MX2008004136A - Compuestos de carbamato que inhiben la adhesion a leucocito mediada por vla-4 - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos que se unen a VLA-4. Algunos de estos compuestos también inhiben la adhesión de leucocito y, en particular, la adhesión de leucocito mediada por VLA-4. Dichos compuestos sonútiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias en un paciente mamífero, por ejemplo, humano, tal como asma, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, demencia relacionada con SIDA, diabetes, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, trasplante de tejido, metástasis de tumor e isquemia del miocardio. Los compuestos también se pueden administrar para tratamientos de enfermedades inflamatorias del cerebro tales como esclerosis múltiple (fórmula I).

Description

COMPUESTOS DE CARBAMATO QUE INHIBEN LA ADHESIÓN A LEUCOCITO MEDIADA POR VIA-4 CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos que inhiben la adhesión a leucocito y, en particular, adhesión a leucocito mediada por integrinas a4, en la cual la integrina a4 de preferencia es VLA-4. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos así como a métodos para tratar, por ejemplo, inflamación, utilizando ya sea los compuestos o las composiciones farmacéuticas de esta invención.

Referencias Las siguientes publicaciones se citan en esta solicitud como números en superíndice: 1 Hemler y Takada, Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 330,506, publicada el 30 de agosto de 1989 2 Elices, et al., Cell, 60:577 584 (1990) 3 Springer, Nature, 346:425 434 (1990) 4 Osborn, Cell, 62:3 6 (1990) 5 Vedder, et al., Surgery, 106:509 (1989) 6 Pretolani, et al., J. Exp. Med., 180:795 (1994) 7 Abraham, et al., J. Clin. Invest., 93:776 (1994) 8 Mulligan, et al., J. Immunology, 150:2407 (1993) 9 Cybulsky, et al., Science, 251:788 (1991) 10 Li, et al., Arterioscler . Thromb., 13:197 (1993) 11 Sasseville, et al., Am. J. Path., 144:27 (1994) 12 Yang, et al., Proc. Nat. Acad. Science (USA), 90:10494 (1993) 13 Burkly, et al., Diabetes, 43:529 (1994) 14 Barón, et al., J. Clin. Invest, 93:1700 (1994) 15 Hamann, et al., J. Immunology, 152:3238 (1994) 16 Yednock, et al., Nature, 356:63 (1992) 17 Barón, et al., J. Exp. Med., 177:57 (1993) 18 van Dinther-Janssen, et al., J. Immunology, 147:4207 (1991) 19 van Dinther-Janssen, et al., Annals. Rheumatic Dis., 52:672 (1993) 20 Elices, et al., J. Clin. Invest., 93:405 (1994) 21 Postigo, et al., J. Clin. Invest, 89:1445 (1991) 22 Paul, et al., Transpl. Proceed., 25:813 (1993) 23 Okarhara, et al., Can. Res., 54:3233 (1994) 24 Paavonen, et al., Int. J. Can., 58:298 (1994) Schadendorf, et al., J. Path., 170:429 (1993) 26 Bao, et al., Diff., 52:239 (1993) 27 Lauri, et al., British J. Cáncer, 68:862 (1993) 28 Kawaguchi, et al., Japanese J. Cáncer Res., 83:1304 (1992) 29 Konradi, et al., PCT/US00/01686, presentada el 21 de enero de 2000.

Todas las publicaciones anteriores quedan incorporadas en la presente invención para referencia en su totalidad hasta el mismo grado que si se indicara que cada publicación individual se incorpore específica e individualmente para referencia en su totalidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN VLA-4 (también conocida como integrina 4ßl y CD49d/CD29), identificada por primera vez por Hemler y Takada,1 es un miembro de la familia de integrina ßl de receptores de superficie celular, cada una de las cuales comprende dos subunidades, un cadena y una cadena ß. VLA- 4 contiene una cadena a4 y una cadena ßl. Existen por lo menos nueve integrinas ßl, de las cuales todas comparten la misma cadena ßl y cada una tiene una cadena a distinta. Todos estos nueve receptores se unen a un complemento diferente de las diversas moléculas de la matriz celular, tales como fibronectina, laminina, y colágena. VLA-4, por ejemplo, se une a fibronectina. VLA-4 también se une a moléculas no matriciales que son expresadas por células endoteliales y otras células. Estas moléculas no matriciales incluyen VCAM-1, la cual es expresada en células de la vena umbilical de humano activadas por citocina en cultivo. Distintos epítopes de VLA-4 son responsables de las actividades de unión a fibronectina y VCAM-1 y se ha demostrado que cada actividad se inhibe de manera independiente.2 La adhesión intercelular mediada por VLA-4 y otros receptores de superficie celular está asociada con un número de respuestas inflamatorias. En el sitio de una lesión u otro estímulo inflamatorio, las células del endotelio vascular activadas expresan moléculas que son adhesivas para los leucocitos. La mecánica de adhesión de leucocito a las células endoteliales implica, en parte, el reconocimiento y unión de los receptores de superficie celular en los leucocitos a las moléculas de superficie celular correspondientes en las células endoteliales. Una vez que se unen, los leucocitos migran a través de la pared del vaso sanguíneo para entrar al sitio lesionado y liberar mediadores químicos para combatir la infección. Para revisiones de receptores de adhesión del sistema inmune, véase, por ejemplo, Springer3 y Osborn4. Los trastornos inflamatorios del cerebro, tales como encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) , esclerosis múltiple (MS) y meningitis, son ejemplos de trastornos del sistema nervioso central en los cuales el mecanismo de adhesión de endotelio/leucocito da como resultado la destrucción de tejido cerebral normalmente sano. Grandes números de leucocitos migran a través de la barrera hemato-encefálica (BBB) en individuos con estos trastornos inflamatorios. Los leucocitos liberan mediadores tóxicos que ocasionan daño tisular extensivo que da como resultado conducción nerviosa dificultada y parálisis. En otros sistemas de órganos, el daño tisular también ocurre a través de un mecanismo de adhesión que da como resultado la migración o activación de leucocitos. Por ejemplo, se ha demostrado que el ataque inicial después de isquemia del miocardio a tejido cardíaco también se puede complicar por la entrada de leucocitos al tejido dañado ocasionado incluso un ataque adicional (Vedder, et al.)5. Otras condiciones inflamatorias o médicas mediadas por un mecanismo de adhesión incluyen, a manera de ejemplo, asma,6"8 enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis,9"10 demencia ocasionada por SIDA,11 diabetes12-14 (incluyendo diabetes aguda con inicio en etapa juvenil) , enfermedad inflamatoria del intestino15 (incluyendo colitis ulcerante y enfermedad de Crohn), esclerosis múltiple,16"17 artritis reumatoide,18"21 trasplante de tejidos,22 metástasis de tumor,23"28 meningitis, encefalitis, apoplejía, y otros traumas cerebrales, nefritis, retinitis, dermatitis atópica, psoriasis, isquemia del miocardio y lesión pulmonar aguda mediada por leucocito tal como la que ocurre en el síndrome de dificultad respiratoria del adulto. Se ha descrito que las aminopirimidinas sustituidas, como una clase, inhiben la unión de VLA-4 a VCAM-1 y, por consiguiente, exhiben propiedades anti-inflamatorias.29 Aunque estos compuestos poseen propiedades de antagonista para dicha unión, otros compuestos que posean dichas propiedades podrían también ser valiosos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se proveen compuestos, sales, esteres, y profármacos farmacéuticamente aceptables, composiciones, síntesis de los mismos, y métodos para tratar enfermedades mediadas por VLA-4. En una modalidad, la presente invención provee compuestos de la fórmula I : en la cual: Ar se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, arilo sustituido, y heteroarilo sustituido; n es un número entero de 1 a 4; X es S u O; T se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, -O- , -S-, -S(O)-, -S(0)2-, y -N(R9)-, en el cual R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido o R1 y R9 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un heteroarilo, o un heteroarilo sustituido con la condición que cuando T sea -O- o -S- entonces R1 no es alcoxi o alcoxi sustituido; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; o R1, R2, y T, junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico que consiste de 4 a 8 átomos de anillo de la fórmula: en la cual W se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno y alquileno sustituido, y en la cual uno o más de los átomos de carbono en la cadena alquileno puede estar reemplazado por -C(O)-, -C(S)-, -O- o -N(R10)- en el cual R10. es hidrógeno, alquilo de Ci a C4, o alquilo de Ci a C sustituido; R3 y R4 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, e hidroxi; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; con la condición que cuando uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi sustituido el otro de R3 y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci a C , y alquilo de Ci a C4 sustituido; R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de carboxi y carboxi-éster; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; y Y es N o CH; o una sal, éster, o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables, con la condición que se excluyan los siguientes compuestos así como su sal, éster, o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables: N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (trifluoroacetil) -amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi }-fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (iso-propilcarbonil) -amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi }-fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (t-butilcarbonil) -amino}pirimidin- -il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi }-fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (furan-2-ilcarbonil) -amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi }-fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (piperidin-1-il-carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (N-etil-N-iso-propil-aminocarbonil) amino } -pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (tien-3-ilcarbonil) -amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (tien-2-ilcarbonil) -amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (furan-3-ilcarbonil) -amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} -fenilalanina; y N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (3-tiapirrolidin-l-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi} -fenilalanina. Algunos profármacos excluidos por esta condición incluyen: Ester t-butílico de N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N-(tien-2-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; Ester t-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N-trifluorometilcarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4 ' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; Ester t-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N-t-butilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; y Ester t-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N-furan-3-ilcarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina . Los compuestos dentro del campo de esta invención se proveen en la siguiente tabla I, la cual incluye sus sales, esteres, o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables: TABLA I TABLA I (cont . ) Estructura Nombre N- [2-dietilamino-5- { N- (benzo [b] tien-2-ilcarbonil ) -N- et i lamino } pir imidin- 4 -il ] -L-4 ' - { (pirrolidin-1-il ) carboniloxi } - fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (3-metiltien-2- ilcarbonil) amino} -pirimidin-4- il] -L-4' -{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-(N-etil-N- ( 4-fluorofenilcarbonil) amino} - pirimidin-4-il] -L-4' - ( (pirrolidin-1-il) carboniloxi}- fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- ( 3-fluorofenilcarbonil) amino } - pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi } - fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- ( 2-fluorofenilcarbonil) amino} - pirimidin-4-il] -L-4 ' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}- fenilalanina TABLA I (cont.) TABLA I (cont . ) Estructura Nombre N- [ 2-dietilamino-5- { N-etil-N- (piridin-4 -ilcarbonil ) amino } - pirimidin-4 -il ] -L-4 ' - { (pirrolidin-1-il ) carboniloxi } - fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (etilcarbonil) amino }pirimidin- 4-il]-L-4'-{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi} -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (metiloximetilcarbonil ) amino } - pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}- fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- ( fenilcarbonil) amino } pirimidin- 4-il]-L-4'-{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi} -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- ( fenilmetilcarbonil) amino} - pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi)- fenilalanina TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) Estructura Nombre N- [2-dietilamino-5- {N-metil-N- metilcarbonilamino} pirimidin-4- il] -L-4' -{ (dimetilamino) - carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N- trifluorometilcarbonil-N- isopropilamino}pirimidin-4-il] - L-4'-{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi} -fenilalanina N- [2-dietilamino-5- {N- trifluorometilcarbonil-N- isopropilamino} pirimidin-4-il] - L-4'-{ (dimetilamino) - carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N- isopropil-N- (metilcarbonil) - amino} pirimidin- -il] -L-4' - { (morfolin-4-il) carboniloxi}- fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N- isopropil-N- (metilcarbonil) - amino } pi imidin-4-il] -L-4' - ( (pirrolidin-1-il) carboniloxi}- fenilalanina TABLA I (cont.) Estructura Nombre N- [2-dietilamino-5-{N- metilcarbonil-N- (fenilmetil) - amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}- fenilalanina N-[2-dietilamino-5-{N- trifluorometil-carbonil-N- (prop-2-inil) amino}pirimidin-4- il]-L-4'-{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi} -fenilalanina N- [2-dietilamino-5- { N- ( furan-2- ilcarbonil ) -N- (prop-2- inil ) amino }pirimidin-4 -il] -L- 4 ' - { (pirrolidin-1- il) carboniloxi} -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-prop-2- inil-N- (tien-2-ilcarbonil) - amino} pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi] fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N- trifluorometil-carbonil-N- (2- fenetil) amino}pirimidin-4-il] - L-4'-{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi } -fenilalanina TABLA I (cont.) TABLA I (cont . ) Estructura Nombre N- [ 2-dietilamino-5- { N-etil-N- (2H-5H-pirrol-l-il-carbonil ) - amino } pir imidin-4 -il ] -L-4 ' - { (pirrolidin-1-il ) - carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (dietilaminocarbonil) amino} - pirimidin-4-il] -L-4 ' - { (pirrolidin-1-il) - carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (N-metil-N-ciclopentil-amino- carbonil) amino} -pirimidin-4- il]-L-4'-{ (pirrolidin-1-il)- carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- ( fenil-metilaminocarbonil ) - amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) - carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (1, 3-dimetilmorfolin-4- ilcarbonil) amino } -pirimidin- 4-il]-L-4'-{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi} -fenilalanina TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) TABLA I (cont . ) Estructura Nombre N- [2-dietilamino-5-{N- isopropil-N- (pirrolidin-1- 75 ilcarbonil) amino}pirimidin-4- il]-L-4'-{ (pirrolidin-1-il)- carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N- isopropil-N- (dimetilamino- 76 carbonil) amino }pirimidin-4-il] L-4'-{ (pirrolidin-1-il) - carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-prop-2- inil-N- (pirrolidin-1- 77 ilcarbonil) amino}pirimidin-4- il]-L-4'-{ (pirrolidin-1-il)- carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N- (piperidin-1-ilcarbonil) -N- (prop-2-inil) amino}pirimidin-4- il]-L-4'-{ (pirrolidin-1-il)- carboniloxi} -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N- fenilmetil-N- (piperidin-1- 79 ilcarbonil) amino}pirimidin-4- il]-L-4'-{ (pirrolidin-1-il)- carboniloxi} -fenilalanina TABLA I (cont.) Estructura Nombre N- [2-dietilamino-5-{N-fenil- metil-N- (pirrolidin-1-il- carbonil) amino} pir imidin- 4-il] • L-4'-{ (pirrolidin-1-il)- carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5- (1, 3- dioxoisoindolin-2-il }pirimidin- 4-il]-L-4'-{ (dimetilamino) - carboniloxi} -fenilalanina N- [2-dietilamino-5- (1- oxoisoindolin-2-il}pirimidin-4- il]-L-4'-{ (dimetilamino) - carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5- (5, 6- dicloro-1, 3-dioxoisoindolin-2- il}pirimidin-4-il] -L-4' - { (dimetilamino) carboniloxi }- fenilalanina TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) Estructura Nombre N- [2-dietilamino-5- {N-fenil-N- (trifluorometilcarbonil) amino}- 89 pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}- fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-fenil-N- 90 (metilcarbonil) amino}pirimidin- 4-il]-L-4'-{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N- (3- fluorofenil) -N- (metil¬ 91 carbonil) amino}pirimidin-4-il] • L-4'-{ (pirrolidin-1-il)- carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N- (4- fluorofenil) -N- (metil¬ 92 carbonil) amino}pirimidin-4-il] - L-4'-{ (pirrolidin-1-il)- carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N- (pirid-4- il) -N- (metilcarbonil) a ino}- 93 pirimidin-4-il] -L-4 ' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}- fenilalanina TABLA I (cont.) Estructura Nombre N- [2-dietilamino-5- {N-vinil-N- (pirrolidin-1-ilcarbonil) - 94 amino}pirimidin-4-il] -L- ' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi } - fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N- (pirid-3- il) -N- (metilcarbonil) amino } - 95 ?irimidin-4-il] -L-4 ' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi }- fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (piperidin-1-il-tiocarbonil) - 96 amino }pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}- fenilalanina Ester t-butilico de N-[2- dietilamino-5-{N-etil-N- (pirid- 97 4-ilcarbonil) amino}pirimidin-4- il]-L-4'-{ (pirrolidin-1-il)- carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (pirid-4 -ilcarbonil) amino } - 98 ?irimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}- fenilalanina DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos, sales, esteres, y profármacos farmacéuticamente aceptables, composiciones, y métodos de los mismos para tratar enfermedades mediadas, por lo menos en parte, por VLA-4.

Definiciones Se debe entender que la terminología utilizada en la presente invención es para el propósito de describir modalidades particulares únicamente y que no se pretende limitar el campo de la presente invención. Se debe indicar que tal como se utilizan en la presente invención y en las reivindicaciones, las formas en singular "un", "una" y "el (la)" incluyen los referentes en plural a menos que el contexto claramente dicte lo contrario. En esta descripción y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a un número de términos los cuales se deben definir para que tengan los siguientes significados: Tal como se utiliza en la presente invención, "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo monovalentes, saturados, alifáticos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y de preferencia 1 a 3 átomos de carbono. Este término queda ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, y similares . "Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 3, y de preferencia 1 a 2, sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, éster carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido. "Alquileno" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada divalente que tiene de 1 a 5 átomos de carbono. "Alquileno sustituido" se refiere a un grupo alquileno que tiene de 1 a 3, y de preferencia 1 a 2, sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, éster carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido. Un grupo alquileno sustituido puede estar fusionado a un grupo heterocíclico o un grupo cicloalquilo. "Alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O-" el cual incluye, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, y similares . "Alcoxi sustituido" se refiere al grupo "alquil-O-sustituido" . "Acilo" se refiere a los grupos H-C(O)-, alquil-C(0)-, alquil-C(O)- sustituido, alquenil-C (0) -, alquenil-C(0)- sustituido, alquinil-C (0) -, alquinil-C (0) -sustituido, cicloalquil-C (0) -, cicloalquil-C (0) -sustituido, aril-C(O)-, aril-C(O)- sustituido, heteroaril-C(0)-, heteroaril-C (0) - sustituido, heterociclil-C (0) -, y heterociclil-C (0) - sustituido, en los cuales alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente invención. "Aminoacilo" se refiere al grupo -C(0)NRnR en el cual cada R11 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, y en el cual cada R11 se une para formar junto con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido en los cuales alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente invención. "Aciloxi" se refiere a los grupos alquil-C (0) 0-, alquil-C (0)0- sustituido, alquenil-C (0) 0-, alquenil-C (0) 0-sustituido, alquinil-C (0) 0-, alquinil-C (0) 0- sustituido, aril-C(0)0, aril-C(0)0- sustituido, cicloalquil-C (0) 0-, cicloalquil-C (0) 0- sustituido, heteroaril-C (0) 0-, heteroaril-C (0) 0- sustituido, heterociclil-C (0) 0-, y heterociclil-C (0) 0- sustituido en los cuales alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente invención. "Alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y de preferencia 2 a 4 átomos de carbono y que tienen por lo menos 1 y de preferencia de 1 a 2 sitios de insaturación alquenílica. Dichos grupos quedan ejemplificados por vinilo, alilo, but-3-en-l-ilo, y similares.

"Alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y de preferencia 1 a 2 sustituyentes, que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxil-ésteres, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido con la condición que cualquier sustitución de hidroxilo no esté unida a un átomo de carbono vinílico (insaturado) . "Alquinilo" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y de preferencia 2 a 3 átomos de carbono y que tienen por lo menos 1 y de preferencia de 1 a 2 sitios de insaturación de alquinilo. "Alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y de preferencia 1 a 2 sustituyentes, que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxil-ésteres, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido con la condición que cualquier sustitución de hidroxilo no esté unida a un átomo de carbono acetilénico. "Amino" se refiere al grupo -NH2. "Ciano" se refiere al grupo -CN. "Amino sustituido" se refiere al grupo -NR'R" y en el cual R' y R" se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y en el cual R' y R" se unen, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido con la condición que R' y R" no sean ambos hidrógeno. Cuando R' es hidrógeno y R" es alquilo, el grupo amino sustituido es algunas veces referido en la presente invención como alquilamino. Cuando R' y R" son alquilo, el grupo amino sustituido algunas veces es referido en la presente invención como dialquilamino. Cuando se hace referencia a un amino monosustituido, se quiere decir que cualquiera de R' o R" es hidrógeno pero no ambos. Cuando se hace referencia a un amino disustituido, se quiere decir que ninguno de R' ni R" es hidrógeno.

"Acilamino" se refiere a los grupos -NR1C(0)-alquilo, -NR12C (0) alquilo sustituido, -NR12C (0) cicloalquilo, -NR12C(0) cicloalquilo sustituido, -NR12C (0) alquenilo, -NR12C (0) -alquenilo sustituido, -NR12C (0) alquinilo, -NR12C(0)-alquinilo sustituido, -NR12C (0) arilo, -NR12C (0) arilo sustituido, -NR12C(0) heteroarilo, -NR12C (0) heteroarilo sustituido, -NR1C (0) heterocíclico, y -NR12C (0) heterocíclico sustituido en los cuales R12 es hidrógeno o alquilo y en los cuales alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente invención. "Nitro" se refiere al grupo -N02. "Arilo" o "Ar" se refieren a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o anillos múltiples condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) cuyos anillos condensados pueden o no ser aromáticos (por ejemplo, 2-benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -on-7-ilo, y similares) con la condición que el punto de unión esté en un átomo de carbono aromático. Los arilos preferidos incluyen fenilo y naftilo. "Arilo sustituido" se refiere a grupos arilo que están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, y de preferencia 1 a 2 sustituyentes, que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxilo, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, carboxilo, carboxil-ésteres, ciano, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, nitro, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, aminosulfonilo (NH2-S02-) , y aminosulfonilo sustituido. "Ariloxi" se refiere al grupo aril-O- que incluye, a manera de ejemplo, fenoxi, naftoxi, y similares. "Ariloxi sustituido" se refiere a grupos aril-O-sustituido. "Carboxilo" o "carboxi" se refiere a -COOH o sales del mismo. "Carboxil-éster" o "carboxi-éster" se refiere a los grupos -C (O) O-alquilo, -C (O) O-alquilo sustituido, -C (O)O-alquenilo, -C (O) O-alquenilo sustituido, -C(0)0- alquinilo, -C (0) O-alquinilo sustituido, -C(0)-arilo, -C(0)0-arilo sustituido, -C (0) -cicloalquilo, -C(0)0-cicloalquilo sustituido, -C (0) -cicloalquenilo, -C(0)0-cicloalquenilo sustituido, -C (0) O-heteroarilo, -C(0)0-heteroarilo sustituido, -C (0) -heterocíclico, y -C(0)0-heterocíclico sustituido. "Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos individuales o múltiples incluyendo, a manera de ejemplo, ada antilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-octilo, y similares. "Cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo cíclicos de 4 a 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos individuales o múltiples y que también tienen por lo menos 1 y de preferencia de 1 a 2 sitios internos de insaturación etilénica o vinílica (>C=C<) . "Cicloalquilo sustituido" y "cicloalquenilo sustituido" se refieren a un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo, que tienen de 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de oxo (=0) , tioxo (=S) , alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxil-ésteres, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido . "Cicloalcoxi" se refiere a grupos -O-cicloalquilo. "Cicloalcoxi sustituido" se refiere a grupos -O-cicloalquilo sustituido. "Halo" o "halógeno" se refieren a fluoro, cloro, bromo, y yodo y de preferencia es fluoro o cloro. "Hidroxilo" o "hidroxi" se refieren al grupo -OH. "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, y azufre dentro del anillo. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridinilo o furilo) o anillos múltiples condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo) en los cuales los anillos condensados pueden o no ser aromáticos y/o contener un heteroátomo con la condición que el punto de unión sea a través de un átomo del grupo heteroarilo aromático. Los heteroarilos preferidos incluyen piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo, y furanilo. "Heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilo que están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan a partir del mismo grupo de sustituyentes definidos para arilo sustituido. "Heteroariloxi" se refiere al grupo -O- heteroarilo y "heteroariloxi sustituido" se refiere al grupo -O-heteroarilo sustituido. "Heterociclo" o "heterocíclico" o "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refieren a un grupo no aromático insaturado, saturado, o parcialmente saturado que tiene un solo anillo o anillos múltiples condensados, de 1 a 12 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del anillo cuyo anillo puede comprender opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo o tiocarbonilo exo. En sistemas de anillos fusionados, uno o más de los anillos pueden ser cicloalquilo, arilo, o heteroarilo con la condición que el punto de unión sea a través del anillo heterocíclico. "Heterocíclico sustituido" o "heterocicloalquilo sustituido" o "heterociclilo sustituido" se refiere a grupos heterociclilo que están sustituidos con 1 a 3 de los mismos sustituyentes como los definidos para cicloalquilo sustituido. Los ejemplos de heterociclilos y heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, 4 , 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo [b] tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también referido como tiamorfolinilo) , piperidinilo, pirrolidina, tetrahidrofuranilo, y similares. "Tiol" se refiere al grupo -SH. "Tioalquilo" o "alquiltioéter" o "tioalcoxi" se refieren al grupo -S-alquilo. "Tioalquilo sustituido" o "alquiltioéter sustituido" o "tioalcoxi sustituido" se refiere al grupo -S-alquilo sustituido. "Tioarilo" se refiere al grupo -S-arilo, en el cual arilo es como se definió anteriormente. "Tioarilo sustituido" se refiere al grupo -S-arilo sustituido, en el cual arilo sustituido se definió anteriormente . "Tioheteroarilo" se refiere al grupo -S-heteroarilo, en el cual heteroarilo es como se definió anteriormente . "Tioheteroarilo sustituido" se refiere al grupo -S-heteroarilo sustituido, en el cual tioheteroarilo sustituido se definió anteriormente.

"Tioheterocíclico" se refiere al grupo -S-heterocíclico y "tioheterocíclico sustituido" se refiere al grupo -S-heterocíclico sustituido, en los cuales heterocíclico y heterocíclico sustituido. "Heterocicliloxi" se refiere al grupo heterociclil-O- y "heterociclil-O- sustituido se refiere al grupo heterociclil-O- sustituido en los cuales heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definieron anteriormente. "Tiocicloalquilo" se refiere al grupo -S-cicloalquilo y "tiocicloalquilo sustituido" se refiere al grupo -S-cicloalquilo sustituido, en los cuales cicloalquilo y cicloalquilo sustituido son como se definieron anteriormente. "Profármaco" se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que pueda proveer de manera directa o indirecta un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo activo del mismo cuando se administra a un individuo. Los derivados y profármacos particularmente favorecidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando dichos compuestos se administran a un individuo (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por vía oral se pueda absorber más fácilmente en el torrente sanguíneo) o que incremente el suministro del compuesto precursor a un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) con relación a la especie precursora. Profármacos incluye las formas éster de los compuestos de la invención. Una revisión general de profármacos se provee en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la Serie Simposio de la A. C.S. , y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, de las cuales ambas se incorporan en la presente invención para referencia . "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de los compuestos de esta invención y que no son biológicamente o de alguna otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de esta invención pueden formar sales acidas y/o básicas debido a la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Las sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales obtenidas a partir de bases inorgánicas, incluyen a manera de ejemplo únicamente, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, y magnesio. Las sales obtenidas a partir de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, di (alquilo sustituido) aminas, tri (alquilo sustituido) -aminas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenil-aminas, alquenilaminas sustituidas, di (alquenilo sustituido) aminas, tri (alquenilo sustituido) aminas, cicloalquilaminas, di (cicloalquil) aminas, tri (cicloalquil) -aminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilaminas disustituidas, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, di (cicloalquenil) aminas, tri (cicloalquenil) aminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilamina disustituida, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, diaminas y triaminas mixtas en las cuales por lo menos dos de los sustituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, y similares. También se incluyen las aminas en las cuales dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno del amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo.

Los ejemplos de aminas apropiadas incluyen, a manera de ejemplo únicamente, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri (iso-propil) amina, tri (n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, -betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, y similares. También se debe entender que otros derivados de ácido carboxílico podrían ser útiles en la práctica de esta invención, por ejemplo, amidas de ácido carboxílico, incluyendo, carboxamidas, carboxamidas de alquilo inferior, dialquilcarboxamidas, y similares. Las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales obtenidas a partir de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales obtenidas a partir de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácidos cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p- toluensulfónico, ácido salicílico, y similares. El término "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere al catión de una sal farmacéuticamente aceptable . Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos en la presente invención, los polímeros a los que se llega al definir los sustituyentes con sustituyentes adicionales para sí mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tenga un grupo arilo sustituido como sustituyente el cual por sí mismo está sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) no están previstos para que sean incluidos en la presente invención. En tales casos, el número máximo de dichos sustituyentes es tres. Es decir que cada una de las definiciones anteriores está restringida por una limitación que, por ejemplo, los grupos arilo sustituidos están limitados a -arilo sustituido- (arilo sustituido) - (arilo sustituido). De igual manera, se entiende que las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución no permitidos (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos fluoro o un grupo hidroxilo alfa a una insaturación etenílica o acetilénica) . Dichos patrones de sustitución no permitidos son bien conocidos por el experto en la técnica. "Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad en un mamífero que puede estar expuesto a, o predispuesto a, la enfermedad pero que aún no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad, (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos, o (3) aliviar la enfermedad, es decir, ocasionar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar en función del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc., del mamífero a ser tratado. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula I cuyas sales que se obtienen a partir de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica e incluyen, a manera de ejemplo únicamente, sodio,' potasio, calcio, magnesio, amonio, tetra-alquilamonio, y similares; y cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, las sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato, y similares. Las integrinas son una familia grande de proteínas enlazadoras de transmembrana homologas que son los principales receptores en las células animales para unión a la mayoría de proteínas de matriz extracelular, tales como colágena, fibronectina, y laminina. Las integrinas son heterodímeros constituidos por una cadena a y una cadena ß. Hasta la fecha, se han identificado veinte heterodímeros de integrina diferentes, elaborados a partir de 9 subunidades a diferentes y 14 subunidades ß diferentes. El término "integrinas a4" se refiere a la clase de receptores de superficie celular ligados a enzima, heterodiméricos que contienen la subunidad 4 apareada con cualquiera de la subunidades ß. VLA-4 es un ejemplo de una integrina a4, y es un heterodímero de las subunidades a4 y ßl, y también es conocida como integrina 4ßl. Se proveen compuestos, sales, esteres, y profármacos farmacéuticamente aceptables, composiciones, síntesis de los mismos, y métodos para tratar enfermedades mediadas por VLA-4. En una modalidad, la presente invención provee compuestos de la fórmula I: en la cual: Ar se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, arilo sustituido, y heteroarilo sustituido; n es un número entero de 1 a 4; X es S u O; T se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, y -N(R9)-, en el cual R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido o R1 y R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un heteroarilo, o un heteroarilo sustituido con la condición que cuando T sea -O- o -S- entonces R1 no es alcoxi o alcoxi sustituido; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; o R1, R2, y T, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico que consiste de 4 a 8 átomos de anillo de la fórmula: en la cual W se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno y alquileno sustituido, y en la cual uno o más de los átomos de carbono en la cadena alquileno puede estar reemplazado por -C(O)-, -C(S)-, -O- o -N(R10)- en el cual R10 es hidrógeno, alquilo de Ci a C4, o alquilo de Ci a C4 sustituido; R3 y R4 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, e hidroxi; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; con la condición que cuando uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi sustituido el otro de R3 y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci a C4, y alquilo de Ci a C4 sustituido; R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de carboxi y carboxi-éster; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; y Y es N o CH; o una sal, éster, o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables, con la condición que se excluyan los siguientes compuestos así como su sal, éster, o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables: N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (trifluoroacetil) -amino} pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (iso-propilcarbonil) -amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (t-butilcarbonil) -amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (furan-2-ilcarbonil) -amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (piperidin-1-il-carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (N-etil-N-iso-propil-aminocarbonil) amino }-pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- ( tien-3-ilcarbonil) -amino }pirimidin-4-il] -L-4'-{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (tien-2-ilcarbonil) -amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (furan-3-ilcarbonil) -amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi }-fenilalanina; y N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (3-tiapirrolidin-l-ilcarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } -fenilalanina. Algunos profármacos excluidos por esta condición incluyen: Ester ter-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (tien-2-ilcarbonil) -amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; Ester ter-butílico de N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N-trifluorometilcarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; Ester ter-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-etil- N-t-butilcarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; y Ester ter-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N-furan-3-ilcarbonil) amino } pirimidin-4-il] -L-4 ' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina . En otra modalidad, la presente invención provee compuestos de la fórmula II: en la cual: X es S u O; T se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, y -N(R9)-, en el cual R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido o R1 y R9 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un heteroarilo, o un heteroarilo sustituido con la condición que cuando T sea -O- o -S- entonces R1 no es alcoxi o alcoxi sustituido; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; o R1, R2, y T, junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico que consiste de 4 a 8 átomos de anillo de la fórmula: en la cual W se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno y alquileno sustituido, y en la cual uno o más de los átomos de carbono en la cadena alquileno puede estar reemplazado por -C(O)-, -C(S)-, -O- o -N(R10)- en el cual R10 es hidrógeno, alquilo de Ci a C4, o alquilo de Ci a C4 sustituido; R3 y R4 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, e hidroxi; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; con la condición que cuando uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi sustituido el otro de R3 y R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci a C4, y alquilo de Ci a C4 sustituido; R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de carboxi y carboxi-éster; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; y Y es N o CH; o una sal, éster, o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables, con la condición que se excluyan los siguientes compuestos así como su sal, éster, o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables: N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (trifluoroacetil) -amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (iso-propilcarbonil) -amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (t-butilcarbonil) -amino }pirimidin-4-il] -L-4 '- { (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (furan-2-ilcarbonil) -amino} pirimidin-4-il] -L-4 ' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (piperidin-1-il-carbonil) amino } pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il)-carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (N-etil-N-iso-propil-aminocarbonil) amino} -pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (tien-3-ilcarbonil) -amino } pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi }-fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (tien-2-ilcarbonil) -amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (furan-3-ilcarbonil) -amino } pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; y N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (3-tiapirrolidin-l- ilcarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } -fenilalanina . Algunos profármacos excluidos por esta condición incluyen: Ester t-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (tien-2-ilcarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4 ' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina ; Ester t-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N-trifluorometilcarbonil) amino } pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi}-fenilalanina; Ester t-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N-t-butilcarbonil) amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; y Ester t-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N-furan-3-ilcarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina. Incluso en otra modalidad, la presente invención provee compuestos de la fórmula III: en la cual: X es S u O; T se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, y -N(R9)-, en el cual R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido o R1 y R9 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un heteroarilo, o un heteroarilo sustituido con la condición que cuando T sea -0- o -S- entonces R1 no es alcoxi o alcoxi sustituido; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; o R1, R2, y T, junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico que consiste de 4 a 8 átomos de anillo de la fórmula: en la cual W se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno y alquileno sustituido, y en la cual uno o más de los átomos de carbono en la cadena alquileno puede estar reemplazado por -C(O)-, -C(S)-, -O- o -N(R10)- en el cual R10 es hidrógeno, alquilo de Ci a C4, o alquilo de Ci a C4 sustituido; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci a C , y alquilo de Ci a C sustituido; R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de carboxi y carboxi-éster; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; y Y es N o CH; o una sal, éster, o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables, con la condición que se excluyan los siguientes compuestos así como su sal, éster, o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables: N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (trifluoroacetil) -amino } pirimidin- -il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi }-fenilalanina; N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (iso-propilcarbonil) -amino }pirimidin-4-il] -L-4 '- { (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (t-butilcarbonil) -amino} pirimidin-4-il] -L-4'-{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (furan-2-ilcarbonil) -amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (piperidin-1-il-carbonil) -amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (N-etil-N-iso-propil-aminocarbonil) amino} -pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (tien-3-ilcarbonil) -amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (tien-2-ilcarbonil) -amino} pirimidin-4-il] -L-4 ' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (furan-3-ilcarbonil) - amino }pirimidin-4-il] -L-4 ' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; y N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (3-tiapirrolidin-l-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } -fenilalanina . Algunos profármacos excluidos por esta condición incluyen: Ester t-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N-(tien-2-ilcarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi}-fenilalanina; Ester t-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N-trifluorometilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4 ' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; Ester t-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N-t-butilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; y Ester t-butílico de N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N-furan-3-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina . En una modalidad, esta invención provee compuestos de la fórmula I, II, o III en la cual el grupo -0C(0)NR7R8 está en la posición para de un anillo fenilo. En algunos aspectos de esta modalidad, Y es N y X es oxígeno . En otra modalidad, esta invención provee compuestos de la fórmula I, II, o III en las cuales Y es N. Incluso en otra modalidad, esta invención provee compuestos de la fórmula I, II, o III en las cuales X es oxígeno . Incluso en otra modalidad, esta invención provee compuestos de la fórmula I, II, o III en las cuales Y es N y X es oxígeno. En otra modalidad de esta invención, X es oxígeno y T es un enlace. En algunos aspectos de esta modalidad, R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo, trifluorometilo, metoximetilo, etilo, fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 2, 6-diclorofenilo, bencilo, pirid-2-ilo, pirid-4-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 3-metilfuran-2-ilo, 3-metiltien-2-ilo, 5-metil-tien-2-ilo, tien-2-ilo, 5-clorotien-2-ilo, 5- (pirid-2-il) tien-2-ilo, tiazol-2-ilo, benzo [b] tien-2-ilo, y t-butilo. Incluso en otra modalidad de esta invención, X es oxígeno y T es -N(R9)-. En algunos aspectos de esta modalidad, R1 y R9 de preferencia se seleccionan a partir del grupo que consiste de las siguientes combinaciones metilo/metilo, etilo/etilo, ciclopentilo/metilo, bencilo/hidrógeno, ciclohexilo/etilo, propargilo/metilo, bencilo/metilo, fenetilo/hidrógeno, fenetilo/metilo, biciclo [2.2.1] heptan-2-ilo/hidrógeno, fenilo/hidrógeno, fenilo/metilo, 4-clorofenilo/metilo, 3-clorofenilo/metilo, ciclohexilo/hidrógeno, metoxi/metilo, y etoxicarbonilmetilo/hidrógeno. Incluso en otra modalidad de esta invención, R1 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico que se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidinilo, morfolino, tiomorfolino, 2, 6-dimetilmorfolino, 2 , 5-dihidropirrolilo, piperidinilo, 4-metilpiperidinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquiniolinilo, e isoindolinilo . En otra modalidad de esta invención, X y T son oxígeno. En algunos aspectos de la modalidad, R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo y fenilo. En una modalidad, esta invención provee compuestos de la fórmula I, II, o III en las cuales, R2 es alquilo o alquilo sustituido. En algunos aspectos de la modalidad, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, bencilo, fenetilo, y 4-clorofenilcarbonilmetilo (4-Cl-f-C (O) -CH2-) . En otra modalidad de esta invención, R2 es alquenilo o alquinilo. En algunos aspectos de la modalidad, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de alilo, vinilo, y propargilo.

Incluso en otra modalidad de esta invención, R es acilo. En algunos aspectos de la modalidad, R2 es formilo. En otras modalidades de esta invención, X es oxígeno, T es un enlace y R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno unido a R2, forman un anillo heterocíclico que consiste de 4 a 8 átomos de anillo de la fórmula: en la cual W se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno y alquileno sustituido, y en la cual uno o más de los átomos de carbono en la cadena alquileno puede estar reemplazado por -C(O)-, -C(S)-, -O- o -N(R10)- en el cual R10 es hidrógeno, alquilo de Ci a C4 o alquilo de Ci a C4 sustituido. En algunos aspectos, R1 y R2 forman un grupo heterocíclico que se selecciona a partir del grupo que consiste de 2, 5-dioxopirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 1, 3-dioxoisoindolinilo, 1-oxoisoindolinilo, y 5,6-dicloro-1, 3-dioxoisoindolinilo. En una modalidad de la fórmula I o II, R3 y R4 son de manera independiente alquilo. En algunos aspectos de la modalidad, R3 y R4 son ambos etilo. En una modalidad de la fórmula I, II, o III, R5 es hidrógeno.

En una modalidad de la fórmula I, n es uno. En una modalidad de la fórmula I, Ar se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, piridilo, y pirimidilo. En algunos aspectos de esta modalidad, Ar es fenilo. En una modalidad de la fórmula I, II, o III, R7 y R8 son cada uno de manera independiente alquilo. En algunos aspectos de la modalidad, R7 y R8 de preferencia se seleccionan a partir del grupo que consiste de las siguientes combinaciones metilo/metilo, metilo/etilo, y etilo/etilo. En otro aspecto de esta modalidad, R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos, forman un anillo heterocíclico. En algunos aspectos, el anillo heterocíclico se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidinilo, morfolino, y piperidinilo. Incluso en otras modalidades, la invención provee esteres alquílicos de los compuestos de la fórmula I, II, y III. En algunos aspectos, el éster alquílico se selecciona a partir del grupo que consiste de un éster de metilo, etilo, propilo, butilo, sec-butilo, iso-butilo, y t-butilo. Los compuestos dentro del campo de esta invención se proveen en la siguiente tabla I, la cual incluye sus sales, esteres, o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables : TABLA I Estructura Nombre N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (3-metilfuran-2- ilcarbonil) amino}pirimidin-4- il]-L-4'-{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi} -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N- (5- clorotien-2-ilcarbonil ) -N- etilamino} pirimidin-4-il] -L-4 ' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}- fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- ( 5-metiltien-2- ilcarbonil) amino} -pirimidin-4- il]-L-4'-{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi } -fenilalanina N-[2-dietilamino-5-{N-etil-N- (5- (piridin-2-il)tien-2- ilcarbonil) amino}pirimidin-4- il]-L-4'-{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (tiazol-2-ilcarbonil) amino } - pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi] fenilalanina TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) Estructura Nombre N- [2-dietilamino-5-{N-metil-N- metilcarbonilamino} pirimidin-4- il]-L-4'-{ (dimetilamino) - carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5- {N- trifluorometi1carbonil-N- isopropilamino} pirimidin-4-il] L-4'-{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N- trifluorometi1carbonil-N- isopropilamino}pirimidin-4-il] L-4' -{ (dimetilamino) - carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N- isopropil-N- (metilcarbonil) - amino} pirimidin-4-il] -L-4 ' - { (morfolin-4-il) carboniloxi}- fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N- isopropil-N- (metilcarbonil) - amino }pirimidin-4-il] -L-4' - ( (pirrolidin-1-il) carboniloxi}" fenilalanina TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) Estructura Nombre N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (2H-5H-pirrol-l-il-carbonil) - amino }pirimidin-4-il] -L-4 ' - { (pirrolidin-1-il) - carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (dietila inocarbonil) amino } - pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) - carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (N-metil-N-ciclopentil-amino- carbonil) amino} -pirimidin- - il]-L-4'-{ (pirrolidin-1-il)- carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- ( fenil-metilaminocarbonil ) - amino} pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) - carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (1, 3-dimetilmorfolin-4- ilcarbonil) amino }-pirimidin- 4-il]-L-4'-{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi } -fenilalanina TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) TABLA I (cont . ) TABLA I (cont.) Estructura Nombre N- [2-d?et?lammo-5- {N- ísopropil-N- (p?rrol?dm-1- 75 ílcarbonil) ammo}p?r m?d?n- ?l]-L-4'-{ (p?rrol?d?n-1-?l)- carboniloxi } -f enilalamna N- [2-d?et?lam?no-5-{N- ísopropil-N- (dimetilamino- 76 carbonil) am?no}p?r?m?dm-4-?l] L-4'-{ (p?rrol?d?n-1-?l)- carboniloxi } -f enilalanina N- [2-d?et?lammo-5- {N-prop-2- nil-N- (p?rrol?dm-1- 77 ílcarbonil) am?no}p?r?m?d?n-4- ?l]-L-4'-{ (p?rrol?d?n-1-?l)- carboniloxi } -fenilalamna N- [2-d?et?lammo-5-{N- (p?per?dm-1-?lcarbon?l) -N- (prop-2-?n?l) ammo}p?r?m?d?n-4- ?l]-L-4'-{ (p?rrol?d?n-1-?l)- carboniloxi } -f enilalanma N- [2-d?et?lammo-5- {N- fenilmetil-N- (p?per?dm-1- 79 ílcarbonil) ammo}p?r?m d n-4- ?l]-L-4'-{ (p?rrol?d?n-1-?l)- carboniloxi } -fenilalanina TABLA I (cont.) Estructura Nombre N- [2-dietilamino-5-{N-fenil- metil-N- (pirrolidin-1-il- carbonil) amino}pirimidin-4-il] - L-4'-{ (pirrolidin-1-il)- carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5- (1, 3- dioxoisoindolin-2-il }pirimidin- 4-il]-L-4'-{ (dimetilamino) - carboniloxi} -fenilalanina N- [2-dietilamino-5- (1- oxoisoindolin-2-il }pirimidin- - il]-L-4'-{ (dimetilamino) - carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5- (5, 6- dicloro-1, 3-dioxoisoindolin-2- il} pirimidin-4-il] -L-4' - { (dimetilamino) carboniloxi}- fenilalanina TABLA I (cont.) Estructura Nombre N- [2-dietilamino-5-{N- (N- etiloxi-carbonilmetil-N- metilaminocarbonil) -N- formilamino} -pirimidin-4-il] L-4 ' - { (dimetilamino) - carboniloxi} -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N- isopropil-N- (metilcarbonil) - amino} pirimidin-4-il] -L-4 ' - { (dimetilamino) -carboniloxi }- fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N- isopropil-N- (fenilcarbonil) - amino }pirimidin-4-il] -L-4 ' - { (dimetilamino) carboniloxi }- fenilalanina N-[2-dietilamino-5-{N- isopropil-N- (metoxicarbonil) amino} pirimidin-4-il] -L-4' - { (dimetilamino) carboniloxi }- fenilalanina N-[2-dietilamino-5-{N- isopropil-N- (feniloxi- carbonil) amino } -pirimidin-4- il]-L-4'-{ (dimetilamino) - carboniloxi } -fenilalanina TABLA I (cont.) 4 TABLA I (cont.) Estructura Nombre N- [2-dietilamino-5- {N-vinil-N- (pirrolidin-1-ilcarbonil) - 94 amino }pirimidin-4-il] -L-4 ' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}- fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N- (pirid-3- il) -N- (metilcarbonil) amino} - 95 pirimidin-4-il] -L-4 ' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi } - fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (piperidin-1-il-tiocarbonil) - 96 amino} pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}- fenilalanina Ester t-butilico de N-[2- dietilamino-5-{N-etil-N- (pirid- 97 4-ilcarbonil) amino}pirimidin-4- il]-L-4'-{ (pirrolidin-1-il)- carboniloxi } -fenilalanina N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (pirid-4-ilcarbonil) amino} - 98 pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}- fenilalanina En otro aspecto, esta invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos definidos en la presente invención. En uno de sus aspectos de modo, esta invención está dirigida a un método para tratar una enfermedad mediada por lo menos en parte por integrina OÍ4, de preferencia VLA-4, en un individuo humano o animal, cuyo método comprende administrar una composición farmacéutica que comprenda un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención. En otro aspecto, esta invención está dirigida a un uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por integrina a4. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención son útiles para tratar condiciones patológicas mediadas por lo menos en parte por integrinas a4, en las cuales la integrina o¡4 de preferencia es VLA-4. Dichas condiciones patológicas incluyen, a manera de ejemplo, asma, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, demencia relacionada con SIDA, diabetes, diabetes aguda de inicio en etapa juvenil, enfermedad inflamatoria del 8 intestino, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, trasplante de tejidos, metástasis de tumor, meningitis, encefalitis, apoplejía, traumas cerebrales, nefritis, retinitis, dermatitis atópica, psoriasis, isquemia del miocardio, daño pulmonar agudo mediado por leucocito, y síndrome de dificultad respiratoria de adulto. En algunas modalidades, la condición patológica mediada por integrina a4 es una enfermedad inflamatoria. La enfermedad inflamatoria incluye eritema nodoso, conjuntivitis alérgica, neuritis óptica, uveitis, rinitis alérgica, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, vasculitis, síndrome de Reiter, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica progresiva, polimiositis, dermatomiositis, granulomatosis de Wegner, aortitis, sarcoidosis, linfocitopenia, arteritis temporal, pericarditis, miocarditis, insuficiencia cardiaca congestiva, poliarteritis nodosa, síndromes de hipersensibilidad, alergia, síndromes hipereosinofílicos, síndrome de Churg-Strauss, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, pneumonitis por hipersensibilidad, hepatitis activa crónica, cistitis intersticial, insuficiencia endocrina autoinmune, cirrosis biliar primaria, anemia aplásica autoinmune, hepatitis crónica persistente y tiroiditis.

Preparación del compuesto Los compuestos de esta invención se pueden preparar a partir de materiales de partida que se pueden conseguir fácilmente utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que en casos en los que se proveen condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactantes, solventes, presiones, etc.), también se pueden utilizar otras condiciones de procedimiento a menos que se indique de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes o solvente particulares utilizados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por el experto en la técnica utilizando procedimientos de optimización rutinarios. De manera adicional, como será evidente para los expertos en la técnica, podrían ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones indeseadas. Los grupos protectores para varios grupos funcionales así como las condiciones apropiadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Syn thesis, segunda edición, Wiley, New York, 1991, y en las referencias citadas en el mismo, se describen numerosos grupos protectores. Asimismo, los compuestos de esta invención típicamente contienen uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, dichos compuestos se pueden preparar o aislar como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales, o como mezclas ricas en estereoisómero. Todos de dichos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) quedan incluidos dentro del campo de esta invención, a menos que se indique lo contrario. Los estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) se pueden preparar utilizando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estéreo-selectivos bien conocidos en la técnica. De manera alternativa, las mezclas racémicas de dichos compuestos se pueden separar utilizando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes para resolución quiral y similares. En otras modalidades, la invención provee métodos para sintetizar los compuestos de la invención como se muestra más adelante en los esquemas de reacción 1, 2, y 3.

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 En el esquema de reacción 1, la 5-aminopirimidina 1.1, en la cual Pg es un grupo protector de carboxilo, se puede preparar de conformidad con el documento WO 03/099809. La amina 1.1 se convierte en la trifluoroacetamida correspondiente 1.2 utilizando métodos convencionales. En esta modalidad, el grupo trifluoro-acetilo actúa como un grupo protector de amina. Se combina un ligero exceso de anhídrido trifluoroacético con la amina 1.1 en un diluyente inerte apropiado tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno, piridina, y similares. La reacción se mantiene a una temperatura entre 0°C aproximadamente hasta 30 °C aproximadamente hasta que la reacción esté sustancialmente completa lo cual típicamente ocurre dentro de 0.5 a 24 horas aproximadamente. Después que se completa la reacción, se recupera la trifluoro-acetamida 1.2 utilizando métodos convencionales o, de manera alternativa, se utiliza en el siguiente paso sin purificar y/o aislar. La conversión de la trifluoroacetamida 1.2 en la amida terciaria 1.3 de nuevo procede a través de técnicas convencionales. Por ejemplo, se combina un exceso de un halogenuro de alquilo tal como R2I con la trifluoro-acetamida 1.2 en un diluyente inerte apropiado tal como dimetilformamida (DMF) en presencia de un exceso de una base apropiada tal como carbonato de potasio. En una modalidad, se utilizan aproximadamente dos equivalentes de R2I y carbonato de potasio. La reacción se mantiene bajo condiciones ambientales y se continúa hasta que la reacción esté sustancialmente completa lo cual típicamente ocurre en 20-72 horas. Después que se completa la reacción, se recupera el producto 1.3 utilizando métodos convencionales o, de manera alternativa, se utiliza en el siguiente paso sin purificar y/o aislar. El grupo protector de carboxi del compuesto 1.3 se puede eliminar utilizando condiciones convencionales para proveer el ácido carboxílico 1.4. En una modalidad, el grupo protector Pg es un grupo protector ter-butilo y se elimina mediante contacto con ácido fórmico. En otra modalidad, Pg es un grupo protector bencilo que se elimina mediante contacto con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio/carbón típicamente en un solvente prótico tal como metanol bajo presiones elevadas de hidrógeno. El esquema de reacción 2 ilustra la síntesis del derivado de urea 1.8 y acilamino 1.3.

ESQUEMA DE REACCIÓN 2 ESQUEMA DE REACCIÓN 2 (cont . ) 1 . 7 Se puede eliminar el grupo protector trifluoroacetamida del compuesto 1.3 para proveer la amina 1.5 correspondiente como se muestra en el esquema de reacción 2. Como se indicó anteriormente, esta reacción convencionalmente procede, por ejemplo, poniendo en contacto el compuesto 1.3 con un exceso grande de una base apropiada tal como carbonato de potasio en una mezcla de agua y un solvente prótico tal como metanol. La reacción se efectúa a temperaturas elevadas tal como 40°C hasta 60°C aproximadamente y se continúa hasta que la reacción está sustancialmente completa. Después que se completa la reacción, la amina 1.5 se recupera utilizando métodos convencionales o, de manera alternativa, se utiliza en el siguiente paso sin purificar y/o aislar. La amina 1.5 se puede utilizar para preparar ya sea los derivados de urea 1.8 o los derivados de acilamino 1.10. En la primera modalidad, el cloruro de amido 1.6 se prepara poniendo en contacto la amina 1.5 con un exceso de fosgeno en presencia de una base apropiada tal como carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, y similares. Después que se completa la reacción, el cloruro de amido 1.6 se puede recuperar utilizando métodos convencionales pero de preferencia se utiliza en el siguiente paso sin purificar y/o aislar. Este se puede convertir después en el derivado de urea 1.7 correspondiente mediante reacción con una amina R1R9NH apropiada bajo condiciones convencionales. De preferencia, la reacción de una cantidad equimolar o en exceso de la amina se pone en contacto con el cloruro de amido 1.6 en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano, dioxano, cloroformo, y similares. Después que se completa la reacción, la urea 1.7 se puede recuperar utilizando métodos convencionales o, de manera alternativa, se utiliza en el siguiente paso sin purificar y/o aislar. El grupo protector de carboxilo de la urea 1.7 se puede eliminar utilizando condiciones convencionales (como se describe en el esquema de reacción 1) para proveer el ácido carboxílico 1.8. El esquema de reacción 3 ilustra la síntesis de la imida 1.15 y la lactama 1.13.

ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Como se muestra en el esquema de reacción 3, el intermediario de partida 1.1 5-aminopirimidina, también se puede utilizar para preparar ya sea la imida cíclica 1.15 o la lactama cíclica 1.13. La imida cíclica 1.15 se prepara a través de copulación del compuesto 1 con un anhídrido tal como anhídrido succínico o un derivado de anhídrido succínico tal como ftalimida en un solvente tal como cloruro de metileno utilizando 1, 1' -carbonildi-imidazol como un agente para copulación. Después que se completa la reacción, la imida 1.14 se puede recuperar utilizando métodos convencionales o, de manera alternativa, ésta se utiliza en el siguiente paso sin purificar y/o aislar. El grupo protector carboxilo del compuesto 1.14 se puede eliminar utilizando métodos convencionales (como se describe en el esquema de reacción 1) para obtener la imida 1.15. La lactama 1.13, se prepara a partir de la 5-aminopirimidina 1.1 en dos pasos. La copulación del compuesto 1.1 con un halogenuro de acilo tal como cloruro de 4-clorobutirilo en presencia de una base tal como di-isopropiletilamina (DIEA) y un solvente tal como cloruro de metileno a 0°C produce la amida 1.11. Después que se completa la reacción, la amida 1.11 se puede recuperar utilizando métodos convencionales o de manera alternativa ésta se utiliza en el siguiente paso sin purificar y/o aislar. La ciclización intramolecular de 1.11 en presencia de carbonato de cesio en un solvente tal como acetonitrilo produce la lactama 1.12. Después que se completa la reacción, la lactama 1.12 se puede recuperar utilizando métodos convencionales o de manera alternativa ésta se utiliza en el siguiente paso sin purificar y/o aislar. El grupo protector carboxilo de la lactama 1.12 se puede eliminar utilizando métodos convencionales para obtener la lactama 1.13.

Formulaciones farmacéuticas Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de esta invención normalmente se administran en forma de composiciones farmacéuticas. Estos compuestos se pueden administrar mediante una variedad de vías incluyendo, oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Estos compuestos son efectivos como composiciones tanto inyectables como orales. Dichas composiciones se preparan en una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden por lo menos un compuesto activo. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de las fórmulas I-III anteriores asociados con vehículos farmacéuticamente aceptables. Durante la elaboración de las composiciones de esta invención, el ingrediente activo normalmente está mezclado con un excipiente, diluido con un excipiente o envuelto con un vehículo el cual puede estar en forma de una cápsula, bolsita, papel u otro contenedor. El excipiente utilizado típicamente es un excipiente apropiado para administración a individuos humanos u otros mamíferos. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, éste puede ser un material sólido, semi-sólido, o líquido, el cual actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, bolsitas, obleas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido) , ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos empacados estériles. En la preparación de una formulación, podría ser necesario moler el compuesto activo para proveer el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, éste por lo general se muele hasta un tamaño de partícula menor de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula normalmente se ajusta mediante molienda para proveer una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo malla 40 aproximadamente. Algunos ejemplos de excipientes apropiados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir de manera adicional: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes y para suspensión; agentes conservadores tales como metil- y propil-hidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular para proveer la liberación inmediata, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente utilizando procedimientos conocidos en la técnica. La administración de agentes terapéuticos mediante formulación intravenosa es bien conocida en la industria farmacéutica. Una formulación intravenosa debe poseer ciertas cualidades además de ser solo una composición en la cual el agente terapéutico es soluble. Por ejemplo, la formulación debe promover la estabilidad general del ingrediente o ingredientes activos, además, la fabricación de la formulación debe ser efectiva en cuanto a costos. Todos estos factores finalmente determinan el éxito y utilidad generales de una formulación intravenosa. Otros aditivos auxiliares que se pueden incluir en las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención son los siguientes: solventes: etanol, glicerol, propilenglicol; estabilizadores: EDTA (ácido etilendiamintetra-acético) , ácido cítrico; conservadores antimicrobianos: alcohol bencílico, metilparabeno, propilparabeno; agentes reguladores de pH: ácido cítrico/citrato de sodio, hidrógeno-tartrato de potasio, hidrógeno-tartrato de sodio, ácido acético/acetato de sodio, ácido maléico/maleato de sodio, hidrógeno-ftalato de sodio, ácido fosfórico/dihidrógeno-fosfato de potasio, ácido fosfórico/hidrógeno fosfato disódico; y modificadores de tonicidad: cloruro de sodio, manitol, dextrosa. Podría ser necesaria la presencia de un regulador de pH para mantener el pH acuoso en el intervalo de 4 aproximadamente hasta 8 aproximadamente y de manera más preferida en el intervalo de aproximadamente 4 hasta aproximadamente 6. El sistema regulador de pH por lo general es una mezcla de un ácido débil y una sal soluble del mismo, por ejemplo, citrato de sodio/ácido cítrico; o la sal monocatiónica o dicatiónica de un ácido dibásico, por ejemplo, hidrógeno-tartrato de potasio; hidrógeno-tartrato de sodio, ácido fosfórico/dihidrógeno-fosfato de potasio, y ácido fosfórico/hidrógeno-fosfato disódico. La cantidad de sistema regulador de pH utilizada depende de (1) el pH deseado; y (2) la cantidad de fármaco. En términos generales, la cantidad de regulador de pH utilizada está en una relación molar de 0.5:1 a 50:1 de regulador de pH: fármaco (en la cual las moles de regulador de pH se toman como las moles combinadas de los ingredientes de regulador de pH, por ejemplo, citrato de sodio y ácido cítrico) de la formulación para mantener un pH en el intervalo de 4 a 8 y por lo general, se utiliza una relación molar 1:1 a 10:1 de regulador de pH (combinado) a fármaco presente. Un regulador de pH útil en la invención es citrato de sodio/ácido cítrico en el intervalo de 5 a 50„mg por mi de citrato de sodio a 1 a 15 mg por mi de ácido cítrico, suficiente para mantener un pH acuoso de 4-6 de la composición. El agente regulador de pH también puede estar presente para evitar la precipitación del fármaco a través de formación de complejos de metal solubles con los iones metálicos disueltos, por ejemplo, Ca, Mg, Fe, Al, Ba, los cuales pueden lixiviar de los contenedores de vidrio o tapones de hule o pueden estar presentes en agua de la llave común. El agente puede actuar como un agente formador de complejo competitivo con el fármaco y producir un complejo de metal soluble que conduce a la presencia de materiales particulados indeseables. Además, puede ser necesaria la presencia de un agente, por ejemplo, cloruro de sodio en una cantidad de aproximadamente 1-8 mg/ml, para ajustar la tonicidad al mismo valor de la sangre humana para evitar el hinchamiento o encogimiento de los glóbulos rojos después que se administra la formulación intravenosa, lo que produce efectos secundarios indeseables tales como náusea o diarrea y posiblemente trastornos de la sangre asociados. En general, la tonicidad de la formulación iguala la de la sangre humana la cual está en el intervalo de 282 a 288 mOsm/kg, y en general es 285 mOsm/kg, la cual es equivalente a la presión osmótica correspondiente a una solución de cloruro de sodio al 0.9%. La formulación intravenosa se puede administrar mediante inyección intravenosa directa, bolo i.v., o se puede administrar por infusión mediante adición a una solución para infusión apropiada tal como inyección de cloruro de sodio al 0.9% u otra solución para infusión compatible. Las composiciones de preferencia se formulan en una forma de dosificación unitaria, cada dosis contiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg, de manera más común desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosis unitarias para individuos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico apropiado. El compuesto activo es efectivo a través de un amplio intervalo de dosis y por lo general se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrada puede ser determinada por un médico, en vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a ser tratada, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares . Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo está disperso uniformemente a través de toda la composición, de modo tal que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras, y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide después en formas de 1 dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, desde 0.1 hasta 500 mg aproximadamente del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la presente invención se pueden recubrir o de alguna otra manera combinar para proveer una forma de dosificación que permita obtener la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y para permitir que el componente interior pase intacto hacia el duodeno o que su liberación sea retardada. Se puede utilizar una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, dichos materiales incluyen un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico, y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para administración por vía oral o mediante inyección incluyen soluciones acusas, jarabes saborizados en forma apropiada, suspensiones acusas u oleosas, y emulsiones saborizadas preparadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco, o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados como se describió anteriormente. De preferencia las composiciones se administran utilizando la vía oral o respiratoria nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones de preferencia en solventes farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadoras se pueden aspirar directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede unir al dilatador de una mascarilla facial, o a una máquina para respiración a presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión, o en polvo se pueden administrar, de preferencia por vía oral o nasal, a partir de dispositivos que suministren la formulación en una manera apropiada. Los siguientes ejemplos de formulación ilustran las composiciones farmacéuticas de la presente invención.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 30.0 Almidón 305.0 Estearato de magnesio 5.0 Se mezclan los ingredientes anteriores y se utilizan para llenar cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 Se prepara una fórmula para tableta utilizando los siguientes ingredientes: Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 25.0 Celulosa, microcristalina 200.0 Dióxido de silicio coloidal 10.0 Acido esteárico 5.0 Los componentes se combinan y compactan para formar tabletas, pesando cada una 240 mg.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 Se prepara una formulación para inhalador de polvo seco que contiene los siguientes componentes: Ingrediente % en peso Ingrediente activo 5 lactosa 95 El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y la mezcla se añade a un aparato inhalador de polvo seco.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 4 Se preparan tabletas, que contienen cada una 30 mg de ingrediente activo, de la siguiente manera: Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente 30.0 mg Almidón 45.0 mg Celulosa microcristalina 35.0 mg Polivinilpirrolidona (como una 4.0 mg solución al 10% en agua estéril) Carboximetil almidón sódico 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1.0 mg Total 120 mg El ingrediente activo, almidón, y celulosa se hacen pasar a través de un tamiz U.S. de malla No. 20 y se mezclan completamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, los cuales después se hacen pasar a través de un tamiz U.S. de malla 16. Los granulos producidos de esta manera se secan a una temperatura entre 50°C a 60°C y se hacen pasar a través de un tamiz U.S. de malla 16. El carboximetil-almidón sódico, estearato de magnesio, y talco, que previamente se pasaron a través de un tamiz U.S. de malla No. 30, se agregan después a los granulos los cuales, después que se mezclan, se compactan en una tableteadora para producir tabletas que pesan cada una 120 mg.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 5 Se elaboran cápsulas, que contienen cada una 40 mg de medicamento, de la siguiente manera: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente 40.0 mg Almidón 109.0 mg Estearato de magnesio 1.0 mg Total 150.0 mg Se combinan el ingrediente activo, almidón y estearato de magnesio, se hacen pasar a través de un tamiz U.S. de malla No. 20, y se utilizan para llenar cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 6 Se preparan supositorios, que contienen cada uno 25 mg del ingrediente activo, de la siguiente manera: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 25 mg Glicéridos de ácido graso saturado hasta 2,000 mg El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz U. S. de malla No. 60 y se suspende en los glicéridos de ácido graso saturado previamente fundidos utilizando el calor mínimo necesario. La mezcla se vierte después en un molde para supositorio de 2.0 g de capacidad nominal y se deja enfriar.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 7 Se elaboran suspensiones, que contienen cada una 50 mg de medicamento por cada dosis de 5 mi de la siguiente manera Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 50.0 mg Goma de xantano 4.0 mg Carboximetilcelulosa de sodio (11%) + 50.0 mg celulosa microcristalina (89%) Sacarosa 1.75 g Benzoato de sodio 10.0 mg Sabor y color q. v. Agua purificada hasta 5.0 mL Se combinan el ingrediente activo, sacarosa y goma de xantano, se hacen pasar a través de un tamiz U.S. de malla No. 10, y después se mezclan con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio en agua. Se diluyen el benzoato de sodio, sabor, y color con algo del agua y se agregan con agitación. Después se agrega suficiente agua para producir el volumen requerido.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 8 Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 15.0 mg Almidón 407.0 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Total 425.0 mg Se combinan el ingrediente activo, almidón, y estearato de magnesio, se hacen pasar a través de un tamiz U. S. de malla No. 20, y se utilizan para llenar cápsulas de gelatina dura en cantidades de 425.0 mg .

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 9 Se pueden preparar una formulación subcutánea de la siguiente manera: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 5.0 mg Aceite de maíz 1.0 mi EJEMPLO DE FORMULACIÓN 10 Se puede preparar una formulación tópica de la siguiente manera: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 1-10 g Cera emulsificante 30 g Parafina líquida 20 g Parafina suave blanca hasta 100 g Se calienta la parafina blanca suave hasta que se funde. Se incorporan la parafina líquida y la cera emulsificante y se agita hasta que se disuelven. Se agrega el ingrediente activo y se continúa agitando hasta que se dispersen. La mezcla se enfría después hasta que solidifique.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 11 Se puede preparar una formulación intravenosa de la siguiente manera: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 250 mg Solución salina isotónica 1000 mi Otra formulación preferida utilizada en los métodos de la presente invención emplea dispositivos para suministro trans-dérmico ("parches"). Dichos parches transdérmico se pueden utilizar para proveer la infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de los parches trans-dérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, por ejemplo, patente E.U.A. No. 5,023,252, expedida el 11 de junio de 1991, incorporada en la presente invención para referencia. Dichos parches se pueden construir para el suministro continuo, por pulsos, o por demanda de agentes farmacéuticos . Con frecuencia, puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al cerebro, ya sea en forma directa o indirecta. Las técnicas directas normalmente implican la colocación de un catéter para suministro de fármaco dentro del sistema ventricular del hospedero para evitar la barrera hemato-encefálica. Uno de dichos sistemas de suministro implantable utilizado para el transporte de factores biológicos hacia regiones anatómicas específicas del cuerpo se describe en la patente E.U.A. No. 5,011,472 la cual se incorpora en la presente invención para referencia. Las técnicas indirectas, las cuales son generalmente preferidas, normalmente implican formular las composiciones para proveer el estado latente del fármaco mediante la conversión de fármacos hidrofílicos en fármacos solubles en lípidos. El estado de latencia generalmente se logra mediante bloqueo de grupos hidroxilo, carbonilo, sulfato, y amina primaria presentes en el fármaco para hacer que el fármaco sea más liposoluble y susceptible de transporte a través de la barrera hemato-encefálica . De manera alternativa, el suministro de fármacos hidrofílicos se puede incrementar mediante infusión intra-arterial de soluciones hipertónicas las cuales abren transitoriamente la barrera hemato-encefálica . Otras formulaciones apropiadas para uso en la presente invención se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17a edición, (1985) . Como se indicó anteriormente, los compuestos descritos en la presente invención son apropiados para ser utilizados en una variedad de sistemas para suministro de fármaco descritos anteriormente. De manera adicional, con el fin de incrementar el tiempo de vida media en suero del compuesto administrado in vivo, el compuesto se puede encapsular, introducir dentro del lumen de liposomas, preparar como un coloide, o se pueden emplear otras técnicas convencionales que provean un tiempo de vida media prolongado de los compuestos en suero. Está disponible una variedad de métodos para preparar liposomas, como se describe en, por ejemplo, Szoka, et al, patentes E.U.A Nos. 4,235,871, 4,501,728 y 4,837,028 cada una de las cuales se incorpora en la presente invención para referencia. Los conjugados de esta invención son antagonistas de VLA-4 y se contempla que provean retención in vivo incrementada en comparación con los compuestos no conjugados. Dicha retención mejorada del conjugado dentro del cuerpo puede dar como resultado que se requieran dosis menores del fármaco, lo que a su vez, puede dar como resultado una cantidad menor de efectos secundarios y una probabilidad reducida de toxicidad. Además, la formulación de fármacos se puede administrar con menos frecuencia al paciente y al mismo tiempo lograr un efecto terapéutico similar o mejorado. Se anticipa que los conjugados de esta invención presenten inhibición, in vivo, de la adhesión de leucocitos a células endoteliales mediada por VLA-4 mediante unión competitiva a VLA-4. De preferencia, los compuestos de esta invención se pueden utilizar en formulaciones intravenosas para el tratamiento de enfermedades mediadas por VLA-4 o adhesión de leucocitos. Dichas enfermedades incluyen enfermedades inflamatorias en pacientes mamíferos tales como asma, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, demencia relacionada con SIDA, diabetes (incluyendo diabetes aguda con inicio en etapa juvenil) , enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo colitis ulcerante y enfermedad de Crohn) , esclerosis múltiple, artritis reumatoide, trasplante de tejidos, metástasis de tumor, meningitis, encefalitis, apoplejía, y otros traumas cerebrales, nefritis, retinitis, dermatitis atópica, psoriasis, isquemia del miocardio y lesión pulmonar aguda mediada por leucocito tal como aquella que ocurre en el síndrome de dificultad respiratoria de adulto. Las formulaciones de la presente invención son especialmente útiles en el tratamiento de esclerosis múltiple y artritis reumatoide . Los modelos in vivo apropiados para demostrar la eficacia en el tratamiento de condiciones inflamatorias incluyen EAE (encefalomielitis autoinmune experimental) en ratones, ratas, cobayos o primates, así como otros modelos inflamatorios que dependen de las integrinas a4. Enfermedad inflamatoria del intestino es un término colectivo para dos enfermedades similares referidas como enfermedad de Crohn y colitis ulcerante. La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria ulceroconstrictiva crónica, idiopática caracterizada por el involucramiento claramente delimitado y típicamente transmuros de todas las capas de la pared del intestino por una reacción inflamatoria granulomatosa. Puede estar implicado cualquier segmento del tracto gastrointestinal desde la boca hasta el ano, aunque la enfermedad afecta de manera más común el íleo y/o colon terminal. La colitis ulcerante es una respuesta inflamatoria limitada en su mayor parte a la mucosa y submucosa del colon. Los linfocitos y macrófagos son numerosos en lesiones de enfermedad inflamatoria del intestino y pueden contribuir a la lesión inflamatoria. El asma es una enfermedad caracterizada por una capacidad de respuesta incrementada del tronco tracto-bronquial hacia varios estímulos que potencian la constricción paroxística de las vías respiratorias bronquiales. Los estímulos ocasionan la liberación de varios mediadores de inflamación provenientes de mastocitos recubiertos con IgE incluyendo histamina, factores quimiotácticos de eosinófilos y neutrófilos, leucotrinas, prostaglandina y factor activador de plaqueta. La liberación de estos factores recluta basófilos, eosinófilos y neutrófilos, los cuales ocasionan la lesión inflamatoria. La aterosclerosis es una enfermedad de las arterias (por ejemplo, coronaria, carótida, aorta e ilíaca) . La lesión básica, el ateroma, consiste de una placa focal elevada dentro de la íntima, que tiene un núcleo de lípido y una capa fibrosa que la cubre. Los ateromas comprometen el flujo sanguíneo arterial y debilitan las arterias afectadas. Los infartos al miocardio y cerebrales son una consecuencia importante de esta enfermedad. Los macrófagos y leucocitos son reclutados hacia los ateromas y contribuyen a la lesión inflamatoria. La artritis reumatoide es una enfermedad crónica, inflamatoria, relapsante que principalmente ocasiona debilitamiento y destrucción de las articulaciones. La artritis reumatoide normalmente afecta primero las articulaciones pequeñas de las manos y pies pero después puede involucrar las muñecas, codos, tobillos y rodillas. La artritis resulta de la interacción de las células sinoviales con leucocitos que se infiltran desde la circulación hacia el revestimiento sinovial de las articulaciones. Véase, por ejemplo, Paul, Immunology (3a ed., Raven Press, 1993. Otra indicación para los compuestos de esta invención es en el tratamiento de rechazo de órgano o injerto mediado por VLA-4. A través de los años recientes se ha presentado una mejoría considerable en la eficiencia de técnicas quirúrgicas para trasplantar tejidos y órganos tales como piel, riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas y médula ósea. Quizá el problema sobresaliente principal es la falta de agentes satisfactorios para inducir inmuno-tolerancia en el receptor hacia el aloinjerto u órgano trasplantado. Cuando se transplantan en un hospedero células u órganos alogénicos (es decir, el donador y el receptor son individuos diferentes de la misma especie) , el sistema inmune del hospedero probablemente presente una respuesta inmune hacia los antígenos extraños en el trasplante (enfermedad hospedero contra injerto) que conduce a la destrucción del tejido trasplantado. Las células CD8+, CD4 y los monocitos están todas implicadas en el rechazo de tejidos de transplante. Los compuestos de esta invención los cuales se unen a la integrina a4 son útiles, entre otras cosas, para bloquear respuestas inmunes inducidas por aloantígeno en el receptor del trasplante con lo cual se evita que dichas células participen en la destrucción del tejido u órgano trasplantado. Véase, por ejemplo, Paul et al., Transplan t In terna tional 9, 420-425 (1996) Georczynski et al., Immunology 87, 573-580 (1996) Georcyznski et al., Transplant . Immunol . 3, 55-61 (1995) Yang et al., Transplan ta tion 60, 11-16 (1995); Anderson et al., APMIS 102, 23-27 (1994). Un uso relacionado para los compuestos de esta invención que se unen a VLA-4 es en la modulación de la respuesta inmune implicada en la enfermedad "injerto contra hospedero" (GVHD por sus siglas en inglés). Véase por ejemplo, Schlegel et al., J. Immunol . 155, 3856-3865 (1995). GVHD es una enfermedad potencialmente fatal que ocurre cuando células inmunológicamente competentes son transferidas a un receptor alogénico. En esta situación, las células inmuno-competentes del donador pueden atacar los tejidos en el receptor. Los tejidos de la piel, epitelio intestinal e hígado son objetivos frecuentes y pueden ser destruidos durante el curso de GVHD. La enfermedad presenta un problema especialmente severo cuando se transplanta tejido inmune, tal como en el transplante de médula ósea; pero también se ha reportado GVHD menos severa en otros casos, incluyendo transplantes de corazón e hígado. Los agentes terapéuticos de la presente invención se utilizan, entre otras cosas, para bloquear la activación de las células T del donador con lo cual se interfiere con su capacidad para destruir células objetivo en el hospedero. Un uso adicional de los compuestos de esta invención es la inhibición de metástasis de tumor. Se han reportado varias células de tumor que expresan VLA-4 y los compuestos que se unen a VLA-4 bloquean la adhesión de dichas células a las células del endotelio. Steinback et al., Urol . Res . 23, 175-83 (1995); Orosz et al., In t . J. Cáncer 60, 867-71 (1995); Freedman et al., Leuk . Lymphoma 13, 47-52 (1994); Okahara et al., Cáncer Res . 54, 3233-6 (1994) . Los compuestos que tienen la actividad biológica deseada se pueden modificar según sea necesario para proveer propiedades deseadas tales como propiedades farmacológicas mejoradas (por ejemplo, estabilidad in vivo, biodisponibilidad) , o la capacidad de ser detectados en aplicaciones de diagnóstico. La estabilidad se puede analizar en una variedad de maneras tales como mediante medición del tiempo de vida media de las proteínas durante incubación con peptidasas o plasma o suero de humano. Se ha descrito un número de dichas pruebas de estabilidad de proteína (véase, por ejemplo, Verhoef et al, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet, 1990, 15(2) : 83-93) .

Un uso adicional de los compuestos de esta invención es en el tratamiento de esclerosis múltiple. La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune, neurológica, progresiva que afecta un estimado de 250,000 a 350,000 personas en los Estados Unidos de Norteamérica. Se cree que la esclerosis múltiple es el resultado de una reacción autoinmune específica en la cual ciertos leucocitos atacan e inician la destrucción de mielina, la vaina aislante que cubre las fibras nerviosas. En un modelo animal para esclerosis múltiple, anticuerpos monoclonales de múrido dirigidos contra VLA-4 han demostrado que bloquean la adhesión de leucocitos al endotelio, y por lo tanto evitan la inflamación del sistema nervioso central y la parálisis subsiguiente en los animales.16 Las composiciones farmacéuticas de la invención son apropiadas para ser utilizadas en una variedad de sistemas de suministro de fármaco. Las formulaciones apropiadas para uso en la presente invención se encuentran en Remington ' s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17a edición, (1985) . La cantidad administrada al paciente puede variar en función de lo que se esté administrando, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, la condición del paciente, el modo de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece de una enfermedad, en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como "dosis terapéuticamente efectiva". Las cantidades efectivas para este uso dependen de la condición patológica que está siendo tratada así como del juicio del médico encargado dependiendo de factores tales como gravedad de la inflamación, la edad, peso y condición general del paciente, y similares, con referencia a los datos de modelo animal apropiado, tal como aquellos que se proveen en la presente invención. Los métodos para calcular las dosis apropiadas para humano, tomando como base dichos datos, son conocidos en la técnica. (Véase, por ejemplo, Wagner, J.G. Pharmacokinetics for the Pharmaceutical Scientist. Technomic, Inc., Lancaster, PA 1993). Las composiciones administradas a un paciente están en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar utilizando técnicas convencionales de esterilización, o se pueden esterilizar mediante filtración. Las soluciones acuosas resultantes se pueden empacar para uso como tal, o liofilizar, y combinando la preparación liofilizada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. La dosis terapéutica de los compuestos de la presente invención puede variar de conformidad con, por ejemplo, el uso particular para el cual se hace el tratamiento, el modo de administración del compuesto, la salud y condición del paciente, y el juicio del médico que prescribe. Por ejemplo, para administración por vía intravenosa, la dosis típicamente está en el intervalo de aproximadamente 20 µg hasta aproximadamente 2000 µg por kilogramo de peso corporal, de preferencia 20 µg aproximadamente hasta 500 µg aproximadamente, más preferido 100 µg aproximadamente hasta 300 µg aproximadamente por kilogramo de peso corporal. Los intervalos de dosis apropiados para administración por vía intranasal por lo general son de aproximadamente 0.1 pg a 1 mg por kilogramo de peso corporal. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de curvas dosis-respuesta obtenidas de sistemas de prueba de modelo en animal o in vi tro . Los compuestos de esta invención también pueden unirse o antagonizar las acciones de las integrinas Oídßi, oígßi, oí4ß7, ß2, aeß (aunque en esta invención se prefieren a4ß? y 9ß?) . Por consiguiente, los compuestos de esta invención también son útiles para prevenir o revertir los síntomas, trastornos o enfermedades inducidas por la unión de estas integrinas a sus ligandos respectivos. Por ejemplo, la publicación internacional No. WO 98/53817, publicada el 3 de diciembre de 1998 (cuya descripción se incorpora en la presente invención para referencia en su totalidad) y las referencias citadas en la misma, describen trastornos mediados por 4ß7. Esta referencia también describe una prueba para determinar el antagonismo de unión dependiente de a4ß7 a la proteína de fusión VCAM-Ig. De manera adicional, los compuestos que se unen a las integrinas adß2 y aeß son particularmente útiles para el tratamiento de asma y enfermedades pulmonares relacionadas. Véase, por ejemplo, H. Grayson et al., J Exp . Med. 1998, 188(11) 2187-2191. Los compuestos que se unen a la integrinas eß también son útiles para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico (véase, por ejemplo, M. Pang et al., Arthri tis Rheum . 1998, 41(8), 1456-1463); enfermedad de Crohn, colitis ulcerante y enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) (véase, por ejemplo, D. Elewaut et al., Scand J. Gastroenterol 1998, 33(7) 743-748); síndrome de Sjógren (véase, por ejemplo, U. Kroneld et al., Scand J. Gastroen terol 1998, 27(3), 215-218); y artritis reumatoide (véase, por ejemplo, Scand J. Gastroen terol 1996, 44(3), 293-298). Y los compuestos que se unen a a6ß? pueden ser útiles para evitar la fecundación (véase, por ejemplo, H. Chen et al., Chem. Biol. 1999, 6, 1-10) . En otro aspecto de la invención, los compuestos y composiciones descritos en la presente invención se pueden utilizar para inhibir la migración de célula inmune desde el torrente sanguíneo hacia el sistema nervioso central en el caso de, por ejemplo, esclerosis múltiple, o hacia áreas que den como resultado la destrucción de mielina inducida por inflamación. De preferencia, estos reactivos inhiben la migración de célula inmune en una manera que inhiba la desmielinización y que también pueda promover la remielinización. Los reactivos también pueden evitar la desmielinización y promover la remielinización del sistema nervioso central para trastornos metabólicos congénitos en los cuales las células inmunes infiltrantes afectan el desarrollo de la vaina de mielina, principalmente en el sistema nervioso central. Los reactivos de preferencia también reducen la parálisis cuando se administran a un individuo con parálisis inducida por una enfermedad o condición desmielinizante . Las enfermedades inflamatorias que están incluidas para tratamiento por las composiciones, compuestos y métodos descritos en la presente invención incluyen condiciones generalmente relacionadas con desmielinización. Desde el punto de vista histológico, las anormalidades de la mielina pueden ser desmielinizantes o de dificultad en la mielinización (dis-mielinización) . La desmielinización implica la destrucción de mielina. La dis- 1 mielinización se refiere a la formación o mantenimiento defectuosos de la mielina que resultan de la disfunción de los oligodendrocitos . De preferencia, las composiciones y métodos descritos en la presente invención están contempladas para tratar enfermedades y condiciones relacionadas con la desmielinización y para ayudar con la remielinización. Las enfermedades o condiciones adicionales contempladas para tratamiento incluyen meningitis, encefalitis, y lesiones de médula espinal y condiciones que generalmente inducen la desmielinización como resultado de una respuesta inflamatoria. Las composiciones, compuestos y mezclas descritas en la presente invención están contempladas para ser utilizadas en el tratamiento de condiciones y enfermedades asociadas con desmielinización. Las enfermedades y condiciones que implican desmielinización incluyen, pero no se limitan a, esclerosis múltiple, trastornos metabólicos congénitos (por ejemplo, fenilcetonuria, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Gaucher, síndrome de Hurler, enfermedad de Krabbe y otras leucodistrofias) , neuropatías con mielinización anormal (por ejemplo, Guillain Barre, polineuropatía crónica inmune desmielinizante (CIDP por sus siglas en inglés) , CIDP multifocal, síndrome anti-MAG, síndrome GALOP, síndrome de anticuerpo anti-sulfátido, síndrome de anticuerpo anti-GM2, síndrome POEMS, perineuritis, síndrome de anticuerpo de IgM anti-GDlb) , desmielinización relacionada a fármaco (por ejemplo, causada por la administración de cloroquina, FK506, perhexilina, procainamida, y zimeldina) , otras condiciones desmielinizantes hereditarias (por ejemplo, glucoproteína deficiente de carbohidrato, síndrome de Cockayne, hipomielinización congénita, distrofia muscular congénita, enfermedad de Farber, síndrome de Marinesco-Sjogren, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Refsum, condiciones relacionadas con priones, y enfermedad de Salla) y otras condiciones o enfermedades desmielinizantes (por ejemplo, meningitis, encefalitis o lesión de médula espinal). Existen varios modelos de enfermedad que se pueden utilizar para estudiar estas enfermedades in vivo: Por ejemplo, los modelos animales incluyen pero no se limitan a: TABLA 4 Esclerosis múltiple La enfermedad desmielinizante más común es esclerosis múltiple, pero muchos otros trastornos metabólicos e inflamatorios da como resultado mielinización deficiente o anormal. MS es una enfermedad neurológica crónica, que aparece en la etapa adulta temprana y progresa hasta una discapacidad significativa en la mayoría de los casos. Existen aproximadamente 350,000 casos de MS solamente en los Estados Unidos de Norteamérica. Además del trauma, MS es la causa más frecuente de discapacidad neurológica en la etapa adulta temprana a intermedia. Aún no se determina la causa de MS . MS se caracteriza por inflamación crónica, desmielinización y gliosis (formación de cicatrices) . La desmielinización puede dar como resultado efectos ya sean negativos o positivos sobre la conducción axonal. Las anormalidades de conducción positivas incluyen conducción axonal desacelerada, bloqueo variable de la conducción que ocurre en presencia de trenes de impulsos de alta, pero no de baja frecuencia o bloqueo completo de la conducción. Las anormalidades de conducción positivas incluyen generación de impulso ectópico, espontáneamente o después de tensión mecánica y "diafonía" anormal entre los exones desmielinizados . Se ha observado que células T reactivas contra las proteínas de mielina, ya sea la proteína básica de mielina (MBP) o la proteína de proteolípido de mielina (PLP) median la inflamación del SNC en encefalomielitis alérgica experimental. También se ha observado que los pacientes tienen niveles elevados de inmunoglobulina (Ig) del SNC. También es posible que algo del daño tisular observado en MS esté mediado por productos de citocina de células T activadas, macrófagos o astrocitos. Hoy en día, 80% de los pacientes diagnosticados con MS viven 20 años después del inicio de la enfermedad. Las terapias para el manejo de MS incluyen: (1) tratamiento dirigido a la modificación del curso de la enfermedad, incluyendo tratamiento de exacerbación aguda y dirigida a supresión a largo plazo de la enfermedad; (2) tratamiento de los síntomas de MS; (3) prevención y tratamiento de complicaciones médicas; y (4) manejo del personal secundario y problemas sociales. El inicio de MS puede ser dramático o muy suave como para ocasionar que un paciente bosque atención médica. Los síntomas más comunes incluyen debilidad en una o más extremidades, visión borrosa debido a neuritis óptica, perturbaciones sensoriales, diplopía y ataxia. El curso de la enfermedad se puede estatificar en tres categorías generales: (1) MS relapsante, (2) MS progresiva crónica, y (3) MS inactiva. La MS relapsante se caracteriza por ataques recurrentes de disfunción neurológica. Los ataques de MS generalmente evolucionan con el paso de días a semanas y pueden ser seguidos por una recuperación completa, parcial o ninguna recuperación. La recuperación de los ataques generalmente ocurre dentro de semanas a varios meses desde el máximo de los síntomas, aunque raramente alguna recuperación pueda continuar durante 2 o más años. La MS progresiva crónica da como resultado el empeoramiento gradualmente progresivo sin periodos de estabilización o remisión. Esta forma se desarrolla en pacientes con un historial previo de MS relapsante, aunque en el 20% de los pacientes, no se puedan registrar recaídas. Las recaídas agudas también pueden ocurrir durante el curso progresivo. Una tercera forma es la MS inactiva. La MS inactiva se caracteriza por déficits neurológicos fijos de magnitud variable. La mayoría de los pacientes con MS inactiva tiene una historia más temprana de MS relapsante. El curso de la enfermedad también depende de la edad del paciente. Por ejemplo, los factores de pronóstico favorable incluyen inicio temprano (excluyendo la infancia) , curso relapsante y poca discapacidad residual 5 años después del inicio. En contraste, una prognosis baja está asociada con una edad tardía de inicio (es decir, 40 años o más de edad) y un curso progresivo. Estas variables son dependientes entre sí, debido a que la MS progresiva crónica tiende a comenzar a una etapa más tardía que la MS relapsante. La discapacidad proveniente de la MS progresiva crónica normalmente se debe a una paraplejía o cuadriplejía (parálisis) progresiva en los pacientes. En un aspecto de la invención, los pacientes de preferencia se tratan cuando el paciente está en una remisión en vez de estar en una etapa relapsante de la enfermedad. El uso a corto plazo ya sea de hormona adrenocorticotrópica o de corticosteroides orales (por ejemplo, prednisona oral o metilprednisolona intravenosa) es la única medida terapéutica específica para tratar a pacientes con exacerbación aguda de MS . Las terapias más recientes para MS incluyen tratar al paciente con interferón beta-Ib, interferón beta-la, y Copaxone® (anteriormente conocido como copolímero 1) . Estos tres fármacos han demostrado reducir en forma significativa la tasa de relapso de la enfermedad. Estos fármacos se auto-administran por vía intramuscular o subcutánea . Sin embargo, ninguna de las modalidades de tratamiento actuales inhiben la desmielinización, sin considerar que promueva o permita la remielinización espontánea o que reduzca la parálisis. Un aspecto de la invención contempla tratar MS con agentes descritos en la presente invención ya sean solos o en combinación con otras modalidades de tratamiento estándar.

Trastornos metabólicos congénitos Los trastornos metabólicos congénitos incluyen fenilcetonuria (PKU) y otras aminoacidurias, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Gaucher, síndrome de Hurler, enfermedad de Krabbe y otras leucodistrofias que afectan el desarrollo de la vaina como se describe de manera más detallada a continuación. PKU es un error heredado del metabolismo ocasionado por una deficiencia en la enzima fenilalanina hidroxilasa. La pérdida de esta enzima da como resultado retraso mental, daño a los órganos, postura inusual y puede comprometer seriamente, en casos de PKU materna, el embarazo. Se ha descubierto un modelo para estudiar PKU en ratones. De preferencia los infantes identificados con PKU se mantienen en una dieta libre o con contenido reducido de fenilalanina. Un aspecto de la invención podría combinar dichas dietas con los compuestos y composiciones descritos en la presente invención para evitar la desmielinización y remielinizar las células dañadas debido a PKU. La enfermedad clásica de Tay-Sachs aparece en el individuo aproximadamente a la edad de 6 meses y eventualmente da como resultado el fallecimiento del individuo alrededor de los 5 años de edad. La enfermedad se debe a la falta de la enzima, hexoaminidasa A (hex A) , la cual es necesaria para degradar algunas sustancias grasas en el cerebro y células nerviosas. Las sustancias en ausencia de la enzima se acumulan y conducen a la destrucción de las células nerviosas. Otra forma de deficiencia de la enzima hex A ocurre más tarde en la vida y es conocida como formas de inicio juvenil, crónica y en adultez de deficiencia de hex A. Los síntomas son similares a aquellos que caracterizan la enfermedad de Tay-Sachs clásica. Existe también una forma de inicio en la adultez de la deficiencia de la enzima. Actualmente no existe cura o tratamiento para la enfermedad/deficiencia, únicamente la medida preventiva de análisis in útero del feto respecto a la enfermedad. Por lo tanto, los compuestos y composiciones descritos en la presente invención pueden ser útiles para aliviar o prevenir la destrucción de células nerviosas en dichos pacientes. La enfermedad de Niemann-Pick cae en tres categorías: la forma infantil aguda, el tipo B es una forma no neurológica, crónica, menos común, y el tipo C es una forma bioquímica y genéticamente distinta de la enfermedad. En un individuo normal, el colesterol celular es importado a los lisosomas para su procesamiento, después de lo cual éste es liberado. Las células tomadas de individuos con Niemann-Pick han demostrado ser defectuosas para liberar el colesterol de los lisosomas. Esto conduce a una acumulación excesiva de colesterol dentro de los lisosomas, ocasionando errores en el procesamiento. Se descubrió que NPC1 tiene regiones detectoras de esterol conocidas, similares a aquellas en otras proteínas, lo cual sugiere que éste desempeña una función en la regulación del tráfico de colesterol. No se han identificado terapias exitosas para las formas de los tipos A y C de Neumann-Pick. Para el tipo C, se recomienda a los pacientes que sigan una dieta baja en colesterol. Por lo tanto, los compuestos y composiciones descritos en la presente invención pueden ser útiles para aliviar o evitar la destrucción de las células. La enfermedad de Gaucher es una enfermedad heredada ocasionada por la mutación de un gen. Normalmente, este gen es responsable de una enzima llamada glucocerebrosidasa que el cuerpo necesita para degradar la grasa, glucocerebrósido . En pacientes con enfermedad de Gaucher, el cuerpo no puede producir de manera apropiada esta enzima y la grasa no puede ser degradada. Al igual que la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Gaucher es considerablemente más común en los descendientes del pueblo judío de Europa oriental (Ashkenazi) , aunque los individuos de cualquier grupo étnico pueden ser afectados. Entre la población judía Ashkenazi, la enfermedad de Gaucher es el trastorno genético más común, con una incidencia de aproximadamente 1 en 450 personas. En el público general, la enfermedad de Gaucher afecta aproximadamente a 1 en 100,000 personas. En 1991, la terapia de reemplazo de enzima se volvió disponible como el primer tratamiento efectivo para la enfermedad de Gaucher. El tratamiento consiste de una forma modificada de la enzima glucocerebrosidasa administrada por vía intravenosa. Se contempla que las composiciones y compuestos descritos en la presente invención se pueden utilizar solos o de manera más preferida en combinación con la administración de glycocerebrosidasa para tratar la enfermedad en un individuo afligido. El síndrome de Hurler, también conocido como mucopolisacaridosis tipo I, es una clase de enfermedades que se traslapan. Estas enfermedades genéticas comparten en común la acumulación celular de mucopolisacáridos en los fibroblastos. Las enfermedades se pueden distinguir genéticamente. El transplante de fibroblastos y médula ósea parece no ser útil, por lo tanto se necesitan compuestos y composiciones útiles para aliviar la gravedad y progreso de la enfermedad. Los compuestos y composiciones descritos en la presente invención se pueden administrar a un individuo 1 5 para aliviar el progreso y/o gravedad de la enfermedad. La enfermedad de Krabbe (también conocida como leucodistrofia de célula globoide) es una condición recesiva autosómica que resulta de la deficiencia de galactosilceramidasa (o galactocerebrosidasa) , una enzima lisosómica que cataboliza un componente lípido importante de la mielina. La incidencia en Francia es un estimado de 1:150,000 nacimientos. La enfermedad conduce a desmielinización del sistema nervioso central y periférico. El inicio generalmente ocurre durante el primer año de vida y la condición es rápidamente progresiva, pero también se han reportado las formas de inicio juvenil, en adolescencia o adultez, con una tasa de progreso más variable. El diagnóstico se establece a partir de análisis de la enzima (deficiencia de galactosilceramidasa) . Existen varios modelos animales naturales (ratón, perro, mono) . La enfermedad de Krabbe, al igual que todas las leucodistrofias, no tiene curas o tratamientos efectivos conocidos. Una modalidad de la presente invención es utilizar las composiciones y compuestos descritos en la presente invención para tratar o aliviar la enfermedad de Krabbe y otras leucodistrofias. Las leucodistrofias son un grupo de trastornos progresivos determinados genéticamente que afectan al cerebro, médula espinal y nervios periféricos. Estas incluyen adrenoleucodistrofia (ALD) , adrenomieloneuropatía (AMN) , síndrome de Aicardi-Goutiers, enfermedad de Alexander, CACH (es decir, ataxia infantil con hipomielinización del sistema nervioso central o enfermedad de desvanecimiento de materia blanca) , CADASIL (es decir, arteriopatía dominante autosómica cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía) , enfermedad de Canavan (degeneración esponjosa) , xantomatosis cerebrotendinosa (CTX) , enfermedad de Krabbe (discutida anteriormente) , leucodistrofia metacromática (MLD) , adrenoleucodistrofia neonatal, síndrome de ovarioleucodistrofia, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher (paraplejía espástica ligada al cromosoma X) , enfermedad de Refsum, síndrome de van der Knaap (leucodistrofia vaculante con quistes subcorticales) y síndrome de Zellweger. Ninguna de las enfermedades tienen tratamientos efectivos ni tampoco cura. Por consiguiente, se necesitan medios para tratar o aliviar los síntomas de la enfermedad, tal como mediante el uso de composiciones y compuestos descritos en la presente invención.

Neuropatías con mielinización anormal Existe una variedad de polineuropatías inmunes crónicas las cuales dan como resultado desmielinización en el paciente. La edad de inicio para las condiciones varía con la condición. Existen tratamientos estándar para estas enfermedades y se pueden combinar con las composiciones y compuestos descritos en la presente invención. De manera alternativa, las composiciones y compuestos descritos se pueden utilizar solos. Las terapias estándar existentes incluyen las siguientes: TABLA 5 Desmielinización inducida por fármaco y radiación Algunos fármacos y la radiación pueden inducir desmielinización en los individuos. Los fármacos que son responsables de la desmielinización incluyen pero no se limitan a cloroquina, FK506, perhexilina, procainamida, y zimeldina . La radiación también puede inducir desmielinización. Se cree que la intoxicación del sistema nervioso central (SNC) debido a radiación es causada por (1) daño a las estructuras vasculares, (2) deleción de los progenitores astrocíticos de oligodendrocito-2 y de oligodendrocitos maduros, (3) deleción de poblaciones de células madre neuronales en el hipocampo, cerebelo y corteza, y alteraciones generalizadas de la expresión de citocina. La mayoría del daño por radiación resulta de radioterapias administradas durante el tratamiento de algunos cánceres. Para una revisión véase Belka et al, 2001 Br . J. Cáncer 85: 1233-9. Sin embargo la exposición a radiación también puede ser una inquietud para los astronautas (Hopewell, 1994 Adv. Space Res . 14: 433-42) así como en el caso de exposición a sustancias radiactivas. Los pacientes que han recibido fármacos o han estado expuestos en forma accidental o intencional a radiación pueden experimentar un beneficio al administrar uno de los compuestos o composiciones descritos en la presente invención para evitar la desmielinización o para promover la remielinización.

Condiciones que involucran la desmielinización Los síndromes/enfermedades heredadas adicionales que dan como resultado desmielinización incluyen síndrome de Cockayne, hipomielinización congénita, enfermedad de Farber, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Peliszaeus- erzbacher, enfermedad de Refsum, condiciones relacionadas con priones y enfermedad de Salla. El síndrome de Cockayne (CS) es un trastorno raro heredado en el cual las personas son sensibles a la luz solar, tienen estatura corta y tienen la apariencia de envejecimiento prematuro. En la forma clásica del síndrome de Cockayne (Tipo I), los síntomas son progresivos y típicamente se hacen evidentes después del primer año de edad. Una forma de inicio temprano o congénita del síndrome de Cockayne (Tipo II) es evidente en el nacimiento. Como un aspecto interesante, a diferencia de otras enfermedades de reparación del ADN, el síndrome de Cockayne no está vinculado al cáncer. CS es un trastorno de sistemas múltiples que ocasiona fallas profundas tanto en el crecimiento del cuerpo y cerebro como caquexia progresiva, y degeneración retiniana, de la cóclea, y neurológica, con una leucodistrofia y neuropatía desmielinizante sin un incremento en el cáncer. Después de exposición a UV (por ejemplo, luz solar) , los individuos con síndrome de Cockayne ya no pueden efectuar la reparación acoplada a la transcripción. Se han identificado hasta el momento dos genes defectuosos en el síndrome de Cockayne, CSA y CSB. El gen CSA se encuentra en el cromosoma 5. Ambos genes codifican para proteínas que interactúan con componentes de la maquinaria de transcripción y con proteínas de reparación de ADN. Hasta la fecha, no se han identificado curas o tratamientos efectivos para pacientes con esta enfermedad. Por lo tanto, un aspecto de la invención es el tratamiento de esta enfermedad con los compuestos y composiciones descritas en la presente invención. La hipomielinización congénita tiene varios nombres incluyendo neuropatía desmielinizante congénita, polineuropatía hipomielinizante congénita, polineuropatía de hipomielinización congénita (bulbo de cebolla) , neuropatía de hipomielinización congénita, neuropatía congénita ocasionada por hipomielinización, neuropatía de hipomielinización y CHN. Las neuropatías periféricas hereditarias, entre los trastornos genéticos más comunes en humanos, son un grupo complejo, clínica y genéticamente heterogéneo de trastornos que producen deterioración progresiva de los nervios periféricos. La hipomielinización congénita es uno de un grupo de trastornos. Este grupo incluye neuropatía hereditaria con susceptibilidad a parálisis por presión, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de Dejerine-Sottas, y neuropatía hipomielinizante congénita. No existen curas o tratamientos efectivos para ninguno de estos trastornos . La enfermedad de Farber tiene varios nombres incluyendo: lipogranulomatosis de Farber, deficiencia de ceramidasa, deficiencia de ceramidasa acida, deficiencia de AC, deficiencia de N-laurilesfingosina desacilasa, y N-acilesfingosina amidohidrolasa. Como lo indican algunos de los nombres, la enfermedad se presenta debido a una deficiencia de ceramidasa acida (también conocida como N-acilesfingosina amidohidrolasa, ASAH) . La falta de la enzima da como resultado una acumulación de mucopolisacárido ácido no sulfonado en las neuronas y células de la glía. Los pacientes con la enfermedad normalmente fallecen antes de los 2 años de edad. La leucodistrofia metacromática (MLD) es un trastorno genético ocasionado por una deficiencia de la enzima arilsulfatasa A. Este es uno de un grupo de trastornos genéticos denominados las leucodistrofias que afectan el crecimiento de la vaina de mielina. Existen tres formas de MLD: infantil tardía, juvenil, y adulta. En la forma infantil tardía, la cual es la más común, el inicio de los síntomas comienza entre los 6 meses y los 2 años de edad. El infante por lo general es normal al momento de nacer, pero con el tiempo pierde las habilidades previamente ganadas. Los síntomas incluyen hipotonia (bajo tono muscular) , anormalidades en el habla, pérdida de capacidades mentales, ceguera, rigidez (es decir, tensado muscular no controlado) , convulsiones, deglución dificultada, parálisis, y demencia. Los síntomas de la forma juvenil comienzan entre los 4 y los 14 años de edad, e incluyen desempeño escolar disminuido, deterioro mental, ataxia, convulsiones, y demencia. En la forma adulta, los síntomas, los cuales comienzan después de los 16 años de edad, pueden incluir concentración dificultada, depresión, alteraciones psiquiátricas, ataxia, temblores, y demencia. Las convulsiones pueden ocurrir en la forma adulta, pero son menos comunes que en las otras formas. En todas las tres formas el deterioro mental normalmente es el primer signo. La enfermedad de Peliszaeus-Merzbacher (también conocida como leucodistrofia perinatal sudanofílica) es un trastorno genético vinculado al cromosoma X que ocasiona una anormalidad de una proteína proteolípida . La anormalidad da como resultado la muerte del infante típicamente antes del primer año de edad. No existen tratamientos o curas conocidas para la enfermedad.

La enfermedad de Refsum (también conocida como deficiencia de ácido fitánico-oxidasa, heredopatía atáctica polineuritiformis o neuropatía motora y sensorial hereditaria IV, HMSN IV) es causada por mutaciones en el gen, que codifica para fitanoil-CoA hidroxilasa (PAHX o PHYH) . Los rasgos clínicos principales son retinitis pigmentosa, polineuropatía crónica y síntomas del cerebelo. El ácido fitánico, un ácido graso de cadena ramificada inusual (ácido 3, 7 , 11, 15-tetrametil-hexadecanoico) se acumula en los tejidos y fluidos corporales de pacientes con la enfermedad y no puede ser metabolizado debido a la falta de PAHX. La plasmaferesis efectuada una o dos veces por mes retira de manera efectiva el ácido del cuerpo y permite la liberación de las restricciones de la dieta que limita la ingesta de ácido fitánico. Las condiciones relacionadas con priones incluyen la enfermedad de Gerstmann-Straussler (GSD) , enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) , insomnio familiar fatal y las isoformas aberrantes de la proteína prión pueden actuar como agentes infecciosos en estos trastornos así como en kuru y prurito lumbar (scrapie, una enfermedad que se encuentra en las ovejas) . El término prión deriva de "agente infeccioso proteínico (protein infectious agent) " (Prusiner, Science 216: 136-44, 1982) . Existe un corte proteolítico de la proteína relacionada con prión (PRP) que da como resultado un péptido amiloidógeno que se polimeriza como fibrillas insolubles. La enfermedad de Salla y otros tipos de sialurias son enfermedades que involucran problemas con el almacenamiento de ácido siálico. Estos son trastornos neurodegenerativos recesivos autosómicos que se pueden presentar como una forma infantil severa (es decir, ISSD) o como una forma adulta que progresa lentamente que predomina en Finlandia (es decir, enfermedad de Salla) . Los síntomas principales son hipotonia, ataxia del cerebelo y retraso mental. Estas condiciones y enfermedades también están contempladas para tratamientos paliativos o de mejoramiento . Otras condiciones que dan como resultado desmielinización incluyen encefalitis post-infecciosa (también conocida como encefalomielitis diseminada aguda, ADEM) , meningitis y lesiones a la médula espinal. Las composiciones y compuestos descritos en la presente invención también están contemplados para ser utilizados en el tratamiento de estas y otras condiciones desmielinizantes . Los siguientes ejemplos de síntesis y biológicos se ofrecen para ilustrar esta invención y no se deben considerar en modo alguno como limitativos del campo de esta invención. A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas están en grados Celsius.

EJEMPLOS En los ejemplos que siguen, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si una abreviatura no está definida, ésta tiene su significado generalmente aceptado. Aq. = acuoso DMAP = 4-dimetilaminopiridina eq. = equivalentes Et3N = trietilamina EtOAc = acetato de etilo g = gramo HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento M = molar mg = miligramo mi = mililitro mm = milímetro mmol = milimol N = normal nm = nanómetro RMN = resonancia magnética nuclear Kg/cm2 = kg por centímetro cuadrado rt - temperatura ambiente sat. = saturado TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoroacético CCF = cromatografía en capa fina ul = microlitro MS = espectrometría de masas CDC13 = deuterocloroformo CDOD = deuterometanol AcCl = cloruro de acetilo CH2C12 = cloruro de metileno NaHC03 = bicarbonato de sodio MgS04 = sulfato de magnesio KOtBU = terbutóxido de potasio THF = tetrahidrofurano EtI = yoduro de etilo N2 = nitrógeno H20 = agua Mel = yoduro de metilo Cat. = cantidad catalítica µ = miera NaCNBH3 = cianoborohidruro de sodio HCl = ácido clorhídrico Ac20 = anhídrido acético K2C03 = carbonato de potasio Kl = yoduro de potasio Na2S04 = sulfato de sodio DMF = dimetilformamida DIEA = di-isopropiletilamina Cs2C03 = carbonato de cesio CH3CN = acetonitrilo CDI = N, N' -carbonildi-imidazol Na2C03 = carbonato de sodio can = acetonitrilo MeOH = metanol Rf = factor de retención (relación de la distancia recorrida por la sustancia/la distancia recorrida por el solvente) RPC = cromatografía de fase inversa HCOOH = ácido fórmico (CF3CO)20 = anhídrido trifluoroacético h = hora ng = nanogramo kg = kilogramo mol = mol Pd/C = paladio sobre carbón t/wt = relación peso a peso m/z = relación masa a carga L = litro µg = microgramo µM = micromolar NaOH = hidróxido de sodio C02 = dióxido de carbono CH30H = methanol rpm = revoluciones por minuto s = singulete d = doblete dd = doblete de doubletes m = multiplete bs o br s = singulete ancho br = ancho t = triplete q = cuarteto Los siguientes compuestos 1-8 se utilizan como material de partida para los ejemplos subsiguientes. Su síntesis se describe en los ejemplos 1-9.

EJEMPLO 1 Preparación del éster ter-butilico de N- [2-dietilamino-5- {N-amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi} -fenilalanina, compuesto 1 A 1 Una mezcla de nitropirimidin-carbamato A (160.25 g, 0.3035 moles; preparado como en el documento WO 03/099809) y Pd/C al 5% (15 g, 50/50 p/p con H20, Degussa E 101 R/W) en solución de THF-agua (1 litro de THF y 50 mi de H20) se agita bajo 4.22 kg/cm2 de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de 22 horas, el análisis de CCF (50% de EtOAc/hexanos en gel de sílice) muestra 100% de conversión al producto. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celita (200 mi) . El matraz de hidrogenación y la almohadilla de celita se enjuagan con THF, anhidro, nuevo (500 mi) para obtener una solución de material filtrado de color verde. El material filtrado se concentra al vacío para obtener el producto crudo como un aceite gomoso de color negro-verduzco . El evaporador giratorio se ventila bajo N2 y se agrega THF, anhidro, nuevo (600 mi). La solución se concentra al vacío y se ventila bajo nitrógeno. El procedimiento de disolver en THF, anhidro, nuevo y de concentrar se repite dos veces más para eliminar en forma . azeotrópica agua residual para proveer el compuesto crudo 1. Este material se utiliza inmediatamente en el ejemplo 2 debido a la aparente sensibilidad al aire. m/z = 499.5 para [M+l]+ para el producto deseado.

EJEMPLO 2 Preparación del éster ter-butilico de N- [2-dietilamino-5- {N-trifluoroacetilamino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin- 1-il) carboniloxi}fenilalanina, compuesto 2 Se disuelve el aminopirimidin-carbamato 1 crudo del ejemplo 1 en 600 mi de THF anhidro. La solución se enfría a 0°C bajo nitrógeno. Se agrega lentamente anhídrido trifluoroacético (45.5 mi, 1.51 g/ml, 327.3 mmoles) a la solución de amina fría mediante bomba de jeringa en un lapso de 45 minutos. La solución se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. El análisis de CCF (40% de EtOAc en hexanos, gel de sílice) indica que la reacción esencialmente ha terminado. El análisis de LC/MS confirma la reacción y no muestra ningún material de partida. La reacción se diluye con acetato de etilo (1.4 1) y se lava con una mezcla de agua (400 mi) y NaHC03 acuoso, saturado (700 mi, 0°C). La solución orgánica se lava con salmuera (700 mi) y se seca con MgS04 (105 g) para obtener una solución de color café canela. La solución seca se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice (400 mi) para obtener una solución de color gris verdosa. (La impureza de color canela queda retenida en el gel de sílice) . El gel de sílice se enjuaga con EtOAc (400 mi) . La solución de material filtrado se concentra al vacío y el matraz se ventila bajo nitrógeno para reducir al mínimo la exposición al oxígeno. Se agrega tolueno anhidro (600 mi). La solución se concentra al vacío y se somete a destilación azeotrópica una segunda vez con tolueno anhidro (400 mi) para obtener un aceite gomoso de color negro verdoso, compuesto crudo 2. El matraz se ventila bajo N2. Este producto crudo m/z = 595.5 para [M+l]+ se pasa al ejemplo 3.

EJEMPLO 3 Preparación del éster ter-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N-trifluoroacetilamino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina, compuesto B Se disuelve el trifluoroacetamidopirimidin-carbamato crudo, compuesto 2, del ejemplo 2, en DMF (350 mi). Se agrega carbonato de potasio anhidro, sólido (79.6 g, 575.7 mmoles; que se muele hasta un polvo fino con un mortero y pistilo y después se coloca en un horno al vacío a 110°C bajo un vacío de 711.2 mm de Hg durante la noche) . Se agrega yoduro de etilo (46.5 mi, 89.8 g, 575.7 mmoles) rápidamente a temperatura ambiente. El matraz de reacción se tapa herméticamente y la suspensión se agita vigorosamente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, se toman muestras de la reacción (CCF, LC/MS) . La reacción se agita durante 18 horas adicionales para asegurar que se complete la reacción. De nuevo, la reacción se muestrea y se efectúa en la misma un mini-tratamiento. El análisis de CCF indica el consumo del material de partida. La reacción se diluye con 2.7 L de acetato de etilo y se agita vigorosamente. La suspensión se filtra a través de papel filtro Whatman #1 para eliminar el K2C03 sólido. La solución orgánica se coloca en un embudo de separación de 6 L. Se agrega agua (2.5 1) y se mezcla vigorosamente. Las capas son lentas para separarse, así que se agrega salmuera (200 mi) para romper la emulsión. La capa orgánica se lava con 1 litro adicional de agua y después 2 L de salmuera. La capa orgánica se seca con MgS04 (50 g) y Na2S04 (200 g) . La solución orgánica seca se filtra a través de un tapón de gel de sílice (700 mi) para obtener una solución de color verde aceituna-canela ahumado. (Se elimina una impureza basal de color rojo/púrpura) . La gel de sílice se enjuaga con EtOAc (800 mi) . La solución orgánica se concentra para obtener un sólido de color verde aceituna (194.3 g, 103% crudo). Se agrega hexano (300 mi) . Los lados del matraz se raspan con una espátula de metal para aflojar el producto sólido y se agrega al matraz una barra magnética de agitación. La mezcla se agita lentamente durante 30 minutos para disociar los trozos sólidos y después rápidamente durante 30 minutos hasta que se obtiene una suspensión fina. La suspensión se filtra a través de papel filtro Whatman #1 y el precipitado se enjuaga con hexano (1.2 1) para obtener un sólido de color blanco (141 g, 74% de rendimiento, 92% puro mediante LC/MS) . El material filtrado se concentra para obtener una goma de color verde-canela (33.3 g) , la cual mediante análisis de CCF contiene algo del producto deseado, compuesto B. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d, ppm: 7.80 (d aparente, 1H) , 7.18 (d aparente, AA'XX', 2H) , 7.03 (dd aparente, AA'XX', 2H) , 5.00 (d aparente, 1H) , 4.80 (dq aparente, 1H) , 3.95 (sexteto doble aparente, 1H) , 3.4-3.7 (m, 8.5H), 3.0-3.3 (m, 3H) , 2.78 (sexteto, 0.7H), 1.93 (AA'BB', 4H) , 1.38 (d aparente, 9H) , 1.24-1.05 (m, 9H) . El espectro de XH RMN muestra rotámeros a como queda demostrado por la duplicación de la mayoría de los picos. 13C RMN (CDC13, 75 MHz) d, ppm: 166.5, 166.3, 155.6, 152.7, 150.9, 146.0, 145.9, 128.7, 128.3, 125.44, 125.39, 117.18, 77.66, (72.82, 72.28, 71.97 - CDCI3) , 50.23, 49.74, 41.72, 41.64, 40.16, 39.90, 37.28, 32.60, 32.44, 23.24, 23.17, 21.05, 20.23, 8.50, 8.47, 7.32.

EJEMPLO 4 Preparación del éster ter-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-etilamino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1- il) carboniloxi}fenilalanina, compuesto 3 La trifluoroacetamida B (140 g) se suspende/disuelve en metanol (1.6 1). Se agrega una solución acuosa de carbonato de potasio (K2C03 al 7%) (480 mi) . (La trifluoroacetamida precipita parcialmente y se forma un gel) . El matraz de reacción se coloca en un baño de agua a 55°C. La solución se mezcla a 55°C, con monitoreo de CCF, a través de 9 horas. La reacción se concentra al vacío muy cuidadosamente hasta que se hayan recolectado 1.2 L de metanol. La solución se diluye con agua (200 mi) y salmuera (600 mi) y se extrae con EtOAc (2 1) para obtener una solución de color naranja. La capa de EtOAc se lava con agua (1 1) y después salmuera (400 mi) . Cada una de las tres capas/lavados acuosos se extrae por retroceso en orden secuencial con un 1 L individual de EtOAc para obtener una solución de color amarillo brillante. Los extractos orgánicos se combinan y se secan con MgS0 (126 g) . La solución orgánica seca se filtra a través de una almohadilla de alúmina básica (300 mi) y se concentra al vacío para obtener una goma de color café. Después de someter a destilación azeotrópica a partir de 600 mi de tolueno, se obtiene un sólido de color rojizo (117.1 g) , compuesto 3.

EJEMPLO 5 Preparación del éster ter-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-isopropilamino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi}fenilalanina, compuesto 4 El compuesto 4 se puede sintetizar a partir del compuesto 2 en dos pasos. Alquilación siguiendo el ejemplo 3 utilizando halogenuro de isopropilo en lugar de yoduro de etilo y después remoción del grupo trifluoroacetilo siguiendo el ejemplo 4.

EJEMPLO 6 Preparación del éster ter-butílico de N-(2-[N',N'-dietilamino] -5-nitropirimidin-4-il) -L- irosina, compuesto 5 A una solución de éster ter-butílico de L-tirosina (H-Tyr (OH) -OtBu) (30.6 g, 0.129 moles) en THF (250 mi) a -10°C se agrega 2, 4-dicloro-5-nitropirimidina (25 g, 0.129 moles), manteniendo la temperatura por debajo de 5°C durante la adición. Una vez que finaliza la adición, se agrega mediante goteo, N, N-di-isopropiletilamina (EtiPr2N) (33.7 mi, 0.194 moles). Después de agitar durante 1 hora a -10°C, se agrega lentamente dietilamina (Et2NH) (66.73 mi, 0.645 moles), y después la mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con éter dietílico (500 mi), y la capa orgánica se lava con ácido cítrico 0.2 N (3 x 150 mi), agua (1 x 150 mi), y K2C03 al 10% (3 x 150 mi). La fase orgánica se seca (Na2S04) , se filtra, y se concentra al vacío para obtener un residuo de color amarillo. El residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (20% de EtOAc/hexanos en gel de sílice) para obtener 37.39 g (67%) del compuesto 5 como una espuma de color amarillo. Rf=0.21 (25% de EtOAc/hexanos en gel de sílice).

EJEMPLO 7 Preparación del éster ter-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-amino}pirimidin-4-il] -L-4' - (N' ,N' - dimetilcarbamiloxi }fenilalanina, compuesto 6 El compuesto 6 se puede sintetizar a partir del compuesto 5 en dos pasos. La carbamoilación de 5 utilizando cloruro de N, N-dimetilcarbamoilo en lugar de cloruro de pirrolidincarbamoilo como se describe en el documento WO 03/099809 seguido por reducción del grupo nitro siguiendo el procedimiento para el ejemplo 1.

EJEMPLO 8 Preparación del éster ter-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-isopropilamino}pirimidin-4-il3 -L-4' - (N' ,N' - dimetilcarbamiloxi}fenilalanina, compuesto 7 El compuesto 7 se puede sintetizar a partir del compuesto 6 en tres pasos. Trifluoroacetilación siguiendo el ejemplo 2, alquilación con halogenuro de isopropilo siguiendo el ejemplo 3, seguido por remoción del grupo trifluoroacetilo siguiendo el ejemplo 4.

EJEMPLO 9 Preparación del éster ter-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-etilamino-N-clorocarbonil}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina, compuesto 8 El compuesto 8 se puede preparar a partir del compuesto 3 mediante tratamiento con un exceso de fosgeno en presencia de una base apropiada tal como carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio y similares . Los siguientes ejemplos 10-29 se sintetizan mediante acilación de 3 con el agente para acilación apropiado seguido por la remoción del grupo protector t- butilo con ácido fórmico de conformidad con el esquema de reacción general mostrado a continuación.

La amino-pirimidina 3 (222.2 mmoles) se disuelve en un solvente apropiado tal como THF anhidro (1.5 1). Se agrega una base tal como di-isopropiletilamina, (3 eq., 666.6 mmoles) . La solución se enfría a 0°C bajo N2. El matraz de reacción se equipa con un embudo de adición igualador de presión y el embudo de adición se carga con una solución de un halogenuro de acilo apropiado en un solvente tal como THF (90 mi). La solución de halogenuro de acilo se agrega lentamente a la solución de amina fría en el transcurso de dos horas. Se deja que la reacción lentamente llegue a temperatura ambiente y se agita durante 36 horas. Se recupera el producto N-acilo resultante y opcionalmente se purifica utilizando métodos convencionales, tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización y similares.

EJEMPLO 10 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (3-metilfuran- 2-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi}fenilalanina XH RMN (300 MHz, CDC13) d 0.88-1.5 (9H, m) , 1.90 (4H, bs), 2.36 (3H, bs), 2.50-4.15 (12H, m) , 4.60-4.91 (1H, m) , 6.20-6.50 (1H, m) , 6.85-7.25 (7H, m) , 7.60 (1H, bs) ; y HPLC/MS: MH+ = 579.2 EJEMPLO 11 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N- (5-clorotien-2- ilcarbonil) -N-etilamino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin- 1-il) carboniloxi }fenilalanina 1 XHRMN (300 MHz, CDC13) d 0.90-1.30 (9H, m) , 1.94 (4H, m) , 2.75-3.75 (11H, m) , 3.85-4.20 (1H, m) , 4.75-5.00 (1H, m) , 6.17 (0.5H, bs) , 6.5-7.00 (5H, m) , 7.14 (1H, m) , 7.27 (0.5H, m) , 7.73 (0.5H, s) , 7.78 (0.5H, s) , 9.55 (1H, br) ; y HPLC/MS: MH+ = 615.

EJEMPLO 12 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (5-metiltien-2- ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi}fenilalanina H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.00-1.29 (9H, m) , 1.98 (4H, m) , 2.40 (3H, m) , 2.85 (0.5H, m) , 3.10-3.50 (4.5H, m) , 3.60 (6H, m) , 4.02-4.28 (1H, m) , 4.76-4.95 (1H, m, traslapado con CD3OD) , 6.70 (1H, ) , 6.85 (1H, m) , 6.98-7.15 (2H, m) , 7.20-7.30 (2H, m) , 7.49 (0.5H, m) , 7.58 (0.5H, m) ; y HPLC/MS: MH+ = 595.2.

EJEMPLO 13 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (5- (piridin-2- il) tien-2-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi} -fenilalanina 1R RMN (300 MHz, CDC13) d 1.09-1.35 (9H, m) , 1.94 (4H, bs), 2.82 (0.5H, bs) , 3.00-3.75 (10.5H, m) , 3.98-4.20 (1H, m) , 4.94 (1H, bs), 6.73-8.70 (12H, m) , 9.71 (1H, bs); HPLC/MS: MH+ = 658.2 EJEMPLO 14 N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (tiazol-2-ilcarbonil) amino}' pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi}- fenilalanina XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.05-1.27 (9H, m) , 1.96 (4H, m) , 2.95-3.70 (11H, m) , 3.97 (1H, m) , 4.91 (1H, m) , 6.74 (1H, m) , 6.70 (2.5H, m) , 7.10-7.25 (1.5H, m) , 7.39-7.80 (3H, m) , 8.69 (1H, br) ; y HPLC/MS: MH+ = 582.2.

EJEMPLO 15 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N- (benzo [b] tien-2-ilcarbonil) -N-etilamino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin- 1-il) carboniloxi} fenilalanina XHRMN (300 MHz, CD3OD) d 1.10-1.40 (9H, m) , 1.99 (4H, m) , 2.90 (0.5H, m) , 3.10 (0.5H, m) , 3.20-3.77 (10H, m) , 4.25 (1H, m) , 5.04 (1H, m) , 6.72 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 6.98 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.17 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38-7.44 (2H, m) , 7.70 (0.5H, s), 7.75 (0.5H, s) , 7.82 (3H, m) ; y HPLC/MS: MH+ = 631.2 EJEMPLO 16 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (3-metiltien-2- ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) - carboniloxi } fenilalanina XHRMN (300 MHz, CD3OD) d 1.05-1.60 (9H, m) , 1.90-2.23 (4H, m) , 2.39-2.72 (3H, m) , 2.85 (0.5H, m) , 3.08-3.88 (10.5H, m) , 4.16 (1H, m) , 4.75-5.00 (1H, m, traslapado con CD3OD) , 6.70 (0.8H, m) , 6.84 (1.2H, m) , 6.97 (0.8H, m) , 7.08 (1.2H, m) , 7.15-7.30 (2H, m) , 7.48 (0.4H, m) , 7.56 (0.6H, m) ; y HPLC/MS: MH+ = 595.2.

EJEMPLO 17 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (4-fluorofenil- carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) - carboniloxi}fenilalanina XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.04 (3H, t, J= 6.9 Hz), 1.17 (6H, t, J= 6.9 Hz) , 1.96 (4H, m) , 2.55-3.28 (2H, m) , 3.28-4.30 (10H, m) , 4.93 (1H, bs) , 6.34 (2H, br) , 6.86 (2H, m) , 7.03 (2H, d, J= 8.1 Hz) , 7.05-7.65 (5H, m) ; y HPLC/MS: MH+ = 593.

EJEMPLO 18 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (3-fluorofenil- carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) - carboniloxi} fenilalanina XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.03 ;3H, bs), 1.16 (6H, bs), 1.96 (4H, m) , 2.60-3.28 (2H, m) , 3.28-4.30 (10H, m) , 4.94 (1H, bs), 6.85-8.20 (10H, m) , 9.00 (1H, br) ; y HPLC/MS: MH+ = 593.

EJEMPLO 19 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (2-fluorofenil- carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) - carboniloxi}fenilalanina XH RMN (300 MHz, CDC13) d 0.85-1.30 (9H, m) , 2.03 (4H, bs), 2.84 (0.4H, m) , 3.05-3.70 (11H, m) , 4.11 (0.6H, m) , 4.89 (1H, bs) , 6.64 (0.4H, bs) , 6.80-7.35 (7H, m) , 7.46 (0.6H, bs), 7.57 (0.6H, bs) , 7.63 (0.4H, bs), 7.80-8.00 (1H, m) , 9.68 (1H, br) ; y HPLC/MS: MH+ = 593.

EJEMPLO 20 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (4-clorofenil- carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) - carboniloxi}fenilalanina XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.04 (3H, t, J= 6.3 Hz), 1.15 (6H, t, J= 6.3 Hz) , 1.92 (4H, m) , 2.75 (0.4H, br) , 2.85-3.25 (1.6H, m) , 3.25-3.70 (9.4H, m) , 4.08 (0.6H, br), 4.92 (1H, br) , 6.80-7.70 (11H, m) ; y HPLC/MS: MH+ = 609.

EJEMPLO 21 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (3-clorofenil- carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) - carboniloxi}fenilalanina XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.04 (3H, bs), 1.15 (6H, t, J= 6.3 Hz), 1.95 (4H, m) , 2.75 (0.4H, br) , 2.85-3.25 (1.6H, m) , 3.25-3.70 (9.4H, m) , 4.08 (0.6H, br) , 4.95 (1H, br) , 7.01 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.10-7.70 (8H, m) , 9.19 (1H, br); y HPLC/MS: MH 609, EJEMPLO 22 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (2-clorofenil- carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) - carboniloxi }fenilalanina XH RMN (300 MHz, CDC13) d 0.85-1.35 (9H, m) , 2.04 (4H, bs), 2.75 (0.4H, m) , 2.95-3.70 (11H, m) , 4.21 (0.6H, br), 4.93 (1H, br) , 6.65-8.00 (10H, m) , 9.33 (1H, br) ; y HPLC/MS: MH+ = 609.

EJEMPLO 23 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (2 , 6-dicloro- fenilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi}fenilalanina 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 0.95-1.30 (9H, m) , 1.96 (4H, m) , 2.83 (0.19H, m) , 3.15-3.75 (11.38H, m) , 4.13 (0.19H, m) , 4.25 (0.13H, m) , 4.33 (0.13H, m) , 4.78 (0.31H, m) , 5.00 (0.69H, m) , 6.60 (0.31H, d, J= 6.6 Hz) , 6.72 (0.69H, br) , 7.01 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.10-7.40 (6H, m) , 7.80 (1H, br), 7.93 (1H, s) ; y HPLC/MS: MH+ = 644.

EJEMPLO 24 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (piridin-2-il- carbonil) amino} irimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) - carboniloxi }fenilalanina XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.17 (9H, bs) , 1.94 (4H, bs), 2.91 (0.4H, m) , 3.00-3.65 (11H, m) , 4.01 (0.6H, m) , 4.90 (1H, bs), 6.62 (1H, bs), 6.80-8.25 (10H, m) ; y HPLC/MS: MH+ = 576.

EJEMPLO 25 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (piridin-4-il- carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) - carboniloxi } fenilalanina XH RMN (300 MHz, CDC13) d 0.75-1.5 (9H, m) , 1.96 (4H, m) , 2.80-4.04 (11H, m) , 4.15 (1H, m) , 4.75-5.00 (1H, m) , 5.90-6.20 (1H, m) , 6.80-8.70 (9H, m) , 9.25 (1H, br) ; y HPLC/MS: MH+ = 576.

EJEMPLO 26 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (etilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi}- fenilalanina HPLC/MS: MH+ = 527 EJEMPLO 27 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (metiloximetil- carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) - carboniloxi} fenilalanina HPLC/MS: MH+ = 543 EJEMPLO 28 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (fenil- carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina XH RMN (300 MHz, CDC13) d 0.80-1.30 (9H, m) , 1.90 (4H, m) , 2.81 (0.4H, br) , 3.00-3.80 (11H, m) , 4.01 (0.6H, m) , 4.91 (1H, bs), 6.70-7.70 (10.4H, m) , 8.04 (0.6H, d, J= 6.1 Hz) , 9.63 (1H, br) ; y HPLC/MS: MH+ = 556.

EJEMPLO 29 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (fenilmetil- carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) - carboniloxi }fenilalanina XHRMN (300 MHz, CDC13) d 0.97 (3H, m) , 1.17 (6H, t, J= 6.1 Hz), 1.23 (6H, bs), 1.91 (4H, m) , 2.79 (0.4H, m) , 2.80-3.64 (12.6H, m) , 3.82 (1H, m) , 4.68 (0.4H, m) , 4.82 (0.6H, m) , 5.99 (1H, m) , 6.84-7.35 (10.4H, m) 7.61 (0.6H, d, J= 8.4 Hz) ; y HPLC/MS: MH+ = 589.

EJEMPLO 30 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (metilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi } fenilalanina Paso 1 Preparación del compuesto 9 El compuesto 9 se prepara agregando cloruro de acetilo (124 µl, 1.173 mmoles) a una solución de 5-aminopirimidina 1 proveniente del paso 1 (825 mg, 1.65 mmoles) y TEA (242 µl, 1.73 mmoles) en CH2C12 (4 mi) a 0°C. La solución homogénea se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. La solución se diluye con EtOAc y agua (10 mi de cada uno) . La fase orgánica separada se extrae con ácido cítrico 0.2 N (3 x 10 mi) y el pH de los extractos acuosos combinados se ajusta a 7.5 aproximadamente con NaHC03 sólido. El producto se extrae con EtOAc (3 x 15 mi) y los extractos orgánicos se combinan y se lavan con salmuera (1 x 20 mi), se secan con MgS0 , se filtran, y se concentran para obtener el compuesto 9 como una espuma (760 mg, 85%). XH RMN (CDC13) d 8.79 (0.7H, s), 8.75 (0.3H, s) , 7.15 (2H, m) , 7.05 (2H, m) , 6.85 (0.7 H, s) , 6.35 (0.3H, s), 5.37 (0.7H, d) , 5.25 (0.3H, d) , 4.82 (1H, m) , 3.70 -3.40 (8H, m) , 3.25-3.00 (2H, m) , 2.10 (1.5H, s), 2.05 (1.5H, s), 1.95 (4H, m) , 1.40 (9H, s), 1.20 (6H, m) ; y HPLC/MS: MH+ = 541.

Paso 2 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (metilcarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina El producto se prepara agregando el halogenuro de alquilo EtI (0.37 mmoles) a la pirimidina 9 proveniente del paso 2 (0.185 mmoles) en THF (0.5 mi a) 0°C bajo N2. Se agrega KOtBu (0.2 mi, 1 M en THF) a 0°C. La mezcla se agita a 0°C durante 1 a 4 horas y después se extingue con ácido cítrico al 10% a 0°C. La mezcla se calienta hasta temperatura ambiente. La mezcla se divide entre EtOAc y H20. La capa orgánica resultante se lava con NaHC03 saturado, H20, y salmuera. La capa orgánica se seca con MgS04, se filtra, se concentra, y el residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en sílice utilizando EtOAc/hexanos . El producto resultante se calienta con HCOOH (1 mi) a 40°C durante la noche. El producto final se obtiene después de eliminar el solvente. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.03 (3H, m) , 1.21 (6H, m) , 1.73 (0.9H, s), 1.88 (2.1H, s) , 1.95 (4H, m) , 2.78-3.10 (1H, m) , 3.17 (1H, m) , 3.35 (1H, m) , 3.40-3.70 (8H, m) , 3.89 (1H, m) , 4.93 (1H, m) , 6.91 (0.3H, d, J= 8.1 Hz) , 7.03 (2H, m) , 7.17 (0.7H, d, J = 8.1 Hz) , 7.24 (1.4H, d, J= 6.8 Hz), 7.55 (0.6H, d, J= 6.3 Hz), 7.78 (0.7H, s), 7.81 (0.3H, s), 8.78 (1H, br) ; y HPLC/MS: MH+ = 513.

EJEMPLO 31 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-metil-N- (metilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi}fenilalanina El compuesto N- [2-dietilamino-5- {N-metil-N- (metilcarbonil) amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina se prepara como en el ejemplo 30 utilizando Mel.

XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.23 (6H, bs) , 1.71- 2.20 (7H, m) , 2.90-3.15 (3H, m) , 3.20 (1H, m) , 3.35 (1H, m) , 3.40-3.77 (8H, m) , 4.99 (1H, bs) , 7.03 (2H, m) , 7.17 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.27 (1.4H, d, J= 6.3 Hz), 7.30-8.30 (2.6H, m) ; y HPLC/MS: MH+ = 499.

EJEMPLO 32 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-metilcarbonil-N- (prop- 2-inil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) - carboniloxi}fenilalanina El compuesto N- [2-dietilamino-5- {N-metilcarbonil-N- (prop-2-inil) amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina se prepara como en el ejemplo 30 utilizando cloruro de propargilo.

XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.26 (6H, m) , 1.74 (0.9H, s), 1.94 (6.1H, m) , 2.15-2.40 (1H, m) , 3.19 (1H, m) , 3.36 (1H, m) , 3.40-3.75 (8H, m) , 3.85 (1H, m) , 4.55 (1H, m) , 4.98 (1H, m) , 7.03 (2H, m) , 7.18 (1H, m) , 7.28 (1.4H, d, J= 6.8 Hz), 7.72 (0.6H, d, J = 6.3 Hz), 7.80-8.20 (2H, m y HPLC/MS: MH+ = 523.

EJEMPLO 33 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-metilcarbonil-N- (prop- 2-inil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) - carboniloxi } fenilalanina Paso 1 Preparación del compuesto 6 El compuesto 6 se prepara como se muestra en el ejemplo 7.

Paso 2 Preparación del compuesto 10 El compuesto 10 se prepara agregando cloruro de acetilo (124 µl, 1.173 mmoles) a una solución de la 5-aminopirimidina 6 proveniente del paso 1 (825 mg, 1.65 17 mmoles) y TEA (242 µl, 1.73 mmoles) en CH2C12 (4 mi) a 0°C. La solución homogénea se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. La solución se diluye con EtOAc y agua (10 mi de cada uno) . La fase orgánica separada se extrae con ácido cítrico 0.2 N (3 x 10 mi) y el pH de los extractos acuosos combinados se ajusta a 7.5 aproximadamente con NaHC03 sólido. El producto se extrae con EtOAc (3 x 15 mi) y los extractos orgánicos se combinan y se lavan con salmuera (1 x 20 mi), se secan con MgS04, se filtran, y se concentran para obtener el compuesto 10 como una espuma (760 mg, 85%). HPLC/MS: MH+ = 515.

Paso 3 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-metil-carbonil-N- (prop-2-inil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) carboniloxi } -fenilalanina El producto se prepara agregando cloruro de propargilo (0.37 mmoles) a la pirimidina 10 proveniente del paso 2 (0.185 mmoles) en THF (0.5 mi a) 0°C bajo N2. Se agrega KOtBu (0.2 mi, 1 M en THF) a 0°C. La mezcla se agita a 0°C durante 1 a 4 horas y después se extingue con ácido cítrico al 10% a 0°C. La mezcla se calienta hasta temperatura ambiente. La mezcla se divide entre EtOAc y H20. La capa orgánica resultante se lava con NaHC03 saturado, H20, y salmuera. La capa orgánica se seca con MgS04, se filtra, se concentra, y el residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en sílice utilizando EtOAc/hexanos . El producto resultante se calienta con HCOOH (1 mi) a 40°C durante la noche. El producto final se obtiene después de eliminar el solvente. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.25 (6H, m) , 1.75 (0.9H, s), 1.92 (2.1H, s), 2.20 (0.7H, s) , 2.31 (0.3H, s) , 2.98 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.15 (1H, m) , 3.36 (1H, m) , 3.57 (4H, bs), 3.94 (1H, m) , 4.50 (1H, m) , 4.95 (1H, m) , 6.99 (2H, m) , 7.18 (1H, m) , 7.28-8.19 (4H, m) ; y HPLC/MS: MH+ = 497.

EJEMPLO 34 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (metilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) - carboniloxi}fenilalanina El compuesto N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (metilcarbonil) amino } pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) -carboniloxi } fenilalanina se prepara como en el ejemplo 33 utilizando EtI.

XH RMN (300 MHz, CDC13) d 0.98 (3H, m) , 1.23 (6H, bs), 1.71-2.20 (3H, m) , 2.50-2.90 (1H, m) , 3.00 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.18 (1H, m) , 3.36 (1H, m) , 3.57 (4H, m) , 3.94 (1H, m) , 4.91 (1H, m) , 7.02 (2H, m) , 7.16 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.28-7.90 (3H, m) , 8.19 (1H, br) ; y HPLC/MS: MH+ = 487.

EJEMPLO 35 Preparación de N- [2-dietilaptino-5-{N-metil-N-metilcarbonil- amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) carboniloxi ) - fenilalanina El compuesto N- [2-dietilamino-5-{N-metil-N-metil-carbonilamino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) carboniloxi } fenilalanina se prepara como en el ejemplo 33 utilizando Mel.

XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.21 (6H, m) , 1.76 (1.2H, s), 1.93 (1.8H, s) , 2.90-3.15 (9H, m) , 3.20 (1H, m) , 3.39 (1H, m) , 3.58 (4H, m) , 4.96 (1H, bs) , 6.80-7.10 (3H, m) , 7.15-7.50 (3H, m) , 7.88 (1H, s) ; y HPLC/MS: MH+ = 473.

EJEMPLO 36 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N- trifluorometilcarbonil-N-isopropilamino}pirimidin-4-il] -L- 4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina Paso 1 Preparación del compuesto 4 El compuesto 4 se prepara como se muestra en el ejemplo 5.

Paso 2 Preparación del compuesto 11 Se agrega anhídrido trifluoroacético (0.5 mi) a una solución de la 5-aminopirimidina 4 proveniente del paso 1 (145 mg, 0.268 mmoles) y DMAP (2 mg, 0.013 mmoles) en piridina (1 mi) a 0°C. La reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. La reacción se diluye después con EtOAc y ácido cítrico 0.2 N (10 mi de cada uno) . La fase orgánica separada se lava con ácido cítrico 0.2 N (4 x 15 mi), agua (1 x 10 mi), y salmuera (1 x 15 mi) . La fase orgánica lavada se seca con MgS04, se filtra, y se concentra para obtener el producto como una espuma. El producto se purifica en una placa para cromatografía de capa fina (CCF) preparativa, eluyendo dos veces con hexanos/EtOAc 2:1 para obtener el éster ter-butílico 11 (105 mg, 61%) . XHRMN (CDC13) d 7.61 (1H, s aparente), 7.15 (2H, d) , 7.05 (2H, m) , 5.15 (0.5H, d) , 5.05 (0.5, d) , 4.80 (1H, m) , 4.60 (0.5H, m) , 4.45 (0.5H, m) , 3.70-3.40 (8H, m) , 3.30-2.95 (2H, m) , 1.95 (4H, m) , 1.41 (9H, d aparente), 1.25-1.05 (10 H, m) , 1.90 (2H, d aparente). El espectro de 1ti RMN muestra evidencia de rotámeros como queda demostrado por la duplicación de algunos picos. HPLC/MS: MH+ = 637.

Paso 3 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-trifluorometilcarbonil-N-isopropilamino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} -fenilalanina El éster ter-butílico 11 proveniente del paso 2 (105 mg, 0.165 mmoles) se disuelve en ácido fórmico (2 mi) y la solución homogénea se calienta a 40°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra para obtener N- [2-dietilamino-5-{ N-trifluorometilcarbonil-N-isopropil-araino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi }-fenilalanina como un sólido de color amarillo (93 mg, 97%). CCF: Rf= 0.39 (MeOH/H20 7:3 + 0.1% de TFA, RPC-18 sílice) . XH RMN (CD3OD) d 7.59 (1H, d aparente), 7.25 (2H, t aparente), 7.02 (2H, d) , 4.90 (1H, m) , 4.61 (0.5H, m) , 4.45 (0.5H, m) , 3.70-3.50 (6H, m) , 3.42 (2H, m) , 3.30-3.10 (2H, m) , 1.95 (4H, m) , 1.30-1.15 (6H, m) , 1.15-1.00 (4H, m) , 1.75 (2H, d aparente). El espectro de 1H RMN muestra evidencia de rotámeros como queda demostrado por la duplicación de algunos picos. 13C RMN (CD3OD) d 176.7, 176.4, 162.4, 162.1, 160.6, 160.5, 156.1, 155.6, 152.6, 137.2, 137.0, 132.0, 131.9, 123.8, 123.7, 120.5, 120.4, 116.6, 107.7, 107.4, 57.7, 57.4, 53.3, 49.1, 49.0, 48.4, 48.3, 44.3, 38.2, 37.9, 27.5, 26.7, 21.3, 21.2, 19.5, 19.4, 14.2. El espectro de 13C RMN muestra evidencia de rotámeros como queda demostrado por la duplicación de muchos picos. HPLC/MS: MH+ = 581.

EJEMPLO 37 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-trifluorometil- carbonil-N-isopropilamino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) carboniloxi}fenilalanina Paso 1 Preparación del compuesto 7 El compuesto 7 se prepara como se muestra en el ejemplo 8.

Paso 2 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-trifluoro-metilcarbonil-N-isopropilamino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetil-amino) carboniloxi } fenilalanina El compuesto N- [2-dietilamino-5- {N-trifluoro-metilcarbonil-N-isopropilamino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) carboniloxi } fenilalanina se prepara en un procedimiento similar al descrito para N- [2-dietilamino-5-{N-trifluorometilcarbonil-N-isopropilamino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) carboniloxi } fenilalanina en el ejemplo 37 utilizando el compuesto 7 proveniente del paso 1 como el compuesto de partida. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.66-1.40 (12H, m) , 2.97 (3H, s), 3.09 (3H, s) , 3.15-3.50 (2H, m) , 3.63 (4H, m) , 4.55 (1H, m) , 4.98 (1H, traslapado con CD3OD) , 7.00 (2H, m) , 7.27 (2H, m) , 7.71 (1H, m) ; y HPLC/MS: MH+ = 555.

EJEMPLO 38 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-isopropil-N- (metilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (morfolin-4- il) carboniloxi }fenilalanina Paso 1 Preparación del compuesto 5 El compuesto 5 se prepara como se muestra en el ejemplo 6.

Paso 2 Preparación del compuesto 12 12 Se disuelven DMAP (0.28 g, 2.3 mmoles) y nitropirimidina 5 proveniente del paso 1 (1.0 g, 2.3 mmoles) en CH2C12 (5 mi). Se agregan trietilamina (0.49 mi, 3.5 mmoles) y cloruro de 4-morfolincarbonilo (0.4 mi, 3.5 mmoles) y la reacción se calienta a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con ácido cítrico 0.2 N, agua, y salmuera. La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra al vacío para obtener 1.2 g (96%) del carbamato 12 como una espuma de color amarillo. XH RMN (CDC13) d 8.98 (1H, s) , 8.70 (1H, d) , 7.25-7.20 (2H, d) , 7.06-7.01 (2H, d) , 4.92-4.88 (1H, m) , 3.74-3.45 (12H, m) , 3.22-3.28 (2H, m) , 1.40 (9H, s) , 1.23-1.16 (6H, m) .

Paso 3 Preparación del compuesto 13 Se carga un matraz con agitador Parr con la nitropirimidina 12 proveniente del paso 2 (0.9 g, 1.65 mmoles), óxido de platino (0.045 g, 5% en peso), y metanol (4 mi) . Se agregan ácido acético glacial (3 3 gotas, catalítico) y acetona (0.36 mi, 4.96 mmoles) y el matraz se agita en un hidrogenador (3.093 kg/cm2) durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un tapón de celita y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra al vacío para obtener 0.76 g (83%) de N-isopropilaminopirimidina 13 como una espuma de color café. H RMN (CDC13) d 7.61 (1H, s), 7.26-7.16 (2H, d) , 7.03-6.93 (2H, d) , 6.92 (1H, m) , 4.85-4.78 (1H, m) , 3.74 (4H, m) , 3.70-3.45 (9H, m) , 3.20-3.15 (2H, d) , 3.10-2.98 (1H, m) , 1.38 (9H, s), 1.19-1.14 (6H, m) , 1.06-1.03 (6H, m) .

Paso 4 Preparación del compuesto 14 Se disuelve la N-isopropilaminopirimidina 13 proveniente del paso 3 (0.23 g, 0.41 mmoles) en diclorometano (1.5 mi). Se agrega piridina (0.1 mi, 1.2 mmoles) y la reacción se enfría en un baño de hielo. Se agrega cloruro de acetilo (0.088 mi, 1.2 mmoles) y la reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La solución se lava con NaHC03 saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra al vacío para obtener el producto crudo como una espuma de color café. El residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (2:1 acetato de etilo/hexanos) para obtener 0.18 g (73%) de la acetamida 14 como un sólido de color beige. XHRMN (CDC13) d 7.60 (1H, s), 7.20-7.10 (2H, m) , 7.03-6.98 (2H, d) , 5.15-5.00 (1H, dd) , 4.85-4.70 (2H, ) , 3.75-3.72 (4H, m) , 3.70-3.50 (9H, m) , 3.25-3.00 (3H, m) , 1.87 (1H, s), 1.41-1.39 (9H, d) , 1.25-1.18 (6H, m) , 1.13-1.05 (3H, m) , 1.00-0.95 (1.5H, d) , 0.74-0.68 (1.5H, d) ; y HPLC/MS: MH+ = 599.

Paso 5 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-isopropil-N- (metilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4'-{ (morfolin-4-il) carboniloxi } fenilalanina Se carga un matraz con el éster t-butílico 14 proveniente del paso 4 (180 mg, 0.30 mmoles) y se disuelve en ácido fórmico (5 mi) . La solución se calienta a 40°C durante 18 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa (30-50% de AcN/H20 en un lapso de 100 minutos en una columna Luna C 18(2) de 5µ (250 x 10 mm) ; detector a 230 nm) para obtener 75 mg (46%) de N-[2-dietilamino-5-{N-isopropil-N- (metilcarbonil) amino} -pirimidin-4-il] -L-4' -{ (morfolin-4-il) carboniloxi }-fenilalanina como un polvo de color blanco. Rf de los rotámeros = 0.52 y 0.59 (metanol : agua 7/3 + 0.1% de ácido trifluoroacético en gel de sílice 60 A MKC18 F de Whatman) . 1R RMN (CD3OD) d 7.60 (1H, s), 7.26 (2H, m) , 7.02-6.99 (2H, d) , 5.15-5.00 (1H, m) , 4.75-4.60 (1H, m) , 3.72-3.42 (13H, m) , 3.31-3.20 (1H, m) , 1.90 (1H, s), 1.67 (1H, s), 1.30-1.20 (6H, m) , 1.13-1.06 (3H, m) , 0.95-0.90 (1.5H, d) , 0.70-0.65 (1.5H, d) ; 13C RMN (CD3OD) d 174.1, 173.9, 173.6, 163.0, 155.6, 152.5, 151.6, 143.3, 143.0, 136.3, 131.3, 131.2, 123.3, 123.2, 112.1, 67.6, 57, 56.9, 36.5, 35.3, 22.9, 21.4, 21.3, 19.0, 12.9; y HPLC/MS: MH+ = 543.

EJEMPLO 39 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-isopropil-N- (metilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi }fenilalanina Paso 1 Preparación del compuesto 4 El compuesto 4 se prepara como se muestra en el ejemplo 5, Paso 2 Preparación del compuesto 15 Se disuelve N-isopropilaminopirimidina 4 proveniente del paso 1 (0.44 g, 0.81 mmoles) en diclorometano (3 mi). Se agrega piridina (0.2 mi, 2.4 mmoles) y la reacción se enfría en un baño de hielo. Se agrega cloruro de acetilo (0.17 mi, 2.4 mmoles) y la reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La solución se lava con NaHC03 saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se secan con Na2S0 , se filtra, y se concentra al vacío para obtener el producto crudo como una espuma de color café. El residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (acetato de etilo/hexanos 2:1) para obtener 0.42 g (89%) de la acetamida 15 como un gel de color beige. XH RMN (CDC13) d 7.60 (1H, s), 7.18-7.00 (4H, m) , 5.15-5.00 (1H, dd) , 4.85-4.75 (2H, m) , 3.68-3.42 (8H, m) , 3.25-3.00 (2H, m) , 1.98-1.87 (7H, m) , 1.40-1.38 (9H, d) , 1.25-1.17 (6H, m) , 1.15-1.05 (3H, m) , 1.00-0.95 (1.5H, d) , 0.74-0.68 (1.5H, d) ; y HPLC/MS: MH+ = 583.

Paso 3 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-isopropil-N- (metilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina Se carga un matraz con el éster t-butílico 15 proveniente del paso 2 (0.25 g, 0.43 mmoles) y se disuelve en ácido fórmico (5 mi) . La solución se calienta a 40°C durante 18 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra al vacío para obtener 200 mg (88%) de N- [2-dietilamino-5- {N-isopropil-N- (metilcarbonil) amino} -pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi }-fenilalanina . Rf de los rotámeros = 0.32 y 0.38 (metanol : agua 7/3 + 0.1% de ácido trifluoroacético en gel de sílice 60 A MKC 18F de Whatman) . XH RMN (CD3OD) d 8.12 (1H, s), 7.52 (1H, m) , 7.28-7.20 (2H, t) , 7.01-6.96 (2H, d) , 4.75-4.60 (1H, m) , 3.54 (6H, m) , 3.43-3.37 (3H, m) , 3.30-3.15 (2H, m) , 2.00-1.90 (6H, m) , 1.62 (1H, s) , 1.23-1.19 (6H, t) , 1.15-1.05 (3H, m) , 0.95-0.85 (1.5H, d) , 0.75- 0.65 (1.5H, d) . 13C RMN (CD3OD) d 174.7, 174.5, 165.4, 155.3, 151.7, 136.5, 136.4, 131.2, 131.1, 123.0, 110.6, 56.9, 56.7, 37.1, 36.8, 26.7, 25.9, 22.9, 22.7, 21.6, 21.4, 19.3, 13.3; y HPLC/MS: MH+ = 527.

EJEMPLO 40 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-metilcarbonil-N- (fenilmetil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi}fenilalanina Paso 1 Preparación del compuesto 1 El compuesto 1 se prepara como se muestra en el ejemplo 1 Paso 2 Preparación del compuesto 16 Se agregan benzaldehído (0.043 g, 0.413 mmoles) y NaCNBH3 (0.037 g, 0.60 mmoles) seguido por unas cuantas gotas de ácido acético a una solución de la aminopirimidina 1 proveniente del paso 1 (0.20 g, 0.40 mmoles) en MeOH (2 mi) . La mezcla de reacción se agita durante la noche bajo nitrógeno. Después que termina, se agrega 1 mi de HCl y la mezcla de reacción se separa entre EtOAc/solución saturada de NaHC03. La capa orgánica se seca con Na2S04 y se concentra al vacío. El material crudo se purifica en columna de vaporización instantánea con un gradiente de solvente 60 - 100% de EtOAc en hexanos para producir el compuesto 16. HPLC/MS: MH+ = 589.3.

Paso 3 Producción de N- [2-dietilamino-5-{N-metilcarbonil-N- (fenilmetil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina Se agregan trietilamina (0.03 mi, 0.20 mmoles) y Ac20 (0.02 mi, 0.21 mmoles) a una solución de N-bencilaminopirimidina 16 proveniente del paso 2 (0.100 g, 0.17 mmoles) en CH2C12 (0.85 mi). La mezcla se agita durante 2 días. Después que termina, la mezcla de reacción se separa entre EtOAc y H20. La capa orgánica se seca con Na2S04 y se concentra al vacío. El residuo se purifica en una placa de CCF preparativa eluida con MeOH al 5% en CH2C12. Se agrega ácido fórmico (1 mi) al éster t-butílico y se agita a 40°C durante la noche. Se elimina el ácido fórmico para obtener el producto ácido puro N-[2-dietilamino-5- {N-metilcarbonil-N- (fenilmetil) amino}-pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina . ?R RMN (300 MHz, CDC13) d 1.12-1.17 (6H, m) , 1.70 (1.5H, s), 1.89-1.97 (5.5H, m) , 2.91-2.98 (0.50H, m) , 3.06-3.14 (1H, m) , 3.25-3.70 (8.5H, m) , 4.12-4.18 (0.5H, m) , 4.73 (0.5H, m) , 4.92 (1H, m) , 5.02-5.06 (0.5H, m) , 5.41-5.46 (1H, d, J= 14.4 Hz) , 6.08 (0.5H, br) , 6.98-7.09 (5H, m) , 7.14 (2H, d, J= 7.2 Hz) , 7.27 (2H, traslapado con CDC13), 7.35 (1H, s), 8.17 (1H, bs); y HPLC/MS: MH+ = 575.2 EJEMPLO 41 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N- trifluorometilcarbonil-N- (prop-2-inil) amino}pirimidin-4- il]-L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} fenilalanina Paso 1 Preparación del compuesto 2 El compuesto 2 se prepara como se muestra en el ejemplo 2.

Paso 2 Preparación del compuesto 17 Se agregan bromuro de propargilo (375 µl, 3.37 mmoles, 80% en tolueno), carbonato de potasio (465 mg, 3.37 mmoles), y yoduro de potasio (111 mg, 0.673 mmoles) a una solución de la trifluoroacetamida 2 proveniente del paso 1 (392 mg, 0.67 mmoles) en acetona (10 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se elimina la acetona y el residuo se disuelve en 100 mi de diclorometano y se lava con 50 mi de agua. La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra, se concentra al vacío para producir la N-propargilamida 17 (425 mg, 100% de rendimiento) .

Paso 3 N- [2-dietilamino-5- { N-trifluorometilcarbonil-N- (prop-2-inil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina El éster 17 proveniente del paso 2 (50 mg, 0.08 mmoles) se disuelve en ácido fórmico (2 mi) , se agita a 40°C durante la noche, El ácido fórmico se elimina al vacío, y la mezcla cruda se purifica mediante HPLC preparativa para obtener el ácido N- [2-dietilamino-5- {N- trifluorometilcarbonil-N- (prop-2-inil) amino}pirimidin-4- il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina como un polvo de color blanco como la sal de TFA. ?ti RMN (300MHz, CD3OD) d 1.18 (6H, ) , 1.90 (4H, m) , 2.38 (1H, m) , 3.05-3.85 (11H, m, traslapado con CD3OD) , 4.48-4.70 (1H, m) , 4.82-4.95 (1H, bs) , 6.95 (2H, m) , 7.10 (2H, m) , 7.93 (1H, s) ; y HPLC/MS: MH+ = 577.2.

EJEMPLO 42 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N- (furan-2-ilcarbonil) - N- (prop-2-inil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1- il) carboniloxi}fenilalanina Paso 1 Preparación del compuesto 18 Una solución del éster 17 (preparado de conformidad con el ejemplo 41) (226 mg, 0.357 mmoles) en MeOH (4:1) se enfría t 0°C en un baño de hielo. A esta solución se agrega carbonato de potasio (247 mg, 1.79 mmoles), y la mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente, y se agita durante la noche. El MeOH se elimina al vacío. El residuo se disuelve en CH2C12 (50 mi) , y se lava con salmuera (25 mi) . La capa acuosa se extrae con CH2C12 (50 mi) , y la capa orgánica combinada se seca con Na2S04, se filtra, se concentra, y se seca al vacío para producir el compuesto 18 como un aceite oscuro (191 mg, 100% de rendimiento) .

Paso 2 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N- (furan-2-ilcarbonil) -N- (prop-2-inil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina Se agregan cloruro de oxalilo (50 µl, 0.57 mmoles) y una gota de DMF a una solución del ácido 2-furan carboxílico 19 (43 mg, 0.38 minóles) en 1 mi de CH2C12 y la solución se agita durante una hora y se enfría a 0°C en un baño de hielo. Se agregan a la solución trietilamina (53 µl, 0.38 mmoles), DMAP (cantidad catalítica), y N-propargilaminopirimidina 18 proveniente del paso 2 (100 mg, 0.19 mmoles). La mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con CH2C12 (50 mi) , se lava con HCl acuoso 1 N (25 mi), NaHC03 saturado (25 mi), y salmuera (25 mi). La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra, se concentra al vacío. Se tritura una mezcla cruda con heptano. El sólido resultante se filtra, y se enjuaga con heptano. El sólido se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea con el sistema de solvente hexano y EtOAc 1:1 para producir 100 mg de polvo (83.5% de rendimiento). El sólido se disuelve en 2 mi de ácido fórmico y se agita a 40°C durante la noche. Se elimina el ácido fórmico y el residuo se purifica by HPLC preparativa para obtener un polvo blanco de N- [2-dietilamino-5- {N- (furan-2-ilcarbonil) -N- (prop-2-inil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} fenilalanina como la sal de TFA. *H RMN (300MHz, CD3OD) d 1.26 (6H, t, J= 7.0 Hz) , 1.99 (4H, m) , 2.68 (0.5H, s) , 2.79 (0.5H, s) , 3.18 (1H, m) , 3.33-3.84 (HH, m) , 4.78-4.99 (1H, m, traslapado con CD3OD) , 6.50 (1H, m) , 6.85 (0.5H, m) , 6.96 (1H, m) , 7.04 (1.5H, m) , 7.19 (1H, d, J= 8.4 Hz, 7.30 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.46 (0.5H, s), 7.60 (0.5H, s) , 7.67 (1H, s) ; y HPLC/MS: MH+ = 575.2 EJEMPLO 43 Preparación de N- [2-dietilamino~5-{N-prop-2-inil-N- (tien-2- ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi}fenilalanina El compuesto [N- [2-dietilamino-5- {N-prop-2-inil-N- (tien-2-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} fenilalanina se prepara en un procedimiento similar al del compuesto N- [2-dietilamino-5-{N- (furan-2-ilcarbonil) -N- (prop-2-inil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina descrito en el ejemplo 42. XH RMN (300MHz, CD3OD) d 1.22 (6H, m) , 1.98 (4H, bs), 2.65 (0.5H, s), 2.72 (0.5H, s) , 3.06-3.50 (5H, m) , 3.60 (6.5H, m) , 3.80-3.90 (0.5H, m) , 4.83-5.00 (1H, traslapado con CD3OD) , 6.87 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 7.02 (2H, m) , 7.12 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 7.27 (1H, bd) , 7.40 (0.5H, bs), 7.58 (2H, m) , 7.68 (0.5H, bs) ; y HPLC/MS: MH+ = 591.2 EJEMPLO 44 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N- trifluorometilcarbonil-N- (2-fenetil) amino}pirimidin-4-il] - L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina Paso 1 Preparación del compuesto 2 El compuesto 2 se prepara como se muestra en el ejemplo 2.

Paso 2 Preparación del compuesto 21 Se agregan bromoetilbenceno 20 (1.2 mi, 8.5 mmoles), carbonato de potasio (1.2g, 8.5 mmoles) , y yoduro de potasio (282 mg, 1.7 mmoles) a una solución de trifluoroacetamida 7 proveniente del paso 1 (1.0 g, 1.7 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 días. Se elimina la acetona al vacío, y el residuo se disuelve en EtOAc (lOOml) y se lava con HCl 1 N (50 mi), y NaHC03 saturado (50 mi) . La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra, se concentra al vacío. El residuo se aisla mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando hexanos-EtOAc 9:1, y hexanos-EtOAc 5:5 como eluyente para obtener el producto 21 (420 mg, 35 % de rendimiento) .

Paso 3 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-trifluorometilcarbonil-N- (2-fenetil) amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina acida El éster 21 proveniente del paso 2 se trata con HCOOH como en la preparación de N-[2-dietilamino-5-{N- (furan-2-ilcarbonil) -N- (prop-2-inil) amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina como se describe en el ejemplo 42 para obtener la N- [2-dietilamino-5-{N-trifluorometilcarbonil-N-(2-fenetil) amino} pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } fenilalanina acida. XHRMN (300MHz, CDC13) d 1.00-1.29 (6H, m) , 1.94 (4H, m) , 2.80-4.30 (13H, m) , 4.44 (0.3H, t, J= 6.9 Hz), 4.88 (0.7H, m) , 5.25 (0.3H, m) , 6.08 (0.35H, br) , 6.40 (0.35H, br), 6.82-7.34 (9H, m) , 7.04-8.10 (2H, m) ; y HPLC/MS: MH+ = 643.2 EJEMPLO 45 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-2-feniletil-N- (tien-2- ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi}fenilalanina El compuesto N- [2-dietilamino-5- {N-2-feniletil-N-(tien-2-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4 '-{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina se prepara en un procedimiento similar al del compuesto N- [2-dietilamino-5-{N- (furan-2-ilcarbonil) -N- (prop-2-inil) amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina como se describe en el ejemplo 42. XH RMN (300MHz, CD3OD) d 1.21 (6H, m) , 2.01(4H, m) , 2.70-3.80 (13H, m) , 4.08-4.18 (0.3H, m) , 4.25-4.45 (0.7H, m) , 4.79-4.92 (1H, m, traslapado con CD3OD) , 6.83 (2H, m) , 6.98 (2H, m) , 7.10-7.45 (7.5H, m) , 7.53 (1.5H, m) ; HPLC/MS: MH+ 657.2 EJEMPLO 46 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N- (4-clorofenil-carbonilmetil) -N- (trifluorometilcarbonil) amino}pirimidin~4- il]-L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina Paso 1 Preparación del compuesto 2 El compuesto 2 se prepara como se muestra en el ejemplo 2.

Paso 2 Preparación del compuesto 23 Se agrega dicloroacetofenona 22 (567 mg, 3.0 mmoles) y carbonato de potasio (497 mg, 3.6 mmoles) a una solución de trifluoroacetamida 7 proveniente del paso 1 (330 mg, 0.6 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 días. Se agregan 400 mg adicionales de dicloroacetofenona 22, y la mezcla se agita a temperatura ambiente tres días más. Se elimina la acetona al vacío. El residuo se disuelve en CH2C12 (50 mi) , y se lava con agua (25 mi x 1) . La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra, se concentra al vacío. El material crudo se tritura con EtOAc y el sólido se filtra y recolecta para obtener el producto 23 puro (217 mg, 48% de rendimiento) .

Paso 3 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N- (4- clorofenilcarbonilmetil) -N- (trifluorometilcarbonil) amino } - pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } - fenilalanina El éster 23 proveniente del paso 2 se trata con HCOOH como en la preparación de N- [2-dietilamino-5- {N- (furan-2-ilcarbonil) -N- (prop-2-inil) amino }pirimidin-4-il] - L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina como se describe en el ejemplo 42 para obtener el ácido, N-[2- dietilamino-5-{N- (4-clorofenilcarbonilmetil) -N- (trifluorometilcarbonil) amino} -pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi } fenilalanina . XHRMN (300MHz, CDC13) d 1.16 (6H, m) , 1.94 (4H, bs), 3.08-4.05 (10H, m) , 4.51 (1H, dd, J= 18.0 Hz, 24.0 Hz), 4.68 (0.5H, m) , 4.90 (1H, m) , 5.28 (0.5H, d, J= 18.0 Hz), 6.77 (1H, d, J= 9.0 Hz) , 7.00-7.07 (2H, m) , 7.19 (0.5H, d, J= 6.0 Hz), 7.28 (1H, m) , 7.45 (2.5H, m) , 7.79 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.90 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.96 (1H, d, J= 9.0 Hz), 8.05-8.11 (1H, traslapado con HCOOH); y HPLC/MS: MH+ = 691.2 EJEMPLO 47 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{2-oxopirrolidin-l- il}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} fenilalanina Paso 1 Preparación del compuesto 1 El compuesto 1 se prepara como se muestra en el ejemplo 1.

Paso 2 Preparación del compuesto 24 Se agrega cloruro de 4-clorobutirilo (250 µl, 2.22 mmoles) a una solución de la 5-aminopirimidina 1 proveniente del paso 1 (1.01 g, 2.03 mmoles) y DIEA (388 µl, 2.22 mmoles) en CH2C12 (4 mi) a 0°C. la solución homogénea se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y hexanos (10 mi de cada uno) y la porción orgánica se lava con agua (2 x 20 mi), NaHC03 saturado (3 x 20 mi), salmuera (1 x 20 mi), se secan con MgS04, se filtran, y se concentran hasta un aceite de color café 24 (1.21 g, 99%) el cual se utiliza sin purificación adicional. HPLC/MSI MH+ = OOS .

Paso 3 Preparación del compuesto 25 Se calienta una solución heterogénea del cloruro 24 proveniente del paso 2 (316 mg, 0.523 mmoles) y Cs2C03 (187 mg, 0.576 mmoles) en CH3CN (4 mi) a 60°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y agua (10 mi de cada uno) y la porción orgánica separada se lava con agua (2 x 20 mi), salmuera (1 x 20 mi), se seca con MgS04, se filtra, y se concentra hasta un aceite de color dorado oscuro 25 (261 mg, 88%) el cual se utiliza sin purificación adicional .

XH RMN (CDCI3) d 7.79 (1H, s), 7.17 (2H, d) , 7.13 (2H, d) , 5.19 (2H, d) , 4.85 (1H, m),3.70 - 3.40 (10H, m) , 3,20 (2H, t), 2.55 (2H, t) , 2.15 (2H, t) , 1.95 (4H, m) , 1.40 (9H, s), 1.20 (6H, t) ; y HPLC/MS: MH+ = 567.

Paso 4 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{2-oxopirrolidin-1-il}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} fenilalanina Se disuelve el éster t-butílico 25 proveniente del paso 3 (261 mg, 0.461 mmoles) en ácido fórmico (2 mi) y la solución homogénea se calienta a 40°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra y el producto se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto N- [2-dietilamino-5- { 2-oxopirrolidin-l-il } -pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi }-fenilalanina como una sal de TFA de color blanquecino (46.5 mg, 16%) . CCF: Rf= 0.51 (MeOH/H20 7:3 + 0.1% de TFA, sílice RPC-18) . XH RMN (CD3OD) d 7.79 (1H, s), 7.30 (2H, d) , 7.02 (2H, d) , 3.70 - 3.40 (11H, m) , 3.20 (1H, m) , 2.58 (2H,- 1), 2.25 (2H, m) , 1.99 (4H, m) , 1.25 (6H, 1); 13C RMN (CD3OD) d 180.8, 174.5, 161.6, 156.1, 153.2, 152.7, 143.2, 136.8, 132.2, 124.0, 112.5, 57.9, 52.1, 50.8, 48.3, 45.3, 37.5, 32.3, 27.5, 26.7, 19.8, 13.7; y HPLC/MS: MH+ = 511.

EJEMPLO 48 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{2 ,5-dioxopirrolidin-l- il}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} fenilalanina Paso 1 Preparación del compuesto 1 El compuesto 1 se prepara como se muestra en el ejemplo 1.

Paso 2 Preparación del compuesto 26 Se agrega CDI (298 mg, 1.80 mmoles) a una solución de la 5-aminopirimidina 1 proveniente del paso 1 (306 mg, 0.614 mmoles) y anhídridos succínico (214 mg, 2.15 mmoles) en CH2C12 (3 mi) . La reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente y después se agregan EtOAc y agua (10 mi de cada uno) . La fase orgánica separada se lava con agua (1 x 10 mi), NaHC03 saturado (2 x 20 mi), salmuera (1 x 20 mi), se seca con MgS04, se filtra, y se concentra para obtener el producto 26 como una espuma (236 mg, 66%) el cual se utiliza sin purificación adicional. CCF: Rf= 0.24 (100% de EtOAc, gel de sílice). XH RMN (CDC13) d 7.70 (1H, s), 7.10 (2H, d) , 7.00 (2H, d) , 4.95 (2H, singulete ancho aparente), 3.55- 3.40 (8H, ) , 3.19 (2H, singulete ancho aparente), 2.85 (4H, br s), 1.95 (4H, m) , 1.40 (9H, s) , 1.20 (6H, 1); y HPLC/MS: MH+ = 581.

Paso 3 Preparación de N-[2-dietilamino-5-{2,5-dioxopirrolidin-1-il }pirimidin-4-il] -L-4 ' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina Se disuelve el éster ter-butílico 26 proveniente del paso 2 (236 mg, 0.406 mmoles) en ácido fórmico (2 mi) y la solución homogénea se calienta a 40°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra y el producto se purifica mediante HPLC de fase inversa para obtener N-[2-dietilamino-5-{ 2, 5-dioxopirrolidin-l-il }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} fenilalanina como una sal de TFA de color blanco (72 mg, 28%) . CCF: Rf= 0.63 (MeOH/H20 7:3 + 0.1% de TFA, sílice RPC-18) . *HRMN (CD3OD) d 7.75 (1H, s), 7.25 (2H, d) , 7.05 (2H, d) , 3.60 (6H, m) , 3.45 (2H, m) , 3.15 (1 H5 m) , 2.85 (4H, s), 2.00 (4H, m) , 1.25 (6H, 1); 13C RMN (CD3OD) d 179.7, 174.3, 161.2, 156.2, 153.7, 152.7, 145.0, 136.6, 132.4, 123.9, 106.7, 58.2, 48.4, 48.3, 45.8, 37.8, 30.6, 27.5, 26.7, 13.7; y HPLC/MS: MH+ = 525.

Los siguientes ejemplos 49-72 se sintetizan a partir del compuesto 8, que se prepara como se muestra en el ejemplo 9, mediante reacción con una amina apropiada bajo condiciones convencionales.

De preferencia, se pone en contacto la reacción de una cantidad equimolar o exceso de la amina con el compuesto 8 en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano, dioxano, cloroformo y similares. Después que termina la reacción, se puede recuperar el producto de urea utilizando medios convencionales que incluyen neutralización, evaporación, extracción, precipitación, cromatografía, filtración, y similares o, de manera alternativa, se utiliza en el siguiente paso sin purificación y/o aislamiento. El grupo protector ter-butilo se puede eliminar mediante contacto con ácido fórmico para obtener las N-etil ureas de conformidad con el esquema de reacción general mostrado a continuación. Después que termina la reacción, el producto de urea se puede recuperar utilizando métodos convencionales incluyendo neutralización, evaporación, extracción, precipitación, cromatografía, filtración, y similares.

EJEMPLO 49 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (morfolin-4- ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi}fenilalanina EJEMPLO 50 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (2H-5H-pirrol- 1-il-carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi }fenilalanina XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.05 (3H, 1, J= 7 Hz), 1.21 (6H, t, J= 7 Hz), 1.89-1.98 (4H, m) , 3.09-3.66 (12H, m) , 3.84-3.95 (4H, m) , 4.89-4.94 (1H, m) , 5.64 (2H, s) , 6.72 (1H, d, J= 7.2 Hz), 6.99 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.71 (1H, s), 8.13 (1H, s).

HPLC/MS: MH+ = 566.6.

EJEMPLO 51 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-etil- (dietilamino- carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) - carboniloxi}fenilalanina XH RMN (300 MHz, CDC13) d 0.93 (6H, t, J= 7 Hz) , 1.03 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.21 (6H, t, J= 7.2 Hz) , 1.90-1.99 (4H, m) , 2.99-3.07 (4H, m) , 3.11-3.22 (3H, m) , 3.38 (1H, m) , 3.44 (2H, t, J= 6.3 Hz) , 3.52-3.66 (6H, m) , 4.83-4.89 (1H, m) , 6.66 (1H, d, J = 7 Hz), 7.02 (2H, d, J= 8.7 Hz) , 7.14 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.64 (1H, s), 8.12 (1H, s); y HPLC/MS: MH+ = 570.3.

EJEMPLO 52 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (N-metil-N- ciclopentilaminocarbonil) amino} pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina XH RMN CDC13) d 1.03 (3H, t, J= 6.9 Hz), 1.22 (6H, t, J= 7.2 Hz) , 1.28-1.68 (8H, m) , 1.90-1.99 (4H, m) , 2.44 (3H, s) , 3.13-3.22 (3H, m) , 3.31-3.36 (1H, m) , 3.44 (2H, t, J= 6.3 Hz) , 3.52-3.66 (6H, m) , 4.14-4.22 (1H, m) , 4.84-4.91 (1H, m) , 6.69 (1H, d, J= 16.9 Hz) , 7.02 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.64 (1H, s) , 8.11 (1H, s) . HPLC/MS: MH+ = 596.3.

EJEMPLO 53 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (fenilmetilaminocarbonil) amino} pirimidin-4-il] -L-4' { (pirrolidin-1-il) carboniloxi} fenilalanina *H RMN (300 MHz, CDC13) d 1.05 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.19 (6H, t, J= 6.9 Hz) , 1.88-1.96 (4H, m) , 2.90 (1.5H, m) , 3.35 (1.5H, m) , 3.40-3.66 (9H, m) , 4.34 (2H, m) , 5.01 (1H, m) , 5.50 (2H, br) , 6.94 (2H, m) , 7.08 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.21-7.28 (5H, se traslapa con CDC13) , 7.80 (1H, s) ; y HPLC/MS: MH+ = 604.3.

EJEMPLO 54 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (1 , 3- dimetilmorfolin-4-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' { (pirrolidin-1 -il) carboniloxi}fenilalanina XH RMN (300 MHz, CDC13) d 0.99-1.07 (9H, m) , 1.22 (6H, t, J= 7.2 Hz), 1.90-1.99 (4H, m) , 2.38-2.48 (1.8H, m) , 3.12-3.65 (16.2H, m) , 4.81-4.88 (1H, m) , 5.30-6.40 (1H, br), 6.48 (1H, m) , 7.04 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.13 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.75 (1H, s) ; y HPLC/MS: MH+ = 612.3 EJEMPLO 55 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina XHRMN (300 MHz, CDC13) d 1.01-1.06 (3H, 1, J= 6.9 Hz), 1.69-1.21 (6H, t, J= 6.9 Hz), 1.91-203 (4H, m) , 2.67 (1H, m) , 3.15-3.73 (15H, m) , 4.25 (2H, bs) , 4.85 (1H, bs) , 6.33 (1H, m) , 6.94-7.19 (8H, m) , 7.20-7.50 (1H, br) , 7.73 (1H, s) . HPLC/MS: MH+ = 630.0.

EJEMPLO 56 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N- (N-ciclohexil-N- etilaminocarbonil) -N-etilamino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 0.95-1.051 (6H, m) , 1.18-1.69 (16H, m) , 1.92-1.97 (4H, m) , 2.90-3.72 (15H, m) , 4.80-4.65 (1H, q, J= 6 Hz) , 6.50 (1H, d, J= 6.3 Hz) , 7.03 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.15 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.66 (1H, s) , 8.16 (1H, s) . HPLC/MS: MH+ = 624.3.

EJEMPLO 57 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (4- metilpiperidin-l-ilcarbonil)amino}pirimidin-4-il] -L-4' { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina XHRMN (300 MHz, CDCI3) d 0.88-0.98 (3H, m) , 0.99-1.04 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.20- 1.38 (8H, m) , 1.45-1.53 (3H, m) , 1.90-1.99 (4H, m) , 2.62 (2H, m) , 3.14-3.22 (3H, m) , 3.31-3.44 (1H, m) , 3.45 (2H, t, J= 6.6 Hz) , 3.52-3.73 (8H, m) , 4.84-4.90 (1H, q, J= 5.1 Hz) , 6.61 (1H, d, J= 7.2 Hz) , 7.03 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.14 (2H, d, J= 8.7 Hz) , 7.69 (1H, s), 8.09 (1H, s) . HPLC/MS: MH+ = 596.3.

EJEMPLO 58 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (N-metil-N- prop-2-inilaminocarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina XHRMN (300 MHz, CDC13) d 1.05 (3H, t, J= 6.9 Hz) , 1.23 (6H, t, J= 6.9 Hz), 1.91- 1.99 (4H, m) , 2.19 (1H, m) , 2.67 (3H, s), 3.17-3.66 (12H, m) , 3.74-3.77 (2H, m) , 4.84-4.91 (1H, q, J= 7.2 Hz), 6.53 (1H, d, J= 6.1 Hz) , 7.03 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.65 (1H,' s) , 8.09 (1H, s); y HPLC/MS: MH+ = 566.2 EJEMPLO 59 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (N-metil-N- fenilmetilaminocarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina lE RMN (300 MHz, CDC13) d 1.05 (3H, t, J= 6.9 Hz), 1.14 (6H, t, J= 6.9 Hz) , 1.89-1.98 (4H, m) , 2.48 (3H, bs), 3.06-3.56 (12H, m) , 4.22-4.31 (2H, m) , 4.72-4.75 (1H, m) , 5.36 (1H, m) . 7.00-7.05 (4H, m) , 7.14-7.26 (5H, m) , 7.26 (1H, br), 7.62 (1H, s); y HPLC/MS: MH+ = 618.3 EJEMPLO 60 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (fenetilaminocarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina XH RMN (300 MHz, CDC13) d 0.97-1.02 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.21 (6H, t, J= 6.9 Hz) , 1.87-1.94 (4H, m) , 2.71 (2H, m) , 2.92-2.95 (2H, m) , 3.22-3.65 (12H, m) , 4.99-5.06 (1H, q, J= 7.2 Hz), 5.25 (1H, bs) , 6.60-6.90 (1H, br) , 6.94 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.05-7.24 (2H, m) , 7.71 (1H, s) ; y HPLC/MS: MH+ = 618.3 EJEMPLO 61 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N- (biciclo [2.2. l]heptan- 2-il) aminocarbonil) -N-etilamino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina ?H RMN (300 MHz, CDC13) d 0.86-1.45 (16 H, m) , 1.70-2.19 (6H, m) , 2.80-3.81 (13H, m) , 4.45 (1H, m) , 5.06 (1H, m) , 5.89 (1H, m) , 6.34 (1H, m) , 6.99 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.15 (2H, d, J= 7.8 Hz) , 7.26 (1H, br) , 7.69 (1H, s) ; y HPLC/MS: MH+ = 608.3 EJEMPLO 62 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (3, 4- dihidroquinolin-1 (2H) -ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L- 4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.09-1.15 (9H, m) , 1.66-1.75 (1H, m) , 1.89-1.97 (5H, m) , 2.47 (2H, m) , 3.19-3.75 (14H, m) , 4.63 (1H, m) , 6.47 (1H, bs) , 6.81-6.89 (3H, m) , 6.96-7.01 (3H, m) , 7.09 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.65 (1H, s), 8.21 (1H, s); y HPLC/MS: MH+ = 630.3 EJEMPLO 63 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (N-metil-N-fenilaminocarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin- 1-il) carboniloxi}fenilalanina XH RMN (300 MHz, CDC13) d 0.98-1.03 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.21 (6H, t, J= 6.9 Hz) , 1.89-1.97 (4H, m) , 2.52 (3H, s), 2.64-2.69 (2H, m) , 3.12-3.74 (13H, m) , 3.75 (0.5H, s), 4.32 (0.5H, s), 4.78-4.84 (1H, q, J= 5.4 Hz), 6.22 (1H, s), 6.97 (2H, d, J= 8.7 Hz) , 7.07-7.11 (4H, m) , 7.14-7.27 (3H, se traslapa con CDC13) , 7.61 (1H, s), 8.14 (1H, s); y HPLC/MS: MH+ = 632.3.

EJEMPLO 64 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (fenilamino- carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi}fenilalanina XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.03-1.08 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.19 (6H, t, J= 6.9 Hz) , 1.87-2.01 (4H, m) , 2.80-4.0 (12H, m) , 4.95 (1H, s) , 6.67 (2H, bs), 6.90-7.50 (9 H, se traslapa con CDC13) , 7.77 (1H, s), 8.09 (1H, s) ; y HPLC/MS: MH+ = 590.2.

EJEMPLO 65 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (4- tiomorfolinocarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.04 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.22 (6H, t, J= 6.9 Hz) , 1.91-1.99 (4H, m) , 2.39 (4H, m) , 3.10-3.63 (16H, m) , 4.88 (1H, q, J= 5.1 Hz) , 6.51 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.04 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.14 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.69 (1H, s), 8.14 (1H, s) ; y HPLC/MS: MH+ = 600.2.

EJEMPLO 66 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (N-metil-N- metoxiaminocarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina :H RMN (300 MHz, CDC13) d 0.92-0.97 (3H, m) , 1.10 (6H, t, J= 6.9 Hz), 1.81-1.89 (4 H, m) , 2.84 (4H, m) , 3.03 (1H, m) , 3.22-3.31 (4H, m) , 3.42-3.76 (9H, m) , 4.78 (1H, m) , 6.88-7.06 (3H, m) , 7.20-7.34 (2H, m) , 7.66 (1H, s) , 8.20-8.50 (1H, br); y HPLC/MS: MH+ = 557.9.

EJEMPLO 67 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (N-metil-N-fenilaminocarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin- 1-il) carboniloxi} fenilalanina XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.08-1.21 (9H, m) , 1.88-1.96 (4H, m) , 3.05-3.27 (6H, m) , 3.41-3.50 (9H, m) , 4.51 (1H, bs), 6.23 (1H, bs) , 6.91 (1H, bs), 7.03 (9H, m) , 7.53 (1H, s); y HPLC/MS: MH+ = 604.0.

EJEMPLO 68 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (N-metil-N- isoindolin-1-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina H RMN (300 MHz, CDC13) d 1.06 (3H, t, J= 6.9 Hz), 1.19 (6H, 1, J= 6.9 Hz) , 1.89-1.98 (4H, m) , 3.08-3.58 (12H, m) , 4.74 (4H, m) , 4.92 (1H, q, J= 4.8 Hz), 6.63 (1H, d, J= 7.2 Hz), 6.89 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.04-7.19 (6H, m) , 7.76 (1H, s) , 8.11 (1H, bs) ; y HPLC/MS: MH+ = 616.2.

EJEMPLO 69 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N- (N-4-clorofenil-N- metilaminocarbonil) -N-etilamino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi} fenilalanina XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.09 (3H, t, J= 6.9 Hz), 1.22 (6H, 1, J= 6.9 Hz) , 1.88-1.96 (4H, m) , 3.14-3.29 (6H, m) , 3.40-3.53 (9H, m) , 4.56 (1H, bs), 6.29 (1H, d, J= 6 Hz), 6.88-7.05 (8H, m) , 7.55 (1H, s) , 8.11 (1H, bs) ; y HPLC/MS: MH+ = 638.2.

EJEMPLO 70 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N- (N-clorofenil-N- metilaminocarbonil) -N-etilamino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina XHRMN (300 MHz, CDC13) d 1.09 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 1.19 (6H, t, J= 6.9 Hz), 1.88-1.96 (4H, m) , 3.14-3.35 (6 H, m) , 3.41-3.51 (9H, m) , 4.50 (1H, bs), 6.16 (1H, m) , 6.91-7.01 (8 H, m) , 7.54 (1H, s), 8.19 (1H, bs) ; y HPLC/MS: MH+ = 638.2.

EJEMPLO 71 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-(ciclohexilaminocarbonil) -N-etilamino}pirimidin-4-il] -L-4' { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina XH R MHZ, CDC13) d 1.01-1.05 (5H, m) , 1.19-1.35 (10H, m) , 1.56-1.92 (8H, m) , 2.85-3.75 (12H, m) , 4.70 (1H, bs), 5.04 (1H, m) , 5.30 (1H, s), 6.90-7.40 (1H, br), 6.99 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.76 (1H, s), 8.1 (1H, br); y HPLC/MS: MH+ = 596.3.

EJEMPLO 72 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (pirrolidin-1- ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi}fenilalanina HPLC/MS: MH = 568.

EJEMPLO 73 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-metil-N- (dimetilaminocarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina Paso 1 Preparación del compuesto 1 El compuesto 1 se prepara como se muestra en el ejemplo 1.

Paso 2 Preparación del compuesto 27 Se agrega cloruro de di etilcarbamilo (256 µl, 2.78 mmoles) a una solución en piridina (6 mi) de la 5-aminopirimidina 1 del paso 1 (1.26 mg, 2.53 mmoles) a 0°C La reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se trata con EtOAc y agua (10 mi de cada uno) y la fase orgánica separada se lava con ácido cítrico 0.2 N (5 x 25 mi) . El extracto de ácido cítrico combinador se trata con NaHC03 sólido para ajustar el pH a 7.5 aproximadamente. El producto se extrae con EtOAc (4 x 15 mi) y el extracto orgánico combinado se lava con salmuera (1 x 10 mi), se seca con MgS04, se filtra, y se concentra para obtener el producto 27 como una espuma (1.2 g, 84%) la cual se utiliza sin purificación adicional. XH RMN (CDC13) d 7.25 (1H, s) , 7.19 (2H, d) , 7.05 (2H, d) , 5.55 (1H, s) , 5.50 (1H, d) , 4.85 (1H, m) , 3.70- 3.40 (8 H, m) , 3.30-3.05 (2H, m) , 2.99 (3H, s), 2.95 (4H, m) , 1.39 (9H, s), 1.15 (6H, t) ; HPLC/MS: MH+ = 569.

Paso 3 Preparación del compuesto 28 Se agrega KOtBu en THF (1M, 0.573 mmoles, 573 µl) a una solución en THF (2 mi) de la urea 27 proveniente del paso 2 (297 mg, 0.521 mmoles) y yodometano (1.04 mmoles, 65 µl) a 0°C. La reacción se agita durante 1 hora a 0°C y después se extingue con ácido cítrico 0.2 N. El pH de la reacción se ajusta a 7.5 aproximadamente con NaHC03 sólido y el producto se extrae con EtOAc (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (1 x 20 mi), se secan con MgS04, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica en una placa para CCF preparativa eluyendo dos veces con EtOAc/hexanos 2:1 para obtener el producto 28 puro (134 mg, 44%) . CCF: Rf= 0.25 (100% de EtOAc, gel de sílice). *H RMN (CDC13) d 7.61 (1H, s), 7.18 (2H, d) , 7.05 (2H, d) , 5.25 (1H, br d) , 4.85 (1H, m) , 3.55-3.40 (8H, m) , 3.25 (1H, dd) , 3.15 (1H, dd) , 2.81 (3H, s), 2.61 (6H, s) , 1.95 (4H, m) , 1.41 (9H, s) , 1.20 (6H, t) ; y HPLC/MS: MH+ = 584.

Paso 4 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-metil-N-(dimetilaminocarbonil) amino} -pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina Se disuelve el éster t-butílico 28 proveniente del paso 2 (127 mg, 0.217 mmoles) en ácido fórmico (3 mi) y la solución homogénea se calienta a 40°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra para obtener N-[2-dietilamino-5-{N-metil-N- (dimetilamino-carbonil) amino }-pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} -fenilalanina como un sólido de color canela (107 mg, 93%) . CCF: Rf= 0.55 (MeOH/H20 7:3 + 0.1% de TFA, sílice RPC-18) . *HRMN (CD3OD) d 7.40 (1H, s), 7.30 (2H, d) , 7.05 (2H, d) , 3.60 (6H, m) , 3.45 (3H, J?) , 3.30-3.20 (1H, m) , 3.80 (3H, s), 3.70 (6H, s) , 1.95 (4H, m) , 1.21 (6H, t) . 13C RMN (CD3OD) d 177.0, 165.4, 160.5, 157.0, 156.1, 152.5, 146.4, 137.5, 132.1, 123.8, 123.7, 118.9, 58.2, 48.3, 44.7, 39.7, 39.0, 38.3, 27.5, 26.7, 14.1; y HPLC/MS: MH+ = 528.

EJEMPLO 74 N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (dimetilaminocarbonil) amino} - pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi}- fenilalanina Paso 1 Preparación del compuesto 29 Se agrega KOtBu en THF (1M, 0.390 mmoles, 390 µl) a una solución en THF (1 mi) de la urea 27 (preparada como se describe en el ejemplo 64) (202 mg, 0.354 mmoles) y yodoetano (0.709 mmoles, 57 µl) a 0°C. La reacción se agita durante 1 hora a 0°C y después se extingue con ácido cítrico 0.2 N. El pH de la fase acuosa se ajusta a 7.5 aproximadamente con NaHC03 sólido y el producto se extrae con EtOAc (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (1 x 10 mi), se secan con MgS04, se filtran, y se concentran. El producto crudo se purifica en una placa de CCF preparativa eluyendo dos veces con EtOAc/hexanos 3:1 para obtener el producto 29 puro (72 mg, 34%) . CCF: Rf = 0.13 (EtOAc/hexanos 3:1, gel de sílice) . lH RMN (CDC13) d 7.58 (1H, s) , 7.15 (2H, d) , 7.05 (2H, d) , 5.25 (1H, d) , 4.85, (1H, m) , 3.70-3.40 (8H, m) , 3.30-3.10 (4H, m) , 2.60 (6H, s) , 1.90 (4H, m) , 1.41 (9H, s), 1,20 (6H, t), 1.05 (3H, t) ; y HPLC/MS: MH+ = 598 Paso 2 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (dimetilaminocarbonil) -amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina Se disuelve el éster t-butílico 29 proveniente del paso 1 (71 mg, 0.119 mmoles) se disuelve en ácido fórmico (2 mi) y la solución homogénea resultante se calienta a 40°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra para obtener N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (di etilaminocarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carbonil-oxi } fenilalanina como un sólido de color canela (63 mg, 99%). CCF: Rf= 0.51 (MeOH/H20 7:3 + 0.1% de TFA, sílice RPC-18) . XH RMN (CD3OD) d 7.39 (1H, s), 7.25 (2H, d) , 7.01 (2H, d) , 3.70-3.50 (6H, m) 3.45-3.40 (3H, m) , 2.30-3.05 (3H, m) , 2.65 (6H, s) , 2.00 (4H, m) , 1.25 (6H, t) , 1.05 (3H, t) . 13C RMN (CD3OD) d 176.9, 164.8, 160.7, 157.1, 156.1, 152.6, 147.7, 137.3, 132.1, 123.7, 116.1, 58.1, 49.4, 48.3, 46.1, 44.6, 39.2, 38.2, 27.5, 26.7, 14.1, 13.9. HPLC/MS: MH+ = 542.

EJEMPLO 75 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-isopropil-N- (pirrolidin-1-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina Paso 1 Preparación del compuesto 4 El compuesto 4 se prepara como se muestra en el ejemplo 5 Paso 2 Preparación del compuesto 30 Se disuelve la N-isopropilaminopirimidina 4 proveniente del paso 1 (0.500 g, 0.93 mmoles) en 4.0 mi de CH2C12 y 2.0 mi de NaHC03 acuoso saturado. La solución se enfría a 0°C y se agita vigorosamente durante 5 minutos. Después de 5 minutos, se detiene la agitación y se deja que se separen las capas inmiscibles. Se agrega fosgeno (0.528 mi, 5.58 mmoles) a la capa del fondo mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agita bajo N2 durante tres horas. Después que termina, la mezcla de reacción se concentra al vacío a temperatura ambiente, se vuelve a disolver en EtOAc, se lava con agua, y se extrae por retroceso con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S04 y se concentran al vacío. El aceite crudo 30 se lleva a la siguiente reacción. HPLC/MS: MH+ = 603.2.

Paso 3 Preparación de N- [2-dietilamino-5- {N-isopropil-N- (pirrolidin-1-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} fenilalanina Se disuelve el cloruro de carbamilo crudo 30 proveniente del paso 2 (1 eq. ) y amina (5 eq.) en THF (0.2 M) y se agita durante la noche bajo N2. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se vuelve a disolver en EtOAc. La capa orgánica se lava con agua, se seca con Na2S04, y se concentra al vacío. El residuo se purifica en una placa preparativa eluída con MeOH al 3% en CH2C12. Se agrega ácido fórmico al éster t-butílico y se agita a 40°C durante la noche. Se elimina el ácido fórmico para obtener el producto ácido puro N- [2-dietilamino-5- {N-isopropil-N-(pirrolidin-1-ilcarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} fenilalanina. 1ti RMN (300 MHz, CDC13) d 1.01 (6H, t, J= 7 Hz) , 1.22 (6H, t, J= 7 Hz), 1.36 (4H, m) , 1.49 (2H, m) , 1.95 (4H, m) , 3.10-3.66 (16H, m) , 4.86-4.92 (1H, m) , 6.75 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.25 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.14 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.64 (1H, s) , 8.26 (1H, bs) ; y HPLC/MS: MH+ = 582.3.

EJEMPLO 76 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-isopropil-N- (dimetilaminocarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina El compuesto N- [2-dietilamino-5- {N-isopropil-N-(dimetilaminocarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4 ' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina se prepara en un método similar al de N- [2-dietilamino-5- {N-isopropil-N-(pirrolidin-1-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi} fenilalanina como se describe en el ejemplo 66. *H RMN (300 MHz, CDC13) d 1.00 (3H, d, J= 6.9 Hz), 1.06 (3H, d, J= 6.9 Hz) , 1.23 (6H, m) , 1.96 (4H, m) , 2.70 (6H, s), 3.15 (1H, m) , 3.32 (1H, m) , 3.40-3.75 (8H, m) , 3.97 (1H, m) , 4.18 (1H, br) , 4.86 (1H, m) , 6.74 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.04 (2H, d, J= 8.1 Hz) , 7.14 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.69 (1H, s); y HPLC/MS: MH+ = 556.

EJEMPLO 77 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-prop-2-inil-N- (pirrolidin-1-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina Paso 1 Preparación del compuesto 31 Se disuelve N-propargilaminopirimidina 18 (preparada como se describe en el ejemplo 42) (100 mg, 0.19 mmoles) en CH2C12 (4 mi). A esta solución se agrega Na2C03 saturado (acuoso, 4 mi), y se agita vigorosamente. La mezcla se enfría a 0°C en un baño de hielo, y se inyecta fosgeno (400 µl, 2.0 M en tolueno) dentro de la capa de CH2C12. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se transfiere a un embudo de separación, y la capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra, se concentra al vacío. El residuo se vuelve a disolver en THF. A esta solución se agrega pirrolidina (46 µl, 0.558 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El THF se elimina al vacío. El residuo se agrega a CH2C12 (50 mi) , y se lava con HCl 1 N (25 mi x 1) y NaHC03 (25 mi x 1) . La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra, se concentra al vacío. El producto 31 se aisla utilizando una columna para cromatografía en gel de sílice utilizando hexanos- EtOAc 2:8 y MeOH al 10% en EtOAc como eluyente.

Paso 2 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-prop-2-inil-N- (pirrolidin-1-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina A la urea 31 proveniente del paso 1 se agrega ácido fórmico en exceso y la solución se agita a 40°C durante la noche. El ácido fórmico s.e elimina al vacío y el producto se aisla mediante HPLC preparativa para obtener N-[2-dietilamino-5-{N-prop-2-inil-N- (pirrolidin-1-ilcarbonil) -amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina como un polvo de color blanco. *H RMN (300MHz, CD3OD) d 1.19 (6H, t, J= 6.0 Hz) , 1.78 (4H, bs), 1.99 (4H, m) , 2.70 (1H, s), 3.01-3.70 (16H, m) , 5.07 (1H, m) , 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz) , 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz) , 7.56 (1H, s) ; y HPLC/MS: MH+ = 578.2 EJEMPLO 78 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N- (piperidin-1- ilcarbonil) -N- (prop-2-inil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina El compuesto N- [2-dietilamino-5- {N- (piperidin-1-ilcarbonil) -N- (prop-2-inil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina se prepara en un procedimiento similar al del compuesto N- [2-dietilamino-5-{N-prop-2-inil-N- (pirrolidin-1-ilcarbonil) amino }pirimidin-4-il]-L-4'-{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina como se describe en el ejemplo 77. XHRMN (300MHz, CDC13) d 1.22 (6H, m) , 1.37 (4H, bs), 1.51 (2H, bs), 1.96(4H, bs), 2.34 (1H, s), 3.00-4.00 (16H, m) , 4.93(1H, m) , 6.86(1H, d, J= 7.2 Hz) , 7.03 (2H, m) , 7.18 (2H, m) , 7.75(1H, m) ; y HPLC/MS: MH+ = 592.2.

EJEMPLO 79 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-fenilmetil-N- (piperidin-1-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina y N- [2-dietilamino-5-{N-fenilmetil-N- (pirrolidin-1- ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1- il) carboniloxi} fenilalanina Paso 1 Preparación del compuesto 32 Se disuelve N-bencilpirimidina 16 (preparada como se describe en el ejemplo 40) (0.22 g, 0.36 mmoles) en 1.5 mi de CH2C12 y 0.75 mi de NaHC03 acuoso saturado. La solución se enfría a cero grados y se agita vigorosamente durante 5 minutos. Después de 5 minutos se detiene la agitación y se deja que las capas inmiscibles se separen. Se agrega fosgeno (0.23 mi, 2.20 mmoles) a la capa del fondo mediante jeringa. La mezcla de reacción se agita bajo N2 durante tres horas. Después que termina, la mezcla de reacción se concentra al vacío sin calor, se vuelve a disolver en EtOAc, se lava con agua, y se extrae por retroceso dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S04 y se concentra al vacío. El aceite crudo 32 se lleva a la siguiente reacción. HPLC/MS: MH+ = 651.2.

Paso 2 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-fenilmetil- N- (piperidin-1-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina Se disuelven el cloruro de carbamilo crudo 32 proveniente del paso 1 (1 eq. ) y piperidina (5 eq. ) en THF (0.2 M) y se agita durante la noche bajo N2. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se vuelve a disolver en EtOAc. La capa orgánica se lava con agua, se seca con Na2S04, y se concentra al vacío. El aceite se purifica en una placa preparativa eluída con MeOH al 3% en CH2C12. Se agrega ácido fórmico al éster t-butílico y se agita a 40°C durante la noche. Se elimina el ácido fórmico para obtener el producto ácido puro N- [2-dietilamino-5- {N-fenilmetil-N-(piperidin-1-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina. XHRMN (300 MHz, CDC13) d 0.83-0.88 (6H, m) , 0.96-1.17 (6H, m) , 1.89-1.98 (4H, m) , 2.89-2.97 (1H, m) , 3.09 (4H, m) , 3.26-3.29 (1H, m) , 3.43-3.52 (8H, m) , 4.26 (1H, d, J= 14.4 Hz), 4.52 (1H, d, J= 14.7 Hz), 4.72 (1H, m) , 6.09 (1H, s), 6.98-7.06 (4H, m) , 7.19-7.28 (5H, m) , 7.44 (1H, s), 7.61 (1H, bs); y HPLC/MS: MH+ = 644.3.

EJEMPLO 80 Preparación de N- [2-dietilamino-5-{N-fenilmetil-N- (pirrolidin-1-ilcarbonil) mino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}fenilalanina El compuesto N- [2-dietilamino-5- {N-fenilmetil-N-(pirrolidin-1-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4 ' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi} fenilalanina se prepara como en el ejemplo 79 a partir de pirrolidina. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.18 (6H, 1, J= 6.9 Hz), 1.71 (4H, m) , 1.91-1.99 (4H, m) , 2.98-3.13 (5H, m) , 3.25-3.65 (9H, m) , 4.35 (1H, m) , 4.63 (1H, d, J= 14.7 Hz) , 4.84 (1H, bs), 6.67 (1H, d, J= 7.0 Hz), 7.03 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.19-7.29 (6H, se traslapa con CDC13) , 8.13 (1H, bs); y HPLC/MS: MH+ = 630.3.

EJEMPLOS 81-98 Siguiendo los procedimientos indicados tanto en la Descripción Detallada de la Invención como en los Ejemplos, se preparan los siguientes ejemplos adicionales: N- [2-dietilamino-5- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) -carboniloxi }-fenilalanina; N- [2-dietilamino-5- (l-oxoisoindolin-2-il) pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) -carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5- (5, 6-dicloro-l, 3-dioxoisoindolin-2-il)pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N- (N-etiloxi-carbonilmetil-N-metilaminocarbonil) -N-formilamino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) carboniloxi} -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-isopropil-N- (metilcarbonil) -amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) -carboniloxi }-fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-isopropil-N- (fenilcarbonil) - amino }pirimidin-4-il] -L-4 ' - { (dimetilamino) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-isopropil-N- (metoxicarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' - { (dimetilamino) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5- {N-isopropil-N- (feniloxi-carbonil) amino } pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) -carboniloxi} -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-fenil-N- (trifluorometil-carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-fenil-N- (metilcarbonil) -amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi }-fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N- (3-fluorofenil) -N- (metilcarbonil) amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N- (4-fluorofenil) -N- (metilcarbonil) amino} pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N- (pirid-4-il) -N- (metilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-vinil-N- (pirrolidin-1-il-carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4 '- { (pirrolidin-1-il) - carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N- (pirid-3-il) -N- (metilcarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4 ' - { (pirrolidin-1-il)-carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (piperidin-1-il-tiocarbonil) amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } -fenilalanina; Ester t-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N-(pirid-4-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; y N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (pirid-4-ilcarbonil) -amino} pirimidin-4-il] -L-4'-{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina .

EJEMPLO A prueba de adhesión de integrina a4ß?: adhesión de célula Jurkat™ a fibronectina de plasma humano Procedimiento Se recubren placas de 96 cavidades (placas Costar 3590 EIA) con fibronectina de humano (Gibco/BRL, cat #33016-023) a una concentración de 10 µg/ml durante la noche a 4°C. Las placas se bloquean después con una solución de seroalbúmina de bovino (BSA; 0.3%) en solución salina. Las células Jurkat™ (mantenidas en fase de crecimiento logarítmico) se marcan con Calceína AM de conformidad con las instrucciones del fabricante, y se suspenden a una concentración de 2 x 106 células/ml en el Hepes/solución salina/BSA. Las células se exponen después a los compuestos de prueba y de control durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de transferir a cavidades individuales de la placa revestida con fibronectina. Se permite que la adhesión ocurra durante 35 minutos a 37 °C. Las cavidades se lavan después mediante aspiración suave y pipeteo con solución salina fresca. Se cuantifica la fluorescencia asociada con las células adherentes remanentes utilizando una lectora de placas de fluorescencia a 485 nm de excitación/530 nm de emisión. Se preparan cultivos celulares dividiendo primero las células Jurkat™ en fase estacionario a 1:10 en el día 1, y 1 : 2 en el día dos para efectuar la prueba en el día 3. La división de células 1:10 en el día 1 se divide 1:4 en el día 3 para una prueba de día 4. Las placas de prueba se preparan elaborando primero una solución de trabajo de fibronectina de humano y Gibco/BRL (cat # 33016-023) en PBS++, a 10 µg/ml. Después se recubre una placa Costar 3590 EIA con 50 µl/cavidad durante dos horas a temperatura ambiente (aunque también se puede dejar durante la noche a 4°C). Finalmente la placa se aspira y bloquea con solución reguladora de Hepes/solución salina, 100 µl/cavidad, durante 1 hora a temperatura ambiente seguido por lavado tres veces con 150 µl de PBS++. Las diluciones del compuesto se logran preparando diluciones en serie 1:3 de los compuestos de la siguiente manera. Para cada placa (4 compuestos/placa) se agregan 600 µl a 4 tubos para titulación Bio-Rad en una gradilla para tubo de titulación. Se agrega suficiente compuesto a cada tubo apropiado para obtener una concentración 2X utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Utilizando placas flexibles Falcon, se agregan 100 µl de solución reguladora Hepes/solución salina o suelo de humano a las hileras B a G. Se utiliza una pipeteadora de canales múltiples ajustado a 180 µl con cuatro puntas separadas uniformemente en la pipeteadora. Cada conjunto de 4 tubos se mezcla 5 veces y se transfieren 180 µl del compuesto 2X a la primera columna de cada dilución de compuesto en la hilera B, dejando vacía la hilera A. Se agregan 180 µl a las otras cavidades en la hilera A. Se efectúan diluciones en serie en la placa transfiriendo 50 µl a la siguiente dilución y mezclando 5 veces, cambiando las puntas cada vez después de mezclar. Las diluciones se detienen en la hilera F. La hilera G no contiene compuesto. Una solución de 20 µg/ml en solución reguladora Hepes/solución salina o suero de humano, del anticuerpo 21/6 es el control positivo y se deja a un lado en un canal de reactivo para agregar a la placa de suspensión celular. La tinción celular se logra recolectando primero las células Jurkat™ en fase logarítmica mediante centrifugación en tubos de 50 mi (1100 rpm durante 5 minutos) . Las células se vuelven a suspender en 50 mi de PBS++, se centrifugan, y se vuelven a suspender en 20 mi de PBS++. Las células se tiñen agregando 20 µl de Calceína AM durante 30 minutos a temperatura ambiente. El volumen se lleva a 50 mi con solución reguladora Hepes/solución salina y las células se cuentan, se centrifugan, y se vuelven a suspender hasta 2 x 106 células/ml en solución reguladora Hepes/solución salina o suero humano. Los compuestos incuban utilizando el siguiente procedimiento. En una placa flexible (flexiplate) nueva, se agregan 65 µl de células teñidas a las hileras B a H. Después se agregan 65 µl de los compuestos 2X a las hileras apropiadas siguiendo el arreglo de la placa y se mezcla 3X. Se agregan 65 µl de anticuerpo 2X-21/6 a la hilera H y se mezcla 3X. Por último, la placa se incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos. La adhesión de fibronectina se mide utilizando una lectora de placa fluorescente a 485 nm de excitación/530 nm de emisión después el siguiente procedimiento de tratamiento. Después de incubar, las células se mezclan 3X y se transfieren 100 µl a las placas recubiertas con fibronectina y se incuban a 37°C durante 35 minutos aproximadamente. Cada placa se lava, hilera por hilera, pipeteando suavemente 100 µl de RT PBS++ por los lados de las paredes y volteando la placa 90 grados para aspirar. Este procedimiento se repite con un total de tres lavados. Cada cavidad se llena con 100 µl después de lavar mediante pipeteo por los lados de la pared. Se calcula un valor de CI50 para cada compuesto, tanto en presencia de suero humano como en ausencia de suero humano. CI50 que es la concentración a la cual se inhibe el crecimiento o actividad en un 50%. Se descubre que todos los compuestos descritos en la presente invención tienen una CI50 menor de 10 µM cuando se analizan de conformidad con la prueba de fibronectina.

EJEMPLO B Adhesión celular a fibronectina de plasma humano . Pruebas de saturación in vitro para determinar la unión de los compuestos candidato a a4ßl Lo siguiente describe una prueba in vi tro para determinar los niveles en plasma necesarios para que un compuesto sea activo en el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental ("EAE"), descrito en el siguiente ejemplo, o en otros modelos in vivo . Se lavan células Jurkat™ en crecimiento logarítmico y se vuelven a suspender en plasma normal de animal que contiene 20 µg/ml del anticuerpo 15/7 (Yednock, et al., J. Biol . Chem . , (1995) 270 (48 ): 28740) . Las células Jurkat™ se diluye dos veces en muestras de plasma normal que contienen cantidades conocidas del compuesto candidato en varias concentraciones que varían desde 66 µM hasta 0.01 µM, utilizando una dilución en serie de 12 puntos para una curva patrón, o en muestras de plasma obtenidas a partir de' la sangre periférica de animales tratados con el compuesto candidato. Las células se incuban después durante 30 minutos a temperatura ambiente, se lavan dos veces con solución salina regulada con fosfato ("PBS") que contiene 2% de suero fetal de bovino y 1 mM de cada uno de cloruro de calcio y cloruro de magnesio (medio de prueba) para remover el anticuerpo 15/7 no unido. Las células se exponen después a Fc anti-IgG de ratón de F(ab')2 de cabra conjugado a ficoeritrina (Immunotech, Westbrook, ME), el cual ha sido adsorbido para reactividad cruzada no específica mediante co-incubación con 5% de suero proveniente de la especie animal que está siendo estudiada, a 1:200 y se incuban en la oscuridad a 4°C durante 30 minutos. Las células se lavan dos veces con medio para prueba y se vuelven a suspender en el mismo. Estas se analizan después con un análisis estándar de clasificador de célula activado por fluorescencia ("FACS") como se describe en Yednock et al. J. Biol. Chem., 1995, 270:28740. Los datos se grafican después como fluorescencia contra dosis, por ejemplo, en un modo de dosis-respuesta normal. Los niveles de dosis que resultan en la meseta superior de la curva representan los niveles necesarios para obtener eficacia en un modelo in vivo. Esta prueba también se puede utilizar para determinar los niveles en plasma necesarios para saturar los sitios de unión de otras integrinas, tal como la integrina a9ßl, la cual es la integrina más cercanamente relacionada a o¡4ßl (Palmer et al, 1993, J. Cell Bio., 123:1289). Dicha unión es un pronóstico de una utilidad in vivo para condiciones inflamatorias mediadas por la integrina a9ßl, incluyendo a manera de ejemplo, la capacidad de hiper-respuesta de vías respiratorias y la oclusión que ocurre con asma crónica, proliferación de célula de músculo liso en aterosclerosis, oclusión vascular después de angioplastia, fibrosis y cicatrización glomerular como resultado de enfermedad renal, estenosis aórtica, hipertrofia de las membranas sinoviales en artritis reumatoide, e inflamación y cicatrización que ocurren con el avance de colitis ulcerante y enfermedad de Crohn. Por consiguiente, la prueba antes descrita se puede efectuar con una línea de célula de carcinoma de colon de humano, SW 480 (ATTC #CCL228) transfectada con ADNc que codifica para la integrina a9 (Yokosaki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269:26691), en lugar de las células Jurkat, para medir la unión de la integrina 9ßl. como un control se puede utilizar células SW 480 las cuales expresan otras subunidades y ßl. Por consiguiente, otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para tratar una enfermedad en un paciente mamífero, cuya enfermedad es mediada por a9ßl, y cuyo método comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención. Dichos compuestos de preferencia se administran en una composición farmacéutica descrita anteriormente en la presente invención. La dosis diaria efectiva depende de la edad, peso, condición del paciente cuyos factores pueden ser establecidos fácilmente por el médico encargado. Sin embargo, en una modalidad preferida, los compuestos se administran en una cantidad de 20 hasta 500 µg/kg por día aproximadamente .

EJEMPLO C Dosificación de cassette y análisis de sueropara determinación de biodisponibilidad Se evalúa la biodisponibilidad oral dosificando ratas con un cassette, es decir una mezcla de 6 compuestos por solución de dosificación. El cassette incluye 5 artículos de prueba y un compuesto estándar, para una dosis total de 10 mg/kg. Cada compuesto/artículo de prueba se convierte en la sal sódica con NaOH 1 N equimolar y se disuelve en agua a 2 mg/ml. El cassette se prepara mezclando volúmenes iguales de cada una de las seis soluciones. La solución de dosificación en cassette se mezcla bien y después se ajusta el pH a 7.5-9. La solución de dosificación se prepara el día antes del estudio y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se utilizan en esta prueba de tamizaje ratas Sprague Dawley (SD) de género masculino provenientes de Charles River Laboratories, de 6-8 semanas de edad. Las ratas se someten a cuarentena durante por lo menos un día y se les brinda acceso continuo al alimento y agua. En la noche antes de la administración del cassette, las ratas se someten a ayuno durante aproximadamente 16 h. Se asignan cuatro ratas SD en cada cassette. A cada rata se administra por vía oral una sola dosis de la solución de dosificación.

Se registran el volumen de dosificación (5 ml/kg) y el tiempo y las ratas se alimentan 2 horas antes de la dosificación. Se recolectan muestras de sangre mediante perforación cardiaca en los siguientes puntos de tiempo: 4 h, 8 h y 12 h. Inmediatamente antes la recolección de sangre, las ratas se anestesian con C02 gaseoso en un lapso de 10-20 segundos. Después de 12 horas de que se recolectan las muestras, las ratas se sacrifican mediante asfixia con C02 seguido por dislocación cervical. Las muestras de sangre se mantienen en tubos "microtainer" que contienen heparina bajo temperatura sub-ambiental (4°C) antes que éstas se procesen. Las muestras de sangre se centrifugan (10000 rpm durante 5 minutos) y se retiran las muestras de plasma y se guarda en un congelador a 20°C hasta que se analizan respecto a los niveles de fármaco. Los niveles de fármaco en el plasma se analizan utilizando el siguiente protocolo para precipitación directa de plasma. Las muestras de plasma in vivo se prepara en una placa de 1.5 mi de 96 cavidades, agregando, en el siguiente orden, 100 µl de plasma de prueba, 150 µl de metanol, seguido por acción de remolino durante 10-20 segundos. Se agregan 150 µl de solución 0.05 ng/µl de un patrón de referencia interno en acetonitrilo y se somete a acción de remolino durante 30 segundos. Las muestras de la curva patrón se preparan en una placa de 1.5 mi de 96 cavidades, agregando, en el siguiente orden, 100 µl de plasma de ratón de control, seguido por 150 µl de metanol y sometiendo a acción de remolino durante 10-20 segundos. Se agregan 150 µl de una solución 0.05 ng/µl de un patrón de referencia interno en acetonitrilo y se somete a acción de remolino durante 30 segundos. Las muestras se siembran con 0-200 ng (10 concentraciones) del compuesto de intereses en metanol al 50% para obtener un intervalo de curva patrón de 0.5 ng/ml a 2,000 ng/ml. De nuevo, la muestra se somete a acción de remolino durante 30 segundos. Las muestras se centrifugan después durante 20-30 minutos a 3000 rpm en una micro-centrífuga Eppendorf antes que se transfiera el 80-90% del sobrenadante a una placa de 96 cavidades limpia. El solvente orgánico se evapora después hasta que las muestras estén secas (bajo N2 a 40°C / 30-60 minutos (Turbo-evaporador Zymark) ) . El residuo se disuelve después en 200-600 L de fase móvil (CH3OH al 50%/0.1% de TFA). Después se ejecuta el análisis de LC/MS/MS utilizando un espectrómetro de masas de cuadrupolo triple PE-Sciex API-3000 (SN0749707), un auto-muestreador de la serie 200 de Perkin-Elmer, y una bomba Shimadzu de 10A. la adquisición se efectúa con el software PE-Sciex Analyst (v 1.1) y el análisis y cuantificación de los datos se logran utilizando PE-Sciex Analyst (v 1.1). Se inyecta un volumen de muestra de 5-50 µl en una columna de fase inversa ThermoHypersil DASH-18 (Keystone 2.0 x 20 mm, 5 µm, PN: 8823025-701) utilizando una fase móvil de 25% de CH3OH, 0.1% de TFA-100% de CH3OH, 0.1% de TFA. El tiempo de corrida es de aproximadamente 8 minutos a una velocidad de flujo de aproximadamente 300 µl/minuto. El área bajo la curva (ABC) se calcula utilizando la regla lineal de trapezoide desde t=0 hasta el último tiempo de muestreo tx (véase Handbook of Basic Pharmacokinetics, Wolfgang A. Ritschel y Gregory L. Kearns, 5a ed, 1999) .

En el caso del paradigma de dosificación en cassette, muestras a 4, 8 y 12 horas después de la dosificación extravascular, el ABC se calcula desde t = 0 hasta t = 12 h.

EJEMPLO D Modelos de asma Las condiciones inflamatorias mediadas por la integrina a4ßl incluyen, por ejemplo, influjo de eosinófilo, capacidad de hiper-respuesta de vías respiratorias y oclusión que ocurre con asma crónica. Lo que sigue describe modelos animales de asma que se utilizan para estudiar los efectos in vivo de los compuestos de esta invención para uso en el tratamiento de asma.

Modelo de asma en rata Se siguen los procedimientos descritos por Chapman et al, Am J. Resp. Crit. Care Med,. 153-4, A219 (1996) y Chapman et al, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 155:4, A881 (1997), de las cuales ambas se incorporan para referencia en su totalidad. Se mezcla albúmina de huevo (OA; 10 µg/ml) con hidróxido de aluminio (10 mg/ml) y se inyecta (i.p.) En ratas Brown Norway en el día 0. Las inyecciones de OA, junto con el coadyuvante, se repiten en los días 7 y 14. En el día 21, los animales sensibilizados se sujetan en tubos de plástico y se exponen (60 minutos) a un aerosol de OA (10 mg/kg) en un sistema de exposición "sólo nariz". Los animales se sacrifican 72 horas después con pentobarbital (250 mg/kg, i.p.) . Los pulmones se someten a lavado mediante una cánula traqueal utilizando 3 alícuotas (4 mi) la solución de Hank (HBSS x 10, 100 mi; EDTA 100 mM, 100 mi; HEPES 1 M, 25 mi; se lleva a 1 L con H20) ; las células recuperadas se combinan y el volumen total de fluido recuperado se ajusta a 12 mi mediante adición de solución de Hank. Se cuentan las células totales (contador de microcélula Sysmex F-500, TOA Medical Electronics Ltd., Japón) y se preparan frotis diluyendo el fluido recuperado (hasta aproximadamente 106 células/ml) y pipeteando una alícuota (100 µl) en una centrífuga (Cytospin, Shandon, R.U.). Los frotis se secan al aire, se fijan utilizando una solución de verde rápido en metanol (2 mg/ml) durante cinco segundos y se tiñen con eosina G (5 segundos) y tiazina (5 segundos) (Diff-Quick, Browne . Ltd. R.U.) con el fin de diferenciar eosinófilos, neutrófilos, macrófagos y linfocitos. Se cuenta a un total de 500 células por frotis utilizando microscopía de luz bajo inmersión en aceite (x 100) . Los compuestos de esta invención se pueden formular en una suspensión de 0.5% de carboximetilcelulosa y 2% de Tween80 y administrar por vía oral a ratas que han sido sensibilizadas al alérgeno, ovalbúmina. Se considera que los compuestos que inhiben la acumulación de leucocito inducida por alérgeno en las vías respiratorias de ratas Brown Norway activamente sensibilizadas son activos en este modelo.

Modelo de asma en ratón Los compuestos también se evalúan en un modelo en ratón de inflamación pulmonar aguda siguiendo los procedimientos descritos por, Kung et al., Am J. Respir. Cell Mol. Biol. 13:360-365, (1995) y Schneider et al., (1999). Am J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:448-457, (1999), los cuales se incorporan cada uno para referencia en su totalidad. Se sensibilizan 6 ratones Black de género femenino (8-12 semanas de edad) en el día 1 mediante una inyección intraperitoneal (i.p.) de 0.2 mi de mezcla ova/alumbre que contiene 20 µg de ova (Grado 4, Sigma) y 2 mg de alumbre para inyección (Pierce) . Se administra una inyección de refuerzo el día 14. Los ratones se exponen en los días 28 y 29 a ova al 1% en aerosol (en solución salina al 0.9%) durante 20 minutos. Los ratones se sacrifican y se recolectan muestras del lavado bronquioalveolar (3 mi) en el día 30, 48 horas después de la primera exposición. Los eosinófilos se cuantifican utilizando un método de tinción FACs/FITC. Los compuestos de esta invención se formulan como una suspensión de 0.5% de carboximetilcelulosa y 2% de Tween80 y se administran por vía oral a ratones que han sido sensibilizados hacia el alérgeno, ovalbúmina. Se considera que los compuestos que inhiben la acumulación de leucocitos inducida por alérgeno en las vías respiratorias de ratones C57BL/6 activamente sensibilizados son activos en este modelo.

Modelo de asma en ovejas Este modelo emplea los procedimientos descritos por Abraham, et al, J.Clin, Invest, 93:776-787 (1994) y Abraham, et al., Am J. Respir. Crit. Care Med. 156:696-703 (1997), de las cuales ambas se incorporan para referencia en su totalidad. Los compuestos de esta invención se evalúan mediante administración por vía intravenosa (solución acuosa salina), oral (2% de Tween80, 0.5% de carboximetilcelulosa), y en aerosol a ovejas que son hipersensibles al antígeno de Ascaris suum . Se considera que los compuestos que reducen la respuesta bronquial temprana inducida por antígeno y/o bloquean la respuesta de vía respiratoria de fase tardía, por ejemplo que tienen un efecto protector contra respuestas tardías inducidas por antígeno y capacidad de hiper-respuesta de vías respiratorias ("AHR"), son activos en este modelo. Se utilizan ovejas alérgicas que demuestran haber desarrollado respuestas bronquiales tanto tempranas como tardías contra el antígeno inhalado de Ascaris suum para estudiar los efectos en vías respiratorias de los compuestos candidato. Después de anestesia tópica de los pasajes nasales con lidocaína al 2%, se inserta un catéter de globo a través de una fosa nasal hacia el esófago inferior. Los animales después se incuban con un tubo endotraqueal enfundado a través de la otra fosa nasal con un broncoscopio de fibra óptica flexible como una guía. La presión de la pleura se calcula de conformidad con Abraham (1994). Los aerosoles (véase formulación más adelante) se generan utilizando un nebulizador médico desechable que provee un aerosol con un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa de 3.2 µm segundo se determina con un medidor de impactos en cascada de Andersen. El nebulizador se conecta a un sistema dosificador que consiste de una válvula de solenoide y una fuente de aire comprimido (1.406 kg/cm2). La salida del nebulizador está dirigida hacia una pieza T de plástico, uno de cuyos extremos está conectado al orificio inspirador de un respirador de pistón. Se activa la válvula de solenoide durante 1 segundo al inicio del ciclo de inspiración del respirador. Los aerosoles se suministran a un VT de 500 mi y a una tasa de 20 aspiraciones/minuto. Como control se utiliza solamente solución de bicarbonato de sodio al 0.5%. Para evaluar la capacidad de respuesta bronquial, se generan curvas de concentración-respuesta acumulativa hacia el carbacol de conformidad con Abraham (1994). Las biopsias bronquiales se toman antes de y después del inicio del tratamiento y 24 horas después de la exposición al antígeno. Las biopsias bronquiales se efectúan de conformidad con Abraham (1994).

También se puede efectuar un estudio de adhesión in vitro de los macrófagos alveolares de conformidad con Abraham (1994), y se puede calcular un porcentaje de células adherentes.

Formulación de aerosol Se prepara una solución del compuesto candidato en bicarbonato de sodio al 0.5%/ solución salina (p/v) a una concentración de 30.0 mg/ml utilizando el siguiente procedimiento : A. Preparación de solución de reserva de 0.5% de bicarbonatro de sodio / solución salina: 100.0 mi Procedimiento 1. Se agregan 0.5 g de bicarbonato de sodio en un matraz volumétrico de 100 mi. 2. Se agregan aproximadamente 90.0 mi de solución salina y se somete a energía sónica hasta que se disuelve. 3. c.b.p. para 100.0 mi con solución salina y se mezcla exhaustivamente.

B. Preparación del compuesto candidato a 30.0 mg/m: 10.0 mL Procedimiento 1. Se agregan 0.300 g del compuesto candidato en un matraz volumétrico de 10.0 mi. 2. Se agregan aproximadamente 9.7 mi de solución de reserva de bicarbonato de sodio al 0.5% / solución salina. 3. Se aplica energía sónica hasta que el compuesto candidato esté completamente disuelto. 4. C.b.p. para 10.0 mi con solución de reserva de bicarbonato de sodio 0.5% / solución salina y se mezcla exhaustivamente .

EJEMPLO E Estudio de toxicidad de 10 dias en ratones C57B6 Se efectúa un estudio de 10 días para evaluar la toxicidad de los compuestos de la presente invención para ratones C57B6 de género femenino. El compuesto se administra mediante sonda oral a cinco niveles de dosis, 0 (control con vehículo), 10, 30, 100, 300 y 1000 mg/kg (mpk) , con cinco ratones en cada nivel de dosis. El volumen de la dosis para todos los niveles es de 10 ml/kg. Se preparan soluciones o suspensiones para dosis en Tween 80 al 2% en carboximetilcelulosa (CMC) al 0.5% y las soluciones o suspensiones nuevas para dosis se preparan cada dos - tres días. Las observaciones in vivo incluyen pesos corporales (día de estudio 1, 2, 3, 5, 7, 8 y 11), observaciones clínicas diarias desde un lado de la jaula (1-2/por día) y una batería de observación funcional periódica (día de estudio -1, 2 y 9) . Al concluir, se recolectan muestras de sangre mediante perforación cardiaca para patología clínica (hematología y química clínica) y niveles de fármaco. Las muestras de sangre que contienen EDTA se analizan respecto a la cuenta total de leucocitos, cuenta de eritrocitos, hemoglobina, hematocrito, índices de eritrocitos (MCV, MCH, MCHC) , plaquetas y una diferencial de cinco partes de glóbulos blancos (neutrófilo, linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos). Las muestras de plasma con heparina se analizan respecto a alanina transaminasa, aspartato transaminasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, albúmina, proteína, calcio, glucosa, nitrógeno de urea, creatinina, colesterol y triglicéridos.

Después de la recolección de sangre, el cadáver se somete a necropsia y se pesan los órganos (hígado, bazo, riñones, corazón y timo). Las muestras de tejido; cerebro, glándulas salivales, timo, corazón, pulmón, hígado, riñon, bazo adrenal, estómago, duodeno, íleo, colon y útero/ovario, se recolectan y se fijan con formalina. Los tejidos provenientes de animales de los grupos de control con vehículo y de 300 y 1000 mpk se procesan en portaobjetos teñidos con H y E y se evalúan respecto a lesiones histopatológicas . Se analizan los cambios en peso corporal, pesos absolutos y relativos de los órganos y los resultados de patología clínica respecto a diferencias estadísticas significativas comparadas con los controles de vehículo mediante la prueba de comparación múltiple de Dunnet utilizando el software Prism. Los resultados de la batería de observación funcional se analizan respecto a diferencias utilizando las pruebas exactas de Dunnet, de Fisher y los efectos por tendencia de dosis utilizando la prueba de correlación de Cochran-Mantel-Haenszel empleando el software SAS. Utilizando una formulación oral convencional, los compuestos de esta invención pueden ser activos en este modelo.

EJEMPLO F Artritis inducida por coadyuvante en ratas La artritis inducida por coadyuvante ("AIA") es un modelo animal útil en el estudio de artritis reumatoide (RA) , la cual se induce inyectando M. tuberculosis en la base de la cola de ratas Lewis. Entre 10 y 15 días después de la inyección, los animales desarrollan una artritis severa, progresiva. En términos generales, los compuestos se analizan respecto a su capacidad para alterar la hinchazón de la pata trasera y el daño a hueso que resulta del edema inducido por coadyuvante en ratas. Para cuantificar la inhibición de hinchazón de pata trasera que resulta de AIA, se han definido dos fases de inflamación: (1) la pata trasera primaria y secundaria inyectada, y (2) la pata trasera secundaria no inyectada, la cual por lo general comienza a desarrollarse aproximadamente 11 días desde la inducción de inflamación en la pata inyectada. La reducción del ultimo tipo de inflamación es una indicación de actividad inmunosupresora . Cf. Chang, Arth. Rheum. , 20, 1135 1141 (1977) . Utilizando un modelo animal de RA, tal como AIA, se pueden estudiar los eventos celulares implicados en las etapas tempranas de la enfermedad. La expresión de CD44 en macrófagos y linfocitos está regulada en forma positiva durante el desarrollo temprano de artritis por coadyuvante, mientras que la expresión de LFA 1 es regulada en forma positiva en una etapa posterior en el desarrollo de la enfermedad. En el entendimiento de las interacciones entre las moléculas de adhesión y el endotelio en las etapas más tempranas de artritis coadyuvante podría conducir a avances significativos en los métodos utilizados en el tratamiento de artritis reumatoide.

Claims (42)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula I en la cual: Ar se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, arilo sustituido, y heteroarilo sustituido; n es un número entero de 1 a 4 ; X es S u O; T se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, -O- , -S-, -S(O)-, -S(0)2-, y -N(R9)-, en el cual R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido o R1 y R9 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un heteroarilo, o un heteroarilo sustituido con la condición que cuando T sea -0- o -S- entonces R1 no es alcoxi o alcoxi sustituido; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; o R1, R2, y T, junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico que consiste de 4 a 8 átomos de anillo de la fórmula: en la cual W se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno y alquileno sustituido, y en la cual uno o más de los átomos de carbono en la cadena alquileno puede estar reemplazado por -C(0)-, -C(S)-, -0- o -N(R10)- en el cual R10 es hidrógeno, alquilo de Ci a C4, o alquilo de Ci a C4 sustituido; R3 y R4 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, e hidroxi; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; con la condición que cuando uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi sustituido el otro de R3 y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci a C4, y alquilo de Ci a C sustituido; R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de carboxi y carboxi-éster; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; y Y es N o CH; o una sal, éster, o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables, con la condición que se excluyan los siguientes compuestos así como su sal, éster, o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables: N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (trifluoroacetil) -amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (iso-propilcarbonil) -amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi }-fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (t-butilcarbonil) -amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (furan-2-ilcarbonil) -amino}pirimidin-4-il] -L-4 ' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (piperidin-1-il-carbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (N-etil-N-iso-propil- aminocarbonil) amino} -pirimidin-4-il] -L-4'-{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (tien-3-ilcarbonil) -amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (tien-2-ilcarbonil) -amino} irimidin-4-il] -L-4'-{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (furan-3-ilcarbonil) -amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (3-tiapirrolidin-l-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } -fenilalanina . Ester t-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (tien-2-ilcarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; Ester t-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N-trifluorometilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; Ester t-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N-t-butilcarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; y Ester t-butílico de N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N-furan-3-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin- 1-il) carboniloxi } -fenilalanina. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la fórmula II: en la cual: n es un número entero de 1 a 4; X es S u O; T se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, y -N(R9)-, en el cual R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido o R1 y R9 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un heteroarilo, o un heteroarilo sustituido con la condición que cuando T sea -O- o -S- entonces R1 no es alcoxi o alcoxi sustituido; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 7 heterocíclico, y heterocíclico sustituido; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; o R1, R2, y T, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico que consiste de 4 a 8 átomos de anillo de la fórmula: caracterizado porque W se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno y alquileno sustituido, porque uno o más de los átomos de carbono en la cadena alquileno puede estar reemplazado por -C(O)-, -C(S)-, -O- o -N(R10)- en el cual R10 es hidrógeno, alquilo de Ci a C4, o alquilo de Ci a C4 sustituido; R3 y R4 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, e hidroxi; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; con la condición que cuando uno de R3 y R4 sea hidroxi, alcoxi, o alcoxi sustituido el otro de R3 y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci a C4, y alquilo de Ci a C4 sustituido; R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de carboxi y carboxi-éster; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; y Y es N o CH; o una sal, éster, o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables. 3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la fórmula III: en la cual: n es un número entero de 1 a 4; X es S u O; T se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, y -N(R9)-, caracterizado porque R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido o R1 y R9 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un heteroarilo, o un heteroarilo sustituido con la condición que cuando T sea -O- o -S- entonces R1 no es alcoxi o alcoxi sustituido; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; o R1, R2, y T, junto con los átomos que penden de los mismos forman un anillo heterocíclico que consiste de 4 a 8 átomos de anillo de la fórmula: caracterizado porque W se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno y alquileno sustituido, y porque uno o más de los átomos de carbono en la cadena alquileno puede estar reemplazado por -C(O)-, -C(S)-, -O- o -N(R10)- en el cual R10 es hidrógeno, alquilo de Ci a C4, o alquilo de Ci a C4 sustituido; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci a C4, y alquilo de Ci a C4 sustituido; R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de carboxi y carboxi-éster; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; y Y es N o CH; o una sal, éster, o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables. 4.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el grupo -OC(0)NR7R8 está en la posición para del anillo fenilo. 5. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Y es N. 6.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque X es oxígeno. 7. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque T es un enlace y R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo, trifluorometilo, metoximetilo, etilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, bencilo, pirid-2-ilo, pirid-4-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 3-metilfuran-2-ilo, 3-metiltien-2-ilo, 5-metil-tien-2-ilo, tien-2-ilo, 5-clorotien-2-ilo, 5-(pirid-2-il) tien-2-ilo, tiazol-2-ilo, benzo [b] tien-2-ilo, y t-butilo. 8. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6 caracterizado porque T es -N(R9)-. 9.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la combinación R2/R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo/metilo, etilo/etilo, ciclopentilo/metilo, bencilo/hidrógeno, ciclohexilo/etilo, propargilo/metilo, bencilo/metilo, fenetilo/hidrógeno, fenetilo/metilo, biciclo [2.2.1] heptan-2-ilo/hidrógeno, fenilo/hidrógeno, fenilo/metilo, 4-clorofenilo/metilo, 3-clorofenilo/metilo, ciclohexilo/hidrógeno, metoxi/metilo y etoxicarbonilmetilo/hidrógeno. 10.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R1 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman una porción heterocíclica que se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidinilo, morfolino, tiomorfolino, 2, 6-dimetilmorfolino, 2,5- dihidropirrolilo, piperidinilo, 4-metilpiperidinilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquiniolinilo, e isoindolinilo. 11.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque T es oxígeno. 12.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo y fenilo. 13.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es alquilo o alquilo sustituido. 14.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, bencilo, fenetilo, y 4-clorofenilcarbonilmetilo. 15.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquenilo y alquinilo. 16.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de alilo, vinilo, y propargilo . 17.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es acilo. 18.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R2 es formilo. 19.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque T es un enlace y R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno unido a R2, forman un grupo heterocíclico que consiste de 4 a 8 átomos de anillo de la fórmula: en la cual W se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno y alquileno sustituido, y caracterizado porque uno o más de los átomos de carbono en la cadena alquileno puede estar reemplazado por -C(0)-, -C(S)-, -0- o -N(R10)-en el cual R10 es hidrógeno, alquilo de Ci a C4 o alquilo de Ci a C4 sustituido. 20.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19 caracterizado porque R2 se selecciona a partir del grupo 2, 5-dioxopirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 1, 3-dioxoisoindolinilo, 1-oxoisoindolinilo y 5, 6-dicloro-l, 3-dioxoisoindolinilo . 21.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R3 y R4 son de manera independiente alquilo. 22.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R3 y R4 son ambos etilo. 23.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5 es hidrógeno. 24.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 1. 25.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, piridilo, y pirimidilo. 26.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Ar es fenilo. 27.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R7 y R8 son cada uno de manera independiente alquilo. 28.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la combinación R7/R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo/metilo, metilo/etilo, y etilo/etilo. 29.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos, forman un anillo heterocíclico. 30.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el anillo heterocíclico de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidinilo, morfolino, y piperidinilo . 31.- Un compuesto que se selecciona a partir del grupo que consiste de: N- [2-dietilamino-5-{2, 5-dioxopirrolidin-l-il } -pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{2-oxopirrolidin-l-il }-pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-metil-N-metilcarbonil-amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (dimetilamino) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-isopropil-N- (metilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (morfolin-4-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-isopropil-N- (metilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi}-fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (metilcarbonil) -amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi}-fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-metil-N- (metilcarbonil) -amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } • fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-metilcarbonil-N- (prop-2-inil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-metilcarbonil-N- (prop-2- inil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (metilcarbonil) -amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (dimetilamino-carbonil) -amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-metil-N- (dimetilamino-carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5- {N-trifluorometi1carbonil-N-isopropilamino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-trifluorometilcarbonil-N-isopropilamino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) -carboniloxi} fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-isopropil-N- (dimetilamino-carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi} fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (etilcarbonil) -amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (metiloximetil-carbonil) -amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) - carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (pirrolidin-1-ilcarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4 ' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (fenilcarbonil) amino}-pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (fenil-metilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (morfolin-4-ilcarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (2H-5H-pirrol-l-il-carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (dietilamino-carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (N-metil-N-ciclopentil-aminocarbonil) amino} -pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (4-fluorofenil-carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (3-fluorofenil-carbonil) amino} pirimidin-4-il] -L-4 ' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (2-fluorofenil-carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (4-clorofenil-carbonil) amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (3-clorofenil-carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (2-clorofenil-carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (2, 6-diclorofenil-carbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il)-carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5- {N-trifluorometil-carbonil-N-(prop-2-inil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N- (piridin-2-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi }-fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (piridin-4- ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (3-metilfuran-2-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N- (furan-2-ilcarbonil) -N-(prop-2-inil) amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-prop-2-inil-N- (pirrolidin-1-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} -fenilalanina; N- [ 2-dietilamino-5- {N-trifluorometi1-carbonil-N-(2-fenetil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-prop-2-inil-N- (tien-2-ilcarbonil) amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N- (piperidin-1-ilcarbonil) -N-(prop-2-inil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N- ( 5-clorotien-2-ilcarbonil) -N-etilamino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-2-feniletil-N- (tien-2-ilcarbonil) amino} pirimidin-4-il] -L-4 ' - { (pirrolidin-1- il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-isopropil-N- (pirrolidin-1-ilcarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-fenilmetil-N- (piperidin-1-ilcarbonil) amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5- {N-metilcarbonil-N-(fenilmetil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-fenilmetil-N- (pirrolidin-1-ilcarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi} -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (5-metiltien-2-ilcarbonil) amino} -pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (5- (piridin-2-il) tien-2-ilcarbonil) amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (tiazol-2-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} fenilalanina; N- [ 2-dietilamino-5- {N- (4-clorofeni1-carbonil-metil) -N- (trifluorometilcarbonil) -amino}pirimidin-4-il] -L-4'-{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} fenilalanina; N- [2-dietilamino-5- { -etil-N- (fenilmetilamino-carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (1, 3-dimetil-morfolin-4-ilcarbonil) amino}-pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (3, 4-dihidro-isoquinolin-2 (1H) -ilcarbonil) -amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N- (N-ciclohexil-N-etilamino-carbonil)-N- etilamino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (4-metilpiperidin-l-ilcarbonil) amino }-pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (N-metil-N-prop-2-inilaminocarbonil) amino} -pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (N-metil-N-fenilmetilaminocarbonil) amino} -pirimidin-4-il] -L-4 ' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N- (benzo [b] tien-2-il-carbonil) -N-etilamino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (fenetilaminocarbonil) • amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi }-fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il) aminocarbonil) -N-etilamino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (3, 4-dihidroquinolin-1 (2H) -ilcarbonil) amino} -pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (N-metil-N-fenil-aminocarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4 '- { (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (fenilamino-carbonil) amino} pirimidin-4-il] -L-4' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi}-fenilalanina; N-[2-dietilamino-5-{N-etil-N-(3-metiltien-2-ilcarbonil) amino} -pirimidin-4-il] -L-4 ' - { (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (4-tiomorfolino-carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (N-metil-N-metoxi-aminocarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (N-metil-N-fenilaminocarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-

1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [

2-dietilamino-5-{N-etil-N- (N-metil-N-isoindolin-1-ilcarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} -fenilalanina N- [2-dietilamino-5-{N- (N-4-clorofenil-N-metilaminocarbonil) -N-etilamino} -pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N- (N-

3-clorofenil-N-metilaminocarbonil) -N-etilamino}-pirimidin-

4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} fenilalanina; N- [2-dietilamino-

5- {N- (ciclohexil-aminocarbonil) -N-etilamino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) -carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) -carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5- (l-oxoisoindolin-2-il) -pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) -carboniloxi} -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5- (5,

6-dicloro-l, 3-dioxo-isoindolin-2-il) pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) -carboniloxi} fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N- (N-etiloxi-carbonilmetil-N-metilaminocarbonil) -N-formilamino}pirimidin-4-il] -L-4 ' -{ (dimetilamino) carboniloxi} fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-isopropil-N- (metilcarbonil) -amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) -carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-isopropil-N- (fenilcarbonil) -amino}pirimidin-4-il] -L-4 ' - { (dimetilamino) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-isopropil-N- (metoxicarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (dimetilamino) carboniloxi }-fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-isopropil-N- (feniloxi-carbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' - { (dimetilamino) -carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5- {N-fenil-N- (trifluorometilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-fenil-N-(metilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4'-{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N- (3-fluorofenil) -N-(metilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4 '- { (pirrolidin-1-il) carboniloxi} -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N- (4-fluorofenil) -N-(metilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N- (pirid-4-il) -N- (metilcarbonil) amino }pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-vinil-N~ (pirrolidin-1-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N- (pirid-3-il) -N- (metilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi} -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (piperidin-1-iltiocarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina ; Ester t-butílico de N- [2-dietilamino-5- {N-etil-N-(pirid-4-ilcarbonil) amino}pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; N- [2-dietilamino-5-{N-etil-N- (pirid-4-ilcarbonil) -amino} pirimidin-4-il] -L-4' -{ (pirrolidin-1-il) carboniloxi } -fenilalanina; o una sal, éster, o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables. 32.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-31. 33.- Un método para tratar una enfermedad mediada por integrina a4 en un individuo humano o animal que comprende administrar al individuo humano o animal una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32. 34.- Un método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la integrina a4 es VLA-4. 35.- Un método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque dicha enfermedad se selecciona a partir del grupo que consiste de asma, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, demencia relacionada con SIDA, diabetes, diabetes aguda de inicio en etapa juvenil, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, artritis, artritis reumatoide, trasplante de tejidos, metástasis de tumor, meningitis, encefalitis, apoplejía, traumas cerebrales, nefritis, retinitis, dermatitis atópica, psoriasis, isquemia del miocardio, daño pulmonar agudo mediado por leucocito, y síndrome de dificultad respiratoria de adulto. 36.- Un método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque dicha enfermedad es una enfermedad inflamatoria. 37.- Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria se selecciona a partir del grupo que consiste de eritema nodoso, conjuntivitis alérgica, neuritis óptica, uveitis, rinitis alérgica, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, vasculitis, síndrome de Reiter, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica progresiva, polimiositis, dermatomiositis, granulomatosis de Wegner, aortitis, sarcoidosis, linfocitopenia, arteritis temporal, pericarditis, miocarditis, insuficiencia cardiaca congestiva, poliarteritis nodosa, síndromes de hipersensibilidad, alergia, síndromes hipereosinofílicos, síndrome de Churg-Strauss, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, pneumonitis por hipersensibilidad, hepatitis activa crónica, cistitis intersticial, insuficiencia endocrina autoinmune, cirrosis biliar primaria, anemia aplásica autoinmune, hepatitis crónica persistente y tiroiditis. 38. -El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por una integrina a4. 39.- Un uso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la integrina OÍ4 es VLA-4. 40.- Un uso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque dicha enfermedad se selecciona a partir del grupo que consiste de asma, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, demencia relacionada con SIDA, diabetes, diabetes aguda de inicio en etapa juvenil, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, artritis, artritis reumatoide, trasplante de tejidos, metástasis de tumor, meningitis, encefalitis, apoplejía, traumas cerebrales, nefritis, retinitis, dermatitis atópica, psoriasis, isquemia del miocardio, daño pulmonar agudo mediado por leucocito, y síndrome de dificultad respiratoria de adulto. 41.- Un uso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque dicha enfermedad es una enfermedad inflamatoria. 42.- Un uso de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria se selecciona a partir del grupo que consiste de eritema nodoso, conjuntivitis alérgica, neuritis óptica, uveitis, rinitis alérgica, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, vasculitis, síndrome de Reiter, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica progresiva, polimiositis, dermatomiositis, granulomatosis de Wegner, aortitis, sarcoidosis, linfocitopenia, arteritis temporal, pericarditis, miocarditis, insuficiencia cardiaca congestiva, poliarteritis nodosa, síndromes de hipersensibilidad, alergia, síndromes hipereosinofílicos, síndrome de Churg-Strauss, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, pneumonitis por hipersensibilidad, hepatitis activa crónica, cistitis intersticial, insuficiencia endocrina autoinmune, cirrosis biliar primaria, anemia aplásica autoinmune, hepatitis crónica persistente y tiroiditis.