuesto que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película como se describe aqui y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Además, la invención se relaciona a un método para la preparación de tal composición, el método que comprende mezclar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables con el compuesto que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película. En un aspecto aún más, la invención se relaciona a un método para mejorar el sabor de un compuesto que contiene calcio, el método que comprende aplicar un revestimiento de película que contiene una o más sustancias solubles en agua y una sustancia polimérica sobre un compuesto que contiene calcio en la forma de partículas y/o cristales para obtener un compuesto que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película como se define aqui. En algunos casos, dependiendo del método de fabricación, puede ser difícil juzgar el grado de revestimiento sobre el compuesto que contiene calcio. Sin embargo, el proceso de revestimiento es también un proceso de granulación y, consecuentemente, en otro aspecto, la invención se relaciona a un compuesto que contiene calcio, granulado, que se granuló con una composición de granulación que comprende una sustancia soluble en agua y una sustancia polimérica. El revestimiento se refiere a una cobertura completa o parcialmente completa de las superficies de los cristales de carbonato de calcio que toman lugar al inicio del proceso de aglomeración y revestimiento un en granulador por roció de lecho fluido. Esta cobertura completa o parcialmente completa del aglutinante polimérico combinado y el rellenador soluble causa que tome lugar una granulación o aglomeración rápida. La aplicación subsiguiente del liquido de granulación y revestimiento posteriormente causará principalmente que tome lugar un revestimiento adicional donde las superficies de los granulos recibirán un revestimiento más extensivo. Sin embargo allí también tomará lugar al mismo tiempo una unión de polvo y partículas finas a las superficies de los granulos iniciales. Asi, el método de fabricación es un proceso de aglomeración y revestimiento combinado donde las partículas o los cristales primarios reciben un revestimiento completo o parcial, las partículas revestidas se aglomeran entonces y los granulos se revisten entonces adicionalmente. Esto es evidente por la dispersión muy rápida de las partículas primarias cuando una tableta de fundición de calcio de acuerdo a la invención se expone a un ambiente acuoso. Todos los detalles y las circunstancias descritas referentes al aspecto del revestimiento aplican muta tis mutandis al aspecto del granulado, cf. las reivindicaciones anexas . En una modalidad especifica, la presente invención proporciona una composición masticable de calcio compacta, la cual se dispersa muy rápidamente en la boca en bajos niveles de excipiente y con propiedades multifunción que comprenden; una tableta masticable; una tableta a ser tragada; una formulación de tableta de fundición y una formulación acuosa que se puede dispersar. En una modalidad especifica, la composición comprende los siguientes componentes: (a) un compuesto que contiene calcio (CC) que tiene un área superficial de 0.1 a 1.5 m2/g (b) una combinación de una sustancia soluble en agua y una sustancia polimérica con propiedades de enlace; la composición se prepara mediante (c) disolver la sustancia soluble en agua combinada y la sustancia polimérica para producir un liquido de granulación y revestimiento (d) aplicar el liquido de granulación y revestimiento en un aparato de lecho fluido sobre el lecho fluidizado del compuesto que contiene calcio, y (e) opcionalmente mezclar el granulado obtenido con otros excipientes y comprimirlo en tabletas masticables o de fundición. La etapa de granulación del lecho fluido ha resultado en la formación de granulos o aglomerados de partículas o cristales revestidos individualmente del compuesto que contiene calcio. También se ha observado que las capas de revestimiento pueden incluir o fijar la fracción de material fino del compuesto que contiene calcio en la película que rodea las partículas o cristales individuales. En una modalidad preferida, las tabletas masticables resultantes se caracterizan por las siguientes propiedades: Una tableta densa con densidades de tableta aparentes en el intervalo de 1.4 a 1.9 g/cm3. • Una tableta de fundición rápida multifunción que puede ser masticada, puede ser dispersada rápidamente dentro de 60 segundos en la boca sin masticar, puede ser dispersada dentro de 180 segundos en un vaso de agua del grifo o puede ser tragada. En una modalidad especifica como se ilustra en los Ejemplos aqui usando la tecnologia de lecho fluido, una tableta de fundición puede producirse que se disperse rápidamente dentro de segundos en la boca sin masticar, y que se disperse dentro de 60 segundos en un vaso de agua del grifo • Las tabletas contienen una alta carga de ingredientes activos hasta 96 % o 97 % del peso de la tableta. • Las tabletas se producen en bajas presiones de formación de tabletas de 6 a 46 kN . En una modalidad especifica, las presiones de formación de tabletas pueden ser tan bajas como de 6 a 20-25 kN o aún menor de 6 a 16 k . La presión aplicada también depende de la máquina de tabletas empleada y si es una producción o una escala piloto . • Las tabletas son robustas con una friabilidad de menos que 2 % y pueden resistir las máquinas ordinarias de empaquetamiento . • La composición de la tableta no requiere excipientes especiales de alto costo Las tabletas pueden producirse sobre el equipo de empaquetamiento y de producción ordinario y existente.

• Las tabletas no son higroscópicas. Las tabletas se contemplan para no requerir protección especial de empaquetamiento. • El tiempo de proceso es corto y las tabletas pueden producirse en un bajo costo. El principio de la nueva formulación de combinar una sustancia soluble en agua y una sustancia polimérica con propiedades de enlace también ha resultado en ventajas de procesamiento durante el proceso de lecho fluido incluyendo un tiempo más corto de procesamiento, menos generación de partículas finas, una reducción de la adhesión de polvo fino al interior del recipiente de producto y a la cámara de expansión y probablemente una reducción de la acumulación de polvo fino en el pleno inferior debido a una velocidad más rápida de aglomeración. También se ha encontrado sorprendentemente que el tamaño de partícula medio del compuesto que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película puede variarse efectivamente sobre un amplio intervalo de tamaños de partícula controlando cuidadosamente el contenido de la sustancia polimepca y la cantidad de liquido de granulación empleado durante la etapa de granulación. Además se ha encontrado sorprendentemente que el principio de la nueva formulación es mucho menos sensitivo a las dificultades de procesamiento y variación en el contenido de humedad y tamaño/distribución de partícula del granulado cuando se emplean diferentes fuentes de calcio con diferentes características físicas como el área superficial especifica, tamaño/distribución de partícula y forma de la partícula. Como se menciona anteriormente, existe una necesidad para mejorar las formas de dosificación que contienen compuestos que contienen calcio para hacer estas más pequeñas, mas gustosas y también para introducir flexibilidad con respecto a la toma de la forma de dosificación. También existe una necesidad para establecer un método de producción que sea racional y que ahorre costos y que utilice el equipo de procesamiento farmacéutico estándar. La invención se basa en el descubrimiento de que es posible al menos parcialmente revestir un compuesto que contiene calcio con una combinación de una sustancia soluble en agua y una sustancia polimérica. Tal un revestimiento parece ser muy ventajoso ya que al menos parcialmente encapsula el compuesto que contiene calcio en tal una manera que la cantidad de los rellenadores normalmente utilizados y de los agentes que mejoran el sabor usados en la fabricación del producto final pueden reducirse sin conducir a un producto que tenga características sensoriales más pobres. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las Figuras 1A-1B representan cristales de carbonato de calcio revestidos y aglomerados al menos parcialmente con película de acuerdo al ejemplo 1 en la invención. La figura 2 ilustra la desintegración/dispersión visual de la tableta en el medio acuoso se registra conjuntamente con el tiempo que le toma a la tableta desacoplarse de la cuerda atada. La figura 3 muestra las curvas de compresión de tableta logradas por el ejemplo 1 y 2. La figura 4 muestra el porcentaje de calcio disuelto con respecto al tiempo de disolución de la tableta.

La figura 5 muestra los resultados del análisis sensorial del ejemplo 3 y 4 de acuerdo a la invención y el ejemplo de referencia 3 y 4. La figura 6 muestra la diferencia estadísticamente entre los ejemplos 3 y 4 con respecto al tiempo de dispersión por fundición . Las figuras 7A y 7B muestran fotografías SEM en magnificaciones de 1500 y 5000x. La figura 8 muestra el nivel de resistencia al aplastamiento de la prueba 6 es menor que las pendientes para el resto de las pruebas. La figura 9 muestra el impacto sobre la resistencia al aplastamiento del diseño. La figura 10 ilustra el tiempo de deslizamiento de una tableta colgada. La figura 11 ilustra el tiempo de desintegración de la tableta . Las figuras 12A-12C señalan las áreas del área superficial no revestida del compuesto que contiene calcio. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA NIVENCIÓN Composiciones o combinaciones que contienen calcio o compuestos que contienen calcio al menos parcialmente revestidos con película De acuerdo con esto, en un aspecto la invención se relaciona a un compuesto que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película, en donde el compuesto que contiene calcio está en la forma de partículas y/o cristales que están al menos parcialmente provistos con un revestimiento de película soluble en agua. Se cree que no es necesario revestir la superficie disponible completa del compuesto que contiene calcio para obtener el efecto deseado, es decir para obtener composiciones que tengan propiedades sensoriales aceptables cuándo se prueben por un panel de degustación profesional de al menos 6 personas y/o para obtener tabletas que tengan una carga muy alta de calcio y un tamaño pequeño conveniente. Para obtener el efecto deseado se contempla que al menos 50 % tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 99 % o 100 % del área superficial del compuesto que contiene calcio se cubra del revestimiento de película. La película que cubre el compuesto que contiene calcio puede ser una película continua, es decir una película que sustancialmente cubre la superficie exterior del compuesto que contiene calcio. Para juzgar a que grado se reviste la superficie del compuesto que contiene calcio con un revestimiento de película es posible estudiar las imágenes SEM del compuesto revestido. También pueden emplearse otros métodos tales como ESEM (Microscopía por electrones de exploración ambiental), Espectroscopia de fotoelectrones por rayos X, TOF-SIMS (espectrometría de masa de iones secundarios de tiempo de vuelo) etcétera. Como se menciona anteriormente, es importante que el grado de recubrimiento sea suficiente para el propósito especifico. Consecuentemente, la siguiente prueba puede utilizarse para evaluar si el revestimiento se aplica a un grado suficiente. Prepare una tableta por i) mezclar el compuesto que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película con un lubricante tal como, por ejemplo, estearato de magnesio para obtener una mezcla en donde la concentración del compuesto que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película es 99.5 %, peso/peso y ii) comprimir la mezcla asi obtenida en tabletas, someter la tableta obtenida al método de "Tableta Colgante" descrito aqui, y el tiempo de deslizamiento observado deberla ser a lo más 3 minutos tal como a lo más 2 minutos, a lo más 1 minutos, a lo más 45 segundos o a lo más 30 segundos. La prueba anteriormente mencionada es especialmente relevante cuando el producto final es una tableta de fundición o una tableta de mascar: Además, la prueba anteriormente mencionada es especialmente adecuada para el uso cuando el revestimiento de película se ha realizado en un aparato de lecho fluido. Alternativamente, prepare una tableta por i) mezclar el compuesto que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película con un alcohol de azúcar tal como, por ejemplo, xilitol y un lubricante tal como, por ejemplo, estearato de magnesio para obtener una mezcla en donde la concentración del compuesto que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película es al menos 80 % peso/peso, la concentración del alcohol de azúcar es al menos 19.5 % peso/peso, y la concentración del lubricante es al menos 2 %, y ii) comprimir la mezcla asi obtenida en tabletas, someter la tableta obtenida a una prueba sensorial por un panel de degustación profesional, que debe encontrar las propiedades sensoriales de la tableta aceptable. Sin embargo, el proceso de revestimiento es de hecho una combinación de un revestimiento y un proceso de aglomeración, es decir el compuesto que contiene calcio se reviste y aglomera con una película altamente soluble con buenas propiedades de enlace y/o consolidación de tableta. Asi, los procesos farmacéuticos, que pueden aplicar el revestimiento y la aglomeración de cristales o partículas individualmente por ejemplo con un tamaño pequeño en el intervalo de 5 a 40 µm, pueden utilizarse en el presente contexto. Consecuentemente, se contempla que otros métodos de revestimiento o granulación son igualmente adecuados (cf. los Ejemplos aqui) tal como, por ejemplo otros métodos de granulación en húmedo o fundido u otros métodos de revestimiento tales como revestimiento por roció o revestimiento por fundición. El equipo de aglomeración y revestimiento incluye lechos fluidos continuos y por lotes con pulverizador superior, inferior o tangencial como los sistemas de Glatt, Aeromatic and Heinen, mezcladores altamente intensivos horizontales y verticales como Fielder o Diosna, mezcladores continuos como Schugi de Hosokawa, extrusores como extrusores de tornillo doble o equipo de secado por roció en combinación con unidades de lecho fluido interno o secundario de por ejemplo Niro o Anhydro. La aglomeración, también llamada granulación, es un proceso donde las partículas se unen en agregados mayores, asi también llamados aglomerados o granulos, donde las partículas originales aún son distinguibles. En la aglomeración húmeda, este proceso se facilita por un liquido de granulación. El liquido une las partículas por una combinación de fuerzas capilares y viscosas en el estado húmedo. Más enlaces permanentes se forman durante el secado subsiguiente. La meta de la aglomeración es mejorar el flujo del polvo y el manejo, disminuir lo polvoroso, fijación de la mezcla y prevenir por consiguiente la segregación del API (ingrediente activo) . La fuerza de los aglomerados depende de los enlaces formados durante el secado. La fuerza de los enlaces puede mejorarse añadiendo un polímero al liquido de granulación, lo cual también puede conducir a propiedades mejoradas de formación de tabletas. Sin embargo, la adición de polímero al fluido de granulación puede resultar en tiempos prolongados de desintegración, curado de las tabletas, disminución en las propiedades de fundición, etc. La aglomeración húmeda puede llevarse a cabo con por ejemplo mezclador de alto corte, aglomerador de Schugi Flex-O-Mix y lecho fluido entre otros equipos. Lecho fl uido : La granulación del lecho fluido y el secado toman lugar en un granulador por roclo de lecho fluido que consiste de un recipiente de producto y una cámara de expansión para la fluidización de la mezcla de polvo a ser granulada. La mezcla de polvo descansa sobre una pantalla de producto en el fondo del recipiente de producto y está restringida de escapar de la cámara de expansión por un filtro de escape en el lado de salida del granulador por roclo de lecho fluido. El flujo de aire necesario para la fluidización de los polvos se genera por un ventilador de succión montado en la porción superior de la unidad. El aire usado para la fluidización se calienta a la temperatura deseada por un calentador de aire situado en la porción de entrada de aire del equipo. La mezcla de polvo se hace fluir por un volumen de aire suficiente y el liquido de granulación se atomiza como un roclo fino a través de una cabeza rodadora que consiste de un múltiplo de boquillas binarias. La cabeza rodadora puede añadir el roclo atomizado de liquido de granulación a contracorriente a las partículas pulsantes denotado "pulverizador superior" o a co-corriente al lecho pulsante denotado "pulverizador inferior". Las partículas mojadas experimentan la aglomeración o la granulación a través del contacto partícula-partícula. Después de que se logra la aglomeración apropiada, la operación de pulverización se descontinúa y el material se seca y se descarga de la unidad. Ajustando las características criticas de la formulación y los parámetros del proceso para el proceso de lecho fluido es posible aglomerar, instantizar o revestir partículas individuales en una mezcla pulverizable . Mezclador de Al to Corte : En este tipo de equipo, las partículas se ponen en movimiento por un impulsor rotativo en una velocidad alta. Contiene también un tajador que rompe los agregados grandes. El liquido aglutinante se agrega vertiendo, bombeando o rociando desde lo alto. La aglomeración húmeda en un mezclador de alto corte involucra típicamente cinco a seis fases: Primero se mezclan en seco los materiales, donde posteriormente se agrega el liquido durante el mezclado. Luego la masa humectada se convierte en masa húmeda. Después los granulos se (tamizan en húmedo), secan y tamizan de nuevo. Schugi : Un procedimiento típico del aglomerador de Schugi Flex-O-Mix implica las siguientes etapas generales. El producto de alimentación seco se alimenta por gravedad a la parte superior de una cámara cilindrica que contiene un eje interior rotativo (aproximadamente 1000-4400 RPM) con cuchillas adjuntas. En el punto donde el producto de alimentación seco entra a la cámara, se introduce un liquido de granulación al polvo por atomización. El polvo de alimentación seco y el liquido de granulación se mezclan violentamente e intimamente causando colisiones de partículas y el crecimiento de partícula subsiguiente. Los lados de la cámara cilindrica de Schugi están hechos de un material flexible, de modo que durante la operación un dispositivo puede periódicamente apretar la cámara causando que el aumento del polvo se remueva. Posteriormente las partículas se alimentan inmediatamente a un secador para remover el exceso de humedad. La película comprende una sustancia soluble en agua y una sustancia polimérica, notablemente una sustancia soluble en agua polimérica. Normalmente, la sustancia polimérica tiene propiedades de enlace, lo cual es útil ya que el proceso de revestimiento también habilita la formación de aglomerados para proporcionar un granulado. La solubilidad en agua de las sustancias poliméricas es aproximadamente 10 mg/ml o más tal como, por ejemplo, aproximadamente 25 mg/ml o más, aproximadamente 50 mg/ml o más, aproximadamente 75 mg/ml o más, aproximadamente 100 mg/ml o más, aproximadamente 150 mg/ml o más, aproximadamente 200 mg/ml o más, aproximadamente 250 mg/ml o más, o aproximadamente 300 mg/ml o má s . La sustancia soluble en agua en el revestimiento es importante ya que confiere solubilidad en agua al revestimiento y contribuye a la rápida desintegración y/o disolución observada para las tabletas basadas en el compuesto que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película de acuerdo a la invención. La solubilidad en agua de la una o más sustancias solubles en agua es aproximadamente 10 mg/ml o más tal como, por ejemplo, aproximadamente 25 mg/ml o más, aproximadamente 50 mg/ml o más, aproximadamente 75 mg/ml o más o aproximadamente 100 mg/ml o más. La tabla debajo da solubilidades en agua para sustancias solubles en agua (también denotados materiales de rellenador solubles en agua) para el uso de acuerdo a la invención.

Normalmente, el material de rellenador soluble deberla tener una solubilidad mayor que 1 g/100 ml . Ejemplos de sustancias solubles en agua adecuadas para el uso de acuerdo a la invención son los polioles y carbohidratos, y mezclas de los mismos. Otros ejemplos de sustancias solubles en agua adecuadas son los ácidos orgánicos, sales farmacéuticamente aceptables de ácidos orgánicos incluyendo metal alcalinos y sales de metales alcalmotérreos (por ejemplo carbonatos, citratos, acetatos, fumaratos, etc; ejemplificados en los ejemplos con acido cítrico y ascorbato de sodio), aminoácidos (por ejemplo glicina), sales inorgánicas incluyendo cloruro de sodio, etc.

Típicamente, el poliol es un alcohol de azúcar. En las modalidades especificas, el alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste de xilitol, sorbitol, manitol, maltitol, lactitol, eritritol, inositol, isomait, isomaltulosa y mezclas de los mismos. La sustancia soluble en agua también puede ser carbohidrato seleccionado del grupo que consiste de mono-, disacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, y mezclas de los mismos . Ejemplos de monosacáridos adecuados para el uso de acuerdo a la invención son la glucosa, mañosa, fructosa, galactosa, y mezclas de las mismas. Ejemplos de disacáridos adecuados para el uso de acuerdo a la invención son la lactosa, maltosa, sucrosa, trehalosa, tagatosa, y mezclas de las mismas; y ejemplos de polisacáridos y oligosacáridos adecuados para el uso de acuerdo a la invención son la dextrosa, oligofructosa, ciclodextrinas, maltodextrinas, y mezclas de las mismas. Normalmente, la sustancia soluble en agua está presente en el compuesto que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película en una concentración de 0.1 % peso/peso a aproximadamente 50 % peso/peso tal como, por ejemplo, 0.5 % peso/peso a aproximadamente 50 % peso/peso, 0.75 % peso/peso a aproximadamente 50 % peso/peso, de aproximadamente 1 % peso/peso a aproximadamente 40 % peso/peso, de aproximadamente 1.5 % peso/peso a aproximadamente 30 % peso/peso, o de aproximadamente 2 % peso/peso a aproximadamente 20 % peso/peso.

En modalidades especificas, la concentración de la sustancia soluble en agua en el compuesto que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película puede estar en un intervalo de concentración inferior tal como de aproximadamente 0.1 % peso/peso a aproximadamente 10 % peso/peso tal como, por ejemplo, de aproximadamente 0.5 % peso/peso a aproximadamente 10 % peso/peso, de aproximadamente 1 % peso/peso a aproximadamente 10 % peso/peso, o de aproximadamente 2 % peso/peso a aproximadamente 5 % peso/peso. Como se menciona anteriormente, la sustancia polimérica usada en el revestimiento del compuesto que contiene calcio debe tener buenas propiedades de enlace y/o consolidación de tableta. Tales características son importantes en la fabricación adicional del compuesto que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película obtenido, especialmente en la fabricación de tabletas. Las buenas propiedades de enlace y/o consolidación de tableta también pueden ser propiedades plásticas. Tales propiedades hacen posible evitar sustancialmente la ruptura o de otra manera la destrucción del revestimiento de película, asi, las propiedades obtenidas por el revestimiento de película también están presentes en el producto final. Además, es ventajoso si la sustancia polimérica tiene propiedades de enlace y por consiguiente posibilita la aglomeración del compuesto que contiene calcio (opcionalmente conjuntamente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables). Ejemplos de tales sustancias poliméricas con propiedades de enlace se encuentran entre los aglutinantes farmacéuticamente aceptables. Consecuentemente, en una modalidad especifica, la sustancia polimérica es un aglutinante farmacéuticamente aceptable. Las sustancias poliméricas pueden seleccionarse de diferentes tipos de povidonas, copovidonas, polímeros de tipo celulosa, inulina y oligosacáridos, almidones y polisacáridos de alto peso molecular. Ejemplos específicos pueden encontrarse bajo el titulo "Excipientes farmacéuticamente aceptables" y en los ejemplos aqui. Ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables que son adecuados para el uso de acuerdo a la presente invención son povidonas incluyendo K-90, K-30, K-25, K-17 y K-12; copovidona; polietilenglicol-polivinilalcohol (por ejemplo Kollicoat IR), agar; gelatina; goma arábiga; aglutinados incluyendo alginato de sodio y alginato de polietilenglicol; almidones o almidones modificados incluyendo almidón de papa, almidón de maiz, almidón de arroz, almidón pre-gelatinizado; carbohidratos incluyendo inulina, polidextrosa, dextrina, maltodextrinas ; celulosa y derivados de celulosa incluyendo carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), celulosa microcristalina, derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa bajo sustituida, y mezclas de los mismos . La concentración de la sustancia polimérica usada en el compuesto que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película puede variar dependiente de la sustancia polimérica particular empleada. En general, la concentración está en un intervalo de aproximadamente 0.09 % peso/peso a aproximadamente 10 % peso/peso tal como de aproximadamente 0.2 % peso/peso a aproximadamente 10 % peso/peso, de aproximadamente 0.5 peso/peso a aproximadamente 5 % peso/peso . El compuesto que contiene calcio se selecciona del grupo que consiste de carbonato de calcio, citrato de calcio, lactato de calcio, fosfato de calcio incluyendo fosfato de tricalcio, gluconato de calcio, bisglicino de calcio, maleato de citrato de calcio, hidroxiapatita incluyendo solvatos de los mismos, y mezclas de los mismos. En modalidades especificas, el compuesto que contiene calcio es carbonato de calcio o un fosfato de calcio (incluyendo fosfato de dicalcio y fosfato de tricalcio), o mezclas de los mismos. De interés particular es el carbonato de calcio. El área superficial especifica del compuesto que contiene calcio utilizado es de interés especialmente en aquellos casos donde la granulación del lecho fluido está involucrada en el proceso de fabricación. Consecuentemente, en tales casos, el área superficial especifica del compuesto que contiene calcio tal como, por ejemplo, carbonato de calcio es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3 m2/g tal como, {5br ejemplo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2.75 m2/g, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2.5 m2/g, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2 m2/g, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.8 m2/g, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.5 m2/g, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.6 m2/g, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.4 m2/g o de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.3 m2/g. Con respecto al carbonato de calcio, el área superficial especifica es normalmente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.2 m2/g. Como se menciona aqui anteriormente, se reconoce generalmente que el tamaño de partícula del compuesto que contiene calcio es de importancia para las propiedades sensoriales del producto final. Consecuentemente, en una modalidad especifica, el tamaño de partícula medio del compuesto que contiene calcio tal como, por ejemplo, carbonato de calcio es de aproximadamente 0.1 µm a aproximadamente 100 µm tal como de aproximadamente 0.1 µm a aproximadamente 80 µm, de aproximadamente 0.5 µm a aproximadamente 60 µm, de aproximadamente 1 µm a aproximadamente 50 µm o de aproximadamente 2 µm a aproximadamente 40 µm. En una modalidad adicional, el tamaño de partícula medio del carbonato de calcio es de aproximadamente 3 a aproximadamente 40 µm. Los ejemplos aqui demuestran que un revestimiento adecuado particular obtenido es cuando la sustancia soluble en agua es xilitol y la sustancia polimérica es una povidona o co-povidona, o mezclas de las mismas. Además, en una modalidad especifica el revestimiento esencialmente contiene la sustancia soluble en agua, notablemente un alcohol de azúcar, y la sustancia polimérica, notablemente una polivinilpirrolidona. El compuesto que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película puede combinarse con una o más sustancias activas tal como, por ejemplo, una un nutriente y/o sustancia terapéuticamente activa. De interés particular son las composiciones en las cuales el compuesto que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película está presente en combinación con una vitamina tal como, por ejemplo, la vitamina D incluyendo vitamina D2 y D3, vitamina B o vitamina k, y derivados de las mismas . En otro aspecto de la invención un revestimiento de película se aplica a una combinación de un compuesto que contiene calcio y una o más sustancias adicionales. La una o más sustancias adicionales pueden ser otra sustancia activa tal como aquella mencionada anteriormente, o puede ser uno o más excipientes o aditivos farmacéuticamente aceptables. Como se observa a partir de los ejemplos aqui, una modalidad especifica de la invención es una composición al menos parcialmente revestida con película que comprende un compuesto que contiene calcio y uno o más polioles tales como aquellos mencionados aqui anteriormente. Los aditivos tales como uno o más agentes saborizantes, agentes que ocultan el sabor, agentes que mejoran las propiedades sensoriales, acidulantes, endulzantes incluyendo endulzantes artificiales y endulzantes intensos también pueden estar presentes en la composición que al menos parcialmente está provista con un revestimiento de película. En general, la concentración de tales sustancias adicionales presentes en una composición al menos parcialmente revestida con película es a lo más aproximadamente 20 % peso/peso tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 15 % peso/peso, a lo más aproximadamente 10 % peso/peso, a lo más aproximadamente 7.5 % peso/peso, a lo más aproximadamente 5 % peso/peso o en un intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 % peso/peso. Con respecto a los endulzantes artificiales la concentración es normalmente incluso inferior tal como a lo más aproximadamente 1 % peso/peso o a lo más aproximadamente 0.01 % peso/peso. En otras palabras, normalmente el compuesto que contiene calcio constituye al menos 80 % peso/peso tal como al menos 85 % peso/peso o al menos aproximadamente 90 % peso/peso del peso total de la composición al menos parcialmente revestida con película. En una modalidad especifica, la combinación al menos parcialmente revestida con película de acuerdo a la invención comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables . Además de la posibilidad de que una composición que comprende las sustancias anteriormente mencionadas conjuntamente con el compuesto que contiene calcio al menos parcialmente pueda proveerse con un revestimiento de película, también es posible añadir tales sustancias a la composición de revestimiento. En tales casos, el revestimiento de película también contendrá tales sustancias. Con este fin, se ha utilizado la sucralosa en algunos de los Ejemplos aqui como un ejemplo de un endulzante intensivo que se ha disuelto en la composición de revestimiento de película (que es el mismo al liquido de granulación) antes del proceso de revestimiento por ejemplo en el lecho fluido. Otros excipientes que pueden agregarse al liquido de granulación y revestimiento son colores, sabores, acidulantes, surfactantes y emulsificadores . Típicamente el porcentaje de materia seca en la composición de revestimiento (por ejemplo una solución) ha estado en el intervalo de 40 - 70 % peso/peso. En aquellos casos donde se usa el lecho fluido, el tiempo de procesamiento de revestimiento y granulación es típicamente corto en el intervalo de 6-20 minutos tal como en el intervalo de 10-20 minutos incluyendo el precalentamiento/mezclado, revestimiento/granulación, secado y enfriamiento. Composiciones , composiciones especialmen te farmacéuticas , gue comprende compuestos , combinaciones o composiciones que contienen calcio al menos parcialmen te revestidos con pelí cula , Como se menciona anteriormente, los compuestos, combinaciones o composiciones que contienen calcio al menos parcialmente revestidos con película, descritos anteriormente, son especialmente adecuados en la preparación de las composiciones farmacéuticas. Consecuentemente, en un aspecto separado, la invención se relaciona a una composición que comprende un compuesto que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Una composición de acuerdo a la invención puede utilizarse en la fabricación de una composición farmacéutica o nutritiva. La composición puede tener cualquier forma adecuada tal como, por ejemplo, puede estar en la forma de partículas tal como por ejemplo polvos, granulos, granulados, cuentas, pelets, etc. o puede estar en una forma de dosificación tal como, por ejemplo, tabletas, cápsulas, saquitos, etc. La composición también puede estar en forma liquida o puede presentarse en forma seca pretendiendo ser dispersada en un medio adecuado antes de la ingestión. En una modalidad particularmente interesante de la invención, la composición está en la forma de una tableta, notablemente una tableta de fundición o una tableta de mascar . Como se menciona anteriormente, el compuesto, combinación o composición contiene calcio al menos parcialmente revestido con película, es particularmente adecuado para el uso en la preparación de productos de calcio de alta carga. Consecuentemente, en una modalidad la concentración del compuesto que contiene calcio es 50 % peso/peso o más tal como, por ejemplo, 55 % peso/peso o más, 60 % peso/peso o más, 65 % peso/peso o más, 70 % peso/peso o más, 75 % peso/peso o más, 80 % peso/peso o más o 85 % peso/peso o más en la composición (composición farmacéutica) . Notablemente, la composición está en la forma de una tableta y la concentración del compuesto que contiene calcio en la forma no revestida es 80 % peso/peso o más, 85 % peso/peso o más, 90 % peso/peso o más, 95 % peso/peso o más, 96 % peso/peso o más o 97 % peso/peso o más. Porosidad y densidad de la tableta Se encontró que la densidad de la tableta es un parámetro importante en el desarrollo ya que un alto valor para la densidad aparente de la tableta dio un aumento a tabletas pequeñas y compactas con un bajo volumen de la tableta. Al mismo tiempo es igualmente importante que la tableta tenga una suficiente porosidad para facilitar la dispersión de la tableta en la fase acuosa que está en la boca o en un vaso de agua. En los Ejemplos aqui, la densidad de la tableta y la porosidad se calcularon midiendo la densidad verdadera de la tableta y el volumen de la misma tableta por un instrumento AccuPyc 1330 y un instrumento GeoPyc 1360 respectivamente, ambos a partir de Micromeretics .

El enfoque del trabajo de desarrollo también ha sido hacer tabletas más pequeñas y compactas. Como se observa a partir de los ejemplos aqui, esto ha sido logrado adecuadamente. Consecuentemente, la invención también proporciona tabletas que contienen el compuesto, combinación o composición que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película, en donde la tableta tiene una densidad aparente de a lo más aproximadamente 2.2 g/cm3 tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 2.0 g/cm3, a lo más aproximadamente 1.8 g/cm3, o en un intervalo de aproximadamente 1.4 g/cm3 a aproximadamente 2.2 g/cm3. En modalidades más especificas, la tableta tiene una densidad aparente de 1.4 g/cm3 o más tal como, por ejemplo aproximadamente 1.5 g/cm3 o más o en un intervalo de aproximadamente 1.4 g/cm3 a aproximadamente 1.9 g/cm3 o de aproximadamente 1.5 g/cm3 a aproximadamente 1.7 g/cm3. Debe enfatizarse que estos intervalos de densidad se basan en carbonato de calcio como el compuesto que contiene calcio. Otras sales de calcio o combinaciones de sales de calcio crearán otros intervalos de densidad basados en las diferencias en las densidades verdaderas y aparentes de estos compuestos . Las formulaciones de tableta de fundición y masticable descritas en algunos de los Ejemplos tienen densidades de tableta en el intervalo de 1.4 a 1.9 g/cm3. Típicamente una formulación de calcio de fundición y masticable de acuerdo a la invención tendrá una densidad de tableta de 1.5 - 1.7 g/cm3. Una tableta de acuerdo a la invención con esta densidad tiene al mismo tiempo un alto valor satisfactorio para la porosidad de tableta en el intervalo de 30 a 40 % con valores típicos de 32 a 36 %. La posibilidad de obtener tabletas pequeñas no afecta la posibilidad de mantener una porosidad adecuada, es decir una porosidad que es importante cuando las tabletas son tabletas de fundición o tabletas de mascar. Consecuentemente, la tableta puede tener una porosidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 % tal como, por ejemplo, de aproximadamente 15 a aproximadamente 40 % o de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 %. En modalidades especificas, la tableta tiene una porosidad de aproximadamente 30 a aproximadamente 40 %. Otra medida de una tableta pequeña es el volumen de la tableta por 500 mg de calcio elemental contenido en una tableta de acuerdo a la invención. Consecuentemente, el volumen de una tableta de acuerdo a la invención es normalmente a lo más 1.5 cm3 tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 1.25 cm3, a lo más aproximadamente 1 cm3, a lo más aproximadamente 0.8 cm3, a lo más aproximadamente 0.7 cm3 o a lo más aproximadamente 0.65 cm3 por 500 mg de calcio elemental contenido en la tableta. Desin tegración y dispersión de la tableta La desintegración y la dispersión de la tableta han sido investigadas por tres diferentes métodos para caracterizar esta propiedad importante. Primeramente se ha llevado a cabo una prueba de desintegración de acuerdo a la Farmacopea Europea (Ph.Eur.) versión 5.02 para todas las formulaciones. La Ph.Eur. manifiesta que las tabletas masticables no tienen que cumplir con la prueba pero también define otras tres formas de dosificación que son relevantes para la descripción de la invención: las tabletas sol ubles son tabletas que pretenden ser disueltas en agua antes de la aplicación; las tabletas que se puede dispersar son tabletas que pretenden ser dispersadas en agua antes de la administración y las tabletas oro-que se puede dispersar que son tabletas que pretenden ser colocadas en la boca donde se dispersan antes de ser tragadas. El requerimiento con respecto al tiempo de desintegración para las tabletas solubles, que se puede dispersar y oro-que se puede dispersar de acuerdo a la Ph.Eur. es que estas formas de dosificación deberían desintegrarse dentro de 3 minutos. Una tableta de acuerdo a la invención normalmente tiene un tiempo de desintegración tal como se mide de acuerdo a la Ph.Eur. de a lo más aproximadamente 30 minutos tal como, a lo más aproximadamente 20 minutos, a lo más aproximadamente 15 minutos, a lo más aproximadamente 10 minutos, a lo más aproximadamente 5 minutos, a lo más aproximadamente 4 minutos o a lo más aproximadamente 3 minutos. En modalidades especificas, una tableta de acuerdo a la invención cumple con la Ph.Eur. Típicamente una tableta de fundición de calcio de acuerdo a la invención se desintegrará dentro de 60 a 90 segundos. Los inventores han desarrollado otro método que es especialmente adecuado para simular la situación dentro de la boca. El método es llamado método de la "Tableta Colgante". En este método se perfora un agujero en la mitad de la tableta y se ata una cuerda de nailon a la tableta. Posteriormente la tableta se deja caer en un tanque de agua y se mantiene suspendida en el agua a 37 °C mediante la ayuda de la cuerda. La desintegración/dispersión visual de la tableta en el medio acuoso se registra conjuntamente con el tiempo que le toma a la tableta desacoplarse de la cuerda atada. La imagen encerrada en la Figura 2 ilustra mejor el método. El tiempo de desintegración de la Ph. Eur. es un poco más indefinido comparado al método de la "Tableta Colgante" con respecto a medir el tiempo de desintegración en la boca. Todavía puede haber un conglomerado del material de la tableta descansando sobre la pantalla en el aparato de desintegración aun si la tableta ha sido dispersada completamente. Cuando la tableta ha sido dispersada completamente quiere decir que todas las partículas primarias de carbonato de calcio han sido completamente mojadas y liberadas de entre si. Una tableta, que se suspende de un hilo en el método de la "Tableta Colgante", se desacoplará del hilo cuando la tableta haya sido completamente mojada o dispersada con un colapso resultante de la estructura interna en la tableta. Asi, este método es más semejante a lo que ocurrirá en la boca si hay una suficiente cantidad de saliva para extraer de la matriz y dispersar las partículas primarias de carbonato de calcio. Normalmente, una tableta de acuerdo a la invención tiene un tiempo de deslizamiento (o tiempo de dispersión) tal como se mide por el método de la "Tableta Colgante" como se describe aqui de a lo más aproximadamente 180 segundos, tal como a lo más aproximadamente 150 segundos, a lo más aproximadamente 100 segundos, a lo más aproximadamente 60 segundos, a lo más aproximadamente 45 segundos o a lo más aproximadamente 30 segundos. En la modalidad especifica, el tiempo de dispersión por el método de la "Tableta Colgante" es típicamente menos que 30 segundos para las composiciones de acuerdo a la invención. Además el tiempo de dispersión se correlaciona adecuadamente con el tiempo de dispersión percibido real en la boca como se describe a continuación. Dispersión de tabletas tales como, por ejemplo, tabletas de fundición en la boca Un panel sensorial de seis asesores seleccionados se utilizó para determinar el tiempo de dispersión por fundición en la boca. El tiempo promedio para que la tableta se funda en la boca y que sean tragados los contenidos se registró para las formulaciones seleccionadas de acuerdo a la invención. Las diferencias estadísticas fueron detectadas utilizando ANOVA con 95 % de nivel de confianza y la prueba HSD de Tukey con un nivel de importancia de 5 % para discriminar entre los medios. Dos composiciones de acuerdo a la invención fueron probadas contra una referencia basada en una tableta de calcio masticable de acuerdo a la solicitud Europea EP-A-1128815 de Nycomed Pharma. Ambas de las formulaciones de acuerdo a la invención salieron con un tiempo de dispersión por fundición significativamente más corto cuando se compararon contra la tableta de referencia. La formulación con las mejores características de fundición se dispersaron después de 52 segundos. Los resultados han sido representados en la Figura 6. Velocidad de disolución Como aparece de los Ejemplos aqui, el uso de un compuesto, combinación o composición que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película de acuerdo a la invención para la fabricación de tabletas puede conducir a tabletas que liberan muy rápidamente el compuesto que contiene calcio. Consecuentemente, al menos 60 % del compuesto que contiene calcio se libera de la tableta dentro de 30 minutos, al menos 70 % del compuesto que contiene calcio se libera de la tableta dentro de 30 minutos, al menos 80 % del compuesto que contiene calcio se libera de la tableta dentro de 30 minutos, al menos 60 % del compuesto que contiene calcio se libera de la tableta dentro de 20 minutos, al menos 70 % del compuesto que contiene calcio se libera de la tableta dentro de 20 minutos, al menos 80 % del compuesto que contiene calcio se libera de la tableta dentro de 20 minutos, al menos 60 % del compuesto que contiene calcio se libera de la tableta dentro de 10 minutos, al menos 70 % del compuesto que contiene calcio se libera de la tableta dentro de 10 minutos, al menos 80 % del compuesto que contiene calcio se libera de la tableta dentro de 10 minutos tal como se mide por una prueba de disolución in vi tro de acuerdo a la Ph.Eur. /USP (paletas, 50 rpm medio de disolución: 1000 ml de HCl 0.1 M que contiene 0.04 % de cetrimida, 37°C) En los Ejemplos aqui, el análisis de disolución se llevó a cabo de acuerdo a la Ph.Eur. /USP con el aparato 2 de disolución (Aparato de paletas) y con una velocidad de paleta de 50 rpm. El medio de disolución fue HCl 0.1 M con la adición de la cetrimida surfactante catiónica, 0.04 % (peso/volumen). El nivel de concentración del 0.04 % (peso/volumen) de cetrimida en HCl 0.1 N define la concentración critica de micel. La cetrimida se agrega para reducir la tensión superficial Las velocidades de disolución para los Ejemplos 1 y 2 de acuerdo a la invención fueron típicamente muy rápidas y aproximadamente el 90 % ya se habla disuelto después de diez minutos. En contraste, las velocidades de disolución para los dos ejemplos de referencia fueron muy lentas y sólo el 17 al 42 % peso/peso se disolvió después de 10 minutos. Otros ingredien tes en una composición que comprende un compuesto , combina ción o composi ción que con tiene ca l cio al menos parcialmen te revestido con pelí cula de a cuerdo a la invención Como se menciona anteriormente pueden incorporarse otros ingredientes que el compuesto, combinación o composición que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película en una composición de la invención. Asi, una o más sustancias activas tal como, por ejemplo, un nutriente y/o sustancia terapéuticamente activa puede estar presente incluyendo una vitamina tal como, por ejemplo, la vitamina D incluyendo vitamina D2 y D3, vitamina B o vitamina k, y derivados de las mismas. Además, pueden incorporarse uno o más aditivos o excipientes farmacéuticamente aceptables (se describen ejemplos adecuados más abajo). También pueden estar presentes uno o más agentes saborizantes, agentes que ocultan el sabor, agentes que mejoran las propiedades sensoriales, acidulantes, endulzantes incluyendo endulzantes artificiales y endulzantes intensos en la composición de acuerdo a la invención. Prepara ción de un compuesto , combina ción o composi ción que con tiene cal cio al menos parcialmen te reves tido con pelí cula de la invención y de composiciones farmacéuticas que con ti enen ta les compuestos , combina ciones y composi ciones que contienen calcio La presente invención también proporciona un método para la preparación de un compuesto que contiene calcio al menos parcialmente revestido con película de acuerdo a la invención, el método que comprende aplicar una composición de revestimiento que comprende una o más sustancias solubles en agua y una o más sustancias poliméricas en un compuesto que contiene calcio. Con este fin, es importante notar que para obtener resultados satisfactorios, la composición de revestimiento y/o el liquido de granulación utilizado contienen una mezcla o una solución de los dos componentes. Cuando se aplica en uno y la misma composición de revestimiento o liquido de granulación, se logra el efecto sinergistico y esto posibilita la preparación de tabletas que contienen Ca muy pequeñas con propiedades adecuadas. Como se menciona aqui ante iormente, los dos componentes son notablemente solubles en agua para proporcionar una película soluble en agua y se disuelven normalmente en un medio acuoso, notablemente agua, antes de la aplicación. Como se observa a partir de los ejemplos aqui, la composición de revestimiento o el liquido de granulación también pueden contener otras sustancias tales como, por ejemplo, un endulzante artificial. Normalmente, la sustancia soluble en agua y la sustancia polimérica se dispersan o disuelven en un solvente tal como un solvente acuoso o un solvente orgánico. En una modalidad especifica, el solvente es un solvente acuoso.

Como se menciona aqui anteriormente, una o más sustancias activas, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y/o uno o más aditivos pueden estar contenidos en la composición de revestimiento. En una modalidad, los endulzantes incluyendo los endulzantes intensos, colores, aromas, acidulantes, sabores o similares se agregan al solvente . En general, la aplicación de la composición de revestimiento se realiza rociando, fundiendo o secando por roció mediante el uso de lecho fluido, secado por roció, granulación por fundición, extrusión, mezclado de alto corte, o rotoprocesamiento. Modalidades referentes al procesamiento de lecho fluido Como aparece de los Ejemplos aqui, la modalidad especifica se relaciona a un método, en donde la composición de revestimiento se aplica mediante el uso de lecho fluido. Con este fin se ha observado lo siguiente: Las composiciones de acuerdo a la invención se hacen mediante revestimiento y aglomeración de lecho fluido con pulverización superior en un modelo a escala piloto Glatt GPCG 3 con los puntos fijos generales para los parámetros de procesamiento como sigue: Tamaño de lote 3-5 kg (3 - 3.5 kg) Temperatura de entrada de 45-90 °C (45 y 80 °C) granulación Cantidad de líquido de granulación 200-800 gramos (200 - 400 gramos) Velocidad de roció 40-120 g/min (40 - 100 g/min) Presión de atomización de rocío 1.5 bar Temperatura de entrada de secado 80-90 °C (80 °C) Temperatura del punto final de 45°C secado Temperatura del punto final de 42°C enfriamiento Se ha utilizado Escoralita IB de Scora atrigant SA, Francia en toda las pruebas a menos que se especifique lo contrario . En los casos donde un rellenador soluble (sustancia soluble en agua) se ha agregado al compuesto que contiene calcio seco antes del procesamiento en el lecho fluido luego el poliol o el carbohidrato ha sido tamizado en 210 µm (malla 70). Alternativamente el rellenador soluble puede molerse para romper los conglomerados y los aglomerados. Las mezclas de polvo de carbonato de calcio y xilitol se mezclaron en un Kenwood Major con una intensidad de mezclado de 4 a 2 minutos antes de la transferencia al lecho fluido GPCG 3. Los granulados de lecho fluido después del procesamiento del lecho fluido se separaron en 1.4 mm (malla 12) antes del mezclado con el granulado de sabor y el estearato de magnesio y finalmente la formación de tabletas con punzones cóncavos normales de 14 mm. La calidad del carbonato de calcio utilizado en todas las pruebas fue Escoralita IB o corriente principal de Escoralita IB si no se especifica lo contrario. Esta calidad es adecuada para la fluidización del lecho fluido y el revestimiento ya que consiste de cristales con forma pseudo-cúbica o cúbica discreta con un tamaño de partícula en el intervalo de 5-20 µm y con un valor bajo para el área superficial especifica en el intervalo de 0.2 a 0.6 g/m2. Ejemplos específicos pueden encontrarse bajo el titulo "Carbonato de calcio" y en los ejemplos aqui. La invención implica el revestimiento y aglomeración de partículas o cristales del compuesto que contiene calcio. El revestimiento consiste de una película altamente soluble que cubre al menos parcialmente las superficies del compuesto que contiene calcio tal como se representa en las Figuras 1A-1B. La Figura ÍA representa cristales de carbonato de calcio revestidos y aglomerados al menos parcialmente con película de acuerdo al ejemplo 1 en la invención. El carbonato de calcio solo sin ningún excipiente rellenador añadido aqui ha sido revestido y aglomerado con una solución de revestimiento que consiste de copovidona (por ejemplo PVP VA64) y xilitol. La imagen con magnificación de 1500x indica al menos parcialmente un revestimiento sobre los cristales de carbonato de calcio. El granulado contienen muy pocas partículas finas y los granulos de hasta 400 µm en tamaño pueden verse en la imagen. Se pueden ver que partículas de sub-micras están incrustadas o fijadas sobre el cristal o sobre las superficies de la partícula de carbonato de calcio. La química de las partículas de sub-micras incrustadas fue comprobada por la espectroscopia de energía dispersiva durante la fotografía SEM. El análisis reveló que las partículas de sub-micras tenían una densidad de carbono mayor comparada a una lectura promedio de un área superficial mayor que incluye las superficies entre las partículas de sub-micras. Las partículas de sub-micras también fueron vistas por fundir en magnificaciones superiores debido al calor generado a partir del haz de electrones en el microscopio. Las Figuras 7A y 7B muestra fotografías SEM en magnificaciones de 1500 y 5000x. La Figura IB representa un granulado de acuerdo a la solicitud Europea EP-A-1128815 de Nycomed Pharma que consiste de carbonato de calcio (74.5 %), sorbitol (23.3 %) y copovidona (2.2 %) donde una solución al 28 % de copovidona se ha empleado durante la etapa de granulación en un escala piloto de lecho fluido Glatt GPCG 3. El mecanismo de enlace puede ser visto en la forma de una red fina o malla que consiste de PVP VA64, la cual enlaza los cristales de carbonato de calcio conjuntamente. Una cantidad considerable de material fino de carbonato de calcio puede verse conjuntamente con las partículas de sorbitol irregulares más grandes . Asi, el empleo de copovidona sola en el liquido de granulación resulta en un mecanismo de enlace diferente en los granulos donde no hay evidencia de que un efecto de revestimiento tome lugar durante la etapa de granulación del lecho fluido. También no hay evidencia de partículas de sub-micras incrustadas en las superficies del cristal de carbonato de calcio. Como se menciona aqui anteriormente, el enfoque para el trabajo de formulación fue hacer una tableta masticable más pequeña y más compacta o preferentemente una formulación de fundición con muy buenas propiedades sensoriales. La formulación deberla aglomerarse adecuadamente, comprimirse adecuadamente a bajas presiones de formación de tabletas para dar lugar a las tabletas con un bajo valor para la friabilidad debajo de 2 % peso/peso. Se tuvo como meta un peso de tableta de aproximadamente 1400 mg que comprenden 1250 mg de carbonato de calcio y con un diámetro de tableta de 14 mm. Las pruebas de granulación del lecho fluido revelaron que la composición del liquido de granulación (es decir la composición de revestimiento) fue critica para lograr una aglomeración satisfactoria y también para facilitar una compresión de las tabletas a bajas presiones de formación de tabletas que exhibieron un valor bajo para la friabilidad debajo de 2 %. La aglomeración sin éxito fue el resultado cuando el carbonato de calcio aisladamente sin ningún excipiente se granuló con una solución al 28 % de copovidona o con una solución al 50 % de xilitol. La compresión de la tableta sin éxito fue asimismo el resultado cuando las tabletas estaban hechas de éstos granulados. Sorprendentemente, se encontró que un efecto sinergistico apareció en dos niveles cuando la povidona K30 o la copovidona como ejemplos de sustancia polimérica (con propiedades de enlace) se combinaron con xilitol como un ejemplo de la sustancia soluble en agua (es decir el material de rellenador soluble) en el liquido de granulación (es decir composición de revestimiento) . Primeramente, en la etapa de granulación del lecho fluido se logró una aglomeración muy rápida con muy poco material fino y con distribuciones estrechas de tamaño de partícula como sigue: D (v, 0.1) = 30 - 90 µm D (v, 0.5) = 130 - 350 µm D (v, 0.9) = 280 - 800 µm El análisis de tamaño de partícula se realizó en un un aparato Malvern Mastersizer S de banco largo donde D (v, 0.1), D (v, 0.5) y D (v, 0.9) dan los tamaños de partícula para los cuales 10 %, 50 % y 90 % de las partículas por volumen tienen tamaños debajo de los valores dados. Las distribuciones estrechas de tamaños de partícula logradas en los ejemplos conllevados se caracterizaron por un bajo valor de espacio debajo de 2.0. El valor de espacio se calcula como [D(v, 0.9) - D(v, 0.1)] /D(v, 0.5). Se ha encontrado que es importante una distribución estrecha de tamaños y un tamaño de partícula medio que coincide con el tamaño de partícula medio y la distribución de tamaños de partícula de la vitamina D3 para asegurar una homogeneidad satisfactoria de la vitamina D3 en el granulado secundario o la mezcla final de formación de tabletas en el caso que se desea incorporar la vitamina D en las tabletas. Posteriormente, se observó un efecto sinergistico cuando los granulados basados en la combinación de un aglutinante polimérico y un rellenador soluble en el liquido de granulación se comprimieron en tabletas. Se lograron curvas de compresión muy buenas a diferencia de las formulaciones donde solo uno de los componentes habla sido usado en el liquido de granulación. Curvas de compresión Las curvas de compresión se llevaron a cabo en una máquina de formación de tabletas rotativa (Manesty B3B) , la cual se instrumentó con un monitor de fuerza de compactación para medir las presiones de formación de tabletas. Las curvas de compresión de tableta se trazaron graficando la resistencia a la trituración en Newtons (N) contra la presión correspondiente de formación de tabletas en kilo Newtons (kN). La resistencia a la trituración media de cinco tabletas se midió en presiones de formación de tabletas de 10, 14, 18, 22 y 26 kN. Una curva de compresión satisfactoria se caracterizó por una curva linear sobre el intervalo entero de presiones de formación de tabletas y en que las tabletas con una friabilidad y resistencia a la trituración satisfactorias podrían producirse en bajas presiones de formación de tabletas. Un número de formulaciones descritas en los ejemplos conllevados lograron esto con resistencias a la trituración en el intervalo de 30 - 60 N y con valores de friabilidad debajo de 2 % para tabletas producidas en bajas presiones de formación de tabletas de 6 a 14 kN . Evaluación sensorial de las formulaciones de tableta de calcio El panel sensorial consistió de siete asesores seleccionados y se usó para detectar diferencias entre las formulaciones masticables y de tableta de fundición con respecto a la intensidad de sabor a limón, solubilidad de la tableta en la boca y la adhesividad o pegajosidad de los residuos de la tableta en los dientes. La intensidad de cada actitud se caracterizó graficando el puntaje en una escala análoga visual. Las pruebas se llevaron a cabo en un laboratorio sensorial en ambientes controlados. Cada evaluación de una muestra particular se llevó a cabo dos veces por cada asesor. Las diferencias estadísticas se detectaron empleando ANOVA con nivel de confianza de 95 % y la prueba HSD de Tukey con un nivel de importancia de 5 % para discriminar entre los medios. El registro de los datos y el análisis estadístico se llevaron a cabo utilizando Compusense 4.0 y Statgraphics 4.0, respectivamente . Se probaron dos composiciones de acuerdo a la invención en todos los tres parámetros contra dos ejemplos de referencia o comparativos. Los dos ejemplos de referencia se basaron en dos calidades comerciales de carbonato de calcio directamente compresible, el cual se afirmó que tiene calidades sensoriales mejoradas cuándo se incorpora en las tabletas masticables. Los resultados se han representado en la Figura 5, la cual muestra los resultados del análisis sensorial del ejemplo 3 y 4 de acuerdo a la invención y el ejemplo de referencia 3 y 4. Los dos ejemplos de acuerdo a la invención salieron estadísticamente significativos diferente que cuando se compararon a los dos ejemplos de referencia con respeto a una intensidad de sabor a limón aumentada, más solubles y adhesividad reducida en la boca. Definición de los términos seleccionados utilizados aquí El término "revestido" pretende significar una capa homogénea que al menos parcialmente cubre el cristal o partícula individual, que se ha sometido al proceso de revestimiento y aglomeración. Una descripción visual de los cristales de carbonato de calcio revestidos y aglomerados se da en la Figura ÍA. El término "material en partículas" pretende ser sinónimo con material granulado o simplemente granulado. El término "formulado" pretende relacionarse a la selección de excipientes, portadores, vehículos, solventes, co-solventes, conservadores, agentes de coloración, agentes saborizantes y asi sucesivamente en la preparación de un medicamento usando la composición. En el presente contexto, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" pretende denotar cualquier material, que es inerte en el sentido que sustancialmente no tiene ningún efecto terapéutico y/o profiláctico per se . Un excipiente farmacéuticamente aceptable puede agregarse a la sustancia del fármaco activo con el fin de hacer posible obtener una formulación farmacéutica, que tenga propiedades técnicas aceptables. En el presente contexto, el término "liberado" significa disuelto, cuando se refiere a en relación a pruebas de disolución in vi tro . Compuesto que con tiene cal cio El compuesto que contiene calcio contenido en un material en partículas hecho de acuerdo a la invención es un compuesto que contiene calcio fisiológicamente tolerable que es terapéuticamente y/o profilácticamente activo. El calcio es esencial para un número de funciones clave en el cuerpo, como calcio ionizado y un complejo de calcio (Campell AK.Clin Sci 1987; 72:1-10). El comportamiento celular y el crecimiento se regulan por el calcio. En asociación con la troponina, el calcio controla la contracción y la relajación muscular (Ebashi S. Proc R Soc Lond 1980; 207:259-86).

Los canales seleccionados de calcio son una caracteristica universal de la membrana celular y la actividad eléctrica del tejido nervioso y la descarga de granulos neurosecretores son una función del balance entre los niveles de calcio, intracelulares y extracelulares (Burgoyne RD. Biochim Biophys Acta 1984; 779:201-16). La secreción de hormonas y la actividad de las enzimas y proteínas clave son dependientes del calcio. Finalmente el calcio como un complejo de fosfato de calcio confiere rigidez y fuerza en el esqueleto (Boskey AL. Springer, 1988:171-26) . Debido a que los huesos contienen sobre 99 % del calcio total del cuerpo, el calcio esquelético también sirve como el principal depósito de calcio a largo plazo. Las sales de calcio tales como, por ejemplo, el carbonato de calcio se utiliza como una fuente de calcio especialmente para pacientes que sufren de o en riesgo de osteoporosis. Además, el carbonato de calcio se usa como un agente de neutralización de ácidos en las tabletas antiácidas . Como se menciona anteriormente, el calcio tiene un número de funciones importantes dentro del cuerpo mamífero en particular en los humanos. Además, en muchos modelos animales, la toma crónica de bajo calcio produce osteopenia. La osteopenia afecta al hueso esponjoso más que al hueso cortical y puede no ser completamente reversible con suministración de calcio. Si el animal está en crecimiento la toma de calcio reducida conduce a impedir el crecimiento. En el neonato humano prematuro mientras más alta sea la toma de calcio, mayor será el incremento en la acrecencia de calcio esquelético que, si es lo suficientemente alta, puede igualar la retención de calcio gestacional. Durante el crecimiento, la deficiencia crónica de calcio causa raquitismo. Los suplementos de calcio en niños saludables pre- y postpubertad conduce a una masa ósea aumentada. En los adolescentes mientras más alta sea la toma de calcio, mayor será la retención de calcio, con la retención más alta ocurriendo poco después de la menarca. Tomados conjuntamente, estos datos sugieren que en los niños y en los adolescentes que se consideran que tienen una toma adecuada de calcio, la masa ósea máxima puede optimizarse suplementando la dieta con calcio. Los mecanismos involucrados en la optimización de la deposición de calcio en el esqueleto durante el crecimiento son desconocidos. Probablemente son propiedades innatas del proceso de mineralización que asegura la calcificación óptima del osteoide si los suministros de calcio son altos. Los factores responsables para impedir el crecimiento en estados de deficiencia de calcio también son desconocidos pero claramente implican factores de crecimiento que regulan el tamaño esquelético. En los adultos, la suministración de calcio reduce la velocidad de daño óseo relacionado con la edad ( Dawson-Hughes B. Am J Clin Nut 1991 ; 54 : S274-80 ) . Los suplementos de calcio son importantes para individuos que no pueden o que no lograrán una toma óptima de calcio a partir de la comida. Además, el suplemento de calcio es importante en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis, etc. Además, el calcio puede tener acciones anticancerigenas dentro del colon. Varios estudios preliminares han mostrado que las dietas altas en calcio o la toma de suplementos de calcio se asocian con cáncer de colon rectal reducido. Existe evidencia creciente de que el calcio en combinación con ácido acetilsalicilico (ASA) y otro fármaco no esteroidal antiinflamatorio (NSAIDS) reduce el riesgo de cáncer colorectal . Estudios de investigación recientes sugieren que el calcio podria aliviar el síndrome premenstrual (PMS). Algunos investigadores creen que las interferencias en la regulación de calcio son un factor subyacente en el desarrollo de síntomas de PMS. En un estudio, la mitad de las mujeres de un grupo de 466 personas de mujeres pre-menopáusicas de a través de los EEUU fueron monitoreadas durante tres ciclos menstruales y les fueron dados 1200 mg de suplementos de calcio diariamente a todo lo largo del ciclo. Los resultados finales mostraron que el 48 % de las mujeres que tomaron el placebo tuvieron síntomas relacionados a PMS. Sólo el 30 % de aquellas que recibieron tabletas de calcio lo hicieron. Las sales de calcio como por ejemplo el carbonato de calcio se usa en tabletas y debido a la dosis alta de calcio requerida, tales tabletas están a menudo en la forma de tabletas masticables. Es un reto formular por ejemplo tabletas masticables que contienen una sal de calcio, cuyas tabletas tengan un sabor agradable y una sensación a la boca aceptable sin el sabor dominante característico o sensación de tiza. Un compuesto que contiene calcio para el uso de acuerdo a la invención puede ser por ejemplo bisglicino de calcio, acetato de calcio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato de calcio, malato de citrato de calcio, cornato de calcio, fluoruro de calcio, glubionato de calcio, gluconato de calcio, glicerofosfato de calcio, fosfato de hidrógeno de calcio, hidroxiapatita de calcio, lactato de calcio, lactobionato de calcio, lactogluconato de calcio, fosfato de calcio, pidolato de calcio, estearato de calcio y fosfato de tricalcio, o mezclas de los mismos. Otras fuentes de calcio pueden ser sales de calcio soluble en agua, o complejos como por ejemplo alginato de calcio, EDTA-calcio y similares o compuestos orgánicos que contienen calcio como por ejemplo organofosfatos de calcio. El uso de harina de huesos, dolomita y otras fuentes no refinadas de calcio es desalentado debido a que estas fuentes pueden contener plomo y otros contaminantes tóxicos. Sin embargo, tales fuentes pueden ser relevantes si se purifican a un grado deseado. El compuesto que contiene calcio puede usarse aisladamente o en combinación con otros compuestos que contienen calcio. De interés especifico es el bisglicino de calcio, acetato de calcio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato de calcio, malato de citrato de calcio, cornato de calcio, fluoruro de calcio, glubionato de calcio, gluconato de calcio, glicerofosfato de calcio, fosfato de hidrógeno de calcio, hidroxiapatita de calcio, lactato de calcio, lactobionato de calcio, lactogluconato de calcio, fosfato de calcio, pidolato de calcio, estearato de calcio y fosfato de tricalcio. También pueden utilizarse mezclas de diferentes compuestos que contienen calcio. Como aparece de los ejemplos aqui, el carbonato de calcio es especialmente adecuado para el uso como un compuesto que contiene calcio y un carbonato de calcio tiene un alto contenido de calcio. De interés particular es el carbonato de calcio. Normalmente, una tableta hecha de acuerdo a la invención contiene una cantidad del compuesto que contiene calcio que corresponde a de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg de Ca tal como, por ejemplo, de aproximadamente 150 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 mg o de aproximadamente 200 a aproximadamente 500 mg de Ca . Carbona to de calcio El carbonato de calcio puede estar en tres diferentes estructuras de cristal: calcita, aragonita y vaterita. De manera mineralógica, éstas son fases minerales especificas, que se relacionan al distinto acomodamiento de los átomos de calcio, carbono y oxigeno en la estructura del cristal. Estas distintas fases influencian la forma y la simetría de las formas del cristal. Por ejemplo, la calcita está disponible en cuatro formas diferentes: escalenohédrico, prismática, esférica y romboédrica, y los cristales de aragonita pueden obtenerse como por ejemplo formas similares a agujas discretas o acumuladas. Otras formas también están disponibles tal como, por ejemplo, formas cúbicas (Escoralita ÍA + B de Scora) . Como se muestra en los ejemplos aqui, una calidad adecuada particular de carbonato de calcio es el carbonato de calcio que tiene un tamaño de partícula medio de 60 µm o menos tal como, por ejemplo, 50 µm o menos o 40 µm o menos. Además, una calidad interesante de carbonato de calcio tiene una densidad volumétrica debajo de 2 g/ml. El carbonato de calcio 2064 Merck (disponible a partir de Merck, Darmstadt, Alemania) que tiene un tamaño de partícula medio de 10 - 30 µm, una densidad volumétrica aparente de 0.4 a 0.7 g/ml, y un área superficial especifica de 0.3 m2/g; El carbonato de calcio 2069 Merck (disponible a partir de Merck, Darmstadt, Alemania) que tiene un tamaño de partícula medio de aproximadamente 3.9 µm, y una densidad volumétrica aparente de 0.4 a 0.7 g/ml; Escoralita ÍA (disponible a partir de Scora Watrigant SA, Francia) tiene un tamaño de partícula medio de 5 a 20 µm, una densidad volumétrica aparente de 0.7 a 1.0 g/ml, y un área superficial especifica de 0.6 m2/g; Escoralita IB (disponible a partir de Scora Watrigant SA, Francia) tiene un tamaño de partícula medio de 10 - 25 µm, una densidad volumétrica aparente de 0.9 a 1.2 g/ml, y un área superficial especifica de 0.4 a 0.6 m2/g; Escoralita ÍA + B (disponible a partir de Scora Watrigant SA, Francia) tiene un tamaño de partícula medio de 7 - 25 µm, una densidad volumétrica aparente de 0.7 a 1.2 g/ml, y un área superficial especifica de 0.35 a 0.8 m2/g; Pharmacarb LL (disponible a partir de Chr. Hansen, Mahawah New Jersie) L tiene un tamaño de partícula medio de 12 - 16 µm, una densidad volumétrica aparente de 1.0 a 1.5 g/ml, y un área superficial especifica de 0.7 m2/g; Sturcal H tiene un tamaño de partícula medio de aproximadamente 4 µm, una densidad volumétrica aparente de 0.48 a 0.61 g/ml; Sturcal F tiene un tamaño de partícula medio de aproximadamente 2.5 µm, una densidad volumétrica aparente de 0.32 a 0.43 g/ml; Sturcal M tiene un tamaño de partícula medio de 7 µm, una densidad volumétrica aparente de 0.7 a 1.0 g/ml, y un área superficial especifica de 1.5 m2/g; Mikhart 10, SPL, 15, 40 y 65 (disponible a partir de Provencale, Provencale, Francia) ; Mikhart 10 tiene un tamaño de partícula medio de 10 µm, Mikhart SPL tiene un tamaño de partícula medio de 20 µm, Mikhart 15 tiene un tamaño de partícula medio de 17 µm Mikhart 40 tiene un tamaño de partícula medio de 30 µm, una densidad volumétrica aparente de 1.1 a 1.5 g/ml; Mikhart 65 tiene un tamaño de partícula medio de 60 µm, una densidad volumétrica aparente de 1.25 a 1.7 g/ml; Hubercal Élite 500 (disponible a partir de J.M. Huber Corp., EEUU) tiene un tamaño de partícula medio de 5.8 µm y un área superficial especifica de 1.8 m2/g; Hubercal Élite 500 (disponible a partir de J.M. Huber Corp., EEUU) tiene un tamaño de partícula medio de 8.2 µm y un área superficial especifica de 1.3 m2/g. Omyapure 35, (disponible a partir de Omya S.A.S, Paris, Francia) tiene un tamaño de partícula medio de 5 - 30 µm, y un área superficial especifica de 2.9 m2/g; Socal P2PHV (disponible a partir de Solvay, Bruselas, Bélgica) tiene un tamaño de partícula medio de 1.5 µm, una densidad volumétrica aparente de 0.28 g/ml, y un área superficial especifica de 7.0 m2/g; Calci Puré 250 Pesado, Calci Puré 250 Extra Pesado y Calci Puré GCC HD 212 con un tamaño de partícula medio de 10- 30 µm, una densidad volumétrica aparente de 0.9 - 1.2 g/ml, y un área superficial especifica de 0.7 m2/g (disponible a partir de Particle Dynamic Inc., St . Louis Montana). El contenido del compuesto que contiene calcio en una tableta hecha de acuerdo a la presente invención está en un intervalo de aproximadamente 40 % peso/peso a aproximadamente 100 % peso/peso tal como, por ejemplo, de aproximadamente 45 % peso/peso a aproximadamente 98 % peso/peso, de aproximadamente 50 % peso/peso a aproximadamente 95 % peso/peso, de aproximadamente 55 % peso/peso a aproximadamente 90 % peso/peso o al menos aproximadamente 60 % peso/peso, al menos aproximadamente 65 % peso/peso, al menos aproximadamente 70 % peso/peso, al menos aproximadamente 75 % peso/peso, al menos aproximadamente 80 % peso/peso o al menos aproximadamente 85 % peso/peso. Normalmente, la dosis de calcio para propósitos terapéuticos o profilácticos es de aproximadamente 350 mg (por ejemplo recién nacido) a aproximadamente 1200 mg (mujeres lactantes) diariamente. La cantidad del compuesto que contiene calcio en las tabletas puede ajustarse para que las tabletas sean adecuadas para la administración de 1-4 veces al dia, preferentemente una vez o dos veces al dia. Como se menciona anteriormente, el granulado obtenido por el método de acuerdo a la invención puede utilizarse como tal, pero también es muy adecuado para la fabricación adicional en formas de dosificación sólidas como por ejemplo tabletas, cápsulas o saquitos. Una persona experta en el arte sabrá como ajustar la composición y los diversos parámetros de proceso para obtener un producto que contiene calcio deseado. En una modalidad de la invención, el granulado obtenido por el presente método pretende fabricarse en tabletas. A menudo es necesario agregar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo lubricantes) para evitar la adherencia y/o aumentar la capacidad de fluir del granulado obtenido. Consecuentemente, el método también puede comprender una etapa de mezclar el granulado obtenido con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En el caso que se desea incluir otras sustancias activas que el compuesto que contiene calcio, el método también puede comprender una etapa de agregar una o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente y/o diagnósticamente activas al granulado obtenido. Tales sustancias incluyen uno o más nutrientes tal como, por ejemplo, una o más vitaminas o minerales. En una modalidad especifica, la sustancia activa adicional es una vitamina D tal como, por ejemplo, la vitamina D3, la vitamina D2 o derivados de las mismas. Vi tamina D u otras sustancias a ctiva s Un material en partículas asi como también una tableta obtenida de acuerdo a la invención puede comprender una sustancia terapéuticamente y/o profilácticamente activa adicional. De interés particular son uno o más compuestos de vitamina D. Ejemplos no limitantes son la vitamina D3 seca, 100 CWS disponible a partir de Roche y la vitamina D3 seca 100 GFP disponible a partir de BASF. Un material en partículas o una tableta hecha de acuerdo a la invención puede comprender una sustancia terapéuticamente y/o profilácticamente activa adicional, o puede contener uno o más nutrientes tal como, por ejemplo una o más vitaminas o minerales. De interés especifico son por ejemplo la vitamina B, vitamina C, vitamina D y/o vitamina k, y derivados de las mismas, y minerales como por ejemplo cinc, magnesio, selenio, etcétera. De interés particular son uno o más compuestos de vitamina D tales como, por ejemplo, la vitamina D2 (ergocalciferol) y la Vitamina D3 (colecalciferol) incluyendo la vitamina D3 seca, 100 CWS disponible a partir de Roche y la vitamina D3 seca 100 GFP disponible a partir de BASF. Además de su acción sobre el calcio y la homeostasis esquelética, la vitamina D está involucrada en la regulación de varios sistemas principales en el cuerpo. Las acciones de la vitamina D están medicadas en el genoma por un complejo formado por l,25-(OH)2 vitamina D principalmente producido en el riñon, con el receptor de la vitamina D (VDR) . El último se distribuye ampliamente en muchos tipos de células. El 1,25- (OH) 2 vitamina D/complejo VDR tiene papeles reguladores importantes en la diferenciación celular y en el sistema inmunológico. Algunas de estas acciones son probablemente dependientes de la habilidad de ciertos tejidos aparte del riñon para producir l,25-(OH)2 vitamina D localmente y de actuar como una paracrina (Adams JS et al Endocrinology 1996; 137:4514-7). En los humanos, la deficiencia de vitamina D resulta en raquitismo en niños y osteomalacia en adultos. La anormalidad básica es un retraso en la velocidad de mineralización osteoide conforme se abate por el osteoblasto (Peacock M. London Livingstone, 1993:83-118). No está claro si este retraso se debe a una falla de un mecanismo dependiente de 1,25- (OH)2 vitamina D en el osteoblasto o a suministros reducidos de calcio y fosfato secundario para la mala absorción o una combinación de ambos. Acompañando el retraso de la mineralización, hay el suministro reducido de calcio y fosfato, hiperparatiroidismo secundario severo con hipocalcaemia e hipofosfatemia y renovación ósea aumentada. La insuficiencia de vitamina D, la fase preclinica de la deficiencia de vitamina D, también causa un suministro reducido de calcio e hiperparatiroidismo secundario, aunque de un grado más apacible que como se encuentra con la deficiencia. Si esta condición permanece crónica, entonces resulta la osteopenia. El proceso bioquímico que subyace este estado de insuficiencia de calcio es probablemente el nivel inapropiado de l,25-(OH)2 vitamina D debido a una reducción en su sustrato 25-OHD (Francis RM et al. Eur J Clin Invest 1983; 13:391-6). El estado de insuficiencia de vitamina D se encuentra más comúnmente en personas mayores. Con la edad hay una disminución en la vitamina D 25-OH en suero debido a la exposición disminuida a la luz del sol y posiblemente a la sintesis disminuida de la piel. Además, en las personas mayores la condición se exacerba por una disminución en la toma de calcio y una disminución paradójica en la absorción de calcio. La reducción en la función renal con la edad que da lugar a la producción de 1,25- (OH) 2 vitamina D renal reducida puede ser un factor contribuyente. Hay un número de estudios de los efectos de la suministración de vitamina D sobre el daño óseo en las personas mayores. Algunos son sin suministración de calcio y otros son con suministración de calcio. Aparece de los estudios que aunque la suministración de vitamina D es necesaria para revertir la deficiencia y la insuficiencia, es aun más importante hasta donde el esqueleto esté afectado proporcionar suministración de calcio debido a que el defecto esquelético principal es la deficiencia de calcio. En la literatura basada en pruebas clínicas, los recientes descubrimientos sugieren tendencias de necesidad por dosis más altas de vitamina D para los pacientes mayores (Compston JE. BMJ 1998; 317:1466-67). Un estudio cuasi-aleatorizado abierto de inyecciones anuales de 150.000-300.000 IU de vitamina D (que corresponden a aproximadamente 400-800 IU/dia) mostró una reducción significativa en la velocidad de fractura global pero no en la velocidad de fractura de cadera en los pacientes tratados (Heikinheimo RJ et al . Calcif Tissue lnt 1992; 51 : 105-110) . Como se muestra anteriormente, es de interés una combinación de calcio y vitamina D. La Ración Diaria Recomendada (RDA) de calcio y vitamina D3 es como sigue (European Commission . Report on osteoporosis in the European Community. Action for prevention. Office for official Publications of the European Communities, Luxembourg 1998 ) : Grupo Edad ( años) Calcio (mg) * Vitamina D3 (µg Recién 0-0.5 > 400 10-25 nacido 0.5-1. 0 360-400 10-25 Niños 1.0-3. 0 400-600 10 4.0-7. 0 450-600 0-10 8.0-1C ) 550-700 0-10 Hombres 11-17 900-1000 0-10 18-24 900-1000 0-15 25-65 700-800 0-10 65+ 700-800 10 Mujeres 11-17 900-1000 0-15 18-24 900-1000 0-10 25-50 700-800 0-10 51-65 800 0-10 65+ 700-800 10 Embarazadas 700-900 10 Lactantes 1200 10 *RDA de calcio varía de país a país y está siendo re-evaluada en muchos países La vitamina D es muy sensitiva hacia la humedad y está suj eta a la degradación . Por consiguiente , la vitamina D a menudo se administra en una matri z protectora . Consecuentemente , cuando se preparan las tabletas que contienen una vitamina D es muy importante que las fuerzas de compresión aplicadas durante la etapa de formación de tabletas no disminuyan el efecto protector de la matriz y por consiguiente deterioren la estabilidad de la vitamina D. Con este fin, la combinación de varios ingredientes en un granulado o tableta hecha de acuerdo a la invención ha probado ser muy adecuada en aquellos casos donde la vitamina D también se incorpora en la composición ya que es posible emplear una fuerza de compresión relativamente baja durante la formación de tabletas y aún lograr una tableta con fuerza mecánica adecuada (resistencia a la trituración, friabilidad, etc. ) . En una modalidad especifica, la invención proporciona una tableta que comprende i) un compuesto que contiene calcio como una sustancia activa, ii) una vitamina D, y iii) opcionalmente uno o más activos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Más específicamente, la tableta puede comprender i) al menos 200 mg del compuesto que contiene calcio (intervalo normal 200-1500 mg) ii) al menos 5 µg de vitamina D (intervalo normal 5-100 µg -1 µg = 40 IU) , y iii) opcionalmente uno o más activos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad especifica, la invención proporciona una tableta que comprende i) de aproximadamente 50 % peso/peso a aproximadamente 90 % peso/peso del compuesto que contiene calcio, ii) de aproximadamente 0.00029 % peso/peso a aproximadamente 0.0122 % peso/peso de una vitamina D, y iii) opcionalmente uno o más activos o excipientes farmacéuticamente aceptables con la condición que la cantidad total de ingredientes corresponda a aproximadamente 100 % peso/peso . En particular, la tableta puede comprender i) de aproximadamente 50 % peso/peso a aproximadamente 90 % peso/peso del compuesto que contiene calcio, ii) de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 % peso/peso de un agente endulzante, iii) de aproximadamente 0.12 % peso/peso a aproximadamente 4.9 % peso/peso de una vitamina D incluyendo una matriz protectora, iv) opcionalmente uno o más activos o excipientes farmacéuticamente aceptables con la condición que la cantidad total de ingredientes corresponda a aproximadamente 100 % peso/peso. Otros ingredientes activos Ejemplos incluyen isoflavonas, vitamina k, vitamina C, vitamina B6 y oligosacáridos tales como inulina y oligofructosa . Las isoflavonas exhiben un efecto oestrogénico débil y asi pueden aumentar la densidad ósea en mujeres post-menopáusicas . Las isoflavonas están disponibles bajo el nombre comercial Novasoy 400 a partir de ADM Nutraceutical, Illinois, EEUU. El Novasoy 400 contiene 40 % de isoflavonas y típicamente se usarán en una cantidad suficiente para proporcionar 25 a 100 mg de isoflavona/dosificación . Las isoflavonas pueden incluirse en el segundo granulado; sin embargo como Novasoy 400 es un polvo relativamente cohesivo se prefiere que se incluya en el primer granulado para asegurar que se distribuya uniformemente. La vitamina k (más especialmente la vitamina Ki) puede mejorar los marcadores bioquímicos de formación ósea y la densidad ósea y las concentraciones bajas de vitamina k, se han asociado con baja densidad mineral ósea y fracturas óseas. La vitamina k, está disponible a partir de Roche como Vitamina K Seca, 5 % SD, una sustancia seca que contiene 5 % de vitamina Ki . Típicamente la vitamina k, se usará en una cantidad suficiente para proporcionar 0.05 a 5 mg de vitamina Kj /dosificación . La vitamina C y la vitamina B6 (disponibles a partir de Roche, Takeda y BASF entre otros) funcionan como co-factores en la formación de colágeno, el componente principal de la matriz orgánica del hueso. La vitamina C y la vitamina B6 típicamente se usarán en cantidades suficientes para proporcionar 60 a 200 mg de vitamina C/dosificación y 1.6 a 4.8 mg de vitamina B6/dosificación respectivamente. Los oligosacáridos han sido mostrados por facilitar y aumentar la absorción de calcio y pueden usarse típicamente en cantidades suficientes para proporcionar 0.3 a 5 g de oligosacárido/dosificación . En general es deseable que un total de al menos 5 g de oligosacárido se administren diariamente para facilitar la admisión de calcio y para obtener un efecto prebiótico. Donde se usa un componente activo el cual forma una parte menor del granulado global, por ejemplo la vitamina D, se prefiere en general producir una premezcla de tal un componente y el granulado antes de mezclar la premezcla y la cantidad requerida restante del granulado. Esto asegura la distribución uniforme del componente menor en el granulado. Excipien tes fa rma céuti camen te a ceptables En el presente contexto, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" pretende denotar cualquier material, que es inerte en el sentido que sustancialmente no tiene ningún efecto terapéutico y/o profiláctico per se . Un excipiente farmacéuticamente aceptable puede agregarse a la sustancia del fármaco activo con el fin de hacer posible obtener una composición farmacéutica, que tenga propiedades técnicas aceptables. El compuesto que contiene calcio normalmente se mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables antes de la compresión en tabletas. Tales excipientes incluyen aquellos normalmente usados en la formulación de formas de dosificación sólidas tales como, por ejemplo rellenador, aglutinantes, desintegradores, lubricantes, agentes saborizantes, agentes de coloración, incluyendo endulzantes, agentes de ajuste de pH, agentes de amortiguamiento, agentes de estabilización, etc. En lo siguiente se dan ejemplos de excipientes adecuados para el uso en una tableta de acuerdo a la presente invención .

Agen tes endulzan tes Ejemplos de endulzantes adecuados incluyen dextrosa, eritritol, fructosa, glicerina, glucosa, inositol, isomait, isomaltulosa, lactitol, lactosa, maltitol, maltosa, manitol, sorbitol, sucrosa, tagatosa, trehalosa, xilitol, etc. Sorbitoles por ejemplo Neosorb P100T, Sorbidex P166B0 y Sorbogem Fines Crystalline Sorbitol disponibles a partir de Roquette Freres, Cerestar y SPI Polyols Inc. respectivamente. Maltisorb P90 (maltitol) disponible a partir de Roquette Freres, Xilitol CM50, Fructofin CM (fructosa) y Lactitol CM50 disponibles a partir de Danisco Sweeteners, Isomait ST-PF y palatinosa ( isomaltulosa) , Gaio Tagatosa y Manitol disponibles a partir de Palatinit, Arla Foods y Roquette, Freres respectivamente. El sorbitol tiene un efecto endulzante (comparado a la sucrosa) de 0.55; el maltitol que tiene un efecto endulzante de = 1; el xilitol que tiene un efecto endulzante de 1, el isomait que tiene un efecto endulzante de < 0.5, etc. El efecto endulzante puede ser de valor en conexión con escoger los agentes endulzantes individuales. Asi, si se desea un peso de tableta y volumen disminuidos, es adecuado escoger un agente endulzante que tenga un alto efecto endulzante. Endul zan tes artifi cia les Acesulfam de potasio, alitama, aspartama, ácido ciclámico, sal de ciclamato (por ejemplo ciclamato de calcio, ciclamato de sodio), neohesperidina dihidrochalcona, clorhidrato de neohesperidina, sacarina, sal de sacarina (por ejemplo sacarina de amonio, sacarina de calcio, sacarina de potasio, sacarina de sodio) , sucralosa, taumatina y mezclas de las mismas.

Sabores Chabacano, Limón, Lima/Limón, Lima, Naranja, Mandarina, tal como Chabacano 501.110 AP0551, Limón 501.051 TP0551, Limón 501.162 AP0551, Lima/Limón 501.053 TP0551, Lima 501.054 TP0551, Naranja 501.071 AP0551, Naranja TP0551, Naranja 501.434 P0551, Mandarina 501.AP0551, Limón Durarome 501.282 TDI 1091 disponibles a partir de Firmenich, Kerpen, Alemania o Saborizante de Limón Jugoso T3602 disponible a partir de TasteTech, Bristol, Inglaterra o Permseal Sabor Lima Limón 11029-31, Permseal Sabor Limón 12028-31, Ultradseal Sabor Limón 96918-71 Disponible a partir de Givaudan Schweiz AG, Kemptthal, Schweiz o Polvo Sabor Limón 605786, Polvo Sabor Limón 605897 disponible a partir de Frey + Lau Gmbh, Henstedt-Ulzburg, Alemania Agen tes desintegradores Ácido alginico - alginatos, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, crospovidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa bajo sustituida (por ejemplo LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 disponibles a partir de Shin-Etsu Chemical Co.) y celulosa microcristalina, polacrilina de potasio o de sodio, ácido poliacrilico, policarbofil, polietilenglicol, polivinilacetato, polivinilpirrolidona (por ejemplo Polividon® CL, Polividon® CL-M, Colliding® CL, Polyplasdone® XL, Polyplasdone® XL-10); almidón de carboximetil de sodio (por ejemplo Primo-gel® y Explotab® ), croscarmelosa de sodio (es decir sal de carboximetilcelulosa de sodio reticulada; por ejemplo Ac-Di-Sol®) , glicolato de almidón de sodio, almidones (por ejemplo, almidón de papa, almidón de maiz, almidón de arroz), almidón pre-gelatinizado . Aquellos expertos en el arte apreciarán que es deseable para las tabletas compresibles que se desintegren dentro de 30 minutos, más deseable dentro de 15 minutos, más deseable dentro de 5 minutos; por consiguiente, el desintegrador preferentemente usado resulta en la desintegración de la tableta dentro de 30 minutos, más preferentemente dentro de 15 minutos, más preferentemente dentro de 5 minutos. Agente efervescente (por ejemplo la mezcla de carbonato de hidrógeno de sodio (carbonatos, metales alcalinos, alcalinotérreos) y ácido citrico (ácido tártrico, ácido fumárico, etc . ) ) . Deslizantes y lubricantes Los deslizantes y los lubricantes pueden incorporarse tal como ácido esteárico, estearatos metálicos, talco, ceras y glicéridos con altas temperaturas de fundición, aceites vegetales hidrogenados, silice coloidal, fumarato de estearilo de sodio, polietilenglicoles y sulfatos de alquilo.

Los lubricantes adecuados incluyen talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados y similares. Preferentemente, se usa el estearato de magnesio. Reí leñadores A di luentes A glutinantes Las dextrinas, maltodextrinas (por ejemplo Lodex® 5 y Lodex® 10), dextrosa, fructosa, glucosa, inositol, eritritol, isomait, lactitol, lactosa (por ejemplo, lactosa secada por roció, oí-lactosa, ß-lactosa, Tabletose®, varios grados de Pharmatose®, Microtose o Fast-Floc®) , maltitol, maltosa, manitol, sorbitol, sucrosa, tagatosa, trehalosa, xilitol, hidroxipropilcelulosa bajo sustituida (por ejemplo LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 disponible a partir de Shin-Etsu Chemical Co.), celulosa microcristalina (por ejemplo, varios grados de Avicel®, tal como Avicel® PH101, Avicel® PH102 o Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® y Solka-Floc®) , almidones o almidones modificados (por ejemplo almidón de papa, almidón de maiz, almidón de arroz, almidón pre-gelatinizado) , polivinilpirrolidona (por ejemplo Kollidon 25, 30 y 90F a partir de BASF y Plasdone K-12, K17, K-25, K-30 y K-90 a partir de ISP) , copovidona que es un copolimero acetato de vini lo/polivinilpirrolidona (por ejemplo PVP VA64 a partir de BASF y Plasdone S-630 a partir de ISP) , agar (por ejemplo alginato de sodio) , fosfato de hidrógeno de calcio, fosfato de calcio (por ejemplo fosfato de calcio básico, fosfato de hidrógeno de calcio) , sulfato de calcio, carboxialquilcelulosa, dextratos, fosfato de calcio dibásico, gelatina, goma arábiga, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carbonato de magnesio, cloruro de magnesio, metilcelulosa, polietilen glicol, óxido de polietileno, polisacáridos por ejemplo dextran, polisacárido de soya, carbonato de sodio, cloruro de sodio, fosfato de sodio . Algunas de las sustancias anteriormente mencionadas también pertenecen al grupo de sustancias poliméricas adecuadas para el uso de acuerdo a la invención (vea también el párrafo debajo) . En particular, esto aplica a almidones o almidones modificados (por ejemplo almidón de papa, almidón de maiz, almidón de arroz, almidón pre-gelatinizado) , polivinilpirrolidona, copovidona o copolimero acetato de vinilo/polivinilpirrolidona, agar (por ejemplo alginato de sodio y alginato de polietilenglicol), carboxialquilcelulosa, gelatina, goma arábiga, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polisacáridos por ejemplo inulina, dextran, polisacárido de soya. SurfactantesAmejoradores Los surfactantes se pueden emplear tales como No iónico (por ejemplo, polisorbato 20, polisorbato 21, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 81, polisorbato 85, polisorbato 120, monoisoestearato de sorbitan, monolaurato de sorbLtan, monopalmitato de sorbitan, monoestearato de sorbLtan, monooleato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan, trio Leato de sorbitan, monooleato de gliceril y polivinilalcohol) amónico (por ejemplo, docusato de sodio y lauril sulfato de sodio) cationico (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio y cetpmida) Ácidos grasos, alcoholes grasos y esteres grasos, por ejemplo: oleato de etilo, oleato de sodio, acido laurico, laurato de metilo, acido oleico, caprato de sodio sulfosuccionato de calcio de dioctilo, sulfosuccionato de potasio de dioctilo, bromuro de dodeciltrimetilamonio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, bromuro de trimetiltetradecilamonio, éteres de polioxietileno (éter de pol?ox?et?leno-9-laur?lo, sulfato de dodecil de sodio, diocfil sulfosuccionato de sodio, laurato de sodio, 5-metoxisalicilato de sodio, salicilato de sodio; sales biliares, por ejemplo: deoxicolato de sodio, acido deoxicolico, colato de sodio, acido cólico, glicocolato de sodio, glicodeoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, taurodeoxicolato de sodio; citoadhesivos, por ejemplo: lectmas (por ejemplo Lycopersicon Esculentum Agglutinin, Aglutinina de Germen De Trigo, Aglutinina de Ortiga Dioica ) . aminoácidos N-acilados (especialmente el ácido N-[8-(2-hidroxi-4-metoxi ) benzoil] amino caprilico (4-MOAC), ácido 4-[4- (2-hidroxibenzoil ) amino] butírico, caprilato de N-[8-(2-hidroxibenzoil) amino] de sodio; fosfolipidos, por ejemplo: hexadecilfosfocolina, dimiristoilfosfatidilglicerol, lisofosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, l,2-di(2,4-octadecadienoil) -sn-glicerol-3-fosforilcolina y fosfatidilcolinas (por ejemplo didecanoil-L-fosfatidilcolina, dilauroilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, diestearoilfosfatidilcolina) , lisofosfatidilcolina son de interés particular; ciclodextrinas, por ejemplo: ß-ciclodextrina, dimetil-ß-ciclodextrina, ?-ciclodextrina, hidroxipropil ß-ciclodextrina, metil ciclodextrina; especialmente la dimetil-ß-ciclodextrina es de interés particular; derivados de ácido fusidico, por ejemplo: taurodihidrofusidato de sodio, glicodihidrofusidato de sodio, fosfato-dihidrofusidato de sodio; especialmente el taurodihidrofusidato de sodio es de interés particular; otros : sales de sodio de por ejemplo ácido glicirrhizico, ácido cáprico, alcanos (por ejemplo azacicloalcanos) , aminas y amidas (por ejemplo N-metil-pirrolidona, Azona), aminoácidos y compuestos de aminoácidos modificados (por ejemplo acetil-L-cisteina) , polioles (por ejemplo propilenglicol, hidrogeles), sulfóxidos (por ejemplo dimetiisulfóxido), terpenos (por ejemplo carvona), glicirrizinato de amonio, ácido hilurónico, miristato de isopropilo, n-lauril-beta-D-maltopiranosida, saponinas, cloruro de DL-octanonilcarnitina, cloruro de palmitoil-DL-carnitina, cloruro de DL-estearoilcarnitina, acilcarnitinas, etilendiaminadihidro-cloruro, fosfato-dihidrofusidato, CAP de sodio) ; especialmente la n-lauril-beta-D-maltopiranosida es de interés particular, péptido alfa 1000, péptido MW < 1000 que comprende al menos 6 % mol de ácido aspartático y glutámico, jalea real descompuesta, prebiotica, butirato, ácido butírico, vitamina D2, vitamina D3, hidroxi-vitamina D3, 1.25-dihidroxi-vitamina D3, espirulina, proteoglican, soyahidrolisato, lisina, ácido láctico, di-fructosa-anhidrida, vilitol Ca- ( lactato) , hidrolizato de caseina en particular un caseinoglicomacropéptido, ionización negativa del CaC03, ácido acetilsalicilico, vitamina K, creatina. Agen tes de formación de película (sustancias poliméricas) Los formadores de película hidrofilicos tales como polivinilpirrolidona, copovidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por ejemplo HPMC E5, HPMC E15), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polidextrosa y maltodextrina, Sepifilm ™ y Sepifilm ™ LP disponibles a partir de Seppic S.A ., Pharmacoat® disponible a partir de Shin-Etsu Chemical Co. Adi t ivos de película Monoglicérido acetilado, acetiltributil, citrato de acetiltributil, citrato de acetiltrietil, benzoato de benzilo, estearato de calcio, aceite de ricino, cetanol, clorobutanol, dióxido de silice coloidal, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, oxalato de dietilo, malato de dietilo, maleato de dietilo, malonato de dietilo, fumarato de dietilo, ftalato de dietilo, sebacato de dietilo, succinato de dietilo, dimetilftalato, ftalato de dioctilo, glicerina, gliceroltributirato, gliceroltriacetato, behanato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, lecitina, leucina, silicato de magnesio, estearato de magnesio, polietilenglicol, propileno, glicol, polisorbato, silicona, ácido esteárico, talco, dióxido de titanio, triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, estearato de zinc, cera. Los siguientes ejemplos no limitantes pretenden ilustrar la presente invención. Ejemplos Los ejemplos se procesaron de acuerdo a la descripción detallada conllevada de la invención. La granulación del lecho fluido y el secado toman lugar en un granulador por roció de lecho fluido que consiste de un recipiente de producto y una cámara de expansión para la fluidización de la mezcla de polvo a ser granulada. Los detalles con relación a los ajustes se mencionan aqui anteriormente. La mezcla de polvo descansa sobre una pantalla de producto en el fondo del recipiente de producto y está restringida de escapar de la cámara de expansión por un filtro de escape en el lado de salida del granulador por roclo de lecho fluido. El flujo de aire necesario para la fluidización de los polvos se genera por un ventilador de succión montado en la porción superior de la unidad. El aire usado para la fluidización se calienta a la temperatura deseada por un calentador de aire situado en la porción de entrada de aire del equipo. La mezcla de polvo se hace fluir por un volumen de aire suficiente y el liquido de granulación se atomiza como un roció fino a través de una cabeza rodadora que consiste de un múltiplo de boquillas binarias. La cabeza rodadora puede añadir el roclo atomizado de liquido de granulación a contracorriente a las partículas pulsantes denotado "pulverizador superior" o a co-corriente al lecho pulsante denotado "pulverizador inferior". Las partículas mojadas experimentan la aglomeración o la granulación a través del contacto particula-particula . Después de que se logra la aglomeración apropiada, la operación de pulverización se descontinúa y el material se seca y se descarga de la unidad. Ajustando las características criticas de la formulación y los parámetros del proceso para el proceso de lecho fluido es posible aglomerar, instantizar o revestir partículas individuales en una mezcla pulverizable . Salvo que se especifique lo contrario, las composiciones se estandarizaron con respecto al peso de la tableta, concentración y tipo de endulzante intenso, cantidad y tipo de sabor, cantidad de estearato de magnesio y presiones de formación de tabletas utilizadas para facilitar la comparación entre las formulaciones. La presión de formación de tabletas se ajustó en cada caso para obtener un valor satisfactorio para la friabilidad debajo de 2 %. Las curvas de compresión de tableta se llevaron a cabo para la mayoría de las formulaciones para investigar el comportamiento de compresión como una función de las variables de formulación por ejemplo el tipo y cantidad de sustancia polimérica y sustancia soluble en agua en la capa de revestimiento de los cristales de carbonato de calcio. La sustancia soluble en agua como el xilitol y otros polioles y carbohidratos, se dividió en la mayoría de las formulaciones en dos cantidades para el liquido de granulación y la mezcla de polvo seca antes del revestimiento y aglomeración del lecho fluido respectivamente . Los granulados y las tabletas se caracterizaron con respecto a la densidad volumétrica, tamaño y distribución de partícula, presión de formación de tabletas, resistencia a la trituración, friabilidad, densidad de la tableta, porosidad de la tableta, desintegración y disolución. La desintegración y la disolución se llevaron a cabo de acuerdo a Ph . Eur. como se describe en el texto anterior. La prueba de disolución sólo se llevó a cabo para el ejemplo 1, 2, 3, 4, Ejemplo 3 de referencia y Ejemplo 4 de referencia.

Ejemplos 1, 2, ejemplos 1 y 2 de referencia * el termino "aglutinante" utilizado en conexión con el liquido de granulación (o composición de revestimiento de película) es equivalente con el termino "sustancia polimerica" ** el termino "rellenador" utilizado en conexión con el liquido de granulación (o composición de revestimiento de película) es equivalente con el termino "sustancia soluble en agua" *** Las pruebas no se llevaron a cabo debido a tabletas defectuosas El ejemplo 1 de referencia muestra una formulación donde una solución al 28 % de copovidona se ha utilizado como el liquido de granulación durante la granulación del lecho fluido y el secado. La formulación no se aglomeró satisfactoriamente resultando en un granulado con demasiado material fino y un valor bajo para el tamaño de partícula medio. Comprimir el granulado en tabletas en una alta presión de formación de tabletas de 18 kN resultó ser difícil resultando en tabletas con una resistencia a la trituración muy baja y tabletas muy friables con un valor muy alto para la friabilidad. La granulación con una solución al 50 % de xilitol en el ejemplo 2 de referencia resultó en un granulado muy pobre que no se comprimió del todo y con un valor de friabilidad de 100%. El ejemplo 1 de acuerdo a la invención es carbonato de calcio, el cual se ha granulado sin ningún material de rellenador añadido y con un liquido de granulación que consiste de 28 % de copovidona y 19.7 % de xilitol. Sorprendentemente la combinación del material de aglutinante polímero y el rellenador soluble en el liquido de granulación ha resultado en una aglomeración muy buena con un valor alto de 82 µm para Dio y un tamaño de partícula medio de 219 µm para el granulado. El ejemplo 2 de acuerdo a la invención muestra el carbonato de calcio con una pequeña adición de xilitol a la mezcla de polvo antes de la granulación del lecho fluido y del revestimiento y donde se ha empleado un liquido de granulación que consiste de 28 % de copovidona y 29.7 % de xilitol. Se logró un granulado que fluye libremente con poco material fino y con un tamaño de partícula medio de 225 µm. Igual de sorprendente son las muy buenas curvas de compresión de tableta logradas por el ejemplo 1 y 2 como se muestra en la Figura 3. Pueden verse las curvas de compresión linear para los dos ejemplos con valores de friabilidad satisfactorios debajo de 2 % en bajas presiones de formación de tabletas en el intervalo de 10 a 14 kN . Los ejemplos 1 y 2 de tableta se caracterizan además con un bajo valor para las densidades de tableta dando lugar a una tableta pequeña donde se ha retenido un alto valor satisfactorio para las porosidades de tableta. El tiempo de desintegración muy corto de 3 minutos, el corto tiempo de deslizamiento de la tableta colgante de 60 segundos y la rápida velocidad de disolución de 90 % peso/peso disuelto después de 10 minutos muestran que las dos formulaciones tienen características de fundición de tableta.

Ejemplos 3, 4, ejemplos 3 y 4 de referencia Se emplearon dos ejemplos de referencia (referencia 3 y 4) basados en las calidades comerciales y granulares de carbonato de calcio para medir comparativamente estas formulaciones contra las formulaciones de acuerdo a la invención. * el termino "aglutinante" utilizado en conexión con e 1 liquido de granulación (o composición de revestimiento de película) es equivalente con el termino "sustancia polimepca" ** el termino "rellenador" utilizado en conexión con e 1 liquido de granulación (o composición de revestimiento de película) es equivalente con el termino "sustancia soluble en agua" El ejemplo 3 y 4 de acuerdo a la invención y el ejemplo 3 y 4 de referencia se han hecho con la misma cantidad de sabopzante, endulzante intenso y lubricante de tableta para comparar estos con respecto a las características de tableta y a las propiedades sensoriales. El ejemplo 3 y 4 de acuerdo a la invención se caracterizan por ser tabletas densas con densidades de tableta aparentes en el intervalo de 1.5 a 1.7 g/cm3, que facilita la formulación de tabletas pequeñas. Las tabletas también se caracterizan por un valor suficientemente alto para la porosidad, la cual está en el intervalo de 30 a 38 %. También se puede ver que el ejemplo 3 y 4 produce tabletas con una resistencia a la trituración y friabilidad satisfactorias de 40-50 N y 0.5 a 1.2 %, respectivamente, en bajas presiones de formación de tabletas de 9 a 10 kN . Las tabletas se caracterizan adicionalmente con un tiempo rápido de desintegración de 1-3 minutos y una rápida velocidad de disolución donde el 90 % peso/peso se disuelve después de 10 minutos. El tiempo de desplazamiento de la tableta colgante para el ejemplo 4 es solo 24 segundos, lo cual da evidencia de las excelentes características de fundición de esta formulación . El ejemplo 3 de referencia es una tableta basada en Lycatab Mineral CC 190 a partir de Roquette Freres. Esta calidad se basa en una calidad Escoralita a partir de Scora Watrigant SA, Francia que se ha granulado con 10 % de almidón de maiz. Esta calidad produce tabletas densas pero el tiempo de desintegración está por encima de 30 minutos y la disolución del calcio es solo del 17 % peso/peso después de 10 minutos, lo cual no satisface los requerimientos in vi tro para una tableta de fundición que contiene calcio. El ejemplo 4 de referencia es una tableta basada en Formaxx CaC03 a partir de Merck KgaA, Alemania que consiste de 70 % de carbonato de calcio, que se ha producido por un proceso de secado por roclo. Sólo 980 mg de carbonato de calcio podrían incorporarse en esta tableta para lograr un peso de la tableta de 1420 mg ya que este granulado sólo contiene 70 % de carbonato de calcio. También es una tableta menos densa debido a la alta porosidad del material secado por roció. El ejemplo 4 de referencia exhibe propiedades inferiores con respecto a la velocidad de desintegración y de disolución cuándo se compara a los ejemplos de acuerdo a la invención. Ambos de los ejemplos de referencia tienen altos valores para el tiempo de deslizamiento de la tableta colgante, lo cual indica que estas formulaciones no tienen propiedades de fundición. Las cuatro formulaciones se compararon entre si por un análisis sensorial como se describe bajo la descripción detallada de la invención. Las cuatro formulaciones contuvieron la misma cantidad y tipo de sabor, endulzante intenso y lubricante de tableta excepto por el nivel de endulzante en el ejemplo 4 debido al contenido superior de sorbitol en esta formulación. La Figura 5 visualiza los resultados de un análisis sensorial llevado a cabo con las cuatro formulaciones. Los Ejemplos 3 y 4 están marcados con un asterisco en la Figura 5 donde ambos ejemplos son estadísticamente diferentes en todas las tres actitudes en un nivel de confianza del 95 % de los dos ejemplos de referencia marcados con dos asteriscos . Los Ejemplos 3 y 4 de acuerdo a la invención salieron mejor con respecto al sabor de limón aunque las cuatro formulaciones contuvieron la misma cantidad de sabor. La razón para esto se debe a la desintegración /dispersión mejorada y la liberación de sabor en la boca para el ejemplo 3 y 4. Los Ejemplos 3 y 4 de acuerdo a la invención se probaron contra una referencia basada en una tableta masticable de calcio de acuerdo a la solicitud Europea EP-A-1128815 de Nycomed Pharma. Ambas de las formulaciones de acuerdo a la invención salieron con un tiempo de dispersión por fundición significativamente más corto cuando se compararon contra la tableta de referencia. El ejemplo 4 tuvo las mejores características de fundición con un tiempo de dispersión por fundición de 52 segundos. También hubo una diferencia estadísticamente entre los ejemplos 3 y 4 con respecto al tiempo de dispersión por fundición. Los resultados se han representado en la Figura 6. Asi se ha mostrado que las composiciones de acuerdo a la invención tienen características de tableta superiores y propiedades sensoriales mejoradas en comparación a las calidades comerciales de carbonato de calcio, que han sido recomendadas para el uso en las tabletas masticables. Además se ha mostrado que las formulaciones de fundición de calcio de acuerdo a la invención tienen un tiempo de dispersión por fundición significativamente más corto cuándo se comparan a una tableta de calcio basada en la solicitud Europea EP-A-1128815 de Nycomed Pharma. Estas propiedades superiores se han logrado a pesar de que las tabletas son densas y por cons Lguiente también ofrecen volúmenes de tableta y tamaños/diámetros de tableta reducidos.

Ejemplos 5, 6, 7, 8 y 9 Una serie de ejemplos se llevaron a cabo para variar la proporción entre la sustancia polimérica (también denotada material del aglutinante) y la sustancia soluble en agua (también denotada rellenador soluble) . El material del aglutinante polímero, el cual en este caso fue Povidona K-30, se añadió en concentraciones de 3.8, 9.8, 15.8, 21.8 y 27.9 % peso/peso al liquido de granulación donde se ajustó la cantidad de xilitol para tener un contenido de materia seca constante de 50 % peso/peso en el liquido de granulación. * el termino "aglutinante utilizado en conexión con el liquido de granulación (o composición de revestimiento de película) es equivalente con el termino "sustancia polimerica" ** el termino "rellenador utilizado en conexión con el liquido de granulación (o composición de revestimiento de película) es equivalente con el termino "sustancia soluble en agua" Se puede ver que aumenta el tamaño de partícula medio mientras aumenta la concentración del aglutinante en el granulado. Los granulados se caracterizan adicionalmente por bajos valores para los valores de espacio que indican distribuciones estrechas de tamaños de partícula. De la tabla se puede ver que tan poco como 0.5 % de povidona K-30 por peso de la tableta produce tabletas con una friabilidad y resistencia a la trituración aceptables. La resistencia a la trituración aumenta y los valores de friabilidad disminuyen mientras la concentración del aglutinante en los granulados aumenta. También se puede ver que la desintegración y el tiempo de deslizamiento de la tableta colgante aumentan mientras el contenido de aglutinante en la tableta aumenta. Esto se debe a la presencia de una película más viscosa alrededor de los cristales de carbonato de calcio, lo cual reduce el ingreso de agua en un grado ligero. Las mejores propiedades de fundición para la serie anterior de ejemplos se observan con contenidos del aglutinante (povidona K-30) de 6 a 26 mg, lo cual es equivalente a 0.4 a 1.8 % peso/peso de aglutinante en las formulaciones de tableta.

Ejemplos 10, 11, 12, 13, 14 y 15 La flexibilidad del tipo de material rellenador en el revestimiento de los cristales de carbonato de calcio se ha investigado en los siguientes ejemplos. [01 * el término "aglutinante" utílizado en conexión con el líquido de granulación (o composición de revestimiento de película) es equivalente con el término "sustancia polimérica" ** el término "rellenador" utílizado en conexión con el liquido de granulación (o composición de revestimiento de película) es equivalente con el término "sustancia soluble en agua" De los resultados se puede ver que puede emplearse un número de materiales de rellenador como un componente en el revestimiento de los cristales de carbonato de calcio. Se logra la aglomeración satisfactoria con tamaños de partícula medios en el intervalo de 200 a 307 µm y con bajos valores de espacio que indican distribuciones estrechas de tamaños de partícula . Puede verse que las formulaciones producen tabletas densas en el intervalo de 1.57 a 1.66 g/cm3 y con valores suficientemente altos para la porosidad en el intervalo de 32 a 36 %. Los valores para el tiempo de desintegración y el tiempo de deslizamiento de la tableta colgante son ligeramente más altos que aquellos logrados para el xilitol lo cual indica que el xilitol es uno de los materiales de rellenador preferidos en la película que cubre los cristales de carbonato de calcio. Las resistencias a la trituración relativamente altas de 70 a 117 N y los valores de friabilidad muy bajos de 0.1 a 0.4 % se logran a bajas presiones de formación de tabletas de 8 a 10 kN.

Ejemplos 16, 17, 18 y 19 Diferentes calidades de carbonato de calcio y diferentes tipos de material del aglutinante húmedo en el revestimiento de los cristales de carbonato de calcio se han investigado en los siguientes ejemplos * el termino "aglutinante" utilizado en conexión con el liquido de granulación (o composición de revestimiento de película) es equivalente con el termino "sustancia polimepca" ** el termino "rellenador" utilizado en conexión con el liquido de granulación (o composición de revestimiento de película) es equivalente con el termino "sustarcia soluble en agua" De los resultados se puede ver que pueden emplearse diferentes materiales de aglutinante como un componente en el revestimiento de los cristales de carbonato de calcio. El ejemplo 17 contiene alginato de propilenglicol, el cual sólo está presente en una concentración de 0.09 % en la tableta. Es sin embargo un aglutinante muy viscoso en bajas concentraciones, lo cual explica el alto valor para el tiempo de deslizamiento de la tableta colgante. El ejemplo 18 y 19 muestran que pueden utilizarse diferentes calidades de carbonato de calcio con área superficial especifica de hasta 1.5 m2/g con buenos resultados con respecto al granulado y a las características de la tableta.

Ejemplos 20, 21, 22, 23 y 24 Se llevó a cabo una serie de ejemplos para variar la cantidad de sustancia soluble en agua (también denotada rellenador soluble) . El rellenador soluble se agregó en cantidades de 4.2, 2.2, 1.1 y 0.6 % peso/peso a la tableta donde la cantidad de aglutinante polimérico se mantuvo en dos niveles de 16 y 26 mg por tableta respectivamente . * el termino "aglutinante" utilizado en conexión con el liquido de granulación (o composición de revestimiento de película) es equivalente con el termino "sustancia polimerica" ** el termino "rellenador" utilizado en conexión con el liquido de granulación (o composición de revestimiento de película) es equivalente con el termino "sustancia soluble en agua" Los granulados se caracterizan adicionalmente por bajos valores para los valores de espacio que indican distribuciones estrecha de tamaños de partícula. De la tabla se puede ver que tan poco como 7.5 mg o 0.6 % de xilitol por tableta produce tabletas con una friabilidad y resistencia a la trituración aceptables. Además se puede ver que las formulaciones de tableta se caracterizan por altas densidades de tableta debido a los bajos niveles de material de rellenador soluble en las tabletas. Consecuentemente, el uso de una combinación de una sustancia soluble en agua y una sustancia polimérica para revestir o parcialmente revestir un compuesto que contiene calcio posibilita la preparación de tabletas con un contenido sorprendentemente alto del compuesto con Ca . En el presente ejemplo, la tableta se diseña como una tableta masticable, pero tiene características que también posibilitan la administración oral normal, es decir tragándose la tableta. En tal caso, el contenido de Ca será aún más alto (97 % peso/peso) debido al hecho que para las tabletas tragables puede omitirse el sabor. Las características de fundición de tableta se logran para la serie entera de formulaciones con tiempo de desintegración y tiempo de deslizamiento de la tableta colgante en el intervalo de 57-123 segundos y 25-65 segundos respectivamente.

Es sorprendente que las características de función de fundición de tableta se retengan en estos bajos niveles de excipiente donde el ingrediente activo está presente en una cantidad que excede 96 % (ej . 24).

Ejemplos 25, 26 y 27 Se llevó a cabo una serie de ejemplos para usar otras sales de calcio y especialmente sales de calcio basadas en ácidos orgánicos. Las combinaciones de carbonato de calcio con lactato de calcio y citrato de calcio también se han formulado para tener una cantidad suficiente de calcio en cada tableta. Los ejemplos 25, 26 y 27 contienen 350, 400 y 200 mg respectivamente de calcio por tableta. * el termino "aglutinante" utilizado en conexión con el líquido de granulación (o composición de revestimiento de película) es equivalente con el término "sustancia polimepca" ** el término "rellenador" utilizado en conexión con el líquido de granulación (o composición de revestimiento de película) es equivalente con el término "sustancia soluble en agua" Se observa a partir de la tabla de arriba que las tabletas de fundición de tableta se logran con friabilidades y resistencias a la trituración aceptables en bajas presiones de formación de tabletas. Las características de fundición de tableta son evidentes con tiempos de desintegración y de deslizamiento de la tableta colgante de 50-92 segundos y 35- 95 segundos respectivamente. Se puede ver que la densidad de tableta es dependiente de ia sal de calcio particular o de la combinación de sales de calcio usada donde las tabletas basadas en sales de calcio orgánicas son menos densas que las tabletas basadas principalmente en carbonato de calcio .

Ejemplo 28 Granulación húmeda en un mezclador de alto esfuerzo cortante 28A. Diseño Las composiciones a ser evaluadas en este experimento son como sigue El carbonato de calcio se mezcla con una parte del relleno soluble. La mezcla se humedece con una solución/suspensión del resto de la sustancia soluble en agua y la sustancia polimérica con propiedades aglutinantes, la solución/suspensión se roela sobre la mezcla en polvo mediante el uso de un inyector. El objetivo del rociado es obtener partículas y/o cristales de carbonato de calcio, substancialmente revestidas con la película. La masa de polvo húmedo se amasa en húmedo entre 1 y 10 minutos.

La masa de polvo granulado se transfiere a un secador de lecho fluidizado donde esta se seca a un contenido de agua por debajo de 1.0%. El granulado seco se pasa a través de un tamiz de 1.5 mm y se mezcla con los excipientes restantes para el granulado final. El granulado final se comprime a tabletas masticables. 28B. Experimento a escala piloto Se ha llevado a cabo un ejemplo en un mezclador de alta velocidad a escala piloto, con el fin de mostrar que se pueden usar otros procesos de granulación para producir las formulaciones de ablandamiento de tabletas de acuerdo con la invención. La granulación se llevó a cabo en un Fielder PMA 25 con un tamaño de lote de 6 kg . El impulsor principal y la cuchilla se ajustaron para velocidades de mezclado de 400 RPM y 3000 RPM respectivamente. 300g del liquido de granulación con un contenido de materia seca de 60% se aplicaron a la mezcla en polvo con una velocidad de rociado de 80 g/min y una presión de atomización de rociado de 1.5 bar. El producto granulado húmedo se pasó subsecuentemente a través de un tamiz de malla 12 y 3 kg se transfirieron a un lecho fluidizado (Glatt GPCG) a escala piloto para el secado.

El producto se secó a 80°C hasta un contenido final de humedad de 0.1%. El granulado seco se mezcló entonces con el 11 granulado de sabor y el estearato de magnesio y se produjeron tabletas normales convexos de 14 mm.

*E1 término "aglutinante" usado en conexión con el liquido de granulación (o la composición de revestimiento en película) es equivalente con el término "sustancia polimérica" **E1 término "relleno" usado en conexión con el liquido de granulación (o la composición de revestimiento en película) es equivalente con el término "sustancia soluble en agua") . El ejemplo de arriba muestra que las tabletas ablandadas por calcio se pueden usar con tecnologías de granulación diferentes a las de lecho fluidizado. Se han conseguido tabletas ablandadas con calcio con un valor bajo para la friabilidad y una resistencia al aplastamiento aceptable a una presión de tableteado de 38 kN . Las características de ablandamiento de las tabletas fueron evidentes con un tiempo de desintegración de 83 seg y un tiempo de deslizamiento por colgamiento de las tabletas de 50 seg . La formulación de tabletas basada en la granulación de alto esfuerzo cortante tiene una densidad alta de 1.72 g/cm3 y una porosidad de 30.1%. La densidad es más alta y la porosidad es algo más baja en comparación con las formulaciones basadas en granulación de' lecho fluidizado/revestimiento en esta invención. Esto se esperaba debido al hecho de que un mezclador de alto esfuerzo cortante produce un granulado más denso durante el amasado en húmedo a velocidades de corte altas en el mezclador.

Ejemplo 29 Preparación a escala de producción de granulados que contienen carbonato de calcio Se prepararon granulados que tienen una composición por dosis unitaria dentro de los siguientes intervalos: Las pruebas de granulación se llevaron a cabo en un granulador de lecho fluidizado Glatt usando un inyector con cabezas múltiples (2.3 mm) . El tamaño del lote fue de 250 kg . El carbonato de calcio se transfirió al recipiente del producto y el xilitol, la povidona 30 y el edulcorante artificial se disolvieron en el agua. El lecho de polvo se calentó a una temperatura de 35-40°C antes de iniciar la granulación. La temperatura de admisión del aire se mantuvo a 80°C durante la prueba completa hasta el paso de enfriamiento. La temperatura del producto se mantuvo a 35-40°C durante el paso de granulación donde se usó una presión de aire de atomización de aproximadamente 4.5 bar, para atomizar el liquido de granulación. Durante el secado, la temperatura del producto se elevó a 50-52°C donde después la temperatura de admisión del aire se bajó a 20°C comenzando el paso de enfriamiento. Al alcanzar una temperatura del producto de 40-45°C el enfriamiento se detuvo y el granulado se descargo del lecho fluidizado . Se realizaron 6 pruebas. Las pruebas 1-4 se configuraron en un diseño 22 factorial donde el nivel de xilitol/povidona 30 y la velocidad de rociado (del liquido de granulación) fueron las variables independientes. En la prueba 5 el nivel de xilitol se aumentó y el nivel de povidona 30 se redujo en comparación con el diseño factorial. En la prueba 6, el nivel de xilitol se redujo y el nivel de povidona 30 se aumentó en comparación con el diseño factorial .

Composición de las pruebas 1-6 en mg/ ableta Con el fin de determinar el grado de cobertura (revestimiento) de los cristales de carbonato de calcio, por lo sólidos en el liquido de granulación, en los granulados preparados se hicieron mediciones de XPS (espectroscopia Fotoelectrónica de Rayos X) en las Pruebas 1,2 y 4.

Los resultados muestran aquellas superficies de los granulados que se cubre se dan en a continuación: Porcentaje de la superficie de los granulos revestida Se observa que aun un tiempo de granulación largo, el cual deberla resultar en una distribución más homogénea, no asegura una cobertura completa de los cristales de carbonato de calcio por el aglutinante (Povidona 30) y del relleno soluble en agua (xilitol) . La distribución del tamaño de partícula de los granulos se mide por difracción de láser (Malvern) [µm] : Densidad por unidad de volumen de los granulados [g/ml] Un análisis estadístico de las pruebas las cuales son parte del diseño factorial muestra un efecto estadístico significativo para la velocidad de rociado. Un aumento en la velocidad del rociado resulta en un aumento en D50 y Dio. El análisis también muestra un efecto estadístico significativo para las cantidades bajas de xilitol, que resulta en el aumento de las densidades por unidad de volumen. Esto también es válido para la combinación de cantidades bajas de xilitol y velocidades de rociado altas .

Ejemplo 30 Preparación de tabletas que contienen carbonato de calcio Los granulados finales se prepararon mezclando granulados del sabor Durarome® y estearato de magnesio con los ?franulados obtenidos en el Ejemplo 29 y se añadieron los excipientes extra de los granulos.

Las tabletas se prepararon a partir de los granulados finales . Las tabletas se comprimieron en un 16 station B3B (Manestry) usando punzones cóncavos normales de 14 mm y las siguientes fuerzas de compresión: 0.6 toneladas, 1.0 toneladas, 1.4 toneladas, 1.8 toneladas y 2.2 toneladas. Los perfiles de resistencia al aplastamiento-fuerza de compresión se obtuvieron; véase la Figura 8, asi como el tiempo de desintegración, la porosidad de las tabletas (fuerza de compresión de 1 tonelada) .

Datos técnicos de las tabletas (fuerza de compresión de 1 tonelada) : El análisis estadístico de los lotes 1-4 los cuales entran en un diseño factorial de 22 no muestra efectos significativos, lo cual señala hacia un proceso de tableteado muy robusto. Esto también se ilustra por los datos técnicos de las tabletas y los perfiles de resistencia al aplastamiento-fuerza de compresión en la Figura 8. Las pruebas 5 y 6 no son parte del diseño factorial, sin embargo, desde un punto de vista práctico ni el tiempo de desintegración ni la porosidad de las tabletas para estas dos pruebas se desvia significativamente de los resultados en el diseño. De la Figura 8, se observa que el nivel de resistencia al aplastamiento de la prueba 6 es menor que las pendientes para el resto de las pruebas. Esto es provocado probablemente por la menor cantidad de xilitol en esa formulación (véase el Ejemplo 29) .

Ejemplo 31 Prueba de los compuestos poliméricos alternativos El agar y el Kollicoat IR en diferentes concentraciones se evaluaron de acuerdo con el siguiente diseño: Composición de los granulos (por lote] El carbonato de calcio se transfirió al recipiente de producto en un lecho fluidizado (Glatt) GPCG 3 con una configuración de rociado superior y el xilitol y el compuesto polimérico se disolvieron en el agua. El carbonato de calcio se convirtió en granulos usando los parámetros de proceso mencionados abajo: Caudal del liquido de granulación: 120 g/min.

Temperatura de admisión del aire de granulación 80°C Temperatura de admisión de secado 80°C Secado a la temperatura del punto final: 45°C Enfriamiento a la temperatura del punto final: 42°C. Después del enfriamiento los granulados se pasaron a través de un tamiz de 1400 µm para eliminar todas las partículas demasiado grandes. Para obtener los granulados finales se mezcló el estearato de magnesio. Los granulados se comprimieron a tabletas usando punzones con bordes biselados planos de 14 mm con una linea de bisección. Los resultados de las pruebas se pueden observar en la tabla de resultados .

Resultados En general se demostró que la resi stencia al aplastamiento aumenta por el de la concentración polimérica este también fue el caso para el tiempo de deslizamiento para las tabletas colgantes. Como se puede observar también de la tabla de resultados, es necesario seleccionar cuidadosamente los parámetros de proceso y de formulación con el fin de obtener productos satisfactorios.

Ejemplo 32 Prueba de los compuestos solubles alternativos El ácido citrico, glicoina, cloruro de sodio y ascorbato de sodio se evaluaron de acuerdo con el siguiente diseño : Composición de los granulos (por lote) : El carbonato de calcio se transfirió al recipiente del producto en un lecho fluidizado GPCG 3 (Glatt) con una configuración de rociado por arriba y el compuesto soluble y la Povidona 30 se disolvieron en el agua. El carbonato de calcio se convirtió en granulos usando los parámetros de proceso mencionados a continuación: Caudal del liquido de granulación: 120 g/min.

Temperatura de admisión del aire de granulación: 80°C Temperatura de admisión de secado: 80 °C Secado a la temperatura del punto final: 45°C Enfriamiento a la temperatura del punto final: 42°C. Después del enfriamiento los granulados se pasaron a través de un tamiz de 1400 µm para eliminar todas las partículas demasiado grandes. Los granulados finales se obtuvieron mezclando el estearato de magnesio con los granulados tamizados: Composición final de los granulados (por lote) De la tabla de resultados, se puede observar que el uso de un compuesto soluble en combinación con el polímero resulta en tabletas que tienen propiedades de ablandamiento .

Resultados Con el fin de lograr productos satisfactorios es necesario seleccionar cuidadosamente los parámetros de proceso y de formulación. Al combinar los parámetros de formulación de los Ejemplos 31 y 32 será posible obtener productos satisfactorios siempre y cuando se elijan los parámetros de proceso adecuados.

Ejemplo 33 Granulación en húmedo en un sistema flexomix de Schugi 33A. Diseño Las composiciones a ser evaluadas en este experimento son como sigue: El carbonato de calcio se mezcla con una parte del relleno soluble y se pasa a través del sistema Flexomix a un caudal entre 100 kg/h-5000 kg/h. La mezcla se humedece con una solución/suspensión del resto de las sustancias solubles en agua y la sustancia polimérica con propiedades de adhesión; mediante el uso de inyectores a un caudal de 4 kg/h a 700 kg/h. Las RPM de las cuchillas de mezclado se fija entre 1000 y 4500. La masa de polvo granulado se transfiere a un secador de lecho fluidizado continuo donde esta se seca a una contenido de agua por debajo de 1.0%. El granulado seco se pasa a través de un tamiz de 1.5 mm y se mezcla con los excipientes restantes para el granulado final. El granulado final se comprime a tabletas masticables . 33B. Granulación en un Fexomix de Schugi, prueba de las variables de cantidad del compuesto soluble, polímero y Schugi .

Preparación de los granulados: Un polvo de carbonato de calcio se trasfirió a una tolva. Se preparó un liquido de granulación que consiste de agua y los excipientes, véase la tabla de diseño para la composición, en un recipiente con camisa. La granulación se llevó a cabo n un Flexomix FX-1600 de Schugi con un tamaño de lote de aproximadamente 30 kg y una posición de las cuchillas de +2. La velocidad de rotación del eje del mezclador se varió entre 3500 rpm y 4500 rpm. La alimentación del polvo se controló mediante el uso de un pre-alimentador T-65 de K-tron, con un agitador y un alimentador de peso constante WF300 de K-tron. El líquido de granulación se añadió al polvo por atomización mediante dos inyectores . El granulado húmedo se transfirió a un secador de lecho fluidizado horizontal y se secó a una temperatura final del producto especificada.

Diseño : Los granulados se mezclaron con granulados de sabor y 0.50 por cuento de estearato de magnesio, mediante el uso de un mezclador Tumbling de Erweka a 27 rpm por 5 minutos, tamaño del lote de aproximadamente 5 kg . Las tabletas se fabricaron mediante el uso de una prensa rotatoria instrumentada Korsch PH106 y punzones con borde biselado, planos, redondos de 14 mm. el objetivo de la masa de las tabletas se ajustó para dar una cantidad de 1250 mg de carbonato de calcio por tableta. La fuerza de compresión se ajustó para resistencias al aplastamiento de aproximadamente 40 N, 70 N y 100 N, para cada granulado con el fin de lograr un perfil de resistencia al aplastamiento/fuerza de comprensión.

Composición de las tabletas Las tabletas se caracterizan por su resistencia al aplastamiento, el tiempo de desintegración y de deslizamiento de las tabletas colgantes. El impacto sobre la resistencia al aplastamiento del diseño descrito arriba se muestra en la figura 9, el tiempo de deslizamiento de una tableta colgada en la Figura 10 y el tiempo de desintegración en la figura 11. La robustez de las formulaciones se ilustra por la comparación de las replicas (pruebas 4-8) con variaciones, pruebas 1-3, en la cantidad de xilitol y PVP (composiciones de tabletas ) y el caudal del liquido y las rpm (diseño actual). La carencia de diferencias mayores en la resistencia al aplastamiento, el tiempo de desplazamiento y el tiempo de desintegración entre las pruebas 1-6 subraya la robustez de las tabletas con base en la tecnologia Schugi-Flex-O-Mezcla de reacción. 33c. Granulación en el Flexomix de Schugi, omitiendo el polímero en la formulación La preparación y la caracterización de las tabletas se realizó como se describe en el ejemplo 33C con el siguiente diseño de prueba y composición: Composición de las tabletas El experimento de compresión mostró que no fue posible obtener tabletas de calidad aceptable debido a que las cápsulas o las tabletas fueron demasiado blandos. Ejemplo 34 Ilustración de las superficies revestidas y no revestidas de un compuesto que contiene calcio granulado usando xilitol como el compuesto soluble y PVP 30 como el polímero en el líquido de granulación Los granulados preparados de acuerdo con el ejemplo 29 se evaluaron por XPS, véase el ejemplo 29 por los resultados. Se registró que entre 20.9% y 26.9% de las superficies visibles del compuesto que contiene calcio en los granulados, no estaban revestidos por los constituyentes de la materia seca del liquido de granulación. Se uso ESEM (Microscopía Electrónica de Barrido Ambiental) para investigar la apariencia de estas superficies no revestidas.

En las figuras 12A-12C, las flechas designadas por A están señalando las áreas del área superficial no revestida del compuesto que contiene calcio. Estas áreas se caracterizan frecuentemente por los bordes agudos o áreas más bien planas o patrones similares a lineas rectas sobre la superficie. Las Flechas designadas por B están apuntando hacia las áreas revestidas. Estas áreas se caracterizan por superficies redondeadas o patrones similares a ondas o áreas irregulares. En vista de los resultados del ejemplo 29. Estos resultados muestran que no es necesario tener un 100% de revestimiento o de cobertura del compuesto que contiene Ca con los ingredientes en la composición de revestimiento o el liquido de granulación. En los siguientes ejemplos se describen otras investigaciones planificadas. Ejemplo 35 Granulación en húmedo con un extrusor doble Las composiciones a ser evaluadas en este experimento son como sigue: El carbonato de calcio se mezcla con una parte de la sustancia soluble en agua y se transfiere a la sección de inicio de un extrusor doble MIC 27GL/28D, de Leistritz, de 8.4 kW. La mezcla se humedece añadiendo al extrusor una solución/suspensión del resto de la sustancia soluble en agua y la sustancia polimérica con propiedades de adhesión. La alimentación del polvo se ajusta a 100 g/min y velocidad del tornillo de 100 rpm.

No se requiere el troquel.

La masa de polvo granulado se transfiere a un secador de flecho fluidizado donde esta se seca a un contenido de agua por debajo de 1.0%. El granulado seco se pasa a través de un tamiz de 1.5 mm y se mezcla con los excipientes restantes para el granulado final. El granulado final se comprime a tabletas masticables.

Ejemplo 36 Granulación por fusión en caliente en un extrusor doble Las composiciones a ser evaluadas en este experimento son como siguen: Una mezcla de la sustancia soluble en agua y la sustancia polimérica con propiedades de adhesión se transfiere a la sección de inicio de un extrusor doble Lestritz MIC 27GL/28D, de 8.4 kW con un perfil de temperatura ajustado a lo siguiente: La alimentación del polvo se ajusta para adaptarla a la formulación actual y la velocidad del tornillo se ajusta a 100 rpm. El carbonato de calcio se transfiere al extrusor doble en la sección 3. La alimentación del polvo se fina a 100 g/min. No se usa el troquel. La masa de polvo granulado se enfria y después el granulado se pasa a través de un tamiz de 1.5 mm y se mezcla con los excipientes restantes para el granulado final. El granulado final se comprime a tabletas masticables .

Ejemplo 37 Granulación por fusión en caliente en un extrusor doble Las composiciones a ser evaluadas en este experimento son como siguen: Una mezcla del relleno soluble, el polímero aglutinante y el carbonato de calcio se transfiere a la sección de inicio de un extrusor doble Leistritz MIC 27GL/28D, de 8.4 kW con un perfil de temperatura ajustado al siguiente: La alimentación del polvo se ajustó para adaptarse a la formulación actual y la velocidad del tornillo se fijó a 100 rpm. No se requiere el troquel. La masa de polvo granulado se enfria y después el granulado se pasa a través de un tamiz de 1.5 mm y se mezcla con los excipiente restantes para el granulado final. El granulado final se comprime a tabletas masticables .

Ejemplo 38 Granulación por fusión en caliente en un extrusor doble Las composiciones a ser evaluadas en este experimento son como siguen: Una mezcla de la sustancia soluble en agua y la sustancia polimérica con propiedades de adhesión se humedece con agua y después se transfiere a la sección inicial de un extrusor doble Leistritz MIC 27GL/28D, de 8.4 kW con un perfil de temperatura ajustado al siguiente: La alimentación del polvo se ajusta para adaptarla a la formulación actual y le velocidad del tornillo se fija a 100 rpm. El carbonato de calcio se transfiere al extrusor doble en la sección 3. La alimentación del polvo se ajusta a 100 g/min. No se requiere el troquel. La masa de polvo granulada se enfria y después el granulado se pasa a través de un tamiz de 1.5 mm y se mezcla con los excipientes restantes para el granulado final. El granulado final se comprime a tabletas masticables. Ejemplo 39 Granulación por fusión en caliente en un extrusor doble Las composiciones a ser evaluadas en este experimento son como sigue: Una mezcla de la sustancia soluble en agua y la sustancia polimérica con propiedades de adhesión humedecida con agua se mezcla con el carbonato de calcio y después se transfiere a la sección de inicio de un extrusor doble Leistritz MIC 27GL/28D, 8.4 kW con un perfil de temperatura ajustado al siguiente.

La alimentación del polvo se ajusta para adaptarla a la formulación actual y la velocidad del tornillo se fija a 100 rpm. No se requiera el troquel. La masa de polvo granulada se enfria y después el granulado se pasa a través de un tamiz de 1.5 mm y se mezcla con los excipientes restantes para el granulado final. El granulado final se comprime a tabletas masticables.

Ejemplo 40 Granulación en un secador por pulverización Las composiciones a ser evaluadas en este experimento son como siguen La sustancia soluble en agua se disuelve en un solvente, la sustancia polimérica con propiedades aglutinantes se disuelven/dispersan en la solución y finalmente se dispersa el carbonato de calcio en la solución/dispersión, el contenido final de los sólidos en la suspensión es del 10% al 90%. EL rociado se lleva a cabo usando un inyector introducido en un flujo seco de aire que tiene una temperatura entre 120°C y 300°C. El granulado resultante se seca opcionalmente mediante el uso de un lecho fluidizado a un contenido de agua por debajo del 1.0%. El granulado seco se pasa a través de un tamiz de 1.5 mm y se mezcla con los excipientes restantes para el granulado final El granulado final se comprime a tabletas masticables. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para la preparación de un compuesto que contiene calcio revestido al menos parcialmente con una película o granulado, caracterizado porque comprende i) disolver o dispersar una o más substancias solubles en agua y una o más substancias poliméricas en un solvente, para obtener una composición de revestimiento y/o de granulación, y ii) aplicar la composición de revestimiento y/o de granulación del paso i) sobre un compuesto que contiene calcio en forma de particular y/o cristales, para obtener el compuesto que contiene calcio revestido al menos parcialmente con una película y/o granulado.
2. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente es un solvente acuoso u orgánico.
3. Un método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el solvente es un solvente acuoso.
4. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la sustancia polimérica tienen propiedades aglutinantes.
5. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la sustancia polimérica es soluble en agua.
6. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la una o más substancias solubles en agua tienen una solubilidad en agua de aproximadamente 10 mg/ml o más, tal como, por ejemplo, aproximadamente 25 mg/ml, aproximadamente 50 mg/ml o más, aproximadamente 75 mg/ml o más o aproximadamente 100 mg/ml o más.
7. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la una o más substancias solubles en agua se seleccionan del grupo que consiste de polioles y carbohidratos.
8. Un método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el poliol es un alcohol de azúcar.
9. Un método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste de xililol, sorbitol, manitol, malitol, lactilol, eritritol, inositol, isomait, isomaltulosa y mezclas de los mismos.
10. Un método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el carbohidrato se selecciona del grupo que consiste de mono, disacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, y mezclas de los mismos.
11. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el carbohidrato es un monosacárido seleccionado del grupo que consiste de glucosa, mañosa, fructosa, galactosa, y mezclas de los mismos.
12. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el carbohidrato es un disacárido seleccionado del grupo que consiste de lactosa, maltosa, sucrosa, trehalosa, tagalosa, y mezclas de los mismos.
13. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el carbohidrato es un ol i gosacár ido o un polisacárido seleccionado del grupo que consiste de ciclodextrinas, ma ltodext riñas , y mezclas de los mismos.
14. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque la sustancia soluble en agua se selecciona del grupo que consiste de ácidos orgánicos que incluyen aminoácidos, ácido carbónico, ácido citrico, ácido acético, ácido fumárico, etc., las sales aceptables farmacéuticamente de los ácidos orgánicos que incluyen las sales de metales alcalinos y la sales de metales alcalinotérreos de carbonatos, citratos, acetatos, fumaratos, etc., sales de ácidos inorgánicos que incluyen sales de metales alcalinos de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y los similares.
15. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la concentración de la sustancia soluble en agua en el compuesto que contiene calcio revestido al menos parcialmente y/o granulado es al menos aproximadamente 0.1% p/p, tal como, por ejemplo, en un intervalo desde 0.3% p/p a aproximadamente 50% p/p, desde aproximadamente 0.5% p/p a aproximadamente 50% p/p, desde aproximadamente 0.6% p/p a aproximadamente 50% p/p, desde 1% p/p a aproximadamente 50% p/p, tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 0.5% a aproximadamente 40% p/p, desde aproximadamente 1% p/p a aproximadamente 40% p/p, desde aproximadamente 0.5% a aproximadamente 30% p/p, desde aproximadamente 1% p/p a aproximadamente 30% p/p, desde aproximadamente 1.5% p/p a aproximadamente 30% p/p, desde aproximadamente 0.5% a aproximadamente 20% p/p, desde aproximadamente 1% p/p a aproximadamente 20% p/p, o desde aproximadamente 2% a aproximadamente 20% p/p.
16. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la concentración de la sustancia soluble en agua en el compuesto que contiene calcio revestido al menos parcialmente o granulado, es desde aproximadamente 0.5% p/p a aproximadamente 10% p/p, desde aproximadamente 1% p/p a aproximadamente 10% p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 0.5% p/p a aproximadamente 5% p/p, desde aproximadamente 1% p/p a aproximadamente 5% p/p o desde aproximadamente 2% p/p a aproximadamente 5% p/p.
17. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la sustancia polimérica es un aglutinante aceptable farmacéuticamente .
18. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la sustancia polimérica se selecciona del grupo que consiste de povidonas que incluyen K-90, K-30, K-25, K-17 y K-12; copovidonas; polietilen glicol-polivinilalcohol ; agas; gelatina; goma arábiga; alginatos que incluyen alginato de sodio y alginato de propilenglicol; almidones o almidones modificados que incluyen almidón de papa, almidón de maiz, almidón de arroz, almidón pre-gelatinizado; carbohidratos que incluyen inulina, polidextrosa, dextrina, maltodextrinas ; celulosa y derivados de celulosa que incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , celulosa microcristalina, derivados de celulosa, tales como hidroxipropilcelulosa poco substituida, y mezclas de los mismos.
19. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto que contiene calcio se selecciona del grupo que consiste de carbonato de calcio, citrato de calcio, lactato de calcio, fosfato de calcio incluyendo fosfato tricalcico, gluconato de calcio, bisglicino calcico, citrato maleato de calcio, hidroxiapatita, incluyendo los derivados de los mismos y las mezclas de los mismos.
20. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto que contiene calcio es carbonato de calcio.
21. Un método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque, el área superficial especifica del carbonato de calcio es desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3 m2/g, tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2.75 m2/g, desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2.5 m2/g, desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2 m2/g, desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.8 m2/g, desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.6 m2/g, desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.4 m2/g o desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.3 m2/g.
22. Un método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el área superficial especifica del carbonato de calcio es desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.2 m2/g.
23. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20-22, caracterizado porque el tamaño de partícula promedio del carbonato de calcio es desde aproximadamente 0.1 µm a aproximadamente 100 µm, tal como desde aproximadamente 0.1 µm a aproximadamente 80 µm, desde aproximadamente 0.5 µm a aproximadamente 60 µm, desde aproximadamente 1 µm a aproximadamente 50 µm o desde aproximadamente 2 µm a aproximadamente 40 µm.
24. Un método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el tamaño de partícula promedio del carbonato de calcio es desde aproximadamente 3 a aproximadamente 40 µm.
25. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la sustancia soluble en agua es xililol y la sustancia polimérica es una povidona o copovidona, o mezclas de los mismos .
26. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, en el paso i) se añaden al solvente uno o más edulcorantes, que incluyen edulcorantes intensos, colores, aromas, acidulantes, sabores o los similares.
27. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la aplicación de la composición de revestimiento y/o de granulación se lleva a cabo por rociado, fusión o secado por atomización .
28. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la composición de revestimiento y/o de granulación se aplica mediante el uso de granulación el lecho fluidizado, secado por atomización, granulación por fusión, extrusión, mezclado de alto fuerzo cortante, o rotoprocesamiento .
29. Un método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la composición de revestimiento y/o de granulación se aplica mediante el uso de lecho fluidizado.
30. Un método para la preparación de una composición que comprende el compuesto que contiene calcio revestido al menos parcialmente con una película o granulado, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-29, caracterizado porque comprende un paso de mezclar uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente con el compuesto que contiene calcio revestido con una película al menos parcialmente o granulado.
31. Un método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la composición obtenida está en forma de partículas .
32. Un método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la composición se usa en la preparación de una composición farmacéutica o nutricional.
33. Un método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la composición farmacéutica o nutricional está en forma de tabletas, cápsulas, pildoras, cuentas, granulos, granulados, polvos, etc.
34. Un método de conformidad con la reivindicación 33, para la preparación de tabletas, caracterizado porque comprende mezclar uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente, tales como, por ejemplo, uno o más lubricantes, deslizantes, y opcionalmente, uno o más sabores o agentes de mejoramiento del gusto al compuesto que contiene calcio revestido al menos parcialmente con una película o granulado y comprimir la mezcla resultante en tabletas.
35. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30-34, caracterizado porque la concentración del compuesto que contiene calcio en la composición farmacéutica o nutricional es 50% p/p o más tal como, por ejemplo 55% p/p o más, 60% p/p o más, 65% p/p o más, 70% p/p o más, 75% p/p o más, 80% p/p o más 85% o más.
36. Un método de conformidad con las reivindicaciones 34 o 35, caracterizado porque la composición está en forma de tabletas y la concentración del compuesto que contiene calcio es de 80% p/p o más, 85% p/p o más, 90% p/p o más o 95% p/p o más.
37. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-36, caracterizado porque las tabletas tienen una densidad aparente a lo más de aproximadamente 2.2 g/cm3, tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 2.0 g/cm3, a lo más aproximadamente 1.8 g/cm3, o en un intervalo desde aproximadamente 1.4 g/cm3 a aproximadamente 2.2 g/cm3.
38. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-37, caracterizado porque, las tabletas tienen una densidad aparente de 1.4 g/cm3 o más, tal como, por ejemplo, aproximadamente 1.5 g/cm3 o más o en un intervalo desde aproximadamente 1.4 g/cm3 a aproximadamente 1.9 g/cm3 o desde aproximadamente 1.5 g/cm3 a aproximadamente 1.7 g/cm3.
39. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-38, caracterizado porque las tabletas tienen una porosidad desde aproximadamente 5 a aproximadamente 50% tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 5 a aproximadamente 45%, desde aproximadamente 5 a aproximadamente 40%, desde aproximadamente 10 a aproximadamente 40%, desde aproximadamente 15 a aproximadamente 40% o desde aproximadamente 20 a aproximadamente 40%.
40. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-39, caracterizado porque las tabletas tienen una porosidad desde aproximadamente 30 a aproximadamente 40%.
41. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-40, caracterizado porque las tabletas tienen un tiempo de desintegración cuando se mide de acuerdo con Ph . Eur., a lo más de 30 minutos, tal como, a lo más aproximadamente 20 min, a lo más aproximadamente 15 min, a lo más aproximadamente 10 min, a lo más aproximadamente 5 min, a lo más aproximadamente 4 min o a lo más aproximadamente 3 min .
42. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-41, caracterizado porque al menos 60% del compuesto que contiene calcio se libera de las tabletas en un plazo de 30 minutos, al menos 70% del compuesto que contiene calcio se libera de las tabletas en un plazo de 30 minutos, al menos 80% del compuesto que contiene calcio se libera de las tabletas en un plazo de 30 minutos, al menos 60% del compuesto que contiene calcio se libera de las tabletas en un plazo de 20 minutos, al menos 70% del compuesto que contiene calcio se libera de las tabletas en un plazo de 20 minutos, al menos 80% del compuesto que contiene calcio se libera de las tabletas en un plazo de 20 minutos, al menos 60% del compuesto que contiene calcio se libera de las tabletas en un plazo de 10 minutos, al menos 70% del compuesto que contiene calcio se libera de las tabletas en un plazo de 10 minutos y al menos 60% del compuesto que contiene calcio se libera de las tabletas en un plazo de 30 minutos, cuando se mide por una prueba de disolución in vitro de acuerdo con Ph.Eur. /USP (rueda de paletas, 50 rpm medio de disolución: 1000 ml de HCl 0.1 M que contiene 0.04% de cetrimida, 37°C).
43. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-42, caracterizado porque las tabletas tienen un tiempo de deslizamiento cuando se mide por el "método de tableta colgante" como se describe aqui de a lo más aproximadamente 60 seg, tal como a lo más aproximadamente 45 seg o a lo más aproximadamente 30 seg.
44. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-42, caracterizado porque el volumen de las tabletas es a lo más 1.5 cm3 tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 1.25 cm3, a lo más aproximadamente 1 cm3, a lo más aproximadamente 0.8 cm3, a lo más aproximadamente 0.7 cm3, o a lo más aproximadamente 0.65 cm3 por 500 mg del calcio elemental contenido en las tabletas
45. Un compuesto que contiene calcio revestido al menos parcialmente o granulado, caracterizado porque, se puede obtener como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28.
46. Una composición farmacéutica o nutricional, caracterizada porque comprende un compuesto que contiene calcio revestido al menos parcialmente o granulado, que se puede obtener como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-29.
47. Una composición farmacéutica o nutricional, caracterizada porque se puede obtener como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30-44.
48. Un método para mejorar las propiedades sensoriales de un compuesto que contiene calcio, el método caracterizado porque comprende aplicar un revestimiento o una composición de granulación que contiene una o más substancias solubles en agua y una sustancia polimérica sobre un compuesto que contiene calcio en forma de partículas y/o cristales, para obtener un compuesto que contiene calcio revestido al menos parcialmente con una película o granulado, o la composición farmacéutica o nutricional, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-44.