MX2008001246A

MX2008001246A - Un proceso para la preparacion de compuestos de fenil eter substituidos y rosiglitazona.

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Publication number: MX2008001246A
Application number: MX2008001246A
Authority: MX
Inventors: Johannes Ludescher; Rashid Abdul Rehman Khan; Aniruddha Paul
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 2005-07-27
Filing date: 2006-07-25
Publication date: 2008-03-18
Also published as: CA2616249A1; JP2009502836A; AU2006278874A1; BRPI0613963A2; EP1910294A1; US20090149508A1; CN101228128A; RU2008107032A; WO2007017095A1

Abstract

Se describe un proceso novedoso para la preparacion de un compuesto de la formula (II), el cual es util como compuesto intermediario para la preparacion de derivados de tiazolidindiona, tales como rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona y ciglitazona. El proceso novedoso comprende hacer reaccionar un compuesto de la formula (III) con un compuesto de la formula (IV) en una mezcla de un solvente organico no polar inmiscible en agua y agua (sistema de dos fases) con un hidroxido de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino como una base en la presencia de un catalizador de transferencia de fases. En el primer aspecto, la presente invencion comprende hacer reaccionar 2-(N-metil-N-(2-piridil)etanol con 4-fluorobenzaldehido en la mezcla de un solvente organico no polar inmiscible en agua, preferiblemente tolueno, y agua con un hidroxido de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino como una base, preferiblemente hidroxido de potasio, en la presencia de un catalizador de transferencia de fases, e.g. hidrogenosulfato de tetra n-butilamonio o cloruro de benciltrietilamonio, para obtener 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino )etoxi]benzaldehido, el cual es el intermediario clave para preparar rosiglitazona y sus sales, e.g. sal maleato o sal fosfato, utiles en el tratamiento de diabetes tipo II.

Description

UN PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE FENIL ÉTER SUBSTITUIDOS Y ROSIGLITAZONA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un proceso novedoso para la preparación de compuestos de fenil éter substituidos los cuales pueden ser usados como intermediarios clave para la preparación de derivados de tiazolidindiona, útiles en el tratamiento de diabetes tipo I I . Más precisamente, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de ciertos etoxi benzaldehídos substituidos con piridilo (compuestos de éter) los cuales pueden ser usados como intermediarios para la síntesis de derivados de tiazolidindiona, tales como rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona y ciglitazona o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos que tiene actividades hipoglicé icas e hipolipidémicas. Antecedentes de la Invención La EP 0257781 B1 describe un proceso para la preparación de 4-[2-(5-etilpiridil)etoxi]benzaldehído el cual es usado para la preparación de pioglitazona. El proceso descrito en esta patente requiere de un tiempo de reacción prolongado y se obtienen impurezas incontrolables en el compuesto deseado. La EP 0506273 B1 describe un proceso para la preparación de 4-[2-(5-etilpiridil)etoxi]benzaldehído haciendo reaccionar sal de potasio de hidroxibenzaldehído con 2-(5-etilpiridil)etil metansulfonato. Este proceso involucra compuestos químicos corrosivos, tales como cloruro de p- toluensulfonilo y cloruro de metansulfonilo, y una etapa adicional que limita el uso en el proceso industrial. La patente estadounidense No. 6, 1 00,403 describe otro método para la preparación de dicho intermediario que involucra usar una mezcla de tolueno y etanol como solventes de reacción y carbonato de potasio como una base. Sin embargo este proceso limita la recuperación de solventes. La EP 306228 B1 describe la reacción de acoplamiento de 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol con 4-fluorobenzaldehído en la presencia de N , N-dimetilformamida (DMF) como un solvente e hidruro de sodio como una base para obtener 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi] benzaldehído, el cual es el compuesto intermediario clave en la preparación de rosiglitazona. Dicho proceso involucra compuestos químicos costosos, peligrosos tales como hidruro de sodio y el bajo rendimiento del producto limita su uso en lotes a escala comercial. Cantello et al. (J . Med. Chem . , Vol. 37, No. 23, 1 994, págs. 3977- 3985) han preparado rosiglitazona y reportaron un rendimiento del 48% para la reacción de acoplamiento de 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol con 4-fluorobenzaldehído en la presencia de N , N-dimetilformamida como un solvente e hidruro de sodio como una base para la síntesis de 4-[2- (N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzaldehído cuando se lleva a cabo a temperatura ambiente. Cantello et al. (Bioorganic y Medicinal Chemistry, Vol. 4, No. 1 0, págs. 1 181 -1 1 84, 1994) han reportado un rendimiento del 72% cuando la misma reacción se llevó a cabo a 80°C.

La patente estadounidense No. 6, 51 5, 1 32 B2 describe la reacción de 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol con 4-fluorobenzaldehído en la presencia de un solvente polar aprótico seleccionado del grupo que consiste de dimetil sulfóxido (DMSO), N, N-dimetilformamida (DMF) y tetrahidrofurano o mezclas de los mismos y un hidróxido de metal alcalino o un alcóxido de metal alcalino como una base a temperatura ambiente para obtener 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzaldehído en un rendimiento del 88%. Dicho proceso involucra un solvente polar aprótico, un alcóxido de metal alcalino demanda condiciones anhidras, y la presencia de agua durante la reacción afecta adversamente los rendimientos y la calidad del producto. La patente estadounidense No. 5,741 ,803 (basada en la solicitud de patente internacional, número de publicación WO 94/05659) describe el maleato de rosiglitazona, el cual muestra la sorprendente y adecuada estabilidad y solubilidad acuosa y proporciona ventajas importantes de formulación y manejo de volumen. La patente estadounidense No. 6,815,457 (basada en la solicitud de patente internacional, número de publicación WO 00/64892) divulga una nueva forma polimórfica del maleato de rosiglitazona. La descripción explica que la forma del maleato de rosiglitazona obtenida de conformidad con el proceso del arte previo descrito en la WO 94/05659 esta referida como "Compuesto (I)" o Polimorfo Original". En los procesos del arte previo para la preparación de etoxi benzaldehído substituido con piridilo (compuesto de éter) la presencia de cantidades aún menores de agua en un compuesto de aldehido aromático lo convierte a un ácido correspondiente y la cantidad inevitable del ácido resultó en un rendimiento inferior. Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a un proceso novedoso para la preparación de un compuesto representado por la fórmula (I I) (ll) en donde A está seleccionado de (a) un grupo arilo, (b) un grupo fenilo opcionalmente substituido por uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado a partir de nitro, halo, alquilo de C!-C , alcoxi de C?-C4 e hidroxi, (c) un grupo 1 - ó 2-naftilo, (d) piridilo opcionalmente substituido por un grupo alquilo inferior de C1-C , un anillo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, 5-etil-2-piridinilo, o el radical N-metil-N-(2-piridil)amino, R es un grupo aldehido, ciano o nitro. La presente invención proporciona el proceso para la preparación de un compuesto intermediario de la formula (I I) el cual omite la formación de un ácido aromático correspondiente a partir de un compuesto de aldehido en el medio de reacción, con rendimientos superiores y pureza alta y por tanto con el nivel bajo del perfil de impurezas (menor de OJ %), el cual está bien controlado. El proceso es simple, industrialmente fácilmente posible, económico, un proceso ecológico para la preparación del intermediario clave anterior el cual puede ser además convertido a diferentes derivados de tiazolidindiona tales como rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona y ciglitazona o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, preferiblemente a la sal maleato de rosiglitazona y fosfato de rosiglitazona. El proceso novedoso de la invención para la preparación de un compuesto intermediario de la fórmula (I I) comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (l l l) con un compuesto de la fórmula (IV) en una mezcla de un solvente no polar inmiscible en agua y agua (sistema de dos fases) con un hidróxido de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino como una base y en la presencia de un catalizador de transferencia de fases. (lll) (IV) en donde A y R son como se definieron anteriormente, y X es cloro, bromo, flúor o cualquier grupo saliente fácil. La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de ciertos compuestos de tiazolidindiona tales como rosiglitazona (sal maleato o fosfato), pioglitazona (HCl), triglitazona y ciglitazona al convertir el intermediario clave anterior de fórmula (I I) en dichos compuestos, útiles en el tratamiento de diabetes tipo I I .

En el primer aspecto la presente invención se refiere al proceso novedoso para la preparación de un compuesto de la fórmula (V) , el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (l l l), en donde A es el radical N-metil-N-(2-piridil)amino, con el compuesto de fórmula (IV), en donde X es flúor y R es un grupo aldehido, en la mezcla de un solvente de hidrocarburo aromático no polar inmiscible en agua, e.g. tolueno, y agua con un hidróxido de metal alcalino, e.g. hidróxido de potasio, como una base y en la presencia de un catalizador de transferencia de fases.

(V) El compuesto obtenido 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi] benzaldehído es el intermediario clave para la etapa de síntesis adicional de rosiglitazona o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma. El proceso de la presente invención proporciona un proceso mejorado para la preparación de rosiglitazona o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma. Rosiglitazona es el nombre genérico para 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona, ilustrada por la fórmula I , que está en la forma de su sal maleato contenida en el fármaco comercial Avandia ®. (l) Descripción Detallada de la Invención Un objeto de la presente invención es encontrar un proceso novedoso para la preparación de un intermediario clave de la fórmula (I I) usado en la preparación de ciertos derivados de tiazolidindiona, tales como rosiglitazona y sus sales, que sea simple, industrialmente fácilmente posible, ecológico y el cual omita un medio no acuoso para evitar la formación de un ácido correspondiente a partir de un aldeh ido aromático, e. g. de fórmula (V), y el grado de pureza de los derivados de tiazolidindiona, tales como rosiglitazona y sus sales, preparadas de conformidad con la presente invención sea alto con un nivel bajo de perfil de impurezas. Hemos encontrado inesperadamente que el problema anterior se resuelve mediante el proceso novedoso de la invención, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (l l l) con un compuesto de la fórmula (IV) en una mezcla de un solvente no polar inmiscible en agua y agua (sistema de dos fases), un hidróxido de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino como una base y en la presencia de un agente de transferencia de fases adecuado en una cantidad catalítica a exceso molar. Como hidróxido de metal alcalino puede ser usado el hidróxido de sodio, hidróxído de potasio, hidróxido de litio o hidróxido de tetra n- butilamonio. El hidróxido de metal alcalino preferido es el hidróxido de potasio. El carbonato de potasio puede ser usado preferiblemente como un carbonato de metal alcalino. Como solvente no polar inmiscible en agua puede ser usado un solvente de hidrocarburo aromático preferiblemente tolueno y xileno, más preferiblemente tolueno. Además, como solvente no polar inmiscible en agua puede ser usado dietil éter, acetato de etilo, solventes de hidrocarburos halogenados, e.g. cloruro de metileno. Cualquier catalizador de transferencia de fases adecuado puede ser usado, tales como bromuro de bencil tri n-butilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, bromuro de tetra n-butilamonio, hidrogenosulfato de tetra-butilamonio o cloruro de benciltrimetilamonio. El proceso para la preparación del intermediario clave 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzaldehído (V) en la síntesis de rosiglitazona o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma está representado por el siguiente Esquema 1 : El compuesto de partida para la preparación de rosiglitazona, el 2- (N-metil-N-(2-pirídil)amino)etanol puede ser preparado de una manera conocida per se haciendo reaccionar 2-cloropiridina con 2-(N-metil-amino)etanol. Otro aspecto de la invención proporciona un proceso mejorado para la preparación de rosiglitazona o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma, e. g. su sal maleato o sal fosfato, el cual comprende: i.) hacer reaccionar 2-cloropiridina con 2-(N-metilamino)etanol para obtener 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol; ii.) hacer reaccionar 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol con 4-fluorobenzaldehído en una mezcla de un solvente orgánico no polar inmiscible en agua y agua con un hidróxido de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino como una base en la presencia de un catalizador de transferencia de fases; iii. ) aislar el 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzaldehído; ¡vJ poner en contacto 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi] benzaldehído con 2 ,4-tiazolidíndiona en un solvente orgánico y en la presencia de acetato de piperidina; v.) reducir el 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benciliden-2, 4-tiazolidindiona con una fuente de ditionita a rosiglitazona; vi.) convertir la rosiglitazona en su sal maleato o sal fosfato farmacéuticamente aceptable mediante la reacción con ácido maléico o ácido fosfórico. En la etapa ii.) cualquier solvente no polar inmiscible en agua adecuado puede ser usado como se describió anteriormente, preferiblemente tolueno. En la etapa ii. ) cualquier base adecuada puede ser usada como se describió anteriormente, preferiblemente hidróxido de potasio. En la etapa iiJ cualquier catalizador de transferencia de fases adecuado puede ser usado como se describió anteriormente, e.g. hidrogenosulfato de tetra n-butilamonio, cloruro de benciltrietilamonio o hidróxido de tetra n-butilamonio. El catalizador de transferencia de fases usado en la etapa ii. ) varía en una cantidad de catalítica a exceso molar.

La temperatura de reacción de la etapa ii.) varía de 20 a 90°C, preferiblemente de 35 a 75CC, más preferiblemente de 49 a 52°C. El solvente orgánico adecuado usado en la etapa ivJ puede ser un solvente de hidrocarburo aromático, preferiblemente tolueno. La etapa de reducción vJ es preferiblemente llevada a cabo con ditionita de sodio como el agente reductor fuente de ditionita, preferiblemente en una mezcla de N , N-dimetilformamida y solución acuosa de carbonato de potasio. El compuesto de benciliden-2,4-tiazolidindíona obtenido de la etapa ivJ puede ser purificado en un medio alcohólico e. g. en alcohol isopropílico, en un solvente prótico, e.g. N, N-dimetilformamida, o mezclas de los mismos. La reducción de la etapa v.) puede ser llevada a cabo alternativamente mediante la hidrogenación catalítica en un solvente orgánico adecuado en la presencia de un catalizador, e.g. Pd/C, o con reducción de borohidruro, preferiblemente con borohidruro de sodio, opcionalmente en la presencia de un catalizador metálico.

La rosiglitazona obtenida de la etapa v. ) puede ser purificada en un solvente orgánico, preferiblemente en un solvente de alcohol, e. g. alcohol isopropílico I . El proceso para preparar rosiglitazona o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente su sal maleato o sal fosfato de conformidad con el método mejorado de la presente invención que involucra el compuesto intermediario (V) puede ser representado por el siguiente esquema 2. Esquema 2 Formación de la sal El maleato de rosiglitazona preparado de conformidad con la presente invención es obtenido en forma polimórfica la cual corresponde a la forma polimórfica del maleato de rosiglitazona obtenido de conformidad con el proceso del arte previo del ejemplo 1 de la WO 94/05659. La Rosiglitazona o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma obtenida por el proceso antes descrito que involucra el compuesto intermediario 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino) etoxijbenzaldehído (V) obtenido de conformidad con el proceso de la presente invención puede ser usado en composiciones farmacéuticas mezclando rosiglitazona o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma con un portador fisiológicamente aceptable, excipiente, aglutinante, diluyente, etc. y puede ser administrado ya sea oralmente o no-oralmente. La sal farmacéuticamente aceptable preferida es la sal maleato de rosiglitazona y fosfato de rosiglitazona. Las composiciones farmacéuticas pueden estar disponibles en la forma de dosis que incluye granulos, polvos, tabletas, cápsulas, jarabes, emulsiones, suspensiones, etc. y las formas de dosis no orales, e. g. formas de aplicación externas, infusiones en gotas. Estas formas pueden ser fabricadas mediante las técnicas conocidas per se convenientemente usadas en la práctica farmacéutica. La invención está ilustrada por medio de los siguientes Ejemplos: Eiemplo 1 Preparación de 2-(N-metil-N-(2-piridill)amino)etanol Una mezcla de 1 .5 kg (13.21 mol) de 2-cloropiridina y 12.75 I ( 1 58.7 mol) de 2-(N-metilamino)etanol se mezcló durante aproximadamente 22 horas a 120 - 1 25°C. Posteriormente el exceso de 2-(N-metilamino) etanol (aproximadamente 9J I) se eliminó por destilación bajo presión reducida. Se agregó 3.0 I de agua al residuo aceitoso a 25 - 35°C y la solución se agitó durante 30 minutos seguido por la adición de 3.0 I de tolueno y se agitó durante 30 minutos. La capa acuosa se separó y extrajo dos veces con 3.0 I de tolueno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 1 .5 I de agua. El solvente orgánico se evaporó a 50-55°C bajo presión reducida. Se obtuvo 1 .82 kg (90.55%) del compuesto del título como un aceite. Eiemplo 2 Preparación de 4-[2-( N -meti I -N -( 2-pirid i I )am i no)etox¡] benzaldehído Una mezcla de 450 ml de tolueno, 300 ml de agua, 91 g de hidróxido de potasio, 50 g de 2-(N-etil-N-(2-piridil)amino)etanol, 60 g de 4-flourobenzaldehído y 56 g de hidrogenosulfato de tetra n-butilamonio se calentó a 49-52°C y se agitó vigorosamente durante aproximadamente 20 horas a la misma temperatura. Se agregó 300 ml de agua a la masa de reacción agitada durante 10-1 5 minutos y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se lavó con 300 ml de agua. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con 200 ml de tolueno y se separaron las capas. Las capas de tolueno combinadas se extrajeron con una mezcla de 600 ml de agua y 40 ml de ácido clorhídrico concentrado. El extracto acuoso se separó y se agregó 80 ml de una solución acuosa de hidróxido de amonio al 12% durante la agitación. El producto precipitado se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se seco al vació para obtener 60.2 g del compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. Eiemplo 2(a) Preparación de 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzaldehído Una mezcla de 450 ml de tolueno, 300 ml de agua, 91 g de hídróxido de potasio, 50 g de 2-(N-etil-N-(2-piridil)amino)etanol, 60 g de 4-flourobenzaldehído y 38 g de cloruro de benciltrietilamonío se calentó a 49-52°C y agitó durante aproximadamente 20 horas a la misma temperatura. Se agregó 300 ml de agua a la masa de reacción obtenida y se agitó la masa durante 10-15 minutos. La capa acuosa se separó entonces. La capa orgánica se lavó con 300 ml de agua. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con 200 ml de tolueno y se separaron las capas. Las capas de tolueno combinadas se extrajeron con una mezcla de 600 ml de agua y 40 ml de ácido clorhídrico concentrado. El extracto acuoso se separó y se agregó 80 ml de una solución acuosa de hidróxido de amonio al 12% a dicho extracto durante la agitación. El producto precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener 59.8 g del compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. Eiemplo 2(b. Preparación de 4-[2-( N -meti l-N-(2-pirid i I )am i no)etoxi] benzaldehído Una mezcla de 250 ml de tolueno, 100 ml de agua, 45 g de hidróxido de potasio, 25 g de 2-(N-etil-N-(2-piridil)amino)etanol, 30 g de 4-flourobenzaldehído y 53 ml de una solución acuosa de tetra n- hidróxido de butilamonio se calentó a 49-52°C y se agitó vigorosamente durante aproximadamente 20 horas a la misma temperatura. Se agregó 150 ml de agua a la masa de reacción y dicha masa se agitó durante 1 0-1 5 minutos. La capa acuosa se separó entonces. La capa orgánica se lavó con 1 50 ml de agua. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con 100 ml de tolueno y las capas se separaron. Las capas de tolueno combinadas se extrajeron con una mezcla de 300 ml de agua y 20 ml de ácido clorhídrico concentrado. El extracto acuoso se separó y se agregó 40 ml de una solución acuosa de hidróxido de amonio al 12% durante la agitación. El producto precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener 27.2 g del compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. Eiemplo 3 Preparación de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-pirid¡l)amino)etoxi]benciliden] tiazolidin-2,4-diona Se agregaron 14.4 g de piperidina y 10 g de ácido acético a una mezcla de 12.0 I de tolueno, 2.0 kg (7.8 mol) de 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzaldehído y 1 .0 kg (8.78 mol) de 2,4-tiazolidindiona a 25-30°C. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 5 horas eliminando agua azeotrópicamente usando el aparato Dean Stark y la masa de reacción de color naranja resultante se dejó enfriar a 25-30°C. El sólido separado se filtró completamente y se lavó con 5.0 I de metanol . El sólido obtenido se secó a 68-72°C bajo presión reducida durante 12 horas para obtener 2J 6 kg (75.8%) del compuesto del título.

Eiemplo 3(a . Purificación de 5-[4-[2-[N-metM-N-(2-piridil)]amino)etoxi]benciliden] tiazolidin-2,4-diona Se disolvió 2J kg de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-pirídil)amíno)etoxi] benciliden]tiazolidin-2,4-diona (obtenida del Ejemplo 3) en 9.0 I de N , N-dimetilformamida a 85-90°C. Se agregó 9.0 I de alcohol isopropílico a la solución y se dejó enfriar a 8-10°C durante la agitación por aproximadamente 1 hora. El sólido separado se filtró completamente y se lavó con 5 I de alcohol isopropílico. El compuesto obtenido se secó bajo presión reducida a 68-72°C. Rendimiento = 1 .8 kg. Eiemplo 4 Preparación de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)am¡no)etoxi]bencil] tiazol id i n-2, 4-d iona (rosiglitazona) Se agregaron 1 .0 kg (2.81 mol) de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil) amino)etoxi]bencíliden]tiazolídin-2,4-diona, 6.0 I de N, N-dimetilformamida a una solución de 1 .62 kg (1 1 .72 mol) de carbonato de potasio en 6.0 I de agua y los contenidos se calentaron a 69-74°C durante la agitación. Una solución de 3.8 kg (21 .83 mol) de ditionita de sodio, 1 .2 kg (8.68 mol) de carbonato de potasio en 17.0 I de agua se agregó lentamente a la masa de reacción durante un periodo de 2.5 horas. La mezcla de reacción se mantuvo durante la agitación a 69-74°C durante aproximadamente 3 horas y se dejó enfriar a 50°C durante la agitación por un periodo de 2 horas. La mezcla de reacción es se dejó enfriar a 8-10°C y se agitó durante 1 hora. El sólido separado se filtró entonces completamente, se lavó con 20 I de agua y el producto húmedo se secó a 68-72°C bajo presión reducida durante 15 horas para obtener 61 7.0 g (61 .35% teórico) del producto del título. Eiemplo 4(a) Purificación de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi] bencil] tiazolidin-2,4-diona Se disolvió 600 g de 5-[4-[2-N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil] tiazolidin-2,4-diona (obtenida del Ejemplo 4) en 1 5 I de alcohol isopropílico a 80-85°C. La solución obtenida se filtró para eliminar las partículas no disueltas y el filtrado se dejó enfriar a 25-30°C durante aproximadamente 3 horas. El sólido separado se filtró completamente y después se lavó con 1 .0 I de alcohol isopropílico. El compuesto obtenido se secó a 68-72°C para obtener 560 g del compuesto del título puro. Eiemplo 5 Preparación de maleato de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi] bencil] tiazolidin-2,4-diona (maleato de rosiglitazona) Una mezcla de 200.0 g de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2- piridil)amino) etoxi] bencil]tiazolidin-2,4-diona, 65.5 g (1 1 .3 mol) de ácido maléico y 1850 ml de etanol absoluto se agitó a la temperatura de reflujo para obtener una solución clara. La solución clara se dejó enfriar durante la agitación a 3-5°C manteniendo dicha temperatura durante 20 horas. El producto precipitado se separó por filtración bajo atmósfera de nitrógeno. El compuesto resultante se secó a 50°C bajo presión reducida durante 20 horas para obtener 224 g (84.5% teórico) de maleato de rosiglitazona (la forma polimórfica obtenida corresponde a la forma polimórfica del maleato de rosiglitazona obtenida de conformidad con el proceso de Ejemplo 1 de WO 94/05659). Eiemplo 6 Preparación de maleato de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-p¡ridil)am¡no)etoxi] bencil] tiazolidin-2,4-diona (maleato de rosiglitazona) 4.7 g de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin- 2,4-diona y 1 .68 g de ácido maléico se suspendieron en 40 ml de etanol absoluto. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo para obtener una solución que se filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se permitió que la suspensión obtenida se guardara en la nevera a aproximadamente 4°C durante 6 horas. El producto cristalino resultante entonces se separó por filtración y se secó bajo presión reducida a 50°C durante 17 horas para obtener 4.45 g de maleato de rosiglitazona (la forma polimórfica obtenida corresponde a la forma polimórfica del maleato de rosiglitazona obtenida de conformidad con el proceso de Ejemplo 1 de WO 94/05659). Eiemplo 7 Preparación de maleato de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi] bencil] tiazolidin-2,4-diona (maleato de rosiglitazona) 4.7 g de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona y 1 .68 g de ácido maléico se suspendieron en 40 ml de etanol absoluto. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo para obtener una solución que se filtró a través de tierra diatomácea. Se agregaron semillas de maleato de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil] tiazolidin-2,4-diona y la suspensión se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se permitió que la suspensión obtenida se guardara en la nevera a aproximadamente 4CC durante 6 horas. El producto cristalino resultante se separó entonces por filtración y se secó bajo presión reducida a 50°C durante 1 7 horas para obtener 4. 17 g de maleato de rosiglitazona (la forma polimórfica obtenida corresponde a la forma polimórfica del maleato de rosiglitazona obtenida de conformidad con el proceso de Ejemplo 1 de WO 94/05659). Eiemplo 8 Preparación de maleato de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino) etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (maleato de rosiglitazona) 4.7 g de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin- 2,4-diona y 1 .68 g de ácido maléico se suspendieron en 40 ml de etanol absoluto. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo para obtener una solución la cual se filtró. El filtrado se dejó enfriar a aproximadamente 45°C. Se agregaron semillas de maleato de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil) amino)etoxi]bencil]tiazolid¡n-2,4-diona y la suspensión se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se permitió que la suspensión se guardara en la nevera durante 5.5 horas. El producto cristalino resultante se separó entonces por filtración y se secó bajo presión reducida durante 1 7 horas para obtener 5.6 g de maleato de rosiglitazona (la forma polimórfica obtenida corresponde a la forma polimórfica del maleato de rosiglitazona obtenida de conformidad con el proceso de Ejemplo 1 de WO 94/05659). Eiemplo 9 Preparación de maleato de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi] bencil]tiazolidin-2,4-diona (maleato de rosiglitazona) Una mezcla de 4.7 g de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi] bencil]tíazolidin-2,4-diona y 1 .68 g de ácido maléico se suspendió en 40 ml de etanol absoluto. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo para obtener una solución que se filtró. El filtrado se dejó enfriar a temperatura ambiente. La cristalización del maleato de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona se observo que iniciaba a aproximadamente 35°C. La suspensión se mantuvo en la nevera por 3 horas. El producto cristalino resultante se separó entonces por filtración y se secó bajo presión reducida a 50°C durante 1 6 horas para obtener 5.86 g de maleato de rosiglitazona (la forma polimórfica obtenida corresponde a la forma polimórfica del maleato de rosiglitazona obtenida de conformidad con el proceso de Ejemplo 1 de WO 94/05659). Eiemplo 10 Preparación de maleato de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi] bencil]tiazolidin-2,4-diona (maleato de rosiglitazona) Una mezcla de 4.0 g de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-pirid¡l)amino)etox¡] bencil]tiazolidin-2,4-diona y 1 .68 g de ácido maléico se mezcló en 37 ml de etanol absoluto y se calentó a ebullición hasta que se obtuvo una solución. Se agregó 0.4 g de carbón vegetal y después de aproximadamente 5 minutos la solución caliente se filtró y la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de permanecer en un refrigerador a aproximadamente 4°C durante 17 horas el producto se separó por filtración y se secó bajo presión reducida a 50°C durante 20 horas para obtener 3.9 g de maleato de rosiglitazona (la forma polimórfica obtenida corresponde a la forma polimórfica del maleato de rosiglitazona obtenida de conformidad con el proceso de Ejemplo 1 de WO 94/05659). Eiemplo 11 Preparación de fosfato de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etox¡] bencil]-2,4-tiazolidin-2,4-diona (fosfato de rosiglitazona) Se disolvió 10.0 g de 5-[4-[2-[N-metil-N-(2-piridil)amino)etox¡] bencil] tiazolidin-2,4-diona en 250 ml de etanol (96%) cerca del punto de ebullición. La solución se dejó enfriar con agitación suave a 65°C y se agregó 3.78 ml de H3PO al 85%. La solución se dejó enfriar entonces a temperatura ambiente con agitación suave con ayuda de un agitador mecánico. El producto resultante se aisló después mediante filtración , se lavó en 2 porciones con un total de 20 ml de etanol (96%) y se secó bajo presión reducida durante 20 horas a 40°C para obtener 1 2.1 g de fosfato de rosiglitazona.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I I) (ll) en donde A está seleccionado de (a) un grupo arilo, (b) un grupo fenilo opcionalmente substituido por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado a partir de nitro, halo, alquilo de CrC4, alcoxi de C?-C e hidroxi, (c) un grupo 1 - ó 2-naftilo, (d) piridilo opcionalmente substituido por un grupo alquilo de C1-C4, un anillo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, 5-etil-2-piridinilo, o el radical N-metil-N-(2-piridil)amino, R es un grupo aldehido, ciano o nitro, el cual comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (l l l) (lll) en donde A es como se definió antes, con un compuesto de la fórmula (IV)
(IV) en donde X es cloro, bromo, flúor y R es como se definió antes, en una mezcla de un solvente orgánico no polar inmiscible en agua y agua con un hidróxido de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino como una base en la presencia de un catalizador de transferencia de fases. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde un solvente no polar inmiscible en agua comprende tolueno, xileno, dietil éter, acetato de etilo, solventes de hidrocarburo halogenados.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde una base comprende hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de bario, carbonato de potasio o carbonato de sodio.
4. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 y 3, en donde un hidróxido de metal alcalino es hidróxido de potasio.
5. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde un catalizador de transferencia de fases comprende bromuro de bencil tri n-butilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, cloruro de bencil trimetilamonio, bromuro de tetra n-butilamonio, hidrogenosulfato de tetra n-butilamonio, cloruro de tetrametilamonio, hidróxido de tetra n-butilamonio.
6. El proceso para la preparación de 4-[2-(N-metil-N-(2- piridil) amino)etoxi]benzaldehído de conformidad con la reivindicación 1 , el cual comprende hacer reaccionar 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol con 4-fluorobenzaldehído en la mezcla de un solvente orgánico no polar inmiscible en agua y agua con un hidróxido de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino como una base en la presencia de un catalizador de transferencia de fases.
7. El proceso conformidad con las reivindicaciones 1 y 6, el cual comprende hacer reaccionar 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol con 4-fluorobenzaldehído en un sistema de dos fases de tolueno y agua con hidróxido de potasio en la presencia de un catalizador de transferencia de fases.
8. Un proceso para la preparación de rosiglitazona y su sal maleato o sal fosfato farmacéuticamente aceptable, el cual comprende las etapas de: i. hacer reaccionar 2-cloropiridina con 2-(N-metilamino)etanol para obtener 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol; ii.) hacer reaccionar 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol con 4-fluorobenzaldehído en una mezcla de un solvente orgánico no polar inmiscible en agua y agua con un hidróxido de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino como una base en la presencia de un catalizador de transferencia de fases; iii.) aislar el 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzaldehído; ivJ poner en contacto el 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino) etoxi] benzaldeh ído con 2,4-tiazolidindiona en un solvente orgánico y en la presencia de acetato de piperidina; v.) reducir la 5-[4-[2-[N-metil-N-(2- piridil)amino)etoxi]benciliden-2,4-tiazolidindiona obtenida con una fuente de ditionita a rosiglítazona; vi.) convertir la rosiglitazona a su sal maleato o sal fosfato farmacéuticamente aceptable, por reacción con ácido maléico o ácido fosfórico.
9. El proceso de conformidad con la reivindicación 8 ii.), en donde un solvente no polar inmiscible en agua es tolueno.
10. El proceso de conformidad con la reivindicación 8 ii. ), en donde una base es hidróxido de potasio. 1 1 . El proceso de conformidad con la reivindicación 8 ii.), en donde un catalizador de transferencia de fases es hidrogenosulfato de tetra n-butilamonio, cloruro de benciltrietilamonio o hidróxido de tetra n-butilamonío. 12. El proceso de conformidad con la reivindicación 8 ivJ, en donde un solvente orgánico es tolueno. 1 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 8 vJ, en donde la ditionita de sodio es una fuente reductora de ditionita. 14. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 8 vJ y 1 3, en donde la etapa de reducción se lleva a cabo en una mezcla de N , N-dimetilformamida y una solución acuosa de carbonato de potasio. 1 5. Uso de 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzaldeh ído de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la preparación de maleato de rosiglitazona o fosfato de rosiglitazona. 16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antidiabético tipo I I seleccionado del grupo que consiste de rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona o ciglitazona y una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de las mismas, preparado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y un portador farmacéuticamente aceptable. 1 7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de maleato de rosiglitazona y un portador farmacéuticamente aceptable. 1 8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fosfato de rosiglitazona y un portador farmacéuticamente aceptable.