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MX2008006303A - Quinazolinas de utilidad como moduladores de canales ionicos regulados por voltaje. - Google Patents

Quinazolinas de utilidad como moduladores de canales ionicos regulados por voltaje.

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Publication number
MX2008006303A
MX2008006303A MX2008006303A MX2008006303A MX2008006303A MX 2008006303 A MX2008006303 A MX 2008006303A MX 2008006303 A MX2008006303 A MX 2008006303A MX 2008006303 A MX2008006303 A MX 2008006303A MX 2008006303 A MX2008006303 A MX 2008006303A
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MX
Mexico
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pain
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compound
alkyl
aliphatic
Prior art date
Application number
MX2008006303A
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Inventor
Andreas Termin
Wilson Dean
Lev T D Fanning
Krenitsky Paul
Pramod Joshi
Sheth Urvi
Original Assignee
Vertex Pharma
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Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
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Abstract

La presente invención se relaciona con los compuestos de la siguiente fórmula (ver fórmula) útiles como inhibidores de canales de sodio gatillados por tensión. La invención también proporciona las composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y los métodos para utilizar las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.

Description

QUINAZOLINAS DE UTILIDAD COMO MODULADORES DE CANALES IÓNICOS REGULADOS POR VOLTAJE CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de canales iónicos. La invención también proporciona composiciones aceptables para uso farmacéutico que comprenden los compuestos de la invención y métodos de uso de las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales de Na son fundamentales para la generación de potenciales de acción en todas las células excitables tales como las neuronas y miocitos. Desempeñan papeles clave en el tejido excitable, que incluye el cerebro, los músculos lisos del tracto gastrointestinal, músculo esquelético, el sistema nervioso periférico, la médula espinal y las vías respiratorias. Como tales, desempeñan papeles clave en una variedad de estados de enfermedad tales como la epilepsia (ver Moulard, B. y D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91)), dolor (ver Waxman, S. G . , S. Dib-Hajj, et al. (1999) "Sodium channels and pain" Proc Nati Acad Sci U S A 96(14): 7635-9 y Waxman, S. G., T. R. Cummins, et al. (2000) "Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain: a review" J Rehabil Res Dev 37(5): 517-28), miotonia (ver Meóla, G. y V. Sansone (2000) "Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies" Neurol Sci 21(5): S953-61 y Mankodi, A. y C. ?. Thornton (2002) "Myotonic syndromes" Curr Opin Neurol 15(5): 545-52), ataxia (ver Meisler, M. H . , J. A . Kearney, et al. (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241: 72-81), esclerosis múltiple (ver Black, J. A., S. Dib-Hajj, et al. (2000) "Sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with múltiple sclerosis" Proc Nati Acad Sci U S A 97(21): 11598-602, y Renganathan, M . , M. Gelderblom, et al. (2003) "Expression of Na (v) 1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells" Brain Res 959(2): 235-42), intestino irritable (ver Su, X., R. E. Wachtel, et al. (1999) "Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia" Am J Physiol 277(6 Pt 1): G1180-8, y Laird, J. M . , V. Souslova, et al. (2002) "Déficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Navl .8 (SNS/PN3) - nuil mice" J Neurosci 22(19): 8352-6), incontinencia urinaria y dolor visceral (ver Yoshimura, N., S. Seki, et al. (2001) "The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na (v) 1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain" J Neurosci 21(21): 8690-6), como asi también en una gama de disfunciones psiquiátricas tales como as ansiedad y depresión (ver Hurley, S. C. (2002) "Lamotrigine update and its use in mood disorders" Ann Pharmacother 36(5): 860-73). Los canales de Na regulados por voltaje comprenden una familia de genes que consiste en 9 subtipos diferentes (NaVl .1-NaVl .9) . Estos subtipos muestran localización especifica de tejido y diferencias funcionales (ver Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94). Tres miembros de la familia de genes (NaVl.8, 1.9, 1.5) son resistentes al bloqueo por parte del conocido bloqueador de canales de Na TTX, demostrando especificidad de subtipo dentro de esta familia de genes. El análisis mutacional ha identificado al glutamato '387 como un residuo critico para la unión de TTX (ver Noda, M., H. Suzuki, et al. (1989) "A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II" FEBS Lett 259(1) : 213-6) . En general, los canales de sodio regulados por voltaje (NaVs) son responsables de iniciar la rápida carrera ascendente de los potenciales de acción en el tejido excitable del sistema nervioso, que transmiten las señales eléctricas que componen y codifican las sensaciones normales y de dolor aberrante. Los antagonistas de los canales NaV pueden atenuar estas señales de dolor y son útiles para tratar una variedad de afecciones dolorosas, que incluyen, pero sin limitación, dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropático. Se ha demostrado que antagonistas de NaV conocidos, tales como TX, lidocaina (ver Mao, J. y L. L. Chen (2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief" Pain 87(1): 7-17.) bupivacaina, fenitoina (ver Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8), lamotrigina (ver Rozen, T. D. (2001) "Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia" Headache 41 Suppl 1: S25-32 y Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8.), y carbamazepina (ver Backonja, M. . (2002) "Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain" Neurology 59(5 Suppl 2): S14-7), son útiles en la atenuación del dolor en modelos humanos y animales. La hiperalgesia (sensibilidad extrema a algo doloroso) que se desarrolla en presencia de lesión o inflamación de un tejido refleja, al menos en parte, un aumento en la excitabilidad de las neuronas aferentes primarias de alto umbral que inervan el sitio de la lesión. La activación de los canales de sodio sensibles al voltaje es critica para la generación y propagación de potenciales de acción neuronales . Existe un conjunto creciente de evidencias que indican que la modulación de las corrientes de NaV es un mecanismo endógeno utilizado para controlar la excitabilidad neuronal (ver Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94.). Se encuentran varios canales de sodio regulados por voltaje cinética y farmacológicamente distintos en las neuronas del ganglio de la raiz dorsal (GRD) . La corriente resistente a TTX es insensible a concentraciones micromolares de tetrodotoxina, y exhibe una lenta cinética de activación e inactivación y un umbral de activación más despolarizado cuando se compara con otros canales de sodio regulados por voltaje. Las corrientes de sodio resistentes a TTX se restringen fundamentalmente a una subpoblación de neuronas sensoriales que probablemente están involucradas en la nocicepción. Específicamente, las corrientes de sodio resistentes a TTX se expresan casi exclusivamente en neuronas que tienen un diámetro de cuerpo celular pequeño; y originan axones de conducción lenta de pequeño diámetro y que son sensibles a la capsaicina. Una gran masa de evidencia experimental demuestra que los canales de sodio resistentes a TTX se expresan sobre fibras C y son importantes en la transmisión de información nociceptiva a la médula espinal. La administración intratecal de desoxi- oligonucleótidos antisentido que se dirigen a una única región del canal de sodio resistente a TTX (NaVl.8) produjo una significativa reducción en la hiperalgesia inducida por PGE2 (ver Khasar, S. G., M. S. Gold, et al. (1998) "A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammatory pain in the rat" Neurosci Lett 256(1): 17-20). Más recientemente, una línea de ratón deficitaria fue generada por Wood y colegas, que carece de NaVl .8 funcional. La mutación tiene un efecto analgésico en ensayos que evalúan la respuesta del animal al agente inflamatorio carragenano (ver Akopian, A. N., V. Souslova, et al. (1999) "The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways" Nat Neurosci 2(6): 541-8.) . Además, se observaron déficit tanto en mecano- como en termo-recepción en estos animales. La analgesia evidenciada por los mutantes carentes de Navl.8 es consistente con observaciones acerca del papel de las corrientes resistentes a TTX en la nocicepción. Todos los experimentos inmunohistoquímicos, de hibridación in situ y de electrofisiología in vitro han demostrado que el canal de sodio NaVl .8 está localizado selectivamente en las pequeñas neuronas sensoriales del ganglio de la raíz dorsal y el ganglio trigeminal (ver Akopian, A. N . , L. Sivilotti, et al. (1996) "A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons" Nature 379(6562): 257-62.). El papel fundamental de estas neuronas es la detección y transmisión de estímulos nociceptivos . La evidencia antisentido e inmunohistoquímica también sostiene un papel para NaVl .8 en el dolor neuropático (ver Lai, J., M. S. Gold, et al. (2002) "Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin- resistant sodium channel, NaV1.8" Pain 95(1-2): 143-52, y Lai, J., J. C. Hunter, et al. (2000) "Blockade of neuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons" ethods Enzymol 314: 201-13.)· La proteína NaVl .8 es regulada por aumento a lo largo de las fibras C no lesionadas adyacentes a la lesión del nervio. El tratamiento antisentido previene la redistribución de NaVl .8 a lo largo del nervio y revierte el dolor neuropático. Tomados en conjunto, los datos de carencia de gen y gen antisentido sostienen un papel para NaVl .8 en la detección y transmisión del dolor inflamatorio y neuropático. Varios bloqueadores de canales de Na se emplean actualmente o se están ensayando en la clínica para tratar la epilepsia (ver Moulard, B. y D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91.); dolor agudo (ver Wiffen, P., S. Collins, et al. (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Datábase Syst Rev 3), chronic (ver Wiffen, P., S. Collins, et al. (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Datábase Syst Rev 3, y Guay, D. R. (2001) "Adjunctive agents in the management of chronic pain" Pharmacotherapy 21(9): 1070-81), inflamatorio (ver Gold, M. S. (1999) "Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and inflammatory hyperalgesia." Proc Nati Acad Sci U S A 96(14): 7645-9), y neuropático (ver Strichartz, G. R., Z. Zhou, et al. (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain" Novartis Found Symp 241: 189-201, y Sandner-Kiesling, A., G. Rumpold Seitlinger, et al. (2002) "Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nerve section" Acta Anaesthesiol Scand 46(10): 1261-4); arritmias cardiacas (ver An, R. H., R. Bangalore, et al. (1996) "Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+ channels" Circ Res 79(1): 103-8, y Wang, D. W., K. Yazawa, et al. (1997) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels" J Clin Invest 99(7): 1714-20); neuroprotección (ver Taylor, C. P. and L. S. Narasimhan (1997) "Sodium channels and therapy of central nervous system diseases" Adv Pharmacol 39: 47-98) y como anestésicos (ver Strichartz, G. R., Z. Zhou, et al. (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain." Novartis Found Symp 241: 189-201) . Diversos modelos animales con significación clínica se han desarrollado para el estudio de los moduladores de canales de sodio para numerosas indicaciones de dolor diferentes. Por ejemplo, dolor crónico maligno, véase Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3):382-3; dolor de cáncer de fémur (véase, Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48 (3) : 382-3) ; dolor de huesos crónico no maligno (véase, Ciocon, J. O. et al., J Am Geriatr Soc. 1994; 42 (6) : 593-6) ; artritis reumatoidea (véase, Calvino, B. et al., Behav Brain Res. 1987; 24 (1) : 11-29) ; osteoartritis (véase, Guzman, R. E., et al., Toxicol Pathol . 2003; 31 ( 6) : 619-24 ) ; estenosis espinal (véase, Takenobu, Y. et al., J Neurosci Methods . 2001; 104 (2) : 191-8) ; dolor neuropático de espalda inferior (véase, Hiñes, R., et al., Pain Med. 2002; 3(4):361-5; Massie, J. B., et al., J Neurosci Methods. 2004; 137 (2 ): 283-9; dolor neuropático de espalda inferior (véase, Hiñes, R., et al., Pain Med. 2002; 3(4):361-5; Massie, J. B., et al., J Neurosci Methods. 2004; 137 (2 ): 283-9) ; síndrome de dolor miofacial (véase, Dalpiaz & Dodds, J Pain Palliat Care Pharmacother . 2002; 16 ( 1 ): 99-10 ; Sluka KA et al., Muscle Nerve. 2001; 24 (1) : 37-46) ; fibromialgia (véase, Bennet & Tai, Int J Clin Pharmacol Res. 1995; 15 (3) : 115-9) ; dolor de la articulación temporomandibular (véase, Ime H, Ren K, Brain Res Mol Brain Res. 1999; 67 ( 1) : 87-97 ) ; dolor visceral crónico, que incluye dolor abdominal (véase, Al-Chaer, E. D., et al., Gastroenterology. 2000; 119 (5) : 1276-85) ; dolor pélvico/perineal (véase, Wesselmann et al., Neurosci Lett . 1998; 246 (2) : 73-6) ; pancreático (véase, Vera-Portocarrero, L. B., et al., Anesthesiology . 2003; 98 (2) : 474-84) ; dolor por Sil (véase, Verne, G. N . , et al., Pain. 2003; 105 ( 1-2 ): 223-30 ; La JH et al., World Gastroenterol . 2003; 9 (12) : 2791-5) ; cefalea crónica (véase, Willimas & Stark, Cephalalgia. 2003; 23 (10) : 963-71) ; migraña (véase, Yamamura, H., et al., J Neurophysiol. 1999; 81 (2) : 79-93) ; cefalea tensional, que incluye cefaleas en racimo (véase, Costa, A., et al., Cephalalgia. 2000; 20 (2) : 85-91) ; dolor neuropático crónico, que incluye neuralgia post-herpética (véase, Attal, N., et al., Neurology. 2004; 62 (2 ): 218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50:355); neuropatía diabética (véase, Beidoun A et al., Clin J Pain. 2004; 20(3):174-8; Courteix, C, et al., Pain. 1993; 53(l):81-8); neuropatía asociada con VIH (véase, Portegies & Rosenberg, Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145 ( 15 ): 731-5; Joseph EK et al., Pain. 2004; 107 ( 1-2 ): 147-58 ; Oh, S. B., et al., J Neurosci. 2001; 21 (14) : 5027-35) ; neuralgia trigeminal (véase, Sato, J., et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004; 97 ( 1) : 18-22 ; Imamura Y et al., Exp Brain Res. 1997; 116 (1) : 97-103) ; neuropatía dental de Charcot-Marie (véase, Sereda, M . , et al., Neuron. 1996; 16 (5) : 1049-60) ; neuropatías sensoriales hereditarias (véase, Lee, M. J., et al., Hum Mol Genet. 2003; 12 (15) : 1917-25) ; lesión de nervios periféricos (véase, Attal, N., et al., Neurology. 2004; 62 (2) :218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50:355; Bennett & Xie, 1988, Pain 33:87; Decostered, I. & Woolf, C. J. , 2000, Pain 87:149; Shir, Y. & Seltzer, Z. 1990; Neurosci Lett 115:62); neuromas dolorosos (véase, Nahabedian & Johnson, Ann Plast Surg. 2001; 46(l):15-22; Devor & Raber, Behav Neural Biol. 1983; 37 (2 ): 276-83) ; descargas proximales y distales ectópicas (véase, Liu, X. et al., Brain Res. 2001; 900 (1) : 119-27) ; radiculopatía (véase, Devers & Galer, (véase, Clin J Pain. 2000; 16 (3) :205-8; Hayashi N et al., Spine . 1998; 23(8) :877-85) ; dolor neuropático inducido por quimioterapia (véase, Aley, K. 0., et al., Neuroscience . 1996; 73 ( 1) : 259-65) ; dolor neuropático inducido por radioterapia; dolor post-mastectomia (véase, Devers & Galer, Clin J Pain. 2000; 16 (3) : 205-8) ; dolor central (Cahana, A., et al., Anesth Analg. 2004; 98 (6): 1581-4), dolor por lesión en médula espinal (véase, Hains, B. C, et al., Exp Neurol . 2000; 164 (2) : 426-37) ; dolor post-apoplejía; dolor talámico (véase, LaBuda, C. J., et al., Neurosci Lett. 2000; 290 ( 1) : 79-83) ; síndrome de dolor complejo regional (véase, allace, M. S., et al . , Anesthesiology . 2000; 92(l):75-83; Xantos D et al., J Pain. 2004; 5(3 Suppl 2):S1); dolor fantasma (véase, Weber, . E., Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(17) :813-7; Levitt & Heyback, Pain. 1981; 10(1): 67-73); dolor intratable (véase, Yokoyama, M., et al., Can J Anaesth. 2002; 49 (8) : 810-3) ; dolor agudo, dolor agudo postoperatorio (véase, Koppert, W., et al., Anesth Analg. 2004; 98 (4) : 1050-5; Brennan, T. J., et al., Pain. 1996; 64 (3) :493-501) ; dolor musculoesquelético agudo; dolor articular (véase, Gotoh, S., et al., Ann Rheum Dis. 1993; 52 (11) : 817-22) ; dolor mecánico de espalda inferior (véase, Kehl, L. J., et al., Pain. 2000; 85 (3) : 333-43) ; dolor de cuello; tendinitis; dolor por lesión/ejercicio (véase, Sesay, M., et al . , Can J Anaesth. 2002; 49 (2) : 137-43) ; dolor visceral agudo, que incluye dolor abdominal; pielonefritis ; apendicitis; colecistitis; obstrucción intestinal; hernias; etc. (véase, Giambernardino, M. A., et al., Pain. 1995; 61 (3) : 459-69) ; dolor de pecho, que incluye dolor cardiaco (véase, Vergoña, R. A., et al., Life Sci. 1984; 35 ( 18 ): 1877-84 ) ; dolor pélvico, dolor por cólico renal, dolor obstétrico agudo, que incluye dolor de trabajo de parto (véase, Segal, S., et al., Anesth Analg. 1998; 8 (4 ) : 864-9) ; dolor por sección cesárea; dolor inflamatorio agudo, por quemadura y trauma; dolor agudo intermitente, que incluye endometriosis (véase, Cason, A. M . , et al., Horm Behav. 2003; 44 (2) : 123-31) ; dolor agudo por herpes zoster; anemia drepanocitica; pancreatitis aguda (véase, Toma, H; Gastroenterology . 2000; 119 (5) : 1373-81) ; dolor episódico; dolor orofacial, que incluye dolor por sinusitis, dolor dental (véase, Nusstein, J., et al., J Endod. 1998; 24 (7 ): 487-91; Chidiac, J. J., et al., Eur J Pain. 2002; 6 (1) : 55-67) ; dolor por esclerosis múltiple (EMS) (véase, Sakurai & Kanazawa, J Neurol Sci. 1999; 162 (2) : 162-8) ; dolor en depresión (véase, Greene B, Curr Med Res Opin. 2003; 19 ( 4 ) : 272-7 ) ; dolor en lepra; dolor por enfermedad de Behcet; adiposis dolorosa (véase, Devillers & Oranje, Clin Exp Dermatol. 1999; 2 (3) : 240-1) ; dolor flebitico; dolor de Guillain-Barre; síndrome de las piernas dolorosas y dedos inquietos; síndrome de Haglund; dolor por eritromelalgia (véase, Legroux-Crespel, E., et al., Ann Dermatol Venereol. 2003; 130 (4) : 429-33) ; dolor por enfermedad de Fabry (véase, Germain, D. P., J Soc Biol. 2002 ; 196 (2 ): 183-90 ) ; enfermedades de la vejiga y urogenitales, que incluyen incontinencia urinaria (véase, Berggren, T., et al., J Urol . 1993; 150(5 Pt l):1540-3); vejiga con hiperactividad (véase, Chuang, Y. C, et al., Urology. 2003; 61 (3) : 664-70) ; síndrome de vejiga dolorosa (véase, Yoshimura, N., et al., J Neurosci. 2001; 21 (21) : 8690-6) ; cistitis intersticial (CI) (véase, Giannakopoulos & Campilomatos , Arch Ital Urol Nefrol Androl . 1992; 6 (4) : 337-9; Boucher, M. , et al., J Urol. 2000; 164 (1) :203-8) ; y prostatitis (véase, Mayersak, J. S., Int Surg. 1998; 83(4):347-9; eith, I. M . , et al., J Urol. 2001; 166 (1) :323-8) . Lamentablemente, como se describe anteriormente, la eficacia de los bloqueadores de canales de sodio y los bloqueadores de canales de calcio usados actualmente para los estados patológicos descriptos anteriormente se ha visto en gran medida limitada por una cantidad de efectos colaterales. Estos efectos colaterales incluyen varias perturbaciones del SNC tales como visión borrosa, mareos, náuseas y sedación como así también arritmias cardíacas e insuficiencia cardíaca, potencialmente de mayor amenaza para la vida. Estos efectos colaterales no deseables se pueden evitar usando un bloqueador del canal de Na que exhiba un grado de selectividad en su actividad contra un subtipo de canal de Na. Sin embargo, los bloqueadores del canal de Na actualmente en el mercado carecen de tal selectividad. Quizá debido a esta carencia de selectividad molecular, los fármacos actualmente en el mercado exhiben un bloqueo dependiente del uso y, en general, muestran una mayor afinidad en potenciales despolarizados, dando como resultado el blanco preferencial de disparar activamente las neuronas, consideradas un factor clave en el marco terapéutico de fármacos bloqueantes del canal de Na existentes. Mientras que cada fármaco tiene su exclusivo perfil terapéutico, los bloqueantes del canal de Na actuales se asocian generalmente a efectos colaterales sobre el sistema nervioso central (SNC) y cardiovasculares (CV) , incluyendo cambios de la presión arterial, que a menudo limitan la dosis. Vértigo, sedación, náusea, ataxia y confusión son algunos de los efectos colaterales específicos observados para Fenitoin™, Mexiletine'"1 y Lidocaine™. Por lo tanto, hay una necesidad de desarrollar bloqueadores del canal de Na que tengan una mínima actividad o ninguna actividad inhibidora contra el canal de hERG. El hERG (human ether a-go-go related gene) codifica un canal iónico de potasio (canal hERG) que está implicado en la repolarización cardíaca. Ver, por ejemplo, Pearlstein, R., R. Vaz, et al. (2003) . "Understanding the Structure-Activity Relationship of the Human Ehter-a-go-go-Related Gene Cardiac K(+) Channel. A Model for Bad Behavior." J Med Chem 46(11): 2017-22. La interacción con el canal de hERG es un indicador de la toxicidad cardiaca potencial. El bloqueo de hERG incrementa la similitud de la prolongación y la dispersión del intervalo cardiaco QT. Un subgrupo de compuestos que prolonga el intervalo QT puede causar fibrilación ventricular e insuficiencia cardiaca. Belardinelli, L., C. Antzelevitch y ?.?. Vos (2003) . "Assessing predictors of drug-induced torsade de pointes". Trends Pharmacol Sci. 24 (12): 619-25; Al-Khatib, S.M., N.M. LaPointe, et al. (2003). "What clinicians should know about the QT interval." Jama 289(16): 2120-7; http : //www . fenichel . net/pages/site map . htm. También hay una necesidad de desarrollar bloqueantes del canal de Na que tengan una mínima actividad o ninguna actividad inhibidora de la familia de enzimas citocromo P450. Dentro de esta familia, se cree que la isoforma CYP 3A4 es la principal isoforma presente en el hígado y el intestino delgado. Otras isoformas clave incluyen CYP 2D6, CYP 2C9 y CYP 1A2. Ver, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos 6.514.687, cuya descripción se incorpora en la presente por referencia. Un bloqueador del canal de Na que inhibe una o varias de las isoformas puede provocar un efecto colateral no deseado o puede causar interacciones fármaco-fármaco no deseables cuando se administra con otro fármaco que interactúa con esa isoforma. Ver, por ejemplo, Davit, B., et al. (1999), "FDA Evaluations Using In Vitro etabolism to Predict and Interpret In Vivo Metabolic Drug-Drug Interactions : Impact on Labeling", J. Clin. Pharmacol . , 39: 899-910; "Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in thr Drug Development Process: Studies In Vitro, Dept. of Health and Human Services, Ü.S.F.D.A (http : //www. fda . gov/cder/guidance . htm) . También hay una necesidad de desarrollar bloqueantes del canal de Na que exhiben una selectividad contra cierto subtipo de canal de Na. Son de particular utilidad los compuestos que tienen una actividad deseablemente baja contra NaV 1.2. También hay una necesidad de desarrollar bloqueantes del canal de Na que tienen una actividad deseablemente baja contra el canal de calcio tipo L 1.2. Los canales de calcio CaVl .2 se expresan de forma abundante en el músculo liso y estriado, en especial en las células del corazón, del cerebro y endocrinas. El bloqueo de estos canales puede ser terapéuticamente útil, pero también puede dar como resultado efectos colaterales significativos. El más significativo se refiere a la alteración de la contractilidad cardiaca (es decir, un efecto inotrópico negativo) y reducción de la conducción eléctrica en las regiones de marcapasos en el corazón. Ver, por ejemplo, Kizer, J.R., et al., "Epydemiologic Review of the Calcium Channel Blocker Drugs", Arch. Intern Med. 2001; 161: 1145-1158. También hay una necesidad de bloqueantes del canal de Na que tengan una actividad deseablemente baja contra el canal de potasio 1.5 ("Kvl.5"; también conocido como KCNA5) . El Kvl .5 se halla primariamente en células atriales humanas, pero también en el cerebro. Ver, por ejemplo, Gutman, G.A., et al., "Compendium of Voltage-Gated Ion Channels: Potassium Channels", Pharmacol. Rev., 55: 583-585 (2003). El bloqueo no deseado de Kvl .5 podría producir convulsión o ataxia. También hay una necesidad de desarrollar bloqueantes del canal de Na que tengan propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas mejoradas y, en consecuencia, son más apropiadas para la administración in vivo para fines terapéuticos. Estas propiedades incluyen solubilidad en agua, biodisponibilidad, cinética de clearance, etc. Ver, por ejemplo, Shargel, L., Yu, A., Ed's "Applied Biotarmaceutics & Pharmacokinetics", 4th Ed., McGraw-Hill, Nueva York, 1999; Yacobi, A., Skelli, J.P., Shah, V.P., Beneth, L.Z., Ed's. "Integration of Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Toxicokinetics in Rational Drug Development", Plenum Press, Nueva York, 1993; Lee, J.S., Obach, R.S., Fisher, M.B., Ed's. "Drug Metabolizing Enzymes Cytochrome P450 and Other Enzymes in Drug Discovery and Development", arcel Dekker, Nueva York, 2003; Birkett, D.J. "Pharmacokinetics Made Easy", McGraw-Hill Australia, Roseville, Australia, 2002; Katzung, B.G. "Basic & Clinical Pharmacology", McGraw-Hill, Nueva York, 2001; Welling, P.G., Tse, F.L.S., Ed's. "Pharmacokinetics", Marcel Dekker, Nueva York, 1988; Thomas, G. "Medicinal Chemistry An Introduction", Wiley & Sons, Nueva York, 2000; y Gennaro, A. R., et al., "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20t Ed., Lippincott, Williams, & Wilkins (2003) . Un bloqueante del canal de Na que satisface una o varias de las necesidades no satisfechas anteriores seria una mejora muy deseable respecto de los bloqueantes del canal de Na actualmente en el mercado y beneficiaría mucho a los pacientes que necesitan de una terapia con ellos.
SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un compuesto de la fórmula IA o la fórmula IB: IA IB; o una sal farmacéuticamente aceptable o su derivado. Estos compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables son de utilidad para tratar o reducir la gravedad de una variedad de enfermedades, trastornos o condiciones que incluyen, pero sin limitación, dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en cúmulo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o condiciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, trastornos motores, trastornos neuroendocrinos , ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza o de cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor generalizado, dolor posquirúrgico o dolor por cáncer.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I. Descripción general de los compuestos de la invenció : La presente invención provee un compuesto de la fórmula IA o la fórmula IB: IA IB o una sal farmacéuticamente aceptable o su derivado, en donde : z es 0-3; RYZ es grupo alifático C1-C6/ opcionalmente sustituido con apariciones independientes w4 de -R14, en donde w4 es 0-3; en donde hasta dos unidades de metileno en RYZ están opcionalmente reemplazadas con -NR-, -O-, -COO, -OCO-, -NRCO-, -CONR-, -SO2NR- o -NRSO2- ; x e y son cada uno, de modo independiente, 0-4; W es halo, -ORXY, -CHF2 o -CF3; RXY es hidrógeno o un grupo seleccionado de: en donde : cada uno de wA, wB, C y wD es, de modo independiente, 0 ó 1; cada M está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, Li, Na, , Mg, Ca, Ba, -N(R7)4, -alquilo C1-C12 , -alquenilo C2-C12 o -R6; en donde 1 a 4 radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo, distinto de -CH2 que está unido a Z, están opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S(O), S(02) o N(R7); y en donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente reemplazado por un sustituyente seleccionado de oxo, -OR7, -R7, -N(R7)2, -N(R )3, -R7OH, -CN, -C02R7, -C (0) -N (R7) 2, -S (0) 2-N (R7) 2, -N(R )-C(0)-R7, -C(0)R7, -S(0)n-R7, -0CF3, -S(0)n-R6, -N(R7)-S(0)2(R7), halo, -CF3 o -N02; n es 0-2; ' es H, -alquilo Ci~Ci2, -alquenilo C2-Ci2 o -R6; en donde 1 a 4 radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo están opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S (0) , S(02) o N(R7); y en donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente reemplazado por un sustituyente seleccionado de oxo, -0R7, -R7, -N(R7)2, -N(R7)3, -R0H, -CN, -C02 R7, -C (0) -N (R7) 2, -S(0)2-N(R )2, -N(R7)-C(0)-R7, -C(0) R7, -S(0)n- R7, -0CF3, -S(0)n-R6, -N(R7) -S (0)2 (R7) , halo, -CF3 o -N02; Z es -CH2-, -0-, -S-, -N(R7)2-; o cuando M está ausente, luego Z es hidrógeno, =0 o =S; Y es P o S, en donde cuando Y es S, luego Z no es S; X es 0 o S; cada R7 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno o alifático C1-C4, opcionalmente sustituido con hasta dos Qi; cada Qi está seleccionado, de modo independiente, de un sistema de anillos carbociclicos saturados, parcialmente saturados o insaturados de 3-7 miembros; o un anillo heterociclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o varios heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados de 0, N, NH, S, SO o SO2/ en donde Qi está opcionalmente sustituido con hasta dos a tres sustituyentes seleccionados de oxo, -OH, -O(alifático C1-C4) , -alifático C1-C4, -NH2, -NH (alifático C1-C4) , -N(alifático Ci~ C4)2, -N (alifático C1-C4) -C (0) -alifático C1-C4, -(alifático Ci~ C4)-0H, -CN, -C02H, -C02 (alifático C1-C4) , -C(0)-NH2, -C (0) -NH (alifático Ci-C4) , -C (0) -N (alifático Ci-C4)2, halo o -CF3; R6 es un sistema de anillos carbociclicos o heterociclicos saturados, parcialmente saturados o insaturados de 5-6 miembros o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente saturados o insaturados de 8-10 miembros; en donde cualquiera de dichos sistemas de anillos heterociclicos contiene uno o varios heteroátomos seleccionados de 0, N, S, S(0)n o N(R7); y en donde cualquiera de dichos sistemas de anillos contiene opcionalmente 1 a 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de OH, -alquilo C1-C4, -0-alquilo C1-C4 u -0-C (0) -alquilo C1-C4; R9 es C(R7)2, 0 o N(R7) ; cada aparición de R14, R3, R4 y R5 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de 0_ están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -0-, -CS-, -CO2-, -0C0-, -C0-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, -CONRNR-, - NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02-, -OP(O) (OR) - o -POR-; y cada aparición de RX está seleccionado, de modo independiente, de -R' , halógeno, =NR' , -N02, -CN, -OR' , -SR' , -N (R' )2/ -NR'COR' , -NR' CON (R' ) 2, -NR' C02R' , -COR' , -C02R' , -OCOR' , -CON (R' )2, -OCON(R' )2, -SOR' , -S02R' , -S02N(R' )2, -NR'S02R' , -NR'S02N (R' )2, -COCOR' , -COCH2COR' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (OR' )2, -OP(0) 2OR' , -P(0)2OR' , -PO(R' )2 u -OPO(R' )2; y cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático C1-C6 que tiene hasta tres sustituyentes; y cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático C1-C6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R' tiene hasta cuatro sustituyentes; o R y R' , dos apariciones de R O dos apariciones de R' , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado opcionalmente sustituido de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre; con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos : éster fenilmetilico del ácido ácido [ (3R) -1- [2- (2-hidroxifenil ) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico; éster fenilmetilico del ácido [ (3R) -1- [2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico, monoclorhidrato; éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3S) -1- [2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico; éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3R) -1- [2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico; éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ ( 3R) -1- [ 6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) -4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico; éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3R) -1- [2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico; éster 3-piridinilmetílico del ácido [ (3R) -1- [2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico, trifluoroacetato (sal) ; éster 4-piridinilmetílico del ácido [ (3R) -1- [2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico, trifluoroacetato (sal) ; éster 1, 3-benzodioxol-4-ilmetílico del ácido [ (3R) -1- [2- (2-hidroxifenil ) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico, trifluoroacetato (sal) ; éster (tetrahidro-2H-piran-2-il)metílico del ácido [(3R)-l-[6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) -4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico, trifluoroacetato (sal) ; y éster (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilico del ácido [(3R)-l-[2-(2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico . 2. Compuestos y definiciones : Los compuestos de esta invención incluyen aquellos descritos en general con anterioridad y que se ilustran también por medio de las clases, subclases y especies descritas en la presente. Tal como se usan en la presente, las siguientes definiciones se deben aplicar salvo que se indique otra cosa. Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Adicionalmente, se describen los principios generales de química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March' s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed. : Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, cuyos contenidos completos están incorporados por la presente como referencia. Como se describe en la presente memoria, los compuestos de la invención opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como se ilustraron en forma general anteriormente, o ejemplificados por las clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se usa en forma indistinta con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", si está precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de los radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique de otro modo, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo (es decir, que tiene disponible la valencia requerida para un sustituyente dado) y cuando más de una posición en una estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especifico, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de los sustituyentes previstas para esta invención son con preferencia las que producen la formación de compuestos estables o quimicamente factibles. El término "estable" como se usa en la presente memoria, se refiere a los compuestos que no están sustancialmente alterados cuando se someten a las condiciones que permiten su producción, detección y con preferencia su recuperación, purificación y uso de En algunas formas de realización, un compuesto estable o químicamente factible es uno que no está sustancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. La expresión "alifático" o "grupo alifático", tal como se usa en la presente, significa una cadena hidrocarbonada lineal (es decir, no ramificada) o ramificada sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o varias unidades de insaturación o un hidrocarburo monocíclico o bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o varias unidades de insaturación que no es aromático (también mencionado en la presente como "carbociclo", "cicloalifático" o "cicloalquilo") , que tiene un punto único de unión con el resto de la molécula. Salvo que se especifique otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras formas de realización más, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos y en otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En algunas formas de realización, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo" ) se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monociclico o un hidrocarburo C8-C12 bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o varias unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula, en donde cualquier anillo individual en dicho sistema de anillos biciclicos tiene 3-7 miembros. Los grupos alifáticos apropiados incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos, e híbridos de ellos tales como (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenil) alquilo o (cicloalquil) alquenilo . El término "heteroalifático" , tal como se usa en la presente, significa grupos alifáticos en donde uno o dos átomos de carbono están reemplazados, de modo independiente, con uno o varios de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio. Los grupos heteroalifáticos pueden estar sustituidos o no sustituidos, ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos e incluyen grupos "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico". El término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" tal como se usa en la presente significa sistemas de anillos monocíclicos, biciclicos o tricíclicos no aromáticos en los que uno o varios miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado de modo independiente. En algunas formas de realización, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterociclico" tiene 3 a 14 miembros del anillo en donde uno o varios miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado, de modo independiente, de oxigeno, azufre, nitrógeno o fósforo y cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo . El término "heteroátomo" significa uno o varios de oxigeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterociclico, por ejemplo, N (como en 3, 4-dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido) ) . El término "insaturado", tal como se usa en la presente, significa que un resto tiene una o varias unidades de insaturación . El término "alcoxi" o "tioalquilo", tal como se usan en la presente, se refiere a un grupo alquilo, tal como se definió previamente, unido con la cadena de carbonos principal a través de un átomo de oxigeno ("alcoxi") o de azufre ("tioalquilo") . Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, llegado el caso, sustituido con uno o varios átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I . El término "arilo" usado solo o como partes de un resto más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monociclicos , biciclicos y triciclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros del anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo. El término "arilo" se puede usar indistintamente con la expresión "anillo arilo". El término "arilo" también se refiere a sistemas de anillos heteroarilo tal como se define en la presente más abajo. El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto más grande como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monociclicos, biciclicos y triciclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros del anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o varios heteroátomos y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo. El término "heteroarilo" se puede usar de modo indistinto con la expresión "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático" .
Un grupo arilo (que incluye aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o grupo heteroarilo (que incluye heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o varios sustituyentes y, así, puede estar "opcionalmente sustituido". Salvo que se defina otra cosa con anterioridad y en la presente, los sustituyentes apropiados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo se seleccionan en general de halógeno; -R°; -0R°; -SR°; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R°; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°; - (CH2) 1-2 ( Ph) , opcionalmente sustituido con R°; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R°; -N02; -CN; -N(R°)2; -NR°C(0)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C (0) N (R°) 2/ -NR°C (S) N (R°) 2; -NR°C02R°; -NR°NR°C (0) R°; -NR°NR°C (0) N (R°) 2; -NR°NR°C02R°; C(0)C(0)R°; -C(0)CH2C(0)R°; -C02R°; -C(0)R°; -C(S)R°; C(0)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -0C (0) N (R°) 2; -0C (0) R°; -C(0)N(OR°) R°; -C(N0R°) R°; -S(0)2R°; -S(0)3R°; -S02N(R°)2; -S(0)R°; NR°S02N (R°) 2; -NR°S02R°; -N (0R°) R°; -C (=NH) -N (R°) 2; -P(0)2R°; -P0(R°)2; -0P0(R°)2; - (CH2) 0-2NHC (0) R°; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R°; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°; -(CH2) i_2 (Ph) , opcionalmente sustituido con R°; o -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R°; en donde cada aparición independiente de R° está seleccionada de hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterocíclico no sustituido de 5-6 miembros, fenilo, -0(Ph) o -CH2(Ph), o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomados junto con el o los átomos a los que cada grupo R° está unido, para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado opcionalmente sustituido de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R° se seleccionan de NH2, NH (alifático C]_4) , N (alifático Ci_4)2, halógeno, alifático Ci_4 OH, O (alifático Ci-4) , N02, CN, C02H, C02 (alifático Ci-4) , O (haloalifático C1-4) o haloalifático C1-4, en donde cada uno de los grupos alifáticos Ci-4 anteriores de R° no está sustituido. Un grupo alifático o heteroalifático o un anillo heterociclico no aromático puede contener uno o varios sustituyentes y, asi, puede estar "opcionalmente sustituido". Salvo que se defina otra cosa con anterioridad y en la presente, los sustituyentes apropiados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático o de un anillo heterociclico no aromático están seleccionados de aquellos que se enumeran con anterioridad para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo e incluyen adicionalmente los siguientes: =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC02 (alquilo) , =NNHS02 (alquilo) o =NR*, donde cada R* está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido.
Salvo que se defina otra cosa con anterioridad y en la presente, los sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterociclico no aromático se seleccionan generalmente de -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C02R+, -C(0)C(0)R+, -C (0) CH2C (0) R+, -S02R+, -S02N(R+)2/ -C(=S)N(R+)2, -C (=NH) -N (R+) 2 o -NR+S02R+; en donde R+ es hidrógeno, un alifático Ci_6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH2) i-2 (Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo heteroarilo o heterociclico no sustituido de 5-6 miembros que tiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de oxigeno, nitrógeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomados junto con el o los átomos a los que cada grupo R+ está unido, forman un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado opcionalmente sustituido de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el anillo fenilo de R+ se seleccionan de -NH2, -NH (alifático C1-4) , -N (alifático Ci-4)2, halógeno, alifático Ci_4, -OH, -O (alifático C1-4) , -NO2, -CN, -C02H, -C02 (alifático Ci_4) , -O (haloalifático Ci- ) o halo (alifático C1-4) , en donde cada uno de los grupos alifáticos C1-4 anteriores de R+ no está sustituido. La expresión "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena de carbonos lineal o ramificada que puede estar totalmente saturada o que tiene una o varias unidades de insaturación y tiene dos puntos de unión con el resto de la molécula . Tal como se detalló con anterioridad, en algunas formas de realización, dos apariciones independientes de R° (o R+, R, R' o cualquier otra variable definida de modo similar en la presente) , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado opcionalmente sustituido de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. Los anillos de ejemplo que se forman cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, R, R' o cualquier otra variable definida de modo similar en la presente) se toman junto con el o los átomos a los que cada variable está unido incluyen, pero sin limitación, los siguientes: a) dos apariciones independientes de R° (o R+, R, R' o cualquier otra variable definida de modo similar en la presente) que están unidas al mismo átomo y se toman junto con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, donde ambas apariciones de R° se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo o mortolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de R° (o R+, R, R' o cualquier otra variable definida de modo similar en la presente) que se unen a diferentes átomos y se toman junto con ambos de esos átomos para formar un anillo, por ejemplo, donde un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de 0R° estas dos apariciones de R° se toman junto con los átomos de oxigeno a los que están unidos para formar un anillo fusionado de 6-miembros con contenido de oxigeno: Se apreciará que una variedad de otros anillos se pueda formar cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, R, R' o cualquier otra variable definida de modo similar en la presente) se toman junto con el o los átomos a los que cada variable está unida y que los ejemplos detallados con anterioridad no pretenden ser limitativos. A menos que se indique de otro modo, las estructuras descriptas en la presente memoria significan que también incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas , diastereoméricas y geométricas (o de conformación) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E) e isómeros de conformación (Z) y (E) . En consecuencia, los isómeros estereoquimicos únicos además de las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o de conformación) de los compuestos presentes están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique de otro modo, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. En forma adicional, a menos que se indique de otro modo, se entiende que las estructuras descriptas en la presente memoria incluyen los compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más de los átomos enriquecidos en isótopos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono con un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de la invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas o pruebas analíticas en ensayos biológicos . Tal como se usa en la presente, el anillo quinazolina en la fórmula IA, la fórmula IB, la fórmula IA-1, la fórmula IB-1, la fórmula IIA, la fórmula IIB, la fórmula IIA-1, la fórmula IIB-1, la fórmula IIIA, la fórmula IIIB, la fórmula IIIA-1, la fórmula IIIB-1 y sus formas de realización emplea el siguiente sistema de numeración: 3. Descripción de compuestos de ejemplo: En una forma de realización, la presente invención provee un compuesto de la fórmula IA o la fórmula IB: IA IB; o una sal farmacéuticamente aceptable o su derivado, en donde : z es 0-3; RYZ es grupo alifático C1-C6, opcionalmente sustituido con apariciones independientes w¾ de -R14, en donde W4 es 0-3; en donde hasta dos unidades de metileno en RYZ están opcionalmente reemplazadas con -NR-, -O-, -COO, -OCO-, -NRCO-, -CONR-, -SO2NR- o -NRSO2-; x e y son cada uno, de modo independiente, 0-4; W es halo, -OR' XY -CHF2 o -CF3; R es hidrógeno o un grupo seleccionado de en donde : cada uno de wA, wB, wC y wD es, de modo independiente, 0 ó 1; cada M está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R7)4, -alquilo C1-C12 , -alquenilo C2-C12 o -R6; en donde 1 a 4 radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo, distinto de -(¾ que está unido a Z, están opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de 0, S, S(0), S(02) o N(R7); y en donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente reemplazado por un sustituyente seleccionado de oxo, -0R7, -R7, -N(R )2, -N(R )3, -R0H, -CN, -C02R7, -C (0) -N (R7) 2, -S (0) 2-N (R7) 2 , -N(R7)-C(0)-R7, -C(0)R7, -S(0)n-R7, -0CF3, -S(0)n-R6, -N (R7) -S(0)2(R7), halo, -CF3 o -N02; n es 0-2; M' es H, -alquilo C1-C12 , -alquenilo C2-Ci2 o -R6; en donde 1 a 4 radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo están opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de 0, S, S (0) , S(02) o N(R7); y en donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente reemplazado por un sustituyente seleccionado de oxo, -0R7, -R7, -N(R7)2, -N(R7)3, -R7OH, -CN, -C02R7, -C (0) -N (R7) 2, -S (0) 2-N (R ) 2, -N(R7)-C(0)-R7, -C(0)R7, -S(0)n-R7, -OCF3, -S(0)n-R6, -N(R7)-S(0)2(R7) , halo, -CF3 o -N02; Z es -CH2-, -0-, -S-, -N(R7)2-; o cuando M está ausente, luego Z es hidrógeno, =0 o =S; Y es P o S, en donde cuando Y es S, luego Z no es S; X es 0 o S; cada R7 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno o alifático C1-C4, opcionalmente sustituido con hasta dos Qi; cada Qi está seleccionado, de modo independiente, de un sistema de anillos carbociclicos saturados, parcialmente saturados o insaturados de 3-7 miembros; o un anillo heterociclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o varios heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados de 0, N, NH, S, SO o S02; en donde Qi está opcionalmente sustituido con hasta dos a tres sustituyentes seleccionados de oxo, -OH, -0 (alifático Ci-C4) , -alifático C1-C4, -NH2, -NH (alifático C1-C4) , -N (alifático Ci~ C4)2, -N (alifático C1-C4) -C (0) -alifático C1-C4, -(alifático Ci~ C4)-0H, -CN, -C02H, -C02 (alifático C1-C4) , -C(0)-NH2, -C(0)-NH (alifático C1-C4) , -C (0) -N (alifático Ci-C4)2, halo o -CF3; R6 es un sistema de anillos carbociclicos o heterociclicos saturados, parcialmente saturados o insaturados de 5-6 miembros o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente saturados o insaturados de 8-10 miembros; en donde cualquiera de dichos sistemas de anillos heterociclicos contiene uno o varios heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(0)n o N(R7); y en donde cualquiera de dichos sistemas de anillos contiene opcionalmente 1 a 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de OH, -alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 u -O-C (O) -alquilo Ci~C4; R9 es C(R7)2, O o N(R7) ; cada aparición de R14, R3, R4 y R5 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -C02-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02-, -OP(O) (OR) - o -POR-; y cada aparición de Rx está seleccionado, de modo independiente, de -R' , halógeno, =NR' , -N02, -CN, -OR' , -SR' , -N(R')2, -NR'COR', -NR' CON (R' ) 2, -NR'C02R', -COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR'S02R', -NR'S02N(R' )2, -COCOR' , -COCH2COR' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO (R' ) 2 u -OPO (R' ) 2; y cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático C1-C6 que tiene hasta tres sustituyentes; y cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático C1-C6, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R tiene hasta cuatro sustituyentes ; o R y R' , dos apariciones de R o dos apariciones de R se toman juntas con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado opcionalmente sustituido de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos : éster fenilmetílico del ácido [ (3R) -1- [2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico; éster fenilmetílico del ácido [ (3R) -1- [2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico, monoclorhidrato; éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3S) -1- [2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico; éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3R) -1- [2- (2-hidroxifenil ) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico; éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3R) -1- [6-fluoro-2- (2-hidroxifenil ) -4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico; éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3R) -1- [2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico; éster 3-piridinilmetílico del ácido [ (3R) -1- [2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico, trifluoroacetato (sal) ; éster 4-piridinilmetílico del ácido [ (3R) -1- [2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico, trifluoroacetato (sal) ; éster 1, 3-benzodioxol-4-ilmetílico del ácido [ (3R) -1- [2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico, trifluoroacetato (sal) ; éster (tetrahidro-2H-piran-2-il)metílico del ácido [(3R)-l-[6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) -4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico, trifluoroacetato (sal) ; y éster (tetrahidro-2H-piran-2-il)metílico del ácido [(3R)-l-[2-(2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico. En otra forma de realización, la presente invención provee un compuesto de la fórmula IA-1 o la fórmula IB—1: IA-1 IB-1; o una sal farmacéuticamente aceptable o su derivado, en donde : z es 0-3; RY' es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con apariciones independientes W4 de -R14, en donde w4 es 0-3; en donde hasta dos unidades de metileno en RYZ' están opcionalmente reemplazadas con -O-; x e y son cada uno, de modo independiente, 0-4; W es halo, -ORXY, -CHF2 o -CF3; RXY es hidrógeno o un grupo seleccionado de: en donde : cada uno de wA, wB wC y wD es, de modo independiente, 0 ó i; cada M está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R7)4, -alquilo C1-C12 , -alquenilo C2-Ci2 o -R6; en donde 1 a 4 radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo, distinto de -CH2 que está unido a Z, están opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S (O) , S (02) o N(R7); y en donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente reemplazado por un sustituyente seleccionado de oxo, -OR7, -R7, -N(R7)2, -N(R7)3, -R7OH, -CN, -C02R7, -C (O) -N (R7) 2, -S (O) 2-N (R7) 2 , -N (R7) -C (O) -R7, -C(0)R7, -S(0)n-R7, -OCF3 , -S(0)n-R6, -N (R7) -S(0)2(R7), halo, -CF3 o -N02; n es 0-2; M' es H, -alquilo Ci-Ci2, -alquenilo C2-Ci2 o -R6; en donde 1 a 4 radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo están opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S (O) , S(02) o N(R7); y en donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente reemplazado por un sustituyente seleccionado de oxo, -OR7, -R7, -N(R7)2, -N(R7)3, -R7OH, -CN, -C02R7, -C (0) -N (R7) 2, -S (0) 2-N (R7) 2, -N (R7) -C (0) -R7, -C(0)R7, -S(0)n-R7, -0CF3, -S(0)n-R6, -N(R7)-S(0)2(R7) , halo, -CF3 o -N02; Z es -CH2-, -0-, -S-, -N(R )2-; o cuando M está ausente, luego Z es hidrógeno, =0 o =S; Y es P o S, en donde cuando Y es S, luego Z no es S; X es 0 o S; cada R7 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno o alifático C1-C4, opcionalmente sustituido con hasta dos Qi; cada Qi está seleccionado, de modo independiente, de un sistema de anillos carbociclicos saturados, parcialmente saturados o insaturados de 3-7 miembros; o un anillo heterociclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o varios heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados de 0, N, NH, S, SO o S02; en donde Qi está opcionalmente sustituido con hasta dos a tres sustituyentes seleccionados de oxo, -OH, -0 (alifático C1-C4) , -alifático Cx-C4, -NH2, -NH (alifático C1-C4) , -N (alifático Cx-C4)2, -N (alifático C1-C4) -C (0) -alifático C1-C4, -(alifático Ci-C4)-0H, -CN, -C02H, -C02 (alifático C1-C4) , -C(0)-NH2/ -C(0)-NH (alifático C1-C4) , -C (0) -N (alifático Ci-C4)2, halo o -CF3; R6 es un sistema de anillos carbociclicos o heterociclicos saturados, parcialmente saturados o insaturados de 5-6 miembros o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente saturados o insaturados de 8-10 miembros; en donde cualquiera de dichos sistemas de anillos heterociclicos contiene uno o varios heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(0)n o N(R7); y en donde cualquiera de dichos sistemas de anillos contiene opcionalmente 1 a 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de OH, -alquilo C1-C4, -O-alquilo Ci-C4 u -O-C (O) -alquilo Ci~C4; R9 es C(R )2, O o N(R7) ; cada aparición de R14, R3, R4 y R5 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno CI-CÉ en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -0-, -CS-, -C02-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02-, -OP(0) (OR)- o -POR-; y cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de -R' , halógeno, =NR' , -N02, -CN, -OR' , -SR' , -N(R' )2, -NR'COR', -NR' CON (R' ) 2, -NR' C02R' , -COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR'S02R', -NR'S02N(R' )2, -COCOR' , -COCH2COR' , -0P (O) (OR' ) 2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R')2; y cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático C1-C6 que tiene hasta tres sustituyentes; y cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático C1-C6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R' tiene hasta cuatro sustituyentes ; o R y R' , dos apariciones de R o dos apariciones de R' se toman juntas con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado opcionalmente sustituido de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. En una forma de realización, R es hidrógeno. En otra forma de realización, R es alifático Ci-C6. En otra forma de realización, R es alquilo Ci-C6 lineal o ramificado. R de ejemplo incluye alquilo C1-C6 lineal o ramificado, por ejemplo, metilo, etilo, propilo o butilo. En una forma de realización, R' es hidrógeno. En otra forma de realización, R' es alifático C1-C6. En una forma de realización, R' es un grupo alifático C1-C6, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, -CN, -CF3, -CHF2, -OCF3 u -OCHF2, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alifático C1-C6 están opcionalmente reemplazadas por -C0-, -CONH (alquilo Ci~ d)-, -CO2- / -OCO-, -N (alquil Ci-C4)C02-, -O-, -N (alquil Ci-C4) CON (alquilo C1-C4)-, -OCON (alquilo C1-C4)-, -N (alquil Ci-C4)CO-, -S-, -N (alquilo C1-C4)-, -S02N (alquilo C1-C4)-, N (alquil Ci-C4)S02- o -N (alquil C1-C4) S02N (alquilo C1-C4)-. En una forma de realización, R' es un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyente seleccionados de halo, -CN, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2 o alquilo C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alquilo C1-C6 están opcionalmente reemplazadas por -CO-, -CONH (alquilo C1-C4)-, -C02-, -OCO-, -N (alquil Ci-C4)C02-, -O-, -N (alquil C1-C4) CON (alquilo C1-C4)-, -OCON (alquilo C1-C4)-, -N (alquil Ci-C4)CO-, -S-, -N (alquilo C1-C4)-, -S02N (alquilo Ci-C4)-, N (alquil Ci-C4)S02- o -N (alquil C1-C4) S02N (alquilo C1-C4)-. En una forma de realización, R' es un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre; en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, -CN, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2 o alquilo Ci-C6, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alquilo C1-C6 están opcionalmente reemplazadas por -C0-, -CONH (alquilo C1-C4)-, -C02-, -0C0-, -N (alquil d-C )C02-, -0-, -N (alquil Cx-C4) CON (alquilo C-C4)-, -0C0N (alquilo C1-C4)-, -N (alquil Ci~ C4)C0-, -S-, -N (alquilo Ci~C4)-, -S02N (alquilo Ci-C4)-, N (alquil Ci-C4)S02- o -N (alquil C1-C4) S02N (alquilo Cj-C4)-. En una forma de realización, dos apariciones de R' se toman juntas con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado opcionalmente sustituido de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, -CN, -CF3, -CHF2, -0CF3, -0CHF2 o alquilo C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alquilo C1-C6 están opcionalmente reemplazadas por -CO-, -CONH (alquilo Ci-C4)-, -CO2- , -OCO-, -N (alquil Ci-C4)C02-, -O-, -N (alquil Ci-C4) CON (alquilo C1-C4)-, -OCON (alquilo Ci~C4)-, -N (alquil Cx-C4)C0-, -S-, -N (alquilo C1-C4)-, -S02N (alquilo C1-C4)-, N (alquil Ci-C4)S02- o -N (alquil Ci~C4) S02N (alquilo Ci-C4)-. En otra forma de realización, es OH. En otra forma de realización más, RXY es: ZM cH2—o] — Y-Z(M) W En cierta forma de realización, Y es P y X es O. En otra forma de realización, cada Z es -O- . En otra forma más de realización, RXY está seleccionado de: En otra forma más de realización, R está seleccionado de a, AN N.H, -P03Mg, - (L) -tirosin O .NH, -P03(NH4)2, -CH2-OP03Na2, / -(L)-serina, -S03Na2, -CH2-OS03 O ' O O acetilo, " / , ^ , -(L)-valina, ácido - (L) -glutámico, ácido - (L) -aspártico, ácido - (L) -?-t-butil-aspártico, espermina, PO3- (espermidina) 2 o PO3- (meglamina) 2.
En otra forma más de realización, RXY está seleccionado de: En una forma de realización, x es 0-2. O bien, x es 1 ó 2. O bien, x es 1. En una forma de realización, R3 está presente en la posición 6 ó 7 del anillo quinazolina. En otra forma de realización, R3 está seleccionado de halo, -CN, -N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR', -CON(R')2, -OCON(R')2, -COR', NHCOOR' , -S02R' , -S02N(R')2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo ??-?ß, heteroarilalquilo C1-C6, cicloalifático-alquilo i-C& o heterocicloalifático-alquilo C1-C6. En una forma de realización, R3 es, de modo independiente, -Cl, -Br, -F, -CF3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O (CH2 ) 2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -NHCOCH (CH3) 2, -S02NH2, -CONH (ciclopropilo) , -CONHCH3, -CONHCH2CH3 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, morfolino, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi . En otra forma de realización, cada grupo R3 es, de modo independiente, halógeno, -CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -OR' , -N(R')2, -CON(R')2 o -NRCOR'. En una forma de realización, x es 1 ó 2 y cada grupo R3 es -Cl, -CH3, -CH2CH3í -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONH (ciclopropilo) , -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 o -CN.
En otra forma más de realización, x es 1 y R3 está en la posición 6 del anillo quinazolina y está seleccionado de -Cl, -CH3/ -CH2CH3, -F, -CF3/ -OCF3, -CONHCH3, -CONHCH2CH3/ -CONH(ciclopropilo) , -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 o -CN. En otra forma más de realización, x es 1 y R3 está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -OCH3 u -OCH2CH3. En una forma de realización, R3 está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -CON(R')2 o -NRCOR' . En otra forma de realización, x es 1 y R3 está en la posición 7 del anillo quinazolina y está seleccionado de -Cl, -CH3/ -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, CONH (ciclopropilo) , -OCH3, ~NH2, -OCH2CH3 o -CN. En otra forma más de realización, x es 1 y R3 está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3í -OCH3 u -OCH2CH3. 0 bien, x es 1 y R3 está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -CON(R')2 o -NRCOR'. En una forma de realización, y es 0-4 y R5 es, de modo independiente, halógeno, -CN, -N02, -N(R')2, -CH2N(R')2/ -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -NRCOR', -CON(R')2, -S (O) 2 (R' ) 2, -OCOR' , -COR', -C02R', -OCON(R')2, -NR' S02R' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2, -OPO(R')2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, cicloalifático-alquilo Ci-C6 o heterocicloalifático-alquilo Ci-C6.
En otra forma de realización, R5 es, de modo independiente, -Cl, -Br, -F, -CF3, -CH3, -CH2CH3, -CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -C0NH2, -C00CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, -S02NHC (CH3) 2, -OCOC(CH3)3, -OCOCH2C (CH3) 3, -O (CH2) 2N (CH3) 2, 4-CH3-piperazin-l-ilo, -OCOCH (CH3) 2, -OCO (ciclopentilo) , -COCH3, fenoxi opcionalmente sustituido o benciloxi opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de realización, z es 0-2. En otras formas de realización, z es 0 y el anillo no está sustituido. Los grupos R4 preferidos, de estar presentes, son cada uno, de modo independiente, halógeno, -CN, -N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH20R', -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2, -0C0N(R' )2, -COR', -NHC00R' , -S02R' , -S02N(R' )2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, cicloalifático-alquilo C1-C6 o heterocicloalifático-alquilo Ci-C6. Otros grupos R4 de ejemplo son -Cl, -Br, -F, -CF3, -CH3, -CH2CH3/ -CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -C0NH2, -C00CH3, -OH, -CH20H, -NHCOCH3, -S02NH2, -S02(CH2)3CH3, -S02CH (CH3) 2, S02N(CH3)2, -S02CH2CH3, -C (0) 0CH2CH (CH3) 2, -C (0) NHCH2CH (CH3) 2, -NHC00CH3, -C(0)C(CH3)3/ -C00 (CH2 ) 2CH3 -C (0) NHCH (CH3) 2, C(0)CH2CH3 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, morfolino, alcoxi C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, -CH2ciclohexilo, piridilo, CH2piridilo o -CH2tiazolilo .
En ciertas formas de realización, x es 0-2. En otras formas de realización, x es 1 ó 2. En otras formas más de realización, x es 1 y R3 está sustituido en la posición 6 ó 7 del anillo quinazolina. Cuando el anillo quinazolina está sustituido (x es 1-4) , los grupos R3 son halógeno, -CN, -N02, -N(R' )2/ -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -COR', -NHCOOR' , -S02R' , S02N(R')2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo Ci~C6, heteroarilalquilo Ci~ C6, cicloalifático-alquilo C1-C6 o heterocicloalifático-alquilo C1-C6. En otras formas más de realización, cada aparición de R3 es, de modo independiente, -Cl, -Br, -F, -CF3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CN, -COOH, -NH2/ -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, 0(CH2)2OCH3, -CONH2, -C00CH3 -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -NHCOCH(CH3)2, -S02NH2, -CONH (ciclopropilo) , -CONHCH3, -CONHCH2CH3 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, morfolino, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. En otras formas más de realización, x es 1 ó 2 y cada grupo R3 es, de modo independiente, halógeno, -CN, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, -OR' , -N(R')2, -CON(R')2 o -NRCOR' . En otras formas más de realización, x es 1 ó 2 y cada grupo R3 es -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONH (ciclopropilo) , -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 o -CN. En otras formas más de realización, x es 1 y R3 está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONH(ciclopropilo) , -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 o -CN. En otras formas más de realización, x es 1 y R3 está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH3, -CH2CH3/ -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH3 , -CONHCH2CH3, CONH (ciclopropilo) , -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 o -C . En otras formas de realización, x es 1 y R3 está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -OCH3 u -OCH2CH3. En otras formas más de realización, x es 1 y R3 está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH3 , CH2CH3 , -F, -CF3, -OCF3 , -OCH3 u -OCH2CH3 . En otras formas de realización, x es 1 y R3 está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -CON(R')2 o -NRCOR' . En otras formas más de realización, x es 1 y R3 está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -CON(R')2 o -NRCOR'. En algunas formas de realización, y es 0-4 y el grupo R5, de estar presente, es cada uno, de modo independiente, halógeno, -CN, -N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -NRCOR', -CON(R')2, -S (0) 2N (R' ) 2, -0C0R' , -COR', -C02R' , -0C0N(R')2, -NR'S02R', -0P(0) (OR' )2, -P(0)(0R')2 -0P(0)20R', -P(0)20R', -P0(R')2, -0P0(R')2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, cicloalifático-alquilo C1-C6 o heterocicloalifático-alquilo C1-C6. En otras formas más de realización, y es 0-4 y cada aparición de R5 es, de modo independiente, -Cl, -Br, -F, -CF3, -CH3, -CH2CH3, -CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, -S02NHC (CH3) 2, -0C0C(CH3)3, -OCOCH2C (CH3) 3, -0(CH2)2N(CH3)2, 4-CH3-piperazin-l-ilo, -OCOCH (CH3) 2, OCO ( ciclopentilo) , -COCH3, fenoxi opcionalmente sustituido o benciloxi opcionalmente sustituido. En otra forma más de realización, z es 0-4 y los grupos R4, de estar presentes, son cada uno, de modo independiente, halógeno, -CN, -N02, -N(R')2í -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR', -CON(R')2, -OCON(R')2, -COR', NHCOOR' , -S02R' , -S02N(R')2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci~C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, cicloalifático-alquilo Ci-C6 o heterocicloalifático-alquilo C1-C6. En otras formas más de realización, z es 0-4 y los grupos R4 son cada uno, de modo independiente, -Cl, -Br, -F, -CF3 , -CH3, -CH2CH3, -CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, 0(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3 , -S02NH2, -S02(CH2)3CH3, -S02CH(CH3)2, -S02N(CH3)2, -S02CH2CH3, C(0)OCH2CH(CH3)2, -C(0)NHCH2CH(CH3)2, -NHCOOCH3 , -C (O) C (CH3) 3, -COO(CH2) 2CH3, -C(0)NHCH(CH3)2, -C(0)CH2CH3 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, morfolino, alcoxi C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, -CH2ciclohexilo, piridilo, -CH2piridilo o -CH2tiazolilo .
Para los compuestos descritos directamente antes, en algunas formas de realización, x es 0-4 y los grupos R3, de estar presentes, son cada uno, de modo independiente, halógeno, -CN, -N02, -N(R')2, -CH2N(R' )2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR' , -CON(R' )2, -OCON(R' )2, -COR', NHCOOR' , -S02R' , -S02N(R' )2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo Ci~C6, heteroarilalquilo C1-C6, cicloalifático-alquilo C1-C6 o heterocicloalifático-alquilo C1-C6 . En otras formas más de realización, x es 1 ó 2 y cada aparición de R3 es, de modo independiente, -Cl, -Br, -F, -CF3 , -OCF3 , -CH3, -CH2CH3, -CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3 , -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3 , -NHCOCH (CH3) 2r -S02NH2, -CONH ( ciclopropilo) , -CONHCH3, -CONHCH2CH3 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, morfolino, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. En otras formas más de realización, x es 1 ó 2 y cada grupo R3 es, de modo independiente, halógeno, -CN, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, -OR' , -N(R')2, -CON(R')2 o -NRCOR' . En otras formas más de realización, x es 1 ó 2 y cada grupo R3 es -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONH (ciclopropilo) , -OCH3, ~NH2, -OCH2CH3 o -C .
En otras formas más de realización, x es 1 y R3 está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONH(ciclopropilo) , -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 o -CN. En otras formas más de realización, x es 1 y R3 está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH3 , -CH2CH3 , -F, -CF3, -OCF3 , -CONHCH3 , -CONHCH2CH3 , -CONH(ciclopropilo) , -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 o -CN. En otras formas más de realización, x es 1 y R3 está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH3, -CH2CH3 , -F, -CF3, -OCF3 , -OCH3 u -OCH2CH3 . En otras formas más de realización, x es 1 y R3 está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -OCH3 u -OCH2CH3. En otras formas más de realización, x es 1 y R3 está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -C0N(R' ) 2 o -NRCOR' . En otras formas más de realización, x es 1 y R3 está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH3 , -CH2CH3 , -F, -CF3, -OCF3 , -OCH3 u -OCH2CH3. En otras formas más de realización para los compuestos descritos directamente antes, x es 1 y R3 está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH3 , -CONHCH2CH3, -CONH (ciclopropilo) , -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 o -CN. En otras formas más de realización, x es 1 y R3 está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH3 , -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3 , -CONHCH3 , -CONHCH2CH3, -CONH (ciclopropilo) , - OCH3, -NH2, -OCH2CH3 o -CN. En otras formas más de realización, x es 1 y R3 está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3 -OCF3 -OCH3 u -OCH2CH3. En otras formas más de realización, x es 1 y R3 está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -OCH3 u -OCH2CH3. En otras formas más de realización, x es 1 y R3 está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -CON(R')2 o -NRCOR' . En otras formas más de realización, x es 1 y R3 está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -CON(R')2 o -NRCOR' . En una forma de realización de la fórmula XA o la fórmula IB, RYZ es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 o -CH2C(CH3)3. En otra forma de realización de la fórmula IA o la fórmula IB, RYZ es alifático C1-C6 en donde una unidad de metileno está reemplazada por -0- . En una forma de realización de la fórmula IA o la fórmula IB, RYZ es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(CH3)2 o -CH2C(CH3)3. En otra forma de realización de la fórmula IB, RYZ es -CH(CH3)2 o -CH2CH2OCH3. En una forma de realización de la fórmula IA—1, RYZ' es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C (CH3) 3 o -CH2OCH3. En una forma de realización de la fórmula IB-1, RYZ' es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 o -CH2OCH3. En otra forma de realización de la fórmula IB-1, RYZ' es -CH(CH3)2 o -CH2OCH3. En una forma de realización, la presente invención provee un compuesto de la fórmula IIA o la fórmula IIB: IIA IIB. En una forma de realización de la fórmula IIA o la fórmula IIB, RYZ es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 o -CH2C(CH3)3. En otra forma de realización de la fórmula IIA o la fórmula IIB, RYZ es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(CH3)2 o -CH2C(CH3)3. En otra forma de realización de la fórmula IIB, RYZ es -CH (CH3) 2 o -CH2CH2OCH3.
En otra forma de realización, la presente invención provee un compuesto de la fórmula IIA-1 o la fórmula IIB-1: IIA-1 IIB-1. En una forma de realización de la fórmula IIA-1, RYZ' es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 o -CH2OCH3. En una forma de realización de la fórmula IIB-1, RYZ' es -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, -C(CH3)3 o -CH2OCH3. En otra forma de realización de la fórmula IIB-1, RYZ' es -CH(CH3)2 o -CH2OCH3.
En otra forma de realización, la presente invención provee un compuesto de la fórmula IIIA o la fórmula IIIB: IIIA IIIB. En una forma de realización de la fórmula IIIA o la fórmula IIIB, RYZ es alquilo C1-C6. En otra forma de realización de la fórmula IIIA o la fórmula IIIB, RYZ es alquilo C1-C6 en donde una unidad de metileno está reemplazada por -0- . En una forma de realización de la fórmula IIIA o la fórmula IIIB, RYZ es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 o -CH2C(CH3)3. En otra forma de realización de la fórmula IIIA o la fórmula IIIB, RYZ es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(CH3)2 o -CH2C(CH3)3. En otra forma de realización de la fórmula IIIB, RYZ es -CH(CH3)2 o CH2CH2OCH3. En una forma de realización de la fórmula IIIA: R3 es alquilo Ci-C4; R5 es hidrógeno; y RYZ es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 o - CH2C(CH3)3. En otra forma de realización de la fórmula IIIA: R3 es alquilo Ci-C4; R5 es fluoro; y RYZ es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 o CH2C (CH3) 3. En una forma de realización de la fórmula IIIA: R3 es -CH3; R5 es hidrógeno; y RYZ es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 o CH2C(CH3)3. En una forma de realización de la fórmula IIIA: R3 es -CH3; R5 es fluoro; y RYZ es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 o CH2C(CH3)3. En una forma de realización de la fórmula IIIB: R3 es alquilo C1-C4; R5 es hidrógeno; y RYZ es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 o CH2C(CH3)3. En otra forma de realización de la fórmula IIIB: R3 es alquilo Ci-C4; R5 es fluoro; y RYZ es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 o CH2C(CH3)3. En una forma de realización de la fórmula IIIB: R3 es -CH3; R5 es hidrógeno; y RYZ es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 o - CH2C(CH3)3. En una forma de realización de la fórmula IIIB: R3 es -CH3; R5 es fluoro; y RYZ es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 o - CH2C(CH3)3- En otra forma de realización, la presente invención provee un compuesto de la fórmula IIIA-1 o la fórmula IIIB-1: IIIA-1 IIIB-1. En una forma de realización de la fórmula IIIA-1 o fórmula IIIB-1, R3 es alquilo C1-C4. En otra forma realización, R3 es metilo, etilo, propilo o butilo. En otra forma de realización de la fórmula IIIA-1 o fórmula IIIB-1, R5 es hidrógeno o halo. En una forma realización, R5 es hidrógeno. En otra forma de realización, es halo.
En una forma de realización de la fórmula IIXA-1 fórmula IIIB-1, RYZ' es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 CH2OCH3. En una forma de realización de la fórmula IIIA-1: R3 es alquilo C1-C4; R5 es hidrógeno o fluoro; y RYZ' es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 o -CH2OCH3. En una forma de realización de la fórmula IIIA-1: R3 es alquilo C1-C4; R5 es hidrógeno; y RYZ' es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 o -CH2OCH3. En otra forma de realización de la fórmula IIIA-1: R3 es alquilo C1-C4; R5 es fluoro; y RYZ' es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 o -CH2OCH3. En una forma de realización de la fórmula IIIA-1: R3 es -CH3; R5 es hidrógeno; y RYZ' es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 o -CH2OCH3. En una forma de realización de la fórmula IIIB-1: R3 es alquilo C1-C4; R5 es hidrógeno o fluoro; y RYZ' es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 o -CH2OCH3. En una forma de realización de la fórmula IIIB-1: R3 es alquilo C1-C4; R5 es hidrógeno; y RYZ' es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 O -CH2OCH3. En otra forma de realización de la fórmula IIIB-l: R3 es alquilo Ci-C4; R5 es fluoro; y RYZ' es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 o -CH2OCH3. En una forma de realización de la fórmula IIIB—1: R3 es -CH3; R5 es hidrógeno; y RYZ' es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 o -CH2OCH3. En una forma de realización de la fórmula IIIB-l: R3 es -CH3; R5 es hidrógeno; y RYZ' es -CH(CH3)2 o -CH2OCH3. En una forma de realización, la presente invención provee los compuestos mostrados a continuación en la Tabla 2. Tabla 2 4. Metodología general de síntesis : Los compuestos de esta invención se pueden preparar en general por medio de métodos conocidos por los especialistas en el arte para compuestos análogos, tal como se ilustra por medio de los siguientes esquemas generales y los siguientes ejemplos de preparación. Esquema A: Preparación general de compuestos de la fórmula IA por medio de 4-cloroquinazolinas Condiciones: a) NH4OH acuoso; b) hidrato doral, HC1 Na2S04, H0NH2*HC1 c) H2S04; d) ácido acético, H2S04, H202 acuoso e) Para haluros de ácido cuando X = Cl, Br o F, entonces DCM THF, trietilamina; para ácidos carboxilicos cuando X=OH, EDC, HOBt, trietilamina, DMF; f) para haluros de ácido cuando X = Cl, Br o F, entonces Et3N, DMAP, CH2CI2; para ácidos carboxilicos cuando X=OH, EDC, HOBt, trietilamina, DMF; g) NaOH acuoso; h) NaOH acuoso, H202 acuoso; i) P0C13, N,N-dimetilanilina, benceno; j) Et3ÜJ, CH2C12. Esquema B: Preparaciones adicionales de compuestos de la fórmula IA por medio de 4-cloroquinazolinas Bn. efc.) Condiciones: a) DCM o THF, trietilamina, 0 °C hasta temperatura ambiente; b) desprotección: 1:1 de TFA / DCM, temperatura ambiente, para Boc; ¾, Pd/C para Bn; NaOH para Bz, TBAF para R3Si, etc.; c) DCM o THF, trietilamina; d) DCM o THF, trietilamina; e) desprotección: 1:1 de TFA / DCM, temperatura ambiente, para Boc; H2, Pd/C para Bn; NaOH para Bz, TBAF para R3Si, etc.; f) DCM o THF, trietilamina, 0 °C hasta temperatura ambiente . Esquema C: Preparación general de compuestos de la fórmula IA por medio de 2 , -dicloroquinazolinas Condiciones: a) AcOH, KOCN; b) POCl3; c) Et3N, DCM; (PPh3)4, K2C03, CH3CN, H20.
Esquema D: Preparación general de compuestos de la fórmula IB por medio de 4-cloroquinazolinas Condiciones: a) NH4OH acuoso; b) hidrato doral, HC1 Na2S04, H0NH2*HC1 c) H2S04; d) ácido acético, H2S04, H202 acuoso e) para haluros de ácido cuando X= Cl, Br o F, entonces DC THF, trietilamina; para ácidos carboxilicos cuando X=OH, EDC HOBt, trietilamina, DMF; f) para haluros de ácido cuando X Cl, Br o F, entonces Et3N, D AP, CH2C12; para ácidos carboxílicos cuando X=OH, EDC, HOBt, trietilamina, DMF; g) NaOH acuoso; h) NaOH acuoso, H202 acuoso; i) P0C13, N,N-dimetilanilina, benceno; j) Et3N, CH2CI2. Esquema E: Preparaciones adicionales de compuestos de la fórmula IB por medio de 4-cloroquinazolinas Condiciones: a) DC o THF, trietilamina, 0 °C hasta temperatura ambiente; b) desprotección: 1:1 de TFA/DCM, temperatura ambiente, para Boc; H2, Pd/C para Bn; NaOH para Bz, TBAF para R3Si, etc.; c) DCM o THF, trietilamina; d) DCM o THF, trietilamina, temperatura ambiente o calor; e) desprotección: 1:1 de TFA / DCM, temperatura ambiente, para Boc; H2, Pd/C para Bn; NaOH para Bz, TBAF para R3Si, etc.; f) DCM o THF, trietilamina, 0 °C hasta temperatura ambiente. Esquema F: Preparación general de compuestos IB por medio de 2 , -dicloroquinazolinas Condiciones: a) AcOH, KOCN; b) P0C13; c) Et3N, DCM; d) Pd(PPh3)4, K2C03, CH3CN, H20. Los Esquemas A a C anteriores también son de utilidad para la preparación de los compuestos de las fórmulas IIA, IIA-1, IIIA y IIIA-1. Los Esquemas D a F también son de utilidad para la preparación de los compuestos de las fórmulas IIB, IIB-1, IIIB y IIIB-1. 5. Usos de compuestos, composiciones farmacéuticamente aceptables, formulación y administración El documento WO 2004/078733 describe un género de bloqueadores del canal de sodio que comprende los compuestos de la presente invención. Sin embargo, los compuestos de la presente invención exhiben propiedades inesperadas establecidas más abajo que los hacen más útiles desde un punto de vista terapéutico. En una forma de realización, ciertos compuestos de la presente invención son de utilidad como mejorados inhibidores de los canales de sodio. En otra forma de realización, ciertos compuestos de la presente invención poseen una mejorada selectividad en la inhibición de un canal de sodio, por ejemplo, NaV 1.8, respecto de uno o varios de los otros canales de sodio. Son particularmente útiles los compuestos que tienen una actividad deseablemente baja respecto de NaV 1.2 o NaV 1.5. En otra forma de realización, ciertos compuestos de la presente invención son inhibidores de NaV 1.8 mejorados. En otra forma de realización, ciertos compuestos de la presente invención tienen una mejor solubilidad en agua, por ejemplo, a un pH fisiológicamente relevante.
En otra forma más de realización, ciertos compuestos de la presente invención tienen mejores propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas y, por ello, son más apropiados para la administración in vivo con fines terapéuticos. Estas propiedades incluyen biodisponibilidad oral, cinética de clearance, eficacia, etc. En otra forma de realización, ciertos compuestos de la presente invención tienen una actividad deseablemente baja contra el canal de hERG. En otra forma de realización, ciertos compuestos de la presente invención tienen una actividad deseablemente baja contra las isoformas clave de la familia de enzimas citocromo P450, que incluyen las isozimas CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19 o CYP2D6. En otra forma de realización, ciertos compuestos de la presente invención tienen una actividad deseablemente baja contra el canal CaV 1.2 y/o Kv 1.5. Asi, en una forma de realización de la presente invención, los compuestos tienen una o varias de las siguientes características terapéuticamente beneficiosas e inesperadas: potente inhibición del canal NaV 1.8, selectividad por un canal de sodio, por ejemplo, NaV 1.8 respecto de uno o varios de los otros canales de sodio, mejor solubilidad en agua, mejores propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas , actividad deseablemente baja contra el canal de hERG, actividad deseablemente baja contra las isoformas clave de la familia de enzimas citocromo P450 o actividad deseablemente baja contra el tipo L CaV 1.2 y/o Kvl .5. La presencia de estas características, ya sea de forma individual o combinadas, hace que los compuestos sean más apropiados para la administración en seres humanos para tratar una o varias de las distintas enfermedades establecidas más abajo. La frase "actividad deseablemente baja" tal como se usa en la presente significa un nivel de actividad de un compuesto contra un blanco/enzima que es suficientemente baja, de modo que dicha actividad se consideraría ventajosa (por ejemplo, mitiga un factor de riesgo) , al evaluar la idoneidad de dicho compuesto para ser administrado en seres humanos. Los presentes compuestos son de utilidad para el tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones patológicas que incluyen, pero sin limitación, dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en cúmulo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o condiciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos motores, trastornos neuroendocrinos , ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable y incontinencia. Conforme a ello, en otro aspecto de la presente invención, se proveen composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos tal como se describen en la presente y comprenden opcionalmente un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables. En ciertas formas de realización, estas composiciones comprenden también opcionalmente uno o varios agentes terapéuticos adicionales. De acuerdo con una forma de realización, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de dolor de fémur por cáncer; dolor de huesos crónico no maligno; artritis reumatoidea; osteoartritis; estenosis espinal; dolor de espalda baja neuropático; dolor de espalda baja neuropático; síndrome de dolor miofacial; fibromialgia; dolor articular temporomandibular; dolor visceral crónico, que incluye dolor abdominal; pancreático; de IBS; dolor de cabeza crónico; migraña; dolor de cabeza tensional, que incluye cefaleas en cúmulo; dolor neuropático crónico, que incluye neuralgia posherpética; neuropatía diabética; neuropatía asociada a HIV; neuralgia del trigémino; neuropatía de Charcot- arie Tooth; neuropatías sensoriales hereditarias; lesión nerviosa periférica; neuromas dolorosos; descargas próximas y distales ectópicas; radiculopatía; dolor neuropático inducido por quimioterapia; dolor neuropático inducido por radioterapia; dolor pos-mastectomía; dolor central; dolor por lesión de la médula espinal; dolor después de apoplejía; dolor talámico; síndrome de dolor regional complejo; dolor fantasma; dolor intratable; dolor agudo, dolor posoperatorio agudo; dolor musculoesquelético agudo; dolor articular; dolor de espalda baja mecánico; dolor de cuello; tendinitis; dolor por lesión/ejercicio; dolor visceral agudo, que incluye dolor abdominal; pielonefritis; apendicitis; colecistitis; obstrucción intestinal; hernias; etc.; dolor de pecho, que incluye dolor cardiaco; dolor pélvico, dolor cólico renal, dolor obstétrico agudo, que incluye dolor de parto; dolor de cesárea; dolor inflamatorio agudo, de quemaduras y traumatismos; dolor intermitente agudo, que incluye endometriosis ; dolor por herpes zoster agudo; anemia drepanocitica; pancreatitis aguda; dolor generalizado; dolor orofacial que incluye dolor de sinusitis, dolor dental; dolor por esclerosis múltiple ( S) ; dolor por depresión; dolor por lepra; dolor por enfermedad de Behcet; adiposis dolorosa; dolor flebitico; dolor de Guillain-Barre; piernas dolorosas y movimientos involuntarios de los pies; síndrome de Haglund; dolor por eritromelalgia; dolor por enfermedad de Fabry; enfermedad vesical y urogenital, que incluye incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva; síndrome de vejiga dolorosa; cistitis intersticial (IC) ; y prostatitis. En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar trastornos del tracto urinario inferior. Ver, por ejemplo, la publicación de patente internacional N.° WO 2004/066990, cuyos contenidos se incorporan en la presente por referencia. También se apreciará que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento o cuando sea apropiado, como uno de sus derivados aceptables para uso farmacéutico. De acuerdo con la presente invención, un derivado aceptable para uso farmacéutico incluye, pero sin limitación, sales, ésteres aceptables para uso farmacéutico, sales de dichos ésteres o cualquier otro aducto o derivado que después de la administración a un paciente que lo necesita es capaz de proporcionar en forma directa o indirecta, un compuesto como se describió de otro modo en la presente memoria o un metabolito o residuo de este.
Como se usa en la presente memoria, el término "sal aceptable para uso farmacéutico" se refiere a las sales que son, dentro del alcance del sólido criterio médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad excesiva, irritación, respuestas alérgicas y similares y poseen una relación riesgo/beneficio razonable. Una "sal aceptable para uso farmacéutico" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, después de la administración a un receptor, es capaz de proporcionar en forma directa o indirecta, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibitorio activo o residuo de este. Como se usa en la presente memoria, el término "metabolito inhibitorio activo o residuo de este" significa que un metabolito o residuo de este también es un inhibidor del canal objeto. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en el arte. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describe sales aceptables para uso farmacéutico en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporada en la presente memoria como referencia. Las sales aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de bases y ácidos inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales aceptables para uso farmacéutico, las sales de adición de ácidos no tóxicas son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o por el uso de otros métodos usados en el arte tales como intercambio iónico. Otras sales aceptables para uso farmacéutico incluyen las sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato oleato oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p- toluensulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+ (alquilo Ci_4) 4. Esta invención también prevé la cuaternizacion de cualquiera de los grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos descriptos en la presente memoria. Los productos dispersables hidrosolubles o liposolubles se pueden obtener por dicha cuaternizacion. Las sales de metal alcalino o alcalinotérreos representativos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales aceptables para uso farmacéutico adicionales incluyen, cuando es apropiado, cationes no tóxicos amonio, amonio cuaternario y amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Como se describió anteriormente, las composiciones aceptables para uso farmacéutico de la presente invención comprenden adicionalmente un transportador, adyuvante o vehículo aceptables para uso farmacéutico, que, como se usa en la presente memoria, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, adecuados par la forma de dosis particular deseada. Remington' s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa . , 1980) Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa . , 1980) describe varios vehículos usados para formular composiciones aceptables para uso farmacéutico y técnicas conocidas para su preparación. Excepto en la medida que algún medio del transportador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como por la producción de algún efecto biológico indeseable o por interacción de otro modo en una forma perjudicial con alguno de los otro(s) componente (s) de la composición aceptable para uso farmacéutico, su uso está contemplado dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden actuar como transportadores aceptables para uso farmacéutico incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas parciales de glicérido de ácidos grasos vegetales, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato hidrógeno disódico, fosfato hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorio, aceites tales como aceite de maní, aceite de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico, agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones tampón de fosfato, además de otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, además de agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de cubierta, edulcorantes, agentes saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador. En aún otro aspecto, se proporciona un método de tratar o reducir la gravedad de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o patologías de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de colon irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de osteoartritis , neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor grave o intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico o dolor del cáncer que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o un composición aceptable para uso farmacéutico que comprende un compuesto a un sujeto que lo necesita. En ciertas formas de realización, se proporciona un método para el tratamiento o reducción de la gravedad del dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o un composición aceptable para uso farmacéutico a un sujeto que lo necesita. En otras formas de realización, se proporciona un método para el tratamiento o reducción de la gravedad del dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o dolor de cuello que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o una composición aceptable para uso farmacéutico a un sujeto que lo necesita. En aún otras formas de realización, se proporciona un método para el tratamiento o reducción de la gravedad del dolor severo o intratable, dolor agudo, dolor posquirúrgico, dolor de espalda o dolor del cáncer que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o una composición aceptable para uso farmacéutico a un sujeto que lo necesita. En ciertas formas de realización de la presente invención, una "cantidad efectiva" del compuesto o composición aceptable para uso farmacéutico es la cantidad efectiva para tratar o reducir al gravedad de una o más de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o patologías de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de colon irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de osteoartritis , neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor grave o intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico o dolor del cáncer. Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración efectiva para tratar o reducir al gravedad de una o más de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o patologías de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de colon irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor grave o intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico o dolor del cáncer. La cantidad necesaria exacta variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención con preferencia se formulan en una forma de dosis unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosis. La expresión "forma de dosis unitaria" como se usa en la presente memoria se refiere a una unidad físicamente discreta del agente apropiado para el paciente tratado. Se entenderá, no obstante, que el uso de la dosis diaria total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el medico asistente dentro del alcance del criterio médico sólido. El nivel especifico de dosis efectiva para un paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto especifico empleado; la composición especifica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración y tasa de excreción del compuesto especifico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o en forma coincidente con el compuesto especifico empleado y factores similares conocidos en las artes médicas. El término "paciente", como se usa en la presente memoria, significa un animal, por ejemplo, un mamífero y más específicamente un ser humano. Las composiciones aceptables para uso farmacéutico de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como polvos, ungüentos 0 gotas) , bucal, como un pulverizador oral o nasal o similares, de acuerdo con la gravedad de la infección tratada. En ciertas formas de realización, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral a niveles de dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y con preferencia de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o dos veces por día, para obtener el efecto terapéutico deseado. Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen, pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires aceptables para uso farmacéutico. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en el arte tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de algodón, maní, maíz, germen oliva, ricino y sésamo) , glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano y sus mezclas. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones inyectables u oleaginosas estériles se pueden formular de acuerdo con el arte conocido usando agentes da dispersión y humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente par uso parenteral no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear son agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles como solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo blando que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriana o por incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólida estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable antes de usar . Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, con frecuencia es deseable lentificar la absorción del compuesto en la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr por el uso de una suspensión liquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto entonces depende de su tasa de disolución, la que a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de un compuesto administrado por vía parenteral se obtiene por la disolución o suspensión del compuesto en un vehículo oleoso. Las formas inyectables en depósito se preparan por la formación de matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido . De acuerdo con la relación del compuesto al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la tasa de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables en depósito también se preparan por la captura del compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales . Las composiciones para administración rectal o vaginal con preferencia son supositorios que se pueden preparar por la mezcla de los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y en consecuencia se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos . En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, aceptable para uso farmacéutico tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o mandioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de las cápsulas, comprimidos y pastillas, la forma de dosis también puede comprender agentes amortiguadores . Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina blanda y duras mediante excipientes tales como lactosa o leche azucarada además de polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos se pueden preparar con cubiertas y cáscaras tales como cubiertas entéricas y otras cubiertas bien conocidas en el arte de formulación farmacéutica. Estas pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que permita liberar solo el/los componente (s) activo (s) o con preferencia, en una determinada parte del tracto intestinal, en forma opcional, en una forma retardada. Los ejemplos de composiciones incluidas que se pueden usar incluyen sustancias y ceras poliméricas. Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras mediante excipientes tales como lactosa o leche azucarada además de de polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes indicados anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos se pueden preparar con cubiertas y cáscaras tales como cubiertas entéricas, cubiertas de liberación controlada y otras cubiertas bien conocidas en el arte de formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólida el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, en la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros auxiliares para la formación de comprimidos tal como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de las cápsulas, comprimidos y pastillas, las formas de dosis también pueden comprender agentes amortiguadores. Estas pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que permita liberar solo el/los componente (s) activo (s) o con preferencia, en una determinada parte del tracto intestinal, en forma opcional, en una forma retardada. Los ejemplos de composiciones incluidas que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluye ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo aceptable para uso farmacéutico y también se puede requerir conservantes o soluciones tampón necesarias. También están contempladas las formulaciones oftálmicas, gotas óticas y gotas oculares dentro del alcance de esta invención. En forma adicional, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja agregada de proporcionar la liberación controlada de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación se preparan por la disolución o dispensa del compuesto en el medio apropiado. Los mej oradores de la absorción también se pueden usar par aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa se puede controlar por la provisión de una membrana que controla la tasa o por la dispersión del compuesto en una matriz polimérica o gel. También se apreciará que los compuestos y composiciones aceptables para uso farmacéutico de la presente invención se pueden emplear en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones aceptables para uso farmacéutico se pueden administrar en forma concurrente, previa o posterior, a uno o más procedimientos terapéuticos o médicos deseados. La combinación de terapias particular (terapias o procedimientos) que se emplea en un régimen de combinación tomará en cuenta la compatibilidad de las terapias y/o procedimientos y el efecto terapéutico que se desea obtener. También se apreciará que las terapias empleadas pueden obtener un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención se puede administrar en forma concurrente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno) o pueden obtener efectos diferentes (por ejemplo, control de algunos efectos adversos) . Como se usa en la presente memoria, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o patología particular, se conocen como "apropiados para la enfermedad, el trastorno o la patología tratados". Por ejemplo, los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero sin limitación: analgésicos no opioides (Índoles tales como etodolac, indometacina, sulindac, tolmetina; naftilalcanonas tales como nabumetona; oxicam tales como piroxicam; derivados de paraaminofenol, tales como acetaminofeno; ácidos propiónicos tales como fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, naproxeno sódico oxaprozino; salicilatos tales como ASS (aspirina) , trisalicilato de colina magnesio, diflunisal; fenamatos tales como ácido meclofenámico, ácido mefenámico y pirazoles tales como Fenilbutazona) ; u opioides (narcótico) agonistas (tales como codeína, fentanilo, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metanona, morfina oxicodona oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, decozina, nalbufina y pentazocina) . Adicionalmente, se pueden utilizar métodos analgésicos sin fármaco en conjunto con la administración de uno o más de los compuestos de la invención. Por ejemplo, también se pueden utilizar métodos anestesiológicos (infusión intraespinal, bloqueo neural) , neuroquirúrgicos (neurólisis de vías del SNC) , neuroestimulatorios (estimulación nerviosa eléctrica transcutánea, estimulación de la columna dorsal) , fisiátrico (terapia física, dispositivos ortóticos, diatermia) o psicológicos (métodos cognitivos-hipnosis, métodos de biofeedback ( retroalimentación biológica) o de comportamiento) . Se describen agentes o métodos terapéuticos adicionales en The Merck Manual, Seventeenth Edition, Ed. Mark H. Beers y Robert Berkow, Merck Research Laboratories, 1999, The Merck Manual, Eighteenth Edition, Ed. Mark H. Beers and Robert Porter, Merck Research Laboratories, 2006, The Merck Manual, y el sitio de la red Food and Drug Administration, www. fda . gov, cuyos contenidos completos están incorporados por la presente como referencia. La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será más que la cantidad que se debería administrar normalmente en una composición que comprende este agente terapéutico como agente activo único. Con preferencia, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones descriptas actualmente variará de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad presente normalmente en una composición que comprende este agente como agente terapéuticamente activo. Los compuestos de esta invención o sus composiciones aceptables para uso farmacéutico también se pueden incorporar en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, trasplantes vasculares, stent y catéteres. Por consiguiente, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención descripto en forma general anteriormente y en las clases y subclases de la presente memoria y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. En aún otro aspecto, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención descripto en forma general anteriormente y en las clases y subclases de la presente memoria y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. Las cubiertas adecuadas y la preparación general de los dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes US 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Las cubiertas son normalmente materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de etilenvinilo y sus mezclas. Las cubiertas opcionalmente también se pueden cubrir con una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o sus combinaciones para impartir características de liberación controlada en la composición. Otro aspecto de la invención se refiere a inhibir la actividad de NaV1.8 en una muestra biológica o un paciente, dicho método comprende administrar al paciente o poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de la presente invención o una composición que comprende dicho compuesto. El término "muestra biológica", como se usa en la presente memoria, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de este; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos de este y sangre, saliva orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de estos . La inhibición de la actividad de NaVl.8 en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos por los expertos en el arte. Los ejemplos de dichos propósitos incluyen, pero sin limitación, el estudio de los canales de iónicos de sodio en fenómenos biológicos y patológicos, y la evaluación comparativa de los nuevos inhibidores de canales iónicos de sodio. A fin de que la invención descrita en la presente sea comprendida más completamente, se establecen los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos son sólo con fines ilustrativos y no se construyen como limitativos de esta invención de ningún modo.
EJEMPLOS Los reactivos, solventes, etc. y sus abreviaturas que pueden ser de utilidad para la preparación de compuestos de las fórmulas IA, IB, IIA, IIB, IIIA y IIIB usando métodos generales conocidos por los especialistas en el arte incluyen, pero sin limitación, los siguientes: THF: tetrahidrofurano DMF: N, N-dimetilformamida EtOAc: acetato de etilo DCM o CH2CI2: cloruro de metileno DMSO: dimetilsulfóxido CH3CN: acetonitrilo Et3N: trietilamina DIPEA: diisopropiletilamina TFA: ácido trifluoroacético HOBt : hidrato de 1-hidroxibenzotriazol EDC: clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida 4-D AP: 4-dimetilaminopiridina K2CO3: carbonato de potasio Na2C03: carbonato de sodio LÍ2CO3: carbonato de litio CS2CO3: carbonato de cesio NaHCC>3: bicarbonato de sodio NaOH: hidróxido de sodio OH: hidróxido de potasio LiOH: hidróxido de litio Métodos de LC/MS generales Se adquirieron los datos de LC/MS usando PESciex API-150-EX LC/MS, bombas Shimadzu LC-8A, automuestreador Gilson 215, módulo de inyección Gilson 819, 3,0 mL/min de velocidad de flujo, gradiente 10-99% de CH3CN (0, 035 % de TFA) / H20 (0,05 % de TFA) , columna Phenomenex Luna 5u C18 (50 x 4,60 mm) , detector Shimadzu SPD-10A UV/Vis, detector Cedex 75 ELSD. Ejemplo 1 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -2-metoxietilo (compuesto 1) · tf- (2-Ciano-5-metil-fenil) -2-fluoro-6-metoxi-benzamida.
Se añadió ácido 6-fluoro-2-anisoico (110 g, 0,70 mol) en porciones durante 15 minutos a una mezcla de cloruro de tionilo (230 ral, 3,2 mol), tolueno (200 mL) y DMF (1 mL) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se evaporó hasta sequedad y se añadió gota a gota a una solución enfriada en baño de hielo de 2-amino-4-metilbenzonitrilo (92,5 g, 0,70 mol) en piridina (200 mL) . El embudo de goteo se enjuagón con una cantidad mínima de acetonitrilo . La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se vertió posteriormente en 2 L de agua helada. La suspensión resultante se agitó vigorosamente durante 1 hora. El sólido formado se recogió por filtración y se lavó dos veces con agua. La torta filtrante se disolvió en 2 L de diclorometano y esta solución se lavó con HC1 acuoso 1 N (400 mL) y con NaCl acuoso saturado (400 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar N- (2-ciano-5-metilfenil) -2-fluoro-6-metoxibenzamida (186 g, 93%) en forma de un sólido amarronado. XH-RMN (CDC13, 200 MHz) : d 9,09 (s, 1H), 8,58 (s, 1H) , 7,59-7,42 (m, 2H) , 7,09-7,02 (m, 1H) , 6,94-6,83 (m, 2H) , 4,11 (s, 3H) , 2,57 (s, 3H) ppm. 2- (2-Fluoro-6-metoxi-fenil) -7-metil-3H-quinaaolin-4-ona.
A una suspensión de N- (2-ciano-5-metilfenil) -2-fluoro-6-metoxibenzamida (31,5 g, 111 mmol) en etanol (626 mL) se añadió solución acuosa 6 M de NaOH (205 mL) . Al cabo de 10 minutos, se añadió H2O2 acuoso al 30% (60 mL) , formando una suspensión. La reacción se calentó hasta reflujo durante 18 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron NaOH (22,2 g, 0,56 mol) y H202 acuoso al 30% (26 mL) y la reacción se calentó hasta reflujo durante seis horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió H2O2 acuoso al 30% (45 mL) y la reacción se calentó hasta reflujo durante 18 h.
La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregaron NaOH (10 g, 0,25 mol) y H202 acuoso al 30% (70 mL) y la reacción se calentó hasta reflujo durante seis horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre hielo (800 mL) . El pH se ajustó hasta 3-4 por adición de solución concentrada de HC1 y el sólido blanquecino precipitado se filtró y se lavó con agua (3 x 40 mL) . El sólido se secó al vacio para proporcionar 2- (2-fluoro-6-metoxi-fenil ) -7-metil-3fí-quinazolin-4-ona (28 g, 89%) . 4-Cloro-2- (2-fluoro-6-metoxifenil) -7-metilquinazolina.
Bajo una atmósfera de N2, se suspendió 2- (2-fluoro-6-metoxifenil) -7-metilquinazolin-4 (3H) -ona (20 g, 70,35 mmol) en benceno (300 mL) , seguido de la adición de N, -dimetilanilina (26,8 mL, 211,05 mmol), luego P0C13 (13,11 mL, 140,7 mmol) . La reacción se calentó a reflujo y la terminación de la formación del producto se observó después de 1,5 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió lentamente sobre 1 litro de hielo. La solución se diluyó luego con CH2CI2 y el pH se ajustó hasta 7 usando una solución acuosa saturada de NaHCC>3. Las capas se dividieron, separaron y extrajeron con CH2CI2. Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron en un aceite oscuro. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 75% de CH2CI2/ 25% de hexanos para obtener 4-cloro-2- (2-fluoro-6-metoxifenil) -7-metilquinazolina en forma de un sólido amarillo (18,82 g, 88%). LC/MS: m/z 302,9 (M+H)+ a 3,28 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . XH RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,95 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H) , 7, 42-7, 40 (m, 1H) , 6,86-6,84 (m, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 2,64 (s, 3H) ppm. 2- (4-Cloro-7-metilquinazolin-2-il) -3-fluorofenol .
Bajo una atmósfera de N2, se disolvió 4-cloro-2- (2-fluoro-6-metoxifenil) -7-metilquinazolina (7,0 g, 23,12 mmol) en CH2CI2 (110 mL) y se enfrió hasta -50 °C de temo interna usando un baño de hielo seco/acetona. Una solución 1,0 M de BBr3 en CH2CI2 (115,6 mL, 115,6 mmol) se añadió gota a gota a través de un embudo de adición mientras se mantenía la temperatura interna a -50 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta 0 °C y la reacción se completó después de 1,5 h. Se neutralizó luego lentamente con solución acuosa saturada de NaHCC>3 hasta pH 7. Después de dividir en CH2CI2 y H20, la mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y se concentraron en un sólido marrón. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando 75% de CH2CI2/ 25% de hexanos dio 2- ( -cloro-7-metilquinazolin-2-il ) -3-fluorofenol en forma de un sólido amarillo (4,37 g, 66%). LC/MS: m/z 289,1 (M+H)+ a 3,71 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4— il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-bencilo Bajo una atmósfera de N2, se enfrió una solución de 2- (4-cloro-7-metilquinazolin-2-il ) -3-fluorofenol (1,4 g, 4,85 mmol) en CH2CI2 anhidro (15 mL) en un baño de hielo. Se añadió pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-bencilo (1,81 g, 5,82 mmol) en porciones, seguido de la adición de trietilamina (2,0 mL, 14,55 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h. La mezcla se dividió en CH2CI2 y H20, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando 0-20% de EtOAc en una mezcla 1:1 de CH2CI2 y hexanos dio l-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3- ilcarbamato de (R)-bencilo (2,1 g, 92%) . LC/ S: m/z 473,3 (M+H)+ a 2,51 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . (R) -2- (4- (3-Aminopirrolidin-l-il) -7-metilquinazolin-2-il) -3-fluorofenol Bajo una atmósfera de N2, se añadió Pd/C (10% en peso, 210 mg) a una solución de 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-bencilo (2,1 g, 4,44 mmol) en eOH (60 mL) . Después de purgarla 2 veces con N2 y evacuar la atmósfera en el recipiente que contenia la mezcla de reacción, la reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 16 h. Como la reacción no estaba completa, se añadieron 200 mg de Pd/C adicionales y la reacción se agitó durante 4 h más. La mezcla se filtró a través de un taco de Celite (150 mL) usando 1,8 mL de MeOH y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener (R)-2- (4- (3-aminopirrolidin-l-il) -7-metilquinazolin-2-il ) -3-fluorofenol en forma de un sólido amarillo (1,4 g, 93%) . LC/MS: m/z 339,1 (M+H)+ a 1,05 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA)/H20 (0, 05% de TFA)) . 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -2-metoxietilo (compuesto Método A. A 0 °C, se añadió cloroformiato de 2-metoxietilo (15 pL, 0,13 mmol) to una mezcla agitada de ( Í) —2— (4- ( 3-aminopirrolidin-l-il) -7-metilquinazolin-2-il ) -3-fluorofenol (40 mg, 0,12 mmol), trietilamina (33 µ!>, 0,24 mmol) y DMF (0,8 mL) . Después de dejar que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente, la purificación por HPLC en fase inversa (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) dio 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -2-metoxietilo (compuesto 1) en forma de sal TFA. LC/MS: m/z 441,5 (M+H)+ a 2,04 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA)) . Método B. A una mezcla de {R) -2- ( 4- (3-aminopirrolidin-l-il ) -7-metilquinazolin-2-il ) -3-fluorofenol (200 mg, 0,59 mmol) y THF (6 mL) se añadió trietilamina (165 µL, 1,18 mmol) para formar una solución clara. La mezcla se enfrió hasta -50 °C de temperatura externa y se añadió una mezcla 1:1 de cloroformiato de 2-metoxietilo (65 \iL) y THF (65 L) gota a gota. Una vez completa la adición, la reacción se neutralizó con H2O y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando 0-10% de EtOAc en una mezcla 1:1 de hexanos y CH2CI2 dio 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -2-metoxietilo (compuesto 1) (130 mg, 50%) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,33 (m, 2H) , 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,69 (m, 1H) , 4,22 (m, 1H) , 4,04 (m, 5H) , 3,84 (m, 1H) , 3,48 (t, J = 4,6 Hz, 2H) , 3,23 (s, 3H) , 2,52 (s, 3H) , 2,20 (m, 1H) , 2,02 (m, 1H) ppm. LC/MS: m/z 441,5 (M+H)+ a 2,10 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . Clorhidrato de 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (J¾) -2-metoxietilo (HC1 del compuesto 1) .
Una solución 2,0 M de HC1 en éter (0,15 mL) se añadió a una solución de 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-2-metoxietilo (130 mg, 0,3 mmol) en CH2CI2 (2 mL) y éter (10 mL) . Después de añadir éter (10 mL) , se formó un precipitado que se filtró y se secó. El material se disolvió en MeOH y se secó a presión reducida para dar clorhidrato de 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil ) -7-metilquinazolin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -2-metoxietilo (sal HC1 del compuesto 1) en forma de un sólido. XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 8,35 (s, 1H) , 7,76 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,47 (m, 1H) , 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,87 (t, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,29 (m, 3H) , 3,77-3, 36 (m, 5H) , 3,23 (s, 3H) , 3,06 (m, 1H) , 2,56 (s, 3H) , 2,23 (s, 1H) , 2,06 (s, 1H) ppm. LC/ S: m/z 441,3 (M+H)+ a 2,11 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . Ejemplo 2 Ester ter-butílico del ácido (S) -{ 1- [2- (2-hidroxi-fenil) -7-metil-quinazolin-4-il] -pirrolidin-3-il}-carbámico N- (2-Ciano-5-metil-fenil) -2-metoxi-benzamida.
A una solución agitada de 4-metil-2-aminobenzonitrilo (100 g, 0,75 mol) en 800 mL de CH2CI2 se añadió trietilamina (77,4 g, 0,76 mol) y dimetilaminopiridina (4,62 g, 0,037 mol) . La solución se enfrió hasta 0-5 °C y se agregó cloruro de o-anisoilo (129 g, 0,75 mol) durante 1 h mientras se mantenía la temperatura de reacción a 0-5 °C. La reacción se agitó luego a 30-40 °C durante 3 h. Se agregó agua (400 mL) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La capa orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con CH2CI2 (600 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener un residuo sólido, al que se añadieron 800 mL de hexano. La suspensión se agitó y se filtró para dar N- (2-ciano-5-metil-fenil) -2-metoxi-benzamida en forma de un polvo amarillo (180 g, 90%) . Punto de fusión 147-149 °C. lH RMN (CDCI3) d 2, 429 (s, 3H) , 4,2 (s, 3H) , 6,8-7,2 (m, 3H), 7,4-7,6 (m, 2H) , 8,2-8,4 (d, 1H) , 8,6 (s, 1H), 10,8 (bs, 1H) ppm; 13C RMN (CDC13) d 22, 68, 55, 7, 99, 111,27, 116,7, 120,3, 121,1, 124,15, 131,7, 132,25, 133,67, 141,32, 141,1, 157,2, 163. M/z (obs., [m+H]+) = 268. 2- (2-Metoxifenil) -7-metil-3H-quinazolin-4-ona .
A una suspensión mecánicamente agitada de N- (2-ciano-5-metilfenil ) -2-metoxibenzamida (180 g, 0,67 mol) en 1,8 L de etanol bajo una atmósfera de N2 se añadió solución 6 N de hidróxido de sodio (310 g en 1,25 L de agua) . A la mezcla anterior, se añadió lentamente peróxido de hidrógeno al 30% (350 mL, 3,64 mol). La solución se calentó luego lentamente hasta 80 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el etanol, dando una suspensión que se neutralizó con agua helada (1,8 L) y se acidificó con ácido acético hasta pH 5-6 para dar un residuo sólido. El sólido se filtró y se lavó con agua, luego se disolvió en 5,5 L de CH2CI2 y se lavó con agua (2x18 L) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó a presión reducida para dar un sólido amarillo claro (100 g, 54%) . Punto de fusión 165-170 °C. XH RMN (CDCI3) d 2, 429 (s, 3H) , 4,2 (s,3), 6,8-7,2 (m, 3H) , 7,4-7,6 (m, 2H) , 8,2-8,4 (d, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 10,8 (bs, 1H) ppm; 13C RMN (CDCI3) d 21,68, 55,6, 111,3, 118,2, 119,6, 121,1, 125,7, 127,14, 127,64, 130,96, 132,56, 144,9, 149,06, 150,42, 157,25, 161,52. M/z (obs., [m+H]+) = 268. 4-Cloro-2- (2-metoxi-fenil) -7-metil-quinazolina.
A una suspensión mecánicamente agitada de 2-(2-metoxifenil) -7-metil-3ií-quinazolin-4-ona (100 g, 0,37 mol) en 1 L de tolueno se añadió diisopropiletilamina (100 mL) , seguido de oxicloruro de fósforo (69 g, 0,45 mol). La reacción se calentó luego hasta 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se destiló a presión reducida para eliminar el tolueno y el residuo resultante se disolvió en 2,2 L de CH2CI2. Se añadió agua helada y el pH se ajustó hasta 8-9 con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio mientras se mantenía la temperatura a menos de 20 °C. La capa orgánica resultante se separó y la solución acuosa se extrajo con CH2C12, luego las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se destilaron a presión reducida. El producto crudo se disolvió en 2:1 CH2Cl2/hexano y la solución se pasó a través de gel de sílice (2,5 kg, 60-120 malla), seguido del lavado del lecho de sílice con 2:1 CH2Cl2/hexano hasta eluir el producto. Las fracciones puras se recogieron y combinaron y el solvente se eliminó a presión reducida. Se agregó hexano (500 mL) y la mezcla se agitó y se filtró para dar 4-cloro-2- (2-metoxi-fenil) -7-metil-quinazolina en forma de un sólido blanco a blanquecino (77 g, 72%). Punto de fusión 161-164 °C. XH RMN (CDCI3) d 2,6 (s, 3H) , 3,9 (s, 3H) , 6,9-7,2 (m, 2H) , 7,4-7,6 (m, 2H), 7,7-8 (d, 2H) , 8,2 (d,lH) ppm; M/z (obs., [m+H]+) = 285. 2- (4-Cloro-7-metilquinazolin-2-il) fenol .
Se añadió tribromuro de boro en diclorometano (1 M, 900 mL, 900 mmol) gota a gota a una solución enfriada (-30/-40 °C) de 4-cloro-2- (2-metoxifenil ) -7-metilquinazolina (93,2 g, 328 mmol) en diclorometano (2 L) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente en aproximadamente cuatro horas y se vertió lentamente en 4 L de NaHC03 saturado acuoso. Se continuó agitando hasta que no se produjo más C02. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad a presión reducida, rendimiento: 90 g. El residuo se filtró sobre un tapón corto de sílice con diclorometano como el eluyente. Rendimiento: 57,9 g (65%) de 2- ( 4-cloro-7-metilquinazolin-2-il ) fenol ^H-RMN, LC-MS: >90% de pureza). Se halló que la única impureza aún presente era la correspondiente bromoquinazolina (LC-MS, Manado = 271 [M+1] ; 315, 317 [M-Cl+Br] , patrones de isótopo de Br presentes ) . Éster ter-butilieo del ácido (S) -{1- [2- (2-Hidroxi-fenil) 7-metil-quinazolin-4-il] -pirrolidin-3-il}-carbámico .
A 2- (4-cloro-7-metil-quinazolin-2-il) -fenol (551 mg, 2,03 mmol) en 2,5 mL de DMF a temperatura ambiente se añadieron secuencialmente éster ter-butílico del ácido (S) -pirrolidin-3-il-carbámico (740 mg, 3,9 mmol) y trietilamina (567 µ??, 4,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y CH2CI2 (10 mL) . La capa orgánica se separó y se secó (Na2S04) y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con 25%-85¾ de acetato de etilo/hexanos para dar éster ter-butílico del ácido (S)-{l-[2-(2-hidroxi-fenil) -7-metil-quinazolin-4-il] -pirrolidin-3-il } -carbámico (694 mg, 81%) . LC/MS: m/z 421 ( +H)+ a 2,79 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . Ejemplo 3 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin- 3-ilcarbamato de (R) -etilo (compuesto 2) .
(R) -1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4- il)pirrolidin-3-ilcarbamato de ter-butilo.
A una solución enfriada (0-5°C) de (3R) - (+) -3-Boc-aminopirrolidina (12,0 g, 65 mmol) y trietilamina (19 mL, 129 mmol) en DMF (100 mL) se añadió una solución de 2- ( 4-cloro-7-metilquinazolin-2-il ) fenol (17,4 g, 64 mmol) en CH2CI2 (500 mL) y DMF (100 mL) . Tras agitar la mezcla durante 5 horas a temperatura ambiente, se agregó agua (900 mL) . La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 300 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (300 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad a presión reducida. El residuo amarillo (21 g) se trató con 100 mL de metanol a temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración y se lavó con metanol para obtener {R) -1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de ter-butilo (15,1 g, 55%) en forma de un sólido amarillo. 2- (4- ( (R) -3-Aminopirrolidin-l-il) -7-metilquinazolin-2-±1) fenol .
Se trató {R) -1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de ter-butilo (15,1 g, 36 mmol) con ácido trifluoroacético (50 mL) en diclorometano (100 mL) a temperatura ambiente durante aproximadamente tres horas. La solución se evaporó hasta sequedad y el residuo se destiló con tolueno (100 mL) . Se agregaron una solución acuosa al 10% de carbonato de sodio (300 mL) , CH2C12 (400 mL) y metanol (100 mL) [se agregó metanol porque el 2- (4- ( (R) -3-aminopirrolidin-l-il) -7-metilquinazolin-2-il) fenol no era demasiado soluble en CH2CI2 puro] al residuo y se continuó agitando hasta disolver todos los sólidos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con una mezcla de CH2C12 (400 mL) y metanol (100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (200 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar 2- (4-( (R) -3-aminopirrolidin-l-il) -7-metilquinazolin-2-il) fenol (11,0 g, 95%) en forma de un sólido amarillo con 98+% de pureza . 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -etilo (compuesto 2).
Método A A -50 °C, se añadió rápidamente cloroformiato de etilo (12 i , 0,12 mmol) a una solución de (i?) -2- (4- (3-aminopirrolidin-l-il) -7-metilquinazolin-2-il ) fenol (40 mg, 0,12 mmol) y trietilamina (34 L, 0,24 mmol) en DMF (0,8 mL) . La reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante un período de 1 h. La purificación por HPLC en fase inversa (10%-99% de CH3CN (0, 035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA) ) dio l-(2-(2-hidroxifenil ) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -etilo (compuesto 2) en forma de sal TFA. LC/MS: m/z 393,3 (M+H)+ a 2,04 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA) ) . Método B. Bajo una atmósfera de N2 a temperatura ambiente, se añadió trietilamina (174 L, 1,25 mmol) a una solución de (R) -2- (4- (3-aminopirrolidin-l-il) -7-metilquinazolin-2-il ) fenol (200 mg, 0,62 mmol) en THF (6,0 mL) . Tras enfriar la mezcla hasta -55 °C, se añadió cloroformiato de etilo (59 L en 600 ]iL THF, 0,62 mmol) lentamente y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante un período de 30 minutos. La mezcla se neutralizó con H20 y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gSC>4, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando 0-20% de EtOAc en una mezcla 1:1 de CH2C12 y hexanos dio 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -etilo (compuesto 2) (210 mg, 86%) . XH RMN (400 MHz, D SO-d6) d 8,42 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H) , 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7, 59-7, 58 (m, 2H) , 7,38-7,33 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 2H) , 4,27-4,12 (m, 3H) , 4,04-3,98 (m, 3H), 3, 87-3, 86 (m, 1H) , 2,50 (s, 3H) , 2,26-2,18 (m, 1H) , 2, 05-1, 99 (m, 1H) , 1,16 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. LC/MS: m/z 393,3 (M+H)+ a 2,31 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA) ) . clorhidrato de 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -etilo (sal HC1 del compuesto 2) .
Bajo una atmósfera de N2, se añadió una solución 1,0 M de HCI en éter (0,53 mL, 0,53 mmol) gota a gota a una solución de 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de -etilo (208 mg, 0,53 mmol) en CH2C12 (13 mL) . Tras agitar la reacción durante 10 minutos, se añadió éter (30 mL) y se formó un precipitado que se filtró y se secó para dar clorhidrato de 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -etilo (sal HCI del compuesto 2) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,29-8, 23 (m, 2H) , 7,78 (s, 1H), 7,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,52-7, 48 (m, 2H) , 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 06-7, 02 (m, 2H) , 4,29-4,13 (m, 4H) , 4,03-3,94 (m, 3H) , 2,54 (s, 3H) , 2,27-2,22 (m, 1H) , 2,08-2,06 (m, 1H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm. LC/MS: m/z 393,3 (M+H)+ a 2,36 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . Ejemplo 4 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -propilo (compuesto 3) . 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin- 3-ilcarbamato de (R) -propilo (compuesto 3) .
A -50 °C, se añadió rápidamente cloroformiato de n-propilo (14 µ??, 0,12 mmol) a una solución de {R) -2- (4- (3-aminopirrolidin-l-il) -7-metilquinazolin-2-il) fenol (40 mg, 0,12 mmol) y trietilamina (34 pL, 0,24 mmol) en DMF (0,8 mL) . La reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante un periodo de 1 h. La purificación por HPLC en fase inversa (10%-99% de CH3CN (0, 035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) dio l-(2-(2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) irrolidin-3-ilcarbamato de (i?) -propilo (compuesto 3) en forma de sal TFA. LC/ S: m/z 407, 5 (M+H)+ a 2,42 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA) ) . Ejemplo 5 1- (6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) quinazolin-4-il) irrolidin-3-ilcarbamato de (R) -neopentilo (compuesto 4).
(E) -N- (4-Fluorofenil) -2- (hidroxiimino) acetamida .
Se añadió 4-fluoroanilina (58,2 g, 0,50 mol) lentamente a una solución acuosa al 10% de HC1. Esta suspensión se añadió a una mezcla de cloralhidrato (95 g, 0,55 mol) y sulfato de sodio (0,5 kg) en 750 mL de agua con agitación mecánica. Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (116 g, 1,63 mol) disuelto en agua (250 mL) y la suspensión resultante se calentó a 100 °C. Una vez alcanzada esta temperatura, se retiró la manta de calentamiento de forma inmediata y la solución se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con agua (2x300 mL) y se secó en un horno de vacio a 60 °C. Rendimiento: 78,2 g de N- (4-fluorofenil) -2-hidroxiiminoacetamida en forma de un sólido blanquecino. 5-Fluoroindolin-2 , 3-diona Se calentó ácido sulfúrico concentrado (200 mL) a 50 °C y se añadió lentamente N- ( 4-fluorofenil) -2-hidroxiiminoacetamida . La solución negra se calentó cuidadosamente a 90 °C. A esta temperatura, fue necesario un leve enfriamiento para mantener la temperatura a 90 °C. Cuando no se produjo más calor, la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante media hora adicional. La solución de color rojo oscuro se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 3 L de agua helada y 1 L de acetato de etilo con agitación vigorosa. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (lxl L, 1x0,5 L) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Rendimiento: 35,3 g (52%) de un sólido de color rojo oscuro, 5-fluoro-lií-indol-2 , 3-diona . 2-Amino-5-fluorobenzamida.
Se calentó 5-fluoro-lH-indol-2 , 3-diona (35,3 g, 213 mmol) en ácido acético (300 mL) , 1 mL de ácido sulfúrico concentrado y 22 mL de peróxido de hidrógeno acuoso al 35% a 70 °C. La solución se mantuvo a esa temperatura durante una hora y media, periodo durante el cual se formó un sólido en la mezcla de reacción. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, este sólido se recogió por filtración y se lavó tres veces con agua. El sólido húmedo se suspendió en 150 mL de agua y se añadieron 40 mL de una solución acuosa al 25% de amoniaco. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente 3 días. El sólido formado se recogió por filtración y se lavó dos veces con agua. El sólido se secó por destilación azeotrópica con tolueno (3 x 100 mL) para obtener 2-amino-5-fluorobenzamida (9,5 g) . Los filtrados combinados se extrajeron con acetato de etilo (2x100 mL) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para obtener 2-amino-5-fluorobenzamida (3,5 g) en forma de un sólido blanquecino. Ambas fracciones se combinaron para usarlas en la siguiente etapa de reacción. 6-Fluoro-2- (2-metoxifenil) -3H-quinazolin-4-ona.
Se añadió cloruro de o-anisoilo (15,7 g, 92 mmol) gota a gota a una solución de 2-amino-5-fluorobenzamida (13,0 g, 84 mmol) y trietilamina (16 mL, 110 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) enfriada en un baño de hielo. Inmediatamente, comenzó a formarse un precipitado. La solución se siguió agitando durante 5 horas a temperatura ambiente. El precipitado formado se recogió por filtración y se lavó dos veces con éter dietilico y se secó a 50 °C al vacio. El sólido seco se suspendió en solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (250 mL) y se calentó a reflujo hasta obtener una solución clara (3 horas) . La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se acidificó hasta pH<l con HC1 acuoso concentrado. El precipitado formado se recogió por filtración y se lavó dos veces con agua, dos veces con metanol y dos veces con éter dietilico. El sólido se secó en un horno a 45 °C para obtener 6-fluoro-2- (2-metoxifenil) -3íí-quinazolin-4-ona (18,2 g, 80%) en forma de un sólido blanco. 4-Cloro-6-fluoro-2- (2-metoxifenil) quinazolina .
Una suspensión de 6-fluoro-2- (2-metoxifenil ) -3H-quinazolin-4-ona (14,0 g, 52 mmol) , A7,N-dimetilanilina (6,6 mL, 52 mmol) y oxicloruro de fósforo (4,8 mL, 52 mmol) en benceno (100 mL) se calentó a reflujo hasta obtener una solución oscura clara (1 hora) . La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el volumen se redujo a presión reducida. El residuo negro oleoso se vertió en 300 g de hielo. Se añadió diclorometano (600 mL) con agitación vigorosa y la temperatura se mantuvo a menos de 5 °C todas las veces. El pH se controló y se añadió hidróxido de sodio acuoso 1 N hasta que el pH era de 10-11. La mezcla se agitó durante una hora a una temperatura inferior a 5 °C y el pH se mantuvo entre 10-11 por adición de hidróxido de sodio acuoso 1 N. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1 N helado (2x200 mL) . Se agregaron heptanos (300 mL) a la capa orgánica. Esta mezcla se filtró a través de un tapón corto de gel de sílice y se eluyó con diclorometano/heptanos (2:1). Todas las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se trituró con heptanos para obtener 4-cloro-6-fluoro-2- (2-metoxifenil) -quinazolina (11,5 g, 76%) en forma de un sólido blanco. 2- (4-Cloro-6-fluoroquinazolin-2-il) fenol .
Una solución de 4-cloro-6-fluoro-2- (2-metoxifenil) quinazolina (3,0 g, 10,3 mmol) en CH2C12 (15 mL) se enfrió hasta -78 °C. Luego, se añadió BBr3 1 M (51,95 mL, 59,95 mmol) gota a gota. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se neutralizó con NaHCÜ3 y se extrajo dos veces con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre MgSC , se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5-20% de CH2C12 en hexanos dio 2- (4-cloro-6- fluoroquinazolin-2-il) fenol (1,61 g, 57%). LC/ S: m/z 275,1 ( +H)+ a 3,8 min (10%-99% de CH3CN (0, 035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA) ) . 1- (6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -bencilo .
Una solución de pirrolidin-3-ilcarbamato oxalato de (R)-bencilo (1,35 g, 4,38 mmol) en CH2CI2 (5 mL) se añadió gota a gota a una solución de 2- ( 4-cloro-6-fluoroquinazolin-2-il) fenol (1,0 g, 3,6 mmol) y trietilamina (1,22 mL, 8,76 mmol) en CH2CI2 (10 mL) . Tras agitar la mezcla durante 2 h, la reacción se neutralizó con ¾0, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre gSCj, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 5-10% de EtOAc en CH2C12 para dar l-(6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) quinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -bencilo (1,37 g, 82%). ¾ RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,39 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H) , 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,37 (m, 6H) , 7,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,17 (m, 2H) , 4,51 (s, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 4,10 (m, 2H) , 3,91 (m, 1H) , 2,37 (m, 1H) , 2,12 (m, 1H) . LC/MS: m/z 459, 5 ( +H)+ a 2,80 min (10%-99% de CH3CN (0, 035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA) ) . (R) -2- (4- (3-Aminopirrolidin-l-il) -6-fluoroquinazolin-2-11) fenol .
Bajo una atmósfera de N2, se añadió Pd/C (10% en peso, 140 mg) a una solución de 1- ( 6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) quinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-bencilo (1,37 g, 5,3 mmol) en MeOH (10 mL) . Después de purgarla dos veces con N2 y evacuar la atmósfera en el recipiente que contenia la mezcla de reacción, la reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 durante la noche. La mezcla se filtró a través de un taco de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener (.R) -2- (4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-fluoroquinazolin-2-il) fenol (940 mg, 98%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8,41 (m, 1H) , 7,73 (m, 2H) , 7,40 (m, 1H), 7,28 (m, 1H) , 6,94 (m, 1H) , 6,85 (m, 1H) , 4,15 (m, 2H), 3,99 (m, 1H) , 3,77 (m, 1H) , 3,68 (m, 1H) , 2,20 (m, 1H) , 1,86 (m, 1H) ppm. LC/MS : m/z 325,3 (M+H)+ a 1,68 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA)) . 1- (6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -neopentilo (compuesto 4).
A -40 °C, se añadió cloroformiato de neopentilo (12 mg, 0,08 mmol) a una solución de (R) -2- ( 4- ( 3-aminopirrolidin-l-il) -6-fluoroquinazolin-2-il) fenol (25 mg, 0,08 mmol) y trietilamina (22 µL, 0,16 mmol) en DMF (0,5 mL) . La reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante un periodo de 1 h. La purificación por HPLC en fase inversa (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) dio 1- ( 6-fluoro-2- (2-hidroxifenil ) quinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-neopentilo (compuesto 4) en forma de sal TFA. LC/MS: m/z 439,5 (M+H)+ a 2,87 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . Ejemplo 6 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -isobutilo (compuesto 5). 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -isobutilo (compuesto 5) . Método ?.
A éster ter-butilico del ácido (R) -{ 1- [2- (2-hidroxi-fenil) -7-metil-quinazolin-4-il] -pirrolidin-3-il } -carbámico (1,54 g, 3,67 mmol) a temperatura ambiente se añadieron 10 mL de una solución 1:1 de FA:CH2Cl2. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se diluyó con 10 mL de NaHCC>3 saturado y 15 mL de CH2CI2. La emulsión resultante se filtró y la capa orgánica se separó y se secó sobre Na2S0 . El solvente se eliminó a presión reducida para dar (R) -2- [4- (3-amino-pirrolidin-l-il) -7-metil-quinazolin-2-il] -fenol. LC/MS : m/z 321,2 (M+H)+ a 1,91 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de FA) ) . A {R) -2 - [4- (3-amino-pirrolidin-l-il) -7-metil-quinazolin-2-il] -fenol (52,3 mg, 0,16 mmol) en 500 L de DMF a 0 °C se añadió secuencialmente cloroformiato de isobutilo (21,4 mg, 0,16 mmol) y 23 µL de trietilamina . La mezcla de reacción se agitó durante 25 min y se diluyó con agua y CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S0 y el solvente se eliminó a presión reducida para dar un aceite que se purificó por HPLC en fase inversa (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA)/H20 (0, 05% de TFA) ) para dar 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -isobutilo (compuesto 5) en forma de sal TFA. LC/MS: m/z 421 (M+H)+ a 2,83 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA)) . Método B.
Bajo una atmósfera de N2, se añadió trietilamina (0,35 mL, 2,5 mmol) a una solución de (R) -2- (4- (3-aminopirrolidin-l-il) -7-metilquinazolin-2-il) fenol (0,40 g, 1,25 mmol) en DMF (6,0 mL) . La mezcla de reacción se enfrió hasta -20 °C de temperatura externa y se añadió cloroformiato de isobutilo (180 L, 1,38 mmol) gota a gota. La reacción se agitó durante 10 minutos a -20 °C y 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con H20 y se dividió en CH2CI2 y H20 y la capa acuosa se extrajo una vez más con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre Na2SC>4 , se filtró y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 6% de EtOAc en una mezcla 1:1 de hexanos y CH2C12 para obtener 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -isobutilo (compuesto 5) (306 mg, 58%) . ½ RMN (400 MHz, D SO-d6) d 8,43 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,59 (s, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 6,92 (m, 2H) , 4,06 (m, 5H) , 3,75 (d, J = 4,4 Hz, 2H) , 2,49 (s, 3H) , 2,23 (m, 1H) , 2,03 (m, 1H) , 1,83 (m, 1H) , 0,87 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ppm. LC/MS: m/z 421,3 ( +H)+ a 2,54 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . Clorhidrato de 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de ( ) -isobutilo (sal HC1 del compuesto 5) .
Bajo una atmósfera de N2, se añadió éter anhidro (12 mL) a una solución de 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (.R) -isobutil (306 mg, 0,73 mmol) . Se añadió una solución 2,0 M de HC1 en éter (0,365 mL, 0,73 mmol) durante un periodo de 45 segundos, tras lo cual se formó un precipitado. La reacción se agitó durante 10 minutos más, antes de obtener el sólido por filtración al vacio y se secó a alto vacio para dar clorhidrato de l-(2-(2-hidroxifenil ) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -isobutilo (sal HC1 del compuesto 5) (300 mg, 90%) . 1H RMN (400 MHz, ácido acético-d4) d 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,20 (m, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,53 (m, 2H) , 7,08 (m, 2H) , 4,00 (m, 7H), 2,54 (s, 3H) , 2,27 (m, 1H) , 2,01 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H) , 0,87 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ppm. LC/MS: m/z 421,0 (M+H)+ a 2,54 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato sulfato de (R) -isobutilo (sal H2S04 de compuesto 5) .
Una solución 0,5 de H2S04 en acetonitrilo (2,38 mL) se añadió a una solución de (1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -isobutilo (0,5 g, 1,19 mmol) en THF seco (2,0 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La suspensión blanca gelatinosa formada se filtró, se lavó con THF y se secó al vacio para dar 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato sulfato de (R) -isobutilo en forma de un sólido amarillo. XH R N (400 Hz, DMSO-d6) d 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,55-7,51 (m, 2H) , 7,12-7,04 (m, 2H) , 4,40-4,02 (m, 4H) , 3,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 3, 84-3, 75 (m, 2H) , 2,54 (s, 3H) , 2,27-2,22 (m, 1H) , 2,10-2,08 (m, 1H) , 1,98-1,79 (m, 1H) , 0,88 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ppm. LC/MS: m/z 421,1 (M+H)+ a 2,71 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . Ejemplo 7 Ester 2-metoxi-etílico del ácido (S) -{1- [2- (2-hidroxi-fenil) -7-metil-quinazolin-4-il] -pirrolidin-3-il}-carbámico (compuesto 6) .
Ester ter-butilico del ácido (S) -{ 1- [2- (2-hidroxi-fenil) -7 metil-quinazolin-4-il] -pirrolidin-3-il}-carbámico.
A 2- (4-cloro-7-metil-quinazolin-2-il) -fenol (300 mg, 1,1 mmol) en 1,8 mL de CH2CI2 a 0 °C se añadió éster ter-butilico del ácido ( S) -pirrolidin-3-il-carbámico (246 mg, 1,32 mmol) en 1,8 mL de CH2CI2, seguido de trietilamina (184 ]i , 1,32 mmol) . La mezcla de reacción se agitó de 0 °C a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con 10 mL de CH2CI2 y 10 mL de agua y la capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SC>4. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 10-100% de EtOAc en hexanos para dar de éster ter-butílico del ácido (S) -{1- [2- (2-hidroxi-fenil) -7-metil-quinazolin-4-il] -pirrolidin-3-il}-carbámico (352 mg, 70%) . LC/MS: m/z 421 (M+H)+ a 2,84 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA) ) . Éster 2-metoxi-etílico del ácido (S)-{l-[2-(2-hidroxi-fenil) -7-metil-quinazolin-4-il] -pirrolidin-3-il}-carbámico (compuesto 6) .
A éster ter-butílico del ácido (S) -{ 1- [2- (2-hidroxi-fenil) -7-metil-quinazolin-4-il] -pirrolidin-3-il}-carbámico (174 mg, 0,41 mmol) a temperatura ambiente se añadieron 1,4 mL de una solución 1:1 de TFA:CH2Cl2. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se diluyó con 10 mL de NaHCC>3 saturado y 10 mL de CH2C12. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SC>4. El solvente se eliminó a presión reducida para dar (S)- 2- [4- (3-amino-pirrolidin-l-il) -7-metil-quinazolin-2-il] -fenol . LC/MS : m/z 321,2 (M+H)+ a 1,89 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA)) que se usó para la siguiente etapa.
A (S)- 2- [4- (3-amino-pirrolidin-l-il) -7-metil-quinazolin-2-il] -fenol (50 mg, 0,16 mmol) en 600 de DMF a 0 °C se añadió secuencialmente cloroformiato de (2-metoxi-etilo) (21,6 mg, 0,16 mmol) y trietilamina (26 µ?., 0,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 25 min y se diluyó con agua y CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida para dar un aceite que se purificó por HPLC en fase inversa (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) para dar éster 2-metoxi-etílico del ácido (S) -{ 1- [2- (2-hidroxi-fenil) -7-metil-quinazolin-4-il] -pirrolidin-3-il } -carbámico (compuesto 6) en forma de sal TFA. LC/MS: m/z 423,3 (M+H)+ a 2,54 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . Ejemplo 8 Ester isobutilico del ácido (S) -{1- [2- (2-hidroxi-fenil) -7-metil-quinazolin-4-il] -pirrolidin-3-il}-carbámico (compuesto 7) . Éster isobutilico de ácido (S) -{1- [2- (2-hidroxi-fenil) -7-metil-quinazolin— -il] -pirrolidin-3-il }-carbámico (compuesto 7) .
A (5) -2- [4- (3-amino-pirrolidin-l-il) -7-metil-quinazolin-2-il] -fenol (48 mg, 0,15 mmol) en 600 de CH2C12 a -50 °C se añadió secuencialmente cloroformiato de isobutilo (20 mg, 0,15 mmol) y trietilamina (21 ]iL, 0,15 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y se diluyó con NaHCC>3 saturado y CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida para dar un aceite que se purificó por HPLC en fase inversa (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) para dar éster isobutilico del ácido (S) -{ 1- [2- (2-hidroxi-fenil) -7-metil-quinazolin-4-il] -pirrolidin-3-il } -carbámico (compuesto 7) en forma de sal TFA. LC/MS: m/z 421 (M+H)+ a 2,83 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA)/H20 (0,05% de TFA)) . Ejemplo 9 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin— — il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -isobutilo (compuesto 8). 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -isobutilo (compuesto 8). A 0 °C, se añadió cloroformiato de isobutilo (17 ]iL, 0,13 mmol) a una mezcla agitada de (R) -2- ( 4- (3-aminopirrolidin-l-il) -7-metilquinazolin-2-il) -3-fluorofenol (40 mg, 0,12 mmol), trietilamina (33 µ?,, 0,24 mmol) y DMF (0,8 mL) . Después de dejar que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con NaHCC>3 saturada y CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SC>4 y se concentró a presión reducida para dar un aceite que se purificó por HPLC en fase inversa (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) que dio 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de {R) -isobutilo (compuesto 8) en forma de sal TFA. LC/MS: m/z 439,5 (M+H)+ a 2,41 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA)) .
Ejemplo 10 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -neopentilo (compuesto 9). 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -neopentilo (compuesto 9).
Método A. A -50 °C, se añadió rápidamente cloroformiato de neopentilo (19 µ??, 0,12 mmol) rápidamente a una solución de (R) -2- (4- (3-aminopirrolidin-l-il) -7-metilquinazolin-2-il) fenol (40 mg, 0,12 mmol) y trietilamina (34 L, 0,24 mmol) en D F (0,8 mL) . La reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante un periodo de 1 h. La purificación por HPLC en fase inversa (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) dio 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -neopentilo (compuesto 9) en forma de sal TFA. LC/MS: m/z 435,5 (M+H)+ a 2,69 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA)) . Método B. A temperatura ambiente, se añadió trietilamina (260 µL, 1,86 mmol) a una solución de (R) -2- (4- (3- aminopirrolidin-l-il) -7-metilquinazolin-2-il) fenol (300 mg, 0,93 mmol) en THF (6 mL) y la reacción se enfrió hasta -60 °C de temperatura externa. Se añadió cloroformiato de neopentilo (132 L en 1,0 mL THF, 0,89 mmol) gota a gota durante un periodo de 5 minutos. Una vez completa la adición de cloroformiato, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se neutralizó con H20 y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 0-10% de EtOAc en CH2C12 para dar l-(2-(2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -neopentilo (compuesto 9) (345 mg, 85%) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,44-8,42 (m, 1H) , 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 0,5 Hz, 2H) , 7, 38-7, 32 (m, 2H) , 6, 94-6, 90 (m, 2H) , 4,28-4,19 (m, 3H) , 4,12-4,01 (m, 1H) , 3,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 3,71-3,64 (m, 2H) , 2,49 (s, 3H) , 2,25-2,20 (m, 1H) , 2,06-2,00 (m, 1H) , 0,89 (s, 9H) ppm. LC/MS : m/z 435,5 (M+H)+ a 2,73 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) / H20 (0,05% de TFA) ) . Clorhidrato de 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -neopentilo (sal HC1 del compuesto 9) .
A una solución de 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)~ neopentilo (343 mg, 0,79 ramol) en CH2CI2 (3 mL) se añadió una solución 2,0 M de HC1 en éter (0,395 mL, 0,79 mmol) . Después de la adición de éter (12 mL) , se formó un precipitado y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El sólido se filtró y se secó al vacio para dar clorhidrato de 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (-R)-neopentilo (sal HC1 del compuesto 9) (325 mg, 87%) . XH RMN (400 Hz, D SO-d6) d 8,27 (t, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,75 (s, 1H) , 7,61 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,51-7,47 (m, 2H) , 7,09-7,01 (m, 2H) , 4,29 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 4,14-3,82 (m, 3H) , 3,72-3,62 (m, 2H, amplio debido al agua), 2,53 (s, 3H) , 2,25 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 2,08 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 0,89 (s, 9H) ppm. LC/MS: m/z 435, 5 (M+H)+ a 2,66 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA) ) . Ejemplo 11 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -etilo (compuesto 10). 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -etilo (compuesto 10) .
Método A. A 0 °C, se añadió cloroformiato de etilo (12 µ?.., 0,13 mmol) a una mezcla agitada de (R) -2- (4- (3-aminopirrolidin-l-il ) -7-metilquinazolin-2-il ) -3-fluorofenol (40 mg, 0,12 mmol), trietilamina (33 µ?,, 0,24 mmol) y DMF (0,8 mL) . Después de dejar que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente, la purificación por HPLC en fase inversa (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) dio l-(2- (2-fluoro-6-hidroxifenil ) -7-metilquinazolin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -etilo (compuesto 10) en forma de sal TFA. LC/MS: m/z 411,3 (M+H)+ a 2,15 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA)) . Método B. A temperatura ambiente, se añadió diisopropiletilamina (130 ]i , 0,74 mmol) a una solución de (R) -2- (4- (3-aminopirrolidin-l-il) -7-metilquinazolin-2-il ) -3- fluorofenol (125 mg, 0,37 mmol) en THF (10 mL) y la reacción se enfrió hasta -40 °C. Se agregó cloroformiato de etilo (33 L en 0,33 mL THF, 0,34 mmol) gota a gota durante un periodo de 10 minutos. Después de completar la adición del cloroformiato, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se neutralizó con H20 y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre gSC>4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 0-10% de EtOAc en una mezcla 1:1 de hexanos y CH2C12 para dar 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (i?) -etilo (compuesto 10) (130 mg, 85%). 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7, 58-7, 57 (m, 2H) , 7, 38-7,29 (m, 2H) , 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6, 72-6, 67 (m, 1H) , 4,25-4,21 (m, 1H), 4,16-4,13 (m, 2H) , 4,07-3,97 (m, 3H) , 3,84-3,82 (m, 1H) , 2,52 (s, 3H), 2,24-2,16 (m, 1H) , 2, 04-2, 00 (m, 1H) , 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm. LC/MS : m/z 411,3 (M+H)+ a 2,24 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) / H20 (0,05% de TFA) ) . Clorhidrato de 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilqu±nazolin-4-il)p±rrol±d±n-3-±lcarbamato de (R) -etilo (sal HCl del compuesto 10) .
A una solución de 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) irrolidin-3-ilcarbamato de (R) -etilo (129 mg, 0,31 mmol) en CH2CI2 (10 mL) se añadió una solución 2,0 M de HC1 en éter (0,155 mL) . Después de la adición de éter (28 mL) , se formó un precipitado y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El sólido se filtró y se secó a alto vacio para dar clorhidrato de 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -etilo (sal HC1 del compuesto 10) (140 mg, 100%) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,36 (s, 1H) , 7,64-7,58 (m, 3H) , 7,47 (q, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,87 (t, J = 9,1 Hz, 1H) , 4,26 (s, 2H), 4, 03-3, 98 (m, 4H) , 3,38-3,36 (m, 1H, amplio debido al agua), 2,56 (s, 3H) , 2,23 (s, 1H) , 2,04 (s, 1H) , 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm. LC/MS : m/z 411,1 (M+H)+ a 2,25 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . Ejemplo 12 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -neopentilo (compuesto 11). 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -neopentilo (compuesto 11).
Método A. A 0 °C, se añadió cloroformiato de neopentilo (19 pL, 0,13 mmol) a una mezcla agitada de (R) -2- (4- (3-aminopirrolidin-l-il ) -7-metilquinazolin-2-il) -3-fluorofenol (40 mg, 0,12 mmol), trietilamina (33 µ?,, 0,24 mmol) y DMF (0,8 mL) . Después de dejar que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente, la purificación por HPLC en fase inversa (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) dio l-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de {R) -neopentilo (compuesto 11) en forma de sal TFA. LC/ S: m/z 453,3 ( +H)+ a 2,53 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA)/H20 (0,05% de TFA)) . Método B. A temperatura ambiente, se añadió diisopropiletilamina (273 pL, 1,57 mmol) a una solución de (R) -2- (4- ( 3-aminopirrolidin-l-il ) -7-metilquinazolin-2-il) -3-fluorofenol (266 mg, 0,79 mmol) en THF (15 mL) y la reacción se enfrió hasta -60 °C. Se agregó cloroformiato de neopentilo (116 pL en 2,0 mL THF, 0,79 mmol) gota a gota durante un periodo de 10 minutos. Después de completar la adición de cloroformiato, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se neutralizó con H20 y se extrajo con CH2C12. La fase orgánica se secó sobre MgSC>4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 0-10% de EtOAc en una mezcla 1:1 de hexanos y CH2C12 para dar 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)~ neopentilo (compuesto 11) (340 mg, 94%) . ¾ R N (400 MHz, DMSO-d6) d 8,37 (s, 1H) , 7, 64-7, 58 (m, 3H) , 7,47 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,87 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 4,28-3,99 (m, 5H) , 3,71-3,64 (m, 2H) , 2,56 (s, 3H) , 2,23-2,14 (m, 1H) , 2, 07-1, 92 (m, 1H) , 0,89 (s, 9H) ppm. LC/MS: m/z 453,5 (M+H)+ a 2,66 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) / H20 (0,05% de TFA) ) . Clorhidrato de 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilearbamato de (R)-neopentilo (sal HCl del compuesto 11) .
A una solución de 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de {R)~ neopentilo (224 mg, 0,49 mmol) en CH2CI2 (5 mL) se añadió una solución 2,0 M de HCl en éter (0,24 mL, 0,49 mmol) . Después de la adición de éter (20 mL) , se formó un precipitado, que se filtró y se secó al vacío para dar clorhidrato de l-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3- ilcarbamato de {R) -neopentilo (sal HC1 del compuesto 13) (225 mg, 94%) . ?? R N (400 MHz, D SO-d6) . LC/MS: m/z 453,3 (M+H)+ a 2,73 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . Ejemplo 13 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -isopropilo (compuesto 12) . 1- (2- (2-hidroxi enil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -isopropilo (compuesto 12).
Método A. A -50 °C, se añadió cloroformiato de isopropilo (17 L, 0,12 mmol) rápidamente a una solución de (J¾) -2- (4- (3-aminopirrolidin-l-il ) -7-metilquinazolin-2-il ) fenol (40 mg, 0,12 mmol) y trietilamina (34 pL, 0,24 mmol) en DMF (0,8 mL) . La reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante un periodo de 1 h. La purificación por HPLC en fase inversa (10%-99% de CH3CN (0, 035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA)) dio l-(2-(2-hidroxifenil ) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -isopropilo (compuesto 12) en forma de sal TFA. LC/MS : m/z 407,7 (M+H)+ a 2,42 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA)) . Método B. A temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2, se añadió trietilamina (23 iriL, 0,31 mmol) a una solución de (R) - 2 - (4- ( 3-aminopirrolidin-l-il) -7-metilquinazolin-2-il) fenol (50 mg, 0,16 mmol) en THF (1,5 mL) y la reacción se enfrió hasta -70 °C. Una solución 1,0 M de cloroformiato de isopropilo en tolueno (133 µL, 0,15 mmol) se añadió y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con H20 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con H20, se secaron sobre a2S04 y se concentraron. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando 0-20% de EtOAc en una mezcla 1:1 de CH2C12 y hexanos dio 1- (2- (2-hidroxifenil ) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)~ isopropilo (compuesto 12) (23 mg, 38%) . lH R N (400 MHz, DMSO-d6) d 8,42 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H) , 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,59 (s, 1H), 7,52 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 7, 38-7, 32 (m, 2H) , 6,94-6,90 (m, 2H) , 4,81-4,74 (m, 1H) , 4,25-4,11 (m, 3H) , 4,06-4,01 (m, 1H) , 3,85 (dd, J = 11,1, 3,5 Hz, 1H) , 2,49 (s, 3H), 2,25-2,17 (m, 1H) , 2, 05-1, 99 (m, 1H) , 1,20-1,15 (m, 6H) ppm. LC/MS: m/z 407, 5 (M+H)+ a 2,44 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA)) .
Clorhidrato de 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) —isopropilo (sal HC1 del compuesto 12) .
Bajo una atmósfera de N2, se añadió una solución 2,0 M de HC1 en éter (0,30 mL, 0,60 mmol) a una solución de l-(2-(2-hidroxifenil ) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -isopropilo (246 mg, 0,6 mmol) en una mezcla de CH2CI2 (10 mL) y MeOH (1 mL) . Después de la adición de éter (15 mL) , se formó un precipitado y la mezcla se agitó durante 20 minutos más. El sólido se recogió por filtración al vacio y se secó para obtener clorhidrato de 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)~ isopropilo (sal HC1 del compuesto 12) (215 mg, 80%) . 1R RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,14 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,54-7, 48 (m, 2H) , 7,08-7,03 (m, 2H) , 4,77-4,71 (m, 1H) , 4,25-4,12 (m, 4H) , 3,93-3,91 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,25-2,23 (m, 1H) , 2,06-2,03 (m, 1H) , 1,16-1,12 (m, 6H) ppm. LC/MS : m/z 407,5 ( +H)+ a 2,43 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . Ejemplo 14 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -propilo (compuesto 13). 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -propilo (compuesto 13).
Método A. A 0 °C, se añadió cloroformiato de propilo (15 µ??, 0,13 mmol) a una mezcla agitada de (R) -2- (4- (3-aminopirrolidin-l-il ) -7-metilquinazolin-2-il) -3-fluorofenol (40 mg, 0,12 mmol), trietilamina (33 xL, 0,24 mmol) y D F (0,8 mL) . Después de dejar que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente, la purificación por HPLC en fase inversa (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) dio l-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil ) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (i?) -propilo (compuesto 13) en forma de sal TFA. LC/MS: m/z 425,1 (M+H)+ a 2,29 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA)/H20 (0,05% de TFA)) .
Método B. A temperatura ambiente, se añadió diisopropiletilamina (174 L, 1 mmol) a una solución de (R)-2- (4- (3-aminopirrolidin-l-il) -7-metilquinazolin-2-il) -3-fluorofenol (170 mg, 0,5 mmol) en THF (12 mL) y la reacción se enfrió hasta -60 °C. Se añadió cloroformiato de propilo (55 ]x en 0,55 mL THF, 0,5 mmol) gota a gota durante un periodo de 10 minutos. Una vez completa la adición del cloroformiato, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se neutralizó con H20 y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 0-10% de EtOAc en una mezcla 1:1 de hexanos y CH2C12 para dar l-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (fl)-propilo (compuesto 13) (196 mg, 92%) . H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,34 (m, 2H) , 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,70 (m, 1H) , 4,03 (m, 7H), 2,50 (s, 3H) , 2,20 (m, 1H) , 2,02 (m, 1H) , 1,55 (m, 2H) , 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm. LC/MS: m/z 425,5 ( +H)+ a 2,38 min (10%-99% de CH3CN (0, 035% de TFA) / H20 (0, 05% de TFA) ) . Clorhidrato de 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbaniato de (R) -propilo (sal HC1 del compuesto 13) .
A una solución de 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de (J)-propil (195 mg, 0,46 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se añadió una solución 2,0 M de HC1 en éter (0,23 mL, 0,46 mmol) . Después de la adición de éter (20 mL) , se formó un precipitado y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El sólido se filtró y se secó al vacio para dar clorhidrato de 1- (2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de {R) -propilo (sal HC1 del compuesto 13) (130 mg, 61%) . XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 8,36 (s, 1H) , 7,63-7,58 (m, 3H) , 7,47 (q, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,87 (t, J = 9,3 Hz, 3H) , 4,26 (s, 1H), 3,93-3,91 (m, 4H) , 2,56 (s, 3H) , 2,23 (s, 1H) , 2,05 (s,lH), 1,58-1,53 (m, 2H) , 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. LC/MS: m/z 425,5 ( +H)+ a 2,40 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . Ejemplo 15 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -2-metoxietilo (compuesto 14). 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -2-metoxietilo (compuesto 14).
Método A. A -40 °C, se añadió cloroformiato de 2-metoxietilo (11 mg, 0,08 mmol) a una solución de (R) -2- ( 4- (3-aminopirrolidin-l-il) -7-metilquinazolin-2-il) fenol (25 mg, 0,08 mmol) y trietilamina (21 µL, 0,16 mmol) en DMF (0,5 mL) . Una vez completa la adición de cloroformiato, la reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. La purificación por HPLC en fase inversa (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA)) dio 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -2-metoxietilo (compuesto 14) en forma de sal TFA. LC/MS: m/z 423,5 (M+H)+ a 2,17 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA)) . Método B. A temperatura ambiente, se añadió trietilamina (260 mL, 1,87 mmol) a una mezcla de (i?) -2- (4- (3- aminopirrolidin-l-il ) -7-metilquinazolin-2-il ) fenol (300 mg, 0,94 mmol) en THF (9 mL) . La mezcla se enfrió hasta -70 °C temperatura externa y se añadió cloroformiato de 2-metoxietilo (0,1 mL, 0,89 mmol) gota a gota. Una vez completa la adición de cloroformiato, la reacción se neutralizó con H20 y se extrajo tres veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSC , se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando 2-10% de EtOAc en una mezcla 1:1 de CH2CI2 y hexanos dio 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -2-metoxietilo (compuesto 14) (205 mg, 52%). xti RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 8,43-8,41 (m, 1H) , 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,58 (s, 1H), 7, 38-7, 32 (m, 2H) , 6, 94-6, 90 (m, 2H) , 4,25-4,01 (m, 6H), 3,88-3,85 (m, 1H) , 3,49-3,47 (m, 2H) , 3,23 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H), 2,26-2,17 (m, 1H) , 2,07-2,01 (m, 1H) ppm. LC/MS : m/z 423,3 (M+H)+ a 2,20 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) / H20 (0, 05% de TFA) ) . Clorhidrato de 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -2-metoxietilo (sal HC1 del compuesto 14) .
Bajo una atmósfera de 2, se añadió éter (5 mL) a una solución de 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -2-metoxietilo (200 mg, 0,47 mmol) en CH2CI2 (1 mL) . Una solución 2,0 M de HC1 en éter (0,236 mL, 0,47 mmol) se añadió, tras lo cual se formó un precipitado. Se agregó éter adicional (5 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El sólido se filtró y se secó al vacio para obtener clorhidrato de 1- (2- (2-hidroxifenil) -7-metilquinazolin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-2-metoxietilo (sal HC1 del compuesto 14) (160 mg, 80%) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,29-8,24 (m, 2H) , 7,82 (s, 1H) , 7,75 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7, 53-7, 49 (m, 2H) , 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7, 06-7, 02 (m, 1H) , 4,29-3,95 (m, 7H, agua en está región), 3, 50-3, 47 (m, 2H) , 3,23 (s, 3H) , 2,54 (s, 3H) , 2,26-2,23 (m, 1H), 2,08-2,07 (m, 1H) ppm. LC/MS: m/z 423,3 ( +H)+ a 2,22 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) / H20 (0,05% de TFA)) . Ejemplo 16 1- (6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -isobutilo (compuesto 15). 1- (6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) quinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -isobutilo (compuesto 15).
Método A. A -40 °C, se añadió cloroformiato de isobutilo (11 mg, 0,08 mmol) a una solución de (R) -2 - (4- (3-aminopirrolidin-l-il ) -6-fluoroquinazolin-2-il) fenol (25 mg, 0,08 mmol) y trietilamina (22 L, 0,16 mmol) en DMF (0,5 mL) . La reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante un periodo de 1 h. La purificación por HPLC en fase inversa (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA) ) dio l-(6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) quinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -isobutilo (compuesto 15) en forma de sal TFA. LC/MS: m/z 425,3 ( +H)+ a 2,75 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA)/H20 (0,05% de TFA)) .
Método B. A -70 °C, se añadió trietilamina (215 L, 1,54 mmol) a una solución de (R) -2 - (4- (3-aminopirrolidin-l-il) -6-fluoroquinazolin-2-il) fenol (250 mg, 0,77 mmol) en CH2C12 (2,5 mL) , seguido de la adición gota a gota de cloroformiato de isobutilo (100 µ??, 0,77 mmol) . La reacción se agitó durante 30 minutos y se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con H20 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSC>4, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando 2,5-10% de EtOAc en una mezcla 1:1 de CH2C12 y hexanos dio 1- ( 6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) quinazolin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -isobutilo (compuesto 15) (195 mg, 60%) . XH RMN (400 MHz, ácido acético-d4) d 8,43 (m, 1H) , 8,01 (m, 1H), 7,90 (m, 1H) , 7,76 (m, 1H) , 7,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,37 (m, 1H) , 6,93 (m, 2H) , 4,07 (m, 5H) , 3,75 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,23 (m, 1H) , 2,03 (m, 1H) , 1,83 (m, 1H) , 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ppm. LC/ S: m/z 425,3 ( +H)+ a 2,77 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . Clorhidrato de 1- (6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -isobutilo (sal HC1 del compuesto 15) .
Una solución 2,0 M de HC1 en éter (0,225 mL, 0,45 mmol) se añadió a una solución de 1- ( 6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) quinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de {R)~ isobutil (191 mg, 0,45 mmol) en CH2CI2 (3 mL) . Se añadió más CH2CI2 (3 mL) para facilitar la agitación. Después de dejar la reacción bajo agitación durante 20 minutos, se añadió éter (12 mL) y se continuó agitando durante 10 minutos más. El precipitado formado se filtró y se secó al vacio para dar clorhidrato de 1- ( 6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) quinazolin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de {R) -isobutil (sal HC1 del compuesto 15) (rendimiento cuantitativo) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,30 (m, 1H) , 8,06 (m, 2H) , 7,87 (m, 1H) , 7,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H) , 7,02 (m, 2H) , 3,91 (m, 7H) , 2,23 (m, 1H), 2,06 (m, 1H) , 1,83 (m, 1H) , 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ppm. LC/MS: m/z 425,1 (M+H)+ a 2,78 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA)/H20 (0,05% de TFA) ) . Ejemplo 17 1- (6- luoro-2- (2-hidroxifenil) quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de ( ) -isopropilo (compuesto 16) . 1- (6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -isopropilo (compuesto 16).
A -40 °C, se añadió cloroformiato de isopropilo (9 mg, 0,08 mmol) a una solución de (R) -2- ( - ( 3-aminopirrolidin-l-il) -6-fluoroquinazolin-2-il) fenol (25 mg, 0,08 mmol) y trietilamina (22 pL, 0,16 mmol) en DMF (0,5 mL) . La reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante un periodo de 1 h. La purificación por HPLC en fase inversa (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA)/H20 (0,05% de TFA) ) dio 1- ( 6-fluoro-2- ( 2-hidroxifenil) quinazolin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-isopropilo (compuesto 16) en forma de sal TFA. LC/MS: m/z 411,5 (M+H)+ a 2,75 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . Ejemplo 18 1- (2- (2- (difluorometil) tenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -isobutilo (compuesto 17). 2 , -Dicloro-7-metilquinazolina.
A una suspensión de 7-metilquinazolin-2 , 4 ( 1H, 3H) -diona (233 g, 1,32 mol) en cloruro de fosforilo (500 mi, 5,23 mol) en un recipiente equipado con un condensador de reflujo y un tubo guardia de cloruro de calcio se añadieron 25 mi de N,N-dimetilanilina . Una vez terminada la producción de gas (aproximadamente media hora) , la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La solución oscura se enfrió hasta temperatura ambiente y lentamente se vertió en 4 L de hielo y agua. La temperatura se mantuvo cuidadosamente a menos de 5 °C por lenta a adición de la solución a la mezcla de hielo y agua agitada vigorosamente y por adición de más hielo. La suspensión helada se extrajo con diclorometano (2 x 1 L) . La solución orgánica oscura se lavó con agua y solución acuosa saturada de NaCl (0,5 L) , se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. La capa orgánica se filtró a través de un tapón de gel de sílice. Se recogieron dos fracciones que se concentraron hasta la mitad del volumen original y se añadieron 0,5 L de heptanos a cada fracción. Se continuó la evaporación hasta que comenzaron a formarse cristales. La mezcla se enfrió hasta 5 °C y los sólidos formados se recogieron por filtración dieron dos fracciones de 2 , -dicloro-7-metil-quinazolina : 123 g (44%) de un material blanquecino y 79 g (28%) de un material amarillo . 1- (2-cloro-7-metilquinazolin-4-il) irrolidin-3-ilcarbamato de (R) -ter-butilo Se suspendió 2 , 4-dicloro-7-metilquinazolina (2,0 g, 9,4 mmol) en 40 mL de diclorometano bajo una atmósfera de N2 y se enfrió hasta 0 °C. Se disolvió pirrolidin-3-ilcarbamato de ( R) -ter-butilo (1,75 g, 9,4 mmol) en una solución de 10 mL de diclorometano y Et3 (2,62 mL, 18,8 mmol) y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción anterior. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se neutralizó con agua, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SC>4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando 0%-10% de EtOAc en DCM dio 1- (2-cloro-7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -ter-butilo (2,82 g, 83% de rendimiento) . LC/ S: m/z 363,1 (M+H)+ a 3,26 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . (R) -1- (2-Cloro-7-metilquinazolin-4-il) irrolidin-3-ami na.
A una solución de 1- ( 2-cloro-7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -ter-butilo (1,17 g, 3,22 mmol) en 50 mL de diclorometano se añadieron 10 mL de ácido trifluoroacético en porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en 20 mL de diclorometano, se enfrió hasta 0 °C y se neutralizó con NaOH 1 M hasta alcalinizar. Después de dividir en CH2C12 y H20, la mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando 0%-10% de EtOAc en DCM dio (R) -1- (2-cloro-7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-amina (800 mg, 94% de rendimiento) . LC/MS: m/z 262, 9 ( +H)+ a 0,79 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . 1- (2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -iaobutilo Una solución de (R) -1- (2-cloro-7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-amina (100 mg, 0,38 mmol) en 2 mL de diclorometano se enfrió hasta -30 °C. A ello se añadió Et3N seguido de la adición de cloroformiato de isobutilo gota a gota. La reacción se completó después de 5 minutos. La reacción se neutralizó con agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando 0%-10% de EtOAc en DCM dio 1- (2-cloro-7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -isobutilo (90 mg, 66% de rendimiento) . LC/MS: m/z 363,3 (M+H)+ a 2,74 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA)) . l-Bromo-2-difluorometil-benceno Una solución de 2-bromobenzaldehído (55,5 g, 300 mmol) y trifluoruro de (dietilamino) azufre (75,0 g, 467 mmol) en 250 mi de diclorometano se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. La solución enfriada se vertió en 0,5 L de NaHC03 acuosa al 15% y se agitó hasta que no se produjera más C02. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 250 mi de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 250 mi de NaHC03 acuosa al 5% y NaCl acuosa saturada, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad a presión reducida. El material crudo se purificó por destilación al vacio y la fracción que estaba en ebullición a 62-63 °C a 12 mbar se recogió, dando como resultado l-bromo-2-difluorometil-benceno (42,6 g, 69%) en forma de un aceite de color amarillo claro. 2- (2-Difluorometil-fenil) -4,4,5, 5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolano A una solución de l-bromo-2-difluorometil-benceno (19,8 g, 95,7 mmol) en THF seco (200 mi) a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 2,5 M de n-BuLi en hexanos (42 mi, 105 mmol) lentamente. Después de completar la adición, se agitó la solución oscura resultante durante una hora adicional a -78 °C. Posteriormente, se añadió 2-isopropoxi-4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano (25 mi, 123 mmol) y la solución se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, la solución se vertió en 400 mi de agua. Se añadió acetato de etilo (300 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (150 mi y 50 mi, respectivamente) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SC>4 , se filtraron y se evaporaron hasta sequedad a presión reducida. El aceite marrón resultante (21 g) se purificó por destilación bulbo a bulbo a 3xl0~3 mbar a 90-95 °C para obtener 2- (2-difluorometil-fenil) -4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano (14,4 g, 59%) en forma de un aceite ligeramente amarillo. 1- (2- (2- (difluorometil) enil) -7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -isobutilo (compuesto 17).
Una solución de 1- (2-cloro-7-metilquinazolin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de (i?) -isobutilo (50 mg, 0,14 mmol) , 2- (2-difluorometil-fenil) -4,4,5, 5-tetrametil- [l,3,2]dioxaborolano (42 mg, 0,17 mmol), PdCl2 (dppf) · CH2C12 (10 mg, 0,01 mmol), K2CÜ3 (38 mg,0,28 mmol) y agua (0,05 mL) en acetonitrilo (0,5 mL) se calentó por irradiación de microondas a 150 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró y la purificación usando HPLC preparativa (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA)/H20 (0,05% de TFA) ) dio l-(2-(2- (difluorometil) tenil) -7-metilquinazolin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de ( R) -isobutilo en forma de sal TFA. LC/ S : m/z 455,5 (M+H)+ a 2,58 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA) ) . 1- (2- (2- (difluorometil) tenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -neopentilo (compuesto 18) 1- (2-cloro-7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -neopentilo Una solución de {R) -1- (2-cloro-7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-amina (100 mg, 0,38 iranol) en 2 mL de THF se enfrió hasta -30 °C. A ello se añadió Et3 seguido de la adición de cloroformiato de neopentilo (53 pL, 0,38 mmol) gota a gota. La reacción se completó después de 5 minutos. La reacción se neutralizó con agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando 0%-10% de EtOAc en DCM dio 1- (2-cloro-7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (J?) -neopentilo (100 mg, 70% de rendimiento) . LC/ S: m/z 377,5 (M+H)+ a 2,90 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA) ) . 1- (2- (2- (difluorometil) tenil) -7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -neopentilo (compuesto 18).
Una solución de 1- (2-cloro-7-metilquinazolin-4-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de {R) -neopentilo (50 mg, 0,13 mmol) , 2- (2-difluorometil-fenil ) -4,4,5, 5-tetrametil- [l,3,2]dioxaborolano (42 mg, 0,16 mmol), PdCl2 (dppf) · CH2C12 (9,7 mg, 0,01 mmol), K2C03 (37 mg, 0,28 mmol) y agua (0,05 mL) en acetonitrilo (0,5 mL) se calentó por irradiación de microondas a 150 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró y la purificación usando HPLC preparativa (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) dio l-(2-(2-(difluorometil ) tenil ) -7-metilquinazolin-4-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -neopentilo en forma de sal TFA. LC/MS: m/z 468,54 (M+H)+ a 2,69 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA) ) . La Tabla 3 siguiente indica los datos analíticos para compuestos de ejemplo de la presente invención. "RT" significa tiempo de retención en minutos . Tabla 3 Comp. LC/MS LC/RT N.° M+l min 1 441,5 2, 04 2 393,3 2,3 3 407,5 2,42 4 439,5 2, 87 5 421 2, 81 6 423, 3 2, 54 7 421 2, 83 8 439, 5 2,41 9 435, 5 2, 69 10 411,3 2, 15 11 453,3 2, 53 12 407,7 2, 42 13 425, 1 2,29 14 423, 5 2, 17 15 425,3 2,75 16 411, 5 2,75 17 455,5 2, 58 18 469, 5 2, 69 Métodos : (A) Micromasa MUX LCT 4 canal LC/MS, bomba Waters 60F, automuestreador Gilson 215 4, módulo de inyección Gilson 849, 1,5 mL/min/columna de velocidad de flujo, gradiente 10-99% de CH3CN (0, 035 % de TFA) / H20 (0, 05 % de TFA) , columnas Phenomenex Luna 5u C18 (50 x 4, 60 mm) , detector UV Waters MUX UV-2488, detectores Cedex 75 ELSD. (B) PESciex API-150-EX LC/MS, bombas Shimadzu LC-8A, automuestreador Gilson 215, módulo de inyección Gilson 819, 3,0 mL/min de velocidad de flujo, gradiente 10-99% de CH3CN (0, 035 % de TFA) / H20 (0, 05 % de TFA), columna Phenomenex Luna 5u C18 (50 x 4, 60 mm) , detector Shimadzu SPD-10A UV/Vis, detector Cedex 75 ELSD. (C) PESciex API-150-EX LC/MS, bombas Shimadzu LC-8A, automuestreador Gilson 215, módulo de inyección Gilson 819, 3,0 mL/min de velocidad de flujo, gradiente 40-99% de CH3CN (0,035 % de TFA) / H20 (0, 05 % de TFA), columna Phenomenex Luna 5u C18 (50 x 4, 60 mm) , detector Shimadzu SPD-10A UV/Vis , detector Cedex 75 ELSD.
ENSAYOS PARA DETECTAR Y MEDIR PROPIEDADES DE LOS COMPUESTOS INHIBIDORAS DEL NaV A) Métodos ópticos para ensayar propiedades de inhibición NaV de los compuestos: Los compuestos de la invención son útiles como antagonistas de los canales iónicos de sodio regulados por voltaje. Las propiedades antagonistas de los compuestos de ensayo se evaluaron de la siguiente manera. Las células que expresan el NaV de interés se colocaron en placas de microtitulación. Después de un período de incubación, las células se tiñeron con colorantes fluorescentes sensibles al potencial de transmembrana. Se agregaron los compuestos de ensayo a la placa de microtitulación. Las células se estimularon con medios químicos o eléctricos para producir un cambio de potencial de membrana dependiente de NaV de los canales no bloqueados, que fue detectado y medido con colorantes sensibles al potencial de transmembrana. Se detectaron antagonistas como una respuesta del potencial de membrana disminuida al estímulo. El ensayo óptico de potencial de membrana utiliza sensores FRET sensibles al voltaje descriptos por González y Tsien (Ver, González, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80 y González, J. E. y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir cambios de fluorescencia tales como el lector voltaje/sonda iónica (VIPR) (Ver, González, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439) .
B) Método de ensayo óptico del potencial de membrana VIPR® con estimulación química Manipulación celular y carga de colorantes 24 horas antes del ensayo en VIPR, las células CHO que expresan en forma endógena un NaV regulado por voltaje tipo NaV1.2 se siembran en placas de recubiertas de polilisina de 96 pocilios a razón de 60.000 células por pocilio. Otros subtipos se tratan de modo análogo en una línea celular que expresa el NaV de interés . 1) El día del ensayo, se aspira el medio y las células se lavan dos veces con 225 µ? de solución de baño #2 (BS#2). 2) Una solución de 15 uM de CC2-DMPE se prepara por el mezclado de una solución patrón de 5 mM de cumarina con 10% de Pluronic 127 1:1 y luego se disuelve la mezcla en el volumen apropiado de BS#2. 3) Después de retirar la solución del baño de las placas de 96 pocilios, las células se cargan con 80 µ? de la solución CC2-DMPE. Las placas se incuban en la oscuridad durante 30 minutos a temperatura ambiente. 4) Mientras que las células están tiñendo con cumarina, se prepara una solución de 15 µ? de oxonol en BS#2. Además de DiSBAC2(3), esta solución debería contener 0,75 mM de ABSC1 y 30 µ? de veratridina (preparada a partir de un patrón de 10 mM de EtOH, Sigma #V-5754) y/o deltametrina . 5) Después de 30 minutos, se retira CC2-DMPE y las células se lavan dos veces con 225 µ? de BS#2. Como antes, el volumen residual debería ser 40 µ?. 6) Después de retirar el baño, las células se cargan con 80 µ? de la solución de DiSBAC2(3), después de lo cual se agrega el compuesto de ensayo disuelto en DMSO, para obtener la concentración de ensayo deseada en cada pocilio a partir de la placa de adición del fármaco y se mezcla completamente. El volumen en el pocilio debería ser de aproximadamente 121 µ?. Luego se incuban las células durante 20-30 minutos. 7) Una vez terminada la incubación, las células están listas para el ensayo de VIPR® con un protocolo de adición de sodio. Se agregan 120 µ? de solución de baño #1 para estimular la despolarización dependiente de NaV. Se usaron 200 µ? de tetracaína como control positivo del antagonista para bloquear el canal de NaV.
Análisis de los datos de VIPR®: Los datos se analizan e informan como relaciones normalizadas de las intensidades de emisión menos el fondo medidas en los canales de 460 nm y 580 nm. Luego se sustraen las intensidades del fondo de cada canal del ensayo. Las intensidades del fondo se obtienen por la medición de las intensidades de emisión durante los mismos períodos de tiempo de los pocilios del ensayo tratados en forma idéntica en los que no hay células. Luego se informa la respuesta en función del tiempo como las relaciones obtenidas usando la siguiente fórmula : (intensidad 60 nm ~ fondo 60 nm ) R(t) = (intensidad 580 nm - fondo 58o nm) Luego los datos se reducen por el cálculo de las relaciones iniciales (Rj.) y finales (Rf) . Estos son valores de relación promedio durante parte o el total del periodo de preestimulación y durante los puntos muestra durante el periodo de estimulación. Luego se calcula la respuesta al estimulo R . = Rf/Rj.. En el análisis de adición adyuvante de Na+, el tiempo de ventana basal es 2-7 segundos y la respuesta final se muestrea a 15-24 segundos. Las respuestas control se obtienen por la realización de ensayos en presencia del compuesto con las propiedades deseadas (control positivo) , tal como tetracaina y en ausencia de agentes farmacológicos (control negativo) . Las respuestas a los controles negativo (2V) y positivo (P) se calculan como antes. La actividad antagonista del compuesto A se define como : R — P A = *100. donde R era la respuesta de la relación del N-P compuesto del ensayo Soluciones [mM] Solución de baño #1: 160 de NaCl, 4,5 de KC1,2 de CaCl2, 1 de MgCl2, 10 de HEPES, pH 7,4 con NaOH Solución de baño #2: 160 de TMA-C1, 0,1 de CaCl2, 1 de MgCl2, 10 de HEPES, pH 7,4 con KOH (concentración final de K ~ 5 mM) CC2-DMPE: preparado como una solución patrón de 5 mM en DMSO y conservado a -20°C DiSBAC2(3) : preparado como una solución patrón de 5 mM en DMSO y conservado a -20°C ABSC1: preparado como un patrón 200 mM en H20 destilada y conservado a temperatura ambiente Cultivo celular Las células CHO se cultivan en DMEM (medio Eagle modificado de Dulbecco; GibcoBRL #10569-010) suplementado con 0% de FBS (suero fetal bovino, calificado; GibcoBRL #16140-071) y 1% de Pen-estrep (Penicilina-estreptomicina; GibcoBRL #15140-122). Las células se cultivan en matraces con ventilación en el extremo, en 90% de humedad y 10% de C02, a 100% de confluencia. Se dividen por tripsinación 1:10 o 1:20, que depende la necesidad de planificación y luego se cultivan durante 2-3 días antes de la nueva división.
C) Método de ensayo óptico del potencial de membrana VIPR® con estimulación eléctrica El siguiente era un ejemplo de cómo la inhibición de NaVl .8 se midió usando el método potencial de membrana óptica #2. Se realizaron otros subtipos de un modo análogo en una linea celular que expresa el NaV de interés. Se plaquearon células HEK293 que expresan establemente NaVl .8 en platas de microtitulación de 96 cavidades. Después de un periodo apropiado de incubación, se tiñeron las células con tinturas sensibles a voltaje CC2-DMPE/DiSBAC6 (3) de la siguiente manera. Reactiv-os: 100 mg/mL de Pluronic F-127 (Sigma #P2443) , en DMSO seco 5 mM de DiSBAC6(3) (Aurora #00-100-010) en DMSO seco 5 mM de CC2-DMPE (Aurora #00-100-008) en DMSO seco 5 mM de ß-ciclodextrian Solución del baño #1 (ver arriba) 200 mM de Aurora ABSC1 Protocol de carga: 2X CC2-DMPE/DÍSBAC6 (3) = 8 µ? CC2-DMPE/8 µ? DÍSBAC6 (3) : 10 mM de CC2-DMPE y DiSBAC6(3) se sometió a vórtex con un volumen equivalente de 10% de Pluronic, seguido de vórtex de una cantidad requerida de la solución de baño #1. Cada placa celular requirió 5 mL de 2X CC2-DMPE/DÍSBAC6 (3) . 50 µ?, de 2X CC2-DMPE/DÍSBAC6 ( 3 ) se añadió a las cavidades que contenían células lavadas, lo que dio como resultado una concentración de teñido final de 4 µ? de ambas tinturas . Las células se tiñeron durante 30 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente . 2X ABSC1 = 1 mM de ABSC1: La cantidad requerida de 200 mM de ABSC1 se añadió a un tubo cónico de 50 mi y se mezcló con 1 µL de 10% Pluronic a cada mL de solución preparada y sometida a vórtex. La solución del baño #1 se añadió para obtener una solución 2X. Finalmente, se añadió ABSC1. La solución 2X ABSC1 se usó para solvatar las placas con compuesto. Observar que las placas de compuesto se prepararon con una concentración de fármaco de 2X. La placa teñida se volvió a lavar, dejando un volumen residual de 50 µ?,. Se añadieron 50 uL/cavidad de 2X ABSC1. Las células se tiñeron durante 30 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente. El instrumento de estimulación eléctrica y métodos de uso se describen en métodos de ensayo del canal iónico PCT/US01/21652 y Nat Biotech 2006, 24(4), 439-446, ambos incorporados en la presente por referencia. El instrumento comprende un manipulador de placas de microtitulación, un sistema óptico para excitar la tintura de cumarina mientras se registra simultáneamente las emisiones de cumarina y oxonol, un generador de ondas, un amplificador controlado por corriente o voltaje y un dispositivo para insertar electrodos en la cavidad. Bajo el control computado integrado, este instrumento pasa protocolos de estímulos eléctricos programados por el usuario a las células dentro de las cavidades de la placa de microtitulación . Reactivos Buffer de ensayo #1 = solución del baño #1 Agua madre de Pluronic (1000X) : 100 mg/mL de Pluronic 127 en DMSO seco; Agua madre de Oxonol (3333X) : 5 mM de DiSBAC6(3) en DMSO seco; Agua madre de cumarina (1000X) : 5 mM de CC2-DMPE en DMSO seco; Agua madre de ABSC1 (400X) : 200 mM de ABSC1 en agua.
Protocolo de ensayo 1. Se insertan o usan electrodos en cada cavidad ensayada. 2. Se usa el amplificador controlado por corriente para aplicar los pulsos de la onda de estimulación durante 3 s . Se llevan a cabo dos segundos de registro de preestimulo para obtener las intensidades no estimuladas. Se llevan a cabo cinco segundos de registro de posestimulo para examinar la relajación al estado de reposo .
Análisis de los datos Los datos se analizaron e informaron como relaciones normalizadas de las intensidades de emisión menos el fondo medidas en los canales de 460 nm y 580 nm. Luego se sustrajeron las intensidades del fondo de cada canal del ensayo. Las intensidades del fondo se obtuvieron por la medición de las intensidades de emisión durante los mismos periodos de las cavidades del ensayo tratadas en forma idéntica en las que no hay células. Luego se informó la respuesta en función del tiempo como las relaciones obtenidas usando la siguiente fórmula: (intensidad 460 nm ~ fondo 46o nm ) R(t) = (intensidad sgo nm ~~ fondo seo nm) Luego los datos se redujeron por el cálculo de las relaciones iniciales (Rj.) y finales (Rf) . Estos eran valores de relación promedio durante parte o durante todo el periodo de preestimulación y durante los puntos de muestra en el periodo de estimulación. Luego se calculó la respuesta al estimulo R = Las respuestas control se obtuvieron por la realización de ensayos en presencia del compuesto con las propiedades deseadas (control positivo) , tal como tetracaina y en ausencia de agentes farmacológicos (control negativo) . Las respuestas a los controles negativo (N) y positivo (P) se calcularon como antes. La actividad antagonista del compuesto A se definió como : R — P A = * 100. donde R es la respuesta de la relación del N-P compuesto de ensayo.
ENSAYOS ELECTROFISIOLÓGICOS PARA ACTIVIDAD E INHIBICIÓN DE NaV DE LOS COMPUESTOS DE ENSAYO La electrofisiologia de pinzamiento zonal se usó para evaluar la eficacia y selectividad de los bloqueantes del canal de sodio en neuronas del ganglio de la raíz dorsal. Se aislaron neuronas de rata de los ganglios de la raíz dorsal y se mantuvieron en cultivo durante 2 a 10 días en presencia de NGF (50 ng/ml) (medio de cultivo consistía en NeurobasalA suplementado con B27, glutamina y antibióticos). Se han identificado en forma visual neuronas de diámetro pequeño (nociceptoras, 8-12 µp? de diámetro) y se ensayaron con electrodos de vidrio de punta fina conectados a un amplificador (Axon Instruments) . Se usó el modo "pinzamiento de voltaje" par evaluar las IC50 de los compuestos manteniendo las células a - 60 mV. Además, se usó el modo "pinzamiento de corriente" para examinar la eficacia de los compuestos para generar el potencial de acción bloqueante como respuesta a las inyecciones de corriente. Los resultados de estos experimentos han contribuido a la definición del perfil de eficacia de los compuestos . Ensayo de pinzamiento de voltaje en neuronas DRG Las corrientes de sodio resistentes a TTX se registraron en somata de DRG usando la técnica de variación de pinzamiento zonal en célula completa. Los registros se realizaron a temperatura ambiente (-22 °C) con electrodos de borosilicato de pared gruesa (WPI; resistencia 3-4 ?O usando un amplificador de Axopatch 200B (Axon Instruments) . Después de establecer la configuración de la célula completa, se dejaron aproximadamente 15 minutos para equilibrar la solución de pipeteo en la célula antes del registro. Las corrientes se filtraron a paso bajo entre 2-5 kHz y se muestrearon en forma digital a 10 kHz. La resistencia en serie de compensó 60-70% y se controló continuamente en todo el experimento. El potencial de unión liquida (-7 mV) entre la solución de pipeteo intracelular y la solución de registro externo no tenido en cuenta para el análisis de datos . Las soluciones de ensayo se aplicaron a las células con un sistema de perfusión rápida accionada a gravedad (SF-77; Warner Instruments). Las relaciones dosis-respuesta se determinaron en modo de pinzamiento de voltaje por la despolarización repetida de la célula del potencial de mantenimiento especifico experimental a un potencial de ensayo de +10mV una vez cada 60 segundos. Los efectos de bloqueo se dejaron alcanzar la meseta antes de proseguir con la concentración de ensayo siguiente. Soluciones Solución intracelular (en mM) : Cs-F (130), NaCl (10), MgCl2 (1), EGTA (1,5), CaCl2 (0,1), HEPES (10), glucosa (2), pH = 7,42, 290 mOsm. Solución extracelular (en mM) : NaCl (138), CaCl2 (1,26), KC1 (5,33), KH2P04 (0,44), MgCl2 (0,5), MgS04 (0,41), NaHC03 (4), Na2HP04 (0,3), glucosa (5,6), HEPES (10), CdC12 (0,4 ), NÍC12 (0,1), TTX (0,25 x 10~3) .
Ensayo de pinzamiento de corriente para la actividad de inhibición del canal NaV de los compuestos Las células se pinzaron con corriente en la configuración de célula completa con un amplificador MultiClamp 700A (Axon Inst) . Las pipetas de borosilicato (4-5 Ohm) se cargaron con (en mM):150 de K-gluconato, 10 de NaCl, 0,1 de EGTA, 10 de HEPES, 2 de MgCl2, (tamponado a pH 7,34 con KOH) . Las células se colocaron en un baño de (en mM) : 140 de NaCl, 3 de KC1, 1 de MgCl, 1 de CaCl y 10 de HEPES) . El potencial de pipeta se llevó a cero antes de la formación del sello; los potenciales de unión liquida no se corrigieron durante la obtención. Los registros se realizaron a temperatura ambiente. De acuerdo con estos procedimientos, se halló que los compuestos representativos de la presente invención poseen actividad y selectividad deseadas de canales de sodio regulados por voltaje.
Ensayos para detectar y medir las propiedades de los compuestos inhibidores de CaV 1.2 de tipo L (A) Métodos ópticos para ensayar las propiedades de inhibición de CaV de los compuestos: Los compuestos de la invención son de utilidad como antagonistas de canales iónicos de calcio regulados por voltaje. Se evaluaron las propiedades antagonistas de los compuestos de ensayo de la siguiente manera. Se colocaron células que expresan CaV de interés en placas de microtitulación . Después de un periodo de incubación, se tiñeron las células con tinturas fluorescentes sensibles al potencial de transmembrana. Los compuestos de ensayo se añadieron a la placa de microtitulación. Las células se estimularon con medios eléctricos para evocar un CaV dependiente del cambio de potencial de la membrana desde canales desbloqueados que se detectó y midió con tinturas sensibles al potencial transmembrana. Los antagonistas se deterctaron como una respuesta del potencial de membrana reducido al estimulo. El ensayo de potencial de membrana óptico utilizó sensores FRET sensibles a voltaje descritos por González y Tsien (ver González, J.E. y R.Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biotis J 69(4): 1272-80 y González, J.E. y R.Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con instrumentación para medición de cambios de fluorescencia como el lector de muestras de voltaje/ion (VIPR®) (ver González, J.E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
Método de ensayo del potencial de membrana VIPR® con estimulación eléctrica Control positivo (100% de bloqueo) El control positivo de este ensayo era de 125 uM de mibefradilo, obtenido por adición de 25 uL de 250 uM de solución a las placas de ensayo que contenían 25 uL de buffer de ensayo. Cada placa de ensayo incluía cavidades de control positivo .
Control negativo (sin bloqueo) El control negativo (línea de base) para este ensayo era DMSO. Esto se logró por adición de 25 uL de 1% DMSO (en buffer de ensayo) a las placas de ensayo que contenían 25 uL de buffer de ensayo. Cada placa de ensayo incluía cavidades de control negativo.
Sustracción de fondo El fondo de fluorescencia de plástico en placas de ensayo (o del buffer de ensayo) se evaluó al correr una placa libre de células a través de EVIPR bajo la misma configuración óptica. Los valores del fondo promedio para cada fila y cada longitud de onda se sustrajeron en MOD3 antes del cambio de relación y los cálculos de actividad.
Reactivos Buffers de ensayo: Baño Y (preparado por Vértex Lab Support) 1 0mM de TMA-C1 4,5m de KC1 lmM de MgCl2 lOmM de HEPES, pH 7 , 4 lOmM de glucosa Osmolaridad = 295 mOsm (280-310 de rango aceptable) 500mM de BaCl2 (Sigma #B0750) , en H20 100 mg/mL de Pluronic F-127 (Sigma #P2443), en D SO seco lOmM de DiSBAC2(3) (Aurora #00-100-010) en DMSO seco lOmM de CC2-DMPE (Aurora #00-100-008) en DMSO seco 200mM de Acid Yellow 17 (Aurora #VABSC) en H20 Volumen de ensayo 50uL DMSO conc. en ensayo 0,5% (1 uL de 75% de DMSO/25% de agua, factor de dilución de 160) Tiempo de incubación de compuestos 20-25 minutos Instrumentación Esta pantalla se realizó en un sistema Allegro™. El sistema se diagrama más abajo: El Allegro™ se equipó con una unidad de almacenamiento de placas de compuesto (stacker) . El stacker sostiene un juego de bandejas (cada bandeja sostiene 12 placas de compuesto) . Las bibliotecas se recibieron de Compound Management, como placas de intermediarios premanchadas (luL/cavidad de compuesto y controles) en formato de 384 cavidades, como una solución madre de l,6mM en 75% de DMSO/25% de H20 desionizada. Las placas se diluyeron en 80uL de solución de tintura de oxonol para crear un agua madre 2X. Se integraron tres lectoras EVIPR al sistema Allegro por medio de un brazo robótico Mitsubishi. Se usó sólo un EVIPR por corrida.
Configuración de la instrumentación Óptica : Frecuencia de lectura: 10Hz Longitud de onda de excitación: 400nm Longitudes de onda de emisión: 460nm y 560nm Estimulación eléctrica: Ancho de pulso: ll,lms Corriente de estimulación: 0,8 amps Frecuencia de estimulación: 90Hz Tiempo de preestimulación : 2 s Tiempo de estimulación: 3 s Tiempo de posestimulación: 1 s Forma de onda: onda cuadrada bifásica Configuración del lavador de placas: La configuración para lavador ELx405 dejará un volumen residual de 25uL. Tipo de placa: 384 # de ciclos : 3 Imbibición/agitación: No Dispensa: volumen dispensado 100 velocidad de flujo dispensada 1 altura dispensada 80 disp pos horizontal -20 y disp pos horiz -5 Aspirado: altura de aspiración 48 aspr pos horizontal -18 y asp pos horiz -5 velocidad de aspiración 0 demora de aspiración 0 demora de aspiración final 500 Procedimiento de ensayo Procedimiento corrido en HTS Allegro™: 1. Carrusel: placas de ensayo (placas celulares) cargadas en módulo de carrusel #1 (C02 = 5%, temperatura ambiente y Rh) 2. Barrera: placas de ensayo recuperadas del carrusel y pasadas a través de una barrera medioambiental (las demás etapas se llevan a cabo a temperatura ambiente y C02 ambiente) Lavador: placas de ensayo lavadas con baño Y en Biotek ELx405. Dispensador muí irreactivo ( RD) : 25uL de CC2-DMPE (e igual volumen de Pluronic) en baño Y añadidos a cada cavidad para lograr lOuM. Barrera: placas de ensayo pasadas a través de la barrera . Carrusel: incubación de 30 minutos a temperatura ambiente . Barrera: placas de ensayo pasadas a través de la barrera . Lavador: placas de ensayo lavadas con baño Y en Biotek ELx405 Estación de transferencia de alta densidad: a. 80uL de solución de carga de tintura de oxonol (4uM de DiSBAC2(3), lmM de VABSC y 30mM de BaCl2 en baño Y) añadidos a las placas de compuesto (premanchadas con 1 uL de compuesto) usando a MultiDrop (offline) b. Placas mixtas (3 veces 20uL) en CiBiWell (offline). Placas cargas en bandeja de compuesto. c. Bandeja de compuesto recuperada del stacker de la bandeja de compuestos y lectura de los códigos de barras de la placa de compuesto. d. Código de barras de placa de ensayo leído y movido a SciClone deck e. 25uL de compuesto más oxonol aspirados de la placa de compuesto en SciClone deck y transferidos a placa de ensayo. i. Volumen final de ensayo = 50uL ii. Concentración final de compuesto = lOuM f. Puntas SciClone lavadas en DMSO y 5% de etanol en agua para eliminar el remanente externo. 10. Carrusel: placas de ensayo incubadas durante 20 minutos a temperatura ambiente 11. Barrera: placas de ensayo pasadas a través de barrera final 12. Brazo robótico Mitsubishi: recupera placa de ensayo de salida de berrera, suministra placas de células a EVIPR 384-1 y envía comando para iniciar corrida EVIPR.
Ventana de ensayo Criterios de ventana de ensayo: Placas de paso = 0,5, placa rechazadas > 0,5 3 (SDbloqueo completo Dünea de base) vent. de ensayo = = 1 - Z' (AVEünea ¿e base — ^ Efcloqueo completo) Reducción de datos Los archivos de EVIPR se redujeron para disminuir la cantidad de datos bombeados a la base de datos. Dos "ventanas" de interés se filtraron de cada archivo EVIPR. Cada ventana es una parte de la respuesta medida en cada cavidad. La primera ventana se mide antes de la estimulación. La segunda ventana muestra el pico de la respuesta. La relación de los dos se usa para determinar la magnitud de la respuesta. Análisis de datos Una vez recolectados los datos en el VIPR, se archivaron y cargaron, de forma reducida, en od3. Una vez en Mod3, se confirmó cada placa individual de ensayo (buscando una ventana aceptable y un rango dinámico) .
Ensayo hERG: parche planar Se ensayó la inhibición de hERG en una linea celular de pulmón de hámster chino (CHL) establemente transducidos con el gen estructural para hERG. Las células expresan altas cantidades de canales de hERG que dan como resultado 500pA a 1,5 nA de hERG fuera de las corrientes de K+. El método usó un instrumento de parche planar (IonWorks HT, Molecular Devices) que permitió mediciones electrofisiológicas de rendimiento medio en formato de 384 cavidades. La potencia de la inhibición de hERG se midió a ?,?µ?, 3,3µ?, ??µ? y 30µ? del compuesto estudiado. El compuesto se añadió desde un buffer de adición acuoso 3x. Ensayo de hERG: parche manual. Se ensayó la inhibición de hERG en una linea celular de pulmón de hámster chino (CHL) establemente transducida con el gen estructural para hERG. Para los experimentos electrofisiológicos , se cultivaron células en pequeños cubreobjetos y se usaron para registro después de 2 a 3 días en cultivo. Los registros electrofisiológicos se realizaron con un amplificador Axopatch 200A (Axon Instruments) . Solución interna: 100 mM de K-gluconato, 40 mM de KC1, 3,2 m de gCl2, 5 mM de HEPES, 5 mM de EGTA, pH 7,25-7,3 usando KOH. Solución de baño: 140 mM de NaCl, 4,5 mM de KC1, 10 mM de NaHEPES, 2 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 10 mM de glucosa, pH 7,25-7,3 usando KOH. Las corrientes hERG traseras se produjeron con el protocolo de estimulación mostrado más abajo, con corrientes de pico hacia fuera en fases A y B de estimulación medidas en presencia o ausencia de los compuestos de ensayo (6-10 min de exposición) .
Tiempo (ms) Los compuestos de la presente invención exhiben una actividad deseablemente baja contra hERG. Ensayo de isozima CYP-450 Preparación del compuesto: 1. El compuesto deseado se plaqueó (2mM en 75% de DMSO/25% de H20) con un robot de distribución Pieso Sample Distribution Robot (PSDR™) a 8nL por cavidad. 2. El compuesto se centrifugó brevemente a aproximadamente lOOOrpm para desplazar la gota de compuesto hasta la parte inferior de la cavidad. 3. PVP 10K (excipiente, 0,2% en 75% de DMSO/25% de H20) se plaqueó con un PSDR™ a lOOnL por cavidad. 4. El compuesto y PVP 10K se centrifugaron brevemente a aproximadamente lOOOrpm para asegurar una mezcla adecuada de compuesto y excipiente. 5. El secado de las placas se inició usando vacio durante al menos 3 horas. 6. Las placas se transfirieron a un aparato de alto vacio (50 millitorr) y se continuó el proceso de secado durante al menos 15 horas. El siguiente protocolo de ensayo se empleó para una isozima CYP-450 deseada (CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19 o CYP2D6) .
Protocolo de ensayo Todos los siguientes reactivos se añadieron usando un Flying Reagent Dispenser (FRD™) . 1. 800 nL de dH20 se añadieron a las cavidades de control de 100% de actividad, de compuesto y de control de fondo. 2. 800 nL del fármaco de control apropiado (3A : clotrimazol, 2C9 :miconazol, 1A2 : ticlopidina, 2Ci9 : lansoprazol o 2D6 :propanolol; 10uM finales disueltos en dH20) se añadieron a las cavidades de control de fármaco. 200 nL de 500mM de buffer de fosfato K+ (pH 8,4) se añadieron a las cavidades de control de actividad del 100%, control del fármaco y de compuesto. 600 nL de baculosomas de insectos de control (PanVera P2315) en 500mM de buffer de fosfato K+ (pH 8,4) se añadieron a las cavidades de control de fondo. El cálculo para este reactivo se basó en la concentración de proteina de las cavidades de control de la actividad del 100%. La placa se escaneó para la fluorescencia del compuesto, usando un lector NanoPlate™ Fluorescence Píate Reader (NPR™) . 200 nL de NADP+ (Sigma, 100 µ finales) y sustrato en lOOmM de buffer de fosfato K+ (50mM de buffer de fosfato K+ para 2C9 y 2C19) se añadieron a todas las cavidades. Se añadió sustrato fluorogénico (3A4:5 µ? Vivid™ 3A4 Red, 209:1µ? Vivid™ 2C9 Green, ??2:2µ? Vivid™ 1A2 Blue, 2??9:10µ Vivid™ 2Ci9 Blue y 2D6: 10µ? Vivid™ 2D6 Blue) a una concentración final correspondiente al Kra del sustrato para su pertinente isozima CYP450. Se añadieron 400 nL de la isozima CYP450 deseada y buffer de reciclado (3,3mM de glucosa-6-fosfato, 0,4 unidades/ml de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, lOOmM de MgCl2 y 0,00025% de Antifoam 289; reactivos obtenidos de Sigma) en lOOmM de buffer de fosfato K+ (50mM de buffer de fosfato K+ para 2C9 y 2C19) a las cavidades de control de actividad del 100%, control de fármaco y compuesto. La isozima deseada se añadió para obtener las siguientes concentraciones finales de la isozima deseada: 5nM de CYP3A4, ???? de CYP2C9 , 5nM de CYP1A2, 5nM de CYP2C19 o 20nM de CYP2D6. 8. La placa se incubó durante 60 minutos a temperatura ambiente . 9. La placa se escaneó para la fluorescencia de la solución usando un lector NanoPlate™ Fluorescence Píate Reader (NPR™) . 10. Los datos del NPR™ se convirtieron en un formato compatible con la importación en un visualizador de datos y se completó el análisis de datos adquiridos. Los compuestos de la presente invención exhiben una actividad deseablemente baja contra una o varias de las isozimas CYP450. La actividad de los compuestos seleccionados de la presente invención contra el canal de NaV 1.8 se muestra más abajo en la Tabla 4. En la Tabla 4, los símbolos tienen el siguiente significado: "+++" significa < 1 µ?; "++" significa entre 1 µ y 5 µ?; y "+" significa > 5µ?. Tabla 4

Claims (45)

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula IA o la fórmula IB : IA IB ; o una sal farmacéuticamente aceptable o su derivado, en donde : z es 0-3; RYZ es grupo alifático C1-C6, opcionalmente sustituido con apariciones independientes w4 de -R14, en donde w4 es 0-3; en donde hasta dos unidades de metileno en RYZ están opcionalmente reemplazadas con -NR-, -O-, -COO, -OCO-, -NRCO-, -CONR-, -SO2NR- o -NRSO2- ; x e y son cada uno, de modo independiente, 0-4; es halo, -ORXY, -CHF2 o -CF3; RXY es hidrógeno o un grupo seleccionado de : en donde : cada uno de wA, wB, wC y wD es, de modo independiente, 0 ó
1; cada M está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R7)4, -alquilo C1-C12 , alquenilo C2-C12 o -R6; en donde 1 a 4 radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo, distinto de -CH2 que está unido a Z, está opcionalmente reemplazado por un grupo heteroátomo seleccionado de 0, S, S (0) , S(02) o N(R7); y en donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente reemplazado por un sustituyente seleccionado de oxo, -0R7, -R7, -N(R7)2, -N(R7)3, -R0H, -CN, -C02 R7, -C (0) -N (R7) 2/ S (0) 2-N (R7) 2, N(R7)-C(0)-R7, C(0)R7, -S(0)n-R7, 0CF3, -S(0)n-R6, ~N(R7)-S(0)2(R7), halo, -CF3 o -N02; n es 0-2; M' es H, -alquilo C1-C12 , -alquenilo C2-C12 o -R6; en donde 1 a 4 radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo está opcionalmente reemplazado por un grupo heteroátomo seleccionado de 0, S, S(0), S(02) o N(R7); y en donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente reemplazado por un sustituyente seleccionado de oxo, -0R7, -R7, -N(R7)2, -N(R7)3, -R70H, -CN, -C02R7, -C (0) -N (R7) 2, -S (0) 2-N (R7) 2 , -N(R )-C(0)-R7, -C(0)R7, -S(0)n-R7, -0CF3, -S(0)n-R6, -N (R7) -S(0)2(R7), halo, -CF3 o -N02; Z es -CH2-, -0-, -S-, -N(R7)2-; o cuando M está ausente, luego Z es hidrógeno, =0 o =S; Y es P o S, en donde cuando Y es S, entonces Z no es S; X es O o S; cada R7 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno o alifático C1-C4, opcionalmente sustituido con hasta dos Qi; cada Qi está seleccionado, de modo independiente, de un sistema de anillos carbociclicos saturados, parcialmente saturados o insaturados de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o varios heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados de 0, N, NH, S, SO o SO2; en donde Qi está opcionalmente sustituido con hasta dos a tres sustituyentes seleccionados de oxo, -OH, -O (alifático C1-C4) , -alifático C1-C4, -NH2, -NH (alifático C1-C4) , -N (alifático Ci~ C4)2, -N (alifático C1-C4) -C (0) -alifático C1-C4, -(alifático Cj.-C4)-0H, -CN, -C02H, -C02 (alifático C1-C4) , -C(0)-NH2, -C(0)-NH (alifático C1-C4) , -C (0) -N (alifático Ci-C4)2, halo o -CF3; R6 es un sistema de anillos carbociclicos o heterociclicos saturados, parcialmente saturados o insaturados de 5-6 miembros o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente saturados o insaturados de 8-10 miembros; en donde cualquiera de dichos sistemas de anillos heterociclicos contiene uno o varios heteroátomos seleccionados de 0, N, S, S(0)n o N(R7); y en donde cualquiera de dichos sistemas de anillos contiene opcionalmente 1 a 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de -OH, -alquilo C1-C4, -0-alquilo C1-C4 u -0-C (0) -alquilo Ci-C4; R9 es C(R7)2, O o N(R7) ; cada aparición de R14, R3, R4 y R5 es, de modo independiente, Q-RX; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -0-, -CS-, -C02-, -0C0-, -C0-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, -CONRNR-, -NRCONR-, -0C0NR-, -NRNR- , -NRS02NR-, -SO-, -S02-, -P0-, -P02-, -0P(0) (OR) - o -POR-; y cada aparición de RX está seleccionado, de modo independiente, de -R' , halógeno, =NR' , -N02, -CN, -OR' , -SR' , -N (R' ) 2, -NR'COR' , -NR' CON (R' ) 2 -NR' C02R' , -COR' , -C02R' , -OCOR' , -CON (R' )2, -OCON (R' )2, -SOR' , -S02R' , -S02N(R' )2, -NR'S02R' , -NR'S02N (R' )2, -COCOR' , -COCH2COR' , -OP (O) (OR' ) 2 -P(0) (OR' )2, -OP(0) 2OR' , -P(0)2OR' , -PO (R' ) 2 u -OPO (R' ) 2; y cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático C1-C6 que tiene hasta tres sustituyentes ; y cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático C1-C6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre en donde R' tiene hasta cuatro sustituyentes o R y R' , dos apariciones de R o dos apariciones de R' se toman juntas con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre; con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos : éster fenilmetilico del ácido [ (3R) -1- [2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] - carbámico; éster fenilmetilico del ácido [ (3R) -1- [2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] - carbámico, monoclorhidrato; éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3S) -1- [2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico; éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3R) -1- [2- (2-hidroxifenil ) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico; éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3R) -1- [6-fluoro-2- (2-hidroxifenil ) -4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico; éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3R) -1- [2- (2-fluoro-6-hidroxifenil ) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico; éster 3-piridinilmetílico del ácido [ (3R) -1- [2- (2-hidroxifenil ) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico, trifluoroacetato (sal) ; éster 4-piridinilmetílico del ácido [ (3R) -1- [2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico, trifluoroacetato (sal) ; éster 1, 3-benzodioxol-4-ilmetilico del ácido [ (3R) -1- [2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico, trifluoroacetato (sal) ; éster (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilico del ácido [(3R)-l-[6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) -4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico, trifluoroacetato (sal) ; y éster (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilico del ácido [(3R)-l-[2-(2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil] -3-pirrolidinil] -carbámico .
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es hidrógeno.
3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, en donde R' es hidrógeno.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde W es OH.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde RXY es:
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde RXY está seleccionado de:
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde RXY está seleccionado de: (L)-lisina, -P03 a2, N ,H, -P03Mg, - (L) -tirosina, -'¦/ O ,NH, -P03(NH4)2, -CH2-OP03Na2, ' -(L)-serina, O -S03Na2, *N^^ NMe2 , -S03Mg, -S03(NH4)2, Me -CH2-OS03Na2, -CH2-OS03(NH4)2, t O O O acetilo, -(L)-valina, ácido - (L) -glutámico, (L) -aspártico, ácido - (L) -?-t-butil-aspártico, espermina, ??3- (espermidina) 2 o PO3- (meglamina) 2.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde RXY está seleccionado de:
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde x es 0-2.
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde x es 1.
11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde R3 está presente en la posición 6 ó 7 del anillo quinazolina.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R3 está seleccionado de halo, -CN, -N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -COR', -NHCOOR' , -S02R' , -S02N(R' ) 2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6/ arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo Ci-C6, heteroarilalquilo Ci~C6, cicloalifático-alquilo C1-C6 o heterocicloalifático-alquilo C1-C6.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R3 es, de modo independiente, -Cl, -Br, -F, -CF3 -OCF3, -CH3, -CH2CH3 , -CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O (CH2) 2OCH3, -CONH2, -COOCH3 , -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -NHCOCH (CH3) 2, -S02NH2, CONH (ciclopropilo) , -CONHCH3, -C0NHCH2CH3 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, morfolino, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi .
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R3 es, de modo independiente, halógeno, -CN, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, -OR' , -N(R')2, -CON(R')2 o -NRCOR' .
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde x es 1 y R3 es -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH-}, -CONHCH2CH3, -CONH ( ciclopropilo ) , -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 o -CN.
16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde x es 1 y R3 está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -OCH3 u -OCH2CH3.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R3 está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -CON (R' ) 2 o -NRCOR' .
18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde x es 1 y R3 está en la posición 7 del anillo quinazolina y está seleccionado de - Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONH (ciclopropilo) , -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 o -CN.
19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde x es 1 y R3 está en la posición 7 del anillo quinazolina y está seleccionado de -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -CF3, -OCF3, -OCH3 u -OCH2CH3.
20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en donde y es 0-4 y R5 es, de modo independiente, halo, -CN, -N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -NRCOR' , -CON(R')2, -S (O) 2N (R' ) 2, -OCOR' , -COR', -C02R' , -OCON(R')2, -NR' S02R' , -OP (O) (OR' ) 2 , -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2, -OPO(R')2 O un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo Ci-C6, heteroarilalquilo Ci-C6, cicloalifático-alquilo C1-C6 o heterocicloalifático-alquilo Ci-C6.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde R5 es, de modo independiente, -Cl, -Br, -F, -CF3, -CH3, -CH2CH3, -CN, -COOH, -NH2 , -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O (CH2) 2OCH3, -CONH2 , -COOCH3 , -OH, -OCH3 , -OCH2CH3 , -CH2OH, -NHCOCH3 , -SO2NH2 , -S02NHC (CH3) 2 , -OCOC(CH3)3, -OCOCH2C (CH3) 3, -O (CH2) 2N ( CH3 ) 2, 4-CH3-piperazin-l-ilo, -OCOCH (CH3) 2 , OCO (ciclopentilo) , -COCH3, fenoxi opcionalmente sustituido o benciloxi opcionalmente sustituido.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde y es 1 y R5 es halo.
23. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en donde z es 0-2 y grupos R4, de estar presentes, son cada uno, de modo independiente, halógeno, -CN, -N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -COR', -NHCOOR' , -S02R' , -S02N(R' )2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Ci-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, cicloalifático-alquilo C1-C6 o heterocicloalifático-alquilo Ci-C6-
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en donde z es 0-2 y grupos R4, de estar presentes, son cada uno, de modo independiente, -Cl, -Br, -F, -CF3, -CH3, CH2CH3, -CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O (CH2 ) 2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, S02(CH2)3CH3, -S02CH(CH3)2, -S02N(CH3)2, -S02CH2CH3, C (O) OCH2CH (CH3) 2, -C(0)NHCH2CH(CH3)2, -NHCOOCH3, -C (O) C (CH3) 3, -COO(CH2)2CH3, -C(0)NHCH(CH3)2, -C(0)CH2CH3 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, morfolino, alcoxi C1-C4, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, -CH2ciclohexilo, piridilo, -CH2piridilo o -CH2tiazolilo .
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 o la reivindicación 24, en donde z es 0.
26. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde dicho compuesto tiene la fórmula IIA o la fórmula IIB: IIA IIB.
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en donde, en dicho compuesto de la fórmula IIA, RYZ es -CH3, - CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 o -CH2C(CH3)3.
28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en donde, en dicho compuesto de la fórmula IIB, RYZ es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 o -CH2C(CH3)3.
29. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, en donde dicho compuesto tiene la fórmula IIIA o la fórmula IIIB: IIIA IIIB.
30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en donde R3 es metilo, etilo, propilo o butilo.
31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en donde R5 es hidrógeno o halo.
El compuesto de acuerdo con cualquiera de reivindicaciones 29-31, en donde RYZ es alquilo
33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en donde RYZ está seleccionado de -CH3, -CH2CH3/ -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 o -CH2C(CH3)3.
34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en donde en dicho compuesto de la fórmula IIIA o la fórmula IIIB: R3 es alquilo Ci-C4; R5 es hidrógeno; y RYZ es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 o -CH2C(CH3)3.
35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en donde en dicho compuesto de la fórmula IIIA o la fórmula IIIB: R3 es alquilo C1-C4; R5 es fluoro; y RYZ es -CH3, -CH2CH3í -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 o -CH2C (CH3) 3 .
36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en donde en dicho compuesto de la fórmula IIIA o la fórmula IIIB: R3 es -CH3; R5 es hidrógeno; y RYZ es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 O -CH2C(CH3)3.
37. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en donde en dicho compuesto de la fórmula IIIA o la fórmula IIIB: R3 es -CH3; R5 es fluoro; y RYZ es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 O -CH2C(CH3)3.
38. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-37, en donde dicho compuesto está seleccionado de la siguiente Tabla 2: Tabla 2
39. Una composición farmacéutica que comprende compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaci 1-38.
40. Un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, trastorno o condición patológica seleccionada de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en cúmulo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o condiciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos motores, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza o de cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor generalizado, dolor posquirúrgico o dolor por cáncer, donde dicho método comprende la etapa de administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con la reivindicación 39.
41. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde la enfermedad, condición patológica o trastorno está implicada en la activación o hiperactividad de canales de sodio regulados por voltaje.
42. El método de acuerdo con la reivindicación 41, en donde la enfermedad, condición patológica o trastorno es dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio.
43. El método de acuerdo con la reivindicación 41, en donde la enfermedad, condición patológica o trastorno es dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza o dolor de cuello.
44. El método de acuerdo con la reivindicación 41, en donde la enfermedad, condición patológica o trastorno es dolor severo o intratable, dolor agudo, dolor posquirúrgico, dolor de espalda o dolor por cáncer.
45. El método de acuerdo con la reivindicación 41, en donde dicha enfermedad está seleccionada de dolor de fémur por cáncer; dolor de huesos crónico no maligno; artritis reumatoidea; osteoartritis ; estenosis espinal; dolor de espalda baja neuropático; síndrome de dolor miofacial; fibromialgia; dolor articular temporomandibular; dolor visceral crónico, que incluye, dolor abdominal; pancreático; de IBS; dolor de cabeza crónico; migraña; dolor de cabeza tensional, que incluye cefaleas en cúmulo; dolor neuropático crónico que incluye neuralgia posherpética; neuropatía diabética; neuropatía asociada a HIV; neuralgia del trigémino; neuropatía de Charcot-Marie Tooth; neuropatías sensoriales hereditarias; lesión nerviosa periférica; neuromas dolorosos; descargas próximas y distales ectópicas; radiculopatía; dolor neuropático inducido por quimioterapia; dolor neuropático inducido por radioterapia; dolor pos-mastectomía; dolor central; dolor por lesión de la médula espinal; dolor después de apoplejía; dolor talámico; síndrome de dolor regional complejo; dolor fantasma; dolor intratable; dolor agudo, dolor posoperatorio agudo; dolor musculoesquelético agudo; dolor articular; dolor de espalda baja mecánico; dolor de cuello; tendinitis; dolor por lesión/ejercicio; dolor visceral agudo que incluye dolor abdominal; pielonefritis; apendicitis; colecistitis; obstrucción intestinal; hernias; etc.; dolor de pecho que incluyen dolor cardiaco; dolor pélvico, dolor cólico renal, dolor obstétrico agudo que incluye dolor de parto; dolor de cesárea; dolor inflamatorio agudo, de quemaduras y traumatismos; dolor intermitente agudo que incluye endometriosis ; dolor por herpes zoster agudo; anemia drepanocitica; pancreatitis aguda; dolor generalizado; dolor orofacial que incluye dolor de sinusitis, dolor dental; dolor por esclerosis múltiple (MS) ; dolor por depresión; dolor por lepra; dolor por enfermedad de Behcet; adiposis dolorosa; dolor flebitico; dolor de Guillain-Barre ; piernas dolorosas y movimientos involuntarios de los pies; síndrome de Haglund; dolor por eritromelalgia; dolor por enfermedad de Fabry; enfermedad vesical y urogenital incluyendo incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva; síndrome de vejiga dolorosa; cistitis intersticial (IC) ; o prostatitis.
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