MX2008000896A

MX2008000896A - Derivados de bencimidazol para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Info

Publication number: MX2008000896A
Application number: MX2008000896A
Authority: MX
Inventors: Clive Mccarthy; Neil John Press; Lyndon Nigel Brown; Nicolas Soldermann
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-07-21
Filing date: 2006-07-19
Publication date: 2008-03-18
Also published as: RU2008106057A; GB0515025D0; WO2007009774A1; DE602006016953D1; BRPI0613626A2; US20080306064A1; ATE481392T1; JP2009501749A; AU2006271925A1; EP1910314B1; CA2612469A1; CN101218209A; KR20080031740A; EP1910314A1

Abstract

Derivados de bencimidazol, metodos para prepararlos y sus usos farmaceuticos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo COPD.

Description

DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERM EDADES IN FLAMATORIAS La invención se refiere a derivados de bencimidazol, a s preparación y su uso como productos farmacéuticos. En un aspecto, la invención provee compuestos de la fórmula I en forma libre o en forma de su sal; donde: R es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es fenilo, sustituido en una posición con flúor y en otra posición con flúor, cloro o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R3 y R4 son ambos hidrógeno; o R2 es fenilo monosustituido con cloro o fenilo; y R1 y R4 son ambos hidrógeno; o R2 es fenilo sustituido en una, dos o tres posiciones, con halógeno; y uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro de R3 y R4 es -S02-N H2, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alquil de 1 a 8 átomos de carbono-sulfinilo, sustituido opcionalmente con arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alquil de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, sustituido opcionalmente con arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; o R2 es fenilo, sustituido en una , dos o tres posiciones con halógeno; R3 es hidrógeno y R4 es flúor; o R2 es un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, de preferencia nitrógeno y oxígeno; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi , nitro, carboxi, aminocarbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono, halogenoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono , sustituido opcionalmente con arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halogenoalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, -CO-N R5R6, -N H-S02R7, -N H-COH , -S02N H2, o un g rupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; o R3 y R4 forman juntos un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi , nitro, carboxi, aminocarbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono, halogenoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alquil de 1 a 8 átomos de carbono-sulfinilo, sustituido opcionalmente con arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alquil de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, sustituido opcionalmente con arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halogenoalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, -CO-N R5R6, -N H-S02R7, -N H-COH , -S02N H2, o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; o R3 y R4 forman juntos un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Los términos usados en esta memoria descriptiva tienen los siguientes sig nificados: "Sustituido opcionalmente" significa que el grupo al que se refiere puede estar sustituido en una o más posiciones, de preferencia una o dos posiciones, con cualquier radical descrito o con cualquier combinación de los radicales descritos. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", cuando se usa aqu í, denota alquilo de cadena recta o ramificado, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono", cuando se usa aquí , denota cadenas de hidrocarburo de cadena recta o ramificadas que contienen de dos a ocho átomos de carbono y una o más dobles ligaduras de carbono a carbono. De preferencia, "alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono es "alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono" . "Alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cuando se usa aquí, denota cadenas de hidrocarburo de cadena recta o ramificadas, que contienen de dos a ocho átomos de carbono, y una o más triples ligaduras de carbono a carbono. De preferencia, "alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono" es "alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono". "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cuando se usa aqu í , puede ser, por ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, cicloheptilo, bicicloheptilo, ciclooctilo y biciclooctilo. De preferencia "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono es "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono". "Cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" cuando se usa aquí, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, como se definió aquí más arriba, sustituido con cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, como se definió aqu í más atrás. De preferencia, "cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" es "cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono". "Alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono", cuando se usa en la presente, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, como se definió aquí con anterioridad, enlazado a -S-. De preferencia, "alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono" es "alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono". "Alquilsufinilo de 1 a 8 átomos de carbono", cuando se usa en la presente, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, como se definió más arriba, enlazado a -S(=0)-. De preferencia, "alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono" es "alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono". "Alñquilsufonilo de 1 a 8 átomos de carbono", cuando se usa en la presente, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, como se definió más atrás, enlazado a -S(=0)2-. De preferencia, "alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono" es "alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono". "Arilo de 6 a 10 átomos de carbono, cuando se usa aquí, denota un grupo carbocíclico aromático monovalente, q ue contiene de 6 a 10 átomos de cabono, y que puede ser, por ejemplo, un g rupo monocíclico, tal como fenilo, o un grupo bicíclico, tal como naftilo. De preferencia, arilo de 6 a 10 átomos de carbono es arilo de 6 a 8 átomos de carbono, especialmente fenilo. "Halo" o "halógeno", cuando se usa aquí, denota un elemento que pertenece al grupo 1 7 (anteriormente grupo VI I) de la Tabla Periódica de los Elementos, que, por ejemplo, puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. De preferencia, halo o halógeno es cloro o flúor. "Grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre", como se usa en la presente, puede ser, por ejemplo: pirrol, pirrolidina, pirazol , imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol , isotiazol , oxadiazol , piridina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina , piperazina, morfolino, triazina, oxazina, furanilo o tiazol. El grupo heterocíclico, que de preferencia es aromático, está sin sustitución o está sustituido con halo, ciano, hidroxi, carboxi, nitro, amido, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con aminocarbonilo. "Cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, cuando se usa aquí, denota cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, como se define aqu í más adelante, enlazado a un grupo oxo. De preferencia, "cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono" es "cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono". "Halogenoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono", cuando se usa aquí, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, como se definió aquí con anterioridad, sustituido con uno o más átomos de halógeno, de preferencia uno, dos o tres átomos de halógeno. De preferencia , "halogenoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono" es "halogenoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono". "Alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, cuando se usa en la presente, denota alcoxi de cadena recta o ramificado, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. "Haloalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono" o "halogenoalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono", cuando se usan aqu í, denotan alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, como se definió aquí con anterioridad , sustituido con uno o más átomos de halógeno, de preferencia u no, dos o tres átomos de halógeno. De preferencia , "haloalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono o "halogenoalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono" es "haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" o "halogenoalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono". "Carboxi-alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono", cuando se usa aquí, denota alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, como se definió más atrás, sustituido con uno o más grupos carboxi, de preferencia uno o dos grupos carboxi. De preferencia, "carboxi-alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono" es "carboxi-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono". "Aminocarbonilo", cuando se usa aquí, denota amino unido mediante el átomo de nitrógeno, a un grupo carbonilo. En toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que vienen al fina, a menos que el contexto lo exija de otra manera , la palabra "comprende" o sus variaciones, tales como "comprenden" o "que comprende(n)", se entenderá que implica la inclusión de un entero o paso señalado o un grupo de enteros o pasos señalados , pero no la exclusión de ningún otro entero o paso, o grupo de enteros o pasos. Los compuestos preferidos incluyen los de la fórmula I en la forma libre o en forma de su sal, en los que: R1 es hidrógeno; R2 es fenilo, sustituido en una posición con flúor y en otra posición con flúor, cloro o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R3 y R4 son ambos hidrógeno; R2 es fenilo monosustituido con cloro o con fenilo, y R3 y R4 son ambos hidrógeno; o R2 es fenilo sustituido en una , dos o tres posiciones, con halo, y uno de R3 y R4 es hidrógeno, y el otro de R3 y R4 es -S02-N H2, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; o R2 es fenilo, sustituido en una, dos o tres posiciones, con halo; R3 es hidrógeno y R4 es flúor; o R2 es un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y R3 y R4 son ambos hidrógeno; o R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y R3 y R4 son independientemente hidrógeno o halógeno. Otros compuestos preferidos incluyen los de la fórmula I en su forma libre o en forma de su sal, en los que: R1 es hidrógeno; R2 es fenilo, sustituido en una posición con flúor y en otra posición con flúor, cloro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R3 y R4 son ambos hidrógeno; o R2 es fenilo monosustituido con cloro o fenilo, y R3 y R4 son ambos hidrógeno; o R2 es fenilo sustituido en una, dos o tres posiciones, con halo, y uno de R3 y R4 es hidrógeno, y el otro de R3 y R4 es -S02-NH2, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con fenilo, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido con fenilo, o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; o R2 es fenilo, sustituido en una, dos o tres posiciones con halógeno; R3 es hidrógeno y R4 es flúor; o R2 es un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo, seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno y oxígeno; y R3 y R4 son ambos hidrógeno; o R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido con un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene por lo menos un oxígeno como heteroátomo, y R3 y R4 son independientemente hidrógeno o halógeno. Los compuestos especialmente preferidos incluyen los de la fórmula I en su forma libre o en forma de su sal , en los que: R1 es hidrógeno; R2 es fenilo, sustituido en una posición con flúor y en otra posición con flúor, cloro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 y R4 son ambos hidrógeno; o R2 es fenilo monosustituido con cloro o fenilo, y R3 y R4 son ambos hidrógeno; o R2 es fenilo, sustituido en una, dos o tres posiciones con halo, y uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro de R3 y R4 es -S02-NH2, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con fenilo, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido con fenilo, o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; o R2 es fenilo, sustituido en una , dos o tres posiciones con halógeno; R3 es hidrógeno y R4 es flúor; o R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene por lo menos un oxígeno como heteroátomo; y R3 y R4 son independientemente hidrógeno o halógeno. Los compuestos representados por la fórmula I pueden formar sales de adición de ácido, particularmente sales de adición de ácido aceptables para uso farmacéutico. Las sales de adición de ácido, aceptables para uso farmacéutico, del compuesto de la fórmula I, incluyen las de ácidos inorgánicos, por ejemplo, los ácidos halogenhídricos, tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico; ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y las de ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como: ácido fórmico, ácido acéteico, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico; hidroxiácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico; ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico o ácido succínico; ácidos carboxílicos aromáticos, como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético; hidroxiácidos aromáticos, como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1-hidroxinaftalen-2-carboxílico o ácido 3-hidroxi-naftalen-2-carboxílico; y los ácidos sulfónicos, tales como ácido metansulfónico o ácido bencensulfónico. Estas sales pueden ser preparadas a partir de los compuestos de la fórmula I mediante procedimientos conocidos para formar sales. Los compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo, carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular con bases aceptables para uso farmacéutico, tales como las que son bien conocidas en la técnica; dichas sales adecuadas incluyen sales de metal, en particular sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, tales como sales de sodio, de potasio, de magnesio o de calcio; o sales como amoniaco o aminas orgánicas aceptables para uso farmacéutico, o con bases heterocíclicas, tales como etanolaminas, bencilaminas o piridina. Se pueden preparar esas sales a partir de compuestos de la fórmula I, mediante procedimientos conocidos para formar sales. Los compuestos específicos, especialmente preferidos, de la invención, son aquellos que están descritos en los ejemplos que vienen más adelante. La invención provee también un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I, que comprende (i) (A) para la preparación de compuestos de la fórmula I, ciclizar un compuesto de la fórmula lia o llb, en ambos casos opcionalmente en forma protegida: tía lib en las que R1, R2, R3 y R4 son como se definió aquí con anterioridad, y desproteger, cuando sea necesario; (B) Para la preparación de compuestos de la fórmula I, en los que R1 es hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Illa o lllb, en ambos casos opcionalmente en forma protegida: Illa Ulb en las que R3 y R4 son como se definió aqu í con anterioridad , y R8 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con un compuesto de la fórmula IV: s=C=N — R2 IV en la que R2 es como se definió con anterioridad aquí, en presencia de un agente de acoplamiento; y desproteger cuando sea necesario; o (C) para la preparación de compuestos de la fórmula I , en los que por lo menos uno de R3 y R4 es alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono o alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono; en ambos casos opcionalmente sustituido con arilo de 6 a 10 átomos de carbono; oxidar un compuesto de la fórmula I en la que R1 y R2 son como se definió aquí anteriormente, y por lo menos uno de R3 y R4, como se definió más arriba, es alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o una forma protegida de él; y desproteger cuando sea necesario; y (ii) recuperar el producto en forma libre o en forma de su sal . Se puede efectuar una variante del proceso (A) utilizando procedimientos conocidos para ciclizar o-aminofenil-tioureas para formar benzoimidazoles, o de manera análoga a como se describe en los ejemplos. Se lleva a cabo convenientemente la reacción en un solvente orgánico, por ejemplo, etanol o acetonitrilo, en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo, clorhidrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (conocido también como clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida o EDCI). Se lleva a cabo la reacción a temperatura elevada, por ejemplo, entre 70° y 120°C; pero convenientemente a alrededor de 80°C o a la temperatura de reflujo. Se puede efectuar la variante de proceso (B) utilizando procedimientos conocidos para condensar diaminas aromáticas con tioisocianatos, o de manera análoga a la descrita en los ejemplos. El agente de acoplamiento de preferencia es clorhidrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (conocido también como clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida o EDCI). Se lleva a cabo convenientemente la reacción en un solvente orgánico, por ejemplo, acetonitrilo. Las temperaturas de reacción adecuadas son de 10°C a 40°C, por ejemplo, la temperatura ambiente. Se puede efectuar la variante de proceso (C) utilizando procedimientos conocidos para oxidar grupos sulfanilo o formar grupos sulfinilo o sulfonilo, o de manera análoga, por ejemplo, a la descrita más adelante en los ejemplos. El agente oxidante usado de preferencia es ácido perbenzoico, especialmente ácido meta-cloroperbenzoico, por ejemplo, 3-cloro-bencencarboperoxoico. Se lleva a cabo convenientemente la reacción en un solvente orgánico, tal como diclorometano. La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, de 5 a 25°C, de preferencia, alrededor de 15°C. Se pueden preparar los compuestos de la fórmula lia o llb haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula Va o Vb, respectivamente: en la que R1, R3 y R4 son como se definió aquí con anterioridad, con un compuesto de la fórmula IV, en la que R2 es como ya se definió más atrás, usando métodos conocidos para condensar diaminas aromáticas con tioisocianatos, o de manera análoga a la descrita más adelante en los ejemplos. Se lleva a cabo convenientemente la reacción en un solvente orgánico, por ejemplo, etanol. Las temperaturas de reacción adecuadas son de 10°C a 40°C, por ejemplo, la temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula Illa o lllb son conocidos, o pueden ser preparados haciendo reaccionar la nitrofenilamina correspondiente, con un agente reductor adecuado. Los compuestos de la fórmula IV son conocidos o pueden ser preparados mediante procedimientos conocidos. Los compuestos de la fórmula Va o Vb son conocidos o pueden ser preparados haciendo reaccionar la nitrofenilamina correspondiente con un agente reductor adecuado. Cuando se hace referencia aquí a grupos funcionales protegidos o a grupos protectores, se pueden seleccionar los grupos protectores de acuerdo con la naturaleza del grupo funcional; por ejemplo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M . Wuts, John Wiley & Sons I nc. , tercera edición , 1 999, referencia que describe también procedimientos adecuados para reemplazar los g rupos protectores por hidrógeno. Los compuestos de la fórmula I la forma libre pueden ser convertidos a la forma de su sal, o viceversa, de u na manera convencional. Los compuestos en la forma libre o en forma de su sal pueden ser obtenidos en la forma de hidratos o solvatos, que contienen un solvente usado para la cristalización. Se pueden recuperar los compuestos de la fórmula I de las mezclas de reacción y se los puede purificar de manera convencional. Se pueden obtener los isómeros, tales como los enantiómeros, de manera convencional , por ejemplo, mediante cristalización fraccional o mediante síntesis asimétrica, a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo, materiales ópticamente activos. Los compuestos de la fórmula I , en la forma libre o en forma de su sal aceptable para uso farmacéutico, en lo sucesivo denominados alternativamente como los agentes de la invención, son útiles como productos farmacéuticos. Consecuentemente, la invención provee también un compuesto de la fórmula I en forma libre o en forma de su sal aceptable para uso farmacéutico, a fin de usarlos como una sustancia farmacéutica. Los agentes de la invención actúan como antagonistas del receptor CXCR2, inhibiendo de esa manera la infiltración y la activación de células inflamatorias, en particular de neutrófilos, monocitos y de células T CD8+, y de mediadores implicados en enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) . Por lo tanto, los agentes de la invención dan alivio sintomático y reducen el avance de la enfermedad . Las vías respiratorias del sujeto con COPD exhiben una respuesta inflamatoria que es predominantemente neutrofílica. Cuando las vías respiratorias están expuestas a macrófagos de humo de cigarrillos, se activan las células T CD8+ y las células epiteliales son activadas y liberan mediadores pro-inflamatorios, oxidantes, citoquinas y factores quimiotácticos neutrofílicos, I L-8, GROa, ENA-78 y leucotrienos. I L-8, GROa y ENA-78 son quimioatractores selectivos para los neutrófilos. En los neutrófilos humanos, I L-8 se une a dos distintos receptores con afinidad similar: CXCR 1 y CXCR2. Loas quimioquinas íntimamente relacionadas, que incluyen GROa, ß, ?, NAP-2 y ENA-78, se unen únicamente a CXCR2. I nhibir el reclutamiento de neutrófilos, por lo tanto, es una estrategia terapéutica reconocida para el tratamiento de diversas enfermedades pulmonares. Bloquear la unión de I L-8, GROa y ENA-78 al receptor de quimioquina CXCR2, puede proveer efectos benéficos en pacientes con COPD, al suprimir la infiltración y la activación de células inflamatorias clave, reduciendo de esa manera el daño tisular posterior, la secreción de moco, la obstrucción al flujo de aire y el avance de la enfermedad . Las propiedades inhibidoras de quimioquina de I L-8 y GROa, de los agentes de la invención, puede demostrarse en los siguientes análisis: Análisis de unión a receptor Se obtuvo [12511 L-8 (recombinante humano) de Amersham Pharmacia Biotech, con actividad específica de 2000 Ci/mmol. Todas las demás sustancias químicas fueron de calidad analítica. Se adquirió el receptor CXCR2 recombinante humano, expresado en células de ovario de hámster chino (CHO-K1 ), de Euroscreen . Se preparó las membranas de ovario de hámster chino de acuerdo con el protocolo suministrado por Euroscreen . Se determinó la concentración de proteína de membrana usando un análisis de proteína Bio-Rad . Se llevaron a cabo los análisis en un formato de microplaca de 96 concavidades, de acuerdo con el método descrito por White y coautores, J. Biol. Chem. , 1 998, 273, 10095). Cada mezcla de reacción contenía 0.05 mg/mL de proteína de membrana CXC R2 en 20 mM de Bis-Tris-propano, pH 8.0, que contenía 1 .2 mM de MgS04, 0.1 mM de EDTA, 25 mM de NaCI y 0.03% de CHAPS. Adicionalmente se añadió el compuesto de interés, que había sido disuelto previamente en sulfóxido de dimetilo (DMSO), para alcanzar una concentración final de entre 1 0 µ ? y 0.0005 µ? (concentración final de DMSO, 2 por ciento en volumen/volumen). Se inició la unión añadiendo 0.02 n M de 1251 - 1 L-8. Después de 2 horas a la temperatura ambiente, se cosechó la placa usando un cosechador Brandell ™ para 96 concavidades, en una placa de filtro de fibra de vidrio (GF/c) bloqueada con 1 por ciento de poletilenimina + 0.5 por ciento de BSA, y se lavó tres veces con 25 mM de NaCI, 1 0 mM de TrisHCI, 1 mM de MgS04, 0.5 mM de EDTA, 0.03 por ciento de CHAPS, pH 7.4. Se secó el filtro a 50°C durante la noche. Luego se aplicó un sello de soporte a la placa y se añadió 50 µ?_ de fluido de destello l íquido. Se tomaron entonces las cuentas en el contador de destello Packard Topcount™ . Análisis de unión de r35S1-GTPvS para el receptor humano CXCR2. usando tecnología SPA Se adquirió de Amersham Pharmacia Biotech [35S]-GTPyS (con actividad específica de 1082 Ci/mmol) y gránulos de proximidad de destello, en poliviniltolueno, de aglutinina de germen de trigo. Se adquirió las membranas de células de ovario de hámster chino (C HO-K1 ) que expresan los receptores CXCR2 humanos, de Biosignal Packard I nc. Las demás sustancias químicas fueron de calidad analítica. Se obtuvieron microplacas Optiplate™ de 96 concavidades, con superficie blanca, no adherente, de Packard . Se sintetizó I L-8 humano recombinante, se clonó y se expresó en Escherichia coli, como se describió con anterioridad (Lindley, I y coautores, Proc. Nati. Acad. Sci. , 1988, 85(23):91 99) . Se llevó a cabo el análisis por duplicado en microplaca Optiplate™ de 96 concavidades, por duplicado, en un volumen final de 250 µ?_ por concavidad . Se diluyeron los compuestos en DMSO (0.5 por ciento de concentración final) y se incubó en 20 mM de reg ulador HEPES pH 7.4, que contenía 10 mM de MgCI2, 100 mM de NaCI , 1 mM de EDTA más 100 nM de I L-8, 50 µ? de GDP y 500 pM de [35S]GTPyS por concavidad. Se premezclaron los gránulos de SPA (concentración final : 1 mg/concavidad) con las membranas (concentración final 10 Mg/concavidad) en regulador de análisis: 20 mM de regulador H EPES pH 7.4, que contenía 1 0 mM de MgCI2, 1 00 mM de NaCI, 1 mM de EDTA. Se añadió entonces la mezcla de membrana y gránulos a cada concavidad ; se selló las placas y se incubó a la temperatura ambiente durante 60 minutos. Después de ese tiempo se centrifugó la placa y se leyó inmediatamente en el contador de destello TopCount™ de Packard , programa [35S dpm] durante 1 minuto/concavidad. Se expresaron los datos como el porcentaje de respuesta a 1 00 nM de I L-8, menos la porción basal. Análisis de quimiotaxia Se determinaron las propiedades inhibidoras in vitro de estos compuestos en el análisis de quimiotaxia de neutrófilos. Se llevaron a cabo los análisis en un formato de placa de 96 concavidades, de acuerdo con el método publicado previamente (Frevert, C . W. y coautores, J. Immunolog. Methods, 1 998, 21 3, 41 ). Se obtuvieron 5 µ?t? de cámaras de quimiotaxia, de 96 concavidades, de Neuro Probé; se obtuvieron todos los reguladores de celdas de Invitrogen Paisley, Reino Unido, ; se compró dextrano T500 y medio de centrifugación con gradiente de densidad Ficoll-Paque Plus™ de Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, Reino Unido. Se obtuvo colocanate Calceín-AM de Molecular Probes. Se aislaron los neutrófilos como se describió previamente (Haslett, C. y coautores, Am. J. Path., 1985, 119:101). Se mezcló sangre entera citrada con 4 por ciento (en peso/volumen) de dextrano T500, y se dejó reposar sobre hielo durante 30 minutos, para eliminar los eritrocitos. Se separó los granulocitos (PMN) de las células mononucleares de sangre periférica, formando capas de 15 mL de suspensión de células sobre 15 mL de gradiente de densidad Ficoll-Paque PLUS, y se centrifugó a 250 xg, durante 25 minutos. Después de centrifugar se eliminó toda la contaminación por eritrocitos de la pella de PMN, mediante lisis por choque hipotónico, usando 10 mL de agua estéril, libre de endotoxinas, enfriada con hielo, durante 50 segundos; y se neutralizó con 10 mL de salina regulada con 2x de fosfato, fría. Luego se marcaron los neutrófilos aislados (1 x 107) con fluorocromo calceína-Am (5 g) en un volumen total de 1 mL y se incubó durante 30 minutos a 37°C. Se lavaron las celdas marcadas con RPMI sin rojo fenol + 0.1 por ciento de albúmina de suero bovino, antes de usar las células se las contó y ajustó a una concentración final de 5 x 106 células/mL. Se mezcló entonces los neutrófilos marcados con los compuestos de prueba (0.001 a 1000 nM), se diluyó en DMSO (concentración final 0.1 por ciento) y se incubó durante 10 minutos a la temperatura ambiente. Se colocan los quimioatractores (29 µ?) en la cámara inferior de una cámara de quimiotaxia de 96 concavidades, a una concentración entre (0.1 y 5 nM). Se tendió sobre la placa el filtro de policarbonato (5 µ??), y se cargó las células (25 µ?_) sobre el filtro superior. Se dejó que las células migraran durante 90 minutos, a 37°C, en una incubadora humidificada, con 5 por ciento de C02. Al finalizar el periodo de incubación, se cuantificó las células migradas usando un lector de placa fluorescente, de concavidades múltiples (Fluroskan II™, Labsystems), a 485 nm de excitación y 538 nm de emisión. Se analizó cada compuesto por cuadruplicado, utilizando cuatro diferentes donadores. Se añaden las células de control positivo, es decir, células que no habían sido tratadas con el compuesto, a la concavidad inferior. Estas representan la respuesta quimiotáctica máxima de las células. Se añaden las células de control negativo, es decir, aquellas que no habían sido estimuladas por un quimioatrayente, a la cámara inferior. La diferencia entre el control positivo y el control negativo representa la actividad quimiotáctica de las células. Habida cuenta de su inhibición de la unión a CXCR2, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de condiciones mediadas por CXCR2, por ejemplo, condiciones inflamatorias o alérgicas, en particular enfermedades obstructoras, particularmente crónicas, de las vías respiratorias pulmonares o enfermedades de los pulmones (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crómica o la disnea asociada con ella; enfisema y asma severa. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. La eficacia profiláctica en el tratamiento de bronquitis crónica o COPD se evidenciará por la frecuencia o la severidad reducidas, lo que provee alivio sintomático y reduce el avance de la enfermedad , mejora la función pulmonar. Se puede evidenciar además por el requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para o que está destinada a restringir o abortar un ataque sintomático cuando ocurre, por ejemplo, un antiinflamatorio (por ejemplo, un corticosteroide) o un broncodilatador. Otras enfermedades y condiciones de vías respiratorias, inflamatorias u obstructivas, a las que es aplicable la presente invención incluyen daños pulmonares agudos (ALI), síndrome de dificultad respiratoria aguda/adulto (ARDS), fibrosis pulmonar idiopática, pulmón fibroide, hiperresponsividad de vías respiratorias, disnea , fibrosis pulmonar, inflamación alérgica de vías respiratorias, enfermedad menor de vías respiratorias, carcinoma pulmonar, síndrome de tórax agudo en pacientes con enfermedad de células en forma de hoz e hipertensión pulmonar, así como la exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias, consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención es aplicable también al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo de origen , incluyendo, por ejemplo: aguda, araquídica, catarral, difteria, bronquitis crónica o bronquitis ftinoide. Otras enfermedades de vías respiratorias inflamatorias u obstructivas, a las que se puede aplicar la presente invención incluyen : pneumoconiosis (una enfermedad de los pulmones inflamatoria, comúnmente ocupacional, acompañada frecuentemente por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda , y ocasionada por inhalación repetida de polvos) , de cualquier tipo u origen , incluyendo, por ejemplo: aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis tabacosis y bisinosis. Los agentes de la invención también son útiles para tratar infecciones virales respiratorias, que exacerban las condiciones crónicas subyacentes, tales como asma, bronquitis crónica, COPD, otitis media y sinusitis. La infección viral respiratoria tratada puede estar asociada con infección secundaria bacteriana, tal como otitis media , sinusitis o neumonía. Los agentes de la invención son útiles también en el tratamiento de condiciones inflamatorias de la piel, por ejemplo: psoriasis, dermatitis atópica, lupus eritematoso y otras condiciones de la piel , inflamatorias o alérgicas. También se pueden usar los agentes de la invención para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo, enfermedades que afecten la nariz, incluyendo rinitis alérgicas, por ejemplo, rinitis atrófica, crónica o de temporada; condiciones inflamatorias del tracto gastrointestinal, por ejemplo, enfermedades de intestino inflamable, tales como colitis ulcerante y mal de Crohn; enfermedades de huesos y articulaciones, incluyendo: artritis reumatoide, artritis psoriática y otras enfermedades, tales como ateroesclerosis, esclerosis múltiple y rechazo de aloinjerto agudo y crónico, por ejemplo, después de trasplante de corazón , de riñon, de hígado, de pulmón o de médula ósea. También son útiles los agentes de la invención en el tratamiento de choque endotóxico, glomerulonefritis, isquemia cerebral y cardiaca, mal de Alzheimer, fibrosis cística, infecciones virales y exacerbaciones asociadas con ellas, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SI DA), esclerosis múltiple (MS) , gastritis asociada con Helicobacter pylori y cánceres, en particular el desarrollo de cáncer de los ovarios. Los agentes de la invención también son útiles para tratar los síntomas provocados por infección viral en un humano, que es provocada por el rinovirus humano, otros enterovirus, coronavirus, virus de herpes, virus de influenza, virus de parainfluenza, virus sincicial respiratorio o un adenovirus. La efectividad de un agente de la invención al inhibir las condiciones inflamatorias, por ejemplo, en enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias, se puede demostrar en un modelo animal, por ejemplo, en un modelo de ratón, rata o conejo, de condiciones de inflamación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo, como lo describieron Wada y coautores en J. Exp. Med. ( 1994) 180: 1 1 35-40; Sekido y coautores, Nature (1 993) 365:654-57; Modelska y coautores, Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1 999) 160: 1450-56; y Laffon y coautores (1 999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1 60: 1443-49. Los agentes de la invención son útiles también como agentes coterapéuticos para uso en combinación con otras sustancias fármacos, tales como antiinflamatorios, bronquiodilatadores, sustancias antihistamínicas o antitusivas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, como las que ya se mencionaron más atrás, por ejemplo, como potenciadores de la actividad terapéutica de dichos fármacos, o como medios para reducir la dosificación requerida o los efectos colaterales potenciales de tales fármacos. Se puede mezclar un agente de la invención con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija , o se lo puede administrar separadamente, antes, simultáneamente con , o después de la otra sustancia de fármaco. Consecuentemente, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describió con anterioridad aqu í, con un fármaco antiinflamatorio, bronqu iodilatador, antihistamínico o antitusivo; estando dicho agente de la invención y el fármaco en la misma composición farmacéutica o en una diferente.

Los fármacos antiinflamatorios adecuados incluyen los esferoides, en particular los glucocorticosteroides, tales como budesonide, dipropionato de eclematasona, propionato de fluticasona, furoato de ciclesonide o de mometasona, o los esteroides descritos en WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/1 00879, WO 02/00679 (especialmente los de los ejemplos 3, 1 1 , 14, 1 7, 1 9, 26, 34, 37, 39, 51 , 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101 ); WO 03/35668, WO 03/481 81 , WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592 , WO 04/39827 y WO 04/66920; agonistas de receptor de glucocorticoide no esferoidal, tal como los descritos en DE 1 0261 874, WO 00/000531 , WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248; antagonistas de LTB4, como BUL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 etanolamida, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228, y los descritos en US 5,451,700; antagonistas de LTD4, tales como montelukast, pranlukast, zafirlukast, accolate, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK 571, LY-171883, Ro 24-5913 y L-648051 ; inhibidores de PDE4, como cilomilast (Ariflo®, GlaxiSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y los descritos en WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/ 000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y W0 04/037805; agonistas de A2A, como los descritos en EP 1052264, EP 124176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/7701 8, WO 00/78774, WO 01 /23399, WO 01 /271 30 WO 01 /271 31 , WO 01 /60835, WO 01 /94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 y WO 03/086408: y antagonistas de A2B, tales como los descritos en WO 02/42298. Los fármacos broquiodilatadores adecuados incluyen los agentes anticolinérgicos o antimuscrínicos, en particular el bromuro de ipratropio, el bromuro de oxitropio, las sales de tiotropio y CH F 4226 (Chiesi) y el glicopirrolato; pero también los descritos en EP 424021 , US 3,714,357, US 5, 1 71 ,744, WO 01 /041 1 8, WO 02/00652 , WO 02/51 841 , WO 02/53664, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/01 8422 y 20 04/05285; y agonistas de beta-2-adrenoceptor, como albuterol (salbutamol) , metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol y, especialmente, formoterol, carmoterol y sus sales aceptables para uso farmacéutico; y los compuestos (en forma libre o en forma de su sal o su solvato) de la fórmula I de WO 00/751 14, documento que queda incorporado aquí por medio de la referencia; de preferencia los compuestos de los ejemplos, especialmente un compuesto de la fórmula : y sus sales aceptables para uso farmacéutico, así como los compuestos (en forma libre o en forma de su sal o su solvato) de la fórmula I de WO 04/16601, y también los compuestos de EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01(73462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/41260, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39,766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, EP1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103 y WO05/044787. Los fármacos antiinflamatorios y bronquiodilatadores dobles, adecuados, incluyen el agonista / antagonistas muscarínicos del adrenoceptor beta-2 doble, tal como se describió en US 2004/0167167, WO 04/74246 y WO 04/74812. Las sustancias de fármaco antihistamínico adecuadas incluyen:clorhidratao de cetirizina, acetaminofén, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activasstina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina, así como los descritos en JP 2004107299, WO 03/099807 y WO 04/026841. También se pueden usar combinaciones de agentes de la invención y los agentes anticolinérgicos o antaimuscarínicos, esteroides, agonistas beta-2, inhibidores de PDE4, agonistas del receptor de dopamina, antagonistas de LTD4 o antagonistas de LTB4. Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con fármacos antiinflamatorios, son aquellas que se hacen con otros antagonistas de receptores de quimoquina, por ejemplo, CCR1 , CC R-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR1 0, CXCR1 , CXCR2, CXC R3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas de CCR5, tales como los antagonistas de Schering-Ploguh SC-351 1 25, SCH-55700 y SCH-D; los antagonistas de Takeda, como el cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzociclohepten-8-il]carbonil] amino]fenil]-metil]-tetrahidro-N , N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), los antagonistas de CCR-5 descritos en US 6, 1 66,037 (en particular en las reivindicaciones 1 8 y 1 9) , en WO 0066558 (en particular, en la reivindicación 8), en WO 0066559, (en particular en la reivindicación 9) , en WO 04/01 8425 y WO 04/026873. De acuerdo con lo anterior, la invención provee también u n método para el tratamiento de una condición mediada por CXCR2 , por ejemplo, una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, que comprende administrar a un sujeto, en particular a un sujeto humano, que tenga necesidad de ello, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I , en forma libre o en forma de su sal aceptable para uso farmacéutico, como se describió aquí con anterioridad . En otro aspecto, la invención provee el uso de un compuesto de la fórmula I , en forma libre o en forma de su sal aceptable para uso farmacéutico, tal como se describió aquí con anterioridad , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por CXCR2, por ejemplo, una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructora de las vías respiratorias. Se puede administra los agentes de la invención med iante cualquier ruta apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en forma de una tableta o una cápsula; parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente; por inhalación, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructoras de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo, en el tratamiento de rinitis alérgica ; tópicamente a la piel, por ejemplo, en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo, en el tratamiento del mal de intestino inflamable. En otro aspecto, la invención provee también una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula I en forma ibre o en forma de su sal aceptable para uso farmacéutico, opcionalmente junto con un diluyente o portador para él, aceptable para uso farmacéutico. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco antiinflamatorio, bronquiodilatador o antihistamínico, como los descritos aquí más atrás. Dichas composiciones pueden ser preparadas usando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el arte galénico. Así, las formas de dosis oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco. Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propulsor de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a o HFA227, o una mezcla de ellos, y puede contener uno o más cosolventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta 20 por ciento en peso), y/o uno o más ageantes tensioactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes formadores de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación de polvo seco, contiene, de preferencia, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I que tiene un diámetro de partículas de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o portador, tal como lactosa, con la distribución deseada de tamaños de partícula, y un compuesto que ayude a proteger contra el detrioro funcional del producto debido a la humedad, tal como estearato de magnesio, por ejemplo, de 0.05 a 1.5 por ciento. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, ya sea disuelto o suspendido en un vehículo que contiene agua, un cosolvente tal como etanol o propilenglicol, y un estabilizador, que puede ser un agente tensioactivo. La invención incluye: (A) un agente de la invención en forma inhalable, por ejemplo, en un aerosol u otra composición atomizable, o en partículas inhalables, por ejemplo, en forma micronizada; (B) un medicamento inhalable que comprende un agente de la invención en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende dicho agente de la invención en forma inhalable, en asociación con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene un agente de la invención en forma inhalable. Por supuesto, las dosis de agentes de la invención empleados en poner en práctica la presente invención variarán , dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se va a tratar, del efecto deseado y del modo de administración . En general, las dosis diarias adecuadas para administración por inhalación son del orden de 0.01 a 1 mg/kg por día; mientras que para administración oral, las dosis diarias adecuadas son del orden de 0.005 a 100 mg/kg del peso total del cuerpo. El régimen de dosis parenteral diaria de preferencia será de alrededor de 0.001 a alrededor de 80 mg/kg de peso total del cuerpo. El régimen de dosis tópica diaria de preferencia será de 0.1 mg a 1 50 mg , administrada de una a cuatro, de preferencia dos o tres veces al día. Se ilustra la invención por medio de los siguientes ejemplos. Se usan las siguientes abreviaturas: TA = temperatura ambiente aq = acuoso DMSO = sulfóxido de dimetilo TH F tetrahidrofurano Ejem plos En la tabla 1 que sigue se muestran los compuestos de la fórmula I especialmente preferidos; estando descritos más adelante los métodos para su preparación . Todos los compuestos son sales de ácido trifl uoroacético. La tabla muestra también los datos de espectrometría de masa caracterizantes. Tabla I 25 Se determinan los datos Ki y los datos Kb en los análisis de unión a receptor y de unión a [35S]-GTPyS, respectivamente. Especificidad LC: Se obtienen los tiempos de retención (Rt) en un sistema Waters HPLC Alliance-HT, con columna Xterra MS C 1 8 50/4.6, 5 µ??, aplicando un gradiente de H20 (+0.1 por ciento de ácido fórmico) / CH3CN (+0.1 por ciento de ácido fórmico) 95/5 a 0/1 00, durante cuatro minutos, y 1 .8 mL/minuto como flujo de solvente, y 40°C para la temperatura de horno. Ejemplo 1 Ácido 2-(2, 3-dicloro-f en i lamí no)-6-fluoro-3H -benzoi midazol-4-car-boxílico. (a) éster metílico del ácido 2-amino-5-fluoro-benzoico A una solución de 1 g de ácido 2-amino-5-fluoro-benzoico en 30 ml_ de THF/MeOH (2 : 1 ) se añade a gotas, a la TA, 3.4 ml_ de u na solución 2M de trimetilsilildiazometano. Se agita la mezcla de reacción durante tres horas a la TA. Se inactiva la reacción añadiendo unas cuantas gotas de AcOH y se diluye con EtOAc. Se lava la fase orgánica obtenida , con NaOH acuoso (6N) , con salmuera y con H20, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el solvente al vacío para dar el producto deseado. (b) éster metílico del ácido 2-acetilamino-5-fluoro-3-nitro-benzoico Se disuelve 866 mg del éster metílico de ácido 2-amino-5-fluoro-benzoico en 4.8 mL de anhídrido acético y se ag ita du rante cuatro horas. Se añade a gotas una mezcla de anhíd rido acético, ácido acético y HN03 al 60 por ciento, a la solución , a la TA, y se agita la mezcla de reacción obtenida, a la TA du rante 16 horas. Se inaciva la reacción y se neutraliza a pH 6-7 con HaOH aq. 6N y se extrae con EtOAc. Se lava la capa orgánica obtenida, con salmuera, con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora el solvente. Se purifica el aceite resultante, adsorbido en sorbente Isolute®, mediante cromatografía rápida , sobre gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo 2: 1 , para dar el compuesto del título. (LC/ S, >90 por ciento de pureza (254 nm), Rt = 2.57). (c) Éster metílico del ácido 2-acetilamino-3-amino-5-fluoro-benzoico A una solución de 145 mg de éster metílico del ácido 2-acetilamino-5-fluoro-3-nitro-benzoico en 1 5 mL de MeOH , se añade n íquel Raney y se agita la mezcla de reacción obtenida, bajo atmósfera de hid rógeno. Después de cinco horas, se detiene la reacción , se filtra la mezcla obtenida y se evapora al vacío el solvente, para dar el compuesto del título. (d) Éster metílico del ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. A una solución de 63 mg de éster metílico del ácido 2-acetilamino-3-amino-5-fluoro-benzoico en 1 .5 ml_ de acetonitrilo, se añade 48 µ1_ de isotiocianatao de 2 ,3-diclorofenilo, y 81 mg de clorhidrato de N-(3-dimetil-aminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI) . Se agita la mezcla de reacción obtenida a la TA durante 16 horas. Se evapora el solvente, se disuelve el residuo obtenido en cloruro de metileno, se lava la capa orgánica obtenida, con salmuera, con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el solvente. Se purifican 50 mg de este sólido crudo, mediante cromatografía RP-C 1 8 , eluyendo con gradiente de agua (+0.1 por ciento de ácido trifluoroacético):aceteonitrilo (+0.1 por ciento de ácido trifluoroacéti-co) (75:25 a 30:70, durante 15 minutos), para dar el compuesto del título, como una sal de ácido trifluoroacético. (LC/MS, 100% de pureza (254 nm); Rt = 6.39, [M]+ = 353.94 y 355.95 y 357.95). (e) ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. A una solución agitada de 50 mg de éster metílico del ácido 2-(2,3-diclorofenilamino)-6-fluoro-3H-benzoimidazol-4-carboxílico en 3 ml_ de TH F, se añade 1 .5 mL de una solución de 1 1 8.5 mg de LiOH . H20 en agua. Se calienta la mezcla de reacción obtenida hasta 60°C durante cuatro horas. Se enfría la mezcla obtenida a la TA, se inactiva con solución 1 N de HCI y se neutraliza a pH 4-5. Seextrae la fase aq con EtOAc y se combina la capa orgánica obtenida, y se lava con salmuera, con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el solvente. Se purifica el sólido crudo obtenido mediante cromatografía RP-C1 8, con gradiente de agua (+0.1 por ciento de ácido trifluoroacético):acetonitrilo (+0.1 por ciento de ácido trifluoroacético) (95:5 a 50:50 durante 1 0 minutos) , para dar el compuesto del título, como una sal de ácido trifluoroacético. (LC/MS, >95 por ciento de pureza; Rt = 3.04. [M]+ ) 339.90 y 341 .89 y 343.89. Ejem plos 2 a 8 Se preparan los compuestos de estos ejemplos de manera análoga al ejemplo 1 , usando los materiales de partida apropiados. Ejem plo 9 Ácido 2-(2,3-dicloro-feni lamí no)-5-morf olí n-4-il-3H-benzoimida-zol-4-carboxílico (a) Éster etílico del ácido 2-amino-6-morfolin-4-il-3-nitro-benzoico. A una solución agitada de 200 mg de éster etílico del ácido 2-amino-6-fluoro-3-nitrobenzoico en 2 L de DMSO, se añade 0.230 L de morfolina y se calienta la mezcla de reacción ortenida a 1 00°C durante la noche. Se inactiva la mezcla obtenida, con agua y se extrae con EtOAc. Se seca la capa orgánica obtenida, sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el solvente para dar el compuesto del título. (LG/MS R, = 2.79, [M]+ = 296.10 y 297.1 1 ) . (b) Éster etílico del ácido 2,3-diamino-6-morfolin-benzoico. A una solución agitada de 245 mg de éster etílico del ácido 2- amino-6-morfolin-3-nitro-benzoico en 2 mL de EtOH, se añade 722 mg de SnCI2 anhidro, y se calienta la mezcla de reacción obtenida a 70°C durante 16 horas. Después de enfriar a la TA, se evapora el solvente y se disuelve el residuo obtenido en agua, se trata con NaOH aq al 40 por ciento, a pH 12, y se extrae con cloruro de metileno. Se combinan las capas orgánicas obtenidas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el solvente para dar el compuesto del título. (LG/MS, 100 por ciento de pureza; Rt = 1.42. [M]+ = 266.16 y 267.16). (c) ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-morfolin-4-il-3H-benzoimi-dazol-4-carboxílico. A una solución de 136 mg de éster etílico del ácido 2,3-diamino-6-morfolin-benzoico en 2 mL de acetonitrilo, se añade 90 µ? de isotiocianatao de 2,3-diclorofenilo. Se agita durante una hora la mezcla de reacción obtenida, a la TA, y se añade 150 mg de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI). Se agita a la TA, durante 16 horas, la mezcla obtenida. Se diluye la mezcla de reacción obtenida en 2 mL de THF, y se añade una solución de 643 mg de LiOH.H20 en 1 mL de agua. Se calienta a 60°C durante 1 horas la mezcla de reacción obtenida. Se enfría a la TA la mezcla obtenida, se inactiva con solución acuosa 1N de HCI, y se neutraliza a pH 4-5. Se extrae la fase acuosa obtenida con acetato de etilo y se combinan las capas orgánicas obtenidas y se lavan con salmuera, con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el solvente. Se purifica mediante cromatografía RP-C 18, eluyendo con gradiente de agua (+0.1 por ciento de ácido trifluoroacético):acetonitrilo (+0.1 por ciento de ácido trifluoroacético) (95:5 a 50:50, durante 1 0 minutos) , para dar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. (LC/MS , 100 por ciento de pureza; Rt = 2.58. [M]+ = 406.95 y 408.94 y 409.93). Ejemplo 10 Se prepara este compuesto de manera análoga a la del ejemplo 9, usando los materiales de partida apropiados. Ejemplo 1 1 Ácido 2-(2.3-dicloro-fenilamino)-5-pirrolidin-1 -il-3H-benzoimida-zol-4-carboxílico. (a) Éster etílico del ácido 2-amino-3-nitro-6-pirrolidin-1 -il-benzoico A una solución agitada de 200 mg de éster etílico del ácido 2-amino-6-fluoro-3-nitrobenzoico en 2 mL de DMSO , se añade 0.109 mL de pirrolidina, y se calienta la mezcla de reacción obtenida a 100°C durante la noche. Se inactiva la mezcla obtenida con agua y se extrae con EtOAc. Se seca la capa orgánica obtenida, sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el solvente para dar el compuesto del título (LG/MS, 100 por ciento de pureza, Rt = 3.14. [M]+ = 280.12) . (b) Éster etílico del ácido 2,3-diamino-6-pirrolidin-benzoico A una solución agitada de 80 mg de éster etílico del ácido 2-amino-6-pirrolidin-3-nitro-benzoico en 2 mL de etanol , se añade 554 mg de SnCI2 anhidro, y se calienta la mezcla de reacción obtenida a 70°C durante 16 horas. Después de enfriar hasta la TA, se evapora el solvente y se disuelve el residuo obtenido en agua tratada con NaOH acuoso al 40 por ciento, a pH 12; y se extrae con cloruro de metileno. Se combinan las capas orgánicas obtenidas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el solvente para dar el compuesto del título. (LC/MS R, = 1.50. [M + 1[+ = 250.18). (c) Ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-pirrolidin-1 -il-3H-benzo-imidazol-4-carboxílico. A una solución de 60 mg de éster etílico del ácido 2,3-diamino- 6-pirrolidin-benzoico en 2 mL de acetonitrilo, se añaden 32 µ? de isotiocianato de 2,3-diclorofenilo. Se agita la mezcla de reacción obtenida, durante una hora a la temperatura ambiente, y se añade 53 mg de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI). Se agita a la temperatura ambiente, durante 16 horas, la mezcla obtenida. Se diluye la mezcla de reacción obtenida en 2 mL de THF, y se añade una solución de 229 mg de LiOH.H20 en 1 mL de agua. Se calienta la mezcla de reacción obtenida a 60°C durante 16 horas. Se enfría a la TA la mezcla obtenida, se inactiva con solución acuosa de HCI 1 N y se neutraliza a pH 4-5. Se extrae la fase acuosa obtenida con EtOAc, se combinan las capas orgánicas y se lavan con salmuera, con agua, se sean sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el solvente. La purificación mediante cromatografía RP-C18, eluyendo con gradiente de agua (+0.1 por ciento de ácido trifluoroacético):acetonitrilo (+0.1 por ciento de ácido trifluoroacético (95:5 a 50:50, durante 1 0 minutos) para dar el compuesto del título, como una sal de ácido trifluoroacético. (LC/MS , Rt = 2.41 . [M]+ ) 390.95, 392.97 y 393.95. Ejemplos 12 a 18 Se preparan los compuestos de estos ejemplos de manera análoga a la del ejemplo 1 1 , usando los materiales de partida apropiados. Ejemplo 19 Ácido 2-(2.3-d8cloro-fenilamino)-5-metilsulfanil-3H-benzoimida-zol-4-carboxílico. (a) Éster etílico del ácido 2-amino-6-metilsulfanil-3-nitrobenzoico A una solución agitada de 300 mg de éster etílico del ácido 2-amino-6-fluoro-3-nitrobenzoico en 1 ml_ de TH F, se añade 1 90 mg de metantiolato de sodio, y se calienta la mezcla de reacción obtenida a 100°C durante la noche. Se inactiva la mezcla obtenida con agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la capa orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el solvente para dar el compuesto del título. (LC/MS, Rt = 3.22. [M-1 ]+ = 255.1 ) . (b) Éster etílico del ácido 2 ,3-diamino-6-metilsulfanil-benzoico A una solución agitada de 164 mg de éster etílico del ácido 2-amino-6-metilsulfanil-3-nitrobenzoico en 1 5 ml_ de etanol , se añade 557 mg de SnCI2 anhidro, y se calienta la mezcla de reacción obtenida a 70°C durante 16 horas. Después de enfriar a la TA se evapora el solvente y se disuelve el residuo obtenido en agua tratada con NaOH acuoso al 40 por ciento, a pH 12, y se extrae con cloruro de metileno. Se combinan las capas orgánicas obtenidas, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el solvente para dar el compuesto del título. (LC/MS Rt = 2.19. [M + 1]+ = 227.1. (c) Éster etílico del ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-metilsulfanil-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. A una solución de 150 mg de éster etílico del ácido 2,3-diamino-6-metilsulfanil-benzoico en 10 mL de acetonitrilo, se añade 98 µ?_ de isotiocianato de 2,3-diclorofenilo. Se agita la mezcla de reacción obtenida, durante una hora, a la temperatura ambiente y se añade 166 mg de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI). Se enfría a la TA la mezcla obtenida, se inactiva con agua y se extrae con acetato de etilo. Se combinan las capas orgánicas obtenidas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el solvente para dar el compuesto del título. (LC/MS Rt = 3.55, [M]+ = 395.93 y 397.89 y 399.89). (d) Ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-metilsulfanil-3H-benzoimi-dazol-4-carboxílico A una solución de 50 mg de éster etílico del ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-metilsulfanil-3H-benzoimidazol-4-carboxílico en 2 mL de THF, se añade una solución de 241 mg de LiOH.H20 en 1 mL de agua. Se calienta la mezcla de reacción a 60°C durante 16 horas. Se enfría a la TA la mezcla obtenida, se inactiva con una solución acuosa de HCI 1 N y se neutraliza a pH 4-5. Se extrae la fase acuosa obtenida con EtOAc y se combinan las capas orgánicas obtenidas, y se lavan con salmuera, con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el solvente. La purificación mediante cromatografía RP-C1 8, eluyendo con gradiente de agua (+0.1 por ciento de ácido trifluoroacético):acetonitrilo (+0.1 por ciento de ácido trifluoroacético (95:5 a 50:50, durante 1 0 minutos) , produce el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (LC/ S, 100 por ciento de pureza. Rt = 2.81 , [M[+ = 367.86 y 369.88 y 371 .88). Ejemplo 20 Ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-metansulfonil-3H-benzoimida-zol-4-carboxílico. (a) Éster etílico del ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-metan-sulfonil-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. Se añade a una solución de 57 mg de éster etílico del ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-metilsulfanil-3H-benzoimidazol-4-carboxí-lico en 1 mL de cloruro de metileno, a la TA, y se agita la solución obtenida durante 1 6 horas. Se inactiva la reacción con NaOH (e equivalentes) y se filtra, y se evapora el solvente. La purificación mediante cromatografía rápida (Si02, CH2CI2/lvleOH , 95/5) produce el compuesto del título (LC/MS, Rt = 3.22 , [M]+ = 427.87 y 431 .89). (b) Ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-metansulfonil-3H-benzo-imidazol-4-carboxílico. A una solución de 40 mg de éster etílico del ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-metansulfonil-3H-benzoimidazol-4-carboxílico en 2 mL de TH F, se añade, a la temperatura ambiente, 60 mg de LiOH . H20 en 1 mL de agua. Se agita la mezcla de reacción a 60°C durante 16 horas. Se inactiva la reacción con una solución acuosa 1 N de HCI, se acidifica a pH 5 y se extrae con acetato de etilo. Se seca la capa orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía RP-C 1 8, eluyendo con gradiente de agua (+0.1 por ciento de ácido trifluoroacético):acetonitrilo (+0.1 por ciento de ácido trifluoroacético) (95:5 a 50:50 durante 10 minuto) para dar el compuesto del título, como una sal de ácido trifluoroacético. (LC/MS , 1 00 por ciento de pureza; Rt = 2.55, [M]+ = 399.91 y 403.95). EJEMPLO 21 Ácido 5-bencilsulfanil-2-(2.3-dicloro-fenilamino)-3H-benzoim ida-zol-4-carboxílico (a) Éster etílico del ácido 2-amino-6-bencilsulfanil-3-nitro-benzoico. A una solución agitada de 300 mg de éster etílico del ácido 2-amino-6-fluoro-3-nitrobenzoico en 2 mL de DMSO , se añade bencilmercaptano y se calienta la mezcla de reacción obtenida , a 1 00°C, durante la noche. Se inactiva la mezcla con agua se extrae con acetato de etilo. Se seca sobre sulfato de magnesio la capa orgánica obtenida, se filtra y se evapora el solvente para producir el compuesto del título. (LC/MS, Rt = 3.70, [M + 1 ]+ = 333.03). (b) Éster etílico del ácido 2,3-diamino-6-bencilsulfanil-benzoico.

A una solución agitada de 700 mg de éster etílico del ácido 2-amino-6-bencilsulfanil-3-nitro-benzoico en 15 mL de EtOH, se añade 1.43 g de SnCI2 anhidro y se calienta a 70°C la mezcla de reacción obtenida, durante 16 horas. Después de enfriar a la TA se evapora el solvente y se disuelve en agua el residuo obtenido, se trata con NaOH acuoso al 40 por ciento, hasta pH 12, y se extrae con cloruro de metileno. Se combinan las capas orgánicas obtenidas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el solvente para dar el compuesto del título. (LC/MS, Rt = 3.04, [M + 1]+ = 303.11). (c) Ácido 5-bencilsulfanil-2-(2,3-dicloro-fenilamino)-3H-benzo-imidazol-4-carboxílico Se añade a una solución de 660 mg de éster etílico del ácido 2,3-diamino-6-bencilsulfanil-benzoico en 5 mL de acetonitrilo, 308 µ? de isotiocianato de 2,3-diclorofenilo. Se agita durante una hora la mezcla de reacción obtenida, a la TA, y se añade 521 mg de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI). Se agita a la TA la mezcla obtenida, durante 16 horas. Se diluye en 20 mL de THF la mezcla de reacción y se añade una solución de 2.25 g de LiOH.H20 en 10 mL de agua. Se calienta a 60°C la mezcla de reacción obtenida, durante 16 horas. Se enfría a la TA la mezcla obtenida, se inactiva con solución acuosa de HCI 1N, y se neutraliza hasta pH 4-5. Se extrae con acetato de etilo la fase acuosa obtenida y se combinan las capas orgánicas obtenidas y se lavan con salmuera, con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el solvente para producir el compuesto del título. Se toma una muestra de este producto crudo y se purifica mediante cromatografía RP-C1 8 , eluyendo con gradiente de agua (+0.1 por ciento de ácido trifluoroacético):acetnitrilo (+0.1 por ciento de ácido trifluoroacético) (95:5 a 50:50, durante 10 minutos) para dar el compuesto del título como u na sal de ácido trifluoroacético. (LC/MS, 1 00 por ciento de pureza, Rt = 3.44 [M]+ = 443.83 y 445.86 y 446.87) . Ejemplo 22 Ácido 2-(2.3-dicloro-fenilamino)-5-fenilmetansulfonil-3H-benzo-imidazol-4-carboxílico (a) Éster metílico del ácido 2-(2 ,3-dicloro-fenilamino)-5-fenil-metansulfanil-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. A una solución de 80 mg de ácido 5-bencilsulfanil-2-(2,3-dicloro-fenilamino)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico en 2 ml_ de TH F y 1 ml_ de MeOH , se añade a gotas una solución 2N de 0.1 70 mO de trimetilsilildiazometano en TH F, a la temperatura ambiente. Se agita durante dos horas, a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción obtenida . Se inactiva la reacción con unas cuantas gotas de ácido acético, diluido con acetato de etilo, se lava con NaOH acuoso 2, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el solvente. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía rápida (Si02, hexano/EtOAc, 5/1 ) para dar el compuesto del título. (LC/MS, 1 00 por ciento de pureza , Rt = 3.95 [M]+ = 457.84 y 459.84 y 460.85). (b) Éster metílico del ácido 2-(2 ,3-d icloro-fenilamino)-5-fenil-metansulfonil-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. A una solución de 80 mg de éster metílico del ácido 2-(2,3- dicloro-fenilamino)-5-fenilmetansulfonil-3H-benzoim¡dazol-4-carboxí-lico en 1 mL de cloruro de metileno, se añade una solución de 88 mg de ácido 3-cloro-bencencarboperoxoico en 1 mL de cloruro de metileno, a la TA, y se agita la solución obtenida durante 16 horas. Se inactiva la reacción con 3 equivalentes de hidróxido de sodio, se filtra y se evapora el solvente para dar el compuesto del título. (LC/MS, Rt = 3.58 [M]+ = 4.89.88 y 491 .90 y 492.90) . (c) ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-fenilmetansulfonil-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. A una solución de 56 mg de éster metílico del ácido 2-(2 , 3-dicloro-fenilamino)-5-fenilmetansulfonil-3H-benzoimidazol-4-carboxílico en 2 mL de TH F, se añade a la TA una solución de 1 31 mg de LiOH . H20 en 1 mL de agua. Se agita a 60°C du rante 1 6 horas la mezcla de reacción obtenida. Se inactiva la reacción con una solución acuosa de HCI 1 N, se acidifica a pH = 5 y se extrae con acetato de etilo. Se seca sobre sulfato de magnesio la capa orgánica obtenida, se filtra y se evapora el solvente. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía RP-C 18, eluyendo con gradiente de agua (+0.1 por ciento de ácido trifluoroacético) : acetonitrilo (+0.1 por ciento de ácido trifluoroacético) (95:5 a 50:50, durante 1 0 minutos, para dar el compuesto del título, como una sal de ácido trifluoroacético. (LC/MS, 1 00 por ciento de pureza, Rt = 3.26, [M]+ = 475.84 y 477.79) .

REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de la fórmula I : en forma libre o en forma de su sal; en el que: R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es fenilo, sustituido en una posición con flúor y en otra posición con flúor, cloro o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R3 y R4 son ambos hidrógeno; o R2 es fenilo, monosustituido con cloro o fenilo; y R3 y R4 son ambos hidrógeno; o R2 es fenilo, sustituido en una, dos o tres posiciones con halo, y uno de R3 y R4 es hidrógeno, y el otro de R3 y R4 es -S02-NH2, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionaimente con arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alquiisulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionaimente con arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionaimente con arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un g rupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; o R2 es fenilo, sustituido en una, dos o tres posición con halógeno; R3 es hidrógeno y R4 es flúor; 0 R2 es un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno y oxígeno; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxi , nitro, carboxi, aminocarbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente con arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, -CO-N R5R6, -N H-S02R7, -NH-COH , -S02NH2, o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; o R3 y R4 forman juntos un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o o R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, nitro, carboxi, aminocarbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alq uiltio de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente con arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente con arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalq uilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, -CO-NR5R6, -N H-S02R7, -N H-COH , -S02N H2, o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; o R3 y R4 forman juntos un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, q ue contiene por lo menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en el que: R1 es hidrógeno; R2 es fenilo, sustituido en una posición con flúor y en la otra posición con flúor, cloro o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R3 y R4 son ambos hidrógeno; o R2 es fenilo, monosustituido con cloro o fenilo, y R3 y R4 son ambos hidrógeno; o R2 es fenilo, sustituido en una, dos o tres posiciones con halógeno, y uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro de R3 y R4 es -S02-N H2, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente con arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente con arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; o R2 es fenilo, sustituido en una, dos o tres posiciones con halógeno; R3 es hidrógeno y R4 es flúor o R2 es un grupo heterocíclico de 5 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y R3 y R4 son ambos hidrógeno; o R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y R3 y R4 son independientemente hidrógeno o halo. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en el que: R1 es hidrógeno; R2 es fenilo, sustituido en una posición con flúor, y en otra posición con flúor, cloro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R3 y R4 son ambos hidrógeno; o R2 es fenilo, monosustituido con cloro o fenilo, y R3 y R4 son ambos hidrógeno; o R2 es fenilo, sustituido en una, dos o tres posiciones con halo, y uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro de R3 y R4 es -S02-NH2, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con fenilo; alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con fenilo, o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; o R2 es fenilo sustituido en una, dos o tres posiciones con halo; R3 es hid rógeno y R4 es flúor; o R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, q ue contiene por lo menos un oxígeno como heteroátomo, y R3 y R4 son independientemente hidrógeno o halógeno. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , sustancialmente como se describe en cualquiera de los ejemplos. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para usarlo como un producto farmacéutico. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, bronquiodilatadora , antihistamínica o antitusiva; estando el compuesto y la sustancia de fármaco en la misma composición farmacéutica o en una diferente. 7. U na composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, opcionalmente junto con un diluyente o portador aceptable para uso farmacéutico. 8. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por el receptor CXCR2. 9. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, en particular, una enfermedad inflamatoria u obstructora de las vías respiratorias. 10. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, como se reivindicó en la reivindicación 1, que comprende: (i) (A) Para la preparación de compuestos de la fórmula I, ciclizar un compuesto de la fórmula lia o llb, en ambos casos opcionalmente en forma protegida: tía ll en las que R1, R2, R3 y R4 son como se definió en la reivindicación 1, y desproteger, cuando sea necesario; (B) Para la preparación de compuestos de la fórmula I , en los que R1 es hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I l la o l l l b, en ambos casos opcionalmente en forma protegida: tila tftb en las que R3 y R4 son como se definió en la reivindicación 1 , y R8 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con un compuesto de la fórmula IV: S=c=N— R2 IV en la que R2 es como se definió en la reivindicación 1 , en presencia de un agente de acoplamiento; y desproteger cuando sea necesario; o (C) para la preparación de compuestos de la fórmula I , en los que por lo menos uno de R3 y R4 es alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono o alquiisulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, en cada caso, opcionalmente, sustituido con arilo de 6 a 10 átomos de carbono, oxidar un compuesto de la fórmula I en el que R1 y R2 son como se definió en la reivindicación 1 , y por lo menos uno de R3 y R4, como se definió en la reivindicación 1 , es alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o una forma de él protegida, y desproteger, cuando sea necesario; y (iii) recuperar el producto en forma libre o en forma de su sal.