MX2008004327A - Derivados de fenilaminopropanol y metodos para su uso - Google Patents

Abstract

La presente invención se dirige a derivados de fenilaminopropanol de fórmula I, (ver fórmula (I)) o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, composiciones que contienen estos derivados, y métodos para su uso para la prevención y tratamiento de afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno mejoradas por la retoma de monoamina que incluyen, inter. alia, síntomas vasomotrices (VMS), disfunción sexual, trastornos gastrointestinales y genitourinarios, síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso, y combinación de estos, particularmente aquellas afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno depresivo severo, síntomas vasomotrices, incontinencia urinaria imperiosa y por estrés fibromialgia, dolor, neuropatía diabética, esquizofrenia, y combinación de estos.

Description

DERIVADOS DE FENILAMINOPROPANOL Y MÉTODOS PARA SU USO REFERENCIA CRUZADA A SOLIITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad de las solicitud Estadounidense No. 60/721 ,676 presentada en Septiembre 29, 2005, cuya descrpción completa se incorpora aquí como referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados de fenilaminopropanol, las composiciones que contienen estos derivados, y métodos para su uso para la prevención y tratamiento de afecciones mejoradas por la retoma de monoamina que incluye, inter alia, síntomas vasomotrices (VMS), disfunción sexual, trastornos gastrointestinales y genitourinarios, síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso, y combinaciones de estos, particularmente aquellas afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno depresivo severo, síntomas vasomotrices, incontinencia urinaria imperiosa y por estrés, fibromialgia, dolor, neuropatía diabética, esquizofrenia y combinaciones de estos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los síntomas vasomotrices (VMS), referidos como sofocos y sudoración nocturna, son los síntomas más comunes asociados con la menopausia, que ocurren en el 60% al 80% de todas las mujeres luego de la menopausia natural o inducida quirúrgicamente. Los VMS son probablemente una respuesta adaptativa del sistema nervioso central (SNC) para declinar los esteroides sexuales. Hasta la fecha, las terapias más efectivas para el VMS son los tratamientos basados en hormonas, que incluyen estrógenos y/o progestinas. Los tratamientos hormonales son muy efectivos para aliviar el VMS, pero no son apropiados para todas las mujeres. Se reconoce muy bien que el VMS es causado por fluctuaciones de los niveles del esteroide sexuales y pueden ser interrumpidos y deshabilitados tanto en machos como hembras. Un sofoco puede durar hasta treinta minutos y variar en su frecuencia entre varias veces en la semana hasta múltiples ocurrencias por día. Los pacientes experimentan un sofoco como una sensación súbita de calor que se distribuye rápidamente desde la cara hasta el pecho y de nuevo a la cara y entonces sobre el resto del cuerpo Está usualmente acompañado por erupciones de sudor profuso Puede algunas veces ocurrir vanas veces durante una hora, y frecuentemente ocurre durante la noche El sofoco y las erupciones de sofoco que ocurren durante la noche pueden causar privación del sueño, síntomas sicológicos y emocionales observados, tales como nerviosismo, fatiga, irritabilidad, insomnio, depresión, pérdida de memoria, cefalea, ansiedad, nerviosismo o inhabilidad para concentrarse se considera que son causados por la falta de sueño seguido de sofoco y la sudoración nocturna (Kramer et al , In Murphy et al , 3rd Int'l Symposium on Recent Advances in Urological Cáncer Diagnosis and Treatment-Proceedmgs, París, Francia SCI 3-7 (1992)) El sofoco puede ser aún más severo en mujeres tratadas por cáncer de mama por vanas razones 1 ) muchos sobrevivientes del cáncer de mama se les da tamoxifen, el efecto colateral más prevalente es el sofoco, 2) muchas mujeres tratadas por cáncer de mama sufren menopausia prematura debido a la quimioterapia, 3) las mujeres con historia de cáncer de mama se les ha negado usualmente la terapia con estrógeno debido a los problemas acerca de recurrencia potencial del cáncer de mama (Loprinzi, et al , Lancet, 2000, 356(9247) 2059-2063) Los hombres también experimentan sofocos luego del retiro de la hormona esteroide (andrógeno) Esto es verdad en casos de declinación del andrógeno asociado con la edad (Katovich, et al , Proceedmgs of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990, 193(2) 129-35) así como también en casos extremos de la privación de la hormona asociada con tratamientos para el cáncer de próstata (Berendsen, eí al , European Journal of Pharmacology, 2001, 419(1) 47-54 Tanto como un tercio de estos pacientes experimentarán síntomas persistentes y frecuentes suficientemente severos para causar una incomodidad significativa e inconveniencia El mecanismo preciso de estos síntomas es desconocido pero generalmente se piensa que representa disturbios en los mecanismos homeostáticos normales que controlan la termorregulación y la actividad vasomotpz (Kronenberg, et al , "Thermoregulatory Physiology of Menopáusico Hot Flashes A Review," Can J Physiol Pharmacol , 1987, 65 1312-1324) El hecho de que el tratamiento con estrógenos (por ejemplo, la terapia de reemplazo de estrógenos) alivia los síntomas, establece la vinculación entre estos síntomas y una deficiencia de estrógeno Por ejemplo, el estado menopáusico de la vida está asociado con un rango amplio de otros síntomas agudos como se describió anteriormente y estos síntomas son generalmente una respuesta del estrógeno Se ha sugerido que los estrógenos pueden estimular la actividad de los sistemas norepinefpna (NE) y/o serotonina (5-HT) (J Pharmacology & Experimental Therapeutics, 1986, 236(3) 646-652) Se ha hipotetizado que los estrógenos modulan los niveles de NE y 5-HT que proporcionan homeostasis en el centro termorregulador del hipotálamo Las rutas descendientes del hipotálamo vía el tallo encefálico/médula espinal y los adrenales de la piel están involucrados en mantener la temperatura normal de la piel La acción de los inhibidores de retoma NE y 5-HT se sabe que choca contra el SNC y el sistema nervioso periférico (SNP) La patofisiologia del VMS está mediada tanto por mecanismos centrales y periféricos y, por lo tanto, la interacción entre el SNC y SNP puede tener que ver con la eficacia de la doble actuación del SRI/NRIs en el tratamiento de la disfunción termorreguladora De hecho, los aspectos fisiológicos y el involucramiento del SNC/SNP en el VMS puede deberse a las dosis muy baja proporcionadas para tratar el VMS (Loprinzi, et al , Lancet, 2000, 356 2059-2063, Stearns et al , JAMA, 2003, 289 2827-2834) comparado con las dosis utilizadas para tratar aspectos de comportamiento de la depresión La interacción del SNC/SNP en la patofisiología del VMS y los datos presentados dentro de este documentos fueron utilizados para soportar las reivindicaciones del sistema de norepinefrma que podría ser objetivado para tratar el VMS Se ha reportado que los receptores de serotonina 2A (5-HT2A) juegan un papel en la regulación de la temperatura (Berendsen, Matuptas, 2000, 36, 155) Un nivel bajo de estrógeno en la sangre se ha mostrado para correlacionarlo con una concentración alta del subtipo de receptor 5-HT2A en las plaquetas sanguíneas (Biegon, Effects of steroíd hormones on the serotonergic system In Whitaker-Azmitia, Peroutka editors The Neuropharmacology of Serotonm 1990, 427-34) y una sobre regulación de los receptores 5-HT2A centrales (Fink et al , Nature, 1996, 383, 306) Los receptores 5-HT2 y 5-HT3 antagonistas de mirtazapina, se reportan por ser efectivos en la reducción de la frecuencia e intensidad de los sofocos (Waldinger, et al., Maturitas, 2000, 36, 165). El receptor 5-HT2 antagonista de mianserin también se muestra por ser efectivo en el tratamiento de sofocos (Takagi, et al., Sanfujinka No Sekai (World Obstet Gynecof) 1986, 36, 853). La combinación del inhibidor de retoma de norepinefrina con un antagonista de receptor 5-HT2A también se ha reportado por resultar en actividad mejorada en modelos animales de disfunción termorreguladora (Deecher, et al., WO 2004/035036).

Aunque el VMS es tratado más comúnmente mediante terapia hormonal (oralmente, transdérmicamente, o por vía de un implante), algunos pacientes no pueden tolerar el tratamiento con estrógeno (Berendsen, Maturitas, 2000, 36(3): 155-164, Fink et al., Nature, 1996, 383(6598): 306). En adición, la terapia de reemplazo hormonal usualmente no es recomendada para mujeres u hombres con o en riesgo de cánceres sensibles hormonalmente (por ejemplo, el cáncer de mama o de próstata). Así, las terapias no hormonales (por ejemplo fluoxetina, paroxetina [SRI] y clonidina) han sido evaluadas clínicamente. La WO9944601 describe un método para disminuir el sofoco en una hembra humana mediante administrar fluoxetina. Otras opciones han sido estudiadas para el tratamiento de los sofocos, incluyendo esteroides, agonistas alfa adrenérgicos, y bloqueadores beta, con un grado de variabilidad de éxito (Waldinger et al., Maturitas, 2000, 36(3): 165-168).

Se ha reportado que los receptores a2-adrenérgicos juegan un papel en la disfunciones termorreguladoras (Freedman et al., Fertility & Sterility, 2000, 74(1): 20-3). Estos receptores están localizados tanto pre como post sipnáticamente y median un papel inhibidor en el sistema nervioso central y periférico. Hay cuatro subtipos distintos de receptores adrenérgicos a2, es decir, son a2A, a2B, a2C y a2D (Mackinnon ef al., TIPS, 1994, 15: 119; French, Pharmacol. Ther., 1995, 68: 175). Se ha reportado que un antagonista del a2-adrenoceptor no selectivo, yohimbina, induce un sofoco y un agonista a2-adrenérgico, clonidina, alivia el efecto yohimbina (Katovich, et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990, 193(2): 129-35, Freedman et al., Fertility & Sterility, 2000, 74(1 ): 20-3). La clonidina ha sido utilizada para tratar sofoco. Sin embargo, usar tal tratamiento está asociado con un número de efectos colaterales no deseados causados por altas dosis necesarias para abatir sofoco descrita aquí y conocida en las técnicas relacionadas.

Dada la naturaleza multifacética compleja de la termorregulación y la interacción entre el SNC y SNP para mantener la homeostasis termorreguladora, múltiples terapias y modelos pueden ser desarrollados para objetivar los síntomas vasomotrices. La presente invención se enfoca en compuestos novedosos y composiciones que contienen estos compuestos dirigidos a estos y otros usos importantes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a derivados fenilaminopropanol, composiciones que contienen estos derivados, y métodos de uso para la prevención y tratamiento de afecciones mejoradas mediante la retoma de monoamina que incluyen, inter alia, síntomas vasomotrices (VMS), disfunción sexual, trastornos gastrointestinales y genitourinarios, síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso, y combinaciones de estos, particularmente aquellas afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno depresivo severo, síntomas vasomotrices, incontinencia urinaria imperiosa y por estrés, fibromialgia, dolor, neuropatía diabética, esquizofrenia y combinaciones de estos.

En una modalidad, la invención se dirige a compuestos de fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable de estos; en donde: la línea punteada entre Y y Z representa un segundo enlace opcional; la línea punteada entre los dos grupos R4 representa un anillo heterociclo opcional de 4 a 6 átomos en el anillo que se pueden formar entre los dos grupos R4, junto con el nitrógeno a través del cual ellos están adheridos, X es -(C(R12)2)0-, -0(C(R,2)2)0-, -(C(R12)2)oO-, -S(O)p(C(R,2)2)0-, -(C(R12)2)oS(O)p-, -N(R13)C(0)(C(R,2)2)0-, -(C(R,2)2)oC(O)N(R13)-, -C(0)N(R,3)(C(R12)2)0-, (C(R12)2)0N(R,3)C(0)-, -(C(R,2)2)0N(R,3)S(O)2-, -S(0)2N(R,3)(C(R,2)2)0-, N(R13)S(0)2(C(R,2)2)0-, -(C(R,2)2)0S(0)2N(R,3)-, -NR?(C(R,2)2)0-, -(C(R?2)2)0NR?-, or -C=C-, Y es N, C(R6)2, CR6, o C=0, Z es O, S(0)p, N, NR?, CR5, o C(R5)2, R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, ciano, alquenilo, alquinilo, alquilsulfóxido, alquilsulfona, alquilsulfonamida, o alquilamido, o dos R, adyacentes también representan metilenodioxi, R2 es anlo sustituido con 0-3 R,4 o heteroanlo sustituido con 0-3 R?4, R3 es H o alquilo C,-C4, R4 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C,-C4, cicloalquilo C3-C6, arilalquilo, heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, o ciclobutilmetilo, o ambos grupos R , junto con el nitrógeno a través del cual ellos están adheridos, forman un anillo heterocíchco de 4 a 6 átomos en el anillo, en donde un carbono se puede reemplazar opcionalmente con N, O, S, o S02, y en donde cualquier átomo en el anillo o átomo de N adicional se puede sustituir opcionalmente con alquilo C,-C4, F, o CF3, R5 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C,-C4, arilo sustituido con 0-3 R,4 heteroanlo sustituido con 0-3 R,4, o ciano, o cuando dos R5 están presentes, ellos pueden formar un anillo carbocíc co de 3-5 carbonos, R6 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C,-C , o ciano, R? es H, alquilo CrC6, cicloalqutlo C3-C6, arilo sustituido con 0-3 R, , o heteroanlo sustituido con 0-3 Ru R8 es H, o alquilo C?-C4, R9 es H, o alquilo C C , R,o es, independientemente de cada ocurrencia, H, o alquilo C?-C , o R,0 y R junto con el nitrógeno al cual R está adherido forman un anillo que contiene nitrógeno que contiene 3-6 átomos de carbono, R,, es arilo sustituido con 0-3 R, o heteroanlo sustituido con 0-3 R,, R,2 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo CrC4, R,3 es H o alquilo C,-C4, R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, anlalquiloxi sustituido con 0-3 R,, anloxi sustituido con 0-3 R,, anlo sustituido con 0-3 Ri, heteroanlo sustituido con 0-3 R,, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, ciano, alquenilo, alquinilo, alquilsulfóxido, fenilsulfóxido sustituido con 0-3 R^, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0-3 R,, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0-3 Ri, heteroaploxi sustituido con 0-3 R^ heteroanlmetiloxi sustituido con 0-3 R,, alquilamido, o arilamido sustituido con 0-3 R,, o dos R, adyacentes también representan metilenodioxi, m es un entero de 0 a 3, n es un entero de 1 a 2, o es un entero de 0 a 3, y p es un entero de 0 a 2, en donde 1-3 átomos de carbono en el anillo A se pueden reemplazar opcionalmente con N.

En otra modalidad, la invención se dirige a compuestos de fórmula I 0 una sal farmacéuticamente aceptable de estos; en donde: D y E, junto con el átomo de carbono a través del cual ellos están adheridos, forman un anillo carbocíclico de 6 a 8 átomos o un anillo heterocíclico de 5 a 8 átomos que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados de O, S(0)p, y NR?, en donde cualquier átomo en el anillo se puede sustituir opcionalmente con alquilo C,-C4, F o CF3; la línea punteada entre los dos grupos R4 representa un anillo heterociclo opcional de 4 a 6 átomos en el anillo que se pueden formar entre los dos grupos R , junto con el nitrógeno a través del cual ellos están adheridos; G es NR?, C(Rß)2, o C=0; R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, ciano, alquenilo, alquinilo, alquilsulfóxido, alquilsulfona, alquilsulfonamida, o alquilamido; o dos R, adyacentes también representan metilenodioxi; R2 es arilo sustituido con 0-3 R, o heteroarilo sustituido con 0-3 R, ; R3 es H o alquilo C,-C ; R es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo d-C4, cicloalquilo C3-C6, aplalquilo, heteroaplmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, o ciclobutilmetilo, o ambos grupos R , junto con el nitrógeno a través del cual ellos están adheridos, forman un anillo heterocíchco de 4 a 6 átomos en el anillo, en donde un carbono se puede reemplazar opcionalmente con N, O, S, o S02, y en donde cualquier átomo en el anillo o átomo de N adicional se puede sustituir opcionalmente con alquilo C,-C , F, o CF3, R6 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C,-C , o ciano, R? es H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, aplo sustituido con 0-3 R,4, o heteroanlo sustituido con 0-3 R1 R8 es H, o alquilo C,-C4, R9 es H, o alquilo C,-C , R,0 es, independientemente de cada ocurrencia, H, o alquilo C,-C , o R10 y R4 junto con el nitrógeno al cual R4 está adherido forman un anillo que contiene nitrógeno que contiene 3-6 átomos de carbono, R,4 es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, aplalquiloxi sustituido con 0-3 Ri, aploxi sustituido con 0-3 R,, anlo sustituido con 0-3 Ri, heteroaplo sustituido con 0-3 R,, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, ciano, alquenilo, alquinilo, alquilsulfóxido, fenilsulfóxido sustituido con 0-3 R,, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0-3 R,, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0-3 R,, heteroaploxi sustituido con 0-3 R,, heteroaplmetiloxi sustituido con 0-3 R,, alquilamido, o aplamido sustituido con 0-3 R,, o dos R, adyacentes también representan metilenodioxi, n es un entero de 1 a 2, p es un entero de 0 a 2, y q es un entero de 0 a 4, en donde 1-3 átomos de carbono en el anillo A se pueden reemplazar opcionalmente con N En aún otra modalidad, la invención se dirige a compuestos de fórmula lll o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde la línea punteada entre Y y Z representa un segundo enlace opcional, la línea punteada entre los dos grupos R representa un anillo heterociclo opcional de 4 a 6 átomos en el anillo que se pueden formar entre los dos grupos R4, junto con el nitrógeno a través del cual ellos están adheridos, Y es N, C(R6)2, CR6, o C=O, Z es O, S(0)p, N, NR?, CR5, o C(R5)2, R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, ciano, alquenilo, alquinilo, alquilsulfóxido, alquilsulfona, alquilsulfonamida, o alquilamido, o dos R, adyacentes también representan metilenodioxi, R2 es aplo sustituido con 0-3 R, o heteroaplo sustituido con 0-3 R, , R3 es H o alquilo C,-C4, R4 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C,-C4, cicloalquilo C3-C6, arilalquilo, heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, o ciclobutilmetilo, o ambos grupos R4, junto con el nitrógeno a través del cual ellos están adheridos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos en el anillo, en donde un carbono se puede reemplazar opcionalmente con N, O, S, o S02, y en donde cualquier átomo en el anillo o átomo de N adicional se puede sustituir opcionalmente con alquilo C,-C , F, o CF3; R5 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo CrC4, arilo sustituido con 0-3 R,4 heteroarilo sustituido con 0-3 R14? o ciano; o cuando dos R5 están presentes, ellos pueden formar un anillo carbocíclico de 3-5 carbonos; R6 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C,-C4, o ciano; R? es H, alquilo C,-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo sustituido con 0-3 R?4, o heteroarilo sustituido con 0-3 R, ; R8 es H, o alquilo C,-C4; R9 es H, o alquilo C,-C4; R,0 es, independientemente de cada ocurrencia, H, o alquilo C,-C4; o R,0 y R4 junto con el nitrógeno al cual R está adherido forman un anillo que contiene nitrógeno que contiene 3-6 átomos de carbono; R?4 es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, arilalquiloxi sustituido con 0-3 Ri, ariloxi sustituido con 0-3 R,, arilo sustituido con 0-3 Ri, heteroarilo sustituido con 0-3 R,, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, ciano, alquenilo, alquinilo, alquilsulfóxido, fenilsulfóxido sustituido con 0-3 R1 t alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0-3 R,, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0-3 R,, heteroariloxi sustituido con 0-3 R,, heteroarilmetiloxi sustituido con 0-3 R,, alquilamido, o arilamido sustituido con 0-3 R,; o dos R, adyacentes también representan metilenodioxi; n es un entero de 1 a 2; y q es un entero de 0 a 4; en donde 1-3 átomos de carbono en el anillo A se pueden reemplazar opcionalmente con N.

En aún otras modalidades, la presente invención se dirige a composiciones, que comprenden: a. por lo menos un compuesto de la fórmula I, II, o lll, o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y b. por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad, la presente invención se dirige a métodos para tratar o prevenir una afección mejorada por la retoma de monoamina en un sujeto en necesidad de estos, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, lll, o sal farmacéuticamente aceptable de este.

Las afecciones mejoradas por la retoma de monoamina incluyen aquellas seleccionadas del grupo que consiste de síntomas vasomotrices, disfunción sexual, trastornos gastrointestinales y genitourinarios, síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso, y combinación de estos, particularmente aquellas afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno depresivo severo, síntomas vasomotrices, incontinencia urinaria imperiosa y por estrés, fibromialgia, dolor, neuropatía diabética, y combinación de estos.

En otra modalidad, la presente invención se dirige a métodos para tratar o prevenir síntomas vasomotrices en un sujeto en necesidad de estos, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, lll, o sal farmacéuticamente aceptable de este.

En aún otra modalidad, la presente invención se dirige a métodos para tratar o prevenir un trastorno de depresión en un sujeto en necesidad de estos, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, lll, o sal farmacéuticamente aceptable de este.

En aún otras modalidades, la presente invención se dirige a métodos para tratar o prevenir disfunción sexual en un sujeto en necesidad de estos, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, lll, o sal farmacéuticamente aceptable de este.

En modalidades adicionales, la presente invención se dirige a métodos para tratar o prevenir dolor en un sujeto en necesidad de estos, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, lll, o sal farmacéuticamente aceptable de este.

En otra modalidad, la presente invención se dirige a métodos para tratar o prevenir trastorno gastrointestinal o genitourinario, particularmente incontinencia urinaria imperiosa o por estrés, en un sujeto en necesidad de estos, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, lll, o sal farmacéuticamente aceptable de este.

En otra modalidad, la presente invención se dirige a métodos para tratar o prevenir síndrome de fatiga crónica en un sujeto en necesidad de estos, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, lll, o sal farmacéuticamente aceptable de este.

En otra modalidad, la presente invención se dirige a métodos para tratar o prevenir síndrome de fibromialgia en un sujeto en necesidad de estos, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, lll, o sal farmacéuticamente aceptable de este.

En otra modalidad, la presente invención se dirige a métodos para tratar o prevenir esquizofrenia en un sujeto en necesidad de estos, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o II, o sal farmacéuticamente aceptable de este.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La invención puede ser entendida más completamente a partir de la siguiente descripción detallada y los dibujos adjuntos que forman una parte de esta solicitud.

La Figura 1 es una vista de la acción de estrógeno en la termorregulación mediada por norepinefrina/serotonina.

La Figura 2 es una representación esquemática de las interacciones de la norepinefrina y serotonina y sus receptores respectivos (5-HT2a, a, y a2-adrenérgicos).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a derivados de fenilaminopropanol, composiciones que contienen estos derivados, y métodos de uso para la prevención y tratamiento de afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno mejorada mediante la retoma de monoamina incluyendo, inter alia, síntomas vasomotrices (VMS), disfunción sexual, trastornos gastrointestinales y genitourinarios, síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso, y combinaciones de estos, particularmente aquellas afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno depresivo severo, síntomas vasomotpces, incontinencia urinaria imperiosa y por estrés, fibromialgia, dolor, neuropatía diabética, y combinaciones de estos Las siguientes definiciones se proporcionan para el entendimiento completo de los términos y abreviaturas utilizados en esta especificación Como se utiliza aquí y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", y "la" incluyen la referencia plural a menos que el contexto claramente indique otra cosa Así, por ejemplo, una referencia a "un antagonista" incluye una pluralidad de tales antagonistas, y una referencia a "un compuesto" es una referencia a uno o más compuestos equivalentes de los mismos conocidos por aquellos expertos en la técnica, y así susecivamente Las abreviaturas en la especificación corresponden a unidades de medida, técnicas, propiedades, o compuestos como sigue "min" significa minutos, "h" significa hora(s), "µL" significa m?crol?tro(s), "mL" significa m?l?l?tro(s), "mM" significa milimolar, "M" significa molar, "mmole" significa m?l?mole(s), "cm" significa centímetros, "SEM" significa error estándar de la media y "IU" significa Unidades Internacionales "?° C" y ? "valor ED50" significa la dosis que resulta en un 50% de alivio de la afección o efecto observados (50% del punto final máximo medio) "Transportador de norepinefpna" se abrevia como NET "Transportador de norepinefnna humana" se abrevia como hNET "Transportador de Serotonina" se abrevia como SERT "Transportador de serotonina humana" se abrevia como hSERT "Inhibidor de retoma de norepinefpna" se abrevia como NRI "Inhibidor de retoma de norepinefpna selectivo" se abrevia como SNRI "Inhibidor de retoma de serotonina" se abrevia como SRI "Inhibidor de retoma de serotonina selectivo" se abrevia como SSRI "Norepinefpna" se abrevia como NE "Serotonma" se abrevia como 5-HT "Subcutáneo" se abrevia como se "Intrapentoneal" se abrevia como ip "Oral" se abrevia como po.

En el contexto de esta descripción, un número de términos serán utilizados. El término "tratamiento" como se utiliza aquí incluye tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico), curativo o paliativo y "tratar" como se utiliza aquí incluye también tratamiento preventivo, curativo y paliativo.

El término "cantidad efectiva", como se utiliza aquí, se refiere a una cantidad efectiva, en dosificación, y durante periodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado deseado con respecto a la prevención o tratamiento de los síntomas vasomotrices, los trastornos de depresión, la disfunción sexual, o el dolor. En particular, con respecto a los síntomas vasomotrices, "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto o composición de los compuestos que incrementarían los niveles de norepinefrina para compensar en parte o total la carencia de la disponibilidad de esteroides en sujetos sometidos a aflicción con síntomas vasomotpces. Los niveles de hormona variable influyen en la cantidad de compuesto requerido en la presente invención. Por ejemplo, el estado pre-menopáusico puede requerir un nivel bajo de compuesto debido a los niveles de hormona más altos que el estado perimenopáusico.

Se podrá apreciar que la cantidad efectiva de componentes de la presente invención variará de paciente a paciente no solamente con el compuesto particular, componente o composición seleccionados, la ruta de administración, y la capacidad de los componentes (solo o en combinación con una o más drogas de combinación) para elicitar una respuesta deseada en el individuo, pero también con factores tales como el estado de enfermedad o severidad de la afección que va a ser aliviada o niveles hormonales, edad, sexo, peso del individuo, estado de animo del paciente, y las severidad de la afección patológica que va a ser tratada, la medicación concurrente o dietas especiales que deben ser seguidas por el paciente en particular, y otros factores que aquellos expertos en la técnica podrán reconocer, con la dosificación últimamente apropiada a discreción del médico tratante. Los regímenes de dosificación deben ser ajustados para proporcionar la respuesta terapéutica mejorada. Una cantidad efectiva es también una en que cualesquier efectos tóxicos o detrimentes de los componentes se compensan por los efectos benéficos terapéuticamente.

Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se administran en una dosificación y durante un tiempo de modo que el número de sofocos se reduzca en comparación con el número de sofocos antes del inicio del tratamiento Tal tratamiento también puede ser beneficioso para reducir la severidad o intensidad total de distribución de cualquiera del sofoco que todavía se experimenta, como se compara con la severidad del sofoco antes del inicio del tratamiento Con respecto a los trastornos de depresión, disfunción sexual, y dolor, los compuestos de la presente invención se administran en una dosificación y durante un tiempo de modo que hay la prevención, alivio o eliminación de los síntomas o afección Por ejemplo, para un paciente afligido, los compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, se puede administrar, preferiblemente, en una dosificación desde aproximadamente de 0 1 mg/día a aproximadamente de 500 mg/día, dosificados una o dos veces diariamente, más preferiblemente desde aproximadamente de 1 mg/día a aproximadamente de 200 mg/día y más preferiblemente desde aproximadamente de 1 mg/día a 100 mg/día durante un tiempo suficiente para reducir y/o eliminar sustancialmente el número y/o severidad del sofocos o síntomas o afección del trastorno de depresión, disfunción sexual o dolor Los términos "componente," "droga," o "agente farmacológicamente activo" o "agente activo " o "medicamento" se utilizan de manera intercambiable aquí para referirse a un compuesto o compuestos o composición de materia que, cuando se administra a un sujeto (humano o animal) induce un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado mediante acción local y/o sistémica El término "modulación" se refiere a la capacidad para mejorar o inhibir una propiedad funcional de una actividad o proceso biológico, por ejemplo, actividad de señalización o unión de receptor Tal mejora o inhibición puede ser contingente en la ocurrencia de un evento específico, tal como la activación de una ruta de transducci?n de señal y/o se puede manifestar solo en tipos de células particulares El modulador se destina por comprender cualquier compuesto, por ejemplo, anticuerpo, molécula pequeña, péptido, o gopéptido, polipéptido, o proteina, preferiblemente molécula pequeña, o péptido Como se utiliza aquí, el término "inhibidor" se refiere a cualquier agente que inhibe suprime, reprime, o disminuye una actividad específica, tal como la actividad de retoma de la serotonina o la actividad de retoma de norepinefpna, por ejemplo, anticuerpo, molécula pequeña, péptido, ohgopéptido, po péptido o proteína, preferiblemente molécula pequeña o péptido, que exhibe un efecto competitivo y/o inhibidor parcial o completo sobre un mamífero, preferiblemente la retoma de norepinefpna humana o la retoma de serotonina y la retoma de norepinefpna, disminuyendo así o bloqueando, preferiblemente disminuyendo, algunos o todos los efectos biológicos de la retoma de norepinefpna endógena o de la retoma de serotonina y la retoma de norepinefpna Dentro de la presente invención, los compuestos de fórmula I se pueden preparar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables Como se utiliza aquí, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen sales inorgánicas, y sales orgánicas Las sales orgánicas adecuadas incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos tales como ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídpco, clorhídrico, isetiónico, láctico, málico, maleico, mandéhco, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares Se prefiere particularmente los ácidos clorhídrico, bromhídpco, fosfórico y sulfúrico, y más preferiblemente es la sal clorhídrica "Administrar," como se utiliza aquí, significa sea administrar directamente un compuesto o composición de la presente invención, o administrar un derivado o prodroga o análogo que formará una cantidad equivalente del compuesto activo o sustancia dentro del cuerpo El término "sujeto" o "paciente" se refiere a un animal incluyendo la especie humana que es tratable con las composiciones, y/o método de la presente invención El término "sujeto" o "sujetos" se destina a referirse tanto al género masculino como femenino a menos que se indique específicamente un género De acuerdo a lo anterior el término "paciente" comprende cualquier mamífero que pueda beneficiarse del tratamiento o prevención de los síntomas vasomotpces, trastornos de depresión, disfunción sexual, o dolor, tal como un humano, especialmente si el mamífero es hembra, en el periodo pre-menopáusico, menopáusico o post-menopáusico. Adicionalmente, el término paciente incluye animales hembra que incluye humanos y, entre los humanos, no solamente las mujeres de edad avanzada que han pasado por la menopausia sino también mujeres que han sufrido histerectomía o por alguna otra razón se ha suprimido la producción de estrógeno, tal como aquellas que han sufrido administración durante largo plazo de corticosteroides, que sufren del síndrome de Cushing o que tiene disgénesis gonadal. Sin embargo, el término "paciente" no se destina a estar limitado a una mujer.

Los términos "menopausia prematura" o "menopausia artificial" se refiere a la falla de ovario de causa desconocida que puede ocurrir antes de la edad de 40. Esta puede estar asociada con el fumar, vivir a altitud grande, o un estado nutricional pobre. La menopausia artificial puede resultar de ooforectomía, quimioterapia, radiación de la pelvis, o cualquier proceso que deterioro el suministro de sangre en los ovarios.

El término "pre-menopáusico" significa antes de la menopausia, el término "perimenopáusico" significa durante la menopausia y el término "post-menopáusico" significa después de la menopausia. "Ovariectomía" significa la remoción de un ovario o de los ovarios y puede ser efectuado de acuerdo con Merchenthaler et al., Maturitas, 1998, 30(3): 307-316.

El término "efecto colateral" se refiere a una consecuencia diferente de aquella para la cual un agente o medida es utilizada, tal como los efectos adversos producidos por una droga, especialmente sobre un tejido o sistema orgánico diferente de aquel para el cual se busca el beneficio mediante su administración. En el caso, por ejemplo, de altas dosis de NRIs o compuestos de NRI/SRI solamente, el término "efecto colateral" puede referir a tal afección como, por ejemplo, vómito, nausea, sudor, y sofocos (Janowsky, et al., Journal of Clinical Psychiatry, 1984, 45(10 Pt 2): 3-9).

"Alquilo," como se utiliza aquí, se refiere un hidrocarburo cíclico, recto, ramificado, saturado, opcionalmente sustituido que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente de 20 átomos de carbono (y todas las combinaciones o subcombinaciones de los rangos y números específicos de átomos de carbono en el), con aproximadamente de 1 a aproximadamente de 8 átomos de carbono siendo los preferidos, y con aproximadamente de 1 a aproximadamente de 4 átomos de carbono, referido aquí como "alquilo inferior", es el más preferido Los grupos alquilo incluyen pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclooctilo, adamantilo, 3-metilpentilo, 2,2-d?met?lbut?lo, y 2,3-d?met?lbut?lo "Heteroalquilo," como se utiliza aquí, se refiere a un sustituyente de la fórmula (alquilo-X)n-alqu?lo-, en donde cada "alquilo" es independientemente como se definió anteriormente, "X" es un azufre, oxígeno, o una porción que contiene un heteroátomo N, y n es 1-4, preferiblemente uno Los grupos heteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, metoximetilo, etoxietilo, metoxietilo, metilsulfanilmetilo, etilsulfaniletilo, metilsulfaniletilo, metilaminoetilo, etilaminoetilo, y metilaminoetilo "Alquenilo," como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo de por lo menos dos átomos de carbono que tienen uno o más enlaces dobles, en donde el alquilo es como se definió aquí Los grupos alquenilo pueden ser opcionalmente sustituidos "Alquinilo," como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo de por lo menos dos átomos de carbono que tienen uno o más enlaces triples, en donde el alquilo es como se definió aquí Los grupos alquinilo pueden ser sustituidos opcionalmente "Aplo" como se utiliza aquí, se refiere a un sistema de anillo aromático mono-, di-, tp-, o de otra manera multicíclico opcionalmente sustituido que tiene de aproximadamente de 5 a aproximadamente de 50 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono en este), con de aproximadamente de 6 a aproximadamente de 10 carbonos siendo preferidos Ejemplos no limitantes incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, y fenantrenilo "Heteroaplo," como se utiliza aquí, se refiere a un sistema de anillo aromático mono-, di-, tp-, u otro multicíchco, opcionalmente sustituido que incluye por lo menos uno, y preferiblemente de 1 a aproximadamente 4 heteroátomos miembro del anillo seleccionados entre azufre, oxígeno y nitrógeno Los grupos heteroaplo pueden tener, por ejemplo, desde aproximadamente de 3 a aproximadamente de 50 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono en este), con de aproximadamente de 4 a aproximadamente 10 carbonos siendo preferido. Ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, pirrilo, furilo, piridilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolílo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, tiofenilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, e isoxazolilo.

"Anillo heterocíclico," como se utiliza aquí, se refiere a un anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros o monocíclico de 5- a 7 miembros estable que es saturado, parcialmente ¡nsaturado o ¡nsaturado (aromático), y que contiene átomos de carbono y desde 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, O y S e incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anteriores anillos heterocíclicos definidos está fusionado a un anillo benceno. Los heteroátomos de nitrógeno o azufre pueden opcionalmente ser oxidados. El anillo heterocíclico puede estar adherido a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos aquí pueden ser sustituidos en el carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se nota específicamente, un átomo nitrógeno en el heterociclo puede ser opcionalmente cuaternizado. Se ha preferido cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo excede de uno, entonces estos heteroátomos no son adyacentes uno al otro. Es preferido que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea más de uno. Ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, 1H-indazol, 2-pirrolidonilo, 2H.6 - -1 ,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4/-/-quinolizinilo, 6H-1 ,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimídazalonilo, carbazolilo, 4H-carbazolilo, a-, ß-, o ?-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinílo, decahidroquinolinilo, 2 - .6H-1 ,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanílo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolílo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo., oxazolilo, oxazolidinilpirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenoxazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinílo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinílo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolínilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1 ,2,5-tiadiazinilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo, xantenilo. Los heterociclos preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, bencimidazolilo, 1H-indazolilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, o isatinilo. También se han incluido compuesto de anillo fusionado y eespiro que contienen, por ejemplo, los anteriores heterociclos.

"Alcoxi," como se utiliza aquí, se refiere al grupo R-O- en donde R es un grupo alquilo como se definió aquí.

"Ariloxi," como se utiliza aquí, se refiere al grupo R-O- en donde R es un grupo arilo, como se definió aquí.

"Heteroariloxi," como se utiliza aquí, se refiere al grupo R-O- en donde R es un grupo heteroarilo, como se definió aquí.

"Heteroarilmetilo" como se utiliza aquí, se refiere al grupo R-CH2- en donde R es un grupo heteroarilo, como se definió aquí.

"Heteroarilmetoxi," como se utiliza aquí, se refiere al grupo R-CH2-0- en donde R es un grupo heteroarilo, como se definió aquí.

"Arilalcoxi," como se utiliza aquí, se refiere al grupo Rz-Rx-0- en donde Rz es un grupo arilo y Rx es un grupo alquilo, como se definió aquí.

"Alcanoiloxi," como se utiliza aquí, se refiere al grupo R-C(=0)-0- en donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.

"Aplalquilo" como se utiliza aquí, se refiere al grupo Rz-Ry- en donde Rz es un grupo aplo, como se definió aquí, y en donde Ry es un grupo alquilo, como se definió aquí "Alquilsulfóxido," como se utiliza aquí, se refiere como se utiliza aquí, se refiere a -S(=0)-R, en donde R es alquilo, como se definió aquí "Alquilsulfona," como se utiliza aquí, se refiere -S(=0)2-R, en donde R es alquilo, como se definió aquí "Aplsulfoxido," como se utiliza aquí, se refiere como se utiliza aquí, se refiere -S(=0)-R, en donde R es aplo, como se definió anteriormente "Aplsulfona," como se utiliza aquí, se refiere -S(=0)2-R, en donde R es aplo, como se definió anteriormente "Alquilsulfonamida," como se utiliza aquí, se refiere -NR-S(=0)2-R, en donde cada R es independientemente, alquilo, como se definió aquí o la parte NR puede también ser NH "Aplsulfonamida," como se utiliza aquí, se refiere -NR-S(=0)2-R, en donde cada R es independientemente, aplo, como se definió anteriormente o la parte NR puede también ser NH (dado que el otro R es aplo) "Heteroaplmetoxi," como se utiliza aquí, se refiere -OCH2-R, en donde R es heteroaplo, como se definió anteriormente "Alquilamido," como se utiliza aquí, se refiere -NR-C(=0)-R, en donde cada R es independientemente, alquilo, como se definió aquí, o la parte NR puede también ser NH "Aplamido," como se utiliza aquí, se refiere -NRy-C(=0)-Rz, en donde Ry y Rz son H o aplo (dado que por lo menos uno de Ry y Rz es aplo), como se definió anteriormente "Halo," como se utiliza aquí, se refiere cloro, bromo, fluoro, y yodo Cuando cualquier variable ocurre más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada una de las otras ocurrencias Las combinaciones de sustituyentes y/o variables y/o átomos o grupos de reemplazo son permisibles solo si tales combinaciones resultan en un compuesto estable En una modalidad, la invención se dirige a compuestos del compuesto A de la fórmula I I o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde la línea punteada entre Y y Z representa un segundo enlace opcional, la línea punteada entre los dos grupos R4 representa un anillo heterociclo opcional de 4 a 6 átomos en el anillo que se pueden formar entre los dos grupos R4, junto con el nitrógeno a través del cual ellos están adheridos, X es -(C(R,2)2)0-, -0(C(R,2)2)0-, -(C(R?2)2)0O-, -S(O)p(C(R,2)2)0-, -(C(R,2)2)0S(O)p-, -N(R,3)C(O)(C(R,2)2)0-, -(C(R12)2)0C(0)N(R13)-, -C(O)N(R13)(C(R,2)2)0-, (C(R12)2)0N(R,3)C(0)-, -(C(R,2)2)0N(R,3)S(O)2-, -S(0)2N(R,3)(C(R12)2)0-, N(R,3)S(0)2(C(R,2)2)0-, -(C(R?2)2)0S(O)2N(R,3)-, -NR7(C(R,2)2)0-, -(C(R12)2)0NR?-, o -C=C-, Y es N, C(R6)2, CR6, o C=0, Z es O, S(0)p, N, NR?, CR5, o C(R5)2, R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, ciano, alquenilo, alquinilo, alquilsulfóxido, alquilsulfona, alquilsulfonamida, o alquilamido; o dos R, adyacentes también representan metilenodioxi; R2 es arilo sustituido con 0-3 R, o heteroarilo sustituido con 0-3 R,4; R3 es H o alquilo C,-C4; R4 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C,-C4, cicloalquilo C3-C6, arilalquilo, heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, o ciclobutilmetilo, o ambos grupos R , junto con el nitrógeno a través del cual ellos están adheridos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos en el anillo, en donde un carbono se puede reemplazar opcionalmente con N, O, S, o S02, y en donde cualquier átomo en el anillo o átomo de N adicional se puede sustituir opcionalmente con alquilo C,-C4, F, o CF3; R5 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C,-C4, arilo sustituido con 0-3 R?4, heteroaplo sustituido con 0-3 R?4, o ciano; o cuando dos R5 están presentes, ellos pueden formar un anillo carbocíclico de 3-5 carbonos; R6 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C,-C4, o ciano; R? es H, alquilo C,-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo sustituido con 0-3 R14; o heteroarilo sustituido con 0-3 R,4.

R8 es H, o alquilo C,-C4, R9 es H, o alquilo C,-C ; R,o es, independientemente de cada ocurrencia, H, o alquilo C,-C ; o R,0 y R4 junto con el nitrógeno al cual R4 está adherido forman un anillo que contiene nitrógeno que contiene 3-6 átomos de carbono; R,? es arilo sustituido con 0-3 Ri o heteroarilo sustituido con 0-3 R0 R?2 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C,-C ; R,3 es H o alquilo C,-C4; R14 es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, arilalquiloxi sustituido con 0-3 R,, ariloxi sustituido con 0-3 R,, arilo sustituido con 0-3 R,, heteroarilo sustituido con 0-3 Ri, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, ciano, alquenilo, alquinilo, alquilsulfóxido, fenilsulfóxido sustituido con 0-3 R,, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0-3 R alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0-3 R,, heteroariloxi sustituido con 0-3 R,, heteroarilmetiloxí sustituido con 0-3 R,, alquilamido, o arilamido sustituido con 0-3 R,; o dos R, adyacentes también representan metilenodioxi; m es un entero de 0 a 3; n es un entero de 1 a 2; o es un entero de 0 a 3; y p es un entero de 0 a 2; en donde 1-3 átomos de carbono en el anillo A se pueden reemplazar opcionalmente con N.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, la línea punteada entre Y y Z representa un segundo enlace; Y es CR6; Z es CR5.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, el enlace entre Y y Z es un enlace sencillo; Y es C(R6)2; y Z es C(R5)2.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, el enlace entre Y y Z es un enlace sencillo; Y es C=0; y Z es C(R5)2.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, el enlace entre Y y Z es un enlace sencillo; Y es C=0; y Z es NR?.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, X es -(C(R,2)2)0-, -(C(R12)2)00-, o -C=C-.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, Y es C(R6)2, CR6, o C=0.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, Z es CR5 o C(R5)2.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hídroxi, alcanoiloxi, nitro, o ciano.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, R2 es arilo sustituido con 0-2 R,4, especialmente, R2 es fenilo, fluorofenilo, o difluorofenilo.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, R3 es H.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, R4 es H o metilo.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, R5 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C?-C4, arilo sustituido con 0-3 R, , especialmente H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, arilo sustituido con alcoxi, arilo sustituido con ariloxi o fenilo sustituido con 1-2 halo.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, R6 es, independientemente de cada ocurrencia, H, metilo, etilo, n-propilo, o isopropilo En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, R7 es H, alquilo C,-C6, o aplo sustituido con 0-3 R14 En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, R8 es H En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, R9 es H En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, R,0 es H En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, R,? es aplo sustituido con 0-3 R,, especialmente R,, es aplo sustituido con 0-2 R,, y más especialmente, fenilo, o aplo sustituido con 1-2 halo o alcoxi En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, n es 1 En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, ninguno de los átomos de carbono en el anillo A se reemplazan con N En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, la línea punteada entre Y y Z representa un segundo enlace, Y es CR6, Z es CR5, X es -(C(R,2)2)0-, -(C(R?2)2)0O-, o -C=C-, R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi o ciano, R2 es aplo sustituido con 0-3 R,4 o heteroaplo sustituido con 0-3 R, , R3 es H, R4 es, independientemente de cada ocurrencia, H o metilo, R5 es, independientemente de cada ocurrencia, H, metilo o aplo sustituido con 0-3 R?4, R6 es H, R8 es H, R9 es H, R,, es aplo sustituido con 0-3 Ri o heteroaplo sustituido con 0-3 R,, R?2 es, independientemente de cada ocurrencia, H o alquilo C,-C4, R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi o ciano, m es un entero de 0 a 2, n es 1 , y o es un entero de 0 a 3, en donde ninguno de los átomos de carbono en el anillo A se reemplazan con N En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, el enlace entre Y y Z es un enlace sencillo, Y es C(R6)2, Z es C(R5)2, X es -(C(R,2)2)0-, -(C(R12)2)0O-, o -C=C-, R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi o ciano, R2 es aplo sustituido con 0-3 R,4 o heteroaplo sustituido con 0-3 R?4, R3 es H, R4 es, independientemente de cada ocurrencia, H o metilo, R5 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C?-C4 o aplo sustituido con 0-3 R14, R6 es independientemente en cada ocurrencia, H o alquilo C,-C4, R8 es H, R9 es H, R,, es aplo sustituido con 0-3 R, o heteroaplo sustituido con 0-3 R,, R,2 es, independientemente de cada ocurrencia, H o alquilo C,-C , R? es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi o ciano, m es un entero de 0 a 2, n es 1 , y o es un entero de 0 a 3; en donde ninguno de los átomos de carbono en el anillo A se reemplazan con N.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, el enlace entre Y y Z es un enlace sencillo; Y es C=0; Z es C(R5)2; X es -(C(R,2)2)0-, -(C(R?2)2)0O-, o -C=C-; R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi o ciano; R2 es arilo sustituido con 0-3 R, o heteroarilo sustituido con 0-3 R1 ; R3 es H; R4 es, independientemente de cada ocurrencia, H o metilo; R5 es, independientemente de cada ocurrencia, H, o alquilo C,-C4; R8 es H; R9 es H; R,, es arilo sustituido con 0-3 Ri o heteroarilo sustituido con 0-3 R,; R,2 es, independientemente de cada ocurrencia, H o alquilo C,-C4; R,4 es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi o ciano; m es un entero de 0 a 2; n es 1 ; y o es un entero de 0 a 3; en donde ninguno de los átomos de carbono en el anillo A se reemplazan con N.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula I, el enlace entre Y y Z es un enlace sencillo; Y es C=0; Z es NR?; X es -(C(R,2)2)0-, -(C(R?2)2)0O-, o -C=C-; R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi o ciano; R2 es arilo sustituido con 0-3 R 4 o heteroarilo sustituido con 0-3 R, ; R3 es H; R4 es, independientemente de cada ocurrencia, H o metilo; R? es alquilo C,-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo sustituido con 0-3 R14 o heteroarilo sustituido con 0-3 R,4; R8 es H; R9 es H; R,, es arilo sustituido con 0-3 Ri o heteroarilo sustituido con 0-3 R{, R,2 es, independientemente de cada ocurrencia, H o alquilo C,-C4; R14 es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi o ciano; m es un entero de 0 a 2; n es 1 ; y o es un entero de 0 a 3; en donde ninguno de los átomos de carbono en el anillo A se reemplazan con N.

En otra modalidad, la invención se dirige a compuestos de fórmula 0 una sal farmacéuticamente aceptable de estos; en donde: D y E, junto con el átomo de carbono a través del cual ellos están adheridos, forman un anillo carbocíclico de 6 a 8 átomos o un anillo heterocíclico de 5 a 8 átomos que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados de O, S(0)p, y NR?, en donde cualquier átomo en el anillo se puede sustituir opcionalmente con alquilo C,-C4, F o CF3; la línea punteada entre los dos grupos R representa un anillo heterociclo opcional de 4 a 6 átomos en el anillo que se pueden formar entre los dos grupos R , junto con el nitrógeno a través del cual ellos están adheridos, G es NR?, C(Rß)2, o C=0, R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, ciano, alquenilo, alquinilo, alquilsulfóxido, alquilsulfona, alquilsulfonamida, o alquilamido, o dos Ri adyacentes también representan metilenodioxi, R2 es aplo sustituido con 0-3 R1 o heteroaplo sustituido con 0-3 R, , R3 es H o alquilo C,-C4, R es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C,-C4, cicloalquilo C3- C6, aplalquilo, heteroaplmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, o ciclobutilmetilo, o ambos grupos R , junto con el nitrógeno a través del cual ellos están adheridos, forman un anillo heterocíchco de 4 a 6 átomos en el anillo, en donde un carbono se puede reemplazar opcionalmente con N, O, S, o S02, y en donde cualquier átomo en el anillo o átomo de N adicional se puede sustituir opcionalmente con alquilo C?-C4, F, o CF3, R6 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C,-C , o ciano, R? es H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, aplo sustituido con 0-3 R,4, o heteroaplo sustituido con 0-3 R,4 R8 es H, o alquilo C,-C4, Rg es H, o alquilo C,-C4, R,o es, independientemente de cada ocurrencia, H, o alquilo C?-C , o Río y R4 junto con el nitrógeno al cual R está adherido forman un anillo que contiene nitrógeno que contiene 3-6 átomos de carbono, R,4 es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, aplalquiloxi sustituido con 0-3 Ri, aploxi sustituido con 0-3 R,, aplo sustituido con 0-3 R,, heteroaplo sustituido con 0-3 R,, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, ciano, alquenilo, alqumilo, alquilsulfóxido, fenilsulfóxido sustituido con 0-3 Ri, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0-3 Ri, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0-3 Ri, heteroaploxi sustituido con 0-3 R,, heteroaplmetiloxi sustituido con 0-3 R,, alquilamido, o aplamido sustituido con 0-3 R,, o dos R, adyacentes también representan metilenodioxi, n es un entero de 1 a 2, p es un entero de 0 a 2, y q es un entero de 0 a 4, en donde 1-3 átomos de carbono en el anillo A se pueden reemplazar opcionalmente con N En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula II, G es C=O En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula II, G es C(R6)2 En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula II, R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, o ciano En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula II, R2 es aplo sustituido con 0-2 R,4 En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula II, R2 es fenilo, fluorofenilo, o difluorofenilo En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula II, R3 es H En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula II, R es H o metilo En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula II, R6 es, independientemente de cada ocurrencia, H, metilo, etilo, n-propilo, o isopropílo.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula II, R? es H, alquilo C,-C6, o arilo sustituido con 0-3 R, .

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula II, R8 es H.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula II, R9 es H.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula II, R,0 es H.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula II, R14 es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, o ciano.

En modalidades prefepdas del compuesto de la fórmula II, n es 1.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula II, p es 0 o 1.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula II, ninguno de los átomos de carbono en el anillo A se reemplazan con N.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula II, D y E, junto con el átomo de carbono a través del cual ellos están adheridos, forman un anillo carbocíclico de 6 a 7 átomos; G es C(R6)2; R2 es arilo sustituido con 0-3 R,4 o heteroarilo sustituido con 0-3 R, ; R3 es H; R4 es, independientemente de cada ocurrencia, H o metilo; R6 es, independientemente de cada ocurrencia, H o alquilo C,-C ; R8 es H; R9 es H; R,4 es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxí, halo, CF3, 0CF3, hidroxi o ciano; n es 1 ; y q es un entero de 0 a 3; en donde ninguno de los átomos de carbono en el anillo A se reemplazan con N.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula II, D y E, junto con el átomo de carbono a través del cual ellos están adheridos, forman un anillo carbocíclico de 6 a 7 átomos; G es C=0; R2 es arilo sustituido con 0-3 R, o heteroaplo sustituido con 0-3 R,4; R3 es H; R4 es, independientemente de cada ocurrencia, H o metilo; Rs es H; R9 es H; R?0 es H; R1 es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi o ciano; n es 1 ; q es un entero de 0 a 3; en donde ninguno de los átomos de carbono en el anillo A se reemplazan con N.

En aún otra modalidad, la invención se dirige a compuestos de fórmula lll: o una sal farmacéuticamente aceptable de estos; en donde: la línea punteada entre Y y Z representa un segundo enlace opcional; la línea punteada entre los dos grupos R4 representa un anillo heterociclo opcional de 4 a 6 átomos en el anillo que se pueden formar entre los dos grupos R , junto con el nitrógeno a través del cual ellos están adhepdos; Y es N, C(R6)2, CR6, o C=0; Z es O, S(O)p, N, NR7, CR5, o C(R5)2; R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, ciano, alquenilo, alquinilo, alquilsulfóxido, alquilsulfona, alquilsulfonamida, o alquilamido; o dos R, adyacentes también representan metilenodioxi; R2 es arilo sustituido con 0-3 R,4 o heteroarilo sustituido con 0-3 R, ; R3 es H o alquilo C,-C ; R es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C,-C , cicloalquilo C3-C6, arilalquilo, heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, o ciclobutilmetilo, o ambos grupos R4, junto con el nitrógeno a través del cual ellos están adheridos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos en el anillo, en donde un carbono se puede reemplazar opcionalmente con N, O, S, o S02, y en donde cualquier átomo en el anillo o átomo de N adicional se puede sustituir opcionalmente con alquilo C,-C4, F, o CF3; R5 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo d-d, arilo sustituido con 0-3 R?4, heteroarilo sustituido con 0-3 R,4, o ciano; o cuando dos R5 están presentes, ellos pueden formar un anillo carbocíclico de 3-5 carbonos; R6 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C,-C4, o ciano; R? es H, alquilo C,-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo sustituido con 0-3 R,4, o heteroarilo sustituido con 0-3 R1 ; R8 es H, o alquilo C,-C4; Rg es H, o alquilo C,-C4; R,o es, independientemente de cada ocurrencia, H, o alquilo d-C4; o R,0 y R junto con el nitrógeno al cual R está adherido forman un anillo que contiene nitrógeno que contiene 3-6 átomos de carbono; R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, aplalquiloxi sustituido con 0-3 R1 t aploxi sustituido con 0-3 R,, aplo sustituido con 0-3 R1 t heteroaplo sustituido con 0-3 R,, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, ciano, alquenilo, alquinilo, alquilsulfóxido, fenilsulfóxido sustituido con 0-3 R,, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0-3 R,, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0-3 R,, heteroaploxi sustituido con 0-3 R,, heteroaplmetiloxi sustituido con 0-3 R,, alquilamido, o aplamido sustituido con 0-3 R,, o dos R, adyacentes también representan metilenodioxi, n es un entero de 1 a 2, y q es un entero de 0 a 4, en donde 1-3 átomos de carbono en el anillo A se pueden reemplazar opcionalmente con N En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, la línea punteada entre Y y Z representa un segundo enlace Y es CR6, y Z es CR5 En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, el enlace entre Y y Z es un enlace sencillo, Y es C(R6)2, y Z es C(R5)2 En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, el enlace entre Y y Z es un enlace sencillo, Y es C=0, Z es C(R5)2 En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, el enlace entre Y y Z es un enlace sencillo, Y es C=0, Z es NR? En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, Y es C(R6)2, CR6, o C=0 En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, Z es CR5 o C(R5)2 En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, o ciano En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, R2 es aplo sustituido con O-2 R,4 En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, R2 es fenilo, fluorofenilo, o difluorofenilo En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, R3 es H En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, R4 es H o metilo En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, R5 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C,-C4, aplo sustituido con 0-3 R14 En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, R5 es, independientemente de cada ocurrencia, H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, aplo sustituido con alcoxi, aplo sustituido con aploxi o fenilo sustituido con 1-2 halo En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, R6 es, independientemente de cada ocurrencia, H, metilo, etilo, n-propilo, o isopropilo En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, R7 es H, alquilo C,-C6, o aplo sustituido con 0-3 R,4 En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, R8 es H En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, R9 es H En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, R,0 es H.

En modalidades prefepdas del compuesto de la fórmula lll, n es 1.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, q es un entero de 0 a En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, ninguno de los átomos de carbono en el anillo A se reemplazan con N.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, la línea punteada entre Y y Z representa un segundo enlace; Y es CR6; Z es CR5; R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi o ciano; R2 es arilo sustituido con 0-3 R, o heteroarilo sustituido con 0-3 R, ; R3 es H; R es, independientemente de cada ocurrencia, H o metilo; R5 es, independientemente de cada ocurrencia, H, metilo o arilo sustituido con 0-3 R? ; R6 es H; Rs es H; R9 es H; R,4 es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi o ciano; n es 1 ; y q es un entero de 0 a 3; en donde ninguno de los átomos de carbono en el anillo A se reemplazan con N.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, el enlace entre Y y Z es un enlace sencillo; Y es C(R6)2; Z es C(R5)2; R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi o ciano; R2 es arilo sustituido con 0-3 R,4 o heteroarilo sustituido con 0-3 R1 ; R3 es H; R es, independientemente de cada ocurrencia, H o metilo; R5 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C,-C4 o arilo sustituido con 0-3 R, ; R6 es independientemente en cada ocurrencia, H o alquilo C,-C4; R8 es H; R9 es H; R?0 es H; R,4 es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi o ciano; n es 1 ; y q es un entero de 0 a 3; en donde ninguno de los átomos de carbono en el anillo A se reemplazan con N.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, el enlace entre Y y Z es un enlace sencillo; Y es C=0; Z es C(R5)2; R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi o ciano; R2 es arilo sustituido con 0-3 R,4 o heteroarilo sustituido con 0-3 R, ; R3 es H; R es, independientemente de cada ocurrencia, H o metilo; R5 es, independientemente de cada ocurrencia, H, o alquilo C,-C4; R8 es H; R9 es H; R,4 es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi o ciano; n es 1 ; y q es un entero de 0 a 3; en donde ninguno de los átomos de carbono en el anillo A se reemplazan con N.

En modalidades preferidas del compuesto de la fórmula lll, el enlace entre Y y Z es un enlace sencillo; Y es C=0; Z es NR?; R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi o ciano; R2 es arilo sustituido con 0-3 R, o heteroarilo sustituido con 0-3 R, ; R3 es H; R4 es, independientemente de cada ocurrencia, H o metilo; R? es alquilo C,-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo sustituido con 0-3 R,4 o heteroarilo sustituido con 0-3 R?4; R8 es H; R9 es H; R,4 es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi o ciano; n es 1 ; y q es un entero de 0 a 3; en donde ninguno de los átomos de carbono en el anillo A se reemplazan con N.

Compuestos preferidos de la invención incluyen, pero no se limitan a: 1-[5-(benciloxi)-1 H-indol-1-il]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 1-[4-(benciloxi)-1 H-indol-1-il]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 1-[6-(benciloxi)-1 H-indol-1-il]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 1-[7-(benciloxi)-1 H-indol-1-il]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 1-{5-[(2-metoxibencil)oxi]-1 H-indol-1-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 1 -{5-[(3-metoxibencil)oxi]-1 H-indol-1 -íl}-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol 1-{5-[(4-metoxibencil)oxi]-1 H-indol-1-il}-3-(metilamino)-1-fen¡lpropan-2-ol 1-{5-[(2-clorobencil)oxi]-1 H-indol-1-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 1-{5-[(3-clorobenc?l)ox?]-1 H-?ndol-1-?l}-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 1-{5-[(4-clorobenc?l)ox?]-1 H-?ndol-1-?l}-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 1 -{5-[(2-fluorobenc?l)ox?]-1 H-?ndol-1 -?l}-3-(met?lam?no)-1 -fen?lpropan-2-ol, 1 -{5-[(3-fluorobenc?l)ox?]-1 H-?ndol-1 -?l}-3-(met?lam?no)-1 -fen?lpropan-2-ol, 1 -{5-[(4-fluorobenc?l)ox?]-1 H-?ndol-1 -?l}-3-(met?lam?no)-1 -fen?lpropan-2-ol, 3-(met?lam?no )-1 -{5-[(2-met?lbenc?l)ox?]-1 H-?ndol-1 -?l}-1 -fen?lpropan-2-ol, 3-(met?lam?no )-1-{5-[(3-met?lbenc?l)ox?]-1 H-?ndol-1-?l}-1-fen?lpropan-2-ol, 3-(met?lam?no )-1 -{5-[(4-met?lbenc?l)ox?]-1 H-?ndol-1 -?l}-1 -fen?lpropan-2-ol, 3-(met?lam?no )-1 -fen?l-1 -[5-(1 -fen?letox?)-1 H-?ndol-1 -?l]propan-2-ol, 3-(met?lam?no )-1 -fen?l-1 -[5-(2-fen?letox?)-1 H-?ndol-1 -?l]propan-2-ol, 3-(met?lam?no )-1-(5-fenox?-1 H-?ndol-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol, 3-(met?lam?no )-1-(4-fenox?-1 H-?ndol-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol, 3-(met?lam?no )-1 -fen?l-1 -(4-fen?l-1 H-?ndol-1 -?l)propan-2-ol, 3-(met?lam?no )-1 -fen?l-1 -(6-fen?l-1 H-?ndol-1 -?l)propan-2-ol, 3-(met?lam?no )-1 -fen?l-1 -(7-fen?l-1 H-?ndol-1 -?l)propan-2-ol, 1-[5-(benc?lox? )-1 H-?ndol-1 -?l]-1 -(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol, 1-[5-(benc?lox? )-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l]-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol, 1-[5-(benc?lox?)-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l]-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, '-cloro-1 '-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]- 2'(1 'H)-ona, 6'-cloro-1 '-[(2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]- 2'(1 'H)-ona, 6'-fluoro-1 '-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]- 2'(1 'H)-ona, 5'-fluoro-1 '-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]- 2'(1 'H)-ona, 7'-cloro-1 '-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]- 2'(1 ?)-ona, 6'-fluoro-1 '-[1 -(3-fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no) prop?l)esp?ro[c?clohexano- 1 ,3'-?ndol]-2'(1 ?)-ona, 3-(met?lam?no)-1-fen?l-1-esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-1 '(2'H)-?lpropan-2-ol, 1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)-1-{3-[2-(tpfluorometox?)fen?l]-1 H-?ndol-1-?l}propan- 2-ol, 1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-isopropoxifenil)-1 H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-1-[3-(4-fluorofenil)-1 H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol; 1 -(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1 -[3-(2-fenoxifenil)-1 H-indol-1 -il]propan-2-ol; 1-[3-(2,4-difluorofenil)-1 H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-[3-(2,5-difluorofenil)-1 H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-[3-(2,3-dimetoxifenil)-1 H-indol-1-il]-1-(3-fluorofeníl)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-[3-(2,4-diclorofenil)-1 H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1 -[3-(2-etoxifenil)-1 H-indol-1 -il]-1 -(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(7-cloro-5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-1-il)-1-(3-fluorofen¡l)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(7-cloro-5-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-(metilamino)-1-fen¡lpropan-2-ol; 1-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-1-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol; 3-(metilamino)-1-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)propan-2-ol; 3-(metilamino)-1 -(7-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-1 -fenilpropan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)propan-2-ol; 1 -(3,3-dietil-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-1 -(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(6-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3- (metilamino)propan-2-ol; 1 -(4-bencil-3,4-dihidroquinoxalin-1 (2H)-il)-1 -(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan- 2-ol; 1 -(5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-1 -(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-3-(met¡lamino)-1-[(3S)-3-metil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il]propan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(3R)-3-metil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il]propan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-1-(3-isopropil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(3-etil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(3-etil-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-1-il)-3-(met¡lamino)-1-fen¡lpropan-2-ol; 1-(3-¡sopropil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 3-amino-1-(3,5-difluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)propan-2-ol; 1-[1-(3,5-d?fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-7-fluoro-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona, 5,7-d?fluoro-1-[1-(3-fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona, 1 -[1 -(3,5-d?fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona, 1 -[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]-1 H-?ndol-5-ol, 1-[1-(3-fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-1 H-?ndol-5-ol 5'-(benc?lox?)-1 '-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 ?)-ona, 5-(benc?lox?)-1 -[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona, 1-[1-(3-clorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-7-fluoro-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona, 1-(3-cloro-5-fluorofen?l)-1-(1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol, 3-cloro-N-{1-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-1 H-?ndol-5-?l}-4-metilbenzamida, 3-cloro-N-{1 -[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?l}benzam?da, 3-cloro-N-{1 -[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]-1 H-?ndol-5-?l}benzam?da, N-{1-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?l}benzam?da, N-{1-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-1 H-?ndol-5-?l}benzam?da, N-{1-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?l}c?clohexanocarboxam?da, N-{1 -[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]-1 H-?ndol-5-?l}c?clohexanocarboxam?da, N-(3-clorofen?l)-1-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]?ndol?na-5-carboxam?da, N-(3-clorofen?l)-1-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-1 H-?ndol-5-carboxam?da, 3-(met?lam?no)-1-(6-fenox?-1 H-?ndol-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol, 3-(met?lam?no)-1-(7-fenox?-1 H-?ndol-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol, 3-am?no-1-[5-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1-?l]-1-fen?lpropan-2-ol, 1 -[5-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1 -?l]-3-(et?lam?no)-1 -fen?lpropan-2-ol, 1 -[5-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1 -?l]-1 -fen?l-3-(prop?lam?no)propan-2-ol, 1-[5-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1-?l]-3-(?soprop?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 1-[5-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1-?l]-3-(d?met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 1-[5-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1-?l]-3-[et?l(met?l)am?no]-1-fen?lpropan-2-ol, 1 -[5-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1 -?l]-3-(d?et?lam?no)-1 -fen?lpropan-2-ol, 1 -[5-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1 -?l]-1 -fen?l-3-p?rrol?d?n-1 -?lpropan-2-ol, 1-[5-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1-?l]-1-fen?l-3-p?pepd?n-1-?lpropan-2-ol, Clorhidrato de 1 -[5-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1 -?l]-3-(4-met?lp?peraz?n-1 -?l)-1 -fenilpropan- 2-ol 3-(met?lam?no)-1 -fen?l-1 -[5-(p?pd?n-2-?lmetox?)-1 H-?ndol-1 -?l]propan-2-ol, 3-(met?lam?no)-1 -fen?l-1 -[5-(fen?let?n?l)-1 H-?ndol-1 -?l]propan-2-ol, 3-(met?lam?no)-1-fen?l-1-[5-(2-fen?let?l)-1 H-?ndol-1-?l]propan-2-ol, 1 '-[3-am?no-2-h?drox?-1 -fen?lprop?l]-6'-fluoroesp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 ?)-ona, 1 '-[3-(et?lam?no)-2-h?drox?-1-fen?lprop?l]-6'-fluoroesp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]- 2'(1 'H)-ona, 6'-fluoro-1 '-[2-h?drox?-3-(?soprop?lam?no)-1 -fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 'H)-ona, 6'-fluoro-1 '-[2-h?drox?-1-fen?l-3-(prop?lam?no)prop?l]esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]- 2'(1 'H)-ona, 1 '-[3-am?no-2-h?drox?-1 -fen?lprop?l]-5'-fluoroesp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 ?)-ona, 1 '-[3-(et?lam?no)-2-h?drox?-1 -fen?lprop?l]-5'-fluoroesp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]- 2'(1 'H)-ona, 5'-fluoro-1 '-[2-h?drox?-3-(?soprop?lam?no)-1-fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 ?)-ona, 5'-fluoro-1 '-[2-h?drox?-1-fen?l-3-(prop?lam?no)prop?l]esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 'H)-ona, 1 '-[3-(d?met?lam?no)-2-h?drox?-1-fen?lprop?l]-5'-fluoroesp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]- 2'(1 'H)-ona, 5'-fluoro-1 '-[2-h?drox?-3-morfol?n-4-?l-1 -fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]- 2'(1 'H)-ona, 1 '-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]-5'-metox?esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]- 2'(1 'H)-ona, 1 '-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]-6'-metox?esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]- 2'(1 'H)-ona, 1 '-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]-2'-oxo-1 ',2'-d?h?droesp?ro[c?clohexano- 1 ,3'-?ndol]-5'-carbon?tplo, 1 '-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]-2'-oxo-1 ',2'-d?h?droesp?ro[c?clohexano- 1 ,3'-?ndol]-6'-carbon?tplo, 4',5'-d?fluoro-1 '-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 ?)-ona, 7'-fluoro-1 '-[1 -(3-fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l] esp?ro[c?clohexano- 1 ,3'-?ndol]-2'(1 ?)-ona, 1 '-[1 -(3-clorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-6'-fluoroesp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 'H)-ona, 1-[1-(3-cloro-5-fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-7-fluoro-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona, 1-(3-cloro-5-fluorofen?l)-1-(2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol, 1-(3-cloro-5-fluorofen?l)-1-(7-fluoro-3,3-d?met?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-3- (met?lam?no)propan-2-ol, 1-(3-cloro-5-fluorofen?l)-1-(3,3-d?met?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-3- (met?lam?no)propan-2-ol, 7'-fluoro-1 '-[1 -(3-fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]esp?ro[c?clobutano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 ?)-ona, 7'-fluoro-1 '-[1-(3-fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]esp?ro[c?clopentano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 ?)-ona, 6-fluoro-1 -[1 -(3-fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro- 2H-?ndol-2-ona, 1 -(7-fluoro-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1 -?l)-3-(met?lam?no)-1 -fen?lpropan-2-ol, 4-fluoro-3-[1 -(3-fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-1 -fen?l-1 ,3-d?h?dro-2H-benc?m?dazol-2-ona, 4-fluoro-1 -(3-fluorofen?l)-3-[1 -(3-fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-1 ,3-d?h?dro-2H-benc?m?dazol-2-ona, 1-[3-am?no-1-(3,5-d?fluorofen?l)-2-h?drox?prop?l]-7-fluoro-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona, y sales farmacéuticamente aceptables de estos, especialmente sal de clorhidrato Especialmente compuestos preferidos de la invención incluyen, pero no se limitan 1 S,2R)-1-[5 benciloxi)-1 H-indol-1- l]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 1 S,2R)-1-[4-? benciloxi)-1 H-indol-1 -i l]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 1S,2R)-1-[6 benciloxi)-1H-indol-1 l]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 1 S,2R)-1-[7 benciloxi)-1 H-indol-1 l]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 1 S,2R)-1-{5 (2-metoxibencil)oxi]-1 H-indol-1 -il}-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol 1 S,2R)-1-{5-| (3-metoxibencil)oxi]-1 H-indol-1 -il}-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol 1 S,2R)-1-{5-| (4-metoxibencil)oxi]-1 H-indol-1 -il}-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol 1 S,2R)-1-{5 (2-clorobencil)oxi]-1 H-indol-1 -il}-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol 1 S,2R)-1-{5-| (3-clorobencil)oxi]-1 H-indol-1 -il}-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol 1 S,2R)-1-{5- (4-clorobencil)oxi]-1 H-indol-1 -il}-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol 1 S,2R)-1-{5- (2-fluorobencil)oxi]-1 H-indol-1 -il}-3-(metilamino)-1 -fenílpropan-2-ol; 1 S,2R)-1-{5- (3-fluorobencil)oxi]-1 H-indol-1 -il}-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol; 1 S,2R)-1-{5 (4-fluorobencil)oxi]-1 H-indol-1 -il}-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol; 1 S,2R)-3-(meti lamino ))-1-{5-[(2-metilbencil)oxi]-1 H-indol-1-il}-1-fenilpropan-2-ol 1 S,2R)-3-(meti lamino ))-1-{5-[(3-metilbencil)oxi]-1 H-indol-1-íl}-1-fenilpropan-2-ol 1 S,2R)-3-(meti lamino ))-1-{5-[(4-metilbencil)oxi]-1 H-indol-1-il}-1-fenilpropan-2-ol 1 S,2R)-3-(meti lamino ))-1-fenil-1-[5-(1-feniletoxi)-1 H-indol-1-il]propan-2-ol; 1 S,2R)-3-(meti lamino ))-1 -fenil-1 -[5-(2-feniletoxi)-1 H-indol-1 -il]propan-2-ol; 1 S,2R)-3-(met¡ lamino ))-1-(5-fenoxi-1 H-indol-1-íl)-1-fenilpropan-2-ol; 1 S,2R)-3-(meti lamino ))-1-(4-fenoxi-1 H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol; 1 S,2R)-3-(meti lamino ))-1-fenil-1-(4-fenil-1 H-indol-1-il)propan-2-ol 1 S,2R)-3-(meti lamino ))-1 -fenil-1 -(6-fenll-1 H-indol-1 -il)propan-2-ol 1 S,2R)-3-(meti lamino ))-1 -fenil-1 -(7-fenil-1 H-indol-1 -il)propan-2-ol 1 S,2R)-1-[5-(benciloxi )-1 H-indol-1 -il]-1 -(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1 S,2R)-1-[5-(benciloxi )-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il]-1 -(3-fluorofenil)-3- metilamino)propan-2-ol; 1 S,2R)-1 -[5-(benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il]-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol; 5'-cloro-1 '-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 6'-cloro-1 '-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1 -fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 6'-fluoro-1 '-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; '-fluoro-1'-[(1S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 'H)-ona, 7'-cloro-1 '-[(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 'H)-ona, 6'-fluoro-1 '-[(1 S,2R)-1 -(3-fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no) prop?l]esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 ?)-ona, (1 S,2R)-3-(met?lam?no)-1-fen?l-1-esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-1 '(2?)-?lpropan-2-ol, (1S,2R)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)-1-{3-[2-(tpfluorometox?) fen?l]-1H-?ndol-1-?l}propan-2-ol, (1 S,2R)-1 -(3-fluorofen?l)-1 -[3-(2-?sopropox?fen?l)-1 H-?ndol-1 -?l]-3- (met?lam?no)propan-2-ol, (1 S,2R)-1-(3-fluorofen?l)-1-[3-(4-fluorofen?l)-1 H-?ndol-1-?l]-3-(met?lam?no)propan-2-ol, (1 S,2R)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)-1-[3-(2-fenox?fen?l)-1 H-?ndol-1-?l]propan-2-ol, (1 S,2R)-1-[3-(2,4-d?fluorofen?l)-1 H-?ndol-1-?l]-1-(3-fluorofen?l)-3- (met?lam?no)propan-2-ol, (1 S,2R)-1 -[3-(2,5-d?fluorofen?l)-1 H-?ndol-1 -?l]-1 -(3-fluorofen?l)-3- (met?lam?no)propan-2-ol, (1 S,2R)-1-[3-(2,3-d?metox?fen?l)-1 H-?ndol-1-?l]-1-(3-fluorofen?l)-3- (met?lam?no)propan-2-ol, (1 S,2R)-1-[3-(2,4-d?clorofen?l)-1 H-?ndol-1-?l]-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan- 2-ol, (1 S,2R)-1-[3-(2-etox?fen?l)-1 H-?ndol-1-?l]-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol, (1 S,2R)-1 -(7-cloro-5-metox?-1 H-p?rrolo[2,3-c]p?pd?n-1 -?l)-1 -(3-fluorofen?l)-3- (met?lam?no)propan-2-ol, (1 S,2R)-1-(7-cloro-5-met?l-1 H-p?rrolo[2,3-c]p?pd?n-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, (1 S,2R)-1 -(5-metox?-1 H-p?rrolo[2,3-c]p?pd?n-1 -?l)-3-(met?lam?no)-1 -fen?lpropan-2-ol, (1 S,2R)-1-(3-fluorofen?l)-1-(5-metox?-1 H-p?rrolo[2,3-c]p?pd?n-1-?l)-3- (met?lam?no)propan-2-ol, (1 S,2R)-3-(met?lam?no)-1-(5-met?l-1 H-p?rrolo[2,3-c]p?pd?n-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol, (1 S,2R)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)-1-(5-met?l-1 H-p?rrolo[2,3-c]p?pd?n-1-?l)propan-2-ol, (1 S,2R)-3-(met?lam?no)-1-(7-met?l-1 H-p?rrolo[2,3-c]p?pd?n-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol, (1 S,2R)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)-1-(7-met?l-1 H-p?rrolo[2,3-c]p?r?d?n-1-?l)propan-2-ol, (1 S,2R)-1-(3,3-d?et?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-1-(3-fluorofen?l)-3- (met?lam?no)propan-2-ol, (1 S,2R)-1 -(6-fluoro-3,3-d?met?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1 -?l)-1 -(3-fluorofen?l)-3- (met?lam?no)propan-2-ol, (1 S,2R)-1-(4-benc?l-3,4-d?h?droqu?noxa n-1 (2H)-?l)-1-(3-fluorofen?l)-3- (met?lam?no)propan-2-ol, (1 S,2R)-1-(5-fluoro-3,3-d?met?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-1-(3-fluorofen?l)-3- (met?lam?no)propan-2-ol, (1 S,2R)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)-1-[(3S)-3-met?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l]propan-2-ol, (1 S,2R)-1 -(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)-1 -[(3R)-3-met?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1 -?l]propan-2-ol, (1 S,2R)-1-(3-fluorofen?l)-1-(3-?soprop?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-3- (met?lam?no)propan-2-ol, (1 S,2R)-1-(3-et?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan- 2-ol, (1 S,2R)-1-(3-et?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, (1 S,2R)-1 -(3-?soprop?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1 -?l)-3-(met?lam?no)-1 -fen?lpropan-2-ol, (1 S,2R)-3-am?no-1-(3,5-d?fluorofen?l)-1-(3,3-d?met?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)propan-2-ol, 1-[(1 S,2R)-1-(3,5-d?fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-7-fluoro-3,3-d?met?l- 1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona, 5,7-d?fluoro-1-[(1 S,2R)-1-(3-fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-3,3-d?met?l- 1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona, 1-[(1 S,2R)-1-(3,5-d?fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona, 1 -[(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]-1 H-?ndol-5-ol, 1-[(1 S,2R)-1-(3-fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-1 H-?ndol-5-ol 5'-(benc?lox?)-1 '-[(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 - fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 ?)-ona, 5-(benc?lox?)-1 -[(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona, 1 -[(1 S,2R)-1 -(3-clorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-7-fluoro-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2/-/-?ndol-2-ona, (1 S,2R)-1-(3-cloro-5-fluorofen?l)-1-(1 /-/-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol, 3-cloro-N-{1-[(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-1 H-?ndol-5-?l}-4-metilbenzamida, 3-cloro-N-{1-[(1S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-2,3-d?h?dro-1H-?ndol- 5-?l}benzam?da, 3-cloro-N-{1-[(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-1 H-?ndol-5-?l}benzam?da, N-{1-[(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?l}benzam?da, N-{1-[(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-1 H-?ndol-5-?l}benzam?da, N-{1-[(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?l}c?clohexanocarboxam?da, N-{1-[(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-1 H-?ndol-5-?l}c?clohexanocarboxam?da, N-(3-clorofen?l)-1-[(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]?ndol?na-5-carboxamida, N-(3-clorofen?l)-1-[(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-1 H-?ndol-5-carboxamida, 1 S,2R)-3-(met?lam?no)-1-(6-fenox?-1 H-?ndol-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol, 1 S,2R)-3-(met?lam?no)-1-(7-fenox?-1 H-?ndol-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol, 1 S,2R)-3-am?no-1-[5-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1-?l]-1-fen?lpropan-2-ol, 1 S,2R)-1-[5-(benc?lox? -1 H-?ndol-1 -?l]-3-(et?lam?no)-1 -fen?lpropan-2-ol, 1 S,2R)-1-[5-(benc?lox? -1 H-?ndol-1 -?l]-1 -fen?l-3-(prop?lam?no)propan-2-ol, 1 S,2R)-1-[5-(benc?lox? -1 H-?ndol-1 -?l]-3-(?soprop?lam?no)-1 -fen?lpropan-2-ol, 1 S,2R)-1-[5-(benc?lox? -1 H-?ndol-1-?l]-3-(d?met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 1 S,2R)-1-[5-(benc?lox? -1 H-?ndol-1-?l]-3-[et?l(met?l)am?no]-1-fen?lpropan-2-ol, 1 S,2R)-1-[5-(benc?lox? -1 H-?ndol-1-?l]-3-(d?et?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 1 S,2R)-1-[5-(benc?lox? -1 H-?ndol-1-?l]-1-fen?l-3-p?rrol?d?n-1-?lpropan-2-ol, 1 S,2R)-1-[5-(benc?lox? -1 H-?ndol-1-?l]-1-fen?l-3-p?pepd?n-1-?lpropan-2-ol, Clorhidrato de (1 S,2R)-1 -[5-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1 -?l]-3-(4-met?lp?peraz?n-1 -?l)-1 -fen?lpropan-2-ol (1S,2R)-3-(met?lam?no)-1-fen?l-1-[5-(p?pd?n-2-?lmetox?)-1H-?ndol-1-?l]propan-2-ol, (1S,2R)-3-(met?lam?no)-1-fen?l-1-[5-(fen?let?n?l)-1H-?ndol-1-?l]propan-2-ol, (1S,2R)-3-(met?lam?no)-1-fen?l-1-[5-(2-fen?let?l)-1H-?ndol-1-?l]propan-2-ol, 1'-[(1S,2R)-3-am?no-2-h?drox?-1-fen?lprop?l]-6'-fluoroesp?ro[c?clohexano-1,3'-?ndol]- 2'(1'H)-ona, 1 '-[(1 S,2R)-3-(et?lam?no)-2-h?drox?-1 -fen?lprop?l]-6'-fluoroesp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1?)-ona, 6'-fluoro-1 '-[(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(?soprop?lam?no)-1 -fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano- 1,3'-?ndol]-2'(1?)-ona, 6'-fluoro-1'-[(1S,2R)-2-h?drox?-1-fen?l-3-(prop?lam?no)prop?l]esp?ro[c?clohexano-1,3'-?ndol]-2'(1?)-ona, 1'-[(1S,2R)-3-am?no-2-h?drox?-1-fen?lprop?l]-5'-fluoroesp?ro[c?clohexano-1,3'-?ndol]-2'(1'H)-ona, 1'-[(1S,2R)-3-(et?lam?no)-2-h?drox?-1-fen?lprop?l]-5'-fluoroesp?ro[c?clohexano-1,3'-?ndol]-2'(1?)-ona, 5'-fluoro-1'-[(1S,2R)-2-h?drox?-3-(?soprop?lam?no)-1-fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano- 1,3'-?ndol]-2'(1?)-ona, 5'-fluoro-1'-[(1S,2R)-2-h?drox?-1-fen?l-3-(prop?lam?no)prop?l]esp?ro[c?clohexano-1,3'-?ndol]-2'(1'H)-ona, 1'-[(1S,2R)-3-(d?met?lam?no)-2-h?drox?-1-fen?lprop?l]-5'-fluoroesp?ro[c?clohexano- 1,3'-?ndol]-2'(1?)-ona, 5'-fluoro-1 '-[(1 S,2R)-2-h?drox?-3-morfol?n-4-?l-1 -fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1?)-ona, 1 '-[(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]-5'-metox?esp?ro[c?clohexano- 1,3'-?ndol]-2'(1?)-ona, 1'-[(1S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-6'-metox?esp?ro[c?clohexano- 1,3'-?ndol]-2'(1?)-ona, 1'-[(1S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-2'-oxo-1',2'-d?h?droesp?ro[c?clohexano-1,3'-?ndol]-5'-carbon?tr?lo, 1 '-[(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]-2'-oxo-1 ',2'-d?h?droesp?ro[c?clohexano-1,3'-?ndol]-6'-carbon?tplo, 4',5'-d?fluoro-1 '-[(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano- 1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona; 7'-fluoro-1 '-[(1 S,2R)-1 -(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3- (metilamino)propil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-índol]-2'(1 ?)-ona; 1 '-[(1 S,2R)-1-(3-clorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-6'- fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona; 1 -[(1 S,2R)-1 -(3-cloro-5-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-7-fluoro-3,3- dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona; (1 S,2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3- (metilamino)propan-2-ol; (1 S,2R)-1 -(3-cloro-5-fluorofenil)-1 -(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-3- (metilamino)propan-2-ol; (1 S,2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3- (metilamino)propan-2-ol; 7'-fluoro-1 '-[(1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3- (metilamino)propil]espiro[ciclobutano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona; 7'-fluoro-1 '-[(1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3- (metilamino)propil]espiro[ciclopentano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona; 6-fluoro-1-[(1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1 ,3- dihidro-2H-indol-2-ona; (1 S,2R)-1-(7-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 4-fluoro-3-[(1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1-fenil-1 ,3- dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 4-fluoro-1 -(3-fluorofenil)-3-[(1 S,2R)-1 -(3-fluorofenil)-2-hídrox¡-3- (metilamino)propil]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1 -[(1 S,2R)-3-amino-1 -(3,5-difluorofenil)-2-hidroxipropil]-7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3- dihidro-2H-indol-2-ona; y sales farmacéuticamente aceptables de estos, especialmente sal de clorhidrato.

Algunos de los compuestos de la presente invención pueden contener centros quirales y tales compuestos pueden existir en la forma de estereoisómeros (es decir enantiómeros). La presente invención incluye todos de tales estereoisómeros y cualquier mezcla de ellos incluyendo mezclas racémicas. Las mezclas racémicas de los esteroisómeros así como también los estereoisómeros sustancialmenre puros están dentro del alcance de la invención. El término "sustancialmente puro" como se utiliza aquí, se refiere a por lo menos aproximadamente 90% mol, más preferiblemente por lo menos aproximadamente 95% mol, y más preferiblemente por lo menos aproximadamente 98% mol del estereoisómero deseado que está presente con relación a otros posibles estereoisómeros Los enantiómeros preferidos se pueden aislar de mezclas racémicas por cualquier método conocido por aquellos expertos en la técnica, incluyendo cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales o preparados por los métodos descritos aquí Ver, por ejemplo, Jacques, et al , Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981), Wilen, S H , et al , Tetrahedron, 33 2725 (1977), Ehel, E L estereoquímica of Carbón Compounds, (McGraw-Hill, NY, 1962), Wilen, S H Tables of Resolvmg Agents and Optical Resolutions, p 268 (E L Ehel, Ed , University of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) La presente invención incluye prodrogas de los compuestos de fórmula I, II o lll "Prodroga," como se utiliza aquí, significa un compuesto que es convertible m vivo por medios metabólicos (por ejemplo por hidrólisis) en un compuesto de la fórmula I, II y lll Vanas formas de prodrogas se conocen en la técnica, por ejemplo, como se discute en Bundgaard, (ed ), Design of Prodrogas, Elsevier (1985), Widder, et al (ed ), Métodos m Enzymology, vol 4, Academic Press (1985), Krogsgaard-Laren, et al , (ed) "Design and Application of Prodrogas," Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 1 13-191 (1991), Bundgaard, et al , Journal of Drug Deliver Reviews, 1992, 8 1-38, Bundgaard, J of Pharmaceutical Sciences, 1988, 77 285 et seq , y Higuchi and Stella (eds ) Prodrogas as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975) Adicionalmente, los compuestos de la fórmula I, II o lll pueden existir en formas no solvatadas así como también en formas solvatadas con disolvente farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares En general, las formas solvatadas son consideradas equivalentes a las formas no solvatadas para el propósito de la presente invención En ciertas modalidades, los compuestos de fórmula I, II, o lll específicamente excluye los siguientes compuestos 1-(1 H-?ndol-1-?l)-3-(4-met?lp?peraz?n-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol, 1 -(5-fluoro-1 H-?ndol-1 -?l)-3-(4-met?lp?peraz?n-1 -?l)-1 -fen?lpropan-2-ol, dol-1-?l)-3-morfol?n-4-?l-1-fen?lpropan-2-ol, 3- d?met?lam?no)-1-(1 H-?ndol-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol, 3- et?lam?no)-1-(1 H-?ndol-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol, 1- 1 H-?ndol-1-?l)-3-(?soprop?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 3- benc?lam?no)-1 -(1 H-?ndol-1 -?l)-1 -fen?lpropan-2-ol, 3- (c?clohex?lmet?l)am?no]-1 -(1 H-?ndol-1 -?l)-1 -fen?lpropan-2-ol, 3- (c?clohex?lmet?l)am?no]-1-(3-met?l-1 H-?ndol-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol, 3- ?soprop?lam?no)-1-(3-met?l-1H-?ndol-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol, 1- 1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 3- et?lam?no)-1-(3-met?l-1 H-?ndol-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol, 1- 1 H-?ndol-1-?l)-1-fen?l-3-p?peraz?n-1-?lpropan-2-ol di, 1- 1 H-?ndol-1 -?l)-1 -fen?l-3-[(p?r?d?n-4-?lmet?l) am?no]propan-2-ol, 1- 5-cloro-1 H-?ndol-1-?l)-1-fen?l-3-p?pepd?n-1-?lpropan-2-ol, 1- 1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 3-am?no-1-(1 H-?ndol-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol, 3- et?lam?no)-1 -(5-fluoro-1 H-?ndol-1 -?l)-1 -fen?lpropan-2-ol, 3-am?no-1 -(5-fluoro-1 H-?ndol-1 -?l)-1 -fen?lpropan-2-ol, 1- 5-fluoro-1 H-?ndol-1 -?l)-3-(met?lam?no)-1 -fen?lpropan-2-ol, 3- met?lam?no)-1-(3-met?l-1 H-?ndol-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol, 1- 1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 1- 1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 3-am?no-1-(3-met?l-1 H-?ndol-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol, 3 et?l(met?l)am?no]-1 -(1 H-?ndol-1 -?l)-1 -fen?lpropan-2-ol, 1 5-cloro-1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 1 5-cloro-1 H-?ndol-1 -?l)-3-(met?lam?no)-1 -fen?lpropan-1 -ol, 1-1 2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-1 H-?ndol-3-carbon?tplo, 1-' 1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 1- 1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 3- met?lam?no)-1-(3-met?l-1 H-?ndol-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol, 1 - 3-clorofen?l)-1 -(1 H-?ndol-1 -?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol, 1- 4-clorofen?l)-1 -(1 H-?ndol-1 -?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol, 1- 1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-[3-(tpfluorometox?)fen?l]propan-2-ol, 1- 1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-[2-(tr?fluorometox?)fen?l]propan-2-ol, 1- 1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol; 1- 2-clorofenil)-1 -(1 H-indol-1 -il)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1- 1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol; 1- 1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol; 1- 1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol; 4-amino-1 -(3-clorofenil)-1 -(1 H-indol-1 -il)butan-2-ol 1-(3-bromofenil)-1-(1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol; 3-[2-hidroxi-1-(1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)propil]benzonitrilo 1 -(3-fluorofenil)-1 -(1 H-indol-1 -il)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(3-metilfenil)-1 H-indol-1-il]propan-2-ol; 1-(4-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1 H-indol-1-il)propan-2-ol; 1-(2-fluorofenil)-1-(1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1 -(4-fluorofenil)-1 -(1 H-indol-1 -il)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(3-metilfenil)propan-2-ol; 1-(1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metílfenil)propan-2-ol; 1-(1 H-indol-1-il)-3-(metilamíno)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol; 3-(etílamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1 H-indol-1-il)propan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-1-(1 H-indol-1-il)-3-morfolin-4-ilpropan-2-ol; 1-(3-fluorofeníl)-1-(1 H-indol-1-il)-3-(propilamino)propan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-1-(1 H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-ol; 1 -(1 H-indol-1 -il)-3-(metilamino)-1 -(4-metilfenil)propan-2-ol; 1-(2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 1 -(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1 -[3-(2-metilfenil)-1 H-indol-1 -il]propan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-metil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)propan-2-ol; 1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3- (metilamino)propan-2-ol; 1 -(7-fluoro-3,3-dímetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol; 3-(metilamino)-1 -(7-metil-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-1 -fenilpropan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)propan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)propan-2-ol; 1-(1 H-indol-1-il)-1-(3-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(1 H-indol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 3-(metilamino)-1 -(2-met¡l-1 H-indol-1 -il)-1 -fenilpropan-2-ol; 1 -(1 H-benc?m?dazol-1 -?l)-3-(met?lam?no)-1 -fen?lpropan-2-ol, 3-(met?lam?no)-1 -(2-met?l-1 H-benc?m?dazol-1 -?l)-1 -fen?lpropan-2-ol, 1-(4-metox?-1H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 1-(5-fluoro-1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 1-(5-metox?-1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 1-(7-metox?-1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 1-(4-metox?-1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 1 -(6-metox?-1 H-?ndol-1 -?l)-3-(met?lam?no)-1 -fen?lpropan-2-ol, 1-(5-metox?-1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 1-(3-fluorofen?l)-1-(6-metox?-1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol, 3-(met?lam?no)-1 -fen?l-1 -(1 H-p?rrolo[2,3-b]p?pd?n-1 -?l)propan-2-ol, 1 -(5-cloro-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1 -?l)-1 -(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol, 3-(met?lam?no)-1-fen?l-1-(1 H-p?rrolo[2,3-c]p?pd?n-1-?l)propan-2-ol, 1-(5-fluoro-1 H-?ndol-1-?l)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol, 3-(met?lam?no)-1-(3-fluorofen?l)-1-(1 H-p?rrolo[2,3-c]p?pd?n-1-?l)propan-2-ol, 1-(5-cloro-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 3-(met?lam?no)-1-(6-met?l-1 H-?ndol-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol, 3-(met?lam?no)-1-(7-met?l-1 H-?ndol-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol, 1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)-1-(5-met?l-1 H-?ndol-1-?l)propan-2-ol, 1 -(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)-1 -(7-met?l-1 H-?ndol-1 -?l)propan-2-ol, 3-(met?lam?no)-1 -(4-met?l-1 H-?ndol-1 -?l)-1 -fen?lpropan-2-ol, 3-(met?lam?no)-1-(5-met?l-1 H-?ndol-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol, 1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)-1-(4-met?l-1 H-?ndol-1-?l)propan-2-ol, 1-(3-et?l-1 H-?ndol-1-?l)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol, 1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)-1-(3-fen?l-1 H-?ndol-1-?l)propan-2-ol, 7-fluoro-1-[2h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-3,3-d?met?l-1 ,3- d?h?dro-2H-?ndol- 2-ona, 1-[2h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro- 2H-?ndol-2-ona, 7-fluoro-1 -[1 -(3-fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-3,3- d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona, 1-(1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-(2-th?enyl)propan-2-ol, 1 (1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-(2-th?enyl)propan-2-ol, 1 '-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 ?)-ona, 2-(3-fluorofen?l)-2-(1 H-?ndol-1 -?l)-1 -[(2S)-p?rrol?d?n-2-?l]etanol, 2-(3-fluorofenil)-2-(1 H-indol-1 -il)-1 -[pirrolidin-2-il]etanol; 1 '-[2hidroxi-3-(metilamino)-1 -fenilpropil]espiro[ciclobutano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona; 1 '-[2hidroxi-3-(metilamino)-1 -fenilpropil]espiro[ciclopentano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona; 1 '-[2hidroxi-3-(metilamino)-1 -fenilpropil]espiro[ciclopropano-1 ,3'-¡ndol]-2'(1 ?)-ona; 5-fluoro-1 -[2hidroxi-3-(metilamino)-1 -fenilpropil]-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 3-(ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1 H-indol-1-il)propan-2-ol; 7'-fluoro-1 '-[2hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 5'-bromo-1 '-[2hidroxi-3-(metilamino)-1 -fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; 1 -(3-fluorofenil)-1 -[3-(2-fluorofenil)-1 H-indol-1 -il]-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-[3-(3,4-diclorofenil)-1 H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1 -(3-fluorofenil)-1 -[3-(3-fluorofenil)-1 H-indol-1 -il]-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(5-fluoro-3-metil-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 3-amino-1-(5-fluoro-3-metil-1 H-indol-1-il)-1-fenílpropan-2-ol; 1-(5-cloro-3-metil-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 3amino-1-(5-cloro-3-metil-1 H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol; [3-(5-cloro-3-metil-1 H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]metilamina; 1-(7-cloro-3-metil-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; [3-(5-fluoro-3-metil-1 H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]metilamina; 1-(4-bromo-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 1-(4-bromo-1 H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(5-bromo-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenílpropan-2-ol; 1-(5-bromo-1 H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1 -[2-hidroxi-3-(metilamino)-1 -fenilpropil]-1 H-indol-4-carbonitrilo; 1 -(6-bromo-1 H-indol-1 -il)-3-(metilamíno)-1 -fenilpropan-2-ol; 1 -[2-hidroxi-3-(metilamino)-1 -fenilpropil]-1 H-indol-5-carbonitrilo; 1 -[1 -(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilam¡no)propil]-1 H-indol-4-carbonitrilo; 1-(6-bromo-1 H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(6-fluoro-1 H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 3-amino-1-(3-fluorofenil)-1-(1 H-indol-1-il)propan-2-ol; 1-(7-bromo-1 H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1 H-indol-1 -il)-3-(metilamino)-1 -[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol; 3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-1 '(2?)-ilpropan-2-ol; 2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)feníl]propan-2-ol; 3-fluorofenil)-1-(1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol; 3,4-difluorofenil)-1-(1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol; 3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1 H-indol-1-il)propan-2-ol; 4-cloro-1 H-indol-1 -il)-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol; 6-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 7-cloro-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 7-cloro-1 H-indol-1 -il)-1 -(3-fluorofenil)-3-(metilamíno)propan-2-ol; 4-cloro-1 H-indol-1 -il)-1 -(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 6-cloro-1 H-índol-1 -il)-1 -(3-fluorofenil)-3-(metilamíno)propan-2-ol; 5-cloro-1 H-indol-1 -il)-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol; 5-cloro-1 H-indol-1 -il)-1 -(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 3-isopropíl-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 3-fluorofenil)-1 -(3-isopropil-1 H-indol-1 -il)-3-(metilamino)propan-2-ol; 3,5-difluorofenil)-1-(1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol; 3,5-difluorofenil)-1-(2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol; 4-amino-1-(3-fluorofenil)-1-(1 H-índol-1-¡l)butan-2-ol; 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 3,5-difluorofen¡l)-1-(3,3-dímetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-(metilam¡no)propan- 2-ol 3,3-dimetíl-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol; 3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)propan-2-ol; 3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-espiro[ciclopentano-1 ,3'-índol]-1 '(2'H)-ilpropan- 2-ol; 3-fluorofenil)-1 -[3-(4-metoxifenil)-1 H-indol-1 -il]-3-(metilamino)propan-2-ol; 3-fluorofenil)-3-(metilamíno)-1-[3-(4-metilfen¡l)-1 H-indol-1-il]propan-2-ol; 3-(4-terc-butilfenil)-1 H-indol-1 -il]-1 -(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 3-fluorofenil)-1 -[3-(3-metoxifeníl)-1 H-indol-1 -il]-3-(metilamino)propan-2-ol; 3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-1-il}propan-2-ol 1 -(3,5-difluorofenil)-1 -(6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-3-(metilamino)propan-2- ol; 1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-1-il}propan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-metoxifenil)-1 H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-1-il}propan-2-ol; 3-amino-1-(3-metil-1 H-indol-1-il)-1-fen¡lpropan-2-ol; 1-(7-fluoro-3-metil-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 3-amino-1-(7-fluoro-3-metil-1 H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol; 1 -(7-fluoro-1 H-indol-1 -il)-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol; 1-(4-fluoro-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 1-(7-fluoro-1 H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(4-fluoro-1 H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[5-(trifluorometil)-1 H-indol-1-il]propan-2-ol; 1 -(6-fluoro-1 H-indol-1 -il)-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol; 3-(metilamino)-1-fen¡l-1-[6-(trifluorometil)-1 H-indol-1-il]propan-2-ol; 3-(metilamino)-1 -fenil-1 -[5-(trifluorometil)-1 H-indol-1 -il]propan-2-ol; 1-(3-terc-butil-1 H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(1 H-indol-1-il)-2-metil-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 3-(1 H-indol-1-il)-1-(metilamino)-3-fenilbutan-2-ol; 1-terc-butil-3-[2hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol- 2-ona; 1 -[2-hidroxi-3-(metilamino)-1 -fenilpropil]-3-propil-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 5-bromo-1-[2hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol- 2-ona; 6-fluoro-1-[2hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 4-fluoro-1-[2hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1-ciclobutil-3-[2hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol- 2-ona; 5-fluoro-3-[2hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-propil-1 ,3-dihidro-2H-bencímidazol-2-ona; 1-etil-3-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-etil-3-[2hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 4-fluoro-3-[2hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-isopropil-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-ciclopentil-3-[2hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol- 2-ona; 1-[2hidroxi-3-(metílamino)-1-fenilpropil]-3-isopropil-1 ,3-díhidro-2H-bencimidazol-2-ona; 3-[3(etilamino)-2-hidroxi-1 -fenilpropil]-5-fluoro-1 -isopropil-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1 -[2hidroxi-3-(metilamino)-1 -fenilpropil]-3-metil-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1 -etil-5-fluoro-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1 -fenilpropil]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1 -etil-4-fluoro-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1 -fenilpropil]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 4-fluoro-3-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1-isopropil-1 ,3-díh¡dro- 2H-bencimidazol-2-ona; 1-etil-4-fluoro-3-[2hidroxi-3-(metilamino)-1-(3-fluorofenil)-propil]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol- 2-ona; 1-[3-(2,3-difluorofenil)-1 H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1 -[3-(2-clorofenil)-1 H-indol-1 -il]-1 -(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1 -(2,3-dihidro-4H-1 ,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol; 3-(metilamino)-1 -(4-metil-3,4-dihidroquinoxalin-1 (2H)-il)-1 -fenilpropan-2-ol; 3-(metilamino)-1 -fenil-1 -[4-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroquinoxalin-1 (2H)-il]propan-2-ol; 1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1 ,4-benzoxazin-4-il)-1-(3,5-difluorofenil)-3- (metilamino)propan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-metil-2,3-dihidro-4H-1 ,4-benzoxazin-4-il)propan-2-ol; 1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1 ,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamíno)-1-fenilpropan-2-ol; 3-(met?lam?no)-1 -(6-met?l-2,3-d?h?dro-4H-1 ,4-benzoxaz?n-4-?l)-1 -fen?lpropan-2-ol, 1-(6-cloro-2,3-d?h?dro-4H-1 ,4-benzoxaz?n-4-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 1-(6-cloro-2,3-d?h?dro-4H-1 ,4-benzoxaz?n-4-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol, 1-(6-cloro-2,3-d?h?dro-4H-1 ,4-benzoxaz?n-4-?l)-1-(3-fluorofen?l)-3- (met?lam?no)propan-2-ol, 1-(2,2-d?met?l-2,3-d?h?dro-4H-1 ,4-benzoxaz?n-4-?l)-1-(3-fluorofen?l)-3- (met?lam?no)propan-2-ol, 1-(2,2-d?met?l-2,3-d?h?dro-4H-1 ,4-benzoxaz?n-4-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2- ol, 1 -(2,3-d?h?dro-4H-1 ,4-benzot?az?n-4-?l)-1 -(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol, 1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)-1-(2-fen?l-2,3-d?h?dro-4H-1 ,4-benzoxaz?n-4- ?l)propan-2-ol, 1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)-1-[2-fen?l-2,3-d?h?dro-4H-1 ,4-benzoxaz?n-4- ?l]propan-2-ol, 1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)-1-[2-fen?l-2,3-d?h?dro-4H-1 ,4-benzoxaz?n-4- ?l]propan-2-ol, y sales farmacéuticamente aceptables de estos Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un número de maneras bien conocidas por aquellos expertos en la técnica Los compuestos se pueden sintetizar, por ejemplo, mediante métodos descritos más adelante, o variaciones sobre ellos como se puede apreciar por aquellos expertos en la técnica Todos los procesos descritos en asociación con la presente invención están contemplados para ser practicados a cualquier escala, incluyendo miligramos, gramos, multigrados, kilogramos, multikilogramos o a escala industrial comercial Como puede ser fácilmente entendido, los grupos funcionales presentes pueden contener grupos de protección durante el curso de la síntesis Los grupos de protección son conocidos per se como grupos funcionales químicos que se puede ligar selectivamente a, o remover de funcionalidades, tales como grupos hidroxilo y grupos carboxilo Estos grupos están presentes en un compuesto químico para convertir tal funcionalidad en inerte a las condiciones de la reacción química a las cuales el compuesto está expuesto Cualquiera de una variedad de grupos de protección se pueden emplear con la presente invención Los grupos de protección que se pueden emplear de acuerdo con la presente invención se pueden describir en Greene, T W and Wuts, P G M , Protective Groups in Organic Synthesis 2d Ed , Wiley & Sons, 1991 Los compuestos de la presente invención son adecuadamente preparados de acuerdo con la siguiente descripción general y ejemplos específicos Las variables utilizadas son como se define para la Fórmula I, a menos que se anote algo distinto Los reactivos utilizados en la preparación de los compuestos de esta invención pueden ser obtenidos comercialmente o se pueden preparar mediante procedimientos estándar descritos en la literatura Los compuestos de esta invención contienen centros quirales, que proporcionan vanas formas estereoisomépcas tales como mezclas enantioméricas así como también isómeros ópticos Los isómeros ópticos individuales se pueden preparar directamente mediante síntesis asimétrica y/o estereoespecífica o mediante separación quiral convencional de isómero ópticos de las mezcla enantiomépca Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en un número de maneras bien conocidas por aquellos expertos en la técnica Los compuestos se pueden sintetizar, por ejemplo, por los métodos descritos más adelante, o variaciones de ellos, pueden ser apreciados por aquellos artesanos expertos Todos los procesos descritos en asociación con la presente invención se contemplan para ser practicados a cualquier escala, incluyendo miligramo, gramo, multigramo, kilogramo, multikilogramo o a escala comercial industrial Los compuestos de la presente invención se preparan adecuadamente de acuerdo con la siguiente descripción general y ejemplos específicos Las variables utilizadas son como se definió para la Fórmula I a menos que se diga otra cosa Los reactivos utilizados en la preparación de los compuestos de esta invención se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar mediante procedimientos estándar descritos en la literatura Los compuestos de esta invención contienen centros quirales, proporcionan vanas formas estereoisomépcas tales como mezclas enantioméricas así como también isómeros ópticos Los isómeros ópticos individuales se pueden preparar directamente mediante síntesis asimétrica y/o estereoespecífica o mediante separación quiral convencional de isómeros ópticos a partir de la mezcla enantiomépca Como será fácilmente entendido, los grupos funcionales presentes pueden contener grupos de protección durante el curso de la síntesis. Los grupos de protección se conocer per se como grupos funcionales químicos que se pueden ligar selectivamente a y remover de funcionalidades, tales como grupos hidroxilo y grupos carboxilo. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para convertir tal funcionalidad en inerte en las condiciones de reacción química a los cuales el compuesto se expone. Cualquiera de una variedad de grupos de protección se pueden emplear con la presente invención. Los grupos de protección que pueden ser empleados de acuerdo con la presente invención pueden ser descritos en Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991.

De acuerdo con esta invención, los compuestos de fórmula I se producen por los siguientes esquemas de reacción (Esquemas I a IV). Dependiendo del diastereómero deseado, los compuestos se pueden preparar por vía de dos diferentes rutas sintéticas (A y B, Esquemas I y II). Si se desea para sintetizar compuestos de fórmula Na, ellos se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula 1. al convertir selectivamente el alcohol primario en un grupo saliente y desplazar este con una amina deseada. (Ruta A, Esquema I) Cualquier método convencional para la conversión selectiva de un alcohol primario en un grupo saliente, y cualquier método convencional para desplazar un grupo saliente primario con una amina se puede utilizar para esta conversión. De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, el diol de la fórmula 1 se trata con cloruro de para-toluenosulfonilo en piridina para formar el tosilato de la fórmula 2, que se converte en el compuesto de la fórmula Isa a través de tratamiento con un exceso de solución de amina alcohólica, a temperatura ambiente o se calienta a aproximadamente 40° C a aproximadamente 80° C en un tubo sellado. Los compuestos de la fórmula a se pueden convertir a una sal farmacéuticamente aceptable utilizando cualquier método convencional.

Esquema I l-a En donde A, X, Y, Z, R,, m, R2, R4, R8, R9, R,0, R,, son como se describió previamente R3 = alquilo C,-C inferior, P = grupo protector, preferiblemente tpmetilsililo, terc-butildimetilsililo, para-nitrobenzoilo, y OTs = para-toluenosulfonilato o cualquier grupo saliente convencional Si se desea para formar compuestos de fórmula l-aa, ellos se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula 1 por vía de protección selectiva del alcohol primario, seguido por alquilación del alcohol secundario, y desprotección del alcohol primario Cualesquier grupos protectores de alcohol convencionales utilizar para esta conversión y se puede emplear cualquier método para la protección selectiva de un alcohol primario De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, la reacción se lleva a cabo a baja temperatura en diclorometano con cloruro de tpmetilsihlo y tpetilamina como la base para formar compuestos de fórmula 3 La alquilación del alcohol secundario se puede lograr por vía de cualquier método convencional de alquilación de un alcohol secundario encontrado en la literatura. De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula 3 se hacen reaccionar con un haluro de alquilo utilizando hidruro de sodio como la base para formar compuestos de fórmula 4, que se puede desproteger para formar compuestos de fórmula 5 por vía de cualquier método convencional para la desprotección de un alcohol primario. De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula 4 se tratan con ácido clorhídrico acuoso diluido o ácido trifluoroacético en diclorometano para formar compuestos de fórmula 5. La conversión del alcohol primario en compuestos de fórmula 5 completa la síntesis de los compuestos de fórmula l-aa que se puede desarrollar como se describió previamente para la síntesis de los compuestos de fórmula 1-a. Los compuestos de la fórmula l-aa se pueden convertir a una sal farmacéuticamente aceptable utilizando cualquier método convencional.

Alternativamente, los compuestos de fórmula 6 se pueden preparar directamente a partir de los compuestos de fórmula 2. Cualquier método para alquilar un grupo hidroxilo en la presencia de un grupo tosilo se puede emplear para esta conversión. De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula 2 se tratan con un trifluorometanosulfonato de alquilo, por ejemplo trifluorometanosulfonato de metilo, en la presencia de una base oculta, por ejemplo 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina. La reacción se puede desarrollar a temperatura ambiente o se calienta a aproximadamente 40° C a aproximadamente 80° C. Los compuestos de la fórmula 6 se pueden convertir a compuestos de fórmula l-aa como se describió previamente para la síntesis de los compuestos de fórmula I-a. Los compuestos de la fórmula l-aa se pueden convertir a una sal farmacéuticamente aceptable utilizando cualquier método convencional.

Si se desea para formar compuestos de j^b, ellos también se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula 1 por vía de la Ruta B (Esquema ii). Esta ruta involucra la protección selectiva del alcohol primario seguido por la conversión del alcohol secundario a un grupo saliente. Cualquier método convencional para la protección selectiva de un alcohol primario, y cualquier método convencional para la conversión de un alcohol secundario en un grupo saliente se puede utilizar para esta conversión. De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula ?_ se tratan con cloruro de para-nitrobenzoilo en piridina a baja temperatura (preferiblemente debajo de aproximadamente 0° C) para formar compuestos de fórmula 7. Los compuestos de la fórmula 7 se pueden convertir a un mesilato secundario de la fórmula 8 por vía de reacción con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano utilizando trietilamina como base. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperaturas entre aproximadamente -15° C y aproximadamente 10° C. La desprotección del alcohol primario en compuestos de fórmula 8 permite durante la formación de un epóxido primario a través de una reacción sn2 que resulta en una inversión del estereocentro. Cualquier método convencional para la desprotección de un alcohol primario, y cualquier método convencional para la formación del epóxido en un grupo saliente alfa se puede emplear para esta conversión. De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula 8 se tratan con una solución acuosa de una base adecuada en un disolvente orgánico, preferiblemente, hidróxido de sodio acuoso en dioxano. El epóxido resultante de la fórmula 9 puede ser un anillo abierto regioselectivamente con una amina para producir el aminoalcohol deseado de la fórmula i^b. Cualquier método convencional para la abertura del anillo regioselectivo de un epóxido primario se puede emplear para esta conversión. De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula 9 se tratan con un exceso de una solución de amina alcohólica en un frasco sellado, a temperatura ambiente o se calienta a aproximadamente 40° C a aproximadamente 90° C. Los compuestos de la fórmula Nb se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable utilizando métodos convencionales.

ESQUEMA II l-b En donde A, X, Y, Z, R,, m, R2, y R , R8, R,0, Rn son como se describió previamente R9 es H PNB = para-nitrobenzoilo o cualquier grupo protector convencional, y OMs = metanosulfonato o cualquier grupo saliente convencional Si se desea para formar compuestos de fórmula l-bb, ellos se pueden hacer de compuestos de fórmula Nb por vía de protección de la amina, alquilación del alcohol secundario y la desprotección de la amina (Esquema III) Cualquier método convencional para protección de una amina, alquilación de un alcohol secundario, y la desprotección de una amina se puede utilizar para esta conversión De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula Nb se tratan con anhídrido boc, en donde boc = terc-butoxicarbonilo, para formar compuestos de fórmula que se puede alquilar con un haluro de alquilo utilizando hidruro de sodio como la base para formar compuestos de fórmula 11. La desprotección se logra utilizando un ácido, preferiblemente ácido tpfluoroacético en diclorometano para formar compuestos de fórmula l-bb que se pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable utilizando métodos convencionales ESQUEMA lll Nb 10 11 l-bb En donde: A, X, Y, Z, R,, m, R2, y R4, R8, R,0, Rn son como se describió previamente R9 es H R3 = alquilo d-C3 inferior, P = grupo protector, preferiblemente terc-butoxicarbonilo Los compuestos de la fórmula 1_ se forman por vía de una apertura regio- y estéreo-selectiva del anillo de un epóxido sustituido apropiadamente de la fórmula 13 (formado por vía de una epoxidación de un alcohol alílico sustituido apropiadamente 14) con un compuesto sustituido apropiadamente de la fórmula 12 (Esquema IV). Cualquier método convencional para la apertura regio- y estéreo-selectiva del anillo de un epóxido se puede emplear para esta conversión. De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula 12 se tratan con una base, por ejemplo hidruro de sodio, terc-butóxido de sodio, hidróxido de potasio, terc-butóxido de potasio o hidróxido de potasio, luego se trata con el epóxido de la fórmula 13. El epóxido de la fórmula 13 se puede pre-tratar con un ácido un Lewis, por ejemplo /so-propóxido de titanio, trifluoruro de boro, etc. para asegurar la apertura regioselectiva del anillo. La reacción ocurre a temperatura ambiente durante una duración de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 72 horas. Alternativamente, los compuestos de fórmula 12 que son nucleófilos adecuadamente, por ejemplo indolina, se pueden calentar con el epóxido de la fórmula 13 a temperaturas de aproximadamente 50° C a aproximadamente 170° C para formar compuestos de fórmula 1.

La epoxidación de alcoholes trans-alílicos 14 se puede desarrollar racémicamente o asimétricamente utilizando los métodos descritos en la literatura. De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, la epoxidación racémica se conduce con cualquier ácido paracético o ácido mera-cloroperbenzoico. Si se desea para producir un enantiómero único de los compuestos de fórmula \, la epoxidación asimétrica de un alcohol alílico se puede desarrollar con ferc-butilhidroperóxido o hidroperóxido de eumeno en la presencia del éster de tartrato apropiado, isopropóxido de titanio (IV) , y tamices moleculares. Este método se establece bien en la literatura (por ejemplo K. B. Sharpless, et. al., J. Org. Chem. 1986, 51, 3710). Los compuestos de la fórmula 12 y los alcoholes alílícos de partida 14 están disponibles de fuentes comerciales o están accesibles a través de métodos bien establecidos en la literatura.

Esquema IV En donde A, X, Y, Z, R,, m, R2, R8, R9, R,0 y Rn son como se describió previamente De acuerdo con esta invención, los compuestos de fórmula M se producen por los siguientes esquemas de reacción (Esquemas V a VIII) Dependiendo del diastereómero deseado, los compuestos se pueden preparar por vía de dos diferentes rutas sintéticas (A y B, Esquemas V y VI) Si se desea para sintetizar compuestos de fórmula INa, ellos se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula 15 al convertir selectivamente el alcohol primario en un grupo saliente y desplazar este con una amina deseada (Ruta A, Esquema V) Cualquier método convencional para la conversión selectiva de un alcohol primario en un grupo saliente, y cualquier método convencional para desplazar un grupo saliente primario con una amina se puede utilizar para esta conversión De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, el diol de la fórmula 15 se trata con cloruro de para-toluenosulfonilo en pipdina para formar el tosilato de la fórmula 16, que se converte en el compuesto de la fórmula INa a través de tratamiento con un exceso de solución de amina alcohólica, a temperatura ambiente o se calienta a aproximadamente 40° C a aproximadamente 80° C en un tubo sellado Los compuestos de la fórmula INa se pueden convertir a una sal farmacéuticamente aceptable utilizando cualquier método convencional Esquema V En donde: A, D, E, G, q, R2, R4, R8, Rg, Río, y R?4 son como se describió previamente. R3 = alquilo C,-C4 inferior, P = grupo protector; preferiblemente trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, para-nitrobenzoilo; y OTs = para-toluenosulfonilato o cualquier grupo saliente convencional Si se desea para formar compuestos de fórmula ll-aa, ellos se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula 1.5 por vía de protección selectiva del alcohol primario, seguido por alquilación del alcohol secundario, y desprotección del alcohol primario. Cualesquier grupos protectores de alcohol convencionales se pueden utilizar para esta conversión y cualquier método para la protección selectiva de un alcohol primario se puede emplear. De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, la reacción se lleva a cabo a baja temperatura en diclorometano con cloruro de trimetilsililo y trietilamina como la base para formar compuestos de fórmula 17. La alquilación del alcohol secundario se puede lograr por vía de cualquier método convencional de alquilación de un alcohol secundario encontrado en la literatura De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula 17 se hacen reaccionar con un haluro de alquilo utilizando hidruro de sodio como la base para formar compuestos de fórmula 18, que se puede desproteger para formar compuestos de fórmula 19 por vía de cualquier método convencional para la desprotección de un alcohol primario De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula 18 se tratan con ácido clorhídrico acuoso diluido o ácido tpfluoroacético en diclorometano para formar compuestos de fórmula 19 La conversión del alcohol primario en compuestos de fórmula 19 para completar la síntesis de los compuestos de fórmula ll-aa que se puede desarrollar como se describió previamente para la síntesis de los compuestos de fórmula ll-a Los compuestos de la fórmula ll-aa se pueden convertir a una sal farmacéuticamente aceptable utilizando cualquier método convencional Alternativamente, los compuestos de fórmula 20 se pueden preparar directamente a partir de los compuestos de fórmula 16 Cualquier método para alquilar un grupo hidroxilo en la presencia de un grupo tosilo se puede emplear para esta conversión De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula 16 se tratan con un tpfluorometanosulfonato de alquilo, por ejemplo tpfluorometanosulfonato de metilo, en la presencia de una base oculta, por ejemplo 2,6-d?-terc-but?l-4-met?lp?pd?na La reacción se puede desarrollar a temperatura ambiente o se calienta a aproximadamente 40° C a aproximadamente 80° C Los compuestos de la fórmula 20 se pueden convertir a compuestos de fórmula ll-aa como se describió previamente para la síntesis de los compuestos de fórmula ll-a Los compuestos de la fórmula ll-aa se pueden convertir a una sal farmacéuticamente aceptable utilizando cualquier método convencional Si se desea para formar compuestos de iNb, ellos también se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula 15 por vía de la Ruta B (esquema VI) Esta ruta involucra la protección selectiva del alcohol primario seguido por la conversión del alcohol secundario a un grupo saliente Cualquier método convencional para la protección selectiva de un alcohol primario, y cualquier método convencional para la conversión de un alcohol secundario en un grupo saliente se puede utilizar para esta conversión De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula 15 se tratan con cloruro de para-nitrobenzoilo en piridina a baja temperatura (preferiblemente debajo de aproximadamente 0° C) para formar compuestos de fórmula 21. Los compuestos de la fórmula 21 se pueden convertir a un mesilato secundario de la fórmula 22 por vía de reacción con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano utilizando trietilamina como base. La reacción se lleva a cabo prefepblemente a temperaturas entre aproximadamente -15° C y aproximadamente 10° C. La desprotección del alcohol primario en compuestos de fórmula 22 permite durante la formación de un epóxido primario a través de una reacción sn2 que resulta en una inversión del estereocentro. Cualquier método convencional para la desprotección de un alcohol primario, y cualquier método convencional para la formación del epóxido en un grupo saliente alfa se puede emplear para esta conversión. De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula 22 se tratan con una solución acuosa de una base adecuada en un disolvente orgánico, preferiblemente, hidróxido de sodio acuoso en dioxano. El epóxido resultante de la fórmula 23 puede ser un anillo abierto regioselectivamente con una amina para producir el aminoalcohol deseado de la fórmula iNb. Cualquier método convencional para la abertura del anillo regioselectivo de un epóxido primario se puede emplear para esta conversión. De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula 23 se tratan con un exceso de una solución de amina alcohólica en un frasco sellado, a temperatura ambiente o se calienta a aproximadamente 40° C a aproximadamente 90° C. Los compuestos de la fórmula iNb se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable utilizando métodos convencionales.

ESQUEMA VI En donde: A, D, E, G, q, R2, y R4, R8, Río, y R son como se describió previamente; R9 es H PNB = para-nitrobenzoilo o cualquier grupo protector convencional; y OMs = metanosulfonato o cualquier grupo saliente convencional Si se desea para formar compuestos de fórmula ll-bb, ellos se pueden hacer de compuestos de fórmula |Nb por vía de protección de la amina, alquilación del alcohol secundario y la desprotección de la amina (Esquema VII). Cualquier método convencional para protección de una amina, alquilación de un alcohol secundario, y la desprotección de una amina se puede utilizar para esta conversión. De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula INb se tratan con anhídrido boc, en donde boc = terc-butoxicarbonilo, para formar compuestos de fórmula 24 que se pueden alquilar con un haluro de alquilo utilizando hidruro de sodio como la base para formar compuestos de fórmula 25. La desprotección se logra utilizando un ácido, preferiblemente ácido trifluoroacético en diclorometano para formar compuestos de fórmula ll-bb que se pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable utilizando métodos convencionales.

ESQUEMA Vil ll-bb En donde: A, D, E, G, q, R2, y R , R8, R10, y R14 son como se describió previamente; R9 es H R3 = alquilo C,-C3 inferior, P = grupo protector, preferiblemente terc-butoxicarbonilo Los compuestos de la fórmula 15 se forman por vía de una apertura regio- y estéreo-selectiva del anillo de un epóxido sustituido apropiadamente de la fórmula 13 (formado por vía de una epoxidación de un alcohol alílico sustituido apropiadamente 14) con un compuesto sustituido apropiadamente de la fórmula 26 (Esquema IV). Cualquier método convencional para la apertura regio- y estéreo-selectiva del anillo de un epóxido se puede emplear para esta conversión. De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula 26 se tratan con una base, por ejemplo hidruro de sodio, terc-butóxido de sodio, hidróxido de potasio, terc-butóxido de potasio o hidróxido de potasio, luego se trata con el epóxido de la fórmula 13. El epóxido de la fórmula 13 se puede pre-tratar con un ácido un Lewis, por ejemplo /so-propóxído de titanio, trifluoruro de boro, etc. para asegurar la apertura regioselectiva del anillo. La reacción ocurre a temperatura ambiente durante una duración de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 72 horas. Alternativamente, los compuestos de fórmula 26 que son nucleófilos adecuadamente, por ejemplo indolina, se pueden calentar con el epóxido de la fórmula 13 a temperaturas de aproximadamente 50° C a aproximadamente 170° C para formar compuestos de fórmula 15.

La epoxidación de alcoholes trans-alílicos 14 se puede desarrollar racémicamente o asimétricamente utilizando los métodos descritos en la literatura. De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, la epoxidación racémica se conduce con cualquier ácido paracético o ácido meta-cloroperbenzoico. Si se desea para producir un enantiómero único de compuestos de fórmula M, la epoxidación asimétrica de un alcohol alílico se puede desarrollar con íerc-butilhidroperóxido o hidroperóxido de eumeno en la presencia del éster de tartrato apropiado, isopropóxido de titanio (IV) , y tamices moleculares. Este método se establece bien en la literatura (por ejemplo K. B. Sharpless, eí. al., J. Org. Chem. 1986, 51, 3710). Los compuestos de la fórmula 26 y los alcoholes alílicos de partida 13 están disponibles de fuentes comerciales o están accesibles a través de métodos bien establecidos en la literatura.

Esquema VIII 14 En donde: A, D, E, G, q, R2, R8, R9, R10 y R,4 son como se describió previamente.

De acuerdo con esta invención, los compuestos de fórmula M[ se producen por los siguientes esquemas de reacción (Esquemas IX a XII). Dependiendo del diastereómero deseado, los compuestos se pueden preparar por vía de dos diferentes rutas sintéticas (A y B, Esquemas IX y X). Si se desea para sintetizar compuestos de fórmula lll-a, ellos se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula 27 al convertir selectivamente el alcohol primario en un grupo saliente y desplazar este con una amina deseada. (Ruta A, Esquema IX) Cualquier método convencional para la conversión selectiva de un alcohol primario en un grupo saliente, y cualquier método convencional para desplazar un grupo saliente ppmario con una amina se puede utilizar para esta conversión. De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, el diol de la fórmula 27 se trata con cloruro de para-toluenosulfonilo en piridina para formar el tosilato de la fórmula 28, que se converte en el compuesto de la fórmula lll-a a través de tratamiento con un exceso de solución de amina alcohólica, a temperatura ambiente o se calienta a aproximadamente 40° C a aproximadamente 80° C en un tubo sellado. Los compuestos de la fórmula lll-a se pueden convertir a una sal farmacéuticamente aceptable utilizando cualquier método convencional.

Esquema IX -aa 32 En donde: Y, Z, R,, q, R2, R , R8, R9, y R,0, son como se describió previamente. R3 = alquilo C,-C inferior, P = grupo protector; prefepblemente trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, para-nitrobenzoilo; y OTs = para-toluenosulfonilato o cualquier grupo saliente convencional Si se desea para formar compuestos de fórmula lll-aa, ellos se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula 27 por vía de protección selectiva del alcohol primario, seguido por alquilación del alcohol secundario, y desprotección del alcohol ppmario. cualesquier grupos protectores de alcohol convencionales se pueden utilizar para esta conversión y cualquier método para la protección selectiva de un alcohol ppmario se puede emplear. De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, la reacción se lleva a cabo a baja temperatura en diclorometano con cloruro de trimetilsililo y tríetilamina como la base para formar compuestos de fórmula 3. La alquilación del alcohol secundario se puede lograr por vía de cualquier método convencional de alquilación de un alcohol secundario encontrado en la literatura De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula 29 se hacen reaccionar con un haluro de alquilo utilizando hidruro de sodio como la base para formar compuestos de fórmula 30, que se puede desproteger para formar compuestos de fórmula 31 por vía de cualquier método convencional para la desprotección de un alcohol primario De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula 30 se tratan con ácido clorhídrico acuoso diluido o ácido tpfluoroacético en diclorometano para formar compuestos de fórmula 31 La conversión del alcohol primario en compuestos de fórmula 31 completa la síntesis de los compuestos de fórmula lll-aa que se puede desarrollar como se describió previamente para la síntesis de los compuestos de fórmula lll-a Los compuestos de la fórmula lll-aa se pueden convertir a una sal farmacéuticamente aceptable utilizando cualquier método convencional Alternativamente, los compuestos de fórmula 32 se pueden preparar directamente a partir de los compuestos de fórmula 28 Cualquier método para alquilar un grupo hidroxilo en la presencia de un grupo tosilo se puede emplear para esta conversión De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula 28 se tratan con un tpfluorometanosulfonato de alquilo, por ejemplo tpfluorometanosulfonato de metilo, en la presencia de una base oculta, por ejemplo 2,6-d?-terc-but?l-4-met?lp?pd?na La reacción se puede desarrollar a temperatura ambiente o se calienta a aproximadamente 40° C a aproximadamente 80° C Los compuestos de la fórmula 32 se pueden convertir a compuestos de fórmula lll-aa como se describió previamente para la síntesis de los compuestos de fórmula lll-a Los compuestos de la fórmula lll-aa se pueden convertir a una sal farmacéuticamente aceptable utilizando cualquier método convencional Si se desea para formar compuestos de lll-b, ellos también se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula 27 por vía de la Ruta B (Esquema x) Esta ruta involucra la protección selectiva del alcohol primario seguido por la conversión del alcohol secundario a un grupo saliente Cualquier método convencional para la protección selectiva de un alcohol primario, y cualquier método convencional para la conversión de un alcohol secundario en un grupo saliente se pueden utilizar para esta conversión De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula 27 se tratan con cloruro de para-nitrobenzoilo en piridina a baja temperatura (preferiblemente debajo de aproximadamente 0° C) para formar compuestos de fórmula 33. Los compuestos de la fórmula 33 se pueden convertir a un mesilato secundario de la fórmula 34 por vía de reacción con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano utilizando trietilamina como base. La reacción se lleva a cabo prefepblemente a temperaturas entre aproximadamente -15° C y aproximadamente 10° C. La desprotección del alcohol primario en compuestos de fórmula 34 permite durante la formación de un epóxido primario a través de una reacción sn2 que resulta en una inversión del estereocentro. Cualquier método convencional para la desprotección de un alcohol primario, y cualquier método convencional para la formación del epóxido en un grupo saliente alfa se puede emplear para esta conversión. De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula 34 se tratan con una solución acuosa de una base adecuada en un disolvente orgánico, preferiblemente, hidróxido de sodio acuoso en dioxano. El epóxido resultante de la fórmula 35 puede ser un anillo abierto regioselectivamente con una amina para producir el aminoalcohol deseado de la fórmula lll-b. Cualquier método convencional para la abertura del anillo regioselectivo de un epóxido primario se puede emplear para esta conversión. De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula 35 se tratan con un exceso de una solución de amina alcohólica en un frasco sellado, a temperatura ambiente o se calienta a aproximadamente 40° C a aproximadamente 90° C. Los compuestos de la fórmula lll-b se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable utilizando métodos convencionales.

ESQUEMA X 27 33 34 lll-b 35 En donde: A, Y, Z, R,, q, R2, y R , R8, y Río son como se describió previamente. R9 es H PNB = para-nitrobenzoilo o cualquier grupo protector convencional; y OMs = metanosulfonato o cualquier grupo saliente convencional Si se desea para formar compuestos de fórmula HNbb, ellos se pueden hacer de compuestos de fórmula lll-b por vía de protección de la amina, alquilación del alcohol secundario y la desprotección de la amina (Esquema XI). Cualquier método convencional para protección de una amina, alquilación de un alcohol secundario, y la desproteccíón de una amina se puede utilizar para esta conversión. De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula lll-b se tratan con anhídrido boc, en donde boc = terc-butoxicarbonilo, para formar compuestos de fórmula 36 que se puede alquilar con un haluro de alquilo utilizando hidruro de sodio como la base para formar compuestos de fórmula 37. La desprotección se logra utilizando un ácido, preferiblemente ácido trifluoroacético en diclorometano para formar compuestos de fórmula lll-bb que se pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable utilizando métodos convencionales.

ESQUEMA XI lll-b 36 37 En donde A, Y, Z, R,, q, R2, R4, R8, y R,0 son como se describió previamente R9 es H R3 = alquilo C,-C3 inferior, P = grupo protector, preferiblemente terc-butoxicarbonilo Los compuestos de la fórmula 27 se forman por vía de una apertura regio- y estéreo-selectiva del anillo de un epóxido sustituido apropiadamente de la fórmula 13 (formado por vía de una epoxidación de un alcohol alíhco sustituido apropiadamente 14) con un compuesto sustituido apropiadamente de la fórmula 38 (Esquema Xll) Cualquier método convencional para la apertura regio- y estéreo-selectiva del anillo de un epóxido se puede emplear para esta conversión De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, los compuestos de fórmula 38 se tratan con una base, por ejemplo hidruro de sodio, terc-butóxido de sodio, hidróxido de potasio, terc-butóxido de potasio o hidróxido de potasio, luego se trata con el epóxido de la fórmula 13 El epóxido de la fórmula 13 se puede pre-tratar con un ácido un Lewis, por ejemplo /so-propóx?do de titanio, tpfluoruro de boro, etc para asegurar la apertura regioselectiva del anillo La reacción ocurre a temperatura ambiente durante una duración de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 72 horas Alternativamente, los compuestos de fórmula 38 que son nucleófilos adecuadamente, por ejemplo indohna, se pueden calentar con el epóxido de la fórmula 13 a temperaturas de aproximadamente 50° C a aproximadamente 170° C para formar compuestos de fórmula 27 La epoxidación de alcoholes trans-alílicos 14 se puede desarrollar racémicamente o asimétricamente utilizando los métodos descritos en la literatura De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, la epoxidación racémica se conduce con cualquier ácido paracético o ácido meta-cloroperbenzoico Si se desea para producir un enantiómero único de compuestos de fórmula I, la epoxidación asimétrica de un alcohol alílico se puede desarrollar con íerc-butilhidroperóxido o hidroperóxido de eumeno en la presencia del éster de tartrato apropiado.isopropóxido de titanio (IV) , y tamices moleculares Este método se establece bien en la literatura (por ejemplo K B Sharpless, eí al , J Org Chem 1986, 51, 3710) Los compuestos de la fórmula 38 y los alcoholes alí cos de partida 14 están disponibles de fuentes comerciales o están accesibles a través de métodos bien establecidos en la literatura Esquema Xll En donde: A, Y, Z, Ri, q, R2, R8, R9, y R,0 son como se describió previamente.

En otras modalidades, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas, que comprenden: a. por lo menos compuesto de la fórmula I, II o lll o sal farmacéuticamente aceptable de este; y b.por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

Generalmente, el compuesto de la Fórmula I, II o lll o una sal farmacéuticamente aceptable de este, estará presente en un nivel de aproximadamente 0.1%, en peso, a aproximadamente 90% en peso, con base en el peso total de la composición farmacéutica, con base en el peso total de la composición farmacéutica. Prefepblemente, el compuesto de la Fórmula I, II y lll o una sal farmacéuticamente aceptable de este, estarán presentes en un nivel por lo menos aproximadamente 1%, en peso, con base en el peso total de la composición farmacéutica. Más preferiblemente, el compuesto de la Fórmula I, II o lll o una sal farmacéuticamente aceptable de este, estará presente en un nivel por lo menos aproximadamente 5%, en peso, con base en el peso total de la composición farmacéutica. Aún más preferiblemente, el inhibidor de retoma de norepinefpna o una sal farmacéuticamente aceptable de este estarán presentes en un nivel por lo menos aproximadamente 10%, en peso, con base en el peso total de la composición farmacéutica Todavía aún más preferiblemente, el compuesto de la Fórmula I, II o lll o una sal farmacéuticamente aceptable de este, estará presente en un nivel por lo menos aproximadamente 25%, en peso, con base en el peso total de la composición farmacéutica Tales composiciones se preparan de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptables, tal como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed Alfonoso R Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985) Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con otros ingredientes en la formulación y aceptables biológicamente Los compuestos de esta invención se pueden administrar oralmente o parenteralmente, puros o en combinación con portadores farmacéuticos convencionales Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes sabopzantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, llenadores, aglutinantes, auxiliares de compresión, gadores o agentes desintegrantes de comprimidos o un material encapsulante En polvos, el portador es un solido finamente dividido que se mezcla con un ingrediente activo finamente dividido En comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen hasta un 99% del ingrediente activo Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextpna, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, po vinilpirrolidina, ceras de baja fusión y resinas de intercambio de anión Los portadores líquidos se pueden utilizar para preparar las soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, y elixires El ingrediente activo de esta invención se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites farmacéuticamente aceptables o grasas El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente adecuados tal como solubilizadores, emulsificantes, amortiguadores, conservantes, endulzantes, agentes de sabor, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizantes, o osmo-reguladores Ejemplos adecuados de los portadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contiene aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente una solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (que incluyen alcoholes monohídpcos y aleóles pohhídpcos, por ejemplo, ghcoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de araquis) Para administración parenteral, el portador también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y mipstato isopropilo Los portadores líquidos estériles se utilizan en composiciones de forma líquida estéril para administración parenteral Las composiciones farmacéuticas líquidas, las cuales son soluciones o suspensiones estériles, se pueden administrar por, por ejemplo, inyección intramuscular, intrapeptoneal o subcutánea Las soluciones estériles se pueden administrar intravenosamente La administración oral puede darse en una forma de composición líquida o sólida Preferiblemente la composición farmacéutica está en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, como comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, granulos, o supositorios En tales formas, la composición es sub-dividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo, las formas de dosificación unitaria pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo polvos empacados, frascos, ampollas, jeringas prellenas o bolsas que contienen líquidos La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido, o puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma de paquete En otra modalidad de la presente invención, los compuestos útiles en la presente invención se pueden administrar a un mamífero con uno o más agentes activos farmacéuticos tales como aquellos agentes que se utilizan para tratar cualquier otra afección médica presente en el mamífero Ejemplos de tales agentes activos farmacéuticos incluyen agentes para aliviar el dolor, agentes anti-angiogénicos, agentes antineoplásicos, agentes anti-diabéticos, agentes anti-infección, o agentes gastrointestinales, o combinaciones de estos El uno o más agentes activos farmacéuticos se pueden administrar en una cantidad terapéuticamente efectiva simultáneamente (tal como individualmente al mismo tiempo, o juntos en una composición farmacéutica), y/o sucesivamente con uno o más compuestos de la presente invención El término "terapia de combinación" se refiere a la administración de dos o más agentes terapéuticos o compuestos para tratar una afección terapéutica o trastorno que se describe en la presente descripción, por ejemplo sofocos, sudor, afección o trastorno relacionado con la termo-regulación Tal administración incluye el uso de cada tipo de agente terapéutico de una manera concurrente En cualquier caso, el régimen de tratamiento proporcionará efectos benéficos de la combinación de la droga en tratar las afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno o trastornos descritos aquí La ruta de administración puede ser cualquier ruta, que transporte efectivamente el compuesto activo de la Fórmula I, II o lll o una sal farmacéuticamente aceptable de este, al sitio de acción apropiado o deseado, tal como oral, nasal, pulmonar, transdérmico, tal como suministro pasivo o lontoforético, o parenteral, por ejemplo, rectal, por depósito, subcutáneo, intravenoso, intrauretral, intramuscular, intranasal, solución oftálmica o un ungüento Adicionalmente, la administración del compuesto de la Fórmula I, II o lll o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con otros ingredientes activos puede ser concurrente o simultánea Se cree que la presente invención descrita presenta un alivio sustancial en el campo del tratamiento, alivio, inhibición y/o prevención de afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno mejoradas por la retoma de monoamina que incluye, ínter alia, síntomas vasomotpces (VMS), disfunción sexual, trastornos gastrointestinales y genitourinarios, síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso central, y combinaciones de estos, particularmente aquellas afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno depresivo severo, síntomas vasomotpces, incontinencia urinaria imperiosa y por estrés, fibromialgia, dolor, neuropatía diabética, esquizofrenia y combinaciones de estos De acuerdo con esto, en una modalidad, la presente invención se dirige a los métodos para tratar o prevenir una afección mejorada por la retoma de monoamina en un sujeto que lo requiere, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este Las afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno mejoradas mediante la retoma de monoamina incluyen aquellas seleccionadas del grupo que consiste de síntomas vasomotpces, disfuncion sexual, trastornos gastrointestinales y genitourinarios, síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso central, y combinaciones de estos, particularmente aquellas afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno depresivo severo, síntomas vasomotpces, incontinencia urinaria imperiosa o por estrés, fibromialgia, dolor, neuropatía diabética, y combinaciones de estos "Síntomas vasomotpces," "síntomas de inestabilidad vasomotpz" y "disturbios vasomotpces" incluyen, pero no se limitan a, sofocos, insomnio, disturbios del sueño, trastornos del ánimo, irritabilidad, respiración excesiva, sudor nocturno, fatiga, y similares, causados por, ínter alia, disfunción termoreguladora El término "sofocos" es un término reconocido en la técnica que se refiere a un disturbio episódico en la temperatura del cuerpo típicamente consistente de un sofoco súbito en la piel, usualmente acompañada por respiración en un sujeto El término "disfunción sexual" incluye, pero no se limita a, la afección relacionada con el deseo y/o excitación Como se utiliza aquí, "trastornos gastrointestinales y genitourinarios" incluyen síndrome del intestino irritable, GERD sintomático, esófago hipersensible, dispepsia no ulcerosa, dolor de pecho no cardiaco, discinesia biliar, disfunción del esfínter de Oddy, incontinencia (es decir, incontinencia imperiosa, incontinencia por estrés, incontinencia genuina por estrés, e incontinencia mezclada) (que incluye el vaciado involuntario de heces u orina, y fugas de heces u orina que se pueden deber a una o más causas que incluyen pero no se limitan a patología de alteración de control de esfínter, pérdida de función cognitiva, sobredistensión de la vejiga, hiperreflexia y/o relajación uretral involuntaria, debilidad de los músculos asociados con la vejiga con la vejiga o anormalidades neurológícas), cistitis intersticial (vejiga irritable), y dolor pélvico crónico (que incluye, pero no se limita a vulvodinia, prostatodinia, y proctalgia).

Como se utiliza aquí, "síndrome de fatiga crónica" (CFS) es una afección caracterizada por síntomas fisiológicos seleccionados de debilidad, dolores musculares, sueño excesivo, malestar, fiebre, irritación de garganta, nodulos linfáticos blandos, memoria deteriorada y/o concentración mental dañada, insomnio, trastornos del sueño, distensión localizada, dolor y fatiga difusos, y combinaciones de estos.

Como se utiliza aquí, "síndrome de fíbromialgia" (FMS) incluye FMS y otros trastornos somatoformes, que incluye FMS asociado con depresión, trastorno de somatización, trastorno de conversión, trastorno de dolor, hipocondriasis, trastorno dismórfico del cuerpo, trastorno somatoforme no diferenciado, y NOS somatoforme. El FMS y otros trastornos somatoformes son acompañados por síntomas fisiológicos seleccionados de una percepción elevada generalizada de estímulo sensorial, anormalidades en la percepción del dolor en la forma de alodinia (dolor con estimulación inocua), anormalidades en la percepción de dolor en la forma de hiperalgesia (sensibilidad incrementada al estímulo doloroso), y combinaciones de estos.

Como se utiliza aquí, "trastornos del sistema nervioso central," incluyen trastornos adictivos (que incluye aquellos debidos al alcohol, nicotina, y otras sustancias psicoactivas) con síndrome del retiro, el aprendizaje asociado con la edad y trastornos mentales (que incluye Enfermedad de Alzheimer), anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, trastorno de déficit de atención con o sin trastorno bipolar y de hiperactividad, dolor, trastorno ciclotímico, trastorno de depresión (que incluye trastorno depresivo severo, depresión de adolescente depresión refractaria y depresión menor), trastorno distímico, trastorno de ansiedad generalizado (GAD), obesidad (es decir, reducir el peso del obeso o pacientes con sobrepeso), trastornos compulsivos obsesivos y trastornos de espectro relacionados, trastorno desafiante de oposición, trastorno de pánico, trastorno del estrés post-trau ático, trastorno disfórico premenstrual (es decir, síndrome premenstrual y trastorno disfórico de fase luteal tardía), trastornos sicóticos (que incluye esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos y esquizofreniformes), trastorno afectivo estacional, trastornos del sueño (tal como narcolepsia y enuresis), fobia social (que incluye trastorno de ansiedad social), inhibición de la retoma de serotonina selectiva (SSRI) síndrome de "ventosidad" (es decir, en donde un paciente que falla en mantener una respuesta satisfactoria a la terapia SSRI después de un periodo inicial de respuesta satisfactoria) Como se utiliza aquí, "dolor", incluye tanto dolor agudo como dolor crónico, que puede ser un dolor centralizado, dolor periférico, o combinaciones de estos El término incluye muchos tipos diferentes de dolores incluyendo, pero no se limita a, dolor neuropático, dolor visceral, dolor musculoesquelético, dolor óseo, dolor de cáncer, dolor inflamatorio, y combinaciones de estos, tal como dolor de la parte baja de la espalda, dolor de pecho atípico, dolor de cabeza tal como dolor de cabeza enclaustrado, migraña, neuralgia por herpes, dolor de piernas fantasma, dolor pélvico, dolor de la cara miofacial, dolor abdominal, dolor de cuello, dolor central, dolor dental, dolor resistente al opio, dolor visceral, dolor quirúrgico, dolor de daño de huesos, dolor durante el trabajo y el suministro, dolor que resulta de quemaduras, dolor post-parto, dolor por angina, dolor neuropático tal como neuropatía periférica y neuropatía diabética, dolor post-operativo, y dolor que es co-mórbido con trastornos del sistema nervioso central descritos aquí Como se utiliza aquí, el término "dolor agudo" se refiere un dolor centralizado o periférico que es intenso, localizado, agudo, o punzante, y/o amortiguado, difícil de definir, difuso, o quemante en naturaleza y que ocurre durante cortos periodos de tiempo Como se utiliza aquí, el término "dolor crónico" se refiere un dolor centralizado o periférico que es intenso, localizado, agudo, o punzante, y/o amortiguado, difícil de definir, difuso, o quemante su naturaleza y que ocurre durante largos periodos de tiempo (es decir, persistente y/o recurrente regularmente), que incluye, para el propósito de la presente invención, dolor neuropático y dolor de cáncer El dolor crónico incluye dolor neuropático, hiperalgesia, y/o alodinia Como se utiliza aquí, el término "dolor neuropático" se refiere a dolor crónico causado por el daño a o por cambios patológicos en los sistemas nerviosos periférico o central Ejemplos de cambios patológicos relacionados con el dolor neuropático incluyen la sensibilización neuronal central o periférica prolongada, sensibilización central relacionada con daños en las funciones inhibidoras y/o exhibidoras del sistema nervioso e interacciones anormales entre los sistemas nerviosos parasimpático y simpático Un amplio rango de afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno clínicas pueden estar asociadas con o formar la base para el dolor neuropático que incluye, por ejemplo, diabetes, dolor post-traumático por amputación (daño nervioso causado por daño resultante en la sensibilización periférica y/o central tal como dolor de pierna fantasma), dolor lumbar, cáncer, daños químicos, toxinas, u otras cirugías mayores, daño nervioso periférico debido a compresión por daño traumático, neuralgia post-herpética, neuralgia tpgeminal, radiculopatías lumbar o cervical, fibromialgia, neuralgia glosofaríngea, distrofia del reflejo simpática, casualgia, síndrome talámico, avulsión de raíz de nervio, distrofia del reflejo simpático o dolor post toracotomía, deficiencias nutpcionales, o infecciones virales o bacterianas tales como zóster o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y combinaciones de estos También se incluye en la definición de dolor neuropático una afección secundaria a la infiltración metastásica, adiposis dolorosa, quemaduras, afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno de dolor central relacionadas con afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno talámicas, y combinaciones de estos Como se utiliza aquí, el término "hiperalgesia" se refiere a dolor en donde existe un incremento en la sensibilidad a un estímulo nocivo típico Como se utiliza aquí, el término "alodmia" se refiere a un incremento en la sensibilidad a un estímulo típico no nocivo Como se utiliza aquí, el término "dolor visceral" se refiere a dolor asociado con o resultante de enfermedades de los órganos internos, tal como, por ejemplo, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable, vejiga irritable, enfermedad de Crohn, (artralgias) reumatológicas, tumores, gastritis, pancreatitis, infecciones de los órganos, trastornos del tracto biliar, y combinaciones de estos Como se utiliza aquí, el término "dolor específico a las hembras" se refiere al dolor que puede ser agudo y/o dolor crónico asociado con afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno de la hembra Tales grupos de dolor incluyen aquellos que se encuentran solamente o predominantemente en hembra, incluyendo dolor asociado con la menstruación, ovulación, preñez, o nacimiento de los hijos, aborto, preñez ectópica, menstruación retrógrada, ruptura de un quiste de cuerpo lúteo o folicular, irritación de la viscera pélvica, fibroides uterinas, adenomiosis, endometriosis, infección e inflamación, isquemia del órgano pélvico, obstrucción, adhesiones intrabdominales, distorsión anatómica de la viscera pélvica, acceso en ovarios, pérdida del soporte pélvico, tumores, congestión pélvica y dolor referido de causas no ginecológicas, y combinaciones de estos.

En una modalidad, la presente invención se dirige a los métodos para tratar o prevenir síntomas vasomotrices en un sujeto que lo requiere, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la Fórmula I, II o lll o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

Cuando los niveles de estrógeno son bajos o el estrógeno está ausente, los niveles normales entre NE y 5-HT se alteran y este cambio alterado en niveles de neurotransmisor puede resultar en cambios en la sensibilidad del centro termoregulador. Los niveles químicos alterados se pueden traducir en el centro termoregulador como sensación de calor y como una respuesta, el hipotálamo puede activar las sendas autonómicas descendientes y resulta en disipación de calor por vía de vasodilatación y sudor (sofocos) (Figura 1). De acuerdo con esto, la falta de estrógeno puede resultar en actividad de norepinefrina alterada.

La Norepinefrína sintetizada en pericaria de tallo encefálico se libera en los terminales nerviosos en el hipotálamo y en el tallo encefálico. En el hipotálamo, el NE regula la actividad de las neuronas que residen en el centro termoregulador. En el tallo encefálico, el NE enerva las neuronas serotoninérgicas (5HT), y actúa por vía de receptores post-sinápticos adrenérgicosa, y adrenérgicosa2, estimula la actividad del sistema serotoninérgico. En respuesta, las neuronas 5-HT también regulan la actividad del centro termoregulador y realimentan a las neuronas NE. Por vía de esta conexión de realimentación, 5-HT, actúa vía los receptores 5-HT2a, inhibe la actividad de las neuronas NE. La norepinefrina en la hendidura sínáptica también se toma por el transportador NE (NET) localizado en las neuronas NE. El transportador recicla el NE y hace disponibles múltiples neurotransmisiones (Figura 2).

La presente invención proporciona un tratamiento para síntomas vasomotrices por los métodos de recuperación de la actividad reducida de la norepinefrina. La actividad de la norepinefrina en el hipotálamo o en el tallo encefálico puede ser elevada al (i) bloquear la actividad del transportador NE, (ii) bloquear la actividad del receptor pre-sináptico adrenérgicoa2 con un antagonista o (iii) bloquear la actividad del 5-HT en las neuronas NE con un antagonista 5-HT2a.

En otra modalidad, la presente invención se dirige a los métodos para tratar o prevenir un trastorno de depresión en un sujeto que lo requiere, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la Fórmula I, II o lll o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

En todavía otras modalidades, la presente invención se dirige a los métodos para tratar o prevenir disfunción sexual en un sujeto que lo requiere, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la Fórmula I, II o lll o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

En otra modalidad, la presente invención se dirige a los métodos para tratar o prevenir trastorno gastrointestinal o genitourinario, particularmente incontinencia por estrés o incontinencia urinaria imperiosa, en un sujeto que lo requiere, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, II o lll o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

En otra modalidad, la presente invención se dirige a los métodos para tratar o prevenir síndrome de fatiga crónica en un sujeto que lo requiere, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, II o lll o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

En otra modalidad, la presente invención se dirige a los métodos para tratar o prevenir síndrome de fibromialgia en un sujeto que lo requiere, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, II o lll o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

En modalidades adicionales, la presente invención se dirige a los métodos para tratar o prevenir El dolor en un sujeto que lo requiere, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la Fórmula I, II o lll o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

El dolor puede ser, por ejemplo, dolor agudo (duración corta) o dolor crónico (recurrente regularmente o persistente). El dolor también puede estar centralizado o periférico.

Ejemplos de dolor que pueden ser agudos o crónicos y que se pueden tratar de acuerdo con los métodos de la presente invención incluyen dolor inflamatorio, dolor musculoesquelético, dolor óseo, dolor lumbosacral, dolor de cuello o cervical, dolor visceral, dolor somático, dolor neuropático, dolor de cáncer, dolor causado por daño o cirugía tal como dolor por quemadura o dolor dental, o dolores de cabeza tal como migrañas o cefaleas por tensión, o combinaciones de estos dolores. Una persona experta en la técnica podrá reconocer que estos dolores pueden sobreponerse unos a otros. Por ejemplo, un dolor causado por inflamación puede también ser visceral o musculoesquelética en naturaleza.

En una modalidad preferida de la presente invención los compuestos útiles en la presente invención se administran a mamíferos para tratar dolor crónico tal como dolor neuropático asociado por ejemplo con daño en o cambios patológicos en los sistemas nervioso periférico y central, dolor de cáncer, dolor visceral asociado con por ejemplo las regiones abdominal, pélvica, y/o pepneal o pancreatitis, dolor musculoesquelético asociado con por ejemplo dolor lumbar o cervical, la médula, la fibromialgia, la articulación temporomandibular o el síndrome de dolor miofacial, dolor óseo asociado con por ejemplo trastornos degenerativos de articulación u óseo tales como osteoartntis, artritis reumatoide, o estenosis espinal, dolores de cabeza tales como migraña o cefaleas por tensión, o dolor asociado con infecciones tal como VIH, anemia de célula falsa, trastornos autoinmunes, esclerosis múltiple, o inflamación tal como osteoartptis o artritis reumatoide En una modalidad preferida, los compuestos útiles en esta invención se utilizan para tratar dolor crónico que es dolor neuropático, dolor visceral, dolor musculoesquelético, dolor óseo, dolor de cáncer o dolor inflamatorio o combinaciones de estos, de acuerdo con los métodos descritos aquí EL dolor inflamatorio puede ser asociado con una variedad de afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno médicas tal como osteoartptis, artritis reumatoide, cirugía, o daño El dolor neuropático se puede asociar con por ejemplo neuropatía diabética, neuropatía periférica, neuralgia post-herpética, neuralgia tpgeminal, radiculopatías lumbar o cervical, fibromialgia, neuralgia glosofaríngea, distrofia del reflejo simpático, casualgia, síndrome talámico, avulsión de la raíz del nervio, o daño del nervio causado por daño resultante en la sensibilización periférica y/o central tal como dolor de extremidad fantasma, distrofia del reflejo simpático o dolor post-toracotomía, cáncer, daño químico, toxinas, deficiencias nutpcionales, o infecciones virales o bacterianas tal como zóster o VIH, o combinaciones de estos Los métodos de uso para los compuestos de esta invención incluyen adicionalmente tratamientos en los cuales el dolor neuropático es una afección secundaria a la infiltración metastásica, adiposis dolorosa, quemaduras, o afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno de dolor central relacionadas con afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno talámicas Como se mencionó previamente, los métodos de la presente invención se pueden utilizar para tratar dolor que es somático y/o visceral en su naturaleza Por ejemplo, el dolor somático que se puede tratar de acuerdo con los métodos de la presente invención incluyen dolor asociado con daño en tejidos estructurales suaves o blandos, experimentado durante cirugía, procedimientos dentales, quemaduras, daños traumáticos del cuerpo. Ejemplos de dolor visceral se pueden tratar de acuerdo con los métodos de la presente invención incluyen aquellos tipos de dolor asociado con o resultantes de enfermedades de los órganos internos tal como colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable, vejiga irritable, Enfermedad de Crohn, (artralgias) reumatológicas, tumores, gastritis, pancreatitis, infecciones de los órganos, o trastornos del tracto biliar, o combinaciones de estos. Una persona experta en la técnica podrá reconocer que el dolor se trata de acuerdo con los métodos de la presente invención puede también estar relacionado con afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno de hiperalgesia, alodinia, o ambos. Adicionalmente, el dolor crónico puede estar con o sin sensibilización periférica o central.

Los compuestos útiles en esta invención pueden también ser utilizados para tratar dolores agudos y/o dolores crónicos asociados con las afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno de las hembras, que pueden también llamarse como dolores específicos a hembras. Tales grupos de dolor incluyen aquellos que son encontrados solamente o predominantemente en hembras, que incluye dolor asociado con menstruación, ovulación, preñez o nacimiento, abortos, preñez ectópica, menstruación retrograda, ruptura de un quiste corpus luteum o folicular, irritación de la viscera pélvica, fibroides uterinos, adenomiosis, endometriosis, infección e inflamación, isquemia del órgano pélvico, obstrucción, adhesiones intra-abdominales, distorsión anatómica de la viscera pélvica, absceso de los ovarios, pérdida de soporte pélvico, tumores, congestión pélvica o el dolor llamado de causas no ginecológicas.

Los compuestos de fórmula I, II, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, son útiles en tratar y prevenir esquizofrenia en un sujeto en necesidad de estos.

La presente invención se define adicionalmente en los siguientes Ejemplos, en las cuales todas las partes y porcentajes se dan en peso y los grados son Celsius, a menos que se diga otra cosa. Se debe entender que estos ejemplos, aunque indican las modalidades preferidas de la invención, se dan como vía de ilustración solamente. De la anterior discusión y de estos ejemplos, una persona experta en la técnica puede determinar las características esenciales de esta invención, y sin salirse del espíritu y alcance de la misma, pueden ser diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarlos a los diversos usos y condiciones.

EJEMPLOS Ejemplo 1 : clorhidrato de (1 S,2f?)-1-[5-(benciloxi)-1 H-indol-1-ill-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol Etapa 1 : Una mezcla de D-tartrato de diisopropilo (d 1.1 19, 6.0 mL, 29 mmol), tamices moleculares en polvo 4 A (28 g, secados en la noche a 200° C) y diclorometano seco (800 mL) se enfría a -20° C. Se agrega isopropóxido de titanio (IV) (d 0.97, 5.9 mL, 20 mmol) y la mezcla se agita durante 15 minutos. Se agrega lentamente hidroperóxido de terc-butilo anhidro (ca. 5.5 M en decano, 90 mL, ca. 500 mmol), se seca adicionalmente durante 15 minutos sobre granulos de tamices moleculares de 4 A (secados en la noche a 200° C), y la mezcla se agita durante 45 minutos a -20° O Una solución de alcohol cinamilo (27 g, 200 mmol) en diclorometano seco (200 mL) se agrega durante 1 hora a -20° C. Después de 2 horas adicionales a -20° C, la mezcla de reacción se apaga con una mezcla fría (-20° C) de 30% de solución de cloruro de sodio acuoso saturado-hidróxido de sodio acuoso (35 mL). Se agrega éter de dietilo (100 mL) y la mezcla se agita vigorosamente a 0° C durante 1.5 horas. Se agrega sulfato de magnesio (75 g), la mezcla se agita durante 20 minutos, luego se filtra a través de gel de sílice (100 g) y se lava con éter de dietilo (250 mL). El filtrado se concentra bajo vacío y exceso hidroperóxido de terc-butilo se azeotropiza con varias porciones de tolueno para proporcionar un aceite amarillo nubloso. La cromatografía de columna flash (sílice 500 g, 25%, 50% de acetato de etílo/hexanos) proporciona un sólido cristalino blanco (27 g). La recristalízación de 20% de acetato de etilo caliente -hexanos proporciona [(2R,3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (21 g, 70%) como agujas blancas. MS (ES) m/z 133 ([M+H- H20]+) Etapa 2 Una suspensión de 5-benc?lox??ndol (8 9 g, 40 mmol) en ácido acético glacial (40 mL) se trata con cianoborohidruro de sodio (5 0 g, 80 mmol) en forma de porción a 0° C Después de 2 horas a 0° C, la mezcla de reacción se diluye con agua (80 mL) y se hace alcalino con 40% de hidróxido de sodio acuoso a 0° C La fase acuosa se extrae con diclorometano (3 x 75 mL) y los extractos combinados se lavan con solución salina saturada (100 mL), y se seca (sulfato de sodio) La filtración a través de gel de sílice (50 g) lavada con diclorometano proporciona 5-(benc?lox?)?ndol?na (7 8 g, 87%) como un sólido amarillo, claro MS (ES) m/z 226 ([M+H]+) Etapa 3 Una mezcla de [(2R,3R)-3-fen?lox?ran-2-?l]metanol (10 0 g, 66 6 mmol, de la etapa 1 ) y 5-(benc?lox?)?ndol?na (15 0 g, 66 6 mmol) se calienta a 135° C durante 1 5 horas La mezcla se disuelve en diclorometano (40 mL) y se pre-adsorbe en gel de sílice (40 g) Cromatografía de columna flash (sílice 600 g, 30%, 40%, 50%, 80% de acetato de etilo/hexanos) proporciona (2S,3S)-3-[5-(benc?lox?)-2,3-d?h?dro-1H-?ndol-1-?l]-3-fen?lpropano-1 ,2-d?ol (22 0 g, 88%) como un aceite ámbar MS (ES) m/z 376 ([M+H]+) Etapa 4 Una solución de (2S,3S)-3-[5-(benc?lox?)-2,3-d?h?dro-1H-?ndol-1-?l]-3-fen?lpropano-1 ,2-d?ol (11 0 g, 29 3 mmol) en tolueno seco (150 mL) se trata con una solución de 2,3-d?cloro-5,6-d?c?ano-1 ,4-benzoqu?nona (6 65 g, 29 3 mmol) en tolueno seco (150 mL) a 0° C Después de 1 5 horas, la mezcla espesa se apaga con 5% de carbonato de sodio acuoso (370 mL) y se agita vigorosamente durante 5-10 minutos La mezcla se particiona entre acetato de etilo (1 1 L) y 5% de carbonato de sodio acuoso (1 1 L) La fase orgánica se separa, se lava con 5% de carbonato de sodio acuoso (4 x 1 1 L) y solución salina saturada (1 1 L), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar un sólido café crudo (10 4 g) Cromatografía de columna flash (sílice 150 g, 40%, 50%, 60%, 80%, 100% de acetato de etilo/hexanos) proporciona (2S,3S)-3-[5-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1-?l]-3-fen?lpropano-1 ,2-d?ol (9 2 g, 84%) como un sólido tostado MS (ES) m/z 374 ([M+H]+) Etapa 5 Una solución de (2S,3S)-3-[5-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1-?l]-3-fen?lpropano-1 ,2-d?ol (7 5 g, 20 mmol) en pipdina seca (55 mL) se trata con cloruro de p-toluenosulfonilo (3 9 g, 20 mmol) a 23° C Después de 21 horas, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (1 L) y la fase orgánica se lava con 1.0 M hidróxido de sodio acuoso (1 L), agua (1 L), ácido clorhídrico acuoso 1.0 M (1 L) y solución salina saturada (1 L), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar un aceite oscuro (11 g) que se disuelve en diclorometano y se pre-adsorbe en gel de sílice (15 g). Cromatografía de columna flash (sílice 165 g, 20%, 40%, 60% de acetato de etilo/hexanos) proporciona éster de 3-(5-benciloxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfónico (8.3 g, 78%) como una espuma naranja. MS (ES) m/z 528 ([M+H]+).

Etapa 6: Éster 3-(5-benciloxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propilo de ácido (2S.3S)-tolueno-4-sulfónico (4.1 g, 7.8 mmol) se trata con una solución de metilamina (2.0 M en metanol, 40 mL, 80 mmol) y la solución se agita a 23° C durante 24 horas. A este tiempo, la solución se concentra bajo presión reducida y el residuo se particiona entre éter de dietilo (500 mL) y 1.0 M de hidróxido de sodio acuoso (500 mL). La fase orgánica se separa, se lava con agua (500 mL) y solución salina saturada (500 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar una espuma tostada (3.0 g). Cromatografía de columna flash (sílice 125 g, 2.5%, 5% de diclorometano/metanol saturado con amoníaco) proporciona (1 S,2f?)-1-[5-(benciloxi)-1 /-/-indol-1-il]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol (2.3 g, 77%) como un sólido amarillo pálido. El sólido (0.28 g) se disuelve en metanol caliente (2-3 mL) y se trata con una solución de cloruro de hidrógeno (4.0 M in 1 ,4-dioxano, 0.18 mL, 0.72 mmol). El sólido precipitado se agita vigorosamente con éter de dietilo (25 mL) durante ca. 1 minuto. Filtración en vacío proporciona clorhidrato de (1 S,2R)-1-F5-(benciloxi)-1 H-indol-1-ill-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol (0.30 g, 97% de recuperación) como un sólido blanco. MS (ES) m/z 387 ([M+H]+).

Ejemplo 2: cloruro de (1S,2R)-1-[4-(benc¡loxi)-1 H-indol-1-ill-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 2, 4-(benc?lox?)?ndol?na se prepara a partir de 4-benc?lox??ndol MS (ES) m/z 226 ([M+Hf) En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 3, (2S,3S)-3-[4-(benc?lox?)-2,3-d?h?dro- 1H-?ndol-1-?l]-3-fen?lpropano-1 ,2-d?ol se prepara a partir de 4-(benc?lox?)?ndol?na y [(2f?,3 )-3-fen?lox?ran-2-?l]metanol MS (ES) m/z 376 ([M+H]+) En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 4, (2S,3S)-3-[4-(benc?lox?)-1/-/-?ndol-1-?l]-3-fen?lpropano-1 ,2-d?ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-[4-(benc?lox?)-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1 -?l]-3-fen?lpropano-1 ,2-d?ol MS (ES) m/z 374 ([M+H]+) En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 5, ester de 3-(4-benc?lox?-?ndol-1-?l)-2-h?drox?-3-fen?l-prop?lo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfon?co se prepara a partir de ((2S,3S)-3-[4-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1 -?l]-3-fen?lpropano-1 ,2-d?ol MS (ES) m/z 528 (i[M+H]+) En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 6, cloruro de (1 S,2R)-1-f4-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1 -?ll-3-(met?lam?no)-1 -fen?lpropan-2-ol se prepara a partir de éster de 3-(4-benc?lox?-?ndol-1-?l)-2-h?drox?-3-fen?l-prop?lo de acido (2S,3S)-tolueno-4-sulfón?co MS (ES) m/z 387 ([M+H]+) Eiemplo 3 cloruro (1 S,2R)-1-[6-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1-?ll-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol WAY-318969-A-1 L31883-135-B En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 2, 6-(benc?lox?)?ndol?na se prepara a partir de 6-benc?lox??ndol MS (ES) m/z 226 ([M+H]+) En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 3, (2S,3S)-3-[6-(benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il]-3-fenilpropano-1 ,2-diol se prepara a partir de 6-(benciloxi)indolina y [(2R,3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol. MS (ES) m/z 376 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 4, (2S,3S)-3-[6-(benciloxi)-1H-indol-1-il]-3-fenilpropano-1 ,2-diol se prepara a partir de (2S,3S)-3-[6-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-¡ndol-1 -il]-3-fenilpropano-1 ,2-diol. MS (ES) m/z 374 ([M+H]+).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 5, éster de 3-(6-benciloxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propilo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfónicose prepara a partir de ((2S,3S)-3-[6-(benciloxi)-1H-indol-1-il]-3-fenilpropano-1 ,2-diol. MS (ES) m/z 528 ([M+H]+).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 6, cloruro (1 S,2R)-1 -f6-(benciloxi)-1 H-indol-1 -in-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol se prepara a partir de éster de 3-(6-benciloxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propilo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulf?nico. MS (ES) m/z 387 ([M+H]+).

Ejemplo 4: clorhidrato (1 S,2R)-1-|7-(bencilox¡)-1 H-indol-1-¡p-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 2, 7-(benciloxi)índolina se prepara a partir de 7-benciloxiindol. MS (ES) m/z 226 ([M+H]+).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 3, (2S,3S)-3-[7-(benciloxi)-2,3-dihidro- 1 /- -indol-1-il]-3-fenílpropano-1 ,2-diol se prepara a partir de 7-(benciloxi)indolina y [(2R,3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol. MS (ES) m/z 376 ([M+H]+).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 4, (2S,3S)-3-[7-(benciloxi)-1 H-indol-1- ?l]-3-fen?lpropano-1 ,2-d?ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-[7-(benc?lox?)-2,3-d?h?dro-1H-?ndol-1 -?l]-3-fen?lpropano-1 ,2-d?ol MS (ES) m/z 374 ([M+H]+) En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 5, éster de 3-(7-benc?lox?-?ndol-1-?l)-2-h?drox?-3-fen?l-prop?lo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfón?co se prepara a partir de ((2S,3S)-3-[7-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1-?l]-3-fen?lpropano-1 ,2-d?ol MS (ES) m/z 528 ([M+H]+) En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 6, clorhidrato (1 S,2R)-1 -f7-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1 -?n-3-(met?lam?no)-1 -fen?lpropan-2-ol se prepara a partir de éster de 3-(7-benc?lox?-?ndol-1-?l)-2-h?drox?-3-fen?l-prop?lo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfón?co MS (ES) m/z 387 ([M+Hf) Eiemplo 5 clorhidrato (1 S,2R)-1-{5-[(2-metox?benc?l)ox?l-1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol Etapa 1 Una solución de (1 S,2 ?)-1-[5-(benc?lox?)-1 -/-?ndol-1-?l]-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol (1 7 g, 4 4 mmol, del Ejemplo 1 , etapa 6) en diclorometano (30 mL) se trata con tpetilamina (d 0 726, 1 23 mL, 8 8 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1 2 g, 5 5 mmol) a 23° C Después de 16 horas, la mezcla de reacción se lava con 1 0 M sulfato hidrógeno de potasio acuosa (3 x 15 mL), bicarbonato de sodio acoso saturado (15 mL), 10% (w/v) ácido cítrico acuoso (15 mL) y solución salina saturada (15 mL), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar una espuma naranja (2 3 g) Cromatografía de columna flash (sílice 40 g, 40% de acetato de etilo/hexanos) proporciona {(2R,3S)-3-[5-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1-?l]-2-h?drox?-3-fen?lprop?l}met?lcarbamato de ferc-butilo (2 1 g, 100%) como una espuma amarilla pálida MS (ES) m/z 487 ([M+H]+) Etapa 2 Una solución de ferc-butilo (5 3 g, 11 mmol) m 1 1 v/v acetato de etilo- etanol (100 mL) se hidrogena sobre 10% de paladio sobre carbono (1 7 g) a 50 psi Después de 16 horas, el catalizador se filtra (Cehta) y se lava con etanol caliente (3 x 100 mL) La concentración del filtrado da un sólido tostado (4 3 g) que se tritura durante la noche con acetato de etilo (30 mL) para proporcionar [(2R,3S)-2-h?drox?-3-(5-h?drox?-1 H-?ndol-1-?l)-3-fen?lprop?l]met?lcarbamato de íerc-butilo (3 8 g, 88%) como un sólido blanco MS (ES) m/z 397 ([M+H]+) Etapa 3 Una solución de [(2R,3S)-2-h?drox?-3-(5-h?drox?-1 H-?ndol-1-?l)-3-fenilpropiljmetilcarbamato de ferc-butilo (300 mg, 0 757 mmol) en acetonitplo seco (5 mL) se trata con cloruro de 2-metox?benc?lo (d 1 125, 105 uL, 0 754 mmol) seguido por carbonato de cesio (247 mg, 0 758 mmol) y la mezcla se calienta a 70° C Después de 12 horas, la mezcla fría se filtra (Celita), se lava con acetonitplo (2 x 5 mL), y se concentra bajo presión reducida Preadsorbción en sílice (1 g en diclorometano) y la purificación por vía de cromatografía ISCO CombiFlash Companion (12 g RediSep sílice, 30 mL/rnin, 0-40% de acetato de etilo/hexano) proporciona ((2R,3S)-2-h?drox?-3-{5-[(2-metox?benc?l)ox?]-1 H-?ndol-1-?l}-3-fen?lprop?l)met?lcarbamato de ferc-butilo (181 mg, 46%) como un sólido blanco MS (ES) m/z 517 ([M+H]+) Etapa 4 ((2R,3S)-2-h?drox?-3-{5-[(2-metox?benc?l)ox?]-1 H-?ndol-1 -?l}-3-fen?lprop?l)met?lcarbamato de íerc-butilo (176 mg, 0 341 mmol) se calienta a 200° C con agitación vigorosa durante 8 minutos Cromatografía de columna flash (sílice 8 g, 1 25%, 2 5%, 5% de diclorometano/metanol saturado con amoniaco) proporciona (1 S,2R)-1-{5-[(2-metox?benc?l)ox?]-1H-?ndol-1-?l}-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol (34 mg, 24%) como un sólido blanco La espuma se disuelve en éter de dietilo (3 mL), se filtra y se agrega metanol (5 gtotas) La solución se trata con una solución de cloruro de hidrógeno (4 0 M m 1 ,4-d?oxano, 0 02 mL, 0 08 mmol) y se agita vigorosamente durante ca 1 minuto Filtración en vacío proporciona clorhidrato (1 S,2R)-1-(5-[(2-metox?benc?l)ox?1-1 H-?ndol-1-?l}-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol (27 mg, 18%) como un sólido blancuzco MS (ES) AT7/z 417 ([M+Hf) Eiemplo 6 clorhidrato de (1 S,2R)-1-(5-[(3-metox?benc?l)ox?l-1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 3, ((2R,3S)-2-hidroxi-3-{5-[(3-metoxibencil)oxi]-1 H-indol-1-il}-3-fenilpropil)metilcarbamato de íerc-butilo se prepara a partir de [(2R,3S)-2-hidroxi-3-(5-hidroxi-1 H-indol-1-il)-3-fenilpropil]metilcarbamato de íerc-butilo, sustituyendo bromuro de 3-metoxibencilo en lugar de cloruro de 2-metoxibencilo. MS (ES) m/z 517 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 4, clorhidrato de (1S,2R)-1 -(5-1(3-metoxibenciQoxiH H-indol-1 -il)-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol se prepara a partir de ((2R,3S)-2-hidroxi-3-{5-[(3-metoxibencil)oxi]-1 H-indol-1 -il}-3-fenilpropil)metilcarbamato de tere-butilo. MS (ES) m/z 417 ([M+H]+).

Ejemplo 7: clorhidrato de (1 S.2R)-1-{5-[(4-metoxibencil)oxil-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 3,((2R,3S)-2-hidroxi-3-{5-[(4-metoxibencil)oxi]-1 H-indol-1-il}-3-fenilpropil)metilcarbamato de terc-butilo se prepara a partir de [(2R,3S)-2-hidroxi-3-(5-hidroxi-1 H-indol-1-il)-3-fenilpropil]metilcarbamato de terc-butilo, sustituyendo cloruro de 4-metoxibencilo en lugar de cloruro de 2- metoxibencilo MS (ES) m/z 517 ([M+H]+) En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 4, clorhidrato de (1 S,2R)-1-(5-[(4-metox?benc?l)ox?l-1 H-?ndol-1 -?l)-3-(met?lam?no)-1 -fen?lpropan-2-ol se prepara a partir de((2R,3S)-2-h?drox?-3-{5-[(4-metox?benc?l)ox?]-1 H-?ndol-1-?l}-3-fen?lprop?l)met?lcarbamato de tere-butilo MS (ES) m/z 417 ([M+Hf) Eiemplo 8 clorhidrato de (1 S,2R)-1-{5-[(2-clorobenc?l)ox?l-1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 3, ((2R,3S)-3-{5-[(2-clorobenc?l)ox?]-1 H-?ndol-1-?l}-2-h?drox?-3-fen?lprop?l)met?lcarbamato de íerc-butilo se prepara a partir de [(2R,3S)-2-h?drox?-3-(5-h?drox?-1 H-?ndol-1-?l)-3-fen?lprop?l]met?lcarbamato de íerc-butilo, sustituyendo bromuro de 2-clorobenc?lo en lugar de cloruro de 2-metox?benc?lo MS (ES) m/z 521 ([M+H]+) En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 4, clorhidrato de (1 S,2R)-1-{5-[(2-clorobenc?l)ox?l-1 H-?ndol-1 -?l)-3-(met?lam?no)-1 -fen?lpropan-2-ol se prepara a partir de ((2R,3S)-3-{5-[(2-clorobenc?l)ox?]-1 H-?ndol-1 -?l}-2-h?drox?-3-fen?lprop?l)met?lcarbamato de ferc-butilo MS (ES) m/z 421 ([M+H]+) Eiemplo 9 clorhidrato (1 S,2R)-1-(5-|(3-clorobenc?l)ox?l-1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 3, ((2R,3S)-3-{5-[(3-clorobenc?l)ox?]-1 H-?ndol-1-?l}-2-h?drox?-3-fen?lprop?l)met?lcarbamato de tere-butilo se prepara a partir de [(2R,3S)-2-h?drox?-3-(5-h?drox?-1 H-?ndol-1 -?l)-3-fen?lprop?l]met?lcarbamato de tere-butilo, sustituyendo bromuro de 3-clorobenc?lo en lugar de cloruro de 2-metox?benc?lo MS (ES) m/z 521 ([M+Hf) En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 4, clorhidrato (1 S,2R)-1-{5-[(3-clorobenc?l)ox?]-1 H-?ndol-1-?l}-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol se prepara a partir de ((2R,3S)-3-{5-[(3-clorobenc?l)ox?]-1 H-?ndol-1 -?l}-2-h?drox?-3-fen?lprop?l)met?lcarbamato de tere-butilo MS (ES) m/z 421 ([M+H]+) Eiemplo 10 clorhidrato de (1 S,2R)-1-(5-f(4-clorobenc?l)ox?l-1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 3, ((2R,3S)-3-{5-[(4-clorobenc?l)ox?]-1 H-?ndol-1-?l}-2-h?drox?-3-fen?lprop?l)met?lcarbamato de ferc-butilo se prepara a partir de [(2R,3S)-2-h?drox?-3-(5-h?drox?-1 H-?ndol-1-?l)-3-fen?lprop?l]met?lcarbamato de ferc-butilo, sustituyendo 4-clorobenc?l bromide en lugar de cloruro de 2-metox?benc?lo MS (ES) m/z 521 ([M+H]+) En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 4, clorhidrato de (1 S,2R)-1-(5-[(4-clorobenc?l)ox?1-1 H-?ndol-1 -?l)-3-(met?lam?no)-1 -fen?lpropan-2-ol se prepara a partir de ((2R,3S)-3-{5-[(4-clorobenc?l)ox?]-1 H-?ndol-1 -?l}-2-h?drox?-3-fen?lprop?l)met?lcarbamato de ferc-butilo MS (ES) m/z 421 ([M+H]+) Ejemplo 11 : clorhidrato de (1 S,2fi)-1-{5-f(2-fluorobencil)oxfl-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 3, ((2R,3S)-3-{5-[(2-fluorobencil)oxi]- 1 H-indol-1-il}-2-hidroxi-3-fenilpropil)metilcarbamato de ferc-butilo se prepara a partir de [(2R,3S)-2-hidroxi-3-(5-hidroxi-1 H-indol-1-il)-3-fenilpropil]metilcarbamato de ferc-butilo, sustituyendo bromuro de 2-fluorobencilo en lugar de cloruro de 2-metoxibencilo. MS (ES) m/z 505 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 4, clorhidrato de (1 S,2f?)-1-(5-í(2-fluorobencil)oxil-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol se prepara a partir de ((2R,3S)-3-{5-[(2-fluorobencil)oxi]-1 H-indol-1 -il}-2-hidroxi-3-fenilpropil)metilcarbamato de ferc-butilo. MS (ES) m/z 405 ([M+Hf).

Ejemplo 12: clorhidrato de (1 S,2R)-1-{5-[(3-fluorobencil)oxil-1 H-indol-1-il>-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 3, terc-butil ((2R,3S)-3-{5-[(3-fluorobencil)oxi]-1 H-indol-1-il}-2-hidroxi-3-fenilpropil)metilcarbamato de terc-butilo se prepara a partir de [(2R,3S)-2-hidroxi-3-(5-hidroxi-1 H-indol-1-il)-3-fenilpropiljmetilcarbamato de ferc-butilo, sustituyendo bromuro de 3-fluorobencilo en lugar de cloruro de 2-metox?benc?lo MS (ES) m/z 505 ([M+H]+) En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 4, clorhidrato de (1 S,2R)-1-(5-[(3-fluorobenc?l)ox?l-1 H-?ndol-1 -?l)-3-(met?lam?no)-1 -fen?lpropan-2-ol se prepara a partir de terc-butil ((2R,3S)-3-{5-[(3-fluorobenc?l)ox?]-1 H-?ndol-1 -?l}-2-h?drox?-3-fen?lprop?l)met?lcarbamato de ferc-butilo MS (ES) m/z 405 ([M+H]+) Eiemplo 13 clorhidrato de (1 S,2R)-1-(5-[(4-fluorobenc?l)ox?l-1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol WAY-318373-A-1 L31883-71 -B En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 3, ((2R,3S)-3-{5-[(4-fluorobenc?l)ox?]- 1 H-?ndol-1-?l}-2-h?drox?-3-fen?lprop?l)met?lcarbamato de ferc-butilo se prepara a partir de [(2R,3S)-2-h?drox?-3-(5-h?drox?-1H-?ndol-1-?l)-3-fen?lprop?l]met?lcarbamato de ferc-butilo, sustituyendo bromuro de 4-fluorobenc?lo en lugar de cloruro de 2-metox?benc?lo MS (ES) m/z 505 ([M+H]+) En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 4, clorhidrato de (1 S,2R)-1-(5-f(4-fluorobenc?l)ox?1-1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol se prepara a partir de ((2R,3S)-3-{5-[(4-fluorobenc?l)ox?]-1 H-?ndol-1 -?l}-2-h?drox?-3-fen?lprop?l)met?lcarbamato de tero-butilo MS (ES) m/z 405 ([M+Hf) Eiemplo 14 clorhidrato de (1 S,2R)-3-(met?lam?no)-1-(5-f(2-met?lbenc?l)ox?l-1 H-?ndol-1-?l}-1-fen?lpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 3, ((2R,3S)-2-h?drox?-3-{5-[(2-met?lbenc?l)ox?]-1 H-?ndol-1-?l}-3-fen?lprop?l)met?lcarbamato de tere-butilo se prepara a partir de [(2R,3S)-2-h?drox?-3-(5-h?drox?-1 H-?ndol-1-?l)-3-fen?lprop?l]met?lcarbamato de ferc-butilo, sustituyendo bromuro de 2-met?lbenc?lo en lugar de cloruro de 2-metoxibencilo MS (ES) m/z 501 ([M+H]+) En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 4, clorhidrato de (1S,2R)-3-(met?lam?no)-1-(5-f(2-met?lbenc?l)ox?l-1 H-?ndol-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol se prepara a partir de ((2R,3S)-2-h?drox?-3-{5-[(2-met?lbenc?l)ox?]-1 H-?ndol-1-?l}-3-fen?lprop?l)met?lcarbamato de tere-butilo MS (ES) m/z 401 ([M+Hf) Eiemplo 15 clorhidrato de (1S,2R)-3-(met?lam?no)-1-(5-f(3-met?lbenc?l)ox?l-1H-?ndol-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 3, ((2R,3S)-2-h?drox?-3-{5-[(3-met?lbenc?l)ox?]-1 H-?ndol-1-?l}-3-fen?lprop?l)met?lcarbamato de ferc-butilo se prepara a partir de [(2R,3S)-2-h?drox?-3-(5-h?drox?-1 H-?ndol-1-?l)-3-fen?lprop?l]met?lcarbamato de ferc-butilo, sustituyendo bromuro de 3-met?lbenc?lo en lugar de cloruro de 2-metoxibencilo MS (ES) m/z 501 ([M+H]+) En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 4, clorhidrato de (1S,2R)-3-(met?lam?no)-1-(5-f(3-met?lbenc?l)ox?1-1 H-?ndol-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol se prepara a partir de ((2R,3S)-2-h?drox?-3-{5-[(3-met?lbenc?l)ox?]-1 H-?ndol-1 -?l}-3-fen?lprop?l)met?lcarbamato de tere-butilo MS (ES) m/z 401 ([M+H]+) Ejemplo 16: clorhidrato de (1 S,2R)-3-(metilamino)-1-{5-f(4-metilbencil)oxil-1 H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol Etapa 1 : En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 3, ((2R,3S)-2-hidrox¡-3-{5-[(4-metilbencil)oxi]-1 H-indol-1-il}-3-fenilpropil)metilcarbamato de ferc-butilo se prepara a partir de [(2R,3S)-2-hidroxi-3-(5-hidroxi-1 H-indol-1-il)-3-fenilpropil]metilcarbamato de ferc-butilo, sustituyendo 4-metilbencil bromide en lugar de cloruro de 2-metoxibencilo. MS (ES) m/z 501 ([M+H]+).

Etapa 2: Una solución de ((2R,3S)-2-hidroxi-3-{5-[(4-metilbencil)oxi]-1 H-¡ndol-1-¡l}-3-fenilpropil)metilcarbamato de terc-butilo (288 mg, 0.575 mmol) en éter de dietilo (3 mL) se trata con una solución de cloruro de hidrógeno (4.0 M in 1 ,4-dioxano, 0.17 mL, 0.68 mmol). Después de 16 horas, se agrega solución de cloruro de hidrógeno adicional (4.0 M in 1 ,4-dioxano, 0.17 mL, 0.68 mmol). Después de 5 días, el sólido precipitado se filtra en vacío y se lava con éter de dietilo para proporcionar un sólido rosado claro (216 mg) que se particiona entre diclorometano (20 mL) y bicarbonato de sodio acoso saturado (20 mL). La fase orgánica se separa, se lava con solución salina saturada (20 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar una espuma naranja clara (183 mg). Cromatografía de columna flash (sílice 13 g, 1%, 2%, 4% de diclorometano/metanol saturado con amoniaco) proporciona (1 S,2/?)-3-(metilamino)-1-{5-[(4-metilbencil)oxi]-1 /-/-indol-1-il}-1-fenilpropan-2-ol (55 mg, 24%) como un sólido blanco. El sólido se disuelve en éter de dietilo (3 mL), se filtra y se trata con una solución de cloruro de hidrógeno (4.0 M in 1 ,4-dioxano, 0.04 mL, 0.16 mmol) y se agita vigorosamente durante ca. 1 minuto. Filtración en vacío proporciona clorhidrato de (1 S,2R)-3-(metilamino)-1 -(5-f(4-metilbencil)oxil-1 H-indol-1 -il)-1 -fenilpropan-2-ol (54 mg, 22%) as un sólido rosado claro. MS (ES) m/z 401 ([M+H]+).

Ejemplo 17: clorhidrato (1 S.2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-|5-(1 RS)-(1-feniletoxi)-1 H-indol- 1-¡npropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 3, {(2R,3S)-2-hidroxi-3-fenil-3-[5-(1 RS)-(1-feniletoxi)-1 H-indol-1-il]propil}metilcarbamato de terc-butilo se prepara a partir de [(2R,3S)-2-hidroxi-3-(5-hidrox¡-1 H-indol-1 -il)-3-fenilpropil]metilcarbamato de ferc-butilo, sustituyendo (l-bromoetil)-benceno en lugar de cloruro de 2-metoxibencilo. MS (ES) m/z 501 ([M+H]+).

En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 4, clorhidrato (1 S,2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1 -Í5-(1 RS)-( 1 -feniletoxi)-1 H-indol-1 -illpropan-2-ol se prepara a partir de {(2R,3S)-2-hidroxi-3-fenil-3-[5-(1 RS)-(1-feniletoxi)-1 H-indol-1-il]propil}metilcarbamato de terc-butilo. MS (ES) m/z 401 ([M+Hf).

Ejemplo 18: clorhidrato de (1 S,2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-f5-(2-feniletoxi)-1 H-indol-1-illpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 3, {(2R,3S)-2-hidroxi-3-fenil-3-[5-(2-feniletoxi)-1 H-indol-1-il]propil}metilcarbamato de terc-butilo se prepara a partir de [(2R,3S)-2-hidroxi-3-(5-hidroxi-1 H-indol-1-il)-3-fenilpropil]metilcarbamato de ferc-butilo, sustituyendo (2-bromoetil)-benceno en lugar de cloruro de 2-metoxibencilo. MS (ES) m/z 501 ([M+H]+).

En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 4, clorhidrato de (1S,2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(2-feniletoxi)-1 H-indol-1-inpropan-2-ol se prepara a partir de {(2R,3S)-2-hidroxi-3-fenil-3-[5-(2-feniletox¡)-1 H-indol-1-il]propil}metilcarbamato de terc-butilo. MS (ES) m/z 401 ([M+Hf).

Ejemplo 19: clorhidrato de (1 S,2R)-3-(met¡lamino)-1-|5-(fenox¡)-1 H-¡ndol-1-ill-1-fenilpropan-2-ol Etapa 1 : Se agrega hidróxido de potasio (3.0 g, 53 mmol) para fundir fenol (15 g, 160 mmol) a 1 10° C con agitación. Después que todo el hidróxido de potasio se ha disuelto, la solución se enfría a 23° C y 05-fluoro-2-nitrotolueno (7.75 g, 50.0 mmol). La mezcla se calienta a 130° C durante 2 horas. A este tiempo, se agrega una solución de fenóxido de potasio caliente adicional (5 g fenol, 1 g hidróxido de potasio). Después de 3.5 horas (total), la mezcla se calienta a 150° O Después de 5 horas (total), la mezcla fría se vierte en 10% de hidróxido de sodio acuoso (200 mL) y se extrae con éter de dietilo (2 x 100 mL). Los extractos combinados se lavan con 10% de hidróxido de sodio acuoso (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL), se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida para producir un aceite café (11.6 g) que se toma en éter de dietilo y se pre-adsorbe en gel de sílice (15 g). La purificación por cromatografía de columna flash (sílice 135 g, 5% de acetato de etilo/hexanos) proporciona 2-metil-1-nitro-4-fenoxibenceno (11.4 g, 99%) como un aceite amarillo transparente, claro. MS (ES) m/z 230 ([M+Hf).

Etapa 2: Una solución de 2-metil-1-nitro-4-fenoxibenceno (4.6 g, 20 mmol) y N,N-dimetilformamida dietil acetal (d 0.859, 4.0 mL, 23 mmol) en ?/,?/-dimetilformamida seca (12.5 mL) se calienta a 150° C. La solución amarilla clara se torna café-rojiza oscura. Después de 22 horas, la mezcla fría se toma en éter de dietilo (500 mL), se lava con agua (3 x 250 mL) y solución salina saturada (250 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar dimetil-[2-(2-nitro-5-fenoxi-fenil)-vinil]-amina cruda (5.5 g, 96%) como un aceite rojo oscuro.

Etapa 3: Una solución de dimetil-[2-(2-nitro-5-fenoxi-fenil)-viníl]-amina (5.5 g, 19 mmol) en acetato de etilo (60 mL) se hidrogena sobre 10% de paladio sobre carbono (0.55 g) a 50 psi. Después de 2 horas, el catalizador se filtra (Celita) y se lava con acetato de etilo (2 x 30 mL) y el filtrado se concentra bajo presión reducida para producir un aceite café (4.4 g). La purificación por cromatografía de columna flash (sílice 160 g, 35% de diclorometano/hexanos) proporciona 5-fenoxi-1 /-/-indol (2.7 g, 68%) como agujas blancas. MS (ES) m/z 210 ([M+H]+).

Etapa 4: En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 2, 5-fenoxiindolina se prepara a partir de 5-fenox¡-1H-indol. MS (ES) m/z 212 ([M+Hf).

Etapa 5: En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 3, (2S,3S)-3-[5-(fenox¡)-2,3-dihidro-1/-/-indol-1-il]-3-fenilpropano-1 ,2-diol se prepara a partir de 5-fenoxiindolina. MS (ES) m/z 362 ([M+H]+).

Etapa 6: En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 4, (2S,3S)-3-[5-(fenoxi)-1 H-indol-1 -il]-3-fenilpropano-1 ,2-diol se prepara a partir de (2S,3S)-3-[5-(fenoxi)-2,3-dihidro-1 --ipdol-1 -il]-3-fenilpropano-1 ,2-diol. MS (ES) m/z 360 ([M+Hf).

Etapa 7: En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 5, éster de 2-hidroxi-3-(5-fenoxi-indol-1-il)-3-fenil-propilo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfónico se prepara a partir de (2S,3S)-3-[5-(fenoxi)-1 H-indol-1-il]-3-fenilpropano-1 ,2-diol. MS (ES) m/z 514 ([M+Hf).

Etapa 8: En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 6, clorhidrato de (1S,2R)-3-(metilamino)-1-[5-(fenox¡)-1 H-¡ndol-1-¡p-1-fen¡lpropan-2-ol se prepara a partir de éster de 2-hidroxi-3-(5-fenoxi-indol-1-il)-3-fenil-propilo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfónico. MS (ES) m/z 372.9 ([M+H]+).

Ejemplo 20: clorhidrato de (1 S.2R)-3-(metilamino)-1-[4-(fenoxi)-1 H-indol-1-in-1-fenilpropan-2-ol Etapa 1 2-Met?l-3-n?trofenol (4 6 g, 30 mmol), ácido fenilborónico (7 3 g, 60 mmol), acetato de cobre (II) (5 5 g, 30 mmol) y tamices moleculares en polvo de 4 A (30 g, secados a 200° C) se combinan en diclorometano seco (300 mL) a 23° C Se agrega tpetilamina (d 0 726, 21 mL, 150 mmol) y la mezcla se agita vigorosamente a 23° C Después de 24 horas, se agrega ácido fenilborónico (7 3 g, 60 mmol) adicional Después de 28 horas (total), se agrega acetato de cobre (II) adicional (2 3 g, 13 mmol) Después de 48 horas, la mezcla se filtra (Cehta) y se lava con diclorometano El filtrado se lava con solución de EDTA acuoso saturado (sal de disodio) (4 x 300 mL) y solución salina (300 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para producir un sólido café pegajoso (6 9 g) que se disuelve en diclorometano y se pre-adsorbe en gel de sílice (15 g) La purificación por cromatografía de columna flash (sílice 135 g, 1%, 2%, 5%, 10%, 20%, 40% de acetato de etilo/hexanos) proporciona 2-met?l-1-n?tro-3-fenox?benceno (2 9 g, 91 % basado en 2-met?l-3-n?trofenol recuperado) como un aceite amarillo transparente, claro MS (El) m/z 229 [M+ ] Etapa 2 En una forma análoga al Ejemplo 19, etapa 2, d?met?l-[2-(2-n?tro-6-fenox?-fen?l)-v?n?l]-am?na se prepara a partir de 2-met?l-1-n?tro-3-fenox?benceno Etapa 3 En una forma análoga al Ejemplo 19, etapa 3, 4-fenox?-1 /-/-?ndol se prepara a partir de d?met?l-[2-(2-n?tro-6-fenox?-fen?l)-v?n?l]-am?na MS (ES) m/z 210 ÜM+H? Etapa 4 En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 2, 4-fenox??ndol?na se prepara a partir de 4-fenox?-1H-?ndol MS (ES) m/z 212 ([M+H]+) Etapa 5 En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 3, (2S,3S)-3-[4-(fenox?)-2,3-d?h?dro-1 /-/-?ndol-1-?l]-3-fen?lpropano-1 ,2-d?ol se prepara a partir de 4-fenox??ndol?na MS (ES) m/z 362 ([M+Hf) Etapa 6 En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 4, (2S,3S)-3-[4-(fenox?)-1 /-/-?ndol-1 -tl]-3-fen?lpropano-1 ,2-d?ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-[4-(fenox?)-2,3-d?h?dro-1H-?ndol-1-?l]-3-fen?lpropano-1 ,2-d?ol MS (ES) m/z 360 ([M+Hf) Etapa 7 En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 5, éster de 2-h?drox?-3-(4-fenox?-?ndol-1-?l)-3-fen?l-prop?lo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfón?co se prepara a partir de (2S,3S)-3-[4-(fenox?)-1H-?ndol-1-?l]-3-fen?lpropano-1 ,2-d?ol MS (ES) m/z 514 ([M+Hf) Etapa 8 En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 6, clorhidrato de (1S,2R)-3-(met?lam?no)-l -[4-(fenox?)-1 H-?ndol-1 -?ll-1 -fen?lpropan-2-ol se prepara a partir de éster de 2-h?drox?-3-(4-fenox?-?ndol-1-?l)-3-fen?l-prop?lo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfón?co MS (ES) m/z 372 9 ([M+H]+) Eiemplo 21 clorhidrato de (1 S,2R)-3-(met?lam?no)-1-fen?l-1-(4-fen?l-1 H-?ndol-1-?l)propan-2-ol Etapa 1 Una mezcla de 4-bromo-1 /-/-?ndol (1 57 g, 8 0 mmol), ácido fenilborónico (1 17 g, 9 6 mmol) y carbonato de potasio (3 32 g, 24 mmol) en 3 1 v/v dioxano agua (40 mL) se purga con una corriente burbujeante de nitrógeno durante 15 minutos Trans-d?clorob?s(tp-o-tol?lfosf?na)palad?o(ll) (0 314 g, 0 4 mmol) luego se agrega y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche La mezcla luego se concentra bajo presión reducida y el residuo se particiona entre 2 0 N solución de hidróxido de sodio y acetato de etilo Las capas se separan y la capa acuosa se extrae 3 veces con acetato de etilo Las capas orgánicas combinadas se lavan una vez con solución salina, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran bajo presión reducida El producto crudo se purifica por cromatografía flash (gel de sílice 5% de acetato de etilo en hexano) para dar 1 45 g (94%) de 4-fen?l-1 /-/-?ndol como sólido coloreado crema HRMS calculado para C,4H,,N + H+, 194 09642, encontrado (ESI, [M+H]+), 194 0967) Etapa 2 En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 2, 4-fen?l?ndol?na se prepara a partir de 4-fen?l-1 /-/-?ndol HRMS calculado para C?4H,3N + H+, 196 1 1207, encontrado (ESI, [M+H]+), 196 1129 Etapa 3 En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 3, (2S,3S)-3-fen?l-3-(4-fen?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)propano-1 ,2-d?ol se prepara a partir de 4-fen?l?ndol?na HRMS calculado para C23H23N02 + H+, 346 18016, encontrado (ESI, [M+H]+), 346 1807 Etapa 4 En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 4, (2S,3S)-3-fen?l-3-(4-fen?l- 1 /-/-?ndol-1-?l)propano-1 ,2-d?ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-fen?l-3-(4-fen?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)propano-1 ,2-d?ol HRMS calculado para C23H2,N02 + H+, 344 16451 , encontrado (ESI, [M+H]+), 344 164 Etapa 5 En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 5, éster de 3-(4-fen?l-?ndol-1-?l)-2-h?drox?-3-fen?l-prop?lo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfón?co se prepara a partir de (2S,3S)-3-fen?l-3-(4-fen?l-1 H-?ndol-1-?l)propano-1 ,2-d?ol MS (ESI) m/z 498 2 ([M+H]+) Etapa 6 En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, clorhidrato de (1 S,2R)-3-(met?lam?no)-1-fen?l-1-(4-fen?l-1 H-?ndol-1-?l)propan-2-ol se prepara a partir de éster de 3-(4-fen?l-?ndol-1-?l)-2-h?drox?-3-fen?l-prop?lo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfón?co HRMS calculado para C24H24N20 + H+, 357 19614, encontrado (ESI, [M+H]+), 357 1962 Eiemplo 22 clorhidrato de (1 S,2R)-3-(met?lam?no)-1-fen?l-1-(6-fen?l-1 H-?ndol-1-?l)propan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 21 , Etapa 1 , 6-fen?l-1 /-/-?ndol se prepara a partir de 6-bromo-1 H-?ndol HRMS calculado para C,4H,,N, 193 08915, encontrado (El, M+ ), 193 0891 ) En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 2, 6-fen?l?ndol?na se prepara a partir de 6-fen?l-1H-?ndol HRMS calculado para C,4H13N, 195 10480, encontrado (El, M+ ), 195 1034 En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 3, (2S,3S)-3-fen?l-3-(6-fen?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)propano-1 ,2-d?ol se prepara a partir de 6-fen?l?ndol?na HRMS calculado para C23H23N02 + H+, 346 18016, encontrado (ESI, [M+Hf), 346 1787 En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 4, (2S,3S)-3-fen?l-3-(6-fen?l-1 /-/-?ndol-1-?l)propano-1 ,2-d?ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-fen?l-3-(6-fen?l-2,3-d?h?dro-1/-/-?ndol-1-?l)propano-1 ,2-d?ol HRMS calculado para C23H21N02 + H+, 344 16451 , encontrado (ESI, [M+H]+), 344 1633 En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 5, éster de 3-(6-fen?l-?ndol-1-?l)-2-h?drox?-3-fen?l-prop?lo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfón?co se prepara a partir de (2S,3S)-3-fen?l-3-(6-fen?l-1 H-?ndol-1-?l)propano-1 ,2-d?ol MS (ESI) m/z 498 2 ([M+H]+) En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, clorhidrato de (1 S,2R)-3- (met?lam?no)-1-fen?l-1-(6-fen?l-1 H-?ndol-1-?l)propan-2-ol se prepara a partir de éster de 3-(6-fen?l-?ndol-1-?l)-2-h?drox?-3-fen?l-prop?lo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfón?co HRMS calculado para C24H24N2O + H+, 357 19614, encontrado (ESI, [M+H]+), 357 1958 Eiemplo 23 clorhidrato de (1 S,2R)-3-(met?lam?no)-1-fen?l-1-(7-fen?l-1 H-?ndol-1-?l)propan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 21 , Etapa 1 , 7-fenil-1 H-indol se prepara a partir de 7-bromo-1 /-/-indol. HRMS: calculado para C,4H,,N, 193.08915; encontrado (El, M+ ), 193.0878.

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 2, 7-fenilindolina se prepara a partir de 7-fenil-1H-indol. MS (ESI) m/z 196.2 ([M+H]+).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 3, (2S,3S)-3-fenil-3-(7-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1 ,2-diol se prepara a partir de 7-fenilindolina. HRMS: calculado para C23H23NO2 + H+, 346.18016; encontrado (ESI, [M+H]+), 346.1816.

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 4, (2S,3S)-3-fenil-3-(7-fenil-1H-indol-1-il)propano-1 ,2-diol se prepara a partir de (2S,3S)-3-fenil-3-(7-fenil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)propano-1 ,2-diol. HRMS: calculado para C23H2,NO2 + H+, 344.16451 ; encontrado (ESI, [M+H]+), 344.1626.

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 5, éster de 3-(7-fenil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propilo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfónico se prepara a partir de (2S,3S)-3-fenil-3-(7-fenil-1H-indol-1-il)propano-1 ,2-diol. MS (ESI) m/z 498.2 ([M+H]+).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, clorhidrato de (1 S,2R)-3-(metilamino)-1-fen¡l-1-(7-fenil-1 H-¡ndol-1-il)propan-2-ol se prepara a partir de éster de 3-(7-fenil-índol-1-il)-2-hidroxi-3-fen¡l-propilo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfónico. HRMS: calculado para C24H24N20 + H+, 357.19614; encontrado (ESI, [M+H]+), 357.1971.

Ejemplo 24: clorhidrato de (1 S,2R)-1-r5-(benciloxi)-1 H-indol-1-in-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol Etapa 1 : Un matraz de fondo redondo de 2 L, se tres cuellos, secado en horno con dos embudos de adición secados al horno y un tapón de caucho se carga con D-tartrato de díisopropilo (11.55 g, 49.3 mmol, 0.30 equiv.), tamices moleculares activados, en polvo de 4 A (40 g) y diclorometano anhidro (800 mL) bajo nitrógeno. Después de enfriar a -25° C, a la mezcla de reacción se agrega isopropóxido de titanio (9.6 mL, 33 mmol, 0.20 equiv.) lentamente por vía de un jeringa hipodérmica. Después de agitación durante 10 minutos, hidroperóxido de t-butilo anhidro (5.5 M en decano, 75.0 mL, 413 mmol, 2.5 equiv.) se agrega en una proporción moderada por vía de un embudo de adicción. La mezcla resultante se agita a -25° C durante 30 minutos, alcohol de trans-3-fluorocinnamilo (25.0 g, 164 mmol) en diclorometano anhidro (50 mL) se agrega en forma de gota por vía de un embudo de adícción mientras se mantiene la temperatura a -25° C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agita a -25° C durante 1 hora y a -20° C durante 3 horas adicionales. Después la reacción se completa, se agrega lentamente solución de hidróxido de sodio acuosa fría (30%, 20 mL) saturada con cloruro de sodio a -20°C. Después se agrega éter de dietilo (150 mL), el baño frío se remueve y la mezcla se calienta a ~ 5° C y se agita durante 1 hora. Se agrega sulfato de magnesio anhidro (50 g) y la mezcla se agita durante 20 minutos, luego se filtra a través de una almohadilla de sílice gel, y se lava con éter de dietilo (300 mL). El filtrado se concentra y tolueno se utiliza para remover azeotrópicamente exceso de hidroperóxido de t-butilo. El aceite residual se purifica en gel de sílice (0 - 30% de acetato de etilo/hexano) para dar 24.80 g (90%) de [(2R,3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol como un aceite incoloro viscoso. Por ciento de ee: >96.5%. MS (ESI) m/z 169.1 ([M+H]+).

Etapa 2: Una mezcla de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.40 g, 10 mmol) y ferc-butanol (5 mL) se agita durante 15 minutos bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se agrega 5-Benciloxiindol (2.23 g, 10 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) luego y la mezcla se agita durante unos 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. Una solución pre-mezclada de isopropóxido de titanio (3.55 mL, 12 mmol) y [(2R,3R)-3-(3-fluorofenil)oxíran-2-il]metanol (68 g, 10 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se agrega, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 horas hasta que el no se determina epóxido restante por tic. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celita, y el filtrado luego se trata con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (50 mL) con agitación durante 30 minutos. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con cloruro de metileno varias veces. Los extractos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por vía de Biotage Horizon (FlasH 40 M, sílice, gradiente de 10% de acetato de etilo/hexano a 65% de acetato de etilo/hexano) para producir (2S,3S)-3-(5-benciloxi-1 H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,2-diol como un aceite. MS (ESI) m/z 392 ([M+H]+).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 5 éster de 3-(5-benciloxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-(3-fluorofenil)-propilo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfónico se prepara a partir de (2S,3S)-3-(5-benciloxi-1 H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)-propano-1 ,2-diol como un aceite. MS (ESI) m/z 546 ([M+H]+).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 6, clorhidrato de (1 S,2R)-1-(5-benciloxi-1 H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol se prepara a partir de éster de 3-(5-benciloxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-(3-fluorofenil)-propilo de ácido (2S.3S)-tolueno-4-sulfónico y solución de metilamina (2.0 M en metanol) como un sólido blancuzco. MS (ES) m/z 405.2; HRMS: calculado para C25H25FN202 + H+, 405.19728; encontrado (ESI, [M+Hf), 405.1989.

Ejemplo 25: clorhidrato de (1 S,2R)-1-[5-(benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol Etapa 1 : A una mezcla de ácido trans-3-fluorocinnámico (50 g, 300 mmol) y yodometano (300 mL) en acetona (1 L) se agrega en forma de porción carbonato de cesio (147 g, 450 mmol, 1.5 equiv.), y la mezcla se calienta a 65° C durante 1.5 horas en un recipiente de reacción sellado, luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (1 L), se filtra a través de una almohadilla de sílice gel, y se concentra bajo presión reducida para dar 47.33 g (87%) de éster de metilo de ácido trans-3-fluorocinnámico como un aceite incoloro. MS (ES) m/z 180.0 (M+).

Etapa 2: A una solución de éster de metilo de ácido trans-3-fluorocinnámico (69.61 g, 386 mmol) en diclorometano seco (1 L) a -78° C bajo nitrógeno se agrega en forma de gota hidruro de diisobutilaluminio (neto, 172 mL, 965 mmol, 2.5 equiv.) por vía de un embudo de adicción. Después que la adición se completa, la mezcla de reacción se le permite calentar a -30° C y se agita durante 1 hora adicional, luego se apaga con metanol (150 mL). Luego de calentar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trata con solución de tartrato de potasio/sodio acuosa saturada (300 mL) y se agita durante 30 minutos. La capa orgánica se lava secuencialmente con solución de ácido clorhídrico acuoso 1 N, solución de bicarbonato de sodio acoso saturado y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El aceite crudo se purifica por cromatografía de gel de sílice (0-50% de acetato de etilo:hexano) para dar 53.07 g (90%) de alcohol de trans-3-Fluorocinnamilo como un aceite incoloro. MS (ES) m/z 152.1 (M+).

Etapa 3: Un matraz de fondo redondo de 2 L, 3 cuello, secado en horno con dos embudos de adición secados al horno y un tapón de caucho se carga con D-tartrato de diisopropilo (11.55 g, 49.3 mmol, 0.30 equiv.), tamices moleculares activados, en polvo de 4 A (40 g) y diclorometano seco (800 mL) bajo nitrógeno. Después de enfriar a -25° C, a la mezcla de reacción se agrega isopropóxido de titanio (9.6 mL, 33 mmol, 0.20 equiv.) lentamente por vía un jeringa hipodérmica. Después de agitación durante 10 minutos, se agrega solución de hidroperóxido de t-butilo anhidro (5.5 M en decano, 75.0 mL, 413 mmol, 2.5 equiv.) en una proporción moderada por vía de un embudo de adicción. La mezcla resultante se agita a -25° C durante 30 min. Luego se agrega en forma de gota alcohol de trans-3-Fluorocinnamilo (25.0 g, 164 mmol) en diclorometano seco (50 mL) por vía de un embudo de adicción mientras se mantiene la temperatura a -25° C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agita a -25° C durante 1 hora y a -20° C durante otras 3 horas. Después que la reacción se completa, solución de hidróxido de sodio acuosa fría (30%, 20 mL) saturada con cloruro de sodio se agrega lentamente a -20° C. Después se agrega éter de dietilo (150 mL), el baño frío se remueve y la mezcla se le permite calentar a ~ 5° C y se agita durante 1 hora. Se agrega sulfato de magnesio (anhidro, 50 g) y la mezcla se agita durante 20 minutos, luego se filtra a través de una almohadilla de sílice gel, y se lava con éter de dietilo (300 mL). El filtrado se concentra y tolueno se utiliza para remover azeotrópicamente exceso de hidroperóxido de t-butilo. El aceite residual se purifica en gel de sílice (0-30% de acetato de etilo:hexano) para dar 24.80 g (90%) de [(2R,3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol como un aceite incoloro, viscoso. Por ciento de ee: > 96.5%. MS (ESI) m/z 169.1 ([M+H]+).

Etapa 4 En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 3, (2S,3S)-3-[5-(benc?lox?)-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l]-3-(3-fluorofen?l)propano-1 ,2-d?ol se prepara a partir de 5-(benc?lox?)?ndol?na (Ejemplo 1 , etapa 2) y [(2R,3R)-3-(3-fluorofen?l)ox?ran-2-?l]metanol como un aceite de color ámbar MS (ESI) m/z 394 2 ([M+H]+), HRMS calculado para C24H24FNO3 + H+, 394 1813, encontrado (ESI, [M+Hf), 394 1808 Etapa 5 A una solución de (2S,3S)-3-[5-(benc?lox?)-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l]-3-(3-fluorofen?l)propano-1 ,2-d?ol (348 mg, 0 884 mmol) en diclorometano (3 mL) bajo nitrógeno se agrega tpetilamina (0 62 mL, 4 43 mmol, 5 equiv ) La mezcla se enfría a 0° C, y se agrega en forma de porción cloruro de para-toluenosulfonilo (219 mg, 1 15 mmol) La mezcla de reacción se agita a 0° C durante 6 horas y se agrega solución de metilamina (33% en etanol absoluto, 5 mL) y la mezcla de reacción se sella, y se agita durante la noche mientras se mantiene a temperatura ambiente Todos los volátiles se remueven bajo presión reducida El residuo aceitoso se disuelve en diclorometano (20 mL), se lava con carbonato de potasio acuoso (5 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida La purificación por cromatografía Biotage (FlasH12?, sílice, 0-15% MeOH/d?clorometano/0 5% tpetila ina) da 282 mg (78%) (1 S,2R)-1-[5-(benc?lox?)-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l]-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol, que se disuelve en diclorometano (5 mL) y se trata con solución de cloruro de hidrógeno (1 0 M en éter de dietilo, 0 80 mL, 0 80 mmol) A la solución resultante se agrega hexano hasta que se forma un polvo blanco, que se recolecta, se lava con hexano, y se seca in vacuo para producir clorhidrato de (1 S,2R)-1-[5-(benc?lox?)-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l]-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol como un polvo blanco MS (ES) m/z 407 0 ([M+H]+), HRMS calculado para C25H2?FN202 + H+, 407 2129, encontrado (ESI, [M+Hf), 407 2131 Ejemplo 26 clorhidrato de (1 S,2R)-1-[5-(benc?lox?)-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l]-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 25, etapa 5, clorhidrato de (1 S,2R)-1-[5- (benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -ill-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-[5-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-3-fenilpropano-1 ,2-diol (Ejemplo 1 , etapa 3) como un polvo blanco. MS (ES) m/z 389.2 ([M+H]+); HRMS: calculado para C25H28N202 + H+, 389.2224; encontrado (ESI, [M+H]+), 389.2220.

Ejemplo 27: clorhidrato de 5'-cloro-1 '-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona Etapa 1 : 5-Clorooxindol (1 g, 6.0 mmol) y cloruro de litio (0.63 g, 14.8 mmol) se suspenden en tetrahidrofurano (50 mL) y la mezcla se enfría a 0° C. Se agrega lentamente n-Butilitio (6.2 mL, 12.6 mmol) y la mezcla se agita durante 20 minutos, luego se agrega dibromopentano (0.82 mL, 6.0 mmol). La mezcla se calienta a 25° C y se agita durante 16 horas. La reacción se apaga con cloruro de amonio acuoso saturado y se diluye con éter de dietilo. Los orgánicos se lavan con agua y solución salina saturada, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. La purificación por cromatografía flash (0-20% hexano/acetato de etilo) produce 700 mg (50%) de 5'-cloroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 236 ([M+H]+).

Etapa 2: 5'-cloroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona (700 mg, 3.0 mmol) se disuelve en N, N-dimetilformamida (10 mL) y hidruro de sodio (244 mg, 6.1 mmol, 60% en peso de suspensión en aceite mineral) se agrega en porciones durante 15 minutos y la mezcla se agita durante unos 30 minutos adicionales. E un frasco separado, [(2R,3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (0.8 g, 5.3 mmol, del Ejemplo 1 Etapa 1 ) se disuelve en N,N-dimetilformamída (10 mL) y se agrega isopropóxido de titanio (1.6 mL, 5.3 mmol) y la mezcla se agita 30 minutos. La solución de isopropóxido/epóxido de titanio luego se agrega a la solución de sal de sodio de oxindol en forma de gota y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla luego se apaga cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso 2.0 N y se diluye con 200 mL de ácido clorhídrico acuoso 2.0 N. La mezcla se extrae con acetato de etilo y luego las capas orgánicas se combinan, se lavan con agua, y solución salina saturada, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por vía de cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente 20% a 100% de acetato de etilo en hexano) para producir 0.5 g (43%) de 5'-cloro-1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona como un sólido espumoso. MS (ES) m/z 385.9 ([M+Hf).

Etapa 3: 5'-cloro-1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.5 g, 1.3 mmol) se disuelve en piridina (4 mL), se agrega cloruro de p-toluenosufonilo (310 mg, 1.6 mmol) y la mezcla se agita durante 4 horas. La mezcla de reacción luego se diluye con éter de dietilo y se lava con agua, ácido clorhídrico acuoso 2.0 N, sulfato de cobre saturado, ácido clorhídrico 2.0 N, y solución salina saturada. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se disuelve inmediatamente en una solución de metilamina (8.0 M in etanol, 10 L, 80 mmol) y se agita durante 16 horas. La mezcla luego se concentra bajo presión reducida y se purifica por vía de cromatografía flash (0% a 10% metanol en diclorometano) para dar 5'-cloro-1 '-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona como un aceite incoloro. La base libre se disuelve en éter de dietilo (10 mL) y se trata con una solución de cloruro de hidrógeno (2.0 M en éter de dietilo, 1.1 equivalente). El precipitado blanco se recolecta y se seca bajo vacío para dar 180 mg (32% durante tres etapas) de clorhidrato de 5'-cloro-1 '-[(1 S.2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropillespirofciclohexano-1 ,3'-indoll-2'(1 'H)-ona. HRMS: calculado para C23H27CIN202 + H+, 399.18338; encontrado (ESI, [M+H]+), 399.1822.

Ejemplo 28: clorhidrato de 6'-Cloro-1 '-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 1 , 6'-cloroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona se prepara a partir de 6-clorooxindol. MS (ES) m/z 236.0 ([M+H]+).

En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 2, 6'-cloro-1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidrox¡-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona se prepara a partir de 6'-cloroespiro[ciclohexano-1 ,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona. MS (ES) m/z 385.8 ([M+H]+).

En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 3, clorhidrato de 6'-Cloro-1 '-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 6'-cloroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona. HRMS: calculado para C23H2?CIN202 + H+, 399.18338; encontrado (ESI, [M+H]+), 399.182.

Ejemplo 29: clorhidrato de 6'-fluoro-1 '-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona Etapa 1 : En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 1 , 6'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona se prepara a partir de 6-fluorooxindol. MS (ES) m/z 219.9 ([M+H]+).

Etapa 2: En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 2, 1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-6'-fluoroesp¡ro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1?)-ona se prepara a partir de 6'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona.

Etapa 3: En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 3, clorhidrato de 6'-fluoro-1'-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropipespirorciclohexano-1 ,3'-indoll-2'(1?)-ona se prepara a partir de 1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-6'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-¡ndol]-2'(1 ?)-ona. HRMS: calculado para C23H2?FN202 + H+, 383.21293; encontrado (ESI, [M+H]+), 383.2139.

Ejemplo 30: clorhidrato de 5'-fluoro-1 '-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona Etapa 1 : En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 1 , 5'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona se prepara a partir de 5-fluorooxiindol. MS (ES) m/z 219.9 ([M+H]+).

Etapa 2: En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 2, 1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-5'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 5'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1?)-ona. MS (ES) m/z 369.8 ([M+H]+).

Etapa 3: En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 3, clorhidrato de 5'-fluoro-1 '-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-5'-fluoroesp¡ro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona. HRMS: calculado para C23H2?FN202 + H+, 383.21293; encontrado (ESI, [M+H]+), 383.2125.

Ejemplo 31 : clorhidrato de 7'-Cloro-1 '-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenílpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 1 , 7'-cloroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona se sintetiza de 7-clorooxindol. MS (ES) m/z 236.0 ([M+H]+).

En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 2, 7'-cloro-1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 7'-cloroespiro[cíclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona.MS (ES) m/z 385.8 ([M+H]+).

En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 3, clorhidrato de 7'-Cloro-1 '-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]esp¡ro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 7'-cloroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona. HRMS: calculado para C23H27CIN202 + H+, 399.18338; encontrado (ESI, [M+H]+), 399 1837.

Ejemplo 32: clorhidrato de 6'-fluoro-1 '-[(1 S,2R)-1-(3-fluorofeníl)-2-hidrox¡-3-(metilamino)propil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 2, 1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-(3-fluorofenil)-propil]-6'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 6'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona (from Ejemplo 29 Etapa 1) y [(2R,3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol.

En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 3, clorhidrato de 6'-fluoro-1 '-f(1 S,2R)- 1-(3-fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?llesp?rofc?clohexano-1 ,3'-?ndoll-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 1 '-[(1 S,2S)-2,3-d?h?drox?-1-(3-fluorofen?l)prop?l]-6'-fluoroesp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 'H)-ona HRMS calculado para C23H26F2N202 + H+, 401 20351 , encontrado (ESI, [M+H]+), 401 2005 Ejemplo 33 clorhidrato de (1 S,2R)-3-(met?lam?no)-1-fen?l-1-esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-1 '(2?)-?lpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 3, (2S,3S)-3-fen?l-3-esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-1 '(2'H)-?lpropano-1 ,2-d?ol se prepara a partir de esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol?na]1 y [(2R,3R)-3-fen?lox?ran-2-?l]metanol (from Ejemplo 1 , etapa 1) como un sólido blanco MS (ESI) m/z 338 2 ([M+H]+), HRMS calculado para C22H2?N02 + H+, 338 2115, encontrado (ESI, [M+H]+), 338 2115 En una forma análoga al Ejemplo 25, etapa 5, clorhidrato de (1 S,2R)-3- (met?lam?no)-1-fen?l-1-esp?rofc?clohexano-1 ,3'-?ndoll-1 '(2?)-?lpropan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-fen?l-3-esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-1 '(2'H)-?lpropano-1 ,2-d?ol como un polvo blanco MS (ES) m/z 351 2 ([M+Hf), HRMS calculado para C23H3oN20 + H+, 351 2431 , encontrado (ESI, [M+H]+), 351 2421 Eiemplo 34 clorhidrato de (1 S.2R)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)-1-(3-[2-(tpfluorometox?)fen?p-l H-?ndol-1 -?l)propan-2-ol Kucerovy, A , Hathaway, J S , Mattner, P G , Repic, O Synth Commun 1992, 22, 729-733 Etapa 1 : Una mezcla de indolina (1.42 g, 11.89 mmol) y [(2R,3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (2.0 g, 11.89 mmol, del Ejemplo 25, Etapa 3) se calienta a 125° C durante 5 horas en un frasco de reacción sellado. Luego de enfriar, el producto crudo se disuelve en acetato de etilo, se absorbe en Fluorocilo, y se purifica por cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, 0-55% EtOAc/hexano) para dar 2.55 g (75%) de (2S,3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,2-diol como un aceite incoloro. MS (ESI) m/z 288.1 ([M+H]+).

Etapa 2: Una mezcla de (2S,3S)-3-(2,3-dihidro-1 /-/-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,2-diol (2.00 g, 6.96 mmol) y activated manganese dióxido (20.0 g, 230 mmol) en diclorometano (30 mL) se agita a 20° C durante 3 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo (15 mL), se filtra a través de una almohadilla de sílice gel, y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, 0-70% EtOAc/hexano) para dar 1.40 g (71 %) de (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1 ,2-diol como un aceite incoloro. MS (ESI) m/z 286.0 ([M+H]+). HRMS: calculado para C,?H?6FN02 + H+, 286.1238; encontrado (ESI, [M+Hf), 286.1239.

Etapa 3: A una solución de (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1 ,2-diol (1.34 g, 4.56 mmol) en ?/,?/-dimetilformamida (20 mL) se agrega hidróxido de potasio sólido pulverizado (0.76 g, 13.68 mmol). La mezcla se agita durante 15 minutos bajo nitrógeno a temperatura ambiente, luego se agrega en una porción yodo (1.21 g, 4.72 mmol). La mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se vierte en 5% de solución de tiosulfato acuosa (100 mL). La solución se extrae 3 veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavan 3 veces con agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por vía de cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, 40% de acetato de etilo/hexano) para producir 0.91 g (48%) de (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-iodo-1/-/-indol-1-il)propano-1 ,2-diol como un aceite café oscuro. MS (ES) m/z 411.9 ([M+Hf).

Etapa 4: Una mezcla de (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano- 1 ,2-diol (0.51 g, 1.24 mmol), ácido 2-(trifluorometoxi)fenilborónico (0.38 g, 1.85 mmol), y fosfato de potasio (0.78 g, 3.72 mmol) en ?/,?/-dimetilformamida (10 mL) se desgasifica con nitrógeno durante 5 minutos luego se agrega una cantidad catalítica (0.02 g) de dicloruro de [1 ,4-bis-(difenilfosfina)butano]paladio (II). La solución se calienta a 90° C durante 3 horas luego se enfría y se vierte en agua (100 mL). La mezcla acuosa se extrae 3 veces con acetato de etilo y los extractos combinados luego se lavan 2 veces con agua. La fase de acetato de etilo se seca por filtración a través de un tapón de gel de sílice luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, 40% de acetato de etilo/hexano) para producir 0.17 g de (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-1-il}propano-1 ,2-diol como un aceite, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 5: En una forma análoga al Ejemplo 27, etapa 3, clorhidrato de (1S,2R)-1- (3-fluorofenil)-3-(met¡lamino)-1-{3-[2-(trifluorometoxi)fenill-1 H-¡ndol-1-il)propan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1 /-/-indol-1-il}propano-1 ,2-diol. MS (ES) m/z 459.1 ([M+Hf); HRMS: calculado para C25H22F4N202 + H+, 459.16902; encontrado (ESI, [M+Hf), 459.1706.

Ejemplo 35: clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-[2-(isopropoxi)fenip-l H-indol-1 -il)propan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 34, etapa 4, (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2- (isopropoxi)fenil]-1 /-/-indol-1-il}propano-1 ,2-diol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1 /-/-indol-1-il)propano-1 ,2-diol (from Ejemplo 34, etapa 3) y ácdo 2-(isopropoxifenil)borónico.

En una forma análoga al Ejemplo 27, etapa 3, clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(met¡lam¡no)-1-{3-f2-(isopropoxi)fen¡ll-1 H-¡ndol-1-¡l)propan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-(isopropoxi)fenil]-1 H-indol-1-il}propano-1 ,2-diol.

MS (ES) m/z 433.2 ([M+Hf); HRMS: calculado para C2?H29FN202 + H+, 433.22858; encontrado (ESI, [M+Hf), 433.2221.

Ejemplo 36: clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(4-fluorofenil)-1 H-indol-1-ill-3-(meti!amino)propan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 34, etapa 4, (2S,3S)-3-(3-fluorofeníl)-3-{3-[4-fluorofenil]-1 - -indol-1 -il}propano-1 ,2-diol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1 ,2-diol (from Ejemplo 34, etapa 3) y ácido 4-(fluorofenil)borónico.

En una forma análoga al Ejemplo 27, etapa 3, clorhidrato de (1S,2R)-1-(3-fluorofen¡l)-1-[3-(4-fluorofenil)-1 H-indol-1-in-3-(metilamino)propan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[4-fluorofenil]-1H-indol-1-il}propano-1 ,2-diol. MS (ES) m/z 393.2 ([M+Hf); HRMS: calculado para C24H22F2N20 + H+, 393.17729; encontrado (ESI, [M+Hf), 393.1767.

Ejemplo 37: clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-fluorofen¡l)-3-(metilamino)-1-[3-(2-fenoxifenil)-1 H-indol-1-iNpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 34, etapa 4, (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-fenoxifenil]-1 H-indol-1-il}propano-1 ,2-diol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1 /-/-indol-1-il)propano-1 ,2-diol (del Ejemplo 34, etapa 3) y ácido 2-(fenoxifenil)borónico.

En una forma análoga al Ejemplo 27, etapa 3, clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-fenoxifenil)-1 H-indol-1-ill-3-(metilamino)propan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-fenoxifenil]-1 H-indol-1-il}propano-1 ,2-diol. MS (ES) m/z 467.2 ([M+Hf); HRMS: calculado para C30H2?FN2O2 + H+, 467.21293; encontrado (ESI, [M+Hf), 467.2131.

Ejemplo 38: clorhidrato de (1 S,2R)-1-[3-(2.4-difluorofenil)-1 H-indol-1-in-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 34, etapa 4, (2S,3S)-3-(3-(2,4-difluorofenil)-1/-/-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,2-diol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1/-/-indol-1-il)propano-1 ,2-diol (del Ejemplo 34, etapa 3) y ácido 2,4-(difluorofenil)borónico.

En una forma análoga al Ejemplo 27, etapa 3, clorhidrato de (1 S,2R)-1-f3-(2,4- difluorofenil)-1 H-indol-1 -¡11—1 -(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-(2,4-difluorofenil)-1 H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,2-diol. MS (ES) m/z 411.2 ([M+Hf); HRMS: calculado para C24H2,F3N20 + H+, 411.16787; encontrado (ESI, [M+Hf), 411.167 Ejemplo 39: clorhidrato de (1 S.2R)-1-[3-(2,5-difluorofenil)-1 H-indol-1-ill-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 34, etapa 4, (2S,3S)-3-(3-(2,5-difluorofenil)-1 H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,2-diol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1 H-indol-1-il)propano-1 ,2-diol (del Ejemplo 34, etapa 3) y ácido 2,5-(difluorofenil)borónico.

En una forma análoga al Ejemplo 27 etapa 3, clorhidrato de (1 S,2R)-1-[3-(2,5-difluorofen¡l)-1 H-indol-1 -ill-1 -(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-(2,5-difluorofenil)-1 H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,2-diol. MS (ES) m/z 411.2 ([M+Hf); HRMS: calculado para C24H2,F3N20 + H+, 41 1.16787; encontrado (ESI, [M+Hf), 411.1663.

Ejemplo 40: clorhidrato de (1 S.2R)-1-r3-(2.3-dimetoxifenil)-1 H-indol-1-ill-1-(3-fluorofenil)-3-(metilam¡no)propan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 34, etapa 4, (2S,3S)-3-(3-(2,3-dimetoxifenil)-1 /-/-indol-1 -il)-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,2-diol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1 ,2-diol (del Ejemplo 34, etapa 3) y ácido 2,3-(dimetoxifenil)borónico.

En una forma análoga al Ejemplo 27, etapa 3, clorhidrato de (1 S,2R)-1-[3-(2,3-dimetoxifeni!)-1 H-indol-1 -ill-1 -(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-(2,3-dimetoxifenil)-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,2-diol. MS (ES) m/z 435.1 ([M+Hf); HRMS: calculado para C26H2?FN203 + H+, 435.20785; encontrado (ESI, [M+Hf), 435.2067.

Ejemplo 41 : clorhidrato de (1 S.2R)-1-r3-(2.4-diclorofenil)-1 H-indol-1-ill-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 34, etapa 4, (2S,3S)-3-(3-(2,4-diclorofenil)-1 /-/-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,2-diol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1/-/-indol-1-il)propano-1 ,2-diol (del Ejemplo 34, etapa 3) y ácido 2,4-(diclorofenil)borónico MS (ES) m/z 429.6 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 27, etapa 3, clorhidrato de (1 S,2R)-1-f3-(2,4-d¡clorofen¡l)-1 H-indol-1-¡n-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-(2,4-diclorofenil)-1 H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,2-diol. MS (ES) m/z 442.7 ([M+Hf); HRMS: calculado para C24H2,CI2FN20 + H+, 443.10877; encontrado (ESI, [M+Hf), 443.1086.

Ejemplo 42: clorhidrato de (1 S.2R)-1-r3-(2-etoxifenil)-1 H-indol-1-ill-1-(3-fluorofenil)-3-(meti!amino)propan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 34, etapa 4, (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-(etoxi)fenil]-1 H-indol-1 -il}propano-1 ,2-diol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1 /-/-indol-1-il)propano-1 ,2-diol (del Ejemplo 34, etapa 3) y ácido 2-(Etoxifenil)borónico.

En una forma análoga al Ejemplo 27, etapa 3, clorhidrato de (1 S,2R)-1-[3-(2-etoxifenil)-1 H-indol-1 -ill-1 -(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-(etoxi)fenil]-1 H-indol-1-il}propano-1 ,2-diol. MS (ES) m/z 419.0 ([M+Hf); HRMS: calculado para C26H2?FN202 + H+, 419.21293; encontrado (ESI, [M+Hf), 419.2132.

Ejemplo 43: clorhidrato de (1 S,2R)-1-(7-cloro-5-metoxi-1 H-pirrolor2,3-clpiridin-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(met¡lam¡no)propan-2-ol Etapa 1 : 2-Cloro-6-metoxi-3-nitropiridina (5 g, 0.027 mol) se disuelve en tetrahidrofurano anhidro (200 mL) bajo nitrógeno y la solución se enfría a -78° O se agrega exceso de bromuro de vínilmagnesio (1.0 M ¡n tetrahidrofuran, 100 mL, 100 mmol) y la mezcla de reacción se agita a -20° C durante 8 horas y luego la mezcla de reacción se apaga con 20% de cloruro de amonio acuoso (150 mL) La capa acuosa se extrae con acetato de etilo y los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra, y se concentra bajo presión reducida El producto crudo se purifica por vía de Biotage Hopzon (FlasH 40 M, sílice, gradiente de 20% de acetato de etilo/hexano a 60% de acetato de etilo/hexano) para producir 7-cloro-5-metox?-1H-p?rrolo[2,3-c]p?pd?na2 como un sólido amarillo MS (ESI) m/z 183 ([M+Hf) Etapa 2 En una forma análoga al Ejemplo 24, etapa 2 (2S,3S)-3-(7-cloro-5-metox?-1 /-/-p?rrolo[2,3-c]p?pd?n-1-?l)-3-(3-fluorofen?l)propano-1 ,2-d?ol se prepara a partir de 7-cloro-5-metox?-1 H-p?rrolo[2,3-c]p?pd?na y [(2R,3R)-3-(3-fluorofen?l)ox?ran-2-?l]metanol (Ejemplo 24, etapa 1) como un aceite MS (ESI) m/z 351 ([M+Hf) En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 5 ester de 3-(7-cloro-5-metox?-1 H-p?rrolo[2,3-c]p?pd?n-1-?l)-2-h?drox?-3-(3-fluorofen?l)-prop?lo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfónico se prepara a partir de (2S,3S)-3-(7-cloro-5-metox?-1 /-/-p?rrolo[2,3-c]p?pd?n-1-?l)-3-(3-fluorofen?l)-propano-1 ,2-d?ol como un sólido lanoso MS (ESI) m/z 505 ([M+Hf) En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 6 clorhidrato de (1 S,2R)-1-(7-cloro-5-metox?-1 H-p?rrolo[2,3-clp?pd?n-1-?l)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol se prepara a partir de éster de 3-(7-cloro-5-metox?-1 H-p?rrolo[2,3-c]p?pd?n-1-?l)-2-h?drox?-3-(3-fluorofen?l)-prop?lo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfón?co y solución de metilamina (2 0 M en metanol) como un sólido blanco HRMS calculado para C,8H,9CIFN3?2 + H+, 364 12226, encontrado (ESI, [M+Hf), 364 1218 Eiemplo 44 clorhidrato de (1 S.2R)-1-(7-cloro-5-met?l-1 H-p?rrolo[2,3-clpir?d?n-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol Zhang, Z , et al , J Org Chem 2002, 67, 2345-2347 Etapa 1 : En una forma análoga al Ejemplo 43, etapa 1 , 7-cloro-5-metil-1/-/-pirrolo[2,3-c]pirídina se prepara a partir de 2-cloro-3-nitro-6-picolina y bromuro de vinilmagnesio como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 167 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 24, etapa 2, (2S,3S)-3-(7-cloro-5-metil-1 /-/-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-1-il)-3-fenil-propano-1 ,2-diol se prepara a partir de 7-cloro-5-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina y [(2R,3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (del Ejemplo 1 , etapa 1) como un aceite. MS (ESI) m/z 317 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 5, éster de 3-(7-cloro-5-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-2-hídroxi-3-fenil-propilo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfónico se prepara a partir de (2S,3S)-3-(7-cloro-5-metil-1/-/-p¡rrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-fenil-propano-1 ,2-diol como un aceite. MS (ESI) m/z 471 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 6, clorhidrato de (1 S,2R)-1-(7-cloro-5-metil-1 H-pirrolo[2,3-clpiridin-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol se prepara a partir de éster de 3-(7-cloro-5-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propilo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfónico y solución de metilamina (2.0 M en metanol) como un sólido blancuzco. HRMS: calculado para C18H20CIN3O + H+, 330.13677; encontrado (ESI, [M+Hf), 330.1355.

Ejemplo 45: clorhidrato de (1 S,2R)-1-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-clpiridin-1-il)-3-(metilamino)-l -fenilpropan-2-ol Etapa 1 : En una forma análoga al Ejemplo 24, etapa 2, (2S,3S)-3-(7-cloro-5-metoxi-1 /-/-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-fenil-propano-1 ,2-diol se prepara a partir de 7-cloro-5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina (del Ejemplo 43, etapa 1 ) y [(2R,3R)-3-feniloxiran-2-iljmetanol (del Ejemplo 1 , etapa 1) como un aceite. MS (ESI) m/z 333 ([M+Hf).

Etapa 2: En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 5, éster 3-(7-cloro-5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propilo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulf?nico se prepara a partir de (2S,3S)-3-(7-cloro-5-metoxi-1/-/-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-fenil-propano-1 ,2-diol como un aceite. MS (ESI) m/z 487 ([M+Hf).

Etapa 3: En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 6, clorhidrato de (1 S,2R)-1-(7-cloro-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol se prepara a partir de éster 3-(7-cloro-5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propilo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfónico y solución de metilamina (2.0 M en metanol) como un sólido blanco. HRMS: calculado para C,sH20CIN3O2 + H+, 346.13168; encontrado (ESI, [M+Hf), 346.1229.

Etapa 4: (1 S,2R)-1-(7-cloro-5-metox¡-1 /-/-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol (0.13 g, 0.38 mmol) se disuelve en etanol (20 mL) y se trata con 10% de paladio sobre carbono. La mezcla de reacción se coloca bajo 50 psi de hidrógeno en un agitador Parr durante 15 horas. La mezcla de reacción luego se filtra a través de una almohadilla de Celita y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por vía de Biotage Horizon (Flash 25 S, sílice, gradiente de 30% a 100% de 0.9% hidróxido de amonio en 10% de metanol-cloruro de metileno/cloruro de metileno) para dar un sólido blanco como la base libre del producto esperado. La base libre se disuelve en una cantidad mínima de etanol y se trata con solución de cloruro de hidrógeno (1.0 M en éter de dietilo) hasta que la solución es pH = 3 seguido por éter de dietilo. El producto luego se cristaliza al agregar una cantidad mínima de acetato de etilo para producir clorhidrato de (1S,2R)-1-(5-metoxi-1 H-p¡rrolo[2,3-clpiridin-1-il)-3-(metilamino)-l -fenilpropan-2-ol como un sólido blanco. MS (ES) miz 311.8 ([M+Hf).

Ejemplo 46: clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(5-metoxi-1 H-pirrolof2.3-clpiridin-1-¡l)-3-(metilamino)propan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 45, etapa 4, clorhidrato de (1 S,2R)-1-(5-metoxi- 1 H-pirrolo[2,3-clpiridin-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol se prepara a partir de (1 S,2R)-1-(7-cloro-5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3- (metilamino)propan-2-ol (Ejemplo 43) como un sólido blancuzco. HRMS: calculado para C18H20FN3O2 + H\ 330.16123; encontrado (ESI, [M+Hf), 330.1596.

Ejemplo 47: clorhidrato de (1 S,2R)-3-(metilamino)-1-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-clpiridin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 45, etapa 4, clorhidrato de (1S,2R)-1-(5-metil-1 H-pirroloí2,3-clpiridin-1 -il)-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol se prepara a partir de (1 S,2R)-1-(7-cloro-5-metil-1 /- -pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol (Ejemplo 44) como un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z 296 ([M+Hf).

Ejemplo 48: clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-1 H-pirrolof2,3-clpihdin-1-il)propan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 24, etapa 2, (2S,3S)-3-(7-cloro-5-metil-1/-/-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-(3-fluorofenil)-propano-1 ,2-diol se prepara a partir de 7-cloro-5-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina (Ejemplo 44, etapa 1 ) y [(2/?,3f?)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-¡Ijmetanol (Ejemplo 24, etapa 1) como un aceite. MS (ESI) m/z 335 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 5, éster de 3-(7-cloro-5-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-íl)-2-hidroxi-3-(3-fluorofenil)-propilo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfónico se prepara a partir de (2S,3S)-3-(7-cloro-5-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-¡l)-3- (3-fluorofen?l)-propano-1 ,2-d?ol como un aceite MS (ESI) m/z 489 ([M+Hf) En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 6, (1 S,2/?)-1-(7-cloro-5-met?l-1H-p?rrolo[2,3-c]p?r?d?n-1-?l)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol se prepara a partir de éster de 3-(7-cloro-5-met?l-1 H-p?rrolo[2,3-c]p?pd?n-1-?l)-2-h?drox?-3-(3-fluorofen?l)-prop?lo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfón?co y solución de metilamina (2 0 M en metanol) como un aceite HRMS calculado para C?sH19CIFN30 + H+, 348 12734, encontrado (ESI, [M+Hf), 348 1262 En una forma análoga al Ejemplo 45, etapa 4, clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)-1-(5-met?l-1 H-p?rrolo[2,3-clp?nd?n-1-?l)propan-2-ol se prepara a partir de (1 S,2f?)-1-(7-cloro-5-met?l-1H-p?rrolo[2,3-c]p?pd?n-1-?l)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol como un sólido blancuzco HRMS calculado para C?8H20FN3O + H+, 314 16632, encontrado (ESI, [M+Hf), 314 1599 Eiemplo 49 clorhidrato de (1 S,2R)-3-(met?lam?no)-1-(7-met?l-1 H-p?rrolo[2,3-clp?nd?n-1-?l)-1-fen?lpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 43, etapa 1 , 5-cloro-7-met?l-1 /-/-p?rrolo[2,3-c]p?pd?na se prepara a partir de 2-cloro-5-n?tro-6-p?col?na y bromuro de vinilmagnesio como un sólido aceitoso MS (ESI) miz 167 ([M+Hf) En una forma análoga al Ejemplo 24, etapa 2, (2S,3S)-3-(5-cloro-7met?l-1/-/-p?rrolo[2,3-c]p?pd?n-1-?l)-3-fen?l-propano-1 ,2-d?ol se prepara a partir de 5-cloro-7-met?l-1 H-p?rrolo[2,3-c]p?pd?na y [(2R,3 )-3-fen?lox?ran-2-?l]metanol (del Ejemplo 1 , etapa 1 ) como un sólido blancuzco MS (ESI) miz 317 ([M+Hf) En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 5, éster de 3-(5-cloro-7-met?l-1 H-p?rrolo[2,3-c]p?pd?n-1-?l)-2-h?drox?-3-fen?l-prop?lo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfón?co se prepara a partir de (2S,3S)-3-(5-cloro-7-met?l-1 /-/-p?rrolo[2,3-c]p?pd?n-1-?l)-3-fen?l-propano-1 ,2-d?ol como un aceite MS (ESI) miz 471 ([M+Hf) En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 6, (1 S,2f?)-1-(5-cloro-7-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol se prepara a partir de éster de 3-(7-metil-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propilo de ácido (2S.3S)-tolueno-4-sulfónico y solución de metilamína (2.0 M en metanol) como un aceite.

HRMS: calculado para C,sH2oCIN30 + H+, 330.13677; encontrado (ESI, [M+Hf), 330.1354.

En una forma análoga al Ejemplo 45, etapa 4, clorhidrato de (1 S,2R)-1-(7-metil- 1 H-pirrolo[2,3-c1pihdin-1 -il)-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol se prepara a partir de (1 S,2R)-1-(5-cloro-7-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol como un sólido blanco. HRMS: calculado para C,sH2,N30 + H+, 296.17574; encontrado (ESI, [M+Hf), 296.1758.

Ejemplo 50: clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(met¡lamino)-1-(7-metil-1 H-pirrolo[2,3-clpiridin-1-il)propan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 24, etapa 2, (2S,3S)-3-(5-cloro-7-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-(3-fluorofenil)-propano-1 ,2-diol se prepara a partir de 5-cloro-7-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina (del Ejemplo 49, etapa 1) y [(2R,3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (del Ejemplo 24, etapa 1) como un sólido blancuzco. MS (ESI) miz 335 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 5, éster de 3-(5-cloro-7-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridín-1-il)-2-hidroxi-3-(3-fluorofenil)-prop¡lo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfónico se prepara a partir de (2S,3S)-3-(5-cloro-7-metil-1 /-/-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-(3-fluorofenil)-propano-1 ,2-diol como un aceite. MS (ESI) miz 489 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 6, (1 S,2ft)-1-(5-cloro-7-metil-1 /-/-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol se prepara a partir de éster de 3-(5-cloro-7-metil 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-2-hidroxi-3-(3-fluorofenil)-propilo de ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfónico y solución de metilamina (2.0 M en metanol) como un aceite. HRMS: calculado para C,8Hi9CIFN30 + H+, 348.12734; encontrado (ESI, [M+Hf), 348.1287.

En una forma análoga al Ejemplo 45, etapa 4, clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1 -(7-metil-1 H-pirrolo[2,3-clpiridin-1 -il)propan-2-ol se prepara a partir de (1 S,2/?)-1-(7-metil-5-cloro-1 -/-p¡rrolo[2,3-c]piridin-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3- (metilamino)propan-2-ol como un sólido blanco. HRMS: calculado para C?8H20FN3O + H+, 314.16632; encontrado (ESI, [M+Hf), 314.1628.

Ejemplo 51 : clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3,3-dietil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 3, (2S,3S)-3-(3,3-dietil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,2-diol se prepara a partir de 3,3-dietilindolina1 y [(2R,3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 25, etapa 3) como un aceite de color ámbar. MS (ESI) m/z 344.2 ([M+Hf); HRMS: calculado para C2,H26FNO2 + H+, 344.2026; encontrado (ESI, [M+Hf), 344.2048.

En una forma análoga al Ejemplo 25, etapa 5, clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3,3-dietil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3,3-dietil-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-3-(3-fluorofenil)propano-1 ,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 357.3 ([M+Hf); HRMS: calculado para C22H29FN2O + H+, 357.2337; encontrado (ESI, [M+Hf), 357.2340.

Ejemplo 52 clorhidrato de (1S,2R)-1-(6-fluoro-3,3-d?met?l-2,3-d?h?dro-1H-?ndol-1-?l)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol Etapa 1 En una forma análoga al Ejemplo 27, etapa 1 , 6-fluoro-3,3-d?met?lox?ndol se prepara a partir de 6-fluoroox?ndol y yodometano (2 equi ) como un sólido amarillento MS (El) m/z 179 1 ([Mf), HRMS calculado para C,0H,0FNO, 179 0746, encontrado (El, [Mf), 179 0742 Etapa 2 Una mezcla de 6-fluoro-3,3-d?met?lox?ndol (1 00 g, 5 58 mmol) en tolueno (10 mL) bajo nitrógeno se calienta a 80 °C Se agrega en forma de gota vitpda (65 wt% in tolueno, 2 7 mL, 8 9 mmol) por vía de un embudo de adicción La solución resultante se agita a 80 °C durante 1 5 horas adicionales, luego se enfría en un baño de hielo Se agrega lentamente solución de hidróxido de sodio acuoso (1 N, 15 mL) para apagar la reacción Se agrega agua (15 mL) y la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo (20 mL) La capa orgánica se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra a través de una almohadilla de sílice gel, y se concentra bajo presión reducida para producir 728 mg (79%) de 6-fluoro-3,3-d?met?l?ndol?na como un aceite de color ámbar MS (ES) m/z 166 2 ([M+Hf) Etapa 3 En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 3, (2S,3S)-3-(6-fluoro-3,3-d?met?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-3-(3-fluorofen?l)propano-1 ,2-d?ol se prepara a partir de 6-fluoro-3,3-dimetilindolina y [(2R,3R)-3-(3-fluorofen?l)ox?ran-2-?l]metanol (del Ejemplo 25, etapa 3) como un sólido café MS (ESI) m/z 334 2 ([M+Hf), HRMS calculado para C,9H2?F2NO2 + H+, 334 1613, encontrado (ESI, [M+Hf), 334 1597 Etapa 4 En una forma análoga al Ejemplo 25, etapa 5, clorhidrato de (1 S,2R)-1-(6-fluoro-3,3-d?met?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(6-fluoro-3,3-d?met?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-3-(3- fluorofen?l)propano-1 ,2-d?ol como un polvo blanco HRMS calculado para C20H24F2N2O + H\ 347 1929, encontrado (ESI, [M+Hf), 347 1914 Ejemplo 53 clorhidrato de (1S,2R)-1-(4-benc?l-3,4-d?h?droqu?noxal?n-1 (2H)-?l)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 3, (2S,3S)-3-(4-benc?l-3,4-d?h?droqu?noxal?n-1 (2H)-?l)-3-(3-fluorofen?l)propano-1 ,2-d?ol se prepara a partir de 1 -benc?l-1 , 2,3,4-tetrahidroquinoxahna3 y [(2R,3R)-3-(3-fluorofen?l)ox?ran-2-?l]metanol (del Ejemplo 25, etapa 3) como un aceite café, viscoso MS (ESI) m/z 393 2 ([M+Hf), HRMS calculado para C24H25FN2O2 + H+, 393 1973, encontrado (ESI, [M+Hf), 393 1967 En una forma análoga al Ejemplo 25, etapa 5, clorhidrato de (1 S,2R)-1-(4-benc?l-3,4-d?h?droqu?noxal?n-1 (2H)-?l)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(4-benc?l-3,4-d?h?droqu?noxal?n-1 (2H)-?l)-3-(3-fluorofen?l)propano-1 ,2-d?ol como un polvo blanco MS (ES) m/z 406 2 ([M+Hf) Ejemplo 54 clorhidrato de (1 S,2R)-1-(5-fluoro-3,3-d?met?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 27, etapa 1 , 5-fluoro-3,3-d?met?lox?ndol se prepara a Smith, R F , Rebel, W J , Beach, T N J Org Chem 1959, 24, 205-207 partir de 5-fluoroox?ndol y yodometano (2 equiv ) como cristales blancos HRMS calculado para C10H,0FNO + H+, 180 0825, encontrado (ESI, [M+Hf), 180 0832 En una forma análoga al Ejemplo 52, etapa 2, 5-fluoro-3,3-d?met?l?ndol?na se prepara a partir de 5-fluoro-3,3-d?met?lox?ndol como un aceite de color ámbar MS (ES) m/z 166 2 ([M+Hf), HRMS calculado para C10H,2FN + H+, 166 1027, encontrado (ESI, [M+Hf), 166 1024 En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 3, (2S,3S)-3-(5-fluoro-3,3-d?met?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-3-(3-fluorofen?l)propano-1 ,2-d?ol se prepara a partir de 5-fluoro-3,3-dimetihndohna y [(2R,3R)-3-(3-fluorofen?l)ox?ran-2-?l]metanol (del Ejemplo 25, etapa 3) como un aceite incoloro, viscoso MS (ESI) m/z 334 2 ([M+Hf), HRMS calculado para C,9H21F2N02 + H+, 334 1613, encontrado (ESI, [M+Hf), 334 1606 En una forma análoga al Ejemplo 25, etapa 5, clorhidrato de (1 S,2R)-1-(5-fluoro-3,3-d?met?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(5-fluoro-3,3-d?met?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-3-(3-fluorofen?l)propano-1 ,2-d?ol como un polvo blanco MS (ESI) m/z 347 3 ([M+Hf), HRMS calculado para C20H24F2N2O + H+, 347 1929, encontrado (ESI, [M+Hf), 347 1940 Ejemplo 55 clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)-1-[(3S)-3-met?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1 -?l]propan-2-ol Etapa 1 En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 3, (2S,3S)-3-(3-fluorofen?l)-3-(3-met?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)propano-1 ,2-d?ol se prepara a partir de 3-met?l?ndol?na4 y [(2R,3R)-3-(3-fluorofen?l)ox?ran-2-?l]metanol (del Ejemplo 25, etapa 3) como un líquido amarillento, viscoso MS (ES) m/z 301 8 ([M+Hf), HRMS calculado para C?8H20FNO2 + Gpbble, G W , Hoffman, J H Synthesu 1977, 12, 859-860 H+, 302.1551 ; encontrado (ESI, [M+Hf), 302.1539.

Etapa 2: En una forma análoga al Ejemplo 25, etapa 5, (1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)propan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-metil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)propano-1 ,2-diol como un líquido incoloro, viscoso.

Etapa 3: La mezcla deastereomérica de (1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol se disuelve en metanol. La solución resultante se inyecta en el instrumento de Cromatografía Fluida Supercrítica. La línea base resuelve los diastereómeros, utilizando las condiciones descritas adelante, se recolectan.

Instrumento SFC: Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc.

Newark, DE 19702. Columna: Chiralpak AD-H; 250mm L x 20mm ID Temperatura de columna: 35° C Modificador SFC: 10% MeOH, 90% C02, con 0.2% de dietilamina índice de flujo: 50 mL/minuto Presión de Salida: 100 bar Detector: UV a 254 nm Etapa 4: (1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(3S)-3-metil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il]propan-2-ol, se aisla como pico 1 , se somete a formación de sal de clorhidrato en una forma análoga al Ejemplo 25, etapa 5 a give clorhidrato de (1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(3S)-3-metil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il]propan-2-ol como un polvo blanco. La estereoquímica en el C3 del anillo indolina se asigna arbitrariamente. MS (ES) m/z 315.2 ([M+Hf); HRMS: calculado para C,9H23FN20 + H+, 315.1873; encontrado (ESI, [M+Hf), 315.1885.

Ejemplo 56: clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(3R)-3-metil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il]propan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 55, etapa 4, clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)-1-[(3R)-3-met?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l]propan-2-ol se prepara como un polvo blanco from (1 S,2R)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)-1-[(3R)-3-met?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l]propan-2-ol, que se aisla como pico 2 de la separación diastereomépca (Ejemplo 55, etapa 3) La estereoquímica en el C3 del anillo indolina se asigna arbitrariamente MS (ES) m/z 314 9 ([M+Hf), HRMS calculado para C,9H23FN20 + H+, 315 1873, encontrado (ESI, [M+Hf), 315 1880 Ejemplo 57 clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-fluorofen?l)-1-(3-?soprop?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol Etapa 1 En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 2, 3-?soprop?l?ndol?na se prepara a partir de 3-?soprop?l?ndol5 como un aceite incoloro MS (ESI) m/z 162 2 ([M+Hf) Etapa 2 En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 3, (2S,3S)-3-(3-fluorofen?l)-3-(3-?soprop?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)propano-1 ,2-d?ol se prepara a partir de 3-isopropilindohna y [(2R,3R)-3-(3-fluorofen?l)ox?ran-2-?l]metanol (Ejemplo 25, etapa 3) como un aceite incoloro MS (ESI) m/z 330 3 ([M+Hf), HRMS calculado para C20H24FNO2 + H+, 330 1864, encontrado (ESI, [M+Hf), 330 1855 Etapa 3 En una forma análoga al Ejemplo 25, etapa 5, clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-fluorofen?l)-1-(3-?soprop?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-fluorofen?l)-3-(3-?soprop?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)propano-1 ,2-diol como un polvo blanco MS (ESI) m/z 343 0 ([M+Hf), HRMS calculado para Odie, R , Blevins, B , Ratcliff, M , Hegedus, L S J Org Chem 1980, 45, 2709-2710 C2,H27FN20 + H\ 343 2180, encontrado (ESI, [M+Hf), 343 2191 Ejemplo 58 clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-et?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol Etapa 1 En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 2, 3-et?l?ndol?na se prepara a partir de 3-et?l?ndol5 como un aceite incoloro MS (El) m/z 147 0 ([Mf'), HRMS calculado para C,0H,3N, 147 1048, encontrado (El, [Mf), 147 1043 Etapa 2 En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 3, (2S,3S)-3-(3-et?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-3-(3-fluorofen?l)propano-1 ,2-d?ol se prepara a partir de 3-et?l?ndol?na y [(2R.3R)-3-(3-fluorofen?l)ox?ran-2-?l]metanol (del Ejemplo 25, etapa 3) como un aceite incoloro MS (ESI) m/z 316 2 ([M+Hf), HRMS calculado para C,9H22FN02 + H+, 316 1707, encontrado (ESI, [M+Hf), 316 1699 Etapa 3 En una forma análoga al Ejemplo 25, etapa 5, clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-et?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-1-(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-et?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-3-(3-fluorofen?l)propano-1 ,2-d?ol como un polvo blanco MS (ESI) m/z 329 0 ([M+Hf), HRMS calculado para C20H25FN2O + H+, 329 2024, encontrado (ESI, [M+Hf), 329 2023 Ejemplo 59 clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-et?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 3, (2S,3S)-3-(3-etil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-fenílpropano-1 ,2-diol se prepara a partir de 3-etilindolina (del Ejemplo 58, etapa 1 ) y [(2R,3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 1 , etapa 1 ) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 297.8 ([M+Hf); HRMS: calculado para C,9H23N02 + H+, 298.1802; encontrado (ESI, [M+Hf), 298.1816.

En una forma análoga al Ejemplo 25, etapa 5, clorhidrato de (1S,2R)-1-(3-etil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-etil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1 ,2-diol como un polvo tostado. MS (ESI) m/z 311.0 ([M+Hf).

Ejemplo 60: clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-isopropil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-l -fenilpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 3, (2S,3S)-3-(3-isopropil-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-3-fenilpropano-1 ,2-diol se prepara a partir de 3-isopropilindolina (del Ejemplo 57, etapa 1) y [(2R,3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (del Ejemplo 1 , etapa 1) como un aceite incoloro. MS (ESI) m/z 312.0 ([M+Hf); HRMS: calculado para C20H25NO2 + H+, 312.1964; encontrado (ESI, [M+Hf), 312.1981.

En una forma análoga al Ejemplo 25, etapa 5, clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-isopropil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-(metilam¡no)-1-fenilpropan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-isopropil-2,3-di idro-1 H-indol-1 -il)-3-fenilpropano-1 ,2-diol como un polvo blanco. MS (ESI) m/z 325.0 ([M+Hf).

Ejemplo 61 : clorhidrato de (1S,2R)-3-amino-1-(3,5-difluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)propan-2-ol Etapa 1 : En una forma análoga al Ejemplo 25, etapa 1 , éster de metilo de ácido trans-3,5-difluorocinnámico se prepara a partir de ácido trans-3,5-difluorocinnámico como un sólido blanco. Rendimiento: 5.387 g (99%). MS (ESI) m/z 198.0 (M+); HRMS: calculado para C,0H8F2O2, 198.0492; encontrado (ESI, [Mf), 198.0489.

Etapa 2: En una forma análoga al Ejemplo 25, etapa 2, alcohol trans-3,5-difluorocinnamílico se prepara a partir de éster de metilo de ácido trans-3,5-difluorocinnámico como un aceite incoloro. Rendimiento: 8.64 g (95%).

Etapa 3: En una forma análoga al Ejemplo 25, etapa 3, [(2R,3R)-3-(3,5-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol se prepara a partir de alcohol trans-3,5-difluorocinnamílico como un líquido incoloro. Rendimiento: 4.566 g (70%). Por ciento de ee: 97.9%. MS (ESI) m/z 186.0 (M+); HRMS: calculado para C9H8F202, 186.0492; encontrado (ESI, [Mf), 186.0501.

Etapa 4: En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 3, (2S,3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)propano-1 ,2-diol se prepara a partir de 3,3-dimetilindolina6 y [(2R,3R)-3-(3,5-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol como una goma café. MS (ESI) m/z 334.0 ([M+Hf); HRMS: calculado para C,9H2,F2N02 + H+, 334.1619; encontrado (ESI, [M+Hf), 334.1619.

Etapa 5: En una forma análoga al Ejemplo 25, etapa 5, clorhidrato de (1 S,2R)-3-amino-1 -(3,5-difluorofenil)-1 -(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)propan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1 ,2-diol como un polvo blanco sustituyendo solución de amoniaco (7.0 M en metanol) con calor a 50° C, en lugar de solución de metilamina (33% en etanol absoluto). MS k Ramsay, T . . ; Slater , G . R . ; Smith , P . Synth . Commun 1995 , 25 , 4029-4033 .

(ESI) m/z 333.0 ([M+Hf); HRMS: calculado para C,9H22F2N20 + H+, 333.1773; encontrado (ESI, [M+Hf), 333.1764.

Ejemplo 62: clorhidrato de 1-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propill-7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Etapa 1 : A una solución de 2,6-difluoronitrobenceno (5.0 g, 31.44 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (50 mL) se agrega carbonato de potasio (4.41 g, 32 mmol) y dimetilmalonato (3.6 mL, 31.44 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 65° C y se agita durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutraliza con una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico y se extrae con éter de dietilo. La capa etereal se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La cristalización de 5% de acetato de etilo/hexano da 4.6 g (54%) de (3-fluoro-2-nitrofenil)malonato de dimetilo. MS (ESI) miz 272 [M+Hf).

Etapa 2: (3-fluoro-2-nitrofenil)malonato de dimetílo (12 g, 44 mmol) en una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico (200 ml) se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfría, se diluye con agua (250 ml) y se extrae con éter de dietilo. La capa etereal se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La cristalización de 5% de acetato de etilo/hexano da 7.6 g (54%) de ácido (6-fluoro-2-nitro-fenil)-acético. Ms (ESI) miz 200 ([M+Hf).

Etapa 3: una mezcla de ácido (6-fluoro-2-nitro-fenil)-acético (9.6 g, 48 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (1.3 g) en ácido acético (100 ml) se hidrogena a 50 psi durante 24 horas. El catalizador se remueve por filtración a través de celita y el disolvente se evapora. El residuo luego se disuelve en etanol (100 ml) y se agrega para-toluenosulfonato de piridinio (50 mg) y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfría, se vierte en agua, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El sólido resultante se tritura con 5% de acetato de etilo/hexano para dar 6.0 g (83%) de 7-fluoro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona. Ms (ESI) miz 152, [M+Hf).

Etapa 4: 7-Fluoro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (7.3 g, 48 mmol) y cloruro de litio (6.67 g, 158 mmol) se disuelven en tetrahidrofurano (200 mL). La solución se enfría a -78° C y se agrega lentamente n-butillitio (40 mL, 100 mmol) durante un periodo de 15 minuto. Después de 20 minutos a -78° C, se agrega yoduro de metilo (6 mL, 96 mmol) y la mezcla se le permite calentar a temperatura ambiente. Después de 24 horas, la mezcla se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación del producto crudo por vía de cromatografía Biotage (Flash40i, sílice, 10% luego 20% de acetato de etilo/hexano) da 4.1 g (48%) de 7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona. MS (ESI) miz 180 ([M+Hf).

Etapa 5: 7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (2.12 g, 12 mmol) se disuelve en ?/,?/-dimetilformamida (12 mL) y se agrega en porciones hidruro de sodio (0.92 g, 24 mmol, 60% en peso de suspensión en aceite mineral) durante 15 minutos y la mezcla se agita unos 30 minutos adicionales . En un frasco separado, [(2R,3R)-3-(3,5-difluorofenil)oxíran-2-il]metanol (4.76 g, 25.6 mmol, del Ejemplo 61 , Etapa 3) se disuelve en ?/,?/-dimetilformamida (12 mL) y se agrega isopropóxido de titanio (7.0 mL, 25.6 mmol) y la mezcla se agita 30 minutos. La solución de isopropóxido/epóxido de titanio luego se agrega a la solución de sal de sodio de oxindol en forma de gota y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla luego se apaga cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso2 N y se diluye con 200 mL de ácido clorhídrico acuoso 2 N (uso de ácido clorhídrico es esencial para prevenir la precipitación de sales de titanio y posterior emulsificación). La mezcla se extrae con acetato de etilo y luego las capas orgánicas se combinan, se lava con agua, y solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por via de cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente 20% a 100% de acetato de etilo en hexano) para producir 4.0 g (91%) de 7-fluoro-1-[(1 S,2S)-1-(3,5-difluorofenil)-2,3-dihidroxipropil]-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona como un aceite pegajoso.

Etapa 6: 7-fluoro-1 -[(1 S,2S)-1 -(3,5-difluorofenil)-2,3-dihidroxipropil]-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (2.3 g, 6.3 mmol) se disuelve en piridina (15 mL) y se agrega cloruro de p-toluenosufonílo (1.3 g, 6.9 mmol) y la mezcla se agita durante 4 horas. La mezcla de reacción luego se diluye con éter de dietilo y se lava con agua, ácido clorhídrico acuoso 2 N, sulfato de cobre saturado, ácido clorhídrico acuoso 2 N, y solución salina saturada. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se disuelve inmediatamente en solución de metilamina (8.0 M in etanol, 30 mL) y se agita durante 16 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida y se purifica por vía de cromatografía (sílice, 5% metanol saturado con amoniaco en cloroformo) para dar 1-[(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)-propil]-7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un aceite incoloro (0.14 g). La base libre se disuelve en éter (10 mL) y se trata con solución de cloruro de hidrógeno (1.0 M en éter de dietilo, 0.36 mL, 1.0 equivalente). El precipitado blanco se recolecta y se seca bajo vacío luego se disuelve en 10 mL de agua y se liofiliza para dar 110 mg ( 4% durante tres etapas) de clorhidrato de 1-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propin-7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona. HRMS: calculado para C2oH2,F3N202 + H\ 379.16279; encontrado (ESI, [M+Hf), 379.1642.

Ejemplo 63: clorhidrato de 5,7-difluoro-1-f(1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propip-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona Etapa 1 : 5,7-Dífluorooxindol (preparado en forma análoga al Ejemplo 62, etapas 1-4 utilizando 2,4,6-trifluoronitrobenceno en lugar de 2,6-difluoronitrobenceno) (0.64 g, 3.2 mmol) se disuelve en ?/,?/-dimetilformamida (3 mL) e hidruro de sodio (0.24 g, 6.4 mmol, 60% en peso de suspensión en aceite mineral) se agrega en porciones durante 15 minutos y la mezcla se agita unos 30 minutos adicionales . En un frasco separado, [(2 ,3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (1.08 g, 6.4 mmol, del Ejemplo 25 Etapa 3) se disuelve en ?/,?/-dimetilformamida (3 mL) y se agrega isopropóxido de titanio (1.89 mL, 6.4 mmol) y la mezcla se agita 30 minutos. La solución de isopropóxido/epóxido de titanio luego se agrega a la solución de sal de sodio de oxindol en forma de gota y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla luego se apaga cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso 2 N y se diluye con 200 mL de ácido clorhídrico acuoso 2 N (uso de ácido clorhídrico es esencial para prevenir la precipitación de sales de titanio y posterior emulsificación). La mezcla se extrae con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas, se lavan con agua, y solución salina saturada, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por vía de cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente 20% a 100% de acetato de etilo en hexano) para producir 1.02 g (87%) de 5,7-difluoro-1-[(1 S,2S)-1-(3-fluorofenil)-2,3-dihidroxipropil]-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un aceite pegajoso. MS (ES) miz 365.12 (M+).

Etapa 2: 5,7-difluoro-1-[(1 S,2S)-1-(3-fluorofeníl)-2,3-dihidroxipropil]-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1.01 g, 2.76 mmol) se disuelve en piridina (5 mL) y se agrega cloruro de p-toluenosulfonilo (570 mg, 3.0 mmol) y la mezcla se agita durante 4 horas. La mezcla de reacción luego se diluye con éter de dietilo y se lava con agua, ácido clorhídrico acuoso 2 N, sulfato de cobre saturado, ácido clorhídrico acuoso 2 N, y solución salina saturada. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se disuelve inmediatamente en solución de metilamina (8.0 M in etanol, 30 mL) y se agita durante 16 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida y se purifica por vía de cromatografía (sílice, 5% metanol saturado con amoniaco en cloroformo) para dar 5,7-difluoro-1-[(1 S,2f?)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un aceite incoloro (0.29 g). La base libre se disuelve en éter (10 mL) y se trata con solución de cloruro de hidrógeno (1.0 M en éter de dietilo, 0.74 mL, 1.1 equivalente). El precipitado blanco se recolecta y se seca bajo vacío luego se disuelve en 10 mL de agua y se liofiliza para dar 305 mg (26% durante tres etapas) de clorhidrato de 5,7-difluoro-1-[(1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)-propin-3,3-dimetil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona. MS (ES) m/z 379 (M+H+).

Ejemplo 64: clorhidrato de 1-[(1 S, 2R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino) propill-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Etapa 1 : se suspenden Oxindol (20.0 g; 0.15 mol) y cloruro de litio (21. Og; 0.49 mol) en tetrahidrofurano (400 mL) y la mezcla se enfría a -78° C. Se agrega lentamente n-Butillitio(120.0 mL; 0.30 mol, 2.5M en hexanos) y la mezcla se agita durante 20 minutos, luego se agrega yodometano (18.7 mL; 0.30 mol). La mezcla se calienta a 25° C, se agita durante la noche y luego se apaga con cloruro de amonio acuoso saturado y se diluye con éter de dietilo. La capa orgánica se lava con agua y solución salina, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía flash (0-20% de acetato de etilo-hexano) produce 10.0 g (41 %) de 3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona como un sólido amarillo. MS (ESI) miz 162 ([M+Hf).

Etapa 2: En una forma análoga al Ejemplo 27, etapa 2, 1-[(1 S,2S)-1-(3,5-difluorofenil)-2,3-dihidroxipropil]-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se prepara a partir de 3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona y [(2R,3 ?)-3-(3,5-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol (del Ejemplo 61 , Etapa 3). MS (ESI) miz 348 ([M+Hf).

Etapa 3: En una forma análoga al Ejemplo 27, etapa 3, 1-[(1 S,2R)-1-(3,5-dífluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-d¡metil-1 ,3-dih¡dro-2H-indol-2-ona se prepara a partir de 1-[(1 S,2S)-1-(3,5-difluorofenil)-2,3-dihidroxipropil]-3,3-d¡metil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un aceite verde. La base libre se purifica por HPLC de fase inversa (Fenomenex Gemini, 19 x 150 mm, 60% metanol-40% agua w/ 0.05% de hidróxido de amonio). La base libre pura se concentra bajo presión reducida y se disuelve en éter de dietilo. Se agrega una solución de cloruro de hidrógeno (1.0 M en éter de dietilo, 1.2 equivalentes) y el precipitado blanco resultante se recolecta y se seca bajo vacío para dar 36 mg (5% de rendimiento durante dos etapas) de clorhidrato de 1-r(1 S,2R)-1-(3,5-d¡fluorofen¡l)-2-hidrox¡-3-(metilamino)propill-3.3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H- indol-2-ona. MS (ESI) miz 361 ([M+Hf). HRMS: calculado para C20H22F2N2O2 + H+, 361.17221 ; encontrado (ESI, [M+Hf), 361.1721.

Ejemplo 65: clorhidrato de 1-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropin-1 H-indol-5-ol (1 S,2R)-1-(5-Benciloxi-1 /-/-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol (Ejemplo 1 , 0.12 g, 0.3 mmol) se disuelve en metanol (20 mL) y se trata con 10% de paladio sobre carbono. La mezcla de reacción se coloca bajo 52 psi de hidrógeno en un agitador Parr durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celita y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por vía de Biotage Horizon (Flash 25 S, sílice, gradiente de 10% a 100% de 0.9% hidróxido de amonio en 10% metanol-cloruro de metileno/cloruro de metileno) para dar un sólido blanco como la base libre del producto esperado. La base libre se disuelve en una cantidad mínima de etanol y se trata con solución de cloruro de hidrógeno (1.0 M en éter de dietilo) hasta que la solución es pH = 3 seguido por éter de dietilo. El producto luego se cristaliza al agregar una cantidad mínima de acetato de etilo para producir clorhidrato de 1-r(1 S,2R)-2-hidrox¡-3-(met¡lamino)-1-fen¡lprop¡ll-1 H-indol-5-ol como un sólido blanco. HRMS: calculado para C,8H20N2O2 + H+, 297.15975; encontrado (ESI, [M+H]+), 297.1599.

Ejemplo 66: clorhidrato de 1-[(1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino) propill-I H-indol-5-ol En una forma análoga al Ejemplo 65, clorhidrato de 1-[(1 S,2R)-1-(3-fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?p-1 H-?ndol-5-ol se prepara a partir de (1 S,2R)-1-(5-benc?lox?- 1 /7-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)-1-(3-fluorofen?l)propan -2-ol (Ejemplo 24) como un sólido blanco HRMS calculado para C,8H,9FN202 + H+, 315 15033, encontrado (ESI, [M+Hf), 315 1516 Eiemplo 67 clorhidrato de 5'-(benc?lox?)-1 '-[(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?llesp?rofc?clohexano-1 ,3'-?ndop-2'(1 ?)-ona Etapa 1 A una solución de esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-[3H]?ndol]-2'(1 'H)-ona7 (5 g, 24 8 mmol) en ácido tpfluoroacético (19 mL) y cloroformo (240 mL) se agrega [b?s(tpfluoroacetox?)yodo]benceno (12 8 g, 29 8 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita durante 12 horas La solución luego se vierte en bicarbonato de sodio saturado (50 mL) y se extrae con acetato de etilo (50 mL) La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida El residuo se purifica por cromatografía de columna flash (10% a 80% de acetato de etilo gradiente en hexano) para dar 5'-h?drox?esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 'H)-ona MS (ES) m/z 218 ([M+Hf) Etapa 2 A una mezcla de 5'-h?drox?esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 ?)-ona (0 62 g, 2 9 mmol) y carbonato de potasio (1 2 g, 8 6 mmol) en ?/,?/-d?met?lformam?da (10 mL) se agrega cloruro de bencilo (1 mL, 8 6 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno La mezcla de reacción resultante se agita durante 12 horas a temperatura ambiente, se vierte en una solución de cloruro de sodio saturada (50 mL), y se extrae con acetato de etilo (50 mL) La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de 7 Fensome, A , Miller, L L , Ullrich, J W , Bender R H W , Zhang, P , Wrobel, J E , Zhi, L Jones, T K , Marschke, K B , Tegley, C M PCT Int Appl 2000, 127pp WO2000066556 magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida El producto crudo se purifica por cromatografía de columna flash (10% a 80% de acetato de etilo gradiente en hexano) para dar 5'-benc?lox?esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 ?)-ona como un aceite claro MS (ES) m/z 308 ([M+Hf) Etapa 3 A una mezcla agitada vigorosamente de 5'-benc?lox?esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 ?)-ona (0 37 g, 1 2 mmol) y 60% de hidruro de sodio (0 053 g, 1 3 mmol) en ?/,?/-d?met?lformam?da (4 mL) se agrega una solución de [(2R,3f?)-3-fen?lox?ran-2-iljmetanol (0 24 g, 1 69 mmol, del Ejemplo 1 , Etapa 1) y isopropóxido de titanio (0 48 mL, 1 6 mmol) en ?/,/V-d?met?lformam?da (8 mL) que se prepara separadamente y se madura durante 15 minutos La mezcla de reacción se agita durante 12 horas bajo nitrógeno a temperatura ambiente, se vierte en una solución de ácido clorhídrico acuoso 3 N (100 mL), y se extrae con acetato de etilo (2x 50 mL) Las capas orgánicas combinadas se concentran bajo presión reducida y el residuo se purifica por vía de cromatografía de columna flash (20% a 80% de acetato de etilo gradiente en hexano) para dar 5'-benc?lox?-1 '-[(1 S,2S)-2,3-d?h?drox?-1-fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano-1 ,3'?ndol]2'(1 ?)-ona como un aceite claro MS (ES) m/z 458 ([M+Hf) Etapa 4 Una solución de 5'-benc?lox?-1 '-[(1 S, 2S)-2,3-d?h?drox?-1-fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano-1 ,3'?ndol]2'(1 'H)-ona (0 38 g, 0 83 mmol) en pipdina seca (3 mL) se trata con cloruro de p-toluenosulfonilo (0 24 g, 1 3 mmol) Después de 12 horas, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (25 mL) y la fase orgánica se lava con solución de ácido clorhídrico acuoso 1 N (25 mL) seguido por una solución de bicarbonato de sodio acoso saturado (25 mL) La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar un aceite claro que se disuelve en metanol (10 mL) y se trata con un exceso de metil amina (33% en peso en etanol absoluto, 5 mL) La solución de reacción se agita en un tubo sellado a temperatura ambiente durante 12 horas, se vierte en solución de bicarbonato de sodio acoso saturado (25 mL), se extrae con acetato de etilo (25 mL), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida El residuo se purifica por cromatografía de columna flash (0 a 80% metanol gradiente en clorometano) para dar 5'-benc?lox?-1 '-[(1 S, 2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano- 1 ,3'?ndol]2'(1 'H)-ona como un aceite claro El aceite se disuelve en etanol (2-3 mL) y se trata con solución de cloruro de hidrógeno (1 0 M en éter de dietilo, 1 1 equivalentes) El etanol se remueve para dar clorhidrato de 5'-benc?lox?-1 '-[(1 S, 2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?llesp?ro[c?clohexano-1 ,3'?ndoll2'(1 ?)-ona como un sólido amorfo MS (ES) m/z 471 ([M+Hf) Eiemplo 68 clorhidrato de 5-benc?lox?-1-[(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?ll-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 1 , 5-h?drox?-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona se prepara a partir de 3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona MS (ES) m/z 178 ([M+Hf) En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 2, 5-benc?lox?-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona se prepara a partir de 5-h?drox?-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona MS (ES) m/z 268 ([M+Hf) En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 3, 1-[(1 S,2S)-2,3-d?h?drox?-1-fen?lprop?l]-5-benc?lox?-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H- ?ndol-2-ona se prepara a partir de 5-benc?lox?-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona y [(2R,3ft)-3-fen?lox?ran-2-?l]metanol MS (ES) m/z 418 ([M+Hf) En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 4, clorhidrato de 5-benc?lox?-1-1(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?ll-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona se prepara a partir de 1-[(1 S,2S)-2,3-d?h?drox?-1-fen?lprop?l]-5-benc?lox?-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H- ?ndol-2-ona MS (ES) m/z 431 ([M+Hf) Eiemplo 69 clorhidrato de 1-[(1 S,2R)-1-(3-clorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?n-7-fluoro-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona Etapa 1 : A una solución de 2,6-difluoronitrobenceno (5.0 g, 31.44 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (50 mL) se agrega carbonato de potasio (4.41 g, 32 mmol) y dimetilmalonato (3.6 mL, 31.44 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 65° C y se agita durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutraliza con una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico y se extrae con éter de dietilo. La capa etereal se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. La cristalización de 5% de acetato de etilo/hexano da 4.6 g (54%) de éster de dimetilo de ácido 2-(6-fluoro-2-nitro-fenil)-malónico. MS (ESI) miz 272 [M+Hf).

Etapa 2: éster de dimetilo de ácido 2-(6-fluoro-2-nítro-fenil)-malónico (12 g, 44 mmol) en una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico (200 ml) se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfría, se diluye con 250 ml de agua y se extrae con éter de dietilo. La capa etereal se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. La cristalización de 5% de acetato de etílo/hexano da 7.6 g (54%) de ácido (6-fluoro-2-nitro-fenil)-acético. MS (ESI) miz 200 ([M+Hf).

Etapa 3: una mezcla de ácido (6-fluoro-2-nitro-fenil)-acético (9.6 g, 48 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (1.3 g) en ácido acético (100 ml) se hidrogena a 50 psi durante 24 horas. El catalizador se remueve por filtración a través de celita y el disolvente se evapora. El residuo luego se disuelve en etanol (100 ml) y se agrega para-toluenosulfonato de piridinio (50 mg) y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfría, se vierte en agua, se extrae con acetato de etilo y el extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El sólido se tritura con 5% de acetato de etilo/hexano para dar 6.0 g (83%) 7-fluoro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona. MS (ESI) miz 152, [M+Hf).

Etapa 4: 7-Fluoro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (7.3 g, 48 mmol) y cloruro de litio (6.67 g, 158 mmol) se disuelven en tetrahidrofurano (200 mL). La solución se enfría a -78° C y se agrega lentamente n-butil litio (40 mL, 100 mmol) durante un período de 15 minutos.

Después de 20 minutos a -78° C, se agrega yoduro de metilo (6 mL, 96 mmol) y la mezcla se le permite calentar a temperatura ambiente. Después de 24 horas, la mezcla se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por vía de cromatografía Biotage (Flash40¡, sílice, 10% luego 20% de acetato de etilo/hexano) para dar 4.1 g (48%) 7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihídro-2/-/-indol-2-ona. MS (ESI) miz 180, [M+H]*).' Etapa 5: 7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (0.09 g, 0.50 mmol) se disuelve en /,/V-dimetilformamida (1.0 mL) y se agrega hidruro de sodio (0.029 g, 0.75 mmol, 60% en peso de suspensión en aceite mineral) y la mezcla se agita unos 30 minutos adicionales . En un frasco separado, [(2R,3R)-3-(3-clorofenil)oxiran-2-il]metanol (0.184 g, 1.0 mmol - preparado en una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 1) se disuelve en ?/,?/-dímetilformamida (1 mL) y se agrega isopropóxido de titanio (0.15 mL, 0.50 mmol) y la mezcla se agita durante 30 minutos. La solución de isopropóxido/epóxido de titanio luego se agrega a la solución de sal de sodio de oxindol en forma de gota y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla luego se apaga cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso 2 N y se diluye con 50 mL de ácido clorhídrico acuoso 2 N (el uso de ácido clorhídrico acuoso es esencial para prevenir la precipitación de sales de titanio y posterior emulsificación). La mezcla se extrae con acetato de etilo las capas orgánicas combinadas, se lavan con agua, y solución salina saturada, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por vía de cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente 20% a 100% de acetato de etilo en hexano) para producir 0.155 g (85%) de 7-fluoro-1-[(1 S,2S)-1-(3-clorofenil)-2,3-dihidroxipropil]-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un aceite pegajoso.

Etapa 6: 7-fluoro-1-[(1 S,2S)-1-(3-clorofenil)-2,3-dihidroxipropil]-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (145 mg, 0.4 mmol) se disuelve en piridina (2 mL) y se agrega cloruro de toluenosulfonilo (76 mg, 0.4 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 4 horas luego la mezcla se diluye con éter de dietilo y se lava con agua, ácido clorhídrico acuoso 2 N, sulfato de cobre acuoso saturado, ácido clorhídrico acuoso 2 N, y solución salina saturada. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se disuelve inmediatamente en una solución de metilamina (8 M ¡n etanol, 10 mL) y se agita durante 16 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida y se purifica por vía de cromatografía (sílice, 5% metanol saturado con amoniaco en cloroformo) para dar 44 mg de 1 -[(1 S,2R)-1 -(3-clorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona como un aceite incoloro. La base libre se disuelve en éter (5 mL) y se trata con una solución de cloruro de hidrógeno (1.0 M en éter de dietilo, 0.12 mL, 1.0 equivalente). El precipitado blanco se recolecta y se seca bajo vacío para dar 38 mg (24% durante tres etapas) de clorhidrato de 1-[(1 S,2R)-1-(3-clorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propilN7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona. Pureza HPL 100% a 210-370 nm, 7.8 min.; Xterra RP18, columna 3.5u, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, 85/15-5/95 (Amort. Form. de Amon. Ph=3.5/MeCN+MeOH) durante 10 minutos, se mantiene 4 minutos. MS (ES) miz 377.1 ; ([M+Hf).

Ejemplo 70: clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol Etapa 1 : A una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 3.0 g, 75.7 mmol) en tetrahidrofurano seco (460 mL) se agrega fosfonoacetato de trietilo (16.97 g, 75.7 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitación durante 1 hora, se agrega en forma de gota 3-cloro-5-fluorobenzaldehído (10.0 g, 63.07 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL). La reacción se agita durante 12 horas, se apaga con agua (30 mL) y se concentra. El residuo crudo luego se toma en acetato de etilo, se lava con agua, y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar 6g (96%) de (2E)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)acrilato de etilo como un sólido blanco. HRMS: calculado para C,?H,oCIF02, 228.0353; encontrado (El, [M+], 228.0340.

Etapa 2: A una solución de (2E)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)acrilato de etilo (13.76 g, 228.65 mmol) en diclorometano seco (200 mL) a -78° C bajo nitrógeno se agrega en forma de gota hidruro de diisobutilaluminio (puro, 21.7 mL, 120 mmol, 2 equiv.) por vía de un embudo de adicción. La mezcla de reacción se agita durante unos 30 minutos adicionales, luego lentamente se apaga con metanol (75 mL). Luego de calentar a temperatura ambiente, la mezcla se trata con solución acuosa saturada de tartrato de potasio/sodio (75 mL) y se agita durante 30 minutos. Se agrega acetato de etilo y la capa orgánica se lava secuencialmente con ácido clorhídrico acuoso 1 N, bicarbonato de sodio acoso saturado, y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El aceite crudo se purifica en gel de sílice (0-50% de acetato de etilo:hexano) para dar 7.30g (65%) de (2£)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)prop-2-en-1-ol como un aceite incoloro. MS (ESI) m/z 168.9 ([M+H-H2Of ).

Etapa 3: En una forma análoga al Ejemplo 25, Etapa 3, [(2ft,3f?)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol se prepara a partir de (2E)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)prop-2-en-1-ol. MS (ESI) m/z 244 ([M+CH3CN + Hf ).

Etapa 4: En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 3, (2S,3S)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(2,3-dihidro-1 /-/-indol-1-il)propano-1 ,2-diol se prepara a partir de indolina y [(2/?,3 )-3-(3-cloro-5-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol. MS (ES) m/z 322.0 ([M+Hf).

Etapa 5: En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 4, (2S,3S)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(1 /-/-indol-1-il)propano-1 ,2-diol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1 ,2-diol. MS (ES) m/z 320.0 ([M+Hf).

Etapa 6: En una forma análoga al Ejemplo 69, Etapa 6, clorhidrato de (1 S,2R)-1- (3-cloro-5-fluorofenil)-1-(1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol, se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(1 H-indol-1-il)propano-1 ,2-diol y metilamina. MS (ES) m/z 333 ([M+Hf).

Ejemplo 71 : clorhidrato de 3-cloro-N-{1-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-5-il}-4-metilbenzamida Etapa 1 Una mezcla de 5-am?no?ndol (1 32 g, 10 mmol), 1-h?drox?benzotpazol (1 49 g, 11 mmol), y clorhidrato de 1-(3-d?met?lam?noprop?l)-3-et?l-carbod??m?da (2 11 g, 1 1 mmol) se disuelve en ?/,?/-d?met?lformam?da (30 mL) A esta se agrega ácido 3-cloro-4-metilbenzoico (1 71 g, 10 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 2 horas hasta que la reacción se completa La mezcla luego se particiona entre agua y solución de diclorometano La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con diclorometano vanas veces Los extractos combinados se lavan con agua y solución salina, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran bajo presión reducida El producto crudo se purifica por vía de Biotage Hopzon (FlasH 40 M, sílice, gradiente de 0% de acetato de etilo/hexano a 70% de acetato de etilo/hexano) para dar 3-cloro-N-(1 H-?ndol-5-?l)-4-met?lbenzam?da como un sólido tostado claro MS (ESI) m/z 284 9 ([M+Hf) En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 2, 3-cloro-N-(?ndol?n-5-?l)-4-metilbenzamida se prepara a partir de 3-cloro-N-(1/-/-?ndol-5-?l)-4-met?l benzamida como un sólido tostado claro MS (ESI) m/z 286 9 ([M+Hf) En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 3, 3-cloro-N-{1-[(1 S,2S)-2,3-d?h?drox?-1-fen?lprop?l]?ndol?n-5-?l}-4-met?lbenzam?da se prepara a partir de 3-cloro-N-(?ndol?n-5-?l)-4-metilbenzamida as a white fluffy sohd MS (ESI) m/z 437 ([M+Hf) En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 4, 3-cloro-N-{1-[(1 S,2S)-2,3-d?h?drox?-1-fen?lprop?l]-1 /-/-?ndol-5-?l}-4-met?lbenzam?da se prepara a partir de 3-cloro-N-}1-[(1 S,2S)-2,3-d?h?drox?-1-fen?lprop?l]?ndol?n-5-?l}-4-met?lbenzam?da como un aceite MS (ESI) m/z 435 1 ([M+Hf) En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 5, (2S,3S)-3-[5-(3-cloro-4-met?lbenzam?do)-1/-/-?ndol-1-?l]-2-h?drox?-3-fen?lprop?l 4-met?lbenceno sulfonato se prepara a partir de 3-cloro-N-{1-[(1 S,2S)-2,3-d?h?drox?-1-fen?lprop?l]-1 H-?ndol-5-?l}-4-metilbenzamida como un aceite MS (ESI) m/z 589 ([M+Hf) En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, clorhidrato de 3-cloro-N-(1-[(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?ll-1 H-?ndol-5-?l}-4-met?lbenzam?da se prepara a partir de (2S,3S)-3-[5-(3-cloro-4-met?lbenzam?do)-1 H-?ndol-1-?l]-2-h?drox?-3-fen?lprop?l 4-metilbencenosulfonato y metilamina (2N solution en metanol) como un sólido tostado MS (ESI) m/z 448 ([M+Hf), Pureza HPL 100% a 210-370 nm, 8 9 min , Xterra RP18, columna 3 5u, 150 x 4 6 mm, 1 2 mL/mín, 85/15-5/95 (Amort Form de Amon Ph=3 5/ACN+MeOH) durante 10m?n, se mantiene 4m?n HRMS calculado para C26H26CIN302 + H+, 448 17863, encontrado (ESI, [M+Hf), 448 1692 Ejemplo 72: clorhidrato de 3-Cloro-N-{1-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}benzamida Etapa 1 En una forma análoga al Ejemplo 71 , Etapa 1 , 3-cloro-N-(1H-?ndol-5-?l)benzam?da se prepara a partir de 5-am?no?ndol y ácido 3-clorobenzo?co como un sólido tostado oscuro MS (ESI) m/z 270 9 ([M+Hf) Etapa 2 En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 2, 3-cloro-N-(?ndol?n-5-?l) benzamida se prepara a partir de 3-cloro-N-(1/-/-?ndol-5-?l)benzam?da como un sólido tostado claro MS (ESI) m/z 272 9 ([M+Hf ) Etapa 3 En una forma análoga al ejemplo 1 , etapa 3, 3-cloro-n-{1-[(1 s,2s)-2,3-d?h?drox?-1-fen?lprop?l]?ndol?n-5-?l}benzam?da se prepara a partir de 3-cloro-n-(?ndol?n-5-?l)benzam?da como un sólido amarillo pálido MS (ESI) m/z 423 ([M+Hf) Etapa 4 En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 5, (2S,3S)-3-[5-(3-clorobenz-am?do)?ndol?n-1-?l]-2-h?drox?-3-fen?lprop?l 4-met?lbenceno sulfonato se prepara a partir de 3-cloro-N-{1-[(1 S,2S)-2,3-d?h?drox?-1-fen?lprop?l]?ndol?n-5-?l}benzam?da como un aceite MS (ESI) m/z 578 ([M+Hf) Etapa 5: En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, clorhidrato de 3-Cloro-N-(1-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropill-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)benzamida se prepara a partir de (2S,3S)-3-[5-(3-clorobenzamido)indolin-1-il]-2-hidroxi-3-fenilpropíl 4-metilbencenosulfonato y metilamina (solución 2N en metanol) como un sólido amarillo pálido. MS (ES) m/z 436.1 ([M+Hf); Pureza HPL 100% a 210-370 nm, 8.3 min.; Xterra RP18, columna 3.5u, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, 85/15-5/95 (Amort. Form. de Amon. Ph=3.5/ACN+MeOH) durante 10min, se mantiene 4min. HRMS: calculado para C25H26CIN302 + H+, 436.17863; encontrado (ESI, [M+Hf), 434.1618.

Ejemplo 73: clorhidrato de 3-Cloro-N-{1-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil1-1 H-indol-5-il)benzamida En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 4, 3-cloro-N-{1-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-1 /-/-indol-5-il}benzamida se prepara a partir de 3-cloro-N-{1-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]indolin-5-il}benzamida (del Ejemplo 72, Etapa 3) como un aceite. MS (ES) m/z 421.1 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 5, (2S,3S)-3-[5-(3-clorobenz- amido)- 1 H-indol-1 -ip-2-hidroxi-3-fenilpropil 4-metilbencenosulfonato se prepara a partir de 3-cloro-N-{1-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-1H-indol-5-il}benzamida como un aceite. MS (ESI) m/z 576 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, clorhidrato de 3-Cloro-N-(1-[(1 S,2R)- 2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropill-1 H-indol-5-¡l)benzamida se prepara a partir de (2S,3S)-3-[5-(3-clorobenzamido)-1 H-índol-1 -il]-2-hidroxi-3-fenilpropil 4-metilbencenosulfonato y metilamina (solución 2N en metanol) como un sólido blanco. MS (ES) m/z 434.1 ([M+Hf); Pureza HPL 100% a 210-370 nm, 8.4 min.; Xterra RP18, columna 3.5u, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, 85/15-5/95 (Amort. Form. de Amon. Ph=3.5/ACN+MeOH) durante 10min, se mantiene 4min. HRMS: calculado para C25H24CIN302 + H+, 434.16298; encontrado (ESI, [M+Hf), 434.1617.

Ejemplo 74: Clorhidrato de N-{1-[(1S,2R)-2-Hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il}benzamida Etapa 1 : En una forma análoga al Ejemplo 71 , Etapa 1 , N-(1 /-/-lndol-5-il)benzamida se prepara a partir de 5-aminoindol y ácido benzoico como un sólido tostado claro. MS (ESI) m/z 237 ([M+Hf).

Etapa 2: En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 2, N-(indolin-5-il) benzamida se prepara a partir de N-(1/-/-indol-5-il)benzamida como un sólido tostado claro. MS (ESI) m/z 239.0 ([M+Hf).

Etapa 3: En una forma análoga al ejemplo 1 , etapa 3, n-{1-[(1s,2s)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]indolin-5-il}benzamida se prepara a partir de n-(indolin-5-il) benzamida como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 389.1 ([M+Hf ).

Etapa 4: En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 5, (2S,3S)-3-(5-benzamidoindolin-1-il)-2-hidroxi-3-fenilpropil 4-metilbencenosulfonato se prepara a partir de N-{1-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]indolin-5-il}benzamlda como un aceite. MS (ESI) m/z 543 ([M+Hf).

Etapa 5: En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, Clorhidrato de N-(1-f(1S,2R)-2-Hidroxi-3-(metilam¡no)-1-fenilpropill-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-il)benzam¡da se prepara a partir de (2S,3S)-3-(5-benzamidoindolin-1-il)-2-hidroxi-3-fenilpropil 4-metilbencenosulfonato y metilamina (solución 2N en metanol) como un sólido tostado claro. MS (ES) m/z 402.1 ([M+Hf); Pureza HPL 96.8% a 210-370 nm, 7.3 min.; Xterra RP18, columna 3.5u, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, 85/15-5/95 (Amort. Form. de Amon. Ph=3.5/ACN+MeOH) durante 10min, se mantiene 4min. HRMS: calculado para C25H2?N302 + H+, 402.21760; encontrado (ESI, [M+Hf), 402.212.

Ejemplo 75: Clorhidrato de N-(1-[(1 S,2R)-2-Hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropill-1 H-indol-5-i!)benzamida En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 4, N-{1-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-1/-/-indol-5-il}benzamida se prepara a partir de N-{1-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]índolin-5-il}benzamida (del Ejemplo 74, etapa 3) como un aceite. MS (ES) m/z 387.1 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 5, (2S,3S)-3-(5-benzamido-1 /-/-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenilpropil 4-metilbencenosulfonato se prepara a partir de N-{1-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-1 /-/-indol-5-il}benzamida como un aceite. MS (ESI) m/z 541 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, Clorhidrato de N-(1-[(1S,2R)-2- Hidroxi-3-(met¡lamino)-1-fenilpropill-1 H-indol-5-il)benzamida se prepara a partir de (2S,3S)-3-(5-(benzamido-1H-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenilpropil 4-metilbencenosulfonato y metilamina (solución 2N en metanol) como un sólido blancuzco. MS (ES) m/z 400.1 ([M+Hf); Pureza HPL 100% a 210-370 nm, 7.4 min.; Xterra RP18, columna 3.5u, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, 85/15-5/95 (Amort. Form. de Amon. Ph=3.5/ACN+MeOH) durante 10min, se mantiene 4min. HRMS: calculado para C25H25N3O2 + H+, 400.20195; encontrado (ESI, [M+Hf), 400.2034.

Ejemplo 76: clorhidrato de N-{1-[(1S,2R)-2-Hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2,3- dihidro-1 H-indol-5-il}ciclohexanocarboxamida Etapa 1 En una forma análoga al Ejemplo 71 , Etapa 1 , N-(1H-?ndol-5-?l)c?clohexanocarboxam?da se prepara a partir de 5-am?no?ndol y ácido ciclohexanocarboxíhco como un aceite MS (ESI) m/z 243 0 ([M+Hf ) Etapa 2 En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 2, N-(?ndol?n-5-?l)c?clohexanocarboxam?da se prepara a partir de N-(1H-?ndol-5-?l)c?clohexanocarboxam?da como un aceite MS (ESI) m/z 245 ([M+Hf) Etapa 3 En una forma análoga al ejemplo 1 , etapa 3, N-{1-[(1s,2s)-2,3-d?h?drox?-1-fen?lprop?l]?ndol?n-5-?l}c?clohexanocarboxam?da se prepara a partir de N-(?ndol?n-5-?l)c?clohexanocarboxam?da como un sólido blanco MS (ESI) M/Z 395 1 ([M+Hf) Etapa 4 En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 5, (2S,3S)-3-[5- (c?clohexanocarboxam?do)?ndol?n-l -?l]-2-h?drox?-3-fen?lprop?l 4-met?lbencenosulfonato se prepara a partir de N-{1-[(1 S,2S)-2,3-d?h?drox?-1-fen?lprop?l]?ndol?n-5-?l}c?clohexanocarboxam?da como un aceite MS (ESI) m/z 547 ([M+Hf) Etapa 5 En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, Clorhidrato de N-(1-f(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?ll-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?l)c?clohexano carboxamida se prepara a partir de (2S,3S)-3-[5-[c?clohexanocarboxam?do)?ndol?n-1-?l]-2-h?drox?-3-fen?lprop?l 4-met?lbencenosulfonato y metilamina (solución 2N en metanol) como un sólido blancuzco MS (ES) m/z 408 2 ([M+Hf), Pureza HPL 100% a 210-370 nm, 7 9 min , Xterra RP18, columna 3 5u, 150 x 4 6 mm, 1 2 mL/mm, 85/15-5/95 (Amort Form de Amon Ph=3 5/CAN +MeOH) durante 10m?n, se mantiene 4m?n Eiemplo 77 Clorhidrato de N-(1-[(1S,2R)-2-H?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?ll-1H-?ndol-5-?l)c?clohexanocarboxam?da En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 4, N-{1-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-1 /-/-indol-5-il}ciclohexanocarboxamida se prepara a partir de N-{1-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]indolin-5-il}ciclohexanocarboxamida (del Ejemplo 76, Etapa 3) como un aceite. MS (ES) m/z 393.1 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 5, (2S,3S)-3-[5-(ciclohexano carboxamido)-1 /-/-indol-1-il]-2-hidroxi-3-fenilpropil 4-metilbenceno sulfonato se prepara a partir de N-{1-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-1 /-/-indol-5-il}ciclohexanocarboxamida como un aceite. MS (ESI) m/z 547 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, Clorhidrato de N-(1-[(1 S,2R)-2-H¡droxi-3-(metilamino)-1-fenilpropill-1 H-indol-5-il}ciclohexanocarboxamida se prepara a partir de (2S,3S)-3-[5-(ciclohexanocarboxamido)-1 /-/-indol-1-il]-2-hidroxi-3-fenilpropil-4-metilbencenosulfonato y metilamina (solución 2N en metanol) como un sólido blancuzco. MS (ES) m/z 406.1 ([M+Hf); Pureza HPL 100% a 210-370 nm, 8.0 min.; Xterra RP18, columna 3.5u, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, 85/15-5/95 (Amort. Form. de Amon. Ph=3 5/ACN+MeOH) durante 10min, se mantiene 4m?n. HRMS: calculado para C25H3,N302 + H+, 406.24890; encontrado (ESI, [M+Hf), 406.2492.

Ejemplo 78: Clorhidrato de N-(3-Clorofenil)-1-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]indolina-5-carboxamida Etapa 1 : En una forma análoga al Ejemplo 71 , Etapa 1 , N-(3-clorofenil)-1H-indol-5-carboxamida se prepara a partir de ácido 1 H-indol-5-carboxílico y 3-cloroanílina como un sólido tostado aceitoso. MS (ESI) m/z 270.9 ([M+Hf).

Etapa 2: En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 2, N-(3-clorofenil)indolina-5-carboxamida se prepara a partir de N-(3-clorofenil)-1 H-indol-5-carboxamida como un sólido tostado claro. MS (ESI) m/z 272.9 ([M+Hf).

Etapa 3: en una forma análoga al ejemplo 1 , etapa 3, n-(3-clorofenil)-1-[(1s,2s)- 2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]indolina-5-carboxamida se prepara a partir de n-(3-clorofenil)indolina-5-carboxamida como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 423 ([M+Hf).

Etapa 4: En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 5, (2S,3S)-3-[5-(3-clorofenilcarbamoil)indolin-1-il]-2-hidroxi-3-fenilpropil 4-metilbenceno sulfonato se prepara a partir de N-(3-clorofenil)-1-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil] indolina-5-carboxamida como un aceite. MS (ESI) miz 511 ([M+Hf).

Etapa 5: En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, clorhidrato de N-(3-clorofenil)-1-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]indolina-5-carboxamida se prepara a partir de (2S,3S)-3-[5-(3-clorofenilcarbamoil)indolin-1-il]-2-hidroxi-3-fenilpropil 4-metilbenceno sulfonato y metilamina (solución 2N en metanol) como un sólido amarillo pálido. MS (ES) m/z 436.1 ([M+Hf); Pureza HPL 100% a 210-370 nm, 8.6 min.; Xterra RP18, columna 3.5u, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, 85/15-5/95 (Amort. Form. de Amon. Ph=3.5/ACN+Me0H) durante 10min, se mantiene 4 minutos. HRMS: calculado para C25H26CIN302 + H+, 436.17863; encontrado (ESI, [M+Hf), 436.1802.

Ejemplo 79: clorhidrato de N-(3-Clorofenil)-1-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1 H-indol-5-carboxamida En una forma análoga al ejemplo 1 , etapa 4, N-(3-clorofenil)-1-[(1s,2s)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-1H-indol-5-carboxamida se prepara a partir de n-(3-clorofenil)-1-[(1s,2s)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]indolina-5-carboxamida (del ejemplo 78, etapa 3) como un aceite. MS (ESI) M/Z 421.1.

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 5, (2S,3S)-3-[5-(3-clorofenil carbamoil)-1 H-indol-1 -il]-2-hidroxi-3-fenilpropil 4-metilbencenosulfonato se prepara a partir de N-(3-clorofenil)-1-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenílpropi]-1H-indol-5-carboxamida como un aceite. MS (ESI) miz 575 ([M+H]+).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, clorhidrato de N-(3-Clorofenil)-1-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1 H-indol-5-carboxamida se prepara a partir de (2S,3S)-3-[5-(3-clorofenílcarbamoil)-1 H-indol-1-il]-2-hidroxi-3-fenilpropil 4-metilbencenosulfonato y metilamina (solución 2N en metanol) como un sólido blanco. MS (ES) m/z 434.1 ([M+Hf); Pureza HPL 100% a 210-370 nm, 8.7 min.; Xterra RP18, columna 3.5u, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, 85/15-5/95 (Amort. Form. de Amon. Ph=3.5/ACN+MeOH) durante 10min, se mantiene 4min. HRMS: calculado para C25H24CIN302 + H+, 434.16298; encontrado (ESI, [M+Hf), 434.1634.

Ejemplo 80: clorhidrato de (1 S,2R)-3-(metilamino)-1-(6-fenoxi-1 H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 20, Etapa 1 , 2-metil-1-nitro-5-fenoxibenceno se prepara a partir de 4-metil-3-nitrofenol. H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) d 2.48 (s, 3H), 7.10 (d, 2H), 7.23 (t, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.45 (t, 2H), 7.52 (d, 1 H), y 7.55 (m, 1 H).

En una forma análoga al Ejemplo 19, Etapa 2, dimetil-[2-(2-nitro-4-fenoxi-fenil)-vinilfamina se prepara a partir de 2-metil-1-nitro-5-fenoxibenceno. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) d 2.88 (s, 6H), 5.66 (d, 1 H), 7.05 (d, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.32 (d, 1 H), 7.39-7.43 (m, 3H), 7.71 (d, 1 H).

En una forma análoga al Ejemplo 19, Etapa 3, 6-fenoxi-1 /-/-indol se prepara a partir de dimetil-[2-(2-nitro-4-fenoxi-fenil)-vinil]-amina. MS (ES) m/z 210 ([M+H]+).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 2, 6-fenoxiindolina se prepara a partir de 6-fenoxi-1 H-indol. MS (ES) m/z 212 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 3, (2S,3S)-3-(6-fenoxi-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-3-fenilpropano-1 ,2-diol se prepara a partir de 6-fenoxiindolina. MS (ES) m/z 362 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 4, (2S,3S)-3-(6-fenoxi-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1 ,2-diol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(6-fenoxi-2,3-dihidro-1 /-/-indol-1-il)-3-fenilpropano-1 ,2-diol. MS (ES) m/z 360 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 25, Etapa 5, clorhidrato de (1 S,2R)-3- (metilamino)-l -(6-fenoxi-1 H-indol-1 -il)-1 -fenilpropan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(6-fenoxi-1 H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1 ,2-d¡ol. MS (ES) m/z 373 ([M+Hf); HRMS: calculado para C24H24N202 + H+, 373.19105; encontrado (ESI, [M+Hf), 373.1916.

Ejemplo 81 : clorhidrato de (1 S.2R)-3-(met¡lamino)-1-(7-fenoxi-1 H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 20, Etapa 1 , 2-metil-1-nitro-6-fenoxibenceno se prepara a partir de 3-metil-2-nitrofenol. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) d 2.34 (s, 3H), 6.93 (d, 1 H), 7.07 (d, 2H), 7.22 (t, 2H), y 7.41-7.49 (m, 3H).

En una forma análoga al Ejemplo 19, Etapa 2, dimetil-[2-(2-nitro-3-fenoxi-fenil)-vinilj-amina se prepara a partir de 2-metil-1-nitro-6-fenoxibenceno. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) d 2.83 (s, 6H), 4.66 (d, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 7.04 (d, 2H), 7.19 (t, 1 H), 7.25 (t, 1 H), y 7.32-7.43 (m, 4H).

En una forma análoga al Ejemplo 19, Etapa 3, 7-fenoxi-1 /-/-indol se prepara a partir de dimetil-[2-(2-nitro-3-fenoxi-fenil)-vinil]-amina. MS (ES) m/z 210 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 2, 7-fenoxiindolina se prepara a partir de 7-fenoxi-1 H-indol. MS (ES) m/z 212 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 3, (2S,3S)-3-(7-fenoxi-2,3-dihidro-1 /-/-¡ndot-1 -il)-3-fenilpropano-1 ,2-diol se prepara a partir de 7-fenoxiindolina. MS (ES) m/z 362 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 4, (2S,3S)-3-(7-fenoxi-1/-/-indol-1-il)-3-fenilpropano-1 ,2-diol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(7-fenoxi-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1 ,2-diol. MS (ES) m/z 360 ([M+H]+).

En una forma análoga al Ejemplo 25, Etapa 5, clorhidrato de (1S,2R)-3-(metilamino)-l -(7-fenoxi-1 H-indol-1 -il)-1 -fenilpropan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(7-fenoxi-1 H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1 ,2-diol. MS (ES) m/z 373 ([M+Hf); HRMS: calculado para C24H24N202 + H+, 373.19105; encontrado (ESI, [M+Hf), 373.1912.

Ejemplo 82: clorhidrato de (1 S,2R)-3-amino-1-r5-(benciloxi)-1 H-indol-1-ill-1-fenilpropan-2-ol Etapa 1 : En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 4, (2S,3S)-3-[5-(benciloxi)-1 H-indol-1 -il]-3-fenilpropano-1 ,2-diol se prepara a partir de (2S,3S)-3-[5-(benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il]-3-fenilpropano-1 ,2-diol. MS (ES) m/z 374 [(M+H)+].

Etapa 2: En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 5, (2S,3S)-3-(5-(benciloxi)-1 H-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenilpropil 4-metilbencenosulfonato se prepara a partir de (2S,3S)-3-[5-(benciloxi)-1 H-indol-1-il]-3-fenilpropano-1 ,2-diol. MS (ES) m/z 528 [(M+H)+j.

Etapa 3: En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, clorhidrato de (1 S,2R)-3-amino-1-[5-(benciloxi)-1 H-indol-1-il]-1-fenilpropan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(5-(benciloxi)-l H-indol-1 -il)-2-hidroxi-3-fenilpropíl-4-metilbencenosulfonato, sustituyendo amoniaco en solución de metanol en lugar de metilamina en solución de metanol. MS (ES) m/z 373 [(M+H)+J.

Ejemplo 83: clorhidrato de (1 S,2R)-1-[5-(benciloxi)-1 H-indol-1-il]-3-(etilamino)-1-fenilpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, clorhidrato de (1S,2R)-1-[5-(benc?loxQ-1 H-?ndol-1 -?ll-3-(et?lam?no)-1 -fen?lpropan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(5-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1 -?l)-2-h?drox?-3-fen?lprop?l 4-met?lbencenosulfonato (del Ejemplo 82, Etapa 2), sustituyendo etilamina en lugar de metilamina MS (ES) m/z 401 [(M+H)+] Eiemplo 84 clorhidrato de (1 S,2R)-1-í5-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1-?ll-1-fen?l-3-(prop?lam?no)propan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, clorhidrato de (1 S,2R)-1-[5- (benc?loxQ-1 H-?ndol-1 -?ll-1 -fen?l-3-(prop?lam?no)propan-2-ol se prepara a partir de (2S.3S)- 3-(5-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1-?l)-2-h?drox?-3-fen?lprop?l 4-met?lbencenosulfonato (del Ejemplo 82, Etapa 2), sustituyendo propilamina en lugar de metilamina MS (ES) m/z 415 [(M+Hf] Eiemplo 85 clorhidrato de (1 S,2 )-1-[5-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1-?n-3-(?soprop?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, clorhidrato de (1 S,2R)-1-[5-(benc?lox?)-1 H-?ndol-1-?l]-3-(?soprop?lam?no)-1-fen?lpropan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(5- (benciloxi)-l H-indol-1 -il)-2-hidroxi-3-fenilpropil 4-metilbencenosulfonato (del Ejemplo 82, Etapa 2), sustituyendo isopropilamina en lugar de metilamina. MS (ES) m/z 415 [(M+H)+].

Ejemplo 86: clorhidrato de (1 S,2R)-1-r5-(benciloxi)-1 H-indol-1-ill-3-(dimetilamino)-1-fenilpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, clorhidrato de (1 S,2R)-1-[5-(benciloxi)-1 H-indol-1-il]-3-(dimetilamino)-1-fenilpropan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(5-(benciloxi)-l H-tndol-1 -il)-2-hidroxi-3-fenilpropil 4-metilbencenosulfonato (del Ejemplo 82, Etapa 2), sustituyendo ?/,?/-dimetilamina en lugar de metilamína. MS (ES) m/z 401 [(M+H)+].

Ejemplo 87: clorhidrato de (1 S,2R)-1-[5-(benciloxi)-1 H-indol-1-il]-3-[etil(metil)amino]-1-fenilpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 6, clorhidrato de (1 S,2R)-1-[5-(benciloxi)-1 H-indol-1-il]-3-[etil(metil)amino]-1-fenilpropan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(5-(benciloxi)-1 H-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenilpropil 4-metilbencenosulfonato (del Ejemplo 82, Etapa 2), sustituyendo N-etilmetilamina en lugar de metilamina. MS (ES) m/z 415 [(M+H)+].

Ejemplo 88: clorhidrato de (1 S,2R)-1-[5-(benciloxi)-1 H-indol-1-il]-3-(dietilamino)-1-fenilpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, clorhidrato de (1 S,2R)-1-[5-(benciloxi)-1 H-indol-1-il]-3-(dietilamino)-1-fenilpropan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(5-(benciloxi)-l H-indol-1 -il)-2-hidroxi-3-fenilpropil 4-metilbencenosulfonato (del Ejemplo 82, Etapa 2), sustituyendo díetilamína en lugar de metilamina. MS (ES) m/z 429 [(M+H)+].

Ejemplo 89: clorhidrato de (1 S.2R)-1 -r5-(benciloxi)-1 H-indol-1 -ill-1 -fenil-3-pirrolidin-1 -ilpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, clorhidrato de (1S,2R)-1-[5-(benciloxi)-1 H-indol-1-il]-1-fenil-3-pirrolidin-1-ilpropan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(5-(benciloxi)-l H-indol-1 -il)-2-hidroxi-3-fenilpropil 4-metilbenceno sulfonato (del Ejemplo 82, Etapa 2), sustituyendo pirrolidina en lugar de metilamina. MS (ES) m/z 427 [(M+H)+].

Ejemplo 90: clorhidrato de (1 S,2R)-1-[5-(benciloxi)-1 H-indol-1 -ill-1 -fenil-3-p¡peridin-1-ilpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, clorhidrato de (1 S,2R)-1-[5-(benciloxi)-1 H-indol-1 -il]-1 -fenil-3-piperidin-1 -ilpropan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(5-(benciloxi)-l H-indol-1 -il)-2-hidroxi-3-fenilpropil 4-metilbenceno sulfonato (del Ejemplo 82, Etapa 2), sustituyendo piperidina en lugar de metilamina. MS (ES) m/z 441 [(M+H)+].

Ejemplo 91 : clorhidrato de (1 S,2R)-1-[5-(benciloxi)-1 H-indol-1-ill-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, clorhidrato de (1 S,2R)-1-[5-(benciloxi)-1 H-indol-1-il]-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(5-(benciloxi)-l H-indol-1 -il)-2-hidroxi-3-fenilpropil 4-metilbencenosulfonato (del Ejemplo 82, Etapa 2), sustituyendo 1-metilpiperazina en lugar de metilamina. MS (ES) m/z 456 t(M+H)+], Ejemplo 92: clorhidrato de (1 S,2R)-3-(metilam¡no)-1-fenil-1-[5-(piridin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-1-illpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 5, Etapa 3, {(2R,3S)-2-hidroxi-3-fenil-3-[5- (pirídin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-1-il]propil}metilcarbamato de terc-butilo se prepara a partir de [(2R,3S)-2-hidroxi-3-(5-hidroxi-1 H-indol-1-il)-3-fenilpropil]metilcarbamato de íerc-butilo (del Ejemplo 5, etapa 2), sustituyendo bromohidrato de 2-(bromometil)piridina en lugar de cloruro de 2-metoxibencilo. MS (ES) m/z 488 [(M+H)+].

En una forma análoga al Ejemplo 5, etapa 4, clorhidrato de (1 S,2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(piridin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-1-il]propan-2-ol se prepara a partir de {(2R,3S)-2-hidroxi-3-fenil-3-[5-(piridin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-1-il]propil}metilcarbamato de terc-butilo . MS (ES) m/z 388 [(M+H)+].

Ejemplo 93: clorhidrato de (1 S,2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(fenilet¡nil)-1 H-indol-1-illpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 2, 5-bromoindolina se prepara a partir de 5-bromoíndol. MS (ES) m/z 198 [(M+H)+].

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 3, (2S,3S)-3-(5-bromo-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1 ,2-diol se prepara a partir de [(2R,3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (del Ejemplo 1 , etapa 1 ), sustituyendo 5-bromoindolina en lugar de 5-(benciloxi)indolina. MS (ES) m/z 348 [(M+H)+].

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 4, (2S,3S)-3-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1 ,2-diol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1 ,2-diol. MS (ESI) m/z 346 [(M+H)+].

Una mezcla de (2S,3S)-3-(5-bromo-1/-/-indol-1-il)-3-fenilpropano-1 ,2-diol (500 mg, 1.44 mmol), fenilacetileno (d 0.930, 0.32 mL, 2.9 mmol), yoduro de cobre (I) (27 mg, 0.14 mmol), carbonato de potasio (398 mg, 2.9 mmol) y [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (57 mg, 0.007 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se purga con nitrógeno durante 30 minutos y luego se calienta a 100° C. Después de 15 horas, la mezcla fría se filtra a través de Celita y se lava con acetato de etilo (30 mL). El filtrado se diluye con acetato de etilo (120 mL), se lava con agua (5 x 100 mL) y solución salina saturada (100 mL), se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El aceite oscuro resultante se disuelve en diclorometano y se pre-adsorbe en gel de sílice (2.5 g). La cromatografía ISCO CombiFlash Companion (40 g RediSep sílice, 40 mL/min, 30-50% de acetato de etilo/hexano) proporciona (2S,3S)-3-fenil-3-[5-(feniletinil)-1 H-indol-1 -il]propano-1 ,2-diol (452 mg, 85%) como un sólido tostado. MS (ES) m/z 368 [(M+H)+].

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 5, (2S,3S)-2-hidroxí-3-fenil-3-[5-(feniletinil)-1 H-indol-1 -il]propil 4-metilbencenosulfonato se prepara a partir de (2S,3S)-3-fenil-3-[5-(feniletinil)-l H-indol-1 -il]propano-1 ,2-diol. MS (ES) m/z 522 [(M+Hf].

En una forma análoga al Ejemplo 1 , etapa 6, clorhidrato de (1 S,2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(fen¡let¡n¡l)-1 H-indol-1-illpropan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-2-hidroxi-3-fenil-3-[5-(feniletinil)-1 /-/-¡ndol-1 -iljpropil 4-metilbencenosulfonato. MS (ES) m/z 381 [(M+H)+].

Ejemplo 94: clorhidrato de (1 S,2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-r5-(2-feniletil)-1 H-indol-1-illpropan-2-ol Una solución de (2S,3S)-3-fenil-3-[5-(feniletinil)-1 H-indol-1-il]propano-1 ,2-diol, Ejemplo 93, Etapa 4, (1.2 g, 3.3 mmol) en acetato de etilo (40 mL) se hidrogena sobre 10% de paladio sobre carbono (0.24 g) a 50 psi. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se filtra a través de Celita y se lava con acetato de etilo. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se disuelve en acetato de etilo caliente (< 5 mL) y se pre-adsorbe en gel de sílice (3 g). La cromatografía ISCO CombiFlash Companion (80 g RediSep sílice, 60 mL/min, 30-100% de acetato de etilo/hexano) proporciona (2S,3S)-3-fenil-3-[5-(2-feniletil)-1 --indol-1 -il]propano-1 ,2-diol (0.96 g, 80%) como un sólido amarillo claro. MS (ES) m/z 372 [(M+H)+].

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 5, (2S,3S)-2-hidroxi-3-fenil-3-[5-(2-feniletil)-1 --indol-1 -il]propil 4-metilbencenosulfonato se prepara a partir de (2S,3S)-3-fenil-3-[5-(2-feniletil)-1 H-indol-1-il]propano 1 ,2-diol. MS (ES) m/z 526 [(M+H)+].

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, clorhidrato de (1 S.2R1-3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(2-feniletil)-1 H-indol-1-illpropan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-2-hidroxi-3-fenil-3-[5-(2-feniletil)-1 H-indol-1 -iljpropil 4-metilbencenosulfonato. MS (ES) m/z 385 [(M+H)+J.

Ejemplo 95: clorhidrato de 1 '-[(1S,2R)-3-amino-2-hidroxi-1-fenilpropin-6'-fluoroespirofciclohexano-1 ,3'-indoll-2'(1 ?)-ona En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 3, clorhidrato de 1'-[(1S,2R)-3-amino-2-hidrox¡-1-fenilprop¡ll-6'-fluoroesp¡ro[ciclohexano-1 ,3'-indoll-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1 -fenilpropil]-6'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona (del Ejemplo 29, Etapa 2), sustituyendo hidróxido de amonio en lugar de metilamina en solución de etanol. MS (ES) m/z 369.1 ([M+Hf); HRMS: calculado para C22H25FN202 + H+, 369.19728; encontrado (ESI, [M+Hf), 369.1977.

Ejemplo 96: clorhidrato de 1 '-l(1S.2R)-3-(etilamino)-2-hidroxi-1-fenilpropill-6'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indoll-2'(1 ?)-ona En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 3, clorhidrato de 1 '-[(1 S,2R)-3-(etilamino)-2-hidroxi-1 -fenilpropin-6'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indoN-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-6'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona (del Ejemplo 29, Etapa 2), sustituyendo etilamina en lugar de metilamina en solución de etanol. MS (ES) m/z 397.2 ([M+Hf); HRMS: calculado para C24H29FN202 + H+, 397.22858; encontrado (ESI, [M+Hf), 397.2275.

Ejemplo 97: clorhidrato de 6'-fluoro-1 '-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(isopropilamino)-1-fenilpropiNespirofciclohexano-1 ,3'-indoll-2'(1 ?)-ona En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 3, clorhidrato de 6'-fluoro-1 '-f(1 S,2R)- 2-hidroxi-3-(isopropilamino)-1 -fenilpropi lespirofciclohexano-l ,3'-indoll-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxí-1-fenilprop¡l]-6'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (del Ejemplo 29, Etapa 2), sustituyendo isopropil amina en lugar de metilamina en solución de etanol. MS (ES) m/z 411.2 ([M+Hf); HRMS: calculado para C25H3?FN202 + H+, 411.24423; encontrado (ESI, [M+Hf), 411.2413.

Ejemplo 98: clorhidrato de 6l-fluoro-1 '-[(1 S.2R)-2-hidroxi-1-fenil-3-(propilamino)propil]espiro[c¡clohexano-1 ,3'-indop-2'(1 ?)-ona En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 3, clorhidrato de 6'-fluoro-1 '-[(1 S,2R)-2-hidroxi-1-fen¡l-3-(propilamino)propillespiro[ciclohexano-1 ,3'-indoN-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-6'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona (del Ejemplo 29, Etapa 2), sustituyendo propilamina en lugar de metilamina en solución de etanol. MS (ES) m/z 411.2 ([M+Hf); HRMS: calculado para C25H3?FN202 + H+, 411.24423; encontrado (ESI, [M+Hf), 41 1.2413.

Ejemplo 99: clorhidrato de 1 '-[(1S,2R)-3-amino-2-hidroxi-1-fenilpropill-5' fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-¡ndoll-2'(1 ?)-ona En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 3, clorhidrato de 1 '-f(1S,2R)-3-amino- 2-hidroxi-1 -fenilpropill-5'-fluoroespirofciclohexano-1 ,3'-indon-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-5'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (del Ejemplo 30, Etapa 2), sustituyendo hidróxido de amonio en lugar de metilamina en solución de etanol. MS (ES) m/z 369.1 ([M+Hf); HRMS: calculado para C22H25FN202 + H+, 369.19728; encontrado (ESI, [M+Hf), 369.1982.

Ejemplo 100: clorhidrato de 1 '-f(1 S,2R)-3-(etilamino)-2-hidroxi-1-fenilpropiM-5'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-¡ndop-2'(1 ?)-ona En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 3, clorhidrato de 1 '-f(1 S,2R)-3-(etilamino)-2-hidroxi-1-fenilpropill-5'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol1-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-5'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (del Ejemplo 30, Etapa 2), sustituyendo etilamina en lugar de metilamina en solución de etanol. MS (ES) m/z 397.2 ([M+Hf); HRMS: calculado para C24H29FN202 + H+, 397.22858; encontrado (ESI, [M+Hf), 397.229.

Ejemplo 101 : clorhidrato de 5'-fluoro-1 '-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(isopropilamino)-1-fenilpropillespirofciclohexano-1 ,3'-indoll-2'(1 ?)-ona En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 3, clorhidrato de 5'-fluoro-1 '-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(isopropilamino)-1 -fenilpropillespiro[ciclohexano-1 ,3'-indoll-2'(1 'H)-ona se prepara a partir de 1 '-[(1S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-5'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (del Ejemplo 30, Etapa 2), sustituyendo isopropilamina en lugar de metilamina en solución de etanol. MS (ES) m/z 411.2 ([M+Hf); HRMS: calculado para C25H3?FN202 + H+, 411.24423; encontrado (ESI, [M+Hf), 411.2433.

Ejemplo 102: clorhidrato de 5'-fluoro-1 '-[(1 S.2R)-2-hidroxi-1-fenil-3- (propilamino)propillespiro[ciclohexano-1 ,3'-indoll-2'(1 ?)-ona En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 3, clorhidrato de 5'-fluoro-1 '-[(1 S,2R)-2-hidroxi-1 -fenil-3-(propilamino)propillespirofciclohexano-1 ,3'-indoll-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-5'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona (del Ejemplo 30, Etapa 2), sustituyendo propilamina en lugar de metilamina en solución de etanol. MS (ES) m/z 41 1.2; HRMS: calculado para C25H3?FN202 + H+, 411.24423; encontrado (ESI, [M+Hf), 411.2438.

Ejemplo 103: clorhidrato de 1 '-[(1 S,2R)-3-(dimetilamino)-2-hidroxi-1-fenilpropill-5'-fluoroespirofciclohexano-1 ,3'-indoll-2'(1 'H)-ona En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 3, clorhidrato de 1 '-f(1 S,2R)-3-(dimetilamino)-2-hidroxi-1 -fenilpropill-5'-fluoroespirofciclohexano-1 ,3'-indon-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-5'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona (del Ejemplo 30, Etapa 2), sustituyendo dimetilamina en lugar de metilamina en solución de etanol. MS (ES) m/z 397.2 ([M+Hf); HRMS: calculado para C24H29FN202 + H+, 397.22858; encontrado (ESI, [M+Hf), 397.2283.

Ejemplo 104: clorhidrato de 5'-fluoro-1 '-f(1 S,2R)-2-hidroxi-3-morfolin-4-il-1-fenilpropillespirofciclohexano-l ,3'-indop-2'(1 ?)-ona En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 3, clorhidrato de 5'-fluoro-1 '-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-morfolin-4-il-1-fenilpropil1espiro[ciclohexano-1 ,3'-indop-2'(1 'H)-ona se prepara a partir de 1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-5'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-¡ndol]-2'(1 '/-/)-ona (del Ejemplo 30, Etapa 2), sustituyendo morfolina en lugar de metilamina en solución de etanol. MS (ES) m/z 439.1 ([M+Hf); HRMS: calculado para C26H3,FN2O3 + H+, 439.23915; encontrado (ESI, [M+Hf), 439.2392.

Ejemplo 105: clorhidrato de 1 '-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropíl]-5'-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 1 , 5'-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona se prepara a partir de 5-metoxioxindol.

En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 2, 1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-5'-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 5'-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,3'-¡ndol]-2'(1 ?)-ona.

En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 3, clorhidrato de 1 '-[(1 S,2R)-2-hidroxi- 3-(meti!amino)-1 -fenilpropill-5'-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 1'-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenílpropil]-5'-metoxiespiro[ciclohexano- 1 ,3'-indol]-2'(rH)-ona. MS (ES) m/z 395.2 ([M+Hf); HRMS: calculado para C24H30N2O3 + H+, 395.23292; encontrado (ESI, [M+Hf), 395.2313.

Ejemplo 106: clorhidrato de 1 '-[(1 S,2R)-2-h¡droxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-6'-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 1 , 6'-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona se prepara a partir de 6-metoxioxindol.

En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 2, 1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-6'-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 6'-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona.

En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 3, clorhidrato de 1 '-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1 -fen¡lpropin-6'-metoxiespirofciclohexano-1 ,3'-indop-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-6'-metoxiespiro[ciclohexano- 1 ,3'-indol]-2'(rH)-ona. MS (ES) m/z 395.1 ([M+Hf); HRMS: calculado para C24H30N2O3 + H+, 395.23292; encontrado (ESI, [M+Hf), 395.2317.

Ejemplo 107: clorhidrato de 1 '-[(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fen¡lpropil]-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-5'-carbonitrilo En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 1 , 2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-5'-carbonitrilo se prepara a partir de 5-ciano-oxindol. MS (ES) m/z 225.0 ([M-H]").

En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 2, 1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-5'-carbonitrilo se prepara a partir de 2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-5'-carbonitrilo. MS (ES) m/z 377.1 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 3, clorhidrato de 1 '-f(1 S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1 -fenilpropil1-2'-oxo-102'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol1-5'-carbonitrilo se prepara a partir de 1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-2'-oxo-1 ',2'-dih¡droesp¡ro[c¡clohexano-1 ,3'-indol]-5'-carbonitrilo. MS (ES) m/z 390.1 ([M+Hf); HRMS: calculado para C24H2?N3O2 + H+, 390.21760; encontrado (ESI, [M+Hf), 390.2184.

Ejemplo 108: clorhidrato de 1 '-[(1 S,2R)-2-hidrox¡-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2'-oxo-r,2'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-6'-carbonitrilo En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 1 , 2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-6'-carbonitrilo se prepara a partir de 6-ciano-oxindol. MS (ES) m/z 225.0 ([M-H]").

En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 2, 1 '-[(1 S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-6'-carbon¡trilo se prepara a partir de 2'-oxo- 1 ',2'-d?h?droesp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-6'-carbon?tplo MS (ES) m/z 377 1 ([M+Hf) En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 3, clorhidrato de 1 '-[(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l1-2'-oxo-1 ',2'-d?h?droesp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol1-6'-carbonitrilo se prepara a partir de 1 '-[(1 S,2S)-2,3-d?h?drox?-1-fen?lprop?l]-2'-oxo-1 ',2'-d?h?droesp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-6'-carbon?tr?lo MS (ES) m/z 390 2 ([M+Hf), HRMS calculado para C24H2?N3O2 + H+, 390 21760, encontrado (ESI, [M+Hf), 390 2186 Ejemplo 109 clorhidrato de 4',5'-d?fluoro-1 '-[(1 S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 ?)-ona En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 1 , 4',5'-d?fluoroesp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 'H)-ona se prepara a partir de 4,5-d?fluoro-ox?ndol MS (ES) m/z 238 1 ([M+Hf) En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 2, 1 '-[(1S,2S)-2,3-d?h?drox?-1-fen?lprop?l]-4',5'-d?fluoroesp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 'H)-ona se prepara a partir de 4', 5'-d?fluoroesp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 ?)-ona MS (ES) m/z 388 1 ([M+Hf) En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 3, clorhidrato de 4',5'-d?fluoro-1 '-f(1S,2R)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?llesp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndon-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 1 '-[(1 S,2S)-2,3-d?h?drox?-1-fen?lprop?l]-4',5'-d?fluoroesp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(r/-/)-ona MS (ES) m/z 401 2 ([M+Hf), HRMS calculado para C23H26F2N2O2 + H+, 401 20351 , encontrado (ESI, [M+Hf), 401 204 Eiemplo 110 clorhidrato de 7'-fluoro-1 '-[(1 S,2R)-1-(3-fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?llesp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndoll-2'(1 ?)-ona En una forma análoga al Ejemplo 62, Etapa 4, 7'-fluoroesp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 'H)-ona se prepara a partir de 7-fluoro-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona (del Ejemplo 62, Etapa 3), sustituyendo 1 ,5-d?bromopentano en lugar de yoduro de metilo MS (ES) m/z 220 [(M+H)+] En una forma análoga al Ejemplo 62, Etapa 5, 7'-fluoro-1'-((1 S,2S)-1-(3-fluorofen?l)-2,3-d?h?drox?prop?l)esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol?n]-2'-ona se prepara a partir de 7'-fluoroesp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 'H)-ona, sustituyendo [(2R,3R)-3-(3-fluorofen?l)ox?ran-2-?l]metanol (del Ejemplo 24, Etapa 1 ) en lugar de [(2f?,3R)-3-(3,5-d?fluorofen?l)ox?ran-2-?l]metanol MS (ES) m/z 388 [(M+Hf] En una forma análoga al Ejemplo 62, Etapa 6, clorhidrato de 7'-fluoro-1 '-[(1S,2R)- 1-(3-fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?llesp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndoll-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 7'-fluoro-1 '-((1 S,2S)-1-(3-fluorofen?l)-2,3-d?h?drox?prop?l)esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol?n]-2'-ona MS (ES) m/z 401 [(M+H)+] Ejemplo 11 1 clorhidrato de 1 '-[(1 S,2R)-1-(3-clorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-6'-fluoroesp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 ?)-ona En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 2, 1 '-[(1 S,2S)-1-(3-clorofeníl)-2,3-dihidroxipropil]-6'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 6'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona (del Ejemplo 29, Etapa 1) y [(2R,3R)-3-(3-clorofenil)oxiran-2-il]metanol (del Ejemplo 69, Etapa 5). MS (ES) m/z 403.9 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 27, Etapa 3, clorhidrato de 1 '-[(1 S,2R)-1-(3-clorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-6'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 1 '-[(1 S,2S)-1-(3-clorofenil)-2,3-dihidroxipropil]-6'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona. MS (ES) m/z 417.1 ([M+Hf); HRMS: calculado para C23H26CIFN2O2 + H+, 417.17396; encontrado (ESI, [M+Hf), 417.1739.

Ejemplo 1 12: clorhidrato de 1-í(1 S,2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilam¡no)propil1-7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona 7-Fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (0.52 g, 3.0 mmol, del Ejemplo 69, Etapa 4) se disuelve en ?/,?/-d¡metilformamida (3 mL) y hidruro de sodio (0.17 g, 4.4 mmol, 60% en peso de suspensión en aceite mineral) se agrega en porciones durante 15 minutos y la mezcla se agita unos 30 minutos adicionales . En un frasco separado, [(2R,3R)-3-(3-fluoro-5-clorofenil)oxiran-2-il]metanol (1.2 g, 5.9 mmol, del Ejemplo 70, Etapa 3) se disuelve en ?/,?/-dimetilformamida (3 mL) y isopropóxido de titanio (1.76 mL, 5.9 mmol) se agrega y la mezcla se agita 30 minutos. La solución de isopropóxido/epóxido de titanio luego se agrega a la solución de sal de sodio de oxindol en forma de gota y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla luego se apaga cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso 2 N y se diluye con 200 mL de ácido clorhídrico acuoso 2 N (uso de ácido clorhídrico es esencial para prevenir la precipitación de sales de titanio y posterior emulsificación). La mezcla se extrae con acetato de etilo y luego las capas orgánicas se combinan, se lava con agua, y solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por vía de cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente 20% a 100% de acetato de etilo en hexano) para producir 1.01 g de 1-[(1 S,2S)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-2,3-dihidroxipropil]-7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un aceite pegajoso de 82% de pureza. MS (ES) miz 382.0 ([M+Hf). 1-[(1 S,2S)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-2,3-dihidroxipropil]-7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1.0 g, 2.6 mmol) se disuelve en piridina (3 mL) y cloruro de p-toluenosulfonilo (0.55 g, 2.9 mmol) se agrega y la mezcla se agita durante 4 horas. La mezcla de reacción luego se diluye con éter de dietilo y se lava con agua, ácido clorhídrico acuoso 2 N, sulfato de cobre saturado, ácido clorhídrico acuoso 2 N, y solución salina saturada. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se disuelve inmediatamente en solución de metilamina (8.0 M in etanol, 20 mL) y se agita durante 16 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida y se purifica por vía de cromatografía (sílice, 5% metanol saturado con amoniaco en cloroformo) para dar 1-[(1 S,2/:?)-1-(3-cloro-5-fluorofen¡l)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona (0.098 g) como un aceite incoloro. La base libre se disuelve en metanol (10 mL) y se trata con solución de cloruro de hidrógeno (1.0 M en éter de dietilo, 1.0 equivalente). La mezcla se concentra bajo vacío luego se disuelve en 10 mL de agua y se liofiliza para dar 87 mg de clorhidrato de 1-[(1 S,2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona. MS (ES) miz 395.0 ([M+Hf). Pureza HPL 100.0% a 210-370 nm, 8.3 min.; Xterra RP18, columna 3.5u, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, 85/15-5/95 (Amort. Form. de Amon. Ph=3.5/ACN+MeOH) durante 10min, se mantiene 4min.

Ejemplo 113: clorhidrato de (1 S.2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 25, Etapa 5, clorhidrato de (1S,2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)propano-1 ,2-diol (del Ejemplo 70, Etapa 4) como un polvo blanco. HRMS: calculado para C18H20CIFN2O + H+, 335.1321 ; encontrado (ESI, [M+Hf), 335.1318.

Ejemplo 114: clorhidrato de (1S,2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 52, Etapa 2, 7-fluoro-3,3-dimetilindolina se prepara a partir de 7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (del Ejemplo 69, Etapa 4) como un polvo blanco. MS (ES) m/z 166.1 ([M+Hf); HRMS: calculado para C,0H12FN + H+, 166.1032; encontrado (ESI, [M+Hf), 166.1040.

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 3, (2S,3S)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)propano-1 ,2-diol se prepara a partir de 7-fluoro-3,3-dimetilindolina y [(2R,3R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (del Ejemplo 70, Etapa 3) como una goma ámbar. MS (ESI) m/z 368.1 ([M+Hf); HRMS: calculado para C,9H20CIF2NO2 + H+, 368.1223; encontrado (ESI, [M+Hf), 368.1234.

En una forma análoga al Ejemplo 25, Etapa 5, clorhidrato de (1S,2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1 -(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-3-(metilamino)propan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)propapo-1 ,2-diol como un sólido marfil. MS (ES) m/z 381.1 ([M+Hf); HRMS: calculado para C20H23CIF2N2O + H+, 381.1540; encontrado (ESI, [M+Hf), 381.1533.

Ejemplo 115: clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 3, (2S,3S)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3- (3,3-dimetil-2,3-dihidro-1/-/-indol-1-il)propano-1 ,2-diol se prepara a partir de 3,3-dimetilindolina y [(2f?,3 ?)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (del Ejemplo 70, etapa 3) como una goma café clara. MS (ESI) m/z 350.0 ([M+Hf); HRMS: calculado para C,9H2,CIFN02 + H+, 350.1318; encontrado (ESI, [M+Hf), 350.1293.

En una forma análoga al Ejemplo 25, Etapa 5, clorhidrato de (1 S,2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol se prepara a partir de (2S,3S)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1/-/-indol-1-¡l)propano-1 ,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 363.1 ([M+Hf); HRMS: calculado para C20H24CIFN2O + H+, 363.1634; encontrado (ESI, [M+Hf), 363.1622.

Ejemplo 116: clorhidrato de 7'-fluoro-1 '-[(1 S.2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(met¡lam¡no)propillespiro[ciclobutano-1.3'-indol1-2'(1 ?)-ona En una forma análoga al Ejemplo 62, Etapa 4, 7'-fluoroespiro[ciclobutano-1 ,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona se prepara a partir de 7-fluoro-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona (del Ejemplo 62, Etapa 3), sustituyendo 1 ,3-dibromopropano en lugar de yoduro de metilo. MS (ES) m/z 192 [(M+H)+].

En una forma análoga al Ejemplo 62, Etapa 5, 7'-fluoro-1 '-((1 S,2S)-1-(3-fluorofenil)-2,3-dihidroxipropil)espiro[ciclobutano-1 ,3'-indolin]-2'-ona se prepara a partir de 7'-fluoroespiro[ciclobutano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, sustituyendo [(2R,3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (del Ejemplo 24, Etapa 1) en lugar de [(2R,3R)-3-(3,5-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol. MS (ES) m/z 360 [(M+H)*].

En una forma análoga al Ejemplo 62, etapa 6, clorhidrato de 7'-fluoro-1 '-r( S,2R)-1 -(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(met¡lamino)propil1espiro[ciclobutano-1 ,3'-indol1-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 7'-fluoro-1 '-((1 S,2S)-1-(3-fluorofenil)-2,3-dihidroxipropil)espiro[ciclobutano-1 ,3'-indolin]-2'-ona. MS (ES) m/z 373 [(M+H)+].

Ejemplo 117: clorhidrato de 7'-fluoro-1 '-[(1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(met¡lamino)propillespirofciclopentano-1 ,3'-indop-2'(1 ?)-ona En una forma análoga al Ejemplo 62, Etapa 4, 7'-fluoroespiro[ciclopentano-1 ,3'-¡ndol]-2'(1 '/-/)-ona se prepara a partir de 7-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (del Ejemplo 62, Etapa 3), sustituyendo 1 ,4-dibromobutano en lugar de yoduro de metilo. MS (ES) m/z 206 [(M+H)+].

En una forma análoga al Ejemplo 62, Etapa 5, 7'-fluoro-1 '-((1 S,2S)-1-(3-fluorofenil)-2,3-dihidroxipropil)espiro[cíclopentano-1 ,3'-indolin]-2'-ona se prepara a partir de 7'-fluoroespiro[ciclopentano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona, sustituyendo [(2R,3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (del Ejemplo 24, Etapa 1 ) en lugar de [(2f?,3f?)-3-(3,5-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol. MS (ES) m/z 374 [(M+H)+].

En una forma análoga al Ejemplo 62, Etapa 6, clorhidrato de 7'-fluoro-1 '-f(1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-h¡drox¡-3-(metilamino)prop¡llesp¡ro[ciclopentano-1 ,3'-indoll-2'(1 ?)-ona se prepara a partir de 7'-fluoro-1 '-((1 S,2S)-1-(3-fluorofenil)-2,3-dihidroxipropil)espiro[ciclopentano-1 ,3'-indolin]-2'-ona. MS (ES) m/z 387 [(M+H)+].

Ejemplo 118: clorhidrato de 6-fluoro-1-r(1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propin-3,3-dimetil-1 ,3-d¡hidro-2H-indol-2-ona A una suspensión de hidruro de sodio lavada con hexanos (2x) (60% en aceite, 14 g, 350 mmol) en dimetil sulfóxido (300 mL) se agrega dimetil malonato (46 g, 350 mmol) en forma de gota a 23° O La mezcla de reacción se calienta a 100° C durante 45 minutos, luego se enfría a 23° C y se agrega 2,5-difluoronitrobenceno (25 g, 160 mmol). La mezcla se agita a 23° C durante 30 minutos, luego se calienta a 100° C durante 1 hora. La mezcla fría se vierte en una mezcla de cloruro de amonio acuoso saturado (1.2 L), acetato de etilo (250 mL) y hexanos (250 mL). La fase orgánica se separa y se lava con cloruro de amonio acuoso saturado (500 mL), agua (3 x 500 mL) y solución salina saturada (500 mL), y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración bajo presión reducida da un sólido amarillo aceitoso (47 g) que se recristaliza de ebullición de 20% de acetato de etilo-hexanos (ca. 300 mL) para proporcionar (4-fluoro-2-nitrofenil)malonato de dimetilo (35 g, 81 %) como prismas blancos brillantes. MS (ES) m/z 270 [(M-H)"]. (4-fluoro-2-nitrofenil)malonato de dimetilo (5.0 g, 18 mmol), cloruro de litio (1.6 g, 38 mmol) y agua (0.33 g, 18 mmol) se combinan en sulfóxido de dimetilo (100 mL) y se calienta a 100° O Después de 21 horas, la solución fría se vierte en una mezcla agitada de solución salina saturada (200 mL) y acetato de etilo (200 mL). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (200 mL). Los esctractos orgánicos combinados se lavan con solución salina saturada (2 x 200 mL), se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo presión reducida para dar un aceite oscuro (4 0 g) que se disuelve en diclorometano y se pre-adsorbe en gel de sílice (10 g) Cromatografía de columna flash (sílice 190 g, 5%, 10%, 20% de acetato de etilo/hexanos) proporciona (4-fluoro-2-n?trofen?l)acetat de metilo (2 1 g, 54%) como un aceite amarillo MS (ES) m/z 212 [(M-H) ] (4-fluoro-2-n?trofen?l)acetato de metilo (7 1 g, 33 mmol) y iron powder (7 4 g, 130 mmol) se combinan en ácido acético glacial (65 mL) y se calienta a 100° C Después de 2 horas, la mezcla fría se concentra bajo presión reducida El residuo se disuelve en acetato de etilo caliente (100 mL), se filtra a través de Celita y se lava con acetato de etilo callente (100 mL) El filtrado se lava con acido clorhídrico acuoso 1 N (3 x 100 mL) y solución salina saturada (100 mL), se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar un sólido café Tpturation con 5% de acetato de etilo-hexanos (100 mL) proporciona 6-fluoro-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona (4 8 g, 96%) como un sólido tostado MS (ES) m/z 150 [(M-H) ] En una forma análoga al Ejemplo 62, Etapa 4, 6-fluoro-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona se prepara a partir de 6-fluoro-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona MS (ES) m/z 180 [(M+H)+]

[0001] En una forma análoga al Ejemplo 62, Etapa 5, 6-fluoro-1-((1 S,2S)-1-(3-fluorofen?l)-2,3-d?h?drox?prop?l)-3,3-d?met?l?ndol?n-2-ona se prepara a partir de 6-fluoro-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona, sustituyendo [(2R,3R)-3-(3-fluorofen?l)ox?ran-2-?l]metanol (del Ejemplo 24, etapa 1 ) en lugar de [(2R,3R)-3-(3,5-d?fluorofen?l)ox?ran-2-?l]metanol MS (ES) m/z 348 [(M+H)+] Una solución de 6-fluoro-1-((1 S,2S)-1-(3-fluorofen?l)-2,3-d?h?drox? prop?l)-3,3-d?met?l?ndol?n-2-ona (0 32 g, 0 92 mmol) en tetrahidrofurano (4 5 mL) se trata con tpfenilfosfina (0 30 g, 1 1 mmol) a 23° C When a solution had formed, /-clorosucc?n?m?de (0 15 g, 1 1 mmol) se agrega After a further 1 hora, la solución de reacción se concentra bajo vacío to a small volume y se pre-adsorbe en gel de sílice (1 g) cromatografía ISCO CombiFlash Companion (12 g RediSep sílice, 30 mL/mm, 0-30% de acetato de etilo/hexano) proporciona 1-((1 S,2S)-3-cloro-1-(3-fluorofen?l)-2-h?drox?prop?l)-6-fluoro-3,3-d?met?l?ndol?n-2-ona (0 12 g, 35%) as a clear, almost colorless oilo MS (ES) m/z 366 [(M+H?.

En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 6, clorhidrato de 6-fluoro-1-[(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimet¡l-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se prepara a partir de 1-((1 S,2S)-3-cloro-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxipropil)-6-fluoro-3,3-dimetilindolin-2-ona. MS (ES) m/z 361 [(M+H)+].

Ejemplo 1 19: clorhidrato de (1 S,2R)-1-(7-Fluoro-2.3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol En una forma análoga al Ejemplo 1 , Etapa 2, 7-fluoroindolina se prepara a partir de 7-fluoroindol como un líquido claro. MS (ESI) m/z 138 ([M+Hf).

En una forma análoga al ejemplo 1 , etapa 3, (2s,3s)-3-(7-fluoroindolin-1-il)-3-fenilpropano-1 ,2-diol se prepara a partir de 7-fluoroindolina como un sólido blanco. MS (ESI) M/Z 288.1 ([M+Hf).

Una mezcla de (2S,3S)-3-(7-fluoroindolin-1-il)-3-fenilpropano-1 ,2-diol (1.09 g, 3.8 mmol) y trifenilfosfina (1.49 g, 5.7 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano (30 mL). A esta se agrega N-clorosuccinimida (0.76 g, 5.7 mmol) y la mezcla de reacción se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla luego se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por vía de Biotage Horizon (FlasH 40 M, sílice, gradiente de 0% de acetato de etilo/hexano to 40% de acetato de etilo/hexano) para dar (1 S,2S)-3-cloro-1-(7-fluoroindolin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol como un aceite claro. MS (ESI) miz 306 ([M+Hf). (1 S,2S)-3-cloro-1-(7-fluoroindolin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol (0.49 g, 1.6 mmol) se trata con una solución de metilamina en etanol (2.0 M, 8 ml, 16 mmol) y la solución se agita en unvaso sellado a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de dilución con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrae con una solución de diclorometano/isopropanol (3/1). El extracto se lava con agua y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se cristaliza de diclorometano al agregar cantidad mínima de acetato de etilo y éter de dietilo para producir el compuesto del título clorhidrato de (1 S,2R)-1-(7-Fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 300.9 ([M+Hf); Pureza HPL 92.9% a 210-370 nm, 7.3 min.; Xterra RP18, columna 3.5u, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, 85/15-5/95 (Amort. Form. de Amon. Ph=3.5/ACN+MeOH) durante 10min, se mantiene 4min. HRMS: calculado para C18H2?FN20 + H+, 301.17107; encontrado (ESI, [M+Hf), 301.1695.

Ejemplo 120: clorhidrato de 4-fluoro-3-[(1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-h¡droxi-3-(metilamino)propill-l -fenil-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Etapa 1 : A una solución de 2,6-difluoronítrobenceno (2.0 g, 6.28 mmol) y anilina (d 1.022, 1.15 mL, 12.6 mmol) en ?/,/V-dimetilformamida seca (10 mL) se agrega terc-butóxido de potasio (1.40 g, 12.5 mmol) en porciones. Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en solución de cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae con diclorometano (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (1 x 50 mL), se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida para producir crude 3-fluoro-2-nitro-N-fenilanilina (1.15 g, 78%), que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 2: Una mezcla de 3-fluoro-2-nitro-N-fenilanilina (1.15 g, 4.9 mmol) y paladio en carbón vegetal (10%, ca. 200 mg) en metanol (30 mL) se hidrogena (50 psi H2) en un aparato agitador Parr. Después de 2 horas, el catalizador se remueve por filtración a través de una almohadilla de celita, y the celita se lava con metanol fresco (20 mL). Las capas de metanol combinadas se concentran bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía de columna (sílice, 1 :0 a 9:1 hexanos:acetato de etilo) para producir 3-fluoro-N1-fenilbenceno-1 ,2-diamina (0.47 g, 47%). MS (ES) m/z 203.2 ([M+Hf).

Etapa 3: A una solución agitada de 3-fluoro-N1-fenilbenceno-1 ,2-diamina (0.247 g, 1.22 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL) se agrega carbonil diimidazol (0.21 g, 1.30 mmol) bajo nitrógeno. Después de 30 minutos, se agrega 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) y la reacción se agita durante la noche. Después de 16 horas una porción adicional de carbonil diimidazol se agrega (0.21 g, 1.3 mmol) y se continúa la agitación. Después de 48 horas, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (ca. 50 mL) y se extrae con solución de hidróxido de sodio (2N, 2 x 25 mL). Los extractos básicos combinados se lavan con acetato de etilo y luego se acidifica (ácido clorhídrico, pH 1). El producto se recolecta por filtración y luego se lava con agua, hexanos y se seca al aire para producir 4-fluoro-1-fenil-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (0.117 g, 42%) como un sólido blanco. MS (ES) m/z 228.9 ([M+Hf).

Etapa 4: Se agrega hidruro de sodio (60% en aceite, 33 mg, 0.89 mmol) a 4-fluoro-1-fenil-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (0.102 g, 0.447 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (3 mL) bajo nitrógeno, y la mezcla se agita durante 20 minutos. En un frasco separado, [(2f?,3f?)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (del Ejemplo 24, Etapa 1 , 0.15 g, 0.89 mmol) en dimetilformamida seca (3 mL) se trata con tetra isopropóxido de titanio (0.26 mL, 0.89 mmol). Después de 20 minutos esta mezcla se agrega a aquella preparada primero. Después de 16 horas la mezcla de reacción se apaga por la adición de solución de ácido clorhídrico acuoso 2 N, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo luego se purifica por cromatografía de columna (sílice, 1 :0 a 0:1 hexanos:acetato de etilo) para producir 4-fluoro-3-((1 S,2S)-1-(3-fluorofenil)-2,3-dihidroxipropil)-1-fenil-1 H-benzo[d]imídazol-2(3H)-ona (0.146 g, 82%), que se utiliza sin evaluación adicional.

Etapa 5: A una solución de 4-fluoro-3-((1 S,2S)-1-(3-fluorofenil)-2,3-dihidroxipropil)-1-fenil-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (0.146 g, 0.37 mmol) en piridina seca (3 mL) se agrega cloruro de p-toluenosulfonilo (0 076 g, 0 39 mmol) Después de 3 horas, se agrega una porción adicional de cloruro de p-toluenosulfonilo (0 050 g, 0 27 mmol) y la reacción se agita durante la noche Después de 16 horas la mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava con solución de sulfato de cobre II acuosa saturada (x 2) y agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida El residuo luego se disuelve en solución de metilamina (8M m etanol, 10 mL) y se agita durante la noche Después de 16 horas, la mezcla se evapora bajo presión reducida y el residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava con 2 N solución de hidróxido de sodio acuoso (10 mL), y agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida El producto crudo se purifica por cromatografía de columna (sílice, 100 0 a 95 5 diclorometano metanol saturado con amoniaco) para producir 4-fluoro-3-[(1 S,2R)-1-(3-fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-1-fen?l-1 ,3-d?h?dro-2/-/-benc?m?dazol-2-ona (0 027 g, 16%) El sólido luego se disuelve en etanol y se trata con solución de ácido clorhídrico 2 N (0 1 mL) se concentra bajo presión reducida y se tritura con éter de dietilo para producir clorhidrato de 4-fluoro-3-[(1 S,2R)-1-(3-fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-1-fen?l-1 ,3-d?h?dro-2H-benc?m?dazol-2-ona (6 mg) como un sólido blanco HRMS calculado para C23H2?F2N302 + H+, 410 16746, encontrado (ESI, [M+Hf), 410 1662 Eiemplo 121 clorhidrato de 4-fluoro-1-(3-fluorofen?l)-3-[(1S,2R)-1-(3-fluorofen?l)-2-h?drox?- 3-(met?lam?no)prop?p-1 ,3-d?h?dro-2H-benc?m?dazol-2-ona 2,6-d?fluoron?trobenceno (5 g, 31 4 mmol), ferc-butóxido de potasio (3 5 g, 31 3 mmol), y 3-fluoroan?l?na (3 47 g, 31 3 mmol) en anhidro dimetilsulfóxido (20 mL) se agita a temperatura ambiente Luego de completar, la reacción se particiona entre solución de cloruro de amonio saturado (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida El producto se purifica en gel de sílice para dar (3-fluoro-2-n?tro-fen?l)-(3-fluoro- fenil)-amina que se lleva directamente en la siguiente etapa.

Una solución de (3-Fluoro-2-nitro-fenil)-(3-fluoro-fenil)-amina (3.27 g, 13 mmol) en metanol (50 mL) se hidrogena sobre 10% de paladio sobre carbono (ca. 200 mg) a 50 psi. Luego de completar la reducción, la reacción se filtra a través de una almohadilla de celita y se concentra en gel de sílice. El producto se purifica en gel de sílice para dar 3-fluoro-N1-(3-fluorofenil)benceno-1 ,2-diamina (1.26 g, 44%). MS (ES) m/z 221 ([M+Hf); HRMS: calculado para C?2H10F2N2 + H+, 221.08848; encontrado (ESI, [M+Hf), 221.0858. 3-Fluoro-N1-(3-fluorofenil)benceno-1 ,2-diamina (1.15 g, 5.22 mmol) y carbonil diimidazol (1.46 g, 9 mmol) en dioxano (20 mL) se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego de completar, la reacción se particiona entre ácido clorhídrico 1 N (100 mL) y acetato de etilo (100 mL). Los orgánicos se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo presión reducida para dar 4-fluoro-1-(3-fluorofenil)-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (0.75 g, 59%). MS (ES) m/z 247.0 ([M+Hf).

En una forma análoga al Ejemplo 120, Etapa 4, 4-fluoro-1-(3-fluorofenil)-3-[(1 S, 2S)-1-(3-fluorofenil)-2,3-dihidroxipropil]-1 ,3-dihídro-2H-bencimidazol-2-ona se prepara a partir de 4-fluoro-1-(3-fluorofenil)-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona y [(2R,3R)-3-(3-fluorofeníl)oxiran-2-il]metanol. MS (ES) m/z 415.0 ([M+Hf); HRMS: calculado para C22H,?F3N203 + H+, 415.12640; encontrado (ESI, [M+Hf), 415.1263.

En una forma análoga al Ejemplo 25, Etapa 5, clorhidrato de 4-fluoro-1-(3-fluorofenil)-3-[(1 S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1 ,3-dih¡dro-2H-bencimidazol-2-ona se prepara a partir de 4-fluoro-1-(3-fluorofenil)-3-[(1 S,2S)-1-(3-fluorofenil)-2,3-dihidroxípropil]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona. HRMS: calculado para C23H2oF3N3?2 + H+, 428.15804; encontrado (ESI, [M+H]+), 428.1581.

Ejemplo 122: 1 -f(1 S,2ffl-3-amino-1 -(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiprop¡ll-7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona A una solución de 7-fluoro-1-[(1S,2S)-1-(3,5-difluorofenil)-2,3-dihidroxipropil]-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (2.21g, 6.05 mmol, del Ejemplo 62, Etapa 5) en tetrahidrofurano (30 mL) se agrega trifenilfosfina (1.98g, 7.56 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que toda la trifenilfosfina se disuelve. A esta solución luego se agrega N-clorosuccinimida (1.01g, 7.56 mmol) y la mezcla resultante se le permite agitar a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica utilizando columna de gel de sílice (se eluye con un gradiente de 0% a 40% de acetato de etilo en hexano) para producir el intermedio de cloruro (1.85g, 80%).

A una solución del antepor cloruro (0.35 g, 0.9 mmol) en ?/,?/-dimetilformamida seca (5 mL) se agrega yoduro de sodio (0.15 g, 1 mmol) y azida de sodio (0.16g, 2.3 mmol). La mezcla se calienta a 70° C durante 18 horas, luego se vierte en una solución saturada de cloruro de amonio (80 mL). La mezcla acuosa se extrae con acetato de etilo (3x20 mL), los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo obtenido se toma luego en metanol (20 mL) y se agrega 5% de paladio sobre carbono. La mezcla se somete a hidrogenación (40 psi H2) durante 2 horas y luego se filtra a través de una almohadilla de celita para remover paladio sobre carbono. El filtrado se concentra y se purifica en una columna de gel de sílice (9% de metanol en cloruro de metileno) para dar 1 -[(1 -(3,5-difluorofenil)-2-hidroxipropil]-7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un aceite. La base libre se disuelve en éter (10 mL) y se trata con solución de cloruro de hidrógeno (1.0 M en éter de dietilo, 1.0 equivalente). El precipitado blanco se recolecta y se seca bajo vacío luego se disuelve en 10 mL de agua y se liofiliza en clorhidrato de 1-[(1 S,2R)-3-amino-1-(3,5-difluorofenil)-2-hidrox¡prop¡l]-7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona. MS (ES) m/z 364.9 ([M+Hf).

LÍNEAS CELULARES. REACTIVOS DE CULTIVO. Y ENSAYOS Las células MDCK-Net6, transfectadas establemente con hNET humano (Pacholczyk, T., R.D. Blakely, y S.G. Amara, Nature, 1991 , 350(6316): p. 350-4) se cultivan en un medio de crecimiento que contiene DMEM de alta glucosa (Gibco, Cat. No. 11995), 10% de FBS (dializado, inactivado por calor, US Bio-Technologies, Lot FBD1129HI) y 500 Dg/ml G418 (Gibco, Cat. No. 10131 ). Las células se colocan en placas en frasco a 300.000 T75 y luego las células se dividen dos veces por semana La línea celular JAR (coriocarcinoma placental humano) se compra de ATCC (Cat. No. HTB-144). Las células se cultivan en un medio de crecimiento que contiene RPMI 1640 (Gibco, Cat. No. 72400), 10% de FBS (Irvine, Cat. No. 3000), 1% de piruvato de sodio (Gibco, Cat. No. 1136) y 0.25% de glucosa. Las células se colocan en placas en frascos a 250,000 células/T75 y se dividen dos veces por semana. Para todos los ensayos, las células se colocan en placas en placas estériles de 96 pozos Wallac (PerkinElmer, Cat. No. 3983498) Ensayo de toma de Norepinefrina (NE) En el día 1 , las células se colocan en placas a 3,000 células/pozo en el medio de crecimiento y se mantiene en una incubadora de células (37° C, 5% de CO2). En el día 2, el medio de crecimiento se reemplaza con 200 µl de amortiguador de ensayo (25 mM de HEPES; 120 mM de NaCI; 5 mM de KCl; 2.5 mM de CaCI2; 1.2 mM de MgSO4; 2 mg/ml de glucosa (pH 7.4, 37° C)) que contiene 0.2 mg/ml de ácido ascórbico y 10 µM de pargilina. Las placas que contienen células con 200 µl de amortiguador de ensayo se equilibran durante 10 minutos a 37° C antes de la adición de los compuestos. Una solución madre de desipramina se prepara en DMSO (10 mM) y suministrada a los pozos por triplicado que contiene células para un ensayo de concentración final de 1 µM. Los datos de estos pozos se utilizan para definir la retoma de NE no específica (retoma mínima de NE). Los compuestos de ensayo se preparan en DMSO (10 mM) y se diluye en amortiguador de ensayo de acuerdo con el rango de ensayo (1 a 10,000 nM). Veinticinco microlitros de amortiguador de ensayo (retoma NE máxima) o compuesto de ensayo se agregan directamente a pozos por triplicado que contiene las células en 200 µl de amortiguador de ensayo. Las células en el amortiguador de ensayo con los compuestos de ensayo se incuban durante 20 minutos a 37° C. Para iniciar la retoma de NE, [3H]NE se diluye en amortiguador de ensayo (120 nM de concentración de ensayo final) se suministra en alícuotas de 25 µl a cada pozo y las placas se incuban durante 5 minutos (37° C). La reacción se termina al decantar el sobrenadante de la placa. Las placas que contienen las células se lavan dos veces con 200 µl de amortiguador de ensayo (37°C) para remover el radioligando libre. Las placas entonces se invierten, se dejan secar durante 2 minutos, luego se re-invierten y se secan al aire durante 10 minutos adicionales. Las células se lisan en 25 µl de 0.25 de solución de NaOH (4°C), se coloca sobre una tabla de agitación y se agita vigorosamente durante 5 minutos. Después de la lisis de las células, 75 µl del cóctel de cintilación se agregan a cada pozo y las placas se sellan con cinta de película. Las placas se retornan a la tabla de agitación y se agitan vigorosamente durante un mínimo de 10 minutos para asegurar una partición adecuada de las soluciones orgánicas y acuosas. Las placas se cuentan en un contador Wallac Microbeta (PerkinElmer) para recolectar los datos en bruto cpm.

ENSAYO DE TOMA DE SEROTONINA (5-HT) Los métodos para la retoma funcional 5-HT utilizando la célula JAR se modifican utilizando un reporte de literatura previo (Prasad, et al, Placenta, 1996. 17(4): 201-7). En el día 1 , las células se colocan en placas a 15,000 células/pozo en placas 96 pozos que contienen el medio de crecimiento (RPMI 1640 con 10% FBS) y se mantienen en una incubadora de células (37°C, 5% CO2). En el día 2, las células se estimulan con estaurosporina (40 nM) para incrementar la expresión del transportador 5-HT [17]. En el día 3, las células se remueven de la incubadora de células durante dos horas antes del ensayo y se mantienen a temperatura ambiente para equilibrar el medio de crecimiento a la concentración de oxígeno ambiente. Postepormente, el medio de crecimiento se reemplaza con 200 µl de amortiguador de ensayo (25 mM de HEPES; 120 mM de NaCI; 5 mM de KCl; 2.5 mM de CaCI2; 1.2 mM de MgSO ; 2 mg/ml de glucosa (pH 7.4, 37° C)) que contiene 0.2 mg/ml ácido ascórbico y 10 µM de pargílina. Una solución madre de paroxetina (AHR-4389-1 ) se prepara en DMSO (10 mM) y se suministra a pozos triplicados que contienen las células para un ensayo final de concentración de 1 µM. Los datos de estos pozos se utilizan para definir una retoma de 5-HT no específica (toma mínima de 5-HT). Los compuestos de ensayo se preparan en DMSO (10 mM) y se diluyen en amortiguador de ensayo de acuerdo con el rango del ensayo (1 a 1 ,000 nM). 25 microlitros de amortiguador de ensayo (retoma máxima de 5-HT) o el compuesto de ensayo se agregan directamente a los pozos triplicados que contienen las células en 200 µl de amortiguador de ensayo. Las células se incuban con el compuesto durante 10 minutos (37°C). Para iniciar la reacción, [3H]sulfato hidroxitriptamina creatinina se diluye en amortiguador de ensayo en alícuotas de 25 µl a cada pozo para un ensayo final de concentración de 15 nM. Las células se incuban con la mezcla de reacción durante 5 minutos a 37° O La reacción de toma de 5-HT se termina al decantar el amortiguador de ensayo. Las células se lavan dos veces con 200 µl de amortiguador de ensayo (37° C) para remover el radioligando libre. Las placas reinvierten y se dejan secar durante 2 minutos, y luego se reinvierten y se secan al aire durante 10 minutos adicionales. Postepormente, las células se lisan en 25 µl de 0.25 N de NaOH (4° C) luego se colocan en una meza agitadora y se agitan vigorosamente durante 5 minutos. Después de la lisis celular, 75 µl de cóctel de cintilación se agrega a los pozos, las placas se sellan con cinta de película y se recolocan sobre la tabla agitadora durante un mínimo de 10 minutos. Las placas se cuentan en un contador Wallac Microbeta (PerkinElmer) para recolectar datos brutos cpm.

EVALUACIÓN DE LOS RESULTADOS Para cada experimento, una corriente de datos de valores cpm recolectados del contador Wallac Microbeta se baja a un programa de aplicación estadístico Microsoft Excel. Los cálculos de los valores EC 0 se hacen utilizando el programa de respuesta de dosis logística de ambos lados transformados descrito por Wyeth Biometrics Department. El programa estadístico utiliza valores cpm medios de los pozos que representa el ligado máximo o la toma (amortiguador de ensayo) y los valores medios de cpm de los pozos representan el ligado mínimo o retoma ((1 µM de desipramina (hNET) o 1 µM de paroxetina (hSERT)). La estimación del valor EC50 se completa sobre una escala logarítmica y la línea se ajusta entre los valores de ligado o toma máximo y mínimo.

Toda la representación de datos gráficos se genera mediante normalizar cada punto de datos a un porcentaje medio con base en los valores de ligado o toma máximo y mínimo. Los valores EC50 reportados de múltiples experimentos se calculan mediante agrupar los datos en bruto de cada experimento y analizar los datos agrupados como un experimento.

ENSAYO FLIPR 5-HT?A Condiciones Celulares: Las células CHO se transfectan con cADN que expresan el receptor 5-HT2A humano cultivadas en medio Eagle modificado Dulbecco (Gibco #11995-065) complementado con 10% de suero bovino fetal, aminoácidos no esenciales y marcadores de selección. Las células se lavan con PBS sin Ca2+ y 3 mL de Tripsina se agrega a células disociadas. Después de 3 minutos de incubación, se agrega 7 mL de Solución Neutralizante de Tripsina. Las células se aspiran are luego se aspira del frasco y se mezcla en un tubo cónico de 50 mL. Se utiliza 10 µL de muestra para contar las células en un hemacitómetro. Las células luego se colocan en placas en 40,000 células por pozo en placas de 96 pozos negras estériles con fondos claros (VWR #29443-152) durante 24 horas.

Preparación de la Placa de Droga: Dos placas de droga de 96 pozos se preparan para cada placa celular. La placa 1 contendrá compuestos a ser ensayados y la placa 2 contendrá el agonista DOI (3 nM) para activar una respuesta al calcio. Detalles específicos de la preparación de los compuestos se listan adelante. Todos los compuestos se hacen en 1X HBSS (Gibco #14175-095) complementado con 20 mM HEPES (Gibco #15630-080). No se utilizan los pozos exteriores debido a un efecto de borde visto en estas células.

Los compuestos agonistas de referencia DOI y 5-HT se utilizan como agonistas 5HT estándar. Se utilizan MDL y Mianserin como antagonistas de receptor selectivos dHT^ estándar.

Preparación de la Placa 1 : Placa de Compuesto de Ensayo Para los Compuestos de Ensayo de Selección en 1 µM, se diluye un 1 mM de la solución madre en 19 µM (FLIPR se hará la disolución final) y se agrega a 4 pozos en la placa de ensayo 50 µL por pozo. Los estándares para una placa son Vehículo, 1 µM de DOI, y 3 nM de MDL Para la determinación del valor IC50, se generan concentraciones mediante dilusión serial de una solución madre 1 mM. En el día del ensayo, las soluciones de de compuesto de prueba de concentraciones apropiadas se diluyen en un amortiguador de ensayo como se describe para la prueba de concentración única. Este procedimiento se sigue para asegurar que la concentración del disolvente es consistente a través de las diluciones. El rango de prueba de concentración típico de los compuestos es 10"10 - 10'5 M en incrementos de medio log o completo log.

Preparación de la Placa 2: Placa (DOI) Agonista. 10 µM de solución madre DOI se diluye a 60 nM y se agrega a los respectivos pozos. La estación de pipeteo del FLIPR se hará en diluciones adicionales 20 veces para una concentración final de 3 nM. Los estándares para esta placa incluyen Vehículo y 3 nM de DOI.

Preparación de Tinte de Calcio: Los contenidos del frasco de tinte (Molecular Devices #R8090) se disuelven en 100 mL de 1X HBSS complementado con 20 mM de HEPES. Se pueden congelar alícuotas a -20°C durante una semana para futuro uso. En el día del ensayo, el tinte se deshiela y se diluye a concentración media. Probenecid (Sigma #P-8761), un inhibidor de intercambio de anión de calcio, se elabora fresco de polvo en el día del experimento y se agrega al Amortiguador de Calcio a 2.5 mM de la concentración final antes de adición a las células.

Carga de Máquina FLIPR: Las células se les permite adherir durante 24 horas en placas de 96 pozos. En este tiempo de ensayo, se remueve el medio cultivado de las células y se reemplazan con 180 µL por peso de Amortiguador de Ensayo de calcio 3 y se incuba durante 1 hora a 37° C con 5% C02.

La célula, el compuesto y las placas DOI se cargan en la máquina FLIPR. El nivel de fluorescencia de la base libre se lee una vez cada segundo el nivel fluorescente de la línea de base cada segundo durante 1 minuto. El compuesto (10 µL) es transfectado de la placa del compuesto para las células y el nivel de fluorescencia registrado 2 minutos para determinar cualquier actividad agonista. La fluorescencia de la línea base se registra de nuevo cada segundo durante 10 segundos. Para la determinación del antagonista, 10 µL de 3 nM de DOI se transfiere de la placa DOI a las células y el nivel de fluorescencia se registra cada 6 segundos durante 5 minutos. La unidad de pipeteo de la máquina FLIPR completa todas las transferencias.

Análisis de Resultados: Concentración Única Se expresa la estimulación del agonista como un porcentaje de la respuesta observada con 1 uM de DOI.

Se expresa la inhibición antagonista de 3 nM de estimulación DOI como un porcentaje de la respuesta observada con 3 nM de DOI solo.

Curva de concentración Una función logística de parámetro 4 se utiliza para generar los valores EC50. Los datos son log transformados antes del análisis.

Los resultados de los procedimientos de ensayo experimental estándar descritos en los párrafos precedentes se muestran en la Tabla 1: Tabla 1 * Porcentaje de inhibición a 1 DM ND = No determinado Cuando los rangos se utilizan para las propiedades físicas, tales como peso molecular, o propiedades químicas, tal como fórmulas químicas, todas las combinaciones y sub-combinaciones de rangos de modalidades específicas aquí tienen la intención de estar incluidas.

Las descripciones de cada Patente, Solicitud de patente, y Publicación citada o descrita en este documento se incorporan aquí como referencia, en su totalidad.

Aquellos expertos en la técnica podrán apreciar que numerosos cambios y modificaciones se pueden hacer las modalidades preferidas de la invención y que tales cambios y modificaciones pueden hacerse sin salirse del espíritu de la invención. Por lo tanto, se pretende que las reivindicaciones adjuntas cubran todas aquellas variaciones equivalentes para que caigan dentro del verdadero espíritu y alcance de la invención.

Claims (88)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable de este; en donde: la línea punteada entre Y y Z representa un segundo enlace opcional; la línea punteada entre los dos grupos R representa un anillo heterociclo opcional de 4 a 6 átomos en el anillo que se pueden formar entre los dos grupos R , junto con el nitrógeno a través del cual ellos están adheridos; X es -(C(R12)2)o-, -O(C(R,2)2)0-, -(C(R,2)2)0O-, -S(0)p(C(R,2)2)0-, - (C(R12)2)oS(O)p-, -N(R,3)C(O)(C(R12)2)0-, -(C(R12)2)0C(O)N(R,3)-, C(O)N(R,3)(C(R,2)2)o-, -(C(R12)2)0N(R,3)C(O)-, -(C(R,2)2)0N(R13)S(O)2-, -S(O)2N(R13)(C(R12)2)o-, -N(R13)S(O)2(C(R12)2)0-, -(C(R12)2)0S(O)2N(R13)-, -NR?(C(R12)2)0-, -(C(R,2)2)0NR?-, o -C=d; Y es N, C(R6)2, CR6, o C=0; Z es O, S(0)p, N, NR?, CR5, o C(R5)2; R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, año, alquenilo, alquinilo, alquilsulfóxido, alquilsulfona, alquilsulfonamída, o alquilamido; o dos R, adyacentes también representan metilenodioxi; R2 es arilo sustituido con 0-3 R, o heteroarilo sustituido con 0-3 R, ; R3 es H o alquilo C?-C4; R4 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C,-C , cicloalquilo C3-C6, arilalquilo, heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, o ciclobutilmetílo, o ambos grupos R , junto con el nitrógeno a través del cual ellos están adheridos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos en el anillo, en donde un carbono se puede reemplazar opcionalmente con N, O, S, o S02, y en donde cualquier átomo en el anillo o átomo de N adicional se puede sustituir opcionalmente con alquilo d-C4, F, o CF3; R5 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C,-C4, arilo sustituido con 0-3 R?4, heteroarilo sustituido con 0-3 R, , o ciano; o cuando dos R5 están presentes, ellos pueden formar un anillo carbocíclico de 3-5 carbonos; R6 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C,-C4, o ciano; R? es H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo sustituido con 0-3 R,4; o heteroarilo sustituido con 0-3 R,4; R8 es H, o alquilo C,-C ; R9 es H, o alquilo C,-C4; R-io es, independientemente de cada ocurrencia, H, o alquilo C,-C ; o R,0 y R4 junto con el nitrógeno al cual R está adherido forman un anillo que contiene nitrógeno que contiene 3-6 átomos de carbono; Rn es arilo sustituido con 0-3 R, o heteroarilo sustituido con 0-3 Rx, R,2 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C C4; R,3 es H o alquilo C,-C4; R,4 es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, arilalquiloxi sustituido con 0-3 R,, ariloxi sustituido con 0-3 Ri, arilo sustituido con 0-3 Ri, heteroarilo sustituido con 0-3 R,, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, ciano, alquenilo, alquinilo, alquilsulfóxido, fenilsulfóxido sustituido con 0-3 R,, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0-3 R1 : alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0-3 R,, heteroariloxi sustituido con 0-3 R,, heteroarilmetiloxi sustituido con 0-3 R^ alquilamido, o arilamido sustituido con 0-3 R?¡ o dos R, adyacentes también representan metilenodioxi; m es un entero de 0 a 3; n es un entero de 1 a 2; o es un entero de 0 a 3; y p es un entero de 0 a 2; en donde 1-3 átomos de carbono en el anillo A se pueden reemplazar opcionalmente con N.
2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: la línea punteada entre Y y Z representa un segundo enlace.
3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: X es -(C(R,2)2)0, -O(C(R,2)2)0-, -C=C-.
4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: Y es C(R6)2, CR6, o C=0.
5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde: Z es CR5 o C(R5)2.
6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde: R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, o ciano.
7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde: R2 es arilo sustituido con 0-2 R, .
8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde: R2 es fenilo, fluorofenilo, o difluorofenilo.
9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde: R3 es H.
10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde: R4 es H o metilo.
11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde: R5 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C,-C4, arilo sustituido con 0-3 R - 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde: R5 es, independientemente de cada ocurrencia, H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, arilo sustituido con alcoxi, arilo sustituido con ariloxi o fenilo sustituido con 1-2 halo. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde: R6 es, independientemente de cada ocurrencia, H, metilo, etilo, n-propilo, o isopropilo Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R? es H, alquilo C,-C6, o aplo sustituido con 0-3 R, Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde R8 es H Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde R9 es H Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde R,o es H Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde R,, es aplo sustituido con 0-3 R, Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde R,, es fenilo, o aplo sustituido con 1-2 halo o alcoxi Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde R,, es aplo sustituido con 0-2 R, Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde n es 1 Un compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde D y E, junto con el átomo de carbono a través del cual ellos están adheridos, forman un anillo carbocíclico de 6 a 8 átomos o un anillo heterocíclico de 5 a 8 átomos que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados de O, S(0)p, y NR?, en donde cualquier átomo en el anillo se puede sustituir opcionalmente con alquilo C,-C4, F, o CF3, la línea punteada entre los dos grupos R representa un anillo heterociclo opcional de 4 a 6 átomos en el anillo que se pueden formar entre los dos grupos R4, junto con el nitrógeno a través del cual ellos están adheridos, G es NR?, C(R6)2, o C=0, R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, ciano, alquenilo, alquinilo, alquilsulfóxido, alquilsulfona, alquilsulfonamida, o alquilamido, o dos R, adyacentes también representan metilenodioxi, R2 es aplo sustituido con 0-3 R?4 o heteroaplo sustituido con 0-3 R,4, R3 es H o alquilo C,-C4, R4 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo CrC , cicloalquilo C3-C6, arilalquilo, heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, o ciclobutilmetilo, o ambos grupos R4, junto con el nitrógeno a través del cual ellos están adheridos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos en el anillo, en donde un carbono se puede reemplazar opcionalmente con N, O, S, o SO2, y en donde cualquier átomo en el anillo o átomo de N adicional se puede sustituir opcionalmente con alquilo C,-C4, F, o CF3; R6 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo d-C , o ciano; R? es H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo sustituido con 0-3 R, ; o heteroaplo sustituido con 0-3 R, . R8 es H, o alquilo d-C4; R9 es H, o alquilo C C4; Río es, independientemente de cada ocurrencia, H, o alquilo C C ; o Río y R4 junto con el nitrógeno al cual R está adherido forman un anillo que contiene nitrógeno que contiene 3-6 átomos de carbono; R?4 es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, arilalquiloxi sustituido con 0-3 R,, ariloxi sustituido con 0-3 R,, arilo sustituido con 0-3 Ri, heteroarilo sustituido con 0-3 R,, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, ciano, alquenilo, alquinilo, alquilsulfóxido, fenilsulfóxido sustituido con 0-3 R,, alquilsulfona, fenílsulfona sustituida con 0-3 R,, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0-3 R,, heteroariloxi sustituido con 0-3 R,, heteroarílmetiloxi sustituido con 0-3 R,, alquilamido, o arilamido sustituido con 0-3 R-i; o dos R, adyacentes también representan metilenodioxi; n es un entero de 1 a 2; p es un entero de 0 a 2; y q es un entero de 0 a 4; en donde 1-3 átomos de carbono en el anillo A se pueden reemplazar opcionalmente con N. 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde: R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, o ciano. 24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 o 23, en donde: R2 es arilo sustituido con 0-2 R,4. 25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 o 23, en donde: R2 es fenilo, fluorofenilo, o difluorofenilo. 26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, en donde: R3 es H. 27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26, en donde: R es H o metilo. 28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, en donde: R6 es, independientemente de cada ocurrencia, H, metilo, etilo, n-propilo, o isopropilo. 29. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, en donde: R? es H, alquilo C,-C6, o arílo sustituido con 0-3 R, . 30. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 29, en donde: R8 es H. 31. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 30, en donde: R9 es H. 32. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 31 , en donde: R,o es H. 33. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 32, en donde R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, o ciano. 34. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 33, en donde n es 1. 35. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 34, en donde p es 0 o 1. 36. Un compuesto de la fórmula lll: lll o una sal farmacéuticamente aceptable de este; en donde: la línea punteada entre Y y Z representa un segundo enlace opcional; la línea punteada entre los dos grupos R4 representa un anillo heterociclo opcional de 4 a 6 átomos en el anillo que se pueden formar entre los dos grupos R , junto con el nitrógeno a través del cual ellos están adheridos; Y es N, C(R6)2, CR6, o C=0; Z es O, S(O)p, N, NR?, CR5, o C(R5)2; R, es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxí, nitro, ciano, alquenilo, alquinilo, alquilsulfóxido, alquilsulfona, alquilsulfonamida, o alquilamido; o dos R, adyacentes también representan metilenodioxi; R2 es arilo sustituido con 0-3 R,4 o heteroarilo sustituido con 0-3 R,4; R3 es H o alquilo C,-C4; R4 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo d-C , cicloalquilo C3-C6, arilalquilo, heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, o ciclobutilmetilo, o ambos grupos R , junto con el nitrógeno a través del cual ellos están adheridos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos en el anillo, en donde un carbono se puede reemplazar opcíonalmente con N, O, S, o SO2, y en donde cualquier átomo en el anillo o átomo de N adicional se puede sustituir opcionalmente con alquilo C,-C , F, o CF3; R5 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C?-C , arilo sustituido con 0-3 Ru, heteroarilo sustituido con 0-3 R, ? o ciano; o cuando dos R5 están presentes, ellos pueden formar un anillo carbocíclico de 3-5 carbonos; R6 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo d-C , o ciano; R? es H, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, arilo sustituido con 0-3 R1 ? o heteroarilo sustituido con 0-3 R,4; R8 es H, o alquilo C,-C4; R9 es H, o alquilo C,-C ; R10 es, independientemente de cada ocurrencia, H, o alquilo C,-C ; o R,0 y R4 junto con el nitrógeno al cual R4 está adherido forman un anillo que contiene nitrógeno que contiene 3-6 átomos de carbono; R,4 es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, arilalquiloxi sustituido con 0-3 R,, ariloxi sustituido con 0-3 R-i, arilo sustituido con 0-3 R,, heteroarilo sustituido con 0-3 R,, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, ciano, alquenilo, alquinilo, alquilsulfóxido, fenílsulfóxido sustituido con 0-3 R-i, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0-3 Ri, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0-3 Ri, heteroariloxi sustituido con 0-3 R,, heteroarilmetiloxi sustituido con 0-3 R^ alquilamido, o arilamido sustituido con 0-3 R,; o dos R, adyacentes también representan metilenodioxi; n es un entero de 1 a 2; y q es un entero de 0 a 4; en donde 1-3 átomos de carbono en el anillo A se pueden reemplazar opcionalmente con N. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en donde: la línea punteada entre Y y Z representa un segundo enlace. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en donde: Y es C(R6)2, CR6, o C=0. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 36 o 37, en donde: Z es CR5 o C(R5)2. 40. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 36 a 39, en donde: Ri es, independientemente de cada ocurrencia, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, o ciano. 41. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 36 a 40, en donde: R2 es arilo sustituido con 0-2 R,4. 42. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 36 a 40, en donde: R2 es fenilo, fluorofenilo, o difluorofenílo. 43. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 36 a 42, en donde: R3 es H. 44. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 36 a 43, en donde: R4 es H o metilo. 45. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 36 a 44, en donde: R5 es, independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo C?-C4, arilo sustituido con 0-3 R,4. 46. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 36 a 45, en donde: R5 es, independientemente de cada ocurrencia, H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, arilo sustituido con alcoxi, arilo sustituido con ariloxi o fenilo sustituido con 1-2 halo. 47. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 36 a 46, en donde: R6 es, independientemente de cada ocurrencia, H, metilo, etilo, n-propilo, o isopropilo. 48. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 36 a 47, en donde: R? es H, alquilo C?-C6, o arilo sustituido con 0-3 R, . 49. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 36 a 48, en donde: R8 es H. 50. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 36 a 49, en donde: R9 es H. 51. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 36 a 50, en donde: R10 es H. 52. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 36 a 51 , en donde: n es 1. 53. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 36 a 52, en donde: q es un entero de 0 a 2. 54. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 1 -[5-(benciloxi)-1 H-indol-1 - l]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 1-[4-(benciloxi)-1 H-indol-1- l]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 1 -[6-(bencíloxi)-1 H-indol-1 - l]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 1-[7-(benciloxi)-1 H-indol-1 l]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 1-{5-[(2-metoxibencil)oxi]-1 H-indol-1-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 1 -{5-[(3-metoxibencil)oxi]-1 H-indol-1 -il}-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol; 1 -{5-[(4-metoxibencil)oxi]-1 H-indol-1 -il}-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol; 1 -{5-[(2-clorobencil)oxi]-1 H-indol-1 -il}-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol; 1-{5-[(3-clorobencil)oxi]-1 H-indol-1-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 1 -{5-[(4-clorobencil)oxi]-1 H-indol-1 -il}-3-(metilamino)-1 -fenilpropan-2-ol; 1-{5-[(2-fluorobencil)oxi]-1 H-indol-1-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 1-{5-[(3-fluorobencil)oxi]-1 H-indol-1-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 1-{5-[(4-fluorobencíl)oxi]-1H-indol-1-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 3-(metilamino)-1 -{5-[(2-metilbencil)oxi]-1 H-indol-1 -il}-1 -fenilpropan-2-ol; 3-(metilamino)-1-{5-[(3-metilbencil)oxi]-1 H-indol-1-il}-1-fenilpropan-2-ol; 3-(metilamino)-1-{5-[(4-metilbencil)oxi]-1 H-indol-1-il}-1-fenilpropan-2-ol; 3-(metilamino)-1 -fenil-1 -[5-(1 -feniletoxi)-1 H-indol-1 -íl]propan-2-ol; 3-(metilamino)-1 -fenil-1 -[5-(2-feniletoxi)-1 H-indol-1 -il]propan-2-ol; 3-(metilamino)-1 -(5-fenoxi-1 H-indol-1 -il)-1 -fenilpropan-2-ol; 3-(metilamino)-1 -(4-fenoxi-1 H-indol-1 -il)-1 -fenilpropan-2-ol; 3-(metilamino)-1-fenil-1-(4-fenil-1 H-índol-1-il)propan-2-ol; 3-(metilamino)-1-fenil-1-(6-fenil-1 H-indol-1-il)propan-2-ol; 3-(metilamino)-1 -fenil-1 -(7-fenil-1 H-indol-1 -il)propan-2-ol; 1-[5-(benciloxi)-1 H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-[5-(benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-[5-(benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 5'-cloro-1 '-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1 -fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 6'-cloro-1 '-[(2-hidroxi-3-(metilamino)-1 -fenilpropil]espiro[cíclohexano-1 ,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; 6'-fluoro-1 '-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1 -fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; 5'-fluoro-1 '-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1 -fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]- 2'(1 ?)-ona; 7'-cloro-1 '-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1 -fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; 6'-fluoro-1 '-[1 -(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino) propil]espiro[ciclohexano- 1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona; 3-(metilamino)-1-fenil-1-espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-1 '(2?)-ilpropan-2-ol; 1 -(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1 -{3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-1 -iljpropan- 2-ol; 1 -(3-fluorofenil)-1 -[3-(2-isopropoxifenil)-1 H-indol-1 -il]-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(3-fluorofeníl)-1-[3-(4-fluorofenil)-1 H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol; 1 -(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1 -[3-(2-fenoxifenil)-1 H-indol-1 -il]propan-2-ol; 1-[3-(2,4-difluorofenil)-1 H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-[3-(2,5-difluorofeníl)-1 H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-[3-(2,3-dimetoxifenil)-1 H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-[3-(2,4-diclorofenil)-1 H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-[3-(2-etoxifenil)-1 H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(7-cloro-5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3- (metilamino)propan-2-ol; 1-(7-cloro-5-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 1-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-1-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol; 3-(metilamino)-1-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)propan-2-ol; 3-(metilamino)-1-(7-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-íl)propan-2-ol; 1-(3,3-dietil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(6-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(4-bencil-3,4-dihidroquinoxalin-1 (2H)-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan- 2-ol; 1-(5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-1-¡l)-1-(3-fluorofen¡l)-3- (metilamino)propan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(3S)-3-metil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il]propan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(3R)-3-metil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il]propan-2-ol; 1-(3-fluorofenil)-1-(3-isopropil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1 -(3-et?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1 -?l)-1 -(3-fluorofen?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol, 1 -(3-et?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1 -?l)-3-(met?lam?no)-1 -fen?lpropan-2-ol, 1 -(3-?soprop?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1 -?l)-3-(met?lam?no)-1 -fen?lpropan-2-ol, 3-am?no-1-(3,5-d?fluorofen?l)-1-(3,3-d?met?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1-?l)propan-2-ol, 1-[1-(3,5-d?fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-7-fluoro-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona, 5,7-d?fluoro-1-[1-(3-fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona, 1-[1-(3,5-d?fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona, 1 -[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]-1 H-?ndol-5-ol, 1 -[1 -(3-fluorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-1 H-?ndol-5-ol 5'-(benc?lox?)-1 '-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]esp?ro[c?clohexano-1 ,3'-?ndol]-2'(1 ?)-ona, 5-(benc?lox?)-1 -[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1 -fen?lprop?l]-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona, i sales farmacéuticamente aceptables de estos Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de 1-[1-(3-clorofen?l)-2-h?drox?-3-(met?lam?no)prop?l]-7-fluoro-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro- 2/-/-?ndol-2-ona, 1-(3-cloro-5-fluorofen?l)-1-(1H-?ndol-1-?l)-3-(met?lam?no)propan-2-ol, 3-cloro-N-{1-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-1 H-?ndol-5-?l}-4-metilbenzamida, 3-cloro-N-{1-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-2,3-d?h?dro-1H-?ndol-5-?l}benzam?da, 3-cloro-N-{1-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-1 H-?ndol-5-?l}benzam?da, N-{1-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?l}benzam?da, N-{1-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-1 H-?ndol-5-?l}benzam?da, N-{1-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?l}c?clohexanocarboxam?da, N-{1-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]-1 H-?ndol-5-?l}c?clohexanocarboxam?da, N-(3-clorofen?l)-1-[2-h?drox?-3-(met?lam?no)-1-fen?lprop?l]?ndol?na-5-carboxam?da, N-(3-clorofenil)-1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1 H-indol-5-carboxamida; 3-(metilamino)-1-(6-fenoxi-1 H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol; 3-(metilamíno)-1-(7-fenoxi-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol; 3-amino-1 -[5-(benciloxi)-1 H-indol-1 -il]-1 -fenilpropan-2-ol; 1-[5-(benciloxi 1 H-¡ ndol-1 il]-3-(etilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 1-[5-(benciloxi 1 H-¡ ndol-1 l]-1-fenil-3-(propilamino)propan-2-ol; 1-[5-(benciloxi •1 H-i ndol-1 l]-3-(isopropilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 1-[5-(benciloxi 1 H ndol-1 l]-3-(dimetilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 1-[5-(benciloxi -1 H ndol-1 l]-3-[etil(metil)amino]-1-fenilpropan-2-ol; 1-[5-(benciloxi -1 H ndol-1 l]-3-(dietilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 1-[5-(benciloxi -1 H ndol-1 l]-1 -fenil-3-pirrolidin-1 -ilpropan-2-ol; 1-[5-(benciloxi -1 H ndol-1 l]-1 -fenil-3-piperidin-1 -ilpropan-2-ol; Clorhidrato de 1-[5-(benciloxi)-1 H-indol-1-il]-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol 3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(piridin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-1-il]propan-2-ol; 3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(feniletlnil)-1 H-indol-1-il]propan-2-ol; 3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(2-feniletil)-1 H-indol-1-il]propan-2-ol; 1 '-[3-amino-2-hidroxi-1-fenilpropil]-6'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona; 1 '-[3-(etilamino)-2-hidroxi-1 -fenilpropil]-6'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; 6'-fluoro-1 '-[2-hidroxi-3-(isopropilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona; 6'-fluoro-1 '-[2-hidroxi-1-fenil-3-(propilamino)propil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[3-amino-2-hidrox¡-1 -fenilpropil]-5'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona; 1 '-[3-(etilamino)-2-hidroxi-1-fenilpropil]-5'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 5'-fluoro-1 '-[2-hidroxi-3-(isopropilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 5'-fluoro-1 '-[2-hidroxi-1-fenil-3-(propilamino)propil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[3-(dimetilamino)-2-hidroxi-1-fenilpropil]-5'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; 5'-fluoro-1 '-[2-hidroxi-3-morfolin-4-il-1 -fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]- 2'(1'H)-ona; 1 '-[2-hidroxi-3-(metílamino)-1-fenilpropil]-5'-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 1 '-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1 -fenilpropil]-6'-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]- 2'(1 'H)-ona; 1 '-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1 -fenilpropil]-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[ciclohexano- 1 ,3'-indol]-5'-carbonitrilo; 1 '-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[ciclohexano- 1 ,3'-indol]-6'-carbonitrilo; 4',5'-difluoro-1 '-[2-h¡droxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona; 7'-fluoro-1 '-[1 -(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil] espiro[ciclohexano-1 ,3'-¡ndol]-2'(1 ?)-ona; 1 '-[1 -(3-clorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-6'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,3'- ¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 1 -[1 -(3-cloro-5-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol; 1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3- (metilamino)propan-2-ol; 1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3- (metilamino)propan-2-ol; 7'-fluoro-1 '-[1 -(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]espiro[ciclobutano-1 ,3'- ¡ndol]-2'(1 'H)-ona; 7'-fluoro-1 '-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]espiro[ciclopentano- 1 ,3'-indol]-2'(1?)-ona; 6-fluoro-1 -[1 -(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propíl]-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1-(7-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol; 4-fluoro-3-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1-fenil-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 4-fluoro-1-(3-fluorofenil)-3-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1 ,3- d?h?dro-2H-benc?m?dazol-2-ona, 1 -[3-am?no-1 -(3,5-d?fluorofen?l)-2-h?drox?prop?l]-7-fluoro-3,3-d?met?l-1 ,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona, y sales farmacéuticamente aceptables de estos Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 54 o 55, en donde dicha sal farmacéuticamente aceptable es clorhidrato Una composición farmacéutica, que comprende a por lo menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, y b por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable Un método para tratar o prevenir una afección mejorada por la retoma de monoamina en un sujeto en necesidad de estos, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, o sal farmacéuticamente aceptable de este Un método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde dicha afección mejorada por la retoma de monoamma se selecciona del grupo que consiste de síntomas vasomotpces, disfunción sexual, trastornos gastrointestinales y genitourinarios, síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso, y combinación de estos Un método de acuerdo con la reivindicación 59, en donde dicha afección mejorada por la retoma de monoamina se selecciona del grupo que consiste de trastorno depresivo severo, síntomas vasomotrices, incontinencia urinaria imperiosa y por estrés, fibromialgia, dolor, neuropatía diabética, y combinación de estos. 61. Un método para tratar o prevenir por lo menos un síntoma vasomotriz en un sujeto en necesidad de estos, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, o sal farmacéuticamente aceptable de este. 62. Un método de acuerdo con la reivindicación 61 , en donde dicho síntoma vasomotriz es sofoco. 63. Un método de acuerdo con la reivindicación 62, en donde dicho sujeto es un humano. 64. Un método de acuerdo con la reivindicación 63, en donde dicho humano es una hembra. 65. Un método de acuerdo con la reivindicación 64, en donde dicha hembra es pre-menopáusica. 66. Un método de acuerdo con la reivindicación 64, en donde dicha hembra es peri-menopáusica. 67. Un método de acuerdo con la reivindicación 64, en donde dicha hembra es post-menopáusica. 68. Un método de acuerdo con la reivindicación 63, en donde dicho humano es un hombre. 69. Un método de acuerdo con la reivindicación 68, en donde dicho hombre es naturalmente, químicamente o quirúrgicamente andropáusico. 70. Un método para tratar o prevenir por lo menos un trastorno de depresión en un sujeto en necesidad de estos, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, o sal farmacéuticamente aceptable de este. 71. Un método de acuerdo con la reivindicación 70, en donde dicho trastorno de depresión es trastorno depresivo severo, ansiedad, disturbio del sueño, o fobia social. 72. Un método de acuerdo con la reivindicación 71 , en donde dicho sujeto es un humano. 73. Un método para tratar o prevenir por lo menos una disfunción sexual en un sujeto en necesidad de estos, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, o sal farmacéuticamente aceptable de este. 74. Un método de acuerdo con la reivindicación 73, en donde dicha disfunción sexual se relaciona con el deseo o se relaciona con la excitación. 75. Un método de acuerdo con la reivindicación 73, en donde dicho sujeto es un humano. 76. Un método para tratar o prevenir dolor en un sujeto en necesidad de estos, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, o sal farmacéuticamente aceptable de este. 77. Un método de acuerdo con la reivindicación 76, en donde dicho dolor es dolor centralizado agudo, es dolor periférico agudo, o una combinación de estos. 78. Un método de acuerdo con la reivindicación 76, en donde dicho dolor es dolor centralizado crónico, dolor periférico crónico, o una combinación de estos. 79. Un método de acuerdo con la reivindicación 76, en donde dicho dolor es dolor neuropático, dolor visceral, dolor musculoesquelético, dolor de óseo, dolor por cáncer, dolor por inflamación, o una combinación de estos. 80. Un método de acuerdo con la reivindicación 79, en donde dicho dolor neuropático se asocia con diabetes, dolor post- traumático por amputación, dolor lumbar, cáncer, daño químico, toxinas, cirugía mayor, daño del nervio periférico debido a compresión por daño traumático, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, radiculopatías lumbares o cervicales, fibromialgia, neuralgia glosofaríngea, distrofia del reflejo simpático, casualgia, síndrome talámico, avulsión de la raíz del nervio, distrofia del reflejo simpático o dolor post-toracotomia, deficiencias nutricionales, infección viral, infección bacteriana, infiltración metastásica, adiposis dolorosa, quemaduras, afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno de dolor central relacionadas con afecciones seleccionadas del grupo que consiste de trastorno talámícas, y combinaciones de estos. 81. Un método de acuerdo con la reivindicación 79, en donde dicho dolor visceral se asocia con colitis ulcerativa, síndrome de intestino irritable, vejiga irritable, enfermedad de Crohn, (artralgias) reumatológicas, tumores, gastritis, pancreatitis, infecciones de los órganos, trastornos del tracto biliar, y combinaciones de estos. 82. Un método de acuerdo con la reivindicación 76, en donde dicho dolor es dolor específico a las hembras. 83. Un método de acuerdo con la reivindicación 82, en donde dicho sujeto es humano. 84. Un método para tratar o prevenir trastorno gastrointestinal o genitourinario en un sujeto en necesidad de este, comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, o sal farmacéuticamente aceptable de este. 85. Un método de acuerdo con la reivindicación 84, en donde dicho trastorno es incontinencia por estrés o Incontinencia urinaria imperiosa. 86. Un método de acuerdo con la reivindicación 84, en donde dicho sujeto es humano. 87. Un método para tratar o prevenir síndrome de fatiga crónica en un sujeto en necesidad de este, comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, o sal farmacéuticamente aceptable de este. 88. Un método de acuerdo con la reivindicación 87, en donde dicho sujeto es humano. Un método para tratar o prevenir síndrome de fíbromialgia en un sujeto en necesidad de este, comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, o sal farmacéuticamente aceptable de este. Un método de acuerdo con la reivindicación 89, en donde dicho sujeto es humano. Un método para tratar o prevenir esquizofrenia en un sujeto en necesidad de este, comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, o sal farmacéuticamente aceptable de este. Un método de acuerdo con la reivindicación 91 , en donde dicho sujeto es humano. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56 en la fabricación de un medicamento para la administración en un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 58 a 92.