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MX2008001687A - Composiciones de estrogenos y metodos terapeuticos de uso. - Google Patents

Composiciones de estrogenos y metodos terapeuticos de uso.

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MX2008001687A
MX2008001687A MX2008001687A MX2008001687A MX2008001687A MX 2008001687 A MX2008001687 A MX 2008001687A MX 2008001687 A MX2008001687 A MX 2008001687A MX 2008001687 A MX2008001687 A MX 2008001687A MX 2008001687 A MX2008001687 A MX 2008001687A
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MX
Mexico
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composition
estrogenic compound
vaginal
amount
estradiol
Prior art date
Application number
MX2008001687A
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English (en)
Inventor
Thomas C Riley
Jonathan Bortz
Original Assignee
Drugtech Corp
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Publication date
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Abstract

Una composicion farmaceutica que contiene al menos un compuesto estrogenico, estando adaptada la composicion para aplicacion en una cantidad de dosis unitaria a una superficie vulvovaginal y que tiene al menos fase interna no lipoidal y al menos una fase externa lipoidal que es bioadhesiva a la superficie vulvovaginal, en donde el al menos un compuesto estrogenico esta presente en una cantidad aproximadamente de 5 a aproximadamente 1000??g de un equivalente de estradiol por dosis unitaria de la composicion, y, al aplicar la composicion a la superficie vulvovaginal, el al menos un compuesto estrogenico es liberado durante un periodo aproximado de 3 horas a 30 dias. La composicion es util para la administracion vulvovaginal para tratar la vaginitis atrofica o una enfermedad asociada con la misma, por ejemplo en una mujer menopausal o postmenopausal. Un metodo para tratar una condicion relacionada con el hipoestrogenismo del sistema urogenital de un paciente mujer, que comprende la administracion de al menos un compuesto estrogenico de acuerdo con un regimen de tratamiento, en donde una serie de composiciones que liberan una cantidad diaria, que incrementa progresivamente, del al menos un compuesto estrogenico, es administrada durante un periodo de al menos aproximadamente un mes.

Description

COMPOSICIONES DE ESTROGENOS Y MÉTODOS TERAPÉUTICOS DE USO Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional EE.UU. N° de Serie 60/707.662, depositada el 12 de Agosto de 2005, cuya descripción es aquí incorporada en su totalidad como referencia. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas adecuadas para administración vaginal de un compuesto estrogénico. La invención se relaciona además con métodos terapéuticos de uso de dichas composiciones en mujeres que tienen condiciones del sistema urogenital relacionadas con niveles disminuidos de estrógeno, como ocurre durante y después de la menopausia. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un problema importante para las mujeres menopáusicas y posmenopáusicas es que el menor suministro de estrógeno natural que acompaña a la menopausia conduce a una variedad de trastornos, incluyendo trastornos del sistema urogenital. Dichos trastornos pueden mejorar o corregirse por administración de compuestos estrogénicos tales como estradiol, etinilestradiol , hormonas estrogénicas conjugadas, es-triol y/o estrona, ya sea local ( v. g. , intravaginal) o sisté-micamente ( v. g. , oral o transdérmicamente) . Entre dichos trastornos están los trastornos atrofióos urogenitales, por ejemplo la vaginitis atrófica, un trastorno caracterizado por sequedad, dolor, prurito y/o irritación de la vagina y/o de la vulva y pérdida de elasticidad de la pared vaginal. De forma secundaria, estas condiciones pueden dar lugar a dispareunia, que hace que la actividad sexual sea incómoda o dolorosa, y a incontinencia urinaria y/o mayor incidencia de infecciones del tracto urina-rio. La vaginitis atrófica asociada al hipoestrogenis-mo posmenopáusico es fácilmente tratable con compuestos es-trogénicos, incluyendo la vía de administración vaginal. La seguridad y la eficacia para la atrofia vaginal de las prepa-raciones de estrógenos vaginales han sido revisadas por Cran-dall (2002), Journal of Women' s Health 11(10): 857-877. Sin embargo, incluso la administración vaginal local de compuestos estrogénicos puede dar lugar a niveles sistémicos significativamente aumentados de estrógeno, que han sido asociados a efectos adversos, incluyendo la hiperplasia de endometrio, y que algunos estudios han sugerido pueden conducir a un mayor riesgo de cáncer de mama, más es-pecíficamente a un mayor riesgo de recurrencia del cáncer de mama en supervivientes de cáncer de mama. Se desea, por lo tanto, administrar eficientemente compuestos estrogénicos localmente al sistema urogenital al tiempo que se minimice la administración sistémica, y existe una necesidad de composiciones mejoradas y métodos de uso de las mismas para conseguirlo. Rioux y col. (2000), Menopause 7(3): 156-161, dijeron que el tratamiento de la vaginitis atrófica con table-tas vaginales de estradiol (Vagifem®, Novo Nordisk) conducía a una menor frecuencia de pacientes con concentraciones sistémicas de estradiol fuera del rango posmenopáusico normal (es decir, >49 pg/ml) en comparación con la crema vaginal de estrógeno equino conjugado (Premarin®, Wyeth-Ayerst) . Atribuyeron la diferencia en parte a la menor dosis de estrógeno en las tabletas vaginales (25 µg frente a 1,25 mg) y a la formulación de liberación lenta del estradiol en las tabletas vaginales . La Patente EE.UU. N° 4.551.148 de Riley y col. propone un sistema de liberación controlada para administración vaginal de fármacos, consistente en células unitarias que tienen una fase interna no lipoidea y una fase externa continua lipoidea. Un agente activo está presente al menos en la fase interna. La Patente EE.UU. N° 5.266.329 de Riley propone un sistema de administración vaginal de este tipo que tiene un antifúngico como agente activo. Thompson y Levinson (2002), Drug Delivery Systems & Sciences 2(1), 17-19, describen el sistema de administración tópica de fármacos bioadhesivo VagiSite® como un sistema de emulsión de agua-en-aceite de alta proporción de fase interna, que proporciona una plataforma de suministro para administración de entidades de fármacos activos en la cavidad vaginal . Describen que el sistema VagiSite® es incorporado en crema vaginal antifúngica Gynazole-1®. La Publicación de Solicitud de Patente EE.UU. N° 2003/0180366 de Kirschner y col. propone un sistema de administración vaginal de fármacos que tiene glóbulos consistentes en una fase interna soluble en agua que está tamponada con ácido y que contiene un fármaco y una fase o película ex-terna insoluble en agua. La Publicación de Solicitud de Patente EE.UU. N° 2004/0234606 de Levine y col. propone una composición para administración vaginal consistente en un agente de tratamiento (se pone como ejemplo el fármaco tocolítico terbutalina) y un ácido policarboxílico entrecruzado bioadhesivo hinchable en agua, pero insoluble en agua, tal como policarbofilo, di-señado para dar liberación controlada y prolongada del fármaco a través de la mucosa vaginal . Se dice que la administración de la composición consigue concentraciones tisulares locales sin niveles perjudiciales en sangre. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se presenta ahora una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto estrogénico, estando adaptada la composición para aplicación en una cantidad de dosis unitaria a una superficie vulvovaginal , por ejemplo una superficie mucosal vaginal. La composición tiene al menos una fase interna no lipoidea y al menos una fase externa lipoidea que es bioadhesiva a la superficie vulvovaginal. El al menos un compuesto estrogénico está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 1.000 µg de equivalente de estradiol por dosis unitaria de la composición y, al apli-car la composición a la superficie vulvovaginal, el al menos un compuesto estrogénico se libera a lo largo de un período de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 30 días, más particularmente de aproximadamente 2 a aproximadamente 14 días . En una realización particular, la composición contiene al menos un compuesto estrogénico en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 µg de equivalente de estradiol por dosis unitaria y está adaptada para su liberación lenta, por ejemplo a lo largo de un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 14 días. La composición es típicamente una emulsión de agua-en-aceite de un tipo descrito en la técnica farmacéutica como una crema . Se presenta además un sistema de administración de estrógenos vaginal que incluye dicha crema y un aplicador para facilitar la administración a una superficie mucosal vaginal . Se presente aún también un método para tratar una condición relacionada con el hipoestrogenismo del sistema urogenital de una paciente, cuyo método consiste en la admi-nistración a una superficie vulvovaginal, por ejemplo una superficie mucosal vaginal, de una composición farmacéutica co-mo se describe aquí que contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 µg de equivalente de estradiol por dosis unitaria . También se facilita un método para tratar una condición relacionada con el hipoestrogenismo del sistema urogenital de una paciente, cuyo método consiste en la administración intravaginal de al menos un compuesto estrogénico según un régimen de tratamiento en el que se administra una serie de composiciones que liberan una cantidad diaria pro-gresivamente creciente del al menos un compuesto estrogénico a lo largo de un período de al menos aproximadamente 1 mes . Se describen realizaciones adicionales en la descripción detallada que se da a continuación. DESCRIPCIÓN DETALLADA Una composición de la invención puede adoptar ilustrativamente la forma de una emulsión de agua-en-aceite, como se describe, en general, en cualquiera de la Patente EE.UU. N° 4.551.148, Patente EE.UU. N° 5.266.329 o Publicación de Solicitud de Patente EE.UU. N° 2003/0180366 antes re-ferenciadas, o como se describe también en la Publicación de Solicitud de Patente EE.UU. N° 2005/0095245 de Riley y col., pero difiere de éstas al menos en que contiene un compuesto estrogénico como agente activo. Dicha emulsión de agua-enaceite puede presentarse en forma semisólida, por ejemplo como una crema vaginal. Como se ha indicado antes, el compuesto estrogénico está presente en una cantidad de aproximadamente a aproximadamente 1.000 µg, por ejemplo de aproximadamente a aproximadamente 500 µg, de equivalente de estradiol de dosis unitaria de la composición. Más aún, la composición está formulada para liberar el compuesto estrogénico a lo largo de un período de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 30 días, por ejemplo de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 14 días, o de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 10 días, cuando se aplica a una superficie vulvovaginal. Una "superficie vulvovaginal" significa aquí cualquier superficie externa o interna de los genitales femeninos, incluyendo las superficies mucosales de la cavidad vaginal y las superficies no mucosales de la vulva y a las áreas de piel inmediatamente circundantes. En algunas realizaciones, la composición está más específicamente adaptada para aplicación a una superficie mucosal vaginal y la fase externa de la composición es bioadhesiva a dicha superficie.
En una realización, la composición está formulada como el sistema de administración tópico bioadhesivo de fármacos Vagisite® descrito por Thompson y Levinson (2002), antes citado, o un sistema de administración substancialmente equivalente a éste, con inclusión de al menos un compuesto estrogénico como agente activo. Un "compuesto estrogénico" aquí es cualquier compuesto o mezcla de éstos, ya sea de origen natural, biosintético o químiosintético, que tenga actividad estrogénica en una mujer. Como compuestos estrogénicos , se incluyen compuestos esteroideos y no estersideos . Como compuestos estrogénicos no esteroideos ilustrativos, se incluyen, sin limitación, broparoestrol , clorotrianiseno, dienestrol, dietilestilbes-trol, fosfestrol, hexestrol, metestrol, derivados tales como sales y esteres de los mismos, enantiómeros y racematos de los mismos, mezclas de los mismos y similares. Como compuestos estrogénicos esteroideos ilustrativos, se incluyen, sin limitación, hormonas estrogénicas conjugadas ( v. g. , Premarin®), equilina, estradiol, estriol, estrona, etinilestra-diol, mestranol, moxestrol, quinestradiol , quinestrol, derivados tales como sales y esteres de los mismos, enantiómeros y racematos de los mismos, mezclas de los mismos y similares.
En una realización ilustrativa, el al menos un compuesto estrogénico consiste en un compuesto esteroideo. En una realización ilustrativa más particular, el al menos un compuesto estrogénico consiste en un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en hormonas estrogénicas conjugadas, estradiol, etinilestradiol , estriol y estrona . En una realización ilustrativa aún más particular, el al menos un compuesto estrogénico consiste en estra-diol o un derivado del mismo, v. g. , etinilestradiol. Las cantidades del al menos un compuesto estrogénico son aquí expresadas como cantidades de equivalente de estradiol a menos que el contexto lo requiera en contrario. Una composición de la invención proporciona de aproximadamen-te 5 a aproximadamente 1.000 µg, por ejemplo de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 µg, de equivalente de estradiol por dosis unitaria. En diversas realizaciones, el al menos un compuesto estrogénico está presente en una cantidad total de equivalente de estradiol de aproximadamente 20 a aproximadamente 450 µg, de aproximadamente 25 a aproximadamente 400 µg, de aproximadamente 25 a aproximadamente 250 µg, de aproximadamente 25 a aproximadamente 150 µg o, ilustrativamente, de aproximadamente 25 µg, de aproximadamente 50 µg, de aproximadamente 100 µg, de aproximadamente 150 µg, de aproximadamente 200 µg, de aproximadamente 250 µg, de aproxi-madamente 300 µg, de aproximadamente 350 µg o de aproximadamente 400 µg, por dosis unitaria de la composición. Una dosis unitaria es una cantidad de la composición adecuada para una administración única a una superficie vulvovaginal, por ejemplo una superficie mucosal vaginal, como aquí se describe. Más convenientemente para la paciente, la composición es aportada en alícuotas de dosis unitaria, típicamente empaquetadas de forma individual, pero éste no es un requerimiento de la presente invención. Una alícuota de dosis unitaria conveniente de una crema vaginal es una canti-dad de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 g, aunque se pueden usar, si se desea, cantidades mayores o menores, por ejemplo de tan solo aproximadamente 0 , 1 g o de hasta aproximadamente 25 g, o de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10 g, de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 5 g o de aproxi-madamente 0,5 a aproximadamente 2 g. Una cantidad de dosificación unitaria particularmente adecuada de una crema vaginal es de aproximadamente 2 aproximadamente 6 g, por ejemplo aproximadamente 2 g, aproximadamente 3 g, aproximadamente 4 g o aproximadamente 5 g. Cuando una dosis unitaria es una cantidad de aproximadamente 1 g, la concentración de equivalente de estradiol total en la composición es de aproximadamente 5 a aproximadamente 1.000 µg/g, por ejemplo de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 µg/g; en diversas realizaciones, de aproximadamente 20 a aproximadamente 450 µg/g, de aproximadamente 25 a aproximadamente 400 µg/g, de aproximadamente 25 a aproximadamente 250 µg/g o de aproximadamente 25 a aproximadamente 150 µg/g. Cuando la dosis unitaria es mayor o menor de 1 g, los rangos de concentración de equivalente de estradiol adecuados serán correspondientemente menores o mayores, respectivamente. Por ejemplo, cuando una dosis unitaria es una cantidad de aproximadamente 5 g, la concentración de equivalente de estradiol total en la composición es de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 µg/g, por ejemplo de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 µg/g; en diversas realizaciones, de aproximadamente 4 a aproximadamente 90 µg/g, de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 µg/g, de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 µg/g o de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 µg/g. En una realización de dosis baja particular, la concentración de equivalente de estradiol total de la compo-sición es de aproximadamente 5 a aproximadamente 250 µg/g, de aproximadamente 10 a aproximadamente 150 µg/g o de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 µg/g. Para algunos usos, se puede proporcionar una crema que tenga una concentración de equivalente de estradiol substancialmente inferior a aproxi-madamente 100 µg/g (aproximadamente un 0,01%), por ejemplo de aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60 o aproximadamente 75 µg/g. En algunas situaciones, la concentración de equivalente de estradiol de dicha crema puede ser menor de aproximadamen-te 50 µg/g (aproximadamente un 0,005%), por ejemplo menor de aproximadamente 25, menor de aproximadamente 15 o menor de aproximadamente 5 µg/g. En otra realización de baja dosis particular, la concentración de equivalente de estradiol total, la velocidad de liberación (como se describe más completamente aquí más adelante) y la dosis unitaria son tales que proporcionen un suministro de aproximadamente 2 a aproximadamente 75 µg, por ejemplo de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 µg, ilustrativamente de aproximadamente 7, aproximadamente 14, aproximadamente 21, aproximadamente 28 o aproximadamente 42 µg, de equivalente de estradiol al día. Convenientemente, se puede suministrar una cantidad de dosificación unitaria de una crema vaginal de la invención en un recipiente o aplicador prellenado, por ejemplo un aplicador similar al usado para la crema vaginal Gynazole-1® de KV Pharmaceutical Co . , St . Louis, MO . Un sistema de administración de estrógenos que contiene una composición de crema vaginal de la invención, por ejemplo un aplicador desechable, más particularmente un aplicador desechable prellenado con una dosis unitaria de la composición, es una realización de la invención. El al menos un compuesto estrogénico puede estar presente en una o en ambas de las fases interna y externa. En una realización, el al menos un compuesto estrogénico está presente al menos en parte de la fase interna de la composi-ción y puede estar en forma dispersa, por ejemplo en solución o suspensión en la misma, o en forma no dispersa. Eventual-mente, substancialmente todo el al menos un compuesto estrogénico puede estar presente en la fase interna. La solubilización del al menos un compuesto estrogénico puede ser conseguida, por ejemplo, usando un cosolvente y/o surfactante. El al menos un compuesto estrogénico puede estar presente al menos en parte en forma particulada, por ejemplo en forma micronizada, y puede estar disperso como una suspensión particulada en la fase interna y/o externa. En diversas realizaciones, el al menos un compuesto estrogénico está presente en solución, en agregados, en liposomas, en microcápsulas y/o en micelas en la fase interna y/o externa. Si está presente tanto en la fase interna (no lipoidea) como en la externa (lipoidea) , el al menos un compuesto estrogénico puede estar presente en cantidades similares o diferentes en las fases no lipoidea y lipoidea. La composición está adaptada para liberar el al menos un compuesto estrogénico a lo largo de un período de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 30 días, tras aplicación a una superficie vulvovaginal, por ejemplo una super-ficie mucosal vaginal. En base a la descripción que aquí se da, incluyendo la descripción de los documentos aquí incorporados como referencia, en particular las Patentes EE.UU. N° 4.551.148 y 5.266.329 y las Publicaciones de Solicitud de Patente EE.UU. N° 2003/0180366 y 2005/0095245 antes referencia-das, un experto en la técnica puede sin experimentación excesiva ajustar la velocidad de liberación del al menos un com-puesto estrogénico a partir de la composición para conseguir un período de liberación de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 30 días según aquí se requiere. En una realización, el período de liberación es uno de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 10 días, por ejemplo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 días, de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 días o de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 días. En otras realizaciones, el período de liberación es uno de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 14 días, de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 14 días, de aproximadamente 1 a aproximadamente 14 días, de aproximadamente 3 a aproximadamente 14 días o de aproximadamente 15 a aproximadamente 30 días. En realizaciones particulares, el período de liberación es tal que la composición se adapte a administración una vez al día o una vez al mes, por ejemplo de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 veces al mes o de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 veces a la semana. Se puede determinar la velocidad de liberación por pruebas in vivo o por cualquier método adecuado in vi tro . Un método ilustrativo in vi tro utiliza un sistema de célula de difusión de cámara abierta tal como un sistema de célula Franz, típicamente equipado con una membrana sintética inerte apropiada, tal como polisulfona, éster mixto de acetato/nitrato de celulosa o politetrafluoroetileno, de grosor adecuado, v. g. , 70 µm. El medio receptor debe ser uno en el cual sea soluble el compuesto estrogénico de interés, por ejemplo un medio de agua/etanol. Se pone una composición de ensayo uniformemente sobre la membrana (ilustrativamente, aproximadamente 300 mg de una composición semisólida tal como una crema es una cantidad adecuada para poner sobre una membrana de 25 mm de diámetro) y se mantiene ocluida para prevenir la evaporación del solvente y los cambios en la composi -ción. Esto corresponde a una condición de dosis infinita. Se retira una alícuota del fluido receptor para análisis a intervalos apropiados y se reemplaza con una alícuota de fluido receptor fresco, de tal forma que la membrana permanezca en contacto con el fluido receptor durante la totalidad del pe-ríodo del estudio de liberación. Se hace típicamente una réplica de un estudio de velocidad de liberación tal como se ha señalado anteriormente y se puede conducir usando una composición estándar que tenga propiedades de liberación conocidas con fines de comparación. Un "período de liberación" o frase equivalente se refiere aquí a un período durante el cual el al menos un compuesto estrogénico resulta disponible para su absorción y efecto farmacológico en el sitio de absorción o en su proximidad, por ejemplo la cavidad vaginal, en una cantidad suficiente para obtener el beneficio terapéutico o la profilaxis con respecto a una condición local relacionada con el hipoes-trogenismo, por ejemplo la vaginitis atrófica. La composición típicamente consiste en células unitarias que tienen cada una fases interna y externa. La al menos una fase interna puede ser discontinua y es no lipoidea y generalmente miscible con agua. De forma ilustrativa, la fase interna consiste en agua, glicerina, propilenglicol, sorbitol o una combinación de dos o más de éstos. La fase interna puede ser a su vez monofásica, bifásica o ultifásica, adoptando la forma, por ejemplo, de una solución, suspensión, emulsión o combinación de éstas. La fase interna puede contener uno o más sólidos, agentes osmóticos, prolongadores, diluyentes, tampones, agentes quelantes, conservantes u otros materiales suspendidos. Eventualmente, la fase interna está tamponada con ácido a un pH interno de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 6,0, por ejemplo de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5,5 o de aproximadamente 3,5 a aproximadamen-te 5,0. En una realización, la fase interna está tamponada con ácido a un pH interno que es substancialmente óptimo para el ambiente vaginal, es decir, un pH que no produce irritación substancial, prurito u otra incomodidad y/o que es perjudicial para los patógenos comunes de la cavidad vaginal, incluyendo patógenos fúngicos tales como especies de Candida y patógenos bacterianos tales como especies de Enterococcus . Típicamente, dicho pH es de aproximadamente 4,5. La fase externa es lipoidea y generalmente continua. El término "lipoidea" aquí puede corresponder a cual-quiera de un grupo de compuestos orgánicos, incluyendo grasas neutras, ácidos grasos, ceras, fosfátidos, vaselina, esteres de ácidos grasos y de alcoholes monopróticos , aceites minerales, etc., que tienen las siguientes propiedades: insolubles en agua; solubles en alcohol, éter, cloroformo u otros sol-ventes de grasas, y que exhiben una sensación grasienta. Son ejemplos de aceites adecuados los aceites minerales que tienen una viscosidad de aproximadamente 5,6 a aproximadamente 68,7 centistokes, por ejemplo de aproximadamente 25 a aproximadamente 65 centistokes, y aceites vegetales tales como aceite de coco, almendra de palma, manteca de cacao, algodón, cacahuete, oliva, palma, girasol, sésamo, maíz, cártamo, col-za (cañóla) y soja y triglicéridos líquidos fraccionados de ácidos grasos de cadena corta de derivación natural . El término "lipoideo" puede también aplicarse a compuestos anfifílicos, incluyendo, por ejemplo, fosfolípidos naturales y sintéticos. Como fosfolípidos adecuados, se pue-den incluir, por ejemplo, esteres de fosfatidilcolina tales como dioleoilfosfatidilcolina, dimiristoilfosfatidilcolina, dipentadecanoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y diestearoilfosfatidilcolina (DSPC) ; esteres de fosfatidiletanolamina tales como dioleoilfosfatidiletanolamina y dipalmitoilfosfatidiletanolamina (DPPE) ; fosfatidilserina; fosfatidilglicerol ; fosfatidilinositol; etc. Los fosfolípidos y otros compuestos anfifílicos pueden aumentar la estabilidad de las presentes composiciones . Los compuestos anfifílicos pueden actuar como agentes emulsores en una composición de la invención. Se puede usar cualquier agente emulsor farmacéuticamente aceptable o combinación de los mismos, incluyendo, sin limitación, mo-noglicéridos y diglicéridos de cadena media y larga, tales como monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoisoestearato de glicerilo y monopalmitato de glicerilo, y esteres de poliglicerilo y de ácidos grasos, tales como olea-to de poliglicerilo-3. Dichos agentes pueden funcionar también como emolientes en la composición. Como factores que afectan a la velocidad de liberación del/de los compuesto(s) estrogénico (s) , se pueden incluir el/los compuesto (s) estrogénico (s) particular (es) usa-do(s), la forma física del/de los compuesto(s) estrógenico (s) ( v. g. , si está(n) en forma de solución o particulada y, si está (n) en forma particulada, el tamaño medio de partícula), la viscosidad de la composición, la selección y las cantidades relativas de los compuestos lipoideos, incluyendo los compuestos anfifílicos, en la fase externa, las propiedades osmóticas de la fase interna y los volúmenes relativos de las fases internas y externas, entre otros factores. En una composición que tiene el/los compuesto (s) estrogénico (s) en la fase interna, y que tiene una proporción relativamente peque-ña de fase interna (expresada como porcentaje del volumen total ocupado por la fase interna) , la fase externa tiende a formar una membrana relativamente gruesa a través de la cual el/los compuesto (s) estrogénico (s) debe(n) pasar para ser liberado (s) ; en consecuencia, la velocidad de liberación puede ser significativamente enlentecida en dicha composición. Se puede establecer una proporción de fase inter-na adecuada para cualquier sistema particular por pruebas rutinarias. En una realización, la proporción de fase interna es de al menos aproximadamente un 70% en volumen. De forma ilustrativa, una composición semisólida de la invención, tal como una crema vaginal, puede tener una viscosidad de aproximadamente 5.000 a aproximadamente 1.000.000 centipoises, por ejemplo de aproximadamente 5.000 a aproximadamente 750.000 centipoises, de aproximadamente 100.000 a aproximadamente 800.000 centipoises, de aproximadamente 100.000 a aproximadamente 400.000 centipoises, de aproximadamente 350.000 a aproximadamente 750.000 centipoises, de aproximadamente 100.000 a aproximadamente 550.000 centipoises, de aproximadamente 250.000 a aproximadamente 400.000 centipoises, de aproximadamente 200.000 a aproximadamente 350.000 centipoises o de aproximadamente 350.000 a aproximadamente 550.000 centipoises. La bioadherencia de una composición a una superficie mucosal requiere, entre otras propiedades, suficiente viscosidad para mantener la integri-dad de la composición. Entre los ingredientes eventuales que pueden aumentar la viscosidad, entre otras propiedades, se incluyen cera microcristalina, dióxido de silicio coloidal y diversos polímeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo polisacáridos, polímeros celulósicos tales como carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etc., polietilenglicol, polímeros de acrilato y similares. En una realización ilustrativa, una composición útil aquí es una formulación de gelificación térmica consistente en un políme-ro termoendurecible, v. g. , un poloxámero tal como poloxámero 407 (disponible, por ejemplo, como Pluronic™ F-127 de BASF) . En una realización ilustrativa, una crema vaginal contiene al menos un compuesto estrogénico, por ejemplo estradiol, etinilestradiol o estrona, agua, sorbitol, propilen-glicol, al menos un monoglicérido de cadena larga, por ejemplo monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoisoestearato de glicerilo o monopalmitato de glicerilo, un agente quelante, por ejemplo edetato disódico, al menos un conservante antimicrobiano, por ejemplo metilparabén y/o pro-pilparabén, aceite mineral, cera microcristalina y dióxido de silicio coloidal, por ejemplo dióxido de silicio coloidal hidrofóbicamente modificado.
Una composición de la invención en forma de una crema vaginal puede ser preparada por procedimientos conocidos de lotes o continuos para preparar cremas farmacéuticas. Como al preparar emulsiones convencionales, se aplica fuerza de corte a los componentes mediante el uso de una mezcladora, homogeneizador, molino, superficie de choque, ultrasonido, agitación o vibración. El corte de mezcla debe ser a un nivel relativamente bajo para evitar la destrucción de la emulsión por un exceso de energía . De forma ilustrativa, las fases interna y externa son primeramente preparadas por separado. En un procedimiento típico de lotes, se añade la fase interna a la fase externa mientras se mezcla en una mezcladora de tipo planetario u otra mezcladora adecuada hasta que se forma una emulsión es-table. Los ritmos de adición y las velocidades de mezcla pueden ser ajustados para optimizar la formación y la viscosidad de la emulsión. En un procedimiento continuo típico, se introduce la fase externa en una mezcladora continua que tiene una pluralidad de impulsores, hasta que alcanza el nivel del impulsor inferior en la cámara de mezcla. Se introducen entonces simultáneamente las dos fases a través del fondo de la mezcladora en la proporción apropiada a medida que los impul-sores giran para aplicar corte a los componentes. La emulsión acabada emerge a través de la parte superior de la mezcladora. La velocidad de flujo a través de la cámara de mezcla y la velocidad de mezcla pueden ser ajustadas para optimizar la formación y viscosidad de la emulsión. Una composición de la invención puede ser administrada tópicamente a cualquier parte de la piel para suministrar al menos un compuesto estrogénico a la misma para obtener un beneficio dermatológico local, por ejemplo para pro-mover la curación. Así, en una realización de la invención, un método para proporcionar un beneficio dermatológico local a un área de piel consiste en administrar tópicamente al área de piel una composición que contiene al menos un compuesto estrogénico y que tiene al menos una fase interna no lipoidea y al menos una fase externa lipoidea que es bioadhesiva a la superficie de la piel, donde el al menos un compuesto estrogénico está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 1.000 µg de equivalente de estradiol por dosis unitaria de la composición. Más particularmente, se puede administrar una composición de la invención tópicamente a superficies exter-ñas de la vulva y/o a las áreas de piel circundantes. Además, o alternativamente, se puede administrar la composición intravaginalmente. En una realización, la composición es una crema vaginal, es decir, una formulación semisólida adaptada para administración a las superficies mucosales vaginales. La cantidad de la composición que se ha de administrar dependerá del compuesto o compuestos estrogénicos particulares presentes, de la concentración de dicho compuesto o compuestos en la composición, de la frecuencia de admi-nistración (determinada, por ejemplo, por la velocidad de liberación) y de otros factores. Como ilustración, la administración de 1 g de una composición que contenga 50 µg/g de estradiol o una cantidad equivalente de un compuesto estrogénico distinto de estradiol, que tenga un período de liberación de 5 días, da lugar al suministro de aproximadamente 10 µg de equivalente de estradiol al día. Se puede administrar una crema vaginal de la invención para que contacte con una superficie mucosa en la cavidad vaginal por medio de, por ejemplo, un aplicador even-tualmente prellenado con una cantidad de una sola dosificación unitaria de la crema. Con la paciente eventualmente en posición supina, se puede insertar suavemente la punta del aplicador alto en la vagina, por ejemplo en el fórnix vaginal posterior, y se puede liberar la crema a través de la punta empujando sobre un émbolo del aplicador. Un método consistente en la administración vaginal de una composición de la invención que contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 µg de equivalente de estradiol por dosis unitaria es útil en el tratamiento o la profilaxis de cualquier condición relacionada con el hipoes-trogenismo local para el sistema urogenital femenino, en particular para la cavidad vaginal y sus paredes, incluyendo las superficies asociadas de la vulva, del cérvix y del tracto urinario. Las condiciones relacionadas con el hipoestrogenis-mo para las que dicho método puede ser útil incluyen, sin li-mitación, síntomas del tracto urinario inferior, tales como la incontinencia urinaria (incontinencia de urgencia e incontinencia de estrés) , urgencia y frecuencia de micción, nocturia y disuria; mayor incidencia de infecciones del tracto urinario; displasia cervical, y vulvodinia. Más particular-mente, dicho método es útil en el tratamiento de la vaginitis atrófica (cuyos signos objetivos incluyen palidez, petequias y/o friabilidad de la mucosa vaginal) y condiciones asociadas a la misma, tales como sequedad vulvovaginal, irritación, prurito, descarga y/o dispareunia, especialmente en pacientes menopáusicas y posmenopáusicas . El método es generalmente útil en el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con síntomas de envejecimiento urogenital. Las composiciones de algunas realizaciones de la invención permiten un período de liberación prolongado. Dicho período de liberación prolongado conlleva una serie de bene-ficios para el paciente, incluyendo, sin limitación, los que se discuten inmediatamente a continuación. En primer lugar, la frecuencia de aplicación puede reducirse significativamente en comparación con una composición que tenga una liberación más rápida. En general, la frecuencia de aplicación de una composición de liberación prolongada para un tratamiento efectivo es de una vez cada 2 a 30 días, por ejemplo de una vez o dos veces al mes, de una vez cada 2 a 14 días, de una vez cada 2 a 10 días o de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 veces por semana, de manera ilustrativa de aproximadamente tres veces por semana, de aproximadamente dos veces por semana o de aproximadamente una vez por semana.
En segundo lugar, la lenta liberación de dicha composición puede dar lugar al mantenimiento de una concentración local terapéuticamente efectiva de estrógeno sin causar un aumento importante en los niveles sistémicos de estró-genos medidos, por ejemplo, por concentración en el suero sanguíneo. Se minimiza así el riesgo de efectos colaterales no deseados o adversos del mayor nivel de estrógeno en suero. Este beneficio es especialmente grande para subpoblaciones de mujeres para quienes se cree que altos niveles de estrógeno en suero mantienen un riesgo particular, tales como las supervivientes de cáncer de mama. En tercer lugar, se pueden reducir las cantidades de dosificación del compuesto estrogénico a niveles próximos a la dosis efectiva más baja para el tratamiento de la condi-ción relacionada con hipoestrogenismo local, por ejemplo la vaginitis atrófica, aprovechando el efecto de economización del fármaco de la liberación lenta minimizando los efectos colaterales adversos . En diversas realizaciones del método de la inven-ción, la cantidad y la velocidad de liberación del al menos un compuesto estrogénico en una dosis unitaria de la composición son seleccionadas para que den lugar, por aplicación va-ginal según se ha descrito anteriormente, a un aumento en la concentración de estradiol sérico de predominantemente no más de aproximadamente 50 pg/ml, predominantemente no más de aproximadamente 20 pg/ml, predominantemente no más de aproxi-madamente 10 pg/ml, predominantemente no más de aproximadamente 5 pg/ml o predominantemente no más de aproximadamente 2 pg/ml . La palabra "predominantemente" en el presente contexto significa que, durante la mayor parte (más de un 50%, típicamente más de aproximadamente un 70%) del período de libéración tras la administración, el estradiol sérico no pasa de la concentración establecida. En otras realizaciones del método de la invención, la cantidad y la velocidad de liberación del al menos un compuesto estrogénico en una dosis unitaria de la composi -ción son seleccionadas para que den lugar, por aplicación vaginal según se ha descrito anteriormente, a un aumento pico en la concentración de estradiol en suero de no más de aproximadamente 50 pg/ml, no más de aproximadamente 20 pg/ml, no más de aproximadamente 10 pg/ml, no más de aproximadamente 5 pg/ml o no más de aproximadamente 2 pg/ml. Bioensayos recientemente desarrollados han hecho posible detectar y cuantificar pequeños cambios en las con-centraciones de estradiol en suero, tales como 20 pg/ml o menos . En una realización, una composición como aquí se describe suministra un compuesto estrogénico en una cantidad de dosificación que es substancialmente menor que la suministrada por productos de cremas vaginales de estrógenos que están en el mercado en el momento de la presente invención. Un ejemplo de dicho producto es la crema vaginal de estradiol Estrace® de Warner Chilcott, que contiene un 0,01% de estra-diol. El rango habitual de dosificación de la crema Estrace® para el tratamiento de "la atrofia vulvar y vaginal es de 1 a 4 g diarios, suministrando así de 100 a 400 µg de estradiol al día. Como comparación, una crema vaginal de la presente realización suministra ilustrativamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 µg, por ejemplo de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 µg, de equivalente de estradiol al día. Un reto frecuentemente olvidado en la administración vaginal de estrógeno es que la mucosa y/o el epitelio vaginal en pacientes con vaginitis atrófica absorbe compues-tos estrogénicos tales como el estradiol más eficientemente que los correspondientes tejidos de una paciente sana. Así, como el tratamiento de la vaginitis atrófica por un método de la invención es efectivo en la regeneración de la mucosa y/o el epitelio vaginal a un estado más sano, la eficiencia de la absorción tiende a disminuir. Se facilita ahora un método para tratar una condición relacionada con el hipoestrogenismo del sistema urogenital de una paciente, cuyo método consiste en la administración intravaginal de al menos un compuesto estrogénico según un régimen de tratamiento en el que se administra una serie de composiciones que liberan una cantidad diaria progresivamente creciente del al menos un compuesto estrogénico, expresado, por ejemplo, como equivalente de estradiol, a lo largo de un período de al menos aproximadamente 1 mes, por ejemplo de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 meses . El aumento en la cantidad diaria de equivalente de estradiol puede ser modulado para compensar la absorción reducida resultante de la progresiva regeneración de la mucosa y/o epitelio vaginal . Dependiendo de la gravedad de la atrofia vulvovaginal, una dosis de partida del al menos un compuesto estrogénico puede ser una que suministre de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 µg de equivalente de estra-diol al día, siendo apropiada una dosis de partida inferior en casos más graves y una dosis de partida superior en casos menos graves. Después de un período apropiado, que dependerá en alguna medida de la velocidad a la que se regenera la mu-cosa y/o el epitelio vaginal en respuesta a la dosis de partida, pero que típicamente puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 semanas, por ejemplo de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 semanas, se pasa a la paciente a una dosis mayor, por ejemplo una que suministre de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 µg de equivalente de estradiol al día. Se pueden incluir otras transiciones a dosis aún mayores en el régimen si es necesario o se desea, pero típicamente no se excederá de una dosificación que suministre aproximadamente 50 µg de equivalente de estradiol al día. Después de un pe-ríodo total de típicamente al menos aproximadamente 3 meses, por ejemplo de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 meses, en dicho régimen, ocasionalmente más tiempo si la paciente responde muy lentamente al tratamiento, el tratamiento puede ser finalizado, o eventualmente continuado indefinidamente en forma de una dosificación de mantenimiento. Una dosificación de mantenimiento adecuada puede suministrar hasta aproximada-mente 250 µg de equivalente de estradiol al día, pero más típicamente suministra de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 µg de equivalente de estradiol al día. El/los compuesto (s) estrogénico (s) usado (s) según dicho régimen puede (n) variar en el curso del régimen, pero típicamente se usan el mismo compuesto o compuestos a lo largo de éste, variando sólo la dosificación como se ha descrito anteriormente . La forma de una composición usada para suminis-trar el/los compuesto (s) estrogénico (s) según un régimen como se ha descrito anteriormente no es crítica y puede incluir cremas vaginales, formulaciones de gelificación térmica, tabletas, pesarios e implantes, v. g. , anillos vaginales. La composición, v. g. , crema vaginal, puede ser una que propor-cione una velocidad de liberación de al menos un compuesto estrogénico consistente con un programa de dosificación de una vez al día a una vez al mes, por ejemplo de aproximadamente una a aproximadamente tres veces por semana. En una realización, la composición usada en dicha fase del régimen es una crema vaginal. La misma crema puede ser usada en fases sucesivas, con aumento en la cantidad de la crema administrada; alternativamente, se puede pasar a la paciente a una crema que tenga una mayor concentración del al menos un compuesto estrogénico y continuar hasta administrar la misma cantidad. La crema puede ser una que tenga propieda-des de liberación convencionales, que requiera aplicación diaria excepto con fines de mantenimiento. Sin embargo, en una realización particular, la composición es una crema de liberación lenta, por ejemplo una que tenga al menos una fase interna no lipoidea y al menos una fase externa lipoidea bio-adhesiva a una superficie mucosal vaginal, donde el al menos un compuesto estrogénico esté presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 µg de equivalente de estradiol por dosis unitaria de la composición y al aplicar la composición a la superficie mucosal vaginal el al menos un compuesto estrogénico se libere a lo largo de un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 30 días, por ejemplo de aproximadamente 2 a aproximadamente 14 días o de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 días. El al menos un compuesto estrogénico puede estar presente en la fase no lipoidea, en la fase lipoidea o en ambas; pueden estar presentes cantidades similares o diferentes en las fases no lipoidea y lipoi-dea. Dicha crema de lenta liberación, por ejemplo una que suministre una baja dosis del al menos un compuesto estrogénico ( v. g. , de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 µg de equivalente de estradiol al día) , está bien adaptada para uso según el régimen antes descrito. Sólo como ilustración, durante un período inicial de aproximadamente 2 semanas (el período desde la semana 1 hasta la semana 2 del régimen de tratamiento) , se puede admi-nistrar una composición que libere de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 µg, ilustrativamente aproximadamente 7 µg, de equivalente de estradiol al día. Dicha composición puede ser una que contenga, por dosis unitaria, aproximadamente 25 µg de equivalente de estradiol, por ejemplo en forma de eti-nilestradiol, administrados dos veces por semana. Después de este período de partida, se puede administrar una composición que libere una cantidad mayor de estrógeno, por ejemplo de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 µg, ilustrativamente aproximadamente 14 µg, de equivalente de estradiol al día. De la semana 3 a la semana 12, por ejemplo, la composición administrada puede ser una que contenga aproximadamente 50 µg de equivalente de estradiol por dosis unitaria, administrados dos veces por semana; después, por ejemplo de la semana 13 a la semana 26, se puede administrar una composición que contenga aproximadamente 100 µg de equivalente de estradiol por dosis unitaria dos veces por semana. Después de la semana 26, se puede administrar una dosis de mantenimiento, por ejemplo aproximadamente 150 µg una vez por semana. Se facilita además un kit para uso según el presente método. El kit tiene una pluralidad de cremas vagina-les, cada una con al menos una fase interna no lipoidea y al menos una fase externa lipoidea bioadhesiva a una superficie mucosal vaginal, donde el al menos un compuesto estrogénico está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 µg de equivalente de estradiol por dosis unita-ria de la crema y, al aplicar la crema a la superficie muco-sal vaginal, el al menos un compuesto estrogénico se libera a lo largo de un período de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 30 días, por ejemplo de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 14 días, de aproximadamente 3 horas a aproxi-madamente 10 días o de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 días. La pluralidad de cremas vaginales están adaptadas, cuando se aplican en secuencia progresiva a lo largo de un período de al menos aproximadamente 1 mes, por ejemplo de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 meses, a la superficie mucosal vaginal, para liberar una cantidad diaria progresiva-mente creciente del al menos un compuesto estrogénico. El kit contiene también eventualmente instrucciones, en forma de copia impresa y/o electrónica, para administración según un régimen prescrito. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos y no limitan esta descripción en modo alguno. Cada una de las composiciones detalladas a continuación puede ser preparada por cualquier método conocido en la técnica para preparar emulsiones semisólidas, incluyendo procedimientos de lotes y continuos como se ha descrito aquí con anterioridad.
Ejemplo 1: Crema de estradiol Ejemplo 2: Crema de etinilestradiol Ejemplo 3: Crema de estrona Ejemplo 4: Formulaciones de cremas vaginales de estradiol Se pueden administrar las composiciones de los Ejemplos 1-4 en una cantidad de dosificación de aproximadamente 5 g a una superficie vulvovaginal, más particularmente una superficie mucosal vaginal, para el tratamiento de una condición relacionada con el hipoestrogenismo del sistema urogenital de una mujer, por ejemplo la vaginitis atrófica, según un método como aquí se describe. Todas las patentes y publicaciones aquí citadas son incorporadas como referencia a esta solicitud en su totalidad. Las palabras "consisten", "consiste" y "consistir" deben ser interpretadas de forma inclusiva más que ex- elusiva.

Claims (44)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica consistente en al menos un compuesto estrogénico, cuya composición está adaptada para aplicación en una cantidad de dosis unitaria a una superficie vulvovaginal y tiene al menos una fase interna no lipoidea y al menos una fase externa lipoidea que es bioadhesiva a la superficie vulvovaginal, donde el al menos un compuesto estrogénico está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 1.000 µg de equivalente de estradiol por dosis unitaria de la composición y, tras aplicación de la composición a la superficie vulvovaginal, el al menos un compuesto estrogénico se libera a lo largo de un período de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 30 días.
  2. 2. La composición de la Reivindicación 1, donde la superficie vulvovaginal a la que se adapta la composición para aplicación es una superficie mucosal vaginal.
  3. 3. La composición de la reivindicación 2, donde el al menos un compuesto estrogénico está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 µg de equivalente de estradiol por dosis unitaria de la composición y, al aplicar la composición a la superficie mucosal vaginal, el al menos un compuesto estrogénico se libera a lo largo de un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 días.
  4. 4. La composición de la Reivindicación 2, que está en forma de crema vaginal .
  5. 5. La composición de la Reivindicación 1, donde el al menos un compuesto estrogénico es un esteroide.
  6. 6. La composición de la Reivindicación 1, donde el al menos un compuesto estrogénico es seleccionado entre el grupo consistente en hormonas estrogénicas conjugadas, estra-diol, etinilestradiol, estriol y estrona.
  7. 7. La composición de la Reivindicación 1, donde el al menos un compuesto estrogénico es estradiol o etinilestradiol .
  8. 8. La composición de la Reivindicación 1, donde el al menos un compuesto estrogénico está presente en una cantidad de aproximadamente 25 a aproximadamente 250 µg de equivalente de estradiol por dosis unitaria de la composición.
  9. 9. La composición de la Reivindicación 1, donde el al menos un compuesto estrogénico se libera a lo largo de un período consistente con un programa de dosificación de desde una vez al día hasta una vez al mes .
  10. 10. La composición de la Reivindicación 1, donde el al menos un compuesto estrogénico se libera a lo largo de un período consistente con un programa de dosificación de desde una hasta tres veces por semana.
  11. 11. Un sistema de administración vaginal de estrógenos que incluye la composición de la Reivindicación 4 y un aplicador.
  12. 12. El sistema de administración de la Reivindi-cación 11, donde el aplicador es desechable.
  13. 13. El sistema de administración de la Reivindicación 12, donde el aplicador es prellenado con una cantidad de dosis unitaria de la composición.
  14. 14. Uso de una composición que contiene al menos un compuesto estrogénico y que tiene al menos una fase interna no lipoidea y al menos una fase externa lipoidea que es bioadhesiva a una superficie cutánea, donde el al menos un compuesto estrogénico está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 1.000 µg de equivalente de estradiol por dosis unitaria de la composición, para la preparación de un medicamento para administración tópica a un área de piel para proporcionar un beneficio dermatológico local al área de piel .
  15. 15. Uso de una composición que contiene al menos un compuesto estrogénico y que tiene al menos una fase inter-na no lipoidea y al menos una fase externa lipoidea que es bioadhesiva a una superficie vulvovaginal, donde el al menos un compuesto estrogénico está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 µg de equivalente de estradiol por dosis unitaria de la composición, para la pre-paración de un medicamento para administración a una superficie vulvovaginal de una paciente con objeto de tratar una condición relacionada con el hipoestrogenismo del sistema urogenital de la paciente, donde, al aplicar la composición a la superficie vulvovaginal, el al menos un compuesto estrogé-nico se libera a lo largo de un período de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 30 días.
  16. 16. El uso de la Reivindicación 15, donde la superficie vulvovaginal a la que se administra la composición es una superficie mucosal vaginal .
  17. 17. El uso de la Reivindicación 15, donde la condición es seleccionada entre el grupo consistente en inconti-nencia urinaria, urgencia y frecuencia de micción, nocturia, disuria, mayor incidencia de infecciones urinarias, displasia cervical, vulvodinia, vaginitis atrófica, sequedad vulvovaginal, irritación, prurito, descarga, dispareunia y envejeci-miento urogenital posmenopáusico.
  18. 18. El uso de la Reivindicación 15, donde la condición es la vaginitis atrófica o un trastorno asociado a la misma .
  19. 19. El uso de la Reivindicación 15, donde el me-dicamento es preparado para administración a una frecuencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 veces por semana.
  20. 20. El uso de la Reivindicación 15, donde la cantidad y la velocidad de liberación del al menos un compuesto estrogénico son seleccionadas para que den lugar predominan-temente a no más de un aumento de 50 pg/ml en la concentración de estradiol en suero.
  21. 21. El uso de la Reivindicación 15, donde la cantidad y la velocidad de liberación del al menos un compuesto estrogénico son seleccionadas para que den lugar predominan-temente a no más de un aumento de 10 pg/ml en la concentración de estradiol en suero.
  22. 22. El uso de la Reivindicación 15, donde la can-tidad y la velocidad de liberación del al menos un compuesto estrogénico son seleccionadas para que den lugar predominantemente a no más de un aumento de 5 pg/ml en la concentración de estradiol en suero.
  23. 23. El uso de la Reivindicación 15, donde la cantidad y la velocidad de liberación del al menos un compuesto estrogénico son seleccionadas para que den lugar predominantemente a no más de un aumento de 2 pg/ml en la concentración de estradiol en suero.
  24. 24. Uso del al menos un compuesto estrogénico para la preparación de un medicamento para administración intravaginal a una paciente según un régimen de tratamiento en el que se administra una serie de composiciones que liberan una cantidad diaria progresivamente creciente del al menos un compuesto estrogénico a lo largo de un período de al menos aproximadamente 1 mes, para tratar una condición relacionada con el hipoestrogenismo del sistema urogenital de la paciente.
  25. 25. El uso de la Reivindicación 24, donde el au-mentó en la cantidad diaria del al menos un compuesto estrogénico es modulada para compensar la reducida absorción resultante de la regeneración progresiva de la mucosa y/o del epitelio vaginal.
  26. 26. El uso de la Reivindicación 24, donde el régimen consiste en una dosis inicial del al menos un compuesto estrogénico efectiva para suministrar de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 µg de equivalente de estradiol al día durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 semanas, seguida de transición a una dosis superior del al menos un compuesto estrogénico efectiva para suministrar de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 µg de equivalente de estradiol al día.
  27. 27. El uso de la Reivindicación 24, donde el régimen incluye además una transición a una dosis aún más alta del al menos un compuesto estrogénico, que no excede de una dosis efectiva para suministrar aproximadamente 50 µg de equivalente de estradiol al día.
  28. 28. El uso de la Reivindicación 24, donde se continua el régimen durante un período total de al menos aproximadamente 3 meses .
  29. 29. El uso de la Reivindicación 24, donde se con-tinua el régimen durante un período total de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 meses .
  30. 30. El uso de la Reivindicación 29, donde al concluir dicho período se continua el régimen indefinidamente en forma de una dosificación de mantenimiento.
  31. 31. El uso de la Reivindicación 24, donde el al menos un compuesto estrogénico es un esteroide.
  32. 32. El uso de la Reivindicación 24, donde el al menos un compuesto estrogénico es seleccionado entre el grupo consistente en hormonas estrogénicas conjugadas, estradiol, etinilestradiol, estriol y estrona.
  33. 33. El uso de la Reivindicación 24, donde el al menos un compuesto estrogénico es estradiol o etinilestradiol .
  34. 34. El uso de la Reivindicación 24, donde las composiciones son independientemente seleccionadas entre el grupo consistente en cremas vaginales, formulaciones de gelificación térmica, tabletas, pesarios e implantes.
  35. 35. El uso de la Reivindicación 24, donde la composición usada en cada fase del régimen es una crema vaginal.
  36. 36. El uso de la Reivindicación 35, donde el al menos un compuesto estrogénico está presente en una cantidad de aproximadamente 25 a aproximadamente 250 µg de equivalente de estradiol por dosis unitaria de la crema vaginal .
  37. 37. El uso de la Reivindicación 35, donde el al menos un compuesto estrogénico se libera a lo largo de un período consistente con un programa de dosificación de una vez al día a una vez al mes.
  38. 38. El uso de la Reivindicación 35, donde el al menos un compuesto estrogénico se libera a lo largo de un período consistente con un programa de dosificación de una a tres veces por semana.
  39. 39. El uso de la Reivindicación 35, donde la crema vaginal tiene al menos una fase interna no lipoidea y al menos una fase externa lipoidea que es bioadhesiva a una superficie mucosal vaginal, donde el al menos un compuesto estrogénico está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 µg de equivalente de estradiol por dosis unitaria de la crema vaginal y donde, al aplicar la composición a la superficie mucosal vaginal, el al menos un compuesto estrogénico se libera a lo largo de un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 30 días.
  40. 40. El uso de la Reivindicación 35, donde la crema vaginal es administrada con ayuda de un aplicador.
  41. 41. El uso de la Reivindicación 40, donde el aplicador es desechable.
  42. 42. El uso de la Reivindicación 41, donde el aplicador es prellenado con una cantidad de dosis unitaria de la crema vaginal .
  43. 43. Un kit que contiene una pluralidad de cremas vaginales que incluyen al menos un compuesto estrogénico, donde (a) cada crema vaginal tiene al menos una fase interna no lipoidea y al menos una fase externa lipoidea que es bioadhesiva a una superficie mucosal vaginal, estando presente el al menos un compuesto estrogénico en cada crema en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 µg de equivalente de estradiol por dosis unitaria de la crema y liberándose el al menos un compuesto estrogénico, al aplicar la crema a la superficie mucosal vaginal, a lo largo de un pe- ríodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 30 días; (b) la pluralidad de cremas vaginales están adaptadas, cuando se aplican en secuencia progresiva a lo largo de un período de al menos aproximadamente 1 mes a la superficie mucosal vaginal, para liberar una cantidad diaria progresivamente creciente del al menos un compuesto estrogénico.
  44. 44. El kit de la Reivindicación 43, que además incluye instrucciones para administración según un régimen prescrito. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto estrogénico, estando adaptada la composición para aplicación en una cantidad de dosis unitaria a una superficie vulvovaginal y que tiene al menos fase interna no lipoidal y al menos una fase externa lipoidal que 'es bioadhesiva a la superficie vulvovaginal, en donde el al menos un compuesto estrogénico está presente en una cantidad aproximadamente de 5 a aproximadamente lOOOµg de un equivalente de estradiol por dosis unitaria de la composición, y, al aplicar la composición a la superficie vulvovaginal, el al menos un compuesto estrogénico es liberado durante un periodo aproximado de 3 horas a 30 días. La composición es útil para la administración vulvovaginal para tratar la vaginitis atrófica o una en-fermedad asociada con la misma, por ejemplo en una mujer menopausal o postmenopausal. Un método para tratar una condición relacionada con el hipoestrogenismo del sistema urogenital de un paciente mujer, que comprende la administración de al menos un compuesto estrogénico de acuerdo con un régimen de tratamiento, en donde una serie de composiciones que liberan una cantidad diaria, que incrementa progresivamente, del al menos un compuesto estrogénico, es administrada durante un periodo de al menos aproximadamente un mes
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