REDUCCIÓN CATALÍTICA ASIMÉTRICA DE OXCARBAZEPINA
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para la reducción catalítica asimétrica de oxcarbazepina (10, ll-dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b, f /azepina-5-carboxamida) . La carbamazepina (I) y la oxcarbazepina (II) son fármacos establecidos de primera línea usados en el tratamiento de epilepsia:
Después de la administración oral a humanos, la oxcarbazepina
(II) se metaboliza rápidamente a una mezcla 4:1 farmacológicamente activa de los enantiómeros (S) y (R) de 10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxami a
(III) :
REF..189868
La O02/096881 describe un proceso de dos pasos para la preparación de la forma racémica (III) de carbamazepina. La WO02/092572 describe un proceso para preparar una mezcla racémica de (III) de oxcarbazepina y describe además un proceso para resolver los enantiómeros (S) y (R) de (III) de la mezcla racémica. Los enantiómeros se pueden usar como compuestos intermedios en la preparación de (S)-(-)-10-acetoxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida y (R) - (+) -10-acetoxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida, dos fármacos de isómero individual que se pueden usar para tratar epilepsia y otros trastornos del sistema nervioso central (Benes et al, US 5,753,646). La WO 2004/031155 describe un método para la preparación enantioselectiva de los enantiómeros (S) y (R) de (III) por reducción asimétrica de oxcarbazepina. La reducción asimétrica se lleva a cabo en la presencia de un catalizador de rutenio y una fuente de hidruro. Se puede formar un catalizador adecuado de [RuCl2 (p-cimeno) ]2 y (S,S)-N-(4-toluenosulfonil) -difeniletilendiamina (referido
posteriormente en la presente como (S, S) -TsDPEN) . Se usa una mezcla de ácido fórmico y trietilamina (en una relación molar 5:2) como la fuente de hidruro. El proceso descrito usa una relación muy baja de substrato: catalizador, es decir, una alta cantidad de catalizador, (por ejemplo, una relación de 86:1 en el ejemplo 1). La primera desventaja principal de usar esta alta cantidad de catalizador es que el nivel residual de metal de rutenio, un contaminante muy indeseable del producto, será alto y difícil de remover, y por lo tanto el producto será inadecuado para el uso como un ingrediente farmacéutico activo (API) o como un compuesto intermedio de API de etapa posterior. Existe guía regulatoria para metales residuales derivados de catalizadores y se controla de manera particularmente estricta los límites de concentración oral para los residuos de rutenio. La segunda desventaja principal es que es costoso el catalizador de rutenio. El sistema de catalizador descrito en la WO 2004/031155 es muy ineficiente, y la contribución en costo del sistema de catalizador sólo impide que el proceso sea económicamente viable para propósitos de fabricación a gran escala. El proceso descrito en la WO 2004/031155 también usa grandes cantidades de la fuente de hidruro (7 equivalentes de ácido fórmico y 2.7 equivalentes de trietilamina) . Están disponibles fuentes comerciales de la mezcla de ácido fórmico/ trietilamina (formiato de
trietila onio) , pero la mezcla es costosa. El exceso considerable de ácido fórmico usado en el proceso es potencialmente peligroso puesto que el ácido fórmico puede descomponerse en la presencia del catalizador, provocando liberación gradual o espontánea de dióxido de carbono y gas hidrógeno inflamable así como provocando acumulaciones de presión dentro del recipiente de reactor. La degradación prematura de la fuente de hidruro también significa que la reacción de reducción se desacelera considerablemente y no alcanza conversión completa aún en tiempos prolongados de reacción, haciendo a la reacción menos eficiente y finalmente proporcionando un producto de baja pureza. En los ejemplos de la WO 2004/031155, el producto crudo obtenido por reducción asimétrica de oxcarbazepina se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice. La purificación por cromatografía a escala es lenta, costosa y en muchos casos impráctica debido al bajo rendimiento. El proceso descrito en la WO 2004/031155 no es adecuado para el uso a una gran escala en términos de eficiencia y no se puede considerar como un proceso de fabricación industrialmente viable en términos de economía. La presente invención busca de esta manera proporcionar un método mejorado para la preparación de
(S) - (+) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f /azepina-5-carboxamida y (R) - ( - ) -10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f /azepina-5-carboxamida, en donde el método es fácilmente tratable a producción con tamaño de lotes industriales. De manera sorprendente, se ha contemplado un proceso que puede proporcionar altos rendimientos de (S) - (+) -10 , 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f /azepina-5-carboxamida y (R) - ( - ) -10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f /azepina-5-carboxamida óptimamente puras, usando una cantidad en su mayor parte reducida de catalizador (es decir, una alta relación de substrato/catalizador) . Por consiguiente, la presente invención proporciona un proceso para preparar (S) - ( + ) -10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida y (R) - (- ) -10 , 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f /azepina-5-carboxamida, por la reducción de oxcarbazepina en la presencia de un catalizador y una fuente de hidruro, en donde el catalizador se prepara de una combinación de [RuX2(L)]2 en donde X es cloro, bromo o yodo, y L es un ligando de arilo y arilo-alifático, con un ligando de la fórmula (A) o fórmula (B) :
en donde R1 se elige de C?_6alcoxi y Ci-ßalquilo, n es un número de 0 a 5, y cuando n es un número de 2 a 5, R1 puede ser el mismo o diferente, y R2 es alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, alcarilo o alcarilo substituido; en donde la fuente de hidruro es ya sea NR3RR5 y ácido fórmico, o [R3RR5NH] [OOCH] y opcionalmente ácido fórmico, o [M] [OOCH]x y ácido fórmico, en donde R3, R4 y R5 son C?-6alquilo, M es un metal alcalino o un metal alcalinotérreo y x es 1 ó 2, y en donde durante el proceso se mantiene un pH de 6.5 a 8. Ls presente invención hace posible obtener (S)-(+)- 10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida y (R) - (- ) -10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida óptimamente puras. La expresión "óptimamente puras" se usa para incluir compuestos que tienen pureza óptica de 75-100 %, de manera preferente 92-99.5 %, de manera
más preferente de 96-99.5 % . Los inventores han encontrado que al controlar el pH de la reacción, ahora es posible lograr altos rendimientos aislados de (S) - (+) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida y (R) - (-) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida óptimamente puras, usando cantidades aceptablemente pequeñas de catalizador y de los reactivos de fuente de hidruro. La cantidad de rutenio residual en el producto resultante es muy baja, haciéndolo aceptable para el uso como un compuesto intermedio de API . El proceso ahora es convenientemente operable a una gran escala, y es económicamente viable, debido a la contribución de menor costo del catalizador, procedimiento de aislamiento simplificado y rendimientos mejorados . El catalizador activo se prepara de [RuX2(L)]2 y un ligando de la fórmula (A) o fórmula (B) :
en donde X es cloro, bromo o yodo, de manera preferente cloro; L es un arilo, o aril-ligando alifático tal como p-cimeno (isopropilmetilbenceno) , benceno, hexametilbencenos o mesitileno, y es de manera preferente p-cimeno. R1 se elige de Ci-ealcoxi y C?_6alquilo, y n es un número de 0 a 5. Cuando n es un número de 2 a 5, R1 puede ser el mismo o diferente. De manera preferente, n es ya sea 0 ó 1 y cuando n es 1, R1 es preferentemente ya sea un grupo metoxi o metilo. De manera más preferente, R1 es un grupo metoxi en la posición para. R2 es un grupo alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, alcarilo o alcarilo substituido, en donde el alquilo puede ser de cadena lineal, ramificado, cíclico o en puente y los grupos alquilo, arilo o alcarilo pueden estar substituidos con grupos alquilo, alcoxi, halógeno o ceto. Cuando el grupo R2 es un grupo alquilo, puede contener de manera adecuada de 1 a 9 átomos de carbono . Cuando un grupo alquilo está substituido en el grupo R2, el substituyente del grupo alquilo puede contener de manera adecuada de 1 a 9 átomos de carbono. El substituyente del grupo alcoxi o ceto puede contener de manera adecuada de 1 a 9 átomos de carbono . Se prefiere que el substituyente del grupo alcoxi sea metoxi. Los grupos R2 preferidos se muestran a continuación :
R2 es de manera preferente un grupo fenilo substituido por metilo, de manera más preferente un grupo fenilo substituido por metilo en la posición para. Los ligandos preferidos de la fórmula (A) y (B) se muestran a continuación:
(S,S)-TsDAEN (R,R)-TsDAEN
(S,S)-TsDPEN (R,R)-TsDPEN
Los ligandos más preferidos son (S,S)-TsDAEN y (R, R) -TsDAEN. Se ha descubierto de manera sorprendente que la substitución de los anillos fenilo en particular por un substituyente de metoxi da un catalizador que tiene mayor eficiencia para la reducción asimétrica de oxcarbazepina. Por consiguiente, se requieren mucho menores cantidades de este catalizador para la preparación de (S) y (R) -10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida de oxcarbazepina en comparación a otros ligandos. Los procesos que usan catalizadores formando ligandos de la fórmula (A) proporcionan (S) - (+) -10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida y los procesos que usan catalizadores formados de los ligandos de la fórmula (B) proporcionan (R) - (-) -10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida .
El catalizador se prepara de manera preferente in si tu, por ejemplo, al combinar [RuX2L]2 y el ligando de la fórmula (A) o (B) bajo atmósfera inerte en un solvente tal como dimetilformamida (DMF) . La Figura 1 proporciona un ejemplo del ciclo catalítico que se cree que toma lugar (la fuente de hidruro en este ejemplo es [Et3NH] [OOCH] ) . La relación molar de oxcarbazepina al catalizador de rutenio (que es equivalente a la relación molar de oxcarbazepina a rutenio) es de manera adecuada al menos 500:1, de manera preferente al menos 1000:1, de manera más preferente al menos 1500:1. El proceso se puede operar de manera exitosa a una relación molar de oxcarbazepina al catalizador de rutenio de 2700:1, por lo tanto se contempla que el proceso se puede operar con ventaja, a relaciones de oxcarbazepina a catalizador de rutenio de al menos 2000:1, de manera más preferente al menos 2500:1. Se espera que el proceso se pueda operar con relaciones de oxcarbazepina a catalizador de rutenio de al menos 3000:1. Relaciones molares por debajo de 500:1 no son preferidas debido a que el catalizador de metal precioso es costoso y puede dar por resultado niveles residuales inaceptablemente altos de rutenio en el producto aislado. El proceso de la invención en donde el pH de la mezcla de reacción se controla permite una relación significativamente mejorada del substrato: catalizador en comparación a los métodos de la técnica
anterior en donde el pH no se controla, por ejemplo, proceso del ejemplo 1 de la WO 2004/03115 usa una relación de oxcarbazepina a rutenio de 86:1. La fuente de hidruro es ya sea NR3R4R5 y ácido fórmico, o [R3R4R5NH] [OOCH] y opcionalmente ácido fórmico, o [M] [OOCH]x y ácido fórmico, en donde R3, R4 y R5 son Ci-6alquilo, M es un metal alcalino o un metal alcalinotérreo y x es 1 ó 2. R3, R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes, pero de manera preferente todos son los mismos . Los grupos C?_ 6alquilo pueden ser de cadena lineal, ramificados o cíclicos. De manera preferente, R3, R4 y R5 son etilo, propilo, o butilo, de manera más preferente etilo. M es de manera preferente Na, Li o K, de manera más preferente Na. Cuando M es un metal alcalino, x es uno y cuando M es un metal alcalinotérreo, x es 2. Los reactivos de [R3RR5NH] [OOCH] , por ejemplo [Et3NH] [OOCH] , están comercialmente disponibles. Comúnmente se usa [Et3NH] [OOCH] en reacciones de reducción asimétrica pero se sintetiza de H2, C02 y NEt3 en la presencia de un catalizador de rutenio y por lo tanto es costoso, de modo que es deseable reducir al mínimo este tipo de reactivo. Cuando se mezcla ácido fórmico y NR3R4R5 en una cantidad estequiométrica, se presenta el siguiente equilibrio ácido-base:
pH>4 HCOOH+NRW5 HCOO-+R^RW"
A pH bajo, la fuente de hidruro existe en su forma acida, en tanto que a pH mayor, existe en su forma de base conjugada, una especie que precipita en el ciclo catalítico. En una primera modalidad de la invención, la fuente de hidruro es NR3RR5 y ácido fórmico, de manera preferente trietilamina y ácido fórmico. Esta modalidad evita el uso de los reactivos costosos de [R3R4R5NH] [OOCH] . De manera adecuada, el NR3RR5 se adiciona a la mezcla de reacción al inicio del proceso. De manera preferente, se adicionan menos de dos equivalentes de NR3R4R5, de manera más preferente aproximadamente un equivalente. La cantidad de ácido fórmico que se adiciona a la mezcla de reacción al inicio del proceso se puede reducir al mínimo. Esto es ventajoso debido a que el ácido fórmico se descompone a monóxido de carbono e hidrógeno durante el proceso, y esto es potencialmente peligroso si se usan grandes cantidades de ácido fórmico. De manera adecuada, se adicionan menos de 1.5 equivalentes de ácido fórmico a la mezcla de reacción al inicio del proceso, de manera más preferente menos de 1 equivalente, de manera más preferente menos de 0.2 equivalentes. Si se adiciona menos de 1 equivalente de ácido fórmico al inicio del proceso, se debe adicionar ácido fórmico adicional durante el transcurso de la reacción, proporcionando 1-3 equivalentes de ácido fórmico
en total . En una segunda modalidad de la invención, la fuente de hidruro es [R3R4R5NH] [OOCH] , de manera preferente [Et3NH] [OOCH] , con o sin ácido fórmico. De manera adecuada, se adiciona el [R3R4R5NH] [OOCH] a la mezcla de reacción al inicio del proceso. De manera preferente, se usan menos de dos equivalentes de [R3R4R5NH] [OOCH] , de manera preferente aproximadamente un equivalente. De manera adecuada, se adicionan menos de 0.5 equivalentes de ácido fórmico a la mezcla de reacción al inicio del proceso, de manera más preferente menos de 0.2 equivalentes. Se puede adicionar ácido fórmico adicional a la mezcla de reacción durante el transcurso de la reacción. En una tercera modalidad de la invención, la fuente de hidruro es [M] [OOCH]x, de manera preferente NaOOCH, y ácido fórmico. De manera adecuada, el [M] [OOCH]x se adiciona a la mezcla de reacción al inicio del proceso. De manera preferente, se usan menos de dos equivalentes de [M] [OOCH]x, de manera preferente cerca de un equivalente. De manera adecuada, se adicionan menos de 1.5 equivalentes de ácido fórmico a la mezcla de reacción al inicio del proceso, de manera preferente menos de un equivalente, de manera más preferente menos de 0.2 equivalentes. Si se adicionan menos de un equivalente de ácido fórmico al inicio del proceso, se debe adicionar ácido fórmico adicional durante el transcurso
de la reacción, proporcionado cerca de 1-3 equivalentes de ácido fórmico en total. El proceso de la invención permite cantidades reducidas de reactivos de fuente de hidruro que en los métodos de la técnica anterior, por ejemplo, el proceso de la WO 2004/03115 en donde el pH no se controla usa siete equivalentes de ácido fórmico y 2.7 equivalentes de trietilamina. En particular, el proceso de la presente invención reduce al mínimo los peligros asociados con adicionar grandes cantidades de ácido fórmico a la mezcla de reacción al inicio de la reacción. El pH de la mezcla de reacción se mantiene entre 6.5 y 8 durante el transcurso de la reacción. El control del pH es esencial para proporcionar buenas conversiones y rendimientos de producto aceptablemente altos, de manera preferente por arriba de 85 %, en tanto que se usan cantidades relativamente bajas de catalizador (por ejemplo, una relación de substrato: catalizador de 500 o más). El pH se puede monitorizar por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, pero un método preferido es usar un electrodo relleno de gel de Hamilton como se describe en los ejemplos de la presente invención. El método preferido para controlar el pH es adicionar ácido fórmico de una manera controlada durante el transcurso de la reacción, por ejemplo, por titulación. De
manera más preferente, el pH se mantiene de 7.0 a 7.8 por la adición controlada de ácido fórmico, en la primera modalidad de la invención, en donde la fuente de hidruro es NR3R4R5 y ácido fórmico, se pueden adicionar hasta 1.5 equivalentes de ácido fórmico al inicio del proceso y luego se puede adicionar ácido fórmico adicional como sea necesario para mantener el pH. Sin embargo, se prefiere que no se adicione ácido fórmico a la mezcla de reacción cuando se adiciona NR3RR5, y todo el ácido fórmico se adiciona de una manera controlada, gradual, por ejemplo, gota a gota por titulación, manteniendo de esta manera el pH de 6.5 a 8. Se prefiere adicionar todo el ácido fórmico de una manera controlada, gradual debido a que esto reduce al mínimo los peligros asociados con la descomposición de ácido fórmico. En la segunda modalidad de la invención, en donde la fuente de hidruro comprende [R3R4R5NH] [OOCH] , se prefiere que no se adicione ácido fórmico al inicio del proceso pero que se adicione subsiguientemente ácido fórmico para mantener el pH. El ácido fórmico se adiciona de manera adecuada de una manera controlada, gradual, por ejemplo, gota a gota por titulación, manteniendo de esta manera el pH de 6.5 a 8. En la tercera modalidad de la invención, en donde la fuente de hidruro es [M] [OOCH]x y ácido fórmico, se pueden adicionar hasta 1.5 equivalentes de ácido fórmico al inicio del proceso y luego se puede adicionar ácido fórmico adicional como sea necesario
para mantener el pH. Sin embargo, se prefiere que no se adicione ácido fórmico a la mezcla de reacción cuando se adiciona [M] [OOCH]x, y todo el ácido fórmico se adiciona de una manera controlada, gradual, por ejemplo, gota a gota por titulación, manteniendo de esta manera el pH de 6.5 a 8. La solubilidad de la oxcarbazepina es apreciablemente baja en la mayoría de los solventes de proceso farmacéuticamente aceptables, aún a temperaturas elevadas. Los solventes adecuados pueden comprender dimetilformamida (DMF) , acetato de etilo (EtOAc) , acetonitrilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano, dimetoxietano y/o agua. Se prefiere que el solvente comprenda al menos un solvente aprótico polar tal como DMF o acetonitrilo debido a que estos solventes son miscibles con tanto fases orgánicas como inorgánicas. De manera sorprendente, los solventes grado reactivo no desoxigenados estándar son adecuados para el uso en el proceso de la presente invención. Un sistema de solvente preferido para el proceso de la presente invención es una mezcla de dos o más solventes seleccionados de DMF, EtOAc, acetonitrilo y agua. En la primera modalidad de la invención, en donde la fuente de hidruro es NR3R4R5 y ácido fórmico, el solvente comprende de manera adecuada 0-25 % de DMF, 0-25 % de agua y 75-95 % de EtOAc o 0-25 % de acetonitrilo, 0-25 % de agua y 75-95 % de EtOAc, de manera preferente 0-20 % de
DMF, 5-20 % de agua y 80-90 % de EtOAc. El solvente más preferido es 10 % de DMF, 10 % de agua y 80 % de EtOAc. En la segunda modalidad de la invención, en donde la fuente de hidruro es [R3R4R5NH] [OOCH] con o sin ácido fórmico, el solvente comprende de manera adecuada 5-25 % de DMF y 75-95 % de EtOAc, 5-25 % de acetonitrilo y 75-95 % de EtOAc, 5-25 % de DMF y 75-95 % de agua, o 5-25 % de acetonitrilo y 75-95 % de agua. En la tercera modalidad de la invención, en donde la fuente de hidruro es [M] [OOCH]x, y ácido fórmico, el solvente comprende de manera adecuada 0-25 % de DMF y 0-25 % de agua y 75-95 % de EtOAc o 0-25 % de acetonitrilo, 0-25 % de agua y 75-95 % de EtOAc, de manera preferente 0-20 % de DMF, 5-20 % de agua y 80-90 % de EtOAc. En una modalidad particular del proceso, la reducción toma lugar en la presencia de un catalizador de transferencia de fase. Los catalizadores de transferencia de fase, adecuados, incluyen haluros de alquilo de amonio cuaternario, tal como por ejemplo Bu4NBr. La relación del catalizador de transferencia de fase al catalizador es de manera adecuada de 0.01 a 0.5, de manera preferente de aproximadamente 0.1. La reacción se puede llevar a cabo a diferentes temperaturas y presiones. De manera adecuada, la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica y a la temperatura de reflujo del sistema de solventes, preferido. Una temperatura
externa de 100-120aC, de manera preferente 105-110SC es apropiada para la mayoría de los sistemas preferidos de solventes . El tiempo de reacción dependerá de factores clave tal como la relación de oxcarbazepina a catalizador. De manera preferente, la reacción se debe terminar en menos de 36 horas, de manera más preferente en menos de 24 horas y se han logrado altos rendimientos al aplicar el proceso de la presente invención en tiempos de reacción de menos de 24 horas a relaciones de oxcarbazepina a catalizador aún mayores de 2000:1. En la primera modalidad de la invención, en donde la fuente de hidruro es NR3RR5 y ácido fórmico, el producto puede precipitarse de forma espontánea de la mezcla de reacción conforme se enfría de la temperatura de reflujo. Se adiciona un solvente adecuado, de manera preferente éter terbutílico de metilo (MTBE) a la mezcla de reacción antes de la filtración. En la segunda modalidad de la invención, en donde la fuente de hidruro es [R3R4R5NH] [OOCH] con o sin ácido fórmico, el producto se puede aislar al precipitar el producto crudo de mezclas de solventes adecuados, de manera preferente ya sea metanol/agua o metanol/MTBE a 0-52C. Líos procedimientos de tratamiento son particularmente simples en comparación a los métodos de la técnica anterior tal como aquellos descritos en la WO 2004/031155 en donde el
procedimiento de tratamiento requiere neutralización de ácido fórmico en exceso, extracción, secado, evaporación de solvente y cromatografía instantánea. Estos procedimientos son inadecuados para fabricación a gran escala. En la presente invención, los procedimientos simples de tratamiento dan por resultado contenido residual aceptablemente bajo de rutenio en el producto aislado, consistente con su uso propuesto como un compuesto intermedio final en la elaboración de los API. En una modalidad alternativa, se pueden precipitar
(S) - (+) -10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida o (R) - (-) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida al remover el solvente de reacción en tanto que se adiciona agua para mantener el volumen de reacción a un nivel sustancialmente constante. El solvente de reacción, que es preferentemente acetato de etilo, se puede remover por destilación. La temperatura de destilación es preferentemente al menos 60SC. Típicamente, el peso del agua que reemplaza el solvente de reacción puede estar en el intervalo de 80-120 %, de manera más preferente 90-110 % del peso del solvente removido. En esta modalidad, la remoción de las (S) - (+) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida o (R) - (-) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida precipitadas se puede aislar de manera subsiguiente por filtración, y se
puede purificar adicionalmente, de manera preferente al volver en suspensión espesa en un solvente, que es de manera preferente acetato de etilo y re-filtración. Otra ventaja de la presente invención es que es posible correr la reacción con una alta concentración de substrato, por ejemplo, 0.5-1.5M, de modo que es muy buena la eficiencia en volumen de la reacción. Esto es especialmente pertinente cuando se considera fabricación a gran escala. Las (S) - (+) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida o (R) - (-) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida producidas de acuerdo al proceso de la presente invención se pueden usar como un API y formular en productos farmacéuticos terminados, o se pueden convertir por transformación química adicional a otro API, por ejemplo, se puede proporcionar (S)-(+)-10-acetoxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida por esterificación de (S) - (+) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida. La presente invención proporciona además un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (C) o (D)
en donde R6 es hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, arilo o piridilo; que comprende un primer paso, que es un proceso para la producción de (S) - (+) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida o (R) - (-) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida de acuerdo con la invención, y un segundo paso, en donde las (S) - (+) -10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida o (R) - (-) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida se acila. Los compuestos producidos de acuerdo con este proceso pueden ser óptimamente puros, en donde óptimamente puros significa compuestos que tienen pureza óptica de 75-100 %, de manera preferente de 92-99.5 %, de manera más preferente de 96-99.5 % . R6 puede ser C?_?8alquilo lineal o ramificado, que puede estar substituido con halógeno (F, Cl, Br o I) . También puede ser cicloalquilo (un grupo saturado cíclico de C3-C6) o
arilo (fenilo insubstituido o fenilo substituido por alcoxi, halógeno o grupo nitro) . De manera preferente, R6 es CH3. Los compuestos de las fórmulas (C) y (D) se describen adicionalmente en la US 5,753,646. Los métodos adecuados de acilación se describen en US 5,753,646 y WO 02/092572, por ejemplo, se puede hacer reaccionar (S) - ( + ) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida con cloruro de acetilo o anhídrido acético en diclorometano para dar (S)-(-) -acetoxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida . Los estereoisómeros apropiados de los siguientes compuestos adicionales también se pueden convertir de (S)- (+) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida o (R) - (-) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida usando un proceso apropiado, como se describe en US 5,753,646: (1) 10-benzoiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepina-5-carboxamida (2) 10- (4-metoxibenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (3 ) 10- (3-metoxibenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (4) 10- (2-metoxibenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (5) 10- (4-nitrobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-
dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (6) 10-(3-nitrobenzoiloxi)-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (7) 10- (2-nitrobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (8) 10- (4-clorobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (9) 10-(3-clorobenzoiloxi)-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (10) 10- (2-acetoxibenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (11) 10-propioniloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepina-5-carboxamida (12) 10-butiriloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepina-5-carboxamida (13) 10-pivaloiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepina-5-carboxamida (14) 10- [ (2-propil)pentanoiloxi]-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (15) 10- [ (2-etil)hexanoiloxi]-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (16) 10-estearoiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepina-5-carboxamida (17) 10-ciclopentanoiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida
(18) 10-ciclohexanoiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz /b, f/azepina-5-carboxamida (19) 10-fenilacetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/ o azepina-5-carboxamida (20) 10- (4-metoxifenil)acetoxi-10,ll-dihidro-5H-5 dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (21) 10- (3-metoxifenil)acetoxi-10, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (22) 10-(4-nitrofenil)acetoxi-10,ll-dihidro-5H-- n dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (23) - 10-(3-nitrofenil)acetoxi-10,ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida (24) 10-nicotinoiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepina-5-carboxamida 15 (25) 10-isonicotinoiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz
/b, f/azepina-5-carboxamida (26) 10-cloroacetoxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepina-5-carboxamida (27) 10-bromoacetoxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ 0 azepina-5-carboxamida (28) 10-formiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/ azepina-5-carboxamida (29) 10-etoxicarboniloxi-lO, ll-dihidro-5H- dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida 5 (30) 10- (2-cloropropioniloxi)-10,ll-dihidro-5H-
dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida La invención ahora se describe con referencia a los ejemplos, que no se propone que sean limitantes de la misma. Ejemplo 1: Reducción Asimétrica de Oxcarbazepina Usando NEt3 y Adición Controlada por pH de HCOOH En un matraz de fondo redondo de 5 cuellos de 2L, se cargó oxcarbazepina (635 mmol, 169 g) , el matraz se equipó con dos condensadores de reflujo de agua conectados a una línea de Schlen (se usaron dos condensadores de reflujo para asegurar dos rutas de escape para los gases C02 y H2 que se emiten en la reacción) , una bureta para titulación y un electrodo relleno de gel de Hamilton adaptado a través de una tapa roscada hueca GL25 equipada con un anillo de PTFE/silicón. Al material de inicio bajo flujo de N2, se adicionaron EtOAc (480 mL, desgasificado, grado HPLC) , H20 (48 mL, desgasificada, grado HPLC) y Et3N (1.1 equivalentes, 699 mmol, 97.5 mL, desgasificado, Fluka, 99.9 % puro) con la ayuda de una probeta graduada. Se inyectó el catalizador (formado separadamente in si tu en un tubo Schlenk y 50 L bajo de N2 por agitación de [RuCl2 (p-cimeno) ] 2 (0.1588 mmol, 97.2) y (S,S)-TsDAEN (2.2 equivalentes con respecto al precursor de dímero metálico, 0.3493 mmol, 159 mg) en DMF (13 L, desgasificado, anhidro) a temperatura ambiente durante 10-15 min. El tubo de Schlenk se enjuagó con pequeñas porciones de la DMF restante (5x7 mL) y se inyectó a la
mezcla de reacción. La combinación de solventes en este punto fue 10 % de DMF-10 % de H2O-80 % de EtOAc (v/v/v) y la concentración de substrato antes de la titulación fue 1.1 M. El matraz de fondo redondo se colocó en un baño de aceite precalentado a 1052C y la mezcla de reacción agitada magnéticamente a reflujo (Tbaño de aceite = 105SC, T interna = 72-77 SC) . Una vez que empezó el reflujo de la mezcla de reacción, el pH de la reacción fue aproximadamente 8.8. En este punto, la titulación/adición lenta con solución de HCOOH 12.5 M en 20 % de DMF/EtOAc se inició. El pH se llevó lentamente a 7.4 y luego se mantuvo constante a este valor durante 12 horas por la adición lenta de la solución de HCOOH. La conversión por HPLC después de 15 horas fue de 99 % . La agitación adicional de hasta 20 horas dio por resultado la formación de un precipitado blanco y no consumió el 1 % restante de oxcarbazepina. Se consumió durante la reacción un total de aproximadamente 3.7 equivalentes de HCOOH con respecto al material de inicio. La concentración total de substrato/producto al final de la reacción fue 0.86 M. Después de 20 horas, el calentamiento se detuvo y la mezcla de reacción se agitó y se dejó enfriar lentamente. Cuando la temperatura del baño de aceite alcanzó aproximadamente 802C, se adicionaron 500 mL de MTBE a la mezcla de reacción y se dejó enfriar a temperatura ambiente bajo agitación. La mezcla de reacción se agitó a 0-52C durante aproximadamente 30 min,
se filtró y el precipitado se lavó repetidamente con porciones frías de MTBE hasta que fue incoloro el filtrado. El precipitado blanco resultante se seco en el aire, luego bajo alto vacío, dando un polvo blanco: 95 % de rendimiento aislado (152 g) , HPLC: 99.6 % de producto, 97-8 % de e.e., 0.4 % de oxcarbazepina. Debido al hecho que bajo estas condiciones de reacción (10 % de DMF-10 % de H2O-80 % de EtOAc, 1.1 equivalentes de Et3N y HCOOH) el producto cristaliza a la temperatura de reflujo, no se evaporó solvente durante el tratamiento. La muy baja solubilidad del producto en MTBE, no sólo permite precipitación adicional del material de inicio, sino que también ayuda a la purificación/remoción del rutenio residual, DMF y reactivos por lavado del filtrado con cantidades copiosas, sin una pérdida del rendimiento aislado. El nivel de rutenio en el producto estaba entre 5-50 ppm. Ejemplo 2: Reducción Asimétrica de Oxcarbazepina Usando [Et3N] [OOCH] y Adición Controlada por pH de HCOOH En un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 500 mL, se cargó oxcarbazepina (159 mmol, 40 g) , el matraz equipado con un condensador de reflujo de agua conectado a una línea de Schlenk, una bureta para titulación y un electrodo relleno de gel de Hamilton adaptado a través de una tapa roscada hueca GL25 con un anillo
de PTFE/silicón . El matraz se enjuagó con N2 durante aproximadamente 30 minutos. Al material de inicio bajo flujo de N2 , se adicionaron mediante una jeringa EtOAc (78 mL, desgasificado, anhidro, [ Et3NH] [OOCH] comercialmente disponible de Fluka (1.07 equivalentes, 170 mmol, 25 mL, desgasificado, Fluka). Se adicionó el catalizador (formado de manera separada in si tu en un tubo Schlenk de 20 L al agitar [RuCl2 (p-cimeno ) ] 2 (0.0265 mmol, 16.2) y (S,S)-TsDAEN (2.2 equivalentes con respecto al precursor de dímero metálico, 0.0582 mmol, 25 mg) en DMF (5 mL, desgasificado, anhidro) a temperatura ambiente durante 10-15 min. El tubo de Schlenk se enjuagó con pequeñas porciones de la DMF restante (5x3 mL) y se inyectó a la mezcla de reacción. La combinación de solventes en este punto fue 20 % de DMF-80 % de EtOAc (v/v) y la concentración de oxcarbazepina antes de la titulación fue 1.3 M. El matraz de fondo redondo se colocó en un baño de aceite precalentado a 1052C y la mezcla de reacción agitada magnéticamente a reflujo (Tbaño de aceite = 1052C) . Una vez que la mezcla de reacción empezó a reflujo, el pH de la reacción fue aproximadamente 6.8. La mezcla de reacción se volvió lentamente púrpura y el pH empezó a incrementarse conforme se consumió el HCOOH del formiato de
trietilamonio . Cuando el pH alcanzó 7.4-7.45, se inició la adición lenta/ titulación con solución de HCOOH 12.5 M en 20 % de DMF/EtOAc. El pH se mantuvo a pH = 7.4 durante 12 horas al adicionar lentamente la solución de HCOOH. Después de 17 horas, la mezcla de reacción fue púrpura claro, con alguna descomposición de catalizador observada en las paredes del matraz. La conversión por HPLC después de 17 horas fue 98 % . En este punto, el pH de la solución fue 7.8 y se continuó la reacción de más solución de HCOOH a 7.7. Después de agitación de hasta 23 horas que condujo a 99 % de conversión. Se consumieron aproximadamente 4.7 eq. de HCOOH con respecto al material de inicio durante la reacción. Después de 23 horas, el calentamiento se detuvo y la mezcla de reacción se agitó y se dejó enfriar. La mezcla de reacción se concentró, se adicionaron 100 L de MTBE y el solvente se removió nuevamente. Se adicionaron 15 mL de MeOH y la pasta blanca se sometió a reflujo durante aproximadamente 5 min y luego se adicionó lentamente 250 mL de MTBE a esta mezcla de reflujo. La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 30 min, se enfrió a temperatura ambiente, luego a 0-52C y se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró fría y se lavó con porciones frías de MTBE hasta que el
filtrado fue incoloro (8x50 mL ) . El precipitado blanco resultante se seco en el aire, luego bajo alto vacío, dando un polvo blanco: 94 % de rendimiento aislado (37.9 g) , HPLC: 99.5 % de producto, 97.8 % de e.e., 0.5 % de oxcarbazepina. El nivel de rutenio del producto estaba entre 5-50 ppm. Comparación la: Reducción Asimétrica con y sin Control de pH (Fuente de Hidruro es NEt3 y HCOOH) Se llevaron a cabo reacciones usando un método similar aquel del ejemplo 1. La relación de substrato/catalizador fue 2000 y el solvente fue 20 % de H20/EtOAc. El ligando fue ( S , S ) -Ts-DAEN . En el ejemplo 3, se adicionaron 1 eq. de NEt y 1 eq. de HCOOH a la mezcla de reacción al inicio de la reacción. Adicionalmente, se adicionó HCOOH a todo lo largo del transcurso de la reacción para mantener un pH de 7.4. En el ejemplo comparativo 1, se premezclaron 4.4 eq. de Et3N y 4 eq . de HCOOH en H20 y se adicionaron a la mezcla de reacción en EtOAc al comienzo de la reacción. La Tabla 1 muestra los resultados del ejemplo 3 y el ejemplo comparativo 1:
Tabla 1
El rendimiento de la reacción controlada en pH
(ejemplo 3) fue mucho mejor que el rendimiento de la reacción en la cual no se controló el pH (ejemplo comparativo 1) , a pesar del hecho que se usaron mayores cantidades de reactivos de fuente de hidruro . Comparación lb: Reducción Asimétrica con y sin Control de pH
(Fuente de Hidruro es [Et3N] [HCOOH] o [Et3NH] [COOH] y [HCOOH] )
Se llevaron a cabo reacciones usando un método similar aquel del ejemplo 2. La relación de
substrato/catalizador fue 1000 y el solvente fue 10 % de DMF/EtOAc. El ligando fue Ts-DPEN en lugar de Ts-DAEN. Se usaron 20 g de oxcarbazepina en lugar de 40 g. Se adicionó [EtNH] [OOCH] a la mezcla de reacción al inicio de la reacción y no se adicionó HCOOH adicional. La tabla 2 muestra cómo los resultados de los dos ejemplos comparativos usando diferentes cantidades de [Et3NH] [OOCH] :
Tabla 2
equivalentes del reactivo costoso [Et3NH] [OOCH]
proporcionaron 100 % de conversión después de 22 horas, en tanto que menos de 50 % de conversión se logró con sólo 2 equivalentes del reactivo. El pH de la mezcla de reacción se incrementó durante el transcurso de la reacción. La reacción se repitió a una escala de 10 g usando una relación de substrato/catalizador de 1500:1 y un solvente de 20 % de DMF/EtOAc. Los ejemplos comparativos 4 y 5, se usaron 5 equivalentes de [Et3NH] [OOCH] y no se adicionó HCOOH adicional. En el ejemplo 4, sólo se usó un equivalente de [Et3NH] [OOCH] pero se adicionó HCOOH durante el transcurso de la reacción para mantener el pH a 7.4. La tabla 3 muestra los resultados de los ejemplos comparativos 4 y 5 y ejemplo 4: Tabla 3
Uña comparación de los ejemplos comparativos 4 y 5 con el ejemplo 4 muestra que al controlar el pH por la adición de HCOOH, se puede usar una cantidad mucho más pequeña del reactivo costoso [EtjNH] [OOCH] , y la reacción alcanza casi conversión completa en 7 horas en lugar de 20-25 horas. Comparación 2 : Reducción Asimétrica Usando una Variedad de Ligandos La actividad de los catalizadores que comprenden los ligandos (S,S)-TsDAEN y (S,S)-TsDPEN se copparó a una escala de 20-45 g. Los catalizadores se generaron in situ al agitar [RuCl2 (p-cimeno) ]2 y ya sea (S,S)-TsDAEN y (S,S) -TsDPEN durante 5-10 minutos en EMF antes de la adición a oxcarbazepina y 1.07 equivalentes de [EtsH] [OOCH] . Se inyectó una solución de HCOOH 12.5 M en 20 % de EMF/EtOAc, lentamente a pH=7.4. La relación de oxcarbazepina a catalizador fue 3000:1. La tabla
4 muestra los resultados para Ejepplos 5 y 6 (usando (S,S)-TsDAEN) y ejemplo 7 (usando (S, S) -TsDPEN) : Tabla 4
Los ejemplos de (S,S)-TsDAEN muestran significativamente mejor conversión que el ejemplo de (S,S) -TsDPEN y muestran enantioselectividad similar. Tabla 3 : Reducción Asimétrica de Oxcarbazepina Usando un Catalizador de Transferencia de Fase La tabla 5 muestra los resultados de tres
reacciones de reducción asimétrica en donde se usó un catalizador de transferencia de fase además del catalizador de rutenio. En cada reacción, el catalizador se generó in si tu al adicionar [RuCl2 (p-cimeno) ]2 y un ligando a EtOAc y agitando. (NB (R,R)-TsDTEN tiene la misma estructura como (R,R) -TsDPEN excepto que los grupos fenilo se substituyen por grupos tolilo) . El catalizador de transferencia de fase fue 0.1 equivalentes de Bu4NBr. La fuente de hidruro fue 2 equivalentes de [Et3NH] [OOCH] y ácido fórmico adicional se adicionó lentamente a la mezcla de reacción durante el transcurso de la reacción. La relación de oxcarbazepina a catalizador fue 2000:1 y la temperatura de reacción externa fue 110 aC. La conversión en ejemplo 9, en donde el ligando fue (R,R)-TsDAEN fue significativamente mejor que la conversión en ejemplos 8 y 10, en donde los ligandos fueron (S,S)-TsDPEN y (R,R)-DTEN. Tabla 5
Ejemplo 3: Acetilación de (S) - (+) -10, ll-dihidro-10-hidroxi- 5H-dibenz/b, f/azepm-5-carboxamida Se suspendieron en diclormetano (5.07 L) (S)-(+)- 10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida
(500g) , obtenida mediante hidrogenación de transferencia asimétrica como se describe anteriormente, 4-(N,N- dimetilamino) piridina (4 g) . Se adicionó piridina (210 mL) a la suspensión. La mezcla de reacción se calentó a reflujo después de lo cual se adicionó gota a gota anhídrido acético (240 mL) . La solución café amarillenta resultante se agitó durante 2 horas y luego se enfrió a 30eC. La mezcla de reacción entonces se extinguió por la adición de ácido sulfúrico. Después de la agitación durante 10 minutos, se separaron las capas. La capa orgánica se lavó dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y luego agua. Entonces se removió aproximadamente la mitad de diclorometano por evaporación y se adicionó isopropanol (5 L) a la mezcla que entonces se dejó reposar durante la noche. Se evaporó el solvente adicional (aproximadamente 1.5 L) y la suspensión espesa resultante se enfrió a aproximadamente 3SC. Después de 3 horas, el sólido se filtró, se lavó con isopropanol frío y luego se secó bajo
vacío durante la noche. El sólido seco se suspendió en isopropanol (6.5 L) y la suspensión espesa blanca resultante se calentó a reflujo. Una vez que se obtuvo una solución, se detuvo el calentamiento y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora a 1-52C. Los sólidos se aislaron por filtración, se lavaron con isopropanol frío y se secaron bajo vacío para producir 524.2 g de sólido blanco, 90 % de rendimiento, 99.96 % de pureza química, (R) -isómero por abajo del límite de detección. Se encontró que el contenido de rutenio residual es menos de 2 ppm. De acuerdo a las guías regulatorias, el límite de concentración oral es 5 ppm. Ejemplo 4: Reducción Asimétrica de Oxcarbazepina Usando Mayor Relación de Oxcarbazepina: Catalizador Esta reducción descrita en el ejemplo 1 se llevó a cabo en oxcarbazepina (357 mmol, 90 g) usando [RuCl2(p-cimeno)]2 (0.066 mmol, 40.4 mg) y (S,S)-TsDAEN (0.145 mmol, 61.9 mg) usando cuatro veces la cantidad de agua. La reacción se terminó en 27 horas. Se destiló acetato de etilo de lote en tanto que se mantiene el volumen original del lote por la adición de agua
(gota a gota) . Se mantuvo la temperatura por arriba de 602C durante la destilación. Aproximadamente 1/3 en la destilación el producto empezó a precipitar. La mezcla se enfrió a 52C, se mantuvo a esa
temperatura durante una hora y luego se filtró. La torta del filtro se lavó con agua. La torta húmeda entonces se re-formó en suspensión espesa en acetato de etilo (350 mL) y se calentó a reflujo durante 0.5 horas. Entonces se enfrió a 5eC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora. La mezcla entonces se filtró y los sólidos recuperados con acetato de etilo (120 L) . El secado bajo alto vacío dio un polvo blanquecino: 88 % de rendimiento aislado (79.8 g) : HPLC: 99.8 % de producto, 98.4 % de e.e., 0.09 % de oxcarbazepina. Se apreciará que la invención descrita anteriormente se puede modificar. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.