MX2008001112A

MX2008001112A - Nueva sal ii.

Info

Publication number: MX2008001112A
Application number: MX2008001112A
Authority: MX
Inventors: Julien Giovannini; Bo-Goran Josefsson
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2005-08-02
Filing date: 2006-07-31
Publication date: 2008-03-11
Also published as: EP1922305A1; CA2617404A1; TW200738635A; JP2009503065A; IL188481A0; KR20080032144A; AU2006276345A1; NO20081081L; CN101238102A; US20080280951A1; UY29712A1; WO2007015667A1; AR055107A1; BRPI0614432A2; ZA200800522B

Abstract

La invencion proporciona el furoato de N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorob encil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]-4-hidrox ifenil}acetamida o un solvato del mismo, una composicion farmaceutica que contiene la sal o el solvato y el uso de la sal o el solvato en terapia.

Description

NUEVA SAL II Campo de la Invención La presente invención se refiere a una sal de un derivado de piperidina, a la composición farmacéutica que la contiene y a su uso en terapia. Antecedentes de la Invención El receptor 1 de la quimiocina (CCRl por sus siglas en inglés) está altamente expresado en los tejidos afectados en diferentes enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas, hiperproliferativas y mediadas inmunológicamente, por ejemplo, el asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, esclerosis múltiple y artritis reumatoide. Por lo tanto, la inhibición de los eventos mediados por CCRl con la sal de la invención, por ejemplo por la activación y migración de las células, se espera que sea efectiva en el tratamiento contra tales afecciones. En la elaboración de las formulaciones farmacéuticas, es importante que el compuesto activo esté en una forma en la cual puede ser manejado y procesado convenientemente para obtener un proceso de fabricación viable comercialmente. Con relación a esto, la estabilidad química y la estabilidad física del compuesto activo son factores importantes. El compuesto activo, y las formulaciones que lo contienen, pueden ser capaces de ser almacenadas efectivamente durante períodos apreciables de Ref.189190 tiempo, sin exhibir algún cambio significativo en las características fisicoquímicas (por ejemplo la composición química, densidad, higroscopicidad y solubilidad) del compuesto activo. Además, si el compuesto activo va a ser incorporado en una formulación para la administración pulmonar, por ejemplo, por medio de un inhalador de polvo seco tal como un dispositivo Turbuhaler®, es deseable si el compuesto activo puede ser micronizado fácilmente para dar un polvo con buenas propiedades de flujo y que comprende una fracción de partículas cristalinas finas, elevada (es decir, una fracción en la cual las partículas del compuesto activo tienen un diámetro aerodinámico promedio de la masa menor que 10 µ (micrómetros) ) . Tal fracción es capaz de ser llevada profundamente en los pulmones conduciendo a una absorción incrementada y más rápida del compuesto activo. La publicación de la solicitud de patente internacional No. WO 03/051839 describe generalmente ciertos derivados de piperidinilo que tienen actividad como antagonistas de CCRl y, en particular, el compuesto de 4- ( { (2S) -3- [2- (acetilamino) -5-hidroxifenoxi] -2-hidroxi-2-metilpropil)amonio) -1- (4-clorobencil) piperidina y las sales o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables . La única sal de este compuesto descrita específicamente en la solicitud es la sal de ditrifluoroacetato, que es de carácter amorfo, lo cual no la hace adecuada para su uso en una formulación de polvo seco para administración pulmonar . Ahora se ha encontrado sorprendentemente que es posible preparar una sal del compuesto 4- ( { ( 2S) -3- [2- (acetilamino) -5 -hidroxi fenoxi ] -2-hidroxi-2-metilpropil } amonio) -1- ( 4-clorobencil ) piperidina que tiene buenas propiedades fisicoquímicas, que es capaz de ser formulado en una formulación de polvo seco para administración pulmonar. La estructura de 4- ( { ( 2S) -3 - [2- (acetilamino) -5-hidroxi fenoxi ] -2 -hidroxi -2 -metilpropil } amonio) -1- ( 4-clorobencil ) piperidina es mostrada enseguida Breve Descripción de la Invención Así, de acuerdo con la presente invención, se proporciona la sal de furoato de 4- ({ (2S) -3- [2- (acetilamino) -5-hidroxifenoxi] -2-hidroxi-2-metilpropil}amonio) -1- (4-clorobencil) piperidina (referida aquí posteriormente como furoato de N-{2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil)piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida, la "sal de furoato").

La invención también proporciona solvatos (incluyendo hidratos) de la sal de furoato. Sin embargo, la sal de furoato es preferentemente anhidra, y preferentemente está en la forma no solvatada. En una modalidad de la invención, la sal de furoato o el solvato de la misma tiene propiedades cristalinas y preferentemente es al menos 50 % cristalina, más preferentemente al menos 60 % cristalina, todavía más preferentemente al menos 70 % cristalina y aún más preferentemente al menos 80 % cristalina. La cristalinidad puede ser estimada por técnicas de difractometría de rayos X convencionales . En otra modalidad de la invención, la sal del furoato o el solvato de la misma es desde 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, o 90 % hasta 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % ó 100 % cristalina. Sin que esté limitado por cualquier teoría particular, la sal de furoato se cree que va a ser polimórfica y dos formas han sido aisladas y caracterizadas hasta la fecha. Un polimorfo (referido aquí como la Forma A) exhibe al menos los siguientes picos de difracción del polvo de rayos X característicos (expresado en grados 2?) (el margen de error es consistente con el capítulo general de la United States Pharmacopeia sobre la difracción de rayos X (USP941) - véase la United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941>. Uni ted States Pharmacopeia, 25/a. ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089): (1) 6.3, 11.0 y 12.7, o (2) 6.3, 10.7 y 12.7, o (3) 6.3, 11.0, 12.7 y 15.9, o (4) 6.3, 10.7, 11.0, 12.7, 13.9, 14.2 y 15.9, o (5) 6.3, 10.7, 11.0, 12.7, 15.9, 17.7, 19.1, 19.7 y 25.5, o (6) 6.3, 10.7, 11.0, 12.7, 13.9, 14.2, 15.9, 17.7, 19.1, 19.7, 19.9, 21.6, y 25.5. La Forma A puede ser preparada substancialmente libre de otras formas físicas por un proceso que comprende las siguientes etapas : (i) formar una mezcla de reacción poniendo en contacto, preferentemente con agitación, la N- {2- [ ( (2S) -3- { [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida con ácido furoico en la presencia de un solvente adecuado o una mezcla de solventes (por ejemplo un solvente orgánico tal como un solvente polar, los ejemplos de los cuales incluyen metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, acetona, éter dietílico y acetato de etilo) , (ii) obtener un precipitado de la Forma A del fuorato de la ?-{2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil)pi?eridin-4-il]amino}-2- hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida, y (iii) separar el precipitado de la mezcla de reacción. El otro polimorfo (referido aquí posteriormente como la Forma B) exhibe al menos los siguientes tipos de difracción del polvo de rayos X (XRPD) característicos (expresados en grados 2?) (el margen de error es consistente con el capítulo general de la United States Pharmacopeia sobre la difracción de rayos X (USP941) - véase la United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941>. Uni ted States Pharmacopeia, 25/a. ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089). (1) 6.7, 11.0 y 13.4, o (2) 6.7, 10.4, 11.0 y 13.4, o (3) 6.7, 10.4, 12.4, 13.4, y 13.7, o (4) 6.7, 10.4, 13.4 y 20.9, o (5) 6.7, 10.4, 11.0, 12.4, 13.4, 13.7, 15.6, 16.0 y 17.6, o (6) 6.7, 10.4, 11.0, 12.4, 13.4, 13.7, 15.6, 16.0, 16.1, 17.6, 18.0, 18.6, 18.9, 20.1, 20.9 y 23.4. La Forma B puede ser preparada substancialmente libre de otras formas físicas por una técnica de suspensión que comprende disolver 20 % en peso de una muestra de la Forma A en un solvente adecuado (por ejemplo un solvente orgánico, tal como un solvente polar, los ejemplos de los cuales incluyen metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, 2-butanol, y acetona) para formar una suspensión y homogeneizar la suspensión a temperatura ambiente (20 2C) durante al menos 7 días, o por la siembra de una solución de N-{2- [ ( (2S) -3- { [1- (4-clorobenci1 ) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida, y ácido furoico en un solvente adecuado como se describió anteriormente para la técnica de suspensión, con los cristales de siembra de la Forma B . En donde se haga referencia en esta especificación ya sea a la Forma A o a la Forma B que están substancialmente libres de otras formas físicas (o substancialmente puras) , esto significa que preferentemente al menos 90 % en peso, por ejemplo, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ó 100 % en peso, de la sal de furoato está presente en esta forma física. Los compuestos de la invención son útiles como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina CCRl o MlP-la que es el ditrifluoroacetato de [N- { 2 - [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil)piperidin-4-il] amino}-2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida, tienen una IC50 abajo de 50 nM en el ensayo de aglutinación de CCRl humana descrito en la sección de ejemplos de aquí] y puede ser administrada a un mamífero, incluyendo el ser humano, para el tratamiento contra las enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas e hiperproliferativas y las enfermedades mediadas inmunológicamente.

Los ejemplos de estas afecciones son: 1. tracto respiratorio: enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: asma, incluyendo asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por el ejercicio, inducida por los fármacos (incluyendo la inducida por aspirina y NSAID) , asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía y la hiper-respuesta de las vías respiratorias) , y el asma inducida por el polvo, tanto intermitente como persistente y de la totalidad de las severidades, y otras causas de la hiper-respuesta de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD por sus siglas en inglés), tal como la COPD irreversible; bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasis; fibrosis quística; sarcoidosis; enfermedad de pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad; fibrosis de los pulmones, incluyendo alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, terapia antineoplásica con una complicación por fibrosis e infección crónica, incluyendo tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones micóticas; complicaciones del trasplante del pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva incluyendo tratamiento contra la tos crónica asociada con las afecciones inflamatoria y secretoria de las vías respiratorias, y tos iatrogénica; rinitis aguda, alérgica, atrópica y rinitis crónica incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca y rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis membranosa incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa y pseudomembranosa y rinitis escrofulosa; rinitis perenne y por la estación (alérgica) incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección viral aguda incluyendo el resfriado común, y la infección debida al virus sincitial respiratorio, influenza, coronavirus (incluyendo SARS) y adenovirus; 2. huesos y articulaciones: artritis asociada con o que incluye osteoartritis/osteoartrosis, tanto primaria como secundaria con respecto a, por ejemplo, displasia congénita de la cadera; espondilitis cervical y lumbar, y dolor del cuello y lumbar bajo; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas incluyendo espondilitis anquilosante, artritis psoriática, artritis reactiva y espondartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artropatías relacionadas con la infección y trastornos de los huesos tales como tuberculosis, incluyendo la enfermedad Potts y el síndrome de Poncet; la sinovitis inducida por cristales, aguda y crónica, incluyendo gota provocada por uratos, enfermedad por la deposición de pirofosfato de calcio, y la inflamación de los tendones, bursal y sinovial relacionada con la apatita de calcio; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y escleroderma limitado; lupus eritematoso sistémico, enfermedad de los tejidos conectivos mezclados, y enfermedad del tejido conectivo no diferenciado; miopatías inflamatorias incluyendo dermatomiositis y polimiositis; polimialgia reumática; artritis juvenil incluyendo las artritis inflamatoria idiopática de cualquier distribución en las articulaciones y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis incluyendo arteritis de las células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica, y vasculitis asociada con la infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas, y paraproteínas; dolor lumbar bajo; fiebre mediterránea familiar, síndrome de Muckle-Wells, y la fiebre de Hibernación Familiar, fiebre de Kikuchi, artralgias inducidas por fármacos, tendonitis, y miopatías; y la enfermedad de Reiter; 3. dolor y remodelación del tejido conectivo de trastornos musculoesqueléticos debidos a lesiones [por ejemplo lesiones deportivas] o enfermedad: artritis (por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, gota o artropatía por cristales), otras enfermedades de las articulaciones (tales como la degeneración de los discos intervertebrales o la degeneración de la articulación temporomandibular) , la enfermedad de remodelación de los huesos (tal como la osteoporosis, enfermedad de Paget u osteonecrosis) , policondritis, escleroderma, trastorno de los tejidos conectivos mezclados, espondiloartropatías, o enfermedad periodontal (tal como periodontitis) ; 4. de la piel: psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto u otras dermatosis eccematosas, y reacciones de hipersensibilidad del tipo retardado; fito- y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrópico, pioderma gangrenoso, sarcoides de la piel, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermólisis bulosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie de modelo masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer de la piel diferente del melanoma y otras lesiones displásicas, trastornos inducidos por fármacos incluyendo erupciones fijas provocadas por fármacos; pénfigo buloso; uveítis y conjuntivitis vernal; 5. de los ojos: blefaritis; conjuntivitis, incluyendo conjuntivitis alérgica perenne y vernal; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunes; degenerativos o inflamatorios que afectan la retina; oftalmitis incluyendo oftalmitis del sistema simpático, sarcoidosis; infecciones incluyendo virales, micóticas, y bacterianas; 6. del tracto gastrointestinal; glositis, gingivitis, periodontitis; esofagitis, incluyendo reflujo; gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis incluyendo colitis ulcerativa, proctitis, prurito anal; enfermedad celíaca, síndrome de intestino irritable, y alergias relacionadas con los alimentos que pueden tener efectos alejados del intestino (por ejemplo migraña, eccema o rinitis) ; 7. abdominales: hepatitis, incluyendo autoinmune, alcohólica y viral; fibrosis y cirrosis del hígado; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica; 8. genitourinaria: nefritis incluyendo intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis incluyendo cistitis aguda y crónica (intersticial) y úlcera de Hunner, uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ooforitis y salpingitis; vulvovaginitis; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto masculina como femenina) ; 9. rechazo de haloinjerto: agudo y crónico después de, por ejemplo, trasplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea o después de transfusión sanguínea o enfermedad de injerto contra huésped, crónica; 10. del SNC: enfermedad de Alzheimer y otros trastornos de la demencia incluyendo CJD y nvCJD; amiloidosis; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinantes; ateroesclerosis cerebral y vasculitis; arteritis temporal; miastenia grave; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente o persistente, ya sea de origen central o periférico) incluyendo dolor visceral, dolor de cabeza, migraña, neuralgia trigeminal, dolor facial atípico, dolor de las articulaciones y de los huesos, dolor provocado por el cáncer y de la invasión de tumores, síndromes de dolor neuropático incluyendo neuropatías asociadas con las personas diabéticas, con los eventos post-herpéticos, y con VIH; neurosarcoidosis ; complicaciones del sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunes; 11. otros trastornos autoinmunes y alérgicos incluyendo tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Grave, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fasciitis eosinofílica, síndrome de hiper-IgE, síndrome antifosfolípidos; 12. otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico; incluyendo síndrome de deficiencia inmune adquirida (SIDA) , lepra, síndrome de Sezary, y síndromes paraneoplásicos, lupus sistémico, eritematoso; lepra lepromatosa, diabetes del tipo I, síndrome nefrótico; 13. cardiovasculares: ateroesclerosis, que afecta la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, cardiomiopatías inflamatorias y autoinmunes incluyendo sarcoides del miocardio; lesiones de repercusión isquémica, endocarditis, valvulitis, y aortitis incluyendo infecciosa (por ejemplo sifilítica) ; vasculitis; trastornos de las venas proximales y periféricas incluyendo flebitis y trombosis, incluyendo las trombosis de las venas profundas y complicaciones de las venas varicosas; 14. oncología: tratamiento contra los cánceres comunes incluyendo tumores de la próstata, de mama, del pulmón (por ejemplo el cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) (por sus siglas en inglés), de los ovarios, pancreático, del intestino y del colon, del estómago, de la piel y del cerebro, y sarcoma escamoso, y malignidades que afectan la médula ósea incluyendo las leucemias) y los sistemas linfoproliferativos, tales como el linfoma de Hodgkin y diferente de Hodgkin; incluyendo la prevención y el tratamiento contra las enfermedades metastáticas y las recurrencias del tumor, y síndromes paraneoplásicos; y, 15. del tracto gastrointestinal: enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis microscópica, colitis indeterminada, trastorno del intestino irritable, síndrome de intestino irritable, diarrea no inflamatoria, alergias, relacionadas con los alimentos que tienen efectos en un lugar alejado del intestino, por ejemplo, migraña, rinitis y eccema.

Por consiguiente, la presente invención proporciona el furoato de N-{2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil)piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida, o un solvato del mismo para su uso en terapia. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso del furoato de N-{2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobenci1 ) piperidin-4-i1 ] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida, o un solvato del mismo, en la elaboración de un medicamento para su uso en terapia. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye la "profilaxis" a menos que existan indicaciones específicas que indiquen lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben ser interpretados de acuerdo con esto. La profilaxis se espera que sea particularmente relevante para el tratamiento contra personas que han sufrido de un episodio previo de, o que se considera de otra manera que van a estar en un riesgo incrementado de, la enfermedad o afección en cuestión. Las personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o afección particular, generalmente incluyen aquellos que tienen una historia familiar de la enfermedad o afección, o aquellos que han sido identificados por una prueba o selección genética que van a ser particularmente susceptibles al desarrollo de la enfermedad o afección. La invención también proporciona un método de tratamiento contra una enfermedad inflamatoria en un paciente que padece de, o que está en riesgo de, la enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente del furoato de N-{2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil ) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida, o un solvato del mismo. La invención todavía proporciona además un método de tratamiento contra una enfermedad de las vías respiratorias, por ejemplo una enfermedad de las vías respiratorias obstructivas, reversible, en un paciente que padece de, o que está en riesgo de, la enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del furoato de N-{2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil)piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida, o un solvato del mismo. Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosificación administrada variará, por supuesto con el modo de administración, el tratamiento contraseado y el trastorno indicado, pero típicamente estará en el intervalo desde 0.001 mg/kg hasta 30 mg/kg. La sal de furoato o el solvato del mismo de acuerdo con la invención, pueden ser utilizados por sí mismos pero generalmente serán administrados en la forma de una composición farmacéutica en la cual la sal de furoato o el solvato del mismo (ingrediente activo) , en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de las formulaciones farmacéuticas adecuadas son descritos, por ejemplo, en "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1998. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica puede comprender desde 0.05 hasta 99 % en peso (por ciento en peso) , más preferentemente desde 0.05 hasta 80 % en peso, todavía más preferentemente desde 0.10 hasta 70 % en peso, y aún más preferentemente desde 0.10 hasta 50 % en peso, del ingrediente activo, todos los porcentajes son en peso estando basados en la composición total. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el furoato de N-{2-[((2S)-3-{[l- (4-clorobencil)piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida, o un solvato del mismo, en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, que comprende mezclar el furoato de N-{2- [ ( (2S) -3- { [1- (4-clorobencil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida o un solvato del mismo con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas tópicamente (por ejemplo a la piel o a los pulmones y/o a las vías respiratorias) en la forma, por ejemplo, de cremas, soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano (HFA) y las formulaciones de un polvo seco, por ejemplo, las formulaciones en el dispositivo inhalador conocido como el Turbuhaler®; o sistémicamente, por ejemplo por administración oral en la forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o granulos; o por administración parenteral en la forma de soluciones o suspensiones; o por administración subcutánea, o por administración rectal en la forma de supositorios; o transdérmicamente. En una modalidad de la invención, la sal de furoato de la invención es administrada por inhalación. En una modalidad adicional, la sal de furoato de la invención es administrada por medio de un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de una sola dosis o de dosis múltiples, y puede ser un inhalador de un polvo seco accionado por la respiración.

Cuando se administra por medio de inhalación, las dosis del compuesto (es decir, la sal de furoato) de la invención puede estar generalmente en el intervalo desde 0.1 µg hasta 10000 µg , 0.1 hasta 5000 µg, 0.1 hasta 1000 µg, 0.1 hasta 500 µg, 0.1 hasta 200 µg, 0.1 hasta 200 µg, 0.1 hasta 100 µg, 0.1 hasta 50 µg, 5 hasta 5000 µg, 5 hasta 1000 µg , 5 hasta 500 µg, 5 hasta 200 µg , 5 hasta 100 µg, 5 hasta 50 µg, 10 hasta 5000 µg, 10 hasta 1000 µg , 10 hasta 500 µg , 10 hasta 200 µg, 10 hasta 100 µg, 10 hasta 50 µg, 20 hasta 5000 µg, 20 hasta 1000 µg, 20 hasta 500 µg, 20 hasta 200 µg, 20 hasta 100 µg, 20 hasta 50 µg, 50 hasta 5000 µg, 50 hasta 1000 µg , 50 hasta 500 µg, 50 hasta 200 µg, 50 hasta 100 µg, 100 hasta 5000 µg, 100 hasta 1000 µg ó 100 hasta 500 µg . Las formulaciones de polvo seco y los aerosoles de HFA presurizados de los compuestos de la invención pueden ser administrados por una inhalación oral o nasal. Para inhalación, el compuesto está deseablemente dividido finamente. El compuesto dividido de manera fina preferentemente tiene un diámetro promedio de la masa menor que 10 µm, y puede ser suspendido en una mezcla propulsora con la ayuda de un dispersante, tal como un ácido graso de Cs-C2o o una sal del mismo, (por ejemplo, ácido oleico) , una sal biliar, un fosfolípido, un sacárido de alquilo, un agente tensioactivo perfluorado o polietoxilado, u otro dispersante farmacéuticamente aceptable. Una posibilidad es mezclar el compuesto finamente divido de la invención con una substancia portadora, por ejemplo, un mono, di o polisacárido, un alcohol de azúcar, u otro poliol. Los portadores adecuados son azúcares, por ejemplo lactosa, glucosa, rafinosa, melecitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sucrosa, manitol; y almidón. Alternativamente, el compuesto finamente dividido puede ser recubierto por otra substancia. La mezcla en polvo también puede ser distribuida en cápsulas de gelatina dura, cada una conteniendo la dosis deseada del compuesto activo. Otra posibilidad es procesar el polvo finamente dividido en esferas que se rompen durante el procedimiento de inhalación. Este polvo esferonizado puede ser llenado en el depósito de fármaco de una inhalador de dosis múltiples, por ejemplo, que es conocido como el Turbuhaler® en el cual una unidad de dosificación suministra la dosis deseada que es inhalada entonces por el paciente. Con este sistema, el ingrediente activo, con o sin una substancia portadora, es suministrado al paciente. Para la administración oral el compuesto de la invención puede ser mezclado con un adyuvante o un portador, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; un almidón, por ejemplo, almidón de papa, almidón de maíz o amilopectina; un derivado de celulosa; un aglutinante, por ejemplo, gelatina o polivinilpirrolidona; y/o un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, una cera de parafina, y semejantes, y luego comprimidos en tabletas. Si las tabletas recubiertas son requeridas, los núcleos, preparados como se describió anteriormente, pueden ser recubiertos con una solución de azúcar concentrada que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco y dióxido de titanio. Alternativamente, la tableta puede ser recubierta con un polímero adecuado disuelto en un solvente orgánico fácilmente volátil . Para la preparación de cápsulas de gelatina blanda, el compuesto de la invención puede ser mezclado con, por ejemplo, un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener granulos del compuesto utilizando cualquiera de los excipientes mencionados anteriormente para las tabletas . También las formulaciones líquidas o semisólidas del compuesto de la invención pueden ser llenadas en cápsulas de gelatina dura. Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden estar en la forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones que contienen el compuesto de la invención, el resto es azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y/o carboximetilcelulosa como un agente espesante u otros excipientes conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la invención también pueden ser administrados en conjunción con otros compuestos utilizados para el tratamiento contra las afecciones anteriores. Por lo tanto, la invención se refiere además a terapias combinadas en donde un compuesto de la invención o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención es administrado de manera concurrente o consecutiva o como una preparación combinada con otro agente o agentes terapéuticos, para el tratamiento contra una o más de las afecciones listadas. La presente invención será explicada ahora por la referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos. Breve Descripción de las Figuras La figura 1 muestra una configuración de difracción del polvo de rayos X del furoato de la N-{2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil )piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida, (Forma A). La figura 2 muestra una configuración de difracción del polvo de rayos X del furoato de la N-{2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil)piperidin-4-il] amino}-2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida, (Forma B) .

Descripción Detallada de la Invención Métodos generales Los espectros de 1H RMN fueron registrados a 298K sobre una unidad Varian Inova de 400 MHz (software: VNMR 6.1C y VNMRJ 1.1D; sonda: Nalorac 5 mm DG400-5AT) o un Varian Mercury-VX 300 MHz (software: VNMR 6.1C; sonda: Varian 5 mm AutoSW PFG) . Los picos centrales de acetona- g o sulfóxido de dimetilo (EMSO)-c^ fueron utilizados como referencias internas. El siguiente método fue utilizado para el análisis de CL/EM: Instrumento de EM: serie 1100 de Agilent, equipado con una interfaz de APCl Instrumento de CL: serie 1100 de Agilent, equipado con VWD del detector de UV, automuestreador ALS, bomba binaria y desgasificador. Columna de CL: Chromolith Speed ROD, RP-C18, 04.6 x 50 mm Eluyente: Solvente A: agua + ácido trifluroacético al 0.1 % (TFÁ) ; Solvente B: acetonitrilo + TFA al 0.1 % Afecciones CL: flujo 2.5 ml/minuto; 5 a 95 % de B en el gradiente; tiempo de la corrida de 3.6 minutos; UV 220 nm EM: detección positiva; voltaje capilar 3 kV.

Ejemplo 1 Preparación del furoato de N-{2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil)piperidin-4-illamino} -2- idroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida (sal 1:1), Forma A (a) A una solución agitada de la N-{2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil )piperidin-4-il lamino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil} acetamida (que puede ser preparada por los procesos descritos en WO 03/051839, o por procesos análogos aquellos descritos en WO 01/98273; 46 mg, 0.1 mmol) y ácido furoico (23 mg, 0.2 mmol) en metanol (0.2 ml) contenidos en un vial, se agregó éter dietílico (5 ml) y el vial se cerró. La mezcla resultante fue agitada durante 3 días y un precipitado que se formó fue aislado, lavado con éter dietílico y secado in vacuo para dar un sólido de color blanco mate (38 mg) . El sólido contuvo la sal del título como un material cristalino junto con algo de la sal amorfa. La sal del título contuvo cantidades de traza del éter dietílico. XH RMN (299.946 MHz, DMSO-d5) d 8.92 (s, ÍH) , 7.75-7.73 (m, ÍH) , 7.46 (d, J=8.6 Hz, ÍH) , 7.37 (d, J=4.4 Hz, 2H) , 7.29 (d, J=4.4 Hz, 2H) , 6.97-6.94 (m, ÍH) , 6.54 (dd, J=3.4, 1.7 Hz, ÍH) , 6.40 (d, J=2.4 Hz, ÍH) , 6.29 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, ÍH) 3.78 (s, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 2.93 (d, J=12.1 Hz , ÍH) , 2.84-2.71 (m, 3H) , 2.70-2.58 (m, ÍH) 1.99 (s, 3H) , 1.96-1.83 (m, 4H) , 1.51-1.34 (m, 2H) 1.22 (s, 3H) .

APCI-EM: m/z 462 [MH+] La estequiometría, de la base con respecto al ácido, de 1:1, fue confirmada por RMN. Las cantidades adicionales de la sal del título fueron preparadas por el siguiente método: (b) A una solución de N-{2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil)piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida (230 mg, 0.5 mmol) en metanol (0.5 ml) contenida en un vial, se agregó ácido furoico (62 mg, 0.55 mmol) como un sólido. La mezcla fue agitada hasta que una solución fue obtenida. La solución fue diluida con acetato de etilo (6 ml) , se sembró con una partícula de la sal del título obtenida en (a) y se dejó toda la noche en el vial cerrado. El precipitado obtenido fue lavado con acetato de etilo y se secó in vacuo a 60 9C toda la noche para dar la sal del título como un sólido de color blanco mate (200 mg, 70 %) . La sal del título contuvo cantidades de traza del acetato de etilo. XH RMN (299.946 MHz, DMSO-d5) d 8.94 (s, lH) , 7.73-7.71 (m, ÍH) , 7.47 (d, J=8.6 Hz, ÍH) , 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.94-6.91 (m, ÍH) , 6.52 (dd, J=3.3 , 1.8 Hz, ÍH) , 6.40 (d, J=2.2 Hz, ÍH) , 6.30 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, ÍH) , 3.78 (s, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 2.97 (d, J=11.9 Hz, ÍH) , 2.87-2.61 (m, 4H) , 1.98 (s, 3H) , 1.96-1.85 (m, 4H) , 1.53-1.38 (m, 2H) , 1.23 (s, 3H) .

APCI-EM: m/z 462 [MH+] . La estequiometría, de la base con respecto al ácido de 1:1 fue confirmada por RMN . Ejemplo 2 Preparación del furoato de ?-{2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil)piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil)oxi] -4-hidroxifenil}acetamida (sal 1:1), Forma B (a) La Forma B fue preparada disolviendo, en un vial, 20 % en peso de una muestra de la sal del furoato preparada por el método del ejemplo l(b) (Forma A) en un solvente tal como etanol (16 mg/ml) o 2-butanol (8 mg/ml) . Las figuras entre corchetes indican la solubilidad estimada de la sal en estos solventes. El vial fue sellado entonces y la suspensión fue homogeneizada a temperatura ambiente (20 2C) utilizando un magneto. La agitación y la temperatura fueron mantenidas durante un período de al menos 7 días, tiempo después del cual se obtuvo una muestra del material que fue secada y probada por XRPD (por sus siglas en inglés) . La XRPD confirmó que ha existido una transformación completa de la Forma A hasta la Forma B. Las cantidades adicionales de la sal del título fueron preparadas por el siguiente método: (a) La solución de ?- {2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil)piperidin-4-il] amino}-2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida (46 mg, 0.10 mmol) en 2-butanol (0.5 ml) y ácido furoico (12.5 mg, 0.11 mmol) en 2-butanol (0.5 ml) fueron mezclados y sembrados con algunos cristales de la Forma B. La mezcla se dejó reposar en un vial cerrado a temperatura ambiente durante 3 días . El precipitado obtenido fue lavado con 2-butanol y secado in vacuo a 60 2C toda la noche para dar la sal del título como un sólido de color blanco mate. La sal contuvo trazas de 2-butanol. La identidad y estequiometría, de la base con respecto al ácido, de 1:1 fue confirmada por RMN. Ejemplo 3 Análisis de difracción del polvo de rayos X Procedimientos generales Los análisis de difracción del polvo de rayos X (XRPD) pueden ser efectuados sobre las muestras preparadas de acuerdo con los métodos estándares (véase por ejemplo Giacovazzo et al . , eds. Fundamentáis of Crystallography, Oxford University Press (1992); Jenkins & Snyder, eds., Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York (1996); Bunn, ed. , Chemical Crystallography, Clarendon Press, London (1948); y Klug & Alexander eds . , X-ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York (1974) ) . Las configuraciones de difracción del polvo de rayos X de la Forma A y de la Forma B descritas en los ejemplos 1 y 2 anteriores (en la forma anhidra) fueron obtenidos como se describe a continuación. Un difractómetro de rayos X del polvo para enfoque de Bragg-Brentano utilizando una radiación de CuKa monocromático (45 kV y 40 mA) fue utilizado para los análisis. Los dispositivos ópticos primarios contuvieron ranuras de ventilación y una ranura de divergencia automática. Las muestras planas fueron preparadas sobre placas con un fondo de resolución de cero que fueron giradas durante las mediciones. Los dispositivos ópticos secundarios contuvieron ranuras de ventilación, una ranura antidispersión automática, una ranura de recepción y un monocromador. La señal difractada fue detectada con un detector relleno con xenón, proporcional. Las configuraciones de difracción fueron colectadas entre 2 2 < 2T (theta) < 40 2 en un modo de exploración continuo con un tamaño de paso de 0.016 s 2? a una velocidad de 4 2 2T por minuto. Los datos de entrada fueron almacenados electrónicamente. La evaluación fue efectuada sobre configuraciones de difracción de entrada o alisadas . Un difractómetro Panalytical X'pert PRO MPD ?-? en el modo de reflexión fue utilizado para las mediciones mencionadas anteriormente. Una persona experta en la técnica puede ajustar los parámetros instrumentales para un difractómetro de rayos X del polvo de modo que los datos de la difracción comparables con los datos presentados, pueden ser colectados. Los resultados obtenidos son mostrados en las figuras 1 y 2. Ejemplo 4 Calorimetría de exploración diferencial (DSC) Utilizando los métodos estándares, por ejemplo aquellos descritos en Hohne, G.W. H. et al (1996) , Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlín, la respuesta calorimétrica de una muestra de prueba a la temperatura creciente fue investigada utilizando un calorímetro de exploración diferencial de temperatura modulada Q1000 (MTDSC) en el modo de "calentamiento solamente" con una elevación de la velocidad de 5 2C por minuto. Aproximadamente 2 a 5 mg de la muestra de prueba fueron colocados en tazas de aluminio con tapas (sin pliegues hacia abajo) bajo una atmósfera de nitrógeno . Se sabe bien que las temperaturas de inicio y máximas de DSC pueden variar debido a la pureza de la muestra y los parámetros instrumentales, especialmente la velocidad de exploración de la temperatura. Una persona experta en la técnica puede ajustar los parámetros instrumentales para un calorímetro de exploración diferencial de modo que los datos comparables con los datos presentados aquí pueden ser colectados .

La temperatura de fusión para una muestra típica de la sal de la Forma A anhidra se encontró que va a ser de 136 2C + 2 eC (inicio) . La temperatura de fusión para una muestra típica de la sal de la Forma B anhidra se encontró que va a ser de 151 SC + 2 2C (inicio) . Ejemplo 5 Determinación de la higroscopicidad El cambio de peso de una muestra de prueba a temperatura ambiente (25 2C) y al 80 % de humedad relativa (RH) fue investigada por el registro de las isotermas de absorción-desorción utilizando un analizador SGA-100 de la absorción de vapor, simétrico (VTI Corporation) utilizando diferentes métodos, las características principales son: un ciclo de sorción-desorción único desde 0 hasta 90 % de RH en las etapas de RH del 10 % con un valor de activación de dm/dt de 0.002 %, (dm/dt = cambio en la masa con el tiempo - cuando la estabilidad en el equilibrio está dentro de este valor la siguiente etapa es iniciada automáticamente, sin embargo, si estas afecciones no son logradas, existe un tiempo máximo de falla para cada etapa de 6 horas) . Aproximadamente 2 a 10 mg de la muestra de prueba fueron colocadas en un sujetador de la muestra y expuestas a diferentes unidades relativas.

Muestra de prueba Absorción de agua (% (p/p) a 80 % de RH Forma A Anhidra < 0.8 Forma B anhidra < 0.8 Ensayo de aglutinación de CCRl humano Membranas Las células HEK293, de ECACC, que expresan establemente la CCRl humana recombinante (HEK-CCRl) fueron utilizadas para preparar las membranas celulares que contienen CCRl. Las membranas fueron almacenadas a -70 aC. La concentración de las membranas de cada lote fue ajustada al 10 % de la aglutinación específica de 33 pM [125I] MlP-la. Ensayo de aglutinación 100 µl de las membranas de HEK-CCRl diluidas en el amortiguador de ensayo de pH 7.4 (NaCl 137 mM (Merck, Cat. No. 1.06404), glucosa 5.7 mM (Sigma, Cat No G5400), KCl 2.7 mM (Sigma, Cat No P-9333), NaH2P04 0.36 mM x H20 (Merck, Cat No 1.06346), HEPES 10 mM (Sigma, Cat No H3375), gelatina al 0.1 % (p/v) (Sigma, Cat No G2625)) con la adición de 17500 unidades/L de Bacitracina (Sigma, Cat No. B1025) fueron agregados a cada cavidad de la placa filtrante de 96 cavidades (Millipore opaca de 0.45 µ Cat No. MHVB N4550) . 12 µl del compuesto en el amortiguador de ensayo, que contiene 10 % de DMSO, fueron agregados para dar las concentraciones finales del compuesto de 1 x 10"5"5 - 1 x 10"9-5 M. 12 µl de MlP-la recombinante, humano, frío (270-LD-050, R&D Systems, Oxford, UK) , concentración final 10 nM en el amortiguador de ensayo suplementado con DMSO al 10 %, fueron incluidos en ciertas cavidades (sin el compuesto) como un control de aglutinación no específico (NSB) . 12 µl del amortiguador de ensayo con DMSO al 10 % fueron agregados a ciertas cavidades (sin el compuesto) para detectar la aglutinación máxima (BO) . 12 µl de [125I] MlP-la, diluidos en el amortiguador de ensayo hasta una concentración final en las cavidades de 33 pM, fueron agregadas a todas las cavidades. Las placas con la tapa fueron incubadas entonces durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Después de la incubación, las cavidades fueron vaciadas por filtración al vacío (sistema MultiScreen Resist Vacuum Manifold, Millipore) y se lava una vez con 200 µl del amortiguador de ensayo. Después de lavado, todas las cavidades recibieron una adición de 50 µl del fluido de centelleos (OptiPhase "Supermix", Wallac Oy, Turko, Finlandia) . La [125I]MIP-la unida fue medida utilizando un contador Wallac Trilux 1450 MicroBeta. Ajustes de la ventana: Bajo 5-Elevado 1020, conteos de 1 minuto/cavidad. Cálculo del desplazamiento porcentual e IC50 La siguiente ecuación fue utilizada para calcular el desplazamiento porcentual .

Desplazamiento porcentual = 1 - ( (prueba de cpm - NSB de cpm) / (BO de cpm - NSB de CPM)) en donde: prueba de cpm = cpm promedio en las cavidades duplicadas con las membranas y el compuesto y [125I]MIP-la cpm; NSB = cpm promedio en las cavidades con las membranas y MIP-la y [125I] MlP-la (sin aglutinación específica) cpm; BO = cpm promedio en las cavidades con las membranas y el amortiguador de ensayo [125I]MIP-la (aglutinación máxima) . La concentración molar del compuesto que produce 50 % de desplazamiento (IC50) fue derivada utilizando el programa XLfit basado en Excel (versión 2.0.9) para ajustar los datos a una función logística de 4 parámetros. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto, caracterizado porque es furoato de N-{2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2 -metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil} acetamida o una sal del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es anhidro. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque exhibe al menos los siguientes picos característicos de la difracción del polvo de rayos X (expresados en grados (2T) : (1) 6.3, 11.0 y 12.7, o (2) 6.3, 10.7 y 12.7, o (3) 6.3, 11.0, 12.7 y 15.9, o (4) 6.3, 10.7, 11.0, 12.7, 13.9, 14.2 y 15.9, o (5) 6.3, 10.7, 11.0, 12.7, 15.9, 17.7, 19.1, 19.7 y 25.5, o (6) 6.3, 10.7, 11.0, 12.7, 13.9, 14.2, 15.9, 17.7, 19.1, 19.7, 19.9, 21.6 y 25.5. 4. Un compuesto substancialmente puro de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque tiene una configuración de difracción del polvo de rayos X substancialmente idéntica que aquella mostrada en la figura 1. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque exhibe al menos los siguientes picos característicos de la difracción del polvo de rayos X (expresado en grados (2T) : (1) 6.7, 11.0 y 13.4, o (2) 6.7, 10.4, 11.0 y 13.4, o (3) 6.7, 10.4, 12.4, 13.4, y 13.7, o (4) 6.7, 10.4, 13.4 y 20.9, o (5) 6.7, 10.4, 11.0, 12.4, 13.4, 13.7, 15.6, 16.0 y 17.6, o (6) 6.7, 10.4, 11.0, 12.4, 13.4, 13.7, 15.6, 16.0, 16.1, 17.6, 18.0, 18.6, 18.9, 20.1, 20.9 y 23.4. 6. Un compuesto substancialmente puro, de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque tiene una configuración de difracción del polvo de rayos X substancialmente idéntica a aquella mostrada en la figura 2. 7. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque están combinados con un inhalador del polvo seco. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se usa en terapia. 10. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento contra las enfermedades o afecciones humanas en las cuales la modulación de la actividad del receptor de quimiocina 1 (CCRl) es benéfica. 11. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento contra la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 12. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento contra el asma. 13. Un método de tratamiento contra la enfermedad de las vías respiratorias en un paciente que padece de, o que está en riesgo de padecer la enfermedad, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7.