MX2008001282A - Tratamiento con bloqueadores del canal del calcio de dihidropiridina y acidos grasos omega-3 y un producto de combinacion de los mismos. - Google Patents

Abstract

Combinaciones de uno o mas bloqueadores de canal de calcio de dihidropiridina con mezclas de acidos grasos omega-3, metodos de administracion de dichas combinaciones, y dosificaciones unicas de estas combinaciones.

Description

TRATAMIENTO CON BLOQUEADORES DEL CANAL DE CALCIO DE DIHIDROPIRIDINA Y ÁCIDOS GRASOS OMEGA-3 Y UN PRODUCTO DE COMBINACIÓN DE LOS MISMOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a un método que utiliza una sola administración o una unidad de dosis de una combinación de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina y mezclas de ácidos grasos omega-3 que incluyen ácido eicosapentaeóico o (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), preferiblemente ácidos grasos omega-3 Omacor®, para el tratamiento de pacientes con cualquiera de los siguientes: hipertrigliceridemia, hipertensión, angina, paro cardíaco, enfermedad vascular, enfermedad arteroesclerótica y condiciones relacionadas, la prevención o reducción de eventos cardiovasculares y vasculares, y la reducción de los niveles de colesterol y triglicéridos, resistencia a la insulina, niveles de glucosa en ayunas y niveles de glucosa postprandial. La presente invención también se refiere a un solo producto de combinación de administración de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina y mezclas de ácidos grasos omega-3 que incluyen el ácido eicosapentaenóico (EPA) y ácido docosahexaenóico (DHA), preferiblemente ácidos omega-3 Omacor®.

Antecedentes de la Invención En humanos, el colesterol y los triglicéridos son parte de complejos de lipoproteína en la corriente sanguínea, y pueden separarse vía la ultra-centrifugación en la lipoproteína de alta densidad (HDL), lipoproteína de densidad intermedia (IDL), lipoproteína de baja densidad (LDL) y lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). El colesterol y los triglicéridos se sintetizan en el hígado, se incorporan en VLDL, y se liberan en el plasma. Los altos niveles del colesterol total (C-total), LDL-C1 y apolipoproteína B (un complejo de la membrana LDL-C) promueve aterosclerosis humano y disminuye los niveles de HDL-C y su complejo de transporte, apolipoproteína A, la cual está asociada con el desarrollo de aterosclerosis. Además, la morbosidad y mortalidad cardiovasculares en humanos puede variar directamente con el nivel del total-C y LDL-C y con el nivel e inversamente co el nivel de HDL.C. Los bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina (DHP) son ampliamente usados terapéuticamente en el tratamiento de la hipertensión, angina, arritmias, paro cardíaco congestivo, cardiomiopatía, aterosclerosis, y trastornos vasculares cerebrales y periféricos. Las formas de bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina incluyen Bay K 8644, amlodipina, felodipina, lacidipina, lercanidipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina y isradipina.

La isradipina une a los canales del calcio, con afinidad y especificidad alta, e inhibe el flujo del calcio en el músculo cardiaco y liso. Una forma de isradipina se vende bajo la marca registrada DynaCirc®. DynaCirc® está disponible para la administración oral en cápsulas que contienen, por ejemplo, 2.5 mg a 5 mg de isradipina. Otra forma de isradipina se vende bajo la marca registrada DynaCirc CR®. DynaCirc CR® está disponible para la administración oral como una cápsula de liberación controlada que contiene, por ejemplo 5 mg a 10 mg de isradipina. Los aceites marinos, también referidos comúnmente como aceites de pescado, son una buena fuente de dos ácidos grasos omega-3, ácido eicosapentaenóico (EPA) y ácido docosahexaenóico (DHA), los cuales se han encontrado para regular el metabolismo lípido. Los ácidos grasos omega-3 se han encontrado para tener efectos beneficiosos en los factores de riesgo para las enfermedades cardiovasculares, y un efecto especialmente bueno en la hipertensión suave, hipertrigliceridemia y en la actividad del complejo fosfolípido del factor Vil de coagulación. Los ácidos grasos omega-3 del colesterol-LDL en suero, incrementan el colesterol-HDL en suero, triglicéridos en suero bajo, una presión arterial sistólica y diastólica más baja y el índice del pulso, y baja la actividad del complejo fosfolípido del factor Vil de coagulación de la sangre. Además, los ácidos grasos omega-3 parecen ser bien tolerados, sin dar lugar a ningún efecto secundario severo.

Una forma del ácido graso omega-3 es un concentrado de omega-3, cadena larga, ácidos grasos poliinsaturados de aceite de pescado que contiene DHA y EPA y se vende bajo la marca registrada Omacor®. Tal forma de ácido graso omega-3 es descrita, por ejemplo, por la Patente Norteamericana No. 5.502.077, 5.656.667 y 5.698.594, cada una de las cuales está incorporada en la presente por referencia en su totalidad. Finkel y colaboradores han demostrado que la que el bloqueador del canal de calcio de dihidropiridina Bay K 8644 es un inótropo positivo de concentración dependiente, es decir, incrementa la fuerza de contracción del corazón, de tal modo que aumenta el volumen cardiaco. En contraste, EPA y el ácido arachidonico del ácido graso omega-6 son inótropos negativos de concentración dependiente. Finkel y colaboradores han mostrado que la combinación del Ácido Arachidonico y EPA resulta en un inótropo negativo de concentración dependiente. Sin embargo, la combinación de Bay K 8644 y EPA resulta en un inótropo positivo de concentración dependiente. Finkel y colaboradores, J. de Cardiovascular Pharmacol, 20: 563-571 (1992). Hallaq y colaboradores han descrito que los ácidos grasos omega-3 EPA y DHA, previenen la toxicidad de altas concentraciones de ouabaína de glucósido cardiaco. Similarmente, los incrementos en la afluencia de calcio y la contractura de las células causadas por el bloqueador del canal de calcio de dihidropiridina Bay K 8644 pueden prevenirse por la adición de EPA y DHA. El efecto preventivo de los ácidos grasos omega-3 está asociado a la capacidad de reducir el índice de afluencia del calcio, que evita que ocurran niveles altos de calcio libre de citosolicos. En contraste, el bloqueador del canal de calcio de dihidropiridina nitrendipina inhibe al calcio libre de citosolicos y detiene totalmente las contracciones de la célula debido a las cantidades insuficientes de calcio que entra a las células. La adición de EPA y DHA con nitrendipina puede prevenir este efecto inhibitorio en las células. Así, la adición de EPA y DHA puede reducir la afluencia de calcio cuando demasiado calcio está entrando a las células, por ejemplo, con ouabaína o Bay K 8644. Pero, EPA y DHA pueden también abrir canales de calcio cuando el calcio insuficiente está entrando a las células, por ejemplo, con nitrendipina. Hallaq y colaboadores, Proc. Natl. Acad. Sci. Pharmacology, 89: 1760-1764 (1992); Hallaq y colaboradores, Fish Oil Vasc. Dis., 85-88 (1992). Pepe y colaboradores han mostrado que el bloqueador del canal de calcio de dihidropiridina nitrendipina redujo el pico de la corriente del canal Ca2+ tipo-L, Ca2+citosólico, y la contracción de la célula. E contraste, el bloqueador del canal de calcio de dihidropiridina Bay K 8644 aumenta sifnificativamente el pico de la corriente del canal Ca2+ pico tipo-L, Ca2+ citosolico, y contracción de la célula. Cuando las células fueron expuestas a DHA simultáneamente con ya sea Bay K 8644 o nitrendipina los efectos del bloqueador del canal de calcio de dihidropiridina fueron inhibidos. Pepe y colaboradores concluyeron que DHA une específicamente a los canales Ca2+ en o aproximadamente de los sitios de unión de dihidropiridina e interfiere con la modulación de la corriente del canal Ca2+ tipo-L. Pepe y colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci. Physiology, 91 : 8832-836 (1994). La Solicitud Internacional PCT/IE99/00031 describe una composición farmacéutica de auto-emulsión capaz de formar un aceite en micro-emulsión o emulsión de agua en dilución con una solución acuosa. La composición reivindicada contiene: una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico pobremente soluble en agua; una cantidad farmacéuticamente efectiva de un componente de aceite HLB bajo; y un sistema tensioactivo que consiste en por lo menos un tensioactivo que tiene un HLB de aproximadamente 10 a 20. El agente terapéutico puede incluir ciclosporina, nifedipina o indometacina y el componente de aceite HLB bajo puede incluir EPA o DHA. La Solicitud de Patente Norteamericana Publicación No. 2006/0034815, la cual está incorporada en la presente por referencia en su totalidad, describe una composición farmacéutica que comprende un aceite omega-3 y una o más sales de una estatina, en donde por lo menos aproximadamente 80 por ciento de estatina en peso está presente como partículas sólidas en la suspensión heterogénea. En otra modalidad, la publicación proporciona una composición farmacéutica que comprende un aceite omega-3 y una o más sales de una estatina, en donde hasta 15 por ciento de la cantidad de estatina en peso está en la solución mientras que la cantidad de estatina restante está presente en la suspensión heterogénea. Sin embargo, la técnica anterior no describe el tratamiento combinado con uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina y ácidos grasos omega-3, preferiblemente ácidos grasos omega-3 de Omacor®, según lo descrito en la presente invención. Además, la técnica anterior no describe una sola administración o una unidad de dosis de una combinación de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina y ácidos grasos omega-3, preferiblemente ácidos grasos omega-3 de Omacor®, que permiten un tratamiento farmacéutico más eficiente y novedoso para la hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensión, angina, enfermedad vascular, enfermedad aterosclerótica y condiciones relacionadas, la prevención o reducción de eventos cardiovasculares y vasculares, y la reducción de la resistencia a la insulina, niveles de glucosa en ayuno y niveles de glucosa postprandial. Breve Descripción de la Invención Hay una necesidad insatisfecha en la técnica de un producto de combinación de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina y ácidos grasos omega-3. En particular, hay una necesidad insatisfecha en la técnica de un producto de combinación que proporcione una sola administración de ácidos grasos omega-3 (por ejemplo, ácidos omega-3 de Omacor®) y uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina, por ejemplo, en una unidad de dosis para proporcionar propiedades terapéuticas específicas. Hay también una necesidad insatisfecha en la técnica de un método de administración de un producto de unidad de dosis o una sola administración. Por otra parte, hay una necesidad insatisfecha en la técnica de un producto de unidad de dosis o una sola administración con uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina y ácidos grasos omega-3 (por ejemplo, ácidos omega-3 de Omacor®), en donde uno o más bloqueadores del canal de calcio del dihidropiridina se combinan con los ácidos grasos omega-3 para proporcionar propiedades terapéuticas específicas. La presente invención conoce las necesidades insatisfechas de la técnica, así como otras, proporcionando una coadministración o una administración de una unidad de dosis de uno o más bloqueadores del canal de calcio del dihidropiridina y ácidos grasos omega-3 que pueden proporcionar un tratamiento farmacéutico efectivo para cualquiera de los siguientes: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensión, angina, paro cardíaco, enfermedad vascular, enfermedad arterosclerótica y condiciones relacionadas, la prevención o reducción de eventos cardiovasculares y vasculares, y la reducción de los niveles de colesterol y triglicéridos, resistencia a la insulina, niveles de glucosa en ayuno y niveles de glucosa postprandial.

Algunas modalidades de la presente invención proporcionan un método de utilizar una combinación de uno o más bloqueadores del canal de calcio del dihidropiridina y ácidos grasos omega-3 en el tratamiento de cualquiera de los siguientes: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensión, angina, paro cardíaco, enfermedad vascular, enfermedad arterosclerótica y condiciones relacionadas, prevención o reducción de eventos cardiovasculares y vasculares, y la reducción de los niveles de colesterol y triglicéridos, resistencia a la insulina, niveles de glucosa en ayuno y niveles de glucosa postprandial. Otras modalidades de la presente invención se refieren a un producto de combinación, por ejemplo, una dosis de unidad, que comprende uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina y ácidos grasos omega-3. En un aspecto de la modalidad, el producto de combinación es utilizado en el tratamiento de cualquiera de lo siguiente: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensión, angina, paro cardíaco, enfermedad vascular, enfermedad arterosclerótica y condiciones relacionadas, la prevención o reducción de acontecimientos cardiovasculares y vasculares, y la reducción de los niveles de colesterol y triglicéridos, resistencia a la insulina, niveles de glucosa en ayuno y niveles de glucosa postprandial. Aún otras modalidades de la presente invención son métodos para el tratamiento de cualquiera de lo siguiente: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensión, angina, paro cardíaco, enfermedad vascular, enfermedad arterosclerótica y condiciones relacionadas, la prevención o reducción de eventos cardiovasculares y vasculares, y la reducción de los niveles de colesterol y triglicéridos, resistencia a la insulina, niveles de glucosa en ayuno y niveles de glucosa postprandial, que comprenden una administración combinada de uno o más bloqueadores del canal de calcio del dihidropiridina y ácidos grasos omega-3, preferiblemente, el producto específico ácidos omega-3 de Omacor®. En algunas modalidades de la presente invención el bloqueador del canal de calcio del dihidropiridina incluye Bay K 8644, amlodipina (por ejemplo, Norvasc®), felodipina (por ejemplo, Plendil®), lacidipina (por ejemplo, Lacipil®), lercanidipina (por ejemplo, Zanidip®), nicardipina (por ejemplo, Cardene®), nifedipina (por ejemplo, Adalat®, Procardia®), nimodipina (por ejemplo, Nimotop®), nisoldipina (por ejemplo, Sular®), nitrendipina y isradipina (por ejemplo, DynaCirc®). En modalidades preferidas, el bloqueador del canal de calcio del dihidropiridina es isradipina. Otras características y ventajas de la presente invención llegarán a ser evidentes para los expertos en la técnica hasta la examinación de lo siguiente o hasta el conocimiento por la práctica de la invención. Descripción de las Modalidades Preferidas La presente invención se refiere a la utilización de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina y ácidos grasos omega-3, preferiblemente ácidos grasos omega-3de Omacor®, para el tratamiento de cualquiera de lo siguiente: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensión, angina, paro cardíaco, enfermedad vascular, enfermedad arterosclerótica y condiciones relacionadas, prevención o reducción de eventos cardiovasculares y vasculares, y la reducción de los niveles de colesterol y del triglicéridos, resistencia a la insulina, niveles de glucosa en ayuno y niveles de glucosa postprandial, y de un producto de combinación o unidad de dosis que comprende uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina y uno o más ácidos grasos omega-3. En algunas modalidades, esta invención proporciona un producto de combinación novedoso para el tratamiento de cualquiera de lo siguiente: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensión, angina, paro cardíaco, enfermedad vascular, enfermedad arterosclerótica y las condiciones relacionadas, prevención o reducción de eventos cardiovasculares y vasculares, y la reducción de los niveles de colesterol y del triglicéridos, resistencia a la insulina, niveles de glucosa en ayuno y niveles de glucosa postprandial, que comprenden la administración del producto de combinación a un paciente. En una modalidad preferida, la administración comprende ácidos grasos omega-3, preferiblemente en la forma de ácidos ® omega-3 de Omacor, y uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina, en donde los ácidos omega-3 de Omacor® son administrados simultáneos a la administración de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina. En otras modalidades preferidas, la administración comprende ácidos grasos omega-3, preferiblemente en la forma de ácidos omega-3 Omacor®, y uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina, en donde los ácidos omega-3 de Omacor® se administran aparte de la administración de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina. Por ejemplo, la isradipina puede administrarse una vez a la semana (por ejemplo, a través de un parche de isradipina) con la ingesta diaria de ácidos grasos omega-3 (por ejemplo, cápsulas de Omacor®). Un experto en la técnica con el beneficio de la presente invención entenderá que la dosis exacta y el horario para la administración de los ácidos omega-3 de Omacor® y de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina variarán dependiendo de numerosos factores, tales como, por ejemplo, ruta de administración y la seriedad de las condiciones.

La presente invención puede incorporar los bloqueadores ahora conocidos o bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina conocidos en el futuro en una cantidad reconocida generalmente como segura. Por ejemplo, los bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina incluyen Bay K 8644, amlodipina, felodipina, lacidipina, lercanidipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina e isradipina.

Los productos de combinación de esta invención involucran cada bloqueador del canal de calcio de dihidropiridina o una pluralidad de bloqueadores del canal de calcio de dihiropiridina son distintos. En algunas modalidades, más de un bloqueador del canal de calcio de dihidropiridina se combina con cantidades de ácidos grasos omega-3. Según lo utilizado en la presente, el término "ácidos grasos omega-3" incluye ácidos grasos omega-3 naturales o sintéticos, o esteres farmacéuticamente aceptables, conjugaciones derivadas, (ver, por ejemplo, Zaloga y colaboradores, Solicitud de Patete Norteamericana Publicación No. 2004/0254357, y Horrobin y colaboradores, Patente Norteamericana No. 6.245.811, cada una incorporada en la presente por referencia), precursores o sales de los mismos y las mezclas de los mismos. Los ejemplos de los aceites de ácido graso omega-3 incluyen pero no se limitan a ácidos grasos poliinsaturados omega-3, ácidos grados de cadena larga tales como ácido eicosapentaenóico (EPA), ácido docosahexaenóico (DHA), y ácido a-linolenico; esteres de ácidos grasos omega-3 con glicerol tal como mono-, di- y triglicéridos; y esteres de ácidos grasos omega-3 y un alcohol primario, secundario o terciario tales como esteres metílicos de ácido graso y esteres de etilo de ácido graso. Los aceites de ácido graso omega-3 preferidos son ácidos grasos de cadena larga tales como EPA o DHA, triglicéridos de los mismos, esteres de etilo de los mismos y mezclas de los mismos. Los ácidos grasos omega-3 o sus esteres, derivados, conjugaciones, precursores, sales y mezclas de los mismos pueden utilizarse ya sea en su forma pura o como un componente de un aceite tal como aceito de pescado, concentrados de aceite de pescado altamente purificado, preferiblemente. Los ejemplos comerciales de ácidos grasos omega-3 convenientes para el uso en la invención incluyen Incromega F2250, F2628, E2251, F2573, TG2162, TG2779, TG2928, TG3525 y E5015 (Croda Inernational PLC, Yorkshire, England), y EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, K85TG, K85EE, K80EE y EPAX7010EE (Pronova Biocare a.s., 1327 Lysaker, Noruega). Las formas preferidas de ácidos grasos omega-3 son descritas en la Patente Norteamericana No. 5.502.077, 5.656.667 y 5.698.694, que son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad. Otra composición preferida incluye ácidos grasos omega-3 presentes en una concentración de por lo menos 40 % en peso, preferiblemente por lo menos de 50 % en peso, más preferiblemente por lo menos en 60 % en peso, aún mas preferible por lo menos 70 % en peso, y mayormente preferible por lo menos 80 % en peso, o incluso por lo menos de 90% en peso. Preferiblemente, los ácidos grasos omega-3 comprenden por lo menos 50 % en peso de EPA y DHA, más preferiblemente por lo menos 60 % en peso, aún más preferiblemente por lo menos 70 % en peso, preferiblemente por lo menos 80 %, tal como aproximadamente 84 % en peso. Preferiblemente los ácidos grasos omega-3 comprenden aproximadamente de 5 a aproximadamente 100 % en peso, preferiblemente aproximadamente de 25 a aproximadamente 75 % en peso, aún más preferible aproximadamente de 40 a aproximadamente 55 % en peso, y mayormente preferible aproximadamente 46 % en peso de EPA. Preferiblemente los ácidos grasos omega-3 comprenden de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 % en peso, más preferiblemente aproximadamente de 25 a aproximadamente 75 % en peso, aún más preferible aproximadamente de 30 a aproximadamente 60 % en peso, y mayormente preferible aproximadamente 38 % en peso de los porcentajes de DHA. Todos los porcentajes de arriba están en peso comparados al contenido de ácido graso en la composición, a menos que se indique lo contrario. El porcentaje en peso puede basarse en formas de éster libre de ácido, aunque es preferiblemente basado en la forma de éster de etilo de los ácidos grasos omega-3 incluso si otras formas se utilizan de acuerdo con la presente invención. El índice de EPA:DHA puede ser desde 99:1 a 1:99, preferiblemente de 4:1 a 1:4, más preferiblemente de 3:1 a 1:3, mayormente preferible de 2:1 a 1:2. Los ácidos grasos omega-3 pueden comprender EPA puro o DHA puro. El aceite de ácido graso omega-3 incluye opcionalmente antioxidantes químicos, tales como alfa tocoferol, aceites, tales como aceite de soja y aceite vegetal parcialmente hidrogenado, y lubricantes tales como aceite de coco fraccionado, lecitina y una mezcla de los mismos. La forma más preferida de ácidos grasos omega-3 es el ácido omega-3 de Omacor® (K85EE, Pronova Biocare A.S., Lysaker, Noruega) y comprende preferiblemente las siguientes características (por forma de dosis): El producto de combinación de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina y ácidos grasos omega-3, preferiblemente ácidos omega-3 de Omacor®, pueden administrarse por cualquier medio conocido en la técnica. Tales modos incluyen oral, rectal, nasal, tópico (incluyendo bucal y sublingual) o parenteral incluyendo subcutáneo, intramuscular intravenoso e intradérmico). Estas composiciones son administradas preferiblemente en forma oral. La dosis de ingredientes activos en las composiciones de esta invención puede ser variada; sin embargo, es necesario que la cantidad de ingredientes activos sea tal que una forma de dosis conveniente sea obtenida. La dosis seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la ruta de administración, y en la duración del tratamiento. Las composiciones de algunas modalidades de la invención comprenden básicamente una dosis efectiva, una cantidad farmacéuticamente efectiva, o una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más bloqueadores del canal de calcio del dihidropiridina. El producto de combinación de uno o más bloqueadores del canal de calcio del dihidropiridina y ácidos grasos omega-3 se puede administrar en una cápsula, tableta, polvo que pueda dispersarse en la bebida, líquido, cápsula de gel suave u otra forma de dosis conveniente tal como líquido oral en una cápsula, según lo conocido en la técnica. En algunas modalidades, la cápsula comprende gelatina dura. El producto de la combinación puede también estar contenido en un líquido conveniente para inyección o infusión. Los ingredientes activos de la presente invención, de los bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina y de los ácidos grasos omega-3, pueden también administrarse con una combinación de uno o más ingredientes farmacéuticos inactivos (también conocidos generalmente en la presente como " excipientes"). Los ingredientes inactivos, por ejemplo, sirven para solubilizar, suspender, espesar, diluir, emulsionar, estabilizar, preservar, proteger, colorear, saborizar, y formar los ingredientes activos en una preparación aplicable y eficaz que sea segura, conveniente, y de otra manera aceptable para uso. Así, los ingredientes inactivos pueden incluir el dióxido coloidal de sílice, crospovidona, monohidrato de lactosa, lecitina, celulosa microcristalina, alcohol de polivinilo, povidona, sulfato láureo de sodio, estearil fumarato de sodio, talco, dióxido de titanio y goma xantum En la mayoría de las modalidades, los excipientes incluyen tensoacivos, tales como monocaprilato de propilenglicol, mezclas de glicerol y esteres de polietilenglicol de ácidos grasos largos, aceites de castor polietoxilado, esteres de glicerol, glicéridos oleoil macrogol, monolaurato de propilenglicol, propilenglicol de dicaprilato/dicaprato, copolímero de polietilen-polipropilenglicol, y monooleato de sorbitan de polioxietileno, cosolventes tales como etanol, glicerol, polietilenglicol, y propilenglicol, y aceites tales como aceites de coco, olivo o cártamo. El uso de tensioactivos, cosolventes, aceites o combinaciones de los mismos que son conocidos generalmente en las técnicas farmacéuticas, y como sería entendido para el experto, cualquier tensioactivo conveniente puede utilizarse en conjunto con la presente invención y modalidades de los mismos. Los ácidos grasos omega-3 pueden administrarse en una cantidad diaria de aproximadamente 0-1 g a aproximadamente 10 g, más preferiblemente aproximadamente de 0.5 g a aproximadamente 8 g, y más preferiblemente de aproximadamente 0.75 g a aproximadamente 4 g. Preferiblemente, en la forma de unidad de dosis, los ácidos grasos omega-3 están presentes en una cantidad de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 2 g, preferiblemente aproximadamente de 0,5 g a aproximadamente 1.5 g, más preferiblemente aproximadamente de 1 g. En una modalidad de la presente invención, el bloqueador del canal de calcio de dihidropiridina pueden generalmente estar presentes en una cantidad de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente aproximadamente de 1 50 mg, más preferiblemente aproximadamente de 2.5 mg a aproximadamente 20 mg. En algunas variaciones de la presente invención, la combinación de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina y ácidos grasos omega-3 (por ejemplo, ácidos omega-3 de Omacor®) están formulados en una sola administración o unidad de dosis usando un bloqueador del canal de calcio de dihidropiridina seleccionado de los grupos siguientes: Bay K 8644, amlodipina (por ejemplo, Norvasc®), felodipina (por ejemplo, Plendil®), lacidipina (por ejemplo, Lacipil®), lercanidipina (por ejemplo, Zanidip®), nicardipina (por ejemplo, Cardene®), nifedipina (por ejemplo, Adalat®, Procardia®), nimodipina (por ejemplo, Nimotop®), nisoldipina (por ejemplo, Sular®), nitrendipina e isradipina (por ejemplo, DynaCirc®). Las dosis diarias de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina y ácidos grasos omega-3 pueden administrarse juntas adentro de 1 a 10 dosis, con el número preferido de dosis de 1 a 4 veces al día. La administración es administración es preferiblemente administrada vía oral, aunque otras formas de administración que proporcionan una unidad de dosis del bloqueador del canal de calcio de dihidropiridina y de ácidos grasos omega-3 pueden utilizarse. En algunas modalidades preferidas, se utiliza una cápsula de gelatina suave. La fabricación de cápsulas de gelatina suaves es conocida generalmente por los expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, a Ebert (1978), "Soft Elstic Gelatin Capsules: A Unique Dosage Form" Pharmaceutical Technology 1 (5), incorporada en la presente por referencia. En algunas modalidades, uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina y/o ácidos grasos omega-3 se contienen en la cápsula de gelatina suave. En ciertas modalidades, los ingredientes activos en la cápsula de gelatina suave están combinados con un solubilizante. Los solubilizantes incluyen tensioactivos, solventes hidrofílicos o hidrofóbicos, aceites o combinaciones de los mismos. Un tipo de solubilizante que puede utilizarse es una sustancia de la vitamina E. Este grupo de solubilizantes incluye una sustancia que pertenece al grupo de a-ß-, d-, ?1, ?2- ?-tocoferoles, sus di, d y formas I y sus análogos estructurales, tales como tocotrienoles; los derivados correspondientes, por ejemplo, esteres, producidos con ácidos orgánicos; y mezclas de los mismos. Los solubilizantes preferidos de la sustancia de la vitamina E incluyen tocoferoles, tocotrienoles y derivados de tocoferol con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propionico, ácido de la bilis, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malonico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandelico, succinato de polietilenglicol y ácido salicílico. Los solubilizantes particularmente preferidos de la sustancia de la vitamina E incluyen alfa-tocoferol, acetato de alfa-tocoferil, ácido alfa-tocoferil succinato, alfa-tocoferil de polietilenglicol succinato 1000 y mezclas de los mismos. Otro grupo de solubilizantes son esteres de alcohol monohídrico de ácidos orgánicos. El alcohol monohídrico puede ser, por ejemplo, etanol, isopropanol, t butanol, un alcohol graso, fenol, cresol, alcohol de bencilo o alcohol de cicloalquilo. El ácido orgánico puede ser, por ejemplo, ácido acético, ácido propionico, ácido butírico, un ácido graso de 6-22 átomos de carbono, ácido de la bilis, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malonico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumarico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandelico y ácido salicílico. Los solubilizantes preferidos en este grupo incluyen citratos de trialquilo, esteres de ácido graso de alcohol inferior y lactonas. Los citratos de trialquilo preferidos incluyen citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltributilo y mezclas de los mismos con citrato de trietilo que es particularmente preferido. Los esteres de ácido graso de alcohol inferior particularmente preferidos incluyen etilo de oleato, etilo de linoleato, etilo de caprilato, caprato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y mezclas de los mismos. Las lactonas pueden también servir como un solubilizador. Los ejemplos incluyen e-caprolactona, d-valerolactona, ß-butirolactona, isómeros de los mimos y mezclas de los mismos. El solubilizante puede ser un solvente que contiene nitrógeno. Los solventes que contienen nitrógeno preferidos incluyen dimetilformamida, dimetilacetamida, N-alqilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactamo y mezclas de los mimos en donde el alquilo es alquilo de cadena recta o ramificada C?_?2. Los solventes que contienen nitrógeno particularmente preferidos incluyen N-metilo 2-pirrolidona, N-etilo 2-pirrolidona o una mezcla de los mismos. Alternativamente, el solvente que contiene nitrógeno puede ser en forma de un polímero tal como polivinilpirrolidona. Otro grupo de solubilizantes incluye fosfolípidos. Los fosfolípidos preferidos incluyen fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, lecitinas, lisolecitinas, lisofosfatídilcolina, fosfolípidos/lisofosfolípidos de polietileno glicolatado, lecitinas/lisolecitinas y mezclas de los mismos. Otro grupo de solubilizantes preferidos es acetatos de glicerol y esteres de ácido graso de glicerol acetilado. Los acetatos de glicerol preferidos incluyen acetín, diacetina, triacetina y mezclas de los mismos, con triacetina siendo particularmente preferida. Los esteres del ácido graso de glicerol acetilado preferidos incluyen monoglicéridos acetilados, diglicéridoss acetilados y las mezclas de los mismos. En adición, el solubilizante puede ser un éster de ácido graso de glicerol. El componente de ácido graso es aproximadamente de 6-22 átomos de carbono. El éster de ácido graso de glicerol puede ser un monoglicérido, diglicérido, un triglicérido o mezclas de los mimos. Los esteres de ácido grado de glicerol preferidos incluyen monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos de cadena mediana con los ácidos grasos que tienen aproximadamente de 6-12 carbones y mezclas de los mismos. Los esteres de ácido graso de glicerol particularmente preferidos incluyen monoglicéridos de cadena mediana con ácidos grasos que tienen aproximadamente de 6-12 carbonos, diglicéridos de cadena mediana con ácidos grasos que tienen aproximadamente de 6-12 carbones y mezclas de los mismos. El solubilizante puede ser un éster de propilenglicol. Los esteres preferidos de propilenglicol incluyen carbonato de propileno, monoacetato de propilenglicol, diacetato de propilenglicol, esteres de ácido graso de propilenglicol, esteres de ácido graso acetilado de propilenglicol y mezclas de los mismos. Alternativamente, el éster de ácido graso de propilenglicol puede ser un monoéster de ácido graso de polipropilenglicol, un diéster de ácido graso de propilenglicol o una mezcla de los mismos. El ácido graso tiene aproximadamente de 622 átomos de carbono. Es particularmente preferido que el éster de propilenglicol sea monocaprilato de propilenglicol (CAPRYOL®). Otros esteres preferidos de propilenglicol incluyen dicaprilato de propilenglicol, dicaprato de propilenglicol, dicaprilato/dicaprato de propleno y mezclas de los mismos. Otro grupo de solubilizantes son esteres de etilenglicol. Los esteres de etilenglicol incluyen monoacetatos de monoetilenglicol, esteres de dietilenglicol, esteres de polietilenglicol y mezclas de los mismos. Los ejemplos adicionales incluyen monoacetatos de etilenglicol, diacetatos de etilenglicol, monoesteres de ácido graso de etilenglicol, diésteres de ácido graso de etilenglicol, y mezclas de los mismos. Alternativamente, el éster de etilenglicol puede ser monoesters de ácido graso de polietilenglicol, diesteres de ácido graso de polietilenglicol o mezclas de los mismos. Una vez más el componente de ácido graso contendrá aproximadamente de 6-22 átomos de carbono. Los esteres particularmente preferidos de etilenglicol son los vendidos bajo los nombres de Labrafil® y de Labrasol®. Los esteres de ácidos grasos de polioxietileno-sorbitan (también llamados polisorbatos), por ejemplo a partir de 4 a 25 fracciones de alquileno, por ejemplo mono y tri-láureo, palmitilo, esteres de estearilo y oleilo del tipo conocido y comercialmente disponible bajo el nombre comercial de Tween® son también convenientes como tensioactivos. Los solventes hidrofílicos que pueden ser utilizados incluyen un alcohol, por ejemplo un alcohol miscible en agua, por ejemplo etanol absoluto, o glicerol. Otros alcoholes incluyen glicoles, por ejemplo cualquier glicol obtenible de un óxido tal como óxido de etileno, por ejemplo 1 ,2-propilenglicol. Otros ejemplos son polioles, por ejemplo un polialquilenglicol, por ejemplo poli(C2. 3)alq u i lenglicol . Un ejemplo típico es un polietilenglicol.

Alternativamente el componente hidrofílico puede comprender preferiblemente un N-alquilpirrolina, por ejemplo N-(d_ 14alquil)pirolidona, por ejemplo N-metilpirolidona, tri(C?- alquil) citrato por ejemplo trietilcitrato, dímetilísosorbide, ácido alcanoico (C5-C13), por ejemplo ácido caprílíco o carbonado de propileno. El solvente hidrofílico puede comprender un componente principal o único, por ejemplo un alcohol-C-..14, por ejemplo etanol, o alternativamente un co-componente, por ejemplo que puede ser seleccionado de los éteres inferiores parciales o alcanoles inferiores. Los éteres parciales preferidos son, por ejemplo, Transcutol® (que tiene la fórmula CaH5-[O-(CH2)2]2-OH), Glycofurol® (también conocido como éter de alcohol tetrahidrofurfurilico de polietilenglicol), o alcanoles inferiores tales como etanol. El producto de la combinación de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina y ácidos grasos omega-3 es auxiliado por la solubilidad de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina en el aceite de ácido graso omega-3. En algunas modalidades de la presente invención una composición farmacéutica en forma de unidad de dosis comprende una solución esencialmente homogénea que comprende uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina esencialmente disueltos en el sistema solvente que comprende ácidos grasos omega-3 naturales o sintéticos o esteres farmacéuticamente aceptables, derivados, conjugaciones, precursores o sales de los mismos, o mezclas de los mismos, en donde menos que aproximadamente 10 % de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina está sin disolver en el sistema solvente. Uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina se disuelven sustancialmente en el aceite de ácido graso omega-3 para proporcionar una composición sustancialmente homogénea. Preferiblemente, este aspecto de la presente invención no incluye cantidades altas de solubilizantes para disolver uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina. Preferiblemente, uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina están contenidos en la composición farmacéutica sin el uso de grandes cantidades de solubilizantes (con excepción de los ácidos grasos omega-3), y se disuelven sustancialmente (es decir, menos del 10 %, preferiblemente menos del 5 % sigue estando sin disolver en el sistema solvente). En una modalidad preferida, uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina se disuelven totalmente. En modalidades preferidas, si están todos presente, los solubilizantes con excepción de los ácidos grasos omega-3 están presentes en cantidades de 50 % o de menos en peso basado en el peso total del sistema solvente en la forma de dosis, preferiblemente 40 % o menos, más preferiblemente 30 % o menos, aún más preferiblemente 20 % o menos, aún mayormente preferible 10 % o menos y todavía más preferible 5 % o menos. En algunas modalidades, el sistema solvente no contiene ningún solubilizantes con excepción de los ácidos grasos omega-3. Según lo utilizado en la presente, el "sistema solvente" incluye ácidos grasos omega-3, generalmente en forma de un aceite. En otras modalidades preferidas, la relación de peso de los ácidos grasos omega-3 con otro solubilizante (s) es por lo menos de 0.5 a 1, más preferiblemente por lo menos 1 a 1, incluso más preferiblemente por lo menos 5 a 1, y mayormente preferible por lo menos 10 a 1. En modalidades preferidas, los ácidos grasos omega-3 están presentes en cantidades de por lo menos 30% en peso basado en el peso total del sistema solvente en la forma de dosis, más preferiblemente por lo menos 40 %, incluso más preferiblemente por lo menos 50 %, y mayormente preferiblemente por lo menos 60 %. En ciertas modalidades, la cantidad puede ser por lo menos 70 %, por lo menos 80 % o por lo menos 90. Las formas de dosis que incluyen la solución esencialmente homogéneas deberán ser estables a temperatura ambiente (aproximadamente 230°C a 27°C, preferiblemente aproximadamente 250°C) y la humedad relativa de 60 % por un período de por lo menos un mes, preferiblemente de por lo menos seis meses, más preferiblemente de por lo menos un año, y mayormente preferible de por lo menos de dos años. Por "estable", los aspirantes entienden que solubilizado uno o más bloqueadores del canal de calcio del dihidropiridina no deberá precipitarse fuera de la solución y no está químicamente modificado en cualquier grado apreciable, por ejemplo, en cantidades de menos de 10 %, preferiblemente menos de 5 %. Además, las formas de dosis incluyendo la solución esencialmente homogénea debe preservar uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina de la degradación. Algunas modalidades incluyen las formas de unidad de dosis de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina y ácidos grasos omega-3 en los cuales por lo menos 90 % de la cantidad inicial de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina en forma de dosis en un tiempo de medición inicial (t0) deberá mantenerse después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente y la humedad relativa de 60 %. El producto de la combinación puede fabricarse por cualquier método conocido por los expertos en la técnica, combinando el bloqueador (s) del canal de calcio de dihidropiridina con el ácido (s) graso omega-3, y opcionalmente con el solvente (s) hidrofílico, tensioactivo (s), otros agentes de solubilización, y/o otros excipientes. Otras modalidades de la presente invención están dirigidas a las suspensiones de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina en los ácidos grasos omega-3. En algunas modalidades, las suspensiones comprenden partículas cristalinas sólidas, partículas amorfas sólidas, o mezclas de los mismos de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina en ácidos grasos omega-3. Otras modalidades incluyen las composiciones farmacéuticas que comprenden suspensiones de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina en ácidos grasos omega-3 donde una porción de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina se solubiliza en ácidos grasos omega-3 o en otro componente de la composición. Por ejemplo, en algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende ácidos grasos omega-3 y uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina, en donde aproximadamente 1-15 % de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina en peso está en la solución mientras que el resto de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina está presente en la suspensión. En otras modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende ácidos grasos omega-3 y uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina, en donde por lo menos aproximadamente 80 %, preferiblemente aproximadamente 85 %, más preferiblemente aproximadamente 90 %, incluso más preferiblemente aproximadamente 95, y mayormente preferible aproximadamente 99 %, de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina en peso está presente como partículas sólidas en la suspensión. Otra modalidad de la presente invención se refiere a una cápsula de gelatina suave revestida con uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina. En tal modalidad, por lo menos un revestimiento aplicado al exterior de la cápsula de gelatina suave comprende uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina y un material de revestimiento, tal como una película que forma el material y/o aglutinante, y opcionalmente otros aditivos convencionales tales como lubricantes, rellenadores y antiadherentes. Los materiales de revestimiento preferidos incluirán antioxidantes, solubilizantes, agentes quelantes y/o reforzadores de absorción. Los tensioactivos pueden actuar como solubilizantes y reforzadores de absorción. El revestimiento (s) puede aplicarse por cualquier técnica convencional tal como cuba de alimentación, revestimiento de lecho fluido o revestimiento pulverizado. El revestimiento (s) puede aplicarse como una suspensión, pulverización, polvo o polvo. El revestimiento (s) puede formularse por liberación inmediata, liberación retardada/entérica o liberación sostenido del segundo activo farmacéutico de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica. Las técnicas de revestimientos covencionales están descritas, por ejemplo, en Remington's Pharmacetical Sciences, 18th Ed. (1990), incorporado en la presente por referencia. Un revestimiento de liberación inmediata se utiliza comúnmente para mejorar la elegancia del producto así como para una barrera de humedad, y el enmascarar el sabor y olor. La interrupción rápida de la película en medios gástricos es importante, conduciendo a la desintegración y disolución eficaz. EUDRAGIT RD100 (Rohm) es un ejemplo de tal revestimiento. Es una combinación de un copolímero catiónico insoluble en agua del copolímero metacrilato con un éter de celulosa soluble en agua.

En forma de polvo, es fácilmente prescindible en una suspensión fácilmente pulverizable que se seca para salir de una película lisa. Tales películas se desintegran rápidamente en medios acuosos en un índice que es independiente de pH y de espesor de la película. Un revestimiento de capa protectora (es decir, revestimiento de sello) puede aplicarse, si es deseada, por técnicas de revestimiento convencionales tales como cuba de alimentación o revestimiento de lecho fluido usando soluciones de polimeros en agua o solventes orgánicos convenientes o usando dispersiones de polímero acuosas. Los materiales convenientes para la capa protectora incluyen derivados de celulosa tales como celulosa de hidroxietilo, celulosa de hidroxipropilo, metilcelulosa hidroxipropilo, polivinilpirrolidona, copolímero de acetato de polivinilpirrolidona/vinilo, dispersiones de celulosa de etilo acuosas y similares. La capa de revestimiento protectora puede incluir antíoxidantes, agentes quelantes, colores o los tintes. La capa de revestimiento entérica puede aplicarse sobre los centros con o sin el sello de revestimiento por técnicas de revestimiento convencionales, tales como cuba de alimentación o revestimiento de lecho fluido que usa soluciones de polímeros en agua o solventes orgánicos convenientes o usando dispersiones de polímero acuosas. Todos los polímeros pH-sensitivos comercialmente disponibles están incluidos. El activo farmacéutico no está liberado en el ambiente ácido del estómago de aproximadamente abajo de pH 4.5, pero no se limita a este valor. El activo farmacéutico deberá llegar a volverse disponible cuando la capa de pH-sensitivo disuelve el mayor pH; después de cierto tiempo de retardo; o después de que la unidad pasa a través del estómago. El tiempo de retraso preferido está en el intervalo de dos a seis horas. Los polímeros entéricos incluyen de acetato de ftalato de celulosa, acetato de trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, carboximetiletilcelulosa, esteres metílicos de ácidos metacrílicos/ ácido metacrílico co-polimerizados tal como, por ejemplo, los materiales conocidos bajo nombre comercial EUDRAGIT L12.5, L100, o EUDRAGIT S12.5, S100 o compuestos similares usados para obtener revestimientos entéricos. Las dispersiones de polímero coloidales acuosas o las re-dispersiones pueden también aplicarse, por ejemplo EUDRAGIT L 30D-55, EUDRAGIT L100-55, EUDRAGIT S100, preparación EUDRAGIT 4110D (Rohm Pharma); AQUATERIC AQUACOAT CPD 30 (FMC); MAE 3OD de KOLLICOAT i 30DP (BASF); Eastacril 30D (Eastman Chemical). Una capa de película de liberación sostenida puede incluir un material insoluble en agua tal como una cera o una sustancia tipo cera, alcoholes grasos, goma de laca, zein, aceites vegetales hidrogenados, celulosas insolubles en agua, polímeros de ácido acrílico y/o metacrílico, y cualquier otro sólido digestible o dispersable lentamente conocido en la técnica. El solvente para el material de revestimiento hidrofóbico puede ser orgánico o acuoso. Preferiblemente, el polímero hidrofóbico es seleccionado de (i) un polímero celulósico insoluble en agua, tal como un alquilcelulosa, preferiblemente etilcelulosa; (ii) un polímero acrílico; o (iíí) mezclas de los mismos. En otras modalidades preferidas de la presente invención, el materíal hidrofóbico que comprende la capa de liberación controlada es un polímero acrílico. Cualquier polímero acrílico que sea aceptable farmacéuticamente puede utilizarse para los propósitos de la presente invención. Los polímeros acrílicos pueden ser polímeros catiónicos, aniónicos o no iónicos y pueden ser acrilatos, metacrilatos, formados de ácido metacrílico o de esteres de ácido metacrílico. Los ejemplos de polímero acrílico convenientes incluyen pero no se limitan al ácido acrílico y a los copolímeros de ácido metacrílíco, copolímeros de metilmetacrilato, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, metacrilato de metilo, copolímeros, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metilmetacrilato, , copolímero ácido metacrílico, copolímero de aminoalquilmetacrilato, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metilmetacrilato, ácido poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico, copolímero de ácido metacrílico alquilamina, poli(metílmetacrilato), poli(ácido metacrílico) (anhídrido), metilmetacrilato, polimetacrilato, copolímero de metilmetacrilato, poli(metilmetacrilato), copolímero de poli(metilmetacrilato), poliacrilamida, copolímero de aminoalquilmetacrilato, poli(ácido metacrílico anhídrido), y copolímeros de glicidilmetacrilato. Un revestimiento de barrera puede incluirse entre un revestimiento externo y la cascara suave de gelatina. El revestimiento de barrera puede estar comprendido de un revestimiento de liberación retardada/entérica (como arriba), o de una capa (no funcional) de barrera, que sirve como revestimiento protector para prevenir la lixiviación de la cascara al componente activo farmacéutico externo, o viceversa. En una modalidad de la invención, uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina con ácidos grasos omega-3 están partidos en primera y segunda porciones, con una porción dispuesta en un revestimiento, y la segunda porción dispuesta en la cápsula de gelatina suave. La forma de dosis es proporcionada un intervalo de tiempo entre la administración de la primera porción y la administración de la segunda porción, por ejemplo, por un revestimiento entérico proporcionado como capa de barrera. En otras modalidades, existe una liberación inmediata de la primera porción, seguida por una liberación retardada o sostenida de la segunda porción. En otras modalidades, existe una liberación retrasada de la primera porción, seguido por un bolo de la segunda porción. Mientras que la tecnología de revestimiento es utilizada extensivamente en la industria farmacéutica, por ejemplo para la aplicación de revestimientos funcionales o no funcionales a formas de dosis única y para la deposición de APIs en granulos de azúcar, existen varios inconvenientes que pueden encontrarse durante el revestimiento de cápsulas suaves de gelatina. Estos inconvenientes se atribuyen a menudo a las características de la gelatina y a la forma de dosis. Las cápsulas de gelatina suave contienen generalmente un medicamento disuelto o dispersado en aceites o líquidos hidrofílicos (líquido de relleno). La flexibilidad inherente de la cápsula de gelatina suave es debido a la presencia de plastificantes y de la humedad residual en la cascara de la cápsula. Por lo tanto, la cápsula de gelatina suave es un sistema más dinámico que las tabletas convencionales o las cápsulas de gelatina dura. La humedad atmosférica puede filtrarse en la cascara de la cápsula o en el líquido de relleno. El fármaco o el líquido de relleno pueden migrar en la cascara de la cápsula, mientras que el plastificante o el agua residual de la gelatina puede potencialmente migrar en el líquido de relleno. Los componentes volátiles en las cápsulas de gelatina suave pueden escaparse a la atmósfera. Según lo observado arriba, los revestimientos poliméricos son aplicados generalmente como soluciones de base acuosa, soluciones de base orgánica o dispersiones, en las cuales las gotitas que contienen polímero se atomizan con aire y son rociadas en el substrato. Se puede agregar calor al equipo de revestimiento para facilitar la evaporación del solvente y la formación de película. En el caso de cápsulas de gelatina suave, los parámetros de procesamiento de la relación de rociado y la temperatura de la cama deben ser controlados. Porque la gelatina es soluble en agua, el rociar un material polimérico de base acuosa en una alta relación podría conducir a la solubilidad de la aglomeración de la gelatina y de la cápsula. Una alta temperatura de la cama puede resultar en la evaporación del agua residual de la cascara de la cápsula, haciendo que la cápsula llegue a ser frágil. Por lo tanto, la presente invención comprende un método de revestir las cápsulas de gelatina suave en las cuales se evitan estas consecuencias.

Además, la deposición de una dosis baja de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina en la superficie de las cápsulas de gelatina suave con alto grado de exactitud podría ser afectada por varios factores. La exactitud de la deposición necesita ser demostrada evaluando la uniformidad del revestimiento que incluye la variación de masa de las cápsulas revestidas y la variación del contenido del revestimiento de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina. La presente invención proporciona un método para recubrir una cápsula de gelatina suave que comprende mezclas de los ácidos grasos omega-3, con un revestimiento que comprende un material de recubrimento y uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina, el método comprende controlar la relación del recubrimiento de la deposición en la cápsula de gelatina suave y de controlar la temperatura durante el proceso de recubrimiento para producir una cápsula de gelatina suave revestida físicamente y químicamente estable. En otras modalidades, el revestimiento de la presente invención puede también aplicarse en una cápsula de gelatina dura o una tableta. La cápsula de gelatina dura puede contener, en lugar del líquido, polvo, granos o microtabletas (por ejemplo, sistema similar a la Patente Norteamericana No. 5.681.588, incorporada en la presente por referencia). Aun otras modalidades de la presente invención incluyen una unidad de dosis de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina y ácidos grasos omega-3 en los cuales por lo menos 90 % de la cantidad inicial de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina en la forma de dosis en un tiempo inicial de medición (t0) deberá mantenerse después de un mes de almacenaje a temperatura ambiente y 60 % de humedad relativa En algunas modalidades, las formulaciones de la presente invención permiten la eficacia mejorada de cada ingrediente activo, con uno o ambos administrados como dosis convencional de fuerza total. En otras modalidades, las formulaciones de la presente invención, pueden permitir dosificaciones reducidas de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina y/o ácidos grasos omega-3, con respecto a las formulaciones en la técnica anterior, mientras que todavía mantienen o aún mejoran en la eficacia de cada ingrediente activo. La presente combinación de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina y ácidos grasos omega-3 puede permitir un mayor efecto que cualquier efecto combinado o aditivo esperado de los dos fármacos solos. Así, el tratamiento combinado de los dos ingredientes activos, por separado o a través del novedoso producto de combinación de la presente invención, puede causar un aumento inesperado en el efecto de los ingredientes activos que permita la eficacia incrementada con dosificaciones estándares o eficacia mantenida con dosificaciones reducidas de los dos ingredientes activos. Es bien aceptado en la práctica que una biodisponibilidad o una eficacia mejorada del fármaco o de otro ingrediente activo que permite una reducción apropiada en la cantidad de dosis diaria. Cualquier efecto secundario indeseable puede también reducirse como resultado de la menor cantidad de dosis y de la reducción en excipientes (por ejemplo, tensioactivos). Todas las referencias citadas en la presente son incorporadas en su totalidad en este medio por referencia.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende: a. una forma de unidad de dosis que comprende ácidos grasos omega-3 sintéticos o naturales o esteres farmacéuticamente aceptables, derivados, conjugados, precursores o sales de los mismos, o mezclas de los mismos y opcionalmente un solubilizante, y b. uno o más revestimientos externos en la forma de dosis de unidad, en donde por lo menos un revestimiento externo comprende uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina, c. opcionalmente uno o más revestimientos de barrera entre la forma de unidad de dosis y uno o más revestimientos externos, y d. opcionalmente un revestimiento de sello en la forma de unidad de dosis.

2. Composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde uno o más revestimientos externos se formulan por liberación inmediata, liberación retardada/entérica o liberación sostenida de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina.

3. Composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde uno o más revestimientos de barrera están formulados para liberación entérica/retardada de ácidos grasos omega-3 naturales o sintéticos o esteres farmacéuticamente aceptables, derivados, conjugados, precursores o sales aceptables de los mismos, o mezclas de los mismos, o como una capa protectora no funcional.

4. Composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la forma de unidad de dosis es una cápsula de gelatina suave, una cápsula de gelatina dura, o una tableta.

5. Composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina son Bay K 8644, amlodipina, felodipina, lacidipina, lercanidipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina e isradipina.

6. Composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina son isradipina.

7. Composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 100 mg de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina.

8. Composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde los ácidos grasos omega-3 contienen por lo menos aproximadamente 70 % EPA y DHA.

9. Composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende aproximadamente de 0.1 g a aproximadamente 10 g de ácidos grasos omega-3 o esteres farmacéuticamente aceptables, derivados, conjugados, precursores o sales de los misos, o mezclas de los mismos.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde por lo menos una capa externa comprende uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina es pulverizado en la forma de unidad de dosis mientras que controla el índice de la deposición revestida y controlar la temperatura durante el proceso de revestimiento para producir la forma de unidad dosis revestida físicamente y químicamente estable.

11. Composición farmacéutica en forma de unidad de dosis, que comprende una suspensión heterogénea o una solución esencialmente homogénea de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina en un sistema solvente que comprende los ácidos grasos omega-3 naturales o sintéticos o esteres farmacéuticamente aceptables, derivados, conjugados, precursores o sales de los mismos, o mezclas de los mismos.

12. Composición farmacéutica de la reivindicación 11, en donde los ácidos grasos omega-3 contienen por lo menos aproximadamente 70 % EPA y DHA.

13. Composición farmacéutica de la reivindicación 12, en donde la composición farmacéutica comprende la suspensión heterogénea.

14. Composición farmacéutica de la reivindicación 13, en donde por lo menos aproximadamente 80 % de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina están presentes como partículas sólidas en la suspensión.

15. Composición farmacéutica de la reivindicación 11, en donde la composición farmacéutica comprende la solución esencialmente homogénea.

16. Composición farmacéutica de la reivindicación 15, en donde menos que sobre 10 % de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina está sin disolver en el sistema solvente.

17. Composición farmacéutica de la reivindicación 16, en donde el sistema solvente además comprende por lo menos un solubilizante en una cantidad de 50 % o menos en peso basado en el peso total del sistema solvente.

18. Composición farmacéutica de la reivindicación 15, en donde no más que 10 % de uno o más bloqueadores del canal de calcio del dihidropiridina disuelto se precipita fuera de la solución esencialmente homogénea cuando la composición farmacéutica es almacenada a temperatura ambiente y la humedad relativa de 60% por un período de por lo menos un mes.

19. Método para tratar a un sujeto que tiene una o más condiciones seleccionadas del grupo que consiste de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensión, angina, enfermedad cardíaca coronaria (CHD), enfermedad vascular, enfermedad arterosclerótica y condiciones relacionadas, la prevención o reducción de eventos cardiovasculares y vasculares, y la reducción de la resistencia a la insulina, niveles de glucosa en ayuno y niveles de glucosa postprandial, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno o más bloqueadores del canal de calcio de dihidropiridina y ácidos grasos naturales o sintéticos omega-3 o esteres farmacéuticmente aceptables, derivados, conjugados, precursores o sales de los mismos, o mezclas de los mismos.