MX2008001519A - Proceso para preparar duloxetina e intermediarios de la misma - Google Patents

Abstract

Se proporcionan procesos para preparar duloxetina químicamente pura e intermediarios de duloxetina químicamente pura.

Description

PROCESO PARA PREPARAR DULOXETINA E INTERMEDIARIOS DE LA MISMA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a duloxetina químicamente pura.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La duloxetina HC1 es un inhibidor de reabsorción de los neurotransmisores serotonina y norepinefriña . Es utilizado para el tratamiento de Incontinencia urinaria por estrés ( (SUI) por su sigla en idioma inglés: stress urinary incontinence) , depresión, y manejo del dolor. Se encuentra comercialmente disponible como CYMBALTA ®. El hidrocloridro de duloxetina tiene el nombre químico de sal de ácido hidróclorico de (S) - (+) -N-metil-3- (1-naftaleniloxi) -3-2 (2-tienil) propanamina y la siguiente estructura.

La duloxetina, como así también el proceso para su preparación se revelan en la Patente de EE.UU N° 5.023.269, Patente de EP N°457559, y Patente de EE.UU N°6.541.668.

La conversión de duloxetina en su sal de hidrocloridro se describe en la Patente de EE.UU N° 5.491.243, y en el Wheeler W. J, et al, J. Label. Cpds . Radiopharm, 1995, 36, 312. En ambos casos las reacciones se desempeñan en acetato de etilo.

Como cualquier compuesto sintético, la duloxetina puede contener compuestos extraños o impurezas que pueden provenir de muchas fuentes. También pueden no ser reactivos a los materiales iniciales, subproductos de la reacción, productos de reacciones colaterales, o productos de degradación. Las impurezas en la duloxetina o cualquier ingrediente farmacéutico activo (API= por su sigla en idioma inglés Active Pharmaceutical Ingredient) son no deseados, y, en casos extremos, puede aun ser perjudicial para un paciente que está siendo tratado con una fórmula de dosis de API en el cual está presente una cantidad suficiente de impurezas. Además, las impurezas enantioméricas no deseadas reducen el nivel del API disponible en la composición farmacéutica .

También es conocido en el arte que las impurezas en un API pueden aparecer de la degradación del API mismo, que está relacionado con la estabilidad del API puro durante el almacenamiento, y los procesos de fabricación, que incluyen la síntesis química. Las impurezas del proceso incluye los materiales iniciales no reactivos, los derivados químicos de impurezas contenidas en los materiales iniciales y en los subproductos sintéticos, y los productos de degradación.

Sumado a la estabilidad, que es un factor en la vida perecedera del API, la pureza del API producida en el proceso de fabricación comercial es claramente una condición necesaria para la comercialización. Las impurezas introducidas durante los procesos de fabricación comercial deben ser limitadas a muy pequeñas cantidades, y preferentemente están básicamente ausentes. Por ejemplo, la guía ICH Q7A para fabricantes de API requiere que las impurezas del proceso se mantengan por debajo de los límites establecidos mediante la especificación de calidad de la materia prima, control de los parámetros del proceso, tales como temperatura, presión, tiempo y ratios estoiquiométricos , y que incluyen los pasos de purificación, tales como cristalización, destilación, y extracción líquido-líquido, en el proceso de fabricación.

La mezcla del producto de una reacción química es rara vez un compuesto simple con suficiente pureza para cumplir con los estándares farmacéuticos. Los productos colaterales y subproductos de la reacción y reactivos complementarios utilizados en la reacción estarán, en la mayoría de los casos, también presentes en la mezcla del producto. En ciertas etapas durante el procesamiento de un API, debe ser analizada la pureza, típicamente, por análisis HPLC o TLC para determinar si es apropiado continuar el proceso y, en última instancia, para usar en un producto farmacéutico. El API no necesita ser absolutamente puro, como la absoluta pureza es un ideal teórico que es típicamente inalcanzable. Con preferencia, los estándares de pureza se establecen con la intención de asegurarse que el API se encuentra lo más libre de impurezas posible, y, de ese modo, se encuentra lo más seguro posible para el uso clínico. En los Estados Unidos, la guía de Administración de Alimentos y Drogas (Food and Drug Administration) recomienda que las cantidades de algunas impurezas se limiten a menos del 0,1 por ciento.

Generalmente, los productos colaterales, los subproductos y los reactivos complementarios (conjuntamente "impurezas") se identifican espectroscrópicamente y/o con otro método físico, y entonces asociado con una posición de pico, tal como que en un cromatograma o una mancha sobre un plato TLC (Strobel p. 953, Strobel, H.A; Heineman W.R, Instrumentación Química: Un Acercamiento Sistemático, 3o dd (Wiley & Sons: Nueva York 1989)) . A partir de entonces, la impureza puede ser identificada, por ejemplo, mediante su posición relativa en el cromatograma, donde la posición en el cromatograma es convencionalmente medida en minutos entre la inyección de una muestra en la columna y elusión del componente particular a través del detector. La posición relativa en el cromatograma se conoce como "tiempo de retención" El tiempo de retención puede variar cerca de un valor promedio basado en la condición de instrumentación, como así también en varios otros factores. Para mitigar los efectos tales variaciones tienen una identificación precisa de una impureza, los profesionales usan "tiempo de retención relativa" (RRT por sus siglas en idioma inglés Relative Retention Time) para identificar purezas. (Strobel p.922) . El RRT de una impureza es su tiempo de retención dividido por el tiempo de retención de un fabricante de referencia. Puede ser ventajoso para seleccionar otro compuesto aparte del API que es agregado a, o está presente en, la mezcla en un cantidad suficientemente alta para ser detectado y suficientemente baja como para no saturar la columna, y para usar aquel compuesto como fabricante de referencia para la determinación de RRT. ( + ) -iV-metil-3 - (1-naftaleniloxi) -3- (3-tienil) propanamina se revela por Olsen B.A et al, como una impureza obtenida en la preparación de duloxetina (J. Lib. Chrom. & Reí. technol, 1996, 19, 1993) .

EE.UU 4.956.388 revela la síntesis de N, N-dimetil-3 - ( 1-naftaleniloxi) -3- (3-tienil) propanamina.

Existe una necesidad en el arte para procesos para la preparación de duloxetina que sean apropiados para el uso en escala industrial y resulte en un producto con alta pureza y..

EXTRACTO DE LA INVENCIÓN En una incorporación de la presente invención se proporciona un proceso para preparar duloxetina (o una sal de la misma) o una composición farmacéutica de la misma que tiene al menos aproximadamente el 2% por HPLC de JV-metil-3- (1-naphtaleniloxi) -3-(3-tienil) propanamina (DLX-IS03) que comprende un nivel de medición de 3-acetil tiofeno en una cantidad de 2-acetil tiofeno, que selecciona una cantidad que tiene menos de aproximadamente 2% de 3- acetil tiofeno y que sintetiza duloxetina (o sal de la misma) o una composición farmacéutica de la misma de la cantidad.

En otra incorporación la presente invención proporciona un proceso para preparar (+) -N, iV-dimetil-3 - (1-naftaleniloxi) -3- (2-tienil) propanamina (DNT) que tiene menos de aproximadamente 1% mediante HPLC de (+) -N, N-dimetil-3- ( 1-naftaleniloxi) -3- (3-tienil) propanamina (DNT-IS03) que comprende un nivel de medición de 3-acetil tiofeno en una cantidad de 2-acetil tiofeno, que selecciona una cantidad que tiene aproximadamente menos de 2% de 3-acetil tiofeno; y que prepara DNT o una sal de la misma de la cantidad .

En otra incorporación la presente invención proporciona un proceso de preparar duloxetina (o sal de la misma) o un composición farmacéutica de la misma que tiene aproximadamente menos del 1% de HPLC de N-metil-3- (1-naftaleniloxi) -3- (3-tienil) propanamina (DLX-IS03), que comprende un nivel de medición de DNT-IS03 o sal de la misma en una cantidad de (+) -N,N-dimetil-3-( 1-naftaleniloxi) -3- (2 -tienil) propanima (DNT) o sal de la misma, que selecciona una cantidad que tiene menos de aproximadamente el 1% de DNT-IS03 o una sal de la misma; y que sintetiza duloxetina (o una sal) o una composición farmacéutica de la misma de la cantidad .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un proceso para preparar duloxetina substancialmente libre de impurezas ( + ) -iV-metil-3- (1-naftaleniloxi) -3 - (3 -tienil) propanamina referida de aquí en adelante como DLX-IS03, y representada por la fórmula: DLX-IS03 También se proporciona un proceso para la preparación N, N-dimetil-3 -( 1-naftaleniloxi) -3 - (2-tienil) propanamina (DNT) , un intermediario en la síntesis de duloxetina, substancialmente libre de la impureza N, N-dimetil-3- (1-naftaleniloxi) -3- (3-tienil) propanamina, referida de aquí en adelante como DNT-IS03.

Además se proporciona un proceso para la preparación de una sal de N, N-dimetil-3- (1-naftaleniloxi) -3- (2-tienil) propanamina, un intermediario en la síntesis de duloxetina, substancialmente libre de la impurezas que es la sal de N, N-dimetil-3- (1-naftaleniloxi) -3- (3-tienil) ropanamina, referida de aquí en adelante como sal de DNT-IS03.

Preferentemente las sales son: maleato, sucinato, fumarato, bencensulfonato y di-P-toluoil-L-tartrato . Más preferentemente la sal es sal de maleato.

Encontramos que las cantidades de material inicial en la síntesis de duloxetina, específicamente aquellas de 2-acetiltiofeno, están contaminadas con las impurezas de 3 acetiltiofeno . Además, en cada paso de la síntesis de duloxetina, esta impureza también se transforma. Mediante la detección y control de la cantidad de esta impureza en el comienzo del proceso sintético, hemos encontrado que es posible eliminar o reducir las correspondientes impurezas de 3-tienilo de estar presentes en productos e intermediarios corriente arriba. Preferentemente las cantidades de 2 acetil tiofeno contiene menos de aproximadamente el 2%, más preferentemente menos de aproximadamente el 1% y más preferentemente menos de aproximadamente 0,5% por HPLC de 3-acetil tiofeno. En una incorporación, se elige una cantidad que tiene aproximadamente el 0,56% de la impureza. La utilización de estas cantidades para la síntesis resulta en duloxetina y sus composiciones farmacéuticas, particularmente comprimidos, que están substancialmente libres de DLX-IS03. Como se utiliza aquí, y con referencia a duloxetina, substancialmente libre significa que contiene menos de aproximadamente el 2% de DLX-IS03, como se midió por HPLC. Preferentemente la duloxetina contiene menos de aproximadamente 0,5%, más preferentemente menos de aproximadamente 0,14%, y aún más preferentemente menos de aproximadamente 0,07% y aún más preferentemente, menos de aproximadamente 0,04%, y más preferentemente por debajo del límite de detección; por ejemplo, la duloxetina contiene esencialmente 0,0 por ciento de DLX-IS03 dentro de los límites de error de la detección de HPLC. La utilización de estas cantidades para la síntesis también resulta en DNT o su sal que está substancialmente libres de DNT-IS03 o su sal. Como se utiliza aquí, y con referencia a DNT, substancialmente libre significa que contiene menos de aproximadamente 1% de DNT-IS03, como se midió por HPLC, preferentemente menos de aproximadamente 0,5%, aún más preferentemente menos de aproximadamente 0,14% aún más preferentemente menos de aproximadamente 0,07% y aún más preferentemente, menos de aproximadamente 0,04%, y lo más preferible debajo del límite de detección; por ejemplo el DNT o su sal contiene esencialmente 0,0 por ciento de DNTI-S03 dentro de límites de error de la detección por HPLC. Preferentemente, el DNT puro es (S)-DNT. Preferentemente las sales son: maleato, sucinato, fumarato, benzensulfonato y Di-P-toluoil-L-tartrato . Más Preferentemente la sal de DNT es maleato de DNT.

Luego de seleccionar una cantidad deseable de 2-acetil tiofeno, la duloxetina se sintetiza. La síntesis generalmente comprende que reaccione 2 acetil tiofeno con paraformaldehído y dimetilamina, o sal de los mismos, la reducción con un agente de reducción, tal como borohidrido de sodio, resolución quiral con un ácido mandélico, reacción con halonaftaleno y reacción con ácido maleico.

En otra incorporación, se selecciona una cantidad de DNT. Preferentemente la cantidad contiene menos de aproximadamente 0,5% de DNT-IS03 o sal del mismo, más preferentemente menos de aproximadamente 0,14 de DNT-IS03 o sal del mismo y más preferentemente aproximadamente 0,0% de DNT-IS03 o sal del mismo.

Un esquema general para la síntesis de DNT (o sales) y duloxetina (o sales) es el siguiente: Esquema 2 : Preparación de Maleato de DNT 2-acetil tiofeno AT-ONE rac-AT-OL Maleato de DNT DNT AT-OL Más específicamente, la síntesis puede comprender: 1) combinando 2 acetiltiofeno, paraformaldehído, dimetilamina y un solvente para obtener una mezcla que contiene 3 dimetilamino-1- (2-tienil) -1-propanona (AT-ONE) ; 2) combinando la mezcla con una base fuerte, el agente de reducción y un alcohol Ci- C8 o una mezcla de alcohol Ci-C8 con agua para obtener una mezcla racémica de N, -dimetil-3 - (2-tienil) -3- hidroxipropanamina (AT-OL) ; 3) combinando la mezcla racémica de AT-OL con un ácido mandélico en un solvente seleccionado del grupo que consiste en: agua, alcoholes Ci- 8, cetonas C3 - 8, ésteres de alquilo C2-s hidrocarbonos aromáticos C5-8, y mezclas de los mismos para obtener un AT-OL enantiomericamente puro; 4) combinando AT-OL enantiomericamente puro con halonoftaleno y una base para obtener DNT; 5) convirtiendo el DNT obtenido en una sal de DNT, tal como el maleato. Los procesos para la preparación de duloxetina son también revelados en EE.UU 2006/0194869 y EE.UU 2006/0270231, incorporadas aquí para referencia.

La dimetilamina utilizada puede estar introducido dentro de la mezcla de la reacción tanto en su fórmula base, o como una sal. Preferentemente, la dimetilamina es dimetilamina HC1.

El solvente utilizado en el paso (a) puede ser cualquier solvente inerte. Típicamente, puede ser usado el solvente orgánico polar. Preferentemente, se utiliza alcohol Ci-8, más preferentemente, el solvente es alcohol isopropil (IPA) .

Preferentemente, la combinación de 2 acetiltiofeno, fuente de paraformaldehído, dimetilamina y el solvente se calientan para obtener una mezcla que contenga AT-ONE. Más preferentemente, la combinación se calienta para el reflujo.

Típicamente, la mezcla que contiene AT-ONE se filtra, para obtener un sólido, y además combinado con una base fuerte, el borohidrido de sodio y un solvente polar aprótico. Preferentemente, la base fuerte se selecciona del grupo que consiste en hidróxido metal álcali y alcóxidos metal álcali. Más preferentemente, la base fuerte es hidróxido de potasio (KOH) , metóxido de sodio, o hidróxido de sodio (NaOH) .

La base fuerte puede ser agregada como porciones para incrementar el campo químico.

Típicamente, la base fuerte se combina con una solución e AT-ONE en el solvente. Preferentemente, la solución se enfría previamente al agregado de la base .

En una incorporación específica, una solución de AT-ONE en metanol y agua se enfría a temperatura de aproximadamente 0°C y además se combina con hidróxido de sodio.

Preferentemente, el agente de reducción se selecciona del grupo que consiste en: borohidrido de sodio (NaBH4) borohidrido de litio (LiBH4) , hidruro de aluminio y litio (LiAlH) . Más preferentemente, el agente de reducción es NaBH4.

La mezcla que contiene AT-OL obtenido, luego de combinar con el agente de reducción, es una mezcla racémica, que además está sujeta a una resolución quiral.

Preferentemente, el solvente orgánico usado para la resolución quiral se selecciona del grupo que consiste en isopropanol, metil iso-butil cetona, y tolueno.

La combinación de la mezcla racémica de AT-OL, el ácido mandélico y el solvente pueden llevarse a cabo a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente una temperatura de reflujo. Preferentemente, AT-OL racémico se combina con el ácido mandélico en el solvente a una temperatura de aproximadamente 50 °C.

La mezcla de reacción puede además ser calentada para acelerar el proceso de resolución quiral. Preferentemente, la mezcla de reacción calentada se mantiene luego que el precipitado aparezca, más preferentemente por aproximadamente 45 minutos.

Preferentemente, la mezcla de la reacción calentada se enfría a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C, para obtener un precipitado.

El AT-OL enantioméricamente puro obtenido puede ser (S) -AT-OL o (R) -AT-OL, que depende del ácido enantioméricamente puro introducido en la reacción. Por ejemplo, cuando se usa ácido mandélico (S)-, se obtiene (S) -AT-OL.

El halonaftaleno es preferentemente 1- fluoronaftaleno o 1-cloronaftaleno .

En una incorporación específica, DNT se prepara mediante proporcionar una solución de una base seleccionada del grupo que consiste en: hidróxido metal álcali, sodio y alcóxido metal álcali , AT-OL y el solvente polar aprótico a una temperatura desde aproximadamente 15 °C a aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente; que combina la solución con 1-fluoronaftaleno o 1-cloronaftaleno, con o sin un catalizador de fase de transferencia, para obtener una mezcla, el calentamiento de la mezcla a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente y recuperación de DNT.

El DNT puede convertirse en una sal de DNT por medio de un proceso que comprende la combinación de DNT y el ácido respectivo para obtener la sal deseada. Las sales preferidas son: maleato, sucinato, fumarato, bencensulfonato, y Di-P-Toluoil-L-tartrato .

Más preferentemente, la sal es sal de maleato, y el ácido es ácido maleico.

En una incorporación, el proceso comprende la combinación con ácido maléico una solución de DNT en al menos uno de los solventes para obtener un precipitado de maleato de DNT; y la recuperación de maleato de DNT. El ácido maleico puede ser agregado tanto como sólido o como solución o suspensión en un solvente orgánico. El solvente es preferentemente seleccionado de alcoholes Ci_8( ásteres C3-7, éteres C3-8( cetonas, hidrocarbonos aromáticos C6-i2, acentronitrilo, y agua. Más preferentemente, el solvente es acetona, n-butanol, acetato de etilo, metil tert-butil éter, tolueno o agua. Más preferentemente, el solvente es acetato de etilo, acetona, o n-butanol. Típicamente, la combinación de DNT, ácido maléico, y solvente se calientan. Preferentemente, la combinación se caliente a aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente. Preferentemente la combinación se mantiene, mientras se calienta, por aproximadamente 15 minutos.

Preferentemente, la combinación se enfría para inducir a la precipitación del maleato de DNT. Más preferentemente, la combinación se enfría a una temperatura de aproximadamente 15 °C. Preferentemente, la combinación se mantiene, mientras se enfría por aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 5 días para inducir a la precipitación de maleato de DNT.

El maleato de DNT preparado de acuerdo al proceso antes mencionado puede ser recuperado por cualquier método conocido en el arte, tal como la separación de fases, y la concentración de la fase orgánica hasta que se forma un residuo. Previo a la separación, el DNT puede ser lavado para remover las impurezas inorgánicas, o las impurezas orgánicas que son miscibles en agua.

La sal de DNT obtenida, tal como la de maleato, puede convertirse en duloxetina mediante someter la sal de DNT a una hidrólisis básica. Este proceso puede comprender demetilación del DNT con cloroformato alquilo, seguido por la hidrólisis básica.

En una incorporación la conversión de DNT en duloxetina se desempeña como se describe en EE.UU 5.023.269 o en la publicación de EE.UU N° 2006/0194869. Preferentemente, la conversión se lleva a cabo por un proceso que comprende: disolver DNT en un solvente orgánico para obtener una solución; combinar la solución con un haloformato de alquilo para obtener carbamato de duloxetina alquilo; y combinar el carbamato de duloxetina alquilo con un solvente orgánico y una base para obtener duloxetina. Más preferentemente, la conversión se lleva a cabo por medio de un proceso que comprende la disolución de DNT en un solvente orgánico inmiscible en agua para obtener una primera solución; agregando cloroformato de alquilo a la primera solución a una temperatura de aproximadamente 5°C a menos de aproximadamente 80 °C para obtener carbamato de duloxetina de alquilo; combinando el carbamato de duloxetina de alquilo con un solvente orgánico y una base para obtener una mezcla; calentando la mezcla hasta la temperatura de reflujo y manteniendo la mezcla en la temperatura de reflujo por lo menos 1 a 3 horas; enfriando la mezcla y agregando agua y una cantidad adicional de un solvente orgánico a la mezcla para obtener la duloxetina.

Si una cantidad comercialmente disponible no cumple con los requisitos de pureza para la selección, puede ser posible para mejorar le nivel de pureza antes de usarse en un proceso sintético. Por ejemplo, si la cantidad de 2 acetiltiofeno medido contiene más de aproximadamente el 2% de 3 -acetiltiofeno, puede ser purificado de acuerdo a, por ejemplo, el proceso descrito en EE.UU 5.371.240, incorporado aquí como referencia.

Adicionalmente, si la cantidad de DNT medido contiene más de aproximadamente 1% de impurezas DNT-IS03, puede ser purificado mediante la conversión en una sal de DNT y convertir en base la sal obtenida para obtener DNT, substancialmente como se describe en los ejemplos 6 y 7 debajo para la sal de maleato.

De manera similar, si la cantidad de sal de DNT medida contiene más de aproximadamente el 1% de impureza de sal DNT-IS03, puede ser purificado mediante la conversión en una base para obtener DNT, seguido de convertir el DNT obtenido en sal de DNT. Más preferentemente, la sal es una sal de maleato.

Estos pasos pueden ser repetidos para disminuir el contenido de impurezas aun más.

Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas incorporaciones preferidas, otras incorporaciones se volvieron evidentes para una persona experta en el arte de estudio de la especificación. La invención además se define por referencia a los siguientes ejemplos, que describen en detalle el análisis de duloxetina HC1 y métodos para preparar la duloxetina HC1 de la invención.

Será evidente para aquellos expertos en el arte que muchas modificaciones, tanto a materiales como métodos, pueden ser practicados sin partir del alcance de la invención.

EJEMPLOS Método HPLC para medir la pureza química; Columna: Gold Hypersil (150 x 4,6µ) Fase Móvil: (A) 63% (NH4) H2P04 ( 0 , 02M) H-2 , 5 ) : 37% ( 78%MeOH : 22%THF) (B) 20% (NH4)H2P04 (0, 02M)pH-2, 5) :80%ACN Pendiente: De 0 a 15 minutos (A) isocráticamente De 15 a 60 minutos (B) incrementa de 0 a 75% Detección: 230nm Flujo: 1 ml/min Límite de detección: 0,02% Ejemplo 1. Preparación de AT-ONE Una mezcla de 50 gr. de 2 -acetiltiofeno (que contiene 0,56% 3-acetiltiofeno) , 42gr. de hidrocloridro dimetilamina, 18gr de paraformaldehido, y 2 gr d HCl (32%) en 125 mi IPA se calentaron para reflujo por 4 horas. La mezcla se enfrió a 0°C, y el sólido resultante se recolecta por filtración, se lava con etanol (125ml x 2) , y se usa en el siguiente paso sin más acciones.

Ejemplo 2. Preparación de rac-AT-ONE Una solución de 90 gr de AT-ONE del ejemplo anterior en 290ml de metanol y 145 mi de agua se enfriaron hasta 0° C y 14 mi de NaOH (47%) se agregaron gradualmente hasta un pH 10. A la solución resultante se le agregó una porción agregada de 12,1 gr de borohidrido de sodio, y la mezcla se permite entibiar toda la noche a temperatura ambiente. El metanol se evapora bajo presión reducida, y se agregaron 250ml, seguido por un agregado lento de HCl concentrado hasta un pH 1,5, y se agitó por unos 20 minutos adicionales .

Ejemplo 3. Preparación de AT-OL-mandelato Luego de convertirlo en base con NaOH, se separaron las fases, la fase acuosa se lavó con MTBE, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. A la solución de MTBE se le agregó una solución de 16,4 gr de ácido (S) -mandélico en 40ml de etanol, la mezcla resultante se agita hasta el reflujo por l,25horas, y entonces se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró, se lavó con MTBE, y se secó en un horno de vacío para dar 25 gr de (S) -AT-OL mandelato.

Ejemplo 4. Preparación de AT-OL A 20 gr de AT-OL mandelato en una mezcla de 60ml de agua y 90 mi de MTBE se agregaron NaOH (47%) hasta un pH 9 , y se agitó a temperatura ambiente. Luego de 30 minutos , se separaron las fases, la fase orgánica se lavó con agua, y el residuo se evaporó hasta sequedad.

Ejemplo 5. Preparación de D T A una solución de 7 gr de AT-OL en 42 mi de DMSO a temperatura ambiente se le agregó 5gr de KOH, y se agitó por un tiempo adicional. Luego de 1 hora, se agregó 5 mi de 1 fluoronaftaleno, la solución se calentó a 60 °C, y se agitó toda la noche. A la mezcla de la reacción se le agregó agua, seguido por 80 mi de HCl (5%) y se extrajo con 40ml acetato de etilo (dos veces) .

Luego de la fase de separación, la fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró hasta la sequedad para dar 10,5 de aceite amarronado que contiene 0,12% de DNT-IS03: 0,12%.

Ejemplo 6. Preparación de maleato de DNT libre de DNT-IS03 Se agregaron 3 , 8gr de ácido maléico a una solución de 10 gr de DNT-base disuelto en 10ml de acetato de etilo calentado hasta el reflujo y enfriado a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo. Luego del secado en un horno de vacio a 50°C por 16 horas, 5,5 gr de maleato de DNT se obtuvieron libre de DNT-IS03.

Ejemplo 7. Preparación de DNT base libre de DNT-IS03 Un reactor de 2 litros equipado con un agitador mecánico se carga con una mezcla de 107 gr de maleato de DNT, 600ml de agua, 96 mi de una solución de hidróxido de amonio (22%) , y 1 litro de tolueno. La mezcla se agita a 25°C por 20-30 minutos, y la fase orgánica se separó y se lavó con agua (3 X 300ml) . La solución de tolueno que contiene DNT-base libre de DNT-IS03 se evaporó hasta la sequedad.

Ejemplo 8. Preparación de (S) -duloxetina etil carmabato Un reactor de un litro equipado con un agitador mecánico, termómetro, deán Stark (N.d.T: trampa para destilación) , condensador, se carga con (S) -DNT-Base obtenido en el ejemplo 6 se disuelve en 1020ml de tolueno y 13g de K2C03. La mezcla se calienta, y se lleva a cabo una destilación azeotrópica de 284ml de una mezcla. Luego del enfriado a 50 °C. 47,46ml de cloroformato de etilo se agregan durante un periodo de una media hora y la mezcla de la reacción se agita a la misma temperatura por dos horas adicionales. Luego del enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se lava con 230 mi de agua, 130 mi de un 5 por ciento de solución HC1, 130ml de agua, 130ml a 5 por ciento de solución NaHC03 , 130ml de agua. La solución de tolueno resultante de (S) -duloxetina etil carbamato se usa en el Ejemplo 9 sin evaporación.

Ejemplo 9. Preparación de (S) -duloxetina base libre de DLX-IS03 Un reactor de 1 litro, equipado con un agitador mecánico, termómetro, y condensador, se carga con la solución de (S) -duloxetina etil carbamato en el tolueno preparado en el Ejemplo 7. La mezcla se calienta y se lleva a cabo una destilación azeotrópica de 268 mi. Luego del enfriado a 60 °C, se agregan 82,18 gr. de una solución de 85 por ciento de KOH, y la mezcla se calienta a 9 °C por aproximadamente 4 horas. Luego del enfriado a 60 °C, se agregan 270 mi de agua, y la fase orgánica resultante se lava tres veces con 270ml de agua, y se trata con 4,6 gr. de carbonilla (SX1) por 15 minutos, se filtra a través de un lecho de hiperflujo, y se lava con 60ml de tolueno. La solución se destila a 30° a 40° C bajo un vacío de 20 a 30 mmHg hasta que se obtiene un volumen aproximadamente de 1 a 2 volúmenes de tolueno.

Mientras es evidente que la invención aquí revelada esta bien calculada para cumplir con el objeto declarado más arriba, se aprecia que las numerosas modificaciones e incorporaciones pueden ser inventadas por aquellos expertos en el arte. En consecuencia, se intenta que las reivindicaciones que se acompañan cubran todas tales modificaciones e incorporaciones como cayendo dentro del verdadero espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (27)

1. REIVINDICACIONES reivindica : .
2. Un proceso para preparar duloxetina (o sal de la misma) o una composición farmacéutica de la misma que tiene menos de aproximadamente 2% por HPLC de iV-metil-3 - ( 1- naftaleniloxy) -3 - (3 -tienil) propanima (DLX-IS03) que comprende el nivel de medición del 3 acetil tiofeno en una cantidad de 2 -acetil tiofeno, que se selecciona de una cantidad que tiene menos de aproximadamente 2% de 3 -acetil tiofeno; y que sintetiza la duloxetina (o sal de la misma) o una composición farmacéutica de la misma desde la cantidad . .
3. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad contiene menos de aproximadamente el 1% de 3- acetil tiofeno. .
4. El proceso de la reivindicación 2, caracterizado porque la cantidad contiene menos de aproximadamente el 0,5% de 3- acetil tiofeno.
5. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad contiene menos de aproximadamente el 0,56% de 3-acetil tiofeno El proceso de una de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la duloxetina o su composición contiene menos de aproximadamente 0,5% de DLX-IS03.
6. El proceso de la reivindicación 5, caracterizada porque la duloxetina o su composición contiene menos de aproximadamente 0,14% de DLX-IS03.
7. El proceso de la reivindicación 6, caracterizada porque la duloxetina o su composición contiene menos de aproximadamente 0,0% de DLX-IS03.
8. El proceso de una de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, caracterizado porque la síntesis se lleva a cabo mediante reacción de 2-acetiltiofeno con paraformaldehído y una base para obtener 3-dimetilammino-l- (2-tienil) -1-propanona (AT-ONE) , que reduce AT-ONE para obtener N, N-dimetil-3 - (2-tienil) -3 -hidroxipropanamina (AT-OL) , que resuelve AT-OL, que reacciona AT-OL con halonaftaleno para obtener (+) --V,-V-dimetil-3- ( 1-naftaleniloxy) -3- (2- tienil) propanamina (DNT) , y que hidroliza el DNT para obtener duloxetina.
9. El proceso de la reivindicación 8, además que comprende reacción de DNT con ácido maléico.
10. 10. El proceso de una de cualquiera de una de las reivindicaciones 8 a 9, además que comprende la reacción de duloxetina con HCl para obtener duloxetina HCl.
11. 11. El proceso de una de cualquiera de una de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque la base es dimetilamina.
12. 12. El proceso de una de cualquiera de una de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado porque el agente de reducción es NaBH4.
13. 13. El proceso de una de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizado porque el halonaftaleno es 1- fluoronaftaleno o 1-cloronaftaleno .
14. 14. El proceso de la reivindicación 8, caracterizado porque la hidrólisis es llevada a cabo por medio de la reacción de DNT con un haloformato de alquilo para obtener un carbamato, y que combina el carbamato con una base. .
15. Un proceso para preparar (+) -N, N-dimetil-3 (1- naftaleniloxy) -3- (2-tienil) propanamina (DNT) que tiene menos de aproximadamente el 1% por HPLC de ( +) -N, N- dimetil-3- (1-naftaleniloxy) -3- (2-tienil) propanamina (DNT- IS03) que comprende el nivel de medición de 3 acetil tiofeno en una cantidad de 2 -acetil tiofeno, que se selecciona una cantidad que tiene menos de aproximadamente el 2% de 3 -acetil tiofeno; y que prepara DNT o sal de la misma desde la cantidad.
16. 16. EL proceso de la reivindicación 15, caracterizado porque la cantidad contiene menos de aproximadamente el 1% de 3- acetil tiofeno.
17. 17. EL proceso de la reivindicación 16, caracterizado porque la cantidad contiene menos de aproximadamente 0,5% de 3- acetil tiofeno.
18. 18. EL proceso de la reivindicación 15, caracterizado porque la cantidad contiene menos de aproximadamente 0,56% de 3- acetil tiofeno.
19. 19. EL proceso de la reivindicación 15, caracterizado porque DNT contiene menos de aproximadamente 0,5% de DNT-IS03.
20. EL proceso de la reivindicación 19, caracterizado porque DNT contiene menos de aproximadamente 0,14% de DNT-IS03.
21. El proceso de la reivindicación 20, caracterizado porque la duloxetina o su composición contiene aproximadamente 0,0% de DNT-IS03.
22. 22. EL proceso de una de cualquiera de las reivindicaciones de 15 a 21 caracterizado porque la síntesis se lleva a cabo mediante la reacción de 2-acetiltiofeno con paraformaldehído y base para obtener 3-dimetilamino-l- (2- tienil) -1-propanona (AT-ONE) , que reduce el AT-ONE para obtener N, N dimetil-3- (2-tienil) -3 -hidroxipropanamina (AT-OL) , que resuelve AT-OL, y que reacciona el AT-OL con halonaftaleno para obtener (+) -N, N-dimetil-3 (1- naftaleniloxi) -3- (2-tienil) propanamina (DNT) .
23. 23. EL proceso de una de cualquiera de las reivindicaciones 22, además comprende la reacción de DNT con ácido maléico.
24. 24. El proceso de una de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 23, caracterizado porque la base es dimetilamina.
25. 25. El proceso de una de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, caracterizado porque el agente de reducción es NaBH4.
26. 26. El proceso de cualquiera de una de las reivindicaciones 22 a 25, caracterizado porque el halonaftaleno es 1- fluoronaftaleno o 1-cloronaftaleno .
27. 27. Un proceso para preparar duloxetina (o sal de la misma) o una composición farmacéutica de la misma que tiene menos de aproximadamente el 1% por HPLC de N-metil-3- (1- naftaleniloxi) -3 - (3 - tienil propanamina (DLX-IS03) que comprende un nivel de medición de DNT-IS03 o una sal de la misma en una cantidad de ( + ) -N, N-dimetil-3 (1- naftaleniloxi) -3- (2-tienil) propanamina (DNT) o una sal de la misma, que se selecciona una cantidad que tiene menos de aproximadamente 1% de DNT-IS03 o sal de la misma, y que sintetiza duloxetina (o una sal) o una composición farmacéutica de la misma desde la cantidad. El proceso de la reivindicación 27, caracterizado porque la cantidad contiene menos de aproximadamente el 0,5% de DNT-IS03 o sal de la misma. El proceso de la reivindicación 28, caracterizado porque 1 cantidad contiene menos de aproximadamente 0,14% de DNT IS03 o sal de la misma. El proceso de la reivindicación 29, caracterizado porque la cantidad contiene aproximadamente 0,0% de DNT-IS03 sal de la misma. El proceso de la reivindicación 27, caracterizado porque duloxetina o su composición contiene menos aproximadamente el 0,5% de DLX-IS03. El proceso de la reivindicación 31, caracterizado porque duloxetina o su composición contiene menos aproximadamente 0,14% de DLX-IS03. El proceso de la reivindicación 32, caracterizado porque la duloxetina o su composición contiene aproximadamente 0,0% de DLX-IS03. El proceso de una de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 33, caracterizada porque la sal de DNT es una sal de maleato . EL proceso de una de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 34, caracterizada porque la sal de DNT-IS03 es una sal de maleato . El proceso de una de cualquiera de las reivindicaciones 27-35, caracterizado porque el DNT se convierte en duloxetina mediante la hidrólisis. El proceso de la reivindicación 36, caracterizado porque la hidrólisis se lleva a cabo mediante la reacción DNT con un halofomato de alquilo para obtener un carbamato y que combina el carbamato con una base .