MX2008001929A

MX2008001929A - Derivados de xantina como agonistas de hm74a selectivos.

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Publication number: MX2008001929A
Application number: MX2008001929A
Authority: MX
Inventors: John Liddle; Shahzad Sharooq Rahman; Richard Jonathan Daniel Hatley; Jag Paul Heer; Andrew Mcmurtrie Mason; Ian Edward David Smith; Ivan Leo Pinto
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 2005-08-10
Filing date: 2006-08-08
Publication date: 2008-03-24
Also published as: AU2006278216A1; EA200800555A1; MA29692B1; PT1912991E; JP5112316B2; JP2009504591A; IL189081A0; CR9748A; EP1912992A1; ATE487719T1; NZ565494A; EP1912991A1; ES2401128T3; US20110257205A1; MY142067A; MA29693B1; PE20070405A1; WO2007017262A1; KR20080038396A; DE602006018151D1

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I), que son derivados de xantina, procedimientos para la fabricacion de dichos derivados, formulaciones farmaceuticas que contienen los compuestos activos y el uso de los compuestos en terapia, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades en donde, bajo activacion de receptor de HM74A, contribuye a la enfermedad o en donde la activacion del receptor sera benefica.

Description

DERIVADOS DE XANTINA COMO AGONISTAS DE HM74A SELECTIVOS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a compuestos que son derivados de xantina, procedimientos para la fabricación de dichos derivados, formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y el uso de los compuestos en terapia, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades en donde la sub-activación del receptor de HM74A contribuye a la enfermedad o en donde la activación del receptor será benéfica. La dislipidemia es un término general usado para describir a individuos con perfiles de lipoproteína aberrantes. Clínicamente, las clases principales de compuestos usados para el tratamiento de pacientes con dislipidemia, y por lo tanto en riesgo de enfermedad cardiovascular son las estatinas, fibratos, resinas de unión de ácido biliar y ácido nicotínico. El ácido nicotínico (Niacina, una vitamina B) se ha usado clínicamente por más de 40 años en pacientes con varias formas de dislipidemia. El modo de acción primario de ácido nicotínico es mediante inhibición de triglicérido lipasa sensible a hormonas (HSL), que da por resultado una reducción de ácidos grasos no esterificados en el plasma (NEFA) que a su vez altera el metabolismo de grasa hepático para reducir la producción de LDL y VLDL (lipoproteína de baja y muy baja densidad). Se piensa que los niveles reducidos de VLDL reducen la actividad de la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) para dar por resultado niveles incrementados de HDL (lipoproteína de alta densidad) que puede ser la causa de los beneficios cardiovasculares observados. Por lo tanto, el ácido nicotínico produce una alteración muy deseable en los perfiles de lipoproteína; reduciendo los niveles de VLDL y LDL mientras incrementa HDL. También se ha demostrado que el ácido nicotínico tiene beneficios modificadores de enfermedad, reduciendo la progresión e incrementando la regresión de lesiones ateroscleróticas y reduciendo el número de eventos cardiovasculares en varios ensayos. La inhibición observada de HSL por tratamiento con ácido nicotínico es mediada por una disminución en monofosfato de adenosina cíclico celular (AMPc) causada por la inhibición de adenilil ciclasa mediada por proteína G. Recientemente, los receptores acoplados a proteína G HM74 y HM74A han sido identificados como receptores para ácido nicotínico (solicitud de patente del PCT WO02/84298; Wise et. al. J Biol Chem., 2003, 278 (11 ), 9869-9874). La secuencia de ADN de HM74A humano se puede encontrar en Genbank; número de acceso AY148884. Dos documentos adicionales soportan este descubrimiento, (Tunaru et. al. Nature Medicine, 2003, 9(3), 352-255 y Soga et. al. Biochem Biophys Res Commun., 2003, 303 (1 ) 364-369), sin embargo, la nomenclatura difiere ligeramente. En el documento de Tunaru lo que ellos denominan HM74 humano los inventores de la presente denominan HM74A y en el documento de Soga el HM74b es idéntico a HM74A. Las células transfectadas para expresar HM74A y/o HM74 ganan la capacidad para inducir respuestas mediadas por proteína G, G1 , después de exponerse a ácido nicotínico. En ratones que carecen del homólogo de HM74A (m-PUMA-G), el ácido nicotínico no reduce los niveles de NEFA en el plasma. Ciertos derivados de xantina han sido sintetizados y descritos en la técnica anterior. Por ejemplo, el documento EP0389282 describe derivados de xantina como mediadores potenciales de trastornos cerebrovasculares. Una gama de derivados de xantina fueron identificados como antagonistas de receptor de adenosina por Jacobson et. al. in J. Med. Chem., 1993, 36, 2639-2644. Ahora, los inventores de la presente invención presentan un grupo de derivados de xantina que son agonistas selectivos del receptor de ácido nicotínico HM74A y por lo tanto son de beneficio potencial en el tratamiento, profilaxis y supresión de enfermedades en donde la sub-activación de este receptor ya sea contribuye a la enfermedad o en donde la activación del receptor será benéfica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención provee derivados de xantina y el uso de estos derivados en terapia, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades en donde la sub-activación del receptor de HM74A contribuye a la enfermedad o en donde la activación del receptor será benéfica. Por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades de metanolismo de lípidos incluyendo dislipidemia o hiperlipoproteinemia tal como dislipidemia diabética y dislipidemia mixta, insuficiencia cardiaca, hpercolesteremia, enfermedad cardiovascular incluyendo aterosclerosis, arteriosclerosis e hipertrigliceridemia. Como tales, los compuestos también pueden encontrar ser favorables como terapéuticos para enfermedad de arteria coronaria, trombosis, angina, insuficiencia renal crónica, enfermedad vascular periférica y accidente vascular cerebral, así como las indicaciones cardiovasculares asociadas con diabetes mellitus de tipo II, diabetes de tipo I, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, anorexia nerviosa, obesidad. Los compuestos también se pueden usar en el tratamiento de enfermedades o condiciones inflamatorias, como se expone más adelante. Los intermediarios, formulaciones, métodos y procedimientos descritos aquí forman modalidades adicionales de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION De conformidad con un aspecto de esta invención los inventores de la presente proveen por lo menos una entidad química seleccionada de los compuestos de la fórmula (I) (0 y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 representa -(alquileno)m-X-(alquileno)n-Y; en donde X representa A, A1 , A2 o un enlace directo; A representa un grupo seleccionado de cicloalquileno, cicloalquenileno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y -CH2-OC(0)-; A1 representa un grupo seleccionado de -CH2-0-(CH2)qarilo-0-, -CH2-0-(CH2)wN(R5)C(0)0-, -CH2-N(R5)C(0)0-, -CH2-N(R5)C(0)-, -CH2-(0)p-(CH2)qC(0)NR5-, -CH2-N(R5)C(0)N(R5)-, -CH2-C(0)N((CH2)wOH)-, -CH2-NR5-S(0)2-, CH2-S(0)2NR5-, -CH2-C(0)0-, -O-, -NR5-, y -S-; A2 representa -CH(OH)-; Cuando X es A, A1 o A2, Y representa un grupo seleccionado de heteroarilo, heterociclilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -NH-arilo, -0(CH2)n-arilo, -O-heteroarilo, -OR5, -C(0)OR5, -C(0)0-arilo de C6, -OC(0)R4, -CH(arilo)2) -CH(heteroarilo)2, y - halogenoalquilo de C?-6; Cuando X es A1 y Y se selecciona de -0(CH2)n-arilo, -O-heteroarilo, -OR5, -OC(0)R4, y -NH-arilo, n es un entero seleccionado de 2, 3, 4 y 5; Cuando X es A1 y Y es -halogenoalquilo de C-\-&, o cuando X es A2, n es un entero seleccionado de , 2, 3, 4 y 5; Cuando X es un enlace directo, (m + n) es un entero seleccionado de 2 a 10; Cuando X es un enlace directo y (m + n) es un entero seleccionado de 3 a 10, Y representa un grupo seleccionado de -C(0)(CH2)qOR4, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroar¡lo, -C(O)-heterociclilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, sistema fusionado de 3 ó 4 anillos, -CH(arilo)2> -CH(heteroarilo)2, -OR5, -NR5R6, -NR5C(0)OR7, -(0)pC(0)NR5R7, y -NR5C(0)R7; Cuando X es un enlace directo y (m + n) es 2, Y representa un grupo seleccionado de: -OR5, -NH2, y -NR5C(0)OR8; Cuando Y incorpora un anillo, ese anillo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de C1-6, alquenilo de C -6. alquinilo de C2-6, halógeno, -(CH2)q NR5R7, -(CH2)q-(0)p-(CH2)q-N(R5)C(0)OR8, -(CH2)q-N(R5)C(0)R8, -(CH2)q-(0)p-(CH2)q-C(0)NR5R6, -(CH2)q- N(R5)C(0)N(R5)R6, -(CH2)q-C(0)N((CH2)mOH)R5, -(CH2)q-N(R5)-S(0)2R8, -CH2-S(0)2N(R5)R6, halogenoalquilo de C?-6, -OCF3, -OCH(F)2, -OCH2F, -C(0)OR5, -OR5, -R8CN, -CN, -S02R9, -(CH2)nheteroarilo, -(CH2)nheterociclilo, -(CH2)ncicloalquilo, -(CH2)ncicloalquenilo, y -(CH2)narilo; siempre que cuando X es A1 , A1 es -O- y Y es un anillo que es sustituido por arilo o heteroaplo, entonces m es un entero seleccionado de 3, 4 y 5; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de CM O, alquenilo de C2_ 10, alquinilo de C2.10, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por uno o más de un grupo independientemente seleccionado de: alquilo de C?-10, alquenilo de C2.10, alquinilo de C2.?0, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halogenoalquilo de C1-6, halógeno, -CN, -OR4, -(CH2)nCOR4, -C(0)OR4, -OCOR4, -(CH2)nNR5R6, -(NH)pCONR5R6, -OCONR5R7, y -NR5C(0)OR7; R3 representa un grupo seleccionado de halógeno y CN; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-6> alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, -(CH2)ncicloalquilo, -(CH2)nCicloalquenilo, -(CH2)nheterociclilo, -(CH2)n arilo, y -(CH2)nheteroarilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C?-4; R7 representa un grupo seleccionado de H, alquilo de C?.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2.6, -(CH2)ncicloalquilo, -(CH2)ncicloalquenilo, -(CH2)nheterociclilo, -(CH2)narilo y -(CH2)nheteroarilo; R8 representa un grupo seleccionado de alquilo de C?. ; R9 representa un grupo seleccionado de alquilo de d-6) alquenilo de C2-6, alquinilo de C2.6, -(CH2)ncicloalquilo, -(CH2)ncicloalquenilo, -(CH2)nheterociclilo, -(CH2)narilo, -(CH2)nheteroarilo y CN; m representa un entero seleccionado de 1 , 2, 3, 4 y 5; n representa un entero seleccionado de 0, 1 , 2, 3, 4 y 5; p representa un entero seleccionado de 0 y 1 ; q representa un entero seleccionado de 0, 1 y 2; t representa un entero seleccionado de 1 y 2; y w representa un entero seleccionado de 2, 3 y 4. Los compuestos se usan en el tratamiento de enfermedades en donde la sub-activación del receptor de HM74A contribuye a la enfermedad o en donde la activación del receptor será benéfica. Por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades de metabolismo de lípidos incluyendo dislipidemia o hiperlipoproteinemia tal como dislipidemia diabética y dislipidemia mixta, insuficiencia cardiaca, hpercolesteremia, enfermedad cardiovascular incluyendo aterosclerosis, arteriosclerosis e hipertrigliceridemia. Como tales, los compuestos también pueden encontrar utilidad como terapéuticos para enfermedad de arteria coronaria, trombosis, angina, insuficiencia renal crónica, enfermedad vascular periférica y accidente vascular cerebral, así como las indicaciones cardiovasculares asociadas con diabetes mellitus de tipo II, diabetes de tipo I, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, anorexia nerviosa, obesidad. Como tales, los compuestos de la presente invención pueden encontrar uso como agonistas o agonistas parciales de HM74A. De conformidad con otro aspecto de esta invención los inventores de la presente proveen por lo menos una entidad química seleccionada de los compuestos de la fórmula (I) O) y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 representa -(alquileno)m-X-(alquileno)n-Y; en donde X representa A, A1 , A2 o un enlace directo; A representa un grupo seleccionado de cicloalquileno, cicloalquenileno, arilo, heteroaplo, heterociclilo, y -CH2-OC(0)-; A1 representa un grupo seleccionado de -CH2-0-(CH2)qarilo-0-, -CH2-0-(CH2)wN(R5)C(0)0-, -CH2-N(R5)0(O)O-, -CH2-N(R5)C(0)-, -CH2-(0)p-(CH2)qC(0)NR5-, -CH2- N(R5)C(0)N(R5)-, -CH2-C(0)N((CH2)wOH)-, -CH2-NR5-S(0)2-, CH2-S(0)2NR5-, -CH2-C(0)0-, -O-, -NH-, y -S-; A2 representa -CH(OH)-; Cuando X es A, A1 o A2, Y representa un grupo seleccionado de heteroarilo, heterociclilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -NH-arilo, -0(CH2)n-arilo, -O-heteroarilo, -OR5, -C(0)OR5, -C(0)0-arilo de C6, -OC(0)R5, -CH(arilo)2, -CH(heteroarilo) , y -halogenoalquilo de C?-6; Cuando X es A1 y Y se selecciona de -0(CH2)n-arilo, -O-heteroarilo, -OR5, -OC(0)R5, y -NH-arilo, n es un entero seleccionado de 2, 3, 4 y 5; Cuando X es A1 y Y es -CF3, o cuando X es A2, n es un entero seleccionado de , 2, 3, 4 y 5; Cuando X es un enlace directo, (m + n) es un entero seleccionado de 2 a 10; Cuando X es un enlace directo y (m + n) es un entero seleccionado de 3 a 10, Y representa un grupo seleccionado de -C(0)(CH2)qOR5, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, -C(0)-heterociclilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, sistema fusionado de 3 ó 4 anillos, -CH(arilo)2, -CH(heteroarilo)2, -OR5, -NR5R6, -NR5C(0)OR8, -(0)pC(0)NR5R6, y -NR5C(0)R8; Cuando X es un enlace directo y (m + n) es 2, Y representa un grupo seleccionado de: -OR5, -NH2, y -NR5C(0)OR8; Cuando Y incorpora un anillo, ese anillo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de C?-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2.6, halógeno, -NH2, -(CH2)q-(0)p-(CH2)q-N(R5)C(0)OR8, -(CH2)q-N(R5)C(0)R8, -(CH2)q-(0)p-(CH2)q-C(0)NR5R6, -(CH2)q-N(R5)C(0)N(R5)R6, -(CH2)q-C(0)N((CH2)m0H)R5, -(CH2)q-N(R5)-S(0)2R8, -CH2-S(0)2N(R5)R6, -halogenoalquilo de d.e, -OCF3, -OCH(F)2, -OCH2F, -C(0)OR5, -OR5, -(R8)pCN, -S02R9, -(CH2)nheteroarilo, -(CH2)nheterociclilo, -(CH2)ncicloalquilo, -(CH2)ncicloalquenilo, y -(CH2)narilo; siempre que cuando X es A1 , A1 es -O- y Y es un anillo que es sustituido por arilo o heteroarilo, entonces m es un entero seleccionado de 3, 4 y 5; R2 se selecciona de: H; o alquilo de CMO, alquenilo de C2.-?0, alquinilo de C2.10, cicloalquilo, cicloalquenilo heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por uno o más de: alquilo de CM O, alquenilo de C2-?0, alquinilo de C2.?0, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halogenoalquilo de C?-6, halógeno, -CN, -OR4, -(CH2)nCOR4, -C(0)OR4, -OCOR4, - (CH2)nNR5R6, -(NH)pCONR5R6, -OCONR5R7, y -NHC(0)OR7; R3 se selecciona de: halógeno y CN; R4 se selecciona de: H, alquilo de d.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C -6, -(CH2)ncicloalquilo, -(CH2)ncicloalquenilo, -(CH2)nheterociclilo, -(CH )n arilo, y -(CH2)nheteroarilo; R5 y R6 se seleccionan de: hidrógeno y alquilo de d- ; R7 se selecciona de: H, alquilo de C1.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2.6, -(CH2)ncicloalquilo, -(CH2)ncicloalquenilo, -(CH2)nheterociclilo, -(CH2)narilo y -(CH2)nheteroarilo; R8 se selecciona de alquilo de C?. ; R9 se selecciona de, alquilo de d-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, -(CH2)ncicloalquilo, -(CH2)ncicloalquenilo, -(CH2)nheterociclilo, -(CH2)narilo, y -(CH2)nheteroarilo, CN; m representa un entero seleccionado de: 1 , 2, 3, 4 y 5; n representa un entero seleccionado de: 0, 1 , 2, 3, 4 y 5; p representa un entero seleccionado de: 0 and 1 ; q representa un entero seleccionado de: 0, 1 y 2; t representa un entero seleccionado de: 1 y 2; w representa un entero seleccionado de: 2, 3 y 4. En una modalidad, X representa A o A1. En una modalidad adicional, A se selecciona de heteroarilo, heterociclilo y A1 se selecciona de CH2-0-(CH2)wN(R5)C(0)0-, por ejemplo CH20(CH2)2NHC(0)0-, CH2-N(R5)C(0)0- por ejemplo CH2-NHC(0)0, CH2-N(R5)C(0)- por ejemplo, CH2-NHC(O)-, CH2-(0)p-(CH2)qC(0)NR5-, por ejemplo CH2C(0)NCH3-, CH2-N(R5)C(0)N(R5)-, por ejemplo CH2-NHC(0)NCH3-, CH2-C(0)N((CH2)mOH)-, por ejemplo CH2-C(0)N((CH2)2OH)-, CH2-NR5-S(0)2-, por ejemplo CH2-NH-S(0)2-, CH2-S(0)2NR5-, por ejemplo CH2-S(0)2NCH3-, y CH2-C(0)0-. En otra modalidad, X representa A y A representa un heteroarilo. En otra modalidad A representa un heteroarilo que comprende un heteroátomo de nitrógeno, por ejemplo, triazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo o pirazolilo. En una modalidad, Y representa un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de: arilo, por ejemplo fenilo o naftilo, heteroarilo, por ejemplo piridinilo, tiazolilo, tienilo, benzofuranilo o indolilo, y O-arilo, por ejemplo O-fenilo. En una modalidad adicional, Y es sustituido por uno o más grupos seleccionados de OR5, por ejemplo OH o OCH3, halógeno, por ejemplo F o Cl, arilo, por ejemplo fenilo, halogenoalquilo de d-6, por ejemplo CF3 o CH2CF3, OCF3, (R8)PCN, por ejemplo CN, (CH2)q-N(R5)-S(0)2R8 , por ejemplo NHSO2CH3 y S02R9, por ejemplo S02CH3. En una modalidad más Y es sustituido por uno o más grupos seleccionados de OR5, halógeno, halogenoalquilo de C?-6, y -(CH2)q-N(R5)C(0)R8. En otra modalidad, Y es sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, y halogenoalquilo de d-6.

En una modalidad más, en donde Y es un anillo, ya no es sustituido. En una modalidad de la invención, cuando X representa A o A1 , y A representa cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, y A1 representa -CH2-0-(CH2)wN(R5)C(0)0-, -CH2-N(R5)C(0)0-, -CH2-N(R5)C(0)-, -CH2-(0)p-(CH2)qC(0)NR5-, -CH2-N(R5)C(0)N(R5)-, o -CH2-C(0)N((CH2)mOH)-, y Y representa un anillo, por ejemplo, cuando X representa oxadizolilo, tetrazolilo o pirazolilo y Y representa fenilo, piridinilo o tienilo, m es un entero seleccionado de 3 y 4 y n es un entero seleccionado de 0 y 1 , por ejemplo m es 4 y n es 0, o m es 3 y n es 1 ; En una modalidad R2 representa alquilo de CMO que puede ser opcionalmente sustituido por uno o más de: cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halogenoalquilo de d-6, halógeno, -CN, -OR4, -(CH2)nCOR5, -C(0)OR4, -OCOR4, -(CH2)nNR5R6, y -(NH)pCONR5R6. En una modalidad adicional, R2 se selecciona de alquilo de CMO que puede ser opcionalmente sustituido por uno o más de: cicloalquilo, arilo, heteroarilo, halogenoalquilo de d-e, halógeno, -CN, -OR4, -(CH2)nCOR5, -C(0)OR4 y -OCOR4. En una modalidad más, R2 se selecciona de alquilo de d.6 que puede ser opcionalmente sustituido por uno o más de: cicloalquilo, halogenoalquilo de C1-6, halógeno, -CN o -OR4. en otra modalidad más, R2 se selecciona de alquilo de C3-6, por ejemplo butilo o pentilo. En una modalidad, R3 representa halógeno. En una modalidad adicional, R3 se selecciona de: cloro y bromo. En otra modalidad, R3 representa cloro. Con respecto a estereoisómeros, los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden presentarse como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o diastereómeros individuales. Todas esas formas isoméricas se incluyen dentro de la presente invención, incluyendo mezclas de los mismos. En donde un compuesto de la fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, también se puede presentar isomerismo cis (E) y trans (Z). La presente invención incluye los estereoisómeros individuales del compuesto de la invención y, en donde es apropiado, las formas tautoméricas individuales de los mismos, junto con mezclas de los mismos. La separación de diaestereoisómeros o isómeros cis y trans se puede lograr por técnicas convencionales, v.gr., por cristalización fraccionada, cromatografía o CLAR de una mezcla estereoisomérica del agente también se puede preparar a partir de un intermediario óptimamente puro correspondiente o por resolución, tal como CLAR del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por reacción del racemato correspondiente con un ácido o base óptimamente activo adecuado, según sea apropiado. Más aún, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la fórmula (I) pueden existir como polimorfos, que se incluyen en la presente ¡nvención. Una forma puede tener una ventaja sobre otra forma, por ejemplo una forma puede tener estabilidad mejorada sobre otra forma.

Cabe entender que la presente ¡nvención ¡ncluye cualquier combinación de modalidades particulares y cubre todas las combinaciones de sustituyentes particulares descptos antepormente. A lo largo de la presente especificación y las reivindicaciones anexas, las palabras "comprende" e "¡ncluye" y variaciones tales como "comprende", "que comprende", "incluye" y "que ¡ncluye" se han de interpretar de manera inclusiva. Es decir, se pretende que estas palabras transmitan la posible inclusión de otros elementos o entidades no mencionadas de manera específica, en donde lo permita el contexto. Como se usa aquí, el término "alquilo" (cuando se usa como un grupo o como parte de un grupo) se refiere a una cadena de hidrocarburo recta o ramificada a menos que se especifique otra cosa, que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo de C3-C10 significa una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que contiene por lo menos 3 y cuando mucho 10 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo como se usa aquí incluyen, pero no se limitan a metilo (Me), etilo (Et), n-propilo e i-propilo. El término "alquileno" o como se usa aquí significa grupos enlazadores de hidrocarburo tanto de cadena recta como ramificada o cíclicos saturados. Ejemplos de grupos alquileno incluyen metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), etene (-CH=CH-), o ciclopropileno y similares. Por ejemplo, como se usa aquí, -(alk)n-, en donde n es 3 representa -(CH2)3-, -C(CH3)2-, -CH2CH=CH-, o -ciclopropilene- y similares. Por ejemplo, como se usa aquí, - (alk)m- en donde m es 4 representa -(CH2)4-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH=CHCH2-, o -CH2ciclopropilene- y similares. El término "alquenilo" como se usa aquí se refiere a una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono que contiene uno o más dobles enlaces. El término "alquinilo" como se usa aquí se refiere a una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono que contiene uno o más triples enlaces. El término "cicloalquilo" como se usa aquí se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo y similares. El término "cicloalquileno" como se usa aquí se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado de 3 a 8 grupos enlazadores de carbono. Ejemplos de dichos grupos incluyen ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno o ciclooctileno y similares. El término "cicloalquenilo" como se usa aquí se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico no aromático insaturado de 3 a 8 átomos de carbono que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Ejemplos de dichos grupos incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo o ciclooctenilo y similares. El término "cicloalquenileno" como se usa aquí se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico no aromático insaturado de 3 a 8 grupos enlazadores de carbono que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Ejemplos de dichos grupos incluyen ciclopropenileno, ciclobutenileno, ciclopentenileno, ciclohexenileno, cicloheptenileno o ciclooctenileno y similares. El término "arilo" como se usa aquí se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico de C6-12 en donde por lo menos un anillo es aromático. Ejemplos de dichos grupos incluyen fenilo, naftilo o tetrahidronaftalenilo y similares. El término "heteroarilo" como se usa aquí se refiere a un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros o un anillo aromático bicíclico de 8-10 miembro fusionado, que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Puede haber uno o más sustituyentes oxo opcionales en los átomos de carbono de anillo. Ejemplos de dichos anillos aromáticos monocíclicos incluyen tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piranilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, triazinilo, tetrazinilo y similares. Ejemplos de dichos anillos aromáticos fusionados incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftyridinilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, indolizinilo, indazolilo, purinilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo y similares.

El término "heterociclilo" como se usa aquí se refiere a un anillo monocíclico de 4-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-12 miembros fusionado que puede ser saturado o parcialmente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. Puede haber uno o más sustituyentes oxo opcionales en los átomos de carbono de anillo. Ejemplos de dichos anillos monocíclicos incluyen pirrolidinilo, azetidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morpholinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, dioxolanilo, dioxanilo, oxatiolanilo, oxatianilo, ditianilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, diazepanilo, azepanilo y similares. Ejemplos de dichos anillos bicíclicos incluyen indolinilo, isoindolinilo, benzopiranilo, quinuclidinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina, tetrahidroisoquinolinilo y similares. El término "sistema fusionado de 3 ó 4 anillos" como se usa aquí se refiere a un anillo tricíclico o tetracíclico de 12-18 fusionado que contiene 1 a 4 heteroátomos de N y en donde por lo menos un anillo es aromático. Puede haber uno o más sustituyentes oxo opcionales en los átomos de carbono de anillo. Ejemplos de dichos anillos aromáticos fusionados incluyen carbazolilo, acenaftilo, naftotriazolilo y similares. Los términos "halógeno" o "halo" como se usa aquí se refieren a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "halogenoalquilo de d-6" como se usa aquí se refiere a un grupo alquilo de C?-6 como se define aquí, en donde por lo menos un átomo de hidrógeno es reemplazado con halógeno. Ejemplos de dichos grupos incluyen fluoroetilo, trifluorometilo o trifluoroetilo y similares. Como se usa aquí, en donde un grupo se refiere como siendo "sustituido" por otro grupo o que tiene "uno o más sustituyentes" a menos que una posición particular para dicha sustitución sea especificada se ha de entender que una sustitución puede estar presente en cualquier posición en el grupo. El término "derivado farmacéuticamente aceptable" como se usa aquí se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, sales, solvatos o esteres, que al administrarse a un mamífero, tal como un humano, es capaz de proveer (directamente o indirectamente) dicho compuesto o un metabolito activo del mismo. Dichos derivados son claros para los expertos en la técnica, sin experimentación extraordinaria, y con referencia a las enseñanzas de Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5a. edición, Vol 1 : Principies And Practice, que se incorpora aquí por referencia. Como se usa aquí, el término "farmacéuticamente aceptable" usado en relación con un ingrediente (ingrediente activo, diluyente, excipiente o vehículo) que se puede incluir en una formulación farmacéutica para administrarse a un paciente, se refiere a ese ingrediente que es aceptable en el sentido de ser compatible con cualesquiera otros ingredientes presentes en la formulación farmacéutica y sin ser deletérea al receptor de la misma.

Como se usa aquí, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formada por un soluto (en esta invención, un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo) y un solvente. Dichos solventes para los propósitos de la presente invención puede no interferir con la actividad biológica del soluto. El solvente usado puede ser un solvente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de solventes farmacéuticamente adecuados incluyen agua, etanol y ácido acético. Un ejemplo de un solvente que se puede usar es agua, en cuyo caso el solvato se puede referir como un hidrato del soluto en cuestión. Se apreciará que, para uso farmacéutico, la "sal o solvato" referred to above will be a farmacéuticamente aceptable salt or solvato. Sin embargo, otras sales o solvatos pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o en la preparación de una salt o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas descritas por Berge, Bighiey y Monkhouse, J. Pharm. ScL, 1977, 66, 1 -19. Sales farmacéuticamente aceptable adecuadas incluyen sales de metal alcalino formadas a partir de la adición de bases de metal alcalino tales como hidróxidos de metal alcalino. Ejemplos de sales de metal alcalino adecuadas incluyen sales de sodio y sales de potasio. Otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales de amonio; o sales con bases orgánicas tales como etanolamina, trietanolamina, etilendiamina, trietilamina, colina y meglumina; o sales con aminoácidos tales como arginina, lisina e histidina. Los esteres pueden ser activos por sí mismos y/o pueden ser hidrolizables bajo condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos éster hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar al ácido progenitor o su sal. Un éster se puede formar en un grupo ácido carboxílico (-C(O)OH), por métodos bien conocidos en la técnica que implican reacción con el alcohol correspondiente. Por ejemplo, los esteres pueden ser esteres de alquilo de d. 6, v.gr., esteres metílicos, esteres etílicos y similares. Como se usa aquí, el término "compuestos de la invención" significa los compuestos de conformidad con la fórmula I y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "un compuesto de la invención" significa cualquiera de los compuestos de la invención como se definió antes. Como se usa aquí, el término "por lo menos una entidad química" significa por lo menos una sustancia química escogida del grupo de compuestos que consisten de compuestos de la fórmula I y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un aspecto de la invención se provee una forma 1 de 3-butil-8-cloro-1 -{4-[5-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona sustancialmente cristalina. En otro aspecto de la invención se provee una forma 2 de 3-butil-8-cloro-1-{4-[5-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona sustancialmente cristalina.

Se llevó a cabo un análisis térmico sobre muestras de las formas 1 y 2 de 3-butil-8-cloro-1 -{4-[5-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona sustancialmente cristalinas. Por lo tanto, se provee 3-butil-8-cloro-1 -{4-[5-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (forma 1 o forma 2) sustancialmente cristalina que tiene un inicio de punto de fusión medido por DSC (± 0.5°C) de: 160°C o mayor y 1470C o mayor, respectivamente. Muestras de la forma 1 de 3-butil-8-cloro-1 -{4-[5-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona, y la forma 2 de 3-butil-8-cloro-1 -{4-[5-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona sustancialmente cristalinas, preparadas como se describe más adelante, dieron los patrones de difracción de rayos X de las figuras 1 -2. El patrón de difracción de rayos X es único para la forma cristalina. Las formas sustancialmente cristalinas presentan patrones de difracción con un conjunto único de picos de difracción que se pueden expresar en ángulos 2 teta (°). Ángulos de difracción 2 teta representan las posiciones de varios picos en el patrón de difracción de rayos X. Variaciones ligeras en ángulos 2 teta observados se esperan basados en el difractómetro específico utilizado y la técnica de preparación de la muestra del analista. Las formas sustancialmente cristalinas de 3-butil-8-cloro-1 -{4-[5- (2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona se pueden identificar por la presencia de un pico de ángulo 2 teta característico, o por múltiples ángulos 2 teta que son razonablemente característicos de las formas cristalinas particulares. Para identificar 3-butil-8-cloro-1 -{4-[5-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (forma 1 ) sustancialmente cristalina, estos picos se presentan en las siguientes popsiciones, expresadas em ángulos 2 teta (±0.1 grados): 5.4, 6.7, 9.7, 11.1 , 12.9, 14.0, 15.6, 16.3, 16.7, 23.1 grados. Para identificar 3-butil-8-cloro-1 -{4-[5-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (forma 2) sustancialmente cristalina, estos picos se presentan en las siguientes posiciones, expresadas en ánculos 2 teta (±0.1 grados): 5.2, 6.6, 10.4, 1 1.2, 13.4, 15.6, 18.1 , 19.5, 20.9 grados. En una modalidad, por lo menos uno de los ángulos 2 teta anteriores se utilizan para identificar la forma 1 de 3-butil-8-cloro-1 -{4-[5-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona sustancialmente cristalina y la forma 2 de 3-butil-8-cloro-1 -{4-[5-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona sustancialmente cristalina. En otras modalidades por lo menos 2, 3, 4 ó 5 (en donde es aplicable) de los ángulos 2 teta anteriores se utilizan para identificar la forma 1 de 3-butil-8-cloro-1 -{4-[5-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona sustancialmente cristalina, la forma 2 de 3-butil-8-cloro-1 -{4-[5-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-d¡hidro-1 H-purino-2,6-diona sustancialmente cristalina. Algún margen de error está presente en cada una de las asignaciones de ángulo 2 teta. El margen de error en los ángulos 2 teta anteriores es aproximadamente ±0.1 grados para cada una de las asignaciones de picos anteriores.

Puesto que algún margen de error es posible en la asignación de ángulos 2 teta, el método preferido de comparar patrones de difracción de rayos X en polvo para identificar una forma cristalina particular es traslapar el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma no conocida sobre el patrón de difracción de rayos X en polvo de una forma conocida. Por ejemplo, un experto en la técnica puede traslapar un patrón de difracción de rayos X en polvo de una forma no identificada de 3-butil-8-cloro-1 -{4-[5-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona, obtenida usando los métodos described en la misma, véase figura 3 por ejemplo, y determinar fácilmente si el patrón de difracción de rayos X de la forma no identificada es sustancialmente la misma que el patrón de difracción de rayos X en polvo de las formas 1 ó 2 de 3-butil-8-cloro-1-{4-[5-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona sustancialmente cristalina. Si el patrón de difracción de rayos X en polvo es sustancialmente el mismo que el que se muestra en cualquiera de las figuras 1 -2, la forma anterior puede ser fácilmente y exactamente identificada. Como se usa aquí, el término "forma sustancialmente cristalina" significa que es sustancialmente libre de 3-butil-8-cloro-1 -{4-[5-(2-pi dinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona en forma amorfa. Por "sustancialmente libre" se entiende que contiene menos de 50% de la forma amorfa, en un aspecto menos de 20% de la forma amorfa, en otro aspecto menos de 10% de la forma amorfa, en otro aspecto menos de 5% de la forma amorfa, en otro aspecto menos de 2% de la forma amorfa, en otro aspecto menos de 1% de la forma amorfa. La presente invención provee un método para la preparación de la forma 3-butil-8-cloro-1 -{4-[5-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona sustancialmente cristalina como se describe aquí. Los compuestos de la fórmula (I) son de beneficio terapéutico potencial en el tratamiento y alivio de los síntomas de muchas enfermedades de metabolismo de lípidos incluyendo dislipidemia e hiperlipoproteinemia tales como dislipidemia diabética y dislipidemia mixta, insuficiencia cardiaca, hpercolesteremia, enfermedad cardiovascular incluyendo aterosclerosis, arteriosclerosís e hipertrigliceridemia, diabetes mellitus de tipo II, diabetes de tipo I, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, anorexia nerviosa, obesidad. Como tales, los compuestos también pueden encontrar utilidad como terapéuticos para enfermedad de arteria coronaria, trombosis, angina, insuficiencia renal crónica, enfermedad vascular periférica y accidente vascular cerebral. Se ha reportado que los receptores de HM74 y HM74A están implicados en la inflamación (WO02084298). La inflamación representa un grupo de respuestas vasculares, celulares y neurológicas a trauma. La inflamación se puede caracterizar como el movimiento de células inflamatorias tales como monocitos, neutrófilos y granulocitos en los tejidos. Esta está usualmente asociada con función de barrera endotelial reducida y edema en los tejidos. La inflamación con respecto a enfermedad típicamente se refiere como inflamación crónica. Dicha inflamación crónica se puede manifestar a través de síntomas de enfermedad. La finalidad de terapia anti-inflamatoria es por lo tanto reducir esta inflamación crónica y permitir que el proceso fisiológico de cicatrización y reparación de tejido progrese. Ejemplos de enfermedades o condiciones inflamatorias para los cuales los compuestos de la presente invención pueden demostrar utilidad incluyen las de las articulaciones, por ejemplo artritis (v.gr., artritis reumatoide, osteoartritis, falla de prótesis de articulaciones), o el tracto gastrointestinal (v.gr., colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, y otras enfermedades intestinales inflamatorias y gastrointestinales, gastritis y mucosal inflamación que resultan de infección, la enteropatía provocada por fármacos anti-inflamatorios no esteroideos), del pulmón (v.gr., síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos, asma, fibrosis cística, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica), del corazón (v.gr., miocarditis), de tejido nervioso (v.gr., esclerosis múltiple), del páncreas, (v.gr., inflamación asociada con diabetes melitus y complicaciones de la misma, del riñon (v.gr. glomerulonefritis), de la piel (v.gr., dermatitis, psoriasis, eczema, urticaria, lesión por quemadura), de los ojos (v.gr., glaucoma) así como de órganos trasplantados (v.gr., rechazo) y enfermedades de órganos múltiples (v.gr., lupus eritematoso sistémico, sepsis) y secuelas inflamatorias de ¡nfecciones virales o bacterianas y condiciones inflamatorias asociadas con aterosclerosis y después de ataques hipóxicos o isquémicos (con o sin reperfusión), por ejemplo en el cerebro o en enfermedad cardiaca isquémica. En una modalidad, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento y prevención de inflamación, diabetes y enfermedades o condiciones cardiovasculares incluyendo aterosclerosis, arteriosclerosis, hipertrigliceridemia, y dislipidemia mixta. El ácido nicotínico tiene un perfil de efecto colateral significativo, posiblemente debido a que es dosificado a nivel alto (cantidades en gramos diariamente). El efecto colateral más común es un rubor cutáneo intenso. En ciertas modalidades de la presente invención los compuestos pueden presentar efectos colaterales reducidos comparados con el ácido nicotínico. HM74A ha sido identificado como un receptor de alta afinidad para el ácido nicotínico mientras que HM74 es un receptor de afinidad más baja. Los compuestos de la presente invención muestran afinidad más alta para HM74A que para HM74, por lo tanto pueden encontrar uso como agonistas or agonistas parciales de HM74A selectivos. El potencial para que los compuestos de la fórmula (I) activen HM74A se puede demostrar, por ejemplo, usando las siguientes pruebas de células enteras in vitro: Prueba in-vitro Para transfecciones transitorias, células HEK293T (células HEK293 que expresan establemente el antígeno T grande de SV40) se mantuvieron en DMEM que contenía 10% de suero de ternera fetal y 2 mM de glutamina. La células se sembraron en cajas de cultivo de 90 mm y se hicieron crecer a 60-80% de confluencia (18-24 hr) antes de transfección. HM74A humana (número de acceso a GenBank™ AY148884) se subclonó a un vector de expresión de mamífero (pcDNA3; Invitrogen) y se transfectó usando reactivo de Lipofectamina. Paratransfección, 9 µg de ADN se mezcló con 30 µl de Lipofectamina en 0.6 ml de Opti-MEM (Life Technologies Inc.) y se incubó a temperatura ambiente durante 30 min antes de la adición de 1.6 ml de Opti-MEM. Las células se expusieron a la mezcla de Lipofectamina ADN durante 5 hr y 6 ml de 20% (v/v) de suero de ternera fetal en DMEM se añadió después. Las células se cosecharon 48 hr después de la transfección. El tratamiento de toxina de Pertussis se llevó a cabo por complementación en el medio a 50 ngml"1 durante 16 hr. Todos los estudios de transfección transitorios implicaron co-transfección de receptor junto con la proteína G, G¡/0, G0?a. Para la generación de líneas de células estables se usó el método anterior para transfectar células CHO-K1 sembradas en seis cajas con pozos cultivadas a 30% de confluencia. Estas células se mantuvieron en un medio DMEM F-12 HAM que contenía 10% de suero de ternera fetal y 2 mM de glutamina. 48 hr después de la transfección el medio se complementó con 400 µg/ml de Geneticin (G418, Gibco) para la selección de células resistentes a antibióticos. Las líneas de células CHO-K1 clónales que expresaban establemente HM74A fueron confirmadas por mediciones de unión a [35S]-GTPyS, después de la adición of ácido nicotínico. Preparación de membrana de P2 - Membrana plasmática que contenía fracciones de partículas de P2 se prepararon a partir de pastas de células congeladas a -80°C después de la cosecha. Todos los procedimientos se llevaron a cabo a 4°C. Las pastillas de células se resuspendieron en 1 ml de 10 mM de Tris-HCl y 0.1 mM de EDTA, pH 7.5 (regulador de pH A) y por homogenización durante 20 seg con un Ultra Turrax seguido por el paso (5 veces) a través de una aguja de calibre 25. Los lisados de células se centrifugaron a 1 ,000 g durante 10 min en una microcentrífuga para formar una pastilla de los núcleos y células no rotas y fracciones de paretículas de P2 se recuperaron por microcentrifugación a 16,000 g durante 30 min. Las fracciones de partículas de P2 se resuspendieron en regulador de pH A y se almacenaron a -80°C hasta que se requirieron. Unión a [35S]-GTPyS - se realizaron pruebas a temperatura ambiente en formato de 384 pozos basados en métodos descritos anteriormente (Wieland, T. y Jakobs, K.H. (1994) Methods Enzymol. 237, 3-13). En breve, la dilución de compuestos estándares o de prueba se prepararon y se añadieron a una placa de 384 pozos en un volumen de 10 µl. Las membranas (HM74A o HM74) se diluyeron en regulador de pH de prueba (20 mM de HEPES, 100 de mM NaCI, 10 mM de MgCI2, pH7.4) complementado con saponina (60 µg/ml), Esferas de Leadseeker WGA (Amersham; 250 µg/pozo) y 10 µM GDP1 de modo que el volumen de 20 µl añadido a cada pozo contiene 5 µg de membranas. [35S]-GTPyS (1170 Ci/mmol, Amersham) se diluyó (1 :1500) en regulador de pH de prueba y 20 µl se añadió a cada pozo. Después de la adición del radioligando, las placas se sellaron, se hicieron girar por pulsos y se incubaron durante 4 horas a temperatura ambiente. Al final del período de incubación las placas se leyeron en una máquina de Leadseeker (VIEWLUX PLUS; Perkin-Elmer) para determinar los niveles de unión específica. Estas pruebas se refinaron al reducir el volumen de prueba final a 10 µl. Para esta prueba de 10 µl se usó un protocolo revisado. Esto implicó el uso de 100 ni únicamente de compuesto estándar o prueba por pozo de una placa de 384 pozos y 1.5 µg de membrana y 100 µg de esferas de Leadseeker WGA. Para el protocolo de volumen bajo, membrana, esferas y [35S]-GTP?S se mezclaron juntos y después 10 µl de esta mezcla se suministraron a cada pozo. La incubación y lectura de placas fueron idénticas para las pruebas de 10 µl y 50 µl. Todos los compuestos ilustrados se probaron en una o ambas de las pruebas de unión a [35S]-GTPyS descritas anteriormente (es decir, las pruebas de 10 µl y 50µl). Los datos fueron analizados por el ajuste de la curva como se llevó a cabo usando una ecuación logística de cuatro parámetros usando el paquete de software XC50 (máximo 2 puntos suprimidos de cualquier curva).

La unión específica se expresa como pEC50 y como % de eficacia comparada con la respuesta máxima de unión a ácido nicotínico.

Prueba in-vivo Agonistas de HM74A se pueden probar en ratas Spague-Dawley machos (200-250 g) que han sido puestas en ayunas por lo menos por 12 horas antes del estudio. Los compuestos son dosificados por vía intravenosa ya sea a 1 ó 3 mg/kg (5 ml/kg) o por alimentación forzada a dosis que variaban de 1 -30 mg/kg (10 ml/kg). Se pueden tomar muestra de sangre de pre-dosis (0.3 ml de sangrado de la vena de la cola) y a tres veces post-dosis (tiempos que variaban de 15 minutos a 6 horas post-dosis). Cada muestra de sangre es transferida a un tubo de heparina (Becton Dickinson Microtainer, PST LH) y centrifugada (10,000 g durante 5 minutos) para producir una muestra de plasma. Las muestras de plasma se prueban para niveles de ácidos grasos no esterificados (NEFA) usando un equipo comercialmente disponible (Randox). La inhibición de niveles de NEFA en el plasma, en relación con los niveles de pre-dosis, se usan como un sustituto para actividad de agonista de HM74A. A fin de determinar si los compuestos de HM74A presentan la respuesta de rubor asociada con ácido nicotínico, pueden ser dosificados a cobayos conscientes. Cobayos Dunkin Hartley machos (300-600 g; n=10-20 por grupo) se ponen en ayunas por lo menos por 12 horas, pero no en exceso de 24 horas antes de la experimentación. Se toman muestras de sangre de pre-estudio (0.5 ml) de cada animal por punción cardiaca bajo anaestesia de recuperación (Isoflurane 3.5% con additional 02 (1 Umin)). Las mediciones de la temperatura de la oreja se toman colocando la oreja izquierda de cada animal sobre una sonda de temperatura de infrarrojo. Las mediciones se toman a intervalos de un minuto desde 5 minutos pre-dosis hasta 30 minutos post-dosis. Las mediciones de temperatura se toman después a intervalos de 15 minutos hasta 2 horas post-dosis. Los animales reciben compuestos de prueba por alimentación forzada oral (5 ml/kg). Se toman muestras de sangre (0.5 ml) por punción cardiaca bajo anestesia terminal. Las muestras de sangre se toman de animales individuales para proveer datos a 0.5, 1 , 2, 3 y 4 horas post-dosis. Todas las muestras de sangre se colocan en un rollo de sangre durante 5 minutos, después se almacenan sobre hielo hasta el final del estudio. Después de la centrifugación (12000 g durante 5 min) el plasma es transferido a tubos frescos y almacenado a -20°C hasta que se prueba para concentraciones de NEFA. Los compuestos de conformidad con la fórmula (I) han sido sintetizados (véase ejemplos de síntesis más adelante) y probados en las pruebas de unión a [35S]-GTPyS anteriormente descritos. Algunos compuestos de conformidad con la fórmula (I) incluyendo: 3-butil-8-cloro-1 -[3-(dimetilamino)propil]-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona; 8-cloro-3-(3,3-dimetilbutil)-1 -[2-(etiloxi)etil]-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona; 3-butil-8-cloro-1 -[3-(5-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)propil]-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona; 1 -[3-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)propil]-1 H- afto[2,3-d]triazolo-4,9-diona; Acetato de 2-({4-[3-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)propil]fenil}oxi)etilo, Tienen utilidad como intermediarios en la producción de otros compuestos de conformidad con la fórmula (I). Los compuestos ilustrados (ejemplos 1 - 894) tienen una pEC50 de 4.3 (+/- 0.3 unidad log) o mayor y una eficacia de 30% o mayor (en relación con el ácido nicotínico) en las pruebas de unión a [35S]-GTP?S descritas anteriormente, en las cuales se probaron. Los siguientes compuestos se probaron y se encontró que tenían actividad más baja que uns pEC50 de 4.3 (+/- 0.3 unidad log) y una eficacia de menos de 30% (en relación con el ácido nicotínico) en las pruebas de unión a [35S]-GTPyS descritas anteriormente, en las cuales se probaron. 8-cloro-1 -(3-{3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}propil)-3-[2-(1 -piperidinil)etil]-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona; 8-cloro-1 -(3-{3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}propil)-3-[2-(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)etil]-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona; 8-cloro-1 -(3-{3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}propil)-3-[2-(1-pirrolidinil)etil]-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona; 8-cloro-1 -(3-{3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}propil)-3-[2-(dimetilamino)-2-metilpropil]-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona; 8-cloro-1 -(3-{3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}propil)-3-[3-(dimetilamino)propil]-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona; 8-cloro-1-(3-{3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}propil)-3-[3-(4-metil-1 -piperazinil)propil]-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona; 8-cloro-1 -(3-{3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-5- il}propil)-3-[2-(dimetilamino)etil]-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona.

Métodos de purificación y analíticos generales: CIJEM: Método CLAR analítico se condujo sobre una columna de Supelcosil™ ABZ+PLUS (Supelco) (3 µm, 3.3 cm x 4.6 mm de DI) eluyendo con 0.1 % de HC02H y 0.01 M de acetato de amonio en agua (solvente A), y 95% de MeCN y 5%de agua (que contenía 0.5% de HC02H) (solvente B), usando el siguiente gradiente de elución 0-0.7 min 0% de B, 0.7-4.2 min 0?100% de B, 4.2-4.6 minutos 100% de B, 4.6-4.8 min 100?0% de B a una velocidad de flujo de 3 ml/min. La detección de UV por disposición de diodos se llevó a cabo en el intervalo de 215 a 330 nm. Los espectros de masa (EM) se registraron en un espectrómetro de masa Waters ZQ usando los modos de ionización positiva por electroaspersión [(EA+ve para dar iones moleculares de MH+ y M(NH4)+] o ionización negativa por electroaspersión [(EA-ve para dar dar iones moleculares de (M-H)"]. Sólo el ion progenitor de isótopos mayores se anotó. Los espectros de 1H RMN se registraron usando un espectrómetro Bruker DPX 400MHz usando tetrametilsilano com el estándar. Cromatografía de Biotage™ se refiere a purificación llevada a cabo usando ya sea los sistemas de purificación Flash 40i o Flash 150i, vendidos por Biotage AB, usando cartuchos preempacados con KPSil (sílice). El sistema Companion™ se refiere al sistema de purificación Teledyne Isco Combiflash Companion™. Este es un sistema de purificación controlado por un gradiente con detección de UV integral, detección de UV de longitud de onda variable con la capacidad para activar la recolección de fracción automatizada por umbral de UV La autopreparación dirigida a la masa (MDAP) se refiere a métodos en donde el material se purifico por cromatografía de líquidos de alto rendimiento usando ya sea una columna Supelcosil ABZ+ 5 µm (10 cm x 20 mm de d i ) o una coluna Supelcosil ABZ+ 10 µm (15 cm x 30 mm de d.i.) con un gradiente adecuado de solvente A. 0.1 % de HC0 H en agua y solvente B: 95% de MeCN, 5% de agua (que contenía 0.5% de HC02H). El inyector/recolector Waters 2767 fue activado por un espectrómetro de masa MicroMass ZQ en la detección de la masa de interés (usando software Micromass MassLynx). CLAR preparativa (CLAR de autopreparación o Autoprep) se refiere a métodos en donde el material fue purificado por cromatografía de líquidos de alto rendimiento en una columna Supelcosil ABZ+ 5 µm (10 cm x 21 2 mm de d.i.) con un gradiente adecuado de 0.1 % de HC02H en agua y MeCN (con 0.5% de HC02H) El colector de fracción Gilson 233 fue activado por detección de UV. SPE (extracción de fase sólida) se refiere al uso de cartuchos de polietileno que se preempacan con absorbente usado para purificación. El absorbente contenido en estos cartuchos será especificado. Ejemplos usados se detallan más adelante C18 SPE se refiere al uso de cartuchos preempacados con 40 µM de absorbente de sílice funcionapzado con C18 (vendido por Varian Inc.). El compuesto se cargó, típicamente en 50:50 de DMSO / MeOH, sobre un cartucho previoamente acondicionado con MeCN y equilibrado con 5% de MeCN en agua. El producto se eluyó con un gradiente adecuado de 0.1% de HC02H en agua y MeCN (0.5% de HC02H). SPE o columna de aminopropilo se refiere al uso de cartuchos preempacados con 40 µm-120 µm de sílice funcionarizada con aminopropilo (vendido por Varian Inc.). El producto crudo es típicamente cargado en mezclas de DCM / MeOH sobre un cartucho previamente acondicionado con MeOH. Los componentes neutros se eluyeron con MeOH y/o DCM (3 ó 4 volúmenes de columna) y los componentes ácidos usualmente eluidos con un eluyente que contenía una proporción de AcOH (2-20%). Cartuchos Oasis™ / SPE's Oasis™ se refieren a cartuchos de SPE empacados con un absorbente polimérico fabricado por Waters Corporation. Estos son típicamente acondicionados con 3 volúmenes de columna de MeOH y equilibrados con agua antes de cargar la muestra. Sales y compuestos inorgánicos se eluyen con agua y el producto típicamente se eluye con MeOH o MeCN. GreenHouse™ se refiere a una plataforma de sintetizador paralelo de reacción 24 disponible de RDT Ltd, R.U. Como se indicó antes, los compuestos de la fórmula (I) pueden encontrar uso en medicina humana o veterinaria, por ejemplo como activadores de HM74A, en el manejo de dislipidemia e hiperlipoproteinemia. Por lo tanto, se provee como otra modalidad de la presente invención por lo menos un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en medicina humana o veterinaria, por ejemplo en el tratamiento de trastornos del metabolismo de lípidos incluyendo dislipidemia e hiperlipoproteinemia tales como dislipidemia diabética y dislipidemia mixta, insuficiencia cardiaca, hpercolesteremia, enfermedad cardiovascular incluyendo aterosclerosis, arteriosclerosis e hipertrigliceridemia, diabetes mellitus de tipo II, diabetes de tipo I, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, anorexia nerviosa y obesidad. Como tales, los compuestos también se proveen para usarse en el tratamiento de enfermedad de arteria coronaria, trombosis, angina, insuficiencia renal crónica, enfermedad vascular periférica y accidente vascular cerebral. Se provee como una modalidad adicional de la presente invención por lo menos un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lípidos incluyendo dislipidemia e hiperlipoproteinemia tal como dislipidemia diabética y dislipidemia mixta, insuficiencia cardiaca, hpercolesteremia, enfermedad cardiovascular incluyendo aterosclerosis, arteriosclerosis, e hipertrigliceridemia, diabetes mellitus de tipo II, diabetes de tipo I, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, anorexia nerviosa, obesidad. Como tales, los compuestos también se proveen para usarse en el tratamiento de enfermedad de arteria coronaria, trombosis, angina, insuficiencia renal crónica, enfermedad vascular periférica y accidente vascular cerebral.

Se apreciará que las referencias aquí al tratamiento se extienden a profilaxis, prevención de recurrencia y supresión de síntomas asi como el tratamiento de condiciones establecidas. En una modalidad de la invención, se provee por lo menos un compuesto de la formula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de trastornos del metabolismo de lípidos incluyendo dishpidemia e hiperlipoproteinemia Por ejemplo, se provee el uso de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de dislipidemia diabética, dislipidemia mixta, insuficiencia cardiaca, hpercolesteremia, diabetes mellitus de tipo II, diabetes de tipo I, resistencia a la insulina, hiper pidemia, anorexia nerviosa, obesidad, enfermedad de arteria coronaria, trombosis, angina, insuficiencia renal crónica, accidente vascular cerebral y enfermedad cardiovascular incluyendo ate rósele rosis, arteriesclerosis, e hipertpglicepdemia Cabe entender que esta modalidad de la presente invención incluye cualquier combinación de modalidades particulares y cubre todas las combinaciones de sustituyentes particulares descritas aquí antes para compuestos de la fórmula (I). Además, la presente invención provee el uso de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones inflamatorias de las articulaciones, por ejemplo, artritis (v.gr., artritis reumatoide, osteoartritis, falla de articulación de prótesis), o del tracto gastrointestinal (v.gr., colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, y otras enfermedades intestinales inflamatorias y gastrointestinal, gastritis e inflamación de la mucosa que resulta de infección, la enteropatía provocada por fármacos antiinflamatorios no esteroideos), de los pulmones (v.gr., síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos, asma, fibrosis cística, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica), del corazón (v.gr., miocarditis), de tejido nervioso (v.gr., esclerosis múltiple), del páncreas, (v.gr., inflamación asociada con diabetes melitus y complicaciones de la misma, del riñon (v.gr., glomerulonefritis), de la piel (v.gr., dermatitis, psoriasis, eczema, urticaria, lesión por quemafura), de los ojos (v.gr., glaucoma) así como de '+organos trasplantados (v.gr., rechazo) y enfermedades de órganos múltiples (v.gr., lupus eritematoso sistémico, sepsis) y secuelas inflamatorias de infecciones virales o bacterianas y condiciones inflamatorias asociadas con aterosclerosis y después de ataques hipóxicos o isquémicos (con o sin reperfusión), por ejemplo en el cerebro o en enfermedad cardiaca isquémica. En modalidades adicionales o alternativas, se provee un método para el tratamiento de un sujeto humano o animal con una condición en donde la sub-activación del receptor de HM74A contribuye a la condición o en donde la activación del receptor será benéfica, dicho método comprende administrar a dicho sujeto humano o animal una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

Nuevamente, cabe entender que esta modalidad de la presente invención incluye cualquier combinación de modalidades particulares y cubre todas las combinaciones de sustituyentes particulares descritas aquí antes para compuestos de la fórmula (I). En una modalidad, la presente invención provee un método para el tratamiento de trastornos de metabolismo de lípidos incluyendo dislipidemia e hiperhpoproteinemia tal como dislipidemia diabética y dislipidemia mixta, insuficiencia cardiaca, hpercolesteremia, enfermedad cardiovascular incluyendo aterosclerosis, arteriosclerosis e hipertrigliceridemia, diabetes melhtus de tipo II, diabetes de tipo I, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, anorexia nerviosa y obesidad, dicho método comprende administrar a dicho sujeto humano o animal una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Como tales, estos compuestos también pueden encontrar utilidad en métodos para el tratamiento de enfermedad de arteria coronaria, trombosis, angina, insuficiencia renal crónica, enfermedad vascular periférica y accidente vascular cerebral, dichos métodos comprenden administrar a dicho sujeto humano o animal una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. La cantidad de un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo que se requiere para lograr el efecto biológico deseado, desde luego, dependerá de un número de factores, por ejemplo, el modo de administración y la condición clínica precisa del receptor.

En general, la dosis diaria estará en el intervalo de 0.1 mg - 1 g/kg, típicamente 0.1 - 100 mg/kg. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0.01 mg a 0.1 g/kg, típicamente 0.01 mg a 10 mg/kg, que se puede administrar convenientemente como una infusión de 0.1 µg a 1 mg, por minuto. Los fluidos de infusión adecuados para este propósito pueden contener, por ejemplo, de 0.01 µg a 0.1 mg, por mililitro. Las dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de 0.01 µg a 1 g de un compuesto de la invención. Por lo tanto, las ampolletas para inyección pueden contener, por ejemplo, de 0.01 µg a 0.1 g y formulaciones de dosis unitaria administrables por vía oral, tales como tabletas o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 0.1 mg a 1 g, por ejemplo de 5 mg a 50 mg. Un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se puede utilizar como el compuesto per se en el tratamiento de una enfermedad en donde la sub-activación del receptor de HM74A contribuye a la enfermedad o en donde la activación del receptor será benéfica, un ejemplo de esto es en donde un compuesto de la presente invención se presenta con un vehículo aceptable en forma de una formulación farmacéutica. El vehículo, desde luego, debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no deben ser deletéreos para el receptor. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y se puede formular con el compuesto de la invención como una formulación de dosis unitaria, por ejemplo, una tableta, que puede contener de 0.05% a 95% en peso del compuesto de la invención.

Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, tópica, bucal (v.gr., sub-lingual) y parenteral (v.gr., subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa). También se provee, de conformidad con la invención, un procedimiento para la preparación de dicha composición farmacéutica que comprende mezclar los ingredientes. Las formulaciones adecuadas para administración oral se pueden presentar en unidades discretas, tales como cápsulas, cachets, pastillas o tabletas, cada una conteniendo una cantidad predeterminadade un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; como un polvo o granulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. En general, las formulaciones se preparan mezclando uniformemente e íntimamente el compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, con un vehículo líquido o sólido finamente dividido, o ambos, y después, si es becesario, configurar el producto. Por ejemplo, una tableta se puede preparar comprimiendo o moldeando un polvo o granulos del compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el compuesto en una forma de flujo libre, tal como un polvo o granulos opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o agente(s) activo de superficie/dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando, en una máquina adecuada, el compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón o polivinilpirrolidona; llenadores, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio o sorbitol; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, poletilenoglicol o sílice; disintegradores, por ejemplo, almidón de papa, croscarmelosa sódica o glicolato de almidón-sodio; o agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio. Las tabletas pueden ser revestidas de conformidad con métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires acuosos u oleosos, o pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa azúcar, gelatina, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, mono-oleato de sorbitán o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres oleosos, propilenglicol o alcohol etílico; o conservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico. Las preparaciones también pueden contener sales reguladoras de pH, saborizantes, colorantes y/o agentes edulcorantes (v.gr., manitol) según sea apropiado. Las formulaciones adeuadas para administración bucal (sublingual) incluyen trociscos que comprenden un compuesto de la invención en una base de sabor, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto de la invención en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración parenteral convenientemente comprenden preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, la formulación puede ser isotónica con la sangre del receptor que lo requiera. Estas preparaciones se podrían administrar por vía intravenosa, aunque la administración también se puede efectuar por medio de inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Dichas preparaciones se pueden preparar convenientemente mezclando el compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo con agua haciendo la solución resultante estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de conformidad con la invención generalmente contendrán de 0.1 a 5% p/p del compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto, las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración parenteral que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden formular para administración parenteral por inyección de bolo o infusión continua y se pueden presentar en una forma de dosis unitaria, por ejemplo como ampolletas, frascos, infusiones de volumen pequeño o jeringas pre-llenadas, o en contenedores de dosis múltiples con un conservador añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como soluciones, suspensiones o emulsiones en vehículos acuosos o no acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como anti-oxidantes, reguladores de pH, agentes antimicrobianos y/o agentes ajustadores de toxicidad. Ejemplos de las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en 10% de DMSO y 90% de bicarbonato de sodio en solución salina estéril. Ejemplos de las formulaciones adecuadas para administración intravenosa incluyen formulaciones que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en 5% o 10% de DMSO y 95% ó 90% de bicarbonato de sodio en agua estéril. Alternativamente, el agente terapéuticalmente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, v.gr., agua estéril libre de pirógenos, antes de usarse. La presentación sólida seca se puede preparar llenando con un polvo estéril asépticamente contenedores estériles individuales o llenado con solución estéril asépticamente cada contenedor y secado por congelamiento.

Las formulaciones adecuadas para administración rectal se pueden presentar como supositorios de dosis unitaria. Estas se pueden preparar mezclando un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao o glicéridos y después configurando la mezcla resultante. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica a la piel pueden adoptar la forma de una pomada, crema, loción, pasta, gel, aspersión, aerosol o aceite. Los vehículos que se pueden usar incluyen vaselina, lanolina, poletilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de los mismos. El compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo está generalmente presente a una concentración de 0.1 a 15% p/p de la composición, por ejemplo, de 0.5 a 2%. Por administración tópica, como se usa aquí, los inventores de la presente incluyen administración por insuflación e inhalation. Ejemplos de varios tipos de preparación para administración tópica incluyen pomadas, cremas, lociones, polvos, pesarios, aspersiones, aerosoles, cápsulas o cartuchos para usarse en un inhalador o insuflador o gotas (v.gr., gotas para los ojos o para la nariz). Las pomadas y cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes y/o solventes espesante y/o gelificante y/o solventes adecuados. Dichas bases por lo tanto pueden incluir, por ejemplo, agua y/o un aceite tal como parafina líquida o un aceite vegetal tal como aceite de araquis o aceite de ricino o un solvente tal como un polietilenglicol. Los agentes espesantes que se pueden usar incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, polietilenglicoles, cera microcristalina y cera de abeja. Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y en general también contienen uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de dispersión o agentes espesantes. Los polvos para aplicación externa se pueden formar con la ayuda de cualquier nase de polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o almidón. Las gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa también que comprenden uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Las composiciones de aspersión se pueden formular, por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles suministrados desde envases presurizados, con el uso de un propelente adecuado, v.gr., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, 1 ,1 ,1 ,2,3,3, 3-heptafluoropropano, 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoretano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. Se pueden formular cápsulas y cartuchos para usarse en un inhalador o insuflador, de por ejemplo gelatina, que contengan una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención también se pueden usar en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo en combinación con otras clases de fármacos dislipidémicos (v.gr., estatinas, fibratos, resinas de unión de ácido biliar o ácido nicotínico). Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticamente activos, por ejemplo, en combinación con otras clases de fármacos dislipidémicos, v.gr., inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (estatinas) o fibratos o resinas de unión a ácido biliar, o ácido nicotínico. La invención por lo tanto provee, en una modalidad adicional, el uso de ducha combinación en el tratamiento de enfermedades en donde la sub-activación del receptor de HM74A contribuye a la enfermedad o en donde la activación del receptor será benéfica y el uso de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para la terapia de combinación de trastornos de metabolismo de lípidos incluyendo dislipidemia e hiperlipoproteinemia tal como dislipidemia diabética y dislipidemia mixta, insuficiencia cardiaca, hpercolesteremia, enfermedad cardiovascular incluyendo aterosclerosis, arteriosclerosis, e hipertrigliceridemia, diabetes mellitus de tipo II, diabetes de tipo I, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, anorexia nerviosa y obesidad. Cuando los compuestos de la presente invención se usan en combinación con otros agentes terapéuticamente activos, los compuestos se pueden administrar ya sea juntos o por separado, secuencialmente o simultáneamente por cualquier vía conveniente. Las combinaciones referidas anteriormente se pueden presentar convenientemente para usarse en forma de una formulación farmacéutica y por lo tanto formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió antes opcionalmente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable comprenden una modalidad adicional de la invención. Los componentes individuales de dichas combinaciones se pueden administrar ya sea juntos o por separado, secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Cuando se combinan en la misma formulación, se apreciará que los dos componentes deben ser estables y compatibles unos con otros y los otros componentes de la formulación y se pueden formular para administración. Cuando se formulan por separado, se pueden proveer en cualquier formulación conveniente, convenientemente de la manera como es conocida para dichos compuestos en la técnica. Cuando en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la misma enfermedad, la dose de cada componente puede diferir de aquella cuando el compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas serán fácilmente apreciadas por los expertos en la técnica. La invención por lo tanto provee, en una modalidad adicional, una combinación que comprende por lo menos un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con otro agente terapéuticamente activo. La combinación referida anteriormente se puede presentar convenientemente para usarse en forma de una formulación farmacéutica y por lo tanto formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió antes junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo representa una modalidad adicional de la invención. Los compuestos de la presente invención y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden preparar por la metodología descrita más adelante, que constituye una modalidad adicional de esta invención. En una modalidad, la presente invención provee un método para la preparación de compuesto(s) de la fórmula (I) de un material de partida apropiado, por ejemplo compuesto(s) de la fórmula (II): en donde PG = grupo protector, el método comprende: (i) alquilación en N1 de una xantina N7 protegida; (ii) alquilación en N3 de una xantina N7 protegida; (iii) halogenación en C8; y (iv) la desprotección de N7; en cualquier orden proveyendo desprotección se lleva a cabo después de la alquilación.

Procedimiento 1 Un procedimiento de conformidad con la invención para preparar un compuesto(s) de la fórmula (I) en el cual R1 incorpora un cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, 5 heteroarilo o arilo. m n Pt)(PPh ), (vl) I morfolina o NN,.NN--ddimetilbarbitúríco 15 i) Alquilación de guanina con bromuro de alilo ii) Diazotización con nitrito de sodio seguido por hidrólisis para formar la xantina iii) Cloración iv) Alquilación en N3 20 v) Alquilación en N1 vi) Remoción catalizada por paladio del grupo alilo en donde L representa un grupo reesidual, por ejemplo, halógeno.

Procedimiento 2 Un procedimiento de conformidad con la invención para preparar un compuesto(s) de la fórmula (I) en el cual R1 incorpora una amida, carbamato o urea en donde L representa un grupo residual, por ejemplo, halógeno, d representa (m-1 ) (es decir, d junto con el methileno que le precede = m), R representa -(alquileno)n-Y y Q puede o no estar presente, y si está presente representa ya sea O o NR5.

Procedimiento 3 Un procedimiento de conformidad con la invención para preparar un compuesto(s) de la fórmula (I) en el cual R1 incorpora un carbamato o éster de "reversa" en donde L representa un grupo residual, por ejemplo halógeno, d representa (m-1 ), y R representa -(alk)n-Y.

Procedimiento 4 Un procedimiento de conformidad con la invención para preparar un compuesto(s) de la fórmula (I) en el cual R1 incorpora un éster o amida en donde L representa un grupo residual, por ejemplo halógeno, d representa (m-1 ), y R representa -NR5R7 o -OR5.

Procedimiento 5 Un procedimiento de conformidad con la invención para preparar un compuesto(s) de la fórmula (I) en el cual R1 incorpora un pirazol, imidazol o tetrazol. en donde L representa un grupo residual, por ejemplo halógeno, d representa (m-1 ), y R representa -(alk)n-Y.

Procedimiento 6 Un procedimiento de conformidad con la invención para preparar un compuesto(s) de la fórmula (I) en el cual R1 incorpora un oxadiazol. en donde L representa un grupo residual, por ejemplo halógeno, d representa (m-1 ), R representa an alquilo grupo y R' representa -(alk)n-Y.

Procedimiento 7 Un procedimiento de conformidad con la invención para preparar un compuesto(s) de la fórmula (I) en el cual R1 incorpora un oxadiazol en donde L representa un grupo residual, por ejemplo halógeno, d representa (m-1 ), R representa an alquilo grupo y R' representa -(alk)n-Y.

Procedimiento 8 Un procedimiento de conformidad con la invención para preparar un compuesto(s) de la fórmula (I) en el cual R3 es CN comprende los pasos (i) y (ii) del procedimiento 1 seguido por: iii) Alquilación en N3 iv) Alquilación en N1 v) Formación de aldehido en C8 por litiación con LiHMDS y extinción con DMF vi) Conversión del aldehido al nitrilo vii) Remoción catalizada por paladio del grupo alilo en donde L representa un grupo residual.

Procedimiento 9 Un procedimiento de conformidad con la invención para preparar un compuesto(s) de la fórmula (I) en el cual R3 es Cl o Br comprende los pasos (i) a (iv) del procedimiento 8 seguido por: R3 = a o Br i) Halogenación en C8 usando NCS o NBS ii) Remoción catalizada por paladio del grupo alilo Procedimiento 10 Un procedimiento de conformidad con la invención para preparar un compuesto(s) de la fórmula (I) en el cual R3 es CN comprende los pasos (i) a (iv) del procedimiento 8 seguido por: v) Formación de éster vi) Hidrólisis del éster metílico vii) Conversión del ácido a la amida, viii) Conversión de la amida al nitrito ix) Remoción catalizada por paladio del grupo alilo Procedimiento 11 Un procedimiento de conformidad con la invención para preparar un compuesto(s) de la fórmula (I) en el cual R3 es Cl comprende: Pd(OHy H2 3.51 kg/cm2 - Jl V~ Cl NCS 120°O MßCN , Jl V I (iv) I R2 R2 i) Alquilación en N3 ii) Alquilación en N1 iii) Debencilación iii) Clorinación en C8 en donde L representa un grupo residual Procedimiento 12 Un procedimiento de conformidad con la invención para preparar un compuesto(s) de la fórmula (I) en el cual R1 difiere de R2 y R3 es Cl comprende los pasos (i) a (v) del procedimiento 1 (en donde R2 del procedimiento 1 es específicamente SEM o MEM) seguido por: vi) Escisión de grupo protector de MEM o SEM vii) Alquilación de N3 seguido por remoción catalizada por paladio del grupo alilo en donde L representa un grupo residual Procedimiento 13 Un procedimiento de conformidad con la invención para preparar un compuesto(s) de la fórmula (I) en el cual R3 es Cl, Br o I comprende los pasos (i) a (iv) del procedimiento 8 seguido por: v) Remoción catalizada por paladio de allilo grupo vi) Halogenación en C8 usando NCS, NBS o NIS Procedimiento 14 Un procedimiento de conformidad con la invención para preparar compuesto(s) de la fórmula (I) comprende: i) Formación de pirimidinodiona ii) Alquilación en N1 iii) Nitrosación iv) Reducción usando Na2S20 o un agente reductor similar v) Formación de xantina vi) Halogenación en C8 usando NCS en donde L representa un grupo residual Procedimiento 15 Un procedimiento de conformidad con la invención para preparar compuesto(s) de la fórmula (I): en donde L representa un grupo residual. Como un paso adicional a los procedimientos generales anteriormente descritos, y en particular para usarse en la preparación de los siguientes ejemplos, hay varias formas de purificación de los compuestos resultantes, uno o más de los cuales puede usarse en la presente invención, por ejemplo el uso de MDAP, por recristalización de uno o más solvents adecuados tales como acetato de etilo, etanol absoluto, acetonitrilo o metanol, o mediante el uso de columna de purificación tal como cartuchos Silica Redisep y elusión subsecuente con un solvente adecuado tal como diclorometano que contiene acetato de etilo. En donde se desea o es necesario, como una etapa final en cualquiera de los procedimientos de síntesis anteriores, un compuesto resultante de la fórmula (I) puede ser convertido a una forma de sal farmacéuticamente aceptable o viceversa o convirtiendo una forma de sal a otra forma de sal farmacéuticamente aceptable.

Abreviaturas AcOH Acido acético Atm Atmósfera br Banda ancha (RMN) CDI Carbonildiimidazol d Doblete (RMN) DBAD azodicarboxilato de di-t-butilo DCM Diclorometano DIPEA Diisopropiletilamina DMSO Sulfóxido de dimetilo DMF N,N-Dimetilformamida EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol Hr Hora(s) IPA Alcohol isopropílico M Multiplete (RMN) MDAP Autopreparación dirigidad a la masa MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol min Minuto(s) NCS N-Clorosuccinimida NBS N-bromosuccinimida NIS N-yodosuccinimida q cuadriplete (RMN) t.a. Temperatura ambiente TR Tiempo de retención S Singulete (RMN) SPE Cartucho de extracción de fase sólida T Triplete (RMN) TFA Acido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano DMEM Medio de Eagle mdificado por Dulbecco HEPES Acido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1 • etansulpónico LiHMDS Hexametildisililamida de ? Calor SEM 2-(trimetilsilil)etoximetilo MEM 2-metoxietoximetilo Boc t-butoxicarbonilo THP tetrahidropirano BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS FigurA 1 : Datos de XRPD de la forma 1 de 3-butil-8-cloro-1 -{4-[5-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona sustancialmente cristalina.

Figura 2: Datos de XRPD de la forma 2 de 3-butil-8-cloro-1 -{4-[5-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona sustancialmente cristalina. Figura 3: traslape de datos de XRPD para las formas 1 y 2 de 3-butil-8-cloro-1 -{4-[5-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona sustancialmente cristalinas Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la presente invención: EJEMPLOS DE SÍNTESIS Cabe notar que la asignación de la estereoquímica (Z) expuesta en los compuestos ilustrados más adelante no ha sido confirmada por datos experimentales. El experto en la técnica también reconocerá que puede haber interconversión entre isómeros E y Z (Dondoni, Alessandro; Lunazzi, Lodovico; Giorgianni, Patrizia; Macciantelli, Dante. Carbon-nitrogen rotational barrier as a stereochemical probé of benzamidoximes. Journal of Organic Chemistry (1975), 40(20), 2979-80).

EJEMPLO 1 8-Cloro-1-(2-hidroxietil)-3-pentil-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona a) 8-Cloro-1 -(2-hidroxietil)-3-pentil-3,7-dihidro-1 H-purino-2.6-diona 8-Cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (1.5 g, 5.1 mmoles), CS2C03 (1.8 g, 5.6 mmoles) y 2-cloroetanol (509 µl, 7.7 mmoles) se hicieron reaccionar juntas en DMF (20 ml) a 60°C durante 18 hr. La reacción se dejó enfriar a t.a. y la mezcla se desgasificó aplicando un vacío y después se introdujo nitrógeno. Pd(PPh3)4 (428 mg, 0.37 mmoles) se añadió y la mezcla se desgasificó una vez más. Morfolina (2.1 ml, 24.7 mmoles) se añadió y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 3 hr, y después se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró. El residuo se recogió en MeOH y después se hizo pasar una columna de aminopropilo eluyendo el producto con 3% de AcOH/MeOH. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron, después se purificaron por recristalización a partir de EtOAc. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con EtOAc para dar el compuesto del título como un sólido blanco (713 mg, 47%).

CIJEM: m/z 301 [MH]+, TR 2.7 min. 1 H RMN (DMSO-de) d: 0.86 (t, 3H, J = 7Hz), 1.22-1.36 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 3.50 (br t, 2H, J = 6Hz), 3.90 (t, 2H, J = 7.5Hz), 3.95 (t, 2H, J = 6.5Hz), 4.75 (br s, 1 H), 14.5 (br s, 1 H). b) 8-Cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purino-2.6-diona A una solución de 8-cloro-7-(2-propen-1-il)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (100 mg, 0.44 mmoles) en DMF anhidro (3 ml) se añadió carbonato de sodio (0.051 g, 0.484 mmoles). Después de 10 min agitando a t.a., se añadió yoduro de pentilo (0.063 ml, 0.484 mmoles) y la agitación continuó bajo nitrógeno a t.a. durante 18 hr. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2x25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) se filtraron y se evaporaron. La purificación por SPE (Si, 5 g) eluyendo con 4:1 de EtOAc/cicIohexano dio el compuesto del título como un sólido blanco (96 mg, 74%). CIJEM: m/z 297 [MH]+. c) 8-Cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona A una solución de 7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 -/-purino-2,6-diona) (10.52 g, 54.7 mmoles) en DMF anhidro (60 ml) se añadió NCS (8.04 g, 60.2 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar bajo nitrógeno a 20°C durante 6 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío para dar un aceite color ámbar. Se añadió MeOH y se dejó reposar durante 18 hr. El residuo resultante se filtró y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título (7.69 g, 62%). CIJEM: m/z 227 [MH]+. d) 7-(2-Propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona Una mezcla de 2-amino-7-(2-propen-1-il)-1 ,7-dihidro-6H-purin-6-ona (40 g, 0.209 moles) en AcOH (900 ml) y agua (100 ml) se calentó a 55°C. Nitrito de sodio (57.74 g, 0.837 moles) en agua (100 ml) se añadió gota a gota. Cuidado; emanaciones tóxicas. Después de que la adición se completó (aprox. 25 min) la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se concentró a aproximadamente. 1/3 de su volumen original. Se añadió agua (500 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración. El residuo se lavó con agua después se secó a 50°C sobre P205 y bajo vacío durante 2 hr para dar el compuesto del título (17.20 g). La fracción acuosa se concentró y se añadió agua (100 ml). Nuevamente, el sólido resultante se filtró y se secó. Esto dio más del compuesto del título (2.31 g). Producto combinado (19.52 g, 49%). CIJEM: m/z 193 [MH]+. e) 2-Amino-7-(2-propen-1 -il)-1 ,7-dihidro-6/--pur?n-6-ona Una mezcla de guanosina (20 g, 0.071 moles), bromuro de alilo (14.7 ml, 0.169 moles) y DMSO anhidro (100 ml) se agitó a t.a., bajo nitrógeno, durante 18 hr. HCl concentrado (50 ml de 37%) se añadió en una porción y la mezcla se agitó durante 45 min, después se vació en MeOH (600 ml). La solución metanólica se neutralizó con solución de NaOH 2M (ac.) y el precipitado blanco resultante se recogió por filtración. El sólido blanco se secó bajo vacío a 50°C durante 18 hr para dar el compuesto del título (16 g) que se usó sin purificación adicional. CIJEM: m/z 192 [MH]+.

EJEMPLO 2 8-Cloro-3-(2-ciclobut¡letil)-1-(2-hidroxietil)-3,7-dihidro-1 purino-2,6-diona 7-(2-Propen-1 -?l)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (575 mg, 2.54 mmoles) se agitó en THF seco (20 ml) con 2-ciclobutiletanol (c.73 % molar, 1 -butanol restante) (254 mg). Azodicarboxilato de dibencilo (94%, 1.57 g, 4.95 mmoles) se añadió, la mezcla se enfrió a 0°C y una solución de trifenilfosfina (1.302 g, 4.97 mmoles) en THF seco (10 ml) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 min. a 0°C, después a t.a. durante 18 hr bajo nitrógeno. El solvente se evaporó y el residuo se purificó sobre un sistema Biotage ( 100 g) eluyendo con EtOAc-cicIohexano (2:3). El material así obtenido (0.53 g) fue una mezcla del compuesto requerido, el análogo n-butilo correspondiente e hidrazindicarboxilato de dibencilo, y se alquiló sin purificación adicional. Esta mezcla (256 mg) y Cs2C03 (326 mg, 1 mmol) se agitaron en DMF seco (5 ml). Se añadió 2-cloroetanol (80.5 mg, 1 mmoles) y la mezcla se agitó y se calentó a 55°C durante 65 hr. Después de enfriarse, fue completamente desgasificada, se añadieron tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (200 mg) y morfolina (0.7 ml), y la mezcla se agitó durante 6 hr. EtOAc y HCl 2M se añadieron y la mezcla se filtró, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó y el residuo se separó del material no ácido por SPE de aminopropilo (5 g, lavado con MeOH-THF y MeOH, elución con DCM-MeOH con 5% añadido a AcOH). El material obtenido del lavado del ácido (105 mg) además se purificó por MDAP para proveer el compuesto del título (42.7 mg). CIJEM: m/z 313 [MH]+, TR 2.58 min. 1 H RMN (DMSO-de) d: 1.53-1.64 (m, 2H), 1.71 -1.84 (m, 4H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.21 -2.30 (m, 1 H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.84 (t, 2H, j = 7Hz), 3.95 (t, 2H, J = 7Hz), 4.76 (br s, 1 H), 14.45 (br s, 1 H) EJEMPLO 3 Sal de sodio de 8-cloro-1-r3-(2-furanil)propill-3-pentil-3,7-dihidro-1 - purino-2,6-diona Un tubo GreenHouse™ equipado con un agitador se cargó con una alícuota de 0.25 ml de una solución 0.54M de 8-cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (0.13 mmoles) en THF. A la mezcla se añadió 3-(2-furanil)-1 -propanol (21 mg, 0.16 mmoles, 1.2 eq) en THF (0.25 ml), seguido por una alícuota de 0.25 ml de una solución 0.71 M de (£)-1 ,2-diazendicarboxilato de bis(1 ,1 -dimetiletilo) (0.18 mmoles) en THF y después una alícuota de 0.25 ml de una solución 0.71 M de trifenilfosfina (0.18 mmoles) en THF. La solución se agitó en un GreenHouse™ bajo nitrógeno durante 16 hr. A la mezcla se añadió una alícuota adicional de 0.25 ml de una solución 1.4M de (E)-1 ,2-diazendicarboxilato de bis( 1 ,1 -dimetiletilo) (0.36 mmoles) en THF y después una alícuota adicional de 0.25 ml de una solución 1.4M de trifenilfosfina (0.36 mmoles) en THF. La mezcla se agitó durante 16 hr bajo una corriente de nitrógeno. Tetrakis(trifenilfosf¡n)paladio(0) (16 mg, 0.014 mmoles) y morfolina (0.12 ml, 1.35 mmoles) se añadieron a la mezcla que se agitó durante 16 hr bajo una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró bajo nitrógeno y el material crudo se disolvió en solución de NaOH acuosa (0.5 ml, 2M). La solución resultante se purificó usando SPE de aminopropilo (eluyendo con AcOH en DCM y MeOH). Purificación adicional usando SPE de C18 (eluyendo con una mezcla de agua, amoniaco y MeCN) dio el compuesto del título como una goma clara (22 mg, 45%). CIJEM: m/z 365 [MH]+, TR 3.48 min. 1 H RMN (DMSO-de) d: 0.85 (t, 3H, J = 7Hz), 1.35-1.19 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.59 (t, 2H, J = 8Hz), 3.93-3.80 (m, 4H), 6.14 (d, 1 H, J = 3Hz), 6.32 (dd, 1 H, J = 3 y 2Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 2Hz).

EJEMPLO 4 5-(8-Cloro-2,6-dioxo-3-pentM-2,3,6 -tetrahidro-1 A purin-1-il)-?H(3- metilfeniDmetillpentanamida a) 5-(8-Cloro-2.6-dioxo-3-pent¡l-2,3,6,7-tetrah¡dro-1 H-purin-1 -iQ- ?/-[(3-metilfenil)metil1pentanamida Una mezcla de ácido 5-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)pentanoico (50 mg, 0.14 mmoles) en DCM (3 ml) se trató con CDI (27 mg, 0.17 mmoles) y se dejó agitar a t.a. durante 1 hr. Se añadió [(3-metilfenil)metil]amina (25 µl, 0.20 mmoles) y se dejó agitar durante 1 hr adicional. La mezcla se concentró, después se purificó por SPE de aminopropilo. El compuesto del título se eluyó con 2-3% de AcOH/MeOH, después se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (56 mg, 87%). CIJEM: m/z 460 [MH]+, TR 3.3 min. b) Acido 5-(8-cloro-2,6-d?oxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 - -purin-1 -il)pentanoico Una mezcla de 5-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)pentanoato de metilo (8.40 g, 0.023 moles), LiOH (1.63 g, 0.068 moles), MeOH (150 ml) y agua (10 ml) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 64 hr. La mezcla se dividió entre agua y EtOAc y la capa acuosa se acidificó. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron, dando el compuesto del título como un sólido blanquecino (9.09 g). CIJEM: m/z 357 [MH]+, TR 3.0 min. c) 5-(8-Cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -¡Qpentanoato de metilo Una solución de 8-cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (2.0 g, 6.7 mmoles) en DMF anhidro (40 ml) se trató con Cs2C03 (2.42 g, 7.4 mmoles) y 5-bromovalerato de metilo (1.16 ml, 8.1 mmoles). La mezcla se calentó a 50°C durante 18 hr, después se dejó enfpar a t.a. y se desgasificó bajo un vacío suave, después se introdujo nitrógeno. Esto se repitió dos veces. Se añadió Pd(PPh3)4 (779 mg, 0.67 mmoles) y la mezcla se desgasificó una vez más. Se añadió morfolina (5.9 ml, 67 mmoles) y se dejó agitar durante 3 hr a t.a. La mezcla se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró, dando un residuo/aceite amarillo (5.16 g). El residuo se recogió en MeOH y se dividió en dos porciones iguales, y después cada una se hizo pasar en SPE de aminopropilo (20 g), eluyendo con MeOH seguido por 5% de AcOH/MeOH, después 10% de AcOH/MeOH y finalmente 15% de AcOH/MeOH. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron dando el compuesto del título como un sólido blanquecino (2.28 g, 91 %). CIJEM: m/z 371 [MH]+, TR 3.1 min.

EJEMPLO 5 5-(8-Cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1-il)-/V-í(3- etilfenil)metillpentanamida Una mezcla de ácido 5-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2, 3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)pentanoico (50 mg, 0.14 mmoles) en DCM (3 ml) se trató con CDI (27 mg, 0.17 mmoles) y se dejó agitar a t.a. durante 1 hr. Se añadió [(3-etilfenil)metil]amina (25 µl 0.20 mmoles) y se dejó agitar durante 1 hr adicional. La mezcla se concentró, después se purificó sobre un SPE de aminopropilo. El compuesto del título se eluyó con 2-3% de AcOH/MeOH para dar un sólido blanco (61 mg, 92%). CIJEM: m/z 474 [MH]+, TR 3.5 min.

EJEMPLO 6 5-(8-Cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,ß,7-tetrahidro-1 H-pur¡n-1-il)-N-r(4-fluoro- 3-metilfenil)metillpentanam¡da Una mezcla de ácido 5-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2, 3,6,7-tetrahidro-1 /--purin-1 -il)pentanoico (50 mg, 0.14 mmoles) y DCM (3 ml) se trató con CDI (27 mg, 0.17 mmoles) y se agitó a t.a. durante 1 hr. Se añadieron 1 -(4-fluoro-3-metilfenil)metanamina (27 mg, 0.20 mmoles) y DIPEA (24 µl 0.14 mmoles). Después de 1 hr, la mezcla se concentró y después el residuo se recogió en MeOH y se hizo pasar en una SPE de aminopropilo. El producto se eluyó con 2% de AcOH/MeOH y se purificó adicionalmente por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido (15 mg, 22%). CIJEM: m/z 478 [MH]+, TR 3.4 min.

EJEMPLO 7 5-(8-Cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 / -purín-1-il)pentanoato de fenilmetilo Una mezcla de ácido 5-(8-cloro-2, 6-dioxo-3-pentil-2, 3,6,7-tetrahidro-1 /--purin-1 -il)pentanoico (50 mg, 0.14 mmoles) en DCM (3 ml) se trató con CDI (27 mg, 0.17 mmoles) y se dejó agitar a t.a. durante 1 hr. Se añadió alcohol bencílico (21 µl, 0.20 mmoles) y se dejó agitar durante 1 hr adicional. La mezcla de reacción se concentró y se añadió DMF (3 ml), después se calentó a 50°C durante 2 hr. La mezcla se concentró, después se purificó por MDAP dando el compuesto del título como un sólido blanco (33 mg, 53%). CIJEM: m/z 447 [MH]+, TR 3.7 min.

EJEMPLO 8 r3-(8-Cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 - iQpropillcarbamato de (3-metilfenil)metilo a) [3-(8-Cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-puñn-1 iOpropilIcarbamato de (3-metilfenil)metilo Una solución de alcohol 3-metilbencílico (16 µl, 0.13 mmoles) en DCM (3 ml) se trató con CDI (24 mg, 0.15 mmoles) y se dejó agitar a t.a. durante 1 hr. Se añadió trifluoroacetato de 1-(3-aminopropil)-8-cloro-3-pentil-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (50 mg, 0.16 mmoles) seguido por DIPEA (28 µl, 0.16 mmoles), después se calentó a 50°C durante 56 hr. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se recogió en MeOH y se purificó por SPE de aminopropilo. El compuesto del título se eluyó con 2% de AcOH/MeOH y se recogió un sólido blanco (40 mg, 58%). CIJEM: m/z 462 [MH]+, TR 3.6 min. b) Trifluoroacetato de 1 -(3-aminopropil)-8-cloro-3-pentil-3,7-dihidro-1 /-/-puñno-2,6-diona Una solución de [3-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 /-/-purin-1 -il)propil]carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (1.59 g, 4.38 mmoles) en DCM (16 ml) se trató con TFA (16 ml) y se agitó a t.a. durante 2 hr, después se concentró bajo vacío. TFA residual se removió por azeotropismo con DCM, después el residuo se trituró con Et20 para dar el compuesto del título como un sólido (1.48 g, cuant.). CIJEM: m/z 314 [MH]+, TR 2.1 min. c) r3-(8-Cloro-2.6-dioxo-3-pentil-2,3,6.7-tetrahidro-1 H-purin-1 -iOpropilIcarbamato de 1 ,1 -dimetiletilo Una solución de (3-hidroxipropil)carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (1.0 ml, 6.1 mmoles) en THF (40 ml) se trató con 8-cloro-3-pentil-1 -[3-(tetrahidro-2/- -piran-2-iloxi)propil]-3,7-dihidro-1 /-/-purino-2,6-diona (1.5 g, 5.1 mmoles) y PPh3 (1.73 g, 6.6 mmoles) a t.a. bajo nitrógeno. Se añadió DBAD (1.52 g, 6.6 mmoles) en una porción y se agitó durante 18 hr. La mezcla se desgasificó aplicando un vacío y después se introdujo nitrógeno. Pd(PPh3)4 (586 mg, 0.51 mmoles) se añadió y la mezcla se desgasificó una vez más. Se añadió morfolina (4.4 ml, 50.7 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 3 hr, después se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró, dando un aceite amarillo. Se añadió MeOH y después se hizo pasar un SPE de aminopropilo eluyendo el producto con 2-3% de AcOH/MeOH. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título como un sólido gomoso claro (1.59 g, 75%). CIJEM: m/z 414 [MH]\ TR 3.4 min.

EJEMPLO 9 r3-(8-Cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3.6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 - ¡Dpropillcarbamato de fenilmetilo Trifluoroacetato de 1 -(3-aminopropil)-8-cloro-3-pentil-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (50 mg, 0.12 mmoles) en DCM (3 ml) se trató con DIPEA (51 µl, 0.29 mmoles) y cloroformiato de bencilo (20 µl, 0.14 mmoles). Después de 1 hr, la mezcla de reacción se concentró y se purificó sobre una SPE de aminopropilo. El compuesto del título se eluyó con 2% de AcOH/MeOH y se recogió un sólido blanco (35 mg, 67%). CLJEM: m/z 448 [MH]+, TR 3.4 min.

EJEMPLO 10 r3-(8-Cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 Afpurin-1- ¡Dpropillcarbamato de (2-fluorofenil)metilo (2-Fluorofenil)metanol (11 µl, 0.10 mmoles) en DCM (3 ml) se hizo reaccionar con CDI (17 mg, 0.11 mmoles) bajo nitrógeno durante 1 hr. Trifluoroacetato de 1-(3-aminopropil)-8-cloro-3-pentil-3,7-dihidro-1 /-/-purino-2,6-diona (50 mg, 0.16 mmoles) se añadió seguido por DIPEA (20 µl, 0.12 mmoles), después se calentó a reflujo durante 18 hr. Se añadió THF (3 ml) y se calentó a 75°C durante 5 hr. Después de enfriarse, la mezcla se concentró bajo vacío y se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido (21 mg, 39%). CIJEM: m/z 466 [MHf, TR 3.4 min.

EJEMPLO 11 [3-(8-Cloro-216-dioxo-3-pentil-2,3,6 ,7-tetrahidro-1 rt-purin-1 • ¡Qpropillcarbamato de (2,4-difluorofenil)metilo (2,4-Difluorofenil)metanol (11 µl, 0.10 mmoles) en DCM (3 ml) se hizo reaccionar con CDI (17 mg, 0.1 1 mmoles) bajo nitrógeno durante 1 hr. Se añadió trifluoroacetato de 1 -(3-aminopropil)-8-cloro-3-pentil-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (50 mg, 0.16 mmoles) seguido por DIPEA (20 µl, 0.12 mmoles), después se calentó a reflujo durante 18 hr. Se añadió THF (3 ml) y se calentó a 75°C durante 5 hr. Después de enfriarse, la mezcla se concentró bajo vacío y se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido (29 mg, 21 %). CL7EM: m/z 484 [MH]\ TR 3.4 min.

EJEMPLO 12 r3-(8-Cloro-2,ß-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 - ¡Qpropillcarbamato de 2-(3-piridinil)etilo a) í3-(8-Cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 /-/-puñn-1 ¡Doropillcarbamato de 2-(3-p¡rid¡nil)etilo Una solución de CDI (21 mg, 0.13 mmoles) en THF (2 ml) se trató con 2-(3-piridinil)etanol (16 mg, 0.13 mmoles) y se calentó a reflujo durante 1 hr, antes de la adición de clorhidrato de 1 -(3-aminopropil)-8-cloro-3-pentil-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (50 mg, 0.14 mmoles) y DIPEA (25 µl, 0.14 mmoles). La reacción se dejó a reflujo durante 18 hr, después se concentró y se purificó por MDAP para proveer el compuesto del título como un sólido (30 mg, 24%). CIJEM: m/z 463 [MH]+, TR 2.6 min. b) Clorhidrato de 1 -(3-aminopropil)-8-cloro-3-pentil-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona Una mezcla de [3-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro- 1 /-/-purin-1-il)propil]carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (5.19 g, 12.5 mmoles) y HCl 4M en 1 ,4-dioxano (80 ml) se agitó a t.a. durante 3 hr. La mezcla se concentró bajo vacío y se secó bajo vacío para proveer el producto del título como un sólido blanco (4.49 g, cuant.). CIJEM: m/z 314 [MH]+, TR 2.2 min.

EJEMPL0 13 í3-(8-Cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1- ¡Dpropincarbamato de 2-(3-fluorofenil)etilo Una solución de CDI (21 mg, 0.13 mmoles) en THF (2 ml) se trató con 2-(3-fluorofenil)etanol (16 µl, 0.13 mmoles) y se calentó a reflujo durante 1 hr antes de la adición de clorhidrato de 1 -(3-aminopropil)-8-cloro-3-pentil-3,7-dihidro-1 /-/-purino-2,6-diona (50 mg, 0.14 mmoles) y DIPEA (25 µl, 0.14 mmoles). La reacción se dejó a reflujo durante 18 hr, después se concentró y se purificó por MDAP para proveer el compuesto del título como un sólido (27 mg, 39%). CIJEM: m/z 480 [MH]+, TR 3.5 min.

EJEMPLO 14 f3-(8-Cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2.3.6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 - iOpropilIcarbamato de 2-(2-tienil)etilo Una solución de CDI (21 mg, 0.13 mmoles) en THF (2 ml) se trató con 2-(2-tienil)etanol (15 µl, 0.13 mmoles) y se calentó a reflujo durante 1 hr antes de la adición de clorhidrato de 1 -(3-aminopropil)-8-cloro-3-pentil-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (50 mg, 0.14 mmoles) y DIPEA (25 µl, 0.14 mmoles). La reacción se dejó a reflujo durante 18 hr, después se concentró y se purificó por MDAP para proveer el compuesto del título como un sólido (34 mg, 51%).

CIJEM: m/z 468 [MH]+, TR 3.4 min.

EJEMPLO 15 (1 -FenilciclopropiQcarbamato de 3-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7- tetrahidro-1 H- purin-1-il)propilo a) (l-Fenilcicloprop?l)carbamato de 3-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil 2,3,6, 7-tetrahidro-1 /-/-purin-1 -iQpropilo Una solución de 8-cloro-1 -(3-hidroxipropil)-3-pentil-3,7-dihidro- 1 H-purino-2,6-diona (50 mg, 0.16 mmoles) se trató con CDI (28 mg, 0.18 mmoles) y se dejó agitar a t.a. durante 1 hr. Se añadió 1-fenilciclo-propanamina (30 mg, 0.20 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 18 hr. Se añadió otra alícuota de 1-fenilciclopropanamina (30 mg, 0.20 mmoles) seguido por THF (3 ml). La reacción se calentó a 75°C durante 18 hr, después se concentró y se purificó por MDAP. Esto dio el compuesto del título como un sólido blanco (13 mg, 18%). CIJEM: m/z 474 [MH]+, TR 3.5 min. b) 8-Cloro-1 -(3-hidroxipropil)-3-pentil-3,7-dihidro-1 --puñno-2,6-diona Una solución de 8-cloro-3-pentil-1 -[3-(tetrahidro-2 --piran-2-iloxi)propil]-3,7-dihidro-1 /-/-purino-2,6-diona (5.87 g, 14.8 mmoles) en EtOH (100 ml) se trató con pTsOH (2.8 g, 14.8 mmoles) y se agitó a t.a. durante 18.5 hr. La mezcla se dividió entre HCl 1 M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo una vez más. Los extractos combinados se lavaron con agua (x5), salmuera, después se secaron (MgS04) y se concentraron, dando un sólido amarillo pálido. El sólido se lavó con Et20 y se recogió por filtración dando un sólido blanco (2.42 g, 52%). CIJEM: m/z 315 [MH]+, TR 2.7 min. c) 8-Cloro-3-pentil-1 -r3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)prop¡n-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona 8-Cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purino-2,6-diona (5.0 g, 16.8 mmoles), Cs2C03 (6.0 g, 18.5 mmoles) y 2-(3-bromopropoxi)tetrahidro-2H-piran (3.4 ml, 20 mmoles) se hicieron reaccionar juntos en DMF (100 ml) a 50°C bajo nitrógeno durante 24 hr. La reacción se dejó enfriar a t.a. y la mezcla se desgasificó aplicando un vacío y después se introdujo nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (1.4 g, 1.2 mmoles) y la mezcla se desgasificó una vez más. Se añadió morfolina (14.7 ml, 170 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 3 hr, después se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró, dando un residuo amarillo (5.16 g). MeOH se añadió y después se hizo pasar un SPE de aminopropilo eluyendo el producto con 5% de AcOH/MeOH. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (5.97 g, 89%). CIJEM: m/z 399 [MH]+, TR 3.3 min.

EJEMPLO 16 (Fenilmetil)carbamato de 3-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro- 1 H-purin-1-il)propilo Una solución de 8-cloro-1 -(3-hidroxipropil)-3-pentil-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (50 mg, 0.16 mmoles) en THF (3 ml) se trató con trifosgeno (47 mg, 0.16 mmoles) y piridina (13 µl, 0.16 mmoles). Después de 30 min, se añadió bencilamina (217 µl, 2.0 mmoles) y se dejó agitar durante 30 min adicionales. La mezcla se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se recogió en MeOH y se purificó haciendo pasar un SPE de aminopropilo, el producto se eluyó con 2-5% de AcOH/MeOH. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (67 mg, 94%). CIJEM: m/z 448 [MH]\ TR 3.2 min.

EJEMPLO 17 r(3-Metilfenil)metincarbamato de 3-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6.7- tetrahidro-1 H- purin-1-il)propil Una solución de 8-cloro-1 -(3-hidroxipropil)-3-pentil-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (50 mg, 0.16 mmoles) en DCM (3 ml) se trató con CDI (31 mg, 0.19 mmoles) y se agitó a t.a. durante 1 hr. Se añadió 3-metilbencilamina (26 µl, 0.21 mmoles) y se calentó a reflujo durante 18 hr. Otra alícuota de metilbencilamina (4 µl, 0.03 mmoles) se añadió y la mezcla se dejó durante 4 hr a reflujo. La mezcla se concentró, después se recogió en MeOH y se hizo pasar un SPE de aminopropilo. El producto se eluyó con 2% de AcOH/MeOH y después se purificó adicionalmente por MDAP. Esto dio el compuesto del título como un sólido blanco (42 mg, 57%). CIJEM: m/z 462 [MH]+, TR 3.5 min.

EJEMPLO 18 8-Cioro-1-(3-í1-r(2-cloro-6-fluorofenil)metin-1 -pirazol-4-¡l>propil)-3- pentil-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona a) 8-Cloro-1-(3-(1-r(2-cloro-6-fluorofenil)metill-1 /-/-pirazol-4- ¡ppropil)-3-pentil-diona 8-Cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-1 -[3-(1 H-pirazol-4-il)propil]-3,7-dihidro-1 /-/-purino-2,6-diona (61 mg, 0.15 mmoles) en DMF seco (2 ml) se agitó con carbonato de sodio (64 mg, 0.6 mmoles) y bromuro de 2-cloro-6-fluorobencilo (134 mg, 0.6 mmoles) y se calentó a 45°C durante 18 hr bajo nitrógeno. Después de enfriarse a t.a. la mezcla se desgasificó evacuando y readmitiendo nitrógeno, y se agitó con tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (35 mg, 0.303 mmoles) y morfolina (0.13 ml) durante 5.5 hr. La mezcla se dividió entre EtOAc y HCl 2M, la fase orgánica se separó y se evaporó y el residuo se purificó por SPE de aminopropilo (5 g, lavado con THF-MeOH (1 :1 ), después MeOH neto y finalmente eluyendo con DCM-MeOH (1 :1) que contenía 5% de AcOH) para dar el compuesto del título (57 mg) como un sólido. CIJEM: m/z 507 [MH]+, TR 3.64 min. b) 8-Cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-1 -Í3-(1 H-pirazol-4-il)prop¡n-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona 3-Pentil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /--purino-2,6-diona (5 g, 16.86 mmoles) y 3-(1 H-pirazol-4-il)propan-1 -ol (2.12 g, 16.8 mmoles) se agitaron en THF seco (150 ml) a 3°C. Se añadió azodicarboxilato de dibencilo (10.05 g, 33.7 mmoles) seguido por la adición gota a gota de trifenilfosfina (8.83 g, 33.7 mmoles) en THF seco (70 ml). La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 18 hr. Se añadió agua (1 ml) y los solventes se evaporaron. El residuo se recogió en Et20 (200 ml) a partir del cual un sólido blanco, mayormente óxido de trifenilfosfina, se cristalizó y se filtró. El filtrado se concentró y subproductos adicionales se cristalizaron a partir de éter-ciclohexano. El filtrado restante se concentró (19.2 g) y se purificó en un sistema Biotage™ (400 g) eluyendo con EtOAc-cicIohexano (2:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.89 g). CIJEM: m z 405 [MH]+, TR 3.19 min. Los siguientes compuestos (cuadro 1 ) se prepararon usando un método análogo al del ejemplo 18, a partir de los halogenuros de bencilo correspondientes.

CUADRO 1 * después de purificación adicional por MDAP.

Detalles de RMN para eiemplos seleccionados del cuadro 1 EJEMPLO 19 8-Cloro-3-pentil-1-(3-(1-r(2 ,4,6-trifluorofen¡l)met¡n-1 H-pirazol-4-¡l)propil)- 3,7-dihidro-1 -purino-2,6-diona 1H RMN (DMSO-de) d: 0.85 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.20-1.40 (m, 4H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 2H), 2.39 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.83-3.94 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 7.18-7.30 (m, 3H), 7.57 (s, 1 H).

EJEMPLO 23 8-Cloro-1 -(3-f 1-f (2,4-dif luorofenil)metiQ-1 H-pirazol-4-il)propi))-3-pentil-3,7- dihidro-1 /^•purino-2,6-diona 8-Cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-1 -[3-(1 /-/-pirazol-4-il)propil]-3,7-dihidro-1 /-/-purino-2,6-diona (81 mg, 0.2 mmoles) y carbonato de sodio (85 mg, 0.8 mmoles) se agitaron en DMF seco (2 ml) con bromuro de 2,4-difluorobencilo (166 mg, 0.8 mmoles) a 45°C durante 18 hr. La mezcla se desgasificó y se agitó con tetrakis(trif enilf osf in)paladio(O) (46 mg, 0.04 mmoles) y morfolina (176 mg, 2 mmoles) a t.a. durante 6 hr. La reacción se trató y se purificó por SPE de aminopropilo (5 g, lavado con THF-MeOH (1 :1 ), después MeOH neto, eluyendo con DCM-MeOH (1 :1 ) con 5% de AcOH añadido) para dar el compuesto del título (37.7 mg) como un sólido. CIJEM: m/z 491 [MH]+, TR 3.42 min. 1H RMN (d6 DMSO) 0.85 (3H, t, J = 7Hz), 1.21 -1.34 (4H, m), 1.58-1.68 (2H, m), 1.71 -1.80 (2H, m), 2.41 (2H, t, J = 8Hz), 3.84-3.93 (4H, m), 5.26 (2H, s), 7.02-7.09 (1 H, m), 7.15-7.29 (2H, m), 7.31 (1 H, s), 7.61 (1 H, s). Los siguientes compuestos (cuadro 2) se prepararon usando un método análogo al del ejemplo 23, a partir de los halogenuros de bencilo correspondientes.

CUADRO 2 *después de purificación adicional por MDAP.

Detalles de RMN para eiemplos seleccionados del cuadro 2 EJEMPLO 24 8-Cloro-3-pentil-1 -f3-f1 -(fenilmetiD-1 H-pirazol-4-inpropil)-3 -dihidro-1 H- purino-2,6-diona 1H RMN (DMSO-de) d: 0.87 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.20-1.36 (m, 4H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 2H), 2.42 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.83-3.95 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 7.13-7.38 (m, 6H), 7.61 (s, 1 H).

EJEMPLO 28 8-Cloro-1 -(3-f 1 -r(2-clorofenil)metin-1 H- pirazol-4-H)propil)-3-pentil-3.7- dihidro-1 H-purino-2,6-diona Se preparó mediante el método para 8-cloro-1 -(3-{1 -[(2,4-dif luorofenil)metil]-1 H-pirazol-4-il}propil)-3-pentil-3,7-dihidro-1 -/-purino-2, 6-diona pero a partir de bromuro de 2-clorobencilo (164 mg, 0.8 mmoles). Sin embargo, a fin de completar el paso de desprotección adicional se añadieron tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (40 mg) y morfolina (0.15 ml) y la agitación continuó durante 5.5 hr adicionales. La purificación por SPE de aminopropilo como antes dio el compuesto del título como un sólido (42 mg). CIJEM: m/z 489 [MH]\ TR 3.67 min.

EJEMPLO 29 3-Butil-8-cloro-1-f3-f1-(fen¡lmetil)-1 H-imidazol-4-¡npropil)-3,7-dihidro-1 A purino-2,6-diona a) 3-Butil-8-cloro-1 -(3-[1-(fen¡lmetil)-1 H-imidazol-4-¡l1propil)-3.7-dihidro-1 /-/-purino-2,6-diona Una solución de 3-butil-8-cloro-1-[4-(1 /-/-imidazol-4-il)butil]-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (300 mg, 0.77 mmoles) en THF anhidro (5 ml) se trató con bromuro de bencilo (144 mg, 0.84 mmoles) y DIPEA (147 µl, 0.84 mmoles). La mezcla se dejó agitar a t.a. bajo nitrógeno durante 4 días. La mezcla se dividió entre EtOAc y HCl 2M (ac). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró. El material crudo se purificó mediante una columna de SPE de sílice usando un gradiente de 0.5-5% de MeOH/DCM. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron bajo alto vacío. El producto se disolvió en THF (5 ml), después se añadieron Pd(PPh3)4 (88 mg, 0.077 mmoles) y morfolina (670 µl, 7.67 mmoles) y la mezcla se dejó agitar a t.a. bajo nitrógeno durante 3 hr. Se añadieron 88 mg de Pd(PPh3)4 (0.077 mmoles) y la mezcla se dejó agitar a t.a. bajo nitrógeno durante 16 hr. La mezcla se dividió entre EtOAc y H20. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (x2). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El producto crudo se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido blanco (9 mg, 2%). CIJEM: m/z 441 [MH]+, TR 2.50 min. 1H RMN (DMSO-d6) d: 0.89 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.28 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.48 (traslape de t con DMSO, 2H, J =7.5 Hz), 3.89 (m, 4H), 5.17 (s, 2H), 7.08 (s, 1 H), 7.31 , (m, 6H), 8.03 (s, 1 H). b) 3-But?l-8-cloro-1 -Í3-(1 /-/-im¡dazol-4-il)propill-7-(2-propen-1 -il)- 3,7-dihidro-1 -/-purino-2,6-diona Una solución de 3-butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (2.8 g, 9.9 mmoles) en THF anhidro (60 ml) se trató con 3-(1 H-imidazol-4-il)-1 -propanol (1.5 g, 12 mmoles) en THF anhidro (10 ml) y PPh3 (3.4 g, 13 mmoles). DBAD (2.9 g, 13 mmoles) se añadió en una porción y la mezcla se dejó agitar a t.a., bajo nitrógeno durante 18 hr. La mezcla se dividió entre EtOAc y H20. La capa acuosa se extrajo y se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El producto crudo se purificó por un cartucho de SPE de sílice usando un gradiente de MeOH/EtOAc (0.5%-7% de MeOH). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.16 g, 55%). CIJEM: m/z 391 [MH]+, TR 2.40 min. c) 3-Butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purino-2.6-diona A una solución de 3-butil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 -/-purino-2,6-diona (3.34 g, 13.4 mmoles) en DMF anhidro (19 ml) se añadió NCS (1.97 g, 14.8 mmoles) y se dejó agitar a t.a. bajo nitrógeno durante 22 hr. La mezcla se concentró bajo vacío para dar un sólido amarillo que se filtró y se lavó con MeOH para proveer una primera cosecha. El filtrado se concentró a un sólido y se lavó con MeOH para proveer una segunda cosecha y se repitió dos ocasiones más para proveer el compuesto del título. En el lavado final, el filtrado además se purificó por cartucho de SPE (Si, 20 g) eluyendo con EtOAc:ciclohexano (1 :1 ). Los sólidos combiandos se secaron bajo vacío para dar el compuesto del título (2.42 g, 64%). CIJEM: m/z 283 [MH]+.

EJEMPLO 30 3-Butil-8-cloro-1-(3- 1-r(2,3-difluorofenil)metin-1 imidazol-4-il)prop¡n-3.7- dihidro- 1 H-purino-2,6-diona Una solución de 3-butil-8-cloro-1 -[4-(1 H-imidazol-4-il)butil]-7-(2-propen-1-il)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (150 mg, 0.38 mmoles) en DMF anhidro (3 ml) se trató con 1 -(bromometil)-2,4-difluorobenceno (54 µl, 0.42 mmoles) y DIPEA (73 µl, 0.42 mmoles). La mezcla se dejó agitar a t.a. bajo nitrógeno durante 3 días. La mezcla se dividió entre EtOAc y HCl 2M (ac). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo se purificó sobre una columna de SPE de sílice usando DCM para cargar el material en la columna y para lavar las impurezas, después un gradiente de 0-5% de MeOH/DCM para eluir el compuesto. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron y los residuos se disolvieron en DMF anhidro (3 ml). La solución se desgasificó, después se añadió Pd(PPh3)4 (39 mg, 0.034 mmoles) y morfolina (200 µl, 2.3 mmoles) y la mezcla se dejó agitar a t.a. bajo nitrógeno durante 3 hr. El producto crudo se purificó por un SPE de aminopropilo usando MeOH para cargar el compuesto en la columna y para lavar las impurezas, después un gradiente de 0-5% de AcOH/MeOH para eluir el producto. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron por alto vacío para dejar el compuesto del título como un sólido blanco (14 mg, 7%). CIJEM: m/z 477 [MH)+, TR 2.54 min.

EJEMPLO 31 3-Butil-8-cloro-1 -f3-(1 -f f2-(trif luorometil)fenil)metil)-1 H-imidazol-4- il)propin-3,7-dihidro-1 f -purino-2,6-diona Una solución de 3-butil-8-cloro-1 -[4-(1 H-imidazol-4-il)butil]-7-(2-propen-1-il)-3,7-dihidro-1 /--purino-2,6-diona (150 mg, 0.38 mmoles) en DMF anhidro (3 ml) se trató con 1 -(clorometil)-2-(trifluorometil)benceno (61 µl, 0.42 mmoles) y DIPEA (73 µl, 0.42 mmoles). La mezcla se dejó agitar a t.a. bajo nitrógeno durante 3 días. La mezcla se dividió entre EtOAc y HCl 2M (ac). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró. El producto crudo se purificó sobre una columna de SPE de sílice usando DCM para cargar el material en la columna y para lavar de las impurezas, después un gradiente de 0-5% MeOH/DCM para eluir el compuesto. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron y los residuos se disolvieron en DMF anhidro (3 ml). La solución se desgasificó, después se añadió Pd(PPh3) (35 mg, 0.030 mmoles) y morfolma (174 µl, 2.0 mmoles) y la mezcla se dejó agitar a t.a. bajo nitrógeno durante 3 hr. El producto crudo se purificó por un SPE de aminopropilo usando MeOH para cargar el compuesto en la columna y para lavar de las impurezas, después un gradiente de 0-5% de AcOH/MeOH para eluir el producto. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron por alto vacío para dejar el compuesto del título como un sólido blanco (50 mg, 26%). CIJEM: m/z 509 [MH]+, TR 2.64 min.

EJEMPLO 32 3-Butil-8-cloro-1 -f3-(1 -(í3-(trif luorometil)feninmetil)-1 H-imidazol-4- il)propin-3,7-dihidro-1 A purino-2,6-diona Una solución de 3-butil-8-cloro-1 -[4-(1 H-imidazol-4-il)butil]-7-(2- propen-1-il)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (150 mg, 0.38 mmoles) en DMF anhidro (3 ml) se trató con 1 -(clorometil)-3-(trifluorometil)benceno (65 µl, 0.42 mmoles) y DIPEA (73 µl, 0.42 mmoles). La mezcla se dejó agitar a t.a. bajo nitrógeno durante 3 días. La mezcla se dividió entre EtOAc y HCl 2M (ac). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo se purificó sobre una columna de SPE de sílice usando DCM para cargar el material en la columna y para lavar las impurezas, después un gradiente de 0-5% MeOH/DCM para eluir el compuesto. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron y los residuos se disolvieron en DMF anhidro (3 ml). La solución se desgasificó, después se añadió Pd(PPh3) (30 mg, 0.027 mmoles) y morfolina (156 µl, 1.8 mmoles) y la mezcla se dejó agitar a t.a. bajo nitrógeno durante 3 hr. El producto crudo se purificó por un SPE de aminopropilo usando MeOH para cargar el compuesto en la columna y para lavar las impurezas, después un gradiente de 0-5% de AcOH/MeOH para eluir el producto. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron por alto vacío para dejar el compuesto del título como un sólido blanco (18 mg, 9%). CIJEM: m/z 509 [MH]+, TR 2.78 min.

EJEMPLO 33 3-Butil-8-cloro-1-f3-r3-(fenilmetil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1-¡npropil)-3 -dihidro- 1 H-purino-2,6-diona a) 3-Butil-8-cloro-1 -(3-f3-(fenilmetil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -illpropil)- 3.7-dihidro-1 /--purino-2,6-diona Una solución de 3-butil-8-cloro-1 -{3-[3-(fenilmetil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il]propil}-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 -/-purino-2,6-diona (669 mg, 1.39 mmoles) en THF (7 ml) se desgasificó aplicando un vacío y después se introdujo nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3) (160 mg, 0.14 mmoles) y la mezcla se desgasificó una vez más. Se añadió morfolina (1.2 ml, 13.9 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 18 hr, después se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) y se concentraron, dando un residuo amarillo. MeOH se añadió y después se hizo pasar un SPE de aminopropilo con eluyendo el producto con 2-3% de AcOH/MeOH. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron dando un sólido amarillo pálido (380 mg).

Aproximadamente una cuarta parte del material se purificó por CLAR autoprep. y el resto se cristalizó a partir de MeOH:DMSO (1 :1 ) dando el compuesto del título como un sólido blanco (125 mg, 31%). CIJEM: m/z 442 [MH]+, TR 3.0 min. 1H RMN (DMSO-de) d: 0.89 (t, 3H, J = 7Hz), 1.30 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 3.90 (m, 6H), 4.13 (t, 2H, J = 7Hz), 7.24 (m, 5H), 8.36 (1 H, s), 14.5 (br s, 1 H). b) 3-Butil-8-cloro-1 -f3-[3-(fen¡lmetil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -illpropil)-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 -/-purino-2,6-diona Una solución de 3-(fenilmetil)-1 H-1 ,2,4-triazol (2.1 g, 13.2 mmoles) en MeOH (40 ml) se trató con NaOMe 0.5M en MeOH (29 ml) seguido por 1 ,3-dibromopropano (1.7 ml). Después de agitar durante 5 hr a 50°C, la mezcla se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró, dando un residuo oleoso (1.0 g). A esto, se añadió butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purino-2,6-diona (917 mg, 3.2 mmoles) y Cs2C03 (1.2 g, 3.6 mmoles). Se añadió DMF (15 ml) y la mezcla se agitó a 50°C durante 20 hr, después se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El aceite resultante (1.52 g) se hizo pasar en una columna de SPE de sílice (50 g) eluyendo con mezclas de EtOAc/cicIohexano. Se obtuvieron dos productos isoméricos del triazol como una mezcla de 2:1 , a favor del compuesto del título, como una pasta amarilla (697 mg, 67% con base en la relación de isómeros presentes). CLJEM: m/z 482 [MH]+, TR 3.3 min.

EJEMPLO 34 8-Cloro-3-pentil-1-(3-r5-(fenilmetil)-2H-tetrazol-2-inpropil)-3,7-dihidro-1 A - purino-2,6-diona Una solución de 5-bencil-1 H-tetrazol (1.0 g, 6.24 mmoles) en MeOH (5 ml) se trató con 1 -cloro-3-yodopropano (1.0 ml, 9.36 mmoles) y una solución de NaOMe 0.5M en MeOH (4.7 ml, 9.36 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 18 hr, después se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo una vez más con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) y se concentraron, dando un sólido amarillo. (796 mg). 700 mg de este material se hizo reaccionar con 8-cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7- dihidro- 1 -/-purino-2,6-diona (732 mg, 2.47 mmoles) y Cs2C03 (967 mg, 3.0 mmoles) en DMF (20 ml) a 75°C durante 24 hr. La reacción se dejó enfriar a t.a. y la mezcla se desgasificó aplicando un vacío y después se introdujo nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (428 mg, 0.37 mmoles) y la mezcla se desgasificó una vez más. Se añadió morfolina (2.1 ml, 24.7 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 3 hr, después se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo una vez más. Los extractos combinados se concentraron, dando un residuo amarillo. Se añadió MeOH y después se hizo pasar un SPE de aminopropilo, eluyendo el producto con 2-3% de AcOH/MeOH. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron, después se purificaron por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido blanco (35 mg, 3%). CIJEM: m/z 457 [MH]+, TR 3.5 min. H RMN; (DMSO-de) d: 0.85 (t, 3H, J = 7Hz), 1.21 -1.34 (m, 4H), 1 .62 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 3.88 (t, 2H, J = 7Hz), 3.97 (t, 2H, J = 7Hz), 4.17 (s, 2H), 4.67 (t, 2H, J = 7Hz), 7.20-7.32 (m, 5H), 14.5 (br s, 1 H).

EJEMPLO 35 3-But¡l-8-cloro-1-f3-f5-(fenilmeti0-2 -tetrazol-2-inpropil)-3.7-dihidro-1 H purino-2,6-diona Una solución de 5-bencil-1 H-tetrazol (1.8 g, 11.2 mmoles) en MeOH (30 ml) se trató con 1 ,3-dibromopropano (5.7 ml, 56.2 mmoles) y NaOMe 0.5M en MeOH (31.5 ml), después se agitó a 40°C bajo nitrógeno durante 60 hr. La mezcla se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró.

La purificación parcial por SPE (20 g de sílice, mezclas de cicIohexano/EtOAc) y por el sistema Companion™ (SPE de sílice, mezclas de cicIohexano/EtOAc) dio un aceite (1.98 g, 62% de una mezcla de isómeros, 2:1 a favor de 2-(3-bromopropil)-5-(fenilmetil)-2/--tetrazol) que se recogió en crudo en el siguiente paso. Una mezcla de 3-butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purino- 2,6-diona (1.74 g, 6.1 mmoles), 2-(3-bromopropil)-5-(fenilmetil)-2/--tetrazol) crudo (1.9 g, 6.8 mmoles), Cs2C03 (2.2 g, 6.8 mmoles) y DMF (60 ml) se agitó a 45°C bajo nitrógeno durante 24 hr. La mezcla se desgasificó aplicando un vacío y después se introdujo nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (705 mg, 0.61 mmoles) y la mezcla se desgasificó una vez más. Se añadió morfolina (5.4 ml, 61.4 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 4 hr, y después se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró, dando un residuo amarillo. Se añadió MeOH y después se hizo pasar una columna de aminopropilo eluyendo el producto con 2% de AcOH/MeOH. El producto además se purificó por el sistema Companion™ usando mezclas de EtOAc/cicIohexano. El sólido resultante se agitó con Et20 en ebullición y se filtró después de enfriarse a t.a.. El compuesto del título se recogió como un sólido blanco (1.01 g, 37%) y se secó a 50°C bajo vacío. CIJEM: m/z 443 [MH]+, TR 3.3 min. H RMN (DMSO-de) d: 0.89 (t, 3H, J = 7Hz), 1.29 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 3.89 (t, 2H, J = 7Hz), 3.97 (t, 2H, J = 7Hz), 4.17 (s, 2H), 4.67 (t, 2H, j = 7Hz), 7.20-7.32 (m, 5H), 14.5 (br s, 1 H).

EJEMPLO 36 8-Cloro-1-(3-f5-r(4-fluorofenil)metin-2H-tetrazol-2-il)propil)-3-(4.4.4- trifluorobutil)-3,7-dihidro-1 /^-purino-2,6-diona a) 8-Cloro-1-(3-(5-f(4-fluorofenil)met¡n-2/-/-tetrazol-2-il)propil)-3- (4,4,4-trifluorobutil)-3,7-dih¡dro-1 /-/-purino-2,6-diona 5-[(4-Fluorofenil)metil]-1 H-tetrazol (75 mg, 0.4 mmoles) se trató con carbonato de potasio (100 mg, 0.7 mmoles) y DMF (3 ml). La mezcla se trató con una solución metansulfonato de 3-[8-cloro-2,6-dioxo-7-(2-propen-1 -il)-3-(4,4)4-trifluorobutil)-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il]propilo (100 mg, 0.2 mmoles) en DMF (0.5 ml). La mezcla se agitó y se calentó a 60°C 3 horas, después se enfrió y se evaporó. El residuo se dividió entre cloroformo (4 ml) y agua (2 cm3). 1 cm3 de bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 ml) se añadió a cada uno. La mezcla se separó y la fase orgánica se evaporó. El residuo se disolvió en THF anhidro (3 ml) y la mezcla se desgasificó mediante la cuidadosa aplicación sucesiva de vacío y presión de nitrógeno a la mezcla. La mezcla se trató con tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (10 mg, 0.008 mmoles) y morfolina (0.2 ml, 2.3 mmoles) y después se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 2 hr. La mezcla se evaporó y se dividió entre cloroformo (4 ml) y cloruro de amonio acuoso saturado (3 ml). La mezcla se separó, y la fase acuosa se volvió a extraer con cloroformo. La fase orgánica se evaporó y el residuo se disolvió en MeOH (3 ml). La solución se añadió a la parte superior de un SPE de aminopropilo de 2 g y se lavó con MeOH (15 ml). El producto deseado se eluyó del cartucho con una solución al 3% v/v de AcOH en MeOH (20 ml). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron y el residuo se sometió a purificación por cromatografía en columna instantánea (gradiente de elución de 10:1 de cicIohexano/EtOAc a EtOAc). El producto, que contenía fracciones se combinó y se evaporó para dar el producto como un aceite incoloro. La trituración en un mínimo de éter dietílico hizo que el producto se solidificara y éste se secó completamente para dar el compuesto del título como un sólido blanco (18.7 mg, 18%). CIJEM: m/z 515 [MH]+, TR 3.31 min. 1H RMN (CDCI3) d: 2.06 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 4.17 (m, 4H), 4.24 (t, 2H, J = 7.0Hz), 4.70 (t, 2H, J = 7.2Hz), 6.96 (m, 2H), 7.25 (m, 2H). b) Metansulfonato de 3-[8-cloro-2,6-dioxo-7-(2-propen-1 -il)-3-(4.4,4-trifluorobutiQ-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1-inpropilo Una solución de 8-cloro-1 -(3-hidroxipropil)-7-(2-propen-1 -il)-3-(4,4,4-trifluorobutil)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (0.82 g, 2.1 mmoles) en DCM (20 ml) se trató con trietilamina (0.42 ml, 3.1 mmoles) y anhídrido metansulfónico (0.40 g, 2.3 mmoles). Después de 1 hr, la mezcla se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml). La mezcla se separó y la fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (0.91 g), que se usó sin purificación adicional. CIJEM: m/z 473 [MH]+, TR 3.17 min. c) 8-Cloro-1 -(3-hidroxipropil)-7-(2-propen-1 -il)-3-(4.4.4-trifluorobutil)-3,7-dihidro-1 -/-purino-2.6-diona Una solución de 8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3-(4,4,4-trifluorobutil)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (1.0 g, 3.0 mmoles) en DMF (15 ml) se trató con carbonato de cesio (1.16 g, 3.6 mmoles) y 3-bromo-1 -propanol (0.3 ml, 3.3 mmoles). La mezcla se calentó a 60°C durante 4 hr y después se enfrió y se evaporó. El residuo se dividió entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente de elución de ciciohexano a EtOAc. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.82 g, 75%). CIJEM: m/z 395 [MH]+, TR 2.90 min. d) 8-Cloro-7-(2-propen-1 -il)-3-(4,4.4-trifluorobutil)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona Una solución de 8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (2.0 g, 8.8 mmoles) en DMF (20 ml) se trató con carbonato de sodio (1.15 g, 10.8 mmoles) y 4-bromo-1 , 1 ,1 -trif luorobutano (1.86 g, 9.7 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C durante 18 hr, después se enfrió y se evaporó. El residuo se dividió entre EtOAc (100 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml). La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. El residuo se trituró en una mezcla de éter dietílico y ciciohexano, después el producto se filtró y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.18 g, 40%). CIJEM: m/z 337 [MH]+, TR 2.83 min. e) 5-f(4-Fluorofenil)metill-1 /-/-tetrazol Una mezcla de cloruro de trietilamonio (4.14 g, 30 mmoles) y azida de sodio (1.95 g, 30 mmoles) se trató con una solución de (4-fluorofenil)acetonitrilo (1.35 g, 10 mmoles) en tolueno (14 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 100°C durante 5 hr. La mezcla enfriada se trató con agua (10 ml) y la mezcla se separó. La fase acuosa se agitó y se trató gota a gota con ácido clorhídrico concentrado hasta que el producto se precipitpo de la solución. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.27 g, 72%). CIJEM: m/z 179 [MH]+, TR 2.24 min. Los compuestos en el cuadro 3 se prepararon usando un método análogo al del ejemplo 36: 8-cloro-1 -(3-{5-[(4-fluorofenil)metil]-2 7-tetrazol-2-il)propil)-3-(4,4,4-trifluorobutil)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona, con el metansulfonato y tetrazol apropiados. MDAP se usó para purificar adicionalmente esos compuestos insuficientemente puros siguiendo la cromatografía de fase normal. Los intermediarios de metansulfonatos y sus alcoholes precursores se prepararon de conformidad con los siguientes procedimientos: Metansulfonato de 3-[8-cloro-2,6-dioxo-7-(2-propen-1 -il)-3-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1 /--purin-1 -illpropilo Una solución de 8-cloro-1 -(3-hidroxipropil)-7-(2-propen-1 -il)-3-propil-3,7-dihidro-1 /-/-purino-2,6-diona (1.99 g, 6.1 mmoles) en DCM (50 ml) se trató con trietilamina (1.2 ml, 8.6 mmoles) y anhídrido metansulfónico (1.2 g, 6.9 mmoles). Después de 1.5 hr, la mezcla se trató con agua (50 ml). La mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (25 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (2.38 g), que se usó sin purificación adicional. CIJEM: m/z 405 [MH]+, TR 2.93 min.

Metansulfonato de 3-[3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-7-(2-propen-1 -il)-2,3,6,7-tetrahidro-1 /-/-purin-1 -illpropilo Se preparó de conformidad con el método usado para metansulfonato de 3-[8-cloro-2,6-dioxo-7-(2-propen-1 -il)-3-propil-2, 3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il]propilo para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (2.44 g). CIJEM: m/z 419 [MH]+, TR 3.14 min. 8-Cloro-1-(3-hidroxipropil)-7-(2-propen-1 -il)-3-propil-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona Una solución de 8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3-propil-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (3.0 g, 11.1 mmoles) en DMF (20 ml) se trató con carbonato de cesio (3.7 g, 1 1.4 mmoles) y 3-bromo-1 -propanol (1.6 g, 11.5 mmoles). La mezcla se calentó a 60°C durante 4 hr y después se enfrió y se evaporó. El residuo se dividió entre EtOAc (60 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (60 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron. El producto se purificó usando el sistema Companion™ y un gradiente de elución de ciciohexano a EtOAc. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (2.6 Q). CIJEM: m/z 327 [MH]+, TR 2.62 min. 3-Butil-8-cloro-1-(3-hidroxipropil)-7-(2-propen-1 -¡l)-3,7-dihidro-1 rt-purino-2,6-diona Se preparó de conformidad con el método usado para 8-cloro-1 -(3-hidroxipropil)-7-(2-propen-1-il)-3-propil-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (2.3 g). CIJEM: m/z 341 [MH]+, TR 2.85 min.

CUADRO 3 Detalles de RMN para eiemplos seleccionados del cuadro 3 EJEMPLO 37 8-Cloro-1-(3-f5-f(4-fluorofenil)metin-2/-f-tetrazol-2-il)propil)-3-propil-3.7- dihidro-1 purino-2,6-diona 1H RMN (CDCI3) d: 0.99 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.80 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.25 (t, 2H, J = 7Hz), 4.70 (t, 2H, J = 7.5Hz), 6.96 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 13.15 (br s, 1 H).

EJEMPLO 40 8-Cloro-3-(4,4,4-trifluorobutil)-1-(3-f5-r(2,4,6-trifluorofenil)met¡n-2H- tetrazol-2-il)propil)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona 1H RMN (CDCI3) d: 2.07 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 4.18 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 4.20 (s, 2H), 4.24, (t, 2H, J = 6.8Hz), 4.68 (t, 2H, J = 7.3Hz), 6.67 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 13.04 (br s, 1 H).

EJEMPLO 41 1H RMN (CDCI3): 2.03-2.10 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 2H), 2.43-2.50 (m, 2H), 4.16-4.19 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.24 (t, 2H, J=7.1 Hz), 4.71 (t, 2H, J=7.1 Hz), 7.00-7.13 (m, 3H), 13.06 (bs, 1 H).

EJEMPLO 44 1H RMN (CDCI3): 0.99 (t, 3H, J=7.5Hz), 1.76-1.86 (m, 2H), 2.40-2.47 (m, 2H), 4.05-4.09 (m, 2H), 4.23-4.26 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.65-4.69 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1 H), 7.31 -7.33, (m, 2H), 13.18 (bs, 1 H).

EJEMPLO 45 1H RMN (CDCI3): 0.97 (t, 3H, J=7.5Hz), 1.36-1.46 (m, 2H), 1.71 -1.79 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 2H), 4.08-4.11 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.24-4.27 (m, 2H), 4.68-4.71 (m, 2H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.20-7.26, (m, 2H), 13.14 (bs, 1 H).

EJEMPLO 46 1H RMN (CDCI3): 0.97 (t, 3H, J=7.5Hz), 1.36-1.45 (m, 2H), 1.71 - 1.79 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 2H), 4.09 (t, 2H, J=7.5Hz), 4.26 (t, 2H, J=7.5Hz), 4.34 (s, 2H), 4.70 (t, 2H, J=7.3Hz), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.25-7.27, (m, 1 H), 7.35-7.37, (m, 1 H), 13.34 (bs, 1 H).

EJEMPLO 47 3-Butil-8-cloro-1-(3-f5-r(3-fluorofenil)metin-2H-tetrazol-2-il)propil)-3,7- dihidro-1 H-purino-2,6-diona 1H RMN (CDCI3) d: 0.97 (t, 3H, J = 7Hz), 1.40 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 4.10 (t, 2H, J = 7.5Hz), 4.21 (s, 2H), 4.26 (t, 2H 1 J = 6.5Hz), 4.70 (t, 2H, J = 7.5Hz), 6.90 (m, 1 H)1 6.99 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 13.25 (br s, 1 H).

EJEMPLO 48 1H RMN (CDCI3): 0.99 (t, 3H, J=7.5Hz), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 2.44-2.51 (m, 2H), 4.12 (t, 2H, J=7.5Hz), 4.20 (s, 2H), 4.27 (t, 2H, J=7.5Hz), 4.70 (t, 2H, J=7.3Hz), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.26-7.30, (m, 2H), 13.35 (bs, 1 H).

EJEMPLO 49 3-Butil-8-cloro-1-(3-f5-r(4-fluorofenil)met¡n-2H-tetrazol-2-il)propi0-3,7- dihidro-1 purino-2,6-diona 1H RMN (CDCI3) d: 0.99 (t, 3H, J = 7Hz), 1.43 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 4.12 (t, 2H, J = 7.5Hz), 4.20 (s, 2H), 4.27 (t, 2H 1 J = 7Hz), 4.72 (t, 2H, J = 7.5Hz), 6.98 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 13.35 (br s, 1 H).

EJEMPLO 50 3-Butil-8-cloro-1-(3-f5-r(4-clorofenil)metin-2H-tetrazol-2-il)propil)-3,7- dihidro-1 H-purino-2,6-diona 1H RMN (CDCI3) d: 1.02 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.45 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 4.14 (t, 2H, J = 7.5Hz), 4.22 (s, 2H), 4.29 (t, 2H 1 J = 7Hz), 4.75 (t, 2H, J = 7.5Hz), 7.27 (S, 4H), 13.35 (br s, 1 H).

EJEMPLO 55 3-Butil-8-cloro-1-f3-[5-(1-fenilciclopropil)-2 -tetrazol-2-inpropil)-3,7- dihidro-1 H-purino-2,6-diona 1H RMN (CDCI3) d: 0.93 (t, 3H, J = 7.3Hz), 1.36 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 4.06 (t, 2H1 J = 7.5Hz), 4.20 (t, 2H, J =6.7Hz), 4.59 (t, 2H, J = 7.5Hz), 7.25 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 13.30 (br s, 1 H).

EJEMPLO 67 8-Cloro-1-(3-f5-r(2,4-difluorofenil)metin-2H-tetrazol-2-il)prop¡p-3-propil- 3,7-dihidro-l /•f-purino-2,6-diona 1H RMN (CDCI3) d: 0.99 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.80 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.25 (t, 2H, J = 7Hz), 4.70 (t, 2H, J = 7.5Hz), 6.80 (m, 2H), 7.23 (m, 1 H).

EJEMPLO 70 8-Cloro-3-propil-1-(3-f5-r(2,4,6-trifluorofenil)metin-2H-tetrazol-2-il)propil)- 3,7-dihidro-1 H- purino-2,6-diona 1H RMN (CDCI3) d: 0.99 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.80 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.25 (t, 2H, J = 6.5Hz), 4.67 (t, 2H, J = 7.3Hz), 6.68 (t, 2H, J = 8.1 Hz). EJEMPLO 71 1H RMN (CDCI3): 0.99 (t, 3H, J=7.3Hz), 1.76-1.85 (m, 2H), 2.39- 2.46 (m, 2H), 4.05-4.08 (m, 2H), 4.24 (t, 2H, J=7.1 Hz), 4.39 (s, 2H), 4.64 (t, 2H, J=7.1 Hz), 7.29-7.32 (m, 1 H), 7.38-7.44, (m, 1 H), 7.49-7.51 , (m, 1 H), 13.17 (bs, 1 H).

EJEMPLO 78 1H RMN (CDCI3): 0.99 (t, 3H, J=7.6Hz), 1.36-1.45 (m, 2H), 1.71 -1.79 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 2H), 4.09 (t, 2H, J=7.5Hz), 4.17 (s, 2H), 4.24 (t, 2H, J=7.5Hz), 4.71 (t, 2H, J=7.3Hz), 7.00-7.14 (m, 3H), 13.07 (bs, 1 H).

EJEMPLO 80 1H RMN (CDCI3): 0.96 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.32-1.47 (m, 2H), 1.68- 1.80 (m, 2H), 2.40-2.51 (m, 2H), 4.06-4.12 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.22-4.27 (m, 2H), 4.67-4.73 (m, 2H), 6.84-7.04 (m, 3H), 13.05 (bs, 1 H).

EJEMPLO 83 3-Butil-8-cloro-1-(3-f5-r(2.4,6-trifluorofenil)metin-2^-tetrazol-2-il)prop¡n- 3,7-dihidro-1 H- purino-2,6-diona 1 H RMN (CDCI3) d: 0.97 (t, 3H, J = 7.3Hz), 1.41 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 4.10 (t, 2H, J = 7.5Hz), 4.20 (s, 2H), 4.25 (t, 2H, J = 6.5Hz), 4.67 (t, 2H, J = 7.4Hz), 6.67 (t, 2H, J = 8.0Hz), 13.25 (br s, 1 H).

EJEMPLO 87 8-Cloro-3-pentil-1-f3-í3-(fenilmeti0-1.2,4-oxadiazol-5-inpropil)-3.7-dihidro- 1 rt-purino-2,6-diona a) 8-Cloro-3-pentil-1 -(3-í3-(fenilmetil)-1 ,2,4-oxad¡azol-5-il1propil)-3,7-dihidro-1 /-/-purino-2,6-diona Una solución de 3-[3-(fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-1 -propanol (88 mg, 0.4 mmoles) en THF (4 ml) se trató con 8-cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 - il)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (100 mg, 0.34 mmoles) y PPh3 (115 mg, 0.44 mmoles) bajo nitrógeno. Se añadió DBAD (101 mg, 0.44 mmoles) en una porción y la reacción se dejó reaccionar durante 5 hr. La mezcla se desgasificó aplicando un vacío y después se introdujo nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3) (39 mg, 0.034 mmoles) y la mezcla se desgasificó una vez más. Se añadió morfolina (294 µl, 3.4 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 3 hr. La mezcla se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco después de purificación por MDAP (64 mg, 42%). CIJEM: m/z 457 [MH]+, TR 3.4 min. 1H RMN (DMSO-de) d: 0.85 (t, 3H, J = 7Hz), 1.22-1.34 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 7Hz), 3.88 (t, 2H, J = 7Hz), 3.95- 4.00 (m, 4H), 7.22-7.33 (m, 5H), 14.5 (br s, 1 H). b) 3-[3-(Fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-in-1 -propanol Una mezcla de ?-butirolactona (223 µl, 2.9 mmoles), benzamidin oxima (480 mg, 3.2 mmoles), solución al 21% de NaOEt en EtOH (1.3 ml) y EtOH (3 ml) se calentó en el microondas a 140°C durante 10 min. La mezcla se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El producto del título se purificó sobre sílice usando el sistema Companion™ para dar un aceite amarillo pálido (143 mg, 23%). CLJEM: m/z 219 [MH]+, TR 2.4 min.

EJEMPLO 88 8-Cloro-1-(3-f3-r(4-clorofenil)metill-1.2,4-oxadiazol-5-il)propil)-3-pentil-3.7- dihidro-1 H- purino-2,6-diona a) 8-Cloro-1 -(3-(3-[(4-clorofenil)metin-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)propil)-3-pentil-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona Una solución de 8-cloro-1 -(3-{3-[(4-clorofenil)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}propil)-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 --purino-2,6-diona (0.18 g, 0.34 mmoles) en DMF (5 ml) se desgasificó por evacuación secuencial del matraz y admisión de nitrógeno (x3) y morfolina (0.5 ml, 5.8 mmoles), y se añadió Pd(PPh3)4 (80 mg, 0.068 mmoles). La solución se agitó durante 72 hr, después se concentró y los residuos se cargaron en un SPE de aminopropilo (10 g) con MeOH. La elución con MeOH seguida por 5% de AcOH/MeOH dio el compuesto del título como un sólido amarillo pálido, que se lavó con éter para dar un sólido blanco (0.053 g, 32%). CIJEM: m/z 491 [MH]+, TR 3.69 min. b) 8-Cloro-1 -(3-(3-[(4-clorofenil)metill-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)propil)- 3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3.7-dihidro-1 H-purino-2.6-diona i) Una mezcla de ?-butirolactona (8 ml, 104 mmoles), 4-clorobenzamidin oxima (3.0 g, 16.25 mmoles), solución al 30% de NaOMe en MeOH (5 ml) y MeOH (80 ml) se puso a reflujo durante 30 hr, se enfrió y se concentró. Los residuos se purificaron por cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con DCM/EtOH/0.88 de amoniaco acuoso (200:8:1) para proveer un aceite amarillo (13 g). Este material se disolvió en DCM (150 ml) y se lavó con hidróxido de sodio 2M (100 ml) y los compuestos orgánicos se separaron, se secaron y se concentraron para dar 3-{3-[(4-clorofenil)metil]-1 , 2, 4-oxadiazol-5-il}-1 -propanol como un aceite viscoso (3.95 g, 96%) que se usó en el siguiente paso. ii) A una solución de 8-cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (0.10 g, 0.34 mmoles), 3-{3-[(4-clorofenil)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-1 -propanol (0.086 g, 0.34 mmoles) y trifenilfosfina (0.186 g, 0.69 mmoles) en THF (5 ml) se añadió dicarboxilato de dibencilo (0.204 g, 0.68 mmoles) y la solución se agitó durante 18 hr. La solución después se concentró y los residuos se sometieron a cromatografía sobre sílice (20 g, SPE) eluyendo inicialmente con DCM, después con mezclas de DCM/Et20 para dar el compuesto del título contaminado con subproductos de dicarboxilato de dibencilo (0.18 g). El material se usó crudo en el paso de desprotección. CIJEM: m/z 531 [MH]+, TR 3.83 min.

EJEMPLO 89 8-Cloro-3-pentil-1-f3-r3-(2-feniletil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-inpropil)-3,7-dihidro- 1 purino-2,6-diona a) 8-Cloro-3-pentil-1 -(3-f3-(2-feniletil)-1 ,2.4-oxadiazol-5-illpropil)-3,7-dihidro-1 /-/-purino-2,6-diona Una solución de 3-[3-(2-feniletil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-1 -propanol (150 mg, 0.65 mmoles) en THF (6 ml) se trató con 8-cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 -/-purino-2,6-diona (160 mg, 0.54 mmoles) y PPh3 (183 mg, 0.70 mmoles) bajo nitrógeno. Se añadió DBAD (161 mg, 0.70 mmoles) en una porción y la reacción se dejó reaccionar durante 18 hr. La mezcla se desgasificó aplicando un vacío y después se introdujo nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (39 mg, 0.034 mmoles) y la mezcla se desgasificó una vez más. Se añadió morfolina (294 µl, 3.4 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 3 hr. La mezcla se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se recogió en MeOH y se purificó haciendo pasar un SPE de aminopropilo, el producto se eluyó con 2-5% de AcOH/MeOH. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (185 mg, 73%). CLJEM: m/z 471 [MH]+, TR 3.6 min. 1H RMN; (DMSO-de) d: 0.85 (t, 3H, J = 7Hz), 1.23-1.34 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.87 (m, 4H), 2.93 (t, 2H, J = 7Hz), 3.89 (t, 2H, J = 7Hz), 4.00 (t, 2H, J = 6.5Hz), 7.16-7.29 (m, 5H), 14.5 (br s, 1 H). b) 3-[3-(2-Feniletil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-in-1 -propanol Una mezcla de ?-butirolactona (426 µl, 5.5 mmoles), fenetilamidin oxima (1.0 g, 6.1 mmoles), solución al 21 % de NaOEt en EtOH (2 ml) y EtOH (3 ml) se calentó en el microondas a 140°C durante 10 min. La mezcla se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El producto del título se purificó por Si-SPE eluyendo con mezclas de EtOAc/cicIohexano para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (390 mg, 31%). CIJEM: m/z 233 [MH]+, TR 2.5 min. EJEMPLO 90 8-Cloro-1-f3-í3-(fen¡lmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-inpropil)-3-propil-3,7-dihidro- 1 H- purino-2,6-diona a) 8-Cloro-1 -{3-[3-(fenilmetil)-1 ,2.4-oxad¡azol-5-¡llpropil)-3-propil-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona Una solución de 8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3-propil-3,7-dihidro-1 /-/-purino-2,6-diona (200 mg, 0.74 mmoles) en THF (4 ml) se trató con 3-[3-(fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-1 -propanol (195 mg, 0.89 mmoles) y PPh3 (254 mg, 0.96 mmoles). Se añadió DBAD (223 mg, 0.96 mmoles) en una porción y la mezcla se dejó agitar a t.a. bajo nitrógeno durante 18 hr. La mezcla se dividió entre EtOAc y HCl 2M (ac). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante una columna de SPE de sílice usando un gradiente de 0-70% de cicIohexano/EtOAc. Las fracciones de producto se combinaron, se concentraron y se purificaron adicionalmente mediante una columna de SPE de sílice usando un gradiente de 0-60% de cicIohexano/EtOAc. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron, después se disolvió en THF anhidro (4 ml). La solución se desgasificó por alto vacío, después se añadieron Pd(PPh3)4 (86 mg, 0.074 mmoles) y morfolina (644 µl, 7.4 mmoles) y la mezcla se dejó agitar a t.a. bajo nitrógeno durante 1 día. La mezcla se dividió entre EtOAc y HCl (ac). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró por alto vacío. El producto crudo se purificó mediante un SPE de aminopropilo usando MeOH para cargar el compuesto en la columna y para lavar las impurezas, después un gradiente de 2-4% de AcOH/MeOH para eluir el producto. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron por alto vacío para dejar el compuesto del título como un sólido blanco (74 mg, 23%). CIJEM: m z 429 [MH]+, TR 3.14 min. H RMN; (DMSO-d6) d: 0.87 (t, 3H1 J = 7.5 Hz), 1.65 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 7.5Hz), 3.86 (t, 2H, J = 7Hz), 3.97 (s, traslape de t, 4H), 7.27 (m, 5H) 14.46 (s, 1 H). b) 8-Cloro-7-(2-propen-1 -il)-3-propil-3,7-dihidro-1 H-purino-2.6-diona Una mezcla de 8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 -/-purino-2,6-diona (1.5 g, 6.6 mmoles), 1 -yodopropano (1.2 g, 6.9 mmoles) y carbonato de sodio (0.9 g, 8.5 mmoles) en DMF (40 ml) se calentó a 50°C durante 18 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se trató con agua (60 ml) y se extrajo con EtOAc (3x 80 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) se filtraron y se evaporaron. El residuo se trituró con éter/ciclohexano, el sólido se filtró y se secó para dar el compuesto del título (0.82 g, 46%). CIJEM: m/z 269 [MH]+.

EJEMPLO 91 8-Cloro-3-pentil-1-f3-r3-(3-tienilmet¡p-1,2.4-oxad¡azol-5-illpropil)-3.7- dihidro-1 H-purino-2,6-diona a) 8-Cloro-3-pentil-1 -(3-[3-(3-t¡en¡lmet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il1propil)-3,7-dih¡dro-1 H-pur¡no-2,6-d¡ona Una mezcla de 4-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro- 1 H-purin-1 -il)butanoato de etilo (70 mg, 0.19 mmoles), ?/-hidroxi-2-(3-tienil)etanimidamida (36 mg, 0.23 mmoles), solución al 21 % de NaOEt en EtOH (78 µl, 0.21 mmoles) y EtOH (1.5 ml) se calentó en el microondas a 140°C durante 10 min. Después de enfriarse, la reacción se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Los extractos combinados se concentraron y se purificaron por MDAP. El compuesto del título se secó por congelamiento a partir de 1 ,4-dioxano para dar un sólido blanco (27 mg, 31 %). CIJEM: m z 463 [MH]+, TR 3.4 min. b) 4-(8-Cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 /-/-purin-1 • ¡Dbutanoato de etilo Una solución de 8-cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (3.0 g, 10.1 mmoles) en DMF anhidro (35 ml) se trató con CS2CO3 (3.6 g, 11.1 mmoles) y 4-bromobutirato de etilo (1.6 ml, 11.1 mmoles). La mezcla se agitó a t.a. durante 18 hr, después se desgasificó bajo un vacío suave, después se introdujo nitrógeno. Esto se repitió dos veces. Se añadió Pd(PPh3)4 (1.17g, 1.0 mmoles) y la mezcla se desgasificó una vez más. Se añadió morfolina (8.8 ml, 101 mmoles) y se dejó agitar durante 3 hr a t.a. La mezcla se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró, dando un sólido amarillo (5.16 g). El residuo se recogió en MeOH y se dividió en dos porciones iguales, y después cada una se hizo pasar por un SPE de aminopropilo (20 g), eluyendo con MeOH seguido por 5% de AcOH/MeOH. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron dando el compuesto del título como un sólido casi blanco (3.01 g, 80%). CIJEM: m/z 371 [MH]+, TR 3.2 min.

EJEMPLO 92 8-Cloro-3-pentil-1 -f 3-í3-(1 -feniletiD-1 ,2.4-oxadiazol-5-inpropil)-3,7-dih¡dro- 1 H- purino-2,6-diona Una mezcla de 4-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 -purin-1-il)butanoato de etilo (70 mg, 0.19 mmoles), N-hidroxi-2-fenilpropanimidamida (38 mg, 0.23 mmoles), solución al 21 % de NaOEt en EtOH (78 µl, 0.21 mmoles) y EtOH (1.5 ml) se calentó en el microondas a 140°C durante 10 min. Después de enfriarse, la reacción se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Los extractos combinados se concentraron y se purificaron por MDAP. El compuesto del título se secó por congelamiento a partir de 1 ,4-dioxano para dar un sólido blanco (44 mg, 49%). CIJEM: m/z 471 [MH]+, TR 3.6 min.

EJEMPLO 93 3-But¡l-8-cloro-1-{3-[3-(2.3-difluorobencil)-1 ,2.4-oxadiazol-5-il1propil)-3.7- dihidro-1 H-purino-2,6-diona a) 3-Butil-8-cloro-1 -(3-[3-(2.3-difluorobencil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-illpropil)-3,7-dih¡dro-1 -/-purino-2,6-diona 2,3-Difluorofenilacetonitrilo (23 mg, 0.15 mmoles) se disolvió en EtOH (1 ml). Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (14 mg, 0.20 mmoles) seguido por agua (0.5 ml) y carbonato de potasio (41 mg, 0.3 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y después se enfrió y se dividió entre EtOAc y salmuera. La fase orgánica se evaporó y la amidoxima cruda así obtenida se disolvió en EtOH (1 ml). Se añadió 4-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 /-/-purin-1 -il)butanoato de etilo (43 mg, 0.12 mmoles) y 21% en peso de etóxido de sodio etanólico (0.067 ml, 0.18 mmoles) y la mezcla se calentó en el reactor de microondas a 140°C durante 10 min. La mezcla se dividió entre EtOAc y HCl 2M, la fase orgánica se evaporó y el producto se purificó por MDAP para proveer el compuesto del título como un sólido (13 mg). CLJEM: m/z 479 [MH]+, TR 3.52 min. 1H RMN (MeOH-d4) d: 0.96 (t, 3H, J = 7Hz), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 2H), 2.97 (t, 2H, J = 7Hz), 4.00 (t, 2H, J = 7Hz), 4.05 (S, 2H), 4.12 (t, 2H, J = 7Hz), 7.03-7.25 (m, 3H). b) 4-(3-butil-8-cloro-2.6-dioxo-2.3.6.7-tetrahidro-1 H-purin-1 • iQbutanoato de etilo A 3-butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (6.0 g, 21.24 mmoles) en DMF seco (100 ml) se añadió Cs2C03 (7.62 g, 23.36 mmoles) seguido por 4-bromobutirato de etilo (4.556 g, 23.36 mmoles). La mezcla se calentó a 55°C durante 18 hr y se dejó enfriar, después se desgasificó mediante evacuación repetida y radmitiendo nitrógeno. Se añadió moríolina (14.9 g, 171 mmoles) seguido por tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (4.0 g, 3.46 mmoles) y la mezcla se agitó durante 4 hr. Se añadieron EtOAc (300 ml) y HCl 2M (150 ml) y agua (100 ml) y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (3 x 100 ml) y se filtró. El filtrado se secó (Na2S04) y se evaporó. El producto crudo (10 g) se purificó por SPE de aminopropilo (3 x 20 g), cargando en THF/MeOH (1 :1 ), lavando con THF/MeOH (1 :1 ) y MeOH neto y eluyendo el producto con DCM/MeOH (1 :1 ) que contenía 5% de AcOH añadido para dar el compuesto del título (5.08 g). CIJEM: m/z 357 [MH]+, TR 3.06 min.

H RMN (d4 MeOH) 0.96 (3H, t, J = 7Hz), 1.33-1.42 (2H, m), 1.64-1.74 (2H, m), 2.12-2.21 (2H, m), 2.95 (2H, t, J = 8Hz), 3.99 (2H, t, J = 7Hz), 4.03 (2H, s), 4.11 (2H, t, J = 7Hz), 7.03-7.21 (3H, m).

EJEMPLO 94 3-Butil-8-cloro-1-f3-r3-(2-clorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-¡npropil)-3.7- dihidro-1 H- purino-2,6-diona 4-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)butanoato de etilo (53 mg, 0.15 mmoles) y (1Z)-2-(2-clorofenil)-/V-hidroxietanimidamida (30 mg, 0.18 mmoles; entrada 1 , cuadro 7) se calentaron en EtOH (0.75 ml) con 21 % de etóxido de sodio etanólico (0.083 ml, 0.22 mmoles) a 140°C durante 10 min. La mezcla después se dividió entre EtOAc y HCl 2M y la fase orgánica se evaporó. El producto se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido (34.8 mg). CL/EM: m/z 477 [MH]+, TR 3.59 min. 1H RMN (d6 DMSO) 0.89 (3H, t, J = 8Hz), 1.24-1.34 (2H, m), 1.56-1.65 (2H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7Hz), 3.89 (2H, t, J = 7Hz), 3.98 (2H, t, J = 7Hz), 4.09 (2H, s), 7.28-7.48 (4H, m).

EJEMPLO 95 3-Butil-8-cloro-1-f3-r3-(4-fluorobencil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡npropil)-3.7- dihidro-1 -purino-2,6-diona Empezando a partir de (1Z)-2-(4-fluorofenil)-?/-hidroxieta-nimidamida (28 mg, 0.18 mmoles; entrada 2, cuadro 7) se obtuvo de manera similar el compuesto del título como un sólido (10.0 mg). CIJEM: m/z 461 [MH]+, TR 3.49 min.

EJEMPLO 96 3-Butil-8-cloro-1-f3-r3-(2,3-diclorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5- inpropil)propil)-3.7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona 4-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)butanoato de etilo (53 mg, 0.15 mmoles) y (1Z)-2-(2,3-diclorofenil)-?/-hidroxietanimidamida (36 mg, 0.165 mmoles; entrada 3, cuadro 7) y 21 % de etóxido de sodio etanólico (0.083 ml, 0.22 mmoles) se calentaron juntos en EtOH (0.75 ml) en el reactor de microondas a HO durante 10 min. La mezcla después se dividió entre EtOAc y HCl 2M, la fase orgánica se separó, se evaporó y el producto se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido (42.1 mg). CIJEM: m/z 51 1 , 513, 515 (isótopos) [MH]+, TR 3.66 min. Los siguientes compuestos (cuadro 4) se prepararon usando un método análogo al del ejemplo 96, usando la amidoxima apropiada, (con las excepciones para el ejemplo 110 (cuadro 4) durante el tratamiento el pH se ajustó a 5 antes de la extracción con EtOAc; y en el caso del ejemplo 111 (cuadro 4) el producto crudo se agitó durante 18 hr con EtOH (1 ml) y NaOH 2M (0.5 ml) y ejemplo 112 (cuadro 4) se agitó durante 18 hr con EtOH (0.75 ml) y NaOH 2M (0.5 ml) antes de repetir el tratamiento y purificación por MDAP).

CUADRO 4 Detalles de RMN para eiemplos seleccionados del cuadro 4 EJEMPLO 97 -Butil-8-cloro-1-f3-f3-(3-fluorobencil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-inpropil)-3 - dihidro-1 H-purino-2,6-diona H RMN (DMSO-de) d: 0.90 (t, 3H, J = 7Hz), 1.25-1.36 (m, 2H), -1.67 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H), 2.94 (t, 2H, J = 7Hz), 3.90 (t, 2H, J = 7 Hz), (t, 2H, J = 7Hz), 4.02 (s, 2H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 1 H).

EJEMPLO 98 3-Butil-8-cloro-1-f3-r3-(3.4-d¡fluorobencil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡npropil)-3.7- dihidro-1 H-purino-2,6-diona 1H RMN (DMSO-de) d: 0.89 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.25-1.34 (m, 2H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.92 (t, 2H, J = 7Hz), 3.89 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 7Hz), 4.02 (s, 2H), 7.10-7.15 (m, 1 H), 7.32-7.39 (m, 2H), 14.45 (br s, 1 H).

EJEMPL0 100 3-Butil-8-cloro-1 -f3-r3-(1 -fenilciclopropilH ,2,4-oxadiazol-5-illpropil)-3.7- 1H RMN (MeOH-d4) d: 0.95 (t, 3H, J = 7Hz), 1.25-1.30 (m, 2H), 1.30-1.45 (m, 4H), 1.64-1.75 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.94 (t, 2H, J = 7Hz), 3.98 (t, 2H, J = 7Hz), 4.10 (t, 2H, J = 7Hz), 7.20-7.37 (m, 5H).

EJEMPLO 102 1-f3-r3-(1,3-benzodioxol-5-ílmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-inpropil)-3-butil-8- cloro-3,7-d¡hidro-1 / purino-2,6-diona 1H RMN (DMSO-de) d: 0.90 (t, 3H, J = 7Hz), 1.25-1.36 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.92 (t, 2H, J = 7Hz), 3.88-3.95 (m, 4H), 3.99 (t, 2H, J = 7Hz), 5.98 (s, 2H), 6.70-6.86 (m, 3H).

EJEMPLO 110 3-Butil-8-cloro-1 -f 3-[3-(1 H-indol-3-ilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-illpropil)-3.7- dihidro-1 H- purino-2,6-diona H RMN (DMSO-de) d: 0.89 (t, 3H, J = 7Hz), 1.23-1.36 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.90 (t, 2H, J = 7Hz), 3.90 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 7Hz), 4.04 (s, 2H), 6.92-7.50 (m, 5H), 10.95 (s, 1 H).

EJEMPLO 111 3-Butil-8-cloro-1-(3-f3-r(3-hidroxifenil)metin-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)propil)- 3,7-dihidro-1 H- purino-2,6-diona 1H RMN (DMSO-de) d: 0.90 (t, 3H, J = 7Hz), 1.25-1.38 (m, 2H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.92 (t, 2H, J = 7Hz), 3.86 (s, 2H), 3.89 (t, 2H, J = 7Hz), 3.99 (t, 2H, J = 7Hz), 6.58-6.68 (m, 3H), 7.08 (m, 1 H), 9.40 (s,1 H).

EJEMPLO 112 ?H3-(f5-r3-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1- il)propin-1.2,4-oxadiazol-3-?l)metil)feninmetansulfonamida 1H RMN (DMSO-d6) d: 0.89 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 7.5Hz), 2.97 (s, 3H), 3.90 (t, 2H, J = 7.5Hz), 3.96 (s, 2H), 3.97 (t, 2H, J = 7Hz), 6.96-6.99 (m, 1 H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.26 (t, 1 H, J = 8Hz), 9.75 (s, 1 H), 14.45 (br s, 1 H).

EJEMPL0 114 3-Butil-8-cloro-1-(3-f3-r(3,4-diclorofenil)metill-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil)- 3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona 4-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 /-/-purin-1 -il)butanoato de etilo (71 mg, 0.2 mmoles), (1Z)-2-(3,4-diclorofenil)-?/-hidroxietanimidamida (48 mg, 0.22 mmoles) y 21 % en peso de etóxido de sodio etanólico (0.111 ml, 0.3 mmoles) se calentaron juntos en EtOH (1 ml) en el reactor de microondas a 140°C durante 10 min. La mezcla después se dividió entre EtOAc y HCl 2M, la fase orgánica se separó y se evaporó, y el producto crudo se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido (48.8 mg).

CIJEM: m/z 511 , 513 [MH]+, TR 3.65 min. Los siguientes compuestos (cuadro 5) se prepararon usando un método análogo al del ejemplo 114, usando la amidoxima apropiada (con la excepción de que para el ejemplo 115 y ejemplo 125, se añadieron 0.185 ml, (0.5 mmoles) de 21 % de etóxido de sodio para permitir que las amidoximas fueran las sales de clorhidrato).

CUADRO 5 Detalles de RMN para eiemplos seleccionados del cuadro 5 EJEMPLO 115 H RMN (d6 DMSO) 0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.24-1.33 (2H, m), .56-1.65 (2H, m), 1.98-2.06 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7Hz), 3.89 (2H, t, J = Hz), 3.97 (2H, t, J = 7Hz), 4.14 (2H, s), 7.52-7.70 (4H, m).

EJEMPLO 117 3-Butil-8-cloro-1-f3-r3-(1-feniletil)-1,2,4-oxad¡azol-5-inpropil)-3.7-dihidro- 1 H-purino-2,6-diona H RMN (DMSO-de) d: 0.89 (t, 3H, J = 7Hz), 1.22-1.35 (m, 2H), 1.52 (d, 3H, J = 8Hz), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 7Hz), 3.89 (t, 2H, J = 7Hz), 3.95 (t, 2H, J = 7Hz), 4.18 (q, 1 H, J = 8Hz), 7.17-7.32 (m, 5H).

EJEMPL0 119 3-Butil-8-cloro-1-(3-f3-r(4-clorofenil)metin-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)propil)-3.7- dihidro-1 H-purino-2,6-diona 1H RMN (DMSO-de) d: 0.89 (t, 3H, J = 7Hz), 1.23-1.37 (m, 2H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 2H), 2.90 (t, 2H, J = 7Hz), 3.88 (t, 2H, J = 7Hz), 3.97 (t, 2H, J = 7Hz), 4.00 (s, 2H), 7.27-7.40 (m, 4H).

EJEMPLO 122 3-Butil-8-cloro-1-(3-f3-r(4-hidrox>fenil)metill-1.2,4-oxadiazol-5-il)propll)- 3,7-dihidro-1 /-purino-2,6-diona 1H RMN (DMSO-de) d: 0.90 (t, 3H, J = 7Hz), 1.23-1.37 (m, 2H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.90 (t, 2H, J = 7Hz), 3.82 (s, 2H), 3.90 (t, 2H, J = 7Hz), 3.98 (t, 2H, J = 7Hz), 6.68 (d, 2H, J = 9Hz), 7.04 (d, 2H, J = 9Hz), 9.32 (s, 1 H).

EJEMPLO 123 3-Butil-8-cloro-1 -f3-(3-f ß-ftrif luorometil)- 1 H- pirazol-1 -illmetill-l .2.4- oxadiazol-5-il)prop¡ll-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona 1H RMN (DMSO-de) d: 0.90 (t, 3H, J = 7Hz), 1.23-1.36 (m, 2H), 1.57-1.69 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 2H), 2.95 (t, 2H, J = 7Hz), 3.91 (t, 2H, J = 7Hz), 3.97 (t, 2H, J = 7Hz), 5.62 (s, 2H), 6.79 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H).

EJEMPLO 125 3-Butil-8-cloro-1 -(3-f3-M -(4-clorofenil)et¡n-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)propil)-3.7- dihidro-1 -purino-2,6-diona 1H RMN (DMSO-de) d: 0.90 (t, 3H, J = 7Hz), 1.23-1.38 (m, 2H), 1.51 (d, 3H1 J = 6Hz), 1.55-1.69 (m, 2H), 1.96-2.10 (m, 2H), 2.92 (t, 2H, J = 7Hz), 3.89 (t, 2H, J = 7Hz), 3.98 (t, 2H, J = 7Hz), 4.24 (q, 1 H, J = 6Hz), 7.27-7.40 (m, 4H).

EJEMPLO 126 3-Butil-8-cloro-1-r3-(3-fr3-(et¡loxi)-4-hidroxifen¡nmetil)-1.2,4-oxadiazol-5- il)propip-3,7-dihidro-1 / purino-2,6-diona 4-(3-Butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 /-/-purin-1 -il)butanoato de etilo (53 mg, 0.15 mmoles) y (1Z)-2-[3-(etiloxi)-4-hidroxifenil]-/V-hidroxietanimidamida (35 mg, 0.165 mmoles; entrada 11 , cuadro 7) se mezclaron en EtOH (0.75 ml). Se añadió etóxido de sodio etanólico (21 % en peso, 0.083 ml, 0.22 mmoles) y la mezcla se calentó en el microondas a 140°C durante 10 min. 0.055 ml adicionales (0.15 mmoles) de solución de NaOEt se añadió después y la mezcla se calentó durante un periodo de 10 min adicionales a 140°C. La mezcla se dividió entre EtOAc y HCl 2M y la fase orgánica se evaporó y se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido (29.6 mg). CIJEM: m z 503 [MH]+, TR 3.15 min. Los siguientes compuestos (cuadro 6) se prepararon usando un método análogo al del ejemplo 126, usando la amidoxima apropiada (con la excepción de que para el ejemplo 127 (cuadro 6), el producto crudo, después de tratamiento, se agitó con EtOH (1 ml) y NaOH 2M (0.5 ml) durante la noche a fin de hidrolizar éster de partida residual, antes de repetir tratamiento con HCl y purificación por MDAP).

CUADRO 6 Detalles de RMN para eiemplos seleccionados del cuadro 6 EJEMPLO 129 /V-r3-(f5-r3-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2.3.6.7-tetrahidro-1 purin-1- il)propin-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)feninacetamida 1H RMN (DMSO-de) d: 0.90 (t, 3H, J = 7Hz), 1.25-1.38 (m, 2H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.95-2.07 (m, 5H), 2.92 (t, 2H, J = 7Hz), 3.91 (t, 2H, J = 7Hz), 3.94 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 6.88-7.50 (m, 4H), 9.90 (s, 1 H).

EJEMPLO 130 3-Butil-8-cloro-1-(3-f3-r(2-cloro-4-fluorofenil)metin-1,2,4-oxadiazol-5- il)propil)-3,7-dihidro-1 W-purino-2,6-diona 4-(3-Butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il) butanoato de etilo (100 mg, 0.28 mmoles) y (1Z)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-/V-hidroxietanimidamida (62.4 mg, 0.308 mmoles) y 21% en peso de etóxido de sodio etanólico (0.157 ml, 0.42 mmoles) se calentaron juntos en un reactor de microondas en EtOH (1.5 ml) a 140°C durante 10 min. La mezcla se trató dividiendo entre EtOAc y HCl 2M. La fase orgánica se evaporó y se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido (73 mg).

CIJEM: m/z 495 [MH]+, TR 3.55 min.

EJEMPLO 131 8-Cloro-3-etil-1-f3-r3-(fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-inpropil)-3.7-dihidro- 1 /f purino-2,6-diona a) 8-Cloro-3-etil-1 -(3-f3-(fenilmetil)-1 ,2.4-oxadiazol-5-illpropill-3,7-dihidro-1 -/-purino-2,6-diona Una solución de 8-cloro-3-etil-7-(2-propen-1-il)-3,7-dihidro-1 /-/-purino-2,6-diona (150 mg, 0.59 mmoles) en THF anhidro (4 ml) se trató con 3-[3-(fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-1 -propanol (154 mg, 0.71 mmoles) y trifenilfosfina (200 mg, 0.76 mmoles). Se añadió DBAD (162 mg, 0.71 mmoles) en una porción y la mezcla se dejó agitar a t.a., bajo nitrógeno durante 18 hr. La mezcla se desgasificó por alto vacío, después se añadieron Pd(PPh3)4 (68 mg, 0.059 mmoles) y morfolina (515 µl, 5.9 mmoles). La mezcla se dejó agitar a t.a., bajo nitrógeno, durante 3 hr. La mezcla se dividió entre EtOAc y HCl 2M (ac). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró por alto vacío. El material crudo se purificó por un SPE de aminopropilo usando MeOH para cargar el compuesto en la columna y para lavar las impurezas, después con 2% de AcOH/MeOH para eluir el compuesto. Las fracciones activas UV se combinaron y se concentraron por alto vacío. El producto además se purificó por MDAP. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (61 mg, 25%). CIJEM: m/z 415 [MH]+, TR 3.01 min 1H RMN; (DMSO-de) d: 1.19 (t, 3H, J = 7Hz), 2.93 (m, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 7.5Hz), 3.96 (m, 6H), 7.27 (m, 5H) 14.46 (s, 1 H). b) 8-Cloro-3-etil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purino-2.6-diona Una solución de 8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purino-2,6-diona (10 g, 0.044 moles) en DMF anhidro (100 ml) se trató con yodoetano (5.4 ml, 0.068 moles) y Na2C?3 (4.9 g, 0.046 moles). La mezcla de reacción se dejó agitar a t.a. bajo nitrógeno durante 2 días. Se añadió yodoetano (0.35 ml, 0.0044 moles) y la mezcla se dejó agitar a t.a. durante 1 día. La mezcla se dividió entre EtOAc y HCl 2M. La capa orgánica se separó, se lavó secuencialmente con solución de sulfito de sodio saturada y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El sólido crudo se lavó con Et20 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (8.37 g, 75%). CIJEM: m/z 255 [MH]+, TR 2.35 min.

EJEMPLO 132 8-Cloro-3-pentil-1 -(3-f 3-f(1 S.2S)-2-fenilciclopropin-1 ,2,4-oxadiazol-5- il)prop¡l)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona 5-(8-Cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il) pentanoato de etilo (70 mg, 0.19 mmoles) se disolvió en EtOH (1.5 ml). La solución se trató con a solución al 21 % de NaOEt en EtOH (78 µl, 0.21 mmoles) y (1 S,2S)-?/-hidroxi-2-fenilciclopropancarboximidamida (37 mg, 0.21 mmoles). La reacción se calentó en el microondas a 140°C durante 10 min. La mezcla se dividió entre EtOH y HCl 2M (ac). La capa orgánica se separó y se concentró, el producto crudo resultante se purificó por MDAP. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (35 mg, 38%). CIJEM: m/z 483 [MH]+, TR 3.67 min.

EJEMPLO 133 8-Cloro-1-(3-f3-r(3-clorofenil)metin-1 ,2.4-oxadiazol-5-il)propil)-3-pentil- 3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona 5-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il) pentanoato de etilo (70 mg, 0.19 mmoles) se disolvió en EtOH. La solución se trató con a solución al 21% de NaOEt en EtOH (78 µl, 0.21 mmoles) y (1 Z)-2-(3-clorofenil)-?/-hidroxietanimidamida (38 mg, 0.21 mmoles). La reacción se calentó en el microondas a 140°C durante 10 min. La mezcla se dividió entre EtOH y HCl 2M (ac). La capa orgánica se decantó y se concentró. El producto crudo se purificó sobre MDAP. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (46 mg, 49%). CIJEM: m/z 491 [MH]+, TR 3.64 min. 1H RMN (DMSO-d6) d: 0.85 (t, 3H, J = 7Hz), 1.27 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.92 (t, 2H, J = 7.5Hz), 3.88 (t, 2H, J=7 Hz), 3.97 (t, 2H, J = 6.5Hz), 4.02 (s, 2H), 7.23 (d, 1 H, J = 7Hz), 7.34 (m, 3H).

EJEMPLO 134 8-Cloro-1-(3-f3-r(3,4-diclorofenil)metin-1 ,2.4-oxadiazol-5-il)propil)-3- pentil-3,7-dihidro-1 / purino-2,6-diona 5-(8-Cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 -/-purin-1 -il) pentanoato de etilo (70 mg, 0.19 mmoles) se disolvió en EtOH. La solución se trató con a solución al 21% de NaOEt en EtOH (78 µl, 0.21 mmoles) y (12)-2-(3,4-diclorofenil)-?/-hidroxietanimidamida (46 mg, 0.21 mmoles). La reacción se calentó en el microondas a 140°C durante 10 min. La mezcla se dividió entre EtOH y HCl 2M (ac). La capa orgánica se decantó y se concentró. El producto crudo se purificó sobre MDAP. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (66 mg, 66%). CIJEM: m/z 527 [MH]+, TR 3.80 min.

EJEMPLO 135 8-Cloro-1-(3-f3-r(2.6-diclorofenil)metini,2.4-oxadiazol-5-il)propil)-3-pentil- 3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona 5-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)pentanoato de etilo (70 mg, 0.19 mmoles) se disolvió en EtOH. La solución se trató con a solución al 21 % de NaOEt en EtOH (78 µl, 0.21 mmoles) y (1 Z)-2-(2,6-diclorofenil)-?/-hidroxietanimidamida (46 mg, 0.21 mmoles). La reacción se calentó en el microondas a 140°C durante 10 min. La mezcla se dividió entre EtOH y HCl 2M (ac). La capa orgánica se decantó y se concentró mediante soplado de nitrógeno. El producto crudo se purificó sobre MDAP. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (80 mg, 80%). CIJEM: m/z 526 [MH]+, TR 3.6 min.

EJEMPLO 136 8-Cloro-1-(3-f3-r(2-cloro-4-fluorofenil)metill-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)propil)-3- pentil-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona 5-(8-Cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il) pentanoato de etilo (70 mg, 0.19 mmoles) se disolvió en EtOH. La solución se trató con a 21% de solución de NaOEt en EtOH (78 µl, 0.21 mmoles) y (12)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-?/-hidroxietanimidamida (42 mg, 0.21 mmoles). La reacción se calentó en el microondas a 140°C durante 10 min. La mezcla se dividió entre EtOH y HCl 2M (ac). La capa orgánica se decantó y se concentró. El producto crudo se purificó sobre MDAP. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (65 mg, 67%). CIJEM: m/z 509 [MH]+, TR 3.63 min.

EJEMPLO 137 3-Butil-8-cloro-1-{3-[3-(fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-illpropil)-3.7-dihidro- 1 H- purino-2,6-diona Una solución de 3-butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 --purino-2,6-diona (205 mg, 0.73 mmoles) en THF anhidro (4 ml) se trató con 3-[3-(fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-1 -propanol (190 mg, 0.87 mmoles) y PPh3 (247 mg, 0.94 mmoles). Se añadió DBAD (217 mg, 0.94 mmoles) en una porción y la mezcla se agitó a t.a. bajo nitrógeno durante 18 hr. La mezcla se desgasificó por alto vacío, después se añadieron Pd(PPh3)4 (84 mg, 0.073 mmoles) y morfolina (636 µl, 7.3 mmoles). La mezcla se agitó a t.a. bajo nitrógeno durante 3 hr. La mezcla se dividió entre EtOAc y HCl 2M (ac.) y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El material crudo se purificó mediante una columna de aminopropilo usando MeOH para cargar el compuesto en la columna y para lavar las impurezas, después con gradiente de 2-4% de AcOH/MeOH para remover el compuesto de la columna. La purificación adicional se llevó a cabo por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido blanco (75 mg, 23%). CIJEM: m/z 443 [MH]+, TR 3.37 min. 1H RMN; (DMSO-de) d: 0.89 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.29 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 7.5Hz), 3.89 (t, 2H, J = 7Hz), 3.97 (m, 4H), 7.27 (m, 5H) 14.46 (s, 1 H).

EJEMPLO 138 8-Cloro-1-(3-f3-r(4-hidroxifenil)metin-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil)-3-pentil- 3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona 5-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il) pentanoato de etilo (29 mg, 0.078 mmoles) y (1Z)-?/-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etanimidamida (14 mg, 0.084 mmoles) se calentaron en EtOH (1 ml) con 21 % de etóxido de sodio etanólico (0.043 ml, 0.117 mmoles) bajo irradiación de microondas a 140°C durante 10 min. La mezcla se dividió entre EtOAc y HCl 2M y la fase orgánica se evaporó. Este material se agitó con EtOH (1 ml) y NaOH 2M (0.5 ml) durante 18 hr, antes de ser tratado nuevamente al dividir entre EtOAc y HCl 2M. La purificación por MDAP dio el compuesto del título (6.5 mg). CIJEM: m/z 473 [MH]+, TR 3.34 min. 1H RMN (MeOH-d4) d: 0.92 (t, 3H, J = 7Hz), 1.25-1.45 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.11 - 2.21 (m, 2H), 2.93 (t, 2H, J = 7Hz), 3.82 (s, 2H), 3.98 (t, 2H, J = 7Hz), 4.10 (t, 2H, J = 7Hz), 6.70 (d, 2H, J = 10Hz), 7.02 (d, 2H, J 10Hz).

EJEMPLO 139 3-Butil-8-cloro-1-(3-f3-[(feniloxi)metin-1.2.4-oxadiazol-5-il)propil)-3.7- dihidro-1 H-purino-2,6-diona A 4-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il) butanoato de etilo (26 mg, 0.073 mmoles) y clorhidrato de (1Z)-?/-hidroxi-2-(feniloxi)etanimidamida (16 mg, 0.079 mmoles) en EtOH (1 ml) se añadió 21 % en peso de solución de etóxido de sodio etanólico (0.068 ml, 0.183 mmoles) y la mezcla se calentó bajo irradiación de microondas a 140°C durante 10 min. La mezcla se dividió entre EtOAc y HCl 2M, la fase orgánica se secó (Na2S04) se evaporó y se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como una goma que se solidificó al triturar con éter (5.9 mg). CIJEM: m/z 459 [MH]+, TR 3.39 min. 1H RMN (DMSO-de) d: 0.90 (t, 3H, J = 8Hz), 1.22-1.36 (m, 2H), 1.57-1.68 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 2H), 3.00 (t, 2H, J = 8Hz), 3.90 (t, 2H, J = 7Hz), 4.00 (t, 2H, J = 7Hz), 5.18 (s, 2H), 6.95-7.35 (m, 5H).

EJEMPLO 140 3-Butil-8-cloro-1-(3-(3-r(3.5-diclorofenil)metil1-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil)- 3,7-dihidro-1 H- purino-2,6-diona A 4-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il) butanoato de etilo (185 mg, 0.52 mmoles) y (1 Z)-2-(3,5-diclorofenil)-?/-hidroxietanimidamida (126 mg, 0.58 mmoles; entrada 23, cuadro 7) en EtOH seco (2 ml) se añadió 21% en peso de solución de etóxido de sodio etanólico (0.29 ml, 0.78 mmoles) y la mezcla se calentó por microondas a 140°C durante 10 min. La reacción se trató dividiendo entre EtOAc y HCl 2M y evaporando la fase orgánica. La purificación por MDAP dio el compuesto del título como un sólido (135 mg). CIJEM: m/z 511 [MH]+, TR 3.71 min.

EJEMPLO 141 3-Butil-8-cloro-1-(3-f3-r(2,4.6-trifluorofenil)metill-1 ,2,4-oxadiazol-5- Se preparó de manera similar empezando a partir de (1 Z)-/V- hidroxi-2-(2,4,6-trifluorofenil)etanimidamida (119 mg, 0.58 mmoles; entrada 24, cuadro 7) en un rendimiento de 135 mg. CIJEM: m/z 497 [MH]+, TR 3.39 min. 1H RMN (DMSO-de) d: 0.90 (t, 3H, J = 7Hz), 1.24-1.36 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 8Hz), 3.91 (t, 2H, j = 8 Hz), 3.94-4.02 (m, 4H), 7.18-7.28 (m, 2H).

Amidoximas: Estas están disponibles por los métodos detallados a continuación e ilustrados por análogos en el cuadro 7.

CUADRO 7 (Intermediarios) Método A El nitrilo correspondiente (0.5 mmoles) se agitó en EtOH (1.5 ml) con solución de hidroxilamina acuosa al 50% (0.08 ml, 1.3 mmoles) y se calentó a 65°C durante 4.5 hr. Después de enfriarse, la mezcla de reacción cruda se cargó en un cartucho SPE SCX (2 g) y se lavó con MeOH, después el producto de amidoxima se eluyó con amoniaco 2M en MeOH.

Método B Similar al método A excepto que el producto se cristalizó a partir de la mezcla de reacción cruda y se aisló por filtración y no por SCX.

Método C Similar al método A excepto que el producto se purificó en un cartucho SCX 5g.

Método D Similar al método C excepto que el periodo de caletamiento fue de 18 hr.

Método E Similar al método C excepto que la escala fue de 0.753 mmoles de nitrilo.

Método F Similar al método A excepto que la escala fue de 1.5 mmoles de nitrilo y la purificación fue sobre un cartucho SCX de 10 g.

Método G Similar al método A excepto que el tiempo de calentamiento fue 2.75 hr y la escala fue de 0.25 mmoles de nitrilo. Cabe notar que la asignación anterior de estereoquímica (Z) no ha sido confirmada por datos experimentales. El experto en la técnica también reconocerá que puede haber interconversión entre los isómeros E y Z. (Dondoni, Alessandro; Lunazzi, Lodovico; Giorgianni, Patrizia; Macciantelli, Dante. Carbon-nitrogen rotational barrier as a stereochemical probé of benzamidoximes. Journal of Organic Chemistry (1975), 40(20), 2979-80).

EJEMPLO 142 3-Butil-8-cloro-1-(3-f5-r(3-clorofenil)metil-1,2,4-oxadiazol-3-¡l)propil)-3.7- a) 3-Butil-8-cloro-1 -(3-(5-[(3-clorofenil)metil1-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)propil)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona Acido (3-clorofenil)acético (0.1 mmoles), clorhidrato de ?/-[3-(dimetilamino)propil]-/V-etilcarbodiimida (21 mg, 0.11 mmoles) y 1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1 -ol (15 mg, 0.11 mmoles) se agitaron en 1 -metil-2-pirrolidinona (1 ml). A esto se añadió (12 4-(3-but¡l-8-cloro-2,6-d¡oxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 A7-purin-1 -il)-?/-hidroxibutanimidamida (34 mg, 0.1 mmoles) y la mezcla se agitó a t.a. durante 17 hr y después a 80°C durante 24 hr. La mezcla de reacción se purificó, sin modificación adicional, por CLAR preparativa (auto prep) para dar el compuesto del título (13 mg, 27%). CIJEM: m/z 477, 479 [MH]+, TR 3.5 min. 1H RMN (CDCI3) d: 0.96 (t, 3H, J = 7Hz), 1.32-1.47 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 2H), 2.83 (t, 2H, J = 7.5Hz), 4.05-4.24 (m, 6H), 7.16-7.30 (m, 4H). b) (1Z)-4-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 -/-purin-1 -il)-?/-hidroxibutanimidamida 4-(3-Butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1-il) butanonitrilo (1 g, 0.0032 moles) se agitó en EtOH (3.5 ml) y agua (1.8 ml). Se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (344 mg, 0.0049 moles) y carbonato de potasio (652 mg, 0.0049 moles) y la mezcla se calentó a 80°C durante 3 días. Después de enfriarse, la mezcla de reacción cruda se evaporó. El producto crudo se disolvió en agua, se neutralizó a pH 7 con HCl, y se cargó en un cartucho Oasis™ (2g). Este se eluyó con agua para remover las sales y después con MeOH, para dar el compuesto del título (957 mg, 86%). CIJEM: m/z 343, 345 [MH]+, TR 2.04 min. c) 4-(3-Butil-8-cloro-2.6-dioxo-2,3,6,7-tetrah¡dro-1 H-purin-1 -il) butanonitrilo 4-[3-Butil-8-cloro-2,6-dioxo-7-(2-propen-1 -il)-2,3,6,7-tetrahidro-1 /-/-purin-1 -il] butanonitrilo (2.1 g, 6 mmoles) se agitó en una mezcla de DCM desgasificado con nitrógeno (20 ml) y AcOH (2 ml). Tetrakis(trifenilfosfin)-paladio (675 mg, 0.6 mmoles) y fenilsilano (7.4 ml, 60 mmoles) se añadieron y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 días. Esta después se evaporó y el residuo se trituró con una mezcla de éter dietílico:ciclohexano (1 :1 ) para dar el compuesto del título (1.47 g, 60%) como un sólido blanco. CIJEM: m/z 310 [MH]+, TR 2.66 min. d) 4-[3-Butil-8-cloro-2.6-dioxo-7-(2-propen-1-il)-2,3.6,7-tetrahidro-1 H-purin-l-ilIbutanonitrilo A 3-butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (2.0 g, 0.0072 moles) en MeCN seco (20 ml) se añadió Cs2C03 (4.68 g, 0.0144 moles) seguido por bromobutironitrilo (1.38 g, 0.0094 moles). La mezcla se calentó a 80°C durante 18 hr y después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se evaporó y el producto crudo se dividió entre EtOAc y HCl (2N). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar el producto crudo. Este se purificó por SPE de sílice (50 g), eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (2:1 a 1 :1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (2.1 g, 85%). CIJEM: m/z 350 [MH]+, TR 3.10 min. Los siguientes compuestos (cuadro 8) se prepararon usando un método análogo al del ejemplo 142, a partir de los ácidos correspondientes y (1Z)-4-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)-?/-hidroxibutanimidamida.

CUADRO 8 Detalles de RMN para ejemplos seleccionados del cuadro 8 EJEMPLO 145 1H RMN (CDCI3) 0.96 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.32-1.47 (2H, m), 1.65- 1.81 (2H, m), 2.12-2.25 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.02 (2H, t, 7.5Hz), 4.22 (2H, t, 7Hz), 4.24 (2H, s), 7.40-7.62 (4H, m).

EJEMPLO 152 8-Cloro-3-?entil-1-f3-r5-(fenilmetil)-1 ,2.4-oxadiazol-3-il1propil)-3 -dihidro- 1 H- purino-2,6-diona a) 8-Cloro-3-pentil-1 -(3-f5-(fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il1propil)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona A una solución agitada de 8-cloro-3-pentil-7-(2-propen-1-il)-3,7-dihidro-1 /-/-purino-2,6-diona (0.20, 0.67 mmoles) en THF (5 ml) se añadió 3-[5- (fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 -propanol (0.162 g, 0.74 mmoles), DBAD (0.186 g, 0.81 mmoles) y trifenilfosfina (0.212 g, 0.81 mmoles) y la solución se agitó durante 18 hr. A la solución se añadió Pd(PPh3) (75 mg, 0.067 mmoles) y morfolina (600 µl, 6.7 mmoles) y se agitó durante a t.a. bajo nitrógeno durante 3 hr adicionales. 75 mg de Pd(PPh3) se añadieron y la mezcla se dejó agitar durante otras 3 hr. La mezcla se dividió entre EtOAc y HCl 2M (ac). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El material crudo se purificó por un SPE de aminopropilo usando MeOH para cargar el compuesto en la columna y para lavar las impurezas, después con 2-4% de AcOH/MeOH para eluir el compuesto. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron, después se purificó adicionalmente por MDAP. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron dando el compuesto del título como un sólido blanco (51 mg, 20%). CLJEM: m/z 457 [MH]", TR 3.54 min. b) 3-[5-(Fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il1-1 -propanol Una mezcla de (1 £)-4,4-bis(etiloxi)-?/-hidroxibutanimidamida (3.2 g, 16.8 mmoles), fenilacetato de etilo (2.3 ml, 14.4 mmoles) y etóxido de sodio (solución al 21 % en EtOH, 6.4 ml) se calentó en un microondas a 140°C durante 10 min. El material se combinó con el de una segunda reacción (usando 1.2 g de (1 £)-4,4-bis(etiloxi)-?/-hidroxibutanimidamida y se condujo como antes) y se dividió entre solución de HCl 1 M y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para proveer 5-[3,3-bis(etiloxi)propil]-5-(fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol que se usó sin purificación en la siguiente etapa. 3-[3,3-Bis(etiloxi)propil]-5-(fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol crudo (5.63 g, 19.4 mmoles) en EtOH (75 ml) se agitó con ácido p-toluensulfónico (0.738 g, 3.9 mmoles) durante 21 hr y la mezcla se dividió entre EtOAc y agua. Los compuestos orgánicos se aislaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron a un aceite rojo. Este material contenía cantidades significativas de acetal, por lo tanto el aceite se disolvió en THF (15 ml) y se trató con solución de HCl 2M durante 2 hr, después se dividió entre EtOAc y agua. Los compuestos orgánicos se aislaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar 3-[5-(fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]propanal como un aceite rojo/café (3.77 g) que se usó crudo en el siguiente paso. Una solución de 3-[5-(fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]propanal crudo (3.76 g, 17.4 mmoles) en MeOH (60 ml) se enfrió a 0°C y borhidruro de sodio (0.724 g, 19.1 mmoles) se añadió en porciones durante 30 min. El baño de enfriamiento se removió y la solución se agitó durante 1 hr adicional, después se dividió entre HCl 1 M y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a un líquido anaranjado. Este se purificó en un SPE de sílice de 50g eluyendo con cicIohexano/EtOAc (elución por gradiente de 20% a 80%) para proveer el compuesto del título como un aceite amarillo (2.24 g). CIJEM: m/z 210 [MH]".} c) (1 £)-4,4-bis(etiloxi)-?/-hidroxibutanimidamida Una mezcla de dietilacetal de 3-cinopropionaldehído (6.12 g, 39 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (4.06 g, 58.4 mmoles), carbonato de potasio (10.76 g, 77.9 mmoles) en agua (20 ml) y EtOH (40 ml) se puso a reflujo durante 24 hr. La mezcla se dejó enfriar y después se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para proveer el compuesto del título como un aceite incoloro contaminado con-20% del nitrilo de partida (6.03 g, 81 %). CIJEM: m/z 191 [MH]".

EJEMPLO 153 8-Cloro-1-f3-f5-(fenilmetil)-1,2.4-oxadiazol-3-illpropil)-3-propil-3,7-dihidro- 1 H- purino-2,6-diona Una solución de 8-cloro-7-(2-propen-1-il)-3-propil-3,7-dihidro-1 /-/-purino-2,6-diona (200 mg, 0.74 mmoles) en THF (4 ml) se trató con 3-[5-(fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 -propanol (195 mg, 0.89 mmoles) y PPh3 (254 mg, 0.96 mmoles). Se añadió DBAD (223 mg, 0.96 mmoles) en una porción y la mezcla se dejó agitar a t.a. bajo nitrógeno durante 18 hr. La mezcla se dividió entre EtOAc y HCl 2M (ac). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró por alto vacío. El producto crudo se purificó sobre una columna de SPE de sílice usando un gradiente de 0-70% de cicIohexano/EtOAc. Las fracciones de producto se combinaron, se concentraron por alto vacío y se purificaron en una columna de SPE de sílice usando un gradiente de 0-60% de cicIohexano/EtOAc. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron, después se disolvieron en THF anhidro (4 ml). La solución se desgasificó por alto vacío, después se añadieron Pd(PPh3)4 (61 mg, 0.053 mmoles) y morfolina (460 µl, 5.3 mmoles) y la mezcla se dejó agitar a t.a. bajo nitrógeno durante 1 día. La mezcla se dividió entre EtOAc y HCl 2M (ac). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró por alto vacío. El producto crudo se purificó por un SPE de aminopropilo usando MeOH para cargar el compuesto en la columna y para lavar las impurezas, después un gradiente de 2-4% de AcOH/MeOH para eluir el producto. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron para dejar el compuesto del título como un sólido blanco (36 mg, 11%). CIJEM: m/z 429 [MH]", TR 3.14 min. 1H RMN (DMSO-de) d: 0.86 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.65 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.70 (t, 2H, J = 7.5Hz), 3.86 (t, 2H, J = 7Hz), 3.96 (t, 2H, J = 7Hz), 4.28 (s, 2H), 7.32 (m, 5H).

EJEMPLO 154 3-Butil-8-cloro-1-(3-r5-(fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-illpropil)-3,7-dihidro- 1 H-purino-2,6-diona Una solución de 3-[5-(fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 -propanol (594 mg, 2.7 mmoles) en THF (25 ml) se trató con 3-butil-8-cloro-7-(2-propen- 1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (700 mg, 2.48 mmoles) y PPh3 (779 mg, 2.97 mmoles) bajo nitrógeno. Se añadió DBAD (684 mg, 2.97 mmoles) en una porción y la reacción se dejó reaccionar durante 60 hr. La mezcla se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. MeOH se añadió al residuo y después se hizo pasar una columna de aminopropilo eluyendo el producto con 2-4% de AcOH/MeOH. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron. El residuo blanquecino se recristalizó a partir de EtOAc:ciclohexano (1 :1 ), dando el compuesto del título como un sólido blanco (696 mg, 63%). CIJEM: m/z 443 [MH]", TR 3.4 min. 1H RMN (DMSO-de) d: 0.89 (t, 3H, J = 7Hz), 1.29 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.70 (t, 2H, J = 7.5Hz), 3.90 (t, 2H, J = 7Hz), 3.96 (t, 2H, j = 7Hz), 4.28 (2H, s), 7.31 (m, 5H), 14.4 (br s, 1 H).

EJEMPLO 155 3-Butil-8-cloro-1-(3-f5-r(3-cloro-4-hidroxifen¡l)metin-1 ,2,4-oxadiazol-3- il)propil)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona Una solución de ácido 3-cloro-4-hidroxifenilacético (24 mg, 0.13 mmoles) en DMSO (1 ml) se trató con CDI (21 mg, 0.13 mmoles) y se dejó reaccionar durante 30 min. Se añadió (1Z)-4-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 -/-purin-1-il)-N-hidroxibutanim¡damida (50 mg, 0.15 mmoles) y la mezcla se calentó en el microondas a 120°C durante 15 min. La solución se purificó directamente por MDAP para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (12 mg, 17%). CIJEM: m/z 493 [MH]+, TR 3.2 min.

EJEMPLO 156 3-Butil-8-cloro-1-r3-(5-fr3-cloro-2-(metiloxi)feninmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3- il)propin-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona Una mezcla de ácido [3-cloro-2-(metiloxi)fenil]acético (32 mg, 0.16 mmoles) en DMF (1.5 ml) se trató con CDI (26 mg, 0.16 mmoles) y se dejó reaccionar durante 45 min. Se añadió (1Z)-4-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo- 2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)-?/-hidroxibutanimidamida (60 mg, 0.18 mmoles) y la mezcla se calentó en el microondas a 140°C durante 15 min.

Después de enfriarse, la reacción se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, después se concentró y se purificó por MDAP. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (25 mg, 28%). CIJEM: m/z 507 [MH]", TR 3.5 min.

EJEMPLO 157 3-Butil-8-cloro-1-(3-f5-í(3-fluoro-4-hidroxifenil)metip-1,2.4-oxadiazol-3- il)propil)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona Una mezcla de ácido (3-fluoro-4-hidroxifenil)acético (27 mg, 0.16 mmoles) en DMF (1.5 ml) se trató con CDI (26 mg, 0.16 mmoles) y se dejó reaccionar durante 45 min. Se añadió (1Z)-4-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)-N-hidroxibutanimidamida (60 mg, 0.18 mmoles) y la mezcla se calentó en el microondas a 140°C durante 15 min. Después de enfriarse, la reacción se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, después se concentró y se purificó por MDAP. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (10 mg, 12%). CIJEM: m/z 477 [MH]", TR 3.2 min.

EJEMPLO 158 8-Cloro-3-pentil-1-r4-(5-fenil-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)but¡n-3,7-dihidro-1 purino-2,6-diona a) Preparación de 8-cloro-3-pentil-1 -[4-(5-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-3- ¡l)butil]-3.7-dihidro-1 /-/-purino-2.6-diona Acido benzoico (18 mg, 0.15 mmoles) se trató con una solución de 1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1-ol hidratado (25 mg, 0.19 mmoles) en DMSO (0.3 ml). A este se añadió una solución/suspensión de clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (29 mg, 0.15 mmoles) en DMSO (0.3 ml) seguido por una solución de 5-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2, 3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)-N-hidroxipentanimidamida (55 mg, 0.15 mmoles) en DMSO (0.3 ml). La mezcla se calentó a 40°C durante 1 hr, después a 80°C durante 5 hr y después se enfrió. La mezcla se sometió a purificación por MDAP. Las fracciones que contenían producto se soplaron a sequedad por una corriente de nitrógeno para dar el compuesto del título como un sólido blanco (17.2 mg, 25%). CIJEM: m/z 457 [MH]+, TR 3.67 min. 1H RMN (CDCI3) d: 0.90 (t, 3H1 J = 6.8Hz), 1.35 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.89 (m, 4H), 2.88 (t, 2H, J = 7.2Hz), 4.08 (t, 2H, J = 7.5Hz), 4.17 (t, 2H, J = 6.7Hz), 7.50 (m, 2H), 7.57 (m, 1 H), 8.08, (d, 2H, J = 7.3Hz). b) 5-(8-Cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3.6.7-tetrahidro-1 H-purin-1 -¡IV N-hidroxipentanimidamida Una solución de 5-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)pentanonitrilo (3.0 g, 8.9 mmoles) en EtOH (30 ml) se trató con agua (15 ml), carbonato de potasio (1.48 g, 10.7 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (0.74 g, 10.7 mmoles) y después se calentó a 70°C durante la noche, arbonato de potasio adicional (1.5 g, 10.9 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (1.0 g, 14.5 mmoles) se añadieron cuidadosamente a la mezcla que después se calentó a 90°C durante 24 hr. La mezcla se enfrió y se concentró bajo vacío para remover la mayor parte de EtOH. La mezcla residual se trató con agua (30 ml) y se acidificó a pH 7 mediante la adición cuidadosa de ácido clorhídrico acuoso 2M. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, después con éter dietílico y se secó completamente para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.80 g, 85%). CIJEM: m/z 371 [MH]", TR 2.27 min. c) 5-(8-Cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3.6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 iDpentanonitrilo Una solución de 8-cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purino-2,6-diona (4.0 g, 13.5 mmoles) en DMF (100 ml) se trató con carbonato de cesio (4.83 g, 14.8 mmoles) y 5-bromopentanonitrilo (1.73 ml, 14.8 mmoles). La mezcla se calentó a 50°C en una atmósfera de nitrógeno durante 19 hr y después se enfrió. La mezcla se desgasificó después mediante la aplicación sucesiva repetida de un vacío y después de presión de nitrógeno. La mezcla después se trató con tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (1.1 g, 0.94 mmoles) y morfolina (1 1.8 ml, 136 mmoles). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 3 hr y después se dividió entre EtOAc y ácido clorhídrico acuoso 2M. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró para revelar un residuo amarillo, oleoso. Este se disolvió en MeOH, se dividió igualmente en cuatro porciones y cada porción se aplicó a un SPE de aminopropilo de 20 g que después se lavó con MeOH. El producto deseado se eluyó del cartucho con una solución al 5% v/v de AcOH en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (4.03 g, 88%).

CIJEM: m/2 338 [MH]", TR 3.05 min. Los siguientes compuestos se prepararon usando un método análogo al del ejemplo 158 (8-cloro-3-pentil-1 -[4-(5-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)butil]-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona) a partir de los ácidos correspondientes: CUADRO 9 Además el ejemplo 159, 8-cloro-3-pentil-1 -{4-[5-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona tiene los siguientes datos del espectro: 1H RMN (CDCI3) d: 0.89 (t, 3H, J = 6.9Hz), 1.75 (m, 4H), 1 .89 (m, 6H), 2.92 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 4.07 (t, 2H, J = 7.4Hz), 4.16 (t, 2H, J = 6.9Hz), 7.52 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 8.83 (m, 1 H), 13.40 (br s, 1 H).

EJEMPLO 163 8-Cloro-1-f4-r5-(4-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-inbutil)-3-propil- 3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona Acido 4-hidroxibenzoico (18 mg, 0.13 mmoles) y CDI (24 mg, 0.15 mmoles) se agitaron en DMSO anhidro (0.9 ml) a t.a. durante 1 hr. (1Z)-5-(8-cloro-2,6-dioxo-3-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1-il)-/V-hidroxipentani-midamida (50 mg, 0.15 mmoles; preparada de manera similar a (1Z)-5-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1-il)-?/-hidroxipentani-midamida preparada como se describió en el ejemplo 158(b)) se añadió y la mezcla se agitó a 90°C durante 2 hr. La mezcla de reacción se purificó por MDAP. La fracción de producto se combinó y se concentró bajo alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (7 mg, 11 %). CIJEM: m/z 443 [MH]+, TR 3.28 min.

EJEMPLO 164 3-Butil-8-cloro-1-f4-r5-(2,6-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-illbutil)-3.7- dihidro-1 H-purino-2,6-diona Acido 2,6-difluorobenzoico (40 mg, 0.25 mmoles) y CDI (45 mg, 0.28 mmoles) se agitaron en DMSO anhidro (0.9 ml) a t.a. durante 1 hr. Se añadió (1Z)-5-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)-/V- hidroxipentani-midamida (100 mg, 0.28 mmoles) y la mezcla se agitó a 90°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se purificó por MDAP. La fracción de producto se combinó y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (18 mg, 15%). CIJEM: m/z 479 [MH]+, TR 3.40 min.

EJEMPLO 165 3-Butil-8-cloro-1-f4-r5-(2-fluorofen¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡nbutil|-3,7-dihidro- 1 H- purino-2,6-diona Acido 2-f luorobenzoico (36 mg, 0.25 mmoles) y CDI (45 mg, 0.28 mmoles) se agitaron en DMSO anhidro (0.9 ml) a t.a. durante 1 hr. Se añadió (1Z)-5-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)-?/-hidroxi-pentanimidamida (100 mg, 0.28 mmoles) y la mezcla se agitó a 90°C durante 16 hr. La mezcla se purificó por MDAP. La fracción de producto se combinó y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (33 mg, 29%). CIJEM: m/z 461 [MH]+, TR 3.44 min.

EJEMPL0 166 3-Butil-8-cloro-1-f4-r5-(4-cloro-2-piridinil)-1,2.4-oxadiazol-3-inbutil)- 3.7-dihidro-1 W-purino-2,6-diona Acido 4-cloro-2-piridincarboxílico (40 mg, 0.25 mmoles) y CDI (45 mg, 0.28 mmoles) se agitaron en DMSO anhidro (0.9 ml) a t.a. durante 1 hr. Se añadió (1Z)-5-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3>6,7-tetrahidro-1 /-/-purin-1 -il)-?/-hidroxipentanimidamida (100 mg, 0.28 mmoles) y la mezcla se agitó a 90°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se purificó por MDAP. La fracción de producto se combinó y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (13 mg, 11 %). CIJEM: m/z 478 [MH]", TR 3.31 min. H RMN (DMSO-de) dH 14.4 (br. s, 1 H), 8.79 (d, 1 H, J=6Hz), 8.24 (d, 1 H, J=2Hz), 7.88 (dd, 1 H, J=6Hz y 2Hz), 3.91 (m, 4H), 2.85 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.56-1.76 (m, 6H), 1.28 (m, 2H), 0.87 (t, 3H, J=7.5Hz) ppm.

EJEMPLO 167 3-Butil-8-cloro-1-f4-r5-(3-metil-2-pirid¡nil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-illbutil)-3.7- dihidro-1 H-purino-2,6-diona Acido 3-metil-2-piridincarboxílico (35 mg, 0.25 mmoles) y CDI (45 mg, 0.28 mmoles) se agitaron en DMSO anhidro (0.9 ml) a t.a. durante 1 hr. Se añadió (12)-5-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 --purin-1 -il)-?/- hidroxipentanimidamida (100 mg, 0.28 mmoles) y la mezcla se agitó a 90°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se purificó por MDAP. La fracción de producto se combinó y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (14 mg, 12%). CIJEM: m/z 458 [MH]", TR 3.13 min.

EJEMPLO 168 3-Butil-8-cloro-1-f4-r5-(2-pir¡d¡nil)-1,2.4-oxadiazol-3-inbutil)-3,7-dihidro- 1 H- purino-2,6-diona Método A Acido 2-piridincarboxílico (31 mg, 0.25 mmoles) y CDI (45 mg, 0.28 mmoles) se agitaron en DMSO anhidro (0.5 ml) a t.a. durante 1 hr. Una solución de (1Z)-5-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)-?/-hidroxipentanimidamida (100 mg, 0.28 mmoles) en DMSO (0.4 ml) se añadió y la mezcla se agitó a 90°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se purificó directamente por MDAP. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (14 mg, 12%). CIJEM: m/z 444 [MH]", TR 3.01 min. 1H RMN (DMSO-de) d: 0.87 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.27 (m, 2H), 1.65 (m, 6H), 2.84 (t, 2H, j = 7 Hz), 3.91 (m, 4H), 7.70 (dd 1 H, J = 5 y 7Hz), 8.07 (m, 1 H), 8.19 (d, 1 H, J = 8Hz), 8.81 (d, 1 H, J = 5Hz), 14.5 (br. s, 1 H).

Método B Acido 2-piridincarboxílico (675 mg, 5.3 mmoles) y CDI (909 mg, 5.6 mmoles) se agitaron en DMF anhidro (30 ml) a t.a. bajo nitrógeno durante 90 min. Se añadieron (1Z)-5-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)-?/-hidroxipentanimidamida (2.0 g, 5.6 mmoles) y DMF (10 ml) y la mezcla se agitó a 100°C durante 20 hr. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. después se dividió entre solución de NH4CI (ac.) saturada y EtOAc. La capa orgánica se separó, y la solución acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron MgS04 y se concentraron dando un líquido anaranjado. Este se purificó usando el sistema Companion™ dando dos sólidos blancos idénticos (649 mg; 240 mg). CLJEM: m/z 444 [MH]+, TR 3.04 min.

Método C Un matraz de fondo redondo, de 12 litros se equipó con una cabeza, agitador mecánico, una sonda de temperatura con un controlador de temperatura J-KEM, un condenser y un adaptador de entrada de nitrógeno. El matraz se cargó con ácido picolínico (0.180 kg, 1.46 moles), MlBK (4.0 I), 1 ,1'-carbonildiimidazol (0.23 kg, 1.42 moles) y más MlBK (0.66 I). La mezcla se agitó y se calentó a 50°C durante aproximadamente 1 hora, y la temperatura se elevó a 56°C. Los sólidos se disolvieron durante el calentamiento a 50°C y se generó dióxido de carbono. Después de 1 hora a 50°C, se añadió (1 Z)-5-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)-?/-hidroxi-pentanimidamida (0.467 kg, 1.31 moles) a la reacción. La mezcla se calentó después a 90°C durante 1 hora. El análisis por CLAR de la reacción después de calentamiento a 90°C durante 5.5 horas indicó que la reacción se completó. El calentamiento se apagó, y se añadió solución de ácido ácido clorhídrico 1.0 N (2.33 I). La temperatura cayó a 61 °C. Depués de agitarse durante la noche, el producto se precipitó y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua (1 x 2.23 I, 1 x 2.43 I) y heptanos (1.40 I). La torta húmeda se secó en un horno de vacío a 50°C durante 22 horas para dar 396 g de producto (68%), análisis por CLAR 97.7% (AUC) /R = 18.6 min.

Método D Formación de 3-Butil-8-cloro-1 -{4-[5-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il] butill-3,7-d¡h¡dro-1 -/-purino-2,6-d¡ona Forma 1 El recipiente de reacción se cargó con 3-butil-8-cloro-1 -{4-[5-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-dihidro-1 /-/-purino-2,6-diona (1 % en peso), acetona (20% en vol.) y agua (0.6% en vol.). La mezcla se agitó y se calentó a 50-60°C y se agitó durante un mínimo de 1 hora. Se formó una solución que se clarificó a esta temperatura por filtración a través de un filtro de 1 miera en un segundo recipiente de reacción. La solución se enfrió durante aproximadamente 3 horas a 33-38°C y se sembró a esta temperatura con 3-butil-8-cloro-1 -{4-[5-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]butil}-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (Forma 1 , 0.01% en peso). Esta suspensión delgada se agitó a esta temperatura durante un mínimo de 1 hora, después se enfrió a 20-25°C y se mantuvo a esta temperatura durante un mínimo de 12 horas. La suspensión así formada se enfrió a 13-17°C y se mantuvo a esta temperatura durante un mínimo de 1 hora. La suspensión después se muestreó, y el sólido se recogió por filtración en el laboratorio. El sólido se secó y se analizó por xrpd/DSC para verificar la forma. Si la forma es como se requiere (Forma 1 ) el lote se filtra, se lava (2x3 vol. de acetona) y se seca en un horno de vacío a 50°C. El lote es descargado una vez que el análisis muestra que los niveles de solvente (acetona, agua) son aceptables. Rendimiento esperado (75-80% p/p). Si la forma de la muestra tomada muestra se otra distinta de la forma 1 pura, entonces **el lote se vuelve a calentar a 35-45°C y se agita a esta temperatura durante un mínimo de 1 hora. La suspensión delgada después se enfría a 20-25°C y se mantiene a esta temperatura durante un mínimo de 12 horas. La suspensión así formada después se enfría a 13-17°C y se mantienea esta temperatura durante un mínimo de 1 hora. La suspensión después se muestrea y el sólido se recoge por filtración en el laboratorio. El sólido se seca y se analiza por xrpd/DSC para verificar la forma. Si la forma es como se requiere (forma 1 ) el lote se filtra, se lava y se seca como se describió antes. Si la forma no es la forma 1 pura, entonces la forma de ciclo** se repite hasta que se obtiene un resultado satisfactorio.

Difracción de Rayos X en polvo (XRPD) Los datos de difracción de rayos X en polvo (XRPD) se muestran en las figuras 1 -3. Los datos se adquirieron en un difractómetro de polvo PANalytical X'Pert Pro, modelo PW3040/60, número de serie DY1850 usando un detector X'Celerator. Las condiciones de adquisicón fueron: radiación: Cu Ka, tensión del generador: 40 kV, corriente del generador: 45 mA, ángulo de inicio: 2.0°2T, ángulo de terminación: 40.0°2 ?, tamaño de paso: 0.0167 °2 ?, tiempo por paso: 31.75 segundos. Las muestras se prepararon montando unos cuantos miligramos de muestra sobre placas de oblea de Si (fondo de cero), dando por resutado una capa delgada de polvo.

EJEMPLO 169 3-Butil-8-cloro-1-f4-r5-(4-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il1butil)-3,7- dihidro-1 H-purino-2,6-diona Acido 4-hidroxibenzoico (35 mg, 0.25 mmoles) y CDI (45 mg, 0.28 mmoles) se agitaron en DMSO anhidro (0.9 ml) a t.a. durante 1 hr. Se añadió (1Z)-5-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)-/V-hidroxipentanimidamida (100 mg, 0.28 mmoles) y la mezcla se agitó a 90°C durante 16 hr. La mezcla se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido blanco (5 mg, 4%). CIJEM: m/z 459 [MH]", TR 3.24 min.

EJEMPLO 170 8-Cloro-1-r4-(5-fenil-1,2.4-oxadiazol-3-il)but¡n-3-propil-3,7-dihidro-1 H- purino-216-diona Acido benzoico (9 mg, 0.074 mmoles) y CDI (13 mg, 0.081 mmoles) se agitaron en DMSO anhidro (0.9 ml) a t.a. durante 1 hr. Se añadió (1Z)-5-(8-cloro-2,6-dioxo-3-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)-N-hidroxi-pentanimidamida (28 mg, 0.081 mmoles) y la mezcla se agitó a 80°C durante 4 hr. La mezcla se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.6 mg, 2%). CIJEM: m/z 429 [MH]", TR 3.21 min. 1H RMN (MeOH-d4) d: 0.93 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.74 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 2.84 (t, 2H, j = 7Hz), 3.97 (t, 2H, j = 7.5Hz), 4.08 (t, 2H, j = 7Hz), 7.57 (dd, 2H, J = 7 y 7.5Hz), 7.65 (dd, 1 H, J = 7 y 7.5Hz), 8.08 (d, 2H, J = 7.5Hz).

EJEMPLO 171 3-Butil-8-cloro-1-f4-f5-(2-cloro-6-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-inbutil)-3,7- dihidro-1 H- purino-2,6-diona Acido 2-cloro-6-fluorobenzoico (44 mg, 0.25 mmoles) y CDI (45 mg, 0.28 mmoles) se agitaron en DMSO anhidro (0.9 ml) a t.a. durante 1 hr.

Se añadió (1Z)-5-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)-N-hidroxipentanimidamida (100 mg, 0.28 mmoles) y la mezcla se agitó a 90°C durante 16 hr. La mezcla se purificó por MDAP. La fracción de producto se combinó y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (6.4 mg, 5%). CIJEM: m/z 495 [MH]", TR 3.58 min.

EJEMPLO 172 3-Butil-8-cloro-1-f4-r5-(5-hidroxi-2-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-¡nbutil)-3J- dihidro-1 -purino-2,6-diona Acido 5-hidroxi-2-piridincarboxílico (24 mg, 0.17 mmoles) y CDI (31 mg, 0.19 mmoles) se agitaron en DMSO anhidro (0.9 ml) a t.a. durante 1 hr. Se añadió (1Z)-5-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)-N-hidroxipentanimidamida (68 mg, 0.19 mmoles) y la mezcla se agitó a 90°C durante 16 hr. La mezcla se purificó por MDAP y las fracciones de producto se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (19 mg, 24%). CIJEM: m/z 459 [MH]+, TR 3.03 min.

EJEMPLO 173 8-Cloro-3-pentil-1-f4-r5-(3-tienil)-1 ,2.4-oxadiazol-3-illbutil)-3 -dihidro-1 H- purino-2,6-diona Una solución de (1Z)-5-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 -/-purin-1 -il)-N-hidroxipentanimidamida (50 mg, 0.13 mmoles) en EtOH (1 ml) se trató con una solución al 21 % de NaOEt en EtOH (55 µl, 0.21 mmoles) y 3-tiofencarboxilato de etilo (18 µl, 0.13 mmoles). La mezcla se calentó en el microondas a 150°C durante 10 min. Después de enfriarse, la reacción se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Los extractos combinados se concentraron y se purificaron por MDAP. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (20 mg, 32%). CIJEM: m/z 463 [MH]", TR 3.6 min.

EJEMPLO 174 8-Cloro-3-pentil-1 -f 4-f5-(2-tienil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-inbutil)-3,7-dihidro-1 H- purino-2,6-diona Acido 2-tiofencarboxílico (14 mg, 0.11 mmoles) se disolvió en NMP (0.9 ml) y se trató con CDI (18 mg, 0.11 mmoles). Después de 1 hr, se añadió (1Z)-5-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)-N- hidroxipentanimidamida (50 mg, 0.13 mmoles) y la mezcla se calentó en el microondas a 150°C durante 15 min. La solución se purificó directamente por MDAP para obtener el compuesto del título que después se secó por congelamiento a partir de 1 ,4-dioxano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (19 mg, 31%). CIJEM: m/z 463 [MH]+, TR 3.5 min.

EJEMPLO 175 8-Cloro-3-pentil-1-f4-r5-(1 ,3-tiazol-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡nbutil)-3,7- dihidro-1 H-purino-2,6-diona Una solución de (1Z)-5-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 /-/-purin-1 -il)-?/-hidroxipentanimidamida (50 mg, 0.13 mmoles) en EtOH (1.5 ml) se trató con una solución al 21% de NaOEt en EtOH (50 µl, 0.13 mmoles) y 1 ,3-tiazol-2-carboxilato de etilo (18 mg, 0.11 mmoles). La mezcla se calentó en el microondas a 170°C durante 10 min. Después de enfriarse, la reacción se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, después se concentró y se purificó por MDAP. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (13 mg, 21 %). CIJEM: m/z 464 [MH]", TR 3.3 min. 1H RMN (DMSO-d6) d: 0.83 (t, 3H, J = 7Hz), 1.21 -1.32 (m, 4H), 1.60-1.77 (m, 6H), 2.84 (t, 2H, J = 7Hz), 3.91 (m, 4H), 8.23 (d, 1 H1 J = 3Hz), 8.27 (d, 1 H, J = 3Hz),14.4 (br s, 1 H).

EJEMPLO 176 3-Buti»-8-cloro-1-f4-f3-(2-piridinil)-1.2,4-oxadiazol-5-illbutil)-3.7- dihidro-1 H-purino-2,6-diona a) Preparación de 3-butil-8-cloro-1-{4-[3-(2-piridinil)-1.2.4-oxadiazol-5-¡l1but¡l)-3.7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona A una mezcla de 5-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)pentanoato de etilo (120 mg, 0.32 mmoles) y de N-hidroxi-2-piridinacarboximidamida (50 mg, 0.36 mmoles) en EtOH (2 ml) se añadió una solución al 21% (p/v) de etóxido de sodio en EtOH (0.225 ml, 0.62 mmoles) y después se calentó en un vial sellado en un horno de microondas a 140°C durante 10 min. La mezcla enfriada se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre cloroformo (5 ml) y cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml). La fase orgánica se evaporó a sequedad y el producto crudo se sometió a purificación por MDAP. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron a sequedad. El producto se trituró a un sólido en una pequeña cantidad de éter dietílico, después se secó para revelar el compuesto del título como un sólido blanco (44 mg, 31 %).

CIJEM: m/z 444 [MH]", TR 3.03 min. 1H RMN (CDCI3) d: 0.96 (t, 3H, J = 7.3Hz), 1.40 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 3.07 (t, 2H, J = 7.5Hz), 4.09 (t, 2H, J = 7.5Hz), 4.17 (t, 2H, J = 7.0Hz), 7.43 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 8.79 (m, 1 H). b) Preparación de N-hidroxi-2-piridincarboximidamida A una mezcla de 2-piridincarbonitrilo (3 g, 29 mmoles) y carbonato de potasio (4.1 g, 30 mmoles) en EtOH (30 ml) se añadió agua (15 ml) y, cuidadosamente, clorhidrato de hidroxilamina (2.9 g, 42 mmoles) y después se calentó a reflujo durante 6 hr, se enfrió y se evaporó a sequedad. El residuo se trató con agua (100 ml) y el producto sólido suspendido se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.28g, 57%). 1H RMN (DMSO-de) d: 5.85 (br s, 2H), 7.40 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 8.55 (m, 1 H), 9.92 (s, 1 H) EJEMPLO 177 3-Butil-8-cloro-1-f4-(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)but¡n-3,7-dihidro-1 H- purino-2,6-diona Método A a) 3-Butil-8-cloro-1 -f4-(3-fenil- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il)butill-3.7-dihidro-1 /--purina- 2,6-diona 5-(3-Butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il) pentanoato de etilo (74 mg, 0.2 mmoles) y benzamidoxima (30 mg, 0.22 mmoles) se suspendieron en EtOH seco (1 ml) y se añadió etóxido de sodio etanólico (21% en peso, 0.111 ml, 0.3 mmoles). La mezcla se calentó suavemente hasta que los sólidos se disolvieron y después se calentó en el reactor de microondas a 140°C durante 10 min. La mezcla después se dividió entre EtOAc y HCl 2M y la fase orgánica se secó (Na2S0 ) y se evaporó. MDAP dio el compuesto del título puro (40.7 mg). CIJEM: m/z 443 [MH]", TR 3.67 min. H RMN (DMSO-de) d: 0.89 (t, 3H, J = 7Hz), 1.22-1.34 (m, 2H), 1.57-1.75 (m, 4H), 1.75-1.86 (m, 2H), 3.05 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.88-3.98 (m, 4H), 7.52-7.63 (m, 3H), 7.95-8.0 (m, 2H). b) 5-(3-but¡l-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 iQpentanoato de etilo A 3-butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (1.5 g, 5.31 mmoles) en DMF seco (25 ml) se añadió Cs2C03 (1.905 g, 5.84 mmoles), seguido por 5-bromovalerato de etilo (1.46 g, 6.99 mmoles). La mezcla se calentó a 55°C durante 18 hr, después se dejó enfriar. Esta se desgasificó mediante evacuación repetida y radmitiendo nitrógeno, después se añadieron morfolina (3.70 ml, 42.5 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfin)-paladio(O) (1.0 g, 0.865 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 hr. EtOAc (75 ml), HCl 2M (40 ml) y agua (20 ml) se añadieron y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (3 x 25 ml), se filtró para remover algo del sólido amarillo insoluble, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo (2.5 g) se purificó por SPE de aminopropilo (20g), cargando en THF-MeOH (1 :1), lavando con MeOH y eluyendo el producto con DCM-MeOH (1 :1 ) que contenía 5% de AcOH añadido para dar el compuesto del título (1.53 g). CIJEM:, m/z 371 MH", TR 3.18 min Método B a) 3-Butil-8-cloro-1-f4-(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)butil]-3,7-dihidro-1 /-/-purino-2,6-diona CDI (0.98 g, 6.1 mmoles) se añadió a una solución de ácido 5-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 /-/-purin-1 -il)pentanoico (1.89 g, 5.5 mmoles) en DMF (15 ml) y se agitó bajo nitrógeno durante 1.5 hr. Se añadió benzamidoxima (0.91 g, 6.1 mmoles) y la mezcla se agitó a 110°C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y HCl 2M. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El producto crudo se cristalizó a partir de metanol y después se purificó adicionalmente usando el sistema Companion™ y un gradiente de elución de ciciohexano a EtOAc. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (850 mg). CIJEM: m/z 443 [MHf, TR 3.52 min. 1H RMN (MeOH-d4) d: 0.94 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.31 -1.41 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 2H), 3.04 (t, 2H, J = 7.5Hz), 4.01 (t, 2H, J = 7.5Hz), 4.06 (t, 2H, J = 7Hz), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.98-8.02 (m, 2H). b) Acido 5-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -¡l)pentanoico Una mezcla de 5-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 /-/-purin-1-il)pentanoato de etilo (2.8 g, 7.55 mmoles), LiOH (542 mg, 22.7 mmoles), agua (2.5 ml) y metanol (50 ml) se agitó a t.a. durante 60 hr. La mezcla se dividió entre agua y EtOAc y el pH de la fase acuosa se ajustó a pH 4-5. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.18 g). CLJEM: m/z 343 [MH]", TR 2.69 min.

EJEMPLO 178 8-Cloro-3-pentil-1-r4-(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)butill-3,7-dihidro-1 - purino-2,6-diona Una mezcla de 5-(8-cloro-2,6-dioxo-3-pentil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1-il)pentanoato de metilo (50 mg, 0.13 mmoles), benzamidinoxima (20 mg, 0.15 mmoles) y una solución al 21% de NaOEt en EtOH (76 µl, 0.20 mmoles) en EtOH (1.5 ml) se calentó en el microondas a 140°C durante 10 min. Después de enfriarse, la reacción se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y se concentró. Lapurificación por MDAP dio el compuesto del título como un sólido blanco (25 mg, 41 %). CIJEM: m/z 457 [MH]", TR 3.7 min. 1H RMN (DMSO-de) d: 0.82 (t, 3H1 j = 7 Hz), 1.25 (m, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 3.04 (t, 2H, J = 7Hz), 3.92 (4H,m), 7.57 (m, 3H), 7.97 (m, 2H), 14.5 (br s, 1 H).

EJEMPLO 179 3-But¡l-8-cloro-1-f4-r3-(3-h¡droxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-inbutil)-3,7- dihidro-1 H-purino-2,6-diona Una mezcla de 5-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H- purin-1 -il)pentanoato de etilo (50 mg, 0.13 mmoles), ?/,3-dihidroxibencen- carboximidamida (25 mg, 0.16 mmoles), solución al 21 % de NaOEt en EtOH (55 µl, 0.15 mmoles) y EtOH (1.5 ml) se calentó en el microondas a 180°C durante 10 min. Otra alícuota de solución al 21 % de NaOEt en EtOH (55 µl, 0.21 mmoles) se añadió y la mezcla se calentó en el microondas a 175°C durante 30 min. Después de enfriarse, la reacción se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se concentró y se purificó por MDAP. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (20 mg, 32%). CIJEM: m/z 459 [MH]+, TR 3.3 min.

EJEMPLO 180 8-Cloro-1-f4-r3-(4-h¡droxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡nbutil)-3-pent¡l-3.7- dihidro-1 H-purino-2,6-diona Una solución de ácido 5-(8-cloro-2, 6-dioxo-3-pentil-2, 3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)pentanoico (50 mg, 0.14 mmoles) en DMF (2 ml) se trató con CDI (23 mg, 0.14 mmoles) y se agitó a t.a. durante 30 min. Se añadió ?/,4-dihidroxibencencarboximidamida (26 mg, 0.17 mmoles) y la mezcla se calentó en el microondas a 120°C durante 15 min. Después de enfriarse, la reacción se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se concentró y se purificó por MDAP. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (17 mg, 26%). CIJEM: m/z 473 [MH]",TR 3.5 min.

EJEMPLO 181 3-But¡l-8-cloro-1-r4-(5-fenil-2> etrazol-2-i0butil1-3,7-dihidro-1 H-pur¡no- 2,6-diona Una mezcla de metansulfonato de 4-[3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-7-(2-propen-1 -il)-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il]butilo (50 mg, 0.12 mmoles), Cs2C03 (45 mg, 0.14 mmoles) y DMF (3 ml) se trató con 5-f enil- 1 /-/-tetrazol (20 mg, 0.14 mmoles) y se agitó durante 60 hr a 50°C. Después de enfriarse, la mezcla se desgasificó aplicando un vacío y después se introdujo nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.017 mmoles) y la mezcla se desgasificó una vez más. Morfolina (150 µl, 1.7 mmoles) se añadió y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 18 hr, después se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Los extractos combinados se concentraron, dando un residuo amarillo. Se añadió MeOH y después se hizo pasar una columna de NH2-propilo eluyendo el producto con 2% de AcOH/MeOH. La purificación adicional por MDAP dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (15 mg, 29%). CIJEM: m/z 443 [MH]+, TR 3.4 min. 1H RMN (DMSO-de) d: 0.86 (t, 3H, J = 7Hz), 1.26 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 3.90 (m, 4H), 4.76 (t, 2H, J = 7Hz), 7.54 (m, 3H), 8.02 (m, 2H), 14.4 (br s, 1 H).

EJEMPLO 182 3-Butil-8-cloro-1-í4-(5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1 -tetrazol-1-il)but¡n-3.7- dihidro-1 H- purino-2,6-diona Una mezcla de metansulfonato de 4-[3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-7- (2-propen-1 -il)-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il]butilo (50 mg, 0.12 mmoles), Cs2C03 (45 mg, 0.14 mmoles) y DMF (3 ml) se trató con 1 -fenil-1 ,2-dihidro-5H-tetrazol-5-ona (23 mg, 0.14 mmoles) y se agitó durante 60 hr a 50°C. Después de enfriarse, la mezcla se desgasificó aplicando un vacío y después se introdujo nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.017 mmoles) y la mezcla se desgasificó una vez más. Se añadió morfolina (150 µl, 1.7 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 18 hr, después se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Los extractos combinados se concentraron, dando un residuo amarillo. MeOH se añadió y después se hizo pasar una columna de aminopropilo eluyendo el producto con 2% de AcOH/MeOH. La purificación adicional por MDAP dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (27 mg, 51%). NB. aprox. 10% de material O-alquilado presente.

CIJEM: m/z 459 [MH]+, TR 3.1 min. 1H RMN (DMSO-de) d: 0.88 (t, 3H, J = 7Hz), 1.28 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 3.91 (m, 4H), 4.03 (m, 2H), 7.44 (m, 1 H), 7.57 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 14.5 (br s, 1 H).

EJEMPLO 183 3-Butil-8-cloro-1-r4-(4-metil-2,5-dioxo-3-fenil-1-imidazolidinil)butin- 3,7-dihidro-l H-purino-2,6-diona a) 3-Butil-8-cloro-1 -[4-(4-metil-2,5-dioxo-3-fenil-1 -imidazolidinil) butil1-3,7-d¡h¡dro-1 /--purino-2,6-diona Una mezcla de metansulfonato de 4-[3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-7-(2-propen-1 -il)-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il]butilo (88 mg, 0.20 mmoles), Cs2C03 (80 mg, 0.24 mmoles) y DMF (2 ml) se trató con 5-metil- 1 -f enil-2,4-imidazolidindiona (46 mg, 0.24 mmoles) y se agitó durante 18 hr a 70°C. Después de enfriarse, la mezcla se desgasificó aplicando un vacío y después se introdujo nitrógeno. Pd(PPh3)4 (25 mg, 0.022 mmoles) se añadió y la mezcla se desgasificó una vez más. Se añadió morfolina (174 µl, 2.0 mmoles) y la mezcla se agito bajo nitrógeno durante 5 hr, después se dividió entre HCl 2M (ac ) y EtOAc La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc Los extractos combinados se concentraron, dando un residuo amarillo MeOH se añadió y después se hizo pasar un SPE de aminopropilo eluyendo el producto con 2% de AcOH/MeOH La purificación adicional por MDAP dio el compuesto del titulo como un sólido (70 mg, 71 %). CIJEM- m/z 487 [MH]", TR 3 2 min b) Metansulfonato de 4-[3-but?l-8-cloro-2,6-d?oxo-7-(2-propen-1 -?l)-2,3.6,7-tetrah?dro-1 H-pupn-1 -illbutilo Una solución de 3-but?l-8-cloro-1-(4-h?drox?but?l)-7-(2-propen-1-?l)- 3,7-d?h?dro-1 H-pupno-2,6-d?ona (1 30 g, 3 66 mmoles) en DCM (10 ml) se trató con tpetilamina (0.77 ml, 5.50 mmoles) seguido por la adición en porciones de anhídrido metansulfónico (702 mg, 4 03 mmoles) CUIDADO, efervescencia. La mezcla de reacción se agito a t a durante 10 min, después se dividió entre solución de NaHC03 (ac ) saturada y DCM La capa orgánica se separó y se lavó con HCl 1 M (ac.) y después con salmuera. Esta se secó (MgS0 ) y se concentró, dando el compuesto del titulo como un aceite viscoso (1 .60 g, cuant.).

CIJEM: m/z 433 [MH]+, TR 3.3 min. c) 3-Butil-8-cloro-1 -(4-hidroxibutil)-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6- diona Una solución agitada de 3-butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro- 1 /-/-purino-2,6-diona (5.0 g, 17.7 mmoles) en DMF (100 ml) se trató con Cs2C03 (6.3 g, 19.5 mmoles) y 4-bromo-1 -butanol (3.0 ml, 21.2 mmoles).

La mezcla se calentó a 50°C durante 5 hr, después se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró, dando un sólido amarillo. Lapurificación por SPE de sílice (mezclas de EtOAc/cicIohexano como el eluyente) y después por el sistema Companion™ (mezclas de IPA/DCM como el eluyente) dio el compuesto del título como un aceite incoloro (1.35 g, 21%). CIJEM: m/z 355 [MH]+, TR 2.9 min.

EJEMPLO 184 8-Cloro-1-f4-f4-(ciclopentilsulfonil)feninbutil)-3-pentil-3.7-dihidro-1 H- purino-2,6-diona 8-Cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 - -purino-2,6-diona (100 mg, 0.34 mmoles) se disolvió en DMF (1 ml) y secuencialmente se trató con 4-[4-(ciclopentilsulfonil)fenil]-1 -butanol (105 mg, 0.37 mmoles), PPh3 (404 µl de una solución 1 M en DMF) y DBAD (404 µl de una solución 1 M en DMF).

Depués de agitarse durante 24 hr bajo nitrógeno, la mezcla se desgasificó aplicando un vacío y después se introdujo nitrógeno. Pd(PPh3)4 (39 mg, 0.034 mmoles) se añadió y la mezcla se desgasificó una vez más. Se añadió morfolina (297 µl, 3.4 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 63 hr, después se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró, dando un residuo amarillo. MeOH se añadió y después se hizo pasar un SPE de aminopropilo eluyendo el producto con 2% de AcOH/MeOH. El producto además se purificó por MDAP dando el compuesto del título como un sólido color beige (5 mg, 3%). CIJEM: m/z 521 [MH]", TR 3.7 min.

EJEMPLO 185 8-Cloro — 1-f4-f4-(metiloxi)fen¡nbutil)-3-pentil-3,7-dihidro-1 -purino-2,6- diona Una solución de éter 4-(4-bromobutil)fenilmetílico (88 mg, 0.36 mmoles) en DMF (3 ml) se hizo reaccionar con 8-cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona. (90 mg, 0.30 mmoles) y Cs2C03 (109 mg, 0.33 mmoles) durante 5 hr a 50°C. La mezcla se desgasificó aplicando un vacío y después se introdujo nitrógeno. Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.030 mmoles) se añadió y la mezcla se desgasificó una vez más. Se añadió morfolina (0.26 ml. 3.0 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 3 hr. Otra alícuota de Pd(PPh3) (35 mg, 0.030 mmoles) se añadió y se dejó durante 3 hr adicionales. La mezcla se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Los extractos combinados se concentraron, dando un residuo amarillo. MeOH se añadió y después se hizo pasar un SPE de aminopropilo eluyendo el producto con 3% de AcOH/MeOH. El producto además se purificó por MDAP dando el compuesto del título como un sólido (2 mg, 1.5%). CIJEM: m/z 419 [MH]", TR 3.7 min. 1H RMN; (MeOH-d4) d: 0.90 (t, 3H, J = 7Hz), 1.28-1.40 (m, 4H), 1.57-1.75 (m, 6H), 2.57 (t, 2H, J = 7Hz), 3.73 (s, 3H), 3.97-4.02 (4H, m), 6.77 (m, 2H), 7.06 (m, 2H).

EJEMPL0 186 8-Cloro-3-pentil-1-f3-í3-(metiloxi)fenillpropil)-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6- diona a) 8-Cloro-3-pentil-1 -{3-[3-(metiloxi)fenil]propil)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6- diona 8-Cloro-3-pentil-1 -{3-[3-(metiloxi)fenil]propil}-7-(2-propen-1 -il)- 3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (2.94 g) se disolvió en THF anhidro (40 ml). La solución se desgasificó usando una purga de nitrógeno/vacío 6 veces. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.66 g) seguido por morfolina (5 ml). Depués de agitarse durante 18 hr, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N y salmuera (x2), se secó (MgS04) y se evaporó bajo vacío. Este material crudo se purificó sobre un SPE de aminopropilo (70g) eluyendo con MeOH, después MeOH que contenía 3% de AcOH para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (1.56 g).

CIJEM: m/z 405 [MH]", TR 3.51 min. b) 8-Cloro-3-pentil-1 -(3-[3-(metiloxi)fen¡l1propil)-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro- 1 H-purino-2,6-diona 8-Cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 -/-purino-2,6-diona (1.76 g, 5.94 mmoles) y 3-[3-(metiloxi)fenil]-1-propanol (1.00 g, 6.04 mmoles) se disolvieron en THF anhidro (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 5 min, se añadió trifenilfosfina (1.87 g, 7.12 mmoles). Después de 5 min adicionales, se añadió azodicarboxilato de di-ter-butilo (1.64 g, 7.1 mmoles). La solución se agitó durante 20 hr a t.a. La solución turbia se concentró bajo vacío y se purificó en un SPE de sílice II de 50 g (IST) usando Biotage FlashMaster™ Personal, eluyendo con cicIohexano/EtOAc 5: 1. Las fracciones apropiadas se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título como un aceite cremoso pálido que contenía impurezas menores (2.94 g). CLJEM:, m/z 445 [MH]", TR 3.88 min.

EJEMPLO 187 8-Cloro-1-f3-(3-hidroxifenil)propin-3-pentil-3,7-dihidro-1 H-purino-2.6- diona A una suspensión de 8-cloro-3-pentil-1 -{3-[3-(metiloxi) fenil]propil}-3,7-dihidro-1 H-purino-2,6-diona (1.52 g, 3.86 mmoles) en DCM anhidro (40 ml) a -73°C se añadió lentamente tribromuro de boro 1 N en DCM (4.6 ml). La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 2 horas y después a t.a. durante 96 hr. La mezcla de reacción se enfrió en hielo y se añadió lentamente agua (6.8 ml). La mezcla de reacción después se diluyó con EtOAc y agua, y la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (x3) y salmuera, después se secó (MgS0 ) y se evaporó bajo vacío. Una porción de este material crudo (90 mg) se purificó por MDAP para dar el compuesto del título, después de secado por congelamiento, como un sólido blanco (40 mg). CIJEM:, m/z 391 [MH]", TR 3.43 min. 1H RMN (DMSO-d6) d: 0.85 (t, 3H, J = 7Hz); 1.27 (m, 4H); 1.63 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 3.89 (m, 4H); 6.57 (m, 3H); 7.02 (t, 1 H, J = 8Hz); 9.22 (s, 1 H); 14.39 (s, 1 H).

EJEMPLO 188 3-Butil-8-cloro-1-f4-f3-(4-hidroxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-illbutil)-3,7- dihidro-1 -purino-2,6-diona Una solución agitada de ácido 5-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 /-/-purin-1 -il)pentanoico (100 mg, 0.29 mmoles) en DMF (4 ml) se trató con CDI (52 mg, 0.32 mmoles). Después de 1 hr, se añadió ?/,4-dihidroxibencencarboximidamida se añadió y la mezcla se calentó a 100°C durante 6 hr. Durante el enfriamiento, la mezcla de reacción se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. La purificación por MDAP dio el compuesto del título como un sólido gris pálido (72 mg). CIJEM: m/z 459 [MH]", TR 3.27 min. Los siguientes compuestos (cuadro 10) se prepararon usando un método análogo al del ejemplo 177, usando la amidoxima apropiada.

CUADRO 10 EJEMPLO 192 -Butil-8-cloro-1 -f 3-f3-(1 -fenilciclopentiQ-1 ,2,4-oxad¡azol-5-illpropil)-3,7- dihidro-1 H-purino-2,6-diona 4-(3-Butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il) butanoato de etilo (53 mg, 0.15 mmoles), ?/-hidroxi-1 -fenilciclopentano-carboximidamida (34 mg, 0.165 mmoles) y metóxido de sodio (20 mg, 0.37 mmoles) en MeOH seco (0.75 ml) se calentaron a 140°C en el reactor de microondas durante 10 min. La mezcla después se dividió entre acetato de etilo y HCl 2M, la fase orgánica se evaporó y el producto se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido (29.1 mg). CIJEM: m/z 497 [MH]", TR 3.76 min. Los siguientes compuestos (cuadro 11 ) se prepararon usando un método análogo al del ejemplo 192, usando la amidoxima apropiada [con la excepción de que para los ejemplos 210, 21 1 y 212, se usó EtOH como solvente de reacción; para los ejemplos 210, 211 y 212 las reacciones se trataron añadiendo HCl 2M hasta que se hicieron neutras y evaporando el solvente; para el ejemplo 206 la escala fue de 32 mg de éster etílico de partida; para el ejemplo 208 la escala fue de 42 mg de éster etílico de partida].

CUADRO 11 EJEMPLO 210 3-Butil-8-cloro-1-f3-(3-ff4-(metiloxi)fenillmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-3,7- dihidro-1 H-purina-2.5-diona Se preparó usando un método análogo al usado para el ejemplo 93, excepto que se utilizó un paso de purificación final adicional usando CLAR. Rendimiento 6.0 mg. CIJEM: m/z 473 [MH]+, TR 3.27 min. Los siguientes compuestos (cuadro 12) se prepararon usando un método análogo al del ejemplo 96, usando la amidoxima apropiada [con la excepción de que para el ejemplo 21 1 la escala fue de 0.12 mmoles en lugar de 0.15 mmoles; para el ejemplo 216 el producto crudo se agitó en EtOH (0.75 ml) con NaOH 2M (0.5 ml) durante la noche antes de tratamiento con EtOAc/HCI usual y MDAP; el ejemplo 218 se aisló como una impureza a partir de la preparación del ejemplo 219 y se separó de esta por CLAR; para los ejemplos 221 , 222 y 223 el pH durante tratamiento acuoso se ajustó a aproximadamente 5 antes de la extracción; de manera adicional el ejemplo 223 además se purificó por SPE de sílice (2 g, DCM-MeOH 40:1 , después 20:1 ) después MDAP].

CUADRO 12 Los siguientes compuestos (cuadro 13) se prepararon usando un método análogo al del ejemplo 1 14, usando la amidoxima apropiada [con la excepción de que el ejemplo 226 se condujo a la mitad de la escala del ejemplo 1 14 y durante el tratamiento, la fase acuosa se neutralizó antes de la extracción; el ejemplo 227 se condujo a la mitad de la escala del ejemplo 1 14 y el producto crudo se agitó con NaOH 2M (0.5 ml) en EtOH (1 ml) durante 5 hr antes de tratamiento y MDAP; para el ejemplo 232 se usaron 0.185 ml (0.5 mmoles) de 21 % de NaOEt].

CUADRO 13 EJEMPLO 237 3-Butil-8-cloro-1-(3-f3-r(2-oxo-2,3-dihidro-1 -benz¡midazol-5-il)metin- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il)propil)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona Sintetizado por un método análogo al del ejemplo 126 con la excepción de que se usaron 2 equivalentes adicionales de 21% de etóxido de sodio (0.1 1 ml), el tiempo de calentamiento extra fue de 20 min y el producto se aisló por filtración seguido por trituración con MeOH caliente. Rendimiento 14.5 mg. CIJEM: m/z 499 [MH]+, TR 2.78 min. Los siguientes compuestos (cuadro 14) se prepararon por un método análogo al del ejemplo 18 [con la excepción de que los ejemplos 238-243 todos se sintetizaron en una escala empezando a partir de 50 mg de 8-cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-1 -[3-(1 H-pirazol-4-il)propil]-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona; los ejemplos 241 , 243, 245, 246 y 247 se purificaron adicionalmente por MDAP seguido por SPE de aminopropilo; el ejemplo 242 se purificó adicionalmente por recristalización a partir de MeOH seguido por SPE de aminopropilo; para el ejemplo 248, se usaron 128 mg (1.2 mmoles) de carbonato de sodio; durante el tratamiento, la fase acuosa se ajustó a pH 6 antes de la extracción; y el producto se purificó por MDAP, después además por CLAR; para el ejemplo 241 los sólidos que se precipitaron durante el tratamiento, se combinaron con los extractos de EtOAc antes de SPE].

CUADRO 14 EJEMPLO 249 8-Cloro-1-(3-f1-r(4-clorofenil)met¡n-1 H-pirazol-4-il)propil)-3-pentil-3,7- dihidro-1 H- purina-2,6-diona 8-Cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-1 -[3-(1 /-/-pirazol-4-il)propil]-3,7-dihidro-1 -/-purina-2,6-diona (50 mg, 0.123 mmoles) en DMF seco (1.5 ml) se agitó con carbonato de sodio (75 mg, 0.708 mmoles) y 4-clorobromuro de bencilo (150 mg, 0.73 mmoles) a 40°C durante 18 hr. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El producto se purificó por cromatografía de fase normal sobre sílice (Companion System, gradiente de EtOAc-cicIohexano) dando un aceite (44 mg). Este se agitó en DMF seco, desgasificado (1 ml) con tetrakis-(trifenilfosfin)paladio(O) (19 mg) y morfolina (0.072 ml) bajo nitrógeno durante 6 hr. La mezcla se dividió entre EtOAc y HCl 2M y la fase orgánica se evaporó y se purificó por el procedimiento de SPE de aminopropilo usual. Rendimiento 21.0 mg. CIJEM: m/z 489 [MH+], TR 3.59 min. Los siguientes compuestos (cuadro 15) se prepararon por un método análogo al del ejemplo 23 [con la excepción que para el ejemplo 250 se añadió una segunda porción de Pd(PPh3)4 después de 5 hr, la agitación se continuó durante la noche, y la purificación final se logró por CLAR; para el ejemplo 252 se requirió purificación adicional por MDAP; el ejemplo 257 requirió purificación adicional por recristalización a partir de MeOH; el ejemplo 258 requirió purificación adicional por trituración con MeOH].

CUADRO 15 EJEMPLO 259 8-Cloro-3-pentil-1-í3-(1-pentil-1 A pirazol-4-il)propin-3,7-dihidro-1 -purina- 2,6-diona 8-Cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-1 -[3-(1 H-pirazol-4-il)propil]-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (61 mg, 0.15 mmoles) y carbonato de sodio (32 mg, 0.3 mmoles) en DMF seco (1.5 ml) se calentó con 1 -yodopentano (238 mg, 1.2 mmoles) en el reactor de microondas a 120°C durante 25 min. Después de enfriarse, la mezcla se desgasificó y se agitó con tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (40 mg, 0.0346 mmoles) y morfolina (0.2 ml) durante 7 hr. 20 mg adicionales de Pd(PPh3)4 se añadieron después y la agitación se continuó durante la noche. La mezcla se agitó con EtOAc y HCl 2M durante 1 hr y la fase orgánica se separó y se evaporó. El producto se purificó por SPE de aminopropilo (5g) lavando con MeOH-THF (1 :1), después MeOH, y eluyendo el producto con DCM-MeOH (1 :1 ) que contenía 5% de AcOH añadido para dar el compuesto del título (25 mg). CIJEM: m/z 435 [MH]", TR 3.65 min. Los siguientes compuestos (cuadro 16) se prepararon por un método análogo al del ejemplo 259 [con la excepción de que los compuestos se purificaron por MDAP y para el ejemplo 261 el tiempo de calentamiento total en el reactor de microondas fue de 50 min].

CUADRO 16 EJEMPLO 264 8-Cloro-3-pentíl-1 -f 3-[1 -(2-feniletil)-1 H-pirazol-4-inpropil)-3 -dihidro-1 H- purina-2,6-diona 8-Cloro-3-pentil-7-(2-propen-1-il)-1-[3-(1 H-pirazol-4-il)propil]-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona (81 mg, 0.2 mmoles), carbonato de sodio (42 mg, 0.4 mmoles) y (2-yodoetil)benceno (0.174 ml, 1.2 mmoles) se calentaron juntos en DMF seco (1 ml) bajo irradiación de microondas a 120°C durante 25 min. Tetrakis(tr¡fenilfosfin)paladio(0) (46 mg, 0.04 mmoles) y morfolina (0.174 ml) se añadieron y la mezcla se agitó durante 6 hr. Se añadieron cantidades adicionales (46 mg y 0.174 ml) de estos reactivos y la agitación continuó durante 60 hr adicionales. El tratamiento y purificación, como para los ejemplos en el cuadro 16, dio el compuesto del título (15.5 mg). CIJEM: m/z 469 [MH]+, TR 3.60 min.

EJEMPLO 265 8-Cloro-3-pentil-1-(3-f1-r2-(1-pirrolidinil)etin-1 H-pirazol-4-il)propil-3.7- dihidro-1 H-purina-2,6-diona 8-Cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-1 -[3-(1 /-/-pirazol-4-il)propil]-3,7-dihidro-1 -/-purina-2,6-diona (61 mg, 0.15 mmoles), carbonato de sodio (159 mg, 1.5 mmoles) y clorhidrato de 1 -(2-cloroetil)pirrolidina (127 mg, 0.75 mmoles) se calentaron juntos en DMF seco (2 ml) a 80°C durante 65 hr. Yoduro de tetrabutilamonio (55 mg, 0.15 mmoles) se añadió y el calentamiento continuó durante otras 18 hr. Una cantidad adicional de clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (127 mg, 0.75 mmoles) se añadió y la mezcla se calentó por microondas a 120°C, después se añadió una 3a. alícuota de clorhidrato de 1 -(2-cloroetil)pirrolidina (100 mg), con 25 min adicionales a 120°C en el microondas. La mezcla se dividió entre agua y EtOAc, la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se evaporó. Este material se dividió entre EtOAc y HCl 2M. La fase acuosa se separó, se basificó a pH 9, se saturó con NaCI y se extrajo con EtOAc (x2). Los extractos se evaporaron y el residuo (28 mg) se agitó en DMF desgasificado seco (1.5 ml) con tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (50 mg) y morfolina (0.2 ml) durante 6 hr. La mezcla se dividió entre EtOAc y HCl 2M, la fase acuosa se filtró, se extrajo dos veces con EtOAc y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por el procedimiento de SPE de aminopropilo, seguido por MDAP para dar el compuesto del título (1.9 mg). CLJEM: m/z 462 [MH]", TR 2.46 min.

EJEMPLO 266 8-Cloro-1 -(3-f 1 -r(5-cloro-2-tienil)metiM-1 H-pirazol-4-il)propil)-3-3 -dihidro- 1 H-purina-2,6-diona A 8-cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-1 -[3-(1 H-pirazol-4-il)propil]-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona (61 mg, 0.15 mmoles) en THF seco (1 ml) a -78°C, bajo nitrógeno, se añadió t-butóxido de potasio (1 M en THF, 0.15 ml), seguido por 2-cloro-5-(clorometil)tiofeno (25 mg, 0.15 mmoles). La agitación se continuó a -78°C durante 15 min, después a temperatura ambiente durante 1 hr y finalmente a 60°C durante 18 hr. La solución se desgasificó y se añadieron morfolina (0.13 ml) y tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (35 mg) y la agitación continuó durante 6 hr. Cantidades adicionales (0.2 ml de morfolina, 50 mg de Pd(PPh3)4) se añadieron y la agitación se continuó durante la noche. Se trató dividiendo entre EtOAc y HCl 2M, la fase orgánica se evaporó y se purificó por el procedimiento de SPE de aminopropilo estándar seguido por MDAP dando el compuesto del título como un sólido blanco (5.1 mg). CIJEM: m/z 495 [MH]", TR 3.68 min.

EJEMPLO 267 Acetato de 8-cloro-3-pentil-1 -Í3-(1 H-pirazol-4-il)prop¡p-3,7-dihidro-1 H- purina-2,6-diona 8-Cloro-3-pentil-7-(2-propen-1-il)-1 -[3-(1 H-pirazol-4-il)propil]-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (50 mg, 0.124 mmoles) en en THF desgasificado seco (1.5 ml) se agitó con tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (29 mg, 0.025 mmoles) y morfolina (0.108 ml) bajo nitrógeno durante 5 hr. La mezcla se dividió entre EtOAc y ácido cítrico 0.5M y la fase orgánica se separó. Dos extracciones con EtOAc adicionales se realizaron y los compuestos orgánicos combinados se evaporaron y el producto se purificó por SPE de aminopropilo (2 g), cargando y lavando con THF-MeOH (1 :1), después lavando con MeOH y eluyendo con DCM-MeOH (1 :1 ) que contenía 5% de AcOH. Rendimiento 28.3 mg. CIJEM: m/z 365 [MH]", TR 2.89 min.

EJEMPLO 268 8-Cloro-3-hexil-1-(2-hidroxietil)-3,7-dihidro-1 A*-purina-2,6-diona a) 8-Cloro-3-hex¡l-1 -(2-hidroxietil)-3,7-dihidro-1 --purina-2,6-diona 8-Cloro-3-hex?l-7-(2-propen-1 -il)-3,7-d¡hidro-1 H-purina-2,6-diona (100 mg, 0.322 mmoles), carbonato de cesio (126 mg, 0.387 mmoles) y 2-cloroetanol (29.8 mg, 0.37 mmoles) en DMF seco (3 ml) se calentaron juntos bajo nitrógeno a 55°C durante 42 hr. La mezcla enfriada se desgasificó completamente y se agitó con tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (74 mg) y morfolina (0.28 ml) durante 5 hr. La reacción se trató dividiendo entre EtOAc y HCl 2M, la fase orgánica se separó y se evaporó. El residuo se cargó en un cartucho de SPE de aminopropilo (5g) en THF-MeOH (1 :1 ), se lavó con el mismo solvente, después con MeOH neto, y el producto se eluyó con DCM-MeOH (1 :1) que contenía AcOH (2.5% elevándose a 5%). El producto así obtenido se purificó además por MDAP para dar el compuesto del título (38 mg). CIJEM: m/z 315 [MH]", TR 2.79 min. b) 8-Cloro-3-hexil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2.6-diona A 8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona (226 mg, 1 mmoles) y carbonato de sodio (117 mg, 1.1 mmoles) en DMF seco (7 ml) se añadió 1 -yodohexano (223 mg, 1.05 mmoles). La mezcla se agitó y se calentó a 50°C durante 2 días. Después de enfriarse, la mezcla se dividió entre EtOAc y agua, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El producto crudo se recristalizó a partir de EtOAc-ciclohexano (1 :2). Rendimiento 146 mg. CIJEM: m/z 311 [MH]+, TR 3.12 min. Los siguientes compuestos (cuadro 17) se prepararon por un método análogo al del ejemplo 268, excepto para el ejemplo 270 la escala se redujo a 75 mg (0.243 mmoles) del precursor 8-cloro-3-(3-ciclopropilpropil)-7-(2-propen-1-il)-3,7-dihidro-1 /--purina- 2,6-diona.

CUADRO 17 Los intermediarios se prepararon de conformidad con el método del ejemplo 268b, excepto que 8-cloro-3-(3-ciclopropilpropil)-7-(2-propen-1-il)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona se purificó por SPE de sílice (5 g) eluyendo con EtOAc-cicIohexano (2:3).

EJEMPLO 271 3-Butil-8-cloro-1-f3-r5-(fenilmetil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-inpropil)-3.7-dihidro- 1 H-purina-2,6-diona A 3-butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona (99 mg, 0.35 mmoles) en DMF seco (2 ml) se añadió carbonato de cesio (137 mg, 0.42 mmoles) seguido por una solución en DMF seco (1 ml) de 2-(3-cloropropil)-5-(fenilmetil)-1 ,3,4-oxadiazol (99 mg, 0.42 mmoles). La mezcla se agitó bajo nitrógeno y se calentó a 55°C durante 2.5 hr, después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se desgasificó mediante evacuación repetida y admitiendo nitrógeno y después tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (81 mg, 0.07 mmoles) y morfolina (0.305 ml, 3.5 mmoles) se añadieron y la agitación se continuó duranle 5 hr. Se añadieron EtOAc y HCl 2M y la mezcla se agitó durante 20 min, después se filtró. La fase orgánica se separó y se evaporó, y el producto se purificó por SPE de aminopropilo (5g) lavando con THF-MeOH (1 :1) después con MeOH y eluyendo el producto ácido con DCM-MeOH (11) que contenía 5% de AcOH añadido. El producto así obtenido se purificó de manera adicional por MDAP para dar el compuesto del titulo (92 mg) CLJEM: m/z 443 [MH]", TR 3.18 min. Los siguientes compuestos (cuadro 18) se prepararon por un método análogo al del ejemplo 271 , con la excepción de que el ejemplo 279 además se purificó por CLAR CUADRO 18 Síntesis de intermediaries de cloropropil 1 ,3,4-oxadiazol del cuadro 18: 2-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-5-(3-cloropropil)-1 ,3,4-oxadiazol 2-(3-cloropropil)-5-[(2,4-difluorofenil)metil]-1 ,3,4-oxadiazol 2-(3-cloropropil)-5-(fenilmetil)-1 ,3,4-oxadiazol Diacilhidrazinas (500 mg, síntesis más adelante) se agitaron en tolueno seco (4 ml) y se añadió oxicloruro de fósforo (4 ml). Las mezclas se calentaron a 90°C durante 2 hr, después se dejaron enfriar y los solventes se evaporaron. Los residuos se disolvieron en tolueno seco, se evaporaron y después se dividieron entre EtOAc y NaHC03 acuoso. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para dar los oxadiazoles requeridos como aceites incoloros. Estos no se purificaron de manera adicional, pero se hicieron reaccionar directamente con las xantinas como antes.

Preparación de 4-cloro-N'-(fenilacetil)butanohidrazida A cloruro de 4-clorobutirilo (1 .12 ml, 10 mmoles) en DCM seco (10 ml) se añadió, gota a gota, durante 40 min, una mezcla de fenilacético hidrazida (1 .5 g, 10 mmoles) y DIPEA (1.77 ml, 10.2 mmoles) en DCM seco (40 ml) a temperatura ambiente. Se formó un precipitado blanco denso. Después de 20 min adicionales, se añadió HCl 2M (30 ml) y el compuesto del título (sólido blanco) se filtró, se lavó con agua y se secó (2.24 g). CIJEM: m/z 255 [MH]", TR 2.20 min.

Preparación de 4-cloro-N'-[(2-cloro-4-fluorofenil)acetil] butanohidrazida (i) Una solución de cloruro de 2-cloro-4-fluorofenilacetilo (10 mmoles) en DCM seco (15 ml) se añadió durante 20 min a una mezcla de carbazato de t-butilo (1.32 g, 10 mmoles) y DIPEA (1.77 ml, 10.2 mmoles) en DCM seco (20 ml). Después de agitar durante 2 hr adicionales, la mezcla se lavó con HCl 1 M, después con NaHC03 acuoso. Un sólido blanco se precipitó en este punto, que se filtró, se lavó con agua y DCM después se secó para dar 2-[(2-cloro-4-fluorofenil)acetil]hidrazincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (1.94 g). (ii) Este compuesto (1.92 g, 6.34 mmoles) se suspendió en dioxano (2 ml) y se añadió HCl 4M en dioxano (5 ml). Se formó un precipitado blanco denso. Después de 1 hr, la mezcla se dividió entre EtOAc y NaHCOß acuoso saturado y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó dando 2-(2-cloro-4-fluorofenil)acetohidrazida como un sólido blanco (1.07 g). (iii) Una mezcla de 2-(2-cloro-4-fluorofenil)acetohidrazida (909 mg, 4.5 mmoles) y DIPEA (0.817 ml, 4.7 mmoles) en DCM seco (65 ml) se añadió durante 20 min a cloruro de 4-clorobutirilo (0.505 ml, 4.5 mmoles) en DCM seco (5 ml). Después de 1.5 hr, se añadió HCl 2M y la 4-cloro-?/-[(2-cloro-4-fluorofenil)acetil]butanohidrazida precipitada se filtró, se lavó con agua y se secó (1 .24 g). CIJEM: m/z 307 [MH]", TR 2.61 min.

Preparación de 2-(3-cloropropil)-5-[(2,4-d¡fluorofenil)metil]-1 ,3,4-oxadiazol (i) Una solución de cloruro e 2,4-difluorofenilacetilo (10 mmoles) en DCM seco (15 ml) se añadió durante 10 min a una mezcla de carbazato de t-butilo (1 .32 g, 10 mmoles) y DIPEA (1.77 ml, 10.2 mmoles) en DCM seco (20 ml). Después de agitar durante 1.5 hr, la mezcla se lavó con HCl 1 M, después con NaHC03 acuoso. La fase orgánica se evaporó para dar 1 ,1 -2-[(2,4-difluorofenil)acetil]hidrazincarboxilato de dimetiletilo como un sólido blanco. (ii) 1 ,1 -2-[(2,4-difluorofenil)acetil]hidrazincarboxilato de dimetiletilo (10 mmoles) en dioxano (5 ml) se agitó con HCl 4M en dioxano (8 ml) durante 1.5 hr. La mezcla se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. La reacción no se completó por lo que el residuo se agitó nuevamente con HCl 4M en dioxano (10 ml) durante 2.5 hr. El tratamiento como antes dio 2-(2,4-difluorofenil)acetohidrazida como un sólido (570 mg). (iii) Una mezcla de 2-(2,4-difluorofenil)acetohidrazida (570 mg, 3.06 mmoles) y DIPEA (0.553 ml, 3.2 mmoles) en DCM seco (30 ml) se añadió a cloruro de 4-clorobutirilo (0.343 ml, 3.06 mmoles) en DCM seco (5 ml) durante 15 min. Se formó inmediatamente un precipitado blanco. Después de agitar durante 1 hr, se añadió HCl 2M (20 ml) y el sólido 2-(3-cloropropil)-5-[(2,4-difluorofenil)metil]-1 ,3,4-oxadiazol se filtró, se lavó con agua y se secó (726 mg). CIJEM: m/z 291 [MH]", TR 2.45 min.

EJEMPLO 280 3-Butil-8-cloro-1-r4-(3-fen¡l-5-isoxazolil)but¡n-3J-dihidro-1 H-pur¡na-2,6- díona a) 3-Butil-8-cloro-1 -[4-(3-fenil-5-isoxazol¡l)butil1-3.7-dih¡dro-1 H-purina-2,6-diona 3-Butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona (100 mg, 0.354 mmoles) y 4-(3-fenil-5-isoxazolil)-1-butanol (77 mg, 0.355 mmoles) se disolvieron en THF seco (4 ml) bajo nitrógeno. Se añadió una solución de azodicarboxilato de dibencilo (94%, 224 mg, 0.708 mmoles) en THF seco (2 ml). La mezcla se enfrió a 0°C y una solución de trifenilfosfina (185 mg, 0.708 mmoles) en THF seco (1 ml) se añadió. La mezcla se agitó durante 20 min a 0°C, después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se desgasificó, después se agitó con morfolina (0.308 ml) y tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (82 mg) durante 4.5 hr. Se añadieron 60 mg de tetrakis(triíenilfosfin)paladio(0) adicionales y la agitación se continuó durante la noche. La reacción se trató dividiendo entre EtOAc y HCl 2M, la fase orgánica se evaporó y se purificó por SPE de aminopropilo (5 g) lavando con THF-MeOH (1 :1 ), MeOH y eluyendo con DCM-MeOH (1 :1 ) que contenía 5% de AcOH. La purificación adicional por MDAP dio el compuesto del título (56 mg). CIJEM: m/z 442 [MH]", TR 3.59 min. b) 4-(3-Feníl-5-isoxazolil)-1 -butanol A Cloruro de N-hidroxibencencarboximidoilo (622 mg, 4 mmoles) en DCM seco (6 ml) se añadió 5-hexin-1 -ol (431 mg, 4.4 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C bajo nitrógeno, como trietilamina (0.612 ml, 4.4 mmoles) se añadió gota a gota durante 10 min. Se agitó durante 20 min adicionales a 0°C, después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con agua y la fase orgánica se evaporó. El producto se purificó por SPE de sílice (20 g) eluyendo con EtOAc-cicIohexano (1 :2, después 3:1 ) para dar un sólido ceroso blanco (443 mg). CIJEM: m/z 218 [MH]", TR 2.74 min.

EJEMPLO 281 3-Butil-8-cloro-1-f3-í3-(fenilmetil)-5-isoxazolillpropil)-3,7-dihidro-1 ? purina-2,6-diona a) 3-Butil-8-cloro-1 -(3-[3-(fenilmetil)-5-isoxazolil]propil)-3,7-dihidro-1 H-purina- 2,6-diona Preparado de manera análoga a 3-butil-8-cloro-1 -[4-(3-fenil-5-isoxazolil)butil]-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (ejemplo 280) usando la mitad de las cantidades molares, empezando de 3-but?l-8-cloro-7-(2-propen-1-il)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona (50 mg, 0.177 mmoles) y 3-[3-(fenilmetil)-5-isoxazolil]-1 -propanol (38.4 mg, 0.177 mmoles). Rendimiento 24.2 mg, CIJEM: m/z 442 [MH]", TR 3.43 mm. b) 3-[3-(Fenilmetil)-5-isoxazo!ip-1 -propanol Sintetizado como con 4-(3-fenil-5-isoxazolil)-1 -butanol, usando cloruro de N-hidroxi-2-feniletanimidoilo (253 mg, 1.5 mmoles) y 4-pentin-1 -ol (139 mg, 1.65 mmoles). Rendimiento 61 mg de aceite amarillo pálido.

CIJEM: m/z 218 [MH]", TR 2.62 min.

EJEMPLO 282 3-Butil-8-cloro-1 -f 3-f(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)tio1prop¡l)-3,7-dihidro-1 H- purina-2,6-diona a) 3-Butil-8-cloro-1 -{3-[(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)tio]propil)-3.7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona Se preparó por el método de 3-butil-8-cloro-1 -[4-(3-fenil-5-isoxazolil)butil]-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona empezando por 3-butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (100 mg, 0.354 mmoles) y 3-[(3-fenil-1 , 2, 4-oxadiazol-5-il)tio]-1 -propanol (83.5 mg, 0.354 mmoles) excepto que una 2a. alícuota de 250 mg de tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) se añadió durante el paso de desprotección. Rendimiento 19.6 mg CIJEM: m/z 461 [MH]", TR 3.75 min. b) 3-[(3-fenil-1 ^ oxadiazol-S-iDtioH -propanol A 3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5(2/-/)-tiona (178 mg, 1 mmoles) en THF seco (3 ml) se añadió DIPEA (0.174 ml, 1 mmol) y 3-bromo-1 -propanol (139 mg, 1 mmoles). La agitación se continuó durante 65 hr, después la mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó para dar el compuesto del título como un aceite (235 mg). CIJEM: m/z 237 [MH]", TR 2.94 min.

EJEMPLO 283 3-Butil-8-cloro-1 -r2-r(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)tioletil)-3,7-dihidro-1 H- purina-2,6-diona a) 3-Butil-8-cloro-1 -|2-[(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)t¡o]etil)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona Se preparó por un método análogo al usado para el ejemplo 270 (3-butil-8-cloro-1 -[4-(3-fenil-5-isoxazolil)butil]-3,7-dihidro-1 -/-purina-2,6-diona) empezando a partir de 3-butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona (141 mg, 0.5 mmoles) y 2-[(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)tio]etanol (1 11 mg, 0.5 mmoles). Una porción individual de tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (232mg) se usó en el paso de desprotección, sin embargo, la agitación se continuó durante 6 hr. La purificación por SPE de aminopropilo seguido por MDAP dio el compuesto del título como un sólido blanco (33.1 mg). CIJEM: m/z 447 [MH]+, TR 3.67 min. b) 2-[(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)tio]etanol El compuesto del título se obtuvo de una manera similar a 3-[(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)tio]-1 -propanol, a partir de 2-bromoetanol, después de un tiempo de reacción de 24 hr y purificación por SPE de sílice (acetato de etilo-ciclohexano 1 :1 ). Rendimiento 176 mg. CIJEM: m/z 223 [MH]", TR 2.98 min.

EJEMPLO 284 3-Butil-8-cloro-1-(2-fr3-(fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-inamino)etil)-3,7- dihidro-1 H-purina-2,6-diona a) 3-Butil-8-cloro-1 -(2-{[3-(fenilmetil)-1 ,2.4-oxadiazol-5-illamino)-etil)-3,7-dihidro-1 -/-purina-2,6-diona 3-Butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (64.4 mg, 0.228 moles), 2-{[3-(fenilmetíl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]amino}etanol (50 mg, 0.228 mmoles) y azodicarboxilato de dibencilo (136 mg, 0.456 mmoles) se agitaron en THF seco (3 ml) a 0°C, como trifenilfosfina (119 mg, 0.456 mmoles) en THF seco (1 ml) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 min, después a temperatura ambiente durante 2 periodos de noche entera. Esta fue completamente desgasificada y se agitó con morfolina (0.2 ml) y tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (53 mg, 0.046 mmoles) durante 5 hr. De manera adicional, 53 mg del catalizador se añadieron después y la agitación se continuó durante la noche. La reacción se trató dividiendo entre EtOAc y HCl 2M, la fase orgánica se evaporó y se purificó por SPE de aminopropilo (5g) lavando con THF-MeOH (1 :1 ), MeOH y eluyendo con DCM-MeOH (1 :1 ) que contenía 5% de AcOH. La purificación adicional por MDAP dio el compuesto del título (11.8 mg).

CIJEM: m/z 444 [MH]", TR 3.12 min. b) 2-{[3-(Fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il1amino)etanol 3-(Fenilmetil)-5-(triclorometil)-1 ,2,4-oxadiazol (140 mg, 0.505 mmoles) en DMF seco (2 ml) se agitó con etanolamina (0.25 ml) durante 1.5 hr. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua, la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó para dar un sólido ceroso blanco (87 mg). CIJEM: m/z 220 [MH]", TR 2.22 min.

EJEMPLO 285 3-But¡l-8-cloro-1-(2-fr3-(fenilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-intio)etil)-3,7-dihidro- 1 H-purina-2,6-diona a) 3-Butil-8-cloro-1 -(2-U3-(fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-illtio)etil)-3,7-dihidro-1 -purina-2,6-diona ° 3-Butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 --purina-2,6-diona (150 mg, 0.531 mmoles) y 2-{[3-(fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]tio}etanol (125 mg, 0.530 mmoles) en THF seco (4 ml) se enfriaron a 0°C y se añadió azodicarboxilato de dibencilo (94%, 336 mg, 1.06 mmoles) en THF seco (2 ml) seguido por trifenilfosfina (278 mg, 1.06 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min, después a temperatura ambiente durante 2 periodos de noche. Morfolina (1 g) y tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (250 mg, 0.216 mmoles) se añadieron a la solución desgasificada, y después de 5 hr adicionales, 100 mg de Pd(PPh3)4 se añadieron y la agitación continuó durante 3 periodos de noche. La reacción se trató dividiendo entre EtOAc y HCl 2M, la fase orgánica se evaporó y se purificó por SPE de aminopropilo (5g) lavando con THF-MeOH (1 :1 ), MeOH y eluyendo con DCM-MeOH (1 :1 ) que contenía 5% de AcOH. La purificación adicional por MDAP dio el compuesto del título (26 mg). CIJEM: m/z 461 [MH]", TR 3.47 min. b) 2-{[3-(Fenilmetil)-1 ,2.4-oxadiazol-5-il1tio)etanol A 3-(fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5(2 )-tiona (384 mg, 2 mmoles) en THF seco (5 ml) se añadió DIPEA (0.348 ml, 2 mmoles) y 2-bromoetanol (250 mg, 2 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se dividió entre EtOAc y HCl 1 M. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se evaporó y se purificó por SPE de sílice (10g) eluyendo con EtOAc-cicIohexano (1 :2) para dar el compuesto del título (315 mg) como un aceite incoloro. CIJEM: m/z 237 [MH]", TR 2.74 min.

EJEMPLO 286 3-Butil-8-cloro-1-fr3-(3-fenilpropil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-inmetil)-3,7-dihidro- 1 -purina-2,6-diona a) 3-Butil-8-cloro-1 -{[3-(3-fenilpropil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-illmetil)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona (3-Butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)acetato de etilo (66 mg, 0.2 mmoles) y (1Z)-?/-hidroxi-4-fenilbutanimidamida (39 mg, 0.22 mmoles) se agitaron en etanol seco (1 ml) con etóxido de sodio etanólico (solución al 21 % en peso, 0.111 ml, 0.3 mmoles) y se calentaron bajo irradiación de microondas a 140°C durante 10 min. La mezcla enfriada se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2M, la fase orgánica se separó y se evaporó. El producto se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido (31.5 mg). CIJEM: m/z 443 [MH]", TR 3.56 min. b) (3-But?l-8-cloro-2,6-d?oxo-2.3,6l7-tetrah?dro-1 H-pur?n-1 ipacetato de etilo 3-But?l-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-d?hidro-1 /-/-pur?na-2,6-d?ona (1.5 g, 5.31 mmoles) y carbonato de cesio (1.903 g, 5.84 mmoles) se agitaron juntos en DMF seco (25 ml). Bromoacetato de etilo (0.648 ml 5 84 mmoles) se añadió y la mezcla se agitó a 55°C durante la noche. La mezcla enfriada se desgasificó usando nitrógeno y se agitó con tetrakis(tpfen?lfosf?n)palad?o(0) (1g) y morfolina (3.73 ml) durante 4.5 hr. La mezcla se dividió entre acetato de etilo (80 ml) y HCl 2M (50 ml). La fase orgánica se lavó con 3 x 80 ml de salmuera, se filtró, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El producto se purificó por SPE de aminopropilo (20 g), lavando con THF-MeOH (1 1 ). después MeOH neto y eluyendo el producto con DCM-MeOH (1 :1) que contenía ácido acético (2.5% elevado a 5%), que dio el compuesto del título puro (1 16 g) CIJEM: m/z 329 [MH]+, TR 2.87 min.

EJEMPLO 287 3-Butil-8-cloro-1-fr3-(2-feniletil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡nmetil)-3,7-dih¡dro-1 - purina-2,6-diona ° Se sintetizó por un método análogo al del ejemplo 286, empezando a partir de (1Z)-?/-hidroxi-3-fenilpropanimidamida. Rendimiento 22.6 mg. CIJEM: m/z 429 [MH]+, TR 3.43 min.

EJEMPLO 288 3-Butil-8-cloro-1-f2-r3-(2-feniletil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡netil)-3,7-dihidro-1 H- purina-2,6-diona Se sintetizó por un método análogo al del ejemplo 286, empezando a partir de (1 Z)-?/-hidroxi-3-fenilpropanimidamida y 3-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro- 1 H-purin- 1 -il)propanoato de etilo.

Rendimiento 23.3 mg. CIJEM: m/z 443 [MH]", TR 3.40 min.

EJEMPLO 289 3-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3.6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -iQpropanoato de etilo Se sintetizó como para (3-butil-8-cloro-2, 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-1 /-/-purin-1 -il)acetato de etilo empezando a partir de 3-bromopropanoato de etilo (0.749 ml, 5.84 mmoles), excepto que, después del periodo de calentamiento inicial durante la noche, se añadió 3-bromopropanoato de etilo adicional (1.5 ml), el calentamiento se reanudó por 4 hr adicionales, después una porción adicional de carbonato de cesio (1.903 g), seguido 2 hr después por una tercera porción de 3-bromopropanoato de etilo (1.5 ml) se añadieron. El calentamiento a 55°C después se continuó por un segundo periodo de noche antes de tratamiento y desprotección como antes. Rendimiento 0.404 g. CIJEM: m/z 343 [MH]+, TR 2.90 min. Los siguientes compuestos (cuadro 19) se prepararon por un método análogo al del ejemplo 3, con cualquier modificación mencionada en étodo A-F. CUADRO 19 Método A: Análogo al del ejemplo 3 Método B: Similar al método A, excepto que el material se purificó usando CLAR a uto preparativa después de purificación por SPE de aminopropilo. Método C: Similar al método A, excepto que el material se purificó lavando con agua después de purificación por SPE de aminopropilo. Método D: Similar al método A, excepto que el material se purificó por MDAP después de purificación por SPE de aminopropilo. Método E: Similar al método A, excepto que el material se purificó por SCX SPE después de purificación inicial usando SPE de aminopropilo. Método F: Similar al método A, excepto que el material se purificó usando CLAR preparativa usando una columa Zorbax Fenilo.

EJEMPLO 321 8-Cloro-1-r3-(etiloxi)et¡n-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,7-dihidro- 1 H-purina-2,6- diona a) 8-Cloro-1 -r3-(etiloxi)etill-3-(2,2.2-trifluoroetil)-3.7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona A un tubo de invernadero equipado con un agitador se añadió carbonato de cesio (85 mg, 0.26 mmoles), seguido por una solución de 8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (69 mg, 0.22 mmoles) en DMF seco (1 ml) y después una solución de 1 -bromo-3- (etiloxi)etano (60 mg, 0.39 mmoles) en DMF seco (1 ml). La mezcla se calentó a 80°C durante 5 hr bajo nitrógeno, después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente durante 16 hr. La mezcla de reacción se concentró usando una centrífuga de vacío. THF (2.5 ml) se añadió a la mezcla, seguido por Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.026 mmoles) y morfolina (190 ul, 2.2 mmoles) y la mezcla se agitó a t.a. bajo nitrógeno durante 72 hr. La mezcla se dividió entre HCl 2N (2 ml) y cloroformo (4 ml), la capa orgánica se separó usando una frita hidrofóbica, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (2x4 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida, después se cargaron en 1 :1 de DCM/MeOH en una SPE de aminopropilo (5 g), lavando con 1 :1 de DCM/MeOH y eluyendo con 20% a 80% de ácido acético en 1 :1 de DCM/MeOH. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido (70 mg, 93%). 1H RMN (MeOD) d: 1.11 (t, 3H, J = 7Hz), 3.51 (q, 2H, J = 7Hz), 3.64 (t, 2H, J = 6Hz), 4.18 (t, 2H, J = 6Hz), 4.73 (q, 2H, J = 9Hz). CLJEM: m/z 341 [MH]", TR 2.72 min. b) 8-Cloro-7-(2-propen-1 -il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3.7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona 8-Cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona ( 1.5 g, 6.62 mmoles) en DMF seco (50 ml) se agitó con carbonato de sodio (980 mg, 9.25 mmoles) y 1 ,1 ,1 -trif luoro-2-yodoetano (1.2 g, 5.71 mmoles) a temperatura ambiente durante 18 hr bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a 50°C durante 6 hr después se enfrió a t.a. y se agitó durante 10 hr adicionales. La mezcla se calentó a 120°C durante 4 hr, además se añadió 1 ,1 ,1 -trif luoro-2-yodoetano (426 mg, 2.03 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 3 hr adicionales. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Una cantidad adicional de 8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (3.8 g, 16.8 mmoles) en DMF seco (125 ml) se agitó con carbonato de sodio (2.5 g, 23.1 mmoles) y 1 ,1 ,1 -trif luoro-2-yodoetano (4.1 g, 19.5 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 16 hr bajo nitrógeno. Esta mezcla de reacción se combinó con el material crudo anterior y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con DCM, la mezcla se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, después se disolvió en DCM (20 ml). 10 ml de este material se purificaron por cromatografía de sílice usando una columna de sílice 100g, eluyendo el compuesto del título con un gradiente adecuado de acetato de etilo/ciclohexano. Los 10 ml restantes se purificaron usando un cartucho de Sílice RediSep (130g) en Companion, eluyendo el compuesto del título con un gradiente adecuado de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones que contenía el compuesto del título a partir de ambos modos de purificación se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.6 g, 22% rendimiento total). CIJEM: m/z 309 [MH]", TR 2.59 min.

EJEMPLO 322 Sal de sodio de S-cloro-l-rS^^-diclorofeniDpropinl-S-pentil-S -dihidro- 1 tf-purina-2,6-diona A una solución de 8-cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona (40 mg, 0.14 mmoles) en DMF seco (0.25 ml) se añadió carbonato de cesio (49 mg, 0.15 mmoles) seguido por una solución de 2-(3-bromopropil)-1 ,3-diclorobenceno (54 mg, 0.20 mmoles) en DMF seco (0.25 ml). La mezclas se agitaron a 60°C durante 16 hr, después se añadió Pd(PPh3) (16 mg, 0.014 mmoles), seguido por morfolina (1 18 ul, 1.4 mmoles) y las mezclas se agitaron durante 16 hr adicionales. El solvente se removió usando una centrífuga de vacío y la muestra se disolvió en DMSO (0.25 ml), después se cargó en un SPE de C18 (5g). Se añadió NaOH 2N (0.5 ml) y un gradiente adecuado de amoniaco/agua/MeCN se usó para eluir el producto. El compuesto del título se aisló como un sólido (52 mg, 83%). 1H RMN (DMSO-de) d: 0.84 (t, 3H, J = 7Hz), 1 .18-1.36 (m, 4H), 1.55-1.69 (m, 2H), 1.69-1.85 (m, 2H), 2.78-2.89 (m, 2H), 3.85 (t, 2H, J = 7Hz), 3.95 (t, 2H, J = 7Hz), 7.23 (dd, 1 H, J - 9 y 7Hz), 7.41 (d, 2H, J = 7Hz). CIJEM: m/z 445 [MH]", TR 4.05 min. Los siguientes compuestos (cuadro 20) se prepararon usando un método análogo al del ejemplo 322, a partir de los halogenuros de alquilo correspondientes: CUADRO 20 Método A: Análogo al del ejemplo 3 Método B: Similar al método A, excepto que después de concentración por centrífuga de vacío, el material se dividió entre HCl 2M y DCM, la capa acuosa se aisló, después se purificó usando SPE de C18 de la manera descrita en el Método A. Método C: Similar al método A, excepto que después de concentración por centrífuga de vacío, el material se dividió entre HCl 2M y DCM, y el producto se aisló de la capa orgánica después de CLAR autopreparativa. Método D: Similar al método A, excepto que el producto se aisló usando SPE de aminopropilo.

Método E: Similar al método A, excepto que el material además se purificó sobre una CLAR de fenilo usando un gradiente adecuado de agua/MeOH/MeCN/TFA, después CLAR autopreparativa, usando un gradiente adecuado de agua/acetonitrilo. Los siguientes compuestos (cuadro 21 ) se prepararon usando un método análogo al del ejemplo 142, a partir de los ácidos correspondientes y (1Z)-4-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)-?/-hidroxi-butanimidamida.

CUADRO 21 EJEMPLO 353 3-Butil-8-cloro-1-(2-fr4-(2-tienil)fen¡noxi)etil)-3,7-dihidro-1 H-purina-2.6- diona Un vial de microondas que contenía una barra de agitación magnética se cargó con ácido 2-tienilborónico (16 mg, 0.125 mmoles), 1 -{2-[(4-bromofenil)oxi]etil}-3-butil-8-cloro-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona (50 mg, 0.1 13 mmoles), carbonato de sodio acuoso (1 ml, solución 1 M) y dimetoxietano (1 ml). Esta mezcla se desgasificó con nitrógeno y después se añadió Pd(PPh3)2CI2 (4 mg, 5.6x10-6 moles). La mezcla de reacción se tapó y se calentó a 140°C en un microondas durante 15 min (la presión alcanzó 7bar). La mezcla de reacción cruda se acidificó con HCl (2M, 1.5 ml), se lavó con cloroformo (2x1 ml) y las fases se separaron. Los compuestos orgánicos combinados se evaporaron y el producto crudo se purificó por MDAP para dar el compuesto del título (10 mg). CIJEM: m/z 445 [MH]", TR 3.76 min EJEMPLO 354 3-Butil-8-cloro-1-(2-fr4-(4-metil-2-tienil)fen¡noxi)etil)-3,7-dihidro-1 H- purina-2,6-diona Un vial de microondas que contenía una barra de agitación magnética se cargó con ácido (4-metil-2-tienil)borónico (18 mg, 0.125 mmoles), 1 -{2-[(4-bromofenil)oxi]etil}-3-butil-8- cloro-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona (50 mg, 0.1 13 mmoles), carbonato de sodio acuoso (1 ml, solución 1 M) y dimetoxietano (1 ml). Esta mezcla se desgasificó con nitrógeno y después se añadió Pd(PPh3)2CI2 (4 mg, 0.0056 mmoles). La mezcla de reacción se tapó y se calentó a 140°C en un microondas durante 15 min (la presión alcanzó 7bar). La mezcla de reacción cruda se acidificó con HCl (2M, 1 .5 ml), se lavó con cloroformo (2x1 ml) y las fases se separaron. Los compuestos orgánicos combinados se evaporaron y el producto crudo se purificó por MDAP para dar el compuesto del título (17 mg). CIJEM: m/z 459 [MH]", TR 3.9 min EJEMPLO 355 1-f2-f(4-Bromofenil)oxi1etil)-3-buti»-8-cloro-3,7-d¡hidro-1 / purina-2,6- diona a) 1-(2-f(4-Bromofenil)oxfletil)-3-butil-8-cloro-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona 1 -{2-[(4-Bromofenil)oxi]etil}-3-butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (2.3 g, 4.8 mmoles) se agitó en una mezcla de DCM desgasificado con nitrógeno (40 ml) y AcOH (4 ml). Tetrakis(trifenilfosfin)paladio (1.1 g, 0.896 mmoles) y fenilsilano (5.9 ml, 48 mmoles) se añadieron y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 hr. Esta después se evaporó y el residuo se trituró con una mezcla de éter dietílico iclohexano (1 :2) para dar el compuesto del título (1.02 g, 49%) como un sólido blanco. CLVEM: m/z 441/443 [MH]+, TR 3.6 min. b) 1 -{2-[(4-bromofenil)oxi]etil|-3-butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -¡n-3.7-dihidro-1 -/-purina-2,6-diona A 3-Butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona (2.8 g, 9.8 mmoles) en DMF seco (50 ml) se añadió Cs2C03 (6.4 g, 19.6 mmoles) seguido por éter 2-bromoetil-4-bromofenílico (3.6 g, 13 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante 17 hr y después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se evaporó y el producto crudo se dividió entre EtOAc y HCl (2N). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y se evaporó para dar el producto crudo. Este se purificó por SPE de sílice (50g), eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (10:1 a 1 :1) para dar el compuesto del título como un sólido color crema (2.9 g, 62%). CIJEM: m/z 381/483 [MH]+, TR 3.87 min.

EJEMPLO 356 1 ,1 '-(1 ,-Butanodiil)bis(3-butil-8-cloro-3,7-dihidro-1 H-urina-2,6-diona) a) 1 ,1 '-(1 ,4-butanodiil)bis(3-butil-8-cloro-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona) 1 ,1 '-(1 ,4-Butanodiil)bis[3-butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona] (24 mg, 0.039 mmoles) se agitó en una mezcla de DCM desgasificado con nitrógeno (2 ml) y AcOH (0.2 ml). Tetrakis(trifenilfosfin)paladio (38 mg, 0.033 mmoles) y fenilsilano (42 ul, 0.39 mmoles) se añadieron y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 hr. Esta después se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía de fase inversa (gradiente 5-95%, H20: CH3CN) para dar el compuesto del título (2 mg). CIJEM: m/z 539 [MH]", TR 3.33min b) 1 ,1 '-(1 ,4-Butanodiil)bis[3-but¡l-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3.7-dihidro-1 /-/-purina-2,6- diona] A 3-Butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona (60 mg, 0.212 mmoles) en DMF seco (1 ml) se añadió Cs2C03 (207 mg, 0.636 moles) seguido por 1 ,4-diyodobutano (16 ul, 0.106 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante 17 hr y después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se dividió entre DCM y HCl (2M). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y se evaporó para dar el producto crudo. Este se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido color crema (24 mg). CLJEM: m/z 619 [MH]", TR 3.95 min. Los siguientes compuestos (cuadro 22) se prepararon usando un método análogo al del ejemplo 356.

CUADRO 22 EJEMPLO 359 8-Cloro-1-r2-(etiloxi)etil)-3-(4,4,4-trifluorobutil)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6- diona Una solución de 8-cloro-7-(2-propen-1-il)-3-(4,4,4-trifluorobutil)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (84 mg, 0.25 mmoles) en DMF (1 ml) se trató con carbonato de cesio (163 mg, 0.5 mmoles) y 1 -bromo-2-(etiloxi)etano (42 mg, 0.275 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante 4 hr y después se enfrió.

La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno y después se trató con morfolina (220 ul) y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (29 mg, 0.025 mmoles) y se agitó durante 4 hr. La mezcla de reacción se dividió entre cloroformo y HCl (2M). La fase orgánica se separó y se evaporó. El producto crudo se cargó en un SPE de aminopropilo. Las impurezas no acidas se eluyeron con una mezcla de DCM y MeOH y el producto deseado se eluyó con 10% de AcOH en DCM. La evaporación dio el compuesto del título (77 mg). CIJEM: m/z 369 [MH]", TR 1.96 min.

EJEMPLO 360 8-Cloro-3-propil-1-f4-r3-(2-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-5-inbutil)-3,7-dihidro- 1 H-purina-2,6-diona a) 8-Cloro-3-propil-1 -{4-[3-(2-pir¡dinil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]butill- 3,7-dihidro-1 H-purina-2.6-diona Una solución de 8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-1 -{4-[3-(2-piridinil)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il]butil)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (40 mg, 0.09 mmoles) en DMF (3 ml) se trató con carbonato de potasio (15 mg, 0.1 1 mmoles) y 1 -yodopropano (19 mg, 0.11 mmoles). La mezcla se calentó a 40°C durante 3 hr, después a 70°C durante 3 hr adicionales. La mezcla se enfrió y se desgasificó mediante la aplicación sucesiva de vacío y nitrógeno gaseoso. La mezcla después se trató con una solución de tetrakis(trifenilfosfin)-paladio(O) (10 mg, 0.009 mmoles) y morfolina (0.1 ml, 1.2 mmoles) y después se agitó durante la noche. La mezcla se evaporó y se dividió entre cloroformo (2 ml) y agua (2 ml). La fase acuosa se extrajo con cloroformo de manera adicional (2 ml) y los compuestos orgánicos combinados se evaporaron y el residuo se disolvió en metanol (2 ml). La solución se aplicó a un SPE de aminopropilo 1g y se eluyó con metanol y después con 5% de ácido acético en metanol. Las fracciones que contenían producto se pusieron en acervo y se evaporaron y el producto se purificó adicionalmente por MDAP para revelar 8-cloro-3-propil-1 -{4-[3-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]butil}-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (1.4 mg) como un sólido blanco. CIJEM: m/z 430 [MH]", TR 2.84 min. b) 8-Cloro-7-(2-propen-1 -il)-1 -{4-r3-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-inbutil)-3,7-dih¡dro-1 /-/-purina-2,6-diona Una suspensión de N-hidroxi-2-piridinacarboximidamida (1 .15 g, 8.4 mmoles) en THF anhidro (20 ml) se trató con metóxido de sodio (0.38 g, 7.0 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 min. La mezcla se trató con 5-[8- cloro-2,6-dioxo-7-(2-propen- 1 -il)-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il]pentanoato de etilo (2 g, 5.6 mmoles) y se agitó durante aproximadamente 5 min hasta que todo el material se había disuelto. La mezcla se selló después y se calentó en un microondas a 120°C durante 15 min, después se enfrió y se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml). La fase acuosa se extrajo de manera adicional con acetato de etilo (50 ml) y los compuestos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente de elución de 1 :9 de acetato de etilo/ciclohexano a acetato de etilo para revelar 8-cloro-7-(2-propen-1-il)-1-{4-[3-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]butil}-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona (1.49 g) como un sólido blanco. CIJEM: m/z 428 [MH]", TR 2.70 min. De manera similar, se preparó 8-cloro-1 -(3-{3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}propil)-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona usando 4-[8-cloro-2,6-dioxo-7-(2-propen-1 -il)-2,3,6,7-tetrahidro-1 /-/-purin-1 -il]butanoato de etilo. CIJEM: m/z 463 [MH]\ TR 3.09 min. c) 5-í8-Cloro-2,6-dioxo-7-(2-propen-1 -il)-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il]pentanoato de etilo Una solución de 8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3-({[2- (trimetilsilil)etil]oxi]metil)-3!7-dihidro-1 /--purina-2,6-diona (10 g, 28 mmoles) en DMF (10 ml) se trató con carbonato de potasio (4.8 g, 35 mmoles) y 5-bromopentanoato de etilo (6.5 g, 31 mmoles) y después se calentó a 70°C durante 3 hr, se enfrió y se evaporó. El residuo se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó y el intermediario crudo se disolvió en diclorometano (90 ml), se trató con ácido trifluoroacético (17 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió tolueno (50 ml) y la mezcla se evaporó a sequedad. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente de elución de ciclohexano a acetato de etilo para revelar 8.65 g de 5-[8-cloro-2,6-dioxo-7-(2-propen-1 -il)-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -iljpentanoato de etilo como un sólido blanco. CIJEM: m/z 355 [MH]", TR 2.75 min. De manera similar, se preparó 4-[8-cloro-2,6-dioxo-7-(2-propen- 1 -il)-2,3,6,7-tetrahidro- 1 H-purin-1 -il]butanoato de etilo. CLJEM: m/z 341 [MH]", TR 2.61 min. d) 8-Cloro-7-(2-propen-1 -il)-3-(([2-(trimetilsilil)et¡noxi)met¡l)-3.7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona A una solución de 8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona (5 g, 22.1 mmoles) en DMF (80 ml) se añadió cloruro de 2-2-(trimetilsilil)etoximetílico (4.3 ml, 24.2 mmoles) y carbonato de sodio (2.6 g, 24.2 mmoles). Depués de agitarse a temperatura ambiente durante la noche cloruro de 2-2-(trimetilsilil)etoximetílico adicional (4.3 ml, 24.2 mmoles) y carbonato de sodio (1.3 g, 12.1 mmoles) se añadieron y la agitación continuó durante 2 hr. La mezcla de reacción después se dividió entre LiCl ac. al 5% y acetato de etilo. El extracto orgánico se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. La purificación por cromatografía de Biotage™ usando un cartucho de sílice, eluyendo a 1 :4-1 :2 de acetato de etilo/ciclohexano dio el compuesto del título (3.14 g, 40%). m/z 374 [MNH4+] Los siguientes compuestos (cuadro 23) se prepararon por un método análogo al del ejemplo 360, a partir de 8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-1 -{4-[3-(2-piridinil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]butil}-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona y el agente alquilante apropiado.

CUADRO 23 Los siguientes compuestos (cuadro 24) se prepararon por un método análogo al del ejemplo 360, a partir de 8-cloro-1 -(3-{3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}propil)-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona y el agente alquilante apropiado.

CUADRO 24 EJEMPLO 398 1-[3-(3-Bromofenil)propin-8-cloro-3-pentil-3,7-dih»dro-1 H-purina-2,6-diona Una solución de 3-(3-bromofenil)-propan-1-ol (1.627 g, 7.56 mmoles) en THF (65 ml) se trató con 8-cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7- dihidro- 1 H-purina-2,6-diona (2.04 g, 6.87 mmoles) bajo nitrógeno. PPh3 (2.164 g, 8.25 mmoles) se añadió a la mezcla agitada después de 2 min y después de 6 min adicionales, DBAD (1.9 g, 8.25 mmoles) se añadió en una porción. La mezcla se agitó durante 2.5 hr y después se dejó reaccionar durante 16 hr. La mezcla se desgasificó aplicando un vacío y después se introdujo nitrógeno. Pd(PPh3) (794 mg, 0.69 mmoles) se añadió y la mezcla se desgasificó una vez más. Se añadió morfolina (6 ml, 68.8 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 6 hr. La mezcla se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se recogió en MeOH y se purificó haciendo pasar un SPE de aminopropilo, el producto se eluyó con 2-5% de AcOH/MeOH. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (2.48 g, 79%). CIJEM: m/z 455, 453 [MH]+, TR 3.85 min.

EJEMPLO 399 8-Cloro-1-f2-r(3-hidroxifenil)oxi1etil)-3-pentil-3 -dihidro-1 A purina-2.6- diona y EJEMPLO 400 8-cloro-1-(2-fr3-(f2-r(3-hidroxifeni0oxilettl)oxi)fen¡noxi)etil)-3-pentil-3.7- dihidro-1 H-purina- 2,6-diona Una solución de 2-(2-hidroxietil)-resorcinol (1.156 g, 7.5 mmoles) en THF (60 ml) se trató con 8-cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona (2.016 g, 6.79 mmoles) bajo nitrógeno. PPh3 (2.138 g, 8.15 mmoles) se añadió a la mezcla agitada después de 4 min y, después de 8 min adicionales, DBAD (1.88 g, 8.16 mmoles) se añadió en una porción. La mezcla se agitó durante 1 hr 50 minutos y después se dejó reaccionar durante 16 hr. La mezcla se desgasificó aplicando un vacío y después se introdujo nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (785 mg, 0.68 mmoles) y la mezcla se desgasificó una vez más. Se añadió morfolina (5.9 ml, 67.7 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 4.5 hr. La mezcla se dividió entre HCl 2M (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSQ4) y se concentró. El residuo se recogió en MeOH y se purificó haciendo pasar un SPE de aminopropilo, el gradiente de elución de producto con 2-5% de AcOH/MeOH. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para dar una espuma amarillo pálido (2.39 g) y una goma amarillo pálido (213 mg). La espuma se disolvió en diclorometano (50 ml) y se hizo pasar a través de una frita hidrofóbica. La solución se evaporó y se secó bajo vacío para dar 8-cloro-1 -{2-[(3-hidroxifenil)oxi]etil)-3-pentil-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona como un sólido blanco (1.919 g, que contenía 15% de 8-cloro-1 -(2-{[3-({2-[(3-hidroxifenil)oxi]etil}oxi)fenil]oxi}etil)-3-pentil-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6- diona). La goma se purificó por MDAP para dar 8-cloro-1 -{2-[(3-hidroxifenil)oxi]etil}-3-pentil-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona como un sólido blanco (126 mg). CIJEM: m/z 393 [MH]+, TR 3.23min así como 8-cloro-1 -(2-{[3-({2-[(3-hidroxifenil)oxi]etil}oxi)fenil]oxi}etil)-3-pentil-3,7-dihidro-1 -/-purina-2,6-diona como un sólido amarillo pálido (38 mg). CLJEM: m/z 529 [MH]+, TR 3.62 min. Los siguientes compuestos (cuadro 25) se prepararon usando un método análogo al de 8-cloro-1 -{2-[(3-hidroxifenil)oxi]etil}-3-pentil-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona anterior, a partir del alcohol correspondiente.

CUADRO 25 EJEMPLO 403 8-Cloro-1-(3-f3-r(3-clorofenil)oxflfenil)propil)-3-pentil-3.7-dihidro-1 f*- purina-2,6-diona 1-[3-(3-Bromofenil)propil]-8-cloro-3-pentil-3,7-dihidro-1 /--purina-2,6-diona (100 mg, 0.22 mmoles) se disolvió en dioxano (0.75 ml). Yoduro de cobre (1) (9 mg, 0.05 mmoles), Clorhidrato de N,N-dimetilglicina (9 mg, 0.06 mmoles), carbonato de cesio (215 mg, 0.66 mmoles) y 3-clorofenol (52 mg, 0.4 mmoles) se añadieron a la solución. La mezcla se calentó bajo irradiación de microondas a 200°C durante 10 min, seguido por otros 10 min a 200°C después de lo cual la mezcla enfriada se filtró y el residuo se lavó con EtOAc y MeOH. El filtrado y lavados se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida para dejar un sólido rojo/café. El sólido se dividió entre DCM y agua. Las fases se separaron by frita hidrofóbica y la fase orgánica se evaporó bajo presión reducida para dejar un sólido. El sólido se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido/goma amarilla (27 mg, 24%). CIJEM: m/z 501 [MH]\ TR 4.25 min.

EJEMPLO 404 8-Cloro-3-pentil-1-f3-r3-(fenilox¡)fen¡npropil)-3.7-d¡hidro-1 H-purina-2,6- diona 1 -[3-(3-Bromofenil)propil]-8-cloro-3-pentil-3,7-dihidro-1 -/-purina-2,6-diona (100 mg, 0.22 mmoles), yoduro de cobre (1) (4 mg, 0.02 mmoles), clorhidrato de N,N-dimetilglicina (9 mg, 0.06 mmoles) carbonato de cesio (144 mg, 0.44 mmoles) y fenol (31 mg, 0.33 mmoles) se colocaron en dioxano (0.44 ml). Después la mezcla se calentó en el microondas a 150°C durante 3.3 min, después cantidades adicionales de carbonato de cesio (72 mg, 0.22 mmoles), yoduro de cobre (1 ) (6 mg, 0.03 mmoles) y dioxano (0.44 ml) se añadieron a la mezcla y se calentó en el microondas a 170°C durante 10 min, seguido por otros 10 min a 200°C. La mezcla enfriada se filtró y el residuo se lavó con EtOAc. El filtrado y los lavados se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida para dejar una goma café oscuro. La goma se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido color crema pálido (44 mg, 42%). CIJEM: m/z 467 [MH]", TR 4.14 min.

EJEMPLO 405 8-Cloro-1-r3-(3'-cloro-3-bifeniliQpropil1-3-pent¡l-3 -dihidro-1 /V-purina-2.6- diona Una mezcla de 1 -[3-(3-bromofenil)propil]-8-cloro-3-pentil-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (100 mg, 0.22 mmoles) y ácido 3-clorofeniborónico (35 mg, 0.22 mmoles) se agitó en isopropanol (0.35 ml). Una solución de carbonato de sodio (70 mg, 0.66 mmoles) en agua (0.35 ml) se añadió a la mezcla seguido por 10% de paladio sobre carbón (6 mg, tipo Degussa E101 NE/W). La mezcla se calentó en el microondas a 160°C durante 10 min, después se filtró (filtro de fibra de vidrio) y los residuos se lavaron con IPA. El filtrado y los lavados se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida para dejar una goma. La goma se dividió entre DCM y agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para dejar una espuma. La espuma se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como una goma incolora (40 mg, 37%). CIJEM: m/z 485 [MH]", TR 4.27 min. Los siguientes compuestos (cuadro 26) se prepararon usando un método análogo al de 8-cloro-1-[3-(3'-cloro-3-bifenilil)propil]-3-pentil-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (ejemplo 405) anterior, a partir del ácido borónico correspondiente, excepto que el análogo de 2-clorofenilo se calentó en el microondas a 160°C durante 10 min dos veces, mientras que el tratamiento se usó ácido clorhídrico 1 M en lugar de agua. También se omitió la extracción con EtOAc.

CUADRO 26 EJEMPLO 408 3-Butil-8-cloro-1-(3-fenilpropil)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona a) 3-Butil-8-cloro-1 -(3-fenilpropil)-3,7-dih¡dro-1 /-/-purina-2,6-diona 3-Butil-1-(3-fenilpropil)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (100 mg, 0.31 mmoles) y NCS (41 mg, 0.31 mmoles) se suspendieron en MeCN (5 ml) y se calentaron a 120°C bajo irradiación de microondas durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el compuesto del título se aisló usando CLAR. H RMN (CDCb) d: 0.96 (3H, t), 1.37-1.43 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 2.73 (2H, t), 4.08 (2H, t), 4.14 (2H, t), 7.13-7.26 (5H, m), 12.6 (1 H, br.s). CIJEM: m/z 361 [MH]". b) 3-Butil-1-(3-fenilpropil)-3,7-d¡hidro-1 H-purina-2,6-diona 3-Butil-7-(fenilmetil)-1 -(3-fenilpropil)-3,7-dihidro-1 -/-purina-2,6- diona (0.6 g, 1.44 mmoles) se disolvió en ácido acético (35 ml), se añadió 20% de hidróxido de paladio sobre carbón (0.366 g) y la mezcla se agitó bajo hidrógeno (a 3.51 kg/cm2) durante la noche. El catalizador se removió por filtración a través de Celite® y se lavó con ácido acético. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el compuesto del título se aisló usando CLAR (0.385 g, 82%). CIJEM: m/z 327 [MH]". c) 3-Butil-7-(fenilmetil)-1 -(3-fenilpropil)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona 7-Bencil-3-butil-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona (0.5 g, 1.68 mmoles) y carbonato de potasio (0.347 g, 2.5 mmoles) se suspendieron en DMF (20 ml), se añadió (3-bromopropil)benceno (390 mg, 1.96 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, seguido por salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3) d: 0.95 (3H, t), 1.34-1.43 (2H, m), 1.68-1.76 (2H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.71 (2H, t), 4.05-4.10 (4H, m), 5.49 (2H, s), 7.19-7.24 (5H, m), 7.33-7.38 (5H, m), 7.52 (1 H, s). CLJEM: m/z 417 [MH]+. d) 7-Bencil-3-butil-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona 7-Bencil-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-d¡ona (17.14 g, 70.8 mmoles) [Synthetic Communications, 20(16), 2459-2467, 1990] y carbonato de potasio (11.43 g, 82.8 mmoles) se suspendieron en DMF (400 ml) a 40°C. Después de agitar durante treinta minutos, yoduro de butilo (8.76 ml, 77.0 mmoles) se añadió, y la mezcla se agitó a 40°C durante la noche. Se añadió ácido acético acuoso al 50% (60 ml) y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en agua (500 ml), y el productos se extrajeron en cloroformo. Los compuestos orgánicos se recogieron, se concentraron y el producto se aisló usando cromatografía instantánea eluyendo con 1 % de metanol en diclorometano (9.49 g, 45%). 1H RMN (CDCI3) d: 0.95 (3H, t), 1.34-1.41 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 4.05 (2H, t), 5.46 (2H, s), 7.31-7.40 (5H, m), 7.56 (1H, s), 8.21 (1 H, br.s). CIJEM: m/z 299 [MH]+.

EJEMPLO 409 3-Butil-8-cloro-1 -r2-(feniloxi)et¡ll-3,7-dih¡dro-1 Af-purina-2,6- diona a) 3-Butil-8-cloro-1 -r2-(fenilox¡)et¡n-3,7-dih¡dro-1 H-purina-2.6-diona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento para S-butil-ß-cloro-l -ÍS-fenilpropi -SJ-dihidro-I H-purina^.e-diona, a partir de 3-butil-1 -[2-(feniloxi)etil]-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona y NCS. H RMN (CDCI3) d: 0.95 (3H, t), 1.36-1.45 (2H, m), 1.71 -1.79 (2H, m), 4.11 (2H, t), 4.29 (2H, t), 4.54 (2H, t), 6.87-6.94 (3H, m), 7.21 -7.27 (2H, m), 13.10 (1 H, br.s). CIJEM: m/z 363 [MH]+. b) 3-Butil-1 -í2-(feniloxi)etil1-3,7-dih¡dro-1 H-purina-2,6-diona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento delineado para 3-butil-1 -(3-fenilprop¡l)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona, a partir de 3-butil-7-(fenilmetil)-1 -[2-(feniloxi)etil]-3,7-dihidro-1 -/-purina-2,6-diona. CIJEM: m/z 329 [MH]+. c) 3-Butil-7-(fenilmetil)-1 -r2-(fenilox¡)etil1-3,7-d¡hidro-1 /-/-purina-2,6-diona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento delineado para 3-butil-7-(fenilmetil)-i-(3-fenilpropil)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona, a partir de 7-bencil-3-butil-3,7-dihidro-1 /--purina-2,6-diona y éter 2-bromoetilfenílico. 1H RMN (CDCI3) d: 0.95 (3H, t), 1.35-1.44 (2H, m), 1.69-1.78 (2H, m), 4.07-4.11 (2H, m), 4.26 (2H, t), 4.434 (2H, t), 5.49 (2H, s), 6.87-7.38 (10H, m), 7.55 (1 H, s). CIJEM: m/z 419 [MH]".

EJEMPLO 410 8-Cloro-3-metil-1-(3-fenilpropil)-3,7-dihidro-1 A purina-216- diona a) 8-Cloro-3-metil-1 -(3-fenilpropil)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento delineado para 3-butil-8-cloro-1 -(3-fenilpropil)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona, a partir de 3-metil-1 -(3-fenilpropil)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona y NCS. 1H RMN (CDCI3) d: 2.01-2.12 (2H, m), 2.74 (2H, 1), 3.57 (3H, s), 4.14 (2H, t), 6.99-7.24 (5H, m), 12.5 (1 H, br.s). CIJEM: m/z 319 [MH]+. b) 3-Metil-1-(3-fenilpropil)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento delineado para S-butiM-ÍS-fenilpropi -S -dihidro-I H-purina^.e-diona, a partir de 3-metil-7-(fenilmetil)-1 -(3-fenilpropil)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona. CIJEM: m/z 285 [MH]". c) 3-Metil-7-(fenilmetil)-1 -(3-fenilpropil)-3,7-dihidro-1 H-purina-2.6-diona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento delineado para 3-butil-7-(fenilmetil)-1 -(3-fenilpropil)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona, a partir de 3-metil-7-(fenilmetil)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona y (3-bromopropil)benceno. CIJEM: m/z 375 [MH]". d) 3-Metil-7-(fenilmetil)-3,7-dihidro-1 H-purina-2.6-diona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito para 7-bencil-3-butil-3,7-dihidro-1 -/-purina-2,6-diona usando yoduro de metilo (0.28 ml, 4.46 mmoles). La purificación se logró por trituración. El producto se aisló como un sólido, ¡nsoluble en cloroformo y agua (0.334 g, 57%). 1H RMN (DMSO-de) d: 3.34 (3H, s), 5.44 (2H, s), 7.26-7.37 (5H, m), 8.21 (1 H, s), 11.13 (1 H, s). CIJEM: m/z 257 [MH]+.

EJEMPLO 411 8-Cloro-3-pentil-1-fn-(fenilmetil)-1 H-indol-5-inmetil)-3.7-d¡hidro-1 H- purina-2.6-diona a) 8-Cloro-3-pentil-1 -{[1 -(fenilmetiQ-1 H-indol-5-inmetil)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona 8-Cloro-3-pentil-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (156 mg, 0.5 mmoles) se disolvió en THF anhidro (5 ml) bajo nitrógeno y se añadió [1 -(fenilmetil)-1 H-indol-5-il]metanol (138 mg, 0.58 mmoles). Después de varios minutos, se añadió trifenilfosfina (168 mg, 0.63 mmoles) seguido 5-10 min más tarde por DBAD (155 mg, 0.67 mmoles) y la solución se agitó durante 18 hr. La mezcla se desgasificó aplicando un vacío y después se introdujo nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (63 mg, 0.054 mmoles) y la mezcla se desgasificó una vez más. Morfolina (0.461 ml, 5.3 mmoles) se añadió y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 24 hr. Una cantidad adicional de Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmoles) se añadió y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 96 hr. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 2M (5 ml), después con salmuera (15 ml), se secó (MgS0 ) y se concentró. El material crudo se purificó por un SPE de aminopropilo (eluyente MeOH para lavar las impurezas, después con 3-4% de AcOH/MeOH). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (43 mg, 17%). CIJEM: m/z 476 [MH]+, TR 3.78 min. b) [1 -(Fenilmet¡l)-1 /-/-indol-5-il]metanol 1-(Fenilmetil)-1 /-/-indol-5-carboxilato de metilo (1.17 g, 4.4 mmoles) se disolvió en THF anhidro bajo nitrógeno y se enfrió a -5°C. Hidruro de litio-aluminio 1 M en éter dietílico (4.0 ml) se añadió lentamente. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla de reacción se dejó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se extinguió mediante la adición secuencial de agua (0.15 ml), NaOH al 15% (0.15 ml) seguido por agua (0.45 ml), después se añadieron acetato de etilo y sulfato de sodio y la mezcla se agitó durante 0.5 hr. El material insoluble se filtró y se lavó bien con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido color crema que se oscureció en reposo (1.04 g, 100%). CIJEM: m/z 238 [MH]+, TR 3.03 min. Los siguientes alcoholes se prepararon por reducción del éster metílico correspondiente de una manera similar: [1 -(FenilmetiQ-1 H-indol-4-illmethanol CLVEM: m/z 238 [MH]+, TR 3.03 min. [2-(Fenilmetil)-1 ,3-benzoxazol-4-il]metanol CIJEM: m/z 240 [MH]+, TR 2.02 min. c) 1 -(Fenilmetil)-1 H-indol-5-carboxilato de metilo 1 H-indol-5-carboxilato de metilo (1.0 g, 5.7 mmoles) se disolvió en DMF anhidro bajo nitrógeno y se enfrió a 2°C. Se añadió hidruro de sodio (0.25 g, 6.3 mmoles, 60% en parafina). Después de 0.5 hr, se añadió bromuro de bencilo (0.75 ml, 6.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente, después se dejó durante la noche. La mezcla de reacción se vació en agua (50 ml) y acetato de etilo (10 ml). La fase acuosa se extrajo de manera adicional con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con amoniaco dil., después salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó sobre un Si SPE 50g (gradiente de elución ciciohexano/acetato de etilo 8% a 16%). Las fracciones pertinentes se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.17 g, 77%) CIJEM: m/z 266 [MH]", TR 3.60 min. 1-(Fenilmetil)-1 /-/-indol-4-carboxilato de metilo se preparó de una manera similar CIJEM: m/z 266 [MH]", TR 3.58 min. 2-(Fenilmetil)-1 ,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo Ortoformiato de trimetilbencilo (1.34 g, 6.8 mmoles) se disolvió en metanol (2 ml) y hidoxibenzoato de metil-3-amino (0.56 g, 3.35 mmoles) se añadió seguido por ácido clorhídrico concentrado (9.1 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 4.75 hr, se dejó enfriar y se evaporó bajo vacío. El residuo se dividió entre éter dietílico (10 ml) y solución de NaOH 2M (5 ml). La fase orgánica se lavó con agua (5 ml) y las fases acuosas combinadas se volvieron a extraer con éter (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) y se concentraron bajo vacío para dejar un aceite anaranjado (1.37 g). El producto crudo se purificó sobre sílice (40 g SPE, gradiente de elución ciciohexano/acetato de etilo 0-100%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.72 g, 80%). CIJEM: m/z 268 [MH]+, TR 3.27 min. 3-[3-(Fenilmetil)fen¡H-1 -propanol Acido 3-[3-(fenilcarbonil)fenil]propanoico (491 mg, 1.96 mmoles) se disolvió en THF anhidro bajo nitrógeno y se enfrió a 0°C. UAIH4 1 M en éter (2.13 ml) se añadió lentamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 hr. La reacción se enfrió en hielo y se añadió tetrahidrofurano (5 ml) y solución de UAIH 1 M en éter (2.2 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 7 hr después se dejó a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se extinguió secuencialmente con agua (0.16 ml), NaOH al 15% (0.16 ml) y agua (0.47 ml), después se diluyó con acetato de etilo y se secó con sulfato de sodio. El material insoluble se filtró y se lavó completamente con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo vacío para dar 3-{3-[hidroxi(fenil)metil]fenil}-1 -propanol como un aceite opaco blanco (0.42 g, 90%) CLJEM: m/z 243 [MH]", TR 2.71 min. El material anterior (200 mg, 0.82 mmoles) se disolvió en diclorometano anhidro (5 ml) y se añadió trietilsilano (0.53 ml, 3.2 mmoles) seguido por ácido trifluoroacético (0.36 ml, 4.1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hr, después se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se filtró a través de una frita hidrofóbica y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó sobre sílice (4g SPE, gradiente de elución ciciohexano/acetato de etilo 0-30%) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (68 mg, 37%). CIJEM: m/z 227 [MH]+, TR 3.25 min. Los siguientes compuestos (cuadro 27) se prepararon usando un método análogo al de 8-cloro-3-pentil-1 -{[1 -(fenilmetil)-1 /-/-indol-5-il]metil}-3,7-dihidro-1 - -purina-2,6-diona a partir de los alcoholes correspondientes como se describió antes.

CUADRO 27 EJEMPLO 415 8-Cloro-1-(2-hidroxi-6-fenilhexil)-3-pentil-3J-d¡hidro-1 H-purina-2,6-diona a) 8-Cloro-1 -(2-hidroxi-6-fenilhexil)-3-pentil-3.7-d¡h¡dro-1 H-purina-2,6-diona Una solución de 8-cloro-1 -(2-hidroxi-6-fenilhexil)-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (0.084 g, 0.18 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0.042 g, 0.035 mmoles) en THF (5 ml) se desgasificó (evacuación secuencial seguida por adición de nitrógeno x 3) después se añadió morfolina (0.25 ml, 2.8 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. La solución se cargó en un SPE de aminopropilo (5g) y se eluyó con MeOH para remover subproductos, después con 5% de AcOH/MeOH para aislar el compuesto del título, después de concentración, como un aceite (0.022 g, 29%). CIJEM: m/z 433 [MH]" b) 8-Cloro-1 -(2-hidroxi-6-fenilhexil)-3-pentil-7-(2-propen-1 -iD-3.7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona A una solución de 8-cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (0.107 g, 0.36 mmoles) y 1-cloro-6-fenil-2-hexanol (0.107 g, 0.5 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió carbonato de cesio (0.24 g, 0.74 mmoles) y la mezcla se calentó a 60°C durante 3 hr, después de lo cual 80 mg de carbonato de cesio adicionales se añadieron y el calentamiento se continuó a 100°C durante 18 hr. La solución se dejó enfriar, se concentró y los residuos se purificaron por cromatografía sobre sílice (20 g de SPE, eluyendo primero con DCM, después con DCM/10% de éter) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.085 mg, 53%). CIJEM: m/z 473 [MH]+ EJEMPLO 416 8-Cloro-1-f4-r2-oxo-3-(fenilmetil)-1-pirrol¡din¡nbutil)-3-pentil-3.7-dihidro- 1 H-purina-2,6-diona a) 8-Cloro-1 -{4-[2-oxo-3-(fenilmetil)-1 -pirrol¡dinil1butil)-3-pentil- .7-dihidro-1 -/-purina-2,6-diona Una solución de 8-cloro-1 -{4-[2-oxo-3-(fenilmetil)-1 -pirrolidinil]butil}-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (0.35 g, 0.67 mmoles), Pd(PPh3) (0.082 g, 0.07 mmoles) y morfolina (0.6 ml, 6.7 mmoles) en THF (10 ml) se desgasificó (evacuación secuencial seguida por adición de nitrógeno x 3), después se agitó durante 4 hr. La solución se cargó en un SPE de aminopropilo (5g) y se eluyó primero con MeOH, después con 5% de AcOH/MeOH para proveer el compuesto del título que contenía una pequeña impureza. La purificación adicional sobre sílice (10 g de SPE, gradiente de elución éter/acetato de etilo 1 :0 a 0:1 ) dio el compuesto del título como un aceite claro (0.10 g, 31%). CL/EM: m/z 486 [MH]" b) 8-Cloro-1 -{4-[2-oxo-3-(fenilmetil)-1 -pirrolidin¡nbutin-3-pent?l-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona Se preparó como 8-cloro-1 -(2-hidroxi-6-fenilhexil)-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona usando 1 -(4-bromobutil)-3-(fenilmetil)-2-pirrolidinona como el agente alquilante, carbonato de potasio como la base y el calentamiento a 50°C durante 18 hr. Rendimiento 86%. CIJEM: m/z 526 [MH]+ c) 1 -(4-bromobutil)-3-(fenilmetil)-2-pirrolidinona A una solución de 3-(fenilmetil)-2-pirrolidinona (0.23 g, 1.3 mmoles) y 1 ,4- dibromobutano (0.57 g, 4.2 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió t-butóxido de sodio (0.151 g, 1.6 mmoles) y la solución se agitó durante 18 hr. La solución se concentró y los residuos se sometieron a cromatografía sobre sílice (20 g de SPE, eluyendo primero con ciciohexano, después con DCM) para proveer el compuesto del título como un aceite incoloro que contenía una traza de DMF (0.25 g, 61 %). CIJEM: m/z 31 1 [MH]" EJEMPLO 417 8-Cloro-1-f4-r2-oxo-1-(fenilmetil)-3-pirrolidin¡nbutil)-3-pentil-3 -dihidro- 1 H- purina-2,6-diona a) 8-Cloro-1-(4-r2-oxo-1 -(fenilmetil)-3-pirrolidinil1butil)-3-pentil-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona A una solución de 8-cloro-3-pentil-7-(2-propen-1-il)-3,7-dihidro- 1 H-purina-2,6-diona (0.086 g, 0.29 mmoles) y 3-(4-bromobutil)-1 -(fenilmetil)-2-pirrolidinona (0.17 g, 0.55 mmoles, mezcla de 1 :1 con 2-(fenilmetil)-2-azaspiro[4.4]nonan-1-ona) en THF (5 ml) se añadió carbonato de potasio (0.08 g, 0.58 mmoles) y la mezcla se calentó y se agitó a 50°C durante 18 hr. La solución se dejó enfriar, después se desgasificó (evacuación secuencial seguida por adición de nitrógeno x 3) y se añadió Pd(PPh3)4 (0.09 g, 0.077 mmoles) seguido por morfolina (0.2 ml, 2.2 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. La solución se separó entre acetato de etilo y HCl dil. y los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. La purificación de los residuos usando un SPE de aminopropilo (5 g) eluyendo primero con MeOH después con 5% de AcOH/MeOH dio el compuesto del título como un aceite amarillo que se cristalizó en reposo bajo éter (0.031 g, 22%). CIJEM: m/z 486 [MH]+ b) 3-(4-Bromobutil)-1 -(fenilmetil)-2-pirrolidinona A una solución de 1-(fenilmetil)-2-pirrolidinona (0.47 g, 2.7 mmoles) en THF (10 ml) a -78°C se añadió hexametildisililazina de litio (2.8 ml, 2.7 mmoles, solución 1 M) durante 5 min. Después de 15 min se añadió 1 ,4-dibromobutano (0.32 ml, 2.7 mmoles) y la solución se dejó para obtener temperatura ambiente durante 2 hr, después se agitó durante 18 hr adicionales. La solución se separó entre acetato de etilo y agua y los compuestos orgánicos se aislaron, se secaron y se concentraron. La cromatografía sobre sílice (20 g de SPE) eluyendo con ciciohexano después con DCM y finalmente con éter dio un aceite claro que fue una mezcla 1 :1 del compuesto del título y 2-(fenilmetil)-2-azaspiro[4.4]nonan-1 -ona (0.17 g). Esta se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CIJEM: m/z 310, 312 [MH]+ EJEMPLO 418 8-Cloro-1-(5-f5-r(3,4-diclorofenil)met¡n-2H-tetrazol-2-il)pentil)-3-pentil-3.7- dihidro-1 H-purina-2,6-diona A una solución de 8-cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro- 1 H-purina-2,6-diona (0.18 g, 0.61 mmoles) en THF (5 ml) se añadió 5-{5-[(3,4- diclorofenil)metil]-2H-tetrazol-2-il}-1 -pentanol (0.191 g, 0.61 mmoles; preparado de manera similar al ejemplo 35), trifenilfosfina (0.36 g, 1.3 mmoles) y finalmente dicarboxilato de dibencilo (0.40 g, 1.3 mmoles). La solución se agitó durante 18 hr, después de lo cual se añadió Pd(PPh3)4 (0.16 g, 0.137 mmoles) seguido por morfolina (0.75 ml, 8.3 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 6 hr. La solución se cargó en un SPE de aminopropilo (5g) y se eluyó con MeOH después con 5% de AcOH/MeOH para dar el compuesto del título que contenía impurezas menores. Cromatografía adicional (SPE de sílice, 20g) eluyendo con éter dio el compuesto del título como un sólido blanco (0.061 g, 18%). CIJEM: m/z 553 [MH]" EJEMPLO 419 8-Cloro-3-pentil-1-f5-r3-(fenilmeti0-1,2.4-oxadiazol-5-il1pentil)-3,7-dihidro- 1 H-purina-2,6-diona A una solución de 8-cloro-3-pentil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro- 1 H-purina-2,6-diona (0.093 g, 0.3 mmoles) en THF (5 ml) se añadió 5-[3-(fenilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-1 -pentanol (0.077 g, 0.3 mmoles; preparado de manera similar al ejemplo 87b), trifenilfosfina (0.17 g, 0.6 mmoles) y finalmente dicarboxilato de dibencilo (0.20 g, 0.6 mmoles). La solución se agitó durante 18 hr, se desgasificó, después de lo cual se añadió Pd(PPh3) (0.08 g, 0.07 mmoles) seguido por morfolina (0.35 ml, 3.9 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 6 hr. La solución se cargó en un SPE de aminopropilo (5g) y se eluyó con MeOH después con 5% de AcOH/MeOH para dar el compuesto del título como un sólido color crema (0.051 g, 34%). CIJEM: m/z 485 [MH]" EJEMPLO 420 8-Cloro-1-f3-r5-(4-clorofenil)-1 ? pirazol-3-illpropil)-3-pentil-3,7-dihidro- 1 H-purina-2,6-diona Se preparó como 8-cloro-1-(5-{5-[(3,4-diclorofenil)metil]-2H- tetrazol-2-il}pentil)-3-pentil-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona usando 3-[5-(4- clorofenil)-1 H-pirazol-3-il]-1 -propanol. El material de producto final se lavó con éter para dar el compuesto del título como un sólido color crema (30%). CIJEM: m/z 475 [MH]" EJEMPLO 421 3-Butil-8-cloro-1-(4-r5-(1 -metil-1 H-1* 2,3-tr¡azol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il1butil|-3,7-dihidro-1 A purina-2,6-diona Una solución del ácido 1 -metil-1 H-1 , 2, 3-triazol-4-carboxílico (18 mg, 0.14 mmoles) en DMF (0.5 ml) se trató con CDl (23 mg, 0.14 mmoles) a t.a. durante 1 hr. Una solución de (1Z)-5-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7- tetrahidro-1 /-/-purin-il)-N-hidroxipentanimidamida (50 mg, 0.14 mmoles) en DMSO (0.4 ml) se añadió a la mezcla, después se calentó a 100°C durante 18 hr. La mezcla de reacción se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido blanco (18 mg). CIJEM: m/z 448 [MH]+, TR 2.86 min. Los siguientes compuestos (cuadro 28) se prepararon usando un método análogo al del ejemplo 421 , usando el ácido carboxílico apropiado.

CUADRO 28 452 o 1-{4-[5-(1- m/z 483 [MH]" m- - Xm ~-.» y« benzofuran-2-il)- TR 3.72 min 1 ,2,4-oxadiazol-3- il]butil}-3-butil-8- cloro-3,7-dihidro-1 H- purino-2,6-diona 453 YV-C 3-butil-8-cloro-1-{4- 13 m/z 448 [MH]" [5-(5-metil-3- TR 3.30 min isoxazolil)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il]butil)- 3,7-dihidro-1 H- purino-2,6-diona 454 A - i 3-butil-8-cloro-1-{4- 20 m/z 464 [MH]" x y.y [5-(2-metil-1 ,3- TR 3.14 min tiazol-4-il)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il]butil}- 3,7-dihidro-1 H- purino-2,6-diona 455 3-butil-8-cloro-1-{4- 14 m/z 465 [MH]" [5-(4-metil-1 ,2,3- TR 3.40 min y tiadiazol-5-il)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il]butil)- 3,7-dihidro-1H- purino-2,6-diona 456 3-butil-8-cloro-1-{4- 16 m/z 479 [MH]" [5-(3-metil-2-tioxo- TR 3.08 min 2,3-dihidro-1 H- imidazol-4-il)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il]butil}- 3,7-dihidro-1 H- purino-2,6-diona 457 £K 3-butil-8-cloro-1-{4- 24 m/z 451 [MH]" [5-(1 ,2,5-tiadiazol-3- TR 3.27 min il)-1 ,2,4-oxadiazol-3- il]butil}-3,7-dihidro- 1H-purino-2,6-diona 458 Crf 3-butil-8-cloro-1-{4- 21 m/z 433 [MH]" M X X [5-(3-f uranil)- 1 ,2,4- TR 3.29 min J oxadiazol-3-il]butil)- ) 3,7-dihidro-1 H- purino-2,6-diona 459 x? 3-butil-8-cloro-1-{4- 23 m/z 447 [MH]" XJ- ,V-a [5-(1-metil-1 H- TR 3.22 min pirazol-5-il)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il]butil}- 3,7-dihidro-1 H- purino-2,6-diona EJEMPLO 465 1-f4-ri,3-Benzoxazol-2-il(metil)amino1butil)-8-cloro-3-etil-3 -dihidro-1H- purina-2,6-diona Una solución de 2-cloro-1,3-benzoxazol (0.46 g, 3 mmoles) en THF (20 ml) se trató con 1-metilpirrolidina (0.26 g, 3 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 hr, después se enfrió y se evaporó a sequedad. La purificación por cromatografía instantánea [Isco Companion, cartucho Redisep de 12 g, gradiente de elución de ciciohexano a ciclohexano/éter dietílico (3:2)] reveló 0.52 g (73% rendimiento) de ?/-(4-clorobutil)-/V-metil-1 ,3-benzoxazol-2-amina como un aceite incoloro. CIJEM: m/z 239 [MH]+, TR 3.12 min. Una solución de 8-cloro-3-etil-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona (0.112 g, 0.44 mmoles) en DMF (10 ml) se trató sobre carbonato de potasio (0.08 g, 0.6 mmoles) y ?/-(4-clorobutil)-N-metil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.12g, 0.5 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 18 hr y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó mediante la aplicación repetida de vacío seguido por rellenado con nitrógeno gaseoso y después se trató con tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (0.03 g, 0.026 mmoles) y morfolina (0.5 ml, 5.7 mmoles). Se agitó durante 4 hr bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, tiempo después del cual la mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre cloroformo (40 ml) y cloruro de amonio acuoso saturado (40 ml). La fase orgánica se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en metanol (5 ml) y se añadió a un cartucho de SPE de aminopropilo 5g que se lavó subsecuentemente con metanol y el producto se eluyó con una solución al 5% de ácido acético en metanol. Las fracciones que contenían producto combinado se evaporaron a sequedad y el producto se purificó por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.043 g, 23%).

C1JEM: m/z 417 [MH]+, TR 2.91 min. Los siguientes compuestos (cuadro 29) se prepararon por un método análogo al del ejemplo 465.

CUADRO 29 EJEMPLO 468 3-Butil-8-cloro-1 -fS-d .3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)pentill-3,7- dihidro-1 tf-purina-2,6-diona Una solución de 3-butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/- purina-2,6-diona (0.5 g, 1.8 mmoles) en DMF (20 ml) se trató sobre carbonato de potasio (0.3 g, 2.1 mmoles) y 1 ,5-dibromopentano (1.2 ml, 8.9 mmoles) y después se calentó a 50°C durante 2 hr. La mezcla se enfrió y se evaporó a sequedad. El residuo se dividió entre acetato de etilo (30 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (30 ml) y los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El producto se purificó por cromatografía instantánea [Isco Companion, cartucho Redisep 40g, gradiente de elución de ciciohexano a ciciohexano/acetato de etilo (1 :1 )] para revelar 0.663 g (87%) de 1 -(5- bromopentil)-3-butil-8-cloro-7-(2-propen-1-il)-3,7-dihidro-1 -/-purina-2,6-diona como un aceite incoloro. CIJEM: m/z 431/433 [MH]", TR 3.76 min. A una solución de 1 -(5-bromopentil)-3-butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (0.642 g, 1.5 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió ftalimida de potasio (0.303 g, 1.6 mmoles) y la mezcla se calentó a 50°C durante 2 hr, después se enfrió. La mezcla se desgasificó mediante la aplicación repetida de vacío seguido por rellenado con nitrógeno gaseoso y después se trató con tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (0.173 g, 0.15 mmoles) y morfolina (1.3 ml, 15 mmoles). La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente bajo un manto de nitrógeno durante 18 hr tiempo después del cual la mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre cloroformo (30 ml) y cloruro de amonio acuoso saturado (30 ml). La fase acuosa se extrajo con cloroformo adicional (30 ml) y los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se disolvió en metanol (5 ml) y se añadió a un cartucho de SPE de aminopropilo 10g que se lavó subsecuentemente con metanol y el producto se eluyó con una solución al 5% de ácido acético en metanol. Las fracciones que contenían producto se evaporaron y después se purificaron por MDAP para dar ?/-[5-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 -/-purin-1 -il)pentil]-2-(4-morfolinilcarbonil)-benzamida como un sólido blanco (0.137 g, CIJEM: m/z 545 [MH]+, TR 2.77min) y el compuesto del título como un sólido blanco (0.239 g, 35%). CIJEM: m/z 458 [MH]+, TR 3.33 min.

EJEMPLO 469 8-Cloro-1-f4-r3-(2,4-difluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡nbutil)-3-etil-3,7- dihidro-1 H-purina-2,6-diona a) 8-Cloro-1 -(4-f3-(2,4-dif luorofenil)- 1.2.4-oxadiazol-5-illbutil)-3-etil-3,7-dih¡dro-1 /-/-purina-2,6-diona Una solución de ácido 5-(8-cloro-3-etil-2, 6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-1 /-/-purin-1-il)pentanoico (0.05 g, 0.16 mmoles) en DMSO (1 ml) se trató con CDl (0.029 g, 0.18 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Subsecuentemente, la mezcla se trató con 2,4-difluorobenzamidoxima (0.03 g, 0.18 mmoles) y después se calentó a 120°C durante 30 min. El producto se purificó a partir de la mezcla cruda usando MDAP. Las fracciones que contenían producto se evaporaron usando una corriente de nitrógeno y la goma incolora resultante se trituró en éter y se secó para revelar el compuesto del título como un sólido blanco (50 mg, 70%). CtJEM: m/z 451 [MH]+, TR 2.23 min. b) Acido 5-(8-cloro-3-etil-2.6-dioxo-2.3.6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -¡Qpentanoico Una solución de 5-(8-cloro-3-etil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)pentanoato de etilo (2.3 g, 6.7 mmoles) en metanol (75 ml) se trató con agua (3 ml) e hidróxido de litio (0.481 g, 20.1 mmoles) y la mezcla se agitó a 40°C durante 17 hr. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se trató con 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua. Las 2 fases se separaron y la fase acuosa se ajustó a pH 5 usando ácido clorhídrico acuoso 2M. El producto precipitado se filtró y se secó para dar ácido 5-(8-cloro-3-etil-2,6-dioxo-2, 3,6,7-tetrahidro-1 /-/-purin-1 -il)pentanoico como un sólido blanco (1.99 g, 95%). CIJEM: m/z 315 [MH]+, TR 2.34 min. c) 5-(8-Cloro-3-etil-2,6-dioxo-2.3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-l -in pentanoato de etilo Una solución de 8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3-etil-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona (3 g, 11.8 mmoles) en DMF (40 ml) se trató sobre carbonato de potasio (1.9 g, 14.1 mmoles) y 5-bromopentanoato de etilo (2.24 ml, 14.1 mmoles) y la mezcla se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 70°C durante 5 hr y después se enfrió. La mezcla se desgasificó mediante la aplicación repetida de vacío seguido por rellenado con nitrógeno gaseoso y después se trató con tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (1.36 g, 1.1 mmoles) y morfolina (10.3 ml, 1 18 mmoles). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 4 hr y después se evaporó a sequedad. El residuo se dividió entre 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua. La fase acuosa se volvió a extraer con 100 ml de acetato de etilo y los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se trituró en éter dietílico, se filtró y se secó para revelar el compuesto 5-(8-cloro-3- etil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)pentanoato de etilo como un sólido blanco (2.3 g, 57%). CIJEM: m/z 343 [MH]+, TR 2.73 min. Los siguientes compuestos (cuadro 30) se prepararon por un método análogo al del ejemplo 469.

CUADRO 30 Los siguientes compuestos (cuadro 31 ) se prepararon usando un método análogo al del ejemplo 158, usando el ácido apropiado.

CUADRO 31 Los siguientes compuestos (cuadro 32) se prepararon usando un método análogo al del ejemplo 36, usando el tetrazol apropiado y metansulfonato de 3-[3-alquil-8-cloro-2,6-dioxo-7-(2-propen-1 -il)-2, 3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il]propilo. MDAP se usó para purificar adicionalmente esos compuestos insuficientemente puros siguiendo la cromatografía de fase normal.

CUADRO 32 EJEMPLO 597 1-f5-(1.3-Benzoxazol-2-il)pentil1-8-cloro-3-etil-3 -dihidro-1 H-purina-2,6- diona a) 1-Í5-(1 ,3-Benzoxazol-2-il)pent¡n-8-cloro-3-etil-3,7-dihidro-1 H-purina-2.6-diona a) Una solución de 3-etil-8-cloro-7-(2-propen-il)-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (0.095 g, 0.37 mmoles) en DMF (10 ml) se trató sobre carbonato de potasio (0.0615 g, 0.45 mmoles) y 2-(5-cloropentil)-1 ,3-benzoxazol (0.091 g, 0.41 mmoles) y la mezcla se calentó a 70°C durante 4.5 hr. La mezcla se enfrió y se desgasificó mediante la aplicación repetida de vacío a la mezcla de reacción y rellenado subsecuente con nitrógeno gaseoso y después se trató con tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (0.043 g, 0.037 mmoles) y morfolina (0.32 ml, 3.7 mmoles) y la mezcla se agitó durante 4 hr en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre 25 ml de acetato de etilo y 25 ml de salmuera. La fase acuosa se volvió a extraer con 25 ml de acetato de etilo y los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se disolvió en 5 ml de metanol y se añadió a un SPE de aminopropilo 5 g que se lavó subsecuentemente con metanol y el producto se eluyó con una solución al 5% de ácido acético en metanol. Las fracciones que contenían producto se pusieron en acervo y se evaporaron para revelar una goma incolora que se trituró con éter dietílico y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.0538 g, 36%). CIJEM: m/z 402 [MH]", TR 3.06 min b) 2-(5-Cloropentil)-1 ,3-benzoxazol 6-Cloro-N-(2-hidroxifenil)hexanamida (0.95 g, 3.9 mmoles) se trató con tolueno (20 ml) y ácido 4-toluensulfónico monohidratado (0.05 g, 0.26 mmoles) y la mezcla se calentó en el microondas a 160°C durante 1 hr, después se enfrió y se evaporó. El residuo se dividió entre 25 ml de acetato de etilo y 25 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo dos veces más con 25 ml de acetato de etilo y los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El producto después se purificó por cromatografía instantánea (gradiente de elución: ciciohexano a ciciohexano/acetato de etilo 1 :1) para dar 2-(5-cloropentil)-1 ,3- benzoxazol como un aceite incoloro que se solidificó en reposo (0.47 g, 53%). CIJEM: m/z 224 [MH]+, TR 3.32min c) 6-cloro-?/-(2-hidroxifenil)hexanamida 2-Aminofenol (0.5 g, 4.6 mmoles) se agitó en acetato de etilo (15 ml) y se trató gota a gota con cloruro de 6-clorohexanoilo (0.664 ml, 5.5 mmoles) y después gota a gota con trietilamina (0.95 ml, 6.9 mmoles). Después de 1 hr, la mezcla se lavó con 2 x 25 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad para dar 6-cloro-?/-(2-hidroxifenil)hexanamida como un sólido café pálido (0.05 g, 86%). CIJEM: m/z 242 [MH]+, TR 2.95 min. Los siguientes compuestos (cuadro 33) se prepararon usando un método análogo al del ejemplo 597.

CUADRO 33 EJEMPLO 601 1-r5-(1.3-Benzot¡azol-2-il)pentin-3-butil-8-cloro-3,7-dihidro-1 A purina-2,6- diona a) 1 -[5-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)pentin-3-butil-8-cloro-3.7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona Una solución de 3-butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona (0.053 g, 0.19 mmoles) en DMF (5 ml) se trató sobre carbonato de potasio (0.026 g, 0.19 mmoles) y 2-(5-cloropentil)-1 ,3-benzotiazol (0.0498 g, 0.21 mmoles) y la mezcla se calentó a 60°C durante 3 días. La mezcla se enfrió y se desgasificó mediante la aplicación repetida de vacío a la mezcla de reacción y rellenado subsecuente con nitrógeno gaseoso y después se trató con tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (0.0294 g, 0.025 mmoles) y morfolina (0.164 ml, 1.9 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre 25 ml de acetato de etilo y 25 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en 5 ml de metanol y se añadió a un SPE de aminopropilo de 5 g que se lavó subsecuentemente con metanol y el producto se eluyó con una solución al 5% de ácido acético en metanol. Las fracciones que contenían producto se pusieron en acervo y se evaporaron y el residuo se sometió a purificación por MDAP para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.0101 g, 12%). CIJEM: m/z 446 [MH]", TR 3.55 min. b) 2-(5-Cloropentil)-1 ,3-benzotiazol Una solución enfriada con hielo de 2-aminotiofenol (0.376 ml, 3.54 mmoles) en THF anhidro (5 ml) se trató con diisopropiletilamina (0.62 ml, 3.54 mmoles) seguido por cloruro de 6-clorohexanoilo (0.36 ml, 2.95 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr, después se calentó a reflujo durante 19 hr y después se enfrió y se diluyó con DCM (10 ml). La solución se lavó con 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 2M, 10 ml de hidróxido de sodio acuoso 2M y 10 ml de salmuera; se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para revelar 0.4122 g de un aceite amarillo pálido. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente de elución de ciciohexano a ciciohexano/acetato de etilo (7:3) para dar 2-(5-cloropentil)-1 ,3-benzotiazol como un aceite incoloro (0.0541 g, 6%). CIJEM: m/z 240 [MH]", TR 3.48 min.

EJEMPLO 602 3-Butil-8-cloro-1-f3-r4-(fenilmetil)-1-piperazinil1propil)-3,7-dihidro-1 H- purina-2,6-diona Una solución de metansulfonato de 3-[3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-7-(2-propen-1 -il)-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il]propilo (0.08 g, 0.19 mmoles) en DMF (5 ml) se trató sobre carbonato de potasio (0.08 g, 0.6 mmoles) y 1 -bencilpiperazina (0.04 g, 0.23 mmoles) y después se calentó a 70°C durante 2 hr. La mezcla se enfrió, se evaporó a sequedad y se dividió entre 10 ml de DCM y 10 ml de agua. La fase orgánica se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en THF anhidro (5 ml). La solución se desgasificó cuidadosamente mediante la aplicación repetida de vacío a la mezcla de reacción y rellenado subsecuente con nitrógeno gaseoso y después se trató con tetrakis-(trifenilfosfin)paladio(O) (0.010 g, 0.009 mmoles) y morfolina (0.200 ml, 2.3 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 hr en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se evaporó y el residuo se recogió en 5 ml de metanol y se añadió a un cartucho de SPE de aminopropilo 2g que después se lavó con metanol y el producto eluido, usando una solución al 3% de ácido acético en metanol. Las fracciones que contenían producto se pusieron en acervo y se evaporaron a sequedad. El producto después se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente de elución de DCM/2% de ácido acético a DCM/20% de MeOH/2% de ácido acético y el producto final se secó por congelamiento a partir de 1 ,4-dioxano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.021 g, 24%). CIJEM: m/z 459 [MH]+, TR 2.37 min. Los siguientes compuestos (cuadro 34) se prepararon por la metodología general apropiada descrita antes.

CUADRO 34 EJEMPLO 837 3-Butil-8-cloro-1-{4-f5-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-1 ,2.4-oxadiazol-3-illbutil)- 3,7-dihidro-l H-purina-2,6-diona a) 3-Butil-8-cloro-1 -{4-[5-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-1 ,2.4-oxadiazol- 3-il]butil)-3.7-dihidro-1 H-purina-2.6-diona CDl (45 mg, 0.28 mmoles) en DMSO anhidro (0.5 ml) se añadió a ácido 2-fluoro-4-hidroxbenzoico (40 mg, 0.25 mmoles) y se agitó a t.a. durante 2 hr. Se añadió 5-(3-butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 /-/-purin-1 -il)-/V-hidroxipentanimidamida (100 mg, 0.28 mmoles) en DMSO (0.4 ml) y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 18 hr. La purificación por MDAP dio el compuesto del título como un sólido (38 mg, 28%). CIJEM: m/z 477 [MH]", TR 3.39 min. 1H RMN (DMSO-d6) d: 0.87 (t, 3H, J = 7Hz), 1.27 (m, 2H), 1.56-1.78 (m, 6H), 2.77 (t, 2H, J = 7Hz), 3.90 (m, 4H), 6.80 (m, 2H), 7.91 (t, 1 H, J = 9Hz), 11.01 (s, 1 H), 14.45 (br s, 1 H). b) 5-(3-Butil-8-cloro-2.6-d¡oxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)-?/-hidroxipentanimidamida 5-(3-Butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -il)pentanonitrilo (8.5 g, 26 mmoles) se disolvió en EtOH (100 ml). Se añadió hidroxilamina (50% en agua; 2.6 ml, 39 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante 48 hr bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío, el sólido resultante se lavó con metanol y se secó para dar el compuesto del título como un sólido (5.9 g, 47%). CIJEM: m/z 357 [MH]", TR 2.17 min. c) 5-(3-Butil-8-cloro-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-1 -iQpentanonitrilo 5-Bromopentanonitrilo (4.54 ml, 39 mmoles) y carbonato de cesio (12.7 g) se añadieron a una solución de 3-butil-8-cloro-7-(2-propen-1 -il)-3,7-dihidro-1 /-/-purina-2,6-diona (10 g, 35 mmoles) en DMF (100 ml) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 40°C durante la noche y se dejó enfriar. La mezcla se desgasificó después mediante la aplicación sucesiva repetida de un vacío y después por presión de nitrógeno. La mezcla después se trató con tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (2.86 g, 2.5 mmoles) y morfolina (30.8 ml, 350 mmoles). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 3 hr y después se dividió entre EtOAc y ácido clorhídrico acuoso 2M. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (x2). Las fases orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío para dar un sólido que se lavó con éter, se filtró y se secó. El filtrado se concentró y se purificó sobre una columna de aminopropilo eluyendo con MeOH seguido por 3% de AcOH/MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron para dar un sólido, que se combinó con el producto filtrado. El compuesto del título se obtuvo como un sólido (10.5 g, 93%). CIJEM: m/z 324 [MH]+, TR 2.75 min. Los siguientes compuestos (cuadro 35) se prepararon usando un método análogo al del ejemplo 837, usando el ácido carboxílico apropiado.

CUADRO 35 Todas las publicaciones, incluyendo pero sin limitarse a patentes y solicitudes de patente, citadas en esta especificación se incorporan aquí por referencia como si cada publicación individual fuera específicamente e individualmente indicada para ser incorporada aquí por referencia

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Por lo menos una entidad química seleccionada de los compuestos de la fórmula (I)

(I) y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 representa -(alquileno)m-X-(alqu¡leno)n-Y; en donde X representa A, A1 , A2 o un enlace directo; A representa un grupo seleccionado de cicloalquileno, cicloalquenileno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y -CH2-OC(0)-; A1 representa un grupo seleccionado de -CH2-0-(CH2)qarilo-0-, -CH2-0-(CH2)wN(R5)C(0)0-, -CH2-N(R5)C(0)0-, -CH2-N(R5)C(0)-, -CH2-(0)p-(CH2)qC(0)NR5-, -CH2-N(R5)C(0)N(R5)-, -CH2-C(0)N((CH2)wOH)-, -CH2-NR5-S(0)2-, CH2-S(0)2NR5-, -CH2-C(0)0-, -O-, -NR5-, y -S-; A2 representa -CH(OH)-; Cuando X es A, A1 o A2, Y representa un grupo seleccionado de heteroarilo, heterociclilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -NH-arilo, -0(CH2)n-ar¡lo, -O-heteroarilo, -OR5, -C(0)OR5, -C(0)0-arilo de C6) -OC(0)R4, -CH(arilo)2, -CH(heteroarilo)2, y -halogenoalquilo de C1-6; cuando X es A1 y Y se selecciona de -0(CH2)n-arilo, -O-heteroarilo, -OR5, -OC(0)R4, y -NH-arilo, n es un entero seleccionado de 2,

3, 4 y 5; cuando X es A1 y Y es -halogenoalquilo de Ci-e, o cuando X es A2, n es un entero seleccionado de 2, 3, 4 y 5; cuando X es un enlace directo, (m + n) es un entero seleccionado de 2 a 10; cuando X es un enlace directo y (m + n) es un entero seleccionado de 3 a 10, Y representa un grupo seleccionado de -C(0)(CH2)qOR4, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroar¡lo, -C(0)-heteroc¡clilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, sistema fusionado de 3 ó 4 anillos, -CH(arilo)2, -CH(heteroarilo)2, -OR5, -NR5R6, -NR5C(0)OR7, -(0)pC(0)NR5R7, y -NR5C(0)R7; cuando X es un enlace directo y (m + n) es 2, Y representa un grupo seleccionado de: -OR5, -NH2, y -NR5C(0)OR8; cuando Y incorpora un anillo, ese anillo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de C?-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6. halógeno, -(CH2)q NR5R7, -(CH2)q-(O)p-(CH2)q-N(R5)C(0)OR8, -(CH2)q-N(R5)C(0)R8, -(CH2)q-(0)p-(CH2)q- C(0)NR5R6, -(CH2)q-N(R5)C(0)N(R5)R6, -(CH2)q-C(0)N((CH2)mOH)R5, -(CH2)q-N(R5)-S(0)2R8, -CH2-S(0)2N(R5)R6, halogenoalquilo de d-e, -OCF3, -OCH(F)2, -OCH2F, -C(0)OR5, -OR5, -R8CN, -CN, -S02R9, -(CH2)nheteroarilo, -(CH2)nheterociclilo, -(CH2)ncicloalquilo, -(CH2)ncicloalquenilo, y -(CH2)narilo; siempre que cuando X es A1 , A1 es -O- y Y es un anillo que es sustituido por arilo o heteroarilo, entonces m es un entero seleccionado de 3, 4 y 5; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de CMO, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2.?o, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por uno o más de un grupo independientemente seleccionado de: alquilo de C^.w, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halogenoalquilo de d.e, halógeno, -CN, -OR4, -(CH2)nCOR4, -C(0)OR4, -OCOR4, -(CH2)nNR5R6, -(NH)pCONR5R6, -OCONR5R7, y -NR5C(0)OR7; R3 representa un grupo seleccionado de halógeno y CN; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, -(CH2)ncicloalquilo, -(CH2)ncicloalquenilo, -(CH2)nheterociclilo, -(CH2)n arilo, y -(CH2)nheteroarilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de d-4; R7 representa un grupo seleccionado de H, alquilo de d-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, -(CH2)nCicloalquilo, -(CH2)ncicloalquenilo, -(CH2)nheterociclilo, -(CH2)narilo y -(CH2)nheteroarilo; R8 representa un grupo seleccionado de alquilo de C?-4; R9 representa un grupo seleccionado de alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, -(CH2)ncicloalquilo, -(CH2)ncicloalquenilo, -(CH2)nheterociclilo, -(CH2)narilo, -(CH2)nheteroarilo y CN; m representa un entero seleccionado de 1 , 2, 3, 4 y 5; n representa un entero seleccionado de 0, 1 , 2, 3, 4 y 5; p representa un entero seleccionado de 0 y 1 ; q representa un entero seleccionado de 0, 1 y 2; t representa un entero seleccionado de 1 y 2; y w representa un entero seleccionado de 2, 3 y 4. 2.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque X se selecciona de A y A1. 3.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque R2 se selecciona de alquilo

4.- Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque X se selecciona de A y A1 , y A representa un grupo seleccionado de heteroarilo y heterociclilo, y A1 representa un grupo seleccionado de CH2-0-(CH2)wN(R5)C(0)0-, CH2-N(R5)C(0)0-, CH2-N(R5)C(0)-, CH2-(0)p-(CH2)qC(0)NR5-, CH2-N(R5)C(0)N(R5)-, CH2-C(0)N((CH2)mOH)-, CH2-NR5-S(0)2-, CH2-S(0)2NR5- y CH2-C(0)0-.

5.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque X representa A y A representa un grupo seleccionado de heteroarilo.

6.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque A representa un grupo seleccionado de heteroarilo que comprende un heteroátomo de nitrógeno.

7.- Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque Y representa un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo y O-arilo.

8.- Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque R3 representa halógeno.

9.- Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque R3 representa cloro.

10.- Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para usarse en medicina humana o veterinara.

11.- El uso de por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de trastornos de metabolismo de lípidos incluyendo dislipidemia e hiperlipoproteinemia y/o de enfermedades o condiciones inflamatorias.

12.- El uso de por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento útil para tratar dislipidemia diabética, dislipidemia mixta, insuficiencia cardiaca, hpercolesteremia, enfermedad cardiovascular incluyendo aterosclerosis, arteriosclerosis, e hipertrigliceridemia, diabetes mellitus de tipo II, diabetes de tipo I, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, anorexia nerviosa, obesidad, enfermedad de arteria coronaria, trombosis, angina, insuficiencia renal crónica, enfermedad vascular periférica o accidente vascular cerebral.

13.- El uso de por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de un sujeto humano o animal que tiene una condición en donde la sub-activación del receptor de HM74A contribuye a la condición o en donde activación del receptor será benéfica.

14.- El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde el sujeto humano o animal tiene un trastorno de metabolismo de lípidos incluyendo dislipidemia o hiperlipoproteinemia o una enfermedad o condición inflamatoria.

15.- Una formulación farmacéutica que comprende por lo menos una entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y por lo menos un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

16.- Una combinación para administración, en conjunto o por separado, secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas, de dicha combinación que comprende por lo menos una entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 junto con otro agente terapéuticamente activo.

17.- Una formulación farmacéutica que comprende: (i) por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; (ii) uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados de estatinas, fibratos, resinas de unión a ácidos biliares y ácido nicotínico; y (iii) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

18.- Un método para la preparación de por lo menos una entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el cual R3 es halógeno de un material de partida apropiado, por ejemplo compuesto(s) de la fórmula (II): en donde PG = grupo protector, el método comprende: (i) alquilación en N1 de una xantina protegida con N7; (ii) alquilación en N3 de una xantina protegida con N7; (iii) halogenación en C8; y (iv) desprotección de N7; en cualquier orden proveyendo desprotección se lleva a cabo después de la alquilación.