MX2008006401A - Procedimiento novedoso y formulaciones - Google Patents

Abstract

La presente invención provee un procedimiento novedoso para elaborar derivados deácido 6-carboxiílico de pirido [2,3-d]pirimidin-7-onas, asícomo un procedimiento novedoso para elaborar 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, y sus sales.

Description

PROCEDIMIENTO NOVEDOSO Y FORMULACIONES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso, formulaciones de tableta, formas polimórficas, y a una composición de tableta de liberación sostenida para el suministro oral de derivados pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, ejemplificados por una sal soluble en agua de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Muchos agentes farmacéuticos activos, incluyendo fármacos y pro-fármacos, se han formulado como formas de dosificación suministrables oralmente que proveen liberación sostenida (de otra forma conocida como liberación lenta, liberación extendida o liberación modificada) de dichos agentes durante un periodo de tiempo efectivo para permitir una administración una vez al día. Un sistema bien conocido par la formulación de dichas formas de dosificación involucra una matriz que comprende un polímero hidrófilo en donde el agente activo se dispersa; el agente activo se libera durante un periodo de tiempo en el tracto gastrointestinal en la disolución o erosión de la matriz. Las formas de dosificación de liberación sostenida que comprenden dicho sistema de matriz se preparan convenientemente como tabletas comprimidas, descritas aquí como "tabletas de matriz". Los fármacos y profármacos que tienen relativamente baja solubilidad en agua, presentan desafíos para el formulador que desea proveer una forma de dosificación de liberación sostenida. El compuesto 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona es un inhibidor de cinasa p38 útil en el tratamiento de enfermedades mediadas por cinasa p38. Un género que cubre este compuesto, usos y métodos de síntesis se pueden encontrar en al Solicitud Internacional Número WO 02/059083 A2 publicada el 1 de agosto de 2002, incluyendo la página 13 líneas 31 a 36 que enlista sales específicas del genero de fórmula (I), cuyas descripciones completas se incorporan para referencia aquí. Un régimen de dosificación diaria doble para tabletas de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona de liberación inmediata está actualmente en desarrollo pero la aceptación del paciente puede ser mejorada mucho si un régimen diario una sola vez es posible. Un régimen diario una sola vez puede ser especialmente útil en incrementar la aceptación entre pacientes de edad avanzada. Entre los muchos pacientes y solicitudes que cubren las tabletas de matriz gastable están la Patente de E.U.A. No. 6,197,339 que describe una tableta de liberación sostenida que comprende un agente activo farmacéuticamente, (Z)-2-butanodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolin-2-(1 H)-ona (1 :1 ) (maleato se sumanirol) en una matriz que comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y almidón. Los almidones descritos por ser adecuados en esta incluyen almidón pre-gelatinizado. El documento US 2004/0192690 describe formulaciones de liberación sostenida de lamotrigina, o un derivado farmacéuticamente aceptable de las mismas, incluyendo tabletas de matriz formuladas con HPMC, así como otras formulaciones de liberación modificada. Es un objetivo de la presente invención por lo tanto proveer una composición de tableta de liberación sostenida de una sal soluble en agua de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona que es adecuada para administración oral una vez al día. También es un objetivo de la presente invención proveer síntesis mejorada de intermedios clave en los procedimientos para la elaboración de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, adecuada para el desarrollo comercial.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Una modalidad de la invención provee una composición farmacéutica en una forma de una tableta suministrable oralmente que comprende una sal soluble en agua de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}p¡rido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, en particular la sal tosilato. Una modalidad de la invención provee una composición farmacéutica en una forma de una tableta de liberación modificada suministrable oralmente que comprende una sal soluble en agua de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimid¡n-7(8H)-ona. En una modalidad la sal soluble en agua es la sal tosilato. En otra modalidad la tableta provee un efecto terapéutico duradero durante el día en un mamífero cuando se administra una vez al día. Otra modalidad de la invención es una composición farmacéutica en una forma de una tableta de liberación modificada suministrable oralmente que comprende 4-metilbencenosulfonato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (sal tosilato). Una modalidad de la invención es una formulación de una sal soluble en agua de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona en una tableta de matriz hidrófila. En una modalidad la sal soluble en agua es la sal tosilato. Es también un objetivo de la invención proveer una composición de liberación modificada que comprende una sal soluble en agua de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-et¡l]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, que tiene suficiente dureza para resistir una operación de formación de tabletas de alta velocidad, en particular para resistir la erosión durante la aplicación de una capa de recubrimiento si es necesaria una. Otra modalidad de la presente invención es la sal tosilato novedosa de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; composiciones farmacéuticas que comprenden la sal tosilato y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, y el uso de la sal tosilato para el tratamiento de una condición o estado de enfermedad mediada por la actividad de cinasa p38 o mediada por citocinas producidas por la actividad de la cinasa p38. Otra modalidad de la presente invención son las formas polimórficas novedosas, formas 1 a 4 de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato, composiciones farmacéuticas que comprenden estas formas polimórficas, de manera individual o en combinación o mezclas de las mismas, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable; y el uso de estas formas polimórficas de la sal de tosilato para el tratamiento de una condición o estado de enfermedad mediada por la actividad de cinasa p38 o mediada por citocinas producidas por la actividad de la cinasa p38. Otra modalidad de la presente invención son los intermedios novedosos de fórmula (II) mostrada a continuación: en donde Ri se selecciona independientemente de hidrógeno, C(Z)N(R10')(CR10R2o)vRb, C(Z)O(CR10R2o)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R2o)vRb, N(R10,)C(Z)N(R10,)(CR?oR2o)vRb, o N(R10')OC(Z)(CR10R2o)vRb; Ri' se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?- , halo-sustituido-alquilo de C?. ) ciano, nitro, (CR10R2o)v'NRdRd', (CR10R2o)v'C(0)R12) SR5, S(0)R5, S(0)2R5, o (CR?oR2?)v'OR?3; R3 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, alquilo de C^, o alquilo de C1- halosustituido; R y R?4 son cada uno independientemente seleccionado en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo de C?- , o R4 y R14 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, cuyo anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NR9; R5 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2.4 o NR4R14, excluyendo las porciones SR5 siendo SNR4R1 , S(0) R5 siendo S02H y S(O)R5 siendo SOH; R9 y R9' se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, o alquilo de C^; R12 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de Cv , halo-alquilo sustituido de C?-4, alquenilo de C2- , alquinilo de C2.4, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C1- , cicloalquenilo de C5.7, cicloalquenilo de C5-7-alquilo de C?- , arilo, arilalquilo de C?-4, heteroarilo, heteroaril alquilo de C?-4, heterociclilo, o una porción heterociclil alquilo C1-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, se puede sustituir opcionalmente; R13 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C?- , halo-alquilo sustituido de C - , alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C?- , cicloalquenilo de C5.7, cicloalquenilo de C5-7-alquilo de C^, arilo, arilalquilo de C1.4, heteroarilo, heteroaril alquilo de C1.4, heterociclilo, o una porción heterociclil alquilo C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, se puede sustituir opcionalmente; Rd y Rd' son cada uno seleccionado independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3.6, porción cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, se puede sustituir opcionalmente; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde el anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NRg'; R es hidrógeno, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de CM O, arilo, arilalquilo de d-10, heteroarilo, heteroaril alquilo de CM O, heterocíclico, o una porción heterociclil alquilo C?.10, cuyas porciones, excluyendo hidrógeno, se pueden sustituir opcionalmente; Rg es alquilo de C1-10, o arilo; m es 0 o es un número entero que tiene un valor de 1 o 2; s es un número entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 o 4; y t es un número entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 o 4; v es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 o 2; v' se selecciona independientemente en cada ocurrencia de 0 o un número entero que tiene un valor de 1 o 2; Z se selecciona independientemente de oxígeno o azufre; Río y R20 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo de C?-4; R10' se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo de C?- . Otra modalidad de la presente invención es el procedimiento novedoso para elaborar un compuesto de fórmula (II) por medio de ciclización de un compuesto de fórmula (IV) en donde R^ R-,', R3, s y t son como se describió anteriormente para la fórmula (II), m es 0, 1 o 2 y Rg es un alquilo de CM O O arilo, con un agente de condensación seleccionado de ácidos de meldrum o ácido malónico, en un solvente orgánico, y con una base para producir un compuesto de fórmula (II). Otro aspecto de esta invención es la descarboxilación novedosa de un compuesto de fórmula (II) con un tioácido, para producir un compuesto de fórmula (lll), como se muestra posteriormente: en donde se selecciona independientemente de hidrógeno, C(Z)N(R10,)(CR1oR20)vRb, C(Z)0(CR10R2o)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R2o)vRb, N(R10')C(Z)N(R1o')(CR10R2o)vRb, o N(R10')OC(Z)(CR10R2o)vRb; Ri' se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-4, halo-sustituido-alquilo de C^, ciano, nitro, (CR1oR2o)v'C(0)R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5) o (CR?oR2o)v'OR?3; R3 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-4, o alquilo de C?- halosustituido; R4 y R son cada uno independientemente seleccionado en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo de C1-4, o R4 y R? junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclíco de 5 a 7 miembros, cuyo anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NR9; R5 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C?.4, alquenilo de C2- , alquinilo de C2-4 o NR4R14, excluyendo las porciones SR5 siendo SNR4R14, S(0)2R5 siendo S0 H y S(O)R5 siendo SOH; Rg y R9' se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, o alquilo de C?- ; R12 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C1- , halo-alquilo sustituido de C?- , alquenilo de C2.4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C?-4, cicloalquenilo de C5.7, cicloalquenilo de C5-7-alquilo de C?-4, arilo, arilalquilo de C?- , heteroarilo, heteroaril alquilo de C?- , heterociclilo, o una porción heterociclil alquilo C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, se puede sustituir opcionalmente; R?3 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C?.4) halo-alquilo sustituido de C?-4, alquenilo de C2-4) alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alqu¡lo de C?-4, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenilo de C5-7-alquilo de C1-4, arilo, arilalquilo de C?- , heteroarilo, heteroaril alquilo de C?-4, heterociclilo, o una porción heterociclil alquilo C?- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, se puede sustituir opcionalmente; Rd y Rd' son cada uno seleccionado independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3-6, porción cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, se puede sustituir opcionalmente; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde el anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9'; Rb es hidrógeno, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de CM0, arilo, arilalquilo de CM 0, heteroarilo, heteroaril alquilo de CM O, heterocíclico, o una porción heterociclil alquilo CMO, cuyas porciones, excluyendo hidrógeno, se pueden sustituir opcionalmente; Rg es alquilo de CMO, O arilo; m es O un número entero que tiene un valor de 1 o 2; s es un número entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 o 4; y t es un número entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 o 4; v es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 o 2; v' se selecciona independientemente en cada ocurrencia de 0 o un número entero que tiene un valor de 1 o 2; Z se selecciona independientemente de oxígeno o azufre; Río y R20 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo de C?.4; y R10' se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo de C^. Otro aspecto de la presente invención es una síntesis in sit? en un solo tubo para elaborar un compuesto de fórmula (lll) como se describe en la presente, por medio de cilcización de un compuesto de fórmula (IV) como se describe aquí con un agente de condensación seleccionado de ácido de meldrum o ácido malónico, en un solvente orgánico, y con una base para producir un compuesto de fórmula (II) como se describe aquí, y entonces la descarboxilación de un compuesto de fórmula (II) con un derivado de tioácido, o una sal de un derivado de tioácidos, para producir un compuesto de fórmula (II BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1A provee perfiles de disolución de las formulaciones del ejemplo 1 , como una tableta de liberación inmediata de 2.5 y 5 mg adquiridos usando el aparato de paletas del USP (USP II, capítulo <71 1 >). La figura 1 B provee perfiles de disolución de las formulaciones de los ejemplos 2 a 4, adquiridos usando el aparato de cilindro alternativo del USP (USP lll, capítulo <71 1 >). La figura 2 provee perfiles de disolución de las formulaciones de los ejemplos 2 a 4, adquiridos usando el aparato de cesta de USP I, capítulo <711 >. La figura 3 demuestra de manera gráfica los perfiles pK según se obtienen en humanos para las formulaciones de los ejemplos 1 a 4. La formulación de liberación inmediata es una dosis de 7.5 mg. La figura 4 provee perfiles de disolución de las formulaciones de los ejemplos 5 a 6, adquiridos usando el aparato de cesta del USP (USP I, capítulo <71 1 >). La figura 5 provee datos de XRPD para la forma polimórfica 1 de la sal 4-metil-bencenosulfonato (tosilato) de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. La figura 6 provee datos de XRPD para la forma polimórfica 2 de la sal 4-metil-bencenosulfonato (tosilato) de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2- metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. La figura 7 provee datos de XRPD para la forma polimórfica 3 de la sal 4-metil-bencenosulfonato (tosilato) de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-et¡l]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. La figura 8 provee datos de XRPD para la forma polimórfica 4 de la sal 4-metil-bencenosulfonato (tosilato) de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidrox¡metil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. La figura 9 provee un termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) de la forma 1. La figura 10 provee un termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) de la forma 2. La figura 1 1 provee un termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) de la forma 3. La figura 12 provee un termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) de la forma 4. Las figuras 13A-13B proveen un espectro FT-IR de la forma 1 , con datos representados como 4000-700 cm'1 (figura 13A) y 2000-700 cm"1 (figura 13B). Las figuras 14A-14B proveen un espectro FT-IR de la forma 2, con datos representados como 4000-700 cm"1 (figura 14A) y 2000-700 cm"1 (figura 14B). Las figuras 15A-15B proveen un espectro FT-IR de la forma 3, con datos representados como 4000-700 cm"1 (figura 15A) y 2000-700 cm"1 (figura 15B). Las figuras 16A-16B proveen un espectro FT-IR de la forma 4, con datos representados como 4000-700 cm"1 (figura 16A) y 2000-700 cm"1 (figura 16B). La figura 17 provee un termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) de material amorfo de la sal 4-metil-bencenosulfonato (tosilato) de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; usando un análisis térmico Perkin Elmer, que demuestra un pico de 63.89°C, delta H= 3.070 J/g; urea = 5.149 mJ; inicio 58.20°C.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ahora se provee una composición farmacéutica de liberación sostenida en una forma de una tableta suministrable oralmente que comprende una sal soluble en agua de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, dispersada en una matriz que comprende un polímero hidrófilo y excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales. Las sales farmacéuticamente aceptables solubles en agua adecuadas incluyen pero no se limitan al tosilato, el clorhidrato, el bromhidrato, y el sulfato. El tosilato se prefiere para usarse en las formas de dosificación de liberación inmediata (IR) y liberación modificada (MR) como se describe aquí. Se entenderá que la mención de una sal soluble en agua de 8- (2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona aquí incluye racematos, enantiómeros, polimorfos, hidratos y solvatos de la misma. El tosilato, clorhidrato, bromhidrato, y las formas de sal sulfato tienen solubilidades y estabilidad similares. La sal sulfato es menos estable que las otras formas de sal. El bromhidrato y las sales de tosilato parecen tener perfiles térmicos menos complicados. Existe un método adicional de tratamiento de un sujeto que tiene una condición o trastorno para el cual un inhibidor p38 cinasa se indica, el método que comprende la administración oralmente al sujeto de una composición farmacéutica de liberación sostenida en una forma de una tableta que comprende una sal soluble en agua de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, dispersada en una matriz que comprende un polímero hidrófilo y excipientes farmacéuticamente aceptables. El compuesto 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(h¡droximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato es útil para el tratamiento, incluyendo profilaxis de una condición o estado de enfermedad mediada por la actividad de cinasa p38 o mediada por citocinas producidas por la actividad de la cinasa p38. El compuesto 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato se puede usar en la elaboración de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad en un humano, u otro mamífero, que es exacerbado o causado por la producción de citosina excesiva o no regulada por dicha célula del mamífero, tal como, pero sin limitarse a monocitos y/o macrófagos. Las enfermedades mediadas por CSBP/RK/cinasa p38 adecuadas incluyen artritis psoriática, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis rubéola, sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otra condición artrítica, sepsis, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, meningitis, apoplejía isquémica y hemorrágica, neurotrauma lesión de la cabeza cerrada, asma, síndrome de dificultad respiratoria adulta, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, deficiencia cardiaca crónica, silicosis, sarcososis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, restenosis, lesión por reperfusión cardiaca y cerebral y renal, deficiencia cardiaca congestiva, cirugía de injerto de derivación arterial coronaria (CABG), trombosis, glomerulonefritis, deficiencia renal crónica, diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, reacción injerto vs. hospedero, rechazo de aloinjerto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable, enfermedad neurodegenerativa, degeneración muscular, retinopatía diabética, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, esclerosis múltiple, degeneración macular, crecimiento tumoral y metástasis, enfermedad angiogénica, neumonía inducida por influenza, eczema, dermatitis por contacto, psoriasis, quemaduras por exposición al sol, conjuntivitis, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, trastornos psiquiátricos, aneurisma, apoplejía, reacción de injerto vs. hospedero, rechazos de aloinjerto, caquexia sistémica, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de ¡nmunodeficiencia adquirida (SIDA), malaria, lepra, artritis infecciosa, leishmaniasis, enfermedad de Lyme, espondilitis, y condiciones inflamatorias no articulares, por ejemplo, síndrome de disco herniado/fracturado/prolapso ¡ntervertebral, bursitis, tendonitis, tenosinovitis, síndrome fibromiálgico y otras condiciones inflamatorias asociadas con dislocación ligamentosa y distensión músculo-esquelética regional, dolor, por ejemplo aquella asociada con inflamación y/o trauma, trombosis, angiogenesis, y cáncer incluyendo cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón o cáncer prostático. También se ha encontrado que los inhibidores de p38 que son útiles en enfermedades crónicas que tienen un componente angiogénico inapropiado son varias neovascularizaciones oculares, tales como retinopatía diabética y degeneración macular. Enfermedades crónicas diferentes que tienen una proliferación excesiva o incrementada de vasculatura son el crecimiento tumoral y metástasis, aterosclerosis, y ciertas condiciones artríticas. Enfermedades preferidas incluyen artritis reumatoide, estados de enfermedad inflamatoria aguda o crónica tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable, aterosclerosis, dolor neuropático, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, fibrosis cística, y mieloma múltiple. En consecuencia, la presente invención provee un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por cinasa CSBP en un mamífero en necesidad de esto, preferiblemente un humano, que comprende la administración a dicho mamífero, de una cantidad efectiva de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato. Con el fin de usar 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2- {[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato en la terapia, normalmente se formulará en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Esta invención, por lo tanto, también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva no tóxica de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Una descripción de formulaciones y composiciones se puede encontrar en WO 02/059083 A2 publicada el 1 de agosto de 2002. Un libro de texto farmacéutico adecuado incluye Remington's Pharmaceutical Sciences. 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato se puede administrar convenientemente por medio de cualquier ruta convencionalmente usada para la administración del fármaco, por ejemplo, oralmente, tópicamente, parenteralmente o por inhalación. El tosilato se puede administrar en formas de dosificación convencional preparadas al combinarlo con portadores farmacéuticos estándar de acuerdo a procedimientos convencionales. El compuesto también se puede administrar en dosificaciones convencionales en combinación con un segundo compuesto terapéuticamente activo conocido. Estos procedimientos pueden involucrar el mezclado, granulación y compresión o disolución de los ingredientes como sea apropiado a la preparación deseada. Se apreciará que la forma y carácter del carácter o diluyente farmacéuticamente aceptable se dicta por la cantidad de ingrediente activo con el cual se va a combinar, la ruta de administración y otras variables bien conocidas. El o los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser nocivos para su recibidor. Para todos los métodos de uso descritos aquí para la sal tosilato, el régimen de dosificación oral diario preferiblemente será de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal toral, preferiblemente de aproximadamente 0.5 mg a 15 mg. El régimen de dosificación parenteral diario es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal toral, preferiblemente de aproximadamente 0.5 mg a 15 mg. El régimen de dosificación tópica diaria preferiblemente será de 0.1 mg a 50 mg, administrado uno a cuatro, preferiblemente dos o tres veces al día. El régimen de dosificación de inhalación diario preferiblemente será de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg por día. Se reconocerá también por una persona con experiencia en la técnica que la cantidad óptima y separación de dosificaciones individuales de la sal tosilato se determinará por la naturaleza y grado de la condición a ser tratada, la forma, ruta y sitio de administración, y el paciente particular a ser tratado, y que dichas cantidades óptimas se pueden determinar por medio de técnicas convencionales. El término "soluble en agua" en la presente significa que tiene solubilidad de al menos aproximadamente 0.5 mg/ml sobre un intervalo de pH. A menos que se indique lo contrario, "solubilidad" aquí se refiere a la solubilidad en agua a 20-25°C en cualquier pH fisiológicamente aceptable, por ejemplo en cualquier pH en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 8. En el caso de una sal, la referencia aquí a solubilidad en agua corresponde a la sal, no a la forma de base libre de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. El compuesto 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-h¡droxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato se ha encontrado por tener una solubilidad en agua de 0.7 mg/ml a pH de 2.9. El término "suministrable oralmente" aquí se refiere a que es adecuado para la administración oral, incluyendo peroral e intra-oral (por ejemplo, sublingual o bucal), pero tabletas de la presente invención se adaptan primariamente para la administración peroral, es decir, para tragar, típicamente enteras o en pedazos, con la ayuda de agua u otro fluido bebible. Un "sujeto" en la presente es un animal de cualquier especie, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano. Condiciones y trastornos en un sujeto para el cual un agente particular se dice aquí es "indicado" no se restringen a condiciones y trastornos para los cuales el agente se ha aprobado expresamente por medio de una autoridad reguladora, pero también incluyen otras condiciones y trastornos conocidos o que se cree por un médico son sujetos a tratamiento con el agente. "Tratamiento" aquí incluye tratamiento profiláctico a amenos que el contexto requiera otra cosa. El término "tratamiento" como se usa aquí ¡ncluye el tratamiento de trastornos establecidos y también incluye la profilaxis de los mismos a menos que el contexto requiera otra cosa. Cuando en la presente se usa el término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal que durante la administración al receptor tal como un humano es capaz de proveer (directamente o indirectamente) el compuesto activo o un metabolito activo del mismo a dicho humano. Como se usa aquí, el término "liberación sostenida" o "liberación modificada" se refiere a la liberación gradual pero continua sobre cualquier periodo extendido de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona después de la ingestión oral, durante un periodo de 24 horas en un mamífero, preferiblemente un humano. La liberación inicia cuando la formulación alcanza el estómago e inicia a desintegrarse/disolverse/gastarse. La liberación continuará durante un periodo de tiempo y puede continuar a lo largo del intestino delgado y después de que la formulación alcance el intestino grueso hasta el colon. Adecuadamente, para una composición correspondiente al ejemplo 2, una liberación in vivo entre 1 y 2 horas de aproximadamente 15 a aproximadamente 55% se anticipa, preferiblemente con una liberación de aproximadamente 20 a 50%, y más adecuadamente aproximadamente una liberación de 25 a 45%. Entre 2 y 3 horas una liberación de aproximadamente 35 a 75% se anticipa, preferiblemente con una liberación de 40 a 70%, y más preferiblemente una liberación de 45 a 65%. Entre 3 y 4 horas, una liberación de aproximadamente 60 a aproximadamente 100% se anticipa, preferiblemente una liberación de 65 a 95%, y más preferiblemente una liberación de 70 a 90%. Adecuadamente, para una composición correspondiente al ejemplo 3, una liberación in vivo entre 1 y 2 horas de aproximadamente 5 a aproximadamente 35% se anticipa, preferiblemente con una liberación de aproximadamente 10 a 35%, y más adecuadamente entre una liberación de 15 a 30%. Entre 2 y 4 horas una liberación de aproximadamente 20 a aproximadamente 65% se anticipa, preferiblemente con una liberación de 25 a 60%, y más preferiblemente una liberación de 25 a 55%. Entre 5 y 7 horas, una liberación de aproximadamente 65 a aproximadamente 100% se anticipa, preferiblemente una liberación de 70 a 95%, y más preferiblemente una liberación de 70 a 90%. Adecuadamente, para una composición correspondiente al ejemplo 4, una liberación in vivo entre 1 y 3 horas de aproximadamente 0 a aproximadamente 30% se anticipa, preferiblemente con una liberación de 5 a 30%, más preferiblemente una liberación de 10 a 25%. Entre 4 y 8 horas una liberación de aproximadamente 25 a 65% se anticipa, preferiblemente con una liberación de 30 a 55%, y más preferiblemente una liberación de 30 a 50%. Entre 12 y 16 horas, una liberación de aproximadamente 70 a aproximadamente 100% se anticipa, preferiblemente una liberación de 75 a 95%, y más preferiblemente una liberación de 75 a 90%. Adecuadamente, para una composición correspondiente al ejemplo 5, una liberación in vivo entre 1 y 3 horas de aproximadamente 0 a 30% se anticipa, preferiblemente con una liberación de aproximadamente 5 a 30%, más preferiblemente una liberación de 10 a 25%. Entre 4 y 8 horas una liberación de aproximadamente 20 a 60% se anticipa, preferiblemente con una liberación de 25 a 50%, y más preferiblemente una liberación de 30 a 45%. Entre 12 y 16 horas, una liberación de aproximadamente 60 a aproximadamente 100% se anticipa, preferiblemente una liberación de 65 a 95%, y más preferiblemente una liberación de 70 a 90%.

Adecuadamente, para una composición correspondiente al ejemplo 6, una liberación in vivo entre 1 y 3 horas de aproximadamente 0 a 25% se anticipa, preferiblemente con una liberación de 5 a 20%, más preferiblemente una liberación de 10 a 20%. Entre 4 y 8 horas una liberación de aproximadamente 15 a 50% se anticipa, preferiblemente con una liberación de 20 a 45%, y más preferiblemente una liberación de 25% a 45%. Entre 14 y 18 horas, una liberación de aproximadamente 60 a 100% se anticipa, preferiblemente una liberación de 65 a 95%, y más preferiblemente una liberación de 70 a 90%. Cuando se usa aquí "sustancialmente todo" significa más del 85%, preferiblemente más del 90%. Como se usa aquí, el término "sustancialmente puro" cuando se usa se hace referencia a la sal tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-met¡lfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona se refiere a un producto que es mayor que aproximadamente 90% de pureza. Preferiblemente, "sustancialmente puro" se refiere a un producto que es mayor que aproximadamente 95% de pureza, más preferiblemente mayor que aproximadamente 97% de pureza y más preferiblemente aproximadamente 99% de pureza. Esto significa que el producto no contiene más de aproximadamente 10%, 5%, 3% o 1 % respectivamente de cualquier otro compuesto, o impurezas o cualquier otra forma polimórfica de la sal tosilato que una deseada, por ejemplo forma 1 , 2, 3 o 4. La administración de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)- 2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, durante un periodo de tiempo, adecuadamente hasta 18 horas, la suministra gradualmente a los sitios donde fácilmente se absorbe pero con un incremento más lento en concentraciones de suero y picos post-dosificación reducida para mitigar los eventos adversos relacionados con la dosificación potencial (AE) y provee aún concentraciones mínimas suficientes en plasma/suero (Cmin) para mantener eficacia. Una formulación que logra un área bajo la curva (AUC) equivalente a la tableta de liberación instantánea/inmediata convencional (IR) (intervalo de confidencia del 90% (Cl) para la relación media aritmética de mínimos cuadrados (GLS) se puede encontrar dentro del intervalo del 80-125% en comparación al producto IR de referencia) se denomina "bio-equivalente". Una formulación de liberación sostenida probablemente se considere por la administración de alimentos y fármacos (FDA) ser bio-equivalente a las tabletas IR si el estimado de puntos y el intervalo de confidencia del 90% asociado para Cmáx no cae dentro del límite de 80-125% en relación al producto IR con el AUC restante dentro del intervalo de 80-125% con el producto IR de referencia. De manera adecuada, las formulaciones se formularán de tal manera que la liberación de la sustancia activa es predominantemente en el estómago, intestino delgado y en el colón. Una forma de dosificación de tableta de liberación inmediata, convencional de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 - (hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato se espera disuelva el 80% dentro de 45 minutos. El perfil de disolución se mide en un ensayo de disolución estándar, por ejemplo el aparato de paletas de prueba de disolución <724>, (USP II, capítulo <711 >) a 37.0 +/- 0.5°C, usando ácido clorhídrico 0.01 M (500 ml) y una velocidad de rotación de 75 rpm. Los perfiles para una tableta IR de 2.5 y 5 mg como se muestra en el ejemplo 1 se ilustran en la figura 1A. La formulación de liberación sostenida cuando se administra in vivo puede proveer un valor de "área bajo la curva" in vivo (AUC) que es equivalente a aquel de la tableta IR de liberación instantánea existente, por ejemplo al menos 80%, preferiblemente al menos 90% a 110%, más preferiblemente aproximadamente 100%, sin exceder 125% de aquel de la dosificación correspondiente de una sal soluble en agua de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxí-1-(hidroximetil)-et¡l]amino}p¡rido[2,3-d]p¡r¡midin-7(8H)-ona, tomada como una formulación convencional (liberación inmediata), durante el mismo periodo de dosificación, maximizando de este modo la absorción de una sal soluble en agua de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-h¡droxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona de la formulación de liberación sostenida. Adecuadamente, la sal soluble en agua usada en la formulación de liberación inmediata o liberación sostenida es la sal tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. El perfil farmacocinética para una dosificación de la presente invención se puede determinar fácilmente de un estudio de bio-disponibilidad de dosificación sencilla en voluntarios humanos. Las concentraciones en plasma de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato entonces se puede determinar fácilmente en muestras de sangre tomadas de pacientes de acuerdo a los procedimientos bien conocidos y documentados en la técnica. Perfiles farmacocinéticos similares se han determinado para formulaciones correspondientes a los ejemplos 1 a 4 aquí, mostradas en la figura 3. Factor de similitud (f2) es un método reconocido para la determinación de la similitud entre el perfil de disolución de un compuesto de referencia y uno de prueba. El factor de similitud (f2) es una transformación logarítmica de la suma de error cuadrado. El factor de similitud (f2) es 100 cuando los perfiles de prueba y de referencia son idénticos y se aproximan a cero conforme la disimilitud se incrementa. El factor de similitud también se ha adaptado para aplicar a la determinación de la similitud entre los perfiles de disolución de una referencia y el compuesto de prueba ya que se relacionan a formulaciones de liberación modificada, tal como aquellas ejemplificadas aquí. El factor de similitud f2 se ha adaptado en las líneas de guía de SUPAC y por la guía de FDA en la prueba de disolución de formas de dosificación de liberación inmediata (la guía FDA para la industria, prueba de disolución de formas de dosificación oral sólida de liberación inmediata, FDA. (CDER), agosto de 1997 (Dissolution Tech. 4, 15-22, 1997)). El factor de similitud f2 se ha adaptado en la FDA en las líneas de guía de SUPAC para formas de dosificación oral sólida de liberación modificada (la guía FDA para la industria, SUPAC-MR: formas de dosificación oral sólida de liberación modificada, cambios ascendentes y post-aprobación: química, elaboración, y controles; prueba de disolución in vitro y documentación de bio-equivalencia in vivo; CDER; septiembre 1997). La guía FDA para la industria en la prueba de disolución de formas de dosificación oral sólida de liberación inmediata se puede encontrar en http://www.fda.gOv/caer/quidance/1713bp1 ,pdf. Una modalidad de la invención es una composición de liberación sostenida que comprende una sal soluble en agua de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(h¡droximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona que tiene un perfil de disolución in vitro generado usando el aparato de cesta del USP (USP I, capítulo <711 >) en donde el factor de similitud (f2) se encuentra entre 50 y 100 cuando se calcula usando uno de los ejemplos en la figura 2 o figura 4 como el perfil de referencia. La persona con experiencia en la técnica apreciará que una cantidad terapéuticamente efectiva a ser determinada dependerá de la edad, tamaño, severidad de la enfermedad y otra medicación del paciente. Adecuadamente, las formulaciones de liberación sostenida son una tableta o capleta cubierta o no cubierta. Un aspecto de la invención es una formulación que comprende 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, y un excipiente de retardo de la liberación, que permite la liberación sostenida de 8-(2,6-dífluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Adecuadamente el derivado farmacéuticamente aceptable de la misma es una sal soluble en agua, y la sal soluble en agua preferiblemente es una sal tosilato. Los excipientes adecuados que retardan la liberación incluyen los polímeros que retardan la liberación que se pueden hinchar o no en contacto con agua o medio acuoso tal como los contenidos en el estómago; materiales poliméricos que forman un gel en contacto con agua o medio acuoso; materiales poliméricos que tienen características de hinchamiento y gelificación en contacto con agua o medio acuosos y polímeros sensibles al pH, por ejemplo polímeros basados en co-polímeros de ácido metacrílico tal como polímeros de Eudragit (marca registrada), por ejemplo Eudagrit L (marca registrada) que se puede usar de manera individual o con un plastificante. Estas formulaciones de liberación sostenida a veces son referidas en la técnica, como "formulaciones de matriz" donde por medio del fármaco se incorpora en un sistema de matriz polimérica, preferiblemente a una donde se hidrata en los fluidos ambientales del tracto intestinal, y se libera de la matriz vía la difusión o erosión. Los polímeros que retardan la liberación que se pueden hinchar o no incluyen, inter alia, carboximetil celulosa de sodio entrelazada, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil celulosa entrelazada, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metil celulosa de alto peso molecular, carboximetilamida, copolímero de metacrilato divinilbenceno de potasio, polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona entrelazada, hidroxietil celulosa, o alcoholes polivinílicos de alto peso molecular etc., y sus combinaciones o mezclas. Un polímero que retarda la liberación también se puede referir aquí como un polímero hidrófilo que es un material polimérico que tiene un número suficiente y distribución de sustituyentes hidrófilos tales como grupos hidroxi y carboxi para impartir propiedades hidrófilas al polímero como un todo. Los polímeros hidrófilos adecuados incluyen, sin limitación, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC o hipromelosa), carmelosa de sodio (carboximetilcelulosa), goma xantano y carbómero (ácido poliacrílico). Más de un polímero, en combinaciones o mezclas de los mismos se pueden usar opcionalmente. En una modalidad de la invención HPMC es el polímero hidrófilo. Los polímeros gelificables que retardan la liberación incluyen metil celulosa, carboxi metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular, hidroxi etil celulosa, alcoholes polivinílicos de peso molecular bajo, polioxietilen glicoles, polivinil pirrolidona no entrelazad, o goma xantano etc., y sus combinaciones o mezclas. Más de uno de dicho polímero, en combinaciones o mezclas con otros polímeros ejemplificados en la presente opcionalmente se pueden usar. Los polímeros que retardan la liberación poseen simultáneamente propiedades de hinchamiento y gelificación incluyen hidroxipropilmetil celulosa de viscosidad media u alcoholes polivinílicos de viscosidad media. Adecuadamente, el polímero que retarda la liberación usado tiene un peso molecular en el intervalo de 5 a 95 mil, más preferiblemente en el intervalo de 10 a 50 mil. El polímero que retarda la liberación está presente adecuadamente en la formulación de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% p/p. En otra modalidad de la invención el polímero que retarda la liberación está presente en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 45% p/p. Un aspecto de la invención es que el polímero que retarda la liberación es un grado comercialmente disponible de hidroxipropilmetil celulosa, o es hidroxietil celulosa. Ejemplos de polímeros comerciales adecuados que se pueden usar incluyen pero no se limitan a Methocel K4M (marca registrada), Metolosa 90SH (marca registrada), Methocel E5M (marca registrada), Methocel E50 (marca registrada), Methocel E4M (marca registrada), Methocel E10M (marca registrada), Methocel E100M (marca registrada), Methocel K15M (marca registrada), Methocel K100M (marca registrada) y Methocel K100LV (marca registrada), o POLYOX WSRN-80, Walocel HM 3PA 2910 (marca registrada) y Walocel HM 15PA 2910 (marca registrada) y sus combinaciones y mezclas. Cuando el polímero que retarda la liberación es hidroxi propilmetil celulosa, está presente adecuadamente en una cantidad de aproximadamente 15% a aproximadamente 50%, dependiente del grado de HPMC. En una modalidad la HPMC está presente en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 45% p/p, nuevamente dependiente de los grados de HPMC usados, y que puede ser una mezcla de grados disponibles. Como se observa, varios tipos y grados de HPMC están disponibles. La hidroxipropil metilcelulosa puede ser hidroxipropil metilcelulosa tipo 2208, satisfaciendo adecuadamente las especificaciones expuestas en la farmacopea estándar tal como USP 28. HPMC tipo 2208 contiene 19-24% en peso de metoxi y 4-12% en peso de sustituyentes hidroxipropoxi. Las HPMC tienen viscosidad nominal que varía de aproximadamente 100 a aproximadamente 100000 cP; ilustrativamente un a HPMC adecuada tipo 2208 es una que tiene una viscosidad nominal d aproximadamente 4000 cP, con una viscosidad medida de aproximadamente 3000 a aproximadamente 5600 cP. Tal como HPMC está disponible, por ejemplo, como Methocel K4M Premium de Dow Chemical Co., y productos sustancialmente equivalentes están disponibles de otros fabricantes, por ejemplo, Metalosa 90 SH de Shinetsu. Otros polímeros hidroxipropil metilcelulosa incluyen el tipo 2208 en USP 100 cP, hidroxipropil metilcelulosa 2208 USP 4000 cP, hidroxipropil metilcelulosa 2208 USP 15000 cP, hidroxipropil metilcelulosa 2208 USP 100000 cP, hidroxipropil metilcelulosa 2910 USP 4000 cP, hidroxipropil metilcelulosa 2910 USP 10000 cP, o sus mezclas.

En una modalidad se prefiere que la hidroxipropil metilcelulosa incluyen sea hidroxipropil metilcelulosa 2208 en USP 4000 cP o hidroxipropil metilcelulosa 2910 USP 4000 cP. La hidroxipropil metilcelulosa puede ser cualquiera de la hidroxipropil metilcelulosa individualmente o como una mezcla. Los valores de centepoide (2% en agua a 20°C) para HPMV K100 y K4M son 80-120 y 3000-5600 respectivamente. Otros polímeros conocidos que retardan la liberación, también referidos aquí como un "polímero que retarda la liberación natural", que se puede incorporar incluyen hidrocoloides tales como gomas naturales o sintéticas, derivados de celulosa diferentes de aquellos listados anteriormente, sustancias basadas en carbohidratos tales como acacia, goma tragacanto, goma de algarroba, goma guar, agar, pectina, carragenano, alginatos solubles e insolubles, quitosanos, carboxipolimetileno, caseína, zeina, y lo similar, y sustancias proteináceas tales como gelatina. Más de uno de dicho polímero, en combinaciones o mezclas con otros polímeros ejemplificados aquí se pueden usar opcionalmente. Estos polímeros se pueden usar solos o en combinación con los polímeros hidrófilos o gelificables. El polímero que retarda la liberación natural está opcionalmente presente en la formulación en una cantidad de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 50% p/p. Una modalidad de la invención es el uso de polímeros que retardan la liberación Methocel grado E4M, y/o Methocel K100LV. En una modalidad de la invención cuando el polímero que retarda la liberación es Methocel K100LV o grado equivalente, el polímero está presente adecuadamente en aproximadamente 15 a aproximadamente 50% p/p. En una modalidad el polímero está presente de aproximadamente 20% a aproximadamente 45%. En otra modalidad de aproximadamente 30 a aproximadamente 45% p/p. En otra modalidad de la invención cuando el polímero que retarda la liberación es Methocel K4M, el polímero está presente adecuadamente de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% p/p. En una modalidad el polímero está presente de aproximadamente 20% a aproximadamente 45%. En otra modalidad el polímero está presente de aproximadamente 20 a aproximadamente 29%. La formulación de liberación sostenida también puede incluir diluyentes que incluyen pero no se limitan a edulcorantes a granel, tales como azúcar, por ejemplo, dextrosa, sacarosa, lactosa, azúcar para confitería, o azúcar en polvo y sus combinaciones o mezclas, o un poliol, tal como mannitol, sorbitol, xilitol, maltitol, maltosa y polidextrosa, y sus combinaciones o mezclas. El diluyente también puede ser adecuadamente una combinación de al menos un edulcorante a granel y al menos un poliol. Dichos diluyentes pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 20 a aproximadamente 70% en peso. En una modalidad de la invención el diluyente está presente de aproximadamente 25 a aproximadamente 55% p/p. La formulación también puede incluir una gente aglutinante, tal como almidón. Los almidones adecuados para usarse aquí pueden ser de cualquier fuente botánica adecuada, por ejemplo, maíz, trigo, arroz, tapioca, papa, etc., e incluyen versiones modificadas de estos, tales como almidón de maíz modificado, almidón de trigo modificado, almidón 1500, o almidón pregelatinizado; de manera individual o en combinación o mezclas de los mismos. Algunos almidones tienen una relación relativamente alta de amilasa a amilopectina, que contienen por ejemplo, al menos aproximadamente 20%. El almidón pre-gelatinizado es un tipo de almidón modificado que ha sido procesado para hacer el almidón con capacidad mayor para fluir y directamente compresible. Los almidones pre-gelatinizados parcialmente o completamente se pueden usar. El almidón está presente en una cantidad de aproximadamente 3% a aproximadamente 10% p/p del peso de la tableta. Otros agentes aglutinantes adecuados incluyen derivados de celulosa de baja viscosidad, incluyendo pero sin limitación, un carbómero, hidroxipropil metil celulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), MCC, carboximetil celulosa (CMC), hidroximetilcelulosa (HEC), o metilcelulosa (MC), en combinación o mezclas de las mismas. La celulosa está presente en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10% del peso de la tableta. Otro agente aglutinante adecuado es una goma natural tal como goma arábiga. Acacia, carragenanos, goma guar, o tragacanto, en combinación o mezclas de los mismos. La goma está presente en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10% del peso de la tableta.

Otros agentes aglutinantes alternativos incluyen povidona (PVP), poloxámero, PEG, o un polimetacrilato, en combinación o mezclas de los mismos. Los agentes aglutinantes alternativos están presentes en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10% del peso de la tableta. También se reconoce que los edulcorantes a granel observados anteriormente también pueden funcionar como un agente aglutinante, tal como maltodextrina, mannitol, sorbitol o polidextrosa. Todos los agentes aglutinantes mencionados anteriormente se pueden usar adecuadamente en combinación o mezclas entre sí como se determina por una persona con experiencia en la técnica. También se reconoce que algunos de los agentes aglutinantes también pueden estar presentes como un polímero que se puede hinchar o como un polímero que retarda la liberación natural, de manera individual o en combinación con otros agentes aglutinantes. La formulación de liberación sostenida también pueden incluir lubricantes para intensificar la liberación de una tableta de aparatos en donde se forma, por ejemplo al prevenir la adherencia a la cara de un punzón superior ("perforación") o punzón superior ("adherencia"). Lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio, aceite de cañóla, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, óxido de magnesio, aceite mineral, poloxámero, polietilen glicol, alcohol polivínilico, benzoato de sodio, laurel sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico Cab-O-Sil, Siloid, talco, aceite vegetal hidrogenado, estearato de zinc y lo similar. Adecuadamente, el lubricante está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 2.5% p/p de la tableta. En una modalidad el lubricante está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5% en peso de la tableta. En otra modalidad el estearato de magnesio es el lubricante presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2.5% p/p de la tableta. La formulación de liberación sostenida también puede incluir auxiliares de la compresión, tal como celulosa microcristalina; fosfato de calcio (dihidrato o anhidro), mannitol, lactosa o sorbitol. Dichos auxiliares de compresión pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 0% a aproximadamente 80%, adecuadamente de aproximadamente 10% a aproximadamente 80% en peso. También se reconoce que algunos de los diluyentes también pueden funcionar como un auxiliar de compresión, tal como maltodextrina, mannitol, sorbitol, o polidextrosa. La formulación de liberación sostenida puede comprender adicionalmente desintegrantes o superdesintegrantes, tal como polivinilpirrolidona entrelazada (CLPVP) y glicolato almidón de sodio, y sus combinaciones o mezclas; alternativamente povidona (polivinilpirrolidona). Dichos desintegrantes pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 0 a aproximadamente 70% en peso. En una modalidad de la invención de aproximadamente 1% a aproximadamente 70% p/p. Un auxiliar de flujo o deslizante se puede usar para mejorar propiedades de flujo en polvo antes y durante la formación de tabletas y reducir la aglutinación. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silito coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, talco, fosfato de calcio tribásico y lo similar, opcionalmente en combinación o mezclas de los mismos. Un deslizante puede estar presente en una cantidad hasta aproximadamente 2%, preferiblemente de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.6% en peso de la tableta. En una modalidad de la invención el deslizante es dióxido de silicio coloidal. Típicamente, la formulación de liberación sostenida comprende de aproximadamente 1 a 20% en peso de sal soluble en agua; de 0 a aproximadamente 70% en peso de diluyente/auxiliar de compresión; de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2.5% en peso de lubricante; y de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% de excipiente que retarda la liberación. Un aspecto adicional de la invención es una formulación que comprende 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 - (hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un recubrimiento que retarda la liberación en una o más superficies externas de la tableta. En una modalidad de la invención la sal farmacéuticamente aceptable es una sal soluble en agua, y preferiblemente es una sal tosilato. El recubrimiento que retarda la liberación puede ser una capa de película, que se puede secar por compresión o rociado, y puede actuar como una barrera semi-permeable permitiendo de este modo control de la difusión de liberación de fármaco mediante el polímero insoluble en agua, o polímero soluble en agua parcialmente. Alternativamente el recubrimiento de película puede controlar la tasa de disolución. Dicho recubrimiento de película puede, por ejemplo, componerse de polímeros los cuales son sustancialmente o completamente impermeable al agua o medios acuosos, o son gastables lentamente en agua o medios acuosos o líquidos biológicos y/o que se hinchan en contacto con agua o medios acuosos o líquidos biológicos. Adecuadamente, la capa de película debe ser tal que retiene estas características al menos hasta completar o sustancialmente completar la transferencia del contenido del material activo al medio circundante. Dichas tabletas recubiertas de película también son referidas como tabletas recubiertas de película funcional. Polímeros adecuados para el recubrimiento de película incluyen pero no se limitan a acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico o sus esteres, celulosas y sus derivados tales como etilcelulosa, acetato propionato de celulosa, polietilenos y alcohol polivinílico, etc. Capas de película que comprenden polímeros que se hinchan en contacto con agua o medios acuosos se pueden hinchar a tal grado que la capa hinchada forma una masa hinchada relativamente grande, el tamaño de la cual retarda su descarga inmediata del estómago en el intestino. Las capas de película típicamente tienen un grosor individual de 2 mieras a 10 mieras. Los polímeros adecuados para capas de película que son impermeables relativamente a agua incluyen polímeros de hidroxipropil metilcelulosa por ejemplo, el Methocel (marca registrada) serie de polímeros mencionados anteriormente, por ejemplo Methocel K100M, Methocel K15M; la familia de polímeros de Eudragit (marca registrada), Aquacoat (marca registrada) y usados de manera individual o combinada, u opcionalmente combinada con polímero Ethocel (marca registrada). Otro polímero adecuado para recubrimiento es SURELEASE (marca registrada) que es dispersión de etilcelulosa acuosa. Esta se puede obtener de COLORCON una división de Berwind Pharmaceuticals Services, Inc. Además, una mezcla de polímero SURELEASE u otro polímero permeable parcialmente adecuado, y un material formador de poros por ejemplo, OPADRY (marca registrada) claro (YS-2-7013), obtenible nuevamente de COLORCON, se puede usar. Un intervalo adecuado de polímeros recubrimiento de película es de aproximadamente 5% p/p de recubrimiento en una tableta. El recubrimiento, si está presente, opcionalmente puede contener excipientes farmacéuticamente aceptables tales como plastificantes, tinturas, etc. Un plastificante adecuado es aceite de ricino hidrogenado que se puede combinar con el polímero de recubrimiento. El recubrimiento de película también puede incluir aglutinantes, sustancias de relleno, lubricantes, colorantes convencionales tales como óxidos de hierro o tinturas orgánicas y auxiliares de compresión, etc., tales como Polyvidon K30 (marca registrada), estearato de magnesio, y dióxido de silicio, por ejemplo, Syloid 244 (marca registrada). Tabletas de matriz como se describió anteriormente se puede recubrir por compresión o por rociado con una solución acuosa del polímero para producir una capa de película. El recubrimiento puede tomar lugar en cualquier máquina de recubrimiento estándar conocida por una persona con experiencia en la técnica, por ejemplo una máquina Vector™. Las tabletas pueden ser de cualquier tamaño o forma adecuados, por ejemplo redonda, oval, poligonal o en forma de almohada, elíptica, en forma de escudo o cápsula, convexa superficial a profunda y opcionalmente con marcas superficiales no funcionales. Preferiblemente, la tableta es redonda u oval, convexa estándar. Las tabletas de la invención se pueden empacar en un contenedor, acompañado por un letrero del paquete que provee información pertinente tal como, por ejemplo, dosificación e información de administración, contraindicaciones, precauciones, interacciones de fármaco y reacciones adversas. En una modalidad, la formulación de liberación sostenida comprende; a) Aproximadamente 2.5 a aproximadamente 25% en peso de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, o una sal soluble en agua o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) Aproximadamente 15 a aproximadamente 50% en peso de polímero que retarda la liberación; c) 0 a aproximadamente 40% en peso de auxiliar de compresión; d) Aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2.5% en peso de lubricante. Adecuadamente, el polímero que retarda la liberación es HPMC tipo 2208 o 2910. En otra modalidad de la invención el polímero que retarda la liberación es Methocel K100LV. En otra modalidad de la invención cuando el polímero que retarda la liberación es HPMC tipo 2208, está presente en una cantidad de aproximadamente 30 a aproximadamente 45% p/p. En otra modalidad de la invención cuando HPMV tipo 2208 está presente en una cantidad de aproximadamente 20 a aproximadamente 25% p/p. La cantidad de sal soluble en agua de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}p¡rido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona presente en una composición de la invención es suficiente para proveer una dosis diaria para ser administrada una vez al día. Preferiblemente, la dosis diaria total se suministra en una sola tableta. Una cantidad de sal soluble en agua de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona presente en la tableta es adecuadamente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 30 mg por tableta. En un aspecto de la invención la sal soluble en agua de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona está presente en aproximadamente 1 % a aproximadamente 20% en peso de la tableta. Adecuadamente, la sal soluble en agua es la sal tosilato. En otra modalidad de la invención la sal soluble en agua de 8- (2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg a aproximadamente 30 mg por forma de dosificación unitaria, adecuadamente una tableta. En una modalidad de la invención, la sal soluble en agua es la sal tosilato.

Método de preparación a granel general: La tableta se puede elaborar por compresión directa o por granulación húmeda, ambos procedimientos son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Si se usa la compresión directa convencional, el ingrediente activo, y el excipiente excepto para el lubricante, primero se transfieren a un tambor de mezclado de tamaño apropiado y se mezcla. La mezcla se clasifica/tamiza y después se mezcla adicionalmente. El estearato de magnesio, u otro lubricante adecuado se añade y mezcla adicionalmente. La mezcla lubricada se comprime en tabletas de peso deseado y especificaciones físicas por medio de métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Alternativamente, si la granulación húmeda se usa, el ingrediente activo, y excipientes se transfieren a un tazón de granulación de tamaño apropiado, y se mezcla. Se añade agua a la mezcla usando un atomizador mientras el mezclado está en progreso, hasta que se forme un granulo. El granulo entonces se seca hasta que el contenido de humedad del granulo deseado se haya logrado, preferiblemente 2.5% a 3% de humedad. El granulo es clasificado/tamizado y mezclado. El estearato de magnesio, u otro lubricante adecuado se añade y se mezcla adicionalmente. La mezcla lubricada se comprime en tabletas de peso deseado y especificaciones físicas por métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica.

EJEMPLO 1 Formulación de liberación inmediata (IR) de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1-(h¡droximetil)-et¡l1amino)piridof2,3- d1pirimidin-7(8H)-ona, tosilato Granulo de plataforma para tabletas de 1 mq y 5 mq Ingrediente %p/p Sustancia de fármaco como la sal tosilato 5.80 Celulosa microcristalina (Avicel PH101 ) 20.00 Lactosa (monohidratada regular) 71.20 Kollidon 30 3.00 Agua estéril cantidad suficiente Total 100.00 Granulo de plataforma para tabletas de 5 mq y 10 mq Ingrediente %p/p Sustancia de fármaco como la sal tosilato 1 1.60 Celulosa microcristalina (Avicel PH101 ) 18.73 Lactosa (monohidratada regular) 66.67 Kollidon 30 3.00 Agua estéril cantidad suficiente Total 100.00 Para una tableta de 2.5 mq Ingrediente %p/p Granulo de plataforma para tabletas de 1 mg a 5 mg 20.00 Lactosa (anhidra) 24.88 Celulosa microcristalina (Avicel PH102) 49.77 Glicolato almidón de sodio (Glicolis) 5.00 Estearato de magnesio 0.35 Total 100.00 Para una tableta de 5 mq Ingrediente %p/p Granulo de plataforma para tabletas de 1 mg a 5 mg 40.00 Lactosa (anhidra) 18.22 Celulosa microcristalina (Avicel PH102) 36.43 Glicolato almidón de sodio (Glicolis) 5.00 Estearato de magnesio 0.35 Total 100.00 Para una tableta de 7.5 mg Ingrediente %p/p Granulo de plataforma para tabletas de 5mg a 10mg 30.00 Lactosa (anhidra) 21.55 Celulosa microcristalina (Avicel PH102) 43.10 Glicolato almidón de sodio (Glicolis) 5.00 Estearato de magnesio 0.35 Total 100.00 Para una tableta de 10 mq Ingrediente %p/p Granulo de plataforma para tabletas de 5mg a 10mg 40.00 Lactosa (anhidra) 18.22 Celulosa microcristalina (Avicel PH102) 36.43 Glicolato almidón de sodio (Glicolis) 5.00 Estearato de magnesio 0.35 Total 100.00 Método de preparación a granel Los componentes del granulo de plataforma apropiado en cada uno de los ejemplos 1 al 5 se pesan y pasan a través de un tamiz de 1 mm en un tazón granulador de alto esfuerzo cortante, tal como un tazón PMA65. Los ingredientes se mezclan en seco durante 3 minutos usando una velocidad propulsora de 300 rpm. El agua para la aglutinación se añade durante 4 minutos usando un bomba peristáltica que suministra agua en aproximadamente 600 g/minuto. Durante la adición de agua la velocidad propulsora es de 300 rpm y la velocidad de corte es de I. Después de la adición del agua, la mezcla se amasada en húmedo durante 10 minutos usando la misma velocidad propulsora y una velocidad de corte de II. Los granulos húmedos se vacían del tazón de granulación en un secador de lecho fluido, tal como un Glatt 3/5. Los granulos se secan usando una tasa de alimentación de aire de 205 m3/hora y una temperatura de entrada de 70°C. Los granulos se secan hasta que LOD es de aproximadamente 1 a 3% p/p. El granulo se tritura a través de un tamiz Cornil de 0.24 cm. Las cantidades apropiadas del granulo de plataforma y excipientes con la excepción de estearato de magnesio se pesan en un tambor de mezclado de 1001 y mezcla usando una mezcladora tal como un Fordertechnik durante 10 minutos a 17 rpm. El estearato de magnesio se pesa y se añade a la mezcla y la mezcla se combina durante 2 minutos adicionales a 17 rpm. Usando una prensa para tabletas giratoria adecuada, tal como una Betapress o equivalente, la mezcla se comprime en tabletas redondas de 9.0 mm, con un peso objetivo de 300 mg (intervalo de 285 mg a 315 mg) y un grosor objetivo de 4.5 mm (intervalo 4.0 mm a 5.0 mm). Una suspensión de capa de película al 12% p/p se prepara al dispersar la cantidad requerida de polvo opadry en agua, con la ayuda de una mezcladora de paletas de tamaño adecuado. Una máquina de recubrimiento de película adecuada se pre-calienta a 40°C durante 15 minutos. Los núcleos de la tableta se añaden a la máquina de recubrimiento de la película y se gira a 20 rpm a 40°C. La suspensión de capa de película acuosa se rocía sobre los núcleos de tableta a una tasa de aproximadamente 4.5 g/minuto, hasta que se observe una ganancia de peso de aproximadamente 3% en peso.

Método de preparación a granel para la compresión directa de tableta IR El fármaco y excipientes (excepto el lubricante de estearato de magnesio) se pesan y transfieren a un tambor de mezclado adecuado o mezcladora, tal como una mezcladora de cubo Pharma-Tech. Entonces se mezclan juntos durante 15 minutos a 17 rpm. Un exceso de estearato de magnesio se tamiza a través de un tamiz de 250 mieras y la cantidad requerida dispensada. El estearato de magnesio entonces se añade a la mezcla y se combina durante 1 minuto adicional a 17 rpm. La mezcla final entonces se transfiere a una prensa para tabletas giratoria adecuada, tal como una Killian y se comprime en tabletas redondas de 9.0 mm, con un peso objetivo de 300 mg (intervalo de 285 mg a 315 mg) y un grosor objetivo de 4.5 mm (intervalo de 4.0 mm a 5.0 mm). El peso de la tableta, grosor y verificaciones de dureza se llevan acabo en intervalos regulares a lo largo de la corrida de compresión para asegurar que las tabletas se encuentren dentro de la especificación. Una prueba de friabilidad se realiza al inicio y final de la corrida para asegurar que las tabletas sean lo suficientemente robustas para el recubrimiento. Una suspensión de capa de película acuosa 12% p/p se prepara al dispersar la cantidad requerida de polvo Opadry en agua, con la ayuda de una mezcladora de paletas de tamaño adecuado. Un recubridor adecuado se precalienta a 40°C durante aproximadamente 15 minutos y se carga con los núcleos de tabletas. Los núcleos entonces se recubren a una velocidad de 20 rpm usando una tasa de rociado de 4.5 g - 6.0 g/minuto hasta aproximadamente una capa de película 3% p/p (con base en el peso del núcleo) se aplica. El peso de la tableta se puede monitorear en intervalos regulares a lo largo de la corrida de recubrimiento para determinar el punto final de la capa de película. Una muestra final de tabletas recubiertas se toma adecuadamente para determinar el peso medio, grosor, dureza y para valorar la calidad de la capa.

EJEMPLO 2 Formulación de liberación modificada (MR) de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-{r2-hidroxi-1-(hidrox¡metil)-etillamino)piridor2,3- d1pirimidin-7(8H)-ona, tosilato Tabletas de matriz con polímero 30% Polímeros usados aquí son Methocel K100 LV o Hypromellosa 2208 Cantidad de componente (mg/tableta) (%p/p): 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato 10.44 mg/6.96% p/p Lactosa (anhidra) 71.01 mg/4.73% p/p Celulosa microcristalina (Avicel PH 200) 22.50 mg/15.0% p/p Methocel KL00LV 45.00 mg/30.00% p/p Estearato de magnesio 0.75 mg/0.50% p/p Dióxido de silicio (anhidro) 0.30 mg/0.20% p/p Peso de tableta total de 150 mg (100%).

Método de preparación a granel Primero los componentes se pesan de contenedores a granel en las siguientes cantidades como se observó anteriormente. La sustancia farmacológica, celulosa microcristalina, lactosa anhidra, hypromellosa 2208 y dióxido de silicio coloidal se transfiere en un tambor de mezclado, o mezcladora adecuada, tal como una mezcladora de cubo Pharma-Tech. La sustancia farmacológica y excipientes se mezclan juntos durante 5 minutos a 17 RPM. Los ingredientes mezclados se tamizan a través de un tamiz de 0.08 cm y después se mezclan durante 10 minutos a 17 RPM. El estearato de magnesio se añade a la mezcla y se mezcla durante 1 minuto a 17 RPM. La sustancia farmacológica mezclada y excipientes se comprimen, usando una prensa para tabletas giratoria adecuada, normalmente una Fette 2090 o equivalente en tabletas redondas de 7.5 mm en un peso de compresión objetivo de 150 mg (intervalo de 142 a 158 mg) y un grosor objetivo de 3.0 a 3.5 mm. Los controles del procedimiento para el peso y dureza de la tableta se aplican en intervalos apropiados a lo largo de la corrida de compresión y ajustes a la prensa para tabletas se pueden hacer como sea necesario.

EJEMPLO 3 Formulación de liberación modificada (MR) de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4- fluoro-2-metilfen¡l)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-etil]amino)piridof2,3- d1pirimidin-7(8H)-ona, tosilato Tabletas de matriz con polímero 40% Polímeros son Methocel K100 LV o Hypromellosa 2208 Cantidad de componente (mg/tableta) (%p/p): 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato 10.44 mg/6.96% p/p Lactosa (anhidra) 39.26 mg/26.17% p/p Celulosa microcristalina (Avicel PH 200) 39.26 mg/26.17% p/p Methocel K4M 60.00 mg/40.00% p/p Estearato de magnesio 0.75 mg/0.50% p/p Dióxido de silicio (anhidro) 0.30 mg/0.20% p/p Peso de tableta total de 150 mg (100%).

Método de preparación a granel Los componentes se pesan de contenedores a granel en las cantidades como se observó anteriormente, y se procesan como se indicó en el ejemplo 2, produciendo una concentración de la dosificación de 7.5 mg/tableta.

EJEMPLO 4 Formulación de liberación modificada (MR) de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-(r2-hidroxi-1-(hidroximetil)-et¡llamino)piridor2.3- dlpirimidin^QKQ-ona, tosilato Tabletas de matriz con polímero 25% Polímeros son Methocel K4MP o Hypromellosa 2208 Cantidad de componente (mg/tableta) (%p/p): 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato 10.44 mg/6.96% p/p Lactosa (anhidra) 50.51 mg/33.67% p/p Celulosa microcristalina (Avicel PH 200) 50.51 mg/33.67% p/p Methocel K4M 37.50 mg/25.00% p/p Estearato de magnesio 0.75 mg/0.50% p/p Dióxido de silicio (anhidro) 0.30 mg/0.20% p/p Peso de tableta total de 150 mg (100%).

Método de preparación a granel Los componentes se pesan de contenedores a granel en las cantidades como se observó anteriormente, y se procesan como se indicó en el ejemplo 2, produciendo una concentración de la dosificación de 7.5 mg/tableta.

EJEMPLO S Formulación de liberación modificada (MR) de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-etil1amino)piridor2,3- dlpirimidin-7(8H)-ona, tosilato Tabletas de matriz con polímero 29% Polímeros son Methocel K4MP o Hypromellosa 2208 Cantidad de componente (mg/tableta) (%p/p): 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato 3.5 mg/1.13% p/p Lactosa (monohidratada) 205.1 mg/66.38% p/p Methocel K4M 90.0 mg/29.13% p/p Estearato de magnesio 1.5 mg/0.49% p/p Recubrimiento de película Opadry 9.0 mg/2.91% p/p Agua estéril cantidad suficiente Peso de tableta total de 309 mg (100%).

Método de preparación a granel Con la excepción del estearato de magnesio y recubrimiento de película Opadry, todos los materiales se pesan en un tazón de granulación en las cantidades mostradas en el ejemplo 5 anterior. El polvo se mezcla en una granuladora Eurovent durante 3 minutos usando un propulsor que opera a 300 rpm. El propulsor se ajusta a 500 rpm y el troceador se ajusta a 1000 rpm, el agua entonces se añade a la mezcla a 9 g/minuto usando un atomizador ajustado a 1 bar, hasta que se produzca un granulo aceptable, el granulo se amasa en húmedo durante 5 minutos usando el mismo ajuste para el propulsor y troceador. El granulo húmedo se transfiere a una secadora adecuada, donde se seca a 60°C, hasta que la pérdida durante el secado sea aproximadamente de 3%. El granulo se transfiere a una jarra turbula de vidrio y el estearato de magnesio se añade a la jarra. El polvo se mezcla durante 1 minuto a 22 rpm. El granulo mezclado y el estearato de magnesio se comprimen, usando una prensa para tabletas adecuada, en tabletas redondas de 9.0 mm en un peso de compresión objetivo de 300 mg (intervalo de 291 a 309 mg) y un grosor objetivo de 4.1 a 4.5 mm. Los controles del procedimiento para el peso y dureza de la tableta se aplican en intervalos apropiados a lo largo de la corrida de compresión y ajustes a la prensa para tabletas se pueden hacer como sea necesario. Una suspensión de capa de película acuosa al 12% p/p se prepara al dispersar la cantidad requerida de polvo opadry en agua, con la ayuda de una mezcladora de paletas de tamaño adecuado. Una máquina de recubrimiento de película adecuada se pre-calienta a 80°C durante 1 hora. Los núcleos de la tableta se añaden a la máquina de recubrimiento de la película y se gira a 20 rpm a 80°C. La suspensión de capa de película acuosa se rocía sobre los núcleos de tableta a una tasa de aproximadamente 4.5 g/minuto, hasta que se observe una ganancia de peso de aproximadamente 3% en peso.

EJEMPLO 6 Formulación de liberación modificada (MR) de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-{f2-hidroxi-1-(h¡droximetil)-etillamino)piridor2,3- d1pirimidin-7(8H)-ona, tosilato Tabletas de matriz con polímero 27% Polímeros son Methocel K4M o Hypromellosa 2208 Cantidad de componente (mg/tableta) (%p/p): 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato 10.4 mg/3.37% p/p Lactosa (monohidratada) 154.7 mg/50.06% p/p Celulosa microcristalina 49.5 mg/50.06% p/p Methocel K4M 84.0 mg/27.18% p/p Estearato de magnesio 1.5 mg/0.49% p/p Recubrimiento de película Opadry 9.0 mg/2.91% p/p Agua estéril cantidad suficiente Peso de tableta total de 309 mg (100%).

Método de preparación a granel Los componentes se pesan de contenedores a granel en las cantidades como se observó anteriormente, y se procesan como se indicó en el ejemplo 5, produciendo una concentración de la dosificación de 7.5 mg/tableta. En una modalidad de la invención, una composición de la invención se puede administrar en una terapia de combinación con uno o más fármacos adicionales o profármacos como sea necesario o deseable. El término "terapia de combinación" en la presente se refiere a un régimen de tratamiento en donde el agente proporcionado por la composición de la invención y un segundo agente se administran de manera individual o en conjunto, consecutivamente o simultáneamente, de dicha manera para proveer un efecto benéfico de la co-acción de estos agentes terapéuticos. Dicho efecto benéfico puede incluir, pero sin limitación, la co-acción farmacocinética o farmacodinámica de los agentes terapéuticos. La terapia de combinación puede, por ejemplo, permitir la administración de una dosis más baja de uno o ambos agentes que lo que normalmente se administra durante la mono-terapia, disminuyendo de este modo el riesgo o incidencia de efectos adversos asociados con dosis más altas. Alternativamente, la terapia de combinación puede resultar en efecto terapéutico incrementado en la dosis normal de cada agente en la mono-terapia. La "terapia de combinación" aquí no pretende incluir la administración de dos o más agentes terapéuticos como parte de regímenes de mono-terapia separados que resulten accidentalmente y arbitrariamente en tratamiento secuencial o simultáneo. Las composiciones de la invención son adecuadas especialmente para las terapias de combinación, particularmente donde el segundo agente es uno que es, o puede ser, administrado una vez al día. Existen ventajas significativas en la conveniencia y aceptación del paciente donde ambos componentes de una terapia de combinación se pueden administrar en el mismo momento y con la misma frecuencia. Cuando se administra simultáneamente, los dos componentes de la terapia de combinación se pueden administrar en formas de dosificación separad o en co-formulación, es decir, en una forma de dosificación sencilla. Cuando se administra consecutivamente o en formas de dosificación separada, el segundo agente se puede administrar por medio de cualquier ruta adecuada en cualquier forma de dosificación aceptable farmacéuticamente, por ejemplo, por medio de una ruta y/o en una forma de dosificación diferente de la presente composición. En una modalidad preferida, ambos componentes de la terapia de combinación se formulan juntos en una forma de dosificación sencilla. La dosificación y frecuencia exacta de administración depende de la severidad de la condición a ser tratada, el peso, condición física general del paciente particular, el individuo puede tomar otra medicación como se sabe bien por aquellos con experiencia en la técnica y se puede determinar más exactamente al medir el nivel de sangre o concentración de la base libre de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona en la sangre del paciente y/o respuesta del paciente a la condición particular a ser tratada. Adecuadamente, en una combinación para el tratamiento de artritis reumatoide, la sal soluble en agua de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, y en particular la sal tosilato se puede administrar en la terapia de combinación con fármacos anti-reumáticos de modificación de la enfermedad (DMARD) tal como abatacept (Orencia®), entanercept (Enbrel®), infliximab (Remicade®); adalimumab (Humira®), metotrexato (MTX), hidroxicloroquina (Plaquenil®), sulfasalazina (Azulfidina®), leflunomida (Arava®), Anakinra (Kineret®), rituximab (Rituxin®), o varios corticosteroides, tales como prednisona; NSAID, inhibidores COX-2 (Vioxx, Celebrex, Bextra®), salicilatos no acetilados (trisilisato o Disalcid ®); de manera individual o en combinación entre sí. Otros DMARD que se usan menos frecuentemente incluyen pero no se limitan a azatioprina, ciclosporina, D-peniciliamina, sales de oro y minociclina, de manera individual o en combinación con los otros DMARD. Recientemente, la clase de fármacos conocidos como las estatinas (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina) se han sugerido para el tratamiento de artritis reumatoide. Opciones sustentadoras para usarse con estos agentes, incluyen calcio elemental, vitamina D, terapia de reemplazo hormonal, y agentes anti-reabsorbedor, así como raloxifeno (generalmente para usarse con tratamiento de corticosteroides de dosis baja). Otros agentes sustentadores para usarse con los inhibidores de NSAID o COX-2 incluyen el uso de un agente gastroprotector tal como un inhibidor de bomba de protones, o un análogo de prostaglandina oral (Cytotec®). Aunque se reconoce que la frecuencia, duración y dosificación de estos DMARD pueden variar con la severidad de la condición a ser tratada, el peso, condición física general del paciente particular, y el individuo puede tomar otra medicación, el cuadro posterior es un programa de dosificación recomendado para la terapia de mantenimiento como se sabe bien por aquellos con experiencia en la técnica.

SC = subcutáneamente, IV = infusión intermedia Aunque intermedios sintéticos específicos, tales como aquellos descritos aquí, se demuestran en el esquema (esquema 1 ) mostrado posteriormente para la síntesis global de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona sal tosilato, este esquema es representativo del procedimiento general para elaborar compuestos de fórmula (II) y (lll) que entonces pueden tener la porción S(0)m-Rg desplazado/reaccionado con una porción apropiada "X" tal como se muestra posteriormente o comos e describe en un número de solicitudes de patente tal como WO 02/059083, WO 04/073628, US 6,809,199, WO 2006104889, WO 2006/104915, WO 2006/104917 y US 2006217401. Los materiales de inicio e intermedios adecuados para usarse en esta reacción son bien conocidos en la técnica y se pueden producir por medio de métodos estándar, y también se pueden encontrar en las aplicaciones observadas anteriormente cuyas descripciones se incorporan para referencia aquí. Nuevamente, solamente como una ilustración de la preparación de compuestos de la presente invención los compuestos en estos esquemas se muestran con un grupo S-metilo que se considera representativo del grupo S(0)m-Rg, así como porciones R1 , R1 ', R3, Rg, m, s y t específicas, nuevamente se consideran representativas de los sustituyentes en los compuestos de las fórmulas (II), (lll), y (IV) como se describe completamente aquí. Puede ser deseable durante la síntesis de los compuestos de esta invención, tal como compuestos de fórmula (II), para derivar grupos funcionales reactivos en la molécula que experimenta la reacción para evitar reacciones secundarias indeseadas. Los grupos funcionales tales como hidroxi, amino, y grupos ácido típicamente se protegen con grupos adecuados que se pueden remover fácilmente cuando se desee. Los grupos protectores comunes adecuados para usarse con grupos hidroxilo y grupos nitrógeno son bien conocidos en la técnica y se describen en muchas referencias, por ejemplo, grupos protectores en síntesis orgánica, Greene et al., John Wiley & Sons, New York, New York, (2a edición, 1991 o la versión inicial de 1981 ). Ejemplos adecuados de grupos protectores hidroxilo incluyen grupos formadores de éter tales como bencilo, y grupos arilo tales como terc-butoxicarbonilo (Boc), silil éteres, tales como t-butildimetilo o t-butildifenilo, y alquil éteres, tales como metilo conectado por una cadena alquilo de enlace variable. Los grupos protectores amino pueden incluir bencilo, arilo tal como acetilo y grupos trialquilsililo. Los grupos ácido carboxílico normalmente se protegen por medio de conversión a un éster que se puede hidrolizar fácilmente, por ejemplo, tricloetilo, terc-butilo, bencilo y lo similar.

ESQUEMA 1 ^Ht FjNjOjS ESQUEMA 2 C,9H14F3N S (389.4) 3 El esquema 2 es una descripción de una ruta sintética para elaborar el intermedio (3), un compuesto representativo de fórmula (IV) y que ocurre en un número de ejemplos sintéticos aquí. Otro aspecto de la presente de la presente invención son compuestos novedosos de fórmula (II) representados por la fórmula: en donde R-i se selecciona independientemente de hidrógeno, C(Z)N(R10')(CR10R2o)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, NÍF JCíZNCRuR8JvRb, N(R10')C(Z)N(R1o')(CR10R2o)vRb, o N(R10')OC(Z)(CR10R2o)vRb; Ri' se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?- , halo-sustituido-alquilo de C?. ) ciano, nitro, (CR10R2o)v'C(0)R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, o (CR?oR2o)v'OR13; R3 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, alquilo de C 4, o alquilo de C?- halosustituido; R y R? son cada uno independientemente seleccionado en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo de C?- , o R4 y R14 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, cuyo anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NR9; R5 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C?-4, alquenilo de C -4, alquinilo de C -4 o NR R 4, excluyendo las porciones SR5 siendo SNR R1 , S(0)2R5 siendo S02H y S(O)R5 siendo SOH; R9 y Rg' se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, o alquilo de C1-4; R12 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C^, halo-alquilo sustituido de C?-4, alquenilo de C2- , alquinilo de C2- , cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C^, cicloalquenilo de C5.7, cicloalquenilo de C5-7-alquilo de C?-4, arilo, arilalquilo de C?_4, heteroarilo, heteroaril alquilo de C?- , heterociclilo, o una porción heterociclil alquilo C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, se puede sustituir opcionalmente; R?3 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C-?- , halo-alquilo sustituido de C?-4, alquenilo de C2 4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de C1-4, cicloalquenilo de C5.7, cicloalquenilo de C5.7-alquilo de C?.4, arilo, arilalquilo de C?. , heteroarilo, heteroaril alquilo de C-?- , heterociclilo, o una porción heterociclil alquilo Cv , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, se puede sustituir opcionalmente; Rd y Rd' son cada uno seleccionado independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3-6, porción cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, se puede sustituir opcionalmente; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde el anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9'; Rb es hidrógeno, alquilo de CM O, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de C?-10, heteroarilo, heteroaril alquilo de C1-10, heterocíclico, o una porción heterociclil alquilo C^o, cuyas porciones, excluyendo hidrógeno, se pueden sustituir opcionalmente; Rg es alquilo de CMO, O arilo; m es 0 un número entero que tiene un valor de 1 o 2; s es un número entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 o 4; y t es un número entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 o 4; v es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 o 2; v' se selecciona independientemente en cada ocurrencia de 0 o un número entero que tiene un valor de 1 o 2; Z se selecciona independientemente de oxígeno o azufre; Río y R20 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo de C^; y R10' se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo de C?-4. Adecuadamente, Ri' se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, alquilo de C^4, halo-sustituido-alquilo de C , ciano, nitro, (CR10R2o)v'C(0)R12, SR5, S(0)R5, S(O)2R5, o (CR10R2o)vOR13. En una modalidad, Ri' se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-4 o halo-sustituido-alquilo de C?- . El halógeno preferiblemente se selecciona de flúor o cloro, el alquilo de C1 - es metilo, y el halo-sustituido-alquilo de C1- es CF3. En otra modalidad F se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno o alquilo de C?_ . Preferiblemente el halógeno se selecciona de flúor o cloro, y el alquilo de Cv4 es metilo. En una modalidad de la invención, el anillo fenilo está sustituido independientemente 1 o 2 veces por flúor o metilo. Adecuadamente, s es un entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 o 4. Preferiblemente cuando es 1 , Ri es hidrógeno. Adecuadamente, R-i se selecciona independientemente de hidrógeno, C(Z)N(R10')(CR?0R2o)vRb, C(Z)0(CR?0R2o)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R2?)vRb, NÍR o'MZMR o'XCR?oJvRb, o N(R10')OC(Z)(CR10R2o)vRb. En una modalidad, Ri es C(Z)0(CR10R2o)vRb, Rb es alquilo de Ci. ?o, Z es oxígeno y v es 0. Preferiblemente, R es metilo. En una modalidad, Ri es C(Z)0(CR?0R2o)vRb. Rb es metilo, Z es oxígeno y v es 0 y Ri' es metilo. Preferiblemente, R-i se encuentra en la posición 5 y Ri' se encuentra en la posición 2. El anillo fenilo cuando se sustituye por RC preferiblemente se encuentra en la posición 2, 4 o 6, o disustituido en la posición 2,4-, tal como 2-fluoro, 2,4-difluoro, o 2-met¡l-4-fluoro; o trisustituido en la posición 2,4,6- tal como 2,4,6-trifluoro. El anillo fenilo cuando se sustituye por Rn preferiblemente se encuentra en la posición 2, si R^ es hidrógeno, y en la posición 5- cuando R^ es diferente de hidrógeno. Preferiblemente cuando el anillo está disustituido por Ri y R^ se sustituye en la posición 2,5-. Más preferiblemente R^ está en la posición 2-, y RT está en la posición 5-. Adecuadamente, R4 y R 4 son cada uno independientemente seleccionado en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo de C?- , o R y R14 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, cuyo anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NR9'. Adecuadamente, R5 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C1- , alquenilo de C2-4, alquinilo de C2. o NR4R14) excluyendo las porciones SR5 siendo SNR4R-?4, S(0)2Rs siendo S02H y S(0)R5 siendo SOH. Adecuadamente, Rg y R9' se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, o alquilo de C?- . Adecuadamente, R12 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C?- , halo-alquilo sustituido de C-?- , alquenilo de C2-4, alquinilo de C2.4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3.7- alquilo de C?- , cicloalquenilo de C5.7, cicloalquenilo de C5.7-alquilo de d.4, arilo, arilalquilo de C?-4, heteroarilo, heteroaril alquilo de C?- , heterociclilo, o una porción heterociclil alquilo C?. ) y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, se puede sustituir opcionalmente. Adecuadamente, R-?3 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C?- ) halo-alquilo sustituido de C?-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de 03.7, cicloalquilo de C3. -alquilo de C?- , cicloalquenilo de C5.7, cicloalquenilo de C -7-alquilo de C?- , arilo, arilalquilo de C1.4, heteroarilo, heteroaril alquilo de C?- , heterociclilo, o una porción heterociclil alquilo C?- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, se puede sustituir opcionalmente. Adecuadamente, Rd y Rd' son cada uno seleccionado independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C?- , cicloalquilo de C3.6, porción cicloalquilo de C3.6-alquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, se puede sustituir opcionalmente; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde el anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9'. Adecuadamente, Rb es hidrógeno, alquilo de CM O, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CM0, heteroarilo, heteroaril alquilo de CM O, heterocíclico, o una porción heterociclil alquilo CMO, cuyas porciones, excluyendo hidrógeno, se pueden sustituir opcionalmente.

Adecuadamente, Rg es alquilo de C O, ° arilo. En una modalidad de la invención Rg es alquilo de CMO, preferiblemente metilo o propilo, más preferiblemente metilo. Adecuadamente, m es 0 o es un número entero que tiene un valor de 1 o 2. En una modalidad de la invención m es 0. En otra modalidad de la invención m es 0, y Rg metilo o propilo, preferiblemente metilo. Adecuadamente, s es un número entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 o 4. Adecuadamente, t es un número entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 o 4. Adecuadamente, v es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 o 2. Adecuadamente, v' se selecciona independientemente en cada ocurrencia de 0 o un número entero que tiene un valor de 1 o 2. Adecuadamente, Z se selecciona independientemente de oxígeno o azufre. Adecuadamente, Río y R2o se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo de C?-4. Adecuadamente, R10' se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo de C1.4. Adecuadamente, R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de C O O alquilo halosustituido de C?-4. Preferiblemente el halógeno es flúor o cloro, el alquilo de C?- es metilo, y el alquilo halosustituido de C-?.4 es CF3. Más preferiblemente, el anillo fenilo se sustituye por R3 independientemente en cada ocurrencia de halógeno o alquilo de C?-4, por ejemplo flúor o metilo. En una modalidad de la invención, el anillo fenilo se sustituye independientemente 1 , 2 o 3 veces por flúor, por ejemplo t es 1 , 2 o 3. Preferiblemente, el anillo fenilo cuando se sustituye por R3 se encuentra en la posición 2, 4 o 6-, o disustituido en la posición 2,4-, tal como 2-fluoro, 4-difluoro, 2,4-difluoro, o 2,6-difluoro, 2-metil-4-fluoro; o trisustituido en la posición 2,4,6- tal como 2,4,6-trifluoro. En una modalidad de la invención cuando t es 1 , R3 es hidrógeno. Un compuesto de fórmula (lll) se representa por la estructura: en donde R<¡ se selecciona independientemente de hidrógeno, C(Z)N(R10,)(CR10R2o)vRb, C(Z)0(CR10R2o)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R2o)vRb, N(R10')C(Z)N(R10,)(CR1oR2o)vRb, o N(R10')OC(Z)(CR10R2?)vRb; R?' se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?- , halo-sustituido-alquilo de Cv4, ciano, nitro, (CR?0R2o)v'C(0)R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, o (CR?oR2o)v'OR?3; R3 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?- , o alquilo de C-?. halosustituido; R y Ru son cada uno independientemente seleccionado en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo de d-4, o R4 y R14 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, cuyo anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NR9; R5 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C^, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2. o NR R1 , excluyendo las porciones SR5 siendo SNR R14, S(0) R5 siendo S02H y S(O)R5 siendo SOH; R9 y R9' se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, o alquilo de C?-4; R12 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C1-4, halo-alquilo sustituido de C?-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2.4, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de C-?- , cicloalquenilo de C5.7, cicloalquenilo de C5- -alquilo de C?- , arilo, arilalquilo de C?-4, heteroarilo, heteroaril alquilo de C?-4, heterociclilo, o una porción heterociclil alquilo C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, se puede sustituir opcionalmente; R13 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de Cv , halo-alquilo sustituido de C?-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de C1-4, cicloalquenilo de C5.7, cicloalquenilo de C5.7-alquilo de C?-4, arilo, arilalquilo de C , heteroarilo, heteroaril alquilo de C?-4, heterociclilo, o una porción heterociclil alquilo C^, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, se puede sustituir opcionalmente; Rd y Rd' son cada uno seleccionado independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C1- , cicloalquilo de C3-6, porción cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, se puede sustituir opcionalmente; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde el anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9'; Rb es hidrógeno, alquilo de CM O, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de CMO, arilo, arilalquilo de CM O, heteroarilo, heteroaríl alquilo de CMO, heterocíclico, o una porción heterociclil alquilo CM O, cuyas porciones, excluyendo hidrógeno, se pueden sustituir todos opcionalmente; Rg es alquilo de CMO, O arilo; m es 0 o es un número entero que tiene un valor de 1 o 2; s es un número entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 o 4; y t es un número entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 o 4; v es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 o 2; v' se selecciona independientemente en cada ocurrencia de 0 o un número entero que tiene un valor de 1 o 2; Z se selecciona independientemente de oxígeno o azufre; Río y R20 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo de C?.4; y R10' se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo de C?-4- Un compuesto de fórmula (IV) se representa por la estructura: en donde R^ R^, R3, s y t, etc. son como se describió anteriormente para la fórmula (II), Rg es un alquilo de C O ° arilo, y m es 0, 1 o 2. Adecuadamente, Rg es un alquilo de CM0 O arilo, preferiblemente Rg es un alquilo de C1.4, más preferiblemente metilo o propilo. En una modalidad de la invención, m es 0 y Rg es metilo o propilo, preferiblemente metilo. Aunque el esquema I demuestra la etapa de descarboxilación usando un derivado de tioacetato, cualquier derivado de tioácido se puede usar, por ejemplo, tioacético, tiobenzoico y tiopropiónico, o una sal de los mismos. El uso de una sal de un tioácido adecuado, tales como sales potasio, sodio, calcio, magnesio, cesio o litio se encuentran dentro del contexto de esta invención. El intervalo de pKa de tioácidos es < 0. Por lo tanto, se piensa que una característica importante del tioácido usado es la nucleofilicidad de su derivado tiocarboxilato correspondiente. El uso de cualquier tioácido adecuado para lograr la descarboxilación en un anillo priridina o un anillo biciclo piridinapirimidina se cree es una característica novedosa de este procedimiento. Esta reacción puede comprender el uso de un solvente orgánico, opcionalmente en combinación con agua. Adecuadamente el solvente orgánico es uno el cual tiene un punto de ebullición que puede ir de hasta 1 10°C, o a reflujo del solvente. Los solventes incluyen pero no se limitan a THF, acetato de etilo, DIPEA, piridina, tolueno, DMF, n-metilpirrolidina, cloruro de metileno, dioxano o acetonitrilo. En una modalidad de la invención el solvente orgánico es THF o tolueno. Aunque la temperatura no es generalmente un problema para está reacción, usualmente es una temperatura ligeramente arriba de la temperatura ambiente, adecuadamente alrededor de 30°C. A temperaturas de debajo de 30°C la reacción procede en un paso más lento. En una modalidad la reacción se corre de aproximadamente 20 a aproximadamente 50°C. En una modalidad de la invención el tioácido es tioacetato de potasio, tioacetato de sodio, tioacetato de calcio, tioacetato de magnesio, tioacetato de cesio o tioacetato de litio. Por lo tanto un procedimiento novedoso de esta invención, como se muestra en el esquema 3 posterior, es la descarboxilación de un compuesto de fórmula (II) como se describe anteriormente usando un derivado de tioácido para producir un compuesto de fórmula (lll), en donde s, t, m, Rg, Ri, Ri' y R3 son como se describen para la fórmula (II) anterior: ESQUEMA 3 En una modalidad de esta invención adecuadamente, m es 0. En otra modalidad de la invención m es 0, y Rg es un alquilo de CM O, preferiblemente metilo o propilo, más preferiblemente metilo. Otro aspecto de la invención es el procedimiento novedoso de ciclización de anillo de un compuesto de fórmula (IV) a un compuesto de fórmula (II) mediante el uso del ácido de Meldrum, o un equivalente adecuado, tal como ácido malónico (no ciclizado) en un solvente orgánico con una base adecuada. El uso de ácido de Meldrum en un sustrato de benceno se ha usado previamente para formar un sistema bicíclico, tal como se muestra en Suzuki, M., et al, Chem. Pharm. Bull., 49(1 ), 29 (2001 ); Suzuki, M. et al., Heterocycles, 53 (11) 2471 (2000); o Kaneko, T., et al., Jpn. Kokai Tokio Koho, 10245274, 14 de septiembre de 1998, Heisei. Sin embargo, la formación de un sistema bicíclico de fórmula (II) usando un sustrato de pirimidina de fórmula (IV) se cree que es novedosa. El uso de ácido malónico también se cree que es similarmente novedoso. Blano, M. et al., Heterocycles, 36 (6) 1387 (1993); Hayes, R. et al., Tetrahydron Lett, 23 (15), 1613 (1982); y Lippmann, E. et al., Zeitschrift fur CEIME, 19(1 1 ), 422 (1979). Bases adecuadas para uso aquí incluyen bases inorgánicas y orgánicas. Las bases orgánicas adecuadas para uso aquí incluyen pero no se limitan a 2,3-lutidina, 2,4,6-colidina, 2,5-dimetilpiperazina, 2,6-dimetilpiperidina, 2,6-di-terc-butilpiridina, 2,6-lutidina, 2-metilpiperidina, 4-metilbencilamina, 4-metilciclohexilamina, 4-metilmorfina, 4-fenilmorfolina, bencilamina, butilamina, ciclohexilamina, ciclopentilamina, DABCO, DBN, DBU, diciclohexilamina, dietilamina, dihexilamina, diisopropilamina, DIPEA, difenilamina, dipropilamina, di-sec-butilamina, DMAP, etilamina, isobutilamina, isopentilamina, isopropilamina, isoquinolina, morfolina, N-etilpiperidina, N-metilbutilamina, N-metilpiperazina, N-metilpiperidina, piperazina, piperidina, piridina, pirrolidina, quinolina, sec-butilamino, terc-butilamino, tetrametilpirazina, tributilamina, trietilamina, tripropilamina.

En una modalidad de la invención la base orgánica es 2,4,6-colidina, DIPEA, DBN, dihexilamina, dietilamina, di-sec-butilamina, dimetilamina, isopropilamina, diisopropilamina, isoquinolina, 2,6-lutidina, N-metilpiperidina, 2,6-dimetilpiperidina, piridina, pirrolidina o trietilamina. Bases inorgánicas adecuadas para uso aquí incluyen pero no se limitan a amoniaco, carbonato de bario, hidróxido de bario, carbonato de calcio, hidróxido de calcio, carbonato de cesio, hidróxido de cesio, carbonato de litio, hidróxido de litio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, acetato de potasio, amida de potasio, carbonato de potasio, fosfato dihidrogeno de potasio, etóxido de potasio, hidruro de potasio, carbonato hidrógeno de potasio, fosfato hidrógeno de potasio, hidróxido de potasio, metóxido de potasio, fosfato de potasio, t-butóxido de potasio, carbonato de rubidio, acetato de sodio, amida de sodio, carbonato de sodio, o metóxido de sodio. En una modalidad de la invención la base inorgánica es hidróxido de cesio, carbonato de cesio, y sal es de acetato, tal como acetato de sodio, acetato de cesio, acetato de magnesio, acetato de calcio, o acetato de potasio. En otra modalidad la base es acetato de sodio, potasio o cesio, 2,6-dimetilpiperidina, DIPEA, 2,4,6-colidina o dihexilamina. Como se nota en los ejemplos trabajados, las bases se pueden dividir en bases líquidas o sólidas en lugar de inorgánicas/orgánicas. Bajo condiciones alternativas se espera que las bases sólidas como se ¡lustra en los ejemplos trabajados, por ejemplo, usando solvente lipof ílico, o cambios en la temperatura de reacción. Adecuadamente, la reacción es anteriormente a temperatura ambiente, por ejemplo 40 a 70°C o más alta. En una modalidad la reacción se corre a aproximadamente 55°C +/- 10°C. Adecuadamente el solvente orgánico es uno el cual tiene un punto de ebullición que puede ir de hasta 1 10°C, o a reflujo del solvente. Solventes orgánicos adecuados para uso aquí incluyen pero no se limitan a trifluorotolueno, trietilenglicoldimetil éter, trietilenglicol, trietilamina, tricloroetano, tolueno, tetrahidrofurano, tetraetilenglicol, terc-butilmetiléter, quinolona, piridina, acetato de propilo, ácido propiónico, propanonitrilo, propan-2-ol, propan-1-ol, piperidina, pentano, pentan-3-ona, pentan-2-ol, nonato, N-metilformamida, N-metilacetamida, nitrometano, nitrobenceno, acetato de n-butilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, metilisobutilcetona, acetato de metilo, metanol, acetato de ¡sopropilo, HMPT, hexano, heptano, formamida, fluorobenceno, etilbenceno, acetato de etilo, etoxibenceno, etanol, DMPU, DMEU, dipropiléter, difeniléter, sulfóxido de dimetilo, diisopropiléter, dietiléter, dietilenglicol, dimetiléter, dietilenglicol, carbonato de dietilo, diclorometano, dibutiléter, ciclohexanona, ciclohexanol, ciciohexano, cis-decalina, cloroformo, clorobenceno, butan-2-ona, butan-2-ol, butan-1 -ol, alcohol bencílico, benzonitrilo, anisol, acetofenona, acetonitrilo, acetona, ácido acético, 4-metil-1 ,3-dioxol-2-ona, 3-pentanol, 3-metilbutan-1 -ol, 3-metil-2-butanona, 3,3-dimetil-2-butanona, 2-pentanona, 2-metil-2-propanol, 2-metil-2-butanol, 2-metil-1 -propanol, 2-metoxietanol, 2-aminoetanol, 2,6-dimetil-3-heptanona, 2,4-dimetil-3-pentanona, 2,2,4-trimetil pentano, 1 -pentanol, 1 -metil-2-pirrolidinona, 1 ,4-dioxano, 1 ,4-dimetilbenceno, 1 ,3,5-trimetilbenceno, 1 ,2-etanodiol, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dicloroetano, 1 ,2-diclorobenceno, 1 ,1 ,3,3-tetrametilurea, 1 ,1 ,1 -thcloroetano, 2-metil-tetrahidrofurano, todos opcionalmente en combinación con agua donde sea aplicable. En una modalidad de la invención, solventes adecuados incluyen THF, DIPEA, piridina, tolueno, DMF, n-metilpirrolidina, cloruro de metileno, dioxano, o acetonitrilo. Se hace notar que en algún ejemplo la base orgánica también se puede usar como el solvente, tal como en DIPEA o piridína. En otra modalidad de la invención, el solvente orgánico es THF o tolueno.

Método de estudio de tratamiento Un estudio siguiendo un diseño de cruzamiento al azar, de 4 vías, de etiqueta abierta se conduce en sujetos humanos machos y hembras saludables que varían de 18 a 55 años de edad. Los sujetos reciben cada uno de los cuatro tratamientos durante el curso del estudio, en un centro único. Un total de 26 sujetos se enlistan. Los sujetos se ponen en ayunas toda la noche y después se proporcionan en una dosis oral de 7.5 mg de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. En el caso de la formulación IR, que se provee como 7.5 mg, compuesto de una tableta de 2.5 mg, y 5 mg, proporcionada en la mañana, en el caso de formulaciones MR de los ejemplos 2 a 4 aquí, una tableta única de 7.5 mg se proporciona en la mañana. Las muestras sanguíneas seriales se toman alrededor de un periodo de 48 horas para valoración farmacocinética. Eventos adversos se registran durante el mismo periodo de tiempo. Concentraciones de plasma se cuantifican por el método HPLC-EM/EM, así como validan. Todas las corridas deben establecer criterio de aceptación bioanalítica para estándares de calibración y control de calidad. Los parámetros de PK para tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona se estima por métodos de comportamiento no estándar. Los datos de concentración de plasma individual y los puntos de tiempo actuales de muestreo sanguíneo de cada sujeto se usan en el análisis. Los parámetros farmacocinéticos incluyen área bajo la curva (AUC), concentración de plasma observado máximo (Cmax), tiempo de Cmax (Tmax), vida media de eliminación (T1/2), y la concentración de plasma 24 horas después de la dosificación (C24). Opcionalmente, una correlación in vitro/in vivo para cada una de las formulaciones MR se pueden determinar mediante la evaluación de una relación lineal de absorción in vivo como una función de disolución in vitro. Este estudio debe determinar varios parámetros tales como Tmax, Cmax, Cmin, AUCo-,nf¡n¡to que se puede usar aquí. Cmax es bien entendido en la técnica como uan abreviación para la concentración máxima de fármaco en suero o plasma de un sujeto de prueba. Los protocolos de prueba in vivo se pueden designar en un número de maneras. Mediante la medición de Cmax para una población a la cual la composición de prueba se ha administrado y comparando este con el Cmax para la misma población a la cual el control también se ha administrado, la composición de prueba se puede evaluar. AUC es una determinación del área bajo la curva (AUC) graficando la concentración de suero o plasma del fármaco a lo largo de la ordenada (eje Y) contra el tiempo a lo largo de la abscisa (eje X). Generalmente, los valores para AUC representan un número de valores tomados de todos los sujetos en una población de prueba de paciente y son, por lo tanto, valores medios promediados sobre la población de prueba entera. Mediante la medición del AUC para una población a la cual la composición de prueba se ha administrado y comparando esta con el AUC para la misma población a la cual el control se ha administrado, la composición de prueba se puede evaluar. De manera alternativa, la prueba AUC/relación de control UAC se puede determinar para cada sujeto, después se promedia. AUC son herramientas usadas frecuentemente bien entendidas en las técnicas farmacéuticas y se han descrito extensivamente, por ejemplo en "Pharmacokinetics Process and mathematics", Meter E. Welling, ACS Monograph 185; 1986. De esta manera, una composición esta dentro del alcance de la invención si se efectúa in vivo un Cmax o un AUC que es por lo menos 0.80 a 1.25 veces de la formulación de liberación inmediata (como el comparador) que comprende una cantidad equivalente de fármaco y excipientes, pero sin polímero. Cmax y AUC se pueden determinar en humanos o un modelo animal adecuado, tal como perros. Abreviaciones: AUC0-24= área bajo la curva de concentración-tiempo para 0-24 horas; bajo la curva concentración-tiempo para 0-infinito; Cav= cálculo de área bajo la curva alrededor de 24 horas (AUC0-24) dividido por 24 horas; Cmax= concentración máxima en plasma; t1 = vida media; tmax = tiempo de concentración máximo en plasma. "Coeficiente de variación" como se usa aquí tiene un significado estándar, es decir, la proporción de desviación estándar para el valor medio para Cmax o AUC. Aunque es posible usar un modelo de simulación de computadora titulada Gastro-Plus (Simulations Plus, Inc.,), para el cálculo de parámetros PK para tabletas MR de los ejemplos 2 a 4 aquí, son disponibles los datos humanos. El método anterior de estudio de tratamiento provee los siguientes parámetros PK (media +/- desviación estándar) para la tableta IR y para las tabletas MR de los ejemplos 2 a 4: AUC0-¡n(¡n (ng h/ml) 86.8 (IR); 82.9; 75.7; y 62.6, respectivamente; Cmax (ng/ml) 37.5 (IR); 16.6 10.5; 5.59, respectivamente; Tmax(h), 642 (IR); 3.13; 3.41 ; y 3.25, respectivamente. La forma de dosificación MR del ejemplo 2, se prueba in vitro y provee una relación de disolución in vitro cuando se mide por el método Basket USP1 (USP 1 , capítulo <711 > a 150 rpm en 500 ml de ácido clorhídrico 0.01 M a 37°C, menos o igual a 20% de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, liberado después de 1 hora, de 26 a 56% de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]-amino}pirido[2,3-d]pirimidina-7(8H)-ona liberado después de 1.5 horas y mayor de 80% de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona liberado después de 4 horas. La forma de dosificación MR del ejemplo 2 se prueba in vitro, y se provee una proporción de disolución in vitro cuando se mide por método de cilindro alternativo USP 3 (USPIII, capítulo <711 >) en una proporción de inmersión entre 3 y 10 inmersiones por minuto en 250 ml de regulador de pH acuoso (pH entre 1.6 y 6.5) a 37°C, menos de o igual a 40% de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona liberado después de 1 hora, de 43 a 63% de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximet¡l)etil]-am¡no}pirido[2,3-d]-pirimidin-7(8H)-ona liberado después de 2 horas y mayor de 80% de tosilato 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona liberado después de 4 horas. La forma de dosificación MR del ejemplo 3, se prueba in vitro y provee una proporción de disolución in vitro, cuando se mide por el método Basket USP 1 (USP 1 , capítulo <711 >) a 150 rpm en 500 ml de ácido clorhídrico 0.01 M, menos de o igual a 20% de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil)-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona liberado después de 1 hora, de 36 a 66% de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-etil]-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona liberado después de 2.5 horas y mayor de 80% de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidrox¡metil)etil]-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona liberado después de 7 horas. La forma de dosificación MR del ejemplo 3, se prueba in vitro y provee una proporción de disolución in vitro, cuando se mide por el método de cilindro de alternativo USP 3 (USPIII, capítulo <711 >) en proporciones de inmersión de entre 3 y 10 inmersiones por minuto en 250 ml de regulador de pH acuoso (pH entre 1.6 y 6.5) a 37°C, menos de o igual a 30% de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona liberado después de 1 hora, de 40 a 60% de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona liberado después de 3 horas y mayor de 80% de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-h¡droxi-1 -(hidroximetil)etil]-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona liberado después de 8 horas. La forma de dosificación MR del ejemplo 4, se prueba in vitro y provee una proporción de disolución in vitro, cuando se mide por el método Basket USP 1 (USP I, capítulo <711 >) a 150 rpm en 500 ml de ácido clorhídrico 0.01 M, menos de o igual a 20% de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona liberado después de 1 hora, de 31 a 61 % de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona liberado después de 3 horas y mayor de 80% de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona liberado después de 7 horas. La forma de dosificación MR del ejemplo 4, se prueba in vitro y provee una proporción de disolución in vitro, cuando se mide por el método de cilindro de alternativo USP 3 (USPIII, capítulo <711 >) en proporciones de inmersión de entre 3 y 10 inmersiones por minuto en 250 ml de regulador de pH acuoso (pH entre 1.6 y 6.5) a 37°C, menos de o igual a 30% de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona liberado después de 2 horas, de 42 a 62% de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(h¡droximetil)etil]-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona liberado después de 6 horas y mayor de 80% de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona liberado después de 16 horas. La forma de dosificación MR del ejemplo 5, se prueba in vitro y provee una proporción de disolución in vitro, cuando se mide por el método Basket USP (USP I, capítulo <71 1 >) a 150 rpm en 500 ml de regulador de pH de fosfato 0.05M a pH 6.0, menos de o igual a 20% de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona liberado después de 1 hora, de 24 a 54% de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona liberado después de 4 horas y mayor de 80% de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]-amino)piñdo[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona liberado después de 13 horas. La forma de dosificación MR del ejemplo 6, se prueba in vitro y provee una proporción de disolución in vitro, cuando se mide por el método Basket USP (USP I, capítulo <711 >) a 150 rpm en 500 ml de regulador de pH de fosfato 0.05M a pH 6.0, menos de o igual a 20% de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona liberado después de 1 hora, de 29 a 69% de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona liberado después de 7 horas y mayor de 80% de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona liberado después de 18 horas. En comparación, la tableta de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona de liberación inmediata, convencional del ejemplo 1 disuelve el 80% dentro de 45 minutos. El perfil de disolución se mide en un ensayo de disolución estándar, por ejemplo por el método Basket USP (USP1 , capítulo <711 >), a 37.0 +/- 0.5 °C, usando ácido clorhídrico 0.01 M u otro medio adecuado (500 ml) y una velocidad de rotación de 75 rpm.

Formas polimórficas Otro aspecto de la invención son las formas polimórficas novedosas de sal 4-metilbencenosulfonato (tosilato) de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. Otra modalidad de la invención es un procedimiento para la preparación de las formas polimórficas 1 a 4. En particular una modalidad de esta invención es la preparación de la forma 4 que comprende: a) obtener tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona puro o sustancialmente puro; y b) cristalización de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}piñdo[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona de un solvente apropiado bajo condiciones que conducen a la formación de la forma 4 tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. Para propósitos aquí, la forma 1 y forma I, forma 2 y forma II, forma 3 y forma lll, y forma 4 y forma IV se usan de manera intercambiable. También, la forma 1 y forma 1 , forma 2 y forma 2, forma 3 y forma 3, forma 4 y forma 4 también se usan intercambiablemente. La invención además se provee para mezclas de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidrox¡-1 -(hidroximetil)etil]amino}piñdo[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, que comprende la forma 1 , forma 2, forma 3 y forma 4. En una modalidad la mezcla puede incluir la forma 1 y la forma 4. La composición puede comprender de 1 , 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 o mayor de aproximadamente 99 por ciento de la forma 1 o forma 4. En otra modalidad la mezcla puede comprender 1 , 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 o mayor de aproximadamente 99 por ciento de la forma 1 o forma 3. En otra modalidad la mezcla puede comprender 1 , 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 967 o mayor de aproximadamente 99 por ciento de la forma 3 o forma 4. En una modalidad de la invención una composición puede comprender de 1 , 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 o mayor de aproximadamente 99 por ciento de una forma polimórfica individual, ésta en la forma I, forma 2, forma 3 o forma 4. En otra modalidad de la invención una composición puede comprender una o más formas polimórficas como se describe aquí y una forma amorfa del compuesto tosilato. Como es conocido, el estado cristalino de un compuesto se puede describir por varios parámetros cristalográficos: dimensiones celulares unitarias, grupos de espacio, y posición atómica de los átomos en el compuesto en relación al origen de su unidad celular. Estos parámetros se determinan experimentalmente por análisis de rayos X de cristal. Es posible para un compuesto formar más de un tipo de cristal. Estas formas cristalinas diferentes se llaman polimorfas. Se han encontrado por ser 4 formas en estado sólido polimórfico reproducible y caracterizado de sal 4-metilbencenosulfonato (tosilato) de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. Estas formas se pueden diferenciar por difracción en polvo de rayos X (XRPD) de formas en estado sólido, como se muestra aquí en las figuras 5 a 8 para las formas 1 a 4 respectivamente. Datos de FT-IR y calorimetría de exploración diferencial (DSC) también se pueden usar para asistir en la diferenciación de las formas en estado sólido como se muestra y se describe aquí. Las posiciones de pico de patrón de difracción de rayos X en polvo características se reportan para polimorfos en términos de las posiciones angulares (dos theta) con una variabilidad permisible, generalmente de aproximadamente 0.1 +/- °2-theta. Los patrones completos, o más de los picos de patrones también pueden fijar por aproximadamente 0.1 +/-° debido a la diferencia en calibración, establecimiento, y otras variaciones de instrumento a instrumento y de operador a operador. Los datos XRPD descritos aquí se adquieren en difractómetro en polvo PANalytical X'Pert Pro, modelo PW3040/60, número de serie DY1850 usando detector X'Celerator. Las condiciones de adquisición son: radiación: Cu, Ka, tensión de generador: 40 kV, corriente de generador: 45 mA, ángulo de inicio: 2.0°2T, ángulo final: 40.0° 2T, tamaño de etapa: 0.0167°2T, tiempo por etapa: 31.75 segundos. La muestra se prepara al montar unos pocos miligramos de la muestra en placas delgadas de Si (campo cero), resultando en capa delgada o polvo. Ángulos XRPD característicos y separaciones-d se registran en el cuadro 1 posterior. Existe solamente un pequeño número de picos en patrones de XRPD que permiten la distinción entre las formas 1 , 2, 3 y 4. Posiciones de pico características y separaciones-d calculados se resumen en el cuadro 1 , y se calculan de los datos sin procesar usando software Higscore. Los picos con un fondo sombreado distinguen esta forma de las otras. Otros picos (submarcados y delineado) también distinguen las formas, sin embargo, existen resaltos o picos de baja intensidad de otra forma en proximidad cerrada que hace estos picos menos específicos que aquellos con un fondo sombreado. La forma 1 polimórfica, por lo tanto se puede caracterizar por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera o cinco cualquiera o más de picos de ángulo 2-theta. En particular, el pico en el ángulo 8.2 2T; o picos en ángulo 7.5 y 8.2 2T. El uso de termogramas DSC y FT-IR puede también asistir en la caracterización de los polimorfos de la presente invención. La forma 2 polimórfica, por lo tanto se caracteriza por cualquier uno, cualquier dos, cualquier tres, cualquier cuatro o cualquier cinco o más de los picos de ángulo 2-theta. En particular, los picos en el ángulo 3.7, y 7.2 2T, en los picos en 3.7, 7.2 y 11.7, 19.4 y 21.2. La forma 3 polimórfica, puede por lo tanto ser caracterizada por cualquier uno, cualquier dos, cualquier tres, cualquier cuatro, o cualquier cinco o más de los picos del ángulo 2-theta. En particular, el pico en el ángulo 7.8 2T, o picos en el ángulo 4.4, 7.8, 8.7, 9.0 y 19.3 2T. La forma 4 polimórfica, puede por lo tanto ser caracterizada por cualquier uno, cualquier dos, cualquier tres, cualquier cuatro, o cualquier cinco o más de los picos del ángulo 2-theta. En particular, el pico en el ángulo 8.0 2T, o los picos en el ángulo 4.3, 8.0, 9.2, 16.7, 20.9 y 23.9 2T. Caracterizaciones similares de cualquier uno, cualquier dos, cualquier tres, cualquier cuatro o cualquier cinco o más también se pueden atribuir a la las separaciones-d/angstroms como se muestra en el cuadro 1 posterior.

CUADRO 1 El espectro FT-IR de las formas sólidas se registra usando un espectrómetro FT-IR Nicolet Avantar, número de serie AEA0001623 ajustada con un accesorio Diamond/ZnSe ATR en resolución de 4cm"1. Las bandas de forma 1 se observan en: 3442, 3219, 3072, 2935, 1697, 1654, 1619, 1558, 1501 , 1479, 1454, 1382, 1360, 1341 , 1314, 1282, 1247, 1 150, 1 119, 1 107, 1076, 1062, 1030, 101 1 , 1005, 983, 947, 913, 876, 838, 820, 798 y 709 cm"1. Adecuadamente, la forma 1 exhibe estas bandas características de cualquier una, cualquier dos, cualquier tres, cualquier cuatro, o cualquier cinco o más bandas. Las bandas de forma 2 se observan en: 2950, 1703, 1654, 1622, 1554, 1499, 1480, 1451 , 1360, 1 319, 1289, 1238, 1 183, 1 155, 1 1 17, 1076, 1052, 1029, 1007, 982, 943, 864, 848, 816, 797 y 710 cm1. Adecuadamente, la forma 2 exhibe estas bandas características de cualquier una, cualquier dos, cualquier tres, cualquier cuatro o cualquier cinco o más bandas. Las bandas de forma 3 se observan en: 3369, 3076, 2963, 1705, 1653, 1624, 1574, 1559, 1501 , 1477, 1455, 1360, 1314, 1286, 1278, 1231 , 1183, 1 156, 1 141 , 1119, 1101 , 1069, 1030, 1006, 983, 964, 947, 885, 836, 818, 799 y 784 cm"1. Adecuadamente la forma 3 exhibe estas bandas características de cualquiera una, cualquiera dos, cualquiera tres, cualquiera cuatro o cualquiera cinco o más bandas. Las bandas de forma 4 se observan en: 3336, 3084, 1706, 1648, 1626, 1590, 1556, 1501 , 1478, 1455, 1361 , 131 1 , 1286, 1245, 1233, 1181 , 1141 , 1121 , 1097, 1065, 1031 , 1007, 981 , 947, 865, 834, 818, 800, 781 , 741 y 729 cm"1. Adecuadamente, la forma 4 exhibe estas bandas características de cualquiera una, cualquiera dos, cualquiera tres, cualquiera cuatro o cualquiera cinco o más bandas. Los datos IR para las formas 1 a 4 como se ¡lustran en las figuras 13A-16B, respectivamente. La forma 4 se cree que es más estable termodinámicamente a temperatura ambiente con medición del comienzo del estado fundido por DSC a aproximadamente 218°C. Las formas 1 , 2 y 3 son menos estables y muestran comienzos del estado fundido de aproximadamente 230°C, 206°C y 211°C respectivamente. En las formas 1 y 4, el evento de fundición se sigue mediante la degradación. Los valores de entalpia de fundición, por lo tanto, no se puede asegurar. La forma 2 fundida se puede seguir por eventos de alta temperatura. En el trazo de forma 3, se muestra aquí como la figura 1 1 , la forma 3 fundida se sigue por una forma 4 pequeña fundida. El termograma DSC de las formas se obtiene usando un calorímetro Q1000 de instrumentos TA (número de instrumento: 970001 .901 , número de serie: 1000-0126). La muestra se pesa en un depósito de aluminio, una tapa de depósito se coloca en la tapa superior y se limita ligeramente sin sellar el depósito. Los experimentos se conducen usando una proporción de calentamiento de 10°C min"1. Los datos se ilustran aquí como las figuras 9-12 para las formas 1 a 4 respectivamente. Los datos de solubilidad, terminación y punto de fusión indican un sistema enantiotópico en el cual la forma 4 es la forma más estable termodinámicamente a temperaturas debajo de aproximadamente 135°C y la forma 1 es más estable termodinámicamente a temperaturas arriba de 135°C (de esta manera el punto de fusión más alto). De esta manera, una modalidad de la invención es la forma polimórfica, la forma 1 sustancialmente como se muestra en el patrón de difracción de rayos X de la figura 5, o termograma de calorimetría de exploración diferencial de la figura 9, o el espectro infrarrojo de la figura 13A y/o 13B.

Otra modalidad de la invención es la forma 1, polimórfica caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que comprende picos expresados en los términos de ángulos 2 theta, en donde: i) dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 8.2 +/-0.1°;o ii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 7.5 y8.2+/-0.1°C;o ¡ii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 8.2 +/-0.1°;y9.9+/-0.1°;o iv) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.2 +/-0.10, y 13.0+/- 0.1°; o v) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.2 +/-0.10, y 16.3+/- 0.1°; o vi) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.2 +/-0.10, y 19.8+/- 0.1°; o vii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.2 +/-0.10, y 21.1 +/-0.1°;o viii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.2+/- 0.1°, y 21.8+/- 0.1°; o ix) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 7.2, 8.2 y 9.9+/- 0.1°; o x) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 7.5, 8.2, y 13.0+/-0.1°;o xi) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 7.5, 8.2, y 16.3 +/-0.1°; o xii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 7.5, 8.2, y 19.8 +/-0.1o; o xiii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 7.5, 8.2, y 21.1 +/-0.10; o xiv) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 7.5, 8.2, y 21.8 +/-0.1°; o xv) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 7.5, 8.2, 9.9 y 13.0 +/-0.1°; o xvi) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 7.5, 8.2, 9.9, 13.0 y 16.3 +/-0.10; o xvii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 7.5, 8.2, 9.9, 13.0 y 19.8 +/-0.10; o xviii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 7.5, 8.2, 9.9, 13.0 y 21.1 +/-0.10; o xix) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 7.5, 8.2, 9.9, 13.0 y 21.8 +/-0.1°; o xx) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 7.5, 8.2, 9.9, 13.0, 16.3, 19.8, 21.1 y 21.8 +/-0.10. Otra modalidad de la invención es el polimorfo, forma 1 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico, en términos de 2T de aproximadamente 7.5 +/- 0.1° y 8.2 +/- 0.1°. Otra modalidad de la invención es el polimorfo, forma 1 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico, en términos de 2T a aproximadamente 7.5 +/- 0.1° y 8.2 +/- 0.1° y por lo menos 1 pico característico adicional en términos de 2T, seleccionado de 9.9 +/- 0.1°, 13.0 +/- 0.1°, 16.3 +/- 0.1°, 19.8 +/- 0.1°, 21.1 +/- 0.1° y 21.8 +/-0.1°. Otra modalidad de la invención es el polimorfo, forma 1 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico, en términos de 2T a aproximadamente 7.5 +/- 0.1° y 8.2 +/- 0.1° y por lo menos 3 picos característicos adicionales en términos de 2T, seleccionados de 9.9 +/- 0.1°, 13.0 +/- 0.1°, 16.3 +/- 0.1°, 19.8 +/- 0.1°, 21.1 +/-0.1° y 21.8 +/- 0.1°. Otra modalidad de la forma 1 , o forma 2, o forma 3, o forma 4 polimorfa en forma cristalina sustancialmente pura. Otra modalidad es en donde por lo menos 30% en peso de forma polimórfica de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona total, la forma 1 en dicha composición esta presente. Adecuadamente, por lo menos 50%, por lo menos 60%, por lo menos 70%, por lo menos 80%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, y por lo menos 97% en peso de la forma 1 polimorfa esta presente. Otra modalidad es una composición farmacéutica que comprende la forma 1 polimórfica de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la invención es el polimorfo, forma 1 en donde dicho polimorfo se caracteriza por un comienzo del estado fundido como se determina por DSC de aproximadamente 230°C. Otra modalidad de la invención es el polimorfo, forma 1 en donde dicho polimorfo se caracteriza por un comienzo del estado fundido como se determina por DSC de aproximadamente 230°C, en combinación con el espectro infrarrojo de las figuras 13A y/o 13B. Otra modalidad de la invención es un procedimiento para la preparación de la forma 1 a partir de sal tosilato en un solvente el cual es cloroformo, una mezcla de cloroformo y un alcohol, tal como metanol o etanol, o cloruro de metileno y un alcohol, tal como metanol o etanol. Otra modalidad de la invención es un procedimiento para la preparación de la forma 1 polimorfa cristalina pura que comprende: a) disolver tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidrox¡-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, en un solvente adecuado, tal como cloruro de metileno y un co-solvente y calentando si es necesario para proporcionar una solución; b) enfriamiento de la solución de la etapa (a), opcionalmente en un baño de hielo u opcionalmente sembrando la solución con la forma 1 de tosilato cristalino para producir la forma 1 cristalina.

Adecuadamente, la proporción de enfriamiento para la fabricación a gran escala de es de aproximadamente o hasta 1°C/min. En otra modalidad, la sal de tosilato primero se suspende en cloroformo o mezcla de cloroformo y después se enfría para la formación de la forma cristalina (opcionalmente con sembrado). Un co-solvente adecuado es metanol o etanol. De manera alternativa el cloroformo se puede usar son un co-solvente como una suspensión. Otra modalidad de la invención es el polimorfo, forma 2, sustancialmente se muestra en el patrón de difracción de rayos X de la figura 6, o termograma de calorimétrica de exploración diferencial de la figura 10, o el espectro infrarrojo de las figuras 14A, y/o 14B. Otra modalidad de la invención es una composición que comprende la forma 2 en donde por lo menos 30% en peso de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona total en dicha composición esta presente como la forma 2. Otra modalidad de la invención es una composición farmacéutica que comprende la forma 2 polimórfica y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la invención es el polimorfo, forma 2 en donde dicho polimorfo se caracteriza por un comienzo del estado fundido como se determina por DSC de aproximadamente 206°C. Otra modalidad de la invención es un procedimiento para la preparación de la forma 2 que comprende la cristalización de sal tosilato mediante la evaporación lenta de una mezcla de solvente de acetonitrilo y agua. Otra modalidad de la invención es el polimorfo, forma 3, sustancialmente como se muestra en el patrón de difracción de rayos X de la figura 5, o termograma de calorimetría de exploración diferencial de la figura 1 1 , el espectro infrarrojo de la figura 15A y/o 15B. Otra modalidad de al invención es una composición que comprende la forma 3 en donde por lo menos 30% en peso de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 - (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona total en dicha composición esta presente como la forma 3. Otra modalidad de la invención es una composición farmacéutica que comprende la forma 3 polimórfica y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la invención es el polimorfo, forma 3 en donde dicho polimorfo se caracteriza por un comienzo del estado fundido como se determina por DSC de aproximadamente 21 1°C. Otra modalidad de la invención es el polimorfo, forma 3 en donde dicho polimorfo se caracteriza por un comienzo del estado fundido como se determina por DSC de aproximadamente 211°C en combinación con el espectro infrarrojo de las figuras 15A y/o 15B. Otra modalidad de la invención es un procedimiento para la preparación de la forma 3 que comprende la cristalización de la sal tosilato mediante la evaporación lenta de metanol. De manera alternativa, la forma 3 se puede preparar por un método de suspensión de la sal tosilato en ciciohexano como un solvente a temperaturas elevadas, por ejemplo aproximadamente 30°C, por un periodo de tiempo extendido, para producir la forma 3. Otra modalidad de la invención es la forma polimórfica, forma 4, sustancialmente como se muestra en el patrón de difracción de rayos X de la figura 8, o termograma de calorimetría de exploración diferencial de la figura 12, o el espectro infrarrojo de la figura 16A y/o 16B. Otra modalidad de la invención es la forma polimorfa, forma 4 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que comprende los picos expresados en términos de ángulos 2 theta: i) dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico en 8.0 +/- 0.1°; o ii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1° y 8.0 +/- 0.1°; o iii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 9.2 +/- 0.1° y 8.0 +/- 0.1°; o iv) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 16.7 +/- 0.1° y 8.0 +/- 0.1°; o v) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 20.9 +/- 0.1 ° y 8.0 +/- 0.1°; o vi) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 23.9 +/- 0.1° y 8.0 +/- 0.1°; o vii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°; 8.0 +/- 0.1° y 9.2 +/- 0.1°; o viii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°; 8.0 +/- 0.1° y 16.7 +/- 0.1°; o íx) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°; 8.0 +/- 0.1° y 20.9 +/- 0.1°; o x) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°; 8.0 +/- 0.1° y 23.9 +/- 0.1°; o xi) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.0 +/- 0.1°; 9.2 +/- 0.1°, y 16.7 +/- 0.1°; o xii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.0 +/- 0.1°; 9.2 +/- 0.1°, y 20.9 +/- 0.1°; o xiii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.0 +/- 0.1°; 9.2 +/- 0.1°, y 23.9 +/- 0.1°; o xiv) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.0 +/- 0.1°; 16.7 +/- 0.1°, y 20.9 +/- 0.1°; o xv) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.0 +/- 0.1°; 16.7 +/- 0.1°, y 23.9 +/- 0.1°; o xvi) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°; 8.0 +/- 0.1°, 9.2 +/- 0.1°, y 16.7 +/- 0.1°; o xviii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°; 8.0 +/- 0.1°, 9.2 +/- 0.1°, y 20.9 +/- 0.1°; o xix) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°; 8.0 +/- 0.1°, 9.2 +/- 0.1°, y 23.9 +/- 0.1°; o xx) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.0 +/- 0.1°, 9.2 +/- 0.1°, 16.7 +/- 0.1°; y 20.9 +/- 0.1°; o xxi) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.0 +/- 0.1°, 9.2 +/- 0.1°, 16.7 +/- 0.1°; y 23.9 +/- 0.1°; o xxii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.0 +/- 0.1°, 16.7 +/- 0.1°; 20.9 +/- 0.1°; y 23.9 +/- 0.1°; o xxiii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.0 +/- 0.1°, 9.2 +/- 0.1°, 16.7 +/- 0.1°, y 23.9 +/- 0.1°; o xxiv) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°, 8.0 +/- 0.1°, 9.2 +/- 0.1°, y 20.9 +/- 0.1°; o xxv) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°, 8.0 +/- 0.1°, 9.2 +/- 0.1°, y 23.9 +/- 0.1°; o xxvi) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°, 8.0 +/- 0.1°, 9.2 +/- 0.1°, 20.9 +/- 0.1°; y 23.9 +/- 0.1°; o xxvii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°, 8.0 +/- 0.1°, 16.7 +/- 0.1°, 20.9 +/- 0.1°; y 23.9 +/- 0.1°; o xxviii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°, 8.0 +/- 0.1°, 9.2 +/- 0.1°, 16.7 +/- 0.1°; y 20.9 +/- 0.1°; o xxix) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.0 +/- 0.1°, 9.2 +/- 0.1°, 16.7 +/- 0.1°; y 20.9 +/- 0.1 °; y 23.9 +/- 0.1°; o xxx) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°, 8.0 +/- 0.1°, 9.2 +/- 0.1°, 16.7 +/- 0.1°; 20.9 +/- 0.1°; y 23.9 +/- 0.1°. Otra modalidad de la invención es la forma polimorfa, forma 4 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que comprende picos expresados en términos de ángulos 2 theta: i) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.10, o ii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1° y 8.0 +/- 0.1°; o iii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°, 8.0 +/- 0.1° y 9.2 +/- 0.1°; o iv) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°, 8.0 +/- 0.1 °, 9.2 +/- 0.1°; y 16.7 +/- 0.1°; o v) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°, 8.0 +/- 0.1°, 9.2 +/- 0.1°, 16.7 +/- 0.1°, y 20.9 +/- 0.1°; o vi) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°, 8.0 +/- 0.1°, 9.2 +/- 0.1°, 16.7 +/- 0.1°, 20.9 +/- 0.1° y 23.9 +/- 0.1°. Otra modalidad de la invención es el polimorfo, forma 4 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico, en términos de 2T de aproximadamente 8.0 +/- 0.1° y por lo menos 2 picos característicos adicionales en términos de 2T, seleccionados de 4.3 +/- 0.1 °, 9.2 +/- 0.1 °, 16.7 +/- 0.1 °, 20.9 +/- 0.1 ° y 23.9 +/- 0.1°. Otra modalidad de la invención es el polimorfo, forma 4 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico, en términos de 2T de aproximadamente 8.0 +/- 0.1° y por lo menos 3 picos característicos adicionales en términos de 2T, seleccionado de 4.3 +/- 0.1°, 9.2 +/- 0.1°, 16.7 +/- 0.1°, 20.9 +/- 0.1° y 23.9 +/- 0.1°. Otra modalidad de la invención es el polimorfo, forma 4 en donde dicho polimorfo se caracteriza por un comienzo del estado de fundición como se determina por DSC de aproximadamente 218°C. Otra modalidad de la invención es el polimorfo, forma 4 en donde dicho polimorfo se caracteriza por un comienzo del estado fundido como se determina por DSC de aproximadamente 218°C, en combinación con el espectro infrarrojo de la figura 16A y/o 16B. Otra modalidad de la invención es en donde por lo menos 30% en peso de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]am¡no}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona total en dicha composición está presente en dicha composición como el polimorfo, forma 4. Adecuadamente, por lo menos 50%, por lo menos 60%, por lo menos 70%, por lo menos 80%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, por lo menos 97%, por lo menos 99% en peso de forma 4 polimorfa esta presente. Otra modalidad de la invención es una composición que comprende la forma 4 polimórfica y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la invención es un procedimiento para la preparación de forma 4 polimorfa cristalina sustancialmente pura que comprende: a) disolver tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona en un solvente adecuado tal como TBME: alcohol metílico industrial (IMS), TMBE:IPA (9:1 ), o n-propanol y calentamiento si es necesario para proporcionar una solución; b) enfriamiento de la solución de la etapa (a), opcionalmente en un baño de hielo u opcionalmente el sembrado de la solución con la forma 4 de tosilato cristalino, para producir la forma 4 cristalina. Adecuadamente, la proporción de enfriamiento para la fabricación a gran escala es aproximadamente hasta 1°C/min. Otra modalidad debe usar otros solventes adecuados tal como alcoholes de cadena grande, por ejemplo, butanol, isobutanol, o isopropanol, etc. o sus mezclas, incluyendo TBME. Preferiblemente el solvente es TMBE:IPA o n-propanol. En otra modalidad el método de cristalización primero se puede suspender a la sal tosilato en un solvente adecuado, tal como terc-butilmetiléter (TBME), tolueno, butanol, o propanol, y después se enfría para la formación de la forma cristalina (opcionalmente con sembrado). Otra modalidad debe usar otros solventes adecuados tales como alcoholes de cadena larga, por ejemplo, isobutanol, o isopropanol, etc. o sus mezclas, incluyendo TBME.

Experimentales La forma 1 se ha producido de una cristalización de cloruro de metileno y un co-solvente de etanol como se demuestra por ejemplo Q, parte (b) aquí. Otros solventes investigados que soportan la presencia de la forma 1 incluyen cristalización de cloroformo y cloroformo/metanol (ejemplo Q, parte (c)), y aquellos mostrados posteriormente.

Experimentos de terminación Ostwald para la forma 1 Muestras sal de tosilato, se suspenden y se agitan en un solvente en una temperatura designada durante 3 a 5 días, después se aisla y examina: 1 ) usando una mezcla de forma 1 y forma 4, cloroformo a 2°C, durante 3 días produce DSC (231.9-233.8; dH= 79.5 J/g) y XRPD consistente con el soporte para la forma 1. 2) Usando una mezcla de forma 1 y forma 4, tetrahidrofurano a 2°C, durante 3 días produce DSC 229.9-231.3; dH=85 J/g) y XRPD consistente con el soporte para la forma 1. 3) Usando la forma 1 , en agua a 2°C durante 4 días, produce un XRPD mostrado para igualar la forma 1.

Procedimientos de evaporación lenta que proporciona el material de forma I Muestras de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidrox¡-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona se disuelven en solvente designado a temperatura ambiente, se filtran, y se deja evaporar lentamente a presión atmosférica hasta que aparecen sólidos, después se aislan y examinan: 1 ) una mezcla agitada de la sal tosilato de forma 1 se disuelve en un solvente, tal colmo cloroformo y el solvente se evaporan sin agitación para producir un DSC y XRPD consistente con el soporte para la forma 1.

Procedimientos de evaporación lenta para el material de forma 2 Muestras de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidina-7(8H)-ona, forma 1 se tratan con acetonitrilo/agua 80/20 (vol/vol) hasta que los sólidos se disuelven. La solución clara se filtra para asegurar no sembrar los cristales restantes. La solución clara se evapora a temperatura ambiente bajo presión atmosférica hasta que los sólidos aparecen. Los sólidos se aislan mediante filtración y se analizan. El sólido se considera que es la forma 2 por XRPD y DSC.

Procedimientos de evaporación lenta para el material de forma 3 Muestras de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, forma 1 se tratan con MeOH hasta que todos los sólidos se disuelven. La solución clara se filtra para asegurar no sembrar cristales restantes. La solución clara se evapora a temperatura ambiente bajo presión atmosférica hasta que los sólidos aparecen. Los sólidos se aislan mediante filtración y se analizan. El sólido se considera que es la forma 3 por XRPD y DSC.

Procedimientos de terminación Ostwald para el material de forma 3 Muestras de la sal tosilato se agitan en un solvente designado a una temperatura designada durante 3 días a 5 días, después se aisla y se examina: 1 ) una mezcla agitada de la forma 1 y forma 4 en ciciohexano a °C, durante 5 días produce DSC y XRPD consistente con el soporte para la forma 3.

Forma 4 Existen muchos métodos para la preparación de la forma 4. Esta se ha considerado la forma más estable termodinámicamente a temperatura ambiente. Esta es enantiotrópica con la forma 1 con una temperatura cruzada de aproximadamente 135°C, un número que se determinado experimentalmente.

Cristalización de N-propanol Como se puede determinar por un número de ejemplos de trabajo aquí, y específicamente el ejemplo R y S, tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-1 -{[2-hidroxi-1 - (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona se puede cristalizar como la forma 4 de n-propanol; con sembrado tal como se muestra en el ejemplo D; y con sembrado de TBME:IPA en el ejemplo C aquí.

Experimentos de terminación Ostwald para el material de la forma 4 Muestras de sal tosilato se agitan en un solvente designado a una temperatura designada durante 3 a 5 días, después se aislan y examinan: 1 ) mezcla agitada de la forma 1 y la forma 4 en terc-butilmetileter a 0°C durante 3 días soporta la forma 4 como se determina por DSC y XRPD. 2) mezcla agitada de la forma 1 y la forma 4 en terc-butilmetiléter a 0°C durante 3 días soporta la forma 4 como se determina por DSC y XRPD. 3) mezcla agitada de la forma 1 y la forma 4 en tolueno a 35°C durante 4 días soporta la forma 4 como se determina por DSC y XRPD. 4) mezcla agitada de la forma I y la forma IV en 1 -butanol a 30°C durante 5 días soporta la forma 4 como se determina por DSC y XRPD. 5) mezcla agitada de la forma I y forma IV en 1 -butanol a 2°C durante 5 días soporta la forma 4 como se determina por DSC y XRPD. 6) mezcla agitada de la forma I y la forma IV en 1 -propanol a 0°C durante 4 días soporta la forma 4 como se determina por DSC y XRPD.

Material amorfo Una forma sólida no cristalina de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona también se ha determinado.

Experimentos de terminación Ostwald para material amorfo Muestras de sal tosilato se agitan en un solvente designado a una temperatura designada durante 3 a 5 días, después se aislan y se examinan: 1 ) Usando una mezcla de la forma 1 y la forma 4 en agua a 30°C durante 5 días, produce producto amorfo como se determina por XRPD y DSC (figura 17); los datos sugieren que algo del material de forma 4 queda, con el contenido amorfo predominante. 2) Usando una mezcla de la forma 1 y la forma 4 en THF/agua a una relación 1/10 a 30°C durante 7 días, material amorfo producido produce un producto amorfo como se determina por XRPD y DSC; los datos sugieren que algo del material de forma 4 queda, con un contenido amorfo predominante. De esta manera otro aspecto de la invención es la forma amorfa de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, y una composición farmacéutica que comprende la forma amorfa y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Definiciones y convenciones Las definiciones y explicaciones posteriores son para los términos como se usa a través del documento entero incluyendo la especificación y reivindicaciones.

Definición Todas las temperaturas son en grados Celsius. TLC se refiere a cromatografía de capa delgada. HPLC se refiere a cromatografía líquida de alta presión. Solución salina se refiere a una solución de cloruro de sodio saturada acuosa. Cromatografía (cromatografía instantánea y de columna) se refiere a purificación/separación de compuestos expresados como (soporte, eluyente). Se entiende que las fracciones apropiadas se agrupan y se concentran para proporcionar el(los) compuesto(s) deseado(s). IR se refiere a espectroscopia infrarroja. IMS se refiere a alcohol metílico industrial. RMN se refiere a espectroscopia de resonancia magnética nuclear (protón), desplazamientos químicos se reportan en ppm (delta) campo descendente de tetrametilsilano. EM se refiere a espectrometría de masa expresada como unidad de m/c, m/z o masa/carga. [M+H]+. Se refiere al ion positivo de origen más un átomo de hidrógeno. El se refiere al impacto de electrón. Cl se refiere a ionización química. FAB se refiere a bombardeo atómico rápido. Eq o eq se refiere a equivalentes. Éter se refiere a dietiléter. DIPEA se refiere a N,N-diisopropilamina, la cual también es conocida como base de Hunig. DBN se refiere a 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]onon-5-eno] DCM se refiere a diclorometano. THF se refiere a tetrahidrofurano. IMS se refiere a alcoholes metílicos industriales. CLLE se refiere a extracción líquido-líquido centrífuga. NMP se refiere a N-metil 2-pirrolidinona. M se refiere a molar. THF se refiere a tetrahidrofurano. LiOH se refiere a hidróxido de litio. H o h se refiere a horas. MTBE o TBME son intercambiables y se refieren a butil metil éter terciario. a/a se refiere a arca/arca ca se refiere a aproximadamente. USP se refiere a Farmacopea de los Estados Unidos. Cps se refiere a centipoises. Farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y para la química farmacéutica de fabricación desde un punto de vista físico/químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, paciente aceptable y biodisponibilidad. Cuando los pares de solvente se usan, las relaciones de solventes usadas son volumen/volumen (v/v). Cuando la solubilidad de un sólido en un solvente se usa la relación del sólido al solvente es peso/volumen (p/v).

EJEMPLOS SINTÉTICOS La invención ahora se describirá por referencia para los siguientes ejemplos que son meramente ilustrativos y no se construyen como una limitación del alcance de la presente invención. Todas las temperaturas se proporcionan en grados centígrados, todos los solventes son de pureza disponible altamente y todas las reacciones corren bajo condiciones anhidras en una atmósfera de argón donde sea necesario.

EJEMPLO A 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{r2-hidroxi-1- (hidroximetil)etillamino)piridof2,3-dlpirimidin-7(8H)-ona Usando los procedimientos ejemplificados en el número de solicitud internacional PCT/US01/50493, número publicado internacional WO 02/059083 A2 publicado el 1 de agosto de 2002, ejemplo 64, se puede obtener la base libre de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. Como será ejemplificado adicionalmente, la base libre también se puede hacer de acuerdo con los ejemplos trabajados y esquemas aquí.

EJEMPLO B Preparación de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2- (metilt¡o)piridor2,3-dlpirimidin-7(8H)-ona 4-{[2,6-difluorofenil]amino}-6-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(metiltio)-5-piri idinacarbaldehído (18 g, 46 mmol), malonato de isopropilideno (ácido de Meldrum, 8.6 gramos (más adelante "g"), 60 milimoles (más adelante "mmol") y acetato de sodio anhidro (3.4 g, 39 mmol) se agitan juntos en tetrahidrofurano (THF, 90 mililitros (más adelante "mi")) y al mezcla resultante se calienta a 50-55°C durante 4 horas. La temperatura de reacción se reduce a 30°C, se añade ácido tioacético (6.6 ml, 92 mmol) y la solución se mantiene a 30°C durante 16 horas. La suspensión resultante se lava dos veces con hidróxido de sodio acuoso 2 Molar (más adelante "M") (36 ml cada lavado) y después 10% p/v de cloruro de sodio acuoso, el alcohol metílico industrial (IMS, 54 ml) y agua (45 ml) se añade, la solución es sembrada, se agita durante 2 horas y tiene más agua (45 ml) añadida alrededor de 1 hora. Después de 24 horas la suspensión se filtra. La torta se lava con THF:IMS:agua 3:3:5 (36 ml) y dos veces con 20% de IMS acuoso (2 x 36 ml) y se seca en un horno de vacío para producir 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(metilito)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (14.5 g, 76% de rendimiento). 1 H RMN (CDCI3) d 7.49 (1 H, m); 7.48 (1 H, d, J=9.8); 7.28 (1 H, d de d); 7.12 (2H, t, J= 7.6); 7.00-7.10 (2H, m); 6.64 (1 H, d, J= 9.8); 2.26 (3H, s); 2.23 (3H, s). Se puede hacer 4-[(2,6-difluorofenil)amino]-6-(4-fluoro-2- metilfenil)-2-(metilito)-5-pirimidinacarbaldehído por la ruta del ejemplo 12 en WO 02/059083 o como se describe aquí en el ejemplo F. En una escala más alta, usando condiciones similares también se obtiene 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(metilito)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona como sigue. Se añade a 4-[(2,6-difluorofenil)amino]-6-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(metilito)pirimidina-5-carbaldehído (13.0 kilogramos (más adelante "kg"), 33.4 moles (más adelante "mol")), 2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona (ácido de Meldrum, 6.26 kg, 43.4 mol) y acetato de sodio anhidro (2.2 kg, 39 mmol) y se agitan juntos en tetrahidrofurano (65 litros (más adelante "I")) con la mezcla resultante se calienta a 50-55°C durante 4 horas. La temperatura de reacción se reduce a 30°C, se añade ácido tioacético (5.1 kg, 92 mmol) y la solución se mantiene a 30°C durante 19 horas. La suspensión resultante se lava dos veces con hidróxido de sodio acuoso 2M (26 I cada lavado) y después cloruro de sodio acuoso al 10% p/v (26 I). El alcohol metílico industrial (39 I) y agua (32.5 ml) se añade, la solución es sembrada, se agita durante 2 horas y después se añade más agua (32.5 I). Después de 16 horas la suspensión se filtra. La torta se lava con THF:IMS:agua 7:7:12 (26 I) y dos veces con IMS acuoso al 20% (2 x 26 I) y se seca para proporcionar el compuesto del titulo (10.4 kg, 75% de rendimiento). 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.49 (1 H, m CH aromático); 7.48 (1 H, d, CH olefínico, J= 9.8); 7.28 (1 H de d, CH aromático); 7.12 (2H, t, CH aromático, J= 7.6); 7.00-7.10 (2H, m, CH aromático); 6.64 (1 H, d, CH olefínico, J= 9.8); 2.26 (3H, s, CH3 fenílo); 2.23 (3H, s, SMe). En aún otra variación el compuesto del titulo se prepara. 4-[(2,6-difluorofenil)amino]-6-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(metilito)-pirimidina-5-carbaldehído (compuesto 1 ) (42 Kg), acetato de sodio (6.7 kg) y ácido de Meldrum (20.2 kg) se calientan en THF (126 I) a aproximadamente 62°C durante 3 horas. Después se añade THF (210 I) y la mezcla se concentra a 231 I vía destilación atmosférica. La mezcla se enfría a 32 ± 2°C y se añade lentamente ácido tioacético (15.7 kg) manteniendo la temperatura de contenidos a 32 ±2°C. La mezcla después se agita a 32 ± 2°C durante 10 horas. La solución de THF se enfría a 40 ± 3°C y se lava con solución de hidróxido de sodio 2M (84 I) seguida por solución de carbonato de potasio al 10% p/v (2 x 84 I). El lote se enfría a 22 ± 3°C, después isopropanol (126 I) y agua (84 I) se añaden y la mezcla se siembra con 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(metilito)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona SB-691761 (0.42 kg). La solución de agita a 22 ± 3°C durante 1 hora. Se añade agua adicional (231 I) alrededor de 30 minutos a 22 ± 3°C. La suspensión después se enfría a 1 ± 2°C alrededor de 30 minutos y se agita a 1 ± 2°C durante 30-60 minutos. El producto después se colecta mediante filtración. La torta del filtro se lava con isopropanol: agua (4:1 , 3 x 84 I) y el producto se seca in vacuo a 60-65°C para proporcionar el compuesto del titulo (38.4 kg). 1 H RMN (400 MHz, cloroformo-D) Tetrametilsilano como referencia a 0.00 ppm. d ppm 2.22 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 6.65 (d, J= 9.78 Hz, 1 H), 7.07 (td, J=8.62, 2.32 Hz, 2H), 7.14 (t, J=8.07 Hz, 2H), 7.28-7.30 (m, 1 H), 7.47-7.53 (m, 2H).

EJEMPLO C Preparación de ácido 4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-8-(2,6- difluorofenil)-7,8-dihidrop¡ridor2,3-dlpirimidina-6-carboxpico 4-[(2,6-difluorofenil)amino]-6-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(metilito)-pirimidina-5-carbaldehído (0.1 g, 0.26 mmol), 2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona (ácido de Meldrum, 0.05 g, 0.35 mmol) y acetato de cesio (0.029 g, 0.15 mmol) se agitan juntos en acetonitrilo (1 ml) y la mezcla resultante se calienta a 50-55°C durante 1 hora. La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche y se añade agua 0.3 ml. Después de la agitación durante 1 hora la mezcla se filtra, la torta de filtro se lava con acetonitrilo (2 x 0.5 ml) y se seca para proporcionar el compuesto del titulo (0.083 g, 69% de rendimiento). 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 2.28 (3H) s; 2.29 (3H) s; 7.09 (1 H) t J= 8.10 Hz; 7.12 (1 H) d J= 9.0 Hz; 7.20 (2H) t J= 8.4 Hz; 7.28 (1 H) dd J= 8.8 y 3.2 Hz; 7.59 (1 H) m; 8.71 (1 H) s, 13.03 (1 H) amplio s.

EJEMPLO D Preparación de 4-metilbencenosulfonato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4- fluoro-2-metilfen¡l)-2-ff2-hidroxi-1-(h¡droximetil)etinamino)piridor2,3- dlpirimidin-7(8H)-ona Se añade peróxido de hidrógeno al 35% (7.6 I, 87 mol) a 18-21°C a una mezcla agitada de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(metilito)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (9.0 kg, 21.8 mol), sulfato ácido de tetrabutilamonio (370 g, 1.1 mol), dihidrato de tungstato de sodio (140 g, 0.4 mol) en diclorometano (46 I). Después se añade ácido acético (3.7 I) y la mezcla se agita durante 21 horas a 21 °C. Las fases se separan y la capa orgánica se lava con metabisulfito de sodio 1 M (18 I) y después agua (2 x 18 I). Se añade diclorometano (47 I) a la fase orgánica la cual después se concentra a 45 I a presión atmosférica. Esta solución se añade a una solución de serinol (3.98 kg, 43.5 mol) en 1 -metil-2-pirrolidona (NMP, 27 I) a 38°C alrededor de 1 hora. Después de 1 hora la mezcla se enfría a 19°C y se añade agua (45 I). Las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua (4 x 36 I) antes de la concentración a 45 I mediante destilación a presión atmosférica. Se añade terc-butilmetil éter (TBME, 35 I) para llevar el volumen a (80 I). Después se añade TBME (230 I) continuamente con destilación a presión atmosférica hasta que el volumen añadido se ha removido. La solución orgánica (80 I) se diluye con isopropanol (IPA, 44 I) y TBME (19 I) y la temperatura se ajusta a 48°C. A esta solución caliente se añade 71 de una solución de monohidrato de ácido 4-metilbencilsulfónico (3.72 kg) en IPA (27 I) y TBME (27 I). La solución se siembra (20 g) con la forma 4, y la solución de ácido 4-metil-bencenosulfónico restante se añade alrededor de 1 hora. La mezcla se agita durante 1 hora a 48°C antes del enfriamiento a 20°C a 1 deg°C/min. Después de la agitación durante 15 horas, la mezcla se filtra, la torta de filtro se lava con TBME:IPA (9:1 , 36 I) y TBME (2 x 36 I) y se seca para proporcionar el compuesto del titulo (10.7 kg, 80% de rendimiento), (p.f. 215°C por DSC); 400 MHz RMN en DMSO-d6. DMSO-d5 como referencia en 2.52 ppm. d (ppm): 2.22 (1.5H) s, 2.25 (1 , 5H) s, 2.31 (3H) s, 3.28-3.51 (4, 5H) m, 4.03 (0.5H) m, 6.32 (0.5H) d J= 9.4 Hz, 6.34 (0.5 H) d J= 9.7 Hz, 7.15 (2H) d J= 7.9 Hz, 7.17-7.26 (1.5H) m, 7.30 (1 H) d J= 9.9 Hz, 7.32-7.40 (3H) m, 7.43 (1 H) dd J= 8.5 y 6.1 , 7.52 (2H), d J= 8.0, 7.60-7.72 (1.5 H) m.

EJEMPLO E Preparación de 4-metillbencenosulfonato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4- fluoro-2-metil)fenil)-2-(r2-hidroxi-1-(hidroximetil)etillamino)piridof2,3- dlpirimidin-7(8H)-ona En una cristalización alternativa para el ejemplo D anterior el siguiente procedimiento se ha planeado: peróxido de hidrógeno al 30% (172 ml, 1.67 mol) se añade a 18-21°C a una mezcla agitada de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(metilito)pirido-[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (200 g, 0.48 mol), sulfato ácido de tetrabutilamonio (8.2 g, 24 mmol), dihidrato de tungstato de sodio (3.2 g, 9 mmol) en diclorometano (1 I). Después de 20 h, se añade ácido acético (86.6 ml) y las fases se separan y la capa orgánica se lava con metabisulfato de sodio 1 M y cloruro de sodio acuoso al 5% en un extractor líquido-líquido continuo. Se añade 1 -metil-2-pirrolidona (NMP, 400 ml), la solución se concentra a 750 ml y se añade a una solución de serinol (88.4 g, 0.96 mol) en NMP (500 ml) a 42°C alrededor de 1.5 horas. Después de 2 horas la solución se enfría a 20°C se lava con cloruro de sodio acuoso al 5% en extractor líqudo-líquido continuo para remover NMP y se destila con la adición de 1 -propanol (2.8 I) hasta que se remueve todo el diclorometano. Se añade 1 -propanol (300 ml) para llevar el volumen a 3 I y la solución se calienta a 75°C. A esta solución caliente se añade una solución de monohidrato de ácido 4.metilbencenosulfónico (82.6 g) en 1 -propanol (500 ml). La solución se siembra (0.2 g) y la mezcla se agita durante 2.5 horas a 75°C antes del enfriamiento a 0°C. La mezcla se filtra, la torta de filtro se lava con 1 -propanol (3 x 800 ml) y a porción se seca para proporcionar el compuesto del titulo (29.0 g). 400 MHz RMN en DMSO-d6. DMSO-d5 como referencia en 2.52 ppm d (ppm): 2.22 (1.5H) s, 2.25 (1.5 H) s, 2.31 (3H) s, 3.27-3.49 (4, 5H) m, 4.01 (0.5 H) m parcialmente oscurecido por la señal de agua, 6.32 (0.5 H) d J= 9.7 Hz, 6.33 (0.5H) d J= 9.5H, 7.14 (2H) d, J= 7.9 Hz, 7.21 (1 H) tt J=8.5 y 2.0 Hz, 7.25-7.33 (1.5H) m, 7.33-7.46 (4H) m, 7.50 (2H) d J= 8.0, 7.60-7.73 (1.5H) m.

EJEMPLO F Preparación de 4-f(2,6-difluorofenil)aminol-6-(4-fluoro-2-metilfenil)-2- (metiltio)-5-pirimidinacarbaldehído Se disuelve 4,6-dicloro-2-(metilito)pirimidin-5-carboxaldehído (40 kg) en THF anhidro (200 I) a temperatura ambiente. Se añade trietilamina (20 kg) seguido por 2,6-difluoroanilina (26 kg) y la mezcla de reacción se calienta a 60-65°C durante 12 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente. A la mezcla se añade agua (160 I) seguido por trietilamina (25.6 kg), ácido 4-fluoro-2-metilbencenoborónico (33.2 kg), acetato de paladio (0.8 kg, 2% mol) y trifenilfosfina (1.88 kg, 4% mol). La mezcla de reacción se calienta a 65°C y se agita vigorosamente a esta temperatura durante 3 horas. La mezcla se enfría a 55-60°C y se añade THF (160 I). La fase acuosa de fondo se separa a 55-60°C. La fase orgánica se concentra a 200 I, se añade metanol (400 I) y el THF se remueve (hasta <3% mol de THF por RMN) mediante destilación atmosférica, manteniendo el volumen de la solución a aproximadamente 600 I mediante la adición de metanol (600-800 I). La solución se enfría a 55-60°C y se siembra con el compuesto del titulo (0.16 kg). La suspensión se agita a 55°C durante por lo menos 30 minutos y después se enfría a 20°C durante 2 horas. La suspensión se agita a 20°C por lo menos 2 h y se filtra. La torta se lava con metanol (160 I) seguido por MeOH:agua (4:1 , 120 I) y se seca in vacuo a 60-65°C toda la noche para proporcionar el compuesto del titulo (43.8 kg) 400 MHz RMN en CDCI3. Tetrametilsilano como referencia a 0.00 ppm. d (ppm): 2.29 (3H) s, 2.33 (3H) s, 6.97-7.05 (4H) m, 7.24-7.32 (3H) m, 9.64 (1 H) s, 10.38 (1 H) s.

EJEMPLO G Preparación de 4-(2,4-difluorofenil)-2-(metiltio)-8-(2,4,6- trifluorofenil)pirido[2,3-dlpirimidin-7(8H)-ona C21H10FsN303S „ (•479.39) ii) Acido tioacético (435.38) 4-(2,4-difluorofenil)-2-(metilito)-6-[(2-2,4,6-trifluorofenil)- amino]pirimidina-5-carbaldehído (1.35 kg, 3.2 mol), 2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona (ácido Meldrum, 607 g, 4.2 mol) y acetato de cesio anhidro ((257 g, 1.34 mol) se agitan juntos en tetrahidrofurano (6.57 I) y la mezcla resultante se calienta a 55 ± 5°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfría a 35°C y se añade ácido tioacético (229 ml, 3.2 mol). Después de 2 horas la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se agita durante 16 horas adicionales. La mezcla se lava con agua (1.35 I), 1 -propanol (2.03 I) se añade a la fase orgánica seguido por el sembrado de cristales y, después de 15 minutos, se añade agua (675 ml). Después de otra hora de agitación, se añade más agua (2.7 I) alrededor de 1 hora. Después de 1 hora de agitación, se añade más agua (1.35 I). Después de 16 horas de agitación, la suspensión de producto se filtra. La torta se lava dos veces con alcohol metílico industrial (2.7 I por lavado)y se seca en un horno de vacío a 55°C para proporcionar el compuesto del titulo (1.09 Kg, 76%). 1 H RMN (DMSO-d6) d 7.80 (1 H, d, CH olefínico, J= 9.8); 7.78 (1H, m, CH aromático); 7.58 (2H, t, CH aromático, J= 9.1); 7.56 (1 H, m, CH aromático); 7.36 (1 H, m, CH aromático); 6.78 (1 H, d, CH olefínico, J= 9.8); 2.30 (3H, s, SMe). La preparación de 4-(2,4-difluorofenil)-2-(metilito)-7-oxo-8-(2,4,6-trifluorofen¡l)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina también se prepara como se describe en WO 03/088972, ejemplo 1 , parte C.

EJEMPLO H Preparación de 4-metilbencenosulfonato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-([2-hidroxi-1-(hidroximetil)etillamino)piridof2,3- dlpirimidin-7(8H)-ona Se disuelve 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(metilito)pirido-[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (18.0 kg) en diclorometano (90 I) y sulfato ácido de tetrabutilamonio (0.74 kg) y dihidrato tungsteno de sodio (0.3 kg) se añade. Se añade peróxido de hidrógeno al 30% en peso (17 kg) alrededor de 2 horas a 30°C. La mezcla de reacción después se agita durante 5 horas a 30°C y después se enfría a 20 ± 5°C. La capa orgánica de fondo se separa y se lava con metabisulfito de sodio acuoso al 19% p/v (90 I) agua (90I). Se añade DCM (90 I) a los orgánicos y la solución se concentra a presión atmosférica a 81 I. Se añade NMP (36 I) para proporcionar una solución A. A una solución de serinol (9.9 kg) en NMP (45 I) a 42 ± 2°C durante 1 hora y se enfría a 20-25°C. Usando CLLE, la solución de reacción anterior se extrae en DCM con salmuera lavando para remover el NMP. La solución de DCM se concentra a 72 I y se añade n-propanol (243 I). La solución se concentra a 180 I, se añade n-propanol (90 I) y la solución se calienta a 80 ± 5°C. Una solución de monohidrato de ácido 4-metilbenceno (9.9 kg) en n-propanol (45 I) se añade a 80 ± 5°C. La solución se siembra con 4-metilbencenosulfonato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroxímetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (180 g) y se agita a 75 ± 3°C durante 1.5 horas antes del enfriamiento a 1 ± 3°C. La mezcla se agita a 1 ± 3°C 1.5 horas y después se filtra. La torta de filtro se lava con n-propanol (3 x 72 I) y se seca in vacuo a 70°C para proporcionar el compuesto del titulo (21.06 kg). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) tetrametilsilano como referencia en 0.00 ppm. d ppm 2.22 y 2.25 (2 x s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.34-3.43 (m, 2.5 H), 3.48 (d, J= 5.19 Hz, 2H), 4.04 (m, 0.5 H), 6.33 (2 x d, 1 H), 7.14 (d, J= 7.63 Hz, 2H), 7.17-7.25 (m, 1 H), 7.29 (d, J= 9.77 Hz, 1 H), 7.33-7.40 (m 3H), 7.41 -7.45 (m, 1 H), 7.52 (d, J= 7.93 Hz, 2H), 7.61 -7.69 (m, 2H).

EJEMPLO I Preparación de ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilt¡o)-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-dlpirimidin-4-in-4-metilbenzoico Benzoato de 3-[6-(2,6-difluorofenil)-amino]-5-formil-2-metiltio-4-pirimidinil-4-metilo (30 kg), ácido de Meldrum (13.1 kg), NaOAc triturado (5.7 kg) y THF (135 I) se calientan a reflujo por aproximadamente de 6 a 12 horas. Unos 2.0 eq adicional es de NaOAc (1.1 kg) en agua (4 I) se cargan a la mezcla de reacción. La reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 12 h después se carga ácido de Meldrum adicional (1.9 kg) en THF (aproximadamente 61) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 13 horas. Se carga ácido de Meldrum (2.0 kg) en THF (6 I) y la reacción se calienta a reflujo durante 6h. El solvente se remueve mediante destilación a vacío para ajustar el volumen de aproximadamente 160 I. A la mezcla de reacción se carga ácido tioacético (5.83 kg) se lava con THF (15 I). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 11 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Se añade LiOH (1 1.7 kg) en agua (140 I) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2-3 horas. A la mezcla de reacción se carga agua (130 I) y NaOH al 50% (12 kg). Se añaden heptanos (150 I) a la mezcla de reacción para extracción. La capa orgánica se desecha. La capa acuosa se lava una o más veces con TMBE (150 I). La fase orgánica se desecha nuevamente. El pH del acuoso se ajusta con HCl 6M a un objetivo de pH< 2 (lectura actual: pH=0.81 ). El acuoso se extrae dos veces con DCM (150 I). Las fases orgánicas combinadas se destilan a vacío debajo de 150 I. Se añaden heptanos (300 I) alrededor de un mínimo de 4h y después la mezcla se enfría a 0-5°C y se agita a esta temperatura durante 1 h. Una porción adicional de heptanos (300 I) se añade alrededor de 4h. El producto se colecta mediante filtración, se lava con heptanos (150 I) y se seca en el filtro para proporcionar el compuesto del titulo (31.3 kg). 500 MHz RMN en DMSO-d6. TMS como referencia a 0.00 rpm. d (ppm): 2.25 (3H) s, 2.26 (3H) s, 6.72 (1 H) d J= 9.9 Hz, 7.42 (2H) dd J= 8.6 y 8.6 Hz, 7.57 (2H) m, 7.57 (1 H) d J= 7.8 HZ, 7.71 (1 H) m, 7.94 (1 H) d J= 1.4 Hz, 8.04 (1 H) dd J= 8.0 Hz y 1.6 Hz, 13.0 (1 H) amplio s.

EJEMPLO J Preparación de 4-(3-metil-4-fluorofenil)-2-(metiltio)-(-(2,6- trifluorofenil)pirido[2,3-d1p¡rimidin-7(8H)-ona 4-(3-metil-4-fluorofenil)-2-(metilito)-6-[(2,6-trifluorofenil)amino]-pirimidina-5-carbaldehído (10.09 g, 25.9 mmol), 2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-díona (ácido de Meldrum, 4.86 g, 33.7 mmol) y acetato de sodio anhidro (1.59 g, 19.4 mmol) se agitan juntos en tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla resultante se calienta a 60 ± 5°C durante 6 horas. Se añade tetrahidrofurano (50 ml) a la reacción y después el solvente (30 ml) se destila fuera de la reacción bajo presión atmosférica. La mezcla de reacción se enfría a 34°C y ácido tioacético (3.7 ml, 51.8 mmol) y tetrahidrofurano (50 ml) se añade. Después de 24 horas a esta temperatura, se destila el solvente (40 ml) bajo presión atmosférica. La solución se enfría a temperatura ambiente antes de 2-propanol (30 ml) y se añade agua (20 ml). La solución resultante se enfría lentamente a 0°C durante cuyo tiempo de preparación ocurre. Después de la agitación durante 90 minutos, la suspensión del producto se filtra. La torta se lava tres veces con una mezcla de 2-propanol y agua (4:1 , 3 x 20 ml) y se seca en u horno de vacío a 50°C para proporcionar el compuesto del titulo (4.48 g, 84%). 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 2.22 (3H) s, 2.39 (3H) s, 6.69 (1 H) d, J= 9.8 Hz, 7.12 (2H) t, J= 8.1 Hz, 7.18 (1 H) t, J= 8.9 Hz, 7.45-7.51 (2H) m, 7.55 (1 H) d, J= 7.0 Hz, 7.90 (1 H) d, J= 10.1 Hz.

EJEMPLO K Preparación de 4-(2-metil-5-fluorofenil)-2-(metiltio)-8-(2,6-trifluorofenil)- piridor2,3-d1pirimidin-7(8H)-ona 4-(2-metil-5-fluorofenil)-2-(metilito)-6-[(2,6-trifluorofenil)-amino]pirimidina-5-carbaldehído (12 g, 30.8 mmol), 2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona (ácido de Meldrum, 5.77 g, 40.1 mmol) y acetato de sodio anhidro (1.90 g, 23.1 mmol) se agitan juntos en tetrahidrofurano (36 ml) y la mezcla resultante se calienta a 64 ± 5°C durante 3 horas. Se añade tetrahidrofurano (60 ml) a la reacción y después el solvente (36 ml) se destila fuera de la reacción bajo presión atmosférica. La mezcla de reacción se enfría a 33°C y ácido tioacético (4.4 ml, 61.6 mmol) se añade. Después de 23 horas a esta temperatura, la solución se enfría a temperatura ambiente y se lava con hidróxido de sodio 2M (24 ml) y después dos veces con solución de carbonato de potasio al 10% (2 x 24 ml). Se añade 2-propanol (36 ml) y agua (24 ml) y después se añade agua adicional (66 ml) alrededor de 1 hora. La solución resultante se enfría lentamente a 0°C. Después de la agitación durante 1 hora, la suspensión de producto se filtra. La torta se lava tres veces con una mezcla de 2-propanol y agua (4:1 , 3 x 24 ml) y se seca en un horno de vacío a 50°C para proporcionar el compuesto del titulo (8.50 g, 67%). 1 H RMN (CDCI3) d (pm): 2.20 (3H) s, 2.23 (3H) s, 6.65 (1 H) d, J= 9.8 Hz, 7.04 (1 H) dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 7.13 (2H) t, J= 8.2 Hz, 7.32 (1 H) dd, J= 8.6, 5.6 Hz, 7.45-7-53 (2H) m.

EJEMPLO L Preparación de ácido 8-(216-difluorofenil)-4-(2-metil-5- (metoxicarbonil)fenil)-2-(metiltio)-7,8-dihidrop¡rídof2,3-dlpirimidina-6- carboxílico Comp 1 Comp 2 Se añade trietilamina (0.52 ml, 3.7 mmol) al ambiente a una suspensión agitada de benzoato de 3-[6-(2,6-difluorofenil)-amino]-5-formil-2-metiltio-4-pirimidin-4-metilo (1.6 g, 3.7 mmol) y ácido de Meldrum (0.7 g, 4.8 mmol, 1.3 eq) en THF (15 ml). La solución amarilla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade agua (25 ml) y la mezcla se extrae en acetato de etilo (25 ml). Las fases se separan y los orgánicos se lavan con agua (25 ml), se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran para proporcionar el compuesto del titulo (1.89 g). 400 MHz RMN en DMSO-d6. TMS como referencia a 0.00 ppm. d (ppm): 2.27 (3H) s, 2.29 (3H) s, 3.87 (3H) s, 7.45 (2H) t J= 8.6 Hz, 7.63 (1 H) d J= 8.1 Hz, 7.73 (1 H) m, 8.03 (1 H) s, 8.03 (1 H) d J= 1.8 Hz, 8.08 (1 H) dd J= .0 y 1.8 Hz, 13.19 (1 H) br s.

EJEMPLO M Preparación de ácido 4-(2,4-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-8-(2,4,6- trifluorofenil)-718-dihidropirido[2,3-d1pirimidina-6-carboxílico El compuesto 1 , en el esquema anterior, carboxaldehído de 4- (2,4,6-trifluorofenil)-6-(2,4-difluorofenil)-2-metiltio)-5-pirimidina (2.8 g, 1 eq) se agita en DCM (28 ml) y piridina (1.3 ml) con ácido de Meldrum (0.97 g, 1 eq) toda la noche a temperatura ambiente. La solución resultante se calienta a reflujo hasta que 6% del material de inicio quede por HPLC y después DCM (15 ml) y HCl 2M (5 ml) se añade. La fase de DCM se lava con HCl 2M (5 ml) y el DCM se evapora in vacuo. Se añade McCN:H20 1 :1 (20 ml) al residuo que se agita y se calienta a 65°C para proporcionar un sólido. La mezcla se agita y se deja enfriar toda la noche y después se filtra. La torta del filtro se lava con MeCN:H20 1 :1 (3 x 5 ml) y se seca para proporcionar el compuesto del titulo (2.4 g, 74% de rendimiento). 1 H RMN (400 MHz, cloroformo-D) tetrametilsilano como se refiere a 0.00 ppm. d ppm 2.35 (s, 3H), 6.98 (t, J= 8.07 Hz, 2H), 7.04-7.1 1 (m, 1 H), 7.15 (t, J= 8.07 Hz, 1 H), 7.58-7.69 (m, 1 H), 8.81 (d, J= 4.16 Hz, 1 H). En una modalidad alternativa, las condiciones de reacción se clasifican para usar solventes y bases a temperaturas más altas posibles usando DCM como se muestra anteriormente. El compuesto 1 , carboxaldehído 4-(2,4,6-trifluorofenil)-6-(2,4-difluorofenil)-2-metiltio)-5-pirimidina (0.5 g) y ácido de Meldrum (0.22 g, 1.25 eq) se calienta a 60°C durante 3 h en acetonitrilo, tolueno o acetato de etilo en la presencia de DIPEA (0.1 ml, 0.5 eq) o carbonato de potasio (0.08 g, 0.5 eq). Todas las reacciones usando DI PEA proporcionan el compuesto del titulo como el uso de carbonato de potasio en acetato de etilo. Con carbonato de potasio en acetonitrilo la reacción es muy lenta y en tolueno no se observa reacción.

EJEMPLO N Preparación de 4-(2-metil-4-fluorofenil)-2-(met¡ltio)-8-(2,6- trifluorofenil)pirido[2,3-dlp¡rimidin-7(8H)-ona 4-(2-metil-4-fluorofenil)-2-(metiltio)-6-[(2,6-difluorofenil)-amino]pirimidina-5-carbaldehído (5.30 g, 13.6 mmol), 2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona (ácido de Meldrum, 2.55 g, 17.7 mmol) en acetato de sodio anhidro (0.84 g, 10.2 mmol) se agitan juntos en tetrahidrofurano (16 ml) y la mezcla resultante se calienta a 65 ± 3°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a 35°C y tioacetato de potasio (2.00 g, 17.7 mmol) se añade. Después de 60 horas a esta temperatura, la solución se enfría a temperatura ambiente y se lava con solución de carbonato de potasio al 5% (21 ml) y después solución de carbonato de potasio al 10% (10.5 ml). Se añade 2-propanol (16 ml) y agua (10.5 ml) y después se añade agua adicional (29 ml) alrededor de 1 hora. La solución resultante se enfría lentamente a 0°C. Después de la agitación durante 1 hora, la suspensión del producto se filtra. La torta se lava tres veces con una mezcla de 2-propanol y agua (4:1 3 x 10 ml) y se seca en un horno de vacío a 50°C para proporcionar el compuesto del titulo (4.74 g, 84%). La 1 H RMN es consistente con el material preparado previamente.

EJEMPLO O Preparación de ácido 4-(2,4-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-8-(2,4.6- trifluorofeniQ^^-dihidropirido^^-dlpirimidina-e-carboxílico Experimentos adicionales se corren para clasificar las bases alternativas para uso en la reacción de condensación para obtener el compuesto del titulo.

Bases sólidas Se añade a carboxaldehído 4-(2,4,6-trifluorofenil)-6-(2,4-difluorofenil)-2-metiltio)-5-pirimidina (50 mg, 1 eq) ácido de Meldrum (0.021 g, +/- 3 mg, 1.2 eq) seguido por una de las siguientes bases y después acetonitrilo (0.5 ml). 1 ) Monohidrato hidróxido de cesio (0.035 g, 1.75 eq). 2) Hidróxido de litio (0.003 g, 1 eq). 3) Carbonato de cesio (0.024 g, 0.6 eq). 4) Hidróxido de sodio (0.005 g, 1 eq). 5) Carbonato de litio (0.007 g, 0.65 eq). 6) Carbonato de calcio (0.077 g, 0.63 eq). 7) Bicarbonato de potasio (0.01 14 g, 0.94 eq). 8) Acetato de sodio (0.0049 g, 0.5 eq). 9) Carbonato de magnesio (base hidratada) (0.0084 g, eq desconocido). 10) Difenilamina (0.0094g, 0.5 eq). 1 1 ) Tetrametilpirazina (0.0105 g, 0.5 eq). Las mezclas se agitan y se calientan a 55°C durante 4 horas.

Bases líquidas A carboxaldehído de 4-(2,4,6-trifluorofenil)-6-(2,4-difluorofenil)-2-metiltio)-5-pirimidina (50 mg, 1 eq) se añade ácido de Meldrum (0.021 g, +/- 3 mg, 1.2 eq) seguido por una solución de una de las siguientes bases y acetonitrilo. A) Trietilamina (0.03 ml) en acetonitrilo (2 ml). B) Base de Hunig (0.04 ml) en acetonitrilo (2 ml) C) Piridina (0.02 ml) en acetonitrilo (2 ml). D) 2,4,6-colidina (0.03 ml) en acetonitrilo (2 ml). E) Di-sec-butilamina (0.04 ml) en acetonitrilo (2 ml).

F) 2,6-dimetilpiperidina en acetonitrilo (2 ml). G) Dihexilamina (0.06 ml) en acetonitrilo (2 ml). H) DBN (diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno) (0.06 ml) en acetonitrilo (2 ml). I) 2,6-di-terc-butil piridina (0.03 ml) en acetonitrilo (1 ml). J) Isoquinolina (0.03 ml) en acetonitrilo (2 ml). K) N-metil piperidina (0.03 ml) en acetonitrilo (2 ml). L) 2,6-lutidina (0.03 ml) en acetonitrilo (2 ml). M) Pirrolidina (0.0 ml) en acetonitrilo (2 ml). Las mezclas se agitan y se calientan a 55°C durante 4 horas.

Conclusión Bases inorgánicas: LiOH, NaOH, Li2C03, CaC03, KHC03, MgC03 no tiene reacción significante; CsOH y Cs2C03 reaccionan con impurezas altas; el acetato de sodio tiene una reacción clara, casi completa. Bases orgánicas: tetrametilpirazina, 2,6-di-terc-butilpiridina, difenilamina no tienen reacción significante: piridina, di-sec-butilamina, isoquinolina, 2,6-lutidina tienen una reacción parcial; DIPEA, trietilamina, DBN se completa pero contiene impurezas; pirrolidina, N-metilpiperidina, dihexilamina, dimetilpiperidina y 2,4,6-colidina tiene reacciones limpias completas y razonables. Las reacciones a gran escala adicionales se corren usando acetato de potasio, acetato de cesio, y acetato de sodio. Carboxaldehído de 4- (2,4,6-trifluorofenil)-6-(2,4-difluorofenil)-2-metiltio)-5-pirimidina (0.5 g), ácido de Meldrum (0.23 g, 1.3 eq) y una de tres bases anteriores (0.5 eq) se agita y calienta en acetonitrilo a 60°C. Todos los tres acetatos reaccionan limpiamente con cesio siendo más rápida. La adición de ácido acético a un tubo de reacción de acetato de sodio no ayuda a la solubilidad del producto.

EJEMPLO P Preparación de 4-(2, 4-dif luorofenil)-8-(2,4,6-trifluorofenil)-2- (metiltio)pirido[2,3-D1pirimidina-7(8H)-ona Carboxilato de 4-(2,4,6-trifluorofenil)-6-(2,4-difluorofenil)-2-metiltio)-5-pirimidina (compuesto 1 en el esquema anterior) (0.48 g, 1 peso, 1 eq), ácido malónico (0.15 g, 1.2 eq, Aldrich) y tolueno se agitan juntos. Se añade piperidina (0.05 ml, 0.5 eq) a la mezcla la cual se calienta en un baño de aceite establecido a 95°C. Después de 1 1/2 horas, la piridina se añade a la reacción y el calentamiento continua toda la noche para proporcionar el compuesto del titulo como el producto principal.

De manera alternativa en otro experimento, los siguientes se mezclan juntos carboxilato de 4-(2,4,6-trifluorofenil)-6-(2,4-difluorofenil)-2-metiltio)-5-pirimidina (100 mg), ácido malónico (8 mg), piperidina (30 ml), ácido acético (5 ml), Ac20 (5 ml) y DMF (360 ml). A la mezcla resultante se añade 260 ml adicionales de DMF. La solución se calienta a 50°C (baño) durante 30 minutos. Después de 21/2 hr, la HPLC indica el cambio 8:1. El compuesto del titulo también se produce en WO 03/088972, ejemplo 1 , parte c, cuya descripción se incorpora aquí para referencia. En una reacción alternativa para el compuesto 1 anterior (100 mg, 0.243 mmol, 1 eq), ácido malónico (28 mg, 0.268 mmol, 1.1 eq), piperidna (30 ml), AcOH (5 ml), Ac20 (5 ml), DMF (360 ml) se mezclan todos juntos. Se añade DMF adicional (360 ml) a la solución y se calienta a 50°C (baño) durante 2.5 horas. HPLC indica una mezcla de 8:1 del material de inicio y el compuesto del titulo.

EJEMPLO Q Preparación de 4-metilbencenosulfonato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-{r2-h¡droxi-1-(hidroximetil)et¡namino)pirido[2,3- dlpirimidin-7(8H)-ona, forma 1 (a) Polimorfo cristalino de acetonitrilo Tres lotes de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (6.34 g, etiquetado "A", 0.77 g; y etiquetado "B" 3.33 g - 10.44 g total) se toman en CH3CN (30 ml) y se añade a una solución de monohidrato del ácido p-toluenosulfónico [4.75 g (0.025 mol), Aldrich Chem.] con agitación. Existe una exoterma muy moderada; el enfriamiento proporciona cristales. Un primer cultivo de 9.4 g (p.f. 217-19 d) se obtiene, la concentración del filtrado a 1/3 de volumen produce un 20 cultivo de 2.4 g (p.f. 217-19 d); un tercer cultivo de 0.8 g (p.f. 210-12 d) se obtiene mediante el enfriamiento de este filtrado toda la noche. El 2o cultivo (2.4 g) se agita y se sónica con algo de acetona para proporcionar una mezcla uniforme. El sólido se colecta y se seca. Peso 1.5 g (p.f. 115-16 d). El primer cultivo de lo anterior (9.4 g) y 1.5 g se combinan y recristalizan a partir de CH2CN para proporcionar un sólido blanco. Peso 8.2 g. El material es puro (100%) mediante HPLC analítico con pico de ácido p-toluenosulfónico. LC/EM (100%) con pico de ácido p-toleunosulf ónico. 1 H RMN (400 MHz, MeOD4) d 7.65-7.71 (m, 3H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 6H), 6.59 (s, 1 H), 3.63 (s, 4H), 2.35-2.40 (m, 6H), LC EM (m/e) = 457 (MH+) Rt = 1.67 min. P.f. 217°-18°, Análisis calculado para (C3oH27F3N406S) C, 57.32; H, 4.33; N, 8.91. Encontrado: C, 57.33; H, 4.18; N, 8.75. (b) Polimorfo cristalino derivado de cloroformo, etanol, y éter 8.1 g de polimorfo de acetonitrilo descrito anteriormente, se toma en CHCI3 (300 ml) y, con agitación, se calienta a un reflujo suave, suficiente co-solvente, EtOH (200, 100 de alcohol en volumen) se añade para proporcionar una solución (aproximadamente 6 ml). La solución clara se enfría con agitación y etil éter se añade a turbiedad incipiente. La mezcla se cristaliza "en masa". Después del enfriamiento en un baño de hielo, el sólido se colecta y se seca in vacuo para producir el producto como un sólido blanco. Peso 7.9 g. El material es puro (100%) mediante HPLC con el pico de ácido p-toluenosulfónico.

LC/EM (100%) con pico de ácido p-toluenosulfónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.55-7.75 (m, 2H, 7.10-7.48 (m, 9H), 6.29-6.33 (m, 1 H), 4.50-5.50 (bm, 2H), 3.99 (s, 1 H), 3.30-3.35 (m, 5H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (d, J= 3.2 Hz, 3H). LC EM (m/e) = 457 (MH+) Rt=1.67 min. P.f. 230-31 d. Análisis calculado para (C3oH27F3N406S): C, 57.32; H, 4.33; N, 8.91. Encontrado: C, 56.99; H, 4.28; N, 8.82, P.f. = 230-231°C. Esta muestra se somete a XRPD y se designa como forma 1.

EJEMPLO R Preparación de 4-metilbencenosulfonato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4- fluoro-2-met¡lfenil)-2-(r2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil1amino)piridof2,3- dlpirimidin^tdKQ-ona, forma 4 Se añade monohidrato de ácido 4-metilbencenosulfónico (4.4 g) en 1 -propanol (20 ml) se añade a 75°C a una solución de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (8.83 g) en n-propanol (120 ml, preparado como se describe en el ejemplo H). La mezcla se calienta a 80°C y la solución se agita a esta temperatura hasta que se cristaliza (aproximadamente 1.5 h). La suspensión después se agita y se enfría a 0°C y se filtra. La torta de filtro se lava con n-propanol (4 x 32 ml) y se seca para proporcionar el compuesto del titulo (8.6 g) con un XRPD consistente con el de la forma 4.

EJEMPLO S Preparación de forma 4, 4-metilbencenosulfonato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-2-{[2-hidrox¡-1-(h¡droximetil)etillamino)piridor2,3- dlpirimidin-7(8H)-ona Se carga un reactor con una solución de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (15.0 g; 0.033 mol) en n-propanol (195 ml). Se calientan los contenidos del reactor a aproximadamente 80°C. Se añade una solución de monohidrato de ácido p-tolueno suifónico (6.6 g, 1.05 equivalente) en n-propanol (30 ml). Se siembra la solución a aproximadamente 75°C con la forma 4 sembrada. Se enfría a 0°C, y se filtra. El rendimiento es 17.1 g de la forma 4 sal tosilato, confirmado por DSC y XRPD.

EJEMPLO T Preparación de 4-metilbencenosulfonato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-{r2-hidroxi-1-(hidroximetil)etinamino)pirido[2,3- d1pirimidin-7(8H)-ona, forma 1 Se suspenden 6 mg de sal de bromuro ácido de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 - (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona en metanol (15 ml) y solución de NaOH (1.5 mg, 10 ml) se añade gota a gota hasta que el pH de 14 se alcanza. La solución oscurecida, y la reacción se diluyen con 50 ml de EtOAc, y 50 ml de agua. Los orgánicos se lavan con 50 ml de agua y se secan sobre sulfato de sodio (Na2S04) y se filtran y se concentran a una espuma (5.1 g). Se disuelve el ácido para-tolueno suifónico (1.66 g) en 35 ml de ACN. La base libre (3.66 gm) se disuelve en 105 ml de acetonitrilo. El ácido para-toluenosulfónico se añade a temperatura ambiente a la solución de base libre. La reacción se deja agitar a temperatura ambiente y se siembra con la forma 1. No ocurre cristalización. La mezcla se enfría en un baño frío de acetona. Después de 1 hora la mezcla se filtra y se lava con acetonitrilo y se seca toda la noche para producir 3.5 mg del producto. Se suspenden 3.5 mg del producto en 47 ml de cloroformo y 3 ml de metanol y se calienta a reflujo para obtener la disolución completa y se deja enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se agita durante 60 minutos y se filtra y se lava con 10 ml de cloroformo y se seca con aire para proporcionar 2 gm de sal tosilato. El producto se analiza por DSC y soporta la presencia de la forma 1. Se ha encontrado que el cloroformo hace la forma 1 en casi cualquier temperatura, por ejemplo de aproximadamente 2°C a aproximadamente 40°C en unas bases experimentales de la suspensión.

EJEMPLO U Preparación de mezcla de 4-metilbencenosulfonato de 8-f2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-2-(í2-hidroxi-1- (hidroximetil)etipam¡no)pirido[2,3-d1p¡rimidin-7(8H)-ona, forma 1 y forma 4 En un matraz se añade 6 mg de sal de bromuro 4-metilbencenosulfonato del ácido de 8-(2,6-diflurofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidrox¡metil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona se suspende en metanol (15 ml). En otro matraz se añade NaOH (1.5 mg, disueltos en 10 ml de agua) para producir una solución la cual se añade gota a gota a la solución salina de HBr hasta que el pH 14 se alcanza. Se añaden 50 ml de EtOAc y 50 ml de agua al matraz. Los orgánicos se secan sobre sulfato de sodio (Na2S04) y se filtran y se concentran a una espuma (5.7 g) de base libre. La base libre (5.7 gm) se disuelven en 16 ml de acetonitrilo. El ácido para-tolueno suifónico (2.6 gm) se disuelven en 40 ml de acetonitrilo. Ambas porciones se combinan y se agitan. Después de 10 minutos se observa una solución espesa. Esta se filtra y se lava con acetonitrilo para producir 2 mg del producto. El filtrado se concentra y se combina con 2 mg del producto y se suspende en 50 ml de clorofomo:metano 96:4 v/v. La mezcla se enfría pero no se forma precipitado. Se añade 2 ml de éter y el producto se cristaliza. El producto después se filtra y se lava con éter. El producto se seca con aire alrededor de una semana para producir 5 mg. Los análisis por DSC y XRPD soportan la presencia de la forma 1 y la forma 4.

EJEMPLO V Preparación de 4-metilbencenosulfonato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4- fluoro-2-met¡lfenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etinamino)pirido[2,3- dlpirimidin^QH^ona, forma 1 Se suspende 4-metilbencenosulfonato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1 g, forma 4) en cloroformo (15 ml) y la temperatura se cicliza a 0-40°C durante 3 días usando el siguiente programa de ciclo. El calentamiento de 20°C a 40°C a 4°C/min. La mezcla se filtra y la torda de filtro se seca para proporcionar el compuesto del titulo. Análisis de XRPD y DSC indican la forma 1.

EJEMPLO W Preparación de 4-metilbencenosulfonato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-{f2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil1amino)piridor2,3- dlpirimidin-7(8H), forma 3 Se dosifica 4-metilbencenosulfonato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (50 mg) en un bloque de reacción. Se dispensa manualmente metanol (750 µl) y la suspensión se establece para agitar a 500 rpm en un mezclador vortex a 20°C durante 2 horas. El experimento después se filtra y el filtrado se evapora a sequedad bajo un flujo de nitrógeno. Como la muestra se seca después de 2 horas bajo nitrógeno, se aisla para análisis. Análisis Raman, XRPD y DSC indican la forma 3.

EJEMPLO X Preparación de 4-metilbencenosulfonato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-(r2-hidroxi-1-(hidroximetil)etinamino)piridor2,3- d1p¡rimidin-7(8H)-ona, forma 4 Se añade monohidrato de ácido 4-metilbencenosulfónico (4.4 g) en 1 -propanol a 75°C a una solución de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (8.83 g) en n-propanol (120 ml, preparado como se describe en el ejemplo H). La mezcla se calienta a 80°C y la solución se agita a esta temperatura hasta que cristaliza (aproximadamente 1.5 h). La suspensión después se agita y se enfría a 0°C y se filtra. La torta de filtro se lava con n-propanol (4 x 8 ml) y se seca para proporcionar el compuesto del titulo (8.6 g). Los análisis de XRPD y DSC demuestran la forma 4. Todas las publicaciones, incluyendo pero sin limitarse a patentes y solicitudes de patente, citadas en esta especificación se incorporan aquí para referencia como si cada publicación individual se indicará específicamente e individualmente para ser incorporada para referencia aquí como si se expusiera completamente. La descripción anterior describe completamente la invención incluyendo sus modalidades preferidas. Las modificaciones y mejoramientos de las modalidades específicamente descritas aquí están dentro de las siguientes reivindicaciones. Sin elaboración adicional, se cree que una persona con experiencia en la técnica puede, usando la descripción anterior, utilizar la presente invención para su extensión más completa. Por lo tanto, los ejemplos aquí se pueden construir como meramente ilustrativos y sin limitación del alcance de la presente invención en cualquier manera. Las modalidades de la invención en las cuales una propiedad exclusiva o privilegio se reivindica se definen como sigue.

Claims (7)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende una sal soluble en agua de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, y una formulación de liberación sostenida. 2.- La composición de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la sal es la sal tosilato. 3.- La composición de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque sustancialmente todo el agente activo se libera de la formulación de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas después de la administración a un paciente. 4.- La composición de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque tiene un perfil de disolución in vitro como se determina usando el aparato de cesta del USP (USP I, capítulo <711 >) en donde aproximadamente 40 a aproximadamente 60% del agente activo se disuelve después de 3 horas. 5.- La composición de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque tiene un perfil de disolución in vitro como se muestra en los ejemplos 2 y 3 en las figuras 1A-1 B; como se muestra en los ejemplos 2, 3 y 4 en la figura 2; o como se muestra en los ejemplos 5 y 6 en la figura 4. 6.- La composición de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque tiene una concentración en plasma/perfil de tiempo in vivo en donde el valor del área bajo la curva se encuentra entre 80% y 125% para cada uno de los ejemplos 1 a 6 como se representa en la figura 33. 7.- La composición de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque tiene un perfil de disolución in vitro generado usando el aparato de cesta del USP (USP I, capítulo <71 1 >) en donde el factor de similitud (f2) se encuentra entre 50 y 100 cuando se calcula usando uno de los ejemplos en la figura 2 o figura 4 como el perfil de referencia. 8.- La composición de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque tiene un perfil de disolución in vitro en donde 40 a 65% del agente activo se disuelve en 3 a 8 horas. 9.- La composición de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque la formulación de liberación sostenida es una tableta de matriz que se puede gastar/hinchar. 10.- La composición de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1 o 9, caracterizada además porque comprende a) 2.5 a 25% en peso de agente activo; b) 10 a 70% en peso de polímero que retarda la liberación; c) 0 a 70% en peso de diluyente; d) 0 a 20% en peso del auxiliar de compresión; y e) 0.1 a 2.5% en peso de lubricante. 1 1.- La composición de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el polímero que retarda la liberación se selecciona de carboximetil celulosa de sodio entrelazada, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil celulosa entrelazada, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metil celulosa de alto peso molecular, carboximetilamida, copolímero de metacrilato divinilbenceno de potasio, polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona entrelazada, hidroxietil celulosa, o alcoholes polivinílicos de alto peso molecular, o una de sus combinaciones o mezclas. 12.- La composición de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 10 u 1 1 , caracterizada además porque el polímero que retarda la liberación comprende de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% en peso. 13.- La composición de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 10, 11 o 12, caracterizada además porque el polímero que retarda la liberación se selecciona de al menos uno de hidroxipropil metilcelulosa tipo 2208, o hidroxipropil metilcelulosa 2910, o sus mezclas. 14.- La composición de liberación sostenida de conformidad con las reivindicaciones 10 a 13, caracterizada además porque el diluyente comprende de aproximadamente 20 a aproximadamente 60% en peso de al menos un diluyente seleccionado de lactosa, mannitol, sorbitol, sacarosa, almidón, almidón de maíz modificado, almidón de trigo modificado, almidón 1500, o almidón pre-gelatinizado. 15.- La composición de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 10, 11 , 12, 13 o 14, caracterizada además porque el auxiliar de compresión se selecciona de al menos una de celulosa microcristalina; fosfato dicálcico (dihidrato o anhidro) o fosfato de calcio dibásico. 16.- La composición de liberación sostenida de conformidad con las reivindicaciones 2 a 15, caracterizada además porque la sal tosilato está presente en una cantidad de 0.5 a 30 mg por tableta. 17.- La composición de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la sal tosilato está presente en una cantidad de 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg por tableta. 18.- Una tableta de liberación inmediata suministrable oralmente que comprende 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]am¡no}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato en la forma de una tableta. 19.- La tableta de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el compuesto está presente en una cantidad de 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg por tableta. 20.- Una tableta suministrable oralmente que comprende una sal soluble en agua de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona dispersada en una matriz que comprende un polímero hidrófilo en la forma de una tableta. 21.- La tableta de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque la sal soluble en agua es una sal tosilato. 22.- La tableta de conformidad con la reivindicación 20 o 21 , caracterizada además porque el polímero hidrófilo se selecciona de al menos un miembro del grupo que consta de hidroxipropil metilcelulosa, hidroxietil celulosa o hidroxipropil celulosa. 23.- La tableta de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque el polímero hidrófilo es hidroxipropil metilcelulosa. 24.- La tableta de conformidad con las reivindicaciones 18 a 23, caracterizada además porque el polímero hidrófilo está presente en una cantidad de aproximadamente 15% a aproximadamente 50% en peso. 25.- La tableta de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque la hidroxipropil metilcelulosa es hidroxipropil metilcelulosa tipo 2208, o hidroxipropil metilcelulosa 2910, o sus mezclas y está presente en una cantidad de aproximadamente 30% a aproximadamente 45% en peso. 26.- La tableta de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque la hidroxipropil metilcelulosa es hidroxipropil metilcelulosa tipo 2208 y está presente en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 25% en peso. 27.- Un compuesto tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoror-2- metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato. 28.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 27 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 29.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque la composición está en una forma de dosificación unitaria para administración oral seleccionada de una tableta, cápsula, saco, cápsula de gel suave, suspensión, solución; o es una composición para administración tópica seleccionada de un líquido, gel, crema, suspensión, o supositorio; o es una composición para inyección seleccionada de un gel inyectable, un inyectable intravenoso, intraocular, o intramuscular. 30.- El uso de un compuesto o composición de conformidad con la reivindicación 27 o 28 en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento, incluyendo profilaxis, de una condición o estado de enfermedad mediado por actividad de cinasa p38 o mediado por citosinas producidas por la actividad de la cinasa p38, en un mamífero. 31.- El uso como se reclama en la reivindicación 30, en donde la condición o estado de enfermedad es artritis reumatoide, estados de enfermedad inflamatoria crónica o aguda tal como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o enfermedad inflamatoria del intestino, aterosclerosis, dolor neuropático, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, fibrosis cística, y mieloma múltiple. 32.- Una composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 27 y un segundo agente terapéutico. 33.- La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque el segundo agente terapéutico es un fármaco antirreumático de modificación de enfermedad seleccionado de abatacept, entanercept, infliximab; adalimumab, metotrexato, hidroxicloroquina, sulfasalazina, leflunomida, Anakinra, rituximab, o corticosteroides; un NSAID, inhibidores COX-2, o salicilatos no acetilados. 34.- Un compuesto de la fórmula: en donde Ri se selecciona independientemente de hidrógeno, C(Z)N(R1o')(CR10R2o)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR1oR2o)vRb) N(R10,)C(Z)N(R1o')(CR1oR2o)vRb, o N(R10')OC(Z)(CR10R2o)vRb; R?' se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?_4, halo-sustituido-alquilo de C?-4, ciano, nitro, (CR10R2o) 'NR Rci', (CR10R2o)v'C(0)R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, o (CR10R2o) ?R13; R3 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-4, o alquilo de C?- halosustituido; R y R1 son cada uno independientemente seleccionado en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo de C?.4, o R4 y R? junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, cuyo anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NR9; R5 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C?-4, alquenilo de C2- , alquinilo de C2-4 o NR4R14, excluyendo las porciones SR5 siendo SNR4R14, S(0)2R5 siendo S02H y S(0)R5 siendo SOH; R9 y R9' se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, o alquilo de C^; R12 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C-|.4, halo-alquilo sustituido de C1- , alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de C?-4) cicloalquenilo de C5.7, cicloalquenilo de C5-7-alquilo de C1-4, arilo, arilalquilo de C1-4, heteroarilo, heteroaril alquilo de C?-4, heterociclilo, o una porción heterociclil alquilo C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, se puede sustituir opcionalmente; R?3 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C-?- , halo-alquilo sustituido de C?-4, alquenilo de C2.4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3. , cicloalquilo de C3.7-alquilo de C1-4, cicloalquenilo de C5.7, cicloalquenilo de C5.7-alquilo de C?-4> arilo, arilalquilo de C?.4l heteroarilo, heteroaril alquilo de C1.4, heterociclilo, o una porción heterociclil alquilo C?- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, se puede sustituir opcionalmente; Rd y Rd' son cada uno seleccionado independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C1.4, cicloalquilo de C3.6, porción cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, se puede sustituir opcionalmente; o Rd y R ' junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde el anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9'; R es hidrógeno, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de CM O, arilo, arilalquilo de d. ?o, heteroarilo, heteroaril alquilo de C?.10l heterocíclico, o una porción heterociclil alquilo CM O, cuyas porciones, excluyendo hidrógeno, se pueden sustituir opcionalmente; Rg es alquilo de C?-10> o arilo; m es 0 un número entero que tiene un valor de 1 o 2; s es un número entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 o 4; y t es un número entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 o 4; v es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 o 2; v' se selecciona independientemente en cada ocurrencia de 0 o un número entero que tiene un valor de 1 o 2; Z se selecciona independientemente de oxígeno o azufre; Río y R2o se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo de d.4; y R10' se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo de C1-4. 35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque Ri' se selecciona independientemente de halógeno, o alquilo de C?- . 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque el halógeno se selecciona independientemente de flúor o cloro, y el alquilo de C^ es metilo. 37.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 35 a 36, caracterizado además porque Ri es hidrógeno, o C(Z)0(CR10R2o)vRb. 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque Rb es alquilo de C?-10, y Z es oxígeno y v es 0. 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque Rb es metilo, y Ri' es metilo. 40.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 35 a 39, caracterizado además porque el anillo fenilo sustituido por Ri está en la posición 2, 4 o 6, o di-sustituído en la posición 2,4, o di-sustituido en la posición 2,5, o tri-sustituido en la posición del anillo fenilo. 41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque el anillo fenilo sustituido por Ri y R es 2-metil-4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, o acetato de 2-metil-5-metilo. 42.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 35 a 41 , caracterizado además porque R3 se selecciona independientemente de halógeno, o alquilo de C?- . 43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque el halógeno se selecciona independientemente de flúor o cloro. 44.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 35 a 43, caracterizado además porque el sustituyente R3 en el anillo fenilo es mono-sustituido en la posición 2, 4, o 6, o di-sustituido en la posición 2,4-, o tri-sustituido en la posición 2,4,6- del anillo fenilo. 45.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 35 a 43, caracterizado además porque el anillo fenilo sustituido por R3 es 2,6-difluoro o 2,4,6-trifluoro. 46.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 35 a 45, caracterizado además porque m es 0. 47.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 35 a 46, caracterizado además porque Rg es metilo. 48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque es ácido 4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-8-(2, 6-dif luorofenil)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico; ácido 4-(2,4-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-8-(2,4,6-trifluorofenil)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico; y ácido 8-(2,6-difluorofenil)-4-(2-metil-5-(metoxicarbonil)fenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. 49.- Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (lll) (ITT) en donde Ri se selecciona independientemente de hidrógeno, CíZJNÍRu'NCRuRaoJvR , C(Z)O(CR10R20 Rb, N(R10,)C(Z)N(R1o')(CR10R2o)vRb, o N(R10')OC(Z)(CR10R2o)vRb; R?' se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-4, halo-sustituido-alquilo de C?- , ciano, nitro, (CR?0R2o)v'NRdRd', (CR?oR2o)v'C(0)R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5, o (CR10R2o)v'OR13; R3 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, alquilo de C^, o alquilo de C?-4 halosustituido; R y R?4 son cada uno independientemente seleccionado en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo de C1-4, o R y R14 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, cuyo anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de NR9; R5 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C?-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2.4 o NR4R14, excluyendo las porciones SR5 siendo SNR4R14, S(0)2R5 siendo S02H y S(0)R5 siendo SOH; R9 y R9' se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, o alquilo de C?- ; R12 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C - , halo-alquilo sustituido de C1- , alquenilo de C2.4) alquinilo de C2.4, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de C?-4, cicloalquenilo de C5-7, cicloalquenilo de C5. -alquilo de C?- , arilo, arilalquilo de C1-4, heteroarilo, heteroaril alquilo de C?-4, heterociclilo, o una porción heterociclil alquilo C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, se puede sustituir opcionalmente; R?3 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C?. , halo-alquilo sustituido de CM, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3. 7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de d-4, cicloalquenilo de C5.7, cicloalquenilo de C5.7-alquilo de C?-4, arilo, arilalquilo de C?-4, heteroarilo, heteroaril alquilo de C?.4) heterociclilo, o una porción heterociclil alquilo C?-4, y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, se puede sustituir opcionalmente; Rd y Rd' son cada uno seleccionado independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3-6, porción cicloalquilo de C3.6-alquilo de C?- , y en donde cada una de estas porciones, excluyendo hidrógeno, se puede sustituir opcionalmente; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde el anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9'; Rb es hidrógeno, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilo de C3.7-alquilo de CM 0, arilo, arilalquilo de Ci. 10) heteroarilo, heteroaril alquilo de C O, heterocíclico, o una porción heterociclil alquilo CMO, cuyas porciones, excluyendo hidrógeno, se pueden sustituir opcionalmente; Rg es alquilo de CMO, O arilo; m es 0 un número entero que tiene un valor de 1 o 2; s es un número entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 o 4; y t es un número entero que tiene un valor de 1 , 2, 3 o 4; v es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 o 2; v' se selecciona independientemente en cada ocurrencia de 0 o un número entero que tiene un valor de 1 o 2; Z se selecciona independientemente de oxígeno o azufre; Río y R20 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo de C^; y Río' se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo de C^; que comprende la descarboxilación de un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 30 con un derivado tioácido para producir un compuesto de fórmula (lll). 50.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque el derivado de tioácidos es ácido tioacético, ácido tiobenzoico, ácido tiopropiónico, tioacetato de sodio, tioacetato de potasio, tioacetato de potasio, tioacetato de litio, tioacetato de cesio o tioacetato de magnesio. 51.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque el derivado de tioácido es ácido tioacético. 52.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 49 a 51 , caracterizado además porque adicionalmente comprende un solvente orgánico, opcionalmente en combinación con agua. 53.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque el solvente se selecciona de THF, tolueno, DMF, n-metilpirrolidona, cloruro de metileno, acetato de etilo, 2-metil-THF, dioxano, DIPEA, piridina, o acetonitrilo. 54.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 53, caracterizado además porque la reacción se conduce a aproximadamente 20 a aproximadamente 50°C. 55.- Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 34 que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IV) en donde Ri, RC, R3, Rg, m, s y t son como se describió anteriormente para la fórmula (II), con un agente de condensación seleccionado de ácidos de meldrum o ácido malónico, en un solvente orgánico con una base para producir un compuesto de fórmula (II). 56.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque el agente de condensación es ácido de meldrum. 57.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 55 o 56, caracterizado además porque la base es hidróxido de cesio, carbonato de cesio, acetato de sodio, 2,4,6-colidina, DIPEA, DEN, dihexilamina, dietilamina, 2,6-dimetilpiperidina, di-secbutilamina, isopropilamina, isoquinolina, 2,6-lutidina, N-metilpiperidina, piridina, pirrolidina, o trietilamina. 58.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 55 a 57, caracterizado además porque la base es acetato de sodio, acetato de cesio, 2,6-dimetilpiperidina, DIPEA, 2,4,6-colidina, o dihexilamina. 59.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 55 a 58, caracterizado además porque el solvente orgánico se selecciona de THF, tolueno, DMF, n-metilpirrolidona, cloruro de metileno, acetato de etilo, 2-metil-THF, díoxano, o acetonitrilo. 60.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque el solvente orgánico se selecciona de THF o tolueno. 61.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque R^ se selecciona independientemente de halógeno, o alquilo de C1-4. 62.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado además porque el halógeno se selecciona independientemente de flúor o cloro, y el alquilo de C?-4 es metilo. 63.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 55, 61 o 62, caracterizado además porque Ri es C(Z)0(CR?0R2o)vRb- 64.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque Rb es alquilo de CMO, y Z es oxígeno y v es 0. 65.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 63 o 64, caracterizado además porque Rb es metilo, y Ri' es metilo. 66.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque el anillo fenilo sustituido por RT y R-i' es un 2- metil-4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, o 2-metil-5-metilacetato. 67.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 55 o 66, caracterizado además porque R3 se selecciona independientemente de halógeno, o alquilo de d-4- 68.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque el halógeno se selecciona independientemente de flúor o cloro. 69.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque t es 1 , 2 o 3 y el halógeno es flúor. 70.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 55 o reivindicación 66, caracterizado además porque el anillo fenilo sustituido por R3 es mono-sustituido en la posición 2, 4 ó 6, di-sustituido en la posición 2, 4, o tri-sustituido en la posición 2, 4, 6. 71.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 55 o reivindicación 66, caracterizado además porque el anillo fenilo sustituido por R3 es 2,6-difluorofenilo o 2,4,6-trifluoro fenilo. 72.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 55 a 71 , caracterizado además porque m es 0. 73.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 55 a 72, caracterizado además porque Rg es metilo o propilo. 74.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 55 a 73, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (II) es descaboxilado in situ para producir un compuesto de fórmula (lll). 75.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (IV) es ácido 4-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-(met¡ltio)-7-oxo-8-(2)6-difluorofenil)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico; ácido 4-(2,4-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-8-(2,4,6-trifluorofenil)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico; o ácido 8-(2,6-difluorofenil)-4-(2-metil-5-(metoxicarbonil)fenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. 76.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (lll) es 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(metiltio)?irido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; o éster metílico del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico; o 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,4,6-trifluorofenil)-2-(metilito)[2,3-D]pirimid¡n-7(8H)-ona. 77.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (lll) es 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. 78.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (lll) es éster metílico del ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil benzoico. 79.- Una forma polimórfica, forma 1 , de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1- (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, se muestra sustancialmente en por lo menos uno de los patrones de difracción de rayos X en la figura 5, el termograma de calorimetría de exploración diferencial de la figura 9, y el espectro infrarrojo de la figura 13A y/o 13B. 80.- Una forma polimórfica, forma 1 , de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, en donde dicha forma polimórfica se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que comprende picos expresados en términos de ángulos 2 theta, en donde: i) dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico a 8.2 +/- 0.1°; o ii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 7.5 y 8.2 +/-0.1°C; o iíi) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7.5, 8.2 y 9.9 +/-0.1°; o iv) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 7.5, 8.2, 9.9, y 13.0 +/- 0.1°; o v) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 7.5, 8.2, 9.9, 13.0, y 16.3 +/- 0.1°; o vi) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 7.5, 8.2, 9.9, 13.0, 16.3, 19.8, y 21.1 +/- 0.1°; o vii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 7.5, 8.2, 9.9, 13.0, 16.3, 19.8, 21.1 y 21.8 +/- 0.1°. 81.- Una forma polimórfica, forma 1 , de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico, en términos de 2T de aproximadamente 7.5 +/- 0.1° y 8.2 +/- 0.1° y por lo menos 3 picos característicos adicionales en términos de 2T, seleccionados de 9.9 +/- 0.1°, 13.0 +/- 0.1°, 16.3 +/- 0.1°, 19.8 +/- 0.1°, 21.1 +/- 0.1° y 21.8 +/- 0.1°. 82.- Una forma polimórfica, forma 1 , de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 - (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, en donde dicha forma polimórfica se caracteriza por un espectro infrarrojo que comprende uno o más picos característico seleccionados de aproximadamente 3442, 3219, 3072, 2935, 1697, 1654, 1619, 1558, 1501 , 1479, 1454, 1382, 1360, 1341 , 1314, 1282, 1247, 1150, 1 119, 1107, 1076, 1062, 1030, 1011 , 1005, 983, 947, 913, 876, 838, 820, 798 y 709 cm'1, y tiene un comienzo del estado fundido como el calculado por DSC de aproximadamente 230°C. 83.- La forma polimórfica, forma 1 de conformidad con las reivindicaciones 79 a 82, caracterizada además porque es de forma cristalina sustancialmente pura. 84.- Una composición que comprende una forma polimórfica, forma 1 , de conformidad con las reivindicaciones 79 a 83, en donde por lo menos 30% en peso de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)- 2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona total, en dicha composición está presente en dicha forma polimórfica. 85.- La composición de conformidad con la reivindicación 84, caracterizada además porque por lo menos 50% en peso de la forma polimórfica, forma 1 está presente. 86.- La composición de conformidad con la reivindicación 84, caracterizada además porque por lo menos 70% en peso de la forma polimórfica, forma 1 está presente. 87.- La composición de conformidad con la reivindicación 84, caracterizada además porque por lo menos 90% en peso de la forma polimórfica, forma 1 está presente. 88.- Una composición farmacéutica que comprende una forma polimórfica, forma 1 de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)- 2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona de conformidad con las reivindicaciones 79 a 82 y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. 89.- Un procedimiento para la preparación de una forma polimorfita, forma 1 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 79 a 82, que comprende a) disolver tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)et¡l]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, en un solvente el cual es cloruro de metileno y un co-solvente y calentando si es necesario para proporcionar una solución; b) enfriamiento de la solución de la etapa (a), opcionalmente en un baño de hielo u opcionalmente sembrando la solución con forma polimórfica de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, forma 1 para producir la forma polimórfica cristalina, forma 1. 90.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado además porque la forma 1 se produce en forma pura o sustancialmente pura. 91.- Un procedimiento para la preparación de una polimorfo, de conformidad con las reivindicaciones 79 a 82, que comprende la suspensión de tosilato en un solvente que es cloroformo o una mezcla de solvente cloroformo y después se enfría para la formación de la forma polimórfica, forma 1 . 92.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 91 , caracterizado además porque el co-solvente es metanol o etanol. 93.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 91 , caracterizado además porque el solvente es cloroformo. 94.- Una forma polimórfica, forma 3, de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 - (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, se muestra sustancialmente en por lo menos un patrón de difracción de rayos X de la figura 5, el termograma de calorimetría de exploración diferencial de la figura 1 1 , y el espectro infrarrojo de la figura 15A y/o 15B. 95.- Una forma polimórfica, forma 3, de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 - (hidroximetil)etil]amino}p¡rido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, en donde dicha forma polimórfica se caracteriza por un espectro infrarrojo que comprende uno o más picos característicos seleccionados de aproximadamente 3369, 3076, 2963, 1705, 1653, 1624, 1574, 1559, 1501 , 1477, 1455, 1360, 1314, 1286, 1278, 1231 , 1183, 1 156, 1141 , 1 1 19, 1101 , 1069, 1030, 1006, 983, 964, 947, 885, 836, 818, 799 y 784 cm'1, y que tiene un comienzo de estado fundido como se calcula por DSC de aproximadamente 211°C. 96.- La forma polimórfica de conformidad con la reivindicación 94 o 95, caracterizado además porque es de forma cristalina sustancialmente pura. 97.- Una composición que comprende la forma polimórfica, forma 3, de conformidad con las reivindicaciones 94 a 96, en donde por lo menos 30% en peso de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona total, en dicha composición está presente como la forma polimórfica, forma 3. 98.- Una composición farmacéutica que comprende la forma polimórfica, forma 3 de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)- 2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, de conformidad con las reivindicaciones 94 a 96 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 99.- Un procedimiento para la preparación de la forma polimórfica, forma 3 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 94 a 96, que comprende a) disolver tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, en un metanol; b) enfriamiento de la solución de la etapa (a), opcionalmente en un baño de hielo u opcionalmente sembrando la solución con tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona cristalino, forma 1 para producir la forma 3 cristalina. 100.- Una forma polimórfica, forma 4, de tosilato de 8-(2,6- difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 - (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, sustancialmente como se muestra en el patrón de difracción de rayos X de la figura 8, o termograma de calorimetría de exploración diferencial de la figura 12, o el espectro infrarrojo de la figura 16A y/o 16B. 101.- Una forma polimórfica, forma 4, de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 - (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, en donde dicho polimorfo se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que comprende picos expresados en términos de ángulos 2 theta: i) dicho patrón de difracción de rayos X comprende un pico en 8.0 +/- 0.1°; o ii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1° y 8.0 +/- 0.1°; o iii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 9.2 +/- 0.1° y 8.0 +/-0.1°; o iv) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 16.7 +/-0.1° y 8.0 +/- 0.1°; o v) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 20.9 +/- 0.1° y 8.0 +/- 0.1°; o vi) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 23.9 +/- 0.1° y 8.0 +/- 0.1°; o vii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°; 8.0 +/- 0.1° y 9.2 +/-0.1°; o viii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/-0.1°; 8.0 +/- 0.1° y 16.7 +/- 0.1°; o ix) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°; 8.0 +/- 0.1 ° y 20.9 +/- 0.1°; o x) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°; 8.0 +/- 0.1° y 23.9 +/- 0.1°; o xi) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.0 +/- 0.1°; 9.2 +/- 0.1°, y 16.7 +/- 0.1°; o xii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.0 +/- 0.1°; 9.2 +/- 0.1°, y 20.9 +/- 0.1°; o xiii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.0 +/- 0.1°; 9.2 +/- 0.1°, y 23.9 +/- 0.1°; o xiv) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.0 +/- 0.1°; 16.7 +/- 0.1°, y 20.9 +/- 0.1 °; o xv) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.0 +/- 0.1°; 16.7 +/- 0.1 °, y 23.9 +/- 0.1 °; o xvi) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°; 8.0 +/-0.1°, 9.2 +/- 0.1°, y 16.7 +/- 0.1°; o xviii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°; 8.0 +/- 0.1°, 9.2 +/- 0.1°, y 20.9 +/- 0.1°; o xix) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°; 8.0 +/-0.1°, 9.2 +/- 0.1°, y 23.9 +/- 0.1°; o xx) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.0 +/- 0.1 °, 9.2 +/- 0.1°, 16.7 +/- 0.1°; y 20.9 +/- 0.1 °; o xxi) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.0 +/- 0.1 °, 9.2 +/- 0.1°, 16.7 +/- 0.1 °; y 23.9 +/- 0.1°; o xxii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.0 +/- 0.1°, 16.7 +/- 0.1 °; 20.9 +/- 0.1°; y 23.9 +/-0.1°; o xxiii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.0 +/-0.1°, 9.2 +/- 0.1°, 16.7 +/- 0.1°, y 23.9 +/- 0.1°; o xxiv) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°, 8.0 +/- 0.1°, 9.2 +/-0.1°, y 20.9 +/- 0.1°; o xxv) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°, 8.0 +/- 0.1°, 9.2 +/- 0.1°, y 23.9 +/- 0.1°; o xxvi) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°, 8.0 +/- 0.1°, 9.2 +/- 0.1°, 20.9 +/- 0.1°; y 23.9 +/- 0.1°; o xxvii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°, 8.0 +/- 0.1°, 16.7 +/- 0.1°, 20.9 +/- 0.1°; y 23.9 +/- 0.1°; o xxviii) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°, 8.0 +/- 0.1°, 9.2 +/- 0.1°, 16.7 +/- 0.1°; y 20.9 +/- 0.1°; o xxix) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 8.0 +/- 0.1°, 9.2 +/- 0.1°, 16.7 +/- 0.1°; y 20.9 +/- 0.1°; y 23.9 +/- 0.1°; o xxx) dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos en 4.3 +/- 0.1°, 8.0 +/- 0.1°, 9.2 +/-0.1°, 16.7 +/- 0.1°; 20.9 +/- 0.1°; y 23.9 +/- 0.1°. 102.- Una forma polimórfica, forma 4, de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximet¡l)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico, en términos de 2T de aproximadamente 8.0 +/- 0.1° y por lo menos 3 picos característicos adicionales en términos de 2T, seleccionados de 4.3 +/- 0.1°, 9.2 +/- 0.1°, 16.7 +/- 0.1°, 20.9 +/- 0.1° y 23.9 +/- 0.1°. 103.- Una forma polimórfica, forma 4, de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 - (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, en donde dicha forma polimórfica se caracteriza por un espectro infrarrojo que comprende uno o más picos característicos seleccionados de aproximadamente 3336, 3084, 1706, 1648, 1626, 1590, 1556, 1501 , 1478, 1455, 1361 , 1311 , 1286, 1245, 1233, 1 181 , 1141 , 1121 , 1097, 1065, 1031 , 1007, 981 , 947, 865, 834, 818, 800, 781 , 741 y 729 cm'1, y que tienen un comienzo de estadol fundido por DSC de aproximadamente 218°C. 104.- Una forma polimórfica, forma 4, de tosilato de 8-(2,6- difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidrox¡-1 - (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, en donde dicha forma polimórfica se caracteriza por un comienzo del estado fundido como se determina por DSC de aproximadamente 218°C. 105.- El polimorfo de conformidad con las reivindicaciones 100 a 104 que es de forma sustancialmente pura. 106.- Una composición que comprende la forma polimórfica, forma 4, de conformidad con las reivindicaciones 100 a 105, en donde por lo menos 30% en peso de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona total, en dicha composición está presente como dicha forma polimórfica, forma 4. 107.- La composición de conformidad con la reivindicación 106, caracterizada además porque por lo menos 50% en peso de la forma polimórfica, forma 4 está presente. 108.- La composición de conformidad con la reivindicación 106, caracterizada además porque por lo menos 70% en peso de la forma polimórfica, forma 4 está presente. 109.- La composición de conformidad con la reivindicación 106, caracterizada además porque por lo menos 90% en peso de la forma polimórfica, forma 4 está presente. 110.- Una composición farmacéutica que comprende la forma polimórfica, forma 4 de tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, de conformidad con las reivindicaciones 100 a 104 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 11 1.- Un procedimiento para la preparación de una forma polimórfica, forma 4 de conformidad con las reivindicaciones 100 a 104, que comprende a) disolver tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, en un solvente adecuado y calentando si es necesario para proporcionar una solución; b) enfriamiento de la solución de la etapa (a), opcionalmente en un baño de hielo u opcionalmente sembrando la solución con tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 - (hidroximetil)etil]amino}p¡rido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona cristalino, forma 4 para producir la forma cristalina 4. 112.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 111 , caracterizado además porque el solvente es TMBE: alcohol metílico industrial (IMS), TMBE:IPA, n-propanol, butanol, o isopropanol, y TMBE, o su mezcla. 113.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 112, caracterizado además porque el solvente es TMBE:IPA en una relación 9:1 , o es n-propanol. 114.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1 11 a 1 13, caracterizado además porque la proporción de enfriamiento para la fabricación a gran escala es de aproximadamente hasta 1°C/min. 115.- Un procedimiento para la preparación de la forma polimórfica, forma 4 de conformidad con las reivindicaciones 100 a 104 que comprende suspender el tosilato en un solvente adecuado el cual es terc-butilmetiléter (TBME): alcohol metílico industrial (IMS), TMBE:IPA, tolueno, butanol, propanol, o isopropanol, o sus mezclas y después el enfriamiento para la formación de la forma 4. 116.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 15, caracterizado además porque el solvente es n-propanol. 117.- El compuesto tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona en forma amorfa. 118.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto amorfo de conformidad con la reivindicación 117 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.