MX2008003775A - Nuevos derivados de amino-alquil-amida como ligandos del receptor ccr3 - Google Patents
Nuevos derivados de amino-alquil-amida como ligandos del receptor ccr3Info
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Abstract
La presente invención se refiere a los ligandos del receptor CCR3 de la fórmula general (I), dentro de ellos favorablemente a antagonistas y a las sales, solvatos e isómeros de los mismos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, al uso de los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales, solvatos e someros y a la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales, solvatos e isómeros.
Description
NUEVOS DERIVADOS DE AMINO -ALQUIL -A MIDA COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR CCR3
Campo de la Invención La presente invención se refiere a los ligandos del receptor CCR3 de la fórmula general (I), dentro de ellos favorablemente antagonistas y a las sales, solvatos e isómeros de los mismos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, al uso de los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales, solvatos e isómeros y a la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales, solvatos e isómeros. Antecedentes de la Invención Las quimiocinas son polipéptidos secretados de peso molecular pequeño (8 - 12 kDa) que juegan papes reguladores importantes en el proceso inmune debido a su efecto atrayente de leucocito (quimiotáctico), Ejercen sus efectos a través de los receptores de quimiocina, que pertenecen a la familia de los receptores acoplados de la proteína G. Los receptores de quimiocina CC 3 (receptores CCR3) son expresados por una variedad de células inflamatorias, como los basófilos, los mastocitos, linfocitos T, células epiteliales, células dendríticas, pero pueden encontrarse en la cantidad máxima en la superficie de los eozinófilos. Los ligandos del receptor CCR3 pertenecen a la familia de
las quimiocinas C-C. Tienen una variedad de ligandos selectivos y no selectivos. Los ligandos selectivos son la eotaxina, eotaxina-2 y la eotaxina-3 descubierta últimamente. Los ligandos no selectivos son los RANTES, las proteínas quimiotácticas de monocito (MCP-2, MCP-3, MCP-4) y la proteína inhibidora del macrófago (MIP-1). El ligando CCR3 mejor caracterizado conocido durante mucho tiempo es la eotaxina. La eotaxina a través de la activación de los receptores CCR3 atrae selectivamente los eosinófilos. Antes de una provocación de alérgeno, el nivel de eotaxina medido en el fluido de lavado bronco-alveolar de pacientes asmáticos fue por 67 por ciento superior. En el efecto de la provocación se encontraron un aumento de 2.4 veces de las células epiteliales y endoteliales del tracto respiratorio. En el pulmón se produce la eotaxina en muchas células. Siguiendo una respuesta de alérgeno, las fuentes de eotaxina más importantes son las células epiteliales, pero una gran cantidad de eotaxina es producida por los fibroblastos del pulmón, las células del músculo liso y las células endoteliales del tracto respiratorio, los macrófagos alveolares y linfocitos, y los eosinófilos mismos. Originalmente los datos mostraron que los receptores CCR3 son para ser encontrados solamente en las células eosinófilas (Bertrand CP, Ponath PD., Expert Opin Investig
Drugs. 2000 Jan; 9(1 ):43-52.), pero sobre la base de perfiles de expresión se ha revelado que otras células de inflamación -aunque en cantidad más pequeña- también contienen receptores CCR3 (Elsner J, Escher SE, Forssmann U., Allergy. 2004 Dec; 59(12): 1243-58.). De esta forma, los antagonistas CCR3 poseen un efecto mucho más amplio, su actividad no está limitada a los eosinófilos y por consecuencia pueden considerarse mucho más valiosos y blancos efectivos en el tratamiento de enfermedades asmáticas, alérgicas e inflamatorias. Con base en las observaciones anteriores, los antagonistas CCR3 pueden poseer efectos profilácticos y terapéuticos importantes en el tratamiento de patologías donde en el desarrollo de la enfermedad los receptores CCR3 juegan un papel importante. Estas enfermedades se caracterizan por el trastorno de las funciones de leucocitos (activación, quimiotaxis), existen numerosas enfermedades inflamatorias crónicas entre ellas, tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, eczema, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerativa, conjuntivitis alérgica, artritis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, infección por VIH y enfermedades en conjunción con el SIDA. Los antagonistas CCR3 publicados a la fecha en la literatura son carbamida-, derivados de tiocarbamida (WO 01/09088, WO 02/059081) y/o compuestos que contienen un grupo amino cíclico saturado (WO 00/35451, US 6,605,623, WO
01/98270, WO 03/004487, WO 03/018556, WO 2004/028530, WO 00/53600, WO 00/35876, WO 01/64216, WO 02/50064, WO 02/102775, GB 2373186, WO 03/082291, WO 2004/004731, WO 2004/058702, WO 2004/085423, WO 2004/084898, WO 2004/076448). La presente invención se refiere a un tipo estructural novedoso de compuestos, a los derivados de amino-alquil-amida de cadena abierta, representativos de estos compuestos son antagonistas del receptor CCR3 efectivos. A partir del aspecto de uso terapéutico es esencial que las moléculas no se enlacen, o enlace únicamente en caso de concentración muy alta a otros subtipos del receptor CCR. El apunte fue para preparar compuestos de actividad antagon ística alta, y al mismo tiempo selectiva al receptor CCR3, es decir que inhibe el receptor CCR3 en una concentración mucho más pequeña comparada con otros receptores CCR. Además el apunte fue que los nuevos compuestos tienen estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y valores de toxicidad, que aseguran su capacidad de fármaco. Un apunte adicional fue que los compuestos, a través de su buena absorción entérica pueden aplicarse oralmente. Breve Descripción de la Invención Se encontró que los compuestos de la fórmula general (I),
Q O
(I) donde Ar1 representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; X e Y independientemente significan un grupo alquileno de C1-4 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de d-4 lineales o ramificados idénticos o no idénticos; Z significa un enlace de valencia, o un grupo alquileno de C -4 lineal o un grupo alquenileno de C2- lineal, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de C1-4 lineales o ramificados idénticos o no idénticos; B significa un enlace de valencia, -S-, -SO-, S02-, o junto con Z un grupo alquileno de C2-4 lineal opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de Ci-4 lineales o ramificados idénticos o no idénticos; Q significa un grupo alquilo de Ci- lineal o ramificado, un grupo amino o un átomo de oxígeno; R y R2 independientemente significan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-4 lineal o ramificado; Ar2 significa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con un
átomo de halógeno; un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o dos átomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o no idénticos seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de d-4 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, un grupo fenilo -opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de Ci-4 lineales o ramificados, un átomo de halógeno, o un grupo benciloxi-, un grupo oxo; los benzologos de estos heterociclos de 5 ó 6 miembros donde el anillo benceno puede ser opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes idénticos o no idénticos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-4 lineal o ramificado, un grupo alcoxi de C1-4 lineal o ramificado, un grupo hidroxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo nitro, un grupo alquilendioxi de C-i-2, un grupo amino, un grupo amino -sustituido con uno o dos grupos alquilo de C -4 lineales o ramificados idénticos o no idénticos o un grupo bencilo-, o un grupo sulfonilo; o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo
de azufre, condensado con anillos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idéntico o no idénticos seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de d-4 lineal o ramificado, un grupo alcoxi de d-4 lineal o ramificado, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo amino -sustituido con uno o dos grupos alquilo de C1- lineales o ramificados idénticos o no idénticos o un grupo bencilo; A" representa un anión; r significa 0 ó 1 ; y sus sales, solvatos e isómeros y las sales y solvatos de los mismos, cumplen los criterios anteriores. Los significados detallados de los sustituyentes anteriores son como sigue: Por un grupo alquilo de Ci-4 significa un grupo alifático saturado de cadena lineal o ramificada de 1-4 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario. Por un grupo alquileno de Ci-4 significa un grupo -(CH2)n donde el valor de n es 1, 2, 3 ó 4, tal como un grupo metileno, etileno, propileno, butileno. Por un grupo alquenileno de C2-4 significa un grupo alquenileno que contiene 1 doble enlace, por ejemplo un grupo -CH = CH- o un grupo -CH2-CH = CH-.
Por un grupo alcoxi de C1-4 significa un grupo -O-alquilo -donde el significado de alquilo es como se definió anteriormente-, tal como un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario. Por un grupo alquilendioxi de d-2 significa un grupo -O-alquileno-O-, -donde el significado de alquileno es como se definió anteriormente-, tal como un grupo metilendioxi, etilendioxi. Por un átomo de halógeno significa un átomo de cloro, fluoro, yodo o bromo. Por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, significa un anillo heterocíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado, por ejemplo un anillo pirrol, imidazol, pirazol, 1 , 2 , 3-triazol , 1,2,4-triazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, 1 ,2,4-triazina, 1 ,3,5-triazina, 1 ,2,3-triazina, pirrolidina, imidazolidina, [1 ,2,4]triazolidina, piperidina, piperazina, 2-imidazolina. Por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o azufre, significa un anillo heterocíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado, por ejemplo un anillo oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, ,4-oxazina, 1,2-tiazina, ,3-tiazina, 1,4-tiazina, oxazolidina, tiazolidina, morfolina, tiomorfolina, 2-tiazolina, 2-oxazolina. El anillo heterocíclico que contiene dos átomos de
nitrógeno y un átomo de oxígeno puede ser por ejemplo un anillo oxadiazol. Por benzólogo significa derivados condensados con un anillo benceno, por ejemplo indol, benzoxazol, benzotiazol, benzi m idazol , quinolina, quinazolina, quinoxalina. Un derivado de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros -que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre- condensado con anillos heterocíclicos de 6 miembros -que contienen uno o dos átomos de nitrógeno, pueden por ejemplo ser una tiazolopiridina, triazolopiridina, tiazolopirimidina, oxazolopiridina, 9H-purina, 3H-imidazopiridina. Por anión significa aniones farmacológicamente aceptables, por ejemplo, halogenuro, tosilato, sulfato, anión fosfato. Por sales de los compuestos de fórmula general (I) significan sales dadas con bases y ácidos inorgánicos y orgánicos. Son favorables las sales formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido etansulfónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido cítrico, y bases por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etanolamina. Las sales formadas durante el proceso de aislamiento y purificación, favorablemente con ácido tetrafluorobórico y ácido perciórico, también son objetos
de la invención. Por solvatos significa solvatos formados con varios solventes, por ejemplo agua o etanol. Por isómeros significa isómeros estructurales y ópticos. Los isómeros estructurales pueden ser formas tautoméricas en equilibrio o desmótropos aislados, que son también objetos de la invención. Los compuestos de fórmula general (I) pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de esta forma pueden ser isómeros ópticos, enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros y diastereoisómeros y las mezclas de los mismos, incluyendo los racematos son también objetos de la invención. Un grupo favorable de los compuestos de fórmula general (I) está formado por los compuestos, donde Ar representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; X e Y independientemente significan un grupo alquileno de
Ci_4 lineal, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de Ci-4 lineales o ramificados idénticos o no idénticos; Z significa un enlace de valencia, o un grupo alquileno de
Ci_4 lineal -opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de C1-4 lineales o ramificados idénticos o no idénticos; B significa un enlace de valencia, -S-, -SO-, S02-, o junto
con Z un grupo alquileno de C2-4 lineal -opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de C -4 lineales o ramificados idénticos o no idénticos; significa un grupo alquilo de Ci-4 lineal o ramificado, un grupo amino o un átomo de oxígeno; R2 independientemente significan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-4 lineal o ramificado; significa un grupo fenilo; un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de C1- lineales o ramificados; los benzologos de estos heterociclos de 5 ó 6 miembros donde el anillo benceno puede ser opcionalmente sustituido además con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-4 lineal o ramificado; o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, condensado con anillos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituidos con uno o más de un grupo amino, un grupo amino -sustituido con uno o dos grupos alquilo de Ci- lineales o ramificados idénticos o no
idénticos; A" representa un anión; r significa 0 ó 1 ; y sus sales, solvatos e isómeros y ¡as sales y solvatos de los mismos. Especialmente favorables son los siguientes compuestos: N-{3-[(3,4-Diclorobencil)(metil)nitroril]propil}-2-(6-metilbenzoxazol-2-ilsulfanil)acetamida, Tosilato de 1 -(3,4-Diclorobencil)-1 -metil-1 -[3-{[(6-metilbenzoxazol-2-ilsulfanil)acetil]-amino}propil]-diazonio,
Yoduro de N-(3,4-diclorobencil)-N,N-dimetil- 3[(fenilacetil)amino]propanoamino, y sus sales, solvatos, isómeros y las sales y solvatos de los mismos. La presente invención se refiere además a las preparaciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula general (I) o sus isómeros, sales o solvatos, los cuales son de preferencia preparaciones orales, pero preparaciones inhalables, parenterales y transdérmicas, también forman un sujeto de la presente invención. Las preparaciones farmacéuticas anteriores pueden ser formulaciones sólidas o líquidas, por ejemplo tabletas, pildoras, cápsulas, parches, soluciones, suspensiones o emulsiones. Las formulaciones sólidas, primero son preferidas todas las tabletas y cápsulas.
Las preparaciones farmacéuticas anteriores se preparan aplicando los excipientes usuales y operaciones tecnológicas. Los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención pueden utilizarse para el tratamiento de patologías donde los receptores CCR3 juegan un papel en el desarrollo de la enfermedad. Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse favorablemente en el tratamiento de enfermedades seleccionadas a partir de asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, eczema, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerativa, conjuntivitis alérgica, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, infección por VIH y enfermedades en conjunción con el SIDA. Un objeto adicional de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula general (I) para el tratamiento de las patologías anteriores. La dosis diaria sugerida es de 1-100 mg del componente activo, dependiendo de la naturaleza y severidad de la enfermedad y el sexo y peso del paciente. Un objeto adicional de la invención es la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) donde en la fórmula Ar1, X, Y, Z, B, Q, R1, R2, Ar2, A" y r tienen los significados como se definieron anteriormente, y sus sales, solvatos e isómeros. Figura 1. demuestra el proceso de la preparación de los compuestos de la fórmula general (I).
(II) (I) Figura 1.
En el proceso de acuerdo con la invención para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) donde Q representa un grupo alquilo de d-4 lineal o ramificado y los significados de Ar1, X, Y, Z, B, R1, R2, Ar2, y A" son como se definieron anteriormente y el valor de r es 1, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (II), O
donde los significados de Ar1, X, Y, Z, B, R1, R2, Ar2 son como se definieron anteriormente, con un agente de alquilación adecuado para introducir el grupo Q, o para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) donde Q representa un grupo amino y los significados de Ar1, X, Y, Z, B, R1, R2, Ar2, y A" son como se definieron anteriormente y el valor de r es 1, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II), donde los significados de
Ar1, X, Y, Z, B, R1, R2, Ar2 son como se definieron anteriormente, con O-tosilhidroxilamina, o c.) para la preparación de los compuestos donde Q representa oxígeno y los significados de Ar1, X, Y, Z, B, R1, R2, Ar2 son como se definieron anteriormente y el valor de r es 0, se oxida un compuesto de la fórmula general (II), donde los significados de Ar1, X, Y, Z, B, R1, R2 y Ar2 son como se definieron anteriormente, y si se desea los sustituyentes y al anión del compuesto de la fórmula general (I) obtenidos así son transformados entre sí utilizando métodos conocidos y/o el compuesto resultante de la fórmula general (I) se transforma en su sal o solvato, o se libera de su sal o solvato y/o se resuelve en sus isómeros ópticamente activos, o el isómero ópticamente activo se transforma en el compuesto racémico y si se desea los isómeros estructurales se separan entre sí. En una modalidad preferida del proceso a.) de acuerdo con la invención, la alquilación se lleva a cabo de preferencia con sulfatos de alquilo, fosfatos de alquilo o halogenuros de alquilo, de mayor preferencia con yoduros de alquilo, en solventes inertes. Como solvente inerte se utiliza un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, de preferencia acetonitrilo. La reacción se realiza a 0°C - 50°C. En el proceso versión b.) la reacción se lleva a cabo de
preferencia en un solvente inerte a una temperatura entre 0°C -50°C. Como solvente inerte se utiliza un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, de preferencia acetonitrilo. En un proceso versión c.) se utilizan oxidantes conocidos, como peróxido, permanganato de potasio, de preferencia ácido meta-cloroperbenzoico como agente oxidante. La reacción se lleva a cabo de preferencia a una temperatura entre 0°C -30°C. Los nuevos materiales de partida de la fórmula general (II) y el proceso para su preparación se describen en las solicitudes de patente Húngaras P0500877, P0500878 y P0500879 y en sus solicitudes del PCT correspondientes PCT/HU2006/00077; PCT/HU 2006/00078; PCT/H U 2006/00079. Figura 2. demuestra una posible manera de preparar compuestos de la fórmula general (II)
(V) (XVII) (II) Figura 2. En el proceso mostrado en la Figura 2. se hace reaccionar una diamina de la fórmula general (V), 10
(V)
donde los significados de Ar1, X, Y, R1 y R2 son como se definieron anteriormente, con un derivado de ácido carboxílico de la fórmula general (XVII),
(XVII) en donde los significados de Ar2, Z y B son como se definieron anteriormente y W significa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -OR11, en donde R1 significa un grupo alquilo de C -4 o un grupo -O-CO-Z-B-Ar2-, en donde el significado de Z, B y Ar2 son definidos anteriormente, y si se desea, los sustituyentes del compuesto de la fórmula general (II) obtenidos así son transformados entre sí utilizando métodos conocidos y/o el compuesto resultante de la fórmula general (II) se transforma en su sal o solvato, o se libera de su sal o solvato y/o se resuelve en sus isómeros ópticamente activos, o el isómero ópticamente activo se transforma en el compuesto racémico y si se desea los isómeros estructurales se separan entre sí. En una modalidad preferida del proceso el ácido de la fórmula general (XVII) -donde W significa un grupo hidroxilo- se transforma en un cloruro de ácido, utilizando reactivos que forman el cloruro de ácido, favorablemente cloruro de tionilo, y el cloruro de ácido resultante se hace reaccionar en un solvente inerte, como diclorometano, cloroformo, o acetato de etilo, con
la amina de la fórmula general (V), en presencia de una base, como trietilamina, o en piridina, o en solución alcalina acuosa, a temperatura ambiente o bajo condiciones de reflujo. En otro método preferido el ácido de la fórmula general (XVII) -donde W significa un grupo hidroxilo- se hace reaccionar con la amina de la fórmula general (V), en presencia de un agente de activación. La activación del ácido carboxílico puede llevarse a cabo vía intermediarios de anhídrido mezclado, utilizando, por ejemplo, cloruro de pivalilo (M.T. Leplawy: Tetrahedron 1960, 11, 39), cloroformato de etilo (T. Wieland: J. Liebigs Ann. Chem. 1951, 572, 190), cloroformato de isobutilo (J. R. Vaughan: JACS. 1951, 73, 3547) o diciclohexilcarbodiimida (DCC) (R. Arshady: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 529 o D. Hudson: J. Org. Chem. 1988, 53, 617), en un solvente inerte, por ejemplo en diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, en presencia de una amina terciaria que enlaza el ácido, por ejemplo trietilamina, N-metilmorfolina, a una temperatura de -10°C a 25°C. La activación puede realizarse además utilizando carbonildiimidazol (H. A. Staab: Lieb. Ann. Chem: 1957, 609, 75), en un solvente inerte, de preferencia en diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo o en la mezcla de los mismos o con hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tripirrolidinofosfonio (PyBOP), en un solvente inerte (J. Corte: Tetrahedron Lett. 31, 1990, 205).
Si el compuesto de la fórmula general (XVII) es un éster de ácido carboxílico, donde en la fórmula W significa un grupo OR11, la reacción puede llevarse a cabo por uno de los métodos conocidos en la literatura, de preferencia a 100°C - 150°C, sin solvente, en fusión. Si el compuesto de la fórmula general (II) es un compuesto racémico, la separación de los enantiómeros puede realizarse por cromatografía de columna preparativa quiral o por otro método conocido adecuado para la resolución de compuestos de carácter básico. Las diaminas de la fórmula general (V) pueden prepararse por métodos diferentes dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes R1, R2, X e Y. Figura 3. presenta la preparación de esos compuestos que pertenecen a la fórmula general (V) donde en la fórmula R2 significa un átomo de hidrógeno, Y significa 1 ,3-propileno, 1-metil-1 ,3-propileno, 2-metil- 1 , 3-propileno o ,4-butileno (R6 y R7 representan independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, p es 0 ó 1), y los significados de Ar1 y X son como se definieron anteriormente.
Figura 3.
Los compuestos de la fórmula general (VIII) pueden prepararse por métodos conocidos en la literatura partiendo de los compuestos oxo (aldehidos o cetonas) de la fórmula general (X) por aminación reductora con las aminas de la fórmula general (IX) en un medio alcohólico, en presencia de cianoborohidruro de sodio (Holzgrabe U.: Arch. Pharm. 1987, 320, 7, 647-654), o por hidrogenación catalítica (Elslager E. F.: J. Med. Chem. 1981, 24, 2, 140-145), o con borohidruro de sodio en un medio de alcohol acuoso (Simig Gy.: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1992, 13, 1613-16). Los compuestos de la fórmula general (IX) son comercialmente disponibles. Los aldehidos de la fórmula general (X) son comercialmente disponibles o pueden prepararse por métodos conocidos en la literatura. Los compuestos de la fórmula general (VI) pueden prepararse de los compuestos de la fórmula general (VIII) con los cianuros de alqueno de la fórmula general (VII) por analogías de literatura (King M. et al: JACS. 1946, 68, 1468, o
Surrey et al: JACS 1956, 78, 2573). Los cianuros de la fórmula general (VII) son comercialmente disponibles. Las diaminas de la fórmula general (V) pueden obtenerse por hidrogenación catalítica de los cianuros de la fórmula general (VI) por analogías de literatura, en solución de alcohol o hexano, en presencia de amoníaco y níquel Raney o catalizador de rodio, en un caso dado bajo presión (Shapiro et al: JACS. 1959, 81, 3083-84, y Roufos I.: J. Med. Chem. 1996, 39, 7, 1514). Las diaminas de la fórmula general (V), donde en la fórmula el significado de Y es un grupo etileno, R2 significa un átomo de hidrógeno y los significados de Ar1 y X son como se definieron anteriormente, pueden prepararse como se muestran en la Figura 4. ,
(X) (IX) (VIII) (V) Figura 4.
a partir de las aminas de la fórmula general (VIII) con 2-bromoetilamina, por analogía de literatura, en solución acuosa caliente (Arz. Forsch. 1975, 25, 1853-58). Las diaminas de la fórmula general (V), donde R2 significa un átomo de hidrógeno, Y un grupo 3-metilpropileno y los significados de Ar1 y X son como se definieron anteriormente, pueden prepararse como se muestra en la Figura 5.
(X) (IX) (VIII)
(XI) (XII)
Ar1/X"N"Y" H2 R1 (V) Figura 5. Los compuestos de la fórmula general (XI) se obtienen por condensación de Mannich a partir de las aminas de la fórmula general (VIII) con paraformaldehído y acetona. Por analogía de literatura, la reacción puede realizarse en i-propanol bajo condiciones de reflujo (JACS. 1959, 81, 2214-18). Las oximas de la fórmula general (XII) se preparan a partir de los compuestos de la fórmula general (XI) con hidroxilamina, por analogías de literatura, en solución de i-propanol acuoso (JACS. 1959, 81, 2214-18). La amina de la fórmula general (V) se prepara por analogía de literatura a partir de la oxima de la fórmula general (XII) por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de Raney-Níquel, en solución de amoníaco etanólico. Figura 6. demuestra la preparación de los compuestos de la fórmula general (V) donde R1 y R2 representan un grupo
metilo y los significados de Ar1, X e Y son como se definieron anteriormente.
(XI») (XIV) (V) Figura 6. Los compuestos de la fórmula general (V) pueden obtenerse haciendo reaccionar los halogenuros comercialmente disponibles de la fórmula general (XIII) con los compuestos de ?,?'-dimetilaminoalquilo de la fórmula general (XIV), en solventes inertes, de preferencia en acetonitrilo, en presencia de una amina orgánica que enlaza el ácido. Los compuestos de la fórmula general (X), donde X representa un grupo 1 ,3-propileno y el significado de Ar1 es como se definió anteriormente, puede obtenerse como se presenta en la Figura 7.,
(XV) (X) Figura 7. por analogías en la literatura (J. Org. Chem. 2002, 67, 25, 8758-8763), a partir de los alcoholes apropiados de la fórmula general (XV) por oxidación con clorocromato de piridinio en un solvente inerte, de preferencia diclorometano. Las cetonas de la fórmula general (X), donde X representa
un grupo 3-metilpropileno, puede prepararse por el método mostrado en la Figura 8.,
<X«») (X) Figura 8. por analogías en la literatura (Powel et al: JACS. 2004, 126, 25,
7788-89), calentando los cloruros de bencilo comercialmente disponibles de la fórmula general (XIII) con pentano-2,4-diona en solución de alcohol bajo condiciones de reflujo, en presencia de carbonato de potasio. Los compuestos de la fórmula general (XVII) son comercialmente disponibles o pueden prepararse por los métodos conocidos en la literatura. Detalles adicionales de la invención son demostrados por los ejemplos, sin limitar la invención a los ejemplos. Ejemplo 1. Yoduro de N-(3,4-diclorobencil)-N,N-dimetil- 3[(fenilacetil)amino]propanaminio En la fórmula general (I) Ar1 representa un grupo 3,4-diclorofenilo, X y Z significan un grupo metileno, Q un grupo metilo, R1 un grupo metilo, Y un grupo 1 ,3-propileno, R2 un átomo de hidrógeno, B significa un enlace de valencia, Ar2 significa un grupo fenilo, A" representa un anión de yoduro, r significa 1.
a. ) N-(3,4-Diclorobencil)-N-metil-3-[(fenilacetil)amino]propano A la solución de 0.24 g (1 mmol) de N-(3,4-diclorobencil)-N-(metil)propan-1 ,3-diamina en 2 mi de cloroformo, se agregaron 0.06 g (1.5 mmol) de hidróxido de sodio en 1 mi de agua, luego se agregaron en gotas bajo enfriamiento 0.15 g (1 mmol) de cloruro de fenilacetilo en 1 mi de cloroformo. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó, se extrajo el residuo acuoso con 3x20 mi de acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta obtener 0.36 g del compuesto del título. LC/MS[MH + ] = 365 (C19H22CI2N20 365.30). b. Yoduro de N-(3,4-diclorobencil)-N,N-dimetil-3-[(fenilacetil)amino]-propanaminio Se disolvieron 0.11 g (0.3 mmol) de N-(3,4-diclorobencil)- N-metil-3[(fenilacetil)-amino]propano en 2 mi de acetonitrilo, a la solución se le agregaron en gotas 0.42 g (0.3 mmol) de yoduro de metilo en 1 mi de acetonitrilo, a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 14 horas. El solvente se evaporó, el residuo se trató con éter, el material sólido se extrajo por filtración y se lavó con éter hasta obtener 0.15 g del compuesto del título. P.f.: 128-130°C.
Ejemplo 2 Yoduro de 3-(bencilamino)-N-(3,4-diclorobencil)-N,N-
(dimetil)propan-l-aminio En la fórmula general (I) Ar1 representa un grupo 3,4-diclorofenilo, X significa un grupo metileno, R1 un grupo metilo, Q un grupo metilo, Y un grupo 1 ,3-propileno, R2 un átomo de hidrógeno, Z y B representan un enlace de valencia, Ar2 significa un grupo fenilo, A" representa un anión de yoduro, r significa 1. Siguiendo el procedimiento como se describió en el Ejemplo 1. b.) y partiendo de N-(3,4-diclorobencil)-N-metil-3-(benzoilamino)propano, se obtuvieron 0.13 g del compuesto del título. P.f.: 59-62°C. Ejemplo 5 N-{3-[(3,4-Diclorobencil)(metil)nitroril]propil}-2-(6-meti!benzoxazol-2-ilsulfanil)-acetamida En la fórmula general (I) Ar1 representa un grupo 3,4-diclorofenilo, X y Z significan un grupo metileno, R1 un grupo metilo, Q significa O", Y significa un grupo 1 ,3-propileno, R2 un átomo de hidrógeno, B representa un átomo de azufre, Ar2 significa un grupo 6-metilbenzoxazol-2-ilo, r significa 0. A la solución de 0.27 g (0.6 mmol) de N-{3-[(3,4-diclorobencil)(metil)amino]propil}-2-(6-metilbenzoxazol-2-il)sulfanil]acetamida en 6 mi de diclorometano se agregaron 0.11 g (0.66 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico bajo enfriamiento de agua con hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora. El ácido se neutralizó con carbonato de potasio sólido, las
sales precipitadas se extrajeron por filtración, se evaporó la solución de diclorometano. El residuo se purificó por cromatografía de columna utilizando una mezcla de cloroformo - metanol 9 : 1 como eluyente. De esta forma, se obtuvieron 100 mg del compuesto del título en la forma de cristales. P.f.: 89-90°C. Ejemplo 4. N-{3-[(3,4-Diclorobencil)(metil)nitroril]propil}-2-(1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)acetamida En la fórmula general (I) Ar1 representa un grupo 3,4-diclorofenilo, X y Z significan un grupo metileno, R1 un grupo metilo, Q significa O", Y significa un grupo ,3-propileno, R2 un átomo de hidrógeno, B un átomo de azufre, Ar2 significa un grupo 1 -metilbenzimidazol-2-ilo, r significa 0. a.) N-{3-[(3,4-Diclorobencil)(metil)amino]propil}-2-(1-metil-1H-benzim¡dazol-2-ilsulfanil)acetamida a/1.) etil-(1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)ace tato A la solución de 1.16 g (11 mmol) de metiléster de ácido tioglicólico en 14 mi de cloroformo, se agregaron la solución de 1.2 g (12 mmol) de trietilamina y 1.33 g (8 mmol) de 2-cloro-1-metil- 1 H-benzimidazol en 10 mi de cloroformo. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 20 horas. La solución de cloroformo se lavó con agua, con solución de sulfato ácido de potasio diluido y con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna
utilizando una mezcla de hexano - acetato de etilo 2:1 como eluyente. Los cristales precipitados se extrajeron por filtración. De esta forma se obtuvieron 0.52 g del compuesto del título. LC/MS[MH + ] = 237 (Cl1H12SN202 236.29). a/2.) N-{3-[(3,4-Diclorobencil)(metil)amino]propil}-2-(1 -metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)acetamida La mezcla de 0.52 g (2.2 mmol) de (1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)acetato de metilo y 0.61 g (2.5 mmol) de N-(3,4-diclorobencil)-N-(metil)propan-1 ,3-diamina se calentó y se agitó a 100°C durante 1 hora. La fusión se purificó por cromatografía de columna utilizando cloroformo como eluyente. De esta forma, se obtuvieron 350 mg del compuesto del título en la forma de un aceite. LC/MS[MH + ] = 451 (C2i H24CI2N4OS 451.42). b.) N-{3-[(3,4-Diclorobencil)(metil)nitroril]propil}-2-(1-metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)acetamida A la solución de 0.68 g (0.15 mmol) de N-{3-[(3,4-diclorobencil)(metil)amino]propil}-2-(1 - metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)acetamida en 1.5 mi de diclorometano se agregaron 0.03 g (0.17 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico bajo enfriamiento de agua con hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora. El ácido se neutralizó con carbonato de potasio sólido, las sales precipitadas se extrajeron por filtración, y se evaporó la solución de diclorometano. El residuo se purificó por cromatografía de columna utilizando una mezcla de cloroformo
- metanol 4:1 como eluyente. De esta forma, se obtuvieron 53 mg del compuesto del título en la forma de cristales. P.f.: 106-110°C. Ejemplo 5. Tosilato de 1 -(3,4-diclorobencil)-1 -metil-1 -[3-{[(6-metilbenzoxazol-2-ilsulfanil)acetil]-amino}propil]diazanio En la fórmula general (I) Ar1 representa un grupo 3,4-diclorofenilo, X e Y significan un grupo metileno, R un grupo metilo, Q significa un grupo amino, Y significa un grupo 1,3-propileno, R2 un átomo de hidrógeno, B un átomo de azufre, Ar2 significa un grupo 6-metilbenzoxazol-2-ilo, A" representa un anión tosilato, r significa 1. A la solución de 0.08 g (0.44 mmol) de O-tosilhidroxilamina en 9 mi de diclorometano bajo enfriamiento de agua con hielo se agregó en gotas la solución de 0.18 g (0.4 mmol) de N-{3-[(3,4-diclorobencil)(metil)amino]propil}-2-(6-metilbenzoxazol-2-ilsulfanil)acetamida en 5 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos bajo enfriamiento y durante 2 horas a temperatura ambiente. El precipitado se extrajo por filtración, se lavó con diclorometano. De esta forma, se obtuvieron 0.15 g del compuesto del título. P.f.: 112-114°C. Ejemplo 6. En métodos conocidos se preparó la tableta de la composición siguiente:
Componente activo: 40 mg Lactosa: 35 mg Avicel: 21 mg Crospovidona: 3 mg Estearato de magnesio: 1 mg Ejemplo 7. A.) Ensayo de enlace (hr-CCR3) del receptor CCR3 recombinante humano El efecto del antagonista del receptor CCR3 de los compuestos de la fórmula general (I) fue examinado en la prueba de enlace de eotaxina en el receptor hCCR3 que expresa las células recombinantes K562 y RBL2H3. Se utilizó con las pruebas de Eotaxina marcadas con yoduro radioactivo 125l- (2200 Ci/mmol). En el ensayo se incubaron 200000 células en presencia de
0.11 nM de 125l-Eotaxina, incubación: 60 minutos a 37°C. La composición del amortiguador de ensayo: medio RPMI-1640, pH = 7.6 (GIBCO), [que contiene 80 mg de CHAPS, 500 de BSA (libre de proteasa), 100 mg de Gelatina, 3 mi de HEPES 25 mM en 100 mi de RPMI]. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO, la solución madre se diluyó con el amortiguador de ensayo. La concentración de DMSO final no se más del 1%. Los ensayos se realizaron en placas de pozo profundo. Las células se incubaron con los compuestos de prueba durante 15 minutos, luego se agregó eotaxina marcada. Se determinó el enlace no
específico en presencia de 200 nM de eotaxina no marcada. Después de 1 hora de incubación, se agregó amortiguador de ensayo enfriado con hielo de 500 µ? que contiene solución de NaCI 0.5 M. La reacción se terminó por centrifugación en placa centrífuga (JUAN) a 3600 g durante 6 minutos. Los sobrenadantes se decantaron retornando a las placas en posición invertida. Las gotitas remanentes se secaron con papel de seda. Para la solubilización se agregaron a los pellets 200 µ? de solución de NaOH 0.5 M. Después de 1 hora de solubilización a temperatura ambiente la radioactividad de 150 µ? de solución solubilizada se contó en un contador gamma (1470 Wizard, Wallac). La radioactividad de la solución está en una relación directa con el número de los receptores de las células, con la cantidad del enlace 125l-Eotaxina y con la actividad del antagonista probado. El enlace específico se calculó como la diferencia entre el total y los enlaces no específicos. La actividad de los compuestos se calculó a partir del enlace específico y del enlace medido en presencia de la molécula antagonista. La actividad de los compuestos se caracteriza con el valor de IC50- B.) Investigación de la movilización de Ca2+ en células hCCR3-RBL y hCCR3 K562 Las células HCCR3-K562 y hCCE3-RBL2H3 en densidad de
40000 células/pozo (número de células en un pozo de la microplaca) se cultivaron durante 24 horas. Las células se lavaron y cargaron con tinta indicadora de calcio (Equipo de ensayo de Calcio Plus, Dispositivos Moleculares). Las células se incubaron en presencia del tinte durante 60 minutos mientras que la carga se lleva a cabo. El tinte es un indicador de calcio fluorescente, la cual sensiblemente indica la concentración de calcio intracelular. La concentración de calcio intracelular está en una relación directa con la señal fluorescente de la muestra. Los experimentos se realizaron en un aparato BMG NOVOSTAR, en longitudes de onda de excitación y emisión. Los agonistas selectivos utilizados en los experimentos son : Eotaxi na Eotaxina-2 Eotaxina-3 RANTES Después de la adición del agonista selectivo, la concentración de calcio intracelular en las células aumentó significativamente los cual puede ser verificado con la ayuda de la señal fluorescente. En los experimentos se utilizó una concentración agonista que causó una señal de calcio al 75% comparado con la señal alcanzable máxima. Se agregaron antagonistas 15 minutos antes del tratamiento del agonista.
El cambio de la señal fluorescente se verificó durante 30 segundos, durante ese período se llevó a cabo el proceso. La intensidad de la señal máxima después de la adición del agonista se comparó con la señal de calcio obtenida después de la adición del mismo agonista, pero en presencia del inhibidor. La actividad de los compuestos se caracteriza con los valores de IC50. Sobre las bases de las pruebas A y B los compuestos de la fórmula general (I) se encontraron biológicamente activos. Los valores IC5o de los compuestos más potentes están en el intervalo de 0.5 nM a 500 nM. De estos compuestos, las moléculas especialmente favorables tienen valores IC50 entre 0.5 nM y 15 nM.
Claims (14)
- REIVINDICACIONES 1. Los compuestos de la fórmula general (I),
- Q O
- (A")r | | R1 R2
- (I) caracterizados porque Ar1 representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; X e Y independientemente significan un grupo alquileno de C1-4 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de Ci-4 lineales o ramificados idénticos o no idénticos; Z significa un enlace de valencia, o un grupo alquileno de Ci-4 lineal o un grupo alquenileno de C2-4 lineal, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de C -4 lineales o ramificados idénticos o no idénticos; B significa un enlace de valencia, -S-, -SO-, S02-, o junto con Z un grupo alquileno de C2-4 lineal opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de C1-4 lineales o ramificados idénticos o no idénticos; Q significa un grupo alquilo de Ci-4 lineal o ramificado, un grupo amino o un átomo de oxígeno; R y R2 independientemente significan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C -4 lineal o ramificado; significa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o dos átomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o no idénticos seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de d-4 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, un grupo fenilo -opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de C1-4 lineales o ramificados, un átomo de halógeno, o un grupo benciloxi-, un grupo oxo; los benzologos de estos heterociclos de 5 ó 6 miembros donde el anillo benceno puede ser opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes idénticos o no idénticos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1- lineal o ramificado, un grupo alcoxi de Ci- lineal o ramificado, un grupo hidroxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo nitro, un grupo alquilendioxi de Ci-2, un grupo amino, un grupo amino -sustituido con uno o dos grupos alquilo de Ci-4 lineales o ramificados idénticos o no idénticos o un grupo bencilo-, o un grupo sulfonilo; o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, condensado con anillos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idéntico o no idénticos seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de Ci-4 lineal o ramificado, un grupo alcoxi de Ci-4 lineal o ramificado, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo amino -sustituido con uno o dos grupos alquilo de C-i-4 lineales o ramificados idénticos o no idénticos o un grupo bencilo; A" representa un anión; r significa 0 ó 1 ; y sus sales, solvatos e isómeros y las sales y solvatos de los mismos. 2. Los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Ar representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; X e Y independientemente significan un grupo alquileno de C -4 lineal, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de Ci-4 lineales o ramificados idénticos o no idénticos; Z significa un enlace de valencia, o un grupo alquileno de Ci-4 lineal -opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de C1-4 lineales o ramificados idénticos o no idénticos; significa un enlace de valencia, -S-, -SO-, SO2-, o junto con Z un grupo alquileno de C2-4 lineal -opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de C1.4 lineales o ramificados idénticos o no idénticos; significa un grupo alquilo de C1- lineal o ramificado, un grupo amino o un átomo de oxígeno; R2 independientemente significan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4 lineal o ramificado; significa un grupo fenilo; un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de C1-4 lineales o ramificados; los benzólogos de estos heterocíclos de 5 ó 6 miembros donde el anillo benceno puede ser opcionalmente sustituido además con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1- lineal o ramificado; o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, condensado con anillos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituidos con uno o más de un grupo amino, un grupo amino -sustituido con uno o dos grupos alquilo de Ci-4 lineales o ramificados idénticos o no idénticos; A" representa un anión; r significa 0 ó 1 ; y sus sales, solvatos e isómeros y las sales y solvatos de los mismos. 3. Los siguientes compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-2; N-{3-[(3,4-Diclorobencil)(metil)nitroril]propil}-2-(6-metilbenzoxazol-2-ilsulfanil)acetamida, Tosilato de 1 -(3,4-Diclorobencil)-1 -metil-1 -[3-{[(6-metilbenzoxazol-2-ilsulfanil)acetil]-amino}propil]-diazonio, Yoduro de N-(3,4-diclorobencil)-N,N-dimetil- 3[(fenilacetil)amino]propanoamino, y sus sales, solvatos, isómeros y las sales y solvatos de los mismos. 4. Proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales, solvatos o isómeros, donde Ar1,
- X, Y, Z, B, Q, R1, R2, Ar2, A" y r tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque a.) para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) donde Q representa un grupo alquilo de Ci-4 lineal o ramificado, Ar1, X, Y, Z, B, R , R2, Ar2, y A" tienen los significados como se definieron anteriormente, y r es 1, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general
- (II). O donde Ar1, X, Y, Z, B, R1, R2, Ar2 tienen los significados como se definieron anteriormente, con un agente de alquilación, adecuado para introducir el grupo Q, o para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) donde Q representa un grupo amtno, Ar1, X, Y, Z, B, R , R2, Ar2, y A" tienen los significados como se definieron anteriormente, y r es 1, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II), donde Ar1, X, Y, Z, B, R1, R2 y Ar2 tienen los significados como se definieron anteriormente, con O-tosilhidroxilamina, o para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) donde Q representa un átomo de oxígeno, Ar1, X, Y, Z, B, R1, R2 y Ar2 tienen los significados como se definieron anteriormente y r es cero, se oxida un compuesto de la fórmula general (II), donde Ar1, X, Y, Z, B, R1, R2 y Ar2 tienen los significados como se definieron anteriormente, y desea los sustituyentes y al anión del compuesto de la fórmula general (I) obtenidos así son transformados entre sí utilizando métodos conocidos y/o el compuesto resultante de la fórmula general (I) se transforma en su sal o solvato, o se libera de su sal o solvato y/o se resuelve en sus isómeros ópticamente activos, o el isómero ópticamente activo se transforma en el compuesto racémico y si se desea los isómeros estructurales se separan entre sí. 5. Proceso de conformidad con la reivindicación 4 a.), caracterizado porque como el agente alquilante, adecuado para introducir un grupo Q, se utiliza un sulfato de alquilo, fosfato de alquilo, halogenuro de alquilo. 6. Proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque como halogenuro de alquilo se utiliza yoduro de alquilo.
- 7. Proceso de conformidad con la reivindicación 4 a.), caracterizado porque como agente de oxidación, se utiliza peróxido de hidrógeno, permanganato de potasio, ácido meta-cloro per benzoico.
- 8. Proceso de conformidad con la reivindicación 4 a.), b.) o c), caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un solvente inerte.
- 9. Preparación farmacéutica, caracterizada porque contiene uno o más de los compuestos de la fórmula general (I), donde Ar1, X, Y, Z, B, Q, R1, R2, Ar2, A" y r tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1 y/o sus sales, solvatos o isómeros y la sal o solvato de los mismos y uno o más excipientes utilizados en la industria farmacéutica.
- 10. Preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque, como componente activo, contiene uno o más de los compuestos de conformidad con la reivindicación 3.
- 11. Uso de los compuestos de la fórmula general (I), donde Ar1, X, Y, Z, B, Q, R1, R2, Ar2, A" y r tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1 y sus sales, solvatos e isómeros y las sales y solvatos de los mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de patologías donde los receptores CCR3 juegan un papel en el desarrollo de la enfermedad.
- 12. Uso de los compuestos de la fórmula general (I), donde Ar1, X, Y, Z, B, Q, R1, R2, Ar2, A" y r tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1 y sus sales, solvatos e isómeros y las sales y solvatos de los mismos, de conformidad con la reivindicación 11 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de patologías seleccionadas de asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, eczema, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerativa, conjuntivitis alérgica, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, infección por VIH y enfermedades en conjunción con el SIDA.
- 13. Un método de tratamiento o prevención en un paciente del desarrollo de una enfermedad en el cual el receptor CCR3 juega un papel, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
- 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la enfermedad es asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, eczema, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerativa, conjuntivitis alérgica, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, infección por VIH y enfermedades en conjunción con el SIDA.
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