[go: up one dir, main page]

MX2008001664A - Derivados novedosos de benzotiazolona. - Google Patents

Derivados novedosos de benzotiazolona.

Info

Publication number
MX2008001664A
MX2008001664A MX2008001664A MX2008001664A MX2008001664A MX 2008001664 A MX2008001664 A MX 2008001664A MX 2008001664 A MX2008001664 A MX 2008001664A MX 2008001664 A MX2008001664 A MX 2008001664A MX 2008001664 A MX2008001664 A MX 2008001664A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
ethyl
hydroxy
oxo
compound
Prior art date
Application number
MX2008001664A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Bonnert
Michael Stocks
Garry Pairaudeau
Alice Flaherty
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37727572&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2008001664(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MX2008001664A publication Critical patent/MX2008001664A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de formula (I) en donde e, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R7b, A, D, m y n son como se definen en la especificacion, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en terapia.

Description

DERIVADOS NOVEDOSOS DE BENZOTIAZOLONA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados de benzotiazolona, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores adrenérgicos (adrenoceptor (sic) ) son un grupo de receptores acoplados a proteína G divididos en dos subfamilias principales, y ß. Estas subfamilias se dividen adicionalmente en subtipos de los cuales la subfamilia ß tiene por lo menos 3 miembros: ßl, ß2 y ß3. Los receptores adrenérgicos ß2 (en adelante denominados como receptores ß2) se expresan principalmente en células de músculo liso. El agonismo del receptor ß2 en el músculo liso de las vías respiratorias produce relajamiento y por lo tanto broncodilatación. A través de este mecanismo, los agonistas ß2 actúan como antagonistas funcionales para todas las sustancias broncoconstrictoras tales como las que se encuentran de manera natural, histamina y acetilcolina así como sustancias experimentales metacolina y carbacol. Los agonistas ß2 se utilizan ampliamente para tratar enfermedades de las vías respiratorias que incluyen asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) , y se han REF.: 189580 - - revisado extensamente en la literatura y se han incorporado en las guías nacionales para el tratamiento contra estas enfermedades (British Guideline on the Management of Asthma, NICE guideline No. 12 on the Management of COPD) . Los agonistas ß2 se clasifican ya sea como de acción corta o de acción prolongada. Los agonistas ß2 de acción corta (SABA, por sus siglas en inglés) tal como salbutamol tienen una duración de 2-4 horas. Son adecuados para medicamento de rescate durante un período de broncoconstricción aguda pero no son adecuados para medicación continua debido a que el efecto benéfico de estos medicamentos disminuye durante la noche. Los agonistas ß2 de acción prolongada (LABA, por sus siglas en inglés) tienen una duración de acción de aproximadamente 12 horas y se administran dos veces al día para proporcionar broncodilatación continua. Son particularmente eficaces cuando se administran en combinación con corticosteroides inhalados. Este beneficio no se observa cuando los corticosteroides inhalados se combinan con los SABA (Kips and Pauwels, Am. J. Respir. Cri t . Care Med. , 2001, 164, 923-932). Se recomiendan los LABA como tratamiento adicional a pacientes que ya están recibiendo corticosteroides inhalados para asma con el fin de reducir el período nocturno de vigilia y reducir la incidencia de exacerbaciones de la enfermedad. Los corticosteroides y los LABA se coadministran convenientemente en un inhalador único para mejorar el rendimiento del paciente.
- - Existen inconvenientes a los LABA existentes y existe la necesidad de medicamentos nuevos en esta clase. El salmeterol un LABA utilizado comúnmente, tiene un margen de seguridad estrecho y los efectos secundarios se relacionan con el agonismo sistémico de receptores ß2 (tales como temblores, hipocalemia, taquicardia e hipertensión) son comunes. El salmeterol también tiene un inicio de acción prolongado, lo que impide su uso en un tratamiento contra rescate y de mantenimiento en terapia. Todos los LABA actuales se administran dos veces al día y existe una necesidad médica de tratamientos una vez al día para mejorar tanto el tratamiento como el rendimiento por parte del paciente. Dichos compuestos que se administran una vez al día, coadministrados con corticosteroides se vuelven el fundamento del tratamiento con asma (Barnes, Nature Reviews , 2004, 3_, 831-844) . Las ventajas del tratamiento con un broncodilatador una vez al día en COPD se ha demostrado con tiotropio, un antagonista muscarínico no selectivo (Kou is and Samuel, Clin . Ther. 2005, 27 (4) , 377-92) . No obstante, existe la necesidad de un LABA que se administre una vez al día para el tratamiento contra COPD con el fin de evitar los efectos secundarios de los antimuscarínicos tales como tiotropio. Los derivados de benzotiazolona tienen propiedades dobles tanto de receptor ß2 como de agonista del receptor de dopamina (D2) y se conocen a partir de los documentos - - WO 92/08708, WO 93/23385 y WO 97/10227. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporciona por lo tanto un compuesto de fórmula (I) : en donde R1 representa hidrógeno; cada uno de R2, R3, R4, R5, independientemente, representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; e es 0 ó 1; A representa CH2, C(O) o S(0)2; D representa oxígeno, azufre o NR8; es un número entero de 0 a 3 ; n es un número entero de 0 a 3 ; R6 representa un grupo - (X)p-Y- (Z)q-R10; X y Z, cada uno independientemente, representan un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, amino (NH2) , dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonamido (-S02NH2) o dialquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono; p y q, cada uno independientemente, representan 0 ó 1; Y es un enlace, oxígeno, azufre, CH2, C(0) o NR9; con la afección de que cuando p es 0 Y no es azufre; R7a y R7b son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R10 representa hidrógeno o un sistema de anillo de 3 a 10 miembros saturado o insaturado que opcionalmente comprende por lo menos un heteroátomo en el anillo que se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo opcionalmente está sustituido por halógeno, trifluorometilo, ciano, carboxilo, hidroxilo, nitro, -S(0)rR15, -NR16S(0)2R17, -C(0)NR18R19, -NHC(0)R20, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de - - carbono o un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros saturado o insaturado que opcionalmente comprende por lo menos un heteroátomo en el anillo que se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo monocíclico en sí mismo está opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, -NR21S (0) 2R22, -NHC(0)R23 o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,- R16, R18, R19, R20, R21 y R23 cada uno, independientemente, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R15, R17 y R22, cada uno independientemente, representan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; r es 0 , 1 ó 2 ; R7 representa un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 5 a 14 miembros el cual está opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, carboxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -NR24R25) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -NR26R27) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR28R29, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, fenilsulfonilamino, -C(0)NHR30, -S02NHR23, alquil-R34 de 0 a 6 átomos de carbono o un fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros (cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o -NR35R36) ,- R24, R25, R26, R27, R28 y R29, cada uno independientemente, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R30 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilalquilo de 0 a 6 átomos de carbono o alquilen-NR31R32 de 2 a 6 átomos de carbono; ya sea R31 y R32, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o R31 y R32 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que opcionalmente comprende un heteroátomo de anillo adicional -que se selecciona de nitrógeno y oxígeno; R33 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilalquilo de 0 a 6 átomos de carbono o alquilen-NR37R38 de 2 a 6 átomos de carbono; R34 representa un anillo que contiene nitrógeno, de 5 a 6 miembros saturado; R35 y R36, cada uno independientemente, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y ya sea R37 y R38, cada uno independientemente, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R37 y R38, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que - - opcionalmente comprende un heteroátomo de anillo adicional que se selecciona de nitrógeno y oxígeno; con la afección de que R6 no represente hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En el contexto de la presente especificación, a menos que se establezca de otra manera, un grupo alquilo sustituido o una porción alquilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos/porciones alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terbutilo, n-pentilo y n-hexilo. De manera similar, un grupo alquileno puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos alquileno de 1 a 6 átomos de carbono incluyen metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, n-pentileno, n-hexileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, 1, 2-dimetiletileno, 1-etiletileno, 2-etiletileno, 1-, 2- ó 3-metilpropileño y 1-, 2-ó 3-etilpropileno. Las porciones alquilo en un dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o dialquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono como grupo sustituyente, pueden ser iguales o diferentes. En la definición de R10, el sistema de anillo de 3 a 10 miembros saturado o insaturado y el sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros saturado o insaturado puede tener, cada uno propiedades alicíclicas o aromáticas. Un - - sistema de anillo insaturado estará parcial o completamente insaturado. Cuando R31 y R32 (o R37 y R38) representan juntos un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros, debe entenderse que el anillo contendrá un máximo de dos heteroátomos en el anillo: el átomo de nitrógeno en el anillo al cual se une R31 y R32 (o R37 y R38) y opcionalmente un átomo de nitrógeno u oxígeno del anillo. Los compuestos de la invención son agonistas selectivos de receptor ß2 y poseen propiedades que los vuelven más adecuados para administración una vez al día. Se han optimizado los compuestos para tener una duración apropiada en un modelo en tráquea de cobayo in vi tro, o un modelo de mamífero como cobayo expuesto a histamina. Los compuestos también tienen vidas medias farmacocinéticas ventajosas en sistemas de mamífero. En particular, los compuestos de la invención son por lo menos 10 veces o más . potentes en el receptor ß2 en comparación con los receptores al, ßl o dopamina (D2) . Los compuestos también son notables por tener un inicio de acción rápido que es el intervalo de tiempo entre la administración de un compuesto de la invención a un paciente y que el compuesto suministre alivio sintomático. El inicio se puede predecir in vi tro utilizando tráquea aislada de cobayo o de humano. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un aspecto particular, la presente invención - - proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde: R1 representa hidrógeno; cada uno de R2, R3, R4, R5, R4' y R5' independientemente representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; e es 0 ó 1; A representa CH2, C(O) o S(0)2; D representa oxígeno, azufre o NR8; m es un número entero de 0 a 3 ,- n es un número entero de 0 a 3; R6 representa un grupo - (X)p-Y- (Z)q-R10,- X y Z, cada uno independientemente, representan un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona de halógeno, trifluorometilo, amino (NH2) , dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonamido (-S02NH2) y dialquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono; p y q, cada uno independientemente, representan 0 ó 1; Y representa un enlace, oxígeno, azufre, CH2, C(O) R* R7a y R7b son ambos, hidrógeno; R8 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,- R9 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,- R10 representa hidrógeno o un sistema de anillo de 3 a 10 miembros saturado o insaturado que opcionalmente comprende por lo menos un heteroátomo en el anillo que se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo opcionalmente está sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, carboxilo, hidroxilo, nitro, -S(0)rR15, -NR16S(0)2R17, -C(0)NR18R19, -NHC(0)R20, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, saturado o insaturado que opcionalmente comprende por lo menos un heteroátomo en el anillo que se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo monocíclico en sí mismo está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona de halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, -NR21S (O) 2R22, -NHC(0)R23 y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R15, R16, R18, R19, R20, R21, R22 y R23 cada uno, independientemente, representan hidrógeno o alquilo de 1 a € átomos de carbono; r, s y t, cada uno independientemente representan 0, 1 ó 2; R7 representa un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, carboxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por al menos un -NR2R25) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por al menos un -NR26R27) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR28R29, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, fenilsulfonilamino, -C(0)NHR30, -S02NHR33, alquil-R34 de 0 a 6 átomos de carbono y un fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y -NR35R36) ; R24, R25, R26, R27, R28 y R29, cada uno independientemente, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R30 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilalquilo de 0 a 6 átomos de carbono o alquilen-NR31R32 de 2 a 6 átomos de carbono; ya sea R31 y R32, cada uno independientemente, - - representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o R31 y R32 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que opcionalmente comprende un heteroátomo de anillo adicional que se selecciona de nitrógeno y oxígeno; R33 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilalquilo de 0 a 6 átomos de carbono o alquilen-NR37R38 de 2 a 6 átomos de carbono; R34 representa un anillo que contiene nitrógeno, de 5 a 6 miembros saturado; R35 y R36, cada uno independientemente, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y ya sea R37 y R38, cada uno independientemente, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R37 y R38, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que opcionalmente comprende un heteroátomo de anillo adicional que se selecciona de nitrógeno y oxígeno; con la afección de que R6 no represente hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa hidrógeno; cada uno de R2, R3, R4, R5, R4' y R5' independientemente, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; e es 0 ó 1; A representa CH2, C(0) o S(0)2; D representa oxígeno, azufre o NR8; m es un número entero de 0 a 3 ,- n es un número entero de 0 a 3 ,- R6 representa un grupo - (X)p-Y- (Z)q-R10; X y Z, cada uno independientemente, representan un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente que se selecciona de halógeno, trifluorometilo, amino (NH2) , dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonamido (-S02NH2) y dialquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono; p y q, cada uno independientemente, representan 0 ó 1; Y representa un enlace, oxígeno, azufre, CH2, C(O) o NR3 R7a y R7b son ambos, hidrógeno; R8 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ,- R9 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; - R10 representa hidrógeno o un sistema de anillo de 3 a 10 miembros saturado o insaturado que opcionalmente comprende por lo menos un heteroátomo en el anillo que se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo opcionalmente está sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, carboxilo, hidroxilo, nitro, -S(0)r 15, -NR16S(0)2R17, -C(0)NR18R19, -NHC(0)R20, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros saturado o insaturado que opcionalmente comprende por lo menos un heteroátomo en el anillo que se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo monocíclico en sí mismo está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona de halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, -NR21S (O) 2R22, -NHC(0)R23 y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R15, R16, R18, R19, R20, R22 y R23 cada uno, independientemente, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; r, s y t, cada uno independientemente representan 0, 1 6 2; R7 representa un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, carboxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por al menos uno de -NR24R25) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por al menos un -NR26R27) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR28R29, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, fenilsulfonilamino, -C(0)NHR30, -S02NHR33 y alquil-R34 de 0 a 6 átomos de carbono; R24, R25, R26, R27, R28 y R29, cada uno independientemente, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R30 representa alquilen-NR31R32 de 1 a 6 átomos de carbono; ya sea R31 y R32, cada uno independientemente, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R31 y R32 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que opcionalmente comprende un heteroátomo de anillo adicional que se selecciona de nitrógeno y oxígeno; R33 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo; y R34 representa un anillo que contiene nitrógeno, de 5 a 6 miembros saturado; con la afección de que R6 no represente hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad de la invención, cada uno de R2, R3, R4, R5 y, si están presentes, R4' y R5', independientemente, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. En una modalidad adicional de la invención, R2 y R3 son ambos hidrógeno, y R4 y R5 y, si están presentes, R4' y R5' son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . En otra modalidad, cada uno de R2, R3, R4 y R5 y, si están presentes, R4' y R5' representan hidrógeno. En otra modalidad adicional e es 0. En una modalidad de la invención, A representa C(O) . En otra modalidad de la invención, A representa CH2. En una modalidad de la invención, D representa oxígeno . En una modalidad de la invención, m es un número entero 0, 1, 2 ó 3, por ejemplo 1. En una modalidad de la invención, n es un número entero 0, 1, 2 ó 3, por ejemplo 1. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde X y Z, cada uno independientemente, representan un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente, por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes independientemente) que se seleccionan de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , trifluorometilo, amino, (di) -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o 1 a 4 átomos de carbono o 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino), (di)-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo o dietilaminocarbonilo) , alquilcarbonilamino de 1 a € átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilamino o etilcarbonilamino) , sulfonamido y (di) -alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo o dietilaminosulfonilo) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) , en donde R6 es -X-Y-R10. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) , en donde R6 es -X-Y-Z-R10. En una modalidad, X representa un grupo alquileno de 1 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, Z representa un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono. En una modalidad de la invención, p es 0 y q es 1. En otra modalidad, p es 1 y q es 0. En otra modalidad adicional, p y q son cualquiera de los dos 0 ó 1. En una modalidad de la invención, Y representa un enlace, oxígeno, CH2 o NH9. En un aspecto adicional de la invención Y es NR9. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde R7a y R7b son, independientemente, hidrógeno, metilo o etilo; por ejemplo R7a y R7b son ambos hidrógeno. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde R8 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde R9 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) , en donde R9 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo o - - etilo) . En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde R10 representa hidrógeno o un sistema de anillo de 3 a 10 miembros (por ejemplo de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros) saturado o insaturado que opcionalmente comprende un heteroátomo en el anillo (por ejemplo ninguno, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo, independientemente) los cuales, cuando están presentes, se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro) que se seleccionan independientemente de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , trifluorometilo, ciano, carboxilo, hidroxilo, nitro, -S(0)rR15, -NR16S (0) 2R17, -C (0)NR18R19, NHC(0)R20, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono y un sistema de anillo monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que opcionalmente comprende un heteroátomo en el anillo (por ejemplo ninguno, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo, independientemente) los cuales, cuando están presentes se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo monocíclico en sí mismo está no sustituido o sustituido por al menos un sustituyente (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, independientemente) que se seleccionan de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , trifluorometilo, hidroxilo, -NR21S(0) 2R22, -NHC(0)R23 y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos de sistemas de anillo de 3 a 10 miembros saturados o insaturados incluyen anillos monocíclicos o sistemas de anillo policíclicos (por ejemplo bicíclico) en el cual dos o más anillos están fusionados. Los ejemplos incluyen uno o una combinación de dos o más de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, biciclo[2.2. ljheptilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomofolinilo, diazabiciclo [2.2. l]hept-2-ilo, naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzodioxolilo, quinolinilo, oxazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, pirazinilo, tiazolidinilo, indanilo, tienilo, isoxazolilo, piridazinilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y piridinilo. En otro aspecto de la invención, un sistema de anillo de 3 a 10 miembros saturado o insaturado es piperidinilo, piridinilo o fenilo.
Los ejemplos de sistemas de anillo monocíclicos de 4 a 7 miembros saturados o insaturados incluyen ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, fenilo, oxazolilo, 1,2, 4-oxadiazolilo, 1, 3 , 4-oxadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y tetrazolilo. En una modalidad de la invención, R10 representa hidrógeno o un sistema de anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que opcionalmente comprende uno o más heteroátomos en el anillo (por ejemplo ninguno, uno o dos heteroátomos del anillo), los cuales, cuando están presentes, se seleccionan independientemente de nitrógeno y oxígeno, el sistema de anillo está no sustituido o sustituido por uno o más (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , trifluorometilo, ciano, carboxilo, hidroxilo, nitro, -S(0)rR15, -NR16S (O) 2R17, -C (0)NR18R19, NHC(0)R20, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono y un sistema de anillo monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que opcionalmente comprende uno o más heteroátomos del anillo (por ejemplo ninguno, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo) los cuales, cuando están presentes, se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema del anillo monocíclico en sí mismo está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro sustituyentes) que se seleccionan independientemente de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, hidroxilo, -NR21S (O) 2R22, -NHC(0)R23 y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. En otra modalidad, R10 representa hidrógeno o un sistema de anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que opcionalmente comprende uno o más heteroátomos en el anillo (por ejemplo ninguno, uno o dos heteroátomos del anillo, independientemente) , los cuales, cuando están presentes, se seleccionan independientemente de nitrógeno y oxígeno, el sistema de anillo está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno (por ejemplo flúor, bromo o yodo) , trifluorometilo, ciano, carboxilo, hidroxilo, nitro, -S(0)rR15, -NR16S (O) 2R17, -C(0)NR18R19, -NHC(0)R20, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono y un sistema de anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que opcionalmente comprende uno o más heteroátomos del anillo (por ejemplo uno o dos heteroátomos del anillo) los cuales, cuando están presentes, se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema del anillo monocíclico en sí mismo está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes (por ejemplo uno o dos sustituyentes independientemente) que se seleccionan de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , trifluorometilo, hidroxilo, -NR21S (O) 2R22, -NHC(0)R23 y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. En una modalidad adicional, R10 representa hidrógeno o un sistema de anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que comprende ninguno, uno o dos heteroátomos en el anillo los cuales, cuando están presentes, se seleccionan independientemente de nitrógeno y oxígeno, el sistema de anillo está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , trifluorometilo, carboxilo, hidroxilo, -S(0)rR15, -NR16S (O) 2R17, -C(0)NR18R19, -NHC(0)R20, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono y alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono . En una modalidad adicional, R10 representa hidrógeno o un sistema de anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que comprende uno o dos heteroátomos en el anillo los cuales, cuando están presentes, se seleccionan independientemente de nitrógeno y oxígeno, el sistema de anillo está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. En otra modalidad adicional, R10 representa hidrógeno o un anillo fenilo, piridinilo piperidinilo opcionalmente sustituido por alcoxicarbonilo de 4 átomos de carbono . En una modalidad adicional, R10 es hidrógeno. En una modalidad adicional, R10 es fenilo, piridinilo o un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otro aspecto adicional de la invención, R6 es (CH2)qR10a, en donde q es 0, 1, 2 ó 3 (por ejemplo 2); R10a es fenilo, piridilo, NR9aR9b o piperidinilo (opcionalmente N-sustituido por C (O) O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)),- y R9a y R9b son, independientemente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo o etilo) . En una modalidad adicional de la invención, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 y R23, cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. En una modalidad adicional de la invención, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 y R23, cada uno independientemente representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono; y R16, R18, R19, R20, R21 y R23, también pueden ser hidrógeno. En otra modalidad de la invención, R16, R18, R19, R20, R21 y R23, cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. En otra modalidad adicional, R15, R17 y R22 son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. En una modalidad adicional de la invención, R7 representa un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 5 a 14 miembros (5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros) opcionalmente está sustituido por ninguno, uno o más (por ejemplo ninguno, uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , trifluorometilo, hidroxilo, carboxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por ninguno, uno o más, por ejemplo ninguno, uno o dos de -NR24R25) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o 1 a 2 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por ninguno, uno o más, por ejemplo ninguno, uno o dos de -NR26R27) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, -NR28R29, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, fenilsulfonilamino, -C(0)NHR30, -S02NHR33, alquil-R34 de 0 a 6 átomos de carbono, o de 0 a 4 átomos de carbono o de 0 a 2 átomos de carbono, y fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros (cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo, trifluorometilo, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono y -NR35R36) . En otra modalidad de la invención, R7 representa un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 6 a 14 miembros (6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes (por ejemplo uno, dos tres o cuatro) que se seleccionan independientemente de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , trifluorometilo, hidroxilo, carboxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por al menos uno, por ejemplo uno o dos, -NR24R25) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o 1 a 2 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por al menos uno, or ejemplo uno o dos, -NR26R27) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, -NR28R29, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, fenilsulfonilamino, -C(0)NHR30, -S02NHR33, alquil-R34 de 0 a 6 átomos de carbono, o de 0 a 4 átomos de carbono o de 0 a 2 átomos de carbono, y fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo, trifluorometilo, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono y -NR35R36) . En una modalidad adicional de la invención, R7 - - representa un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 6 a 14 miembros (6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes (por ejemplo uno, dos tres o cuatro) que se seleccionan independientemente de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , trifluorometilo, hidroxilo, carboxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por al menos uno, por ejemplo uno o dos, -NR24R25) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o 1 a 2 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por al menos uno, por ejemplo uno o dos de -NR26R27) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, -NR28R29, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, fenilsulfonilamino, -C(0)NHR30, -S02NHR33 y alquil-R34 de 0 a 6 átomos de carbono, o de 0 a 4 átomos de carbono o de 0 a 2 átomos de carbono. Cuando R7 representa un sistema de anillo heteroaromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, el sistema de anillo comprende de 1 a 4 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. De manera similar, si un sustituyente en R7 - representa un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, el anillo comprende de 1 a 4 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando R7 representa un sistema de anillo heteroaromático de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido, el sistema de anillo comprende de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. De manera similar, si un sustituyente en R7 representa un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, el anillo comprende de 1 a 4 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando R7 representa un sistema de anillo heteroaromático opcionalmente sustituido, el sistema de anillo comprende de 1 a 4 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de sistemas de anillo aromático o heteroaromático de 5 a 14 miembros (de 6 a 14 miembros) que se pueden utilizar, los cuales pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo bicíclicos o tricíclicos) en los cuales dos o más de los anillos están fusionados, incluyen uno o más (en cualquier combinación) de fenilo, naftilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1, 2, 4-triazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, indenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinilinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y dibenzofuranilo. Los sistemas de anillo preferidos incluyen fenilo y naftilo. Los ejemplos de anillos heteroaromáticos de 5 a 6 miembros incluyen piridinilo, triazolilo y tetrazolilo. En una modalidad adicional de la invención, R7 representa un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros (por ejemplo de 6 a 10 miembros) opcionalmente sustituido por ninguno, uno o más (por ejemplo ninguno, uno o dos) sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , trifluorometilo, hidroxilo, carboxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por, por ejemplo ninguno, uno o dos -de -NR24R25) , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o 1 a 2 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por (por ejemplo, ninguno, uno o dos) de -NR26R27) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, -NR28R29, alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono o alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, fenilsulfonilamino, -C(0)NHR30, -S02NHR33, alquil-R34 de 0 a 4 átomos de carbono o de 0 a 2 átomos de carbono, fenilo y un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros. En una modalidad adicional de la invención, R7 representa un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 6 a 10 miembros que opcionalmente está sustituido por ninguno, uno o más (por ejemplo ninguno, uno o dos) sustituyentes. que se seleccionan independientemente de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , trifluorometilo, hidroxilo, carboxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por (por ejemplo ninguno, uno o dos) de -NR2R25) , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o 1 a 2 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por (por ejemplo, ninguno, uno o dos) de -NR26R27) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, -NR28R29, alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, fenilsulfonilamino, -C(0)NHR30, -S02NHR33, y alquil-R34 de 0 a 4 átomos de carbono o de 0 a 2 átomos de carbono . En otra modalidad, R7 representa un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros (por ejemplo de 6 a 10 miembros) opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno <por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , trifluorometilo, hidroxilo, carboxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por al menos uno, - - por e emplo, uno o dos de -NR24R25) , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o 1 a 2 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por al menos uno, por ejemplo, uno o dos, de -NR26R27) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, -NR28R29, alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, fenilsulfonilamino, -C(0)NHR30, -S02NHR33, alquil-R34 de 0 a 4 átomos de carbono o de 0 a 2 átomos de carbono, fenilo y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros. En otra modalidad, R7 representa un sistema de anillo aromático de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , trifluorometilo, hidroxilo, carboxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por al menos uno, por ejemplo uno o dos de -NR24R25) , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o 1 a 2 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por al menos uno, por ejemplo, uno o dos, de -NR26R27) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, -NR28R29, alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, fenilsulfonilamino, -C(0)NHR30, -S02NHR33 y alquil-R34 de 0 a 4 átomos de carbono o - - de O a 2 átomos de carbono. En una modalidad adicional, R7 representa un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros (por ejemplo de 6 a 10 miembros) opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro) átomos de halógeno. En una modalidad adicional, R7 es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por halógeno (por ejemplo fluoro, cloro o bromo), hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3 u 0CF3. En otra modalidad de la invención, R24, R25, R26, R27, R28 y R29, cada uno independientemente, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. Debe entenderse que si existe más de un grupo -NR2R25, los grupos pueden ser iguales o diferentes entre sí. Se aplican conceptos similares si existe más de un grupo -NR26R27. En una modalidad adicional, R30 representa hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono; fenilalquilo de 0 a 6 átomos de carbono, o de 0 a 4 átomos de carbono o de 0 a 2 átomos de carbono (por ejemplo fenilo o bencilo) ; o alquilen-NR31R32 de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 2 átomos de carbono, de 2 a 6 átomos de carbono o de 2 a 4 átomos de carbono y cualquiera de R31 y R32 cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, o R31 y R32 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que opcionalmente comprende un heteroátomo de anillo adicional que se selecciona de nitrógeno y oxígeno tal como acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. En una modalidad adicional, R30 representa hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono; fenilalquilo de 0 a 6 átomos de carbono, o de 0 a 4 átomos de carbono o de 0 a 2 átomos de carbono (por ejemplo fenilo o bencilo) ; o alquilen-NR31R32 de 2 a 6 átomos de carbono o de 2 a 4 átomos de carbono y ya sea R31 y R32 cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, o R31 y R32 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que opcionalmente comprende un heteroátomo de anillo adicional que se selecciona de nitrógeno y oxígeno tal como acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. En una modalidad adicional, R30 representa hidrógeno; alquilen-NR31R32 de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono y ya sea R31 y R32 cada uno independientemente, representa hidrógeno o - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, o R31 y R32 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que opcionalmente comprende un heteroátomo de anillo adicional que se selecciona de nitrógeno y oxígeno tal como acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. En una modalidad adicional, R33 representa hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono; fenilalquilo de 0 a 6 átomos de carbono, o de 0 a 4 átomos de carbono o de 0 a 2 átomos de carbono (por ejemplo fenilo o bencilo) ,- o alquilen-NR37R38 de 2 a 6 átomos de carbono o de 2 a 4 átomos de carbono y cualquiera de R37 y R38 cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono, o R37 y R38 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que opcionalmente comprende un heteroátomo de anillo adicional que se selecciona de nitrógeno y oxígeno tal como acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. En otra modalidad adicional, R33 representa hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono o fenilo.
En una modalidad adicional, R34 representa un anillo que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros, saturado, por ejemplo un anillo que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno del anillo tal como hidantoina. En una modalidad adicional, R35 y R36, cada uno independientemente, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde: R1 es hidrógeno; e es 0 ó 1 (por ejemplo 1) ; R2 y R3 son hidrógeno o metilo (por ejemplo R2 y R3 son ambos hidrógeno) ; R4 y R5 y, cuando estén presentes, R4' y R5' son todos hidrógeno; A es C(O) ,- D es O; m es 1 ó 2 (por ejemplo 1); n es 1; R7a y R7b son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono <por ejemplo metilo) , (por ejemplo R7a y R7b son ambos hidrógeno) ; R7 es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por halógeno (por ejemplo fluoro, cloro o bromo), hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3 u 0CF3; R6 es (CH2)qR10a, en donde q es 0, 1, 2 ó 3 (por ejemplo 2); R10a es fenilo, piridilo, NR9aR9b o piperidinilo (opcionalmente N-sustituido por C (O) O (alquilo de 1 a -6 átomos de carbono) ) ; y R9a y R9b son, independientemente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo o etilo) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad de la invención (sujeta a la afección definida en lo anterior) : R1 representa hidrógeno; e es 0 ó 1; cada uno de R2, R3, R4, R5 y R representan hidrógeno; A representa C(O) o CH2; D representa oxígeno; m es 1; n es 1 ; R6 representa un grupo - (X)p-Y- (Z)q-R10,- X representa un grupo alquileno de 1 a 5 átomos de carbono; Z representa un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono; p y q, cada uno independientemente, representan 0 ó 1; Y representa un enlace, oxígeno, CH2 o NR9; R9 representa metilo o etilo; R10 representa hidrógeno, fenilo, piridinilo o un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por alcoxicarbonilo de 4 átomos de carbono; y R7 representa un sistema de anillo aromático de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno. En una modalidad de la invención (sujeta a la afección definida en lo anterior) : R1 representa hidrógeno; e es 0 ó 1; cada uno de R2, R3, R4, R5, R4' y R5' representan hidrógeno; A representa C(O); D representa oxígeno; m es 1; n es 1; R6 representa un grupo - (X)p-Y- (Z)q-R10; X representa un grupo alquileno de 1 a 5 átomos de carbono; Z representa un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,- p y q, cada uno independientemente, representa 0 ó 1; Y representa un enlace, oxígeno, CH2 o NR9; R9 representa metilo o etilo; R10 representa hidrógeno, fenilo, piridinilo o un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por alcoxicarbonilo de 4 átomos de carbono; y R7 representa un sistema de anillo aromático de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno. Un ejemplo de un compuesto de la invención es: 4-({ (2-{ [2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il) etillamino}etil) [3- (2-feni1etoxi)propanoi1] amino}meti1 )piperidin-1-carboxilato de terbutilo; N-{2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidrobenzotiazol-7-il) -etilamino] -etil}-3-fenetiloxi-N-piperidin-4-ilmetil-propionamida; N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il) etilamino] etil] -N-fenetil-3-fenetiloxi-propanamida; N-bencil-N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il) etilamino] etil] -3-fenetiloxi-propanamida; N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il) etilamino] etil] -3-fenetiloxi-N- (3-piridilmetil)propanamida; N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il) etilamino] etil] -3-fenetiloxi-N-fenil-propanamida; N- [2- (dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo- - - 2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-[2-(l-naftil) etoxi]propanamida,• N-(3-{ [2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il) etil] amino}propil) -3- (2-feniletoki) -N- (2-feniletil)propanamida; N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il) etilamino] etil] -3-fenetiloxi-N- (5-fenetiloxipentil ) propanamida,- 3- [2- (4-bromofenil)etoxi]-N-[2-[2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il) etilamino] etil] -N-fenetil-propanamida; N-{2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol-7-il) -etilamino] -etil}-3-fenetiloxi-N-piperidin-4-il-propanamida; N- [2- (dietilamino) etil] -N-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etil]amino}etil) -3- (2-feniletoxi )propanamida,• 4-hidroxi-7-[2-({2-[ [3- (2-feniletoxi)propil] (2-feniletil) amino] etil}amino) -etil] -1, 3-benzotiazol-2 (3H) -ona; N- [2- (dimetilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etil]amino}etil) -3- (2-feniletoxi)propanamida; N- [2- (dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etillamino}etil) -3-{2-[2-(trifluorometil) fenil] etoxi}propanamida; 3- [2- (3-clorofenil) etoxi] -N- [2- (dietilamino) etil] -N- - - (2-{ [2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) propanamida; N- [2- (dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) -3- [2- (4-hidroxifenil) etoxi]propanamida; 3- [2- (2, 3-diclorofenil) etoxi] -N- (2-dietilaminoetil) -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-i1) eti1 ] amino}eti1)propanamida; 3- [2- (2-bromo-5-metoxifenil) etoxi] -N- [2-(dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etil] amino}etil)propanamida; N- (2-dietilaminoetil) -3- [2- (3-fluorofenil) etoxi] -N-{2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil}propanamida; N- (2-dietilaminoetil)-N-{2-[2- (4-hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil}-3- (2-metil-2-fenilpropoxi) propanamida; 3- [2- (2, 6-diclorofenil) etoxi] -N- (2-dietilaminoetil) -N-{2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil}propanamida; N- (2-dietilaminoetil) -N-{2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil} -3- [2- (3-trifluorometilfenil) etoxi]propanamida; 3- [2- (4-clorofenil) etoxi] -N- (2-dietilaminoetil) -N-{2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7- - - il) etilamino] etil }propanamida; 3- [2- (3 , 4-diclorofenil) etoxi] -N- (2-dietilaminoetil) -N-{2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil}propanamida; N- [2- (dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo- 2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) -3- [2- (3-metilfenil) etoxi]propanamida; N- (2-dietilaminoetil) -N-{2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil} -3- [2- (3-hidroxifenil) etoxi]propanamida; N- (2-dietilaminoetil) -N-{2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil} -3- [2- (3-metoxifenil) etoxi]propanamida; 3- [2- (2-clorofenil) etoxi] -N- (2-dietilaminometil) -N-{2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il ) etilamino] etil } ropanamida; o N- [2- (dietilamino) etil]-N-(2-{[2- ( 4 -hidroxi -2-oxo-2 , 3-dihidro-l, 3 -benzotiazol -7 -il ) etil ] amino} etil) -3- [2- ( 2 -naftil ) etoxi ] propanamida o una sal farmacéuticamente aceptable de lmismo . La presente invención proporciona adicionalmente un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, el cual comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en donde L1 representa un grupo saliente (por ejemplo cloro, bromo, yodo, metansulfonato o para-toluensulfonato) y e, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R6. R7, R7a, R7b, A, D, m y n son como se definen en la fórmula (I) , pero R2 y R3 no son ambos alquilo, con un compuesto de fórmula (III) o una sal adecuada del mismo (por ejemplo sal bromhidrato o clorhidrato) . en donde R1 es como se define en la fórmula (I) , en presencia de una base (por ejemplo carbonato de potasio, trietilamina o diisopropiletilamina) ; o (b) cuando R2 y R3, cada uno representan hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en donde e, R4, R5, R4', R5', R6. R7, R7a, R7b, A, D, m y n son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III) o una sal adecuada del mismo (como se define en el inciso (a) anterior en presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio en carbono u óxido de paladio) ; o c) cuando R2 y R3 representan cada uno hidrógeno, poner en contacto un compuesto de fórmula (V) en donde e, R4, R5, R4', R5', R6. R7, R7a, R7b, A, D, m y n son como se definen en la fórmula (I) , con un agente reductor adecuado (por ejemplo hidruro de litio y aluminio o complejo de borano y tetrahidrofurano) ,- y opcionalmente, después de los incisos (a) , (b) o (c) llevar a cabo uno o más de los siguientes: • convertir el compuesto obtenido a un compuesto adicional de la invención; • formar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. En el procedimiento (a) , la reacción convenientemente se puede llevar a cabo en un solvente orgánico tal como N, N-dimetilformamida, etanol, n-butanol o sulfóxido de dimetilo a una temperatura, por ejemplo, en el intervalo de 50 a 1402C. En el procedimiento (b) , la reacción se puede llevar a cabo convenientemente en un solvente orgánico tal como metanol, etanol, diclorometano, ácido acético o N,N-dimetilformamida que contiene hasta 10% en peso de agua y ácido acético. En el procedimiento (c) , la reacción se puede llevar a cabo convenientemente en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano a una temperatura, por ejemplo, en el intervalo de 0 a 60SC. Los compuestos de fórmula (II) en los cuales A representa carbonilo se pueden preparar al hacer reaccionar un - - compuesto de fórmula (X) en donde L1, e, R2, R3, R4, R5, R4', R5' y R6 son como se definen en la fórmula (II) con un compuesto de fórmula (XI) en donde L2 representa un grupo saliente (tal como hidroxilo o halógeno, por ejemplo cloro) y m, n, D, R7, R7a y R7b son como se definen en la fórmula (II) . Cuando L2 representa hidroxilo, la reacción se puede llevar a cabo convenientemente en presencia de un reactivo activante, por ejemplo carbonildiimidazol o hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (HATU) , en un solvente orgánico, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o diclorometano a una temperatura, por ejemplo en el intervalo de 0 a 60QC. Cuando L2 representa cloro, la reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base, por ejemplo, - - trietilamina o diisopropiletilamina en un solvente orgánico, por ejemplo, diclorometano o tetrahidrofurano a una temperatura, por ejemplo en el intervalo de 0 a 25SC. Los compuestos de fórmula (I) en la cual A representa metileno se puede preparar por contacto a un compuesto correspondiente de la fórmula (I) en la cual A representa carbonilo con un agente reductor, por ejemplo hidruro de litio y aluminio o complejo de borano y tetrahidrofurano en un solvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano a una temperatura, por ejemplo en el intervalo de 0 a 60SC. Los compuestos de fórmula (II) en los cuales A representa sulfonilo puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (X) como se define en lo anterior con un compuesto de fórmula (XII) ,7a Cuando L3 representa un grupo saliente (por ejemplo halógeno) y m, n, D, R7, R7a y R7b son como se definen en la fórmula (II) . La mezcla de reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina en un solvente orgánico, por ejemplo diclorometano o tetrahidrofurano a una temperatura, por - - ejemplo en el intervalo de 0 a 25SC. Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar como se describe en Organic Process Research & Development 2004, 8(4), 628-642. Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar al tratar un compuesto de fórmula (XIII) en la cual e, R4, R5, R4', R5', R6, R7, R7a, R7b, A, D, m y n son como se definen en la fórmula (IV) , con un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico concentrado en un solvente orgánico tal como 1,4-dioxano a temperatura, por ejemplo, de 25SC. Los compuestos de fórmula (IV) alternativamente se pueden preparar por oxidación de un compuesto de fórmula (XIV) en donde e, R4, R5, R4', R5', R6, R7, R7a, R7b, A, D, m y n son como se definen en la fórmula (IV) , con un agente oxidante, por ejemplo, clorocromato de piridinio o peryodinano - - de Dess-Martin en un solvente orgánico, por ejemplo, diclorometano a una temperatura, por ejemplo, de 252C. Otro procedimiento de oxidación se puede emplear como se conoce por los expertos en la técnica, por ejemplo la oxidación de Swern la cual se indica en Synthesis, 1981, 3, 165. Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XV) en donde L4 representa un grupo saliente (por ejemplo cloro o hidroxilo) y e, R4, R5, R4', R5', R6, R7, R7a, R7b, A, D, m y n son como se definen en la fórmula (V) , con un compuesto de fórmula (III) o una sal adecuada del mismo como se define en lo anterior. Cuando L4 representa cloro, la reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina en un solvente orgánico, por ejemplo, diclorometano a una temperatura, por ejemplo, en el intervalo desde 0 hasta 25SC. Cuando L4 representa hidroxilo, la reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un solvente de un reactivo activante, por ejemplo, carbonildiimidazol o hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N',N' - - - tetrametiluronio (HATU) , en un solvente orgánico, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o diclorometano a una temperatura, por ejemplo en el intervalo de 0 a 60 SC. Se pueden preparar los compuestos de fórmula (XIII) en la cual A representa carbonilo al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVI) en donde e, R4, R5, R4', R5' y R6 son como se definen en la fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XI) como se define en lo anterior. Se pueden preparar compuestos de fórmula (XIII) en la cual A representa sulfonilo al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVI) como se define en lo anterior con un compuesto de fórmula (XII) como se define en lo anterior, por ejemplo en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un solvente orgánico tal como diclorometano o tetrahidrofurano a una temperatura, por ejemplo, en el intervalo de 0 a 25°C. Se pueden preparar compuestos de fórmula (Xlll) en la cual A representa metileno al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVI) como se define en lo anterior con un - - compuesto de fórmula (XVII) (VII) en donde m, n, D, R7, R7a y R7b son como se definen en la fórmula (XIII), en presencia de un agente reductor, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio en un solvente orgánico, por ejemplo metanol, etanol, diclorometano o N,N-dimetilformamida que contiene, por ejemplo, 0-10% en peso de agua. La reacción también se puede realizar en un solvente orgánico, por ejemplo etanol, ácido acético o metanol (o una combinación de cualquiera de ellos) bajo una atmósfera de hidrógeno gaseoso con un catalizador adecuado, por ejemplo paladio 5-10% en peso en carbono u óxido de platino. Se pueden preparar los compuestos de fórmulas (XIV) y (XV) por procedimientos similares a los descritos para la preparación de compuestos de fórmula (XIII) . Se pueden preparar los compuestos de fórmula (XVI) al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII) (XVIII) en donde e, R4, R5, R4' y R5' son como se definen en - - la fórmula (XVI) con un compuesto de fórmula (XIX) , R6-CHO, en donde R6 es como se define en la fórmula (XVI) en presencia de un agente reductor, por ejemplo cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio en un solvente orgánico, por ejemplo metanol, etanol, diclorometano o N, N-dimetilformamida que contiene, por ejemplo, 0-10% en peso de agua. La reacción también se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo etanol, ácido acético o metanol (o una combinación de cualquiera de los mismos) ,bajo una atmósfera de hidrógeno gaseoso con un catalizador adecuado, por ejemplo 5-10% en peso de paladio sobre carbono u óxido de platino. Se puede preparar el compuesto de fórmula (I) en donde A es C(O) , e es 0 y R2, R3, R4 y R5 son todos hidrógeno por desprotección de un compuesto de fórmula (XIX) : en donde R' es alquilo u otra parte adecuada de un grupo protector (tal como Cbz) por ejemplo utilizando ácido - - trifluoroacético en un solvente adecuado (por ejemplo diclorometano) o hidrogenación sobre Pd/C en un solvente alcohólico. Se puede preparar un compuesto de fórmula (XIX) , por acoplamiento de un compuesto de fórmula (XX) con un ácido o un derivado de ácido de fórmula (XXI) en donde R es OH, Cl o junto con el resto de la fórmula (XXI) un anhídrido adecuado, en un solvente adecuado y opcionalmente en un agente acoplante adecuado (tal como DCC, PyBrOP o HATU) . Se puede preparar un compuesto de fórmula (XX) al - - hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXII) con NH2R6, por ejemplo utilizando afecciones de aminación reductiva (tal como el uso de cianoborohidruro de sodio o acetoxiborohidruro de sodio en una solución alcohólica acuosa) o hidrogenación catalítica (por ejemplo Pd/C) en agua o con un cosolvente miscible en agua (por ejemplo THF, pero, por ejemplo, un solvente diferente de un alcohol) . Se puede preparar un compuesto de fórmula (XXII) por hidrólisis de acetal de un compuesto de fórmula (XXIII) : (XXIII) en donde cada R' ' ' es, independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono utilizando, por ejemplo, un ácido en presencia de agua u otro compuesto carbonilo (trans acetalización con, por ejemplo acetona) . Se puede preparar un compuesto de fórmula (XXIII) por acoplamiento de un compuesto de fórmula (XXVI) con un compuesto de fórmula (XXV) (XXV) utilizando por ejemplo aminación reductiva (tal como la utilización de cianoborohidruro de sodio o acetoxiborohidruro de sodio en una solución alcohólica acuosa) o hidrogenación catalítica (por ejemplo (Pd/C) en agua o con un cosolvente miscible en agua (por ejemplo THF, pero, por ejemplo, un solvente diferente de un alcohol) ; y después proteger el producto formado de esta manera con R'0C(0)R' ' ' ' en donde R' ' ' ' es cloruro o R'OC(0)0 (es decir, el compuesto en su totalidad es un anhídrido) bajo afecciones estándar conocidas en la literatura. Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en - - donde A es C(0) y R2 y R3 son ambos alquilo, por acoplamiento de un compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula: en donde L es un grupo saliente (tal como hidroxi o halógeno, por ejemplo cloro) bajo afecciones de literatura estándar. Se puede preparar un compuesto de fórmula (XXVI) al reducir un compuesto de fórmula (XXVII) : (XXVII) bajo afecciones reductoras de amida de literatura (por ejemplo utilizando borano en tetrahidrofurano a una temperatura en el - - intervalo de 10-50°C) . Se puede preparar un compuesto de fórmula (XXVII) en donde R6 es diferente de hidrógeno, por aminación reductiva de un compuesto de fórmula (XXVIII) : (XXVIII) con un aldehido apropiado (por ejemplo un aldehido de fórmula (O) CHCH2-Y- ( Z ) q-R10 ) ya sea por hidrogenación (por ejemplo l-5bar de hidrógeno utilizando un catalizador adecuado (tal como paladio en carbono) en un solvente adecuado (por ejemplo etanol a una temperatura en el intervalo de 10-50°C) o mediante la utilización de triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro en un solvente adecuado (tal como metanol y ácido acético) a una temperatura en el intervalo de 10-40°C. Se puede preparar un compuesto de fórmula (XXVIII) al desproteger un compuesto de fórmula (XXIX) : - - en donde P1 es un grupo protector adecuado, tal como terbutoxicarbonilo, bajo afecciones estándar en la literatura (tal como ácido trifluoroacético en diclorometano a 10-30°C. Se puede preparar un compuesto de fórmula (XXIX) por acoplamiento de un compuesto de fórmula (XXX) : con un compuesto de fórmula (XXXI) en presencia de un agente acoplante peptídico (tal como DCC, EDCI o HATU) en un solvente inerte (por ejemplo diclorometano) en presencia de una base adecuada (tal como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina o base de Hunig) a una temperatura en el intervalo de -20 a 50°C. Los compuestos de fórmulas (X), (XI), (XII), (XVII), (XVIII), (XIX), (XXVI), (XXV), (XXX) y (XXXI) están disponibles comercialmente, se conocen en la literatura o se pueden preparar utilizando técnicas conocidas. Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en compuestos adicionales de fórmula (I) utilizando procedimientos convencionales . Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en los cuales R10 representa un sistema de anillo de 3 a 10 miembros (por ejemplo piperidinilo) sustituido por un grupo sustituyente alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono se puede convertir a los compuestos correspondientes en los cuales el sistema de anillo está no sustituido al tratar el primero, por ejemplo, con ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno anhidro en un solvente orgánico tal como diclorometano o 1,4-dioxano a una temperatura, por ejemplo en el intervalo de 15 a 30°C. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que en los procedimientos de la presente invención se necesitan proteger algunos grupos funcionales tales como los grupos hidroxilo o amino en los reactivos por grupos protectores. Así, la preparación de los compuestos de fórmula (I) puede involucrar, en una etapa apropiada, el retiro de uno o más grupos protectores . La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis" , tercera edición T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1999) . Los compuestos de fórmula (I) anterior se pueden convertir a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo una sal de adición de ácido tal como clorhidrato <por ejemplo un diclorhidrato) , bromhidrato (por ejemplo un dibromhidrato) , trifluoroacetato (por ejemplo un ditrifluoroacetato) , sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, lactato, citrato, piruvato, succinato, oxalato, metansulfonato o p-toluensulfonato. Los compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas. Se comprenderá que la invención abarca el uso de todos los isómeros geométricos y ópticos (incluyendo atropisómeros) de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos que incluyen racematos. El uso de tautómeros y mezclas de los mismos también forman un aspecto de la presente invención. Se desean particularmente formas enantioméricamente puras . Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar en el tratamiento contra: - - 1. Las vías respiratorias : enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: asma que incluye asma bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco, inducido por ejercicio, inducido por medicamentos (que incluye el inducido por aspirina y por los MAINE) e inducido por polvo, tanto intermitente como persistente y de todo tipo de. gravedad, y otras causas de hiper-respuesta de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) ,- bronquitis, que incluye bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasis; fibrosis quística; sarcoidosis; alveolitis alérgica y enfermedades relacionada; pneumonitis de hipersensibilidad; fibrosis pulmonar que incluye alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, tratamiento antineoplásico que se complica con fibrosis e infección crónica que incluye tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones micóticas; complicaciones de transplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura del pulmón e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva que incluye tratamiento contra tos crónica asociada con afecciones inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica que incluye rinitis medicamentosa y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional que incluye rinitis nerviosa (fiebre de heno); poliposis nasal; infección viral aguda que - incluye resfriado común e infección debido al virus sincicial respiratorio, de influenza, coronavirus (que incluye a SARS) o adenovirus; o esofagitis eosinofílica; 2. huesos y articulaciones : enfermedades artríticas relacionadas o que incluyen osteoartritis/osteoartrosis, tanto primaria y secundaria, por ejemplo a displasia congénita de la cadera; espondilitis cervical y lumbar y dolor de la espalda baja y cuello; osteoporosis; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas que incluyen espondilitis anquilosante, artritis psoriática, artritis reactiva y espondartropatia no diferenciada; artritis septicémica y otras artropatías relacionadas con la infección y trastornos óseos tales como tuberculosis, que incluyen enfermedad de Potts y síndrome de Poncet; sinovitis aguda y crónica inducida por cristales que incluye gota por urato, enfermedad de deposición de pirofosfato de calcio y tendón relacionado con apatita de calcio, inflamación bursal y sinovial; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y escleroderma limitado; lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta de tejido conectivo y enfermedad no diferenciada de tejido conectivo; miopatías inflamatorias que incluyen dermatomiositis y polimiositis; polimalgia reumática; artritis juvenil que incluye enfermedades artríticas inflamatorias idiopáticas o cualquier síndrome - - asociado a la distribución de articulaciones y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; enfermedades vasculares que incluyen arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica y enfermedades vasculares asociadas con infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas y paraproteínas ,- dolor en la parte baja de la espalda; fiebre mediterránea familiar, síndrome de Muckle-Wells y fiebre hiberniana familiar, enfermedad de Kikuchi; artalgias inducidas por medicamento, enfermedades de los tendones y miopatías; 3. dolor y remodelado del tejido conectivo de trastornos músculo-esqueléticos debido a daño [por ejemplo daños por deportes] o enfermedad; enfermedades artríticas (por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, gota o artropatía por cristal) u otras enfermedades de las articulaciones (tal como degeneración de los discos intervertebrales o degeneración de las articulaciones temporomandibulares) , enfermedad de remodelado óseo (tal como osteoporosis, enfermedad de Paget u osteonecrosis) , policondritis, escleroderma, trastorno de tejido conectivo mixto, espodiloartropatías o enfermedad periodontal (tal como periodontitis) ; 4. piel: psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eczematosas y reacciones de hipersensibilidad de tipo tardío; fitodermatitis y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide cutáneo, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermolisis bulosa, urticaria, angioedema, enfermedades vasculares, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, infeccioso y no infeccioso; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer cutáneo sin melanoma y otras lesiones displásicas; trastornos inducidos por medicamento que incluyen erupciones de medicamentos fijos; 5. enfermedades en los ojos: blefaritis; conjuntivitis que incluye conjuntivitis alérgica perenne y vernal; iritis; uveitis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunes; degenerativos o inflamatorios que afectan la retina; oftalmitis que incluye oftalmitis simpática; sarcoidosis; infecciones que incluyen virales, micóticas y bacterianas; 6. enfermedad del tracto gastrointestinal: glositis, gingivitis, periodontitis; oesofagitis que incluye reflujo; gastroenteritis eosinofílica, mastocitocis, enfermedad de Crhon, colitis que incluye colitis ulcerativa; proctitis, prurito en el ano; enfermedad celiaca, síndrome de - - intestino irritable y alergias relacionadas con alimentos los cuales pueden tener efectos alejados del intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eczema) ; 7. enfermedades abdominales: hepatitis, que incluye autoinmune, alcohólica y viral; fibrosis y cirrosis hepática; colecistitis; pancreatitis tanto aguda como crónica; 8. enfermedades de las vías genitourinarias: nefritis que incluye intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis que incluye cistitis aguda y crónica (intersticial) y úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ooforitis y salpingitis; vulvo-vaginitis; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto masculina como femenina) ; 9. rechazo de aloinjerto: agudo y crónico después, por ejemplo de transplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea o después de transfusión sanguínea, o enfermedad crónica de rechazo inverso (injerto versus hospedador) ; 10. Sistema nervioso central: enfermedad de Alzheimer y otros trastornos de demencia que incluyen CJD y nvCJD; amiloidosis; escleroris múltiples y otros síndromes desmielinizantes; aterosclerosis cerebral y vasculitis; arteritis temporal; miastemia grave; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente o persistente, ya sea de origen central o periférico) que incluye dolor visceral, cefalea, migraña, - - neuralgia trigeminal, dolor facial atípico, dolor de articulaciones y huesos, dolor que surge de cáncer e invasión tumoral, síndromes de dolor neuropático que incluyen diabético, post-herpético y neuropatías asociadas con VIH; neurosarcoidosis; complicaciones del sistema nervioso central y periférico de procesos cancerígenos, infecciosos o autoinmunes; 11. otros trastornos autoinmunes y alérgicos que incluyen tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fasciitis eosinofílica, síndrome hiper-IgE, síndrome antifosfolipídico; 12. otros trastornos con componente inflamatorio o inmunológico que incluyen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , lepra, síndrome de Sezary y síndromes paraneoplásicos ,- 13. enfermedades cardiovasculares: aterosclerosis, que afecta la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis; cardiomiopatías inflamatorias y autoinmunes que incluyen sarcoide miocárdica; daños por reperfusión isquémica; endocartitis, valvulitis y aortitis que incluye enfermedades vasculares infecciosas (por ejemplo sifilítica) ; trastornos de las venas proximales y periféricas que incluyen plevitis y trombosis, que incluye trombosis venosa profunda y complicaciones de las venas varicosas; - - 14. oncología: tratamiento contra tumores malignos comunes que incluyen de próstata, mama, pulmón, ovario, pancreático, de intestino y colon, estómago, piel y tumores cerebrales y cánceres que afectan médula ósea (que incluyen las leucemias) y sistemas linfoproliferativos tales como linfoma hodkiniano y no hodkiniano que incluye la prevención y tratamiento contra enfermedad metastásica y recurrencias tumorales, y síndromes paraneoplásicos; y 15. enfermedades del tracto gastrointestinal; enfermedad celiaca; proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Chron, colitis ulcerativa, colitis microscópica, colitis indeterminada, trastorno de intestino irritable, síndrome de intestino irritable, diarrea no inflamatoria, alergias relacionadas con alimentos las cuales tienen efectos alejados del intestino, por ejemplo migraña, rinitis y eczema. De esta manera, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en lo anterior para uso en terapia. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en lo anterior en la elaboración de un medicamento para uso en terapia. En el contexto de la presente especificación, el - - término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que existan indicaciones específicas en contrario. Los términos "terapéuticos" y "terapéuticamente" deben considerarse en consecuencia. Se espera que la profilaxis sea particularmente pertinente para el tratamiento contra personas quienes han sufrido de un episodio previo o que de otra manera se considera que se encuentran en riesgo aumentado de la enfermedad o afección en cuestión. Las personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o afección particular generalmente incluyen aquellas que tienen antecedentes familiares de la enfermedad o afección, o aquellos los cuales se han identificado por pruebas genéticas o análisis sistemáticos como particularmente susceptibles a desarrollar la enfermedad o afección. La invención aún proporciona adicionalmente un método para tratar o reducir el riesgo de una enfermedad inflamatoria o afección (que incluye enfermedad o afección de vías respiratorias obstructivas reversibles) el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior. En particular, los compuestos de esta invención se pueden utilizar en el tratamiento contra síndrome de malestar - - respiratorio adulto, (ARDS) , enfisema pulmonar, bronquitis, bronquiectasis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (CODP) , asma y rinitis. Para los usos terapéuticos mencionados en lo anterior, la dosificación administrada, por supuesto, variará con el compuesto utilizado, el modo de administración, el tratamiento contraseado y el trastorno indicado. Por ejemplo, la dosificación diaria del compuesto de la invención, si se inhala, puede estar en el intervalo de 0.05 microgramos por kilogramo de peso corporal (µg/kg) a 100 microgramos por kilogramo de peso corporal (µg/kg) . De manera alternativa, si el compuesto se administra oralmente, entonces la dosificación diaria del compuesto de la invención puede estar en el intervalo desde 0.01 microgramos por kilogramo de peso corporal (µg/kg) hasta 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (µg/kg) . Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden utilizar por si mismos pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto/sal (ingrediente activo) de fórmula (I) está asociado con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en "Pharmaceuticals - The Science of - Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. En base en el modo de administración, la composición farmacéutica preferiblemente comprenderá 0.05 a 99% en peso (por ciento en peso), de manera más preferible 0.05 a 80% en peso, de manera aún más preferible 0.10 a 70% en peso e incluso de manera más preferible 0.10 a 50% en peso de ingrediente activo, todos los porcentajes están en peso, en base en la composición total. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en lo anterior, en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona adicionalmente un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención la cual comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar tópicamente (por ejemplo a la piel o al pulmón y/o vías respiratorias) en forma, por ejemplo, de cremas, soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano (HFA) y formulaciones de polvo seco, por ejemplo, formulaciones en - - el dispositivo inhalador conocido como el Turbuhaler"1*, o de manera sistémica, por ejemplo, por administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o granulos; o bien por administración parenteral en forma de soluciones o suspensiones; o por administración subcutánea; o por administración rectal en forma de supositorios o transdérmicamente . Las formulaciones en polvo seco y los aerosoles presurizados con HFA de los compuestos de la invención se pueden administrar por inhalación oral o nasal. Para inhalación, el compuesto de manera deseable se divide finamente. El compuesto dividido finamente preferiblemente tiene un diámetro mediano en masa menor de 10 µm, y se puede suspender en una mezcla propelente con la ayuda de un dispersante tal como un ácido graso de 8 a 20 átomos de carbono o una sal del mismo (por ejemplo, ácido oleico) , una sal biliar, un fosfolípido, un sacárido de alquilo, un tensioactivo perfluorado o polietoxilado u otro dispersante farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por medio de un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de dosis única o múltiple y puede ser accionado por el aliento o un inhalador de polvo seco. Una posibilidad es mezclar el compuesto finamente - - dividido de la invención con una sustancia portadora, por ejemplo un monosacárido, disacárido o polisacárido, un alcohol de azúcar u otro poliol. Los portadores adecuados son azúcares, por ejemplo lactosa, glucosa, rafinosa, melecitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sacarosa, manitol y almidón. De manera alternativa, el compuesto finamente dividido puede recubrirse con otra sustancia. La mezcla pulverizada también se puede suministrar en cápsulas de gelatina dura, cada una con la dosis deseada del compuesto activo. Otra posibilidad es el procesar el polvo finamente dividido en esferas las cuales se descomponen durante el procedimiento de inhalación. Este polvo esferonizado se puede suministrar como llenado en el depósito de medicamento de un inhalador de dosis múltiple, por ejemplo, el que se conoce como Turbuhaler1111 en el cual la unidad de dosificación mide la dosis deseada la cual después es inhalada por el paciente. Con este sistema, el ingrediente activo con o sin una sustancia portadora, es suministrado al paciente. Para administración oral, el compuesto de la invención se puede mezclar con un adyuvante o un portador, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; un almidón, por ejemplo almidón de papa, almidón de maíz o amilopectina; un derivado de celulosa; un aglutinante, por ejemplo gelatina o polivinilpirrolidona; y/o un lubricante, por ejemplo estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, una cera, parafina y similares, y después se comprime en comprimidos. Si se requiere que los comprimidos estén recubiertos, los núcleos, preparados como se describe en lo anterior, se pueden recubrir con una solución de azúcar concentrada la cual puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco y dióxido de titanio. De manera alternativa, el comprimido se puede recubrir con un polímero adecuado disuelto en un solvente orgánico fácilmente volátil. Para la preparación de cápsulas de gelatina suave, el compuesto de la invención se puede mezclar, por ejemplo, con un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener granulos del compuesto utilizando cualquiera de los excipientes mencionados en lo anterior para comprimidos. Además, las formulaciones líquidas o semisólidas del compuesto de la invención se pueden llenar en cápsulas de gelatina dura. Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo soluciones que contienen el compuesto de la invención, el resto constituido por azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, dichas preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y/o carboximetilcelulosa como el agente espesante u otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica.
- - Los compuestos de la invención también se pueden administrar junto con otros compuestos utilizados para el tratamiento contra las afecciones anteriores . Por lo tanto, la invención se relaciona adicionalmente con terapias de combinación (politerapias) en donde un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención se administra de manera concurrente o secuencial o como una preparación combinada con otro agente o agentes terapéuticos, para el tratamiento contra una o más de las afecciones indicadas . En particular, para el tratamiento contra enfermedades inflamatorias tales como (pero no limitadas a) artritis reumatoide, osteoartritis, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés), psoriasis y enfermedad de intestino inflamatorio, los compuestos de la invención se pueden combinar con los siguientes agentes: agentes antiinflamatorios no esteroideos (a continuación como MAINE) que incluyen inhibidores no selectivos de ciclooxigenasa COX-l/COX-2 cuando se aplican tópica o sistémicamente (tal como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, quetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, azapropazona, - - pirazolonas, tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina) ,- inhibidores selectivos de COX-2 (tales como meloxican, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib; los donadores de óxido nítrico inhibidores de ciclooxigenasa (CINOD, por sus siglas en inglés) ; glucocorticosteroides (ya sea administrados por vía tópica, oral, intramuscular, intravenosa o intraarticular); metotrexato, leflunomida; hidroxicloroquina; d-penicilamina; auranofina u otras preparaciones de oro parenterales u orales; analgésicos; diacereina; tratamientos intraarticulares tales como derivados de ácido hialurónico y suplementos nutricionales como glucosamina. La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con una citocina o un agonista o antagonista de la función de citocina (que incluye agentes los cuales actúan sobre las vías de señalización de citocina tales como moduladores del sistema SOCS) que incluyen los interferones a, ß y ?; factor tipo I de crecimiento similar a insulina (IGF-1, por sus siglas en inglés); interleucinas (IL) que incluyen desde ILl hasta 17, y antagonistas de interleucina o inhibidores tales como anaquinra; inhibidores del factor a de necrosis tumoral (TNF-a, por sus siglas en inglés) , tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (por ejemplo infliximab; adalimumab y CDP-870) y antagonistas receptores de TNF que incluyen moléculas de inmunoglobulina (tales como etanercept) y agentes de peso molecular bajo tales como pentoxifilina. Además, la invención se relaciona con una combinación de compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un anticuerpo monoclonal dirigido a linfocitos B (tal como CD20 (rituximab) , MRA-aILl6R o linfocitos T, CTLA4-Ig, HuMax 11-15) . La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un modulador de la función del receptor de quimiocina tal como el antagonista de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3 , CCR4 , CCR5, CCR6 , CCR7 , CCR8 , CCR9, CCR10 y CCRll (para la familia C-C); CXCRl, CXCR2 , CXCR3, CXCR4 Y CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C. La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un inhibidor de matriz de metaloproteasa (MMP, por sus siglas en inglés) es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1, por sus siglas en inglés), colágenasa-2 (MMP-8, por sus siglas en inglés), colagenasa-3 (MMP-13, por sus siglas en inglés), estromelisina-1 (MMP-3, por sus siglas en inglés), - estromelisina-2 (MMP-10, por sus siglas en inglés) y estromelisina-3 (MMP-11, por sus siglas en inglés) y MMP-9 y MMP-12 que incluyen agentes tales como doxiciclina. La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de la biosíntesis de leucotrieno, un inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o un antagonista de proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP, por sus siglas en inglés) tales como: zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; una N-(5-sustituido) -tiofeno-2-alquilsulfonamida; 2, 6-diterbutilfenolhidrazonas; metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; un compuesto de 2-cianonaftaleno sustituido con piridinilo tal como L-739,010; un compuesto de 2-cianoquinolina tal como L-746,530; o un compuesto de indol o quinolina tal como MK-591, MK-886 y BAY x 1005. La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un antagonista receptor para leucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4 y LTE4 que se selecciona del grupo que consiste de fenotiazin-3-ls tal como L-651,392; compuestos amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencencarboximidamidas tal como BUL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, - - ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195. La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) tal como una metilxantanina que incluye teofilina y aminofilina; un inhibidor selectivo de isoenzima PDE que incluye un inhibidor de PDE4, inhibidor de la isoforma PDE4D o un inhibidor de PDE5. La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un antagonista receptor tipo 1 de histamina tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina o mizolastina; aplicado por vía oral, tópica o parenteral . La presente invención se relaciona adicionalmente con la . combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de la bomba de protones (tal como omeprazol) o un antagonista del receptor tipo 2 de histamina gastroprotector . La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un antagonista del - receptor tipo 4 de histamina. La presente invención se relaciona aún más con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente simpaticomimético vasoconstrictor agonista de adrenoceptor a-l-/a-2 tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina, clorhidrato de tramazolina o clorhidrato de etilnorepinefrina. La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente anticolinérgico que incluye un antagonista de receptor muscarínico (Ml, M2 y M3) tal como atropina, hioscina, glicopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina. La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cromona tal como cromoglicato de sodio o nedocromil sodio. La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un glucocorticoide tal como flunisolide, triamcinolona acetónido, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometas?na. La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un agente que regula al receptor de hormona nuclear tal como PPARs . La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con una inmunoglobulina (Ig) o una preparación de Ig o un antagonista o anticuerpo que modula la función de Ig tal como anti-IgE (por ejemplo omalizumab) . La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y otro agente antiinflamatorio sistémico o aplicado tópicamente tal como talidomida o un derivado del mismo, un retinoide, ditranol o calcipotriol . La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y combinaciones de aminosalicilatos y sulfapiridina tal como sulfasalazina, mezalazina, balsalazida y olsalazina; y agentes inmunomodulares tales tiopurinas y corticosteroides tales como budesonida .
La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente antibacteriano tal como un derivado de penicilina, una tetraciclina, un macrólido, una ß-lactama, una fluoroquinolona, metronidazol, un aminoglucósido inhalado; un agente antiviral que incluye aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamavir y oseltamavir; un inhibidor de proteasa tal como indinavir, nelfinavir, ritonavir, y saquinavir; un inhibidor de nucleósido de transcriptasa inversa tal como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina o zidovudina; o un inhibidor de transcriptasa inversa no nucleósido tal como nevirapina o efavirenz . La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente cardiovascular tal como un bloqueador de canal de calcio, un bloqueador de adrenoceptor ß, un inhibidor enzima convertidora de angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés), un antagonista del receptor de angiotensina-2; un agente que disminuye los lípidos tal como estatina o un fibrato; un modulador de morfología de la célula sanguínea tal como pentoxifilina; un trombolítico o un anticoagulante tal como un inhibidor de agregación plaquetaria.
La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente del SNC tal como un antidepresor (tal como sertralina) un medicamento antiparkinsoniano (tal como deprenil, L-dopa, ropinirol, pramipexol, un inhibidor de MAOB tal como selegina y rasagilina, un inhibidor de comP. tal como tasmar, un inhibidor A-2, un inhibidor de la reingestión de dopamina, un antagonista de NMDA, un agonista de nicotina, un agonista de dopamina o un inhibidor de oxidonitricosintasa neuronal) o medicamentos contra enfermedad de Alzheimer tales como donepezil, rivastigmina, tacrina, un inhibidor de COX-2, propentofilina o metrifonato. La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente para el tratamiento contra dolor agudo o crónico tal como un analgésico que actúa de manera central o periférica (por ejemplo un opioide o un derivado del mismo) , carbamazepina, fenitoina, valproato de sodio, amitriptilina u otros agentes antidepresivos, paracetamol y un agente antiinflamatorio no esteroideo. La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente - - anestésico local aplicado parenteral o tópicamente (incluyendo inhalado) tal como lignocaína o un derivado del mismo. Un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también se puede utilizar en combinación con un agente contra la osteoporosis que incluye un agente hormonal tal como raloxifeno o un bisfosfonato tal como alendronato. La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un: (i) un inhibidor de triptasa; (ii) un antagonista de factor activador de plaquetas (PAF, por sus siglas en inglés) ; (iii) inhibidor de la enzima convertidora de interleucina (ICE, por sus siglas en inglés); (iv) inhibidor de IMPDH; (v) inhibidores de moléculas de adhesión que incluyen antagonista de VLA-4; (vi) catepsina; (vii) inhibidor de cinasa tal como inhibidor de tirosina cinasa (tal como Btk, Itk, Jak3 o MAP, por ejemplo Gefitinib o mesilato de Imatinib) , una serina/treonina cinasa (tal como un inhibidor de una MAP cinasa tal como p38, JNK; una proteína cinasa, A, B o C o IKK) o una cinasa involucrada en la regulación de ciclo celular (tal como una cinasa dependiente de ciclina) ,- (viii) inhibidor de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; (ix) antagonista del receptor cinina-Bi o B2/-(x) agente antigota, por ejemplo colchicina; (xi) inhibidor de xantinooxidasa, por ejemplo alopurinol; (xii) agente - - uricosúrico, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona o benzobromarona; (xiii) secretagogo de hormona del crecimiento; (xiv) factor de crecimiento transformante (TGFß) ; (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés) ; (xvi) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF, por sus siglas en inglés) ,- (xvii) factor estimulador de colonia de macrófagos y granulocitos (GM-CSF, por sus siglas en inglés) ; (xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonista del receptor de taquicinina NKi o NK3 tal como NKP-608C, SB-233412 (talnetant) o D-4418; (xx) inhibidor de elastasa tal como UT-77 o ZD-0892; (xxi) inhibidor de la enzima convertidora de TNF-a (TACE, por sus siglas en inglés) ; (xxii) inhibidor de óxido nítrico sintasa inducida (iNOS, por sus siglas en inglés); (xxiii) molécula homologa de receptor quimioatrayente expresada en células TH2 (tal como un antagonista de CRTH2) ,-(xxiv) inhibidor de P38; (xxv) agente modulador de la función de receptores similares a Toll (TLR, por sus siglas en inglés) ; (xxvi) agente modulador de la actividad de receptores purinérgicos tales como P2X7; (xxvii) inhibidor de activación del factor de transcripción tal como NFkB, API o STATS; o (xxviii) un agonista de receptor glucocorticoide (receptor GR, por sus siglas en inglés) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una combinación (por ejemplo para el tratamiento contra el COPD, asma o rinitis alérgica) de un compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes que se seleccionan de la lista que comprende: o un agonista de receptor de glucocorticoide (receptor GR, por sus siglas en inglés) no esteroideo; o un inhibidor de PDE4 que incluye un inhibidor de la isoforma PDE4D; o un antagonista de receptor muscarínico (por ejemplo, un antagonista Ml, M2 o M3 , tal como un antagonista selectivo M3) tal como bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina; o un modulador de la función de receptor de quimiocina (tal como un antagonista del receptor CCRl) ; o o un inhibidor de la función de cinasa p38. Un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también se puede utilizar en combinación con un agente terapéutico existente para el tratamiento contra el cáncer, por ejemplo, los agentes adecuados incluyen: (i) un medicamento antiproliferativo/antineoplásico o una combinación de los mismos, como se utilizan en oncología médica tal como un agente alquilante (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalano, clorambucilo, busulfano o una nitrosourea) ; un antimetabolito (por ejemplo un antifolato tal como una fluoropirimidina como 5-fluorouracilo o tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina o paclitaxel); un antibiótico antitumoral (por ejemplo antraciclina tal como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina o mitramicina) ; un agente antimitótico (por ejemplo un alcaloide vinca tal como vincristina, vinblastina, vindesina o vinorelbina, o un taxoide tal como un taxol o taxotero) o un inhibidor de topoisomerasa (por ejemplo una epipodofilotoxina tal como etopósido, tenipósido, amsacrina, topotecano o una camptotecina; (ii) un agente citostático tal como un antiestrógeno (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno o yodoxifeno) , un regulador de la disminución de receptor de estrógeno (por ejemplo fulvestrant) , un antiandrogénico (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida o acetato de ciproterona) , un antagonista de LHRH o agonista de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina o buserelina) , un progestógeno (por ejemplo acetato de megestrol) , un inhibidor de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrozol, vorazol o exemestano) o un inhibidor de 5a-reductasa tal como finasteride; (iii) Un agente el cual inhibe la invasión de células cancerosas (por ejemplo un inhibidor de metaloproteinasa tal como marimastat o un inhibidor de la - - función del receptor de activador de plasminógeno de urocinasa) ,- (iv) un inhibidor de la función del factor de crecimiento, por ejemplo: un anticuerpo de factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo-erbb2, trastuzumab o el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), un inhibidor de farnesil transferasa, un inhibidor de tirosina cinasa o un inhibidor de serina/treonina cinasa, un inhibidor de la familia de factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo un inhibidor de la familia tirosina cinasa EGFR tal como N-(3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) -quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N, (3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) o 6-acrilamido-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7- (3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), un inhibidor de la familia de factor de crecimiento derivado de plaqueta o un inhibidor de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; (v) un agente antiangiogénico tal como uno el cual inhibe los efectos de factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo para factor de crecimiento celular endotelial antivascular bevacizumab, un compuesto descrito en WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 o WO 98/13354) o un compuesto que funciona por otro mecanismo (por ejemplo linomide, un inhibidor de la función integrina avß3 o - - una angiostatina) ; (vi) un agente contra el daño vascular tal como combretastatina A4 o un compuesto descrito en los documentos WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 o WO 02/08213; (vii) un agente utilizado en tratamiento antisentido, por ejemplo uno dirigido contra uno de los objetivos incluidos en lo anterior tal como ISIS 2503 o anti-ras antisentido; (viii) un agente utilizado en el enfoque de genoterapia, por ejemplo enfoques para sustituir genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCAl o BRCA2 aberrante, enfoques GDEPT (de tratamiento con fármaco precursor de enzima dirigida a gen) tales como aquellos que utilizan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y enfoques para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia tal como la genoterapia de resistencia a medicamentos múltiples; o (ix) un agente utilizado en una solución inmunoterapéutica, por ejemplo soluciones ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de células tumorales del paciente, tales como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonia de granulocito-macrófago, soluciones para disminuir la anergia de los linfocitos T, soluciones que utilizan células inmunológicas transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citocina, soluciones que utilizan líneas de células tumorales transfectadas con citocina y soluciones que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos. La presente invención ahora se explicará adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos .
Métodos Generales Los espectros de RMN 1H se registran en un equipo Varian Inova 400 MHz o un instrumento Varian Mercury-VX 300 MHz, Instrument. Se utilizan como referencias internas los picos centrales de cloroformo-d (dH 7.27 ppm), sulfóxido de dimetilo-dß (dH 2.50 ppm), acetonitrilo-d3 (dH 1.95 ppm) o metanol-d4 (dH 3.31 ppm). La cromatografía en columna se lleva a cabo utilizando gen de sílice (0.040-0.063 mm, Merck). A menos que se indique de otra manera, los materiales iniciales están disponibles comercialmente. Todos los solventes y reactivos comerciales son de grado de laboratorio y se utilizan como se recibieron. Se utiliza el siguiente método para análisis CL/EM: Instrumento Agilent 1100; Columna Waters Symmetry 2.1 x 30 mm; Masa APCl; Caudal, 0.7 ml/min; Longitud de onda 254 mm; Solvente A; agua + TFA 0.1%; Solvente B: acetonitrilo + TFA 0.1%; Gradiente 15-95%/B 8 min, 95% B 1 min.
- - La cromatografía analítica se corre en una columna Symmetry Cíe, 2.1 x 30 mm con un tamaño de partícula de 3.5 µm, con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético 0.1% como la fase móvil en un gradiente de 5% a 95% de acetonitrilo durante 8 minutos a un flujo de 0.7 ml/min. Las abreviaturas o términos utilizados en los ejemplos tienen los siguientes significados: SCX: Extracción en fase sólida con un sorbente de ácido sulfónico CLAR: Cromatografía líquida de alta resolución DMF: N, N-dimetilformamida Ejemplo 1 4- ( { (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il)etillamino}etil) [3- (2-feniletoxi)propanoil]amino}metil) -piperidin-1-carboxilato de terbutilo a) 4-{ [ (2-hidroxietil)amino]metil}piperidin-1-carboxilato de terbutilo Se disuelven 4.3 g de 4- (hidroximetil)piperidin-l- - - carboxilato de terbutilo en 50 ml de diclorometano y se agregan 6.46 g de clorocromato de piridinio. Se agita la reacción durante 2 horas y se filtra a través de un lecho delgado de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/3). El aldehido resultante se disuelve en 20 ml de etanol y se agregan 2.44 g de etanolamina junto con paladio (Pd) 10% en 100 mg de carbón. La mezcla de reacción se hidrogena a 2.5 bar durante 24 horas, se filtra y se concentra. El residuo se disuelve en metanol y se hace pasar a través de un cartucho SCX eluyendo con metanol. El producto se eluye con amoníaco 7N y metanol para proporcionar 4.2 g del compuesto del subtítulo como un aceite. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 3.63 (t, 2H) , 2.77 (t, 2H) , 2.52 (d, 2H) , 1.74-1.67 (m, 2H) , 1.63-1.54 (m, ÍH) , 1.46 (s, 9H) , 1.12 (c, 2H) . b) 4- ( { (2-hidroximetil) [3- (2-feniletoxi)propanoil] -amino}-metil)piperidin-1-carboxilato de terbutilo A una solución de 3- (2-feniletoxi)propanoato de terbutilo (preparada como se describe en el documento WO 93/23385, 0.39 g) en 5 ml de diclorometano se agregan 2 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y después se concentra. El residuo se disuelve en 5 ml de diclorometano y se agregan 2 g de cloruro de oxalilo. Se agita la reacción durante 2 horas y después se concentra. Se disuelve el residuo en 5 ml de diclorometano y - - se esto se agrega a una solución de 0.516 g del éster terbutílico del ácido 4- [ (2-hidroxietilamino) -metil] -piperidin-1-carboxílico y 0.505 g de trietilamina en 10 ml de diclorometano y la mezcla resultante se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con 25 ml de acetato de etilo y se lava con ácido clorhídrico 2N, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y concentra al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite. RMN XH (400 MHz, CDC13 mezcla rotamérica) d 7.32-7.17 (m, 5H) , 3.82-3.73 ( , 4H) , 3.71-3.64 (m, 2H) , 3.58-3.52 (m, ÍH) , 3.20-3.17 (m, ÍH) , 2.92-2.84 (m, 2H) , 2.69-2.55 (m, 5H) , 1.92-1.69 (m, ÍH) , 1.61 (t, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 1.17-1.05 (m, 2H) . c) 4-({(2-{ [2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil] amino}etil) [3-(2-feniletoxi)propanoil] -amino}metil)piperidin-l-carboxilato de terbutilo Una solución de 0.22 g de sulfóxido de dimetilo en 10 ml de diclorometano se enfría a -60°C y se agrega 0.351 g de cloruro de oxalilo. La reacción se agita durante 15 minutos y después se agrega una solución de 4- ( { (2-hidroxietil) [3- (2-feniletoxi)propanoil] amino} -metil) -piperidin-1-carboxilato de terbutilo (ejemplo lb) , 0.8 g) en 5 ml de diclorometano y la reacción se agita durante 15 minutos adicionales. Se agregan 0.466 g de trietilamina y se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente y después se vierte en ácido clorhídrico 2M y se extrae en acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se disuelve en 10 ml de metanol y se agrega bromuro de 7- (2-aminoetil) -4-hidroxi-1, 3-benzotiazol-2 (3H) -ona (preparada de acuerdo con el procedimiento indicado en Organic Process Research & Development 2004, 8(4), 628-642, 0.536 g) junto con 0.1 ml de ácido acético. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregan 0.1453 g de cianoborohidruro de sodio y la mezcla de reacción se agita durante la noche. Se agrega amoníaco (7N en metanol, 1 ml) y la mezcla se concentra en gel de sílice y el residuo se purifica por cromatografía en columna instantánea eluyendo con amoníaco 0.7N en metanol en diclorometano (5-10%) para proporcionar 0.75 g del compuesto del título como un aceite, m/e 627 (M+H)+ RMN H (400 MHz, DMSO) d 7.41-7.31 (m, 5H) , 6.97 (d, ÍH) , 6.87 (d, ÍH) , 4.11-4.01 (m, 2H) , 3.78-3.68 (m, 4H) , 3.64-3.58 (m, ÍH) , 3.29 (t, 2H) , 3.24-3.313 (m, 4H) , 2.90 (t, 4H) , 2.80-2.65 (m, 5H) , 1.91-1.84 (m, ÍH) , 1.64 (t, 2H) , 1.52 (s, 9H) , 1.21-1.06 (m, 2H) .
- - Ejemplo 2 W-}2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol-7-il) etilamino] -etil}-3-fenetiloxi-W-4-piperidin-ilmetil-propionamida A una solución de éster terbutílico del ácido 4- { [ {2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzotiazol-7-il) -etilamino] -etil}- (3-fenetiloxipropionil) -amino] -metil }-piperidin-1-carboxílico (ejemplo 1, 0.2 g) en 2 ml de diclorometano se agregan 2 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos y después se concentra. El residuo se disuelve en 5 ml de metano y se purifica por CLAR en fase inversa eluyendo con 5% a 95% de acetonitrilo en ácido trifluoroacético 0.2%. Las fracciones que contienen el producto se concentran y disuelven en metanol en donde se agrega cloruro de hidrógeno 4N en 1,4-dioxano. Se concentra la mezcla y el residuo se tritura con éter, se decanta el éter y la concentración adicional proporciona 0.13 g del compuesto del título como un sólido higroscópico. m/e 527 (M+H)+ - RMN XH (400 MHz, DMSO) d 11.77 (d, ÍH) , 10.14 (d, ÍH) , 9.18 (s, ÍH), 8.99 (s, ÍH) , 8.89-8.81 (m, ÍH) , 8.68-8.60 ( , ÍH) , 7.28-7.25 (m, 2H) , 7.23-7.18 (m, 3H) , 6.87 (dd, ÍH) , 6-77 (dd, ÍH) , 3.67-3.59 (m, 7H) , 3.28-3.19 (m, 4H) , 3.12-3.03 (m, 3H) , 2.90-2.83 (m, 3H) , 2.80-2.76 (m, 3H) , 2.61 (t, ÍH) , 2.57 (t, ÍH) , 1.94-1.82 (m, ÍH) , 1.70 (t, 2H) , 1.40-1.27 (m, 2H) . Ejemplo 3 N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-71il) etilamino] etil] -N-fenetil-3-fenetiloxi-propanamida a) W-(2,2-dietiloxietil)-W-fenetil-3-fenetiloxi-propanamida Se disuelven 0.34 g de ácido 3-fenetiloxipropanoico en 20 ml de diclorometano y se trata con 0.32 g de cloruro de oxalilo y una gota de dimetilformamida a temperatura ambiente. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución después se concentra y se somete a destilación azeotrópica con diclorometano (20 ml, 2 veces) . El residuo recolectado se disuelve en diclorometano y se agrega, en porciones, a una solución agitada de 0.41 g de 2,2-dietoxi-N-fenetil-etanamina y 0.6 ml de trietilamina, disuelto en 20 ml de diclorometano a temperatura ambiente. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla después se concentra, se capta en 50 ml de acetato de etilo, se lava con agua (25 ml, 2 veces) , se lava con 50 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar 0.53 g del compuesto del subtítulo como un aceite viscoso, m/e 414.0 (M+H)+ RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.29-7.13 (m, 10H) , 4.66 & 4.48 (t, ÍH) , 3.79-3.39 (m, 12H) , 2.94-2.81 (m, 4H) , 2.67 & 2.45 (t, 2H) , 1.22-1.16 (m, 6H) . b) W-(2-oxoetil)-W-fenetil-3-fenetiloxi-propanamida Se disuelve N- (2, 2-dietiloxietil) -N-fenetil-3 -fenetiloxi-propanamida (ejemplo 3a), 0.23 g) en 5 ml de dioxano y se trata con 1.5 ml de ácido clorhídrico concentrado a temperatura ambiente. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción después se vierte en 20 ml de diclorometano y se lava con agua (20 ml, 2 veces) y 20 ml de salmuera. La capa orgánica se aisla, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar 0.13 g del compuesto del subtítulo como un aceite viscoso. m/e 340.0 (M+H)+ RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 9.42 (s, ÍH) , 7.33-7.14 (m, 10H) , 3.92 (s, 2H) , 3.78-3.57 ( , 6H) , 2.90-2.81 (m, 4H) , 2.53 & 2.40 (t, 2H) . c) N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)etilamino] etil] -N-fenetil-3-fenetiloxi-propanamida Se disuelve N- (2-oxoetil) -N-fenetil-3 -fenetiloxi-propanamida (ejemplo 3b), 0.13 g) en 6 ml de metanol y se trata con 0.1 g de bromhidrato de 7- (2-aminoetil) -4-hidroxi- 1, 3-bentiazol-2 (3H) -ona 0.014 g de ciano borohidruro de sodio, 3 gotas de ácido acético y 10 gotas de agua a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después se agrega amoníaco (7? en metanol, 5 gotas) y se concentra la mezcla. El residuo que se recolecta se purifica por CLAR en fase inversa (gradiente de elusión de ácido trifluoroacético 0.2%: acetonitrilo 75:05 en una columna "Xterra" (marca comercial)) para proporcionar 20 mg del compuesto del títío como un sólido similar a vidrio. m/e 534 (M+H)+ RM? XH (400 MHz, CDOD3) d 11.73 (s, ÍH) , 10.16 (s, ÍH) , 8.65 (s amplio, ÍH) , 7.34 -7.18 (m, 10H) , 6.85 (d, ÍH) , 6.75 (d, ÍH) , 3.68-3.51 (m, 8H) , 3.09 (s amplio, 4H) , 2.80-2.75 (m, 6H) , 2.47-2.42 (m, 2H) .
- - Ejemplo 4 W-bencil-N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)etilamino] etil] -3-fenetiloxi-propanamida a) W-bencil-N-(2,2-dietoxietil)-3-fenetiloxi-propanamida Se disuelven 0.4 g de ácido 3-fenetiloxipropanoico en 10 ml de diclorometano y se trata con 0.35 g de cloruro de oxalilo y una gota de dimetilformamida a temperatura ambiente. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución después se concentra y se somete a destilación azeotrópica con diclorometano (10 ml, 3 veces) . El residuo recolectado se disuelve en 5 ml de diclorometano, y se agrega, en porciones, a una solución agitada de 0.47 g de N-bencil-2 , 2-dietoxi-etanamina y 0.6 ml de N-etil-N-isopropil-propan-2-amina disuelto en 10 ml de diclorometano, a temperatura ambiente. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla después se vierte en 25 ml de acetato de etilo, se lava con agua (25 ml, 2 veces) , se lava con 25 ml de salmuera, se seca sobre sulfato - - de magnesio anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar 0.62 g del compuesto del subtítulo como un aceite. m/e 400.4 (M+H)+ RMN XH (400 MHZ, CDC13) d 7.33 - 7.13 (M, 10H) , 4.70 (d, 2H) , 4.63 & 4.44 (t, ÍH) , 3.83 - 3.62 (m, 10H) , 2.88 - 2.86 (m, 2H) , 2.76 & 2.61 (t, 2H) , 1.22 - 1.16 (m, 6H) . b) W-bencil-AT- (2-oxoetil) -3-fenetiloxi-propanamida Se disuelven 0.3 g de N-bencil -N- (2, 2-dietoxietil) -3-fenetiloxi-propanamida (ejemplo 4a) en 7 ml de dioxano anhidro y se trata con 2 ml de ácido clorhídrico concentrtado a temperatura ambiente. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas . La mezcla de reacción se vierte en 20 ml de diclorometano y se lava con agua (20 ml, 2 veces) y 20 ml de salmuera. La capa orgánica se aisla, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar 0.19 g del compuesto del subtítulo como un aceite viscoso, m/e 326 (M+H)+ RM? XE (400 MHz, CDC13) d 7.38 - 7.17 (m, 10H) , 4.59 & 4.65 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.82 (t, 2H) , 3.70 (bajo un solvente pico, 2H) , 2.92 - 2.84 (m, 2H) , 2.75 & 2.62 (t, 2H) . c) ?-bencil-?-[2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il) etilamino] etil] -3-fenetiloxi-propanamida Se disuelve 0.19 g N-bencil -N- (2-oxoetil) -3-fenetiloxi-propanamida (ejemplo 4b) en 8 ml de metanol y se trata con 0 . 14 g de bromhidrato de 7- ( 2 -aminoetil ) -4-hidroxi-1 , 3 -bentiazol-2 ( 3H) -ona, 0 .22 g de cianoborohidruro de sodio , 5 gotas de ácido acético y 20 gotas de agua a temperatura ambiente . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después se agrega amoníaco (7N en metanol, 5 gotas) y la mezcla se concentra. El residuo recolectado se disuelve en 2 ml de metanol y se purifica por CLAR en fase inversa (ácido trifluoroacético 0.2% : acetonitrilo 75 : 05, gradiente de elusión en una columna "Xterra" (marca comercial) ) para proporcionar 120 g del compuesto del título como un sólido blanco. m/e 534 (M+H) + RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 7.42 - 7.15 (m, 10H) , 6.92 (d, ÍH), 6.78 (d, ÍH) , 4.66 (s, 2H) , 3.85 - 3.62 (m, 6H) , 3.26 - 3.12 (m, 4H) , 2.96 - 2.84 (m, 4H) , 2.71 & 2.54 (t, 2H) . Ejemplo 5 N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)etilamino] etil] -3-fenetiloxi-N- (3-piridilmetil)propanamida a) N- (2, 2-dietoxietil) -3-fenetiloxi-tf- (3-piridilmetil)propanamida Se disuelven 0.15 g de ácido 3-fenetiloxipropanoico - - en 4 ml de diclorometano y se trata con 0.13 g de cloruro de oxalilo y una gota de dimetilformamida a temperatura ambiente. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución después se concentra y se somete a destilación azeotrópica con diclorometano (4 ml, 3 veces) . El residuo recolectado se disuelve en 4 ml de diclorometano y se agrega a una solución agitada de 0.17 g de 2, 2-dietoxi-N- (3-piridilmetil) etanamina y 0.25 ml de N-etil-N-isopropil-propan-2-amina disuelto en 3 ml de diclorometano a temperatura ambiente. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vierte después en 15 ml de acetato de etilo, se lava con agua (15 ml, 2 veces), se lava con 15 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar 0.2 g del compuesto del subtítulo como un aceite viscoso, m/e 401.2 (M+H)+ RM? XH (400 MHz, CDC13) d 8.55 - 8.46 (m, 2H) , 7.64 (d, ÍH) , 7.26 - 7.18 (m, 6H) , 4.72 (s, 2H) , 4.62 & 4.50 (t, ÍH) , 3.84 - 3.34 (m, 10H) , 2.90-2.84 (m, 2H) , 2.76 - 2.72 & 2.62 - 2.58 (m, 2H) , 1.24 - 1.19 (m, 6H) . b) W-(2-oxoetil)-3-fenetiloxi-W-(3-piridilmetil)-propanamida Se disuelven 0.086 g de N- (2 , 2-dietoxietil) -3-fenetiloxi-?- (3-piridilmetil)propanamida (ejemplo 5a), en 3 ml de dioxano anhidro y se trata con 0.6 ml de ácido clorhídrico - - concentrado a temperatura ambiente. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción después se vierte en 10 ml de diclorometano y se vuelve básica con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se aisla, se lava con agua (10 ml, 2 veces), se lava con 10 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del subtítulo que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. m/e 327.3 (M+H)+ c) N- [2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)etilamino] etil] -3-fenetiloxi-N- (3-piridilmetil) ropanamida Se disuelven 0.04 g de N- (2-oxoetil) -3-fenetiloxi-N-(3-piridilmetil) propanamida (ejemplo 5b) en 3 ml de metanol y se trata con 0.03 g de bromhidrato de 7- (2-aminoetil) -4-hidroxi-1, 3-bentiazol-2 (3H) -ona 0.005 g de cianoborohidruro de sodio, 3 gotas de ácido acético y 8 gotas de agua a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche . Después se agrega amoníaco (7N en metanol, 5 gotas) y la mezcla se concentra. El residuo recolectado se purifica por CLAR en fase inversa (elusión en gradiente de ácido trifluoroacético 0.2% : acetonitrilo 75:05 en una columna "Xterra" (marca comercial)) para proporcionar 4 mg del compuesto del título como un sólido blanco. m/e 5.21 (M+H)+ RMN XH (400 MHz, CDC13) d 8.53 (s amplio, 2H) , 7.66 (s amplio, ÍH) , 7.24 - 7.22 (m, 5H) , 6-87 - 6.85 (m, ÍH) , 6.79 - 6.76 (m, ÍH) , 4.64 (s amplio, 2H) , 3.72 - 3.63 (4H, bajo pico de H20) , 3.22 - 3.14 (m, 6H) , 2.87 - 2.81 (m, 4H) , 2.67 (s amplio, 2H) . Ejemplo 6 N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)etilamino] etil] -3-fenetiloxi-N-fenil-propanamida a) N- (2, 2-dietoxietil) -3-fenetiloxi-N-fenil-propanamida Se disuelven 0.25 g de ácido 3-fenetiloxipropanoico en 8 ml de diclorometano y se trata con 0.22 g de cloruro de oxalilo y una gota de dimetilformamida a temperatura ambiente. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución después se concentra y se somete a destilación azeotrópica con diclorometano (8 ml, 3 veces) . El residuo recolectado se disuelve en 8 ml de diclorometano y se agrega a una solución agitada de 0.27 g de N-(2,2- - dietoxietil) anilina y 0.4 ml de N-etil-N-isopropil-propan-2-amina disuelto en 4 ml de diclorometano a temperatura ambiente. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla después se vierte en 25 ml de acetato de etilo, se lava con agua (25 ml, 2 veces) , se lava con 25 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra. El residuo que se recolecta se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con 1:6 de acetato de etilo: isohexano para proporcionar 0.18 g del compuesto del subtítulo como un aceite, m/e 386.4 (M+H)+ RM? XH (400 MHz, CDC13) d 7.38-7.17 (m, 10H) , 4.79 (t, ÍH) , 3.78 (d, 2H) , 3.70 (t, 2H) , 3.67 - 3.53 (m, 4H) , 3.52 - 3.48 (m, 2H) , 2.84 (t, 2H) , 2.33 (t, 2H) , 1.16 (t, 6H) . b) N- (2-oxoetil) -3-fenetiloxi-N-fenil-propanamida Se disuelve 0.11 g de N- (2, 2-dietoxietil) -3-fenetiloxi -N-fenil-propanamida (ejemplo 6a) , en 5 ml de dioxano anhidro y se enfría a 0°C. Se agregan a gotas a la solución agitada a 0°C 0.3 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se agita a 0°C durante 2 horas . La mezcla de reacción después se vierte en 10 ml de diclorometano y se lava con agua (10 ml, 2 veces) y 10 ml de salmuera. La capa orgánica se aisla, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar 0.07 g del compuesto del subtítulo como un aceite viscoso. m/e 312.5 (M+H)+ RMN XH (400 MHz, CDC13) d 9.62 (s, ÍH) , 7.42-7.18 (m, 10H) , 4.40 (s, 2H) , 3.69 (t, 2H) , 3.61 (t, 2H) , 2.85 (t, 2H) , 2.43 (t, 2H) . c) N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)etilamino] etil] -N-3-fenetiloxi-N-fenil-propanamida Se disuelven 0.06 de N- (2-oxoetil) -3-fenetiloxi-N-fenil-propanamida (ejemplo 6b) , en 3 ml de metanol y se trata con 0.047 g de bromhidrato de 7- (2-aminoetil) -4-hidroxi-l, 3-bentiazol-2 (3H) -ona 0.005 g de ciano borohidruro de sodio, 3 gotas de ácido acético y 15 gotas de agua a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después se agrega amoníaco (7? en metanol, 5 gotas) y se concentra la mezcla. El residuo que se recolecta se purifica por CLAR en fase inversa (gradiente de elusión de amoníaco 0.2%: acetonitrilo 95:05 en una columna "Xterra" (marca comercial)) para proporcionar 20 mg del compuesto del título como un sólido. m/e 506.5 (M+H)+ RM? XH (400 MHz, CD0D3) d 7.40 - 7.36 (m, 3H) , 7.26 - 7.07 (m, 7H) , 6.81 (d, ÍH) , 6.70 (d, ÍH) , 3.81 (t, 2H) , 3.62 - 3.54 (m, 4H) , 2.82 - 2.78 (m, 4H) , 2.72 - 2.69 (m, 4H) , 2.22 (t, 2H) .
Ejemplo 7 N- [2- (dietilamino)etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-[2-(l-naftil)etoxi] -propanamida a) 3- [2- (l-naftil)eotoxi] ropanoato de terbutilo Se tratan 10 g de 1-naftaleno etanol con hidróxido de benciltrimetilamonio (Tritón B101; 0.9 ml de una solución 40% en metanol) y la mezcla resultante se agita al vacío durante 30 minutos. La mezcla después se enfría a 0°C y se trata con 8.19 g de acrilato de terbutilo. La mezcla resultante se calienta lentamente hasta la temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla cruda posteriormente se absorbe en 30 g de óxido de aluminio y se eluye con 200 ml de dietiléter. Las fracciones orgánicas se concentran para proporcionar 16.6 g de un material crudo el cual se purifica por cromatografía instantánea en sílice eluyendo con 1:8 de dietiléter :hexano para proporcionar 12.83 g del compuesto del subtítulo. RMN XH (300 MHZ, CDC13) d 8.05 (dd, ÍH) , 7.84 (dd, - - ÍH) , 7.72 (dd, ÍH) , 7.54 - 7.34 ( , 4H) , 3.81 - 3.69 (m, 4H) , 3.35 (t, 2H) , 2.52 - 2.47 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) . b) ácido 3- [2- (1-naftil)etoxi]propanoico Se captan 6.19 g de 3- [2- (1-naftil) etoxi]propanoato de terbutilo (ejemplo 7a) , en 30 ml de diclorometano y se trata con 5 ml de ácido trifluoroacético. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se agrega 1 ml adicional de ácido trifluoroacético y la solución se agita durante la noche. La mezcla se concentra, se capta en 30 ml de una solución de hidróxido de sodio 2M y se lava con éter (20 ml, 2 veces) . La capa acuosa posteriormente se acidifica (utilizando ácido clorhídrico ÍM) y se extrae con éter (30 ml, 2 veces) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con 20 ml de salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar 5.66 g del compuesto del subtítulo como un aceite claro. RMN XH (300 HHz, CDC13) d 8.05 (s amplio, ÍH) , 7.85 (s amplio, ÍH) , 7.74 (s amplio, ÍH) , 7.05 - 7.38 (m, 4H) , 3.84 - 3.75 (m amplio, 4H) , 3.39 (s amplio, 2H) , 2.65 (s amplio, 2H) . c) N- (2-dietilaminoetil) -N- (2-hidroxietil) -3- [2- (1-naftil)etoxi] -propanamida Se agregan a gotas 0.33 g de cloruro de oxalilo a una solución de 0.53 g de ácido 3- [2- (1-naftil) etoxi- - - propanoico (ejemplo 7b) , en 10 ml de diclorometano, se agrega 1 gota de dimetilformamida y se continúa agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla posteriormente se concentra, se vuelve a disolver en 10 ml de diclorometano, se agrega a gotas a una solución de 0.35 g de 2- (2-dietilaminoetilamino) etanol y 0.56 g de diisopropiletilamina en 10 ml de diclorometano. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluye (dicolormetano, 50 ml), se lava con agua (20 ml, 2 veces) 20 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para proporcionar 0.91 g del producto crudo el cual se purifica por cromatografía instantánea en columna (eluyendo con 5-7% de metanol en diclorometano) para proporcionar 0.63 g del compuesto del subtítulo. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 8.05 (d, ÍH) , 7.85 (d, ÍH) , 7.73 (d, ÍH) , 7.52 - 7.47 (m, 2H) , 7.42 - 7.35 (m, 2H) , 3.84 - 3.78 (m, 6H) , 3.72 - 3.70 (m, 1/2H) , 3.45 - 3.35 (m, 6H) , 2.79 - 2.77 (m, 1+1/2H) , 2.62 - 2.58 (m, 2H) , 2.54 - 2.49 (m, 4H) , 1.04 - 1.01 (m, 6H) . d) N- [2- (dietilamino)etil] -N- (2-{[2- (4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-[2-(l-naftil)etoxi]propanamida Una solución de 0.097 g de sulfóxido de dimetilo en 1 ml de diclorometano se agrega a una solución de 0.079 g de cloruro de oxalilo en 10 ml de diclorometano a -78°C.
- - La reacción se agita durante 15 minutos y después se agrega una solución de 0.22 g de N- (2-dietilaminoetil) -N- (2-hidroxietil) -3- [2- (1-naftil) etoxi]propanamida en diclorometano (1 ml + lavado de 1 ml) y la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos adicionales. Se agregan 0.29 g de trietilamina y se permite que la reacción se caliente hasta la temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla posteriormente se diluye (30 ml de diclorometano) , las fracciones orgánicas se lavan con 20 ml de bicarbonato de sodio, 20 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar 0.21 g del compuesto del subtítulo. El producto crudo se disuelve en 10 ml de metanol y se agrega clorhidrato de 7- (2-aminoetil) -4-hidroxi-l, 3-bentiazol-2 (3H) -ona (preparada de acuerdo con el procedimiento indicado en Organic Process Research & Development 2004, 8(4), 628-642; 0.131 g) , junto con 0.1 ml de ácido acético y 0.1 ml de agua. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos se agregan 0.020 g de cianoborohidruro de sodio y la mezcla de reacción se agita durante la noche. Se agrega amoníaco (7? en metanol, 1 ml) y la mezcla se concentra. El residuo crudo se purifica por cromatografía instantánea en columna eluyendo con amoníaco 1%; metanol 5%-7% en diclorometano. El producto aislado se disuelve en diclorometano y se trata con cloruro de hidrógeno 4? en 0.5 ml de 1,4-dioxano y se concentra. El residuo oleoso que se obtiene se tritura con éter y después se concentra una vez que el éter se ha decantado para proporcionar el compuesto del título como 0.089 g de un sólido blanco. m/e 579 (M+H)+ RMN XH (400 MHz, CDC13, mezcla de rotámeros) d 8.03 (d, ÍH) , 7.82 (d, ÍH) , 7.70 (d, ÍH) , 7.49 - 7.45 (m, 2H) , 7.39 - 7.34 (m, 2H) , 6.74 - 6.69 (m, ÍH) , 6.47 (d, 1/2H) , 6.40 (d, 1/2H), 3.84 - 3.78 (m, 4H) , 3.51 - 3.49 (m, 2H) , 3.39 - 3.31 (m, 4H) , 2.97 - 2.92 (m, 2H) , 2.79 y 2.73 (2xt, 2H) , 2.68 -2.57 (m, 6H) , 2.52 - 2.47 (m, 4H) , 0.98 y 1.02 (2xt, 6H) . Ejemplo 8 N- (3-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il)etil]amino}propil)-3- (2-feniletoxi) -N- (2-feniletil)propanamida a) 3,3-dietoxi-tf-fenetil-propan-l-amina Se tratan 0.20 g de 3 , 3-dietoxipropan-l-amina disuelta en 10 ml de etanol con 0.163 g de 2-fenilacetaldehído y 0.02 ml de ácido acético. La mezcla resultante se agita a - - temperatura ambiente durante 15 minutos y se trata con 0.051 g de cianoborohidruro de sodio. Después de 14 horas la mezcla se concentra, se capta en 30 ml de acetato de etilo, se lava con 20 ml de bicarbonato de sodio saturado, 20 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar una muestra cruda de 0.33 g del compuesto del subtítulo. b) N-(3,3-dietoxipropil)-W-fenetil-3-fenetiloxi-propanamida Se agregan a gotas 0.078 g de cloruro de oxalilo a una solución de 0.10 g de ácido 3-fenetiloxipropanoico en 10 ml de diclorometano, se agrega 1 gota de dimetilformamida y se continúa agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla posteriormente se concentra, se vuelve a disolver en 10 ml de diclorometano y se agrega a gotas a una solución de 3,3-dietoxi-N-fenetil-propan-1-amina cruda, preparada como se describe en el ejemplo 8a) (0.33 g) y 0.37 g de diisopropiletilamina en 10 ml de diclorometano. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluye (diclorometano, 50 ml) , se lava con agua (20 ml, 2 veces) , 20 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para proporcionar 0.32 g de producto crudo. Este último se purifica al hacer pasar a través de un tapón de resina SCX, eluyendo con 100 ml de metanol para proporcionar el compuesto del título como 0.127 g de un aceite claro. - - c) W-(3-oxopropil)-W-fenetil-3-fenetiloxi-propanamida Una solución de N- (3, 3-dietoxipropil) -N-fenetil-3-fenetiloxi-propanamida (ejemplo 8b), 0.127 g en 10 ml de dioxano se trata con 1 ml de ácido clorhídrico concentrado y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de este tiempo la solución se diluye (30 ml de diclorometano) , se lava con agua (20 ml, 2 veces) , 20 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para proporcionar 0.13 g del producto aldehido crudo el cual se utiliza de inmediato. El aldehido crudo se disuelve en 20 ml de metanol y se agregan 0.078 g de clorhidrato de 7- (2-aminoetil) -4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona junto con 0.1 ml de ácido acético y 0.1 ml de agua. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos se agregan 0.012 g de cianoborohidruro de sodio y la mezcla de reacción se agita durante la noche. Se agrega amoníaco (7? en metanol, 1 ml) y la mezcla se concentra. El residuo resultante se capta en 50 ml de acetato de etilo, se lava con agua (20 ml, 2 veces) , 20 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para proporcionar el producto crudo el cual se purifica por cromatografía instantánea en columna eluyendo con amoníaco 1%; metanol 5% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título como 0.078 g de un sólido blanco. m/e 548 (M+H+, 100%) - RMN XH (400 MHz, mezcla de rotámeros CDC13) d 7.30 -7.10 (m, 10), 6.75 (d, 1/3H) , 6.69 (d, 2/3H) , 6.61 (d, 1/3H) , 6.48 (d, 2/3H), 3.79 - 3.39 (m, 10H) , 3.16 (t, 1/2H) , 2.93 -2.79 (m, 4H) , 2.75 - 2.68 (m, 2H) , 2.61 - 2.55 (m, 2H) , 2.41 (t, 1+1/2H) , 1.74 (t, 1+1/2H), 1-64 (t, 1/2H) . Ejemplo 9 W-[2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)etilamino] etil] -3-fenetiloxi-W- (5-fenetiloxipentil)-propanamida a) -W-(2,2-dietoxietil)-5-fenetiloxi-pentan-l-amina Se disuelven 1.5 g de 2- (5-bromopentoxi) etilbenceno en 30 ml de etanol y se trata con 0.86 g de 2,2-dietoxietilamina y 1.8 ml de diisopropiletilamina a temperatura ambiente. La reacción se agita a 78°C durante 48 horas y después se vierte en 10 ml de acetato de etilo, se lava con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar 0.2 g del compuesto del subtítulo como un aceite. m/e 324.5 [M+H]+ RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.31 - 7.18 (m, 5H) , 4.60 (t, ÍH) , 3.73 - 3.67 (m, 2H) , 3.64 - 3.53 ( , 4H) , 3.44 (t, 2H) , 2.88 (t, 2H) , 2.73 (d, 2H) , 2.61 (t, 2H) , 1.62 - 1.55 (m, 2H) , 1.53 - 1.45 (m, 2H) , 1.39 - 1.33 (m, 2H) , 1.22 (t, 6H) . b) W-(2#2-dietoxietil)-3-fenetiloxi-W-(5-fenetiloxipentil)propanamida Se disuelven 0.1 g de ácido 3-fenetiloxipropanoico en 3 ml de diclorometano y se trata con 0.09 g de cloruro de oxalilo y 1 gota de dimetilformamida a temperatura ambiente. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La solución después se concentra y se somete a destilación azeotrópica con diclorometano (3 ml, 2 veces). El residuo que se recolecta se disuelve en 3 ml de diclorometano y se agrega, a gotas, a una solución agitada de N- ( 2 , 2-dietoxietil) -5-fenetiloxi-pentan-l-amina (ejemplo 9a), y 0.17 g) y 0.16 ml de diisopropilamina disuelto en 2 ml de diclorometano. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas y después se concentra, se capta en 15 ml de acetato de etilo, se lava con agua (15 ml, 2 veces), 15 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar 0.2 g del compuesto del subtítulo como un aceite, m/e 500.5 [M+H]+ RMN XH (400 MHz, CDC13, rotámeros presentes) d 7.28 - 7.19 (m, 10), 4.65 & 4.55 (t, ÍH) , 3.80 - 3.35 (m, 16H) , 2.90 - 2.86 (m, 4H) , 2.67 & 2.59 (t, 2H) , 1.62 - 1.55 (m, 4H) , 1.28 - 1.18 (m, 8H) . c) W-(2-oxoetil)-3-fenetiloxi-? 5-fenetiloxipentil)propanamida Se disuelve N- (2 , 2-dietoxietil) -3 -fenetiloxi -N- (5-fenetiloxipentil) propanamida (ejemplo 9b), 0.18 g en 5 ml de dioxano anhidro y se trata con 5 ml de ácido clorhídrico concentrado a temperatura ambiente. La solución resultante se agita durante 1 hora y después se vierte en 10 ml de diclorometano, se lava con agua (10 ml, 2 veces) y 10 ml de salmuera. La capa orgánica se aisla, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se purifica y se concentra para proporcionar 0.12 g del compuesto del subtítulo como un aceite viscoso. m/e 424.5 [M-H]+ RMN XH (400 MHz, CDC13, rotámeros presentes) d 9.46 (s, ÍH), 7.30 - 7.27 (m, 5H) , 7.22 - 7.18 (m, 5H) , 3.98 (s, 2H) , 3.80 - 3.60 ( , 6H) , 3.42 (t, 2H) , 3.29 (t, 2H) , 2.89 -2.85 (t, 4H) , 2.65 & 2.40 (t, 2H) , 1.60 - 1.50 (m, 4H) , 1.34 -1.25 (m, 2H) . d) N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-iDetilamino] etil] -3-fenetiloxi-W-(5-fenetiloxipentil)-propanamida Se disuelve N- (2-oxoetil) -3-fenetiloxi-N- (5-fenetiloxipentil)propanamida (ejemplo 9c), 0.12 g en 5 ml de metanol y se trata con 0.32 g de clorhidrato de 7- (2-aminoetil) -4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona 0.1 ml de ácido acético y 0.3 ml de agua. La mezcla resultante se agita durante 2 horas y después se agregan 0.01 g de cianoborohidruro de sodio y la mezcla de reacción se agita durante la noche. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se capta en 5 ml de metanol y se absorbe sobre gel de sílice. El producto se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con metanol 5%, amoníaco 1% en diclorometano. Las fracciones recolectadas se concentran y el residuo resultante se capta en 5 ml de diclorometano y se trata con cloruro de hidrógeno 4N en 0.2 ml de dioxano. La mezcla se agita vigorosamente y se concentra. La goma resultante se somete a destilación azeotrópica con diclorometano (5 ml, 3 veces) para proporcionar 0.13 g del compuesto del título como un sólido blanco . m/e 620.5 [M+H]+ RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 7.24 - 7.17 (m, 10H) , 6.94 (d, ÍH) , 6.77 (d, ÍH), 3.69 (t, 2H) , 3.64 - 3.60 (m, 6H) , 3.44 (t, 2H) , 3.32 - 3.29 (m, 2H) , 3.21 - 3.15 (m, 4H) , 2.90 - 2.85 - - (m, 2H) , 2.83 - 2.81 (m, 4H) , 2.59 (t, 2H) , 1.60 - 1.52 (m, 4H) , 1.37 - 1.26 (m, 2H) . Ejemplo 10 3- [2- (4-bromofenil)etoxi] -N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)etilamino] etil] -W-fenetil-propanamida a) 3- [2- (4-bromofenil)etoxi]propanoato de terbutilo Se tratan 5 g de 2- (4-bromofenil) etanol con 0.3 ml de hidróxido de benciltrimetilamonio (Tritón B^) y la mezcla resultante se agita a vacío durante 30 minutos. La mezcla después se enfría a 0°C y se trata con 3.5 g de acrilato de terbutilo. La reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 5 horas. La mezcla se filtra a través de 15 g de óxido de aluminio eluyendo con 75 ml de éter. El filtrado recolectado se concentra y purifica por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo: isohexano (1:8) para - 11 - proporcionar 5.42 g del compuesto del subtítulo como un aceite. m/e 271.3 [M+H-tBu]+ RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 7.39 (d, 2H) , 7.09 (d, 2H) , 3.68 - 3.61 (m, 4H) , 2.82 (t, 2H) , 2.47 (t, 2H) , 1.43 (s, 9H) . b) ácido 3- [2- (4-bromofenil)etoxi]propanoico Se disuelve 3- [2- (4-bromofenil) etoxi]propanoato de terbutilo (ejemplo 10a), 1.0 g en 10 ml de diclorometano y se trata con 2.5 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, después se concentra al vacío y se somete a destilación azeotrópica con diclorometano (10 ml, 2 veces) . El residuo se capta en 10 ml de diclorometano y se extrae con 20 ml de hidróxido de sodio ÍM. La capa básica se lava con 20 ml de diclorometano y después se vuelve acida con ácido clorhídrico 2M. La capa acida se extrae con diclorometano (20 ml, 2 veces) . Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran para proporcionar 0.81 g del compuesto del subtítulo como un aceite. m/e 271.6 [M-H]+ RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.41 - 7.38 (m, 2H) , 7.10 - 7.07 (m, 2H) , 3.76 - 3.70 (m, 2H) , 3.66 (t, 2H) , 2.83 (t, 2H) , 2.61 (t, 2H) . - - c) 3- [2-(4-bromofenil)etoxi] --V-(2,2-dietoxietil)-W-f enetil -propanamida Se disuelve ácido 3- [2- (4-bromofenil) etoxi] propanoico (ejemplo 10b), 0.4 g en 10 ml de diclorometano y se trata con 0.28 g de cloruro de oxalilo y una gota de dimetilformamida. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Las solución después se concentra y se somete a destilación azeotrópica con diclorometano (10 ml , 2 veces) . El residuo se disuelve en 10 ml de diclorometano, y se agrega, en porciones, a una solución agitada de 0.40 g de 2 , 2-dietoxi-N-f enetil -etanamina y 0.5 ml de diisopropilamina disuelto en 5 ml de diclorometano. La solución resultante se agita durante 2 horas, se concentra y se capta en 30 ml de acetato de etilo. Se lava con agua (30 ml , 2 veces) y 30 ml de salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y la concentración proporciona 0.72 g del compuesto del subtítulo como un aceite. m/e 494.2 [M+H]+ RM? XH (400 MHz, CDC13, rotámeros presentes) d 7.40 - 7.36 (m, 2H) , 7.30 - 7-26 (m, 2H) , 7.22 - 7.15 (m, 2H),7.12 (d, ÍH) , 7.08 - 7.05 (m, 2H) , 4.65 & 4.45 (t, ÍH) , 3.77 - 3.51 (m, 10H) , 3.40 & 3.26 (d, 2H) , 2.85 - 2.79 (m, 4H) , 2.66 & 2.43 (t, 2H) , 1.20 - 1.17 (m, 6H) . d) 3- [2- (4-bromofenil) etoxi] -N- (2-exoetil) -N-fenetil-propanamida Se disuelve 3- [2- (4-bromofenil) etoxi] -N- (2, 2-dietoxietil) -N-fenetil-propanamida (ejemplo 10c) 0.72 g en 15 ml de dioxano anhidro y se trata con 10 ml de ácido clorhídrico concentrado y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción después se vierte en 15 ml de diclorometano, se lava con agua (30 ml, 2 veces) y 30 ml de salmuera. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar 0.54 g del compuesto del subtítulo como un aceite viscoso. m/e 418.2 [M+H]+ RM? XH (400 MHz, CDCl3, rotámeros presentes) d 9.45 (s, ÍH), 7.41 - 7.22 (m, 5H) , 7.16 - 7.13 (d, 2H) , 7.08 - 7.05 (d, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 3.75 - 3.58 ( , 6H) , 2.85 - 2.79 (m, 4H) , 2.51 & 2.39 (t, 2H) . e) 3- [2- (4-bromofenil) etoxi] -N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il) etilamino] etil] -N-fenetil-propanamida Se disuelve 3- [2- (4-bromofenil) etoxi] -N- [2-oxoetil) -N-fenetil-propanamida (ejemplo lOd) , 0.54 g en 25 ml de metanol y se trata con 0.32 g de clorhidrato de 7- (2-aminoetil) -4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona, 0.5 ml de ácido acético y 1.5 ml de agua. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se agregan 0.05 g de cianoborohidruro de sodio y la mezcla de reacción se agita durante la noche. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se capta en 25 ml de metanol y se adsorbe sobre gel de sílice. La mezcla adsorbida se purifica por cromatografía instantánea para proporcionar 0.51 g del compuesto del título como un sólido amarillo cristalino. m/e 610.4 [M+H]+ RMN XH (400 MHz, CDCl3, rotámeros presentes) d 7.31 - 7.00 (m, 9H) , 6.73 - 6.69 (m, ÍH) , 6.59 & 6.46 (d, ÍH) , 3.75 - 3.58 (m, 4H) , 3.50 - 3.47 (m, 4H) , 2.97 & 2.91 (t, 2H) , 2.83 - 2.68 (m, 8H) , 2.60 & 2.42 (t, 2H) . Ejemplo 11 N- {2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-7-il) -etilamino] -etil}-3-fenetiloxi-N-piperidin-4-ilpropanamida a) 4- [ (2-hidroxietil)amino]piperidin-l-carboxilato de terbutilo Una suspensión de paladio 10% en carbón vegetal - - (catalítico) en 3 ml de etanol seco y 5 gotas de ácido acético se agrega a una solución de 0.24 ml de etanolamina y 0.80 g de 4-oxopiperidin-l-carboxilato de terbutilo en 10 ml de etanol seco y se hidrogena a 2 bar durante 26 horas. La solución se filtra a través de un filtro de fibra de vidrio y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar 0.98 g del compuesto del subtítulo como un aceite amarillo claro. RMN ?E (300 MHz, CDC13) d 4.05 (d, ÍH) , 3.61 y 3.18 (2 x t, 3H) , 3.64 - 3.56 y 3.45 - 3.36 (2 x m, ÍH) , 2.84 -2.74 (m, 3H) , 2.69 - 2.60 y 2.46 - 2.42 (2 x m, ÍH) , 2.42 (s amplio, 4H) , 1.90 - 1.86 y 1-65 - 1.62 (2 x m, 2H) , 1.49 (9H, s) . b) 4-{ (2-hidroxietil) [3- (2-feniletoxi)propanoil] -amino}piperidin-l-carboxilato de terbutilo Se disuelven 0.779 g de ácido 3-fenetiloxipropanoico en 10 ml de diclorometano y se trata con 0.69 ml de cloruro de oxalilo. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución después se concentra y se somete a destilación azeotrópica con diclorometano (4 ml, 3 veces) . El residuo se disuelve en 4 ml de diclorometano y se agrega, en porciones, a una solución agitada de 4-[(2-hidroxietil) amino]piperidin-1-carboxilato de terbutilo (ejemplo lia), 0.95 g) y 1.39 ml de trietilamiina disuelto en 30 ml de diclorometano. La solución resultante se agita durante 20 horas. La mezcla se lava con ácido clorhídrico 2M - (10 ml, 2 veces) y después 15 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar un aceite amarillo claro. La purificación por cromatografía instantánea en sílice eluyendo con un gradiente de 0-4% de metanol en diclorometano proporciona 0.93 g del compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.31 - 7.19 (m, 5H) , 4.52 - 4.43 (m, ÍH) , 4.18 - 4.05 (m amplio, 2H) , 4.05 - 3.95 (m, 2H) , 3.86 (c, 3H) , 3.73 - 3.61 (m, 4H) , 3.47 - 3.37 (m, 2H) , 2.91 - 2.86 (m, 2H) , 2.69 - 2.59 (m, 4H) , 1.67 - 1.59 (m, 4H) , 1.57 (s, 9H) . c) 4-{(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil] (3- (2-feniletoxi)propanoil] -amino}piperidin-1-carboxilato de terbutilo Una solución de 0.90 ml de sulfóxido de dimetilo en 10 ml de diclorometano se enfría a -78°C y se agregan 0.12 ml de cloruro de oxalilo. La reacción se agita durante 15 minutos y después se agrega una solución de 4-{ (2-hidroxietil) [3- (2-feniletoxi)propanoil] -amino}piperidin-l-carboxilato de terbutilo (ejemplo llb), 0.50 g en 10 ml de diclorometano y la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos adicionales. Se agregan 0.34 ml de trietilamina y se agita a -78°C durante 15 minutos. Se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lava con 20 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio, después con salmuera (20 ml, 2 veces) , se seca con sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se disuelve en 20 ml de metanol y se agregan 0.27 g de clorhidrato de 7- (2-aminoetil) -4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona junto con 0.1 ml de ácido acético y 0.15 ml de agua. Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos se agregan 0.045 g de cianoborohidruro de sodio y la mezcla de reacción se agita durante la noche. Se agrega amoníaco (7N en metanol, 1 ml) y la mezcla de reacción se concentra en gel de sílice. El residuo se purifica por cromatografía en columan instantánea eluyendo con amoníaco 0.7N en metanol (1-6%) en diclorometano para proporcionar 0.21 g del compuesto del subtítulo como un aceite amarillo claro. m/e 613 [M+H]+ RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.23 - 7.19 (m, 5H) , 7.17 - 7.14 (m, 2H) , 6.80 (dd, ÍH) , 6.60 (dd, ÍH) , 4.15 - 4.05 (m, 2H) , 3.72 (quintete, 2H) , 3.66 (cuartete, 2H) , 3.39 (s amplio, 2H) , 3.20 (s amplio, ÍH) , 3.04 - 2.56 (m, 15H) , 1.59 - 1.58 (m, 3H) , 1.47 (s, 9H) . d) N- {2- [2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-7-il) -etilamino] -etil}-3-fenetiloxi-W-piperidin-4-ilpropanamida Se agita 4-{ (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil) [3- (2- - - feniletoxi ) propanoil ] amino}piperidin-l-carboxilato de terbutilo ( ejepplo 11c) , 0.050 g con cloruro de hidrógeno 4N en 1.3 ml de dioxano. Después de 15 minutos se agrega 1 ml de metanol y la mezcla de reacción se agita a tertperatura ambiente durante la noche. Se agregan 5 ml de éter para proporcionar un precipitado blanco. Se permite que el precipitado sedimente, antes de separación por decantación del líquido. El residuo se concentra al vacío, se somete a destilación azeotrópica con éter para proporcionar el compuesto del título como 0.030 g de un sólido blanco. m/e 513 [M+H] + RMN XH ( 300 MHz , d6-DMSO , 90°C ) d 9 . 75 ( s amplio , ÍH) , 9.06 (s amplio, ÍH) , 7.28 - 7.13 (m, 5H) , 6.89 (d, ÍH) , 6.75 (d, ÍH) , 4.08 (t, 2H) , 3.65 (quintete, 4H) , 3 .61 - 3.53 (m, 2H) , 3.32 - 3.28 ( , 2H) , 3.15 - 3 .10 (m, 5H) , 3.01 - 2.88 (m, 4H) , 2.79 (t, 2H) , 2.65 (t, 2H) , 2.09 - 2.05 (m, 2H) , 1.80 - 1.76 (m, 2H) . Ejemplo 12 N- [2- (dietilamino)etil] -N- (2-{[2- (4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-(2-feniletoxi)propanamida - - a) W-(2-dietilaminoetil)-W-(2-hidroxietil)-3-fenetiloxi-propanamida Se agregan a gotas 0.23 g de cloruro de oxalilo a una solución de 0.32 g de ácido 3-fenetiloxipropanoico en 10 ml de diclorometano, se agrega 1 gota de dimetilformamida y se continúa agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla posteriormente se concentra, se vuelve a disolver en 10 ml de diclorometano y se agrega a gotas a una solución de 0.26 g de 2- (2-dietilaminoetilamino) etanol y 0.42 g de diisopropiletilamina en 10 ml de diclorometano. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluye (diclorometano, 50 ml) , las fracciones orgánicas se lavan con agua (20 ml, 2 veces), 20 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para proporcionar 0.39 g de producto crudo del subtítulo. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.29 - 7.19 (m, 5H) , 3.80 - 3.64 (m, 6H) , 3.47 - 3.40 (m, 4H) , 2.89 - 2.77 (m, 4H) , 2.64 - 2.49 (m, 6H) , 1.04 (s, 6H) . b) N- [2- (dietilamino) etil] -N- { [2- (4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-(2-feniletoxi)propanamida Una solución de 0.10 g de sulfóxido de dimetilo en 1 ml de diclorometano se agrega a 0.083 g de cloruro de oxalilo en 10 ml de diclorometano a -78°C. La reacción se agita durante 15 minutos y después se agrega una solución de N- ( 2- - - dietilaminoetil) -N- (2-hidroxietil) -3-fenetiloxi-propanamida (ejemplo 12a), 0.20 g en diclorometano (1 ml + lavado de 1 ml) y la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos adicionales. Se agregan 0.30 g de trietilamina y se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se diluye subsecuentemente (diclorometano, 30 ml) , las fracciones orgánicas se lavan con 20 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio y después 20 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar un producto de aldehido crudo el cual se utiliza de inmediato. El producto crudo se disuelve en 10 ml de metanol y 0.15 g de clorhidrato de 7- (2-aminoetil) -4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona que se agrega junto con 0.1 ml de ácido acético y 0.1 ml de agua. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos se agregan 0.022 g de cianoborohidruro de sodio y la mezcla de reacción se agita durante la noche. Se agrega amoníaco (7? en metanol, 1 ml) y la mezcla se concentra. El residuo crudo se purifica por cromatografía instantánea en columna de sílice eluyendo con amoníaco 1%; metanol 5%-7% en diclorometano. El producto aislado se disuelve en diclorometano y se trata con cloruro de hidrógeno 4? en 0.5 ml de 1,4-dioxano y se concentra. El residuo oleoso se tritura con éter, se decanta el éter y se concentra para proporcionar el compuesto de título como 0.032 g de un sólido blanco. m/e 529 (M+H)+ RMN XH (300 MHz, CD3OD) d 7.32 - 7.17 (m, 5H) , 6.99 - 6.95 (m, ÍH) , 6.81 - 6.77 (m, ÍH) , 3.81 - 3.68 (m, 6H) , 3.37 - 3.26 (m, 12H) , 3.04 - 2.97 (m amplio, 2H) , 2.90 - 2.85 (m, 2H) , 2.71 - 2.68 (m, 2H) , 1.38 - 1.31 (m, 6H) . Ejemplo 13 4-hidroxi-7- [2- ( {2- [ [3- (2-feniletoxi)propil] (2-feniletil)amino] etil}amino) -etil] -1, 3-benzotiazol-2 (3H) -ona Se disuelve N-bencil-N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il) etilamino] etil] -3-fenetiloxi-propanamida (ejemplo 4, 0.1 g) en 6 ml de tetrahidrofurano y se trata con borano (ÍM en tetrahidrofurano, 1 ml) a temperatura ambiente. La solución resultante se calienta a 50°C durante 3 horas. La reacción después se enfría a 0°C y se agregan a gotas 6 ml de metanol. Después de esto se concentra la mezcla y se disuelve el residuo recolectado en 6 ml de metanol y se trata - - con 1.6 ml de ácido clorhídrico concentrado . La solución acida se calienta a 60°C durante 14 horas, después se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El resido resultante se purifica por CLAR preparativa (95:05 de amoníaco (0.2%) : acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título como 0.35 g de un sólido similar a vidrio. m/e 518.3 (M+H)+ RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 7.25 - 7.11 (m, 10H) , 6.79 (d, ÍH) , 6.68 (d, ÍH) , 3.57 (t, 2H) , 3.32 - 3.30 (m, 2H) , bajo pico MeOH), 2.82 (t, 2H) , 2.74 (t, 2H) , 2.67 (t, 2H) , 2.57 -2.55 (m, 8H) , 2.45 (t, 2H) , 1.55 (quintete, 2H) . Ejemplo 14 N-[2-(dimetilamino)etil]-tf-(2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-(2-feniletoxi) ropanamida - - a) W-(2-dimetilaminoetil)-W-(2-hidroxietil)-3-fenetiloxi-propanamida Se agregan a gotas 0.12 g de cloruro de oxalilo a una solución de 0.15 g de ácido 3-fenetiloxipropanoico en 10 ml de diclorometano, se agrega una gota de dimetilformamida y se continúa agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla posteriormente se concentra, se vuelve a disolver en 10 ml de diclorometano y se agrega a gotas a una solución de 0.10 g de 2- (2-dimetilaminoetilamino) etanol y 0.29 g de diisopropiletilamina en 10 ml de diclorometano. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se diluye (diclorometano, 50 ml) . Las fracciones orgánicas se lavan con agua (20 ml, 2 veces) y después con 20 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para proporcionar 0.17 g del producto crudo el cual se purifica por cromatografía instantánea en columna de sílice (eluyendo con amoníaco 1%, metanol 7% en diclorometano) para proporcionar 0.068 g del compuesto del subtítulo. RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 7.30 - 7.18 (m, 5H) , 3.81 - 3.65 (m, 6H) , 3.55 - 3.41 (m, 4H) , 2.87 (t, 2H) , 2.67 - 2.26 (m, 4H) , 1.26 (s, 6H) . b) N- [2- (dimetilamino)etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2# 3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etillamino}etil) -3- (2-feniletoxi)propanamida Una solución de 0.037 g de sulfóxido de dimetilo en - - 1 ml de diclorometano se agrega a una solución de 0.030 g de cloruro de oxalilo en 10 ml de diclorometano a -78°C. La reacción se agita durante 15 minutos y después se agrega una solución de N- (2-dimetilaminoetil) -N- (2-hidroxietil) -3-fenetiloxi-propanamida (ejemplo 14a), 0.067 en diclorometano (1 ml + lavado de 1 ml) y la reacción se agita durante 15 minutos adicionales. Se agregan 0.11 g de trietilamina y se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente durante período de 1 hora. La mezcla posteriormente se diluye (30 ml de diclorometano) , las fracciones orgánicas se lavan con 20 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio y después 20 ml de salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar un producto de aldehido crudo el cual se utiliza de inmediato. El producto crudo se disuelve en 10 ml de metanol y se agregan 0.054 g de clorhidrsato de 7- (2-aminoetil) -4-hidroxi-3H) -benzotiazol-2-ona junto con 0.1 ml de ácido acético y 0.1 ml de agua. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos se agregan 0.014 g de cianoborohidruro de sodio y la mezcla de reacción se agita durante la noche. Se agrega amoníaco (7? en metanol, 1 ml) y la mezcla se concentra. El residuo crudo se purifica por cromatografía instantánea en columna de sílice eluyendo con amoníaco 1%; metanol 5%-7% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título como 0.012 g de un sólido blanco . m/e 501 (M+H)+ RMN XH (400 MHz, CD3OD) d 7.24 - 7.18 ( , 5H) , 6.85 - 6.81 (m, ÍH) , 6.70 (d, ÍH) , 3.71 (t, 2H) , 3.65 (t, 2H) , 3.45 - 3.39 (m, 4H) , 2.86 - 2.80 (m, 4H) , 2.77 - 2.72 (m, 4H) , 2.59 - 2.56 (m, 2H) , 2.46 - 2.40 (m, 2H) , 2.25 (d, 6H) . Ejemplo 15 dibromhidrato de N- [2- (dietilamino)etil] -N- (2- { [2-(4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il) etillamino}etil) -3- [2- (1-naftil) etoxi]propanamida Se disuelven 52 mg de N- (2- (dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-l , 3-benzotiazol-7-il) etil] amino} etil] amino} etil) -3- [2- (1-naftil) etoxi] propanamida preparada como se describe en el ejemplo 7 en 1.5 ml de etanol y se trata con 21 µl de ácido bromhídrico 48%. La sal dibromhidrato sólida blanca se recolecta por filtración. Rendimiento 58 mg. EM: APCI(+ve) 579 (M+l) RMN XH d(DMSo) 11.78 - 11.71 (ÍH, m) , 10.11 - 10.06 (ÍH, m) , 9.51 - 9.43 (0.33H, m) , 9.21-9.13 (0.66H, m) , 8.75 -8.66 (ÍH, m) , 8.59 - 8.51 (ÍH, ) , 8.06 (ÍH, d) , 7.95-7.90 (ÍH, m) , 7.79 (ÍH, d) , 7.60 - 7.48 (2H, m) , 7.47 - 7.39 (2H, m) , 6.87 (ÍH, t) , 6.76 (ÍH, dd) , 3.78 - 3.53 (10H, m) , 3.25 -3.09 (10H, m) , 2.91 - 2.80 (2H, m) , 2.73 - 2.61 (2H, m) , 1.26 - 1.15 (6H, m) . RMN indica una mezcla aproximadamente 2:1 de rotámeros, a 298K. Ejemplo 16 dibromhidrato de N-{2- (dietilamino)etil] -N- (2-{ [2-(4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il)etillamino}etil) -3- [2- (1-naftil)etoxi] ropanamida a) N'-(2,2-dimetoxietil)-N,N-dietiletan-l,2-diamina.
Una solución de 150 g de ?,?-dietiletilendiamina en - - 500 ml de metanol se trata a gotas rápidamente con glioxaldimetilacetal (solución 60% en peso en agua, 225 g) a 10-15°C. Después de que se completa la adición, se calienta la solución a 15°C y después a 22°C y se deja a esta temperatura durante 16 horas. La mezcla de reacción se trata con paladio en carbón 5% (pasta Johnson-Matthey tipo 38H, 15 g) y se hidrogena a 6 bar hasta que se completa la reacción, a juzgar por GC/EM. Se retira el catalizador por filtración y el filtrado se evapora a sequedad (azeotropo de tolueno, 2.5 1) lo que proporciona 196.2 g del compuesto de subtítulo. RMN XH (300 MHz, CDC13) : 4.48 (t, ÍH) , 3.39 (s, 6H) , 2.75 (d, 2H) , 2.69 (t, 2H) , 2.57-2.48 (m, 6H) , 1.01 (ts, 6H) . b) N- [2- (dietilamino)etil] -N- (2, 2-dimetoxietil) -3- [2- (1-naftil)etoxi]propanamida.
Se agregan a gotas durante 45 minutos 151 ml de cloruro de oxalilo a una solución de 389 g de ácido 3-[2-(l-naftil) etoxi]propanoico (ejemplo 7, etapa b) ) en 2.1 1 de diclorometano y 0.5 ml de DMF. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas adicionales. La mezcla posteriormente se concentra, se vuelve a disolver en 1.7 1 de DCM y se agrega a gotas durante 1.75 horas a 0°C a una solución de 325 g de N'-(2, 2-dimetoxietil) -N,N' -dietiletan-1, 2-diamina y 551 ml de isopropildietilamina en 1.7 1 de DCM. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 1, 5 veces), 1.5 1 de agua y se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se obtienen 650 g del compuesto del subtítulo. m/e 431 (M+H+, 100%) c) N- [2- (dietilamino)etil] -3- [2- (1-naftil)etoxi] -N- (2-oxoetil)propanamida.
Una solución de 93 g de N- [2- (dietilamino) etil] -N-(2, 2-dimetoxietil) -3- [2- (1-naftil) etoxi]propanamida en 270 ml de DCM se trata a gotas a 0°C con 270 ml de ácido trifluoroacético durante 1.5 horas. Después de la adición, se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente y se agite durante 1 hora adicional . La mezcla de reacción se concentra y el residuo se vierte en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1800 ml, ¡PRECAUCIÓN!). La mezcla acuosa se extrae con DCM (400 ml, 4 veces) y los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se utiliza directamente en la siguiente reacción. d) dibromhidrato de N- [2- (dietilamino)etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil] amino}etil) -3- [2- (1-naftil)etoxi}propanamida Una suspensión de 53 g de clorhidrato de 7- ( 2-aminoetil ) -4-hidroxi-3H-benzotiazol-2 -ona en 216 ml de NMP seca se calienta a 60°C y se trata en una porción con una solución de 8.2 g de NaOH en 102 ml de metanol. La suspensión naranja brillante se recolecta a temperatura ambiente y se trata a gotas con una solución de N- [2- (dietilamino) etil ] -3- [2- ( 1-naftil ) etoxi ] -N- ( 2-oxoetil ) propanamida en 475 ml de diclorometano durante 20 minutos. La reacción se deja en agitación durante 25 minutos. Después se agrega en - - porciones durante 20 minutos 91.5 g de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agita después durante 50 minutos adicionales. La mezcla de reacción se vierte en 1.8 1 de agua y la solución acida (pH 5) se lava con terbutilmetiléter (TBME) (500 ml , 3 veces). La fase acuosa se vuelve básica hasta pH 8 con la adición de carbonato de potasio sólido y se extrae con diclorometano (750 ml , 3 veces); los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran para proporcionar un aceite oscuro. Este se disuelve en 200 ml de etanol y se agregan 73 ml de ácido bromhídrico acuoso 48%. Se deja reposar la solución durante 30 minutos y después se evapora a sequedad. El residuo se tritura con 560 ml de etanol; el sólido resultante se recolecta por filtración y se seca al vacío a 50 . El sólido pegajoso se suspende en 100 ml de etanol en ebullición y se filtra caliente; el sólido recolectado se seca al vacío a 50°C. Este material se recristaliza a partir de etanol/agua (3:1, 500 ml ) ,- después de dejar reposar durante la noche el sólido resultante se recolecta por filtración y se lava con 75 ml de etanol enfriado con hielo. El secado al vacío a 50°C durante 24 horas proporciona 57 g del compuesto del título.
- - Ejemplo 17 ditrifluoroacetato de N- [2- (dietilamino)etil] -N- (2-{ [2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil] -amino}etil) -3-{2- [2- (trifluorometil) fenil] etoxi}propanamida a) N-(2,2-dimetoxietil)-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo Se disuelve clorhidrato de 7- (2-aminoetil) -4-hidroxi-1, 3-benzotiazol-2 (3H) -ona (5.0 g, 20.2 mmoles) en una mezcla de 50 ml de MeOH y 25 ml de agua, se agrega NaHC03 (1.7 g, 20.2 mmoles), seguido por dimetoxiacetaldehído acuoso 60% (3.5 ml, 20.2 mmoles) y la mezcla se agita durante 20 minutos. Se agrega cianoborohidruro de sodio (91 mg, 1.6 mmoles) y la mezcla se agita durante 20 horas. Se agregan 125 ml de EtOAc y 75 ml de agua, seguido por NaHC03 (1.7 g, 20.2 mmoles) y clorurocarbonato de bencilo (3.0 ml, 20.2 mmoles). La mezcla se agita durante 2 horas, se ajusta a pH 7 con HCl 2M, se extrae con EtOAc (100 ml, 3 veces), se lava con salmuera, se seca con MgS04/ se filtra y evapora al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílice con 10% de (NH3 acuoso 0.1%/MeOH) /DCM como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 6.0 g. EM: APCl (+ve) : 433 (M+l) . RMN XH DMSO-d6, d 7.33 (m, 5H) , 6.74 (d, ÍH) , 6.67 (d, ÍH) , 5.06 (s, 2H) , 4.40 (t, ÍH) , 3.45 (t, 2H) , 3.26 (s, 6H) , 3.21 (d, 2H) , 2.71 (t, 2H) . b) [2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil] (2-oxoetil)carbamato de bencilo El producto de la parte a) ( 1 . 5 g, 3 inmoles ) se - - disuelve en 15 ml de acetona, se agregan 1.5 ml de HCl 4M/dioxano y la mezcla se agita durante 30 minutos. Se agregan 20 ml de tolueno y la mezcla se evapora para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo claro. Rendimiento : 1.5 g. EM: APCl (+ve) : 387 (M+l) . c) (2-{ [2- (dietilamino)etil]amino)etil) [2-(4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo Una solución del producto de la parte b) (5.5 g, 13 mmoles) en 10 ml de THF se agrega a una solución de N, N-dietiletan-1 , 2 -diamina (540 µl , 3.8 mmoles) en 30 ml de THF y se agita durante 30 minutos. Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (1.47 g, 6.9 mmoles) y se agita durante 20 horas adicionales. La reacción se suspende con agua, se ajusta a pH 7 con HCl 2M, se extrae con EtOAc (50 ml , 3 veces), lo cual se lava con salmuera, se seca con MgS0 se filtra y se evapora al - - vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílice con 30% de (NH3 acuoso 0.1%/MeOH) /DCM como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 500 mg . EM: APCl (+ve): 487 (M+l). RMN ? DMSO-d6, 90°C, d 8.21-8.09 (m, 2H), 7.32 (m, 5H) , 6.79 (d, ÍH), 6.70 (d, ÍH), 5.07 (s, 2H) , 1.26 (m, 6H), 3.28 (t, 4H), 3.55-3.36 (m, 6H), 3.20-3.08 (m, 6H) d) 3-[2-(2-( trifluorometil ) fenil ) etoxi] propanoato de terbutilo Se tratan 4.88 g de 2-(2-trif luorometilfenil ) etanol con 290 µl de Tritón B (40% en peso en metanol) . Se separa el metanol por evaporación y el residuo se somete a destilación azeotrópica con tolueno 2 veces. La mezcla se enfría en un baño con hielo y se agregan lentamente 4.13 ml de acrilato de terbutilo. La mezcla se agita durante 4 días y después se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en sílice con acetato de etilo 5%/isohexano para proporcionar el compuesto del - 14 - subtítulo como 7.88 g de un aceite incoloro claro. RMN ? (400 MHz, DMSO-d6) d 1.41 (s, 9H), 2.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.62 (c, J = 6.5 Hz, 4H) , 7.44 (t, J = 7.6 Hz, ÍH), 7.53 (d, J = 6.5, 2.1 Hz, ÍH) , 7.60 (d, J = 6.5, 2.1 Hz, ÍH) , 7.69 (d, J = 6.5 Hz, ÍH) . ácido 3- [2- (2- (trifluorometil) fenil) etoxi] -propanoico Se disuelven 7.88 g del producto de la parte a) en 100 ml de DCM y se agregan 40 ml de TFA. Después de agitar durante 2 horas se separa el solvente al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como 7.55 g de un aceite incoloro claro. RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 2.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.63 (c, J = 6.7 Hz, 4H) , 7.44 (dd, J = 7.7 Hz, ÍH), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.62 (t, J = 7.3 Hz, ÍH), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) . - - f) {2- [[2- (dietilamino)etil] (3-{2-[2-(trifluorometil) fenil] etoxi}propanoil)amino] etil} [2-(4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il)etil] carbamato de bencilo Se disuelve en producto de la parte e) (260 mg, 1.0 mmoles) en 10 ml de DCM y se agrega cloruro de oxalilo (206 µl, 3.0 mmoles) seguido por 1 gota de DMF. La mezcla se agita durante 1 hora, se agregan 20 ml de tolueno y después la evaporación proporciona el cloruro de ácido. El producto de la parte c) (500 mg, 1.0 mmoles) se disuelve en una mezcla de 10 ml de DCM y 10 ml de THF, se agrega Et3N (420 µl, 3 mmoles) seguido por el cloruro de ácido (véase antes) . la mezcla se agita durante 3 horas, se suspende con agua y se extrae con EtOAc (50 ml, 2 veces) , lo cual se lava con salmuera, se seca con MgS04, se filtra y evapora al vacío. El residuo se purifica por CLAR en fase inversa con MeCN/ (TFA acuoso 0.2% - - como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como 310 mg de un aceite incoloro. EM: APCl (+ve) : 731 (M+l) . RMN XH CDC13, d 7.62 (m, ÍH) , 7.43-7.29 (m, 5H) , 7.33 ( , ÍH) , 7.17 (m, 2H) , 6.83 (d, ÍH) , 6.72 (d, ÍH) , 5.30 (s, 2H) , 3.76-2.74 ( , 20H) , 2.61 (m, 4H) , 1.30 (t, 6H) . g) ditrifluoroacetato de N- [2- (dietilamino)etil] -N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil] amino}etil) -3-{2- [2- (trifluorometil) fenil] etoxi}-propanamida El producto de la parte f) (300 mg, 0.4 mmoles) se disuelve en 2 ml de DCM. Se agrega una solución de bromuro de hidrógeno 30% en peso, en 1.0 ml de ácido acético y la mezcla se agita durante 2 horas. Se agregan 10 ml de tolueno y la mezcla se evapora al vacío; el residuo se purifica por CLAR en fase inversa con MeCN/ (TFA acuoso 0.2%) como eluyente para proporcionar el compuesto del título como 90 mg de una goma incolora. EM: APCl (+ve) : 597 (M+l) . RMN H DMSO-d6, 90°C, d 7.65 (m, ÍH) , 7.57 <m, 1H) , 7.48 (m, ÍH) , 7.41 (m, ÍH) , 6.85 (d, ÍH) , 6.75 (d, ÍH) , 3.70 (t, 2H) , 3.65 (t, 2H) , 3.60 (m, 6H) , 3.11 (m, 8H) , 3.00 (t, 2H) , 2.84 (t, 2H) , 2.63 (t, 2H) , 1.21 (t, 6H) - 14 - Ejemplo 18 ditrifluoroacetato de 3- [2-(3-clorofenil)etoxi] -N-[2- (dietilamino)etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil] amino}etil)propanamida a) 3- [2- (3-clorofenil)etoxi]propanoato de terbutilo Se hace reaccionar 2- (3-clorofenil)etanol (3.0 g, 19.2 mmoles) utilizando el método como en el ejemplo 17, parte d) para proporcionar el compuesto del subtítulo como 5.25 g de un aceite incoloro. RMN ? (300 MHz, DMS0-d6) d 1.39 (s, 9H) , 2.42 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.58 (m, 4H) , 7.20-7.34 (m, 4H) . b) ácido 3- [2-(3-clorofenil)etoxi}propanoico Se hacen reaccionar 5.25 g del producto de la parte a) utilizando el método como en el ejemplo 17 parte e) para proporcionar el compuesto del subtítulo como 4.81 g de un aceite púrpura. RMN XE (400 MHz, DMSO-d6) d 2.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.58 (c, J = 6.5 Hz, 4H) , 7.19-7.31 (m, 4H) . c) (2- {{3- [2- (3-clorofenil)etoxi]propanoil} [2-(dietilamino) etillamino}etil) [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil] carbamato de bencilo El producto de la parte b) (240 mg, 1.0 mmoles) y el producto del ejemplo 17, parte c) (500 mg, 1.0 mmoles) se hace reaccionar utilizando el método como en el ejemplo 17, parte f ) , para proporcionar el compuesto del subtítulo como 340 mg de un aceite incoloro. EM: APCl (+ve) : 698 (M+l). RMN XH DMSO-d6, 90°C, d 11.21 (s, ÍH) , 7.37-7.13 (m, 8H) , 6.75 (d, ÍH) , 6.68 (d, ÍH) , 5.04 (s, 2H) , 3.64-3.49 (m, 8H) , 3.43 (t, 2H) , 3.39 (t, 2H) , 3.27 (t, 2H) , 3.13 (m, 6H) , 2.77 (t, 2H) , 2.71 (t, 2H) , 1.19 (t, 6H) d) ditrifluoroacetato de 3-[2-(3-clorofenil)etoxi]-N-[2-(dietilamino)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il) etillamino) -etil)propanamida Se hace reaccionar el producto de la parte d) (330 mg, 0.47 mmoles) utilizando el método como en el ejemplo 17, parte g) para proporcionar el compuesto del título como 340 mg de una goma incolora. EM: APCl (+ve) : 563 (M+l) . RMN XH DMSO-d6, 90°C, d 7.30-7.16 (m, 4H) , 6.85 (d, ÍH) , 6.75 (d, ÍH) , 3.68 (t, 2H) , 3.64 (t, 2H) , 3.59 (m, 6H) , 3.19-3.05 (m, 8H) , 2.84 (t, 2H) , 2.81 (t, 2H) , 2.61 (t, 2H) , 1.20 (t, 6H) Ejemplo 19 ditrifluoroacetato de N- [2- (dietilamino)etil] -N-(2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil) -3- [2- (4-hidroxifenil)etoxi]propanamida a) 3- {2- [4- (benciloxi) fenil] etoxi}propanoato de terbutilo Se hace reaccionar 2- [4- (benciloxi) fenil] etanol (3.4 g, 14.8 mmoles) utilizando el método como en el ejemplo 17, parte d) para proporcionar el compuesto del subtítulo como 3.86 g de un aceite incoloro. RMN XH (300 MHz, DMS0-d6) d 1.38 (s, 9H) , 2.40 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.50-3.65 (m, 4H) , 5.06 (s, 2H) , 6.90 (d, J = 10 Hz, 2H) , 7.31-7.45 (m, 5H) b) ácido 3-{2- [4- (benciloxi) fenil] etoxi}-propanoico Se hace reaccionar el producto de la parte a) (3.86 g, 10.8 mmoles) utilizando el método como en el ejemplo 17, parte e) para proporcionar el compuesto del subtítulo como 3.81 g de un sólido café. RMN XE (300 MHz, DMS0-d6) d 2.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.71 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.30-7.45 (m, 5H) . c) (2-{(3-{2-[4-(benciloxi)fenil]etoxi}-propanoil) [2- (dietilamino)etil]amino}etil) [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil}carbamato de bencilo El producto de la parte b) (300 mg, 1.0 mmoles) y el producto del ejemplo 17, parte c) (500 mg, 1.0 mmoles) se hace reaccionar utilizando el método como en el ejemplo 17, parte f) , para proporcionar el compuesto del subtítulo como 360 mg de un aceite incoloro. EM: APCl (+ve) : 769 (M+l) . - 5 - d) ditrifluoroacetato de N- [2- (dietilamino)etil] -N-(2-{ [2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil) -3- [2- (4-hidroxifenil)etoxi]propanamida Se hace reaccionar el producto de la parte c) (350 mg, 0.45 mmoles) utilizando el método como en el ejemplo 17, parte f) para proporcionar el compuesto del título como 80 mg de una goma incolora. EM: APCl (+ve) : 545 (M+l) . RMN XH DMS0-d6, 90°C, d 6.98 (d, 2H) , 6.85 (d, ÍH) , 6.75 (d, ÍH) , 6.66 (m, 2H) , 3.67 (t, 2H) , 3.57 (m, 8H) , 3.17-3.02 (m, 8H) , 2.84 (t, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 2.61 (t, 2H) , 1.20 (t, 6H) . Ejemplo 20 ditrifluoroacetato de 3- [2- (2, 3-diclorofenil) -etoxi] -N- (2-dietilaminoetil) -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il)etil] amino}etil)propanamida a) 3- [2-(2,3-diclorofenil)etoxi}propanoato de terbutilo Se hacen reaccionar 4.90 g de 2- (3,4-diclorofenil) etanol utilizando el método como en el ejemplo 17, parte d) , para proporcionar el compuesto del subtítulo como 7.42 g de un aceite incoloro. RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) d 1.36 (s, 9H) , 2.39 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.60 (c, J = 6.8 Hz, 4H) , 7.27 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.35 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, ÍH) , 7.49 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, ÍH) . b) ácido 3- [2- (3, 4-diclorofenil)etoxi}propanoico Se hacen reaccionar 7.42 g del producto de la parte a) utilizando el método del ejemplo 17, parte e) para proporcionar el compuesto del subtítulo como 7.13 g de un aceite incoloro. RMN ?E (300 MHz, DMS0-d6) d 2.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.56-3.62 (m, 4H) , 7.24 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, ÍH) , 7.50-7.53 (m, 2H) - - c) {2-[{3-[2-(2,3-diclorofenil)etoxi]propanoil}-(2-dietilaminoetil)amino] etil}- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil] carbamato de bencilo El producto de la parte b) (195 mg, 0.74 mmoles) se disuelve en 7 ml de DCM y se agrega cloruro de oxalilo (18 mg, 127 µl , 1.48 mmoles) seguido por 6 µl de DMF.
La mezcla se agita durante 1 hora, se evapora a sequedad y el residuo se somete a destilación azeotrópica con tolueno (2 veces) para proporcionar el cloruro de ácido. El producto del ejemplo 17, parte c) (360 mg, 0.74 mmoles) se disuelve en 9 ml de THF y se agrega N-etil-N-isopropil-2-propanamida (base de Hunig) (183 mg, 247 µl , 1.42 mmoles) . La mezcla se enfría en un baño con hielo. El cloruro de ácido (anterior) se disuelve en 5 ml de THF y se agrega a gotas a la mezcla de amina. Después de agitar bajo nitrógeno y durante la noche se separa el solvente al vacío y el residuo se purifica sobre un cartucho de sílice eluyendo con amoniaco metanólico 0.7, 3%; 97% de DCM para proporcionar el compuesto del subtítulo como 249 mg de un aceite/goma claro el cual se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa. M+H = 731, M-H = 729. d) ditrifluoroacetato de 3- [2- (2,3-diclorofenil)etoxi]-N-(2-dietilaminoetil)-N-{2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil}-propanamida El producto de la parte c) (249 mg, 0.34 mmoles) se hace reaccionar utilizando el método del ejemplo 17, parte f) para proporcionar el compuesto del título como 167 mg de una goma incolora. EM: APCl (tve) : 597 (M+l) . RMN XH (400 MHz, DMS0-d6, 90°C) d 1.20 (t, J = 7.7 Hz, 6H) , 2.62 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.1 Hz, 4H) , 3.11-3.17 (m, 10H), 3.55-3.66 (m, 8H), 6.74-6.77 (m, ÍH), 6.85 (t, J = 6.4 Hz, ÍH), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.53 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 8.60 (s, ÍH) , 8.79 (s, ÍH) , 9.25 (s, 0.5H), 9.59 (s, 0.5H), 10.14 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 11.74 (d, J = 8.8 Hz ÍH) .
Ejemplo 21 dibromhidrato de 3- [2-bromo-5-metoxifenil)etoxi] -N-[2- (dietilamino)etil] -N- (2-{[2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il)etillamino}etil)propanamida a) (2, 2-dimetoxietil) [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo Se agregan a gotas dimetoxiacetaldehído acuoso 60% (7.0 ml, 40 mmoles) durante 1 minuto a una solución de - - clorhidrato de 7- (2-aminoetil ) -4-hidroxi-l , 3-benzotiazol-2 ( 3H) -ona (10.0 g, 40 mmoles) en una mezcla de 100 ml de THF y 50 ml de agua. La reacción se agita durante 30 min, se agrega AcOH (2.4 ml , 40 mmoles) seguido por cianoborohidruro de sodio (5.1 g, 80 mmoles) y se agita durante 20 horas. La mezcla se suspende con 50 ml de agua, se agregan 100 ml de EtOAc seguido por NaHC03 (13.6 g, 160 mmoles) y la mezcla se agita durante 15 minutos. Después se agrega clorodicarbonato de bencilo (6.0 ml , 40 mmoles) y la reacción se agita durante 3 horas adicionales. La mezcla se ajusta a pH 7 con HCl 2M, se extrae con EtOAc (100 ml , 3 veces), se lava con agua y salmuera, se seca con MgS0 , se filtra y se evapora al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílice con 10% de (NH3 acuoso 0.1%/MeOH) /DCM como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento (6.0 g) . EM: APCl (+ve) : 433 (M+l) . RMN XH 400 MHz, DMS0-d6, d 7.33 (m, 5H), 6.74 (d, ÍH) , 6.67 (d, ÍH) , 5.06 (s, 2H), 4.40 (t, ÍH), 3.45 (t, 2H), 3.26 (s, 6H), 3.21 (d, 2H), 2.71 (t, 2H) . - - b) diclorhidrato de (2-{N- [2-(dietilamino)etil] -N-(terbutoxicarbonil) mino}etil) [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil] carbamato de bencilo El producto de la parte a) (5.5 g, 13 mmoles) se disuelve en 150 ml de acetona, se agrega 15 ml de HCl 4M/dioxano y la totalidad se agita durante 30 minutos. Se agregan 100 ml de tolueno y la mezcla se evapora para proporcionar el aldehido. Se disuelve N,N-dietiletano-l, 2-diamina (3.64 ml, 26 mmoles) en 100 ml de THF y se agrega a gotas durante 15 minutos el aldehido anterior en 100 ml de THF. Se agrega AcOH (3.0 ml, 52 mmoles) y la mezcla se agita durante 15 minutos. Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (5.4 g, 26 mmoles) y la mezcla se agita durante 20 horas adicionales. Se agregan con precaución 50 ml de agua y se agita durante 15 minutos, después se agrega Et3N (7.2 ml, 52 mmoles) seguido por BOC20 (5.5 g, 26 mmoles) y se agita durante 3 horas. Se agregan 100 ml de agua adicionales y la mezcla se extrae con EtOAc (100 ml, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan con MgS0 , - - se filtran y evaporan al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílice con 10% de (NH3 acuoso 0.1%/MeOH) /DCM como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento (6.0 g) . EM: APCl (+ve) : 587 (M+l) . RMN XH 400 MHz, DMSO-d6, 90°C, d 7.32 <m, 5H) , 6.73 (d, ÍH) , 6.67 (d, ÍH) , 6.13 (s, ÍH) , 5.05 (s, 2H) , 3.40 (t, 2H) , 3.09 (m, 6H) , 2.98 (m, 4H) , 2.70 (t, 2H) , 2.46 (m, 2H) , 1.38 (s, 9H) , 0.96 (t, 6H) c) diclorhidrato de (2-{[2- (dietilamino)etil] amino}etil) [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil] carbamato de bencilo ' El producto de la parte b) (6.0 g, 10 mmoles) se disuelve en una mezcla de 100 ml de DCM y 10 ml de MeOH y después se agregan 20 ml de HCl 4M/dioxano y la totalidad se agita durante 3 horas. Se agregan 50 ml de tolueno y la mezcla se evapora al vacío lo que proporciona el compuesto del subtítulo como 7.0 g de una goma.
EM: APCl (+ve) : 487 (M+l) . RMN XH DMSO-d6, 90°C, d 8.21-8.09 (m, 2H) , 7.32 (m, 5H) , 6.79 (d, ÍH) , 6.70 (d, ÍH) , 5.07 (s, 2H) , 1.26 (m, 6H) , 3.28 (t, 4H) , 3.55-3.36 (m, 6H) , 3.20-3.08 (m, 6H) d) 3- [2- (3-metoxifenil)etoxi]propanoato de terbutilo Se hace reaccionar 2- [3-metoxifenil] etanol (1.0 g, 6.57 mmoles) utilizando el método del ejemplo 17, parte d) para proporcionar el compuesto del subtítulo como 1.7 g de un aceite incoloro. RMN XH DMSO-d6 d 1.38 (s, 9H) , 2.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.57 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 6.73-6.76 (m, ÍH) , 6.78-6.80 (m, 2H) , 7.17 (t, J = 8.0 Hz, ÍH) e) ácido 3- [2- (3-metoxifenil)etoxi]propanoico El producto de la parte d) (1.7 g, 6.0 mmoles) se hace reaccionar utilizando el método del ejemplo 17, parte e) para proporcionar el compuesto del subtítulo como 1.5 g de un sólido café.
RMN XH DMSO-d6 d 7.17 (m, ÍH) , 6.77 (m, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 3.59 (m, 4H9 , 2.76 (t, 2H) , 2.43 (t, 2H) . f) [1- ( [2- (dietilamino)etil] {3- [2- (3- (metoxifenil) -etoxi]propanoil}amino)etil] [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il)etil] carbamato de bencilo El producto de la parte e) (120 mg, 0.52 mmoles) se disuelve en 5 ml de DCM, se agrega cloruro de oxalilo (260 µl, 3.0 mmoles) seguido por una gota de DMF. La mezcla se agita durante 1.25 h, se evapora a sequedad y el residuo se somete a destilación azeotrópica con 10 ml de tolueno para proporcionar el cloruro de ácido. El producto de la parte C) (290 mg, 0.52 mmoles) se disuelve en una mezcla de 10 ml de agua y 10 ml de DCM, se agrega NaHC03 sólido (260 mg, 3.1 mmoles) y la mezcla - - se agita vigorosamente. A esto se agrega el cloruro de ácido anterior disuelto en 10 ml de DCM, a gotas durante 5 minutos y la totalidad se agita durante 20 horas. La mezcla se extrae con DCM (50 ml, 2 veces) los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan con Na2S04) , se filtran y evaporan para proporcionar una goma vitrea. La purificación por cromatografía sobre sílice eluyendo con amoníaco metanólico 0.7M 10% en DCM proporciona el compuesto del subtítulo como 140 mg de una película incolora clara. EM:APCI (+ve) : 693 (M+l) . RMN XH (400 MHz, DMSO) d 7.32 (m, 5H) , 7.13 (m, ÍH) , 6.74 (m, 4H) , 6.67 (m, ÍH) , 5.04 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.59 (m, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 3.25 (m, 4H) , 2.71 (m, 6H) , 2.50 - 2.37 (m, 6H) , 0.93 (m, 6H) . g) Dibromhidrato de 3- [2- (2-bromo-5-metoxifenil)etoxi] -N-[2-dietilamino)etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etillamino}-etil)propanamida El producto de la parte f) (130 mg, 0.18 mmoles) se disuelve en 5 ml de DCM. Se agrega una solución de bromuro de hidrógeno 30% en peso en 2.0 ml de ácido acético y la solución se agita durante 3 horas. Se agregan 10 ml de tolueno, las fracciones volátiles se evaporan al vacío y el residuo se purifica por CLAR en fase inversa con MeCN/ (TFA acuoso 0.2%) como eluyente. Las fracciones de producto se combinan y evaporan al vacío y el residuo se disuelve en EtOH acuoso 50%, HBr acuoso 48% (200 µl) se agregan y se evapora nuevamente al vacío. El residuo se somete a destilación azeotrópica con EtOH (2 veces) y después se tritura con EtOH para proporcionar el compuesto del título como 80 mg de un sólido incoloro. EM:APCI (+ve) : 637 (M+l) . RMN XH (400 MHz, DMSO) d 9.64 (s, ÍH) , 7.43 (d, ÍH) , 6.92 (d, ÍH) , 6.87 (d, ÍH) , 6.76 (m, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 3.72 (m, 4H) , 3.68 - 3.59 (m, 4H) , 3.24 - 3.10 ( , 6H) , 2.88 (m, 4H) , 2.65 (t, 2H) , 1.24 (t, 6H) . Ejemplo 22 Dibromhidrato de N- (2-dietilaminoetil) -3- [2- (3-fluorofenil) etoxi] -N- {2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il)etilamino] etil}propanamida a) 3- [2- (3-fluorofenil)etoxi]propionato de terbutilo Se hacen reaccionar 850 mg de l-(3-fluorofenil) etanol utilizando el método del ejemplo 17, parte d) para proporcionar el compuesto del subtítulo como 1.55 g de un aceite incoloro claro. RMN XH (400 MHz, DMSO) d 1.36 (s, 9H) , 2.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.58 (c, J = 6.0 Hz, 4H) , 6.99 (t, J = 10.4 Hz, ÍH) , 7.06 (d, J = 9.4 Hz, 2H) , 7.26 - 7.32 (m, ÍH) . b) Acido 3- [2- (3-fluorofenil)etoxi]propanoico Se hace reaccionar 1.55 g del producto de la parte a) utilizando el método del ejemplo 17, parte e) para proporcionar el compuesto del subtítulo como 1.5 g de un aceite púrpura. RMN XH (300 MHz, DMS0-d6) d 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.59 - 3.64 (m, 4H) , 7.02 (t, J = 10.2 Hz, ÍH) , 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.32 (c, J = 7.6 Hz, ÍH) . - - c) [2-((2-dietilaminoetil)-{3-[2-(3-fluorofenil) etoxi]propanoil}amino)etil] - [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo Se disuelven 104 mg del producto de la parte b) en 5 ml de DCM y se agrega 84 µl de cloruro de oxalilo, seguido por 4 µl de DMF. La solución después se agita durante 1.25 horas. La mezcla se evapora a sequedad y el residuo se somete a destilación azeotrópica 2 veces con tolueno para proporcionar el cloruro de ácido. Se vuelve a disolver 5 ml de THF y se agrega a gotas a una solución preparada como sigue: una solución del producto del ejemplo 17, parte c) (5.14 ml; 0. lM en metanol) se trata con 217 µl de trietilamina. Los solventes se separan al vacío para proporcionar un sólido pegajoso blanco (una mezcla de clorhidrato de trietilamina y base libre de amina) . Esta mezcla se suspende en 7 ml de THF y se enfría en un baño con hielo, se agrega la solución de cloruro de - - ácido y después se agregan 334 µl de base de Hunig. Después de agitar durante 3 días se agrega agua para disolver el clorhidrato de trietilamina y se agrega HCl 2N hasta que la solución se encuentra a pH 7. La mezcla se extrae con acetato de etilo (3 veces) y las fracciones orgánicas combinadas, se seca sobre Na2S0 , se filtra y se evapora como 140 mg para proporcionar un aceite naranja. Este material se purifican por cromatografía sobre sílice eluyendo con amoníaco metanólico 0.7N 10% en DCM para proporcionar el compuesto del subtítulo como 78 mg de un aceite amarillo. EM:APCI (+ve) : 681 (M+l) . d) Dibromhidrato de N- (2-dietilaminoetil) -3- [2- (3-fluorofenil)etoxi]-W-{2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil} ropanamida Se hacen reaccionar 228 mg del producto de la parte c) utilizando el método del ejemplo 21, parte g) para proporcionar el compuesto del título como 96 mg de un sólido blanco . EM-.APCI (+ve) : 547 (M+l) . RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 6H) , 2.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.84 (t, J = 6.4 Hz, ÍH) , 2.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.19 (t, J = 7.4 Hz, 10H) , 3.65 - 3.72 (m, 8H) , 6.77 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.89 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.98 (tt, J = 9.1, 9.1 Hz, ÍH), 7.05 (t, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.31 (c, J = 7.7 Hz, ÍH), 8.62 <s, ÍH) , 9.63 <s, ÍH) , 11.33 (s, ÍH) .
- - Ejemplo 23 Dibromhidrato de W-(2-dietilaminoetil)-N-{2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino] etil}-3-(2-metil-2-fenilpropoxi)propanamida i) Acido terbutílico 3-(2-metil-2-fenilpropoxi)propanoico Se hacen reaccionar 1 g de 2-metil-2-fenil-propan-l-ol utilizando el método como en el ejemplo 17, parte d) , para proporcionar el compuesto del subtítulo como 305 mg de un aceite incoloro claro. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (s, 6H) , 1.37 (s, 9H) , 2.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.41 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 7.16 (t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H) . b) Acido 3- (2-metil-2-fenilpropoxi)propanoico Se hacen reaccionar 305 mg del producto de la parte a) utilizando el método como en el ejepplo 17, parte e) , para proporcionar el coppuesto del subtítulo como 326 mg de un aceite café. RMN ?E (400 MHz, EMSO-de) d 1.25 (s, 6H) , 2.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 7.16 - 7.21 (m, ÍH) , 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 <d, J = 9.2 Hz, 2H) . c) (2-{(2-dietilaminoetil)-[3-(2-metil-2-fenilpropoxi)propanoil] -amino}etil)- [2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etil] carbamato de bencilo Se hacen reaccionar 108 mg del producto de la parte b) y el producto del ejemplo 21, parte c) (5.14 ml; O.lM en metanol) utilizando el método del ejemplo 22, parte c) , para proporcionar el compuesto del subtítulo como 170 mg de una goma café. EM:APCI (+ve) : 691 (M+l) . - - d) dibranhidrato de W-(2-dietilaminoetil) -N-{2- [2- (4-hidrOxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etilamino]etil}-3-(2-metil-2-fenilpropoad.)propanamida Se hacen reaccionar 170 mg del producto de la parte c) utilizando el método del ejepplo 21, parte g) , para proporcionar el compuesto del subtítulo coo 56 mg de un sólido blanco. EM:APCI (+ve) : 557 (M+l) . RMN XH (400 MHz, EMSO-de) d 1.19 (c, J = 6.5 Hz, 6H) , 1.24 (s, 6H), 2.57 - 2.62 (m, 2H) , 2.79 - 2.85 (m, 2H) , 3.04 - 3.18 (m, 10H) , 3.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.51 - 3.57 (m, 4H) , 3.59 - 3.64 (m, 2H) , 6.73 - 6.77 (m, ÍH), 6.84 - 6-87 (m, ÍH) , 7.14 - 7.19 (m, ÍH) , 7.25 - 7.30 ( , 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.47 (s, ÍH) , 8.61 (s, ÍH) , 9.19 (d, J = 106.5 Hz, ÍH), 10.08 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 11.74 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) . Ejemplo 24 Dibromhidrato de 3- [2- (2, 6-diclorofenil)etoxi] -Xí-(2-dietilaminoetil)-W-{2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil}propanamida a) Acido terbutílico 3-[2-(2,6-diclorofenil)etoxi]propanoico Se hacen reaccionar 2.1 g de alcohol 2,6-diclorofenetílico utilizando el método como el ejemplo 17, parte d) para proporcionar el compuesto del subtítulo como 2.91 g de un aceite incoloro claro. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 1.38 (s, 9H) , 2.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 7.27 (t, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H) . b) Acido 3- [2- (2, 6-diclorofenil)etoxi]propanoico Se hace reaccionar 2.17 g del producto de la parte a) utilizando el método como en el ejemplo 17, parte e) , para proporcionar el compuesto del subtítulo como 2.88 g de un aceite naranja. - - c) {2-[{3-[2-(2,6-diclorofenil)etoxi]propanoil}(2-dietilaminoetil) amino] etil} [2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil] carbamato de bencilo Se hacen reaccionar 271 mg del producto de la parte b) y el producto del ejepplo 17, parte c) (5.14 ml; O.lM en metanol) utilizando el método del ejepplo 21, parte f) para proporcionar el coppuesto del subtítulo como 190 mg de una goma café. EM:APCI (+ve) : 732 (M+l) d) Di-brcpohidrato de 3-[2-(2,6-diclorofenil)etaxi]-Jí-(2-dietilaminoetil) -N-{2- [2-(4-Md? ?i-2-o?o-2,3-di dro-l,3-benzotiazol-7-il)etilamino]etil}prspanamida Se hacen reaccionar 190 g del producto del ejepplo 17, parte c) utilizando el método del ejepplo 21, parte g) para proporcionar el coppuesto del título como 101 mg de un sólido blanco. EM:APCI (+ve) : 597 (M+l) RMN XH (400 MHz, EMSO-de) d 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 6H) , 2.65 - - (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.14 - 3.19 (m, 12H) , 3.58 - 3.65 (m, 6H) , 3.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.75 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 6.87 (d, J = 8.7 Hz, ÍH), 7.26 (t, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.64 (s, ÍH), 11.33 (s, ÍH) . Ejemplo 25 Dibromhidrato de N- (2-dietilaminoetil)-?T-{2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etilamino] -etil} -3-[2- (3-trifluorometilfenil)etoxi]propanamida a) 3- [2- (3-trifluorometilfenil)etoxi]propanoato de terbutilo Se hacen reaccionar 1.15 g de 2- (3-trifluorometilfenil) etanol utilizando el método del ejemplo 17, parte d) para proporcionar el compuesto del subtítulo como 1.93 g de un aceite incoloro claro.
- - RMN ?E (300 MHz, DMSO-d6) d 1.37 (s, 9H) , 2.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.91 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 3.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 7.49 - 7.61 (m, 4H) b) Acido 3- [2- (3-trifluorometilfenil) -etoxi]propanoico Se hacen reaccionar 1.93 g del producto de la parte a) utilizando el método como en el ejemplo 17, parte e) para proporcionar el compuesto del subtítulo como 1.92 g de un aceite naranja. RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 2.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.58 - 3.64 (m, 4H) , 7.47 -7.60 (m, 4H) . c) [2-((2-dietilaminoetil)-{3-[2-(3-trifluorometilfenil)etoxi] -propanoillamino)etil] - [2- (4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil] carbamato de - Se hacen reaccionar 197 mg del producto de la parte b) y el producto del ejemplo 17, parte c) (5.14 ml, O.lM en metanol) utilizando el método del ejemplo 21, parte f) para proporcionar el compuesto del subtítulo como 162 mg de un aceite naranja. EM: APCl (+ve) : 731 (M+l) d) Dibromhidrato de W-(2-dietilaminoetil)-W-{2- [2-(4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il)etilamino] -etil}-3- [2- (3-trifluorometilfenil) etoxi]propanamida Se hacen reaccionar 1.62 g del producto de la parte c) utilizando el método del ejemplo 21, parte f) para proporcionar el compuesto del título como 105 mg de un sólido blanco . EM:APCI (+ve) : 597 (M+l) RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.88 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.15 - 3.19 (m, 10H) , 3.60 - 3.71 (m, 8H) , 6.75 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.87 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.50 (s, 3H) , 7.55 (s, ÍH) , 8.62 (s, ÍH) , 9.63 (s, ÍH) , 11.37 (s, ÍH) .
Ejemplo 26 Dibromhidrato de 3- [2- (4-clorof enil) etoxi] -N- (2-dietilaminoetil) -N- {2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil}propanami da a) 3- [2- (4-clor of enil) etoxi] propanoato de terbutilo Se hacen reaccionar 1.0 g de 2- (4-clorofenil) etanol utilizando el método como en el ejepplo 17, parte d) para proporcionar el coppuesto del subtítulo como 1.68 g de un aceite incoloro claro. RMN XH (400 MHz, EMSO-de) d 1.37 (s, 9H) , 2.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.57 (t, J = 7.3 Hz, 4H) , 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H) . b) Acido 3- [2-(4-clorofenil)etQxi]propanoico - - Se hacen reaccionar 1.68 g del producto de la parte a) utilizando el método como en el ejemplo 17, parte e) para proporcionar el compuesto del subtítulo como 1.52 g de un aceite amarillo. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 2.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.57 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.60 (t, J = 4.9 Hz, 2H) , 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H) . c) {2-{[{3-[2-(4-clorofenil)etoxi]propanoil}-(2-dietilaminoetil) -amino] etil}- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo Se hacen reaccionar 1.62 mg del producto de la parte b) y el producto del ejemplo 17, parte c) (5.14 ml; O.lM en metanol) utilizando el método del ejemplo 21, parte f) para proporcionar el compuesto del subtítulo como 131 mg de un aceite naranja. EM:APCI (+ve): 698 (M+l) d) Dibromhidrato de 3- [2- (4-clorofenil)etoxi] -N- (2-dietilaminoetil) -W- {2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il ) etilamino] etil }prqpanamida Se hacen reaccionar 131 mg del producto de la parte c) utilizando el método del ejepplo 21, parte g) para proporcionar el coppuesto del título co o 78 mg de un solido blanco. EM:APCI (+ve) : 563 (M+l) RMN XH (300 MHz, EMSO-d6, 90°C) d 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.89 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.14 - 3.20 (m, 10H) , 3.61 - 3.70 (m, 8H) , 6.75 (d, J = 9.1 Hz, ÍH), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.26 (c, J = 9.7 Hz, 4H) , 8.56 (s, ÍH) , 9.63 (s, ÍH), 11.32 (s, ÍH) . Ejemplo 27 Dibromhidrato de 3- [2-(3,4-diclorofenil)etoxi] -N- (2-dietilaminoetil)-W-{2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil}propanamida a) 3- [2-(3,4-diclorofenil)etoxi]propanoato de terbutilo Se hacen reaccionar 5.11 g de 2- (3,4-diclorofenil) etanol utilizando el método del ejemplo 17, parte d) para proporcionar el compuesto del subtítulo como 5.77 g de un aceite incoloro claro. RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 1.35 (s, 9H) , 2.38 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.79 )t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.58 (c, J = 6.1 Hz, 4H) , 7.23 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, ÍH) , 7.49 - 7.52 (m, 2H) . b) Acido 3-[2-(3,4-diclorofenil) etoxi] propanoico Se hacen reaccionar 5.77 g del producto de la parte a) utilizando el método como en el ejemplo 17, parte e) para proporcionar el compuesto del subtítulo como 5.89 g de un aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 2.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.56 - 3.62 (m, 4H) , 7.24 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, ÍH), 7.50 - 7.53 (m, 2H) . c) {2-[{3-[2-(3,< diclorofenil ) etoxi ]propanoil}- (2-dietilaminoetil)amino] etil}- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihdiro-l,3-benzotiazol-7-il)etil] carbamato de bencilo Se hacen reaccionar 198 mg del producto de la parte b) y el producto del ejemplo 17, parte c) (5.14 ml; O.lM en metanol) utilizando el método del ejemplo 21 parte f) para proporcionar el compuesto del subtítulo como 160 mg de un aceite naranja. EM: APCl (+ve); 732 (M+l). d) Dibromhidrato de 3- [2- (3,4-diclorofenil)etoxi] -N-(2-dietilaminoetil)-W-{2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etilamino] etil}propanamida Se hacen reaccionar 160 mg del producto de la parte c) utilizando el método del ejemplo 21, parte g) para proporcionar el compuesto del título como 73 mg de un sólido blanco.
- - EM: APCl (+ve); 597 (M+l). RMN XH (400 MHz, DMSO-d6, 90°C) d 1.20 - 1.25 (m, 6H) , 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.14 - 3.18 (m, 10H) , 3.61 - 3.70 ( , 8H) , 6.75 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.86 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.21 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.46 - 7.49 ( , 2H) , 8.54 (s, ÍH) , 9.64 (s, ÍH) , 11.33 (s, ÍH) . Ejemplo 28 N- [2- (dietilamino)etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil) -3- [2- (3-metilfenil)etoxi]propanamida a) 3- [2-(3-metilfenil)etoxi]propanoato de terbutilo Se hacen reaccionar 1.85 g de 2- (3-metilfenil) etanol utilizando el método como en el ejemplo 17, parte d) para proporcionar el compuesto del subtítulo como 1.55 g de un aceite incoloro claro. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 1.37 (s, 9H) , 2.26 (s, 3H) , 2.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.54 - 3.59 (m, 4H) , 6.89 - 7.03 (m, 3H) , 7.14 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) . b) Acido 3- [2- (3-metilfenil)etoxi]propanoico Se hacen reaccionar 1.55 g del producto de la parte a) utilizando el método como en el ejemplo 17, parte e) para proporcionar el compuesto del subtítulo como 1.32 g de un aceite naranja. RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 2.27 (s, 3H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.74 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.60 (t, J = 6.1 Hz , 2H), 6.98 -7.04 (m, 3H) , 7.15 (t, J = 8.1 Hz, ÍH). - - c) [2- ( [2- (dietilamino)etil] {3- [2- (3-metilfenil) -etoxi]propanoil}-amino)etil] [2-(4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil] carbamato de bencilo Se hacen reaccionar 125 mg del producto de la parte b) y el producto del ejemplo 17, parte c) (5.14 ml; O.lM en metanol) utilizando el método del ejemplo 21, parte f) para proporcionar el compuesto del subtítulo como 102 mg de un aceite naranja. EM: APCl (+ve) : 677 (M+l) d) N- [2- (dietilamino)etil] -N- (2-{[2- (4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-[2-(3-metilfenil)etoxi]propanamida Se hacen reaccionar 102 mg del producto de la parte c) utilizando el método del ejemplo 21, parte g) para proporcionar el compuesto del título como 36 mg de un sólido blanco . EM: APCl (+ve) : 543 (M+l) RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) (90°C) d 1.25 (t, J = 6.7 Hz, 6H) , 2.27 (s, 3H) , 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.76 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 3.10 - 3.17 (m, 10H) , 3.62 (t, J = 6.9 Hz, 4H) , 3.68 (t, J = 6.9 Hz, 4H) , 6.75 (d, J = 9.1 Hz, ÍH) , 6.87 (d, J = 9.1 Hz, ÍH) , 6.99 (d, J = 7.5 Hz , 2H) , 7.02 (s, ÍH) , 7.14 (t, J = 7.2 Hz, ÍH) , 8.58 (d, J = 67.6 Hz, ÍH) , 9.67' (s, ÍH) , 11.37 (s, ÍH) . Ejemplo 29 Dibromhidrato de N- (2-dietilaminoetil) -N- {2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il) -etilamino] etil} -3- [2- (3-hidroxifenil) etoxi]propanamida El producto del ejepplo 21, parte f) , se suspende en 1 ml de HBr acuoso 48% y se calienta en un horno de microondas a 100°C durante 30 minutos. La solución resultante se evapora, se somete a destilación azeotrópica con etanol (2 veces) para proporcionar un residuo el cual solidifica al dejar reposar. El sólido se tritura con acetonitrilo y el sólido blanco se recolecta por filtración el cual después se purifica adicionalmente por CLAR en fase inversa. Las fracciones de producto deseadas se evaporan al vacío, el residuo se disuelve en etanol y se agrega 1 ml de HBr acuoso concentrado. Esta solución se evapora al vacío y el residuo se somete a destilación azeotrópica con etanol (5 veces) . El sólido resultante se tritura con etanol y se recolecta por filtración para proporcionar el coppuesto del título como 10 mg de un sólido blanco. EM: APCl (+ve) : 545 (M+l) RMN XH (300 MHz, DMSO-d6, 90°C) d 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 6H) , 2.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.92 (c, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.15 - 3.22 (m, 10H) , 3.61 (t, J = 7.1 Hz, 4H) , 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 4H) , 6.58 - 6.63 (m, 3H) , 6.76 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.88 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.04 (t, J = 8.2 Hz, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 9.62 (s, ÍH) , 11.31 (s, ÍH) . Ejemplo 30 Dibromhidrato de W-(2-dietilaminoetil) -N- {2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etilamino] etil}-3- [2- (3-metoxifenil)etoxi]propanamida La reacción que se describe en el ejemplo 29 también proporciona N- (2-dietilaminoetil) -N- {2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil} -3- [2- (3-metoxifenil) etoxi ]propinamida la cual se aisla y purifica por CLAR en fase inversa y se convierte a su sal dibromhidrato como se describe en el ejemplo 29. Se obtiene el compuesto del título como 4 mg de un sólido naranja. EM: APCl (+ve) : 559 (M+l) RM? XH (300 MHz, DMSO-d6, 90°C) d 1.25 (t, J = 6.7 Hz, 6H) , 2.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.86 - 2.92 (m, 4H) , 3.14 - 3.20 (m, 10H) , 3.61 - 3.71 (m, 6H) , 3.73 (s, 3H) , 6.73 - 6.79 (m, 4H) , 6.88 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.17 (t, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.63 (s, ÍH) , 9.62 (s, ÍH) , 11.29 (s, ÍH) Ejemplo 31 Ditrifluoroacetato de 3- [2- (2-clorofenil) etoxi] -N-(2-dietilaminoetil)-W-{2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etilamino] etil}propanamida - - a) 3- [2-(2-clorofenil)etoxi]propanoato de terbutilo Se hacen reaccionar 2.5 g de 2- (2-clorofenil) etanol utilizando el método del ejemplo 17, parte d) , para proporcionar el compuesto del subtítulo como 4.24 g de un aceite incoloro claro. RMN XH (300 MHz, DMSO) d 2.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.61 (c, J = 5.3 Hz, 4H) , 7.24 -7.29 (m, 2H) , 7.37 - 7.44 (m, 2H) .. b) Acido 3- [2- (2-clorofenil)etoxi]propanoico Se hacen reaccionar 4.24 g del producto de la parte a) utilizando el método del ejemplo 17, parte e) para proporcionar el compuesto del subtítulo como 4.37 g de un aceite naranja. RMN XH (400 MHz, DMSO) d 7.36 - 7.41 (m, 2H) , 7.23 -7.26 ( , 2H) , 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H) . - - c) 3-[2-(2-clorofenil)etoxi]-N-(2-dietilaminoetil)-N-(2,2-dimetoxi-etil-propanamida Se hace reaccionar l.O g del producto de la parte b) con el producto del ejemplo 16, parte a) , utilizando el método del ejemplo 16, parte b) , al sustituir DCM por THF y al agitar únicamente durante 1 hora. La purificación por cromatografía sobre sílice con metanol 5% en DCM proporciona 1.21 g del compuesto del subtítulo. RMN XH (400 MHz, DMSO) d 0.91-0.97 (m, 6H) , 2.42-248 (m, 4H) , 2.54-2.59 (m, 2H) , 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.26 (s, 3H) , 3.31 (s, 3H) , 3.37-3.40 (m, 2H) , 3.57-3.67 (m, 4H) , 4.42 (2x t, J = 5.2, 5.2 Hz, ÍH) , 7.23-7.27 (m, 2H) , 7.35-7.42 (m, 2H) . 2x CH2 no se tomó en consideración; posiblemente bajo el agua o el pico DMSO. d) ditrifluoroacetato de 3-[2-(2-clorofenil)etoxi]-N-(2-dietilaminoetil)-N-{2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il)etilamino] etil}-propanamida Se disuelven 1.21 g del producto de la parte c) en 24 ml de acetona y se agregan 2 cucharadas de tamices moleculares 4A. La mezcla se enfría en hielo, se agregan 2.19 ml de HCl 4M en dioxano, se agita durante 5 minutos y se retira el baño con hielo. Después de 2 horas se agregan 2.19 ml de HCl 4M en dioxano y 10 ml de acetona y la mezcla se agita durante 2 horas, se filtra y después se evapora a sequedad para proporcionar 539 mg de 3- [2- (2-clorofenil) etoxi] -N- (2-dietilaminoetil) -N- (2-oxoetil) -propanamida. Esto se disuelve en 3 ml de NMP y se agrega a una solución de 396 mg de clorhidrato de 7- (2-aminoetil) -4-hidroxi-1, 3-benzotiazol-2 (3H) -ona en 3 ml de NMP seguido por la adición de 1.02 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Deepués de agitar durante 1.5 horas la mezcla se enfría en un baño con hielo y se suspende con agua y se lava con éter (2 veces) . La fase acuosa se neutraliza con bicarbonato de sodio, se extrae con DCM (5 veces) y las soluciones orgánicas combinadas se secan con Na2S04 y se evaporan. El residuo se purifica utilizando CLAR en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como 36 mg de una goma incolora clara. EM: APCl (+ve) : 563 (M+l) . RMN ? (300 MHz, DMSO) d 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 6H) , 2.61-2.68 (m, 2H) , 2.83 (t, J = 9.5 Hz, 2H) , 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.25 (s, 10H) , 3.54-3.70 (m, 8H) , 6.73-6.78 (m, ÍH) , 6.84-6.88 (m, ÍH) , 7.24-7.30 (m, 2H) , 7.35-7.44 (m, 2H) , 10.13 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 11.75 (d, J = 5.8 Hz, ÍH) - 1 - Ejemplo 32 N- [2- (dietilamino)etil] -N- (2-{[2- (4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-{2-(2-naftil)etoxi]propanamida a) 3- [2- (2-naftil)etoxi]propanoato de terbutilo Se tratan 3 g de 2-naftaleno etanol con hidróxido de benciltrimetilamonio (Tritón B* ; 198 µl de una solución 40% en metanol) . El metanol se separa por evaporación y el residuo se somete a destilación azeotrópica con tolueno (2 veces) . Se agregan 5 ml de THF. La mezcla se enfría a 0°C y se agregan lentamente 2.45 g de acrilato de terbutilo. La mezcla se agita durante 4 días . La mayor parte del THF se ha separado por evaporación y el residuo se purifica utilizando cromatografía en columna de sílice, eluyendo con isohexano, después con 2:1 de isohexano: acetato de etilo para proporcionar 4.96 g del compuesto del subtítulo.
RMN XH (299.947 MHz, DMSO) d 1.35 (s, 9H) , 2.41 (t, 2H) , 2.96 (t, 2H) , 3.61 (t, 2H) , 3.68 (t, 2H) , 7.39-7.50 (m, 3H) , 7.72 (s, ÍH) , 7.80-7.87 (m, 3H) b) ácido 3- [2- (2-naftil)etoxi]propanoico Se disuelven 4.96 g de 3- [2- (2-naftil) etoxi]propanoato de terbutilo (ejemplo 32a) en 25 ml de DCM y se agregan 25.5 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla se agita durante 1 hora. Los solventes se separan al vacío y el residuo se capta en éter. El éter se lava con una solución saturada de bicarbonato (3 veces) y la capa acuosa se acidifica con HCl 2N, después se extrae con éter (3 veces) , se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora para proporcionar 3.66 g del compuesto del subtítulo. RMN XH (399.826 MHz, DMSO) d 2.45 (t, 2H) , 2.97 (t, 2H) , 3.64 (t, 2H) , 3.68 (t, 2H) , 7.40-7.50 (m, 3H) , 7.74 (s, ÍH) , 7.82-7.87 (m, 3H) c) N-[2-(dietilamino)etil]-N-(2,2-dimetoxietil)-3-[2- (2-naftil)etoxi]propanamida Se agregan a gotas 1.04 g de cloruro de oxalilo a una solución de 1 g de ácido 3- [2- (2-naftil)etoxi]propanoico (ejemplo 32b) en 10 ml de diclorometano. Se agrega 1 gota de dimetilformamida y se continúa agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla posteriormente se concentra, se somete a destilación azeotrópica con tolueno, se vuelve a disolver en 5 ml de diclorometano y se agrega a gotas a una - solución de 0.835 g de N' - (2, 2-dimetoxietil) -N,N-dietiletan-1,2-diamina y 1.05 g de N, N-diisopropiletilamina en 5 ml de diclorometano. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml, 1 vez), agua (20 ml, 1 vez) , se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para proporcionar 1.67 g del compuesto del subtítulo. m/e 431 (M+H+) RMN XH (299.947 MHz, DMSO) d 0.89 (t, 3H) , 0.93 (t, 3H) , 2.37-2.46 (m, 6H) , 2.57 (c, 2H) , 2.96 (t, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 3.27-3.39 (m, 4H) , 3.29 (s, 3H) , 3.62-3.71 (m, 4H) , 4.41 (tt, ÍH) , 7.39-7.50 (m, 3H) , 7.73 (s, ÍH) , 7.81-7.87 (m, 3H) d) N-[2-(dietilamino)etil}-3-[2-(2-naftil)etoxi]-N- (2-oxoeti1)propanamida Se disuelven 0.5 g de N- [2- (dietilamino) etil] -N- (2 , 2-dimetoxietil) -3- [2- (2-naftil) etoxi}propanamida (ejemplo 32c) en HCl 4M en 5.8 ml de dioxano y se agita durante 10 minutos . La mezcla de reacción se vierte en 100 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio, la cual después se extrae con DCM (4 veces) . Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y evaporan para proporcionar 458 mg del compuesto del subtítulo, m/e 385 (M+H+) RMN ?E (299.947 MHz, DMSO) d 0.84-0.96 (m, 6H) , 2.38-2.47 (m, 6H) , 2.65 (t, 2H) , 2.97 (t, 2H) , 3.19-3.34 (m, 2H) , 3.38 (t, 2H) , 3.60-3.72 ( , 4H) , 7.40-7.50 (m, 3H) , 7.73 (s, ÍH) , 7.81-7.87 (m, 3H) , 9.23 (s, ÍH) e) N- [2- (dietilamino)etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-[2-(2-naftil)etoxi]propanamida Se disuelven 176 mg de clorhidrato de 7- (2-aminoetil) -4-hidroxi-l, 3-benzotiazol-2 (3H) -ona en 2 ml de NMP para proporcionar una solución amarilla clara. Se disuelven 27 mg de hidróxido de sodio en 0.6 ml de metanol y se agrega en una porción a la solución amarilla la cual se vuelve de color naranja brillante. Se disuelven 458 mg de N-[2-(dietilamino) etil] -3- [2- (2-naftil) etoxi] -N- (2-oxoetil) propanamida (ejemplo 32d) en 1 ml en DCM y se agrega a gotas. Se permite que la mezcla se agite durante 1 hora. Se agrega en porciones 303 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agita durante 45 minutos. Se agregan 10 ml de agua seguido por DCM y se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con DCM (3 veces) . La capa acuosa remanente se encuentra que contiene el material deseado, de manera que esta se mezcla con etanol, después se evapora a sequedad y se vuelve a disolver en una mezcla de metanol y agua y se carga en un cartucho SCX prelavado. El cartucho se lava con 1:1 de metanol: agua, después metanol y posteriormente se eluye con amoniaco metanólico 0.07N para proporcionar 178 mg de una - - película amarilla. Esto se disuelve en etanol, se agregan 100 µl de HBr acuoso y la solución se deja reposar durante 30 minutos. Los solventes se separan al vacío para proporcionar un sólido amarillo el cual se somete a destilación azeotrópica con etanol (3 veces) . Se agrega etanol y la mezcla se somete a sonicado para proporcionar una suspensión amarillo claro. El sólido se recolecta por filtración y se lava con etanol para proporcionar 141 mg del compuesto del título, m/e 579.3 (M+H+) RMN XH (399.826 MHz, DMSO, 90°C) d 1.19-1.23 (m, 6H) , 2.67 (c, 2H) , 2.85 (c, 2H) , 2.98 (t, 2H) , 3.13-3.17 (m, 8H) , 3.55-3.65 (m, 4H) , 3.67-3.75 (m, 4H) , 6.77 (dd, ÍH) , 6.87 (t, ÍH) , 7.41-7.50 (m, 3H) , 7.74 (s, ÍH) , 7.83-7.87 (m, 3H) , 8.57 (s, ÍH) , 8.74 (s, ÍH) , 9.36 (d, ÍH) , 10.07 (d, ÍH) , 11.74 (d, ÍH) ANÁLISIS BIOLÓGICO Producción de AMPc mediada por ß2 adrenérgico Preparación de células Se hacen crecer células H292 en medio RPMl (Ros ell Park Memorial Institute) que contiene FBS (siglas en inglés para suero bovino fetal) 10% (v/v) y L-glutamina 2 mM. Las células se hacen crecer en matraces de 225 cm2 que contienen 25 ml de medio en un incubador humidificado a 37°C, C02 5%. Las células se cosechan del matraz y se pasan en una dilución 1 en 10, una vez a la semana. Método experimental Se retira el medio de los matraces que contienen células H292, se enjuaga con 10 ml de PBS (solución salina amortiguada con fosfato) y se sustituye con 10 ml de una solución de separación de células Accutase"11. Los matraces se incuban durante 15 minutos en un incubador humidificado a 37°C, C02 5%. Se realiza una cuenta de la suspensión de células y las células se vuelven a suspender en medio RPMl (que contiene FBS 10% (v/v) y L-glutamina 2 mM) ) a 0.05 x 106 células por ml . Se agregan a cada pozo 5000 células en 100 µl de una placa de 96 pozos tratada con cultivo de tejido y las células se incuban durante la noche en un incubador humidificado a 37°C, C02 5%. Se retira el medio de cultivo, se lava 2 veces con 100 µl de amortiguador de análisis y se sustituye con 50 µl de amortiguador de análisis. Las células se dejan reposar a temperatura ambiente durante 20 minutos, tiempo después del cual se agregan 25 µl de rolipram (1.2 mM, constituido en un amortiguador de análisis que contiene sulfóxido de dimetilo 2.4% (v/v)). Las células se incuban con rolipram durante 10 minutos tiempo después del cual se agregan los compuestos de prueba (constituidos como acumulados concentrados x4 en amortiguador de análisis que contiene sulfóxido de dimetilo 4% (v/v) ) y las células se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente. La concentración final de rolipram en el análisis es 300 µM y la concentración final de vehículo es sulfóxido de dimetilo 1.6% (v/v). La reacción se detiene al retirar los sobrenadantes, lavar una vez con 100 µl de amortiguador de análisis y al sustituirlo con 50 µl de amortiguador de lisis. La monocapa de células se congela a -80°C durante 30 minutos (o durante la noche) . Detección de AMPc por AlphaScreen"11 Se determina la concentración de AMPc (monofosfato de adenosina cíclico) en el lisado de células utilizando la metodología AlphaScreen1111. La placa de células congeladas se recalienta durante 20 minutos en un agitador en placa y después se transfieren 10 µl de lisado de células a una placa blanca de 96 pozos. Se agregan 40 µl de esferas de detección AlphaScreen"1 mixtas (que contienen volúmenes iguales de esferas donadoras (preincubadas con AMPc biotinado en la oscuridad, durante 30 minutos) y esferas aceptoras) a cada pozo, y la placa se incuba a temperatura ambiente durante 10 horas en la oscuridad. Se mide la señal AlphaScreen"11 utilizando un espectrofotómetro En Vision (Perkin-Elmer Inc.) con los ajustes recomendados por el fabricante. Se determinan las concentraciones de AMPc por referencia a una curva de calibración determinada en el mismo experimento utilizando concentraciones conocidas de AMPc (que se elaboran en amortiguador de lisis en una placa tratada con cultivo de tejido de 96 pozos y congelada/recalentada por igual que las muestras de prueba) y se detecta utilizando el mismo protocolo. La curvas de concentración-respuesta para los agonistas se construyen para determinar tanto la CEp50 como la actividad intrínseca. La actividad intrínseca se expresa como una fracción en relación a la actividad máxima determinada para formoterol en cada experimento. Los resultados obtenidos para una selección representativa de compuestos de los ejemplos se muestran en la tabla 1 siguiente. Tabla 1 Producción de AMPc mediada por ß2 adrenérgico alternativo Preparación de células Se hacen crecer células H292 en matraces de 225 cm2 en una incubadora a 37°C, C02 5% en medio RPMl que contiene FBS (siglas en inglés para suero bovino fetal) 10% (v/v) y L-glutamina 2 mM. Método experimental Se separan células H292 adherentes de matracee de cultivo de tejido por tratamiento con solución de separación - de células AccutaseMR, durante 15 minutoe. Loe matracee ee incuban durante 15 minutos en un incubador humidificado a 37°C, C02 5%. Las células separadas se resuspenden en medio RPMl (que contiene FBS 10% (v/v) y L-glutamina 2 mM) ) a 0.05 x 106 células por ml . Se agregan a cada pozo 5000 célulae en 100 µl de una placa de 96 pozoe tratada con cultivo de tejido y las células ee incuban durante la noche en un incubador humidificado a 37°C, C02 5%. Se retira el medio de cultivo, y lae célulae ee lavan 2 vecee con 100 µl de amortiguador de análieie y ee euetituye con 50 µl de amortiguador de análieie (solución HBSS que contiene HEPES 10 mM, pH 7.4 y glucosa 5 M) . Las célulae ee dejan repoear a temperatura ambiente durante 20 minutoe, tiempo deepuée del cual ee agregan 25 µl de rolipram (1.2 mM, conetituido en un amortiguador de análieie que contiene eulfóxido de dimetilo 2.4% (v/v)). Lae célulae ee incuban con rolipram durante 10 minutoe, tiempo después del cual se agregan los compuestos de prueba y las células se incuban durante 60 minutos a temperatura ambiente. La concentración final de rolipram en el análisis es 300 µM y la concentración final de vehículo es sulfóxido de dimetilo 1.6% (v/v). La reacción ee detiene al retirar los sobrenadantee , lavar, una vez con 100 µl de amortiguador de análieie y al euetituirlo con 50 µl de amortiguador de lieie. La monocapa de célulae ee congela a -80°C durante 30 minutoe (o durante la noche) .
Detección de AMPc por AlphaScreen"1* Se determina la concentración de AMPc (monofoefato de adenoeina cíclico) en el lieado de células utilizando la metodología AlphaScreen"R . La placa de células congeladas se recalienta durante 20 minutos en un agitador en placa y después se transfieren 10 µl de lisado de células a una placa blanca de 96 pozos. Se agregan 40 µl de esferas de detección AlphaScreenMR mixtas preincubadas con AMPc biotinado a cada pozo, y la placa ee incuba a temperatura ambiente durante 10 horae en la oscuridad. Se mide la señal AlphaScreen"1* utilizando un eepectrofotómetro En Vieion (Perkin-Elmer Inc.) con los ajustee recomendados por el fabricante. Se determinan las concentraciones de AMPc por referencia a una curva de calibración determinada en el mismo experimento utilizando concentraciones conocidas de AMPc. Se construyen curvas de concentración-respuesta para agonistas y se ajuetan loe datoe a una ecuación logíetica de cuatro parámetros para determinar tanto CEp50 como la actividad intrínseca. La actividad intrínseca se expresa como una fracción en relación a la actividad máxima determinada para formoterol en cada experimento. Los reeultadoe para los compuestos de la invención se encuentran en la tabla 2.
Análisis de Selectividad glD adrenérgico Preparación de membrana Se preparan membranas a partir de células 293 de riñon embriónico humano (HEK293) que expresan el receptor alD humano recombinante. Estae ee diluyen en amortiguador de análisis (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, gelatina 0.1%, pH 7.4) para proporcionar una concentración final de membrana que proporciona un intervalo claro entre la unión específica máxima y mínima. Método experimental Se realizan análisie utilizando placae de polipropileno de 96 pozoe con fondo en U. Se agregan a caea pozo de prueba 10 µl de [3H] -prazosina (concentración final, 0.3 nM) y 10 µl de compuesto de prueba (concentración final, lOx) . Para cada placa de análisis se obtienen 8 duplicados para la unión de [3H] -prazosina en presencia de 10 µl de vehículo (DMSO 10% (v/v) en amortiguador de análisie; que define a la unión máxima) o 10 µl de BMY7378 (concentración final 10 µM; que define unión no eepecífica (NSB, por sus siglae en inglés)). Las membranae deepuée ee agregan para obtener un volumen final de 100 µl . Lae placae ee incuban durante 2 horas a temperatura ambiente y despuée ee filtran en placas de filtro GF/B recubiertas con PEÍ, humedecidas previamente durante 1 hora en amortiguador de análisie, - - utilizando un cosechador de células Tomtec de placa de 96 pozos, ee realizan cinco lavados con 250 µl de amortiguador de lavado (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7.4) a 4°C para retirar la radioactividad no unida. Las placas se secan y posteriormente se eellan desde la parte inferior utilizando selladores de placa Packard y se agrega MicroScint-0 (50 µl) a cada pozo. Las placae ee sellan (TopSeal A) y se mide la radioactividad unida a filtro con un contador de centelleo (TopCount, Packard BioScience) utilizando un protocolo de cuenta de 3 minutos. Se determina la unión específica total (B0) al restar la NSB media de la unión máxima media. Los valores de NSB también se restan de loe valoree de todos los demás pozos. Estoe datoe se expresan como porcentaje de B0. Se determinan curvas de concentración de compuesto-efecto (inhibición de la unión de [3H] -prazoeina) utilizando diluciones seriadae típicamente en el intervalo de 0.1 nM a 10 µM. Se ajustan loe datos a una ecuación logística de cuatro parámetros para determinar la potencia del compuesto, la cual ee expreea como CIp5o (logaritmo negativo de la concentración molar que induce 50% de inhibición de la unión de [3H] -prazoeina) . Los resultados se muestran en la tabla 2 a continuación. ßl adrenérgico Preparación de membrana Se obtienen de Euroscreen membranae que contienen receptoree ßl adrenérgicoe humanoe recombinantee . Estas se - - diluyen en amortiguador de análieie (HEPES 50 mM, EDTA 1 M, NaCl 120 mM, gelatina 0.1%, pH 7.4) para proporcionar una concentración final de membrana que proporciona un intervalo claro entre la unión eepecífica máxima y mínima. Método experimental Se realizan análieie en placae de polipropileno de 96 pozos de fondo en U. Se agregan a cada pozo de prueba 10 µl de [125I] -yodocianopindolol (concentración final, 0.036 nM) y 10 µl de compuesto de prueba (concentración final, lOx) . Para cada placa de análieie ee obtienen 8 duplicados para la unión de [1 5I] -yodocianopindolol en presencia de 10 µl de vehículo (DMSO 10% (v/v) en amortiguador de análisie; que define la unión máxima) o 10 µl de propranolol (concentración final 10 µM; que define unión no eepecífica (NSB) ) . Deepuée se agregan membranas para obtener un volumen final de 100 µl . Las placas se incuban durante 2 horas a temperatura ambiente y despuée ee filtran en placas de filtro -GF/B recubiertas con PEÍ, enjuagadas previamente durante 1 hora en amortiguador de análisis utilizando un cosechador de célulae Tomtec de placa de 96 pozoe. Se realizan cinco lavados con 250 µl de amortiguador de lavado (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, NaCl 120 mM, pH 7.4) a 4°C para eliminar la radioactividad no unida. Lae placas se secan y posteriormente se sellan desde la parte inferior utilizando eelladoree de placa Packard y ee agregan a cada pozo 50 µl de MicroScint-O. Las placas se sellan - - (TopSeal A) y se mide la radioactividad unida a filtro con un contador de centelleo (TopCount, Packard BioScience) utilizando un protocolo de cuenta de 3 minutos. Se determina la unión específica total (B0) al restar la NSB media de la unión máxima media. Los valores de NSB también se restan de los valores de todos los demás pozos. Estos datos se expresan como porcentaje de B0. Se determinan las curvas de concentración de compueeto-efecto (inhibición de la unión de [1 5I] -yodocianopindolol) utilizando dilucionee seriadas típicamente en el intervalo de 0.1 nM a 10 µM. Los datos ee ajuetan a una ecuación logíetica de cuatro parámetroe para determinar la potencia del compueeto, la cual ee expresa como CIp50 (logaritmo negativo de la concentración molar que induce 50% de inhibición de la unión de [12I]-yodocianopindolol) . Los resultados se muestran en la tabla 2 a continuación. Dopamina D2 Preparación de membrana Se obtienen de Perkin Elmer membranas que contienen receptoree de dopamina subtipo D2s humana recombinante. Estae se diluyen en amortiguador de análisie (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, NaCl 120 mM, gelatina 0.1%, pH 7.4) para proporcionar una concentración final de membranae que proporcionan un intervalo claro entre la unión específica máxima y mínima.
- - Método experimental Se realizan análisie en placae de polipropileno de 96 pozos con fondo en U. Se agregan a cada pozo de prueba 30 µl de [3H] -espiperona (concentración final, 0.16 nM) y 30 µl de compuesto de prueba (concentración final, lOx) . Para cada placa de análieis se obtienen 8 duplicadoe para la unión de [3H] -espiperona en presencia de 30 µl de vehículo (DMSO 10% (v/v) en amortiguador de análisie; que define la unión máxima) o 30 µl de haloperidol (concentración final, 10 µM; que define unión no específica (NSB) ) . Las membranas deepuée ee agregan para obtener un volumen final de 300 µl . Las placas se incuban durante 2 horas a temperatura ambiente y despuée ee filtran en placae de filtro GF/B recubiertae con PEÍ, enjuagadas previamente durante 1 hora en amortiguador de análieie utilizando un coeechador de células Tomtec de placa de 96 pozos. Se realizan cinco lavados con 250 µl de amortiguador de lavado (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, NaCl 120 mM, pH 7.4) a 4°C para eeparar la radioactividad no unida. Las placas se secan y después se sellan desde la parte inferior utilizando selladores de placa Packard y se agregan a cada pozo 50 µl de MicroScint-O. Las placas ee eellan (TopSeal A) y ee mide la radioactividad unida a filtro con un contador de centelleo (TopCount, Packard BioScience) utilizando un protocolo de cuenta de 3 minutoe . Se determina la unión eepecífica total <B0) al restar la NSB media de la unión máxima media. Los valores de NSB también se restan de los valores de todos los demás pozos. Estos datos se expresan como porcentaje de B0. Se determinan las curvas concentración de compuesto-efecto (inhibición de la unión de [3H] -espiperona) utilizando diluciones seriadae típicamente en el intervalo de 0.1 nM a 10 µM. Loe datos se ajustan a una ecuación logíetica de cuatro parámetros para determinar la potencia del compuesto, la cual ee expreea como CIP50 (logaritmo negativo de la concentración molar que induce 50% de inhibición de la unión de [3H] -eepiperona) . Loe resultados que se obtienen para una selección representativa de loe compueetoe de loe ejemplos se mueetran en la tabla 2 eiguiente. Análisis de inicio A cobayos Dunkin-Hartley (entre 200 g y 300 g en el suministro) se les proporciona un establecimiento de crianza designado. Se mata a los cobayos por dislocación cervical y se extirpa la tráquea. Se extirpa el tejido conectivo adherente y se corta la tráquea en cuatro anillos. Loe anilloe de tejido deepuée ee unen en un traneductor ieométrico. Loe tejidos despuée ee lavan y se aplica una fuerza de 1 g a cada anillo. En todos loe experimentos se utiliza un diseño de curva pareada. Se aplica a los tejidos una dosis de cebado de metacolina 1 µM. Los tejidos después se lavan (tres veces, un minuto entre lavados) , ee vuelve a aplicar la tensión en reposo de 1 g y se permite que loe tejidoe repoeen durante 1 hora haeta el equilibrio. Los tejidos después se contraen con metacolina lµM y una vez que se obtiene una respuesta estable se construye una curva de concentración acumulativa-respueeta a isoprenalina (10"9M - 105M) . Los tejidos posteriormente se lavan (tree veces, un minuto entre lavado) y se dejan reposar durante una hora. Al final del período de reposo los tejidoe ee contraen con metacolina 1 µM y ee agrega una concentración p[A]so del compuesto de prueba. Una vez que el tejido ha alcanzado el relajamiento máximo se agrega una concentración 30x p[A]50 del compueeto de prueba. Una vez que la reepuesta del tejido a alcanzado una meseta se agregan sotalol 10 µM al baño para confirmar que el relajamiento es mediado por ß2. Se recolectan los datos utilizando un programa ADInstruments chart4forwindowe el cual mide la teneión máxima generada en cada concentración de agonieta. Para cada concentración de la curva de concentración acumulativa de isoprenalina, se calcula la reepueeta como porcentaje de relajamiento de la contracción inducida por metacolina. Se gráfica una curva de logio [agonista] (M) versus porcentaje de inhibición de la contracción inducida por metacolina. Estoe datos deepués se ajustan a un ajuste de curva de regresión no lineal. Para cada experimento se ajustan los datos de la curva E/ [A] utilizando la función logística de - - 4 parámetros de la forma : (ß-a).[A]m E=ß+- [A]X[A]50m E y [A] son el efecto farmacológico (% de relajamiento) y la concentración del agonista, respectivamente; a, ß, [A]50 y m son la asimptota, el valor inicial, la ubicación y los parámetros dependiente, reepectivamente. p[A]5o e IA de cada curva de isoprenalina se determinan a partir de eete ajuete para determinar si el tejido es viable para generar un tiempo de inicio para los compuestos de prueba. Para cada concentración p[A]50 del compuesto de prueba, se calcula la respueeta como porcentaje de relajamiento de la contracción inducida por metacolina. Loe reeultadoe ee grafican como porcentaje de relajamiento contra tiempo y el tiempo que se necesita para alcanzar el valor de 90% de relajamiento se calcula y se registra. La adición de la concentración 30 x p[A]50 permite la determinación del efecto máximo del compuesto dentro del tejido individual. Por lo tanto, el efecto del % del compuesto máximo a la concentración p[A]5o ee calcula y se registra. Loe reeultadoe obtenidoe para una eección representativa de los compuestos de los ejemplos se muestran en la tabla 2 siguiente.
Farmacocinética en Ratas Se prepara una solución de doeie del compuesto de prueba utilizando un vehículo de dosie adecuado. La concentración del compueeto y la eolución de doeie se analizan al diluir una alícuota hasta una concentración nominal de 50 µg/ml y al calibrar contra inyecciones por duplicado de una solución estándar de un estándar QC a eeta concentración. Loe compueetoe ee adminietran por vía intravenoea como un bolo en la vena caudal a grupoe de tree ratae con un peeo de 250-350 g (aproximadamente 1 ml/kg). Para la doeie oral, a un grupo eeparado de 2 ó 3 animalee ee lee doeifica por sonda (3 ml/kg) . Las dosis suministradas se calculan por pérdida de peso. El alimento habitualmente no se retira de loe animales antes de la dosificación, aunque este efecto se inveetigó, en caeo de que fuera neceeario. Se toman mueetrae de eangre de 0.25 ml en jeringas de 1 ml desde la vena caudal, se tranefieren a tubos EDTA y se prepara el plasma por centrifugación (5 minutos a 13000 rpm) poco despuée de la recolección de la mueetra, antes de su almacenamiento a -20°C. Los tiempos típicos de muestreado son a los 2, 4, 8, 15, 30, 60, 120, 180, 240 y 300 minutoe o haeta que ee deecribe con precisión tl/2 terminal. se determina la concentración de uno o varios de los analitos en plasma mediante espectrometría cuantitativa de masa. Lae eoluciones estándar y concentrada de control de - - calidad se preparan a una concentración de 1 mg/ml en metanol. Se agregan una gama de estándar y concentrados QC producidos por dilución seriada para controlar el plasma de rata (50 µl) . El intervalo de concentraciones abarca el intervalo de nivelee de analito presentes en las muestras de rata. Los estándares, los QC y las muestrae experimentan extracción de líquido utilizando 50 µl de solvente orgánico y 100 µl de solvente orgánico que contiene un estándar interno, que se seleccione para que recuerde estrechamente al analito. Las mueetras después se mezclan por inversión repetida, se almacenan a -20°C durante por lo menoe 1 hora y se centrifugan a 3500 rpm en una centrifuga durante 20 minutos. Se tranefieren alícuotae de 120 µl de cada mueetra para análieie utilizando CL-EMEM. Loe mueetrae eetandar y de control de calidad que abarcan el intervalo de concentracionee encontradoe en las mueetrae de prueba eetán dentro de 25% de la concentración nominal. Se obtiene análieie de datoe farmacocinético utilizando WinNonlin. Se utiliza un análisis sin compartimientos estándar para calcular los parámetros talee como Tmax, Cmax, Lambda_z, tl/2_Lambda_z, AUCtotal, AUCINF (observado) , Cl (observado) , Vss (observado) . Los resultados obtenidos para tl/2 para una eelección repreeentativa de loe compueetoe de los ejemplos ee mueetran en la tabla 2 eiguiente.
Tabla 2 Nóteee que loe rectánguloe vacíos en la tabla 2 indican que aún no hay datos disponiblee para la actividad de eee ejemplo en el análisis sistemático. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (29)

- - REIVINDICACIONES Habiéndoee deecrito la invención como antecede, ee reclama como propiedad lo contenido en lae siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de fórmula, caracterizado porque R1 representa hidrógeno; cada uno de R2, R3, R4, R5, R4' y R5' independientemente, representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; e es 0 ó 1; A representa CH2, C(O) o S(0)2; D repreeenta oxígeno, azufre o NR8; m es un número entero de 0 a 3 ; n es un número entero de 0 a 3 ; R6 representa un grupo - (X)p-Y- (Z)q-R10; X y Z, cada uno independientemente, representan un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, amino (NH2) , dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomoe de carbono, sulfonamido (-S02NH2) o dialquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono; p y q, cada uno independientemente, repreeentan 0 ó 1; Y ee un enlace, oxígeno, azufre, CH2, C(O) o NR9; con la afección de que cuando p ee 0 Y no ee azufre; R7a y R7b eon, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono; R8 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; - R9 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono; R10 representa hidrógeno o un sietema de anillo de 3 a 10 miembroe eaturado o insaturado que opcionalmente comprende por lo menos un heteroátomo en el anillo que se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre, el eietema de anillo opcionalmente está sustituido por halógeno, trifluorometilo, ciano, carboxilo, hidroxilo, nitro, -S(0)rR15, -NR16S(0)2R17, -C(0)NR18R19, -NHC(0)R20, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o un sietema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembroe eaturado o ineaturado que opcionalmente comprende por lo menos un heteroátomo en el anillo que se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sietema de anillo monocíclico en eí miemo está opcionalmente suetituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, -NR21S (0) 2R22, -NHC(0)R23 o alcoxi de 1 a 6 átomoe de carbono,- R16, R18, R19, R20, R21 y R23 cada uno, independientemente, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono; R15, R17 y R22, cada uno independientemente, repreeentan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; r es 0 , 1 ó 2 ,- R7 representa un eietema de anillo aromático o heteroaromático de 5 a 14 miembros el cual está opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, carboxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -NR24R25) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente euetituido por -NR26R27) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomoe de carbono, -NR28R29, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, fenilsulfonilamino, -C(0)NHR30, -S02NHR33, alquil-R34 de O a 6 átomos de carbono o un fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros (cada uno de loe cuales está opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o -NR35R36) ,- R24, R25, R26, R27, R28 y R29, cada uno independientemente, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R30 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilalquilo de 0 a 6 átomos de carbono o alquilen-NR3iR32 ¿e 2 a 6 átomos de carbono; ya sea R31 y R32, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono o R31 y R32 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que opcionalmente comprende un heteroátomo de anillo adicional que se selecciona de nitrógeno y oxígeno; R33 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono, fenilalquilo de 0 a 6 átomos de carbono o alquilen-NR37R38 de 2 a 6 átomos de carbono; R34 representa un anillo que contiene nitrógeno, de 5 a 6 miembros saturado; R35 y R36, cada uno independientemente, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y ya sea R37 y R38, cada uno independientemente, - - representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono, o R37 y R38, junto con el átomo de nitrógeno al cual eetán unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que opcionalmente comprende un heteroátomo de anillo adicional que se eelecciona de nitrógeno y oxígeno; con la afección de que R6 no represente hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono no suetituido; o una eal farmacéuticamente aceptable del miemo .
2. El compueeto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de R2, R3, R4, R5 y, ei eetán presentes, R4' y R5' son hidrógeno.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque e ee 0.
4. El compueeto de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque A ee C(O).
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque A es CH2.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicacionee precedentee, caracterizado porque D es oxigeno.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque m es 1.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentee, caracterizado porque n ee 1.
9. El compueeto de conformidad con cualquiera de - - las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R6 es -X-Y-Z-R
10. 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1 a 8, caracterizado porque R6 es -X-Y-ZR10.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones precedentes, caracterizado porque X es un grupo alquileno de 1 a 5 átomos de carbono.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y es un enlace, oxígeno, CH2 o NR9.
13. El compueeto de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee precedentes, caracterizado porque Y es NR9.
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1 a 8 ó 10 a 13, caracterizado porque Z es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono.
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R10 ee hidrógeno .
17. El compueeto de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R6 es - - (CH2)qR10a, en donde q es 0, 1, 2 ó 3; R10a es fenilo, piridilo, NR9aR9b o piperidinilo (opcionalmente N-euetituido por C (O)O(alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono)); y R9a y R9b eon, independientemente, alquilo de 1 a 4 átomoe de carbono.
18. El compueeto de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee precedentee, caracterizado porque R7a y R7b eon, independientemente hidrógeno, metilo o etilo.
19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R7 es un sietema de anillo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros que opcionalmente está suetituido por ninguno, m uno o más sustituyentes que se eeleccionan independientemente de halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, carboxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -NR24R25) , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -NR26R27) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NR28R29, alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquileulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, fenilsulfonilamino, -C(0)NHR30, -SO2NHR33, alquil-R34 de 0 a 4 átomos de carbono, fenilo y un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros, en donde R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30 y R33 eon, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono; y R34 ee un anillo que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros saturado.
20. El compuesto de conformidad con la - - reivindicación 1, caracterizado porque es: 4-({ (2-{ [2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il) etil]amino}etil) [3- (2-feniletoxi)propanoil]amino}metil)piperidin-l-carboxilato de terbutilo; N-{2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidrobenzotiazol-7-il) -etilamino] -etil}-3-fenetiloxi-N-piperidin-4-ilmetil-propionamida; N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il) etilamino] etil] -N-fenetil-3-fenetiloxi-propionamida; N-bencil-N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il) etilamino] etil] -3-fenetiloxi-propionamida; N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il) etilamino] etil] -3-fenetiloxi-N- (3-piridilmetil) propanamida; N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il) etilamino] etil] -3-fenetiloxi-N-fenil-propanamida; N- [2- (dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil) -3- [2- (1-naftil) etoxi]propanamida; N-(3-{ [2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il) etil]amino}propil) -3- (2-feniletoxi) -N- (2-feniletil)propanamida; N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il) etilamino] etil] -3-fenetiloxi-N- (5-fenetiloxipentil) propanamida; - - 3- [2- (4-bromofenil) etoxi] -N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il) etilamino] etil] -N-fenetil-propanamida; N-{2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidrobenzotiazol-7-il) -etilamino] -etil}-3-fenetiloxi-N-piperidin-4-il-propanamida; N-[2- (dietilamino) etil] -N-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) -3- (2-feniletoxi)propanamida; 4-hidroxi-7- [2- ( {2- [ [3- (2-feniletoxi)propil] (2-feniletil) amino] etil}amino) -etil] -1, 3-benzotiazol-2 (3H) -ona; N-[2- (dimetilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) -3- (2-feniletoxi)propanamida; N- [2- (dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-{2- [2- (trifluorometil) fenil] etoxi}propanamida; 3- [2- (3-clorofenil) etoxi] -N- [ 2- (dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etil lamino}etil)propanamida; N- [2- (dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo- 2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-[2- (4-hidroxifenil) etoxi]propanamida; 3- [2- (2 , 3-diclorofenil) etoxi] -N- (2-dietilaminoetil) -N-(2-{ [2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il) etil] amino}etil)propanamida; 3- [2- (2-bromo-5-metoxifenil) etoxi] -n- [2-(dietilamino)etil]-N-(2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etil] amino}etil)propanamida; N- (2-dietilaminoetil) -3- [2- (3-fluorofenil) etoxi] -N-{2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil}propanamida; N-(2-dietilaminoetil)-N-{2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil} -3- (2-metil-2-fenilpropoxi )propanamida; 3- [2- (2, 6-diclorofenil) etoxi] -N- (2-dietilaminoetil) - N-{2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil}propanamida; N-(2-dietilaminoetil)-N-{2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etilamino]etil} -3- [2- (3-trifluorometilfenil) etoxi]propanamida; 3- [2- (4-clorofenil) etoxi] -N- (2-dietilaminoetil) -N-{2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil}propanamida; 3- [2- (3 , 4-diclorofenil) etoxi] -N- (2-dietilaminoetil) -N-{2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil}propanamida; N- [2- (dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) -3- [2- (3-metilfenil) etoxi]propanamida; N- (2-dietilaminoetil) -N-{2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil} -3- [2- (3-hidroxifeni1 ) etoxi]propanamida,- N- (2-dietilaminoetil) -N-{2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil}-3- [2- (3-metoxifeni1 ) etoxi]propanamida; 3- [2- (2-clorofenil) etoxi] -N- (2-dietilaminometil) -N-{2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil}propanamida; o N- [2- (dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-[2- (2-naftil) etoxi]propanamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo.
21. Un procedimiento para preparar un compueeto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compueeto de fórmula (II) en donde L1 representa un grupo saliente y las otras variables eon como ee definen en la fórmula (I) con un compueeto de fórmula (III) o una eal adecuada del mismo: en donde R1 es como se define en la fórmula (I) , en presencia de una base; (b) cuando R2 y R3, cada uno repreeentan hidrógeno, hacer reaccionar un compueeto de fórmula (IV) en donde e, R , R5, R4', R5', R6. R7, A, D, m y n eon como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III) o una eal adecuada del mismo, como se define en el inciso (a) anterior, en presencia de un agente reductor adecuado; c) cuando R2 y R3 representan cada uno hidrógeno, poner en contacto un compuesto de fórmula (V) - en donde e, R4, R5, R4', R5', R6. R7, A, D, m y n son como se definen en la fórmula (I) , con un agente reductor adecuado; (d) cuando A es metileno, poner en contacto un compuesto de fórmula (I) en el cual A es carbonilo, con un agente reductor; (e) cuando A es C(O) , e es 0 y R2, R3, R4 y R5 son todoe hidrógeno, desproteger un compuesto de fórmula (XIX) : en donde R' es alquilo u otra parte adecuada de un grupo protector; o - - (f) cuando A es C(0) y R2 y R3 son ambos alquilo, acoplar un compuesto de fórmula (XI) : „7a con un compuesto de fórmula (XXVI) en donde L2 ee un grupo ealiente, bajo afecciones estándar; y opcionalmente, después de los incieoe (a) , (b) , (c) , (d) , (e) o (f) llevar a cabo uno o máe de los siguientes: • convertir el compuesto obtenido a un compuesto adicional de fórmula (I) • formar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
22. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal - - farmacéuticamente aceptable del miemo de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
23. El compuesto de fórmula (I) o una eal farmacéuticamente aceptable del miemo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ee utiliza en terapia.
24. El ueo de un compueeto de fórmula (I) o una eal farmacéuticamente aceptable del miemo, de conformidad con la reivindicación 1, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento contra enfermedades o afecciones en humanos en las cuales es benéfica la modulación de la actividad del receptor adrenérgico ß2.
25. El uso de un compueeto de fórmula (I) o una eal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento contra el síndrome de malestar respiratorio adulto (ARDS) , enfisema pulmonar, bronquitie, bronquiectaeis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , asma o rinitis .
26. Un método para tratar o reducir el riesgo de una enfermedad o afección en la cual es benéfica la modulación de la actividad del receptor adrenérgico ß2, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del miemo, - - de conformidad con la reivindicación 1.
27. Un método de tratamiento o para reducir el riesgo de una enfermedad o afección inflamatoria, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una eal farmacéuticamente aceptable del miemo, de conformidad con la reivindicación 1.
28. El método de conformidad con la reivindicación 22 o la reivindicación 23, caracterizado porque la enfermedad o afección ee eíndrome de malestar respiratorio adulto (ARDS) , enfisema pulmonar, bronquitis, bronquiectasis, enfermedad pulmonar obetructiva crónica (COPD), aema o rinitie.
29. Una combinación, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes que se seleccionan de la lista que comprende: o un agonista de receptor glucocorticoide no esteroideo (receptor GR) ; o un inhibidor de PDE4; o un agonista de receptor muecarínico; o un modulador de la función del receptor de quimiocina; o o un inhibidor de la función de cinaea p38.
MX2008001664A 2005-08-09 2006-08-03 Derivados novedosos de benzotiazolona. MX2008001664A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0501793 2005-08-09
SE0501914 2005-08-30
SE0600515 2006-03-08
PCT/SE2006/000927 WO2007018461A1 (en) 2005-08-09 2006-08-03 Novel benzothiazolone derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008001664A true MX2008001664A (es) 2008-02-19

Family

ID=37727572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008001664A MX2008001664A (es) 2005-08-09 2006-08-03 Derivados novedosos de benzotiazolona.

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7709511B2 (es)
EP (1) EP1915354A4 (es)
JP (1) JP4522474B2 (es)
KR (1) KR20080033372A (es)
AR (1) AR056026A1 (es)
AU (2) AU2006277074B2 (es)
BR (1) BRPI0614542A2 (es)
CA (1) CA2618511C (es)
EC (1) ECSP088246A (es)
IL (1) IL188857A0 (es)
MX (1) MX2008001664A (es)
MY (1) MY145647A (es)
NO (1) NO20081217L (es)
NZ (1) NZ565472A (es)
TW (1) TW200738658A (es)
UY (1) UY29732A1 (es)
WO (1) WO2007018461A1 (es)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200738658A (en) * 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200738659A (en) * 2005-08-29 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
TW200833670A (en) * 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
EP2094646A1 (en) * 2006-12-20 2009-09-02 AstraZeneca AB Amine derivatives and their use in beta-2-adrenoreceptor mediated diseases
GB0702385D0 (en) * 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd New combination
GB0702457D0 (en) * 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination 666
GB0702456D0 (en) * 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
GB0702459D0 (en) * 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 669
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
WO2009037503A2 (en) * 2007-09-18 2009-03-26 Astrazeneca Ab New combination - 012 for the treatment of respiratory diseases
BRPI0912657A2 (pt) * 2008-05-13 2016-01-26 Astrazeneca Ab produto farmacêutico compreendendo um antagonista de receptor muscarínico e um agonista beta2-adrenorreceptor
CA2723981A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab New compounds 273
WO2009142568A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Astrazeneca Ab Combination of (a) glucocorticoid receptor modulator and (b) a b2-agonist
GB0811100D0 (en) * 2008-06-17 2008-07-23 Astrazeneca Ab New combination
JP2011524896A (ja) 2008-06-18 2011-09-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 呼吸器障害の処置用のベータ２−アドレナリン受容体アゴニストとして作用するベンズオキサジノン誘導体
UY31920A (es) * 2008-06-20 2010-01-29 Astrazeneca Ab Nueva combinacion-408
GB0814728D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Argenta Discovery Ltd New combination
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
KR20140023356A (ko) 2011-04-18 2014-02-26 커먼웰쓰 사이언티픽 앤드 인더스트리얼 리서치 오가니제이션 기체 포획 방법

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2653977A (en) * 1953-09-29 Chxnx
US3775477A (en) * 1971-03-10 1973-11-27 Sterling Drug Inc N,n'-bis(2-aryl-2-(hydroxy or oxo)-ethyl)-bridged-bis-carboxamides
US4145542A (en) * 1974-06-13 1979-03-20 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5- 1-Hydroxy-2-(heterocyclic-amino)!alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4460581A (en) * 1982-10-12 1984-07-17 Boehringer Ingelheim Kg (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones
EP0162576B1 (en) 1984-04-17 1989-07-26 Glaxo Group Limited Ethanolamine compounds
US4554284A (en) 1984-09-12 1985-11-19 Smithkline Beckman Corporation 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones
US4554287A (en) 1984-09-12 1985-11-19 Smithkline Beckman Corporation Antihypertensive 7-[2-(dialkylamino)ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones
GB8525483D0 (en) 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8718938D0 (en) 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
NZ235605A (en) 1989-10-10 1992-12-23 Glaxo Group Ltd (r)-(-)-4-hydroxy-alpha 1 -(((6-(4-phenylbutoxy)hexyl)amino)methyl)-1,3-benzenedimethanol and pharmaceutical compositions
IE914003A1 (en) 1990-11-20 1992-05-20 Astra Pharma Prod Biologically Active Amines
US5648370A (en) * 1990-11-20 1997-07-15 Astra Pharmaceuticals Limited 7-(2-aminoethyl) benzothiazolones
GB9211172D0 (en) 1992-05-27 1992-07-08 Fisons Plc Compounds
GB9210632D0 (en) 1992-05-19 1992-07-01 Fisons Plc Compounds
TW356468B (en) 1995-09-15 1999-04-21 Astra Pharma Prod Benzothiazolone compounds useful as beta2-adrenoreceptor and dopamine DA2 receptor agonists process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9526511D0 (en) 1995-12-23 1996-02-28 Astra Pharma Prod Pharmaceutically active compounds
HUP9901155A3 (en) 1996-02-13 2003-04-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
ES2169355T3 (es) 1996-03-05 2002-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de 4-anilinoquinazolina.
CA2256492C (en) * 1996-05-20 2006-04-04 Teijin Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
SE9700706D0 (sv) 1997-02-27 1997-02-27 Astra Pharma Prod Process for the preparation of benzothiazoline compounds
SE9701304D0 (sv) 1997-04-09 1997-04-09 Astra Pharma Prod Compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
US20020010197A1 (en) 1998-01-13 2002-01-24 John Dixon Pharmaceutical compositions comprising a compound having dopamine (d2) receptor agonist activity and a compound (b) having beta2-adrenoreceptor agonist activity
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
US6683115B2 (en) * 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
SE9902938D0 (sv) 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
SE9902937D0 (sv) 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
SE9902935D0 (sv) 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
SE9902936D0 (sv) 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
EP1289952A1 (en) 2000-05-31 2003-03-12 AstraZeneca AB Indole derivatives with vascular damaging activity
IL153484A0 (en) 2000-07-07 2003-07-06 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
IL153325A0 (en) 2000-07-07 2003-07-06 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
US6506901B2 (en) 2000-07-17 2003-01-14 Wyeth Substituted 2-(S)-hydroxy-3-(piperidin-4-yl-methylamino)-propyl ethers and substituted 2-aryl-2-(R)-hydroxy-1-(piperidin-4-yl-methyl)-ethylamine β-3 adrenergic receptor agonists
EP1370521B1 (en) 2001-03-22 2007-12-19 Glaxo Group Limited Formanilide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
HU228508B1 (en) 2001-09-14 2013-03-28 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives and pharmaceutical composition containing them
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PE20050130A1 (es) 2002-08-09 2005-03-29 Novartis Ag Compuestos organicos
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP4767842B2 (ja) 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
TW200526547A (en) 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
GB0324654D0 (en) 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP2005187357A (ja) 2003-12-25 2005-07-14 Nippon Suisan Kaisha Ltd 選択的なβ２受容体アゴニスト活性を有するベンゾチアゾロン誘導体の製造方法
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
GB0402797D0 (en) 2004-02-09 2004-03-10 Novartis Ag Organic compounds
WO2005092861A1 (en) 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
EP1577306A1 (de) 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
WO2005092841A1 (en) 2004-03-23 2005-10-06 Pfizer Limited Compounds having beta-agonist activity
EP1789394A1 (de) 2004-05-13 2007-05-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydroxy-substituierte benzkondensierte heterozyklen als betaagonisten zur behandlung von atemwegserkrankungen
EP1595873A1 (de) 2004-05-13 2005-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Substituierte Cycloalkylderivate zur Behandlung von Atemswegerkrankungen
DE102004024453A1 (de) 2004-05-14 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
AU2005252226A1 (en) 2004-06-03 2005-12-22 Theravance, Inc. Diamine beta2 adrenergic receptor agonists
US7317023B2 (en) 2004-07-21 2008-01-08 Theravance, Inc. Diaryl ether β2 adrenergic receptor agonists
US7569586B2 (en) 2004-08-16 2009-08-04 Theravance, Inc. Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
WO2006023457A1 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Theravance, Inc. COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
JP2008512470A (ja) 2004-09-10 2008-04-24 セラヴァンス， インコーポレーテッド アミジン置換アリールアニリン化合物
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
US20080125462A1 (en) 2005-01-11 2008-05-29 Lois Elizabeth Vernon Cinnamate Salts Of A Beta-2 Adrenergic Agonist
GB0511066D0 (en) 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
US20080193988A1 (en) 2005-07-18 2008-08-14 Iain Robert Gladwell Process for the Preparation of Sulfonamide Derivatives
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200738659A (en) 2005-08-29 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200740781A (en) 2005-08-29 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745084A (en) 2006-03-08 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745067A (en) * 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008041914A1 (en) 2006-10-06 2008-04-10 Astrazeneca Ab 5-(2-AMINO-L-HYDROXYETHYL)-8-HYDROXY-2-OXOQUINOLINE DERIVATIVES AND OTHER COMPOUNDS AS β2 -ADRENERGIC AGONISTS
TW200833670A (en) * 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
EP2094646A1 (en) 2006-12-20 2009-09-02 AstraZeneca AB Amine derivatives and their use in beta-2-adrenoreceptor mediated diseases
GB0702456D0 (en) * 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
GB0702459D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 669
GB0702458D0 (en) * 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
GB0702457D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination 666
GB0703999D0 (en) 2007-03-01 2007-04-11 Astrazeneca Ab New combination 667
GB0704000D0 (en) 2007-03-01 2007-04-11 Astrazeneca Ab Salts 670
WO2009037503A2 (en) 2007-09-18 2009-03-26 Astrazeneca Ab New combination - 012 for the treatment of respiratory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
UY29732A1 (es) 2007-03-30
US20080300275A1 (en) 2008-12-04
AU2010202319A1 (en) 2010-07-01
JP2009504639A (ja) 2009-02-05
CA2618511C (en) 2011-03-15
US20100210688A1 (en) 2010-08-19
NO20081217L (no) 2008-04-15
MY145647A (en) 2012-03-15
EP1915354A1 (en) 2008-04-30
AU2010202319B2 (en) 2011-09-22
AU2006277074B2 (en) 2010-03-04
IL188857A0 (en) 2008-04-13
KR20080033372A (ko) 2008-04-16
WO2007018461A1 (en) 2007-02-15
AR056026A1 (es) 2007-09-12
AU2006277074A1 (en) 2007-02-15
JP4522474B2 (ja) 2010-08-11
TW200738658A (en) 2007-10-16
CA2618511A1 (en) 2007-02-15
BRPI0614542A2 (pt) 2012-11-27
NZ565472A (en) 2011-03-31
ECSP088246A (es) 2008-05-30
US7709511B2 (en) 2010-05-04
EP1915354A4 (en) 2010-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2010202319B2 (en) Novel benzothiazolone derivatives
US7700782B2 (en) Compounds 569
US7951954B2 (en) Bezothiazol derivatives as Beta2 adrenoreceptor agonists
AU2007336074B2 (en) Amine derivatives and their use in beta-2-adrenoreceptor mediated diseases
BRPI0807727A2 (pt) Sais 668
CA2620466A1 (en) 7-(2-amino-1-hydroxy-ethyl)-4-hydroxybenzothiazol-2(3h)-one-derivatives as .beta.2 adrenoceptor agonists
US20090203753A1 (en) 7-(2-amino-1-hydroxy-ethyl)-4-hydroxybenzothiazol-2(3H)-one-derivatives as beta2 adrenoreceptor agonists
ES2368280T3 (es) Compuestos 4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-ilo para la modulación de la actividad del adrenorreceptor b2.
HK1122038A (en) Novel benzothiazolone derivatives
HK1136572B (en) 4-hydroxy-2-oxo-2, 3 -dihydro- 1, 3-benzothiazol- 7yl compounds for modulation of b2-adrenoreceptor activity
HK1124330A (en) 7-(2-AMINO-1-HYDROXY-ETHYL)-4-HYDROXYBENZOTHIAZOL-2(3H)-ONE-DERIVATIVES AS β2 ADRENOCEPTOR AGONISTS
HK1124331A (en) 7-(2-AMINO-1-HYDROXY-ETHYL)-4-HYDROXYBENZOTHIAZOL-2(3H)-ONE-DERIVATIVES AS β2 ADRENOCEPTOR AGONISTS

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration