MX2008001338A

MX2008001338A - Moduladores del receptor de progesterona de cianopirrol-sulfonamid a y usos de los mismos.

Info

Publication number: MX2008001338A
Application number: MX2008001338A
Authority: MX
Inventors: Andrew Fensome; Casey Cameron Mccomas; Edward George Melenski
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-07-29
Filing date: 2006-07-27
Publication date: 2008-03-25
Also published as: JP2009502947A; PE20070404A1; IL188314A0; CR9627A; AU2006275833B2; KR20080031915A; RU2007148077A; IL188314A; TW200734302A; ECSP088147A; UA92500C2; US7291643B2; BRPI0614412A2; NO20076683L; US20070027126A1; JP5185114B2; HN2008000135A; GT200600336A; EP1910285A1; AR056005A1

Abstract

Se describen los moduladores del receptor de la progesterona de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, Formula (I) (ver formula (I)); en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se define en la presente, son utiles para la anticoncepcion y terapia de reemplazo hormonal; tambien se proporcionan productos que contienen estos compuestos.

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR DE PROGESTERONA DE CIANOPIRROL-SULFONAMIDA Y USOS DE LOS MISMOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agonistas y antagonistas del receptor de la progesterona (PR), también denominados moduladores del PR, se han descrito para uso en la anticoncepción y en una variedad de otras indicaciones. Lo que se necesita, son moduladores del PR novedosos que sean útiles como anticonceptivos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, se proporcionan moduladores del PR. En aún otro aspecto, se proporcionan usos de los compuestos descritos en la presente para la anticoncepción, terapia de reemplazo hormonal, inducir la amenorrea, sincronizar el estro en ganado y el tratamiento y/o prevención de la enfermedad neoplásica benigna y maligna, fibroides miometriales uterinos, endometriosis, hipertrofia prostática benigna, carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon, próstata, hipófisis, meningioma y otros tumores dependientes de las hormonas, dismenorrea, sangrado uterino disfuncional, síntomas relacionados con el ciclo y síntomas del síndrome premenstrual y el trastorno disfórico premenstrual. En otro aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen el modulador del PR. En un aspecto adicional, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen el modulador del PR en combinación con una progestina o estrógeno. Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen además en la siguiente descppción detallada de las modalidades preferidas de la misma.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se proporcionan compuestos útiles para la anticoncepción, terapia de reemplazo hormonal, sincronización del estro, tratar la dismenorrea, tratar el sangrado uterino disfuncional, inducir la amenorrea, tratar los síntomas relacionados con el ciclo o tratar los síntomas del síndrome premenstrual y el trastorno disfórico premenstrual. Un modulador del receptor de la progesterona proporcionado en la presente, está caracterizado por tener la estructura de fórmula I: en donde: Ri se selecciona de entre: H, CN, S02-alquilo de CrC6, S02-cicloalquilo de C -C8, S02-alquilo de d-Cß sustituido, S02-arilo, S02-arilo sustituido, S02-heteroarilo, S02-heteroc¡clo, S02-alquenilo de C3-C6, S02-alquinilo de C3-C6, S02-alquenilo de C3-C6 sustituido, SO2-alquinilo de C3-C6 sustituido, C(0)-alquilo de C C6, C(0)-cicloalquilo de C3-C8, C(0)-alquilo de C C6 sustituido, C(0)-arilo, C(0)-arilo sustituido, C(0)-heteroarilo, C(0)-heterociclo, C(0)-alquenilo de C3-C6, C(0)-alquinilo de C3-C6, C(0)-alquenilo de C3-C6 sustituido, C(0)-alquinilo de C3-C6 sustituido, C(0)0-alquilo de C C6, C(0)0-cicloalquilo de C3-C8, C(0)0-alquilo de C C6 sustituido, C(0)0-arilo, C(0)0-arilo sustituido, C(0)0-heteroarilo, C(0)0-heterociclo, C(0)0-alquenilo de C3-C6, C(0)0-alquinilo de C3-C6, C(0)0-alquenilo de C3-C6 sustituido, C(0)0-alquinilo de C3-C6 sustituido, C(0)NH-alquilo de C C6, C(0)NH-cicloalqu¡lo de C3-C8, C(0)N-d¡-cicloalquilo de C3-C8, C(0)N-di-alquilo de C C6, C(0)N-di-alquilo de CrC6 sustituido, C(0)NH-alquilo de C C6 sustituido, C(0)NH-arilo, C(0)N-di-arilo, C(0)NH-arilo sustituido, C(0)N-di-arilo sustituido, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-heterociclo, C(0)N-diheteroarilo, C(0)N-diheterociclo, C(0)NH-alquenilo de C3-C6, C(0)NH-alquinilo de C3-C6, C(0)NH-alquenilo de C3-C6 sustituido y C(O)NH-alquinilo de C3-C6 sustituido; o Ri es un grupo enlazante a una segunda estructura de fórmula I, para formar un dímero de fórmula I, el grupo enlazante se selecciona de C(O)-o S(0)2-, R2 se selecciona de entre H, alquilo de CrC6, alquilo de CrC6 sustituido, cicloalquilo de C3-C6, S02-alquilo y S02-alquilo sustituido; con la condición de que al menos uno de Ri o R2 contenga un grupo que tenga un S02- unido al N o Ri es un grupo enlazante S(0)2-; o Ri y R2 se unen para formar -(C(R8)a(R9)b)c-S02-(C(R8)d(R9)e)f-; R8 y Rg son, de manera independiente, H, halógeno, o alquilo de a y b son, de manera independiente, 0 a 2, con la condición de que a + b = 2; d y e son, de manera independiente, 0 a 2, con la condición de que a + b = 2; c y f son, de manera independiente, 0 a 5, con la condición de que uno de c ó f es mayor que 0; ß, R4, R5 y Re se seleccionan de manera independiente de entre H, halógeno, CN, alquilo de CrC6, alquilo de CrC6 sustituido, -(CHmXn)2CHpXq, cicloalquilo de C3-C6, O-alquilo de C C6, O-alquilo de C?-C6 sustituido, 0-(CHmXn)zCHpXq, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclo sustituido; X es halógeno; m y n son, de manera independiente, 0 a 2, con la condición de que m + n = 2; p y q son, de manera independiente, 0 a 3, con la condición de que p + q = 3; z es O a 10; R7 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C-i-Cß, C(0)0-alquilo de C-i-Cß, alquenilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6, alquilo de C?-C6 sustituido, cicloalquilo de C3-C6 y cicloalquilo de C3-Cß sustituido. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura de fórmula I, en donde: Ry es H, S02-alquilo de C-?-C6 (sustituido o no sustituido), S02-cicloalquilo de C3-C6, S02-arilo (sustituido o no sustituido), S02-heteroarilo o CN; R2 es H o alquilo de C C6 (sustituido o no sustituido); R3, R<t> R5 y Re se seleccionan de manera independiente de H, halógeno, alquilo de C-?-C6 (sustituido o no sustituido), cicloalquilo de C3-C6 y O-alquilo de C Cß (sustituido o no sustituido); y R7 es H o alquilo de CrC6. En otra modalidad, el compuesto tiene la estructura de fórmula I, en donde: Ri es H, S02-alquilo de C C4 o CN; R2 es H; R3, , R5 y Rd se seleccionan de manera independiente de H, halógeno, alquilo de C C6 (sustituido o no sustituido) y O-alquilo de C?-C6 (sustituido o no sustituido); y R7 es H o alquilo de C-?-C6. En otra modalidad, el compuesto tiene la estructura de fórmula I, en donde: R-i es S02-alquilo de C C4; R2 es H; R3, R4, Rs y Re y H; y R7 es alquilo de C Cß- Así, en una modalidad, se proporcionan compuestos de fórmula I, en donde R1 o R2 es un S02-alquilo de C C (sustituido o no sustituido). En una modalidad adicional, se proporcionan la N-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]propan-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-¡l)fenil]-N-(metilsulfonil)metansulfonamida; N-[4-(5-ciano- -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]butan-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-4-isopropilbencensulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2- il)feníl]bencensulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-4-metilbencensulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]propan-2-sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]etansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-fluorofenil]metansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-fluorofenil]etansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofeniljetansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]propan-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]butan-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]propan-2-sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenilj-metan-sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofeniljetan-sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenil]propan-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2, 5-difluorofenil]butan-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenil]propan-2-sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3- (trifluorometil)fenil]metan-sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]etan-sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]propan-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]butan-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]propan-2-sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]metan-sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]etan-sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]propan-1 -sulfonamida; N-(4- bromofenil)etansulfonamida; 2-ciano-5-{4-{(etilsulfonil)amino]fenil}-1 H-pirrol-1 -carboxilato de ter-butilo; N-[4-(5-ciano-1 H-pirrol-2-il)fenil]etansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -etil-1 H-pirrol-2-il)fenil]etansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -propil-1 H-pirrol-2-il)fenil]etansulfonamida; N-[4-(1 -butil-5-ciano-1 H-pirrol-2-il)fenil]etansulfonamida; N-[4-(1-alil-5-ciano-1 H-pirrol-2-il)feniljetansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -prop-2-in-1 -il-1 H-pirrol-2-il)fenil]etansulfonamida; N-{4-[5-ciano-1 -(3-fenilpropil)-1 H-pirrol-2-il]fenil}etansulfonamida; N-[3-ciano-4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]metansulfonamida; N-[3-ciano-4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]etansulfonamida; N-[3-ciano-4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]propan-1 -sulfonamida; N-[2-ciano-4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3,5-difluorofenil]-metansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3,5-difluorofenil]etan-sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3,5-difluorofenil]propan-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3,5-difluorofenil]butan-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofeniljmetansulfonamida, o una sal, tautómero, metabolito o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden por lo tanto, dar lugar a isómeros ópticos y a diastereómeros. Aunque se muestran sin respecto a la estequiometpa, los compuestos pueden incluir los isómeros ópticos y los diastereómeros; los estereoisómeros racémicos y R y S enantioméricamente puros resueltos; otras mezclas de los estereoisómeros R y S; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "alquilo" se utiliza en la presente para referirse a grupos hidrocarbono alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada. En una modalidad, un grupo alquilo tiene 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono (es decir, Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8). En otra modalidad, un grupo alquilo tiene 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono (es decir, d, C2, C3, C , C5 o C6). En una modalidad adicional, un grupo alquilo tiene 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono (es decir, Ci, C2, C3 o C4). El término "cicloalquilo" se utiliza en la presente para referirse a grupos hidrocarbono alifáticos saturados cíclicos. En una modalidad, un grupo cicloalquilo tiene 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono (es decir, C3, C , C5, Ce, C7 o C8). En otra modalidad, un grupo cicloalquilo tiene 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono (es decir, C3, C4, C5 o C6). El término "alquenilo" se utiliza en la presente para referirse a grupos alquilo tanto rectos como ramificados que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono. En una modalidad, un grupo alquenilo contiene 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono (es decir, C3, C4, C5, C6, C7 o C8). En otra modalidad, un grupo alquenilo tiene 1 o 2 enlaces dobles carbono-carbono y 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono (es decir, C3, C4, C5 o Ce). El término grupo "alquinilo" se utiliza en la presente para referirse a grupos alquilo tanto lineales como ramificados, que tienen uno o más enlaces triples carbono-carbono. En una modalidad, un grupo alquinilo tiene 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono (es decir, C3, C4, C5, C6, C7 o C8). En otra modalidad, un grupo alquinilo contiene 1 ó 2 enlaces triples carbono-carbono y 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono (es decir, C3, C , C5 o C6). Los términos "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido", "alquinilo sustituido" y "cicloalquilo sustituido", se refieren a grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo, respectivamente, que tienen uno o más sustituyentes, incluyendo, de manera no exclusiva, halógeno, CN, OH, N02, amino, arilo, grupos heterocíclicos, arilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, amino y ariltio. El término "arilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema carbocíclico aromático, por ejemplo, de aproximadamente 6 a 14 átomos de carbono, que puede incluir un solo anillo o múltiples anillos aromáticos fusionados o enlazados juntos, en donde al menos una parte de los anillos fusionados o enlazados forma el sistema aromático conjugado. Los grupos arilo incluyen, de manera no exclusiva, fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fenantrilo, indeno, benzonaftilo y fluorenilo. El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo que está sustituido con uno o más sustituyentes, incluyendo halógeno, CN, OH, N02, amino, alquilo, cicloalquílo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino y ariltio, grupos los cuales pueden estar sustituidos. De manera deseable, un grupo arilo sustituido está sustituido con 1 a aproximadamente 4 sustituyentes. El término "heterociclo" o "heterocíclico" como se utiliza en la presente, puede utilizarse de manera indistinta para referirse a un anillo heterocíclico monocíclico o multicíclico de 3 a 9 miembros, estable, saturado o parcialmente no saturado. El anillo heterocíclico tiene en cadena principal átomos de carbono y uno o más heteroátomos, incluyendo átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. En una modalidad, el anillo heterocíclico contiene 1 a aproximadamente 4 heteroátomos en la cadena principal del anillo. Cuando el anillo heterocíclico contiene átomos de nitrógeno o azufre en la cadena principal del anillo, los átomos de nitrógeno o azufre pueden oxidarse. El término "heterociclo" o "heterocíclico" también se refiere a anillos multicíclicos en los cuales un anillo heterocíclico está fusionado a un anillo de arilo de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono. El anillo heterocíclico puede unirse al anillo de arilo a través de un heteroátomo o un átomo de carbono, con la condición de que la estructura del anillo heterocíclico resultante sea químicamente estable. En una modalidad, el anillo heterocíclico incluye sistemas multicíclicos que tienen de 1 a 5 anillos. Una variedad de grupos heterocíclicos se conoce en la técnica, e incluyen, de manera no exclusiva, anillos que contienen oxígeno, anillos que contienen nitrógeno, anillos que contienen azufre, anillos que contienen heteroátomos mezclados, anillos que contienen heteroátomos fusionados y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, de manera no exclusiva, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, piranilo, pironilo, dioxinilo, piperacinilo, ditiolilo, oxatiolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, oxacinilo, oxatiacinilo, benzopiranilo, benzoxacinilo y xantenilo. El término "heteroarilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo que contiene un heteroátomo, monocíclico o multicíclico, de 5 a 14 miembros, aromático, estable. El anillo de heteroarilo tiene en su cadena principal átomos de carbono y uno o más heteroátomos, incluyendo átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. En una modalidad, el anillo de heteroarilo contiene 1 a aproximadamente 4 heteroátomos en la cadena principal del anillo. Cuando del anillo de heteroarilo contiene átomos de nitrógeno o azufre en la cadena principal del anillo, los átomos de nitrógeno o azufre pueden oxidarse. El término "heteroarilo" también se refiere a anillos multicíclicos en los cuales un anillo de heteroarilo está fusionado a un anillo de arilo. El anillo de heteroarilo puede unirse al anillo de arilo a través de un heteroátomo o un átomo de carbono, con la condición de que la estructura del anillo heterocíclico resultante sea químicamente estable. En una modalidad, el anillo de heteroarilo incluye sistemas multicíclicos que tienen 1 a 5 anillos. Una variedad de grupos heteroarilo se conoce en la técnica e incluye, de manera no exclusiva, anillos que contienen oxígeno, anillos que contienen nitrógeno, anillos que contienen azufre, anillos que contienen heteroátomos mezclados, anillos que contienen heteroátomos fusionados y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de grupos heteroarilo ¡ncluyen, de manera no exclusiva, anillos de furilo, pirrolilo, pirazolilo, ¡midazolilo, triazolilo, piridilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, azepinilo, tienilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, oxepinilo, tiepinilo, diazepinilo, benzofuranilo, tionafteno, indolilo, benzazolilo, purindinilo, piranopirrolilo, ¡soindazolilo, indoxacinilo, benzoxazolilo, quinolinilo, ¡soquinolinilo, benzodiazonilo, naftilridinilo, benzotienilo, piridopiridinilo, acridinilo, carbazolilo y de purinilo. El término "heterociclo sustituido" y "heteroarilo sustituido" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterociclo o heteroarilo que tiene uno o más sustituyentes, incluyendo halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino y ariltio. Un grupo heterociclo o heteroarilo sustituido puede tener 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes. El término "ariltio" como se utiliza en la presente, se refiere al grupo S(arilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de azufre y el grupo arilo puede sustituirse como se indicó anteriormente. El término "alcoxi" como se utiliza en la presente, se refiere al grupo O(alquilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de oxígeno y el grupo alquilo puede sustituirse como se indicó anteriormente. El término "ariloxi" como se utiliza en la presente, se refiere al grupo O(arilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de oxígeno y el grupo arilo puede sustituirse como se indicó anteriormente.

El término "alquilcarbonilo" como se utiliza en la presente, se refiere al grupo C(0)(alquilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de carbono de la porción carbonilo y el grupo alquilo puede sustituirse como se indicó anteriormente. El término "alquilcarboxi" como se utiliza en la presente, se refiere al grupo C(0)0(alquilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de carbono de la porción carboxi y el grupo alquilo puede sustituirse como se indicó anteriormente. El término "alquilamino" como se utiliza en la presente, se refiere a aminas secundarias y terciarias, en donde el punto de unión es a través del átomo de nitrógeno y los grupos alquilo pueden sustituirse como se indicó anteriormente. Los grupos alquilos pueden ser los mismos o diferentes. El término "halógeno" como se utiliza en la presente, se refiere a grupos Cl, Br, F o I. Los compuestos abarcan las formas tautoméricas de las estructuras proporcionadas en la presente, caracterizados por la bioactividad de las estructuras dibujadas. Además, los compuestos pueden utilizarse en la forma de sales derivadas de las bases, metales alcalinos y metales alcalinotérreos farmacéutica o fisiológicamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden formarse de bases inorgánicas, de manera deseada, sales de metal alcalino, por ejemplo, sodio, litio o potasio, y bases orgánicas, tales como amonio, mono, di y trimetilamonio, mono, di y trietilamonio, mono, di y tripropilamonio (iso y normal), etil-dimetilamonio, bencildimetilamonio, ciclohexilamonio, bencilamonio, dibencilamonio, piperidinio, morfolinio, pirrolidinio, piperacinio, 1-metilpiperidinio, 4-etilmorfolinio, 1-¡sopropilpirrolidinio, 1 ,4-dimetilpiperacinio, 1-n-butilpiperidinio, 2-metilpiperidinio, 1 -etil-2-metilpiperidinio, mono, di y trietanolamonio, etildietanolamonio, n-butilmonoetanolamonio, tris(hidroximetil)metilamonio, fenilmono-etanolamonio y lo similar. Las sales de metales alcalinos y las sales de metales alcalinotérreos fisiológicamente aceptables pueden incluir, de manera no exclusiva, sales de sodio, potasio, calcio y magnesio en la forma de esteres y carbamatos. Otras formas de "profármacos" convencionales, también pueden utilizarse cuando se suministran en tal forma, se convierten a la porción activa in vivo. Tales otros compuestos pueden estar en la forma de esteres, carbamatos y otras formas de "profármacos" convencionales, que, cuando se administran en tal forma, se convierten a la porción activa in vivo. En una modalidad, los profármacos son esteres. Véase, por ejemplo, B. Testa y J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241 , ed., John Wiley & Sons (1996). Como se describe en la presente, los compuestos de fórmula I y/o sales, profármacos o tautómeros de los mismos, se suministran en regímenes para la anticoncepción, propósitos terapéuticos o profilácticos, como se describe en la presente.

Los compuestos discutidos en la presente, también abarcan "metabolitos", que son productos únicos formados procesando los compuestos por las células o el paciente. De manera deseable, los metabolitos se forman in vivo. Los compuestos se preparan fácilmente por alguien con experiencia en la técnica de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción a partir de materias primas comercialmente disponibles o de materias primas que pueden prepararse utilizando los procedimientos en la literatura. Estos esquemas de reacción muestran la preparación de los compuestos representativos. Las variaciones en estos métodos, u otros métodos conocidos en la técnica, pueden utilizarse fácilmente por alguien con experiencia en la técnica, dada la información proporcionada en la presente. 1 2 Esquema de reacción 1 De acuerdo con el Esquema de Reacción 1 , una bromoanilina (1 ) sustituida de manera apropiada se convierte al compuesto 3 bajo la acción de un catalizador de paladio y un compañero de acoplamiento adecuado tal como ácido borónico o un derivado de estaño. La anilina puede también ser un derivado de cloro, yodo o sulfonato. El compañero de acoplamiento puede formarse in situ a partir del pirrol (7) y la diisopropilamida de litio y un borato de trialquilo o puede ser un ácido borónico preformado (2) como se describió en la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. coposeída No. US-2005-0272702-A1 , que se incorpora en la presente como referencia. La fuente de paladio es normalmente tetracis(trifenilfosfin)paladio (0) u otra fuente adecuada, tal como dibenciliden acetona paladio en la presencia de tributilfosfina (Fu, G. C. et al. Journal of the American Chemical Society, 2000, 122, 4020). Los sistemas de catalizadores alternos se describen en Hartwig, et al. Journal of Organic Chemistry, 2002, 67, 5553. También se requiere una base en la reacción; las elecciones normales son carbonato de sodio o potasio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio o fosfato de potasio. La elección de solventes incluye tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano (DME), dioxano, etanol, agua y tolueno. Dependiendo de la reactividad de los compañeros y reactivos de acoplamiento, la reacción puede realizarse hasta el punto de ebullición del solvente, o puede en realidad, acelerarse bajo radiación de microondas, si es necesario. Los compuestos 4, en donde Ri incluye una amida, son fácilmente accesibles a partir de los compuestos 3, mediante una reacción con una amplia variedad de reactivos electrofílicos, incluyendo cloruros ácidos y ácidos carboxílicos combinados con un reactivo activante tal como diciclohexil-carbodiimida (DCC), clorhidrato de N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (el reactivo PyBOP®); o para otros ejemplos, véase, por ejemplo, R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Segunda Edición, John Wiley & Sons (1999). Los compuestos 4, en donde R-i incluye un carbamato, son fácilmente accesibles a partir de 3, mediante la reacción con una amplia variedad de reactivos electrofílicos, incluyendo cloroformiatos o carbonatos activados. Los compuestos 4, en donde Ri incluye una sulfonamida, son fácilmente accesibles a partir de los compuestos 3 mediante la reacción con una amplia variedad de reactivos electrofílicos, ¡ncluyendo cloruros de sulfonilo o ácidos sulfónicos, combinados con un reactivo activante. Los compuestos 4, en donde Ri incluye una cianamida, son fácilmente accesibles a partir de los compuestos 3 mediante la reacción con reactivos electrofílicos tales como bromuro de cianógeno. Los compuestos 4, en donde Ri incluye una urea, son fácilmente accesibles a partir de los compuestos 3 mediante la reacción con una amplia variedad de reactivos electrofílicos, ¡ncluyendo fosgeno (seguido por la reacción con una amina), cloruros de carbamoilo e isocianatos. Estas reacciones se realizan en un solvente adecuado, incluyendo cloruro de metileno, THF, dimetilformamida (DMF), o piridina en la presencia de una base de amina, tal como piridina, trietilamina o diisopropiletilamina. Las sales de metal incluyendo carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, también son bases adecuadas para la reacción. La anilina 3 también puede pretratarse con una base fuerte, incluyendo bases de alquil litio, butóxido terciario de potasio, hexametildisilazida de sodio y bases similares en un solvente aprótico, tal como éter o THF, y a continuación se hacen reaccionar con un reactivo electrofílico. De manera alterna, la anilina 3 puede disolverse directamente en un cloruro ácido, cloruro de sulfonilo o cloroformiato en la ausencia de un solvente o base para generar los compuestos 4. Los compuestos 5 son fácilmente accesibles a partir de los compuestos 4 mediante la reacción con una amplia variedad de reactivos electrofílicos, tales como cloruros ácidos, cloruros de sulfonilo, cloroformiatos, bromuro de cianógeno, isocianatos y agentes alquilantes. Los agentes alquilantes están comprendidos comúnmente de un alcano que posee un grupo saliente adecuado tal como un bromuro, yoduro, cloruro o sulfonato. Los ejemplos comunes de agentes alquilantes son yoduro de metilo, bromuro de bencilo, bromuro de propilo, cloruro de alilo y bromuro de propargilo. El ácido carboxílico o el derivado de ácido sulfónico correspondiente y el reactivo activante adecuado también pueden hacerse reaccionar con los compuestos 4 para proporcionar los compuestos 5. Estas reacciones se realizan en un solvente adecuado, incluyendo cloruro de metileno, THF, DMF o piridina en la presencia de una base de amina, tal como piridina, trietilamina o diisopropiletilamina. Las sales de metales incluyendo carbonato de sodio, carbonato de cesio o carbonato de potasio, también son bases adecuadas para la reacción. El derivado de anilina 4 también puede pretratarse con una base fuerte, incluyendo una base de alquil litio, butóxido terciario de potasio, hexametildisilazida de sodio y bases similares en un solvente aprótico, tal como éter o THF, y a continuación se hacen reaccionar con un reactivo electrofílico. De manera alterna, el derivado de anilina 4 puede disolverse directamente en un cloruro ácido, cloruro de sulfonilo o cloroformiato en la ausencia del solvente o base para generar los compuestos 5.

Esquema de reacción 2 Un método alterno para la producción de los compuestos 4 y 5 se muestra en el Esquema de Reacción 2. Los compuestos 8, en donde Ri ¡ncluye una amida, son fácilmente accesibles a partir de la anilina 1 mediante la reacción con una amplia variedad de reactivos electrofílicos, incluyendo cloruros ácidos y ácidos carboxílicos combinados con un reactivo activante. Los compuestos 8, en donde Ri incluye un carbamato, son fácilmente accesibles a partir de la anilina 1 mediante la reacción con una amplia variedad de reactivos electrofílicos, incluyendo cloroformiatos o carbonatos activados. Los compuestos 8, en donde Ri incluye una sulfonamida, son fácilmente accesibles a partir de la anilina 1 mediante la reacción con una amplia variedad de reactivos electrofílicos, incluyendo cloruros de sulfonilo o ácido sulfónicos combinados con un reactivo activante tal como PCI5, POCI3, DCC, EDC, el reactivo PyBOP®, o para ejemplos adicionales, véase, por ejemplo, R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Segunda Edición, John Wiley & Sons (1999). Los compuestos 8, en donde Ri incluye una cianamida, son fácilmente accesibles a partir de la anilina 1 mediante la reacción de los reactivos electrofílicos tales como bromuro de cianógeno. Los compuestos 8, en donde Ri incluye una urea, son fácilmente accesibles a partir de la anilina 1 mediante la reacción con una amplia variedad de reactivos electrofílicos, incluyendo fosgeno, trifosgeno, difosgeno, carbonil diimidazol, cloruros de carbamoilo e isocianatos. Estas reacciones se realizan en un solvente adecuado, incluyendo cloruro de metileno, THF, DMF o piridina en la presencia de una base de amina, tal como piridina, trietilamina o diisopropiletilamina. Las sales de metales incluyendo carbonato de sodio, carbonato de cesio o carbonato de potasio, son también bases adecuadas para la reacción. La anilina 1 también puede pretratarse con una base fuerte, incluyendo bases de alquil litio, butóxido terciario de potasio, hexametildisilazida de sodio y bases similares en un solvente aprótico tal como éter o THF, y a continuación hacerse reaccionar con el reactivo electrofílico. De manera alterna, la anilina 1 puede disolverse directamente en cloruro ácidos, cloruros de sulfonilo o cloroformiato en la ausencia de un solvente o base para generar los compuestos 8. Los compuestos de bromoanilina 9 son fácilmente accesibles a partir de los compuestos de bromoanilina sustituidos 8 mediante la reacción con una amplia variedad de reactivos electrofílicos, tales como cloruros ácidos, cloruros de sulfonilo, cloroformiatos, bromuro de cianógeno, isocianatos y agentes alquilantes. Los agentes alquilantes están comprendidos comúnmente de un alcano que posee un grupo saliente adecuado tal como un bromuro, yoduro, cloruro o sulfonato. Los ejemplos comunes de agentes alquilantes son yoduro de metilo, bromuro de bencilo, bromuro de propilo, cloruro de alilo y bromuro de propargilo. El ácido carboxílico o el derivado de ácido sulfónico correspondiente y un reactivo activante adecuado también pueden hacerse reaccionar con los compuestos 8 para proporcionar los compuestos 9. Estas reacciones se realizan en un solvente adecuado, incluyendo cloruro de metileno, THF, DMF o piridina en la presencia de una base de amina, tal como piridina, trietilamina o diisopropiletilamina. Las sales de metales incluyendo carbonato de sodio, carbonato de cesio o carbonato de potasio también son bases adecuadas para la reacción. El derivado de anilina 8 también puede pretratarse con una base fuerte, incluyendo bases de alquil litio, butóxido terciario de potasio, hexametildisilazida de sodio y bases similares en un solvente aprótico, tal como éter o THF y a continuación se hacen reaccionar con el reactivo electrofílico. De manera alterna, el derivado de anilina 8 puede disolverse directamente en un cloruro ácido, cloruro de sulfonilo o cloroformiato en la ausencia de un solvente o base para generar los compuestos 9. La bromoanilina 8 o la bromoanilina 9 sustituidas se convierten al compuesto 4 o al compuesto 5, respectivamente, bajo la acción de un catalizador de paladio y un compañero de acoplamiento adecuado, tal como ácido borónico o un derivado de estaño. La anilina también puede ser un derivado de cloro, yodo o sulfonato. El compañero de acoplamiento puede formarse in situ a partir del pirrol (7) (véase, el Esquema de Reacción 1 ) y diisopropilamida de litio y un borato de trialquilo, o puede ser el ácido borónico (2) preformado. La fuente paladio es normalmente tetracis(trifenilfosfin)paladio (0) u otra fuente adecuada, tal como dibenciliden acetona paladio en la presencia de tributilfosfina (Fu, G. C. et al. Journal of the American Chemical Society, 2000, 122, 4020, para sistemas de catalizadores alternos véase también Hartwig, J. F. et al. Journal of Organic Chemistry, 2002, 67, 5553). También se requiere una base en la reacción y las elecciones normales son carbonato de sodio o potasio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio o fosfato de potasio. La elección de los solventes incluye THF, dimetoxietano, dioxano, etanol, agua y tolueno. Dependiendo de la reactividad de los compañeros y reactivos de acoplamiento, la reacción puede realizarse hasta el punto de ebullición de los solventes, o puede en realidad, acelerarse bajo radiación con microondas, si es necesario. También se describen composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos discutidos en la presente y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estos compuestos y composiciones pueden utilizarse en los métodos de tratamiento que incluyen administrar a un mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más compuestos como se describió anteriormente, como moduladores del receptor de progesterona. Los compuestos pueden utilizarse en métodos para anticoncepción, terapia de reemplazo hormonal, y el tratamiento y/o prevención de la enfermedad neoplásica benigna y maligna, fibroides miometriales uterinos, endometriosis, hipertrofia prostática benigna; carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon, próstata, hipófisis, meningioma y otros tumores dependientes de las hormonas, dismenorrea, sangrado uterino disfuncional, síntomas relacionados con el ciclo, y síntomas del síndrome premenstrual y trastorno disfórico premenstrual; y para inducir la amenorrea. Los usos adicionales de los presentes moduladores del receptor de la progesterona, incluye la sincronización del estro en ganado. El término "síntomas relacionados con el ciclo", se refiere a los síntomas sicológicos y físicos asociados con el ciclo menstrual de la mujer, que surgen en la fase lútea del ciclo menstrual. Se ha reportado que la mayoría de las mujeres reportan experimentar síntomas relacionados con el ciclo. Los síntomas desaparecen generalmente después del inicio de la menstruación, y la paciente está libre de los síntomas durante el resto de la fase folicular. La naturaleza cíclica de las variaciones de los síntomas es característica de los síntomas relacionados con el ciclo. Los síntomas relacionados con el ciclo aparecen en aproximadamente 95% de las mujeres que experimentan algunos cambios físicos o de estados de ánimo con sus ciclos menstruales. Sólo aproximadamente un tercio de estas mujeres experimentan síntomas relacionados con el ciclo moderados a severos. Las mujeres varían en el número, tipo, severidad y patrón de los síntomas antes de la menstruación. Una cosa común a todos los síntomas relacionados con el ciclo es la disminución o eliminación de los síntomas en las dos semanas después de la menstruación hasta la ovulación. El término "síntomas relacionados con el ciclo", se refiere a los síntomas sicológicos (por ejemplo, cambio del estado de ánimo, irritabilidad, ansiedad, falta de concentración o disminución en el deseo sexual) y síntomas físicos (por ejemplo, dismenorrea, sensibilidad de las mamas, hinchazón, fatiga o antojos de alimentos), asociados con el ciclo menstrual de la mujer. Los síntomas relacionados con el ciclo ocurren después de la ovulación, pero antes de la menstruación, y usualmente terminan con el inicio del periodo menstrual o poco después. Los síntomas relacionados con el ciclo incluyen, de manera no exclusiva, dismenorrea y síntomas relacionados con el ciclo de moderados a severos. De manera adecuada, los moduladores del PR se formulan para suministrarse mediante cualquier ruta adecuada, incluyendo, por ejemplo, transdérmica, mucosa (intranasal, bucal, vaginal), oral, parenteral, etc., mediante cualquier dispositivo de suministro adecuado, incluyendo, por ejemplo, parches transdérmicos, cremas o geles tópicos, un anillo vaginal, entre otros. Cuando los compuestos se emplean para los usos prácticos anteriores, pueden combinarse con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, solventes, diluyentes y lo similar, y pueden administrarse oralmente en formas tales como tabletas, cápsulas, polvos dispersables, granulos o suspensiones que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.05 a 5% de un agente de suspensión, los jarabes contienen, por ejemplo, de aproximadamente 10 a 50% de azúcar, y los elixires contienen, por ejemplo, de aproximadamente 20 a 50% de etanol, y lo similar, o parenteralmente en la forma de soluciones o suspensiones inyectables estériles que contienen de aproximadamente 0.05 a 5% de un agente de suspensión en un medio isotónico. Tales preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 25 a aproximadamente 90% del ingrediente activo en combinación con el portador, más usualmente entre aproximadamente 5% y 60% en peso.

La dosificación efectiva del ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración y la severidad de la condición siendo tratada. En una modalidad, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos se administran a una dosificación diaria de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal del animal, proporcionados de manera deseable en dosis divididas una a cuatro veces al día, o en una forma de liberación sostenida. En otra modalidad, para la mayoría de los mamíferos grandes, la dosificación diaria total es de aproximadamente 1 a 100 mg. En otra modalidad, la dosificación diaria total es de aproximadamente 2 a 80 mg. Las formas de dosificación adecuadas para uso interno comprenden de aproximadamente 0.5 a 500 mg del compuesto activo en mezcla íntima con un portador sólido o líquido farmacéuticamente aceptable. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas pueden administrarse diariamente, o la dosis puede reducirse de manera proporcional como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. Los compuestos pueden administrarse oralmente así como mediante rutas intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los portadores sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los portadores líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, agentes tensoactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, cacahuate y sésamo, puesto que son apropiados para la naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de administración deseada. Los adyuvantes empleados de manera acostumbrada en la preparación de las composiciones farmacéuticas pueden incluirse de manera ventajosa, tales como agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes de conservación y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxianisol butilado (BHA). Las composiciones farmacéuticas desde el punto de vista de facilidad de preparación y administración son composiciones sólidas, particularmente tabletas y cápsulas duras llenas o llenas con líquido. Es deseable la administración oral de los compuestos. Los compuestos también pueden administrarse de manera parenteral o intraperitoneal. Las soluciones o suspensiones de los compuestos como la base libre o la sal farmacológicamente aceptable pueden prepararse en agua mezclada de manera adecuada con un agente tensoactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de estos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para evitar el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para el uso inyectable, incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de las soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida al grado de que exista una capacidad para la fácil colocación con jeringa. Debe ser estable bajo condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe conservarse contra la acción contaminante de los microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión, que contiene, por ejemplo, agua, etanol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceite vegetal. Los compuestos también pueden administrarse vía un anillo vaginal. De manera adecuada, el uso del anillo vaginal se sincroniza con el ciclo de 28 días. En una modalidad, el anillo se inserta en la vagina, y permanece en su lugar durante 3 semanas. Durante la cuarta semana, el anillo vaginal se retira y aparece la menstruación. La siguiente semana, se inserta un nuevo anillo para ser utilizado otras 3 semanas hasta que es el momento del siguiente periodo. En otra modalidad, el anillo vaginal se inserta semanalmente, y se reemplaza durante tres semanas consecutivas. A continuación, después de una semana sin el anillo, un nuevo anillo se inserta para comenzar un nuevo régimen. En aún otra modalidad, el anillo vaginal se inserta durante periodos más largos o más cortos de tiempo. Para uso en el anillo vaginal, un compuesto del modulador del PR se formula de una manera similar a aquélla descrita para los compuestos anticonceptivos descritos previamente para el suministro vía un anillo vaginal. Véase, por ejemplo, las Patentes de E.U.A. Nos. 5,972,372; 6,126,958 y 6,125,850.

En aún otro aspecto, los compuestos del modulador del PR se suministran vía un parche transdérmico. De manera adecuada, el uso del parche se sincroniza con el ciclo de 28 días. En una modalidad, el parche se aplica vía un adhesivo adecuado sobre la piel, en donde permanece en su lugar durante 1 semana, y se reemplaza semanalmente durante un periodo total de tres semanas. Durante la cuarta semana, no se aplica ningún parche y aparece la menstruación. La siguiente semana, se aplica un nuevo parche para utilizarse para empezar un nuevo régimen. En aún otra modalidad, el parche permanece en su lugar durante periodos más largos o más cortos de tiempo. En una modalidad, los moduladores del PR se utilizan en regímenes cíclicos que involucran la administración del modulador del PR solo. En otra modalidad, el régimen cíclico involucra la administración de un modulador del PR en combinación con un estrógeno o progestina o ambos. Las progestinas particularmente deseables pueden seleccionarse de entre aquéllas descritas en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,355,648; 6,521 ,657; 6,436,929; 6,540,710; y 6,562,857 y la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2004-0006060-A1. Aún otras progestinas se conocen en la técnica y pueden seleccionarse fácilmente. En una modalidad, se proporcionan regímenes de combinación con el agonistas del PR (es decir, progestina) tanaproget 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxacin-6-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo.

Se incluyen además los regímenes de administración llevados a cabo durante 28 días consecutivos. Estos regímenes pueden ser continuos o pueden involucrar una porción terminal del ciclo, por ejemplo, 0 a 7 días, que contienen la administración sin progestinas, estrógenos o antiprogestinas. Véanse, por ejemplo, los regímenes descritos en la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. US-2006-0009509-A1 , que se incorpora en la presente como referencia. Los regímenes descritos en la presente pueden utilizarse para la anticoncepción, o para cualesquier otras indicaciones descritas en la presente. En donde la administración es para la anticoncepción, las composiciones pueden formularse en unidades de dosificación orales. Cuando se utilizan para la anticoncepción, los moduladores del PR pueden administrarse a una mujer de edad para concebir, solos o en combinación con un estrógeno. Durante los primeros 14 a 24 días del ciclo, se administra un agente progestacional, de manera deseable a un intervalo de dosificación igual a la actividad progestacional de aproximadamente 35 µg a aproximadamente 150 µg de levonorgestrel por día, y de manera más deseable, igual a la actividad de aproximadamente 35 µg a aproximadamente 100 µg de levonorgestrel por día. Un modulador del PR puede administrarse entonces solo o en combinación con un estrógeno durante un periodo de 1 a 11 días para empezar en cualquier día del ciclo entre el día 14 y 24. El modulador del PR en estas combinaciones puede administrarse a una dosis de aproximadamente 2 µg a aproximadamente 50 µg por día y el estrógeno puede administrarse a una dosis de aproximadamente 10 µg a aproximadamente 35 µg por día. En una administración oral, un envase o equipo que contiene 28 tabletas, incluirá una tableta de placebo en aquellos días cuando el modulador del PR o la progestina o estrógeno no se administra. Los agentes progestacionales útiles en la presente incluyen, de manera no exclusiva, tanaproget, levonorgestrel, norgestrel, desogestrel, 3-cetodesogestrel, noretindrona, gestodeno, acetato de noretindrona, norgestimato, osaterona, acetato de ciproterona, trimegestona, dienogest, drospirenona, nomegestrol o (17-deacetil)norgestimato. Entre las progestinas deseables para utilizarse en las combinaciones, están el levonorgestrel, gestodeno y trimegestona. Los ejemplos de los regímenes administrados oralmente durante un ciclo de 28 días incluyen la administración de un agente progestacional únicamente durante los primeros 21 días a una dosis diaria igual a la actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 µg de levonorgestrel. Un compuesto del modulador del PR puede administrarse entonces a una dosis diaria de aproximadamente 1 a 200 mg del día 22 al día 24, seguido por ninguna administración o la administración de un placebo durante los días 25 a 28. Es más deseable que las dosificaciones diarias de cada ingrediente activo relevante se incorporen en una unidad de dosificación diaria única combinada, totalizando 28 unidades diarias por ciclo de 28 días.

En otro régimen, un agente progestacional puede coadministrarse durante los primeros 21 días a una dosis diaria igual a la actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 µg de levonorgestrel, de manera deseable igual a la actividad de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 µg de levonorgestrel, con un estrógeno, tal como etinil estradiol, a un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 µg. Esto puede seguirse como se describió anteriormente con un modulador del PR administrado a una dosis diaria de aproximadamente 1 a 250 mg del día 22 al día 24, seguido por ninguna administración o la administración de un placebo durante los días 25 a 28. Aún otro régimen incluirá la coadministración de los días 1 a 21 de un agente progestacional, por ejemplo, levonorgestrel, siendo administrado a una dosis diaria igual a la actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 µg de levonorgestrel, y un estrógeno, tal como etinil estradiol, a un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 µg. Esto se seguirá en los días 22 a 24 por la coadministración de un modulador del PR (1 a 250 mg/día) y un estrógeno, tal como etinil estradiol, a una dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 µg. Del día 25 al día 28, este régimen será seguido por ninguna administración o la administración de un placebo. Los compuestos y composiciones pueden incluirse en equipos o envases de las formulaciones farmacéuticas, diseñados para utilizarse en los regímenes descritos en la presente. Estos equipos están diseñados de manera deseable para la administración oral diaria durante un ciclo de 28 días, de manera deseable, para una administración oral por día, y organizados para indicar una sola formulación o combinación oral de las formulaciones orales para tomarse en cada día del ciclo de 28 días. De manera deseable, cada equipo incluirá tabletas orales para tomarse en cada uno de los días especificados, de manera deseable una tableta oral contendrá cada una de las dosificaciones diarias combinadas indicadas. De acuerdo con los regímenes descritos anteriormente, un equipo de 28 días puede contener (a) una fase inicial de 14 a 21 unidades de dosificación diaria de un agente progestacional igual a la actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 µg de levonorgestrel, de manera deseable igual a la actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 µg de levonorgestrel; (b) una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación diaria de un compuesto modulador del PR, cada unidad de dosificación diaria que contiene el compuesto modulador del PR a una dosificación diaria de aproximadamente 1 a 250 mg; y (c) opcionalmente, una tercera fase de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para los días restantes del ciclo en el cual no se administra un modulador del PR (es decir, antiprogestina o progestina) o estrógeno. En una modalidad de este equipo, la fase inicial involucra 21 unidades de dosificación diaria como se describió en el pasaje anterior, una segunda fase de 3 unidades de dosificación diaria durante los días 22 a 24 de un compuesto modulador del PR y una tercer fase opcional de 4 unidades diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para cada uno de los días 25 a 28. En otra modalidad, un régimen basado o equipo de un ciclo de 28 días contiene una primera fase de 18 a 21 unidades de dosificación diaria, y de manera más deseable, 21 días, como se describió en los pasajes anteriores, y además incluyendo, como un estrógeno, etinil estradiol a un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 µg; una segunda fase de 1 a 7 unidades de dosificación diaria, y de manera deseable, 4 unidades de dosificación diaria, como se describió anteriormente, y un placebo opcional para cada uno de los 0-9 días restantes, o aproximadamente 4 días, en el ciclo de 28 días, en el cual no se administra un agente progestacional, estrógeno o antiprogestina. Un régimen envasado o equipo de 28 días adicional incluye (a) una primera fase de 18 a 21 unidades de dosificación diaria, cada una que contiene un agente progestacional a una dosis diaria igual a la actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 µg de levonorgestrel, de manera deseable igual a la actividad de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 µg de levonorgestrel, y etinil estradiol a un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 µg; (b) una segunda fase de 1 a 7 unidades de dosis diarias, cada unidad de dosis diaria contiene un modulador del PR a una concentración de 1 a 250 mg y etinil estradiol a una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 µg; y (c) opcionalmente, un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para cada uno de los 0-9 días restantes en el ciclo de 28 días, en los cuales no se administra un agente progestacional, estrógeno o antiprogestina. En una modalidad, el envase o equipo apenas descrito incluye una primera fase de 21 unidades de dosificación diaria; una segunda de 3 unidades de dosificación diaria para los días 22 a 24, cada unidad de dosificación diaria contiene un modulador del PR a una concentración de 2 a 200 mg y etinil estradiol a una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 µg; y opcionalmente, una tercera fase de 4 unidades diarias de un placebo oral y farmacéuticamente para cada uno de los días 25 a 28. En cada uno de los regimenes y equipos apenas descritos, es deseable que la dosificación diaria de cada componente farmacéuticamente activo del régimen permanezca fija en cada fase particular en la cual se administra. También se entiende que las unidades de dosis diarias descritas deben administrarse en el orden descrito, con la primera fase seguida en orden por la segunda y tercera fases. Para ayudar a facilitar el cumplimiento con cada régimen, también es deseable que los equipos contengan el placebo descrito para los días finales del ciclo. Es deseable además que cada envase o equipo comprenda un envase farmacéuticamente aceptable que tenga indicadores para cada día del ciclo de 28 días, tales como un envase blister etiquetado o envases distribuidores con indicadores, conocidos en la técnica. Como se utiliza en la presente, los términos agentes antiprogestacionales, antiprogestinas y antagonistas del receptor de la progesterona se entienden como sinónimos. De manera similar, las progestinas, agentes progestacionales y agonistas del receptor de la progesterona se entienden como que se refieren a los compuestos de la misma actividad. Estos regimenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas de cada componente pueden administrarse diariamente o la dosis puede incrementarse o reducirse de manera proporcional como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. En las descripciones de la presente, la referencia a una unidad de dosificación diaria también puede incluir unidades divididas que se administran durante el curso de cada día del ciclo contemplado. Los compuestos y composiciones pueden proporcionarse además en equipos y dispositivos de suministro para una variedad de otros usos terapéuticos como se describió en la presente, incluyendo, por ejemplo, terapia de reemplazo hormonal, el tratamiento y/o prevención de la enfermedad neoplásica benigna y maligna. Tales equipos contienen componentes además de los compuestos, incluyendo, por ejemplo, instrucciones para el suministro de los compuestos, diluyentes, viales, jeringas, envases, entre otros artículos. Tales equipos pueden, opcionalmente, adaptarse para la aplicación seleccionada, por ejemplo, terapia de reemplazo hormonal, tratamiento y/o prevención de fibroides miometriales uterinos, endometriosis, hipertrofia prostática benigna; carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon, próstata, hipófisis, meningioma y otros tumores dependientes de las hormonas, dismenorrea, sangrado uterino disfuncional, síntomas relacionados con el ciclo y síntomas de síndrome premenstrual y trastorno disfórico premenstrual; para inducir la amenorrea; o la sincronización del estro en el ganado. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención y no para limitar el alcance de la misma. Alguien con experiencia en la técnica apreciará que aunque los reactivos y condiciones específicos se exponen en los siguientes ejemplos, pueden hacerse modificaciones que pretenden estar abarcadas por el espíritu y alcance de la invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 N-r4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)feninpropan-1-sulfonamida El procedimiento general para la sulfonilación del 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo es como sigue. El 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (98 mg, 0.5 mmoles), se disolvió en diclorometano (2 mL), y se le agregó trietilamina (87 µL, 0.6 mmoles). Se agregó cloruro de propansulfonilo (62 µL, 0.55 mmoles), y la mezcla se agitó 16 horas. La mezcla se diluyó con éter al 50% en acetato de etilo, y se lavó con agua, NaHC03 saturado, HCl 2N, salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró. La cromatografía instantánea (0%-100% de acetato de etilo en hexano), proporcionó la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]propan-1 -sulfonamida (0.039 g). Pureza mediante HPLC de 97.8% a 210-370 nm, 8.8 minutos; 97.7% a 284 nm, 8.8 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. HRMS: calculado para C15H17N302S + H+, 304.11142; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]+), 304.11165.

EJEMPLO 2 N-r4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenip-N- (metilsulfonil)metansulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la sulfonilación del 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo, utilizando cloruro de metansulfonilo (43 µL, 0.55 mmoles), para proporcionar la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-N- (metilsulfonil)metansulfonamida (0.021 g). Pureza mediante HPLC de 95.3% a 210-370 nm, 8.0 minutos; 95.3% a 290 nm, 8.0 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. HRMS: calculado para C?4H15N304S2 + H+, 354.05767; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]+), 354.05748.

EJEMPLO 3 N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)feninbutan-1 -sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la sulfonilación del 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo, utilizando cloruro de butansulfonilo (72 µL, 0.55 mmoles), para proporcionar la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]butan-1-sulfonamida (0.026 g). Pureza mediante HPLC de 98.9% a 210-370 nm, 9.3 minutos; 98.9% a 284 nm, 9.3 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. HRMS: calculado para Ci6H19N3O2S + H+, 318.12707; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]+), 318.12729.

EJEMPLO 4 N-r4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenill-2,2.2-trifluoroetansulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la sulfonilación del 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo, utilizando cloruro de 2,2,2-trifluoroetansulfonilo (55 µL, 0.55 mmoles), para proporcionar la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]- 2,2,2-trifluoroetansulfonamida (0.014 g). Pureza mediante HPLC de 100% a 210-370 nm, 9.0 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos.

EJEMPLO 5 N-r4-(5-ciano-1-metil-1H-p¡rrol-2-il)fenill-4-isopropilbencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la sulfonilación del 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo, utilizando cloruro de 4-isopropil-bencensulfonilo (120 mg, 0.55 mmoles), para proporcionar la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-4-isopropilbencensulfonamida (0.049 g). Pureza mediante HPLC de 97.2% a 210-370 nm, 10.3 minutos; 97.2% a 286 nm, 10.3 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. HRMS: calculado para C2?H2?N302S + H+, 380.14272; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]+), 380.14319.

EJEMPLO 6 N-f4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)feninbencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la sulfonilación del 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo, utilizando cloruro de bencensulfonilo (70 µL, 0.55 mmoles), para proporcionar la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2- ¡l)fenil]bencensulfonamida (0.046 g).

Pureza mediante HPLC de 93.0% a 210-370 nm, 9.3 minutos; 94.8% a 286 nm, 9.3 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. HRMS: calculado para C18H15N3O2S + H+, 338.09577; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]+), 338.09611.

EJEMPLO 7 N-[4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)fenill-4-metilbencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la sulfonilación del 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo, utilizando cloruro de p-toluensulfonilo (105 mg, 0.55 mmoles), para proporcionar la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-4-metil bencensulfonamida (0.036 g). Pureza mediante HPLC de 98.3% a 210-370 nm, 9.7 minutos; 97.8% a 286 nm, 9.7 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. HRMS: calculado para C?9H17N3O2S + H+, 352.11142; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 352.11183.

EJEMPLO 8 N-r4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)fenillpropan-2-sulfonamida El 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.27 g, 1.37 mmoles), se disolvió en cloruro de isopropil sulfonilo (0.50 mL, 2.8 mmoles) y se calentó a 70°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgS0 , y se concentraron. La cromatografía instantánea (0%-100% de acetato de etilo en hexano), proporcionó la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]propan-2-sulfonamida (0.009 g). Pureza mediante HPLC de 94.7% a 210-370 nm, 8.8 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. HRMS: calculado para C15H17N3O2S + H+, 304.1114; encontrado (ESI, [M+H]+), 304.1132.

EJEMPLO 9 N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenilletansulfonamida El 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (1.3 g, 6 mmoles), se disolvió en piridina (10 mL), se le agregó cloruro de etansulfonilo (0.54 mL, 5.7 mmoles), la mezcla se agitó durante 4 horas, y a continuación se le agregó agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, CuSO saturado, HCl 2N, salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró. La cromatografía instantánea (5%-50% de acetato de etilo en hexano), proporcionó la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-¡l)fenil]etansulfonamida (1.33 g). Pureza mediante HPLC de 100% a 210-370 nm, 8.3 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. HRMS: calculado para C14H?5N3O2S + H+, 290.09577; encontrado ESI, [M+H]+), 290.0958.

EJEMPLO 10 N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil1metansulfonamida El 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.5 g, 2.3 mmoles), se disolvió en piridina (5 mL), cloruro de metansulfonilo (0.16 mL, 2.1 mmoles), la mezcla se agitó durante 4 horas, y a continuación se le agregó agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua, CuSO saturado, HCl 2N, salmuera, se secó sobre MgSO , y se concentró. La cromatografía instantánea (5%-50% de acetato de etilo en hexano), proporcionó la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]metansulfonamida (0.382 g).

MS (ES) m/z 276.1 ; Pureza mediante HPLC de 100% a 210-370 nm, 7.9 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos.

EJEMPLO 11 N-[4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-2-fluorofen¡nmetansulfonamida El 5-(4-amino-3-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.15 g, 0.70 mmoles), se disolvió en piridina (1.5 mL), se agregó cloruro de metansulfonilo (0.05 mL, 0.63 mmoles), la mezcla se agitó durante 4 horas, y a continuación se le agregó agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua, CuSO4 saturado, HCl 2N, salmuera, se secó sobre MgSO , y se concentró. La cromatografía instantánea (5%-50% de acetato de etilo en hexano), proporcionó la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-fluorofenil]metansulfonamida (0.147 g). Pureza mediante HPLC de 98.3% a 210-370 nm, 7.8 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. HRMS: calculado para C13H12FN3O2S + H+, 294.07070; encontrado (ESI, [MH-H]+), 294.0696.

EJEMPLO 12 N-[4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-2-fluorofenilletansulfonamida El 5-(4-amino-3-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.31 g, 1.44 mmoles), se disolvió en piridina (3 mL), se le agregó cloruro de etansulfonilo (0.12 mL, 1.3 mmoles), la mezcla se agitó durante 4 horas, y a continuación se le agregó agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua, CuSO saturado, HCl 2N, salmuera, se secó sobre MgSO , y se concentró. La cromatografía instantánea (5%-50% de acetato de etilo en hexano), proporcionó la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-fluorofeniljetansulfonamida (0.127 g). Pureza mediante HPLC de 100% a 210-370 nm, 8.3 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. HRMS: calculado para d4H14FN3O2S + H+, 308.08635; encontrado (ESI, [M+Hf), 308.0855.

EJEMPLO 13 5-(4-amino-2-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo 4-Bromo-3-fluoro anilina (0.95 g, 5.0 mmoles), ácido 1-metil-5-ciano-2-pirrolborónico (1.35 g, 9.0 mmoles), KF (0.96 g, 16.5 mmoles), y Pd2(dba)3 (120 mg, 0.125 mmoles), se agregaron a un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo nitrógeno. El matraz se selló y se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Se agregó THF (12.5 mL) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 minutos adicionales. Se agregó una solución de tri-t-butilfosfina (10% en peso en hexanos) (0.74 mL, 0.25 mmoles) vía una jeringa, y la mezcla se agitó vigorosamente a 25°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con 250 mL de EtOAc, se filtró a través de un tapón de gel de sílice, se lavó con 200 mL de EtOAc y se concentró para proporcionar un semisólido marrón/negro crudo. La purificación vía cromatografía Isco (la columna Redisep®, sílice, gradiente de 5%-100% de acetato de etilo en hexano), proporcionó el 5-(4-amino-2-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo como un sólido blanco (1.05 g, 98%). Pureza mediante HPLC de 100.0% a 210-370 nm, 8.4 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 216.0.

EJEMPLO 14 N-[4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-3-fluorofenillmetansulfonamida El 5-(4-amino-2-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.20 g, 0.93 mmoles), se disolvió en piridina (2.0 mL). Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.07 mL, 0.9 mmoles), y la mezcla se agitó durante 16 horas, seguido por la adición de agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y a continuación se lavó con agua, CuS0 saturado, HCl 2N, salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró. El producto crudo se purificó vía cromatografía Isco (la columna Redisep®, sílice, gradiente de 5-50% de acetato de etilo en hexano), para proporcionar OJ 8 g de la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofeniljmetansulfonamida. Pureza mediante HPLC de 100.0% a 210-370 nm, 8.3 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 293.9.

EJEMPL0 15 N-f4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-3-fluorofen¡netansulfonamida Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, utilizando cloruro de etansulfonilo (85 µL, 0.9 mmoles), para proporcionar la N-[4-(5-ciano- -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofeniljetansulfonamida (0.135 g). Pureza mediante HPLC de 100.0% a 210-370 nm, 9.7 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. HRMS: calculado para d4H14FN302S + H+, 308.08635; encontrado (ESI, [M+H]+), 308.0867.

EJEMPLO 16 N-f4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenillpropan-1 -sulfonamida La sulfonamida se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, utilizando cloruro de propansulfonilo (50 µL, 0.45 mmoles), para proporcionar la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]propan-1 -sulfonamida (96 mg). Pureza mediante HPLC de 99.2% a 210-370 nm, 9.3 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 321.9.

EJEMPLO 17 N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofeninbutan-1 -sulfonamida La sulfonamida se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, utilizando cloruro de butansulfonilo (58 µL, 0.45 mmoles), para proporcionar la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]butan-1 -sulfonamida (60 mg). Pureza mediante HPLC de 97.7% a 210-370 nm, 9.8 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 335.9.

EJEMPLO 18 N-f4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]propan-2-sulfonamida El 5-(4-amino-2-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (200 mg, 0.93 mmoles) se disolvió en cloruro de isopropil sulfonilo (0.50 mL, 2.8 mmoles), se le agregó piridina (0.2 mL), y la mezcla se calentó a 100°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió a continuación y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgS0 , y se concentraron. La cromatografía instantánea (0%-100% acetato de etilo en hexano), proporcionó la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]propan-2-sulfonamida (58 mg). Pureza mediante HPLC de 92.5% a 210-370 nm, 9.2 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 321.9.

EJEMPLO 19 5-(4-amino-2,5-difluorofenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo La 4-bromo-2,5-difluoroanilina (0.1 g, 4.85 mmoles), ácido 1-metil-5-ciano-2-pirrol-borónico (1.3 g, 8.7 mmoles), KF (0.93 g, 16 mmoles), y Pd2(dba)3 (117 mg, 0.12 mmoles), se agregaron a un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo nitrógeno. El matraz se selló y se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Se agregó THF (12.1 mL) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 minutos adicionales. Se agregó una solución de tri-t-butilfosfina (10% en peso en hexanos) (0.72 mL, 0.24 mmoles), vía una jeringa y la mezcla se agitó vigorosamente a 25°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con 250 mL de EtOAc, se filtró a través de un tapón de gel de sílice, se lavó con 200 mL de EtOAc y se concentró para proporcionar un semisólido marrón/negro crudo. La purificación vía cromatografía Isco (la columna Redisep®, sílice, gradiente de 5-100% de acetato de etilo en hexano), proporcionó el 5-(4-amino-2,5-difluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo como un sólido blanco (0.87 g, 77%). Pureza mediante HPLC de 100.0% a 210-370 nm, 8.9 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 234.0.

EJEMPLO 20 N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenill-metansulfonamida El 5-(4-amino-2,5-difluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.15 g, 0.64 mmoles), se disolvió en piridina (2.0 mL). Se le agregó cloruro de metansulfonilo (46 µL, 0.6 mmoles), y la mezcla se agitó durante 16 horas, seguido por la adición de agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, CuS04 saturado, HCl 2N, salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró. El producto crudo se purificó vía cromatografía Isco (la columna Redisep®, sílice, gradiente de 5-50% acetato de etilo en hexano), para proporcionar 0J42 g de la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2, 5-difluorofeniljmetansulfonamida. Pureza mediante HPLC de 99.0% a 210-370 nm, 8.3 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 311.8.

EJEMPLO 21 N-r4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofen¡petansulfonamida La sulfonamida se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, utilizando cloruro de etansulfonilo (56 µL, 0.6 mmoles), para proporcionar la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2, 5-difluorofeniljetansulfonamida (46 mg). Pureza mediante HPLC de 100.0% a 210-370 nm, 8.7 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 323.9.

EJEMPLO 22 N-r4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofen¡npropan-1 -sulfonamida La sulfonamida se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, utilizando cloruro de propansulfonilo (67 µL, 0.6 mmoles), para proporcionar la N-[4-(5-ciano- -metil-1 H-pirrol-2-il)-2, 5-difluorofenil]propan-1 -sulfonamida (41 mg). Pureza mediante HPLC de 100.0% a 210-370 nm, 9.2 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 339.9.

EJEMPLO 23 N-r4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenillbutan-1 -sulfonamida La sulfonamida se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 20, utilizando cloruro de butansulfonilo (77 µL, 0.6 mmoles), para proporcionar la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenil]butan-1 -sulfonamida (28 mg). Pureza mediante HPLC de 84.8% a 210-370 nm, 9.7 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 353.9.

EJEMPLO 24 N-f4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2.5-difluorofenillpropan-2-sulfonamida El 5-(4-amino-2,5-difluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (150 mg, 0.64 mmoles), se disolvió en cloruro de isopropil sulfonilo (1.0 mL, 9.0 mmoles), se le agregó piridina (0.2 mL) y la mezcla se calentó a 100°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió a continuación, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron. La cromatografía instantánea (0%-100% de acetato de etilo en hexano), proporcionó la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenil]propan-2-sulfonamida (26 mg). Pureza mediante HPLC de 97.6% a 210-370 nm, 9.1 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 339.9.

EJEMPLO 25 5-[4-amino-2-(trifluorometil)fenilJ-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo La 4-bromo-3-trifluorometilanilina (1.77 g, 7.4 mmoles), ácido 1-metil-5-ciano-2-pirrol-borónico (2.0 g, 13.3 mmoles), KF (1.42 g, 24.4 mmoles), y Pd2(dba)3 (179 mg, 0.185 mmoles), se agregaron a un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo nitrógeno. El matraz se selló y se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Se agregó THF (18.5 mL), y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 minutos adicionales. Una solución de tri-t-butilfosfina (10% en peso en hexanos) (1.1 mL, 0.37 mmoles), se agregó vía una jeringa y la mezcla se agitó vigorosamente a 25°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con 250 mL de EtOAc, se filtró a través de un tapón de gel de sílice, se lavó con 200 mL de EtOAc y se concentró para proporcionar un semisólido marrón/negro crudo. La purificación vía cromatografía Isco (la columna Redisep®, sílice, gradiente de 5-100% de acetato de etilo en hexano), proporcionó el 5-[4-amino-2-(trifluorometil)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo como un sólido blanco (1.8 g, 92%). Pureza mediante HPLC de 100.0% a 210-370 nm, 9J minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 266. L EJEMPLO 26 N-r4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3- (trifluorometil)fenipmetansulfonamida El 5-[4-amino-2-(trifluorometil)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.34 g, 1.3 mmoles), se disolvió en CH2CI2 (5 mL) y piridina (0.2 mL). Se le agregó cloruro de metansulfonilo (90 µL, 1.2 mmoles) y la mezcla se agitó durante 16 horas seguido por la adición de agua. La mezcla se diluyó a continuación con acetato de etilo, la mezcla se lavó con agua, HCl 2N, salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El producto crudo se purificó vía cromatografía Isco (la columna Redisep®, sílice, gradiente de 5-50% de acetato de etilo en hexano), para proporcionar 0.29 g de la N-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]-metansulfonamida. Pureza mediante HPLC de 98.2% a 210-370 nm, 9.0 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 341.8.

EJEMPLO 27 N-r4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenilletansulfonamida La sulfonamida se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26, utilizando cloruro de etansulfonilo (113 µL, 1.2 mmoles), para proporcionar la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3- (trifluorometil)fenil]etansulfonamida (140 mg). Pureza mediante HPLC de 100.0% a 210-370 nm, 9.3 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 355.8.

EJEMPLO 28 N-f4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)feninpropan-1 - sulfonamida La sulfonamida se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26, utilizando cloruro de propil sulfonilo (134 µL, 1.2 mmoles), para proporcionar la N-[4-(5-ciano-1-metíl-1 H-pirrol-2-il)-3- (trifluorometil)fenil]propan-1 -sulfonamida (46 mg). Pureza mediante HPLC de 99.6% a 210-370 nm, 9.7 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 371.8.

EJEMPLO 29 N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenipbutan-1- sulfonamida La sulfonamida se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26, utilizando cloruro de butil sulfonilo (163 µL, 1.2 mmoles), para proporcionar la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]butan-1 -sulfonamida (340 mg). Pureza mediante HPLC de 99.0% a 210-370 nm, 10.1 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 385.9.

EJEMPLO 30 N-r4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)feninpropan-2- sulfonamida El 5-[4-amino-2-(trifluorometil)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.33 g, 1.25 mmoles), se disolvió en cloruro de isopropil sulfonilo (1.0 mL, 9.0 mmoles), se le agregó piridina (0.5 mL), y la mezcla se calentó a 100°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron. La cromatografía instantánea (0%-100% de acetato de etilo en hexano), proporcionó la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]-propan-2-sulfonamida (50 mg). Pureza mediante HPLC de 95.4% a 210-370 nm, 9.6 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 371.9.

EJEMPLO 31 5-[4-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil1-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Paso 1 La 4-bromoanilina (0.86 g, 5.0 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (15 mL), se le agregó piridina (0.5 mL), y se le agregó cloruro de 3-cloropropansulfonilo (0.6 mL, 5.0 mmoles). La mezcla se agitó durante 4 horas, se diluyó con acetato de etilo, y a continuación se lavó con agua, HCl 2N, salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró. El producto crudo se purificó vía cromatografía Isco (la columna Redisep®, sílice, gradiente de 5-60% de acetato de etilo en hexano), para proporcionar 1.2 g (77%) de la N-(4-bromofenil)-3-cloropropan-1 -sulfonamida. Pureza mediante HPLC de 98.4% a 210-370 nm, 9.3 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 311.6.

Paso 2 La N-(4-bromofenil)-3-cloropropan-1 -sulfonamida (1.0 g, 3.2 mmoles), se disolvió en DMF, se le agregó Cs2C03 (1.56 g, 4.8 mmoles), y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla se diluyó a continuación con éter, se lavó con agua, HCl 2N, salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró.

El producto crudo se purificó vía cromatografía Isco (la columna Redisep®, sílice, gradiente de 5-60% de acetato de etilo en hexano), para proporcionar 0.65 g (74%) del 1 ,1 -dióxido de 2-(4-bromofenil)isotiazolidina. Pureza mediante HPLC de 100.0% a 210-370 nm, 7.9 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 275.7.

Paso 3 El 1 ,1 -dióxido de 2-(4-bromofenil)isotiazolidina (0.56 g, 2.0 mmoles), ácido 1-metil-5-ciano-2-pirrolborónico (0.36 g, 2.4 mmoles), KF (0.38 g, 6.6 mmoles), y Pd2(dba)3 (48 mg, 0.05 mmoles), se agregaron a un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo nitrógeno. El matraz se selló y se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Se agregó THF (5 mL), y la mezcla se purgó con nitrógeno. Una solución de tri-t-butilfosfina (10% en peso en hexanos) (0.3 mL, 0J mmoles) se agregó vía una jeringa, y la mezcla se agitó vigorosamente a 25°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a través de un tapón de gel de sílice, se lavó con 200 mL de EtOAc y se concentró para proporcionar un semisólido marrón/negro crudo. La purificación vía cromatografía Isco (la columna Redisep®, sílice, gradiente de 5%-100% de acetato de etilo en hexano), proporcionó el 5-[4-(1 J-dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo como un sólido blanco (54 mg).

Pureza mediante HPLC de 100.0% a 210-370 nm, 8.3 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 301.8.

EJEMPLO 32 5-f4-amino-3-(trifluorometoxi)fen¡p-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo La 4-bromo-2-(trifluorometoxi)anilina (1.3 g, 5.0 mmoles), ácido 5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il borónico (0.9 g, 6.0 mmoles), fluoruro de potasio (0.96 g, 16.5 mmoles), y tris(dibencilidenaceton)dipaladio (0.12 g, 0.12 mmoles), se colocaron en un matraz secado en un horno bajo nitrógeno y se les agregó THF (12.5 mL). Se agregó tri-t-butilfosfina (10% en peso en hexano) (0.356 mL, 0.24 moles), y la reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de sílice, se enjuagó con acetato de etilo, y se concentró. El producto crudo se preabsorbió sobre el reactivo Celite™ y se purificó vía cromatografía Isco (la columna Redisep®, sílice, gradiente de 5-30% de acetato de etilo en hexano), para proporcionar 1.0 g (71%) del 5-[4-amino-3-(trifluorometoxi)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo. Pureza mediante HPLC de 98.2% a 210-370 nm, 9.6 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. PH=3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 281.

EJEMPLO 33 N-r4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-2- (trifluorometoxOfenillmetansulfonamida Se agregó gota a gota cloruro de metansulfonilo (0.05 mL, 0.65 mmoles) a una solución de 5-[4-amino-3-(trifluorometoxi)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.16 g, 0.56 mmoles) en piridina seca (2.0 mL). La solución se calentó a 50°C durante la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se preabsorbió sobre el reactivo Celite™. El producto crudo se purificó vía cromatografía Isco (la columna Redisep®, sílice, gradiente de 5-30% de acetato de etilo en hexano), para proporcionar 0.1 g (50%) de la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2- (trífluorometoxi)fenil]metansulfonam¡da. Pureza mediante HPLC de 90.1 % a 210-370 nm, 9.0 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. PH-3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 359.

EJEMPLO 34 N-r4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2- (trifluorometoxi)fenilletansulfonamida Utilizando el procedimiento del Ejemplo 33, se preparó la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-(trifluoro-metoxi)fenil]etansulfonamida, utilizando cloruro de etansulfonilo y el 5-[4-amino-3-(trifluorometoxi)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo. Pureza mediante HPLC de 92.5% a 210-370 nm, 9.4 minutos, el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. PH=3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 373.

EJEMPLO 35 N-| -(5-ciano-1 -metil-1 H-p¡rrol-2-il)-2-(trifluorometoxi)fenillpropan-1 - sulfonamida Utilizando el procedimiento del Ejemplo 33, se preparó la N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-(trifluoro-metoxi)fenil]propan-1 -sulfonamida a partir del cloruro de propansulfonilo y el 5-[4-amino-3-(trifluorometoxi)fenil]-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo. Pureza mediante HPLC de 94.5% a 210-370 nm, 9.8 minutos; el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, columna de 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto, 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos. MS (ES) m/z 387.

EJEMPLO 36 N-(4-bromofenil)etansulfonamida Una mezcla de cloruro de etansulfonilo (2.1 mL, 22 mmoles), y 4-bromoanilina (3.44 g, 20 mmoles) en piridina (35 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con una solución de HCl 1 N y se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron. El sólido se trituró con hexano para proporcionar el compuesto del título (4.85 g, 92%). Pureza mediante HPLC del componente = 100% a 210-370 nm; TR = 8.2 minutos; 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto.

EJEMPLO 37 2-{4-f(Etilsulfonil)amino1fenil}-1 H-pirrol-1 -carboxilato de ter-butilo Una mezcla de la N-(4-bromofenil)etansulfonamida (1.88 g, 7.2 mmoles), ácido N-metilpirrol-2-carbonitril-5-borónico (2.11 g, 10 mmoles), tetracis(trifenilfosfin)paladio (0) (0.42 g, 0.36 mmoles), y carbonato de sodio (3.2 g, 30 mmoles en 60 mL de agua) en dimetoxietano (200 mL), se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se dividió entre cloruro de amonio saturado y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó vía cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo; 7:3), para proporcionar el compuesto del título (2.4 g, 97%). Pureza mediante HPLC del componente = 95.8% a 210-370 nm; TR = 9.8 minutos; 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto.

EJEMPLO 38 2-Ciano-5-(4-f(etilsulfonil)amino1fenil>-1H-pirrol-1 -carboxilato de ter- butilo El 2-{4-[(etilsulfonil)amino]fenil}-1 H-pirrol-1 -carboxilato de ter-butilo (3.0 g, 8.58 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (85 mL) y se enfrió a -78°C, seguido por la adición lenta de isocianato de clorosulfonilo. Después de que se consumió el 2-{4-[(etilsulfonil)amino]fenil}-1 H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo, se le agregó dimetil formamida (6.86 mL) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió y se dividió entre agua y éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo; 7:3), para proporcionar el compuesto del título (1.84 g, 57%). El compuesto del título se utilizó inmediatamente en el siguiente paso.

EJEMPLO 39 N-[4-(5-ciano-1H-pirrol-2-il)fenil]etansulfonamida El 2-ciano-5-{4-{(etilsulfonil)amino]fenil}-1 H-pirrol-1 -carboxilato de ter-butilo (2.3 g, 6.1 mmoles) se disolvió en dimetilacetamida (60 mL) y se calentó a 170°C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo; 1 :1 ), para proporcionar el compuesto del título (1.51 g, 90%). Pureza mediante HPLC del componente = 100% a 210-370 nm; TR = 8.9 minutos; 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min. HRMS: calculado para C13H13N302S + H+, 275.3312; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 276.075.

EJEMPLO 40 N-f4-(5-ciano-1 -etil-1 H-pirrol-2-il)fenil]etansulfonamida La N-[4-(5-ciano-1 H-pirrol-2-il)fenil]etansulfonamida (0.160 g, 0.58 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL). Se agregó gota a gota ter-butóxido de potasio (1.25 mL de una solución 1 M, 1.25 mmoles), y la mezcla se agitó 15 minutos. Se agregó gota a gota yoduro de etilo (0.046 mL, 0.58 mmoles), seguido por dimetil formamida (5 mL), y la mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla se repartió a continuación entre cloruro de amonio saturado y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo; 7:3), para proporcionar el compuesto del título (0.020 g, 11 %). Pureza mediante HPLC del componente = 100% a 210-370 nm; TR = 8.9 minutos; 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto. HRMS: calculado para d5H?7N302S + H+, 303.10415; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 304.1109.

EJEMPLO 41 N-r4-(5-ciano-1-propil-1H-pirrol-2-il)feninetansulfonamida La N-[4-(5-ciano-1 H-pirrol-2-il)fenil]etansulfonamida (0.150 g, 0.54 mmoles) se alquiló de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 40, utilizado ter-butóxido de potasio (1.08 mL de una solución 1 M, 1.08 mmoles) y yoduro de propilo (0.056 mL, 0.50 mmoles), para proporcionar el compuesto del título (OJO g, 6.2%). Pureza mediante HPLC del componente = 100% a 210-370 nm; TR = 9.3 minutos; 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto. HRMS: calculado para C?6H19N302S + H+, 317.1198; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 318.1274.

EJEMPLO 42 N-[4-(1-butil-5-ciano-1H-pirrol-2-il)feninetansulfonamida La N-[4-(5-ciano-1 H-pirrol-2-il)fenil]etansulfonamida (0.150 g, 0.54 mmoles) se alquiló de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 40, utilizando ter-butóxido de potasio (1.08 mL de una solución 1 M, 1.08 mmoles) y yoduro de butilo (0.066 mL, 0.50 mmoles), para proporcionar el compuesto del título (OJO g, 6%).

Pureza mediante HPLC del componente = 100% a 210-370 nm; TR = 9.8 minutos; 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto. HRMS: calculado para C?7H21N302S + H+, 331.1354; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 332.1437.

EJEMPLO 43 N-[4-(1 -alil-5-ciano-1 H-pirrol-2-il)fenilletansulfonamida La N-[4-(5-ciano-1 H-pirrol-2-il)fenil]etansulfonamida (0.150 g, 0.54 mmoles) se alquiló de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 40, utilizando ter-butóxido de potasio (1.08 mL de una solución 1 M, 1.08 mmoles) y bromuro de alilo (0.041 mL, 0.50 mmoles), para proporcionar el compuesto del título (OJO g, 6.3%). Pureza mediante HPLC del componente = 100% a 210-370 nm; TR = 9.0 minutos; 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto. HRMS: calculado para C?6H17N302S + H+, 316.11142; encontrado (ESI, [M+H]+), 316.1126.

EJEMPLO 44 N-[4-(5-ciano-1 -prop-2-in-1 -il-1 H-pirrol-2-il)feninetansulfonamida La N-[4-(5-ciano-1 H-pirrol-2-il)fenil]etansulfonamida (0.150 g, 0.54 mmoles) se alquiló de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 40, utilizando ter-butóxido de potasio (1.08 mL de una solución 1 M, 1.08 mmoles) y bromuro de propargilo (80% en tolueno, 0.055 mL, 0.50 mmoles), para proporcionar el compuesto del título (OJO g, 6.3%). Pureza mediante HPLC del componente = 99% a 210-370 nm; TR = 8.5 minutos; 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto. HRMS: calculado para C16H15N302S + H+, 313.0885; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 314.0971.

EJEMPLO 45 N-{4-f5-ciano-1-(3-fenilpropil)-1H-pirrol-2-¡nfenil}etansulfonamida La N-[4-(5-ciano-1 H-pirrol-2-il)fenil]etansulfonamida (0.150 g, 0.54 mmoles) se alquiló de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 40, utilizando ter-butóxido de potasio (1.08 mL de una solución 1 M, 1.08 mmoles) y 1-yodo-3-fenilpropano (0.093 mL, 0.60 mmoles), para proporcionar el compuesto del título (0.020 g, 10%).

Pureza mediante HPLC del componente = 100% a 210-370 nm; TR = 10.4 minutos; 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto. HRMS: calculado para C22H23N302S + H\ 393.1511 ; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 394.1566.

EJEMPLO 46 5-amino-2-clorobenzonitrilo Una mezcla del 2-cloro-5-nitrobenzonitrilo (10 g, 54.8 mmoles) y dihidrato de cloruro estannoso (56 g, 248.6 mmoles) en alcohol isopropílico (125 mL) y una solución de ácido clorhídrico concentrado (62.5 mL), se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a continuación y se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio (2 N). La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (8 g, 96%). Pureza mediante HPLC del componente = 100% a 210-370 nm; TR = 7.2 minutos; 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto.

EJEMPLO 47 5-(4-amino-2-cianofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Una mezcla de 5-amino-2-clorobenzonitrilo (1.3 g, 8.58 mmoles), tris(dibencilidenaceton)dipaladio (0.192 g, 0.209 mmoles), ácido N-metil-5-cianopirrolborónico (2.55 g, 17.16 mmoles), y fluoruro de potasio (1.81 g, 31.25 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL), se agitó bajo nitrógeno. Se agregó tri-ter-butilfosfina (solución al 10% en hexano, 1.23 mL, 0.414 mmoles) a la mezcla y se dejó agitar 3 horas a 50°C hasta que el bromuro de inicio se consumió. La mezcla se diluyó a continuación con 1/1 de hexano/tetrahidrofurano y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 90/10 a 50/50), para proporcionar el compuesto del título (1.77 g, 92%). Pureza mediante HPLC del componente = 98% a 210-370 nm; TR = 7.8 minutos; 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto.

EJEMPLO 48 N-[3-ciano-4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)fenillmetansulfonamida Una mezcla de cloruro de metansulfonilo (0.074 mL, 1 mmol) y 5-(4-amino-2-cianofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.166 g, 0.75 mmoles) en piridina (1 mL), se calentó a 50°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidificó con una solución de HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 90/10 a 60/40), para proporcionar el compuesto del título (0.059 g, 33%). Pureza mediante HPLC del componente = 98.1 % a 210-370 nm; TR = 9.1 minutos; 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto. HRMS: calculado para C?4H12N402S + H+, 300.341 ; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 301.0744.

EJEMPLO 49 N-|"3-ciano-4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)fen¡netansulfonamida Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 48, utilizando cloruro de etansulfonilo (0.094 mL, 1 mmol), para proporcionar el compuesto del título (0.079 g, 42%).

Pureza mediante HPLC del componente = 95.9% a 210-370 nm; TR = 9.6 minutos; 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto. HRMS: calculado para d5H?4N402S + H+, 314.3679; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 315.0908.

EJEMPLO 50 N-f3-ciano-4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)fen¡ppropan-1-sulfonamida Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 48, utilizando cloruro de propansulfonilo (0.115 mL, 1 mmol), para proporcionar el compuesto del título (0.100 g, 50%). Pureza mediante HPLC del componente = 96.6% a 210-370 nm; TR = 10.3 minutos; 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto. HRMS: calculado para C?6H16N402S + H+, 328.3948; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 329.1069.

EJEMPLO 51 N-f2-ciano-4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)fenil1metansulfonamida Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 48, utilizando cloruro de metansulfonilo (0.044 mL, 0.6 mmoles) y 5-(4-amino-3-cianofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (OJOO g, 0.45 mmoles), para proporcionar el compuesto del título (OJOO g, 50%). Pureza mediante HPLC del componente = 96.6% a 210-370 nm; TR = 10.3 minutos; 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto. HRMS: calculado para C14H12N402S + H+, 300.0681 ; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 301.10763.

EJEMPLO 52 5-(4-amino-2,6-d¡fluorofenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo Una mezcla de 4-bromo-3,5-difluoroanilina (0.782 g, 3.78 mmoles), tris(dibenciliden-aceton)dipaladio (0.096 g, 0.105 mmoles), ácido N-metil-5-cianopirrolborónico (1.12 g, 7.46 mmoles) y fluoruro de potasio (0.789 g, 13.6 mmoles) en THF (10 mL), se agitó bajo nitrógeno. Se agregó tri-ter-butilfosfina (solución al 10% en hexano, 0.621 mL, 0.210 mmoles) a la mezcla y se dejó agitar hasta que el bromuro del inicio se consumió. La mezcla se diluyó a continuación con 1/1 de hexano/tetrahidrofurano, se filtró a través de un tapón de gel de sílice, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 70/30), para proporcionar el compuesto del título (1.77 g, 92%).

Pureza mediante HPLC del componente = 100% a 210-370 nm; TR = 8.8 minutos; 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto. HRMS: calculado para C12H9F2N3 + H+, 233.0764; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 234.0433.

EJEMPLO 53 N-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-3,5-difluorofen¡n-metansulfonamida Una mezcla de cloruro de metansulfonilo (0.046 mL, 0.66 mmoles) y 5-(4-amino-2,6-difluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.100 g, 0.429 mmoles) en piridina (1.5 mL), se calentó a 50°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidificó con una solución de HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/acetona, 97/3), para proporcionar el compuesto del título (0.060 g, 45%). Pureza mediante HPLC del componente = 100% a 210-370 nm; TR = 8.7 minutos; 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto.

EJEMPLO 54 N-f4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-3,5-difluorofeninetansulfonamida Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 53, utilizando cloruro de etansulfonilo (0.062 mL, 0.66 mmoles). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/acetona, 98/2), para proporcionar el compuesto del título (0.050 g, 35%). Pureza mediante HPLC del componente = 100% a 210-370 nm; TR = 9.1 minutos; 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto.

EJEMPLO 55 N-f4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3,5-difluorofenillpropan-1 -sulfonamida Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 53, utilizando cloruro de propansulfonilo (0.076 mL, 0.66 mmoles). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/acetona, 99/1 ), para proporcionar el compuesto del título (0.025 g, 17%). Pureza mediante HPLC del componente = 99.4% a 210-370 nm; TR = 9.6 minutos; 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto.

EJEMPLO 56 N-r4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3,5-difluorofeninbutan-1 -sulfonamida Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 53, utilizando cloruro de butansulfonilo (0.084 mL, 0.66 mmoles). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/acetona, 99/1 ), para proporcionar el compuesto del título (0.025g, 16%). Pureza mediante HPLC del componente = 100% a 210-370 nm; TR = 10 minutos; 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph = 3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantener 4 minutos el instrumento RP 18 Xterra™, 3.5 µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/minuto.

EJEMPLO 57 Farmacología Se realizó un ensayo para identificar los compuestos que tienen una actividad moduladora del receptor de la progesterona. Estos ensayos identifican las progestinas o antiprogestinas determinando el efecto de un compuesto en la actividad de la fosfatasa alcalina en las células T47D.

A. Reactivos Medio de cultivo: DMEM:F12 (1 :1 ) (GIBCO, BRL) suplementado con suero bovino fetal depurado con carbono al 5% (volumen/volumen) (no inactivado con calor), 100 µ/mL de penicilina, 100 µg/mL de estreptomicina, y 2 mM de reactivo GlutaMax™ (GIBCO, BRL).

Amortiguador de ensayo de fosfatasa alcalina I. Tris-HCl OJ M, pH 9.8, que contiene 0.2% del reactivo Tritón™ X-100 II. Tris-HCl OJ M, pH 9.8, que contiene fosfato de p-nitrofenilo 4 mM (Sigma).

B. Cultivo celular y tratamiento Las células T47D congeladas se descongelaron en un baño de agua a 37°C y se diluyeron a 280,000 células/mL en medio de cultivo. A cada pozo en una placa de 96 pozos (Falcon, Becton Dickinson Labware), se agregaron 180 µL de la suspensión celular diluida. Veinte µL de los compuestos de referencia o prueba diluidos en el medio de cultivo se agregaron a cada pozo. Cuando se prueban para la actividad antagonista de la progestina, los compuestos de antiprogestinas de referencia o de prueba, se agregan en la presencia de progesterona 1 nM.

Las células se incuban a 37°C en una atmósfera de C02 al 5%/humidif?cada durante 24 horas.

Para la selección de alto rendimiento, una concentración de cada compuesto se probará a 0.3 µg/mL. Basándose en un peso molecular promedio de 300 g/mol para los compuestos en la biblioteca, la concentración es de aproximadamente 1 µM. Posteriormente, los compuestos activos se probarán en ensayos de respuesta a la dosis para determinar la EC50 y la CI5o.

C. Ensayo de la enzima de fosfatasa alcalina Al final del tratamiento, el medio se elimina de la placa. Cincuenta µL del amortiguador de ensayo I se agregan a cada pozo. Las placas se agitan en un agitador de la placa de titulación durante 15 minutos. A continuación, se agregan 150 µL del amortiguador de ensayo II a cada pozo. Las mediciones de la densidad óptica se toman a intervalos de 5 minutos durante 30 minutos a una longitud de onda de prueba de 405 nM.

D. Análisis de los resultados Análisis de los datos de dosis-respuesta. Para los compuestos de referencia y de prueba, se genera una curva de respuesta a la dosis para la dosis (eje x) vs. la velocidad de reacción de la enzima (pendiente) (eje y). Los datos de la transformada de la raíz cuadrada se utilizan para el análisis de la varianza y el ajuste de la curva de respuesta a la dosis no lineal para los modos del agonista y el antagonista. Se utiliza la ponderación de Huber para no ponderar los efectos de datos atípicos. Los valores de la EC50 o la CI5o se calculan de los valores retransformados. Se utiliza el programa JMP (SAS Institute, Inc.) para el análisis de una vía de la varianza y en análisis no lineal de la respuesta a la dosis en los estudios de una sola dosis y de respuesta a la dosis.

E. Compuestos de referencia La progesterona y la trimegestona son progestinas de referencia, y RU486 es la antiprogestina de referencia. Todos los compuestos de referencia se corren en curvas completas de respuesta a la dosis y los valores de la EC50 y la CI50 se calculan.

En el cuadro proporcionado anteriormente, los valores de la Cl50 muestran la actividad relativa del antagonista del receptor de la progesterona en este ensayo. Los números menores son indicativos de una potencia más alta, es decir, mayor actividad antagonista del PR. El ensayo tiene una desviación estándar de aproximadamente ± 6. Además, los compuestos 45 y 51 dan 15 y 50% de inhibición, respectivamente, a una dosis activa de 3000 nM. Todas las publicaciones citadas en esta especificación se incorporan en la presente como referencia. Aunque la invención se ha descrito con referencia a una modalidad particularmente preferida, se apreciará que pueden hacerse modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. Tales modificaciones pretenden caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene la estructura de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: I en donde: Ri se selecciona de entre: H, CN, S02-alquilo de C C6, S02-cicloalqu¡lo de C3-C8, S02-alquilo de C Cd sustituido, S02-arilo, S02-arilo sustituido, S02-heteroarilo, S02-heterociclo, S02-alquenilo de C3-C6, S02-alquinilo de C3-C6, S02-alquenilo de C3-C6 sustituido, S02-alquinilo de C3-C6 sustituido, C(0)-alquilo de C C6, C(0)-cicloalquilo de C3-C8, C(0)-alquilo de C C6 sustituido, C(0)-arilo, C(0)-arilo sustituido, C(0)-heteroarilo, C(0)-heterociclo, C(0)-alquenilo de C3-C6, C(0)-alquinilo de C3-C6, C(0)-alquenilo de C3-C6 sustituido, C(0)-alquinilo de C3-C6 sustituido, C(0)0-alquilo de d-C6, C(0)0-cicloalquilo de C3-C8, C(0)0-alquilo de C C6 sustituido, C(0)0-arilo, C(0)0-arilo sustituido, C(0)0-heteroarilo, C(0)0-heterociclo, C(0)0-alquenilo de C3-C6, C(0)0-alquinilo de C3-C6, C(0)0-alquenilo de C3-C6 sustituido, C(0)0-alquinilo de C3-C6 sustituido, C(0)NH-alquilo de C C6, C(0)NH-cicloalquilo de C3-C8, C(0)N-di-cicloalquilo de C3-C8, C(0)N-di-alquilo de C Ce, C(0)N-di-alquilo de d-C6 sustituido, C(O)NH-alquik de C C6 sustituido, C(0)NH-arilo, C(0)N-di-ar¡lo, C(0)NH-arilo sustituido, C(0)N-d¡-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-heterociclo, C(0)N-diheteroarilo, C(0)N-diheterociclo, C(0)NH-alquenilo de C3-C6, C(0)NH-alquinilo de C3-C6, C(0)NH-alquenilo de C3-C6 sustituido y C(0)NH-alquinilo de C3-C6 sustituido; o Ri es un grupo enlazante a una segunda estructura de fórmula I, para formar un dímero de fórmula I, el grupo enlazante se selecciona del grupo que consiste de C(O)- o S(0)2-, R2 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de d-C6, alquilo de d-C6 sustituido, cicloalquilo de C3-C6, S02-alquilo y S02-alquilo sustituido; con la condición de que al menos uno de Ri o R2 contenga un grupo que tenga un S02- unido al N o Ri es un grupo enlazante S(0)2-; o Ri y R2 se unen para formar -(C(R8)a(R9)b)c-S02-(C(R8)d(R9)e).-; Re y R9 son, de manera independiente, H, halógeno, o alquilo de Ci a C6; a y b son, de manera independiente, 0 a 2, con la condición de que a + b = 2; d y e son, de manera independiente, 0 a 2, con la condición de que a + b = 2; c y f son, de manera independiente, 0 a 5, con la condición de que uno de c ó f es mayor que 0; R3, R , R5 y R6 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, halógeno, CN, alquilo de C?-C6, alquilo de C?-C6 sustituido, -(CHmXn)zCHpXq, cicloalquilo de C3-C6, O-alquilo de C?-C6, O-alquilo de d-C6 sustituido, 0-(CHmXn)zCHpXq, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclo sustituido; X es halógeno; m y n son, de manera independiente, 0 a 2, con la condición de que m + n = 2; p y q son, de manera independiente, 0 a 3, con la condición de que p + q = 3; y z es 0 a 10; R7 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de CrC6, C(0)0-alquilo de d-C6, alquenilo de C2 a Ce, alquinilo de C2 a Ce, alquilo de C C6 sustituido, cicloalquilo de d-Cß y cicloalquilo de C3-C6 sustituido.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: RT se selecciona del grupo que consiste de S02-alquilo de C C6, S02-cicloalquilo de C3-C8, S02-alquilo de d-Ce sustituido, S02-arilo, S02-arilo sustituido, S02-heteroarilo, CN, S02-alquenilo de C3-C6, S02-alquinilo de C3-C6, S02-alquenilo de C3-C6 sustituido y S02-alquinilo de C3-C6 sustituido; R2 es H o alquilo de CrC6; R3, R4, Rs y Re se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C6, O-alquilo de d-Cß y O-alquilo de C C6 sustituido; y R es H o alquilo de CrC6.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri se selecciona del grupo que consiste de S02-alquilo de d-C4, S02-cicloalquilo de C3-C5, y CN; R2 es H; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de C C6, O-alquilo de d-C6, -(CHmXn)zCHpXq, y 0-(CHmXn)zCHpXq; y R7 es H o alquilo de C C6.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es S02-alquilo de Crd; R2 es H; cada uno de R3, R , R5 y Re es H o F; y R7 es alquilo de C?-C6.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es S02-cicloalquilo de C3-C5; R2 es H; R3, R4, R5 y Re son, de manera independíente, H o F; y R7 es alquilo de d.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es S02-alquilo de C3-C6; R2 es H; R3, R4, R5 y Re son, de manera independiente, H o F; y R7 es alquilo de d-

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de S02-alquilo de C2-C6 sustituido, en donde el alquilo está sustituido con uno o más halógenos y CF3.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo enlazante C(O) a una segunda estructura de fórmula (I), para formar un dímero del mismo.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 7 u 8, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste de H y S02-alquílo de d-C4.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 7, 8 ó 9, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C C3, un halógeno seleccionado del grupo que consiste de F y Cl y O-alquilo de C C3.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 7, 8, 9 ó 10, caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo que consiste de H y O-alquilo de d-C3.

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 7, 8, 9, 10 u 11 , caracterizado además porque R5 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de d-C3, un halógeno seleccionado del grupo que consiste de F y Cl, y O-alquilo de C1-C3.

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 7, 8, 9, 10, 11 ó 12, caracterizado además porque Re se selecciona del grupo que consiste de H y halógeno, en donde el halógeno es F.

14.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 7 a 13, caracterizado además porque R7 es alquilo de d.

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]propan-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-N-(metilsulfonil)metansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]butan-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-4-isopropilbencensulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]bencensulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-4-metilbencensulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]propan-2-sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]etansulfonamida; N-[4-(5- ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-fluorofenil]metansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-fluorofenil]etansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofeniljetansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]propan-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]butan-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]propan-2-sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofeniljmetansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2, 5-difluorofeniljetansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenil]propan-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenil]butan-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenil]propan-2-sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metíl-1 H-pirrol-2-il)-3- (tr¡fluorometil)fenil]metansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]etansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]propan-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]butan-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]propan-2-sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]metansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]etansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]propan-1 -sulfonamida; N-(4-bromofenil)-etansulfonamida; 2-ciano-5-{4-{(etilsulfonil)amino]fenil}-1 H-pirrol-1 -carboxilato de ter-butilo; N-[4-(5-ciano-1 H-pirrol-2-il)feníl]etansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1-etil-1 H-pirrol-2-il)fenil]etansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -propil-1 H-pirrol-2- il)fenil]etansulfonamida; N-[4-(1-butil-5-ciano-1 H-pirrol-2-il)fenil]etansulfonamida; N-[4-(1 -alil-5-ciano-1 H-pirrol-2-il)fenil]etansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1-prop-2-in-1-il-1 H-pirrol-2-il)fenil]etansulfonamida; N-{4-[5-ciano-1 -(3-fenilpropil)-1 H-pirrol-2-il]fenil}etansulfonamida; N-[3-ciano-4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]metansulfonamida; N-[3-ciano-4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]etansulfonamida; N-[3-ciano-4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]propan-1 -sulfonamida; N-[2-ciano-4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3,5-difluorofenil]-metansulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3, 5-difluorofeniljetansulfonamida; N-[4-(5-cíano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3,5-difluorofenil]propan-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3,5-dífluorofenil]butan-1 -sulfonamida; y N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofeniljmetansulfonamida.

16.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un portador farmacéuticamente aceptable.

17.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque la composición es una unidad de dosificación oral.

18.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque la composición es una unidad de dosificación oral sólida.

19.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, caracterizada además porque la composición comprende además un estrógeno.

20.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, caracterizada además porque la composición comprende además una progestina.