MX2008004461A - Composiciones de suplemento de hierro con tolerancia mejorada - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones y métodos para el tratamiento o profilaxis de deficiencia de hierro, y en particular de anemia por deficiencia de hierro, mediante la administración de una composición que contiene una cantidad efectiva de una sal de hierro ferroso farmacéuticamente aceptable;y una cantidad efectiva de un complejo de polisacárido de hierro.

Description

COMPOSICIONES DE SUPLEMENTO DE HIERRO CON TOLERANCIA MEJORADA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones para tratar o prevenir la deficiencia férrica en los mamíferos, y en particular en los humanos, administrando a mamíferos con deficiencia férrica o potencialmente deficientes una cantidad eficaz de una composición que contiene una sal de hierro farmacéuticamente aceptable, y un complejo de polisacárido de hierro . Descripción de Técnica Relacionada Las anemias por deficiencia férrica son la forma más común de anemia, y son quizás la deficiencia nutritiva más común en el mundo. Las anemias por deficiencia férrica son asociadas con insuficiente hierro en la dieta, pobre absorción de hierro por el cuerpo, y/o pérdida de sangre. Estas condiciones pueden aparecer a menudo en los humanos y otros animales como el resultado de, o en relación con, eventos fisiológicos, como el crecimiento, embarazo, la menstruación, o en relación con eventos patológicos, como hemorragia, deficiencias de alimentación. La anemia por deficiencia férrica afecta a 20% de las mujeres aproximadamente, a 50% de mujeres embarazadas, aproximadamente y aproximadamente a 3% de los hombres. Porque la anemia se desarrolla cuando el hierro guardado en el cuerpo se vacía, y porque las mujeres generalmente tienen almacenadas menores cantidades de hierro que los hombres (y aumentan la pérdida de hierro a través de la menstruación) , las mujeres están en riesgo mayor de sufrir los efectos de la anemia que los hombres. Sin embargo, los hombres y las mujeres post-menopáusicas también están en riesgo de anemia si padecen pérdida de sangre gastrointestinal que es el resultado de úlceras o ciertos tipos de cáncer, o del uso de drogas anti inflamatorias no esferoides (NSAIDS). Además, pacientes que están sometidos a terapia de erythropoietin (EPO) (por ejemplo, aquéllos con varios tipos de enfermedad del riñon) también pueden sufrir anemia por deficiencia férrica cuando sus reservas de hierro se vacían debido al uso incrementado de hierro, haciendo nuevas células de glóbulos rojos. Los grupos de más alto riesgo de anemia incluyen a las mujeres pre-menopáusicas, embarazadas o mujeres lactantes (debido a una incrementada necesidad de hierro), infantes, niños, o adolescentes que experimentan rápido crecimiento (y por eso experimentan una mayor necesidad de hierro), mujeres y hombres con una consumo dietético pobre en hierro, individuos con enfermedades o condiciones que producen pérdida de sangre gastrointestinal, e individuos con la enfermedad de Gaucher. Sin hierro suficiente en la sangre, las células de glóbulos rojos no pueden llevar eficazmente oxígeno a través del cuerpo, lo que es necesario para un funcionamiento normal de las células. Los síntomas comunes de anemia incluyen uno o más de los siguientes: palidez, fatiga, irritabilidad, debilidad, falta de aire, lengua irritada, uñas quebradizas, pica (raros antojos de comida), falta de apetito, dolor de cabeza, y escleróticas matizadas de azul. El diagnóstico de anemia por deficiencia férrica es típicamente confirmado por baja de hematocrito y hemoglobina, células de glóbulos rojos pequeñas, bajo suero ferritino, bajos niveles de transferencia de saturación, bajos niveles de suero férrico, alta capacidad de sujeción del hierro, y deposiciones sanguinolentas . El tratamiento de anemia, además de identificar la fuente de la deficiencia férrica, típicamente involucra la administración de suplementos férricos, a menudo con la concomitante administración de vitamina C para ayudar la absorción de hierro. Mientras esto puede hacerse por inyección intravenosa o intramuscular cuando es necesario, una manera altamente tolerada de dosificación oral es mucho más deseable. Formas de dosificación oral de hierro iónico (ferroso), tal como el sulfato ferroso, el gluconato ferroso, el succinato ferroso, y el fumarato ferroso, se usan a menudo porque la forma ferrosa de hierro tiene una mejor absorción que la forma férrica menos soluble que puede precipitarse en el cuerpo. Schmitt, J. of Renal Nutrition, 2, 126-128 (1992) . Estos suplementos ferrosos son más eficazmente absorbidos en un estómago vacío. Sin embargo, esto no es tolerable para muchas personas debido a los efectos gastrointestinales colaterales; algunos individuos pueden tomar la forma de dosificación oral con la comida. Sin embargo, ciertos tipos de comida (por ejemplo, productos lácteos y otras comidas con alto tenor de calcio) pueden reducir la eficacia de absorción férrica, y para algunos pacientes, los efectos gastrointestinales colaterales limitan la cantidad de suplemento férrico que puede ser prescrita. Además, la administración de vitamina C puede no ser deseable para algunos pacientes (en particular aquéllos que están sometidos a diálisis) . Una alternativa a las formas de dosificación oral iónica de hierro es el complejo polisacárido de hierro (P1C) que ha mostrado tener una eficacia equivalente a valores crecientes de hemoglobina y hematocrito como sulfato ferroso y/o el fumarato ferroso, pero es mejor tolerado. Newton et al., Clinical Triáis Journal, 17, 106-111(1980); Piccinni et al., Pan. Med., 24, 213-220 (1982). P1C es un complejo sintético de hierro férrico e hidrato de carbono. No sufre de algunas de las desventajas de los suplementos de hierro ferroso, puesto que no ioniza ni se combina prontamente con substancias inhibidoras en el intestino, mientras permanece suficientemente soluble para cruzar la barrera mucosa del lumen intestinal. Se cree que el P1C es absorbido vía un mecanismo de transporte activo en donde el hierro es transferido en la superficie de la mucosa intestinal a un portador (transferente) para el transporte en la corriente sanguínea. El P1C también parece producir menos efectos gastrointestinales colaterales que el sulfato ferroso. Johnson et al., "A Prospective Open-Label Study Evaluating the Efficacy and Adverse Reactions of the use of Niferex®-150 in ESRD Patients Receiving EPOGEN®." ("Un Estudio Prospectivo Irrestricto que Evalúa la Eficacia y las Reacciones Adversas del uso de Niferex® - 150 en los Pacientes de ESRD que Reciben EPOGEN®.") Sin embargo, el P1C es comparativamente caro comparado a los suplementos de hierro ferroso.

Como resultado, mientras ambos, las sales ferrosas y el P1C, son conocidos como suplementos de hierro orales que proporcionan eficacia en el tratamiento de la anemia por deficiencia férrica, han sido considerados como tratamientos alternativos: si los pacientes tienen dificultad con efectos gastrointestinales colaterales al usar las sales ferrosas menos caras, entonces este régimen puede ser reemplazado con uno más caro, pero mejor tolerado, régimen de P1C para lograr una eficacia equivalente. Si a los pacientes les falta la necesaria transferencia para efectuar la absorción del P1C, entonces un régimen de sal ferroso puede usarse. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Los inventores han encontrado que administrando una composición de suplemento férrico oral, que contiene las sales de hierro ferrosas y el P1C, proporciona un inesperadamente bien tolerado método para tratar la anemia por deficiencia férrica, y proporciona una composición que puede administrarse a una amplia variedad de pacientes, sin tener en cuenta su habilidad de absorber hierro a través de un mecanismo fisiológico particular. Particularmente, las composiciones de la invención proporcionan niveles terapéuticos de hierro en la sangre, con tolerancia inesperadamente incrementada, independiente de la habilidad del paciente de absorber hierro vía un mecanismo de absorción particular. Si el paciente es incapaz de absorber hierro ferrroso (por ejemplo, debido a bajos niveles de ácido ascórbico, efectos gastrointestinales colaterales, etc.), entonces hierro suficiente está disponible a través del P1C administrado en la composición de la invención. Si el paciente es incapaz de absorber el P1C debido a insuficiente transferrina en el intestino delgado, entonces suficiente hierro está disponible a través del hierro ferrroso administrado. Como resultado de este descubrimiento, la presente invención se relaciona a una composición de suplemento de hierro oralmente administrable, para el tratamiento o profiláctica de deficiencia férrica, comprendiendo: una cantidad eficaz de sal de hierro ferrroso farmacéuticamente aceptable; y una cantidad eficaz de complejo de hierro polisacárido. La invención también se relaciona a un método para el tratamiento o profiláctica de deficiencia férrica, comprendiendo: la administración al paciente en necesidad de ello una cantidad eficaz de una composición que comprenda: una cantidad eficaz de sal de hierro ferrrosa farmacéuticamente aceptable; y una cantidad eficaz de complejo férrico polisacárido. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE MODALIDADES ESPECÍFICAS Como descrito anteriormente, la invención se relaciona a una cantidad eficaz de una sal de hierro férrica farmacéuticamente aceptable; y una cantidad eficaz de complejo férrico polisacárido. La composición también puede contener una cantidad eficaz de facilitador de absorción férrica, tal como el ácido ascórbico, y un transportador farmacéuticamente aceptable, conector, o excipiente, como la celulosa microcristalina, el glicolato de almidón de sodio, el estearato de magnesio, alcohol, agua o sus derivados. La sal de hierro ferrrosa puede ser cualquier sal de hierro ferrrosa convencionalmente usada para tratar la anemia por deficiencia férrica, pero es preferentemente seleccionada del grupo que consiste en fumarato ferrroso, gluconato ferrroso, sulfato ferroso, y succinato férreo. Se ha encontrado que el fumarato ferrroso da resultados particularmente convenientes. La sal de hierro férrica está típicamente presente en cantidades que van entre aproximadamente 30% en peso y aproximadamente 32% en peso, más particularmente entre aproximadamente 20% en peso y aproximadamente 25% en peso, basado en el peso total de la composición. El complejo férrico polisacárido (P1C) puede incluir cualquier compuesto de P1C conveniente para el uso como un suplemento férrico, tal como aquel vendido bajo el nombre Niferex®, FerUs 150, Iferex 150, Ferrex 150, Myferon 150 y Polylron 150. El P1C está generalmente presente en cantidades que van entre aproximadamente 38% en peso y aproximadamente 46% en peso de hierro en el P1C y, más particularmente, entre aproximadamente 80% en peso y aproximadamente 85% en peso en la fórmula. Si un mejorador férrico está presente, es deseablemente incluido en una cantidad que va entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 10% en peso, más particularmente entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 10% en peso, basado en el peso total de composición. Como una alternativa, un mejorador férrico puede administrarse separadamente del hierro ferrroso—la composición del P1C. Si está presente, el conector, transportador, o excipiente está presente en una cantidad que va entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 10% en peso, más particularmente entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 10% en peso, basado en el peso total de composición.

Para mostrar los resultados nesperadamente beneficiosos obtenidos por el uso de hierro re r roso y el P1C, y pa i a explicar más ampliamente las composiciones y métodos de Ja invención, los siguientes experimentos se llevaron a cabo bajo la dirección de los inventores. EJEMPLO Para comparar la absorción férrica y características de tolerancia del fumarato ferroso, administrado como una composición de 487 mg/mL (composición comparativa) y una composición que contiene fumarato ferroso y P1C, administrado como una composición de 348 mg/mL (composición inventiva), ratas Sprague Dawley Crl:CD(SD) fueron asignadas al azar a 3 grupos como se indica en el cuadro abajo: CUADRO La solución del material de prueba o vehículo de control fue administrado una vez al día por administración oral, y los volúmenes de dosis individuales fueron calculados con base en los más recientes datos de peso del cuerpo para cada animal. Se realizaron controles generales de salud/mortalidad y casos a punto de morir dos veces por día, y se realizaron observaciones clínicas detalladas en los días 1, 8, y 15 previos a la dosificación. Se evaluaron los parámetros de la hematología para todos los animales en los días 1, 7, y 14. La recolección de sangre para la evaluación de la concentración férrica del suero también se realizó en estos días, y muestras de sangre se obtuvieron vía el plexo orbital, mientras los animales estaban bajo ligera anestesia por isoflurano. Todos los animales fueron sujetos a un completo examen de necropsia bajo eutanasia programada.

Muestras de sangres para pruebas de hematología fueron recolectadas en volúmenes de aproximadamente 200 µL en tubos que contienen anticoagulante K2EDTA, y fueron evaluadas para el conteo de glóbulos rojos (RBC) , la concentración de hemoglobina (Hb) , el hematocrito (Hct), el volumen corpuscular malo (MCV) , la concentración de hemoglobina corpuscular mala (MCHC) , la hemoglobina corpuscular mala (MCH) , cuenta de reticulocitos (Retic) , la morfología de los glóbulos rojos, el conteo de los glóbulos blancos ( BC) , el conteo de neutrófilos (Neut), el conteo de linfocitos (Limph) , el conteo de monocitos (Mono) , el conteo de eosinófilos (Eos), y el conteo de basófilos (Baso). El hierro del suero fue medido tomando aproximadamente 1 mL de muestras de sangre en un tubo separador de suero. Los neutrófilos segmentados, plaquetas, y linfocitos cambiaron de manera similar para ambos Grupos 2 y 3, indicando que la respuesta inmune al fumarato ferroso y a la composición inventiva era más o menos la misma. Ambos Grupos 2 y 3 exhibieron similares aumentos significativos también en los niveles férricos del suero. Sin embargo, el Grupo 2 mostró completos cambios interiores diferentes de aquéllos mostrados por el Grupo 3, a saber el vaciamiento de la grasa del cuerpo, nodulos tiroideos, ganglios linfáticos mandibulares enrojecidos, mucosa del estómago enrojecida, timo pequeño, focos en el timo, y materia fecal oscura. Por contraste, los únicos grandes resultados interiores que mostró el Grupo 3 fueron un timo enrojecido y la materia fecal oscura. Basado en estos resultados, se concluye que ambas composiciones proporcionan una eficacia equivalente a niveles crecientes de hierro en el suero, pero que el material del Grupo 3 (es decir, la composición de la invención) es significativamente mejor tolerada de lo que es el fumarato ferroso solo, aunque la concentración de la dosis de fumarato ferroso es la misma en ambas composiciones. En otros términos, los resultados apoyan la conclusión de que la adición de P1C al fumarato ferroso permite, sorprendentemente, que la misma concentración de fumarato ferroso sea mejor tolerada que si el P1C no fuera agregado.

Sin querer estar atado a cualquier teoría, se cree que el aumento de tolerabilidad observado con la composición de la invención ocurre como el resultado de distribuir el contenido total de hierro en la composición entre compuestos que proporcionan hierro al torrente sanguíneo del paciente vía dos mecanismos diferentes. Las sales de hierro ferroso son prontamente absorbidas en el intestino grueso, por la disolución directa y la absorción del hierro ferroso por el torrente sanguíneo. El hierro disponible del P1C es absorbido en el intestino delgado vía un activo mecanismo de transporte de proteína. Aunque la razón de que esta diversidad de mecanismos de absorción de como resultado una mayor tolerabilidad no es bien comprendida, se cree que el resultado se extiende a cualquiera farmacéuticamente aceptable sal de hierro iónica cuando administrada en combinación con el P1C. La composición de la presente invención puede deseablemente ser administrada en cantidades que van de aproximadamente 4.0 mg/kg de sal ferrosa (por ejemplo, como fumarato ferroso) y 4.0 mg/kg de P1C, más particularmente, de aproximadamente 10.0 mg/kg de sal ferrosa y 10.0 mg/kg de P1C para obtener una buena eficacia a niveles crecientes de hierro en el suero, mientras que se evitan reacciones adversas. La composición se administra típicamente como un líquido o elixir, combinada con alcohol y agua como un excipiente, a una concentración que va de aproximadamente 200 mg/ml a aproximadamente 600 mg/ml de fumarato ferroso y de aproximadamente 200 mg/ml a aproximadamente 600 mg/ml de P1C. Aquéllos que tengan habilidad en la técnica entenderán que pueden ser administradas concentraciones diferentes de cada componente, dependiendo del grado de deficiencia férrica. Sin embargo, la administración total no debe exceder los límites de toxicidad de fumarato ferroso (aproximadamente 200 - 250 mg/kg) o de P1C (aproximadamente 5000 mg/kg) .

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición de suplemento de hierro administrable oralmente para el tratamiento o profilaxis de deficiencia férrica, comprendiendo: una cantidad eficaz de una farmacéuticamente aceptable sal de hierro ferrosa; y una cantidad eficaz de complejo férrico polisacárido.
2. 2. La composición de la demanda 1, en donde la sal de hierro ferroso farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad que va de aproximadamente 100% en peso a aproximadamente 200% en peso, basado en el peso total de la composición.
3. 3. La composición de la demanda 1, en donde el complejo férrico polisacárido está presente en una cantidad que va de aproximadamente 100% en peso a aproximadamente 200% en peso, basado en el peso total de la composición.
4. 4. La composición de la demanda 1, comprendiendo además un conector farmacéuticamente aceptable, excipiente, o transportador.
5. 5. La composición de la demanda 1, comprendiendo además una cantidad eficaz de un facilitador de la absorción férrica.
6. 6. La composición de la demanda 5, en donde el facilitador de la absorción férrica es el ácido ascórbico, o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
7. 7. La composición de la demanda 5, en donde el facilitador de la absorción férrica está presente en una cantidad que va entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 10% en peso, basado en el peso total de la composición.
8. 8. La composición de la demanda 1, en donde la sal de hierro ferrosa es seleccionada del grupo que consiste en sulfato ferroso, fumarato ferroso, succinato ferroso, y gluconato ferroso.
9. 9. La Composición de la demanda 8, en donde la sal de hierro ferrosa es el fumarato ferroso.
10. 10. Un método para el tratamiento o profilaxis de deficiencia férrica, comprendiendo: la administración a un paciente que tiene necesidad de ello, de una cantidad eficaz de una composición que comprende: una cantidad eficaz de una sal de hierro ferrosa farmacéuticamente aceptable; y una cantidad eficaz de complejo de hierro polisacárido.
11. 11. El método de la demanda 10, en donde la sal de hierro ferrosa farmacéuticamente aceptable está presente en la composición en una cantidad que va de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 40% en peso, basado en el peso total de la composición.
12. 12. El método de la demanda 10, en donde el complejo de hierro polisacárido está presente en la composición en una cantidad que va de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 40% en peso, basado en el peso total de la composición.
13. 13. El método de la demanda 10, en donde la composición además comprende un conector, excipiente, o transportador farmacéuticamente aceptable.
14. 14. El método de la demanda 10, que comprende además la administración de una cantidad eficaz de un facilitador de la absorción férrica.
15. 15. El método de la demanda 14, en donde el facilitador de la absorción férrica es el ácido ascórbico o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
16. 16. El método de l demanda 10, en donde la sal de hierro ferrosa es seleccionada del grupo que consiste en sulfato ferroso, fumarato ferroso, succinato ferroso, y gluconato ferroso.
17. 17. El método de la demanda 10, en donde la sal de hierro ferrosa es fumarato ferroso.