MX2008000716A - Uso de delmopinol en el tratamiento de acne. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona al uso de un compuesto morfolino que tiene la formula general: (I) en donde R1 es un grupo alquilo recto o ramificado que contiene de 8 a 16 atomos de carbono en la posicion 2- o 3- del anillo morfolino, y R2 es un grupo alquilo recto ramificado que contiene de 2 a 10 atomos de carbono, sustituido con un grupo hidroxi excepto en 1 aposicion alfa, o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la manufactura de una composicion para el tratamiento de acne.

Description

USO DE DELMOPINOL EN EL TRATAMIENTO DE ACNÉ Campo de la Invención La presente invención se relaciona al tratamiento del acné, métodos cosméticos para mejorar la apariencia de la piel y a composiciones para el uso en tales métodos. Antecedentes de la Invención Acné es el término general utilizado para referirse a un número de desórdenes de la piel caracterizados por irritación de unidades pilosebáceas en la piel (Krautheim y Gollnick, Clinics in Dermatology, 2004; 22:398-407). El acné es una afección común de la piel que afecta a mucha gente en algún punto en su vida. El acné ocurre en los folículos del cabello, que son cavidades en la superficie de la piel que contienen cabellos que se extienden desde las capas profundas de la piel para sobresalir a través de los poros en la superficie. Una glándula sebácea segrega sebo dentro del folículo del cabello, que drena a la superficie de la piel para proporcionar lubricación y prevenir a la piel de la resequedad. El acné ocurre cuando el poro es bloqueado (por ejemplo por células de la piel muertas o a través de la producción excesiva de sebo) de modo que, en lugar de drenarse sobre la superficie de la piel, el sebo se recolecta en el folículo. El folículo bloqueado luego llega a ser infectado con bacterias. Las Propionibacterias, que son normalmente encontradas en la piel, son asociadas con la progresión de acné, en particular Propionibacteri um a cnés ( P. acnés) . Son conocidos varios tipos de acné y la forma mucho más común es Acné Vulgaris. En una forma leve de Acné Vulgaris, el poro puede exponer un tapón de sebo, la superficie del cual se torna negra. Esto es conocido como una "espinilla" o "comedón abierto". En otros casos leves, el poro permanece cerrado al medio ambiente externo y el sebo y las bacterias atrapadas permanecen precisamente debajo de la superficie de la piel. Esto es conocido como un "puntos blanco" o "comedón cerrado". Los puntos blancos y las espinillas son afecciones no-inflamatorias relativamente menores y son consideradas principalmente a ser un problema cosmético más bien médico. Sin embargo, el acné llega a ser más serio cuando el folículo bloqueado se llega a inflamar conduciendo a una apariencia enrojecida, hinchada de la superficie, formando pápulas y pústulas. Se cree que la inflamación es inducida principalmente por una reacción inmunológica por productos extracelulares de P. acnés que colonizan el poro bloqueado (Zouboulis, Clinics in Dermatology, 2004; 22:360-366). El folículo inflamado puede romperse sobre de la piel formando cabezas de pústulas. En casos serios, un folículo intensamente inflamado puede romperse bajo la piel, formando nodulos y quistes, conduciendo a una cicatriz profunda. Acné conglobata es el término dado a la forma mucho más severa de acné . El acné es de aspecto desagradable y puede causar cicatrices severas, en particular sobre la cara. Además, de estos efectos físicos, el acné puede causar efectos psicológicos severos tal como baja autoestima y depresión. Muchos tratamientos tópicos son actualmente utilizados para tratar el acné. Estos típicamente contienen ingredientes activos que tienen propiedades antimicrobianas. El peróxido de benzoilo es un ejemplo importante de tal agente antimicrobiano. Los antibióticos son también comúnmente utilizados, tanto tópicamente y sistémicamente, que ha dado por resultado el desarrollo de resistencia bacteriana (como se discute en "European Surveillance Study on the Antibiotic Susceptibility of Propionibacterium Acnés", C. Oprica and CE. Nord; Clinical Microbiology and Infection, Volumen 11. No. 3, en Marzo del 2005, páginas 204 a la 213) . Aunque los tratamientos para el acné existentes son efectivos a algún grado, existe espacio para la mejora en este campo y permanece una fuerte necesidad para tratamientos para el acné efectivos. Breve Descripción de la invención La presente invención se basa en el descubrimiento sorprendente de que el delmopinol, y sus derivados, son útiles en el tratamiento del acné. De acuerdo a un primer aspecto, la presente invención se relaciona al uso de un compuesto morfolino que tiene la fórmula general en donde Rx es un grupo alquilo recto o ramificado que contiene de 8 a 16 átomos de carbono en la posición 2- o 3- del anillo morfolino, y R2 es un grupo alquilo recto o ramificado que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, sustituido con un grupo hidroxi excepto en la posición alfa, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento del acné. De acuerdo a un segundo aspecto, la presente invención se relaciona a un método cosmético para mejorar la apariencia de la piel, el método que comprende la etapa de aplicar una composición a la piel, caracterizado en que la composición comprende un compuesto morfolino que tiene la fórmula general en donde Ri es un grupo alquilo recto o ramificado que contiene de 8 a 16 átomos de carbono en la posición 2- o 3- del anillo morfolino, y , R2 es un grupo alquilo recto o ramificado que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, sustituido con un grupo hidroxi excepto en la posición alfa, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. De acuerdo a un tercer aspecto, la presente invención se relaciona a una composición apropiada para la aplicación dermatológica caracterizado en que comprende un compuesto morfolino que tiene la fórmula general en donde Ri es un grupo alquilo recto o ramificado que contiene de 8 a 16 átomos de carbono en la posición 2- o 3- del anillo morfolino, y R2 es un grupo alquilo recto o ramificado que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, sustituido con un grupo hidroxi excepto en la posición alfa, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. De acuerdo a un cuarto aspecto, la presente invención se relaciona a un método para el tratamiento del acné, el método comprende una aplicación tópica de una composición a la piel, que comprende un compuesto morfolino que tiene la fórmula general en donde Ri es un grupo alquilo recto o ramificado que contiene de 8 a 16 átomos de carbono en la posición 2- o 3- del anillo morfolino, y R2 es un grupo alquilo recto o ramificado que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, sustituido con un grupo hidroxi excepto en la posición alfa, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Descripción de la Invención Los compuestos morfolino reclamados son benéficos en el tratamiento del acné. Como se utiliza en la presente, el término "acné" se refiere a cualquier condición de la piel que comprende un poro bloqueado de una unidad pilosebácea. El término "acné" incluye la presencia de puntos blancos (comedones cerrados), espinillas (comedones abiertos), pápulas, pústulas, nodulos y quistes. El término "acné" incluye acné no inflamatorio, tal como espinillas menores y puntos blancos, y acné inflamatorio en donde una respuesta inmune causa al folículo bloqueado llegar a ser inflamado, causando pústulas, nodulos o quistes. De preferencia, el acné es caracterizado por la presencia de Propionibacterium acnés . En una modalidad preferida, el acné es Acné vulgaris. Todas las formas de Acné vulgaris, de leve a moderado a severo, están dentro del alcance de la invención. Las formas severas de Acné vulgaris son algunas veces referidas como Acné congloblata y Acné fulminans. El Acné congloblata es la forma más severa de acné vulgaris y es caracterizado por numerosas lesiones que están frecuentemente relacionadas. El Acné fulminans es una versión de principio agudo de Acné congloblata. El término "acné" también incluye foliculitis, en particular la foliculitis gram-negativa, y pyoderma facial, un tipo de acné facial que afecta solamente a mujeres. Los compuestos morfolino reclamados son conocidos per se como es divulgado en la patente norteamericana 4,894,221 y 5,082,653, que son incorporadas en la presente por referencia. El primer aspecto de la presente invención se relaciona al uso de los compuestos reclamados en el tratamiento del acné. En la presente invención, los compuestos orfolinos son definidos de acuerdo a la fórmula general mostrada en lo anterior. En una modalidad preferida de la presente invención, la suma de átomos de carbono en los grupos Ri y R2 son por lo menos 10, y es de preferencia entre 10 y 20. En una modalidad preferida adicional, el grupo R2 termina con el grupo hidroxi. El compuesto morfolino preferido para el uso en la presente invención es 3- (4-propil-heptil) -4- (2-hidoxietil ) morfolino que es comúnmente conocido como Delmopinol (CAS No. 79874-76-3). Los compuestos morfolinos de la presente invención pueden ser utilizados en su forma de base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son las sales de ácidos tal como ácido acético, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido málico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido gentísico, ácido valérico, ácido gálico, ácido beta-resorcíclico, ácido acetil salicílico, ácido salicílico, ácido perclórico, ácido barbitúrico, ácido sulfanílico, ácido fítico, ácido p-nitro benzoico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oleico, ácido mirístico, ácido laurico y los similares. La forma de sal mucho más preferida es ácido clorhídrico. Un compuesto preferido es clorhidrato de delmopinol (CAS No. 98092-92-3) . Los compuestos reclamados pueden ser manufacturados por cualquier método conocido, por ejemplo, como es divulgado en la patente norteamericana 5,082,653 y WO 90/14342. Los compuestos morfolinos reclamados se cree que no tienen ninguna acción antimicrobiana por sí mismos. Por lo tanto, los compuestos reclamados pueden ser ventajosamente utilizados en combinación con un tratamiento que reduce el número de bacterias. Por ejemplo, una composición que contiene los compuestos morfolinos reivindicados puede ser utilizada como parte de una rutina de limpieza de la piel. Un compuesto morfolino reclamado es preferiblemente utilizado en combinación con un agente antimicrobiano. El agente antimicrobiano puede ser cualquier compuesto farmacéuticamente aceptable que es efectivo contra las bacterias asociadas con el acné, por ejemplo, peróxido de benzoilo . Los retinoides tópicos, que se cree que tienen un efecto anti-inflamatorio y antibacterial indirecto, pueden también ser utilizados en combinación con un compuesto morfolino reclamado. Los retinoides adecuados serán evidentes a la persona experta, e incluyen tretinoina, isotretinoina, adapaleno y tazorteno.

Un antibiótico puede ser utilizado en una composición que comprende un compuesto morfolino reclamado. Cualquier antibiótico que sea' efectivo contra las bacterias asociadas con el acné puede ser utilizado. De preferencia, los antibióticos son seleccionados del grupo que consiste de clindamicina, eritromicina, benzilpencilina, tetraciclina, cloramfenicol, vancomicina y linezolido. Un agente anti-inflamatorio puede ser utilizado en una composición que comprende un compuesto morfolino reclamado. La persona experta se dará cuenta que el uso de un agente anti-inflamatorio es particularmente útil en el tratamiento del acné inflamatorio. Los anti-inflamatorios esteroidales tal como cortisona, o anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDS) , tal como aspirina e ibuprofeno, que inhiben isoenzimas de ciclooxigenasa están dentro del alcance de la invención. Para la prevención de dudas, todas las combinaciones de cada uno de los ingredientes de la composición se describen en la presente están dentro del alcance de la invención. Los compuestos morfolinos reclamados pueden también ser utilizados para tener el efecto cosmético para mejorar la apariencia de la piel de acuerdo con el segundo aspecto de la presente invención. Los compuestos reclamados mejoran la apariencia de la piel no solamente al tratar el acné de mal aspecto sino también al desalentar la formación de acné. Las composiciones para el uso en la presente invención deben ser adecuadas para la aplicación tópica en la piel y consisten del compuesto reclamado en una crema farmacéuticamente aceptable, ungüento o gel. La composición pueden ser hidrofílica o hidrofóbica. La composición puede ser una composición acuosa, aunque otros solventes adecuados, tal como alcoholes u otros solventes orgánicos, pueden ser utilizados. Una combinación de solventes puede también ser utilizada. Una crema adecuada puede ser preparada al incorporar el compuesto activo en un vehículo tópico tal como parafina líquida ligera, dispersada en un medio acuoso que utiliza surfactantes. Un ungüento puede ser preparado al mezclar el compuesto activo con un vehículo tópico tal como un aceite mineral o cera. Un gel puede ser preparado al mezclar el compuesto activo con un vehículo tópico que comprende un agente gelificante. Las composiciones tópicamente administrables pueden también comprender una matriz en que un compuesto farmacéuticamente activo de la presente invención es dispersado tal que el compuesto es mantenido en contacto con la piel a fin de administrar los compuestos transdérmicamente . El compuesto morfolino reclamado debe ser incluido en la composición a un nivel al que es efectivo, que puede ser determinado sobre las bases de la severidad de la condición. El compuesto de la invención puede estar presente en cualquier concentración apropiada. Típicamente, el compuesto está presente en una concentración de 0.01% (p/v) a % (p/v) por ejemplo, 15% (p/v), de preferencia de 0.01% (p/v) a 10% (p/v), de preferencia de 0.1% (p/v) a 5% (p/v) y más de preferencia de 1% (p/v) a 3% (p/v) por ejemplo, 2% (p/v) . En general, un nivel más alto de compuesto morfolino será adecuado para el uso en el tratamiento médico del acné que para el uso cosmético para mejorar la apariencia de la piel. Tal nivel adecuado puede ser fácilmente seleccionado por una persona experta en la técnica. Donde un agente antimicrobiano, retinoide tópico, antibiótico, anti-inflamatorio y/u otro componente adicional es incluido en la composición, estos también son incluidos en un nivel efectivo que puede ser fácilmente determinado por una persona experta en la técnica.

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES 1. Uso de un compuesto morfolino, caracterizado porque tiene la fórmula general en donde Ri es un grupo alquilo recto o ramificado que contiene de 8 a 16 átomos de carbono en la posición 2- o 3- del anillo morfolino, y R2 es un grupo alquilo recto o ramificado que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, sustituido con un grupo hidroxi excepto en la posición alfa, o sales farmacéuticamente - aceptables del mismo, en la manufactura de una composición para el tratamiento del acné.
2. 2. El uso de un compuesto morfolino de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la suma de átomos de carbono en los grupos Rx y R2 es por lo menos 10, de preferencia entre 10 y 20.
3. 3. El uso de un compuesto morfolino de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R2 termina con el grupo hidroxi.
4. 4. El uso de un compuesto morfolino de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el compuesto morfolino es 3- ( -propil-heptil) -4- (2-hidroxietil) morfolino .
5. 5. El uso de un compuesto morfolino de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque la composición adicionalmente comprende un agente antimicrobiano .
6. 6. El uso de un compuesto morfolino de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el agente antimicrobiano es un antibiótico, de preferencia un antibiótico seleccionado del grupo que consiste de clindamicina, eritromicina, bencilpencilina, tetraciclina, cloramfenicol, vancomicina y linezolido. 7. El uso de un compuesto morfolino de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el compuesto adicionalmente comprende un agente antiinflamatorio . 8. Un método cosmético para mejorar la apariencia de la piel, el método caracterizado porque comprende la etapa de aplicar una composición a la piel, representado en que la composición comprende un compuesto morfolino que tiene la fórmula general en donde Ri es un grupo alquilo recto o ramificado que contiene de 8 a 16 átomos de carbono en la posición 2- o 3- del anillo morfolino, y R2 es un grupo alquilo recto o ramificado que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, sustituido con un grupo hidroxi excepto en la posición alfa, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 9. Un método para tratar el acné, el método caracterizado porque comprende la aplicación tópica a la piel de una composición que comprende un compuesto morfolino que tiene la fórmula general en donde Ri es un grupo alquilo recto o ramificado que contiene de 8 a 16 átomos de carbono en la posición 2- o 3- del anillo morfolmo, y R2 es un grupo alquilo recto o ramificado que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, sustituido con un grupo hidroxi excepto en la posición alfa, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 10. Una composición adecuada para la aplicación dermatológica, caracterizada en que comprende un compuesto morfolino que tiene la fórmula general en donde Ri es un grupo alquilo recto o ramificado que contiene de 8 a 16 átomos de carbono en la posición 2- o 3- del anillo morfolino, y R2 es un grupo alquilo recto o ramificado que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, sustituido con un grupo hidroxi excepto en la posición alfa, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 11. Una composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque comprende adicionalmente cualquiera de las características de las reivindicaciones 2 a la
7. 7.