MX2008001094A - Derivados de nitrocatecol como inhibidores de comt - Google Patents

Abstract

Se describen nuevos compuestos de la fórmula I. Los compuestos tienen propiedades farmacéuticamente potencialmente valiosas en el tratamiento de algunos trastornos del sistema nervioso central y periférico.

Description

DERIVADOS DE NITROCATECOL COMO INHIBIDORES DE COMT Esta invención se refiere a nuevos nitrocatecoles sustituidos, a su uso en el tratamiento de algunos trastornos del sistema nervioso central y periférico y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. A pesar de utilizarse en la práctica clínica por varias décadas, levodopa (L-DOPA) continúa siendo el fármaco estándar dorado para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson. Éste ha ayudado a mantener un interés intenso en el desarrollo de inhibidores de la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT) con base en la hipótesis de que la inhibición de esta enzima puede proporcionar mejoramientos clínicos en pacientes afectados por la enfermedad de Parkmson, que pasan por el tratamiento con L-DOPA y un inhibidor periférico de ammoácido-descarboxilasa (AADC) . La razón para utilizar inhibidores de COMT como complementos a la terapia de L-DOPA/AADC se basa en su capacidad para reducir la O-metilación metabólica de L-DOPA a 3-O-met?l-L-DOPA (3-OMD) . La duración del mejoramiento clínico inducido por L-DOPA se resume como un resultado de la vida de anaquel m vivo corta de L-DOPA, que contrasta con la vida en anaquel prologada de 3-0MD. Adicionalmente, 3-OMD compite con L-DOPA para el transporte a través de la barrera sangre-cerebro (BBB) , lo que significa que solamente una cantidad muy limitada de una dosis administrada oralmente de L-DOPA realmente alcanza el sitio de acción, es decir el cerebro. Comúnmente, dentro de solamente unos pocos años de iniciar la terapia con L-DOPA con el régimen de dosificación usual, el mejoramiento clínico inducido por L-DOPA declina al final de cada ciclo de dosis, dando origen al patrón denominado de "eliminación" de las fluctuaciones del motor. Una cercana relación entre el fenómeno de "eliminación" y acumulación de 3-OMD se ha descrito (Tohgi, H., et al., Neurosci. Letters, 132:19-22, 1992). Se ha especulado que esto puede resultar de la penetración deteriorada en el cerebro de L-DOPA, debido a la competencia por el sistema de transporte a través del BBB con 3-OMD (Reches, A. et al., Neurology, 32:887-888, 1982) o más simplemente que existe menos L-DOPA disponible para alcanzar el cerebro (Nutt, J.G., Fellman, J.H., Clin. Neuropharmacol . , 7:35-49, 1984). En efecto, la inhibición de COMT protege L-DOPA de la descomposición metabólica en la periferia a través de la 0-metilación, de tal manera que con dosis repetidas de L-DOPA, se eleva la concentración plasmática media de L-DOPA. Además de la competencia reducida por el transporte hacia el cerebro, un porcentaje significativamente mayor de la dosis administrada oralmente de L-DOPA es capaz de alcanzar el sitio de acción. Por Lo tanto, la inhibición de COMT sirve para incrementar la biodisponibilidad de L-DOPA y la duración de la acción antiparkinsoniana se prolonga con dosis simples de L-DOPA (Nutt, J.G/ Lancet, 351:1221-1222, 1998). Hasta ahora los inhibidores de COMT más potentes, reportados son 3, 4-dihidroxi-4 ' -metil-5-nitrobenzofenona (Tolcapona, patente Australiana AU-B-69764/87 ) , (E) -2-ciano-N,N-dietil-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida (Entacapona, patente Alemana DE 3740383 Al) y BIA 3-202 (patente Norteamericana US 6512136) todos ellos tienen constantes de inhibición en el intervalo nanomolar bajo. Aunque comparten esencialmente el mismo farmacóforo, tolcapona difiere de la entacapona y BIA 3-202 en que entra fácilmente al sistema nervioso central (CNS) y es capaz de inhibir COMT cerebral así como COMT periférica. Se podría especular que la inhibición central puede ser menos importante si la acción más significativa de la inhibición de COMT es prevenir la descomposición de L-DOPA en la periferia. Por supuesto, el uso de inhibidores de COMT que no penetran el cerebro en dosis clínicamente relevantes puede evitar los efectos secundarios potenciales, indeseables en el CNS de estos agentes. Otro asunto serio que ha surgido desde que se introdujeron los inhibidores de COMT en la práctica clínica, se refiere al potencial de estos xenobióticos basados en nitrocatecol para provocar daño hepático severo (hepatotoxicidad) . Desde luego, poco tiempo después de su lanzamiento, la tolcapona se retiró del mercado después de que se reportaron varios casos de hepatotoxicidad que incluían tres muertes desafortunadas por hepatitis fulminante fatal. Actualmente la tolcapona solamente se puede utilizar en pacientes parkinsonianos, que no han respondido a otros tratamientos y estrictamente sólo con monitoreo regular de la función hepática, lo cual es caro e inconveniente para el paciente. Aunque el mecanicismo real provoca que la toxicidad hepática asociada con tolcapona no se comprenda del todo, los estudios in vi tro han mostrado que la tolcapona se puede reducir metabólicamente para reactivar los intermediarios y se ha especulado que éstos pueden formar aductos covalentes con proteínas hepáticas, dando como resultado daño hepatocelular (Smith, K. S. et al, Chem. Res. Toxicol., 16:123-128, 2003). Por otro lado, la entacapona aunque comparte el mismo farmacóforo de nitrocatecol con tolcapona, no está asociada con toxicidad hepática y generalmente se considera como un fármaco seguro. No obstante, desafortunadamente, la entacapona es un inhibidor de COMT significativamente menos potente que la tolcapona y tiene una vida media de anaquel in-vivo mucho más corta. Esto significa que la entacapona tiene una duración muy limitada de efecto y como consecuencia, el fármaco se debe administrar en dosis muy altas, con cada dosis de L-DOPA tomada por el paciente. Como tal, la eficacia clínica de la entacapona se ha cuestionado -de hecho, un estudio reciente (Parashos, S.A. et al., Clin. Neuropharmacol . , 27(3): 119-123, 2004) reveló que la razón principal para la descontinuación del tratamiento con entacapona en pacientes que sufren la enfermedad de Parkinson, fue una falta de eficacia percibida. En resumen, todavía persiste un requerimiento clínico claro para un inhibidor de COMT eficaz y seguro para la terapia conjunta en el manejo de los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Preferentemente, el inhibidor de COMT se debe dotar con mayor potencia y duración de la inhibición de COMT que la entacapona, lo cual conduciría a mayor eficacia clínica. Más preferentemente, el inhibidor de COMT, diferente a la tolcapona, debe haber limitado el acceso al CNS, es decir, de preferencia debe inhibir COMT periférico en vez de COMT central. Aún más preferentemente, el inhibidor de COMT debe combinar las características anteriormente mencionadas y además no debe estar dotado con el potencial para provocar toxicidad hepática como se observa con tolcapona. Ahora hemos descubierto sorprendentemente que ciertos nitrocatecoles son inhibidores de COMT muy potentes, los cuales también están desprovistos, o tienen riesgo de toxicidad muy reducido. Además, se ha determinado inesperadamente que es la funcionalidad química del sustituyente no catecólico, conectada al anillo heterocíclico lo que determina la falta de efectos tóxicos de los compuestos . Hasta la fecha, solamente se ha reportado un ejemplo de un [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol nitrocatecólico en la técnica anterior (Ejemplo 75 de la patente Australiana AU-B-69764/87), este es el 5- ( 3-metil-l, 2 , -oxadiazol-5-il) -3-nitropirocatecol 1, que tiene la estructura química mostrada enseguida : 1 Esta sustancia es un 3, 5-disustituido- [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol con el grupo metilo que ocupa la posición C-3 del anillo de oxadiazolilo heterocíclico y el farmacóforo nitrocatecólico unido a C-5. Hemos estudiado el compuesto oxadiazolilo 1 mencionado anteriormente y encontramos que es moderadamente activo en el ensayo de inhibición de COMT (59% de control, ver sección experimental). No obstante, desafortunadamente, el compuesto 1 presenta un riesgo de toxicidad significativo (55% de viabilidad celular, ver sección experimental). Como tal, este compuesto 1 particular no se puede considerar que represente una solución adecuada al presente problema de proporcionar un inhibidor de COMT clínicamente seguro y potente . Hemos encontrado sorprendentemente que si el anillo central se sustituye con un anillo piridilo en forma oxidada (es decir N-óxido de piridina) , que los compuestos de N-óxido de piridina resultantes muestran toxicidad muy reducida, o incluso están desprovistos de riesgo de toxicidad, mientras que aún es concomitantemente posible mantener una inhibición de COMT superior a la entacapona. Si la posición del farmacóforo de nitrocatecol se "cambia" de C-5 a la posición C-3 del anillo de oxadiazol, entonces los compuestos resultantes comúnmente son menos activos en términos de la inhibición de COMT. Los 1, 3, 4-oxadiazoles regioisoméricos, en donde el farmacóforo nitrocatecol está acoplado a C-2 del anillo central de oxadiazolilo, también usualmente son menos activos en términos de la inhibición de COMT. Por ejemplo, consideremos los regioisómeros 2 y 3 del oxadiazol 1 de la técnica anterior, que también hemos sintetizado y evaluado in vivo; Aunque cada uno de los compuestos 2 y 3 presentan un riesgo de toxicidad reducida en relación a 1, en términos del compuesto 2 para inhibición de COMT, mostraron solamente 79% de control y el compuesto 3 solamente fue marginalmente mejor en 64%. Por lo tanto, se puede concluir que es la combinación del arreglo posicional correcto de los heteroátomos en el anillo de oxadiazol central y la incorporación del grupo funcional N-óxido de piridina es inesperadamente crucial para obtener sinergia entra la actividad inhibidora de COMT y la seguridad para este tipo de inhibidor de COMT. Por consiguiente, la presente invención se refiere a inhibidores de COMT nitrocatecólicos que están desprovistos de, o tienen muy reducido riesgo de toxicidad. Además, se ha determinado inesperadamente que es la introducción de un grupo heterocíclico a base de nitrógeno en la forma N-oxidada, tal como, por ejemplo, un N-óxido de piridina, lo que determina la falta de efectos tóxicos de los compuestos nitrocatecólicos. Hemos encontrado además sorprendentemente que los compuestos de la fórmula general I son inhibidores de COMT, los cuales están dotados con propiedades balanceadas de bioactividad, biodisponibilidad y, en particular, seguridad: 00 En donde Ri y R2 son independientemente uno de otro hidrógeno o un grupo que es hidrolizable bajo condiciones fisiológicas, alcanoílo o aroílo inferior opcionalmente sustituido; X representa un grupo metileno; Y representa un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre; n representa el número 0, 1, 2 o 3 y m representa el número 0 o 1; R3 representa un grupo N-óxido de piridina de acuerdo a la fórmula A, B o C, que está conectado como se indica por el enlace sin marcar: en donde R4, R5, Rß y R7 independientemente entre sí r.epresentan hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, tioalquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, ariloxi de 6-12 átomos de carbono o un grupo tioarilo de 6-12 átomos de carbono, alcanoílo de 1-6 átomos de carbono o grupo aroílo de 7-13 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3-12 átomos de carbono, heterocicloalquilamino de 3-12 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6-12 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro o un grupo heteroarilo; o dos o más de los residuos R4, R5, R6 y R7 tomados conjuntamente representan anillos alifáticos o heteroalifáticos o anillos aromáticos o heteroaromáticos y en donde P representa una unidad central, que es preferentemente una unidad plana y que aún más preferentemente se selecciona entre los regioisómeros de 1 , 3, -oxadiazol-2 , 5-diilo, 1,2,4-oxadiazol-3, 5-diilo, 4-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3, 5-diilo, 1, 3, 5-triazin-2 , 4-diilo, 1, 2 , 4-triazin-3 , 5-diilo, 2H-tetrazol-2, 5-diilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4 , 5-diilo, l-alquil-3-(alcoxicarbonil ) -lH-pirrol-2 , 5-diilo, en donde alquilo está representado por metilo, etilo,, n-propilo y n-butilo y en donde alcoxi está representado por metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi, l-alquil-lH-pirrol-2 , 5-diilo, en donde alquilo está representado por metilo, etilo, n-propilo y n-butilo, tiazol-2, -diilo, 1-H-pirazol-l , 5-diilo, pirimidin-2 , 4-diilo, oxazol-2, 4-diilo, carbonilo, lH-imidazol-1, 5-diilo, isoxazol- 3,5-diilo, furan-2, 4-diilo, 3-alcoxicarbonilfuran-2, 4-diilo, en donde alcoxi está representado por metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi, bencen-1, 3-diilo y (Z) -1-cianoeten-l, 2-diilo. En la definición anterior, los regioisómeros de la unidad central incluyen ambos regioisómeros realizables por intercambio de la porción nitrocatecol y la porción -(X)n- (Y)m-R3. Preferentemente, los residuos de alquilo de 1-6 átomos de carbono representan metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo o hexilo. Preferentemente, los residuos de tioalquilo de 1-6 átomos de carbono representan tiometilo, tioetilo, tio-n-propilo, tio-isopropilo, tio-n-butilo, tio-n-pentilo y tio-n-hexilo. Preferentemente, los residuos de alcoxi de 1-6 átomos de carbono representan metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi y ter-butoxi. Preferentemente, los residuos de ariloxi de 6-12 átomos de carbono representan fenoxi o naftoxi que pueden opcionalmente estar sustituidos. Preferentemente, los residuos de tioarilo de 6-12 átomos de carbono representan tiofenilo y tionaftilo que opcionalmente pueden estar sustituidos. Preferentemente, los residuos de alcanoílo de 1-6 átomos de carbono representan metanoílo, etanoílo, propanoílo o . butanoílo. Preferentemente, los residuos de aroílo de 7-13 átomos de carbono representan benzoílo y naftoílo. Preferentemente, los residuos de alquilamino de 1-6 átomos de carbono representan metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino y n-butilamino . Preferentemente, los residuos de dialquilamino de 1-6 átomos de carbono representan dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, di-n-butilamino, di-isopropilamino, metiletilamino, metilpropilamino y etilpropilamino . Preferentemente, los residuos de cicloalquilamino de 3-12 átomos de carbono representan pirrolidino, piperidino, ciclohexilamino y diciclohexilamino . Preferentemente, los residuos de heterocicloalquilamino de 3-12 átomos de carbono representan morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, 3, 5-dimetilmorfolino, piperazino, N-metilpiperazino y N-etilpiperazino . Preferentemente, los residuos de alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono o arilsulfonilo de 6-12 átomos de carbono representan metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo, y tolilsulfonilo. Preferentemente, los residuos de halógeno representan cloro, bromo, yodo y flúor. Preferentemente, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono representa clorometilo, fluorometilo, diclorometilo, difluorometilo, triclorometilo y trifluorometilo . Preferentemente, los residuos de heteroarilo representan piridilo, pirimidilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo. En los casos en que dos o más de los residuos R4, R5, R6 y R7 todos conjuntamente representan anillos alifáticos o heteroalifáticos o anillos aromáticos o heteroaromáticos, los residuos combinados preferidos son indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, isoquinolilo y quinolilo. Preferentemente, la unidad central se selecciona entre un anillo de cinco miembros heteroaromático, que incluye de 1-4 de los heteroátomos N, 0 y S. Más preferentemente, la unidad central P se selecciona de los regioisómeros de 1, 3, 4-oxadiazol-2 , 5-diilo, 1 , 2, 4-oxadiazol-3,5-diilo, 4-metil-4H-l , 2 , 4-triazol-3, 5-diilo, 3,5-triazin-2,4-diilo, 1 , 2, -triazin-3, 5-diilo, 2H-tetrazol-2, 5-diilo, l,2,3-tiadiazol-4,5-diilo, l-alquil-3- (alcoxicarbonil) -1H-pirrol-2 , 5-diilo, en donde alquilo está representado por metilo, etilo, n-propilo y n-butilo y en donde alcoxi está representado por metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi, 1-alquil-lH-pirrol-2 , 5-diilo, en donde alquilo está representado por metilo, etilo, n-propilo y n-butilo, tiazol-2,4-diilo, 1-H-pirazol-l, 5-diilo, oxazol-2, 4-diilo, carbonilo, lH-imidazol-1, 5-diilo, isoxazol-3, 5-diilo, furan-2,4-diilo, 3-alcoxicarbonilfuran-2, 4-diilo, en donde alcoxi metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi. Más preferentemente, la unidad central P se selecciona entre 1 , 3, 4-oxadiazol-2 , 5-diilo y 1 , 2, 4-oxadiazol-3,5-diilo.

Los compuestos preferidos de la fórmula general anterior (I) que tienen un 1 , 2 , 4-oxadiazol-3, 5-diilo como unidad central incluyen 5- [ 3- ( 3, 5-dicloro-l-oxi-piridin-4-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l, 2-diol, 5- [3- (2-cloro-l-oxi-?iridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -3-nitrobencen-1, 2-diol, 5- [3- (2-morfolin-4-il-l-oxi-piridin-4-il) - [ 1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l,2-diol, 3-nitro-5- [3- ( l-oxi- -trifluorometil-piridin-3-il ) - [1, 2, 4]oxadiazol-5-il] -bencen-1, 2-diol, 5- [3- ( 4-bromo-l-oxi-piridin-3-il) - [1,2, 4]oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l, 2-diol, 5-[3-(2-cloro-6-metil-l-oxi-piridin-3-il) -[1,2, 4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-bencen-l,2-diol, 5- [3- (2-morfolin-4-il-l-oxi-piridin-3-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-bencen-l,2-diol, 3-nitro-5- [3- ( 1-oxi-6-trifluorometil-piridin-3-il ) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -bencen-1 , 2-diol, 5- [ 3- (2-metil-l-oxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l , 2-diol, 5- [3- ( 6-metil-l-oxi-4-trifluorometil-piridin-3-il) -[l,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-bencen-l,2-diol, 5- [ 3- (2, 6-dimetil-l-oxi-4 -trifluorometil-piridin-3-il) -[1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -3-nitro-ben.cen-l, 2-diol, 5-[3-(2-metil-l-oxi-6-fenil-4 -trifluorometil-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l , 2-diol, 5- [3- (6-metil-l-oxi-2-fenil-4-trifluorometil-piridin-3-il) -[l,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-bencen-177,2-diol, 5- [3- (2-bromo-6-metil-l-oxi-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -3- nitro-bencen-1, 2-diol, 5- [3- (2-cloro-4 , 6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il ] -3-nitro-bencen-l, 2-diol, 5- [3- (2-bromo-4 , 6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il ) - [1,2,4] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l, 2-diol, 5- [3- (2-bromo-4 , 5, 6-trimetil-l-oxi-piridin-3-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5-[3-(2-cloro-4,5, 6-trimetil-l-oxi-piridin-3-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobencen-l,2-diol, 5-[3-(2,5-dicloro-4, 6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- [3- ( 2-bromo-5-cloro- , 6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -3-nitrobencen-l, 2-diol, y 3-nitro-5- [3- ( l-oxi-2-trifluorometil-piridín-3-il) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -bencen-1,2-diol, 1-óxido de 3- ( 3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2-cloro-3- (3- (3, -dihidroxi-5-nitrofenil) -1,2, 4 -oxadiazol-5-il) -4 , 6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- (3- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1,2, -oxadiazol-5-il) -2-metil-6- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5- ( 3- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5- (3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 4-oxadiaz.ol-5-il) -2-metil-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3-(3-(3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil) -1,2, 4-oxadiazol-5-il) -2,6-dimetil-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3, 5-dicloro-4-(3- (3, -dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 4 -oxadiazol-5-il)piridina, 1-óxido de 3- (3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) - 1,2, 4 -oxadiazol-5-il) -6-metil-2-fenil-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2-bromo-3- ( 3- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1,2, 4-oxadiazol-5-il) -4 , 5, 6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- (3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -4 , 5, 6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3- (3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2 , 5-dicloro-3- (3- (3, -dihidroxi-5-nitrofenil) -1,2, 4 -oxadiazol-5-il) -4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- ( 3- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1,2, 4 -oxadiazol-5-il) -5- (trifluorometil ) piridina, 1-óxido de 3- ( 3- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -2-fluoropiridina, 1-óxido de 4- ( 3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-fluoropiridina, 1-óxido de 2- (3- ( 3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- ( 3- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) -1, 2, 4-oxadiazol-5-i) -6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3- (3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -6-metilpiridina, y 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3- ( 3- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -4, 6-dimetilpiridina . Los compuestos preferidos de la fórmula general anterior (I) que tienen un 1, 3, 4-oxadiazol-2, 5-diilo como unidad central incluyen 1-óxido de 3- ( 5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil)-l,3, 4-oxadiazol-2-il) -4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2-cloro-3- (5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 3, 4- oxadiazol-2-il) -4, 6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- (5- (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -2-metil-6- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5- (5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) -2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5- ( 5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -2-metil-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3-(5- (3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) -2,6-dimetil-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3, 5-dicloro-4- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il)piridina, 1-óxido de 3- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) -6-metil-2-fenil-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2-bromo-3- ( 5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -4, 5, 6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -4 , 5, 6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3- ( 5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1 , 3, 4-oxadiazol-2-il) -2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2 , 5-dicloro-3- (5-(3, -dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -4, 6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1,3, 4-oxadiazol-2-i1) -5- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -2-fluoropiridina, 1-óxido de 4- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 3, -oxadiazol-2-il) -2-fluoropiridina, 1-óxido de .2- (5- (3, -dihidroxi-5-nitrofenil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) -6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- ( 5- (3, 4-dihidroxi-5- nitrofenil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -6-metilpiridina, y 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3- (5 (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il ) -4, 6-dimetilpiridina . Los compuestos preferidos de la fórmula general anterior (I) que tienen un 4-metil-4H-l , 2 , 4-triazol-3, 5-diilo como unidad central incluyen 1-óxido de 3- (5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -4 -meti1-4H-l , 2,4-triazol-3-il)-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2-cloro-3- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -4 -meti1-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) -4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- ( 5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -4-metil-4H-l, 2, -triazol-3-il) -2-meti1-6- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5- ( 5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -4-metil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il ) -2- (trifluorometil ) piridina, 1-óxido de 5- ( 5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -4-meti1-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) -2-metil-4 -(trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- ( 5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -4-meti1-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) -2, 6-dimetil-4-(trifluorometil) piridina, 1-óxido .de 3, 5-dicloro-4- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) -4-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il)piridina, 1-óxido de 3- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -4-metil-4H-l,2, 4-triazol-3-il) -6-metil-2-feni1-4-(trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2-bromo-3- (5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -4 -meti1-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) -4,5,6- trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- ( 5- ( 3, -dihidroxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-l,2, 4-triazol-3-il ) -4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3- ( 5- ( 3, -dihidroxi-5-nitrofenil) -4-metil-4H-l , 2, 4-triazol-3-il ) -2- (trifluorometil ) piridina, 1-óxido de 2 , 5-dicloro-3- (5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -4 -metil-4H-l , 2,4-triazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- ( 5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -4-metil-4H-l , 2, 4-triazol-3-il ) -5- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- ( 5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -4-metil-4H-l , 2, 4-triazol-3-il) -2-fluoropiridina, 1-óxido de 4- ( 5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -4-metil-4H-1, 2, -triazol-3-il) -2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil) -4-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) -6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- (5- ( 3, -dihidroxi-5-nitrofenil) -4-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il ) -6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3- (5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -4-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -6-metilpiridina y 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3- (5- (3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil) -4-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) -4, ß-dimetilpiridina . Los compuestos preferidos de la fórmula general anterior (I) que tienen un 1, 3, 5-triazin-2, 4-diilo como unidad central incluyen 1-óxido de 3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 3, 5-triazin-2-il) -4- (trifluorometil ) piridina, 1-óxido de 3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 3, 5-triazin-2-il) -2-metil-6- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5-(4-(3,4- dihidroxi-5-nitrofenil) -1,3, 5-triazin-2-il) -2- ( trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5- ( 4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 3, 5-triazin-2-il) -2-meti1-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- ( 4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -2, 6-dimetil-4- ( trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- ( 4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 3, 5-triazin-2-il) -6-metil-2-fenil-4- ( trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- ( 4- ( 3 , 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 3, 5-triazin-2-il) -2- (trifluorometil) piridina, y 1-óxido de 3- ( 4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1 , 3, 5-triazin-2-il) -5- (trifluorometil ) piridina. Los compuestos preferidos de la fórmula general anterior (I) que tienen un 1, 2, 4-triazin-3, 5-diilo como unidad central incluyen 1-óxido de 3- ( 5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 4-triazin-3-il) -4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- (5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1 , 2, 4-triazin-3-il) -2-metil-6- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-l,2,4-triazin-3-il)-2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5- ( 5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1,2, 4-triazin-3-il) -2-metil-4 - (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- ( 5- ( 3 , 4-dihidroxi-5-nitrofenil)-l,2,4-triazin-3-il)-2, 6-dimetil-4- ( trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- ( 5- ( 3 , 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -l,2,4-triazin-3-il) -6-meti1-2-feni1-4-(trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- ( 5- ( 3, 4-dihidroxi-5- nitrofenil) -l,2,4-triazin-3-il)-2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 4-triazin-3-il) -5- (trifluorometil ) piridina, 1-óxido de 4-(5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 4-triazin-3-il) -2-fluoropiridina y 1-óxido de 2- ( 5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 4-triazin-3-il) -6-fluoropiridina . Los compuestos preferidos de la fórmula general anterior (I) que tienen un porción (Z) -1-cianoeten-l, 2-diilo como unidad central incluyen 1-óxido de ( Z) -3- ( l-ciano-2- (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)vinil)-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de (Z ) -2-cloro-3- ( 1-ciano-2- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) vinil) -4, 6-dimetilpiridina, 1-óxido de ( Z ) -3- ( l-ciano-2- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) vinil) -2-metil-6- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de (Z)-5-(l-ciano-2-(3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) vinil) -2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de (Z ) -5- ( l-ciano-2- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) vinil) -2-metil-4 - (trifluorometil) piridina, 1-óxido de (Z) -3- (l-ciano-2- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) vinil) -2, 6-dimetil-4 -(trifluorometil) piridina, 1-óxido de ( Z) -3, 5-dicloro-4- ( 1-ciano-2- (3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil ) vinil) piridina, 1-óxido de (Z)-3-(l-ciano-2-(3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) vinil) -6-metil-2-fenil-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de (Z)-2-bromo-3- (l-ciano-2- (3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil) vinil)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de ( Z) -2-cloro-3- ( l-ciano-2- ( 3, 4- dihidroxi-5-nitrofenil) vinil) -4 , 5, 6-trimetilpiridina, 1-óxido de (Z)-3-(l-ciano-2-(3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) vinil) -2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de (Z) -2 , 5-dicloro-3- ( 1-ciano-2- (3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil )vinil)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de (Z ) -3- ( l-ciano-2- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) vinil) -5- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de (Z) -3- (l-ciano-2- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) vinil) -2-fluoropiridina, 1-óxido de ( Z) -4- ( l-ciano-2- ( 3, -dihidroxi-5-nitrofenil ) vinil) -2-fluoropiridina, 1-óxido de (Z)-2-(l-ciano-2- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) vinil) -6-fluoropiridina, 1-óxido de (Z ) -2-cloro-3- ( l-ciano-2- ( 3, -dihidroxi-5-nitrofenil) vinil ) -6-metilpiridina, 1-óxido de (Z) -2-bromo-3- (l-ciano-2- (3, -dihidroxi-5-nitrofenil) vinil) -6-metilpiridina, y 1-óxido de (Z) -2-bromo-5-cloro-3- ( l-ciano-2-(3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) vinil) -4 , 6-dimetilpiridina . Los compuestos preferidos de la fórmula general anterior (I) que tienen como unidad central un furan-2,4-diilo o una porción 3-alcoxicarbonilfuran-2 , 4-diilo, en donde alcoxi está representado por metoxi, etoxi, n-propoxi y isopropoxi, incluyen 1-óxido de 3- ( 4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -3- (etoxicarbonil) furan-2-il) -4- (trifluorometil ) piridina, 1-óxido de 2-cloro-3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -3- (etoxicarbonil) furan-2-il) -4, 6-dimetilpiridina, 1-óxido . de 3- (4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -3- (etoxicarbonil) furan-2-il) -2-metil-6- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5- ( 4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -3- (etoxicarbonil) furan-2-il) -2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5- (4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -3- (etoxicarbonil) furan-2-il) -2-metil-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- (4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -3- (etoxicarbonil) furan-2-il) -2, 6-dimetil-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3, 5-dicloro-4- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) -3- (etoxicarbonil) furan-2-il) piridina, 1-óxido de 3- (4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) furan-2-il) -6-metil-2-fenil-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2-bromo-3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) furan-2-il) -4, 5, 6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- ( 4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) furan-2-il) -4 , 5, 6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) furan-2-il) -2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2 , 5-dicloro-3- (4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) furan-2-il) -4, 6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) furan-2-il) -5-( trifluorometil ) piridina, 1-óxido de 3- ( 4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -3- (etoxicarbonil) furan-2-il) -2-fluoropiridina, 1-óxido de 4- (4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -3- (etoxicarbonil) furan-2-il) -2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -3- (etoxicarbonil) furan-2-il) -6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- ( 4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -3- (etoxicarbonil) furan-2-il) -6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -3- (etoxicarbonil) furan-2-il) -6-metilpiridina, y 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -3- ( etoxicarbonil) furan-2-il) -4 , 6-dimetilpiridina . Los compuestos preferidos de la fórmula general anterior (I) que tiene como unidad central una porción 1H-imidazol-1, 5-diilo incluyen 1-óxido de 3- ( 5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -lH-imidazol-1-il ) -4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2-cloro-3- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1H-imidazol-1-il) -4 , 6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- (5- (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil) -IH-imidazol-l-il) -2-metil-6- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5- ( 5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -lH-imidazol-1-il) -2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3, 5-dicloro-4- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1H-imidazol-1-il) piridina, 1-óxido de 3- ( 5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -lH-imidazol-1-il ) -2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -lH-imidazol-1-il) -5- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- ( 5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -lH-imidazol-1-il) -2-fluoropiridina, 1-óxido de 2-(5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -lH-imidazol-1-il) -6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -lH-imidazol-1-il) -6-metilpiridina, y 1-óxido de 2-bromo-3- (5- (3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil) -lH-imidazol-1-il) -6-metilpiridina . Los compuestos preferidos de la fórmula general anterior (I) que tienen como unidad central una porción isoxazol-3, 5-diilo incluyen 1-óxido de 3- ( 3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) isoxazol-5-il) -4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2-cloro-3- (3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) isoxazol-5-il ) -4 , 6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- ( 3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) isoxazol-5-il) -2-meti1-6- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5- ( 3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) isoxazol-5-il) -2- (trifluorometil ) piridina, 1-óxido de 5- ( 3- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) isoxazol-5-il ) -2-meti1-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- ( 3- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) isoxazol-5-il) -2, 6-dimetil-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4- (3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) isoxazol-5-il)piridina, 1-óxido de 3- (3- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) isoxazol-5-il) -6-metil-2-fenil-4- (trifluorometil ) piridina, 1-óxido de 2-bromo-3- (3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) isoxazol-5-il ) -4, 5, 6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- ( 3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) isoxazol-5-il) -4 , 5, 6-trimetilpiridina, 3- (3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) isoxazol-5-il) -2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2, 5-dicloro-3- (3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) isoxazol-5-il) -4 , 6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- (3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) isoxazol-5-il) -5- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- (3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) isoxazol-5-il) -2-fluoropiridina, 1-óxido de 4- ( 3- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) isoxazol-5-il) -2-fluoropiridina, 1-óxido de- 2- (3-(3, -dihidroxi-5-nitrofenil) isoxazol-5-il) -6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- (3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) isoxazol-5-il) -6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3- ( 3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofeníl) isoxazol-5-il) -6-metilpiridina, y 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3- (3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) isoxazol-5-il ) -4, 6-dimetilpiridina . Los compuestos preferidos de la fórmula general anterior (I) que tiene como unidad central una porción carbonilo incluyen 1-óxido de 3- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrobenzoil) -4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2-cloro-3- (3, 4 -dihidroxi-5-nitrobenzoil) -4 , 6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrobenzoil) -2-metil-6- (trifluorometil ) piridina, 1-óxido de 5- ( 3 , 4-dihidroxi-5-nitrobenzoil) -2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrobenzoil ) -2-metil-4- (trifluorometil ) piridina, 1-óxido de 3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrobenzoil ) -2 , 6-dimetil-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3, 5-dicloro-4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrobenzoil) piridina, 1-óxido de 3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrobenzoil) -6-meti1-2-fenil-4-(trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2-bromo-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrobenzoil) -4 , 5, 6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrobenzoil ) -4, 5, 6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrobenzoil) -2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2,5-dicloro-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitr-obenzoil ) -4, 6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- (3, -dihidroxi-5-nitrobenzoil) -5- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrobenzoil) -2-fluoropiridina, 1-óxido de 4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrobenzoil) -2-fluoropiridina, 1-óxido de 2- (3, 4-dihidroxi-5-nitrobenzoil) -6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrobenzoil) -6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrobenzoil) -6-metilpiridina, y 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrobenzoil) -4 , 6-dimetilpiridina . Los compuestos preferidos de la fórmula general anterior (I) que tiene como unidad central una porción oxazol-2, 4-diilo incluyen 1-óxido de 3- ( 4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) oxazol-2-il) -4- (trifluorometil) piridina, 1-óxi o de 2-cloro-3-(4-(3, -dihidroxi-5-nitrofenil ) oxazol-2-il) -4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- ( 4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) oxazol-2-il) -2-metil-6- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5- ( 4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) oxazol-2-il) -2-(trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5- ( 4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) oxazol-2-il) -2-meti1-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) oxazol-2-il) -2, 6-dimetil-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3, 5-dicloro-4-(4- (3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil) oxazol-2-il) piridina, 1-óxido de 3- (4- (3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil) oxazol-2-il) -6-meti1-2-fenil-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2-bromo-3- (4-(3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) oxazol-2-il) -4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- ( 4- ( 3, 4-dihidroxi-5- nitrofenil) oxazol-2-il) -4 , 5, 6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3- (4- (3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil) oxazol-2-il) -2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2 , 5-dicloro-3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) oxazol-2-il) -4 , 6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) oxazol-2-il) -5- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- ( 4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) oxazol-2-il) -2-fluoropiridina, 1-óxido de 4- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) oxazol-2-il) -2-fluoropiridin, 1-óxido de 2- ( 4- (3, -dihidroxi-5-nitrofenil) oxazol-2-il) -6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- ( 4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) oxazol-2-il) -6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo- 3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) oxazol-2-il) -6-metilpiridina, y 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3- ( 4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) oxazol-2-il) -4, 6-dimetilpiridina . Los compuestos preferidos de la fórmula general anterior (I) que tiene como unidad central una porción bencen-1 , 3-diilo incluyen 1-óxido de 3- (3 ' , 4 ' -dihidroxi-5 ' -nitrobifenil-3-il) -4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5- (3' , 4' -dihidroxi-5' -nitrobifenil-3-il) -2-(trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3, 5-dicloro-4- (3 ' , 4 ' -dihidroxi-5 ' -nitrobifenil-3-il ) piridina, 1-óxido de 3-(3',4'-dihidroxi-5'-nitrobifenil-3-il)-2- (trifluorometil) piridina, y 1-óxido de 3- ( 3 ' , 4 ' -dihidroxi-5 ' -nitrobifenil-3-il) -5- (trifluorometil) piridina . Los compuestos preferidos de la fórmula general anterior (I) que tiene como unidad central una porción 1-H-p?razol-1, 5-d??lo incluyen 1-ox?do de 3- (5- ( 3, 4-d?h?drox?-5-nitrofenil) -lH-p?razol-1-?l) -4- ( tpfluorometll ) piridina, 1-óxido de 5- (5- (3, 4-d?h?drox?-5-n?trofenil ) -lH-p?razol-1-?l) -2- (trifluorometil) piridma, 1-óx?do de 3, 5-d?cloro-4- (5- ( 3, 4-d?h?drox?-5-n?trofenil) -lH-p?razol-1-?l) piridma, 1-óx?do de 3- (5- (3, 4-d?h?drox?-5-n?trofen?l) -lH-p?razol-1-?l) -2- (trifluorometil) piridma, 1-óx?do de 3- (5- ( 3, 4-d?h?drox?-5-nitrofenil) -lH-p?razol-1-?l) -5- ( trifluorometil ) piridma, y 1-óxido de 4- ( 5- ( 3, 4-d?h?drox?-5-n?trofenil) -lH-p?razol-1-?l) -2-fluoropiridina . Los compuestos preferidos de la fórmula general anterior (I) que tiene como unidad central una porción p?r?m?d?n-2 , 4-d??lo incluyen 1-ox?do de 3- ( 4- (3, 4-d?h?drox?-5-n?trofenil) p?r?m?dm-2-?l) -4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2-cloro-3- (4- (3, 4-d?h?drox?-5-n?trofenil) pirimidm-2-?l) -4 , 6-d?met?lp?r?d?na, 1-óx?do de 3- ( 4- ( 3, -d?h?drox?-5-nitrofenil) p?r?m?d?n-2-?l) -2-met?l-6-(trifluorometil) piridma, 1-óx?do de 5- ( 4- (3, 4-d?h?drox?-5-nitrofenil) p?r?m?dm-2-?l) -2- (trifluorometil) piridma, 1-óxido de 5- (4- ( 3, -d?h?drox?-5-n?trofenil ) p?r?m?d?n-2-?l) -2-met?l-4- ( trifluorometil) piridma, 1-óx?do de 3-(4-(3,4-d?h?drox?-5-n?trofenil) p?r?m?d?n-2-?l) -2 , 6-dimeti1-4- ( tpfluorometil) piridina, 1-óx?do de 3, 5-d?cloro-4- ( 4- ( 3, 4-d?h?drox?-5-n?trofenil) p?r?m?dm-2-?l) piridma, 1-óx?do de 3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) pirimidin-2-il) -6-meti1-2-fenil-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2-bromo-3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) pirimidin-2-il ) -4, 5, 6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- ( 4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) pirimidin-2-il) -4 , 5, 6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3- (4- (3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil) pirimidin-2-il) -2- ( trifluorometil) piridina, 2, 5-dicloro-3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) pirimidin-2-il) -4 , 6-dimetilpiridina, y 1-óxido de 3- (4- (3, -dihidroxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-il) -5- (trifluorometil ) piridina . Los compuestos preferidos de la fórmula general anterior (I) que tiene como unidad central una porción 1H-pirrol-2, 5-diilo incluyen 1-óxido de 3- ( 5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -l-metil-3- (etoxicarbonil) -lH-pirrol-2-il) -4-(trifluorometil ) piridina, 1-óxido de 2-cloro-3- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -3- (etoxicarbonil) -1-metil-lH-pirrol-2-il) -4, 6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- ( 5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -l-metil-lH-pirrol-2-il) -2-metil-6-(trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5- ( 5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -l-etil-3- (etoxicarbonil) -lH-pirrol-2-il) -2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5- ( 5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -l-metil-lH-pirrol-2-il ) -2-metil-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- ( 5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -l-metil-lH-pirrol-2-11) -2, 6-dimetil-4-(trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3, 5-dicloro-4- (5- (3, 4- dihidroxi-5-nitrofenil) -l-metil-lH-pirrol-2-il) piridina, 1-óxido de 3- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1-metil-lH-pirrol-2-il) -6-metil-2-fenil-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2-bromo-3- (5- (3, -dihidroxi-5-nitrofenil) -1-metil-lH-pirrol-2-il) -4 , 5, 6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- (5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -l-metil-lH-pirrol-2-il) -4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3- ( 5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -l-metil-lH-pirrol-2-il) -2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2 , 5-dicloro-3- ( 5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -l-metil-lH-pirrol-2-il ) -4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- (5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -l-metil-lH-pirrol-2-il) -5- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- (5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -l-metil-lH-pirrol-2-il ) -2-fluoropiridina, 1-óxido de 4- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -l-metil-lH-pirrol-2-il) -2-fluoropiridina, 1-óxido de 2- ( 5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -3- (etoxicarbonil) -l-metil-lH-pirrol-2-il) -6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- (5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -l-metil-lH-pirrol-2-il) -6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1-metil-lH-pirrol-2-il ) -6-metilpiridina, y 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3-(5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenol) -l-metil-lH-pirrol-2-il) -4, 6-dimetilpiridina. Los compuestos preferidos de la fórmula general anterior (I) que tiene como unidad central una porción 2H- tetrazol-2, 5-diilo incluyen 1-óxido de 3- (5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -2H-tetrazol-2-il)-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -2H-tetrazol-2-il) -2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3, 5-dicloro-4- (5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -2H-tetrazol-2-il) piridina, 1-óxido de 3- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -2H-tetrazol-2-il) -2- (trifluorometil) piridina, y 1-óxido de 3- (5- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -2H-tetrazol-2-il) -5- (trifluorometil) piridina . Los compuestos preferidos de la fórmula general anterior (I) que tiene como unidad central una porción 1,2,3-tiadiazol-4 , 5-diilo incluyen 1-óxido de 3- ( 4- ( 3 , 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 3-tiadiazol-5-il) -4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2-cloro-3- (4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1,2, 3-tiadiazol-5-il) -4, 6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- (4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1,2, 3-tiadiazol-5-il ) -2-metil-6- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5- (4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1,2, 3-tiadiazol-5-il) -2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2 , 3-tiadiazol-5-il) -2-metil-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- (4-(3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1,2, 3-tiadiazol-5-il) -2,6-dimetil-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3, 5-dicloro-4-(4- (3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil) -1,2, 3-tiadiazol-5-il)piridina, 1-óxido de 3- (4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1,2, 3-tiadiazol-5-il) -6-meti1-2-fenil-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2-bromo-3- (4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1,2, 3-tiadiazol-5-il) -4 , 5, 6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 3-tiadiazol-5-il) -4, 5, 6-trimetilpiridina, óxido de 3- (4- (3, -dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 3-tiadiazol-5-il ) -2- (trifluorometil ) piridina, 1-óxido de 2 , 5-dicloro-3- ( 4-(3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 3-tiadiazol-5-il) -4 , 6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- ( 4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 3-tiadiazol-5-il) -5- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- ( 4- (3 , 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 3-tiadiazol-5-il) -2-fluoropiridina, 1-óxido de 4- (4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 3-tiadiazol-5-il) -2-fluoropiridina, 1-óxido de 2- (4- (3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil) -1,2, 3-tiadiazol-5-il ) -6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- ( 4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) -1, 2 , 3-tiadiazol-5-il ) -6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1,2, 3-tiadiazol-5-il ) -6-metilpiridina, y 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3- (4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 3-tiadiazol-5-il) -4, 6-dimetilpiridina . Los compuestos preferidos de la fórmula general anterior (I) que tiene como unidad central una porción tiazol-2, 4-diilo incluyen 1-óxido de 3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) tiazol-2-il)-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(4-(3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil ) tiazol-2-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- ( - ( 3, 4-dihidroxi-5- nitrofenil) tiazol-2-il) -2-meti1-6- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) tiazol-2-il) -2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 5- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) tiazol-2-il) -2-metil-4- (trifluorometil ) piridina, 1-óxido de 3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) tiazol-2-il) -2, 6-dimetil-4- (trifluorometil ) piridina, 1-óxido de 3, 5-dicloro-4- (4- (3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil) tiazol-2-il) piridina, 1-óxido de 3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) tiazol-2-il) -6-metil-2-fenil-4- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2-bromo-3- (4- (3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil) tiazol-2-il)-4,5, 6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- (4- ( 3, -dihidroxi-5-nitrofenil) tiazol-2-íl) -4 , 5, 6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) tiazol-2-il) -2- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 2 , 5-dicloro-3- (4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) tiazol-2-il) -4 , 6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3- ( 4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) tiazol-2-il) -5- (trifluorometil) piridina, 1-óxido de 3- (4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) tiazol-2-il) -2-fluoropiridina, 1-óxido de 4- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) tiazol-2-il) -2-fluoropiridina, 1-óxido de 2- ( - ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) tiazol-2-il) -6-fluoropiridina, 1-óxido de 2-cloro-3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) tiazol-2-il) -6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-3- (4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) tiazol-2-il) -6-metilpiridina, y 1-óxido de- 2-bromo-5-cloro-3- (4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) tiazol-2-il)-4, 6-dimetilpiridina .

En una modalidad, los compuestos de la fórmula general (I) en donde la unidad central consiste de una porción 1, 2 , 4-oxadiazo-3, 5-diilo se pueden preparar por un proceso en donde un compuesto de la fórmula general IIA, IIB o IIC, IIA Iffi irc en donde R4, R5, Re y R7 se definen como en la fórmula general I, se somete a una reacción de ciclización que comprende condensación y deshidratación con un compuesto de la fórmula general III (ip). en donde R8 y R9 independientemente entre- sí representan hidrógeno o grupos protectores adecuados para grupos hidroxilo aromáticos, en condiciones adecuadas para producir derivados de oxadiazol de la fórmula IVA, IVB o IVC, seguido por la eliminación de los grupos protectores de hidroxilo, para proporcionar los compuestos de la fórmula general I, en donde la unidad central consiste de una porción 1 , 2 , 4-oxadiazo-3, 5-diilo . En otra modalidad, los compuestos de la fórmula general I en donde la unidad central consiste de una porción 1 , 2 , 4-oxadiazo-3, 5-diilo se pueden preparar por un proceso en donde un compuesto de la fórmula general VA, VB o VC, VA VB C en donde R4, R5, Rß y R7 se definen como en la fórmula general I, se somete a una reacción de ciclización que comprende condensación y deshidratación con un compuesto de la fórmula general III en condiciones adecuadas para producir derivados de oxadiazol de la fórmula VIA, VIB o VIC, VIA VIB VIC seguidas por oxidación del átomo de nitrógeno del piridilo para dar un compuesto de acuerdo a la fórmula IVA, IVB o IVC como se muestra anteriormente y finalmente, si es necesario, la eliminación de los grupos protectores de hidroxilo para proporcionar los compuestos de la fórmula general I, en donde la unidad central consiste de una porción l,2,4-oxadiazo-3, 5-diilo . Grupos protectores adecuados para grupos hidroxilo aromáticos son muy conocidos en la técnica. Ejemplos de grupos protectores adecuados para grupos hidroxilo aromáticos incluyen derivados de metilo, etilo, isopropilo, bencilo, 4-metoxibencilo, metoximetilo, benciloximetilo, metoxietoximetilo, tetrahidropiranilo, fenacilo, alilo, trimetilsililo, ter-butildimetilsililo, benciloxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, éster, sulfonato, carbamato, fosfinato, acetal y cetal. • En una modalidad preferida, uno de los grupos R8 y Rg es hidrógeno y el otro es metilo. En una modalidad particularmente preferida, R8 representa metilo y R9 representa hidrógeno. En una modalidad alternativa preferida, los grupos protectores R8 y Rg se reemplazan con hidrógeno o un grupo que es hidrolizable en condiciones fisiológicas. Los grupos protectores R8 y R9 se pueden eliminar independientemente entre sí, en etapas de reacción separadas o se pueden eliminar en la misma etapa de reacción. Igualmente, la inserción de un grupo que es hidrolizable en condiciones fisiológicas, puede suceder ya sea en la misma o en una etapa de reacción posterior. En la presente invención, las condiciones adecuadas para producir derivados de oxadiazol comprenden condiciones que dan el derivado de oxadiazol con gran rendimiento y pureza. Preferentemente, el rendimiento del derivado de oxadiazol deseado es de al menos 70%, más preferentemente 75 hasta 99%, aún más preferentemente desde 80 hasta 97%, y lo más preferentemente de 85 a 95%. Preferentemente, la pureza del derivado de oxadiazol deseado es de al menos 90%, más preferentemente al menos 95%, aún más preferentemente al menos 99%, y lo más preferentemente al menos 99.5%. Siguiendo la enseñanza de la presente invención, la persona experta puede determinar rutinariamente las condiciones de reacción más adecuadas, para optimizar el rendimiento y la pureza del oxadiazol. Los parámetros que se deben tomar en consideración por la persona experta incluyen, sin restricción, reactivos que efectúan la condensación y agentes de deshidratación, la elección de los grupos protectores R8 y Rg, sistema solvente, temperatura de reacción y tiempo de reacción y solubilidad de los reactivos. El compuesto de la fórmula general III requiere activación antes de condensación con un compuesto de la fórmula IIA-IIC o VA-VC. Los reactivos adecuados para la activación de la fórmula III incluyen 1, 1-carbonildiimidazol, cloruro de tionilo, cloruro de sulfonilo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol y N-(3-dimetilaminopropil ) -N ' -etilcarbodiimida, fosgeno, PC13, P0C13, PCI5, anhídridos, triclorotriazina y clorodimetoxitriazina y similares. Son particularmente preferibles el 1,1-carbonildiimidazol y cloruro de tionilo. En algunos casos, se pueden emplear los mismos reactivos para efectuar la etapa de ciclización que consiste de condensación y deshidratación. Los reactivos alternativos para efectuar la condensación y/o deshidratación incluyen piridina y fluoruro de tetrabutilamonio . De preferencia la deshidratación se puede efectuar por calentamiento térmico de la mezcla de reacción, en conjunto con los reactivos anteriormente mencionados. El compuesto de la fórmula general III se puede activar con un exceso de un reactivo, tal como cloruro .de tionilo en un solvente adecuado o sin la necesidad de solvente adicional. Si se prefiere, el reactivo en exceso se puede eliminar, por ejemplo por destilación, y reemplazarse con un solvente y otro reactivo tal como piridina para efectuar las etapas de condensación y deshidratación. Los sistemas solventes preferidos para activar el compuesto de la fórmula general III, y ciclización con compuestos de las fórmulas generales IIA-IIC o VA-VC son solventes apróticos bipolares que incluyen dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida y N-metilpirrolidinona . Son particularmente preferidos el sulfóxido de dimetilo y dimetilacetamida . Las temperaturas de reacción y los tiempos de reacción, adecuados dependen de la reactividad de los reactivos utilizados para efectuar la condensación y la deshidratación. Preferentemente, la temperatura de reacción se encuentra en el intervalo de 0°C hasta el punto de ebullición del sistema solvente utilizado, más preferentemente en el intervalo de 20 hasta 15°C, y más preferentemente en el intervalo de 25 hasta 120°C. Preferentemente, el tiempo de reacción está en el intervalo de 30 minutos hasta 24 horas, más preferentemente en el intervalo desde 1 hora hasta 18 horas, y más preferentemente desde 2 hasta 6 horas. En una modalidad preferida alternativa, la reacción de condensación y deshidratación se lleva a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica. Las bases preferidas adecuadas incluyen trietilamina, tributilamina, 2, 6-lutidina, N-metilmorfolina, piridina, imidazol, N-metilimidazol y 4-dimetilaminopiridina . Las bases particularmente preferidas incluyen piridina, N-metilimidazol y 4-dimetilaminopiridina . En una modalidad preferida de la presente invención, la condensación y la deshidratación se conducen en dos etapas de reacción separadas. En esta modalidad particular, se pueden utilizar diferentes agentes de condensación y deshidratación y sistemas de solventes para optimizar el rendimiento y la pureza del producto obtenido. En una modalidad preferida alternativa de la presente invención, la condensación y deshidratación se conducen secuencialmente en el mismo recipiente, sin aislamiento de los intermediarios O-acilados. Es esta modalidad particular, los reactivos que efectúan la condensación y deshidratación pueden ser los mismos o diferentes, pero de preferencia idénticos. La cantidad de reactivos que efectúan la condensación y deshidratación, no es crítica. Cantidades comunes de reactivos que efectúan la condensación y deshidratación incluyen al menos una cantidad de 1 mol, preferentemente 2.1 mol hasta 5 mol, más preferentemente de 2.2 hasta 4 mol, y lo más preferentemente de 2.3 mol hasta 3 mol, por mol de derivado de piridina. En casos en los que los reactivos efectúan la condensación y deshidratación también sirven como solvente o cosolvente, la cantidad en exceso puede se mucho mayor. Como se mencionó anteriormente, en modalidades preferidas, la invención incluye una etapa en la que el átomo de nitrógeno de la porción piridilo VIA, VIB o VIC se oxida en condiciones adecuadas al derivado piridil-N-óxido correspondiente IVA, IVB o IVC después de la reacción de ciclización. En la presente invención, las condiciones oxidativas adecuadas para producir el piridil-N-óxido comprenden condiciones que dan el derivado piridil-N-óxido con gran rendimiento y pureza. Preferentemente, el rendimiento del derivado de N-óxido de piridilo deseado es de al menos 90%, más preferentemente de 92 a 99%, aún más preferentemente de 94 a 98%, y lo más preferentemente de 95 a 97%. Preferentemente, la pureza del derivado piridil-N-óxido deseado es de al menos 90%, más preferentemente al menos 95%, aún más preferentemente al menos 99%, y lo más preferentemente al menos 99.5%. Siguiendo la enseñanza de la presente invención, la persona experta puede determinar rutinariamente las condiciones de reacción más adecuadas, para optimizar el rendimiento y la pureza del piridil-N-óxido. Los parámetros que se van a tomar en consideración por la persona experta incluyen, sin restricción agente oxidante, cantidad de agente oxidante, elección de grupos protectores, sistema solvente, temperatura de reacción y tiempo de reacción y solubilidad de reactivos . Los agentes oxidantes preferidos incluyen óxido de hidrógeno, Mn02, ácido peracético, ácido trifluoroperacético, t-butilhidroperóxido, ácido m-cloroperoxibenzoico, ácidos persulfúricos, Oxone®, complejo de urea-peróxido de hidrógeno y anhídrido trifluoroacético, clorocromato de piridinio e iones permanganato . Se prefieren particularmente el complejo de urea-peróxido de hidrógeno y el anhídrido trifluoroacético. La cantidad preferida de agente oxidante está en el intervalo de cantidades equimolares hasta un exceso de 20 veces al derivado de piridina. Preferentemente, la cantidad de agente oxidante está en el intervalo de un exceso 1.2 veces hasta 10 veces, más preferentemente exceso 1.5 veces hasta 8 veces y más preferentemente de 2 veces hasta 5 veces. Los sistemas solventes preferidos para conducir la oxidación son solventes que son inertes para el agente oxidante. Particularmente preferidos son los solventes halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, clorobenceno y tetracloruro de carbono, solventes aromáticos tales como benceno y tolueno, alcanos tales como ciciohexano y hexano, y éteres tales como THF, 1,4-dioxano y ter- butilmetiléter . Las temperaturas de reacción y los tiempos de reacción adecuados dependen de la reactividad del agente oxidante utilizado. Preferentemente, la temperatura de reacción está en el intervalo desde 0°C hasta el punto de ebullición del sistema solvente utilizado, más preferentemente en el intervalo desde 20 hasta 100°C, y lo más preferentemente en el intervalo desde 40 hasta 80°C. Preferentemente, el tiempo de reacción está en el intervalo desde 30 minutos hasta 24 horas, más preferentemente en el intervalo desde 1 hora hasta 18 horas, y lo más preferentemente desde 2 hasta 6 horas. La oxidación del átomo de nitrógeno del piridilo se puede llevar a cabo en cualquier etapa del proceso de preparación de compuestos de acuerdo a la fórmula general I. Preferentemente, la oxidación se conduce antes de la formación de los compuestos de las fórmulas IIA-IIC, o alternativamente después de la formación del anillo de oxadiazol como en los compuestos de las fórmulas VIA-VIC. En otro aspecto de la invención, los compuestos de las fórmulas IIA, IIB o IIC se preparan mediante reacción de los compuestos de la fórmula general VIIA, VIIB o VIIC, VIIA VIIB VIIC con hidroxilamina en presencia de un agente quelante bajo condiciones de reacción adecuadas. En otro aspecto de la invención, los compuestos de las fórmulas VA, VB o VC se preparan mediante reacción de los compuestos de la fórmula general VIIIA, VIIIB o VIIIC, VIIIA VIIIB VIIIC con hidroxilamina en presencia de un agente quelante bajo condiciones de reacción adecuadas. En la presente invención, las condiciones de reacción adecuadas de las reacciones anteriores comprenden condiciones que dan el derivado amidoxima con gran rendimiento y pureza. Preferentemente, el rendimiento del derivado de amidoxima deseado es de al menos 70%, más preferentemente desde 72 hasta 95%, aún más preferentemente desde 75 hasta 90%, y lo más preferentemente desde 78 hasta 85%. Preferentemente, la pureza del derivado de amidoxima deseado es de al menos 90%, más preferentemente al menos 95%, aún más preferentemente al menos 96%, y lo más preferentemente al menos 97%. Siguiendo la enseñanza de la presente invención, la persona experta puede determinar rutinariamente las condiciones de reacción mas adecuadas para optimizar el rendimiento y la pureza de la amidoxima. Los parámetros que se deben tomar en consideración por la persona experta incluyen, sin restricción, cantidad de hidroxilamma, elección del catalizador, naturaleza de los sustituyentes R4 a R7, sistema solvente, temperatura de reacción y tiempo de reacción y solubilidad de reactivo. La cantidad preferida de hidroxilamma está en el intervalo de cantidades equimolares hasta un exceso de 50 veces al derivado de piridina. Preferentemente, la cantidad de hidroxilamma está en el intervalo de un exceso de 1.2 veces hasta 20 veces, más preferentemente exceso de 1.5 veces hasta 10 veces y lo más preferentemente exceso de 3 veces hasta 5 veces . Los agentes quelantes preferidos incluyen 8-hidroxiquinolina, orto-fenantrolina e hidratos y derivados de los mismos. La cantidad preferida de agente quelante está en el intervalo 0.1-10 % mol, más preferentemente 0.5-5 % mol, más preferentemente 0.75-3 % mol y lo más preferentemente 1-1.5 % mol. El sistema solvente no está limitado particularmente e incluye agua, alcoholes tales como metanol, etanol o isopropanol, éteres tales como THF o 1,4-dioxano, y solventes apróticos dipolares, tal como sulfóxido de dimetilo y similares, o mezclas de estos solventes. Preferentemente, la temperatura de reacción está en el intervalo desde 0°C hasta el punto de ebullición del sistema solvente utilizado, más preferentemente en el intervalo desde 20 hasta 100°C, y lo más preferentemente en el intervalo desde 40 hasta 80°C. Preferentemente, el tiempo de reacción está en el intervalo desde 30 minutos hasta 24 horas, más preferentemente en el intervalo desde 1 hora hasta 18 horas, y lo más preferentemente desde 2 hasta 8 horas. Para la preparación de composiciones farmacéuticas de la fórmula general (I), los portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, se mezclan con los compuestos activos. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables y cápsulas. Un portador sólido puede ser una o varias sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de la suspensión, aglutinantes o agentes de desintegración de tableta; éste también puede ser un material de encapsulamiento . Preferentemente, la preparación farmacéutica está. en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación como tabletas envasadas cápsulas y polvos en frascos o ampolletas. Las dosificaciones pueden variar, dependiendo del requerimiento del paciente, la severidad de la enfermedad y el compuesto particular que se emplee, por conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones en todo el día. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia de los que se encuentran en la técnica médica.

MATERIALES Y MÉTODOS Ensayo de actividad de COMT en ratones Muestras hepáticas de ratones NMRI de 60 días de edad que pesaban 20-30 g (Harlan-Interfauna Ibérica, Barcelona, España) se utilizaron en todos los experimentos, se mantuvieron diez por jaula en condiciones ambientales controladas (ciclo de 12 horas luz/oscuridad y temperatura ambiente de 24°C). Los tejidos perfundidos en solución salina, obtenidos de ratones anestesiados con pentobarbitona (60 mg/kg) se utilizaron en los experimentos. Los tejidos se eliminaron inmediatamente y se homogeneizaron en amortiguador de fosfato 5 mM, pH 7.8 y se almacenaron a -80°C.

La actividad de COMT se evaluó mediante la capacidad para metilar adrenalina a metanefrina, como se describe previamente (Vieira-Coelho, M.A., Soares-da-Silva, P., Brain Res, 1999, 821, 69-78). Las alícuotas de 0.5 mi de homogeneizados hepáticos se preincubaron durante 20 minutos con 0.4 mi de amortiguador de fosfato (5 mM) ; después de esto, la mezcla de reacción se incubó durante 10 minutos con adrenalina (500 µM; 0.1 mi) en presencia de una concentración saturada de S-adenosil-L-metionina, el donador de metilo (250 µM) . El medio de incubación también contenía pargilina (100 µM) , MgCl2 (100 µM) y EGTA (1 mM) . Se llevaron a cabo la preincubación y la incubación a 37°C en condiciones de protección de luz con .agitación continua y sin oxigenación. Al final del período de incubación, los tubos se transfirieron a hielo y la reacción se detuvo mediante la adición de 200 µl de ácido perclórico 2 M. Posteriormente las muestras se centrifugaron (200 x g, 4 minutos, 4°C) , y 500 µl de alícuotas del sobrenadante, se filtraron en tubos de filtro Spin-X con tamaño de poro de 0.22 µm (Costar) se utilizaron para el . ensayo de metanefrina por cromatografía líquida de alta presión, con detección electroquímica. En los experimentos diseñados para evaluar los efectos de los compuestos de prueba sobre COMT hepático, los compuestos d-e prueba (en 5% de carboximetilcelulosa) se dieron por tubo gástrico a ratones en ayuno, toda la noche.

Posteriormente, a intervalos definidos, se retiraron los hígados y se utilizaron para determinar la actividad de COMT como se describe anteriormente.

Ensayo de actividad de COMT en ratas Los hígados de ratas istar de 60 días de edad, machos que pesaban 240-260 g (Harlan-Interfauna Ibérica, Barcelona, España), se mantuvieron dos por jaula bajo condiciones ambientales controladas (ciclo de 12 horas luz/oscuridad y temperatura ambiente de 24°C) se utilizaron en todos los experimentos. Después de la decapitación, los órganos se retiraron inmediatamente y se homogeneizaron en amortiguador de fosfato 5 mM de pH 7.8. La actividad de COMT se evaluó para la capacidad de metilar adrenalina a metanefrina. Alícuotas de 0.5 mi de homogeneizados de hígado se preincubaron durante 20 minutos con 0.4 mi de amortiguador de fosfato (5 mM) ; después de esto, la mezcla de reacción se incubó durante 5 minutos con epinefrina (1000 µM; 0.1 mi) en presencia de una concentración saturada de S-adenosil-L-metionina (500 µM) , el donador de metilo; el medio de incubación también contenía pargilina (100 µM) , MgCl2 (100 µM) y EGTA (1 mM) . La preincubación y la incubación se llevaron a cabo a 37°C bajo condiciones de protección de luz, con agitación continua y sin oxigenación. - En experimentos diseñados para evaluar la biodisponibilidad oral de las sustancias de prueba, los compuestos se administraron por tubo gástrico a ratas en ayuno toda la noche. Después de esto, a intervalos definidos, los animales se sacrificaron por decapitación y los hígados se retiraron y se utilizaron para determinar la actividad de COMT como se describe anteriormente. Al final del período de incubación (5 minutos) los tubos se transfirieron a hielo y la reacción se detuvo mediante la adición de 200 µl de ácido perclórico 2 M. Las muestras entonces se centrifugaron (200xg, 4 minutos, 4 °C) , y alícuotas de 500 µl del sobrenadante, se filtraron en tubos de filtro Spin-X con tamaño de poro de 0.22 µm (Costar) se utilizaron para el ensayo de metanefrina. El ensayo de metanefrina se llevo a cabo por medio de cromatografía líquida de alta presión con detección electroquímica. Los límites inferiores para la detección de metanefrina oscilaron desde 350 hasta 500 fmol (de 0.5 a 1.0 pmol/mg proteína/h) .

Niveles de L-DOPA y 3-O-metil-L-DOPA en plasma Se les administró oralmente a ratas en ayuno toda la noche, topalcona, entacapona y compuestos de la fórmula general I (todos a 3 mg/kg) o vehículo (0.5% de carboximetilcelulosa, 4 ml/kg) . Unas, 6 o 23 horas más tarde, a las ratas se les administró oralmente L-DOPA (12 mg/kg) más benserazida (3 mg/kg) o vehículo (0.5% de carboximetilcelulosa, 4 ml/kg) . Una hora más tarde a las ratas se les anestesió con pentobarbitona de sodio (60 mg/kg, i.p.), se recolectó la sangre a través de la vena cava y todo el cerebro se retiró rápidamente. Las muestras sanguíneas se centrifugaron durante 15 minutos a 3,000 g (4°C) y las muestras de plasma se almacenaron a -80°C hasta el ensayo de L-DOPA y 3-O-metil-L-DOPA. Todas las intervenciones a los animales se realizaron de acuerdo con la Directiva Europea número 86/609, y las reglas de la "Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio", 7° edición, 1996, Instituto para la Investigación de animales de Laboratorio (ILAR), Washington, DC .

Ensayo de L-DOPA y derivados de catecol L-DOPA y 3-0-metil-L-DOPA en muestras sanguíneas se ensayaron por HPLC con detección electroquímica, como se describe previamente (Soares-da-Silva et al., Brain Res. 2000;863:293-297). En resumen, alícuotas de 20 µl se inyectaron en el cromatógrafo. El sistema cromatográfico consistió de una bomba (Gilson 307) y una columna ODS2 de 5 µm de acero inoxidable (Biophase; Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN) de 25 cm de longitud y 4.6 mm de diámetro; las muestras se inyectaron por medio de un inyector de muestras automático (Gilson 231) conectado -a un diluyente . Gilson (Gilson 401). La fase móvil fue una solución desgasificada de ácido cítrico (0.1 mM) ; octilsulfato de sodio 0.5 mM; acetato de sodio 0.1 M; Na2EDTA 0.17 mM; dibutilamina 1 mM y metanol (10% v/v), ajustado a pH 3.5 con PCA 2 M y bombeado a una velocidad de 1.0 ml/min"1. La detección se llevo a cabo electroquímicamente con un electrodo de carbono vidrioso, un electrodo de referencia de Ag/AgCl y un detector amperométrico (Gilson 142); la celda detectora se operó a 0.75 V. La corriente producida se monitorizó utilizando el software Gilson Unipoint HPLC.

Toxicidad celular El método que detecta la toxicidad celular de una sustancia de prueba, fue de acuerdo al descrito por Pedrosa y Soares-da-Silva (Br. J. Pharmacol., 137, 1 1305-1313, 2002). En resumen, células de neuroblastoma de ratón 2A Neuro se sembraron en placas de 96 pozos en 200 µl por pozo de medio de cultivo para el acoplamiento celular (CMA) , bajo una atmósfera humedecida de C02/aire (5%/95%) a 37°C. Los controles del sistema de prueba antes de las incubaciones consistieron de un control morfológico (microscopio de luz) de las células cultivadas: acoplamiento, dispersión y densidad. Cinco días después de la siembra (24 horas después de que las células se volvieron confluentes); los compuestos de prueba se incubaron durante 24 horas con- células cultivadas. Los cultivos sin artículo de prueba o etanol se corrieron en paralelo como controles negativo y positivo. Todas las incubaciones contenían el mismo porcentaje de solvente, necesario para el compuesto de prueba. La viabilidad celular se midió utilizando calceína-AM (Molecular Probes, Eugene, OR, EUA) . La calceína-AM permeable membranal, un colorante no fluorescente, se toma y se convierte por esterasas intracelulares a calceína impermeable membranal, que emite fluorescencia verde. Después del tratamiento con el artículo de prueba o vehículo durante 24 horas, Las células se lavaron dos veces con medio de Hanks (composición del medio, en mM: NaCl, 137; KCl, 5; MgS04, 0.8; Na2HP04, 0.33; KH2P04, 0.44; CaCl2, 0.25; MgCl2, 1.0; Tris HCl, 0.15 y butirato de sodio, 1.0, pH=7.4 ) y se cargó con calceína-AM 2 µM en medio de Hanks, a temperatura ambiente durante 30 minutos. La florescencia se mide a excitación de 485 nm y longitudes de onda de emisión de 530 nm en un lector de multiplacas. Para determinar la tinción mínima para calceína-AM (calceinmina) , ocho pozos se trataron con etanol, 30 minutos antes de la adición de calceína-AM. Posteriormente se calcula la viabilidad porcentual como [ (calceínarauestra-calceínam?n) / (calceínacontroi-calceínam?n) ] xlOO .

Resultados La tabla 1 muestra los efectos de inhibidores estándares de COMT, tolcapona y entacapona, y los compuestos de la fórmula general I después de la actividad de COMT en hígado de ratón tres horas después de su administración oral (3 mg/kg). En la tabla 1 también se muestra la viabilidad celular después de 24 horas de exposición a tolcapona, entacapona y los compuestos de la fórmula general I (todos a 30 µM) en células Neuro 2 A.

Tabla 1. Actividad de COMT en hígado de ratón (% control) después de administración (oral) de 3 mg/kg de compuestos listados y viabilidad de células Neuro 2A (% de células viables) Nota: * representa el punto de acoplamiento del sustituyente N-óxido de piridina a la molécula.

También se descubrió que los compuestos de la fórmula general I son inhibidores potentes de COMT en hígado de rata, el efecto inhibitorio máximo se logra dentro de 1 hora hasta 3 horas después de su administración oral (Tabla 2) . El efecto inhibitorio máximo de entacapona (Ent) y tolcapona (Tole) se observaron dentro de 1 hora después de la administración (Tabla 2) . Nueve horas después de la administración, la entacapona carece de efectos inhibitorios de COMT y la tolcapona produce efectos inhibitorios mínimos (~ 16% de inhibición) , mientras que los compuestos de la fórmula general I continúan inhibiendo la actividad de COMT en 22% hasta 90% de los niveles control (Tabla 2) .

Tabla 2. Actividad de COMT en hígado de rata (% control) después de administración (oral) de 3 mg/kg de compuestos listados.

Compuesto Tiempo (h) 1 3 6 9 Entacapona 32.0 74.5 95.2 100.0 Tolcapona 18.3 28.6 56.8 83.9 18 5.2 19.9 43.0 57.4 59 1.2 18.5 39.7 56.4 30 6.3 34.8 41.2 54.5 41 21.2 9.3 18.8 39.7 42 3.6 6.1 12.3 30.9 43 16.1 30.6 64.3 77.9 45 1.1 1.2 3.8 8.9 47 10.6 4.0 3.8 8.2 La Tabla 3 muestra los cambios porcentuales en los niveles de plasma de L-DOPA y 3-0-metil-L-DOPA (3-OMD) de ratas tratadas con L-DOPA más benserazida a 2 horas después de la administración de entacapona, tolcapona y compuestos de la fórmula general I (3 mg/kg) . L-DOPA más benserazida se administraron 1 hora antes de la recolección de las muestras plasmáticas. Este punto de tiempo se eligió porque representa el traax para L-DOPA. Como se puede observar, los compuestos de la fórmula general I producen incrementos significativos en L-DOPA plasmático, acompañados por disminución marcada en 3-0-metil-L-DOPA plasmático.

Tabla 3. Efecto de compuestos listados (3 mg/kg; administración oral) después de cambios (% control) en niveles plasmáticos de L-DOPA y 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD) de ratas tratadas con L-DOPA más benserazida.

Compuesto L-DOPA 3-OMD L-Dopa/3-OMD incremento % reducción Entacapona 68.5 -55.6 3.8 Tolcapona 202.4 -89.0 27.6 18 61.4 -63.9 4.5 29 105.1 -80.7 10.6 30 103.5 -75.0 8.1 41 95.2 -72.3 7.1 42 30.7 -43.4 2.3 43 74.9 -48.3 3.4 45 100.8 -54.3 4.4 47 102.9 -58.5 4_L9 Conclusión Los compuestos de la fórmula general I son inhibidores de catecol-O-metiltransferasa (COMT) muy potentes, con toxicidad significativamente reducida. Los compuestos de la fórmula general I tienen propiedades farmacéuticas potencialmente valiosas en el tratamiento de algunos trastornos del sistema nervioso central y periférico, en donde la inhibición de 0-metilación de catecolaminas puede ser de beneficio terapéutico, tales como trastornos del sueño, enfermedad de Parkinson y trastornos parkinsonianos, síndrome de las piernas inquietas, alteraciones gastrointestinales, estados de formación de edema e hipertensión. La posibilidad de usar un inhibidor de acción prolongada, potente, con perfil de seguridad mejorado abre nuevas perspectivas en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y trastornos parkinsonianos, alteraciones gastrointestinales, estados de formación de edema e hipertensión mediante el mejoramiento de la seguridad de los inhibidores de COMT nitrocatecólicos, al tiempo que mejora o mantiene la duración y selectividad de la inhibición de COMT. Esto es particularmente importante cuando se piensa en el tratamiento de pacientes afectados por la enfermedad de Parkinson, quienes están tomando L-DOPA más un inhibidor AADC periférico debido al hecho de que este es un tratamiento a largo plazo. La invención descrita en la presente se ejemplifica por los siguientes ejemplos de preparación, que no se deben considerar como límites del alcance de la descripción. Pueden ser evidentes para los expertos en la técnica rutas alternativas y estructuras similares.

Ejemplo 1 3-Nitro-5-[3-(l-oxi-piridin-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-bencen-1, 2-diol (compuesto 4, Tabla 1) a) A una solución agitada de ácido 4-dibenciloxi-5-nitrobenzoico (0.5 g, 1.32 mmol) en dimetilformamida (5 mi) a temperatura ambiente, se agregó 1, 1-carbonildiimidazol (0.246 g, 1.52 mmol) en una porción. Después de agitar durante una hora, se agrega N ' -hidroxipiridin-4-carboximidamida (0.208 g, 1.52 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Posteriormente la mezcla se agita a 110°C durante tres horas y después se deja enfriar a la temperatura ambiente. La mezcla se vacía sobre hielo-agua (100 mi) y se extrae con 20% de isopropanol/diclorometano . Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, después se secaron (Na2S04) , se filtraron y se evaporaron para dejar un residuo sólido que se recristalizó a partir de etanol. 4- [5- ( 3, 4-Bis-benciloxi-5-nitro-fenil) -[ 1, 2 , 4 ] oxadiazol-3-il] -piridina se obtuvo como un sólido color beige (0.395 g, 62%). b) Una solución agitada del compuesto de piridina anterior (0.331 g, 0.689 mmol) en diclorometano (15 mi) se enfrió en un baño de agua helada y se agregó en porciones ácido m-cloroperoxibenzoico (0.179 g, 1.03 mmol). La mezcla resultante se agitó en el frío por treinta minutos y luego a temperatura ambiente durante 30 minutos, después de eso se enfrió nuevamente en un baño de agua helada. Posteriormente, se agregó ácido m-cloroperoxibenzoico (0.17 g, 1.03 mmol) y la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante una y media hora. Se agregó agua (20 mi) y la fase orgánica se separó y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera, después se secó (Na2S0 ), se filtró y se evaporó para dejar un aceite amarillo. La adición de éter dietílico provocó la formación de un precipitado que se filtró y se recristalizó a partir de una mezcla de diclorometano/isopropanol . 1-óxido de 4- [5- ( 3, 4-Bis-benciloxi-5-nitro-fenil)-[l,2,4] oxadiazol-3-il] -piridina se obtuvo como cristales blancos (0.239 g, 70%) . c) Una solución de éter dibencílico anterior (0.232 g, 0.468 mmol) en- diclorometano (5 mi) se enfrió a -78 °C con agitación bajo atmósfera de argón y se trató con tribromuro de boro (0.586 g, 2.34 mmol) por goteo. La suspensión color morado oscuro resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una hora, antes de enfriar nuevamente a -78 °C. La mezcla se inactivo mediante la adición cuidadosa de metanol. Después de agitación a temperatura ambiente por una hora, los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se trató con etanol/tolueno y se reevaporó. El residuo amarillo se trituró con etanol en ebullición y se filtró mientras aún estaba caliente para dar el presente del título como un sólido amarillo (0.102 g, 69%) con p.f. 280-282°C.

Ejemplo 2 3-Nitro-5-[3- (l-oxi-?iridin-3-il) -[l,2,4]oxadiazol-5-il]-bencen-1, 2-diol (compuesto 5, Tabla 1) a) A una solución agitada de ácido 3 , 4-dimetoxi-5-nitrobenzoico (0.232 g, 1.022 mmol) en dimetilformamida (5 mi) a temperatura ambiente, se agregó 1, 1-carbonildiimidazol (0.174 g, 1.073 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó durante noventa minutos, después de ese tiempo se agregó en una porción 1-óxido de N ' -hidroxipiridin-3-carboximidamida (0.156 g, 1.022 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, después a 75 °C toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vació sobre agua (100 mi) y el precipitado se filtró, se lavó con agua, después se seco en el aire y se recristalizó a partir de éter dietílico. Se obtuvo 1-óxido de 3- [5- ( 3, 4-dimetoxi-5-nitro-fenil- [1, 2 , 4 ] oxadiazol-3-il] -piridina como un sólido blanco (0.162 g, 46%) . b) A una solución agitada de éter dimetílico anterior (0.153 g, Ó.445 mmol) en diclorometano (10 mi) a -78°C bajó atmósfera de argón, se agregó por goteo tribromuro de boro (0.445 g, 1.779 mmol). La mezcla de reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante noventa minutos antes de vaciarla cuidadosamente sobre agua (100 mi). Después de agitar durante veinte minutos, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron. Se obtuvo 2-metoxi-3-nitro-5- [3- ( 1-oxi-piridin-3-il) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il] -fenol como un sólido amarillo (0.12 g, 82%). c) Una solución agitada del éter metílico anterior (0.108 g, 0.327 mmol) en 1, 2-dicloroetano (10 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, se trató con cloruro de aluminio (0.087 g, 0.654 mmol) seguido por piridina (0.207 g, 2.62 mmol) por goteo. Posteriormente la mezcla se calentó a reflujo durante siete horas, después se agregaron cloruro de aluminio (0.087 g, 0.654 mmol) y piridina (0.207 g, 2.62 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo por otras siete horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se vació sobre ácido clorhídrico 1 N frío (30 mi). El precipitado resultante se precipitó, se lavó con agua y se secó a 50 °C al vacío. El producto deseado se obtuvo como un sólido naranja (0.075 g, 72%) con p.f. 278-280°C.

Ejemplo 3 3-Nitro-5-[3-( l-oxi-?iridin-2-il) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -bencen-1 , 2-diol (compuesto 6, Tabla 1) a) A una solución agitada de ácido 3, 4-dimetoxi-5-nitrobenzoico (1.0 g, 4.40 mmol) en dimetilformamida (10 mi) a temperatura ambiente, se agregó en una porción 1,1-carbonildiimidazol (0.821 g, 5.06 mmol). La mezcla amarilla resultante se dejó en agitación durante noventa minutos, después se agregó en una porción 1-óxido de N'-hidroxipiridin-2-carboximidamida (0.775 g, 5.06 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche y luego se vació sobre agua (100 mi) . El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y luego se recogió en diclorometano (30 mi). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó para dejar un sólido blanco (1.37 g, 86%). b) A una suspensión agitada del sólido obtenido anteriormente (1.365 g, 3.77 mmol). en tetrahidrofurano (14 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, se agrego una solución 1 N de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (3.8 mi, 3.8 mmol). La solución amarilla clara resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante siete horas, durante ese tiempo se formó un nuevo precipitado. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con varias porciones de tetrahidrofurano frío. Se obtuvo 1-óxido de 2- [5- (3, 4-Dimetoxi-5-nitro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -piridina como un sólido blanco (0.97 g, 75%). c) A una suspensión agitada del éter dimetílico obtenido anterior (0.961 g, 2.79 mmol) en diclorometano (15 mi) a -78°C bajo atmósfera de argón, se agregó por goteo tribromuro de boro (3.5 g, 13.97 mmol). La suspensión morada resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante siete horas, antes de enfriarse en un baño de hielo/agua. La mezcla se inactivo cuidadosamente mediante la adición de metanol. La mezcla amarilla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante un hora, antes de que el precipitado se filtrará y se lavará con metanol. El sólido se trituró con etanol en ebullición y se filtró mientras estaba cliente. Después de secarse, el compuesto deseado se obtuvo como un sólido naranja (0.712 g, 81%) con p.f. 168°C.

Ejemplo 4 5- (5-Metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -3-nitro-bencen-l , 2-diol (compuesto 2, Tabla 1) a) A una solución agitada de 3, 4-bis-benciloxi-N ' -hidroxi-5-nitro-benzamidina (1.0 g, 2.54 mmol) en dimetilformamida (5 mi) a temperatura ambiente, se agregó 1, 1-carbonildiimidazol (0.494 g, 3.048 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante noventa minutos. Posteriormente, se agregó por goteo ácido acético (0.184 g, 3.067 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante dos horas a temperatura ambiente, después a 155 °C durante tres horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vació sobre agua helada (100 mi) . Se agregó salmuera (10 mi) y el precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó con agua y secó en el aire. El sólido se disolvió en diclorometano (20 mi) y se agregó una punta de espátula de carbón vegetal activado. Después de agitar durante veinte minutos, la suspensión se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se evaporó para dejar un aceite amarillo, que solidificó con el reposo. Después de la recristalización partir de diclorometano/éter de petróleo, se obtuvo 3- (3, 4-bis-benciloxi-5-nitrofenil) -5-metil- [ 1, 2 , 4 ] oxadiazol como un sólido amarillo pálido (0.537 g, 51%) . b) A una solución agitada del sólido obtenido anteriormente (0.128 g, 0.307 mmol) en diclorometano (15 mi) a -78°C bajo atmósfera de argón, se agregó tribromuro de boro (0.318 g, 1.269 mmol) por goteo. La suspensión morada resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una hora, después se enfrió nuevamente a -78°C. La mezcla se inactivo mediante la adición cuidadosa de metanol, y después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, los solventes se evaporaron. El residuo amarillo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó. El compuesto deseado se obtuvo como un sólido amarillo (0.070 g, 96%) con p.f. 169.8-172 °C.

Ejemplo 5 5- (5-Metil- [1, 3, ]oxadiazol-2-il) -3-nitro-bencen-l, 2-diol (compuesto 3, Tabla 1) a) A una solución agitada de ácido 3, 4-dimetoxi-5-nitrobenzoico (0.438 g, 1.93 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) a temperatura ambiente, se agregó en un porción 1,1-carbonildiimidazol (0.343 g, 2.12 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un hora, después a 70°C durante dos horas, posteriormente se agregó hidrazida acética (0.157 g, 2.12 mmol). El producto resultante se agitó a temperatura ambiente durante treinta minutos, después a 70°C durante dos horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vació sobre hielo-agua (100 mi) y el precipitado se filtró y se lavó con agua. Se obtuvo N'-acetil-hidrazida del ácido 3, 4-Dimetoxi-5-nitro-benzoico como un sólido blanco (0.296 g, 54%). b) Una suspensión del sólido obtenido anteriormente (0.288 g, 1.017 mmol) en oxicloruro de fósforo (7 mi) se agitó a 120 °C durante dos horas, después de dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución se vació sobre hielo-agua (200 mi), provocando la formación de un precipitado blanco. Éste se extrajo con diclorometano, y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, después se secaron, se filtraron y se evaporaron para dejar un sólido blanco. La recristalización a partir de diclorometano/éter de petróleo dio 2- (3, 4 -dimetoxi-5-nitro-fenil) -5-meti1- [1,3,4] oxadiazol como cristales blancos (0.151 g, 56%) . c) A una solución agitada del sólido obtenido anteriormente (0.145 g, 0.547 mmol) en diclorometano (10 mi) a -78°C bajo atmósfera de argón, se agregó tribromuro de boro (0.685 g, 2.74 mmol) por goteo. La suspensión morada resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente toda la noche, después se enfrió nuevamente a -78°C. La reacción se inactivo mediante la adición de metanol, y después de agitará a temperatura ambiente durante una hora, los materiales volátiles se evaporaron. Se agregó tolueno (20 mi) al residuo y se reevaporó. El residuo se trituró con etanol en ebullición y se filtró mientras estaba caliente, para dar el producto deseado como un sólido naranja (0.107 g, 82%) con p.f. 245-246°C.

Ejemplo 6 5-[3-(3,5-Dicloro-l-oxi-piridin-4-il)-[l,2,4] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l, 2-diol (compuesto 7, Tabla 1) a) A una solución agitada de ácido 3, 4-dibenciloxi-5-nitrobenzoico (0.50 g, 1.32 mmol) en dimetilformamida (5 mi) a temperatura ambiente, se agregó en una porción 1,1-carbonildiimidazol (0.246 g, 1.52 mmol), y la mezcla se agitó durante noventa minutos, después se agregó en una porción 3, 5-dicloro-N ' -hidroxi-1-oxiisonicotinamidina (0.337 g, 1.52 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche y después se vació sobre hielo-agua (100 mi) . Se agregó salmuera (10 mi) y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se disolvió en 30% de isopropanol/diclorometano . El diclorometano se destiló y la suspensión de isopropanol resultante se almacenó a 0°C durante una hora. El sólido se filtró, se lavó con isopropanol frío y se secó. para dejar un sólido blanco (0.756 g, 98%). b) Una porción de este sólido (0.664 g, 1.14 mmol) y 1, 1-carbonildiimidazol (0.185 g, 1.14 mmol) se disolvieron en dimetilformamida. (10 mi), se agitó 100°C durante -nueve horas, después a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla resultante se vació sobre hielo-agua (100 mi) y luego se acidificó a pH 1-2 mediante la adición por goteo de ácido clorhídrico 2 N. El precipitado amarillo que se formó se filtró, se lavó con agua y se disolvió en 10% de isopropanol/diclorometano (50 mi). La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de solvente de acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Las fracciones homogéneas se combinaron y se evaporaron, y el residuo se recristalizó a partir de diclorometano/isopropanol para dar 2-benciloxi-4- [3- ( 3, 5-dicloro-l-oxi-piridin-4-il) -[ 1, 2 , 4 ] oxadiazol-5-il] -6-nitro-fenol como un sólido amarillo (0.263 g, 49%) . c) A una suspensión agitada del sólido obtenido anteriormente (0.24 g, 0.505 mmol) en diclorometano (5 mi) a -78°C bajo atmósfera de argón, se agregó tribromuro de boro (0.371 g, 1.5 mmol) por goteo. La suspensión morada resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una hora, después se enfrió nuevamente a -78 °C y se inactivo mediante la adición de metanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, los solventes se eliminaron por evaporación. La espuma amarilla resultante se recristalizó a partir de diclorometano/isopropanol para dar el producto deseado como un sólido amarillo (0.153 g, 79%) con p.f. 252-253°C.

Ejemplo 7 5- [3- (2-Cloro-l-oxi-piridin-4-il) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-1, 2-diol (compuesto 8, Tabla 1) a) A una solución agitada de ácido 3, 4-dibenciloxi-5-nitrobenzoico (0.50 g, 1.32 mmol) en dimetilformamida (5 mi) a temperatura ambiente, se agregó en una porción 1,1-carbonildiimidazol (0.246 g, 1.52 mmol) y la mezcla se agitó durante una hora, después se agregó en una porción 2-cloro-N ' -hidroxi-1-oxi-isonicotinamidina (0.284 g, 1.52 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante treinta minutos, después a 140°C durante cuatro horas. Después de enfriar a. temperatura ambiente, la mezcla se vació sobre agua (100 mi) y se acidificó a pH 1-2 mediante la adición por goteo de ácido clorhídrico 2 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, después se secaron, se filtraron y se evaporaron para dejar un sólido naranja que se recristalizó a partir de diclorometano/isopropanol para dar 1-óxido de 4- [5- (3, 4-bis-benciloxi-5-nitro-fenil) -[ 1, 2 , 4 ] oxadiazol-3-il] -2-cloro-piridina como cristales color naranja pálido (0.265 g,38%). b) A una solución agitada del sólido obtenido anteriormente (0.25 g, 0.471 mmol) en diclorometano (5 mi) a -78°C bajo atmósfera de argón, se agregó por goteo tribromuro de boro (0.59 g, 2.36 mmol) . La suspensión morada oscura resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una hora, después se enfrió nuevamente a -78°C. La reacción se inactivo mediante la adición de metanol, y después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, los solventes se eliminaron por evaporación. Etanol (5 mi) y tolueno (20 mi) se agregaron al residuo y se reevaporaron . El residuo se trituró con etanol en ebullición y se filtró mientras estaba caliente para dar el producto deseado como cristales amarillos (0.12 g, 72%) que se descompusieron a temperatura mayor a 300°C.

Ejemplo 8 1-óxido de 2 , 5-Dicloro-3- (5- ( 3, 4-dihidroxi-2-nitrofenil) - 1,2, 4 -oxadiazol-3-il) -4 , 6-dimetilpiridina a) A una suspensión agitada del ácido 3-hidroxi-4-metoxi-2-nitrobenzoico (0.900 g, 4.22 mmol) en N, N-dimetilacetamida (10.35 mi) a temperatura ambiente, se agregó 1, 1-carbonildiimidazol (1.540 g, 9.506 mmol) en 7.65 mi de V, N-dimeti lacetamida por goteo. Después de agitación durante tres horas, se agregó (Z) -2, 5-dicloro-? ' -hidroxi-4, 6-dimetilnicotinimidamida (1.19 g, 5.107 mmol) en 2.7 mi de N, ?7-dimetilacetamida en una porción. La mezcla resultante se agitó durante una hora y cuarenta y cinco minutos. Después se calentó a 135°C durante una hora. La mezcla de reacción se vació sobre mezcla de hielo/HCl 2?. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar un sólido amarillo. La recristalización a partir de diclorometano/isopropanol dio 3- ( 3- (2, 5-dicloro-4 , 6-dimetilpiridin-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-5-il) -6-metoxi-2-nitrofenol como un sólido amarillo (0.317 g, 18%). b) A una suspensión agitada del sólido obtenido anteriormente (0.315 g, 0.766 mmol) en diclorometano (4.3 mi) a temperatura ambiente, se agregó complejo de adición de peróxido de hidrógeno-urea (0.231 g, 2.451 mmol). La suspensión resultante se enfrío a 0°C y se agregó por goteo anhídrido trifluoroacético (0.483 g, 2.30 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 24 horas, después se agregó agua y se agitó durante una hora. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. El producto crudo se sometió a cromatografía en mezcla de diclorometano/metanol (99:1). La evaporación de las fracciones puras dio 1-óxido de 2 , 5-dicloro-3- (5- ( 3-hidroxi-4-metoxi-2-nitrofenil) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -4,6-dimetilpiridina como cristales amarillos (0.195 g, 59%). c) A una suspensión agitada del sólido obtenido anteriormente (0.143 g, 0.335 mmol) en N-Metilpirrolidona (2.5 mi) a 0°C bajo atmósfera de argón, se agregó cloruro de aluminio (0.056 g, 0.42 mmol) en una porción, seguido por la adición de piridina. (0.106 g, 1.34 mmol). La solución resultante se calentó a 60°C durante 25 minutos, después de enfrió nuevamente a temperatura ambiente y se vació sobre mezcla de hielo/HCl 2N. Después de agitación a temperatura ambiente durante 45 minutos, el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. El producto crudo se recristalizó a partir de mezcla de diclorometano/isopropanol. Después de secar, el producto deseado se obtuvo como cristales amarillos (0.101 g, 73%) con p.f. 230°C (descompone) .

Ejemplos 9-17 Mediante la aplicación de la técnica descrita anteriormente y los procedimientos relacionados, conocidos por los expertos en la técnica y utilizando las N-hidroxi-1-oxi-isonicotinamidinas apropiadas, se prepararon los siguientes compuestos: 3-Nitro-5-[3- ( 1-oxi-2-fenil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-5-il] -bencen-1, 2-diol, con p.f. 264-264.8°C (compuesto 9, Tabla 1) 5- [3- (2-Furan-3-il-l-oxi-piridin-4-il) -[1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l, 2-diol, con p.f. 304-305°C (compuesto 10, Tabla 1) 5- [3- (2-Morfolin-4-il-l-oxi-piridin-4-il) -[ 1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l, 2-diol , con p.f. 277-280°C (compuesto 11, Tabla 1) - - - 3-Nitro-5-[3-( l-oxi-2-tiomorfolin-4-il-piridin-4- il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-bencen-l,2-diol, con p.f 260-262°C (compuesto 12, Tabla 1) 3-Nitro-5- [3- (l-oxi-2-fenilsulfanil-piridin-4-il) -[1,2, 4]oxadiazol-5-il] -bencen-1, 2-diol, con p.f 299-301°C (compuesto 13, Tabla 1) 3-Nitro-5-[3-( 1-oxi-2-fenoxi-piridin-4-il ) -[l,2,4]oxadiazol-5-il]-bencen-l,2-diol, con p.f 245-246°C (compuesto 14, Tabla 1) 5- [3- (2, 6-Dimetil-l-oxi-piridin-4-il) -[1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l, 2-diol con p.f. 280-282°C (compuesto 15, Tabla 1) 5- [3- (2-Metansulfonil-l-oxi-piridin-4-il) -[ 1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l , 2-diol con p.f 282-285°C (compuesto 16, Tabla 1) 5- [3- (2-Metilsulfanil-l-oxi-piridin-4-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l, 2-diol con p.f. 239-240°C (compuesto 17, Tabla 1) Ejemplo 18 3-Nitro-5- [3- ( l-oxi-4-trifluorometil-piridin-3-il ) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -bencen-1, 2-diol (compuesto 18, Tabla 1) a) A una solución de ácido 3, -dibenciloxi-5-nitrobenzoico (0.291 g, 0.769 mmol) en dimetilformamida (5 mi) a temperatura ambiente, se agregó 1, 1-carbonildiimidazol (0.131 g, 0.808 mmol) en una porción. Después de agitación durante 90 minutos, se agregó en una porción N ' -hidroxi-1-oxi-4-trifluorometil-nicotinamidina (0.17 g, 0.769 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas y después se vació sobre hielo-agua (100 mi). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar un sólido blanco (0.192 g, 43%) . b) A una solución agitada del sólido obtenido anteriormente (0.192 g, 0.33 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) a temperatura ambiente, bajo atmósfera de argón, se agregó una solución 1 N de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1.2 mi, 1.2 mmol) por goteo. Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, la mezcla se vació sobre agua (100 mi) y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de solvente de diclorometano/metanol (99:1) como eluyente. Las fracciones homogéneas se combinaron y se evaporaron, y el residuo entonces se recristalizó a partir de diclorometano/isopropanol. Se obtuvo 1-óxido de 3- [5- (3, 4-Bis-benciloxi-5-nitro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -4-trifluorometil-piridina como un sólido blanco (0.092 g, 49%). c) A una solución agitada del sólido obtenido anteriormente (0.09g, 0.16 mmol) en diclorometano (5 mi) a - 78°C bajo atmósfera de argón, se agregó tribromuro de boro (0.16 g, 0.64 mmol) por goteo. La suspensión morada resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, después se enfrió nuevamente a -78°C y se inactivo cuidadosamente mediante la adición de agua. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a 50°C al vacío para proporcionar el compuesto deseado como cristales amarillos (0.048 g, 79%) con p.f 239-240°C.

Ejemplos 19-35 Mediante la aplicación de la técnica descrita anteriormente y los procedimientos relacionados, conocidos por los expertos en la técnica y utilizando las N ' -hidroxi-1-oxi-isonicotinamidinas apropiadas, se prepararon los siguientes compuestos: 5- [3- ( 5-Bromo-l-oxi-piridin-3-il ) - [1 , 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l, 2-diol, con p.f, 258-260°C (compuesto 19, Tabla 1) 5- [3- (6-Metil-l-oxi-piridin-3-il) - [ 1 , 2, ] oxadiazol- 5-11] -3-nitro-bencen-l , 2-diol, con p.f. 325-326°C (compuesto , Tabla 1) 5- [3- (4-Metil-l-oxi-piridin-3-il) -[1,2, ]oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l,-2-diol, con p.f. 297°C (compuesto 21, Tabla 1) 3-Nitro-5- [3- (l-oxi-5-fenil-piridin-3-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-5-il]-bencen-l,2-diol, con p.f. 288-289°C (compuesto 22, Tabla 1) 5- [3- ( 6-Cloro-l-oxi-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l, 2-diol, con p.f. 268-270°C (compuesto 23, Tabla 1) 5- [3- (2-Cloro-l-oxi-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l, 2-diol, con p.f. 265-267°C (compuesto 24, Tabla 1) 5- [3- (2-Cloro-6-metil-l-oxi-piridin-3-il ) - [ 1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l, 2-diol, con p.f. 218-220°C (compuesto 25, Tabla 1) 5- [3- (2-Morfolin-4-il-l-oxi-piridin-3-il) -[ 1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l, 2-diol, con p.f. 175-177°C (compuesto 26, Tabla 1) 5- [3- ( 6-Metilsulfanil-l-oxi-piridin-3-il) -[ 1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l , 2-diol, con p.f. 264- 66°C (compuesto 27, Tabla 1) 3-Nitro-5- [3- ( l-oxi-6-trifluorometil-piridin-3-il ) -[l,2,4]oxadiazol-5-il]-bencen-l,2-diol, con p.f. . 269.5- 71.3°C (compuesto 28, Tabla 1) 5- [3- (2-Metil-l-oxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -[1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l, 2-diol, con p.f. 240- 42°C (compuesto 29, Tabla 1) 5- [3- ( 6-Metil-l-oxi-4-trifluorometil-piridin-3-il) - [ 1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l, 2-diol, con p.f. 250-252.5°C (compuesto 30, Tabla 1) 5- [3- (2, 6-Dimetil-l-oxi-4-trifluorometil-piridin-3-il) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l, 2-diol, con p.f. 252-253°C (compuesto 31, Tabla 1) 5- [3- (2-Metil-l-oxi-6-fenil-4-trifluorometil-piridin-3-il) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l , 2-diol, con p.f. 256-256.5°C (compuesto 32, Tabla 1) 5- [3- (6-Metil-l-oxi-2-fenil-4-trifluorometil-piridin-3-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-bencen-l,2-diol, con p.f. 237-239°C (compuesto 33, Tabla 1) 3-Nitro-5- [3- ( l-oxi-quinolin-4-il) -[l,2,4]oxadiazol-5-il]-bencen-l,2-diol, con p.f. 306-307°C (compuesto 34, Tabla 1) 3-Nitro-5- [3- ( l-oxi-quinolin-3-il) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -bencen-1, 2-diol, con p.f. 276-277°C (compuesto 35, Tabla 1) 3-Nitro-5- [3- ( l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il) -[1,2, 4]oxadiazol-5-il]-bencen-l,2-diol, con p.f. 253-254°C (compuesto, Tabla 1) Ejemplo 36 5- [3- (2-Bromo-6-metil-l-oxi-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l, 2-diol (compuesto 36, Tabla 1) a) A una solución agitada del ácido 3,4- dibenciloxi-5-nitrobenzoico (1.355 g, 3.576 mmol) en dimetilformamida (10 mi) a temperatura ambiente, se agregó 1, 1-carbonildiimidazol (0.667 g, 4.113 mmol) en una porción. Después de agitar durante 90 minutos, se agregó 2-bromo-N1- hidroxi-6-metilnicotinamidina (0.946 g, 4.113 mmol) y la mezcla se agitó toda la noche, después se vació sobre agua (100 mi) . Se agregó salmuera (10 mi) y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se disolvió en diclorometano (50 mi) . La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó para dejar una espuma blanca (1.91 g, 90%) . b) A una solución del sólido obtenido anteriormente (1.91 g, 3.23 mmol) en dimetilformamida (30 mi) se agregó 1, 1-carbonildiimidazol (0.576 g, 3.55 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120°C durante 3 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se vació sobre hielo-agua (150 mi) y se acidificó pH 1-2 mediante la adición por goteo de ácido clorhídrico 2 N. La mezcla se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, después se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron par dejar un sólido naranja. La recristalización a partir de diclorometano/etanol dio 3- [5- (3, 4-bis-benciloxi- 5-nitro-fenil) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -2-bromo-6-meti1-- piridina como un sólido naranja (0.702 g, 38%) . c) A una solución agitada del sólido obtenido anteriormente (0.609 g, 1.063 mmol) en diclorometano (15 mi) a temperatura ambiente, se agregó complejo de adición de urea-peróxido de hidrógeno (0.525 g, 5.579 mmol). La suspensión resultante se enfrió a 0°C y se agregó por goteo anhídrido trifluoroacético (1.12 g, 5.314 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 5 horas, después el material insoluble se filtró y se lavó con un pequeño volumen de diclorometano. El filtrado combinado se agitó con una solución acuosa al 10% de metabisulfito de sodio (10 mi) durante 15 minutos para destruir los peróxidos en exceso, después las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua nuevamente y salmuera, y después se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó para dejar un sólido blanco. La recristalización dos veces a partir de diclorometano/etanol dio 1-óxido de 3- [5- (3, 4-bis-benciloxi-5-nitro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-bromo-6-meti1-piridina como cristales blancos (0.344 g, 55%) . d) A una solución agitada del sólido obtenido anteriormente (0.337 g, 0.572 mmol) en diclorometano (10 mi) a -78°C bajo atmósfera de argón, se agregó tribromuro de boro (0.717 g, 2.86 mmol) por goteo. La suspensión dorada resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se enfrió nuevamente a -78°C y se inactivo mediante la adición de metanol. Después de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, los solventes se evaporaron. Se agregaron etanol (5 mi) y tolueno (20 mi) al residuo y se reevaporaron . El residuo se agitó en etanol a ebullición y se filtró mientras estaba caliente. Después de secar, el compuesto deseado se obtuvo como cristales naranja (0.187 g, 80%) con p.f. 246-247°C.

Ejemplos 37-41 Mediante la aplicación de la técnica descrita anteriormente y los procedimientos relacionados, conocidos por los expertos en la técnica y utilizando las N'-hidroxi-nicotinamidinas apropiadas, se prepararon los siguientes compuestos : 5- [3- (2-Cloro-4, 6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il ) -[1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l, 2-diol, con p.f. 234-235°C (compuesto 37, Tabla 1) 5- [3- (2-Bromo-4 , 6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il) -[1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l, 2-diol, con p.f. 205-207°C (compuesto 38, Tabla 1) 3-Nitro-5- [3- (1' -oxi-piridin-3-ilmetil) - [1, 2, ] oxadiazol-5-il] -bencendiol, con p.f. 232°C (compuesto 39, Tabla 1) 3-Nitro-5- [3- (1' -oxi-6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -bencen-1, 2-diol, - con p.f.l95.2°C (compuesto 43, Tabla 1) 3-Nitro-5- [3- (1' -oxi-5-trifluorometil-piridin-2-iloximetil) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -bencen-1, 2-diol, con p.f. 222°C (compuesto 44, Tabla 1) Ejemplo 42 5- [3- (2-Bromo-4 , 5, 6-trimetil-l-oxi-piridin-3-il) - [ 1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -3-nitrobencen-l, 2-diol (compuesto 40, Tabla 1) a) A una solución agitada del ácido 3,4-dibenciloxi-5-nitrobenzoico (0.945 g, 2.49 mmol) en dimetilformamida (10 mi) a temperatura ambiente, se agregó 1, 1-carbonildiimidazol (0.465 g, 2.87 mmol) en una porción, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas, después se agregó en una porción 2-bromo-N ' -hidroxi-4 , 5, 6-trimetil-nicotinamidina (0.74 g, 2.87 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente toda la noche, y después se vacío sobre agua (150 mi) . Se agregó salmuera (10 mi) , y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se disolvió en diclorometano (50 mi) y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó, se filtró y se evaporó para dejar un sólido blanquecino (1.40 g, 91%) . b) A una solución agitada del sólido obtenido anteriormente (1.39 g, 2.245 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) a temperatura ambiente, bajo atmósfera de argón, se agregó una solución 1 N de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (2.47 mi, 2.47 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, la mezcla de reacción casi negra se vació sobre agua (150 mi) y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, después se secaron se filtraron y se evaporaron para dejar un aceite color café. La adición de diclorometano (4 mi) y éter dietílico (4 mi) provoco la formación de un precipitado, que se filtró y se recristalizó a partir de isopropanol. Se obtuvo 3- [5- ( 3, 4-Bis-benciloxi-5-nitro-fenil) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-3-il] -2-bromo-4 , 5, 6-trimetil-piridina como un sólido beige (0.879 g, 65%). c) A una solución agitada de la piridina obtenida anteriormente (0.621 g, 1.033 mmol) en diclorometano (20 mi) a temperatura ambiente, se agregó complejo de urea-peróxido de hidrógeno (1.018 g, 10.82 mmol) en una porción. La suspensión resultante se enfrió en un baño de hielo-agua y se agregó por goteo anhídrido trifluoroacético (2.23 g, 10.62 mmol). La suspensión resultante se agitó en el frío durante 15 minutos y después se dejó en agitación a temperatura ambiente toda la noche. El material insoluble se filtró y se lavó con un pequeño volumen de diclorometano. El filtrado combinado se agitó con una solución acuosa al 10% de metabisulfito de sodio durante 15 minutos y posteriormente las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua nuevamente y salmuera, después se secó, se filtró y se evaporó para dejar un sólido color naranja pálido espumoso. Este sólido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo (1:1) como eluyente. El producto homogéneo que contenía las fracciones, se combinó y se evaporó. Se obtuvo 1-óxido de 3-[5- (3, -Bis-benciloxi-5-nitro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -2-bromo-4 , 5, 6-trimetil-piridina como un sólido amarillo pálido espumoso (0.342 g, 54%). d) A una solución agitada del sólido obtenido anteriormente (0.325 g, 0.527 mmol) en diclorometano (10 mi) a -78°C bajo atmósfera de argón, se agregó tribromuro de boro (0.66 g, 2.633 mmol) por goteo. La suspensión morada oscura resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, después se enfrió nuevamente a -78°C y se inactivo cuidadosamente mediante la adición por goteo de metanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, los solventes se eliminaron por evaporación. Se agregaron al residuo tolueno (-20 mi) y etanol (5 mi) y se reevaporaron . El sólido amarillo resultante se trituró con etanol en ebullición (15 mi) y se filtró mientras estaba caliente. El producto deseado se obtuvo como un sólido amarillo (0.172 g, 75%) con p.f. 242-243°C. -- -- - Ejemplos 43-46 Mediante la aplicación de la técnica descrita anteriormente y los procedimientos relacionados, conocidos por los expertos en la técnica y utilizando la N'-hidroxi-nicotinamidina apropiada, se prepararon los siguientes compuestos : 5- [3- (2-Cloro-4, 5, 6-trimetil-l-oxi-piridin-3-il) -[ 1, 2 , 4 ] oxadiazol-5-il] -3-nitrobencen-l, 2-diol, con p.f. 246-247.3°C (compuesto 41, Tabla 1) 5- [3- (2, 5-Dicloro-4 , 6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -3-nitrobencen-l, 2-diol, con p.f. 237-240°C (compuesto 45, Tabla 1) 3-Nitro-5- [3- (4, 5, 6-trimetil-l-oxi-piridin-3-il) -[1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -bencen-1, 2-diol, con p.f. 255-256°C (compuesto 46, Tabla 1) 5- [3- (2-Bromo-5-cloro-4 , 6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -3-nitrobencen-l, 2-diol, con p.f. 227-228°C (compuesto 47, Tabla 1) Ejemplo 47 Como un ejemplo de la fórmula general (I) que tiene una porción 2H-pirazol-l , 5-diilo como unidad central, se preparó 3-nitro-5- [2- ( l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il] -bencen-1, 2-diol por el - siguiente procedimiento: a) A una solución agitada del 1- (3, 4-dimetoxi-5-nitro-fenil) -3-dimetilamino-prop-2-en-l-ona (0.5 g, 1.79 mmol) y (2-trifluorometil-piridin-3-il ) -hidrazina (0.33 g, 1.87 mmol) en etanol (10 mi) se agregaron 10 gotas de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtró, se lavó con etanol y se secó para dar 3- [5- (3, 4-dimetoxi-5-nitro-fenil) -pirazol-1-il] -2-trifluorometil-piridina, 0.58 g (82%). b) A una solución de 3- [ 5- (3, 4-dimetoxi-5-nitro-fenil) -pirazol-1-il] -2-trifluorometil-piridina (0.50 g, 1.27 mmol) en diclorometano (10 mi) enfriado en una baño de hielo-agua se agregó complejo de urea-peróxido de hidrógeno (0.26 g, 2.76 mmol) en una porción, seguido por anhídrido trifluoroacético (0.53 g, 2.52 mmol) por goteo. La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente toda la noche y después el material insoluble se filtró. El filtrado se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para dejar un sólido blanquecino. La recristalización a partir de etanol proporcionó el 1-óxido de 3- [5- ( 3, 4-dimetoxi-5-nitro-fenil) -pirazol-1-il] -2-trifluorometil-piridina, 0.34 g (65%). c) Una suspensión de 1-óxido de 3- [5- (3, -dimetoxi-5-nitro-fenil) -pirazol-1-il] -2-trifluorometil-piridina (0.3 g, 0.73 mmol) en ácido bromhídrico acuoso al 48% (10 mi) se agitó a 140°C durante un hora y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se vació sobre hielo-agua (100 mi) y el precipitado amarillo resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 3-nitro-5- [2- ( l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il] -bencen-1, 2-diol, 0.16 g (57%) .

Ejemplo 48 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción 1 , 3, 4-oxadiazol-2, 5-diilo como unidad central, se preparó 3-nitro-5- [5- ( l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -bencen-1,2-diol mediante el siguiente procedimiento: a) Una mezcla de ácido 3, 4-dimetoxi-5-nitrobenzoico (0.53 g, 2.34 mmol) y 1, 1-carbonildiimidazol (0.42 g, 2.59 mmol) se calentó en tetrahidrofurano (10 mi) a reflujo durante tres horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Hidracida del ácido 2-Trifluorometil-nicotínico (0.53 g, 2.57 mmol) se agregó en una porción y la mezcla amarillenta se agitó a reflujo toda la noche y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se vació sobre agua helada (100 mi) y el precipitado copioso se filtró, se lavó con agua y se secó para dar N ' - (3, 4-dimetoxi-5-nitro-benzoil).-hidrazida . .del ..ácido 2-trifluor.ometil-nicotínico, 0.71 g (73%). b) Una suspensión de N ' - (3, 4-dimetoxi-5-nitro-benzoil) -hidrazida del ácido 2-trifluorometil-nicotínico (0.60 g, 1.44 mmol) en oxicloruro de fósforo (10 mi) se agitó a 130°C durante tres horas, convirtiéndose en una solución amarillo pálido. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se vació sobre hielo-agua (200 mi) . El precipitado blanco se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 3- [5- (3, 4 -dimetoxi-5-nitro-fenil ) - [ 1, 3, 4 ] oxadiazol-2-il] -2-trifluorometil-piridina, 0.48 g (84%). c) A una solución agitada de 3- [5- ( 3, 4-dimetoxi-5-nitro-fenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -2-trifluorometil-piridina (0.45 g, 1.13 mmol) en diclorometano (10 ml)enfriado en un baño de hielo-agua se agregó complejo de urea-peróxido de hidrógeno (0.23 g, 2.45 mmol) en una porción, seguido por anhídrido trifluoroacético (0.47 g, 2.24 mmol) por goteo. La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente toda la noche y después el material insoluble se filtró. El filtrado se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para dejar un sólido blanquecino. La recristalización, a partir de etanol proporcionó 1-óxido de 3- [5- ( 3, 4-dimetoxi-5-nitro-fenil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -2-trifluorometil-piridina, 0.39 g (83%) . d) Una suspensión de 1-óxido de 3- [5- ( 3, 4-dimetoxi-5-nitro-fenil) -[1,3,4] oxadiazol-2-i1 ] -2-trifluorometil- piridina (0.30 g, 0.73 mmol) en una mezcla de ácido bromhídrico al 48% (5 mi) y bromuro de hidrógeno al 30% en ácido acético (5 mi) se calentó a 140°C toda la noche y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de la evaporación hasta sequedad bajo presión reducida, se agregó tolueno (10 mi) al residuo y se reevaporó bajo presión reducida. El sólido resultante se recristalizó a partir de isopropanol para dar 3-nitro-5- [5- ( l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il) - [ 1, 3, 4 ] oxadiazol-2-il] -bencen-1, 2-diol como un sólido amarillo, 0.19 g (68%).

Ejemplo 49 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción pirimidin-2, 4-diilo como unidad central, se preparó 3-nitro-5- [2- (l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il) -pirimidin-4-il] -bencen-1, 2-diol mediante el siguiente procedimiento: a) Una suspensión agitada de 1- (3, 4-dimetoxi-5-nitro-fenil) -3-dimetilamino-prop-2-en-l-ona (0.28 g, 1.0 mmol) , l-oxi-2-trifluorometil-nicotinamidina (0.31 g, 1.5 mmol) y ter-butóxido de potasio (0.17 g, 1.5 mmol) en etanol absoluto (5 mi) se calentó 80°C en un tubo sellado durante una hora y después se dejó enfriar a temperatura ambiente.

La mezcla se vació sobre agua helada (100 mi) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 4- (3, 4-dimetoxi-5-nitro-fen.il) -2- (l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il) -pirimidina, 0.31 g (73%). b) una suspensión de 4- ( 3, 4-dimetoxi-5-nitro-fenil) -2- ( l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il) -pirimidina (0.25 g, 0.59 mmol) en ácido bromhídrico al 48% (5 mi) se agitó a 140°C durante cuatro horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se vació sobre hielo-agua (100 mi) y el filtrado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 3-nitro-5- [2- ( l-oxi-2-trifluorometil-piridina-3-il) -pirimidin-4-il] -bencen-1, 2-diol, 0.21 g (90%).

Ejemplo 50 Como un ejemplo del compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción bencen-1 , 3-diilo como unidad central, se preparó 5-nitro-3 ' - ( l-oxi-6-trifluorometil-piridin-2-il) -bifenil-3, 4-diol mediante el siguiente procedimiento : a) a una solución agitada del ácido 4-benciloxi-3-metoxifenilborónico (1.0 g, 3.87 mmol) y 1-óxido de 2- (3-bromo-fenil) -6-trifluorometil-piridina (1.12 g, 3.52 mmol) en tolueno (10 mi) y etanol (1 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, se agregó solución de carbonato de sodio acuoso 2 N (5.41 mi, 10.82 mmol) seguido por tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (0.22 g, 0.19 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90°C durante dos horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tolueno (5 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. La evaporación del solvente dejó un aceite color café que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo, 9:1) para dar 1-óxido de 2- (4 ' -benciloxi-3 ' -metoxibifenil-3-il) -6-trifluorometil-piridina como un aceite claro, 1.11 g (70%). b) A una solución de 1-óxido de 2- ( 4 ' -benciloxi-3 ' -metoxibifenil-3-il ) -6-trifluorometil-piridina (1.10 g, 2.44 mmol) en diclorometano (20 mi) enfriado en un baño de hielo-agua se agregó una solución al 30% de bromuro de hidrógeno en ácido acético (4 mi, 20 mmol) por goteo. La solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante seis horas, después se vació sobre hielo-agua (100 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. La evaporación del solvente dejó un aceite color café que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo, 4:1) para dar 3-metoxi-3 ' - ( l-oxi-6-trifluorometil-piridin-2-il) -bifenil-4-ol como un .aceite claro, -0.57 g (65%) . c) A una solución de 3-metoxi-3 ' - (l-oxi-6-trifluorometil-piridin-2-il) -bifenil-4-ol (0.50 g, 1.38 mmol) en ácido acético (10 mi) a temperatura ambiente, se agregó ácido nítrico al 60% (0.12 mi, 1.52 mmol) por goteo. La mezcla resultante se dejó en agitación durante 30 minutos, después se vació sobre hielo-agua (100 mi) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. Después de la cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo, 2:1), se obtuvo 5-metoxi-3-nitro-3 ' - ( l-oxi-6-trifluorometil-piridin-2-il) -bifenil-4-ol como un sólido amarillo, 0.34 g (60%). d) A una solución agitada de 5-metoxi-3-nitro-3 ' - (l-oxi-6-trifluorometil-piridin-2-il) -bifenil-4-ol (0.30 g, 0.738 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (10 mi) enfriado en un baño de hielo-agua, se agregó cloruro de aluminio (0.123 g, 0.922 mmol) en una porción, seguido por piridina (0.233 g, 2.95 mmol) por goteo. La suspensión roja resultante se agitó a 80°C durante dos horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se vació sobre ácido clorhídrico acuoso 2 N (100 mi) . El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 5-nitro-3 ' - ( l-oxi-6-trifluorometil-piridin-2-il) -bifenil-3,4-diol, 0.17 g, (59%).

Ejemplo 51 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción carbonilo como unidad central, se preparó (3, 4-dihidroxi-5-nitro-fenil) - (l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il) -metanona mediante el siguiente procedimiento : a) A una solución de 4-benciloxi-3-metoxi-bromobenceno (2.0 g, 6.82 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) a -78°C bajo atmósfera de argón, se agregó solución de butillitio 2 N en hexanos (3.75 mi, 7.5 mmol) por goteo. La mezcla resultante se dejó en agitación durante una hora, después se agregó por goteo una solución de N-metoxi-N-metil-2-trifluorometil-nicotinamida (1.76 g, 7.5 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi). La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente en dos horas, después se vació sobre ácido clorhídrico acuoso 2 N frío (150 mi) . La mezcla se extrajo con éter dietílico, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. La evaporación del solvente dejó un aceite café que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo, 2: 1) para dar (4-benciloxi- 3-metoxi-fenil) - (2-trifluorometil-piridin-3-il) -metanona, 1.72 g (65%). b) A una solución agitada de (4-benciloxi-3-metoxi-fenil) - (2-trifluorometil-piridin-3-il) -metanona (1.60 g, 4.13 mmol) en diclorometano (20 mi) enfriado en un baño de hielo-agua, se agregó complejo de urea-peróxido de hidrógeno (0.85 g, 9.08 mmol) en una porción, seguido por anhídrido trifluoroacético (1.73 g, 8.26 mmol) por goteo. La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente toda la noche, después el material msoluble se filtró y se lavó con diclorometano (5 mi) . El filtrado combinado se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. La evaporación del solvente dejó un sólido naranja que se recristalizó a partir de etanol para dar ( 4-benc?lox?-3-metox?-fenil) - ( l-ox?-2-tpfluorometil-p?r?dm-3-?l) -metanona, 1.0 g (60%). c) A una solución agitada de (4-benc?lox?-3-metox?-fenil) - (l-ox?-2-tr?fluoromet?l-p?pd?n-3-?l) -metanona (0.95 g, 2.36 mmol) en diclorometano enfriado en un baño de hielo-agua, se agregó por goteo una solución al 30% de bromuro de hidrogeno en ácido acético (3.54 mi, 17.7 mmol). La solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente toda la noche, después se vacio sobre hielo-agua (100 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. La evaporación del solvente dejo un aceite café que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo, 1:1) para dar (4-h?drox?-3-metox?-fen?l) - ( l-ox?-2-tr?fluoromet?l-p?r?dm-3-?l)-metanona como un sólido incoloro, 0.59 g (80%). d) A una solución de (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) - ( 1-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il) -metanona (0.50 g, 1.59 mmol) en ácido acético (10 mi) a temperatura ambiente, se agregó ácido nítrico al 60% (0.14 mi, 1.75 mmol) por goteo. La mezcla resultante se dejó en agitación durante 30 minutos, después se vació sobre hielo-agua (100 mi) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. La recristalización a partir de etanol proporcionó (4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil) - ( l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il) -metanona como un sólido amarillo, 0.33 g (58%). e) A una solución agitada de ( 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil) - ( l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il) -metanona (0.30 g, 0.84 mmol) en 1, 2-dicloroetano (10 mi) enfriado en un baño de hielo-agua, se agregó cloruro de aluminio (0.14 g, 1.05 mmol) en una porción, seguido por piridina (0.26 g, 3.35 mmol) por goteo. La suspensión roja resultante se agitó a 80°C durante dos horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se vació sobre ácido clorhídrico acuoso 2 N (100 mi) . El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar (3, 4-dihidroxi-5-nitro-fenil) - (l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il) -metanona, 0.19 g, (66%).

Ejemplo 52 Como un . ejemplo de un compuesto . de_ la fórmula general (I) que tiene una porción (Z ) -1-cianoeten-l, 2-diilo como unidad central, se preparó 3- (3, 4-dihidroxi-5-nitro-fenil) -2- (l-oxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilonitrilo mediante el siguiente procedimiento: a) Una suspensión de vainillina (1.0 g, 6.57 mmol), (l-oxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acetonitrilo (1.33 g, 6.57 mmol) y piperidina (0.71 mi, 7.23 mmol) en etanol absoluto (10 mi) se agitó a reflujo durante 48 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. La recristalización a partir de isopropanol proporcionó 3- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -2- ( l-oxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilonitrilo como cristales blancos, 0.95g (43%). b) A una solución de 3- ( 4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -2- ( l-oxi-6-trif1uorometil-piridin-3-il ) -acrilonitrilo (0.90 g, 2.68 mmol) en ácido acético (20 mi) se agregó ácido nítrico al 60% (0.23 mi, 2.95 mmol) por goteo. La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se vació sobre hielo-agua (100 mi) . El precipitado—Amarillo se filtró, se lavó con agua y se secó. La recristalización a partir de . isopropanol proporcionó 3- (4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil) -2- (l-oxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilonitrilo como un sólido amarillo, 0.63 g, (62%). c). A una solución agitada de 3- ( -hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil) -2- ( l-oxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) - acrilonitrilo (0.55 g, 1.44 mmol) en 1, 2-dicloroetano (10 mi) enfriado en un baño de hielo-agua, se agregó cloruro de aluminio (0.24 g, 1.80 mmol) en una porción, seguido por piridina (0.46 g, 5.77 mmol) por goteo. La suspensión roja resultante se agitó a 80°C durante dos horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se vació sobre ácido clorhídrico acuoso 2 N (100 mi). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 3- (3, 4-dihidroxi-5-nitro-fenil) -2- ( l-oxi-6-trifluorometil-piridin-3-il ) -acrilonitrilo, 0.32 g (60%) .

Ejemplo 53 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción lH-imidazol-1, 5-diilo como unidad central, se preparó 1-óxido de 2- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -lH-imidazol-1-il) -5- (trifluorometil) piridina mediante el siguiente procedimiento: a) A una solución agitada de 1-óxido de 2-amino-5-(trifluorometil) piridina (0.445 g, 2.5 mmol) en una mezcla de etanol (12.5 mi) y ácido acético (0.25 mi) a temperatura ambiente, se agregó 3, 4-dimetoxi-5-nitrobenzaldehído (0.53 g, 2.5 mmol) . La reacción se calentó a temperatura de reflujo durante dos horas, después el etanol se evaporó. El residuo aceitoso se disolvió en una mezcla de. metanol (17 mi) y 1,2-dimetoxietano (7.5 mi), después se agregaron en una porción 1- (isocianometilsulfonil) -4-metilbenceno (TOSMIC) (0.73 g, 3.75 mmol) y carbonato de potasio (0.69 g, 5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura de reflujo durante tres horas. La reacción se evaporó hasta sequedad y después se recogió en diclorometano (50 mi) . La fase orgánica se lavó con agua (50 mi) y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para dejar un aceite café. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo, 9:1) dio 1-óxido de 2- (5- (3,4-dimetoxi-5-nitrofenil) -lH-imidazol-1-il) -5-(trifluorometil ) piridina, 0.56 g (55%). b) 1-óxido de 2- (5- (3, 4-Dimetoxi-5-nitrofenil) -1H-imidazol-1-il) -5- (trifluorometil) piridina (0.41 g, 1 mmol) se calentó a 140°C en bromuro de hidrógeno acuoso al 48% (6 mi) durante 2.5 horas. La solución homogénea oscura se enfrió a temperatura ambiente y los materiales volátiles se eliminaron por evaporación para dejar un sólido cristalino café claro que se secó sobre P205 al vacío. La trituración del sólido resultante con éter dietílico dio 1-óxido de 2- (5- (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil) -lH-imidazol-1-il) -5- ( trifluorometil) piridina como un sólido cristalino amarillo, 0.27 g (71%) .

Ejemplo 54 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción isoxazo-3, 5-diilo como unidad central, se preparó 1-óxido de 3- (3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) isoxazol-5-il) -2- (trifluorometil) piridina mediante el siguiente procedimiento: a) A una suspensión agitada de 1-óxido de (E)-3-(3- (3, 4-dimetoxi-5-nitrofenil) acriloil) -2- (trifluorometil ) piridina (1.19 g, 3 mmol) en etanol (15 mi) se agregó solución de hidroxilamina acuosa al 50% (0.74 mi, 4.5 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C. Después de agitar durante 1 hora, se comenzó a separar un precipitado fino de la mezcla de reacción. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado amarillo se filtró, se lavó con etanol y se secó al vacío para dar 1-óxido de 3- (3- (3,4-dimetoxi-5-nitrofenil) -5-hidroxi-4 , 5-dihidroisoxazol-5-il) -2-(trifluorometil)piridina, 0.94 g (73%). b) 1-óxido de 3- ( 3- (3, 4-dimetoxi-5-nitrofenil) -5-hidroxi-4 , 5-dihidroisoxazol-5-il) -2- (trifluorometil) piridina (2.14 g, 5 mmol) se calentó en 20 mi de acetato de etilo a 70°C. A la suspensión resultante se le agregó ácido trifluoroacético (0.74 g, .6.5 mmol) por goteo. Después de 10 minutos, la reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se recristalizó a partir de isopropanol para dar 1-óxido de 3- (3- (3, 4-dimetoxi-5-nitrofenil) isoxazol-5-il) -2-(trifluorometil) piridina, 1.27 g (62%). c) 1-óxido de 3- ( 3- ( 3, 4-dimetoxi-5- nitrofenil) isoxazol-5-il) -2- (trifluorometil) piridina (0.81 g, 2 mmol) se recogió en diclorometano (15 mi) y la suspensión amarillenta se enfrió a -78°C bajo atmósfera de argón, después se agregó por goteo tribromuro de boro (4.5 g, 18 mmol) . La mezcla de reacción rojiza se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, después se vació cuidadosamente en hielo-agua (100 mi) y se dejó agitar durante 1 hora. El precipitado amarillo se filtró, se lavó con agua y se secó sobre P2Os al vacío. La trituración con etanol en ebullición dio 1-óxido de 3- ( 3- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) isoxazol-5-il) -2- (trifluorometil) piridina como un sólido amarillo, 0.49 g (64%).

Ejemplo 55 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción furan-2 , 4-diilo como unidad central, se preparó 1-óxido de 3- (4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -3- (etoxicarbonil) furan-2-il) -2-(trifluorometil) piridina mediante el siguiente procedimiento: a) A una solución agitada de 1-óxido de 3-(3-etoxi- 3-oxopropanoil) -2- (trifluorometil) piridina (1.39 g, 5 mmol) en piridina (25 mi) se agregó 2-bromo-l- (3, 4-dimetoxi-5-nitrofenil) etanona (1.67 g, 5.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó durante 5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se vació sobre HCl acuoso 6 N (100 mi). El precipitado se filtró, se lavó con agua y .se secó sobre P2Os al vacío. El sólido se recristalizó a partir de diclorometano/isopropanol para dar 1-óxido de 3- (4- (3,4-dimetoxi-5-nitrofenil) -3- (etoxicarbonil) furan-2-il) -2- (trifluorometil) piridina crudo, 1.05 g (43%). b) 1-óxido de 3- ( 4- (3, 4-Dimetoxi-5-nitrofenil ) -3- (etoxicarbonil) furan-2-il) -2- ( trifluoro-metil) piridina (482 mg, 1 mmol) se recogió en diclorometano (8 mi) . La suspensión amarillenta se enfrió a -78°C bajo atmósfera de argón, y se agregó por goteo tribromuro de boro (0.85 mi, 9 mmol) . La mezcla de reacción rojiza se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, y después se vació cuidadosamente en hielo-agua (100 mi) y se agitó durante 1 hora. El precipitado amarillo se filtró, se lavó con agua y se secó sobre P2?5 al vacío. La recristalización del sólido a partir de etanol dio 1-óxido de 3- (4- (3,4-Dihidroxi-5-nitrofenil) -3- (etoxicarbonil) furan-2-il) -2-(trifluorometil) piridina como un sólido amarillo, 0.31 g (68%) .

Ejemplo 56 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción oxazol-2, 4-diilo como unidad central, se preparó 1-óxido de 3- (4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) oxazol-2-il) -2- (trifluorometil ) piridina mediante el siguiente procedimiento: a) A una solución de acetato de 2- (3, 4-dimetoxi-5-nitrofeníl) -2-oxoetilo (4.24 g, 15 mmol) en xileno (30 mi) se agregaron 1-óxido de 3-carbamoil-2- (trifluorometil) piridina (3.40 g, 16.5 mmol) y eterato de trifluoruro de boro (0.18 mi, 15 mmol) . La solución amarilla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas y después se enfrió o temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El 1-óxido de 3- ( 4- (3, 4-dimetoxi-5-nitrofenil ) oxazol-2-il) -2- (trifluorometil ) piridina se obtuvo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo, 2:1) como un sólido amarillo pálido, 2.58 g (42%) . b) 1-óxido de 3- ( 4- (3, 4-Dimetoxi-5-nitrofenil) oxazol-2-il) -2- (trifluorometil) piridina (1.23 g, 3 mmol) se recogió en diclorometano (25 mi) . La suspensión amarillenta se enfrió a -78°C bajo atmósfera de argón, y se agregó tribromuro de boro (2.55 mi, 27 mmol) por goteo. La mezcla de reacción roja se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Ésta se vació cuidadosamente en hielo-agua (100 mi) y .se agitó durante .1 hora. El precipitado amarillo resultante se filtró, se lavó con agua y se secó sobre P205 al vacío. El sólido se recristalizó a partir de etanol para dar 1-óxido de 3- (4-(3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil)oxazol-2-il) -2- ( trifluorometil) piridina como un sólido amarillo, 0.65 g, (57%).

Ejemplo 57 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción de 1, 2, 4-triazin-3, 5-diilo como unidad central, se preparó 1-óxido de 3- (5- (3, -dihidroxi-5-nitrofenil) -1,2, 4-triazin-3-il) -2-(trifluorometil) piridina mediante el siguiente procedimiento: a) A una solución agitada de 1-óxido de (Z)-3-carbamohidrazonoil-2- (trifluorometil) piridina (1.10 g, 5 mmol) en etanol (30 mi) se agregó 2- ( 3, 4-dimetoxi-5-nitrofenil) -2-oxoacetaldehído (1.19 g, 5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó por evaporación. El residuo se disolvió en diclorometano (30 mi) y la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El producto crudo se recristalizó a partir de isopropanol para dar 1-óxido de 3- (5- (3.4-dimetoxi-5-nitrofenil ) -1, 2, 4-triazin-3-il) -2- (trifluorometil)piridina, 1.69 g (80%). . . b) 1-óxido de 3- (5- (3, 4-dimetoxi-5-nitrofenil) -1, 2, -triazin- 3-il) -2- (trifluorometil) piridina (1.27 g, 3 mmol) se recogió en diclorometano (25 mi). La solución amarillenta se enfrió a -78 °C bajo atmósfera de argón, y se agregó tribromuro de boro (2.55 mi, 27 mmol) por goteo. La mezcla de reacción roja se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Ésta se vació cuidadosamente en hielo-agua (100 mi) y se agitó durante 1 hora. El precipitado amarillo se filtró, se lavó con agua y se secó sobre P205 al vacío. El sólido se recristalizó a partir de diclorometano-etanol para dar 1-óxido de 3- (5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 2, 4-triazin-3-il) -2- (trifluorometil) piridina como un sólido amarillo, 0.84 g (71%) .

Ejemplo 58 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción de 1, 3, 5-triazin-2, 4-diilo como unidad central, se preparó 1-óxido de 3- (4- (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 3, 5-triazin-2-il) -2-(trifluorometil) piridina mediante el siguiente procedimiento: a) A una solución de ( E) -N- ( (dimetila ino)metilen) - 3, 4-dimetoxi-5-nitrobenzamída (1.12 g, 4 mmol), etanol (30 mi) se agregó 1-óxido de 3-carbamidoil-2- (trifluorometil) piridina (0.82 g, 4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. Ésta se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó por evaporación. El residuo se disolvió en mezcla de diclorometano/isopropanol (50 mi, 70:30) y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El producto crudo se recristalizó a partir de etanol para dar 1-óxido de 3- (4- (3, 4-dimetoxi-5-nitrofenil) -l,3,5-triazin-2-il)-2- (trifluorometil) piridina, 1.27 g (75%) . b) Una porción de 1-óxido de 3- (4- ( 3, 4-dimetoxi-5-nitrofenil) -1, 3, 5-triazin-2-il) -2- (trifluorometil) piridina (1.269 g, 3 mmol) se recogió en diclorometano (25 mi). La solución amarillenta se enfrió a -78°C bajo atmósfera de argón, y se agregó por goteo tribromuro de boro (2.55 mi, 27 mmol) . La mezcla de reacción roja se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas y después se vacío cuidadosamente en hielo-agua (100 mi) y se agitó durante 1 hora. El precipitado amarillo se filtró, se lavó con agua y se secó sobre P2Os al vacío. La recristalizó a partir de una mezcla de diclorometano-etanol dio 1-óxido de 3- (4- (3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil) -1, 335-triazin-2-il) -2-(trifluorometil) piridina como un sólido amarillo, 1.07 g (90%) .

Ejemplo 59 Como un ejemplo de . un .compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción de pirrol-2 , 5-diilo como unidad central, se preparó el éster etílico del ácido 5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -l-metil-2- (2-trifluorometil-1-oxipiridin-3-il) -lH-pirrol-3-carboxílico mediante el siguiente procedimiento: a) A una solución agitada de metilamina (0.63 mi, solución de EtOH al 33%, 5 mmol) en una mezcla de etanol (25 mi) y ácido acético (0.5 mi) a temperatura ambiente, se agregó éster etílico del ácido 3-oxo-3- ( l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il) -propiónico (1.39 g, 5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, posteriormente el solvente se elimino por evaporación al vacío. A una solución del producto crudo en dimetilformamida (25 mi) se agregó carbonato de potasio (2.07 g, 15 mmol) en una porción, seguido por 1- ( 3, -bis-benciloxi-5-nitro-fenil) -2-bromo-etanona (2.51 g, 5.50 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C. Una vez que no era detectable el material inicial por TLC, la mezcla de reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente y se vació - sobre ácido clorhídrico acuoso 1 N (100 mi) . El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. El residuo se sometió a cromatografía gel de sílice. Las fracciones homogéneas se combinaron y se evaporaron para dar éster etílico del ácido 5-(3,4-bis-benciloxi-5-nitro-fenil) -l-metil-2- (2-trifluorometil-1-oxi-piridin-3-il) -lH-pirrol-3-carboxílico, 2.41 g (79%). b) Una solución del éster etílico del ácido 5-(3,4- bis-benciloxi-5-nitro-fenil) -l-metil-2- (2-trifluorometil-1-oxi-piridin-3-il) -lH-pirrol-3-carboxílico (0.2 g, 0.30 mmol) en diclorometano (10 mi) se enfrió a -78°C con agitación y se trató bajo atmósfera de argón, con tribromuro de boro (0.30 g, 1.21 mmol). La suspensión morada oscura resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de enfriarse nuevamente a -78°C. La mezcla se inactivo mediante la adición cuidadosa de metanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se agitó con ácido clorhídrico 2 N (5 mi) durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (25 mi) y después con isopropanol frío (5 mi) para dar éster etílico del ácido 5- (3, 4-dihidroxi-5-nitro-fenil ) -l-metil-2- (l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-il) -lH-pirrol-3-carboxílico como un sólido amarillo, 0.13 g (93%).

Ejemplo 60 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción 2H-tetrazol-2 , 5-diilo como unidad central, se preparó 5- [2- (5-trifluorometil-1-oxi-piridin-2-il) -2H-tetrazol-5-il] -3-nitrobencen-l, 2-diol mediante el siguiente procedimiento: a) Una mezcla de 3, 4-bis-benciloxi-5-nitro-benzonitrilo (0.54 g, 1.50 mmol), azida de sodio (0.15 g, 2.25 mmol) y cloruro de amonio (0.12 g, 2.25 mmol) en dimetilformamida (3 mi), se agitó a 85°C durante 20 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació sobre agua (30 mi) y se acidificó con ácido clorhídrico diluido. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó para producir 5-(3,4-bis-benciloxi-5-nitro-fenil) -2H-tetrazol, 0.53 g (87%). b) Se agregó 2-Cloro-5-trifluorometil-1-oxi-piridina (0.20 g, 1.00 mmol) a una suspensión agitada de 5-(3, 4-bis-benciloxi-5-nitro-fenil) -2H-tetrazol (0.4 g, 1.00 mmol) y carbonato de potasio (0.14 g, 1 mmol) en acetonitrilo (10 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la terminación, después se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad, para dejar un residuo crudo que recristalizó a partir de una mezcla de diclorometano/isopropanol para proporcionar 2- [5- (3, 4-bis-benciloxi-5-nitro-fenil) -tetrazol-2-il] -5-trifluorometil-1-oxi-piridina, 0.40 g (71%). c) Una solución de 2- [5- (3, 4-bis-benciloxi-5-nitro-fenil) -tetrazol-2-il] -5-trifluorometil-1-oxi-piridina (0.282 g, 0.5 mmol) en diclorometano (15 mi) se enfrió a -78°C con agitación bajo atmósfera de argón, y se trató, con tribromuro-de boro (1.00 g, 4.00 mmol) por goteo. La suspensión morada oscura resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de enfriarse nuevamente a -78°C. La mezcla se inactivo mediante la adición cuidadosa de metanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se agitó con ácido clorhídrico 2 N (5 mi) durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (25 mi) y después con isopropanol frío (5 mi) para dar 5- [2- (5-trifluorometil-l-oxi-piridin-2-il) -2H-tetrazol-5-il] -3-nitrobencen-1, 2-diol como un sólido amarillo, 0.17 g, (90%).

Ejemplo 61 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción de 1, 3-tiazol-2, 4-diilo como unidad central, se preparó 5- [2- [2- (trifluorometil) -1-oxi-piridin-3-il] -[l,3]-tiazol-4-il] -3-nitrobencen-l, 2-diol mediante el siguiente procedimiento: a) Una mezcla de 2- (trifluorometil) -1-oxi-piridin-3-carbotioamida (0.24 g, 1.10 mmol) y 1- [3, -bis (benciloxi) -5-nitrofenil] -2-bromoetanona (0.50 g, 1.10 mmol) se calentó a reflujo toda la noche en etanol absoluto (5 mi) . Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació sobre agua (50 mi). El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua (25 mi) y se secó. La recristalizó a partir de diclorometano/isopropanol proporcionó 3- [4- (3, 4- bis-benciloxi-5-nitro-fenil) -[1,3] -tiazol-2-il] -2-trifluorometil-1-oxi-piridina, 0.55 g (87%). b) una solución de 3- [4- (3, 4-bis-benciloxi-5-nitro-fenil) -[l,3]-tiazol-2-il] -2-trifluorometi1-1-oxi-piridina (0.15 g, 0.26 mmol), en diclorometano (10 mi) se enfrió a -78°C y se trató bajo atmósfera de argón, con tribromuro de boro (0.26 g, 1.03 mmol). La suspensión morada oscura resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de enfriarse nuevamente a -78°C. La mezcla se inactivo mediante la adición cuidadosa de metanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se agitó con ácido clorhídrico 2 N (5 mi) durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (25 mi) y después con isopropanol frío (5 mi) para dar 5- [2- [2- (trifluorometil) -1-oxi-piridin-3-il]-[l,3]-tiazol-4-il] -3-nitrobencen-l, 2-diol como un sólido amarillo, 0.09 g (87%).

Ejemplo 62 . Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción de 1, 2, 4-triazol-3, 5-diilo como unidad central, se preparó 5- [ 4-metil-5- (2-trifluorometil-l-oxi-piridin-3-il) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] -3-nitro-bencen-1, 2-diol mediante el- siguiente procedimiento: a) A una solución agitada de cloruro de 3,4- dimetoxi-5-nitro-benzoílo (0.50 g, 2.04 mmol) en diclorometano (10 mi) a 0°C, se agregó por goteo metilamina (1.02 mi, 2.04 mmol, 2 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el material inicial desapareció, entonces se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad, para dejar un residuo crudo que se recristalizó a partir de una mezcla de diclorometano/isopropanol para proporcionar 3,4-dimetoxi-N-metil-5-nitro-benzamida, 0.44 g (89%). b) A una suspensión agitada de 3, 4-dimetoxi-N-metil-5-nitro-benzamida (0.40 g, 1.66 mmol) en tolueno (10 mi) se agregó pentacloruro de fósforo (0.38 g, 1.83 mmol) en porciones. Después de que se terminó la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta la desaparición completa del material inicial. La evaporación hasta sequedad dio como resultado un sólido crudo que se lavó con éter dietílico, proporcionando cloruro de 3, 4-dimetoxi-N-metil-5-nitro-bencimidoílo, 0.37 g (85%). c) Una mezcla de 2-trifluorometil-l-oxi-3-piridincarbonitrilo (0.47 g, 2.50 mmol), azida de sodio (0.24 g, 3.75 mmol) y cloruro de amonio (0.20 g, 3.75 mmol) en dimetilformamida (2.5 mi) se agitó a 85°C durante 20 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació sobre agua (20 mi) y se acidificó con ácido clorhídrico diluido. El precipitado resultante se recolectó, se lavó con agua y se secó para producir 3- (2H-tetrazol-5-il) -2-trifluorometil-1-oxi-piridina, 0.52 g (90%). d) Se agregó cloruro de 3, 4-Dimetoxi-N-metil-5-nitro-bencimidoílo (0.26 g, 1.08 mmol) a una solución agitada de 3- (2H-tetrazol-5-il) -2-trifluorometil-1-oxi-piridina (0.23 g, 1 mmol) en piridina anhidra (3 mi), precalentada a 50°C. La mezcla resultante se calentó cuidadosamente a 75-90°C y se mantuvo a esta temperatura hasta que ceso la evolución del nitrógeno. La mezcla entonces se vació sobre agua (30 mi) y se extrajo con diclorometano (25 mi) . La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía para proporcionar 3- [5- (3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil) -4-metil-4H- [l,2,4]triazol-3-il]-2-trifluorometil-1-oxi-piridina, 0.25 g (59%). e) A una suspensión agitada de 3- [5- ( 3, 4-dimetoxi-5-nitro-fenil) -4 -metil-4H- [1, 2,4] triazol-3-il] -2-trifluorometil-1-oxi-piridina (0.20 g, 0.47 mmol) en diclorometano (20 mi) a -78°C bajo atmósfera de argón, se agregó tribromuro de boro (0.47 g, 1.88 mmol) por goteo. La suspensión morada oscura resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 7 horas, antes de que se enfriara en un baño de hielo-agua. La mezcla se- inactivo mediante la adición cuidadosa de metanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se agitó con ácido clorhídrico 2 N (5 mi) durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (25 mi) y después con isopropanol frío (5 mi) para dar, después del secado 5- [4-Metil-5- (2-trifluorometil-l-oxi-piridin-3-il) -4H-[1, 2, 4 ] triazol-3-il] -3-nitro-bencen-l , 2-diol que se obtuvo como un sólido naranja, 0.16 g (86%).

Ejemplo 63 Un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción de 1, 2 , 3-tiadiazol-4 , 5-diilo como unidad central, se preparó 5- [5- (2-trifluorometil-1-oxi-piridin-3-il)-[l,2,3] tiadiazol-4-il] -3-nitrobencen-l, 2-diol mediante el siguiente procedimiento: a) Una mezcla de 1- ( 3, -bis-benciloxi-5-nitro-fenil) -2- (2-trifluorometil-l-oxi-piridin-3-il) -etanona (0.50 g, 0.93 mmol), carbazato de etilo (0.11 g, 1.06 mmol) y ácido p-toluensulfónico (4 mg) en tolueno (10 mi) se calentó hasta que cesó la destilación azeotrópica de agua. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, los solventes se evaporaron hasta sequedad, y el sólido crudo se trituró con éter dietílico (15 mi), se filtró y se secó para producir éster etílico del ácido N' - [l-.(3, 4-bis-benciloxi-5-nitro-fenil) -2- (2-trifluorometil-l-oxi-piridin-3-il) -etiliden] - hidrazincarboxílico, 0.49 g (84%). b) Una mezcla de éster etílico del ácido N'-[l- (3, 4-bis-benciloxi-5-nitro-fenil) -2- (2-trifluorometil-1-oxi- piridin-3-il) -etiliden] -hidrazincarboxílico (0.40 g, 0.64 mmol), en cloruro de tionilo (2 mi) se calentó a reflujo hasta que ya no se detectó más material inicial por TLC. El exceso de solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/etanol como eluyente. Las fracciones homogéneas se combinaron y se evaporaron para proporcionar 3- [4- (3, 4-bis-bencilo i-5-nitro-fenil) -[l,2,3]tiadiazol-5-il]- 2-trifluorometil-1-oxi-piridina, 0.19 g (51%). c) Una solución de 3- [4- (3, 4-bis-benciloxi-5-nitro- fenil) - [ 1 , 2, 3] tiadiazol-5-il] -2-trifluorometi1-1-oxi-piridina (0.15 g, 0.26 mmol) en diclorometano (10 mi) se enfrió a - 78°C con agitación y se trató bajo atmósfera de argón, con tribromuro de boro (0.26 g, 1.03 mmol). La suspensión morada oscura resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de enfriar nuevamente a -40°C. La mezcla, se inactivo mediante la adición cuidadosa de metanol.

Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se agitó con ácido clorhídrico 2 N (5 mi) durante 30 minutos. El -sólido resultante se filtró, se lavó con agua -(25- mi) y después con isopropanol frío (5 mi) para dar 5- [5- (2- trifluorometi1-1-oxi-piridin-3-i1) -[1,2,3] tiadiazol-4-il] -3-nitrobencen-1, 2-diol como un sólido amarillo, 0.09 g (89%).

Ejemplo 64 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción de 1 , 2 , 4-oxadiazol-3, 5-diilo como unidad central, se preparó 5- [5- [2- ( trifluorometil) -l-oxipiridin-3-il]-[l,2,4] -oxadiazol-3-il] -3-nitrobencen-l, 2-diol mediante el siguiente procedimiento: a) A una solución agitada de ácido 2-trifluorometil-nicotínico (0.38 g, 2 mmol) en dimetilformamida (10 mi) a temperatura ambiente, se agregó en una porción 1, 1-carbonildiimidazol (0.34 g, 2.10 mmol). La mezcla amarilla resultante se dejó en agitación durante 90 minutos, posteriormente se agregó en una porción 3,4-bis (benciloxi) -N ' -hidroxi-5-nitrobenzamidina (0.79 g, 2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y después se vació sobre agua (100 mi). El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. Después de recristalización a partir de diclorometano/isopropanol, se obtuvo 3, 4-bis (benciloxi) -5-nitro-N ' - (2- (trifluorometil) nicotinoiloxi ) bencimidamida como un sólido amarillo, 0.88 g (78%). b) A una solución agitada del sólido obtenido anteriormente (0.26 g, 0.46 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) a temperatura ambiente, bajo atmósfera de argón, se agregó una solución 1 N de fluoruro de tetrabutilamonio (0.7 mi, 0.7 mmol) . La solución amarilla clara resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio adicional (0.7 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 15 horas a temperatura ambiente y después 10 horas a 55°C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació sobre agua (150 mi). El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente. Las fracciones homogéneas se combinaron y se evaporaron para proporcionar 3- [3- [3,4-bis (benciloxi) -5-nitrofenil] -[1,2,4] -oxadiazol-5-il] -2- (trifluorometil) piridina como un sólido blanquecino, 0.21 g (82%) . c) A una solución agitada de 3- [3- [3, 4-bis (benciloxi) -5-nitrofenil] - [1, 2, 4] -oxadiazol-5-il] -2- (trifluorometil) piridina (0.33 g, 0.60 mmol) en diclorometano (6 mi) a 0°C, se agregó de complejo de urea-peróxido de hidrógeno (0.28 g, 3 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0.43 mi, 3.00 mmol). Después de que la mezcla de reacción se hubo agitado a temperatura ambiente durante 60 horas, los residuos sólidos se filtraron. La fase orgánica entonces se trató sucesivamente con una solución acuosa de Na2S20d (0.6 g, 3.45 mmol, disuelto en 20 mi de agua), ácido clorhídrico 0.4 N (20 mi), una solución saturada de NaHC03 (20 mi) , agua (20 mi) y salmuera (20 mi) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando diclorometano/etanol como eluyente. Las fracciones homogéneas se combinaron y se evaporaron, y el residuo se recristalizó a partir de diclorometano/isopropanol para proporcionar 3- [3- [3,4-bis (benciloxi) -5-nitrofenil] -[1,2,4] -oxadiazol-5-il] -2- (trifluorometil) -1-oxi-piridina como un sólido amarillo, 0.23 g (68%) . d) Una solución de 3- [3- [3, 4-bis (benciloxi) -5-nitrofenil] -[1,2,4] -oxadiazol-5-il] -2- (trifluorometil) -1-oxi-piridina (0.10 g, 0.18 mmol) en diclorometano (5 mi) se enfrió a -78°C con agitación, bajo atmósfera de argón, y se trato con tribromuro de boro (0.18 g, 0.74 mmol) por goteo. La suspensión morada oscura resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de enfriarse nuevamente a -78°C. La mezcla se inactivo mediante la adición cuidadosa de metanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se agitó con ácido clorhídrico 2 N (5 mi) durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (25 mi) y después con isopropanol frío (5 mi) para dar 5- [5- [2- (trifluorometil) -l-oxipiridin-3-il] - [1, 2, 4] -oxadiazol-3-il] -3-nitrobencen-l, 2-diol como un sólido amarillo, 0.06 g (88%) .

Claims (24)

1. REIVINDICACIONES Compuesto de la fórmula (i; (i) en donde Rx y R2 son independientemente uno de otro hidrógeno o un grupo que es hidrolizable bajo condiciones fisiológicas, alcanoílo o aroílo inferior opcionalmente sustituido; X representa un grupo metileno; Y representa un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre; n representa el número 0, 1, 2 o 3 y m representa el número 0 o 1; R3 representa un grupo N-óxido de piridina de acuerdo a la fórmula A, B o C, que está conectado como se indica por el enlace sin marcar: en donde R4, R5, R6 y R7 independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, tioalquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, ariloxi de 6-12 átomos de carbono o un grupo tioarilo de 6-12 átomos de carbono, alcanoílo de 1-6 átomos de carbono o grupo aroílo de 7-13 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3-12 átomos de carbono o heterocicloalquilamino de 3-12 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono o arilsulfonilo de 6-12 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro o un grupo heteroarilo; o en donde dos o más de los residuos R4, R5, R6 y R7 tomados conjuntamente representan anillos alifáticos o heteroalifáticos o anillos aromáticos o heteroaromáticos y en donde P representa una unidad central, que se selecciona preferentemente entre los regioisómeros de 1, 3, 4-oxadiazol-2,5-diilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3, 5-diilo, 4-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3, 5-diilo, 1, 3, 5-triazin-2, 4-diilo, 1, 2, 4-triazin-3,5-diilo, 2H-tetrazol-2, 5-diilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4 , 5-diilo, l-alquil-3- (alcoxicarbonil) -lH-pirrol-2, 5-diilo, en donde alquilo está representado por metilo, etilo, n-propilo y n-butilo y en donde alcoxi está representado por metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi,- l-alquil-lH-pirrol-2, 5-diilo, en donde alquilo está representado por metilo, etilo, n-propilo y n-butilo, t?azol-2, 4-d??lo, 1-H-p?razol-l , 5-dnlo, p?r?m?d?n-2, 4-d??lo, oxazol-2 , 4-d??lo, carbonilo, 1H-?m?dazol-1, 5-d??lo, ?soxazol-3, 5-d??lo, furan-2 , 4-d??lo, 3-alcoxicarbonilfuran-2, 4-d??lo, en donde alcoxi está representado por metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi, bencen-1 , 3-d??lo y (Z) -1-c?anoeten-l , 2-d??lo y en donde los regioisómeros de la unidad central incluyen ambos regioisómeros realizables por intercambio de la porción nitrocatecol y la porción - (X) n- ( Y) m-R3.
2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, que comprende 5- [3- (3, 5-d?cloro-l-ox?-p?r?dm-4-?l) - [1,2,4] oxad?azol-5-?l] -3-n?tro-bencen-l , 2-d?ol, 5- [3- (2-cloro-l-ox?-p?r?dm-4-?l)-[l,2,4]oxad?azol-5-?l]-3-n?trobencen-1, 2-d?ol, 5- [3- (2-morfolm-4-?l-l-ox?-p?pd?n-4-íl) - [1, 2, 4 ] oxad?azol-5-?l] -3-n?tro-bencen-l, 2-diol, 3-n?tro-5- [3- (l-ox?-4-tr?fluoromet?l-p?r?dm-3-?l) -[1,2,4] oxadiazol-5-?l] -bencen-1, 2-d?ol, 5- [3- (4-bromo-l-ox?-p?r?d?n-3-?l) -[1,2,4] oxad?azol-5-?l] -3-n?tro-bencen-l, 2-diol, 5- [3- (2-cloro-6-met?l-l-ox?-p?r?d?n-3-?l) -[1,2,4] oxad?azol-5-?l] -3-n?tro-bencen-1, 2-d?ol, 5- [3- (2-morfol?n-4-?l-l-ox?-p?r?dm-3-íl) - [1, 2, 4] oxad?azol-5-?l] -3-n?tro-bencen-l , 2-diol, 3-n?tro-5- [3- (l-ox?-6-tr?fluorometíl-piridin-3-ll) -[1,2,4] oxadiazol-5-?l] -bencen-1, 2-d?ol, 5- [3- (2-met?l-l-ox?-6-tr?fluorometil-p?pdm-3-?l)-[l,2,4] oxad?azol-5-?l] -3-n?tro-bencen-l, 2-diol, 5- [3- ( 6-metil-l-oxi-4-trifluorometil-piridin-3-il) - [1,2,4] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l , 2-diol, 5- [3- (2, 6-dimetil-l-oxi-4 -trifluorometil-piridin-3-il) - [1,2,4] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l , 2-diol, 5- [3- (2-metil-l-oxi-6-fenil-4-trifluorometil-piridin-3-il) - [1,2,4] oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l , 2-diol, 5- [3- (6-metil-l-oxi-2-fenil-4-trifluorometil-piridin-3-il) - [l,2,4]oxadiazol-5-il] -3-nitro-bencen-l, 2-diol, 5- [3- (2-bromo-6-metil-l-oxi-piridin-3-il) -[1,2, 4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-bencen-1, 2-diol, 5- [3- (2-cloro-4 , 6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-bencen-l,2-diol, 5- [3- (2-bromo-4 , 6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il ) - [l,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-bencen-l,2-diol, 5- [3- (2-bromo-4 , 5, 6-trimetil-l-oxi-piridin-3-il ) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- [3- (2-cloro-4 , 5, 6-trimetil-l-oxi-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- [3- (2, 5-dicloro-4 , 6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il) - [1,2,4] oxadiazol-5-il] -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- [3- (2-bromo-5-cloro-4, 6-dimetil-l-oxi-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-5-il]-3-nitrobencen-l,2-diol y 3-nitro-5- [3- (l-oxi-2-trifluorometil-piridin-3-i1) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -bencen-1,2-diol.
3. 3. Método de tratamiento de un sujeto afectado por algunos trastornos del sistema nervioso central y periférico, en donde una reducción en la O-metilación de catecolaminas puede ser de beneficio terapéutico, como la enfermedad de Parkinson y trastornos parkinsonianos, alteraciones gastrointestinales, estados de formación de edema e hipertensión, que comprende administrarle al sujeto, un cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, eficaz para tratar las enfermedades del sujeto.
4. 4. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
5. 5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto afectado por trastorno del sistema nervioso central o periférico .
6. 6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos del humor, enfermedad de Parkinson y trastornos parkinsonianos, síndrome de piernas inquietas, alteraciones gastrointestinales, estado de formación de edema e hipertensión.
7. 7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en terapia.
8. 8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, para utilizarse en la fabricación de un medicamento para utilizarse como un inhibidor de COMT.
9. 9. Proceso para la preparación de compuestos de acuerdo a la fórmula I, que comprende las etapas en donde un compuesto de la fórmula IIA, IIB o IIC, HA IIB IIC, en donde R4, R5, Re y R como se define en la fórmula general I en la reivindicación 1, se somete a ciclización con un compuesto de la fórmula III, (ni), en donde R8 y- Rg independientemente entre sí representan hidrógeno o grupos protectores adecuados para grupos hidroxilo aromáticos, en condiciones adecuadas para producir derivados de oxadiazol de la fórmula IVA, IVB o IVC, seguidas opcionalmente por la eliminación de los grupos protectores Re y Rg.
10. 10. Proceso para la preparación de compuestos de acuerdo a la fórmula I, que comprende las etapas en donde un compuesto de la fórmula VA, VB o VC, VA VB VC, en donde R4, R5, R y R7 se definen como en. la fórmula general I según la reivindicación 1, se somete a una reacción de ciclización con un compuesto de la fórmula general III en condiciones adecuadas para producir derivados de oxadiazol de la fórmula VIA, VIB o VIC, VIA VIB VIC seguida po oxidación del átomo de nitrógeno del piridilo para dar un compuesto de acuerdo a la fórmula IVA, IVB o IVC, opcionalmente seguida por la eliminación de los grupos protectores R8 y/o R9.
11. 11. Proceso según la reivindicación 9 ó 10, en donde el compuesto de la fórmula III es activado mediante reacción con cloruro de tionilo o 1, 1-carbonildiimidazol .
12. 12. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde la etapa de ciclización consiste de condensación y la deshidratación se conduce secuencialmente en una reacción en un recipiente.
13. 13. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en donde la etapa de ciclización se lleva a cabo en presencia de una base orgánica adecuada.
14. Proceso según la reivindicación 13, en donde la etapa de ciclización se lleva a cabo en presencia de piridina .
15. 15. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, en donde los grupos Rs y Rg son independientemente entre sí o se eliminan conjuntamente y se reemplazan con hidrógeno o un grupo que es hidrolizable bajo condiciones fisiológicas.
16. 16. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15, en donde Rg y Rg del compuesto de la fórmula III independientemente entre sí representan metilo o hidrógeno .
17. 17. Proceso según la reivindicación 16, en donde el grupo metilo se elimina mediante reacción con cloruro de aluminio y piridina en N-metilpirrolidinona .
18. 18. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17, en donde la condensación y la deshidratación se realizan en un solvente aprótico bipolar.
19. 19. Proceso según la reivindicación 18, en donde la- condensación y la deshidratación se realizan en dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfóxido de dimetilo.
20. 20. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 19, en donde el átomo de nitrógeno del piridilo del compuesto oxadiazolilo de la fórmula VIA, VIB o VIC se oxida por peróxido de hidrógeno, ácido peracético, ácido trifluoroperacético o complejo urea-peróxido de hidrógeno y anhídrido trifluoroacético.
21. 21. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 9 y 11 a 19, en donde el compuesto de la fórmula IIA, IIB o IIC se obtiene mediante la reacción del compuesto VIIA, VIIB o VIIC, respectivamente, VIA VIB VIC en donde R4, R5, R6 y - R7 se definen como en la fórmula general I en la reivindicación 1, con hidroxilamina en presencia de un agente quelante bajo condiciones adecuadas para producir derivados de amidoxima.
22. 22 Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 19, en donde el compuesto de la fórmula VA, VB o VC se obtiene mediante la reacción del compuesto VIIIA, VIIIB o VIIIC, respectivamente, VIIIA VIIIB VIIIC en donde R4 R5, R6 y R7 son como se definen en la fórmula general I según la reivindicación 1, con hidroxilamina en presencia de un agente quelante bajo condiciones adecuadas para producir derivados de amidoxima.
23. 23. Proceso según la reivindicación 19 ó 20, en donde el agente quelante se selecciona entre el grupo que consiste de 8-hidroxiquinolina, orto-fenantrolina e hidratos o derivados de los mismos.
24. 24. Proceso para la preparación de compuestos de acuerdo a la fórmula I que comprende la oxidación del compuesto de piridina respectivo al compuesto N-óxido de piridina .