MX2008001559A - Nuevos compuestos analogos de la camptotecina, un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Nuevos compuestos analogos de la camptotecina, un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
Compuestos de formula (I): (ver formula (I)) donde: R1, R2, R3, R4, R5, R80, R90, R81, R91, Alk, Alk', X, X?? y G son como se definen en la descripcion y pueden ser utilizados en la fabricacion de medicamentos.
Description
NUEVOS COMPUESTOS ANÁLOGOS DE LA CAMPTOTECINA, UN PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES
FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN
La presente invención se refiere a nuevos compuestos análogos de la camptotecina que tienen un anillo cetónico E con un sustituyente aminoalquilcaboniloxi o derivado de dicho sustituyente, a un procedimiento para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. La camptotecina (CPT) , un alcaloide aislado de la Captotheca accu inata, es un agente anticáncer que presenta un amplio espectro de actividad. Su naturaleza insoluble ha dirigido durante mucho tiempo las investigaciones hacia las sales solubles del compuesto, que han demostrado ser inactivas y tóxicas.
Otro problema viene de la falta de estabilidad del anillo E. De hecho, en medios fisiológicos, la función lactona del anillo E está en equilibrio con la forma hidroxiácida abierta. Esta última es inactiva y parece tener una toxicidad intrínseca particular [Cáncer Research, 49, 1465 (1989); ibid, 49, 5077 (1989)]. Se han llevado a cabo intentos de modificar este anillo para que sea más estable; en particular, el átomo de oxígeno cíclico ha sido reemplazado por un átomo de nitrógeno o azufre, pero en cada caso hay una perdida de actividad farmacológica, confirmando así la importancia de la lactona [Journal of Medicinal Chemistry, 32, 715 (1989)]. Otras modificaciones estructurales del anillo E de la CPT se han descrito posteriormente, en particular en la memoria de la patente EP 1 101 765. Estos compuestos más nuevos se caracterizan por el reemplazo de la lactona por una función cetona cíclica. La presente invención se refiere a análogos de camptotecina que tienen una función cetona en un anillo E de cinco miembros y que tienen en el mismo anillo un gripo aminoalquiIcarboniloxi o un derivado del mismo, que sustituye la función hidroxilo en alfa de la cetona. Esta modificación provee a los compuestos de la invención una mayor actividad farmacológica, especialmente con respecto a su citotoxicidad. De acuerdo con ello, se podrá utilizarlos en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades cancerosas .
La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) :
donde: • Alk representa un grupo alquilo, • Rl R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo polihaloalquilo, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcoxialquilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo aciloxi, un grupo -C(0)-R, y los grupos - (CH2)pN-RaRb y 0-C(0)-N- Ra / donde R representa un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo amino (opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno por uno o dos grupos alquilo) , p es un entero de 0 a 6, y Ra y Rb representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquialquilo, un grupo acilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo arilalquilo opcionalmente sustituido, o Ra y Rb forman junto con el átomo de nitrógeno que los contiene un grupo pirrolilo, piperidilo o piperazinilo, pudiendo ser cada uno de estos grupo cíclicos opcionalmente sustituido, • o dos grupos adyacentes de R2/ R3, R4 y R5 forman conjuntamente con los átomos de carbono que los contienen un grupo -T- (CRcRd) t-T' - , donde T y T' , que son iguales o diferentes, representan un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo N-Re; Rc y Rd ue son iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; t es un entero de 1 a 3 inclusive; y Re representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo benzilo; • R80 y R90 independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo o un grupo alcoxi; • R8? y R9? representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo o, tomados en pares en átomos de carbono adyacentes, forman juntos un enlace o un grupo oxirano, o dos grupos gemínales (R80 y Reí) y/o (R90 y R91) forman juntos un grupo oxo o un grupo -O- (CH2) t?-0, donde ti es un entero comprendido entre 1 y 3 inclusive; • X y X' , iguales o diferentes, representan un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo amino o un grupo alquilamino; • Alk' representa una cadena alquileno, alquenileno o alquinileno; • G representa un grupo NR6R7 donde : i) R6, R7 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un gripo arilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; ii) o R6 y R7 forman junto con el átomo de nitrógeno un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 8 miembros ^-Y O un grupo heterociclo alquilo bicíclico de 5 a 11 miembros _- Y donde: • Y representa un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un grupo CH2 y • R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo arilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; sus enantiómeros y diastereoisómeros, y a las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, entendiéndose que : - el término alquilo indica una cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono; el término alquenilo indica una cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono que contiene entre 1 y 3 enlaces dobles; - el término alquinilo indica una cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono que contiene entre 1 y 3 enlaces triples; el término alquileno indica un radical divalente lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono; - el término alquenileno indica un radical divalente lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono y entre 1 y 3 enlaces dobles; el término alquinileno indica un radical divalente lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono y entre 1 y 3 enlaces triples;
el término acilo indica un radical alquilcarbonilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono; el término alcoxi indica un radical alquiloxi, cuyo grupo alquilo es lineal o ramificado y contiene entre 1 y 6 átomos de carbono; el término aciloxi indica un radical aciloxi, cuyo grupo acilo es un radical alquilcarbonilo lineal o ramificado; el término ariloxialquilo indica un grupo aril-oxi-alquilo, cuyo grupo alquilo es lineal o ramificado y contiene entre 1 y 6 átomos de carbono; los términos arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y hetero cicloalquilalquilo indican radicales aril-alquilo, cocloalquil-alquilo, heteroaril-alquilo y heterocicloalquil-alquilo, cuyos grupos alquilo indican una cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6 átomos de carbono; el término polihaloalquilo indica una cadena de carbono lineal o ramificada que contiene 1 y 3 átomos de carbono y entre 1 y 7 átomos de halógeno; el término halógeno indica átomos de flúor, cloro, bromo o yodo; el término arilo indica un grupo fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo o tetrahidronaftilo; el término cicloalquilo indica un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico que contiene entre 3 y 11 aromos de carbono y está opcionalmente insaturado con 1 o 2 enlaces insaturados ; el término heteroarilo indica un grupo monocíclico o bicíclico donde al menos uno de los anillos es aromático, incluyendo entre 5 y 11 miembros de anillo y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; el término heterocicloalquilo indica un grupo mono o bicíclico saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces insaturados, que contiene entre 4 y 11 miembros de anillo y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; la expresión "opcionalmente sustituido" , cuando se usa en relación con grupos arilo o arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo significa que los respectivos grupos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo pueden ser sustituidos por entre 1 y 3 sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno y los grupos alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, hidroxi, mercapto, ciano, nitro, amino (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo) , acilo, formilo, aminocarbonilo (opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno por uno o dos grupos alquilo) , acilamino (opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno por un grupo alquilo) , alcoxicarbonilo, carboxi y sulfo, la expresión "opcionalmente sustituido" usada con relación a los grupos pirrolilo, piperidilo o piperazinilo significa que los grupos que conciernen pueden ser sustituidos por entre alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, ariloxi y ariloxialquilo. Un aspecto ventajoso de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que Alk representa un grupo etilo. Otro aspecto ventajoso de la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en los que R8o y eí forman juntos un grupo oxo, o donde R90 y 91 forman juntos un grupo oxo, o donde R80 y Rsi y también R90 y R91 forman dos grupos oxo. Más ventajosamente, R80 y Reí juntos forman un grupo oxo y cada uno de R90 y R91 representa un átomo de hidrógeno . Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que R5 representa un átomo de hidrógeno. Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que R2, R3 y R4 se seleccionan entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo y un grupo alcoxi . Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que R3 y R4 forman juntos un grupo metilendioxi o etilendioxi (preferentemente metilendioxi) . Son compuestos ventajosos de fórmula (I) aquellos en los que R2 representa un átomo de hidrógeno. Un aspecto especialmente ventajoso de la invención se refiere a compuestos de formula (I) en los que Ri representa un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo (preferentemente cicloalquilo) . Otro aspecto ventajoso de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que Ri representa un grupo arilo (preferentemente fenilo) opcionalmente sustituido. Otro aspecto igualmente ventajoso de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que G representa un grupo NR6R7 donde Re y R7 forman junto con el átomo de nitrógeno un grupo heterocicloalquilo (ventajosamente saturado) monocíclico de 5 a 8 miembros (mas ventajosamente de 6 miembros) : ^- donde Y representa un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un grupo CH2 (mas ventajosamente CH2) y R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (mas ventajosamente hidrógeno) .
Otros compuestos preferidos son aquellos pertenecientes a la fórmula general (I) donde Alk' representa un grupo alquileno (mas ventajosamente -CH2-CH2) . Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos donde X y X' , iguales o diferentes, representan un átomo de oxígeno o un átomo de azufre (mas ventajosamente oxígeno) . Son compuestos especialmente interesantes de la invención 7-etil-2, 3-metilendiaxi-13-metil-8, 10-diaxo-8, 9, 10, 12-tetrahidro- 7H-ciclopenta [6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-7-il 3 -piperidinopropanoato; 7-etil-2,3-metilendiaxi-13-ciclobutil-8,10-dioxo-8 ,9,10, 12-tetrahidro- 7H-ciclopenta [6,7] indolizino [1,2-£>] quinolin-7-il 3 -piperidinopropanoato; y 7-etil-2,3-metilendioxi-13-ciclobutil-8, 10-dioxo-8, 9, 10, 12-tetrahidro-7H- ciclo enta [6,7] indolizino [1, 2 - b] quinolin-7-il-3-hexahidrociclopenta [c] pirrol-2 ( 1H) -il-propanoato. La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula
(I) , procedimiento caracterizado porque usa como material de inicio un compuesto de fórmula (II) sintetizado como se describe en la EP 1 101 765:
donde Ri, R2, R3, R, R5, Reo R90/ K-si R91 Alk, Alk' , X, X' y G son como se definen para la fórmula (I) , donde el grupo hidroxi en C7 se convierte en X'? donde X' ' representa un grupo SH, amino o alquilamino para rendir el compuesto de fórmula (III)
donde Alk, Ri, R , R3, R , R5, R8o# 90 R-ßi R91/ Alk, Alk' , X, X' y G son como se definen para la fórmula (I) y X' ' es como se define previamente, dichos compuestos de fórmula (II) o (III) se condensan con el reactivo (IV) :
donde G, Alk' y X' son como se definen para la fórmula (I) y gp es un grupo saliente tal como Hal, OH, SH, NR'R'' u OC(0)R', donde R' y R' ' representan grupos alquilo, para rendir el compuesto de fórmula (I) , entendiéndose, a los fines de simplificar el procedimiento precedente, que los grupos reactivos presentes en R80, R8?, R90 y 91 pueden ser protegidos por medio de grupos protectores convencionales y desprotegidos en el momento apropiado, que los grupos hidroxi presentes en esas mismas posiciones pueden oxidarse a grupos oxo mediante métodos químicos tradicionales y, por el contrario, los grupos oxo presentes en esas mismas posiciones pueden ser reducidos por agentes reductores convencionales en cualquier momento apropiado durante la síntesis y que, cuando dos de esos grupos juntos forman un enlace, el ultimo puede ser introducido en cualquier momento considerado útil por el experto en la técnica para facilitar la síntesis, dichos compuestos de fórmula (I) : pueden ser purificados, de ser necesario, de acuerdo con una técnica de purificación convencional, - se separan, cuando sea apropiado, en sus estereorisómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional , se convierten, si así se desea, en sus sales de adición, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable . La presente invención se refiere igualmente a los intermediarios de síntesis (III'):
donde Alk representa un grupo alquilo, Ri, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo polihaloalquilo, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloaquilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcoxialquilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo aciloxi, un grupo -C(0)-R, y los grupos - (CH2)p-NRaRb y 0-C(0)-N- RaRb, donde R representa un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo amino, (opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno por uno o dos grupos alquilo) , p es un entero de 0 a 6, y Ra y Rb representan independientemente un átomo de hidrogeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo, un grupo acilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo arilalquilo opcionalmente sustituido, o Ra y Rb forman junto con el átomo de nitrógeno que los contiene un grupo pirrolilo, piperidilo o piperazinilo, donde cada uno de estos grupos cíclicos puede ser opcionalmente sustituido, y al menos dos grupos adyacentes de R2, R3, R4 y R5 forman junto con los átomos de carbono que los contienen un grupo -T-(CRcRd)t-T'-, donde T y T' , que son iguales o diferentes, representan un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo N-Re; Rc y Rd que son iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; t es un entero entre 1 y 3 inclusive; y Re representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo benzilo, entendiéndose que al menos uno de los dos grupos Rc o Rd representa un átomo de halógeno cuando cada uno de T y T' representa un átomo de oxígeno y X representa un átomo de oxígeno, - R80 y R90 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo o un grupo alcoxi, R8? y R91 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo o, tomados en pares de átomos de carbono adyacentes, forman juntos un enlace o un grupo oxirano, o dos grupos germinales (R80 y R8?) y/o (R90 y R91) forman juntos un grupo oxo o un grupo -O- (CH2) t?-0- , donde ti es un entero de 1 a 3 inclusive, - X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo amino o un grupo alquilamino, a sus enantiómeros y diastereoisómeros, y a sales de adición de los mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, pueden mencionarse más especialmente aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral o nasal, comprimidos o grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas, pastillas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, etc. La dosis útil varía de acuerdo con la edad y peso del paciente, la naturaleza y gravedad del trastorno y la vía de administración, que puede ser oral, nasal, rectal o parenteral (especialmente intravenosa) . La dosis unitaria oscila generalmente entre 0.1 y 500 mg cada 24 horas para tratamiento en 1 a 3 administraciones. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla en forma alguna. Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos y en las preparaciones se determinaron de acuerdo con las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarroja, NMR, espectrometría de masa, etc.). Los compuestos de partida de las fórmulas (II) y (III' ) donde X representa un átomo de oxígeno, se sintetizaron bajo las condiciones de prueba descritas en la memoria de la patente EP 1 101 765 que se adaptaron a los compuestos de la invención usando documentos de la técnica previa conocidos por el experto. A modo de ejemplo, las preparaciones 1 a 6 sirven para ilustrar, sin que ello implique limitación alguna, la forma en que la síntesis descrita en la memoria de la patente EP 1 101 765 se adapta a los compuestos de la invención. PREPARACIÓN 1: 7-etil-7-hidroxi-2 , 3-metilendioxi-13 -metil -9 , 12 -dihidro- 7ff- ciclopenta [6 , 7] indolizino [1,2-b] quinolina-8, 10-diona Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11 de la memoria de la patente EP 1 101 765, reemplazando la 2-bromo-3-bromometil- -6, 7-metilendioxiquinolina por la 2-bromo-3-bromometil-4-metil-6 , 7-metilendioxiquinolina. PREPARACIÓN 2: 7 -etil-7-hidroxi-2 , 3-metilendioxi-13-ciclobutil-9, 12-dihidro-7H-ciclopenta [6,7] indolizino [1,2-b] quinolina-8, 10-diona Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11 de la memoria de la patente EP 1 101 765, reemplazando la 2-bromo-3-bromometil- -6, 7-metilendioxiquinolina por 2-bromo-3-bromometil-4-ciclobutil-6 , 7-metilendioxiquinolina. PREPARACIÓN 3: 7 -etil -2, 3-dif luorometilendioxi- 7 -hidroxi-13- [3-piperidinopropil] -9, 12-dihidro-7ff-ciclopenta [6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolina-8, 10-diona Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11 de la memoria de la patente EP 1 101 765, reemplazando la 2 -bromo- 3 -bromometil --6, 7-metilendioxiquinolina por 2-bromo-3-bromometil-4-piperidino-propil-6 , 7-difluorometilendioxiquinolina. Microanálisis elemental
C% H% N% Calculado: 64.8 5.44 7.82 Hallado: 64.29 4.48 7.70
PREPARACIÓN 4: 7 -etil-7 -hidroxi-2 , 3-difluorometilendioxi - 13 -ciclobutil -9, 12-dihidro-7Jí-ciclopenta [6,7] indolizino [1, 2-b] quinolina-8, 10-diona Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11 de la memoria de la patente EP 1 101 765, reemplazando la 2-bromo-3 -bromómetil--6, 7-metilendioxiquinolina por 2-bromo-3-bromometil-4-ciclobutil-6, 7-difluorometilendioxiquinolina. Microanálisis elemental
C% H% N% Calculado: 64.38 4.32 6.01 Hallado: 63.15 4.46 5.76 PREPARACIÓN 5: 7-etil--7-hid difluorometilendioxi - 13 - isopropil -9,12 - dihidro -7H-ciclopenta [6,7] indolizino [1, 2-b] quinolina-8, 10-diona Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11 de la memoria de la patente EP 1 101 765, reemplazando la 2-bromo-3-bromometil--6, 7-metilendioxiquinolina por 2-bromo-3-bromometil-4-isopropil-6, 7-difluorometilendioxiquinolina. Microanálisis elemental
C% H% N% Calculado: 64.43 4.44 6.16 Hallado: 63.50 4.70 6.29
PREPARACIÓN 6: 7 -etil-7 -hidroxi-2 , 3-difluorcpetilendioxi-9,12-dihidro-7H-ciclopenta[6, 7] indolizino [1,2-b] quinolina- 8, 10 -diona Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11 de la memoria de la patente EP 1 101 765, reemplazando la 2 -bromo- 3 -bromómetil--6, 7-metilendioxiquinolina por 2 -bromo-3 -bromometil-6, 7-difluorometilendioxiquinolina . Microanálisis elemental C% H% N% Calculado: 61.17 3.42 6.79 Hallado: 59.78 3.30 6.58
EJEMPLO 1 : Clorhidrato de 7 -etil-2,3 -metilendioxi -13 -metil- 8, 10-dioxo- 8,9,10,12- tetrahidro-7H-ciclopenta [6,7] indolizino [1, 2-b] quinolin-7-il-3-piperidinopropanoato A una suspensión de 0.8 g (2 mmol) del compuesto de la Preparación 1, en 150 ml de diclorometano de agregan, en sucesión, 1.13 g (7.2 mmol) de ácido 3-piperidin-l-ilpropanoico, 2.28 g (12.7 mmol) de clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarboiimida y 0.34 g (2.78 mmol) de 4-dimetilaminopiridina. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a la temperatura ambiente y luego se filtra. El filtrado se lava con una solución de bicarbonato de sodio y luego con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. Luego de concentrar el solvente in vauo, se disuelve el residuo en una solución de diclorometano que contiene 30% etanol. Se agrega 0.57 ml de ácido clorhídrico ÍN y el precipitado formado se filtra y recristaliza a partir de acetonitrilo para rendir el compuesto esperado. EJEMPLO 2 ; Clorhidrato de 7-etil-2,3-metilendioxi-13-ciclobutil-8, 10-dioxo-8, 9,10, 12-tetrahidro-7H- ciclopenta [6,7] indolizino [1 , 2 -b] quinolin- 7 -il - 3 -piperidinopropanoato El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 1, reemplazando el material de partida: el compuesto de la preparación 1 se reemplaza por el de la preparación 2. Espectro de masa : (MH+) m/z = 570.3 EJEMPLO 3 ; 2 , 3-difluorometilendioxi-7-etil-8, 10-dioxo-13- [3- (1-piperidinil) propil] -8, 9, 10, 12-tetrahidro- 1H-ciclopenta [6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-7-il-3-piperidinopropanoato El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 1, reemplazando el material de partida: el compuesto de la preparación 1 se reemplaza por el de la preparación 3. EJEMPLO 4 ; 2 , 3-dif luoromet ilendioxi- 7 - e t i 1 - 8, 10-dioxo-13-ciclobutil-8, 9, 10, 12-tetrahidro-7H-ciclqpenta [6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-7-il-3-piperidinoprspanoato
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 1, reemplazando el material de partida: el compuesto de la preparación 1 se reemplaza por el de la preparación 4. EJEMPLO 5 : 2 , 3-dif luorometilendioxi-7 - etil - 8, 10-dioxo-13-isopropil-8, 9, 10, 12-tetrahidro-7ff-ciclqpenta [6,7] indolizino [1, 2-b] quinolin-7-il-3-piperidinqprspanoato El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 1, reemplazando el material de partida: el compuesto de la preparación 1 se reemplaza por el de la preparación 5. EJEMPLO 6 ; 2, 3-dif luorometilendioxi-7-etil-8, 10-dioxo-8, 9, 10, 12 - te tr ahi dro -7H- ciclopenta [6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin- 7 -il-3 -piperidinopropanoato El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 1, reemplazando el ácido piperidinopropanoico por ácido 4-piperidinobutanoico y reemplazando el material de partida: el compuesto de la preparación 1 se reemplaza por el de la preparación 6. Los compuestos de los Ejemplos 7 a 21 (véase a continuación) se obtuvieron adaptando los procedimientos experimentales 1 a 6 , usando sustratos adecuados . EJEMPLO 7 ; 7-etil-2 , 3-difluoro-13-isopropil-8, 10-dioxo-8, 9, 10, 12-1etrahidro-7H-ciclopenta[6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-7-il-3-piperidinopropanoato EJEMPLO 8¿ 7-etil-2,3-difluoro-8- [- (1,3-dioxolan) il] -13-isopropil-10 -oxo -8 ,9,10,12 - tetrahidro- 7H-ciclopenta [6,7] indolizino [1, 2-b] quinolin- 7-il- 3 -piperidinppropanoato
EJEMPLO 9 : 13 -{3 [benzil (metil) amino] propil} -7-etil-2, 3-difluoro-8, 10-dioxo-8 , 9,10,12 - tetrahidro -7H-ciclqpenta [6,7] indolizino [1, 2-b] quinolin- 7- il-3 -morf olinqprqpanoato EJEMPLO 10 : 2,3- (dif luorometilendioxi) -7-etil-8, 10-dioxo-13-ciclobutil-8, 9, 10, 12 -tetrahidro -7H-ciclcpenta [ 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-7-il-3-dimetilamonopropanoato EJEMPLO 11: 2 , 3 -etilendioxi— 7-etil-8, 10-dioxo-13 -metoxietil -8,9,10,12 -tetrahidro- 1H- ciclopenta [6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin- 7- il-3 -piper idinobutanoato EJEMPLO 12 : 2 , 3 - etilendioxi-7 - etil - 8 , 10 -dioxo-13 -dimetilaminometil-8 ,9,10,12 - te rahidro - 1H-c i clopent a [6,7] indolizino [1,2-b] quinolin- 7 - il - 3 -piperidinopropanoato EJEMPLO 13 : 2 , 3 -metilendioxi— 7 -etil- 8, 10-dioxo-13 -metil -8 ,9,10,12 - tetrahidro -7H- ciclopenta [6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-7 -il-3 -piperidinopropanoato EJEMPLO 14 ; 3-cloro-7-etil-2-f luoro- 8, 9, 10-trioxo-8 ,9,10,12 -tetrahidro- 7H- ciclopenta [6,7] indolizino [1,2-b] quinolin-7-il-3- (4-metilpiperazino) propanoato EJEMPLO 15 : 3-cloro-7-etil-2-f luoro-8, 9, 10-trioxo-8 ,9,10,12 - tetrahidro -7H- ciclopenta [6,7] indolizino [1,2-b] quinolin-7-il-3- (4 -metilpiperazino) propanoato EJEMPLO 16: 2, 3 -metilendioxi -7 -etil-8, 10-dioxo-13 -ciciohexil- 8 , 9 , 10 , 12 - tetrahidro -7H-ciclspenta [6,7] indolizino [1,2-b] quinolin-7-il-3-piperidinopropanoato EJEMPLO 17 : 13-ciclobutil-7-etil-2-f luoro-8, 10-dioxo-13- (1-piperidil) -8,9,10,12 -tetrahidro-7H-ciclopenta [6,7] indolizino [l,2-b]quinolin-7-il-3- (4 -metilpiperazino) propanoato EJEMPLO 18: 13- (4-metilpiperazinometil) -7-etil- 2,3-etilendioxi-8, 10-dioxo-8, 9, 10, 12 - tetrahidro - 1H-ciclopenta [6,7] indolizino [1 , 2-b] quinolin- 7-Í1-3- (4 -metilpiperazino) propanoato EJEMPLO 19 : 3 -cloro- 7 -etil -2 -metil -8, 9, 10-trioxo-8,9,10, 12- tetrahidro -7H- ciclopenta [6,7] indolizino [1,2-b] quinolin- 7 -il-3 -piperidinopropanoato EJEMPLO 20: 7-etil-2-hidroxi-8, 10-dioxo- 8, 9 , 10 , 12 - tetrahidro-7H-ciclopenta [6,7] indolizino [1,2-b] quinolin-7-il-3-piperidinopropanoato EJEMPLO 21: 7-etil-2 , 3 -metilendioxi -13- (2-metil- propenil) -8, 10-dioxo-8, 9, 10, 12- tetrahidro -7H- ciclopenta [6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin- 7 -il-3 -piperidinopropanoato EJEMPLO 22: Clorhidrato de 7-etil-2,3-metilendioxi-13-ciclobutil-8, 10-dioxo-8, 9, 10, 12 -tetrahi dro -7H-ciclqpenta [6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin- 7 -il-3-hexahidrociclopenta [c]pirrol-2 (1H) -il-prspanoato El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 1, reemplazando el ácido 3-piperidinopropanoico por ácido 3-hexahidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H) -il -propanoico y reemplazando el material de partida: el compuesto de la preparación 1 se reemplaza por el de la preparación 2. EJEMPLO 23: Clorhidrato de 7-etil-2,3-metilendioxi-13-ciclobutil-8, 10-dioxo-8, 9, 10, 12 -tetrahidro-7H-ciclopenta[6,7] indolizino [1,2-b] quinolin-7-il-3- [ (4aR, 8aS) -octahidroisoquinolin-2 (1H) -il] propanoato El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 1, reemplazando el ácido 3-piperidin- 1-il -propanoico por ácido 3- [ (4aR, 8aS) -octahidroisoquinolin-2 (1H) -il] propanoico y reemplazando el material de partida: el compuesto de la preparación 1 se reemplaza por el de la preparación 2. EJEMPLO 24: Clorhidrato de 7 -etil -2,3-metilendioxi-13-ciclobutil-8, 10-dioxo-8, 9, 10, 12 -tetrahidro-7ff-ciclopenta[6,7] indolizino [1,2-b] quinolin-7-il- 3 - [ (6 , 7 -dimetoxi -3 , 4 -dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] propanoato El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ej emplo 1 , reemplazando el ácido 3 -piperidin- 1- il -propanoico por ácido 3 - [ ( 6 , 7 -dimetoxi-3 , 4 -dihidroisoquinolin-2 ( 1H) - il] propanoico y reemplazando el material de partida: el compuesto de la preparación 1 se reemplaza por el de la preparación 2. ESTUDIO FARMACOLÓGICO EJEMPLO A: Actividad in vi tro Se utilizaron leucemia murina L1210 y carcinomas de colon humano HCT116 y HT29 in vitro. Las células se cultivan en medio de cultivo RPMI 1640 completo que contiene suero fetal bovino 10%, 2 mM glutamina, 50 unidades/ml de penicilina, 50 µ/ml de estreptomicina y lOmM de Hepes, pH=7.4. Las células se distribuyen en microplacas y se exponen a los compuestos citotóxicos durante 4 tiempos de duplicación, es decir 48 horas (L1210) o 96 horas
(HCT116 y HT29) . La cantidad de células viables se cuantifica seguidamente mediante un ensayo colorimétrico, el Microcul ture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cáncer Res.; 1047, 936-942, (1987)) . Los resultados se expresan en términos de la IC50 (concentración de agente citotóxico que inhibe la proliferación de las células tratadas en un 50%) . Los compuestos de la invención parecen ser agentes citotóxicos poderosos, siendo los valores IC50 sustancialmente inferiores a lµM.
EJEMPLO B: Toxicidad in vivo Los compuestos se formulan en una mezcla de Tween/agua y se administran por vía intravenosa (i.v.) (administración a lo largo de tres semanas, una vez por semana, con un volumen de inyección de 0.2 ml/ratón con dosis crecientes de los compuestos de 6.25, 12.5, 25 y 50 mg/kg) a ratones nude (bab/c provistos por Iffa Credo) de alrededor de 20 g de peso. La dosis máxima tolerada (DMT) es la mayor dosis que puede utilizarse sin causar la muerte o una pérdida de peso de más del 20%. A modo de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 2 tiene una DMT de 25 mg/kg (administración intravenosa una vez por semana durante 3 semanas) o dos veces menos tóxica que su homólogo estructural "no esterificado" cercano (el compuesto de la preparación 2) para la misma actividad in vivo con respecto a HCT 116. EJEMPLO C: Composición farmacéutica Preparación de fórmula para 1000 comprimidos, cada uno de los cuales contiene 10 mg de ingrediente activo: Compuesto del Ejemplo 2 10 g Hidroxipropilcelulosa 2 g Almidón de maíz 10 g Lactosa 100 g Estearato de magnesio 3 g Talco 3 g
Claims (19)
- REIVINDICACIONES 1. Compuestos de fórmula (I) : caracterizados porque: • Alk representa un grupo alquilo, • Ri, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo polihaloalquilo, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcoxialquilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo aciloxi, un grupo -C(0)-R, y los grupos - (CH2)pN-RaRb y 0-C(0)-N- RaRb, donde R representa un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo amino (opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno por uno o dos grupos alquilo) , p es un entero de 0 a 6, y Ra y Rb representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquialquilo, un grupo acilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo arilalquilo opcionalmente sustituido, o Ra y Rb forman junto con el átomo de nitrógeno que los contiene un grupo pirrolilo, piperidilo o piperazinilo, pudiendo ser cada uno de estos grupo cíclicos opcionalmente sustituido, • o dos grupos adyacentes de R2, R3, R4 y R5 forman junto con los átomos de carbono que los contienen un grupo -T- (CRcR) t-T' -, donde T y T' , que son iguales o diferentes, representan un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo N-Re; Rc y Rd, que son iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; t es un entero de 1 a 3 inclusive; y Re representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo benzilo; • R80 y R90 independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo o un grupo alcoxi ; • R8? y R91 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo o, tomados en pares en átomos de carbono adyacentes, forman juntos un enlace o un grupo oxirano, o dos grupos gemínales (R80 y R8?) y/o (R90 y R91) forman juntos un grupo oxo o un grupo -O- (CH2) t?-0, donde tx es un entero comprendido entre 1 y 3 inclusive; • X y X' , iguales o diferentes, representan un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo amino o un grupo alquilamino; • Alk' representa una cadena alquileno, alquenileno o alquinileno; • G representa un grupo NR6R7 donde : i) R6 , R7 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un gripo arilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; ii) o R6 y R7 forman junto con el átomo de nitrógeno un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 8 miembros ^Y O un grupo heterociclo alquilo bicíclico de 5 a 11 miembros _-¿_? donde: • Y representa un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un grupo CH2 y • R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo arilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; sus enantiómeros y diastereoisómeros, y a las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, entendiéndose que: el término alquilo indica una cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono; - el término alquenilo indica una cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono que contiene entre 1 y 3 enlaces dobles; el término alquinilo indica una cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono que contiene entre 1 y 3 enlaces triples; el término alquileno indica un radical divalente lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono; el término alquenileno indica un radical divalente lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono y entre 1 y 3 enlaces dobles; el término alquinileno indica un radical divalente lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono y entre 1 y 3 enlaces triples; el término acilo indica un radical alquil-carbonilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono; el término alcoxi indica un radical alquiloxi, cuyo grupo alquilo es lineal o ramificado y contiene entre 1 y 6 átomos de carbono; el término aciloxi indica un radical acil-oxi, cuyo grupo acilo es un radical alquilcarbonilo lineal o ramificado; el término ariloxialquilo indica un grupo aril-oxi-alquilo, cuyo grupo alquilo es lineal o ramificado y contiene entre 1 y 6 átomos de carbono; - los términos arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y hetero cicloalquilalquilo indican radicales aril-alquilo, cocloalquil-alquilo, heteroaril-alquilo y heterocicloalquil-alquilo, cuyos grupos alquilo indican una cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6 átomos de carbono ; el término polihaloalquilo indica una cadena de carbono lineal o ramificada que contiene 1 y 3 átomos de carbono y entre 1 y 7 átomos de halógeno; - el término halógeno indica átomos de flúor, cloro, bromo o yodo; el término arilo indica un grupo fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo o tetrahidronaftilo; - el término cicloalquilo indica un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico que contiene entre 3 y 11 aromos de carbono y está opcionalmente insaturado con 1 o 2 enlaces insaturados ; el término heteroarilo indica un grupo monocíclico o bicíclico donde al menos uno de los anillos es aromático, incluyendo entre 5 y 11 miembros de anillo y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; el término heterocicloalquilo indica un grupo mono o bicíclico saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces insaturados, que contiene entre 4 y 11 miembros de anillo y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; la expresión "opcionalmente sustituido" , cuando se usa en relación con grupos arilo o arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo significa que los respectivos grupos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo pueden ser sustituidos por entre 1 y 3 sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno y los grupos alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, hidroxi, mercapto, ciano, nitro, amino (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo) , acilo, formilo, aminocarbonilo (opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno por uno o dos grupos alquilo) , acilamino (opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno por un grupo alquilo) , alcoxicarbonilo, carboxi y sulfo, - la expresión "opcionalmente sustituido" usada con relación a los grupos pirrolilo, piperidilo o piperazinilo significa que los grupos que conciernen pueden ser sustituidos por entre alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, ariloxi y ariloxialquilo.
- 2. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque Alk representa un grupo etilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
- 3. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R80 y R8? forman juntos un grupo oxo, o porque R90 y 91 forman juntos un grupo oxo, o porque R8o y Rsi y también R90 y R9i forman dos grupos oxo, sus enantiómeros y diastereoisómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 4. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R5 representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
- 5. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R2, R3 y R4 se seleccionan entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo y un grupo alcoxi, sus enantiómeros y diastereoisómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 6. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 y R4 forman juntos un grupo metilendioxi o etilendioxi, sus enantiómeros y diastereoisómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 7. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R2 representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 8. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque Rx representa un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 9. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque Ri representa un grupo arilo opcionalmente sustituido, sus enantiómeros y diastereoisómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 10. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque G representa un grupo NR6R7 donde R6 y R7 forman junto con el átomo de nitrógeno un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 8 miembros ^- donde Y representa un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un grupo CH2 y R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 11. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque Alk' representa un grupo alquileno, sus enantiómeros y diastereoisómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 12. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque X y X' , iguales o diferentes, representan un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, sus enantiómeros y diastereoisómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
- 13. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es 7-etil-2, 3-metilendioxi-13-metil-8, 10-dioxo-8, 9, 10, 12-tetrahidro- 7H-ciclopenta [6, 7] indolizino [1, 2 -b] quinolin-7-il 3 -piperidinopropanoato, sus enantiómeros y diastereoisómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 14. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es 7-etil-2, 3-metilendioxi-13-ciclobutil-8, 10-dioxo-8, 9, 10, 12-tetrahidro- 7H-ciclopenta [6,7] indolizino[l, 2-b] quinolin-7-il 3 -piperidinopropanoato, sus enantiómeros y diastereoisómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 15. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es 7-etil-2, 3 -metilendioxi- 13-ciclobutil-8 , 10-dioxo-8 ,9,10, 12 -tetrahidro- 7H- ciclopenta [6,7] indolizino [1 , 2-b] quinolin- 7 - il - 3 -hexahidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H) -il-propanoato, sus enantiómeros y diastereoisómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
- 16. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (II) sintetizado como se describe en donde Alk, Ri, R2, R3, R4, R5, R80, R8?, R90 y R91 son como se definen para la fórmula (I) , donde el grupo hidroxi en C7 se convierte en X'? donde X' ' representa un grupo SH, amino o alquilamino para rendir el compuesto de fórmula (III) donde Alk, Ri, R2, R3, R4, R5, R8o, si, R90 y R91 son como se definen para la fórmula (I) y X' ' es como se define previamente, dichos compuestos de fórmula (II) o (III) se condensan con el reactivo (IV) : donde G, Alk' y X' son como se definen para la fórmula (I) y gp es un grupo saliente tal como Hal, OH, SH, NR'R'' u OC(0)R', donde R' y R' ' representan grupos alquilo, para rendir el compuesto de fórmula (I) , entendiéndose, a los fines de simplificar el procedimiento precedente, que los grupos reactivos presentes en R80, R8?, R90 y 91/ pueden ser protegidos por medio de grupos protectores convencionales y desprotegidos en el momento apropiado, que los grupos hidroxi presentes en esas mismas posiciones pueden oxidarse a grupos oxo mediante métodos químicos tradicionales y, por el contrario, los grupos oxo presentes en esas mismas posiciones pueden ser reducidos por agentes reductores convencionales en cualquier momento apropiado durante la síntesis y que, cuando dos de esos grupos juntos forman un enlace, el ultimo puede ser introducido en cualquier momento considerado útil por el experto en la técnica para facilitar la síntesis, dichos compuestos de fórmula (I) : pueden ser purificados, de ser necesario, de acuerdo con una técnica de purificación convencional, se separan, cuando sea apropiado, en sus estereorisómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional , se convierten, si así se desea, en sus sales de adición, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
- 17. Compuestos de fórmula (III'): donde Alk representa un grupo alquilo, Ri, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo polihaloalquilo, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloaquilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcoxialquilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo aciloxi, un grupo -C(0)-R, y los grupos - (CH2)p-NRaRb y 0-C(0)-N- RaRb, donde R representa un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo amino, (opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno por uno o dos grupos alquilo) , p es un entero de 0 a 6, y Ra y Rb representan independientemente un átomo de hidrogeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo, un grupo acilo, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo arilalquilo opcionalmente sustituido, o Ra y Rb forman junto con el átomo de nitrógeno que los contiene un grupo pirrolilo, piperidilo o piperazinilo, donde cada uno de estos grupos cíclicos puede ser opcionalmente sustituido, y al menos dos grupos adyacentes de R2, R3, R4 y R5 forman junto con los átomos de carbono que los contienen un grupo -T-(CRcRd)t-T'-, donde T y T' , que son iguales o diferentes, representan un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo N-Re; Rc y Rd/ que son iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; t es un entero entre 1 y 3 inclusive; y Re representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo benzilo, entendiéndose que al menos uno de los dos grupos Rc o Rd representa un átomo de halógeno cuando cada uno de T y T' representa un átomo de oxígeno y X representa un átomo de oxígeno, - R80 y R9Q representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo o un grupo alcoxi, R8? y R91 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo o, tomados en pares de átomos de carbono adyacentes, forman juntos un enlace o un grupo oxirano, o dos grupos germinales (R80 y R8?) y/o (Rgo y R91) forman juntos un grupo oxo o un grupo -O- (CH2) ?-0- , donde ti es un entero de 1 a 3 inclusive, - X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo amino o un grupo alquilamino, a sus enantiómeros y diastereoisómeros, y a sales de adición de los mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 18. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, solo o en combinación con uno o más excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
- 19. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con las reivindicación 18, caracterizadas porque comprenden al menos un ingrediente activo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para usar en la fabricación de medicamentos útiles para el tratamiento de enfermedades cancerosas .
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