MX2008000694A

MX2008000694A - Metodos para tratar la epileptogenesis

Info

Publication number: MX2008000694A
Application number: MXMX/A/2008/000694A
Authority: MX
Inventors: Boyu Zhao; Roy E Twyman
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv; Roy E Twyman; Boyu Zhao
Priority date: 2005-07-12
Filing date: 2008-01-14
Publication date: 2008-10-03

Abstract

Esta invención estádirigida a métodos para prevenir, tratar, invertir, inhibir o detener la epileptogénesis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la Fórmula (I) y la Fórmula (II), o una sal oéster farmacéuticamente aceptable del mismo:(ver fórmulas I, II) en donde el fenilo estásustituido en X con uno a cincoátomos de halógeno, seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo y, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-C4;en donde el alquilo de C1-C4 estásustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo estásustituido opcionalmente con sustituyentes, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, amino, nitro y ciano).

Description

METODOS PARA TRATAR LA EPILEPTOGENESIS ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona generalmente con los campos de la farmacología, neurología y siquiatría. En particular, la presente invención proporciona métodos para tratar, prevenir, invertir, detener o inhibir el desarrollo y la maduración de convulsiones o trastornos relacionados con las convulsiones. De manera más específica, esta invención proporciona métodos para el uso de ciertos compuestos de carbamato para tratar, prevenir, invertir, detener o inhibir de manera terapéutica o profiláctica la epileptogénesis.

DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA Las lesiones o el trauma de varias clases al sistema nervioso central (CNS) o el sistema nervioso periférico (PNS) pueden producir síntomas y trastornos neurologicos y siquiátricas profundos y de larga duración. Un mecanismo común para la producción de estos efectos es la inducción de actividad convulsiva o un fenómeno similar a las convulsiones en el CNS o en los nervios y los ganglios del PNS. Sintomáticas de las perturbaciones paroxismales en la actividad eléctrica del CNS o el PNS, se cree que las convulsiones o los mecanismos neurologicos similares a las convulsiones son subyacentes a muchos de los fenómenos patológicos en una amplia gama de trastornos neurologicos y siquiátricos. Una seria condición neurológica caracterizada por las convulsiones es la epilepsia. La epilepsia es un trastorno común pero devastador que afecta a más de dos y medio millones de personas en los Estados Unidos únicamente. El término epilepsia se refiere a un trastorno de la función cerebral caracterizado por la aparición periódica e impredecible de convulsiones (Véase, The Treatment of Epilepsy, Principies & Practice, Tercera Edición, Elaine Wyllie, M.D. Editor, Lippincott Williams & Wilkins, 2001 ; Goodman & Gilman's The Pharmacoloqical Basis of Therapeutics. 9a edición, 1996). Las convulsiones que ocurren sin provocación evidente se clasifican como epilépticas. Típicamente se considera que un sujeto sufre de epilepsia tras experimentar dos o más convulsiones que ocurren con una separación de más de 24 horas. Clínicamente, una convulsión epiléptica resulta de una descarga eléctrica súbita y anormal que se origina de una colección de neuronas interconectadas en el cerebro o en algún otro lugar en el sistema nervioso. Dependiendo del tipo de epilepsia involucrada, la actividad celular nerviosa resultante puede manifestarse mediante una amplia variedad de síntomas clínicos, tales como movimientos motores incontrolables, cambios en el nivel de consciencia del paciente y lo similar.

Basándose en el fenómeno clínico y encefalográfico, se reconocen cuatro subdivisiones de la epilepsia: epilepsia del gran mal (con subgrupos: generalizada, focal, jacksoniana), epilepsia del pequeño mal, epilepsia sicomotora o del lóbulo temporal (con subgrupos: sicomotora propiamente dicha o tónica con movimientos adversivos o de torsión o fenómeno masticatorio, automática con amnesia, o sensorial con alucinaciones o estados de sueño) y epilepsia autónoma o diencefálica (con sonrojo, palidez, taquicardia, hipertensión, sudoración u otros síntomas viscerales). Aunque la epilepsia es uno de los ejemplos más extremos de un trastorno relacionado con las convulsiones, una amplia variedad de síntomas y trastornos neurológicos y siquiátricos puede tener, como su etiología, convulsiones o un fenómeno neurológico relacionado similar a las convulsiones. En términos simples, una convulsión o un fenómeno neurológico relacionado similar a las convulsiones, es un solo evento clínico discreto causado por una descarga eléctrica excesiva de una colección de neuronas o un grupo de neuronas susceptibles a una convulsión a través de un proceso denominado "ictogénesis". Por lo tanto, las convulsiones ictogénicas pueden ser simplemente el síntoma de una enfermedad. Sin embargo, la epilepsia y otros trastornos análogos relacionados con las convulsiones son enfermedades dinámicas y con frecuencia progresivas, con un proceso de maduración caracterizado por una secuencia compleja y entendida de manera deficiente, de las transformaciones patológicas.

El desarrollo y maduración de tales cambios es el proceso de "epileptogénesis", por lo que la colección más grande de neuronas que es el cerebro normal, se altera y posteriormente se vuelve susceptible a las descargas eléctricas anormales, espontáneas, súbitas, recurrentes, excesivas, es decir, convulsiones. La maduración del proceso epileptogénico resulta en el desarrollo de un "foco epileptogénico", por lo que las colecciones de neuronas con descargas anormales o de neuronas susceptibles a las convulsiones, forman grupos localizados o "zonas epileptogénicas" distribuidas a través del tejido cortical. Las zonas epileptogénicas están interconectadas bioquímicamente de manera que una descarga ictogénica anormal es capaz de transportarse en cascada de una zona a otra zona. Conforme la epileptogénesis progresa, las áreas involucradas del sistema nervioso se vuelven más susceptibles a una convulsión y se vuelve más fácil que desencadenen una convulsión, resultando en síntomas progresivamente debilitantes de la convulsión o el trastorno relacionado con la convulsión. Aunque la ictogénesis y la epileptogénesis pueden tener un origen común en ciertos fenómenos bioquímicos y trayectorias neuronales comunes en varias enfermedades, los dos procesos no son idénticos. La ictogénesis es el inicio y la propagación de una convulsión en un tiempo y espacio discretos, un evento eléctrico/químico rápido y definitivo que ocurre durante un periodo de tiempo que varía de segundos a minutos. Comparativamente, la epileptogénesis es un proceso gradual de reestructuración bioquímica o neuronal, por lo que el cerebro normal es transformado por los eventos ictogénicos en un cerebro con focos epileptogénicos, que tiene circuitería neuronal que se vuelve sensibilizada y responde a los eventos ictogénicos, haciendo a un individuo susceptible de manera incrementada a la reaparición de convulsiones espontáneas, episódicas, de tiempo limitado, resultando en síntomas progresivamente debilitantes de la convulsión o el trastorno relacionado con las convulsiones y una falta de respuesta progresiva al tratamiento. La maduración de un "foco epileptogénico" es un proceso bioquímico y/o estructural lento que generalmente ocurre durante meses a años.

Epileptogénesis: Un proceso de dos fases La "epileptogénesis de fase 1" es el inicio del proceso epileptogénico antes de la primera convulsión epiléptica o convulsión de un trastorno análogo relacionado con las convulsiones, y es con frecuencia el resultado de alguna clase de lesión o trauma del cerebro, es decir, apoplejía, enfermedad (por ejemplo, infección tal como meningitis), o trauma, tal como un golpe accidental en la cabeza o un procedimiento quirúrgico realizado en el cerebro. La "epileptogénesis de fase 2" se refiere al proceso durante el cual el tejido cerebral que ya es susceptible a las convulsiones epilépticas o a las convulsiones de un trastorno análogo relacionado con las convulsiones, se vuelve aún más susceptible a las convulsiones de una frecuencia y/o severidad incrementada y/o responde menos al tratamiento.

Aunque los procesos involucrados en la epileptogénesis no se han identificado definitivamente, algunos investigadores creen que la está involucrada la sobrerregulación del acoplamiento excitador entre las neuronas, mediada por los receptores del N-metil-D-aspartato (NMDA). Otros investigadores implican la desregulación del acoplamiento inhibidor entre las neuronas, mediada por los receptores del ácido gamma-amino-butírico (GABA). Muchos otros factores pueden estar involucrados en este proceso, que se relacionan con la presencia, concentración o actividad de NO (óxido nítrico) o iones de hierro, calcio o zinc. Aunque las convulsiones epilépticas son raramente fatales, muchos pacientes requieren medicación para evitar las consecuencias perturbadores, y potencialmente peligrosas de las convulsiones. En muchos casos, la medicación utilizada para manejar las convulsiones epilépticas o las convulsiones de un trastorno análogo relacionado con las convulsiones, se requiere durante periodos de tiempo extendidos, y en algunos casos, un paciente debe continuar tomando tales fármacos de prescripción de por vida. Además, tales fármacos pueden utilizarse solamente para el manejo de los síntomas y tienen efectos laterales asociados con el uso crónico, prolongado. Una amplia variedad de fármacos disponibles para el manejo de las convulsiones epilépticas incluye agentes más antiguos tales como fenitoína, valproato y carbamazepina (bloqueadores del canal iónico), así como agentes más recientes tales como felbamato, gabapentina, topiramato y tiagabina. Además, se ha reportado que la ß-alanina tiene actividad anticonvulsiva, actividad inhibidora de NMDA y actividad estimuladora GABAérgica, pero no se ha empleado clínicamente para tratar la epilepsia. Los fármacos aceptados para el tratamiento de la epilepsia son agentes anticonvulsivos o denominados de manera más apropiada, fármacos antiepilépticos (AED), en donde el término "antiepiléptico" es sinónimo de "anticonvulsivo" o "antiictogénico". Estos fármacos suprimen terapéuticamente las convulsiones bloqueando el inicio de un solo evento ictogénico. Pero se cree que no son profilácticamente o terapéuticamente efectivos para influenciar la epileptogénesis. En el tratamiento de las convulsiones para los trastornos análogos relacionados con las convulsiones, es decir, para las enfermedades y los trastornos con un fenómeno neurológico similar a las convulsiones que puede estar aparentemente relacionado con los trastornos con convulsiones, tales como los ciclos del estado de ánimo en el Trastorno Bipolar, el comportamiento impulsivo en los pacientes con Trastornos del Control del Impulso o para convulsiones que resultan de lesión de cerebro, algunos AED también pueden ser terapéuticamente útiles. Sin embargo, son de igual manera, incapaces de evitar de manera profiláctica o terapéutica el desarrollo inicial o la maduración progresiva de la epileptogénesis a un foco epileptogénico que también caracteriza los trastornos análogos relacionados con las convulsiones. Los mecanismos patológicos entendidos de manera deficiente, subyacentes a la epileptogénesis, ciertamente juegan un papel en el desarrollo de la epilepsia y los trastornos análogos relacionados con las convulsiones, bajo una variedad de circunstancias clínicas, incluyendo el desarrollo espontáneo o como resultado de lesión o trauma de muchas clases al sistema nervioso central o periférico. El tratamiento actual de la epilepsia está enfocado en la supresión de la actividad convulsiva, mediante la administración de AED después de que la epilepsia clínica abierta se ha desarrollado. Aunque los AED tienen efectos positivos en la supresión de las convulsiones, han sido universalmente no exitosos para prevenir la epileptogénesis, es decir, el desarrollo o la progresión de la epilepsia y otras enfermedades relacionadas similares a las convulsiones. Incluso el pretratamiento con los AED no evita el desarrollo de la epilepsia después de la lesión o el trauma al sistema nervioso. Además, si la terapia con AED se interrumpe, las convulsiones típicamente reaparecen y en casos desafortunados, empeoran con el tiempo. Actualmente, no hay un método efectivo conocido para tratar, prevenir, invertir, detener o inhibir el inicio y/o la progresión de la epilepsia. Además, también se cree que los mecanismos neurológicos similares que corresponden a la epileptogénesis pueden estar involucrados en la evolución y desarrollo de muchos trastornos relacionados con las convulsiones, clínicamente análogos a la epilepsia, que no parecen ser "epilépticos" abiertamente, tal como el desarrollo inicial y el empeoramiento progresivo observado en el estado de enfermedad maduro en el Trastorno Bipolar, Trastornos del Control de Impulso, trastornos Obsesivos-Compulsivos, trastornos Esquizoafectivos y otros trastornos siquiátricos. Asi, a pesar de los numerosos fármacos disponibles para el tratamiento de la epilepsia (es decir, a través de la supresión del ictus epilepticus, es decir, las convulsiones asociadas con las convulsiones epilépticas) y otros trastornos análogos relacionados con las convulsiones, no hay fármacos generalmente aceptados para tratar, prevenir, invertir, detener o inhibir el proceso subyacente de la epileptogénesis, que puede ser etiológico en muchos trastornos neurológicos y siquiátricos devastadores, tales como la epilepsia y los trastornos análogos relacionados con las convulsiones. Actualmente, no hay métodos conocidos para inhibir el proceso epileptogénico para evitar el desarrollo de la epilepsia u otros trastornos análogos relacionados con las convulsiones en pacientes que aún no han mostrado clínicamente síntomas de los mismos, pero que sin saber tienen la enfermedad o están en riesgo de desarrollar la enfermedad. Además, no hay métodos conocidos para evitar el desarrollo de, o para invertir el proceso de la epileptogénesis, convirtiendo así las colecciones de neuronas en una zona epileptogénica que ha sido la fuente de, o que es susceptible o es capaz de participar en la actividad convulsiva en el tejido nervioso que no exhibe descargas eléctricas anormales, espontáneas, súbitas, recurrentes o excesivas o que no es susceptible de, o capaz de tal actividad convulsiva. Además, no hay medicaciones aprobadas o no aprobadas reconocidas como que tengan tales propiedades antiepileptogénicas, es decir, fármacos verdaderamente antiepileptogénicos (AEGD) (Véase, Schmidt, D. y Rogawski, . A., Epilepsy Research, 2002, 50; 71-78). Así, hay una gran necesidad de desarrollar fármacos y métodos de tratamiento seguros y efectivos, para tratar, prevenir, detener, inhibir e invertir de manera efectiva la epileptogénesis en los trastornos neurológicos y/o siquiátricos relacionados con las convulsiones.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se relaciona, en parte, con métodos y compuestos útiles para el tratamiento y/o prevención, detención, inhibición e inversión de la epileptogénesis en un paciente que puede, pero no necesita tener los síntomas de epilepsia y/o un trastorno análogo relacionado con las convulsiones. Esta invención se basa, en parte, en el descubrimiento inesperado de que ciertos compuestos de carbamato, que son AED efectivos y que pueden suprimir las convulsiones epilépticas son, además, antiepileptogénicos poderosos y pueden evitar la aparición del desarrollo y maduración de los cambios patológicos en el sistema nervioso que permiten que las convulsiones y los fenómenos relacionados se desarrollen y/o dispersen y pueden invertir estos cambios. Así, los compuestos de carbamato de la presente invención, como se utilizan en los métodos de esta invención, son verdaderos AEGD y tienen propiedades no poseídas por ninguna medicación o AED actualmente disponible. Por lo tanto, en un aspecto, la invención proporciona un método para tratar y prevenir las convulsiones y los trastornos relacionados con las convulsiones en un sujeto en necesidad del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para detener, inhibir e invertir la epileptogénesis en un sujeto. El método incluye el paso de administrar de manera profiláctica o terapéutica al sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de carbamato que trata, evita, detiene, inhibe e invierte la epileptogénesis en un sujeto. En varias modalidades, la invención proporciona métodos para tratar, prevenir, invertir, detener o inhibir la epileptogénesis. En ciertas modalidades, estos métodos comprenden administrar una cantidad profiláctica o terapéuticamente cantidad efectiva de un compuesto de carbamato al sujeto. En consecuencia, la presente invención proporciona métodos para tratar, prevenir, detener, inhibir e invertir la epileptogénesis en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una composición que comprende al menos un compuesto de Fórmula 1 o Fórmula 2: Formula 1 Formula 2 o una sal o forma de éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R-i , R2, R3 y R4 son de manera independiente hidrógeno o alquilo de Ci-C4, en donde el alquilo de C-i.C está sustituido o no sustituido con fenilo, y en donde el fenilo está sustituido o no sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, alquilo de C C4, alcoxi de CrC4, amino (en donde el amino está opcionalmente mono o disustituido con alquilo de C1-C4), nitro o ciano; y ??, X2, X3, X4 y X5 son de manera independiente hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo. Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula 1 o Fórmula 2, en donde ?-?, X2, X3, X4 y X5 se selecciona de manera independiente de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo. En ciertas modalidades, ?-?, X2, X3, X4 y X5 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno o cloro. En otras modalidades, X1 se selecciona de flúor, cloro, bromo o yodo. En otra modalidad, es cloro, y X2, X3, X4 y X5 son hidrógeno. En otra modalidad, RL R2, R3 y R4 son hidrógeno.

La presente invención proporciona enantiómeros de Fórmula 1 o Fórmula 2 para tratar la epileptogénesis en un sujeto en necesidad del mismo. En ciertas modalidades, un compuesto de Fórmula 1 o Fórmula 2 estará en la forma de un solo enantiómero del mismo. En otras modalidades, un compuesto de Fórmula 1 o Fórmula 2 estará en la forma de una mezcla enantiomérica, en la cual un enantiómero predomina con respecto al otro enantiómero. En otro aspecto, un enantiómero predomina en un intervalo de aproximadamente 90% o mayor. En un aspecto adicional, un enantiómero predomina en un intervalo de aproximadamente 98% o mayor. La presente invención también proporciona métodos que comprenden administrar al sujeto una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una composición que comprende al menos un compuesto de Fórmula 1 o Fórmula 2, en donde R-i , R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente de hidrogeno o alquilo de alquilo de C C4; y ??, X2, X3, X y X5 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo. En las modalidades de la presente invención, antes de la administración profiláctica o terapéutica de la composición al sujeto, se hará una determinación de si el sujeto sufre o no de epilepsia o un trastorno análogo relacionado con las convulsiones, o si se considera que está en un riesgo alto de desarrollar tales convulsiones o trastornos relacionados con las convulsiones.

La presente invención también proporciona métodos para identificar un sujeto en necesidad de la administración profiláctica o terapéutica de una composición antiepileptogénica, en donde el sujeto sufre de epilepsia o un trastorno análogo relacionado con las convulsiones, o se considera que está en un riesgo alto de desarrollar epilepsia, o en donde el sujeto está en necesidad de tratamiento con un AEGD. La presente invención proporciona métodos que comprenden administrar de manera profiláctica o terapéutica al sujeto, una composición que comprende al menos un compuesto que tiene la Fórmula 1 o la Fórmula 2. En ciertas modalidades de la presente invención, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula 1 o Fórmula 2 para el tratamiento de la epileptogénesis, está en un intervalo de aproximadamente 0.01 mg/Kg/dosis a aproximadamente 150 mg/Kg/dosis. En ciertas modalidades, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica para evitar, tratar, invertir, detener o inhibir la epileptogénesis, comprende uno o más de los enantiómeros de un compuesto de Fórmula 1 o Fórmula 2, incluye una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, por lo que tal composición se administra al sujeto en necesidad de tratamiento con un AEGD. Las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto que tiene la Fórmula 1 o la Fórmula 2 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, se administran a un sujeto en necesidad de las mismas.

En ciertas modalidades, un sujeto o paciente en necesidad de tratamiento con un AEGD, puede ser uno que aún no ha mostrado los síntomas de epilepsia o un trastorno análogo relacionado con las convulsiones, antes del momento de la administración. En otro aspecto, se determinará que el sujeto o paciente está en riesgo de desarrollar epilepsia o un trastorno análogo relacionado con las convulsiones al momento de la administración, y por lo tanto, será un sujeto, es decir, un paciente en necesidad de tratamiento con un AEGD. En otras modalidades, el sujeto en necesidad del mismo es un individuo que ha mostrado los síntomas de epilepsia (por ejemplo, convulsiones abiertas) o un trastorno análogo relacionado con las convulsiones (por ejemplo, ciclos del estado de ánimo, comportamiento impulsivo y lo similar) antes o en el momento de la administración.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Figura 1 : es una gráfica que muestra los efectos de las dosis que se incrementan de TC en el número de neuronas en diferentes áreas del hipocampo contadas a los 14 días después del SE por li-pilo. Los valores se expresan como el número de cuerpos celulares neuronales en cada área de interés ± la S.E.M. Figura 2: es una gráfica que muestra los efectos de las dosis que se incrementan de TC en el número de neuronas en diferentes núcleos de la amígdala contados a los 14 días después del SE por li-pilo. Los valores se expresan como el número de cuerpos celulares neuronales en cada área de interés ± la S.E.M. Figura 3: es una gráfica que muestra los efectos de las dosis que se incrementan de TC en el número de neuronas en diferentes núcleos del tálamo contadas a los 14 días después del SE por li-pilo. Los valores se expresan como el número de cuerpos celulares neuronales en cada área de interés ± la S.E.M. Figura 4: es una gráfica que muestra los efectos de las dosis que se incrementan de TC en el número de neuronas en diferentes áreas de la corteza contadas a los 14 días después del SE por ?-pilo. Los valores se expresan como el número de cuerpos celulares neuronales en cada área de interés ± la S.E.M. Figura 5: es una gráfica que muestra los efectos de las dosis que se incrementan de TC en la latencia a la primera convulsión espontánea. Los valores se expresan como la latencia media en días para cada grupo ± la S.E.M. Figure 6: es una gráfica que muestra los efectos de las dosis que se incrementan de TC en la frecuencia de las convulsiones espontáneas registradas con video durante un periodo de 4 semanas. Los valores se expresan como el número medio de convulsiones ± la S.E.M. El total representa el número total de convulsiones observadas durante las 4 semanas de registro con video y la media representa el número medio de convulsiones por semana. La prueba de Anova demostró un efecto del tratamiento en el número total de convulsiones (p = 0.045) y el número medio de convulsiones por semana (p = 0.045). Figura 7: muestra el número total de convulsiones registradas con video durante cuatro semanas, graficado contra la latencia para la primera convulsión espontánea (SL = latencia corta, LL = latencia larga). Los valores se expresan como el número medio de convulsiones para cada subgrupo ± la S.E.M. La prueba de ANOVA no muestra ningún efecto significativo del tratamiento. Figura 8: muestra la correlación entre la latencia para la primera convulsión espontánea y el número total de convulsiones observadas durante las cuatro semanas siguientes.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de carbamato de la invención La presente invención proporciona métodos para utilizar monocarbamatos y dicarbamatos de 2-fenil-1 ,2-etandiol en el tratamiento/prevención de la epileptogénesis. Los compuestos de carbamato representativos de acuerdo con la presente invención, incluyen aquellos que tienen la Fórmula 1 o la Fórmula 2: Fórmula 1 Fórmula 2 en donde: R-i, R2, 3, y R4 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo de C C4 y X1t X2, X3, X4 y X5 son, de manera independiente, hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo.

"Alquilo de CrC4" como se utiliza en la presente, se refiere a hidrocarbonos alifáticos sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Incluidos de manera específica dentro de la definición de "alquilo" están aquellos hidrocarbonos alifáticos que están sustituidos opcionalmente. En una modalidad preferida de la presente invención, el alquilo de C-1 -C4 está no sustituido o sustituido con fenilo. El término "fenilo", como se utiliza en la presente, ya sea utilizado solo o como parte de otro grupo, se define como un grupo anular de hidrocarbono aromático sustituido o no sustituido, que tiene 6 átomos de carbono. Incluidos de manera específica dentro de la definición de "fenilo", están aquellos grupos fenilo que están sustituidos opcionalmente. Por ejemplo, en una modalidad preferida de la presente invención, el grupo "fenilo" está no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo de CrC4, alcoxi de C-1-C4, amino, nitro o ciano. En una modalidad preferida de la presente invención, X-i es flúor, cloro, bromo o yodo y X2, X3, X4 y X5 son hidrógeno. En otra modalidad preferida de la presente invención, ??, X2, X3, X4 y X5 son, de manera independiente, cloro o hidrógeno. En otra modalidad preferida de la presente invención, R2) R3, y R4 son todos hidrógeno. Se entenderá que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención pueden seleccionarse por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en el campo, así como los métodos proporcionados en la presente. Los monocarbamatos y dicarbamatos de 2-fenil-1 ,2-etandiol representativos incluyen, por ejemplo, los siguientes compuestos: Fórmula 4 Fórmula 6 Fórmula 8 Los métodos adecuados para sintetizar y purificar los compuestos de carbamato, incluyendo los enantiómeros de carbamato, utilizados en los métodos de la presente invención, son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, las formas enantioméricas puras y las mezclas enantioméricas de los monocarbamatos y dicarbamatos de 2-fenil-1 ,2-etandiol, se describen en las Patentes de los Estados Unidos Números 5,854,283, 5,698,588 y 6,103,759, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

La presente invención incluye el uso de los enantiómeros aislados de Fórmula 1 o Fórmula 2. En una modalidad preferida, una composición farmacéutica que comprende el enantiómero S aislado de Fórmula 1 , se utiliza para tratar la epileptogénesis en un sujeto. En otra modalidad preferida, una composición farmacéutica que comprende el enantiómero R aislado de Fórmula 2, se utiliza para tratar la epileptogénesis en un sujeto. En otra modalidad, una composición farmacéutica que comprende el enantiómero S aislado de Fórmula 1 y el enantiómero R aislado de Fórmula 2, puede utilizarse para tratar la epileptogénesis en un sujeto. La presente invención también incluye el uso de mezclas de enantiómeros de Fórmula 1 o Fórmula 2. En un aspecto de la presente invención, un enantiómero predominará. Un enantiómero que predomina en la mezcla es uno que está presente en la mezcla en una cantidad mayor que cualquiera de los otros enantiómeros presentes en la mezcla, por ejemplo, en una cantidad mayor que 50%. En un aspecto, un enantiómero predominará al grado del 90% o al grado de 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% o 98% o más. En una modalidad preferida, el enantiómero que predomina en una composición que comprende un compuesto de Fórmula 1 es el enantiómero S de Fórmula 1. En otra modalidad preferida, el enantiómero que predomina en una composición que comprende un compuesto de Fórmula 2 es el enantiómero R de Fórmula 2.

En una modalidad preferida de la presente invención, el enantiómero que está presente como el único enantiómero o como el enantiómero predominante en una composición de la presente invención, está representado por la Fórmula 3 o la Fórmula 5, en donde X1 ( X2, X3, X4l X5, R-i , R2, R3 y R4 son como se definió anteriormente, o mediante la Fórmula 7 o la Fórmula 8.

Fórmula 3 Fórmula 5 Fórmula 7 Fórmula 8 La presente invención proporciona métodos para utilizar enantiómeros y mezclas enantioméricas de los compuestos representados por la Fórmula 1 y la Fórmula 2 o una sal o la forma del éster farmacéuticamente aceptable de los mismos: Un enantiómero del carbamato de Fórmula 1 o Fórmula 2 contiene un carbono quiral asimétrico en la posición bencílica, que es el carbono alifático adyacente al anillo de fenilo.

Un enantiómero que está aislado es uno que está sustancialmente libre del enantiómero correspondiente. Así, un enantiómero aislado se refiere a un compuesto que está separado vía técnicas de separación o preparado libre del enantiómero correspondiente. "Sustancialmente libre", como se utiliza en la presente, significa que el compuesto está constituido de una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En las modalidades preferidas, el compuesto incluye al menos aproximadamente 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras modalidades de la invención, el compuesto incluye al menos aproximadamente 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiomeros preferidos pueden aislarse de mezclas racémicas mediante cualquier método conocido por aquellos con experiencia en la técnica, incluyendo cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), y la formación y cristalización de sales quirales, o los enantiomeros preferidos pueden prepararse mediante los métodos descritos en la presente. Los métodos para la preparación de los enantiomeros preferidos serían conocidos por alguien con experiencia en la técnica y se describen, por ejemplo, en Jacques, et al., Enantíomers, Racemates y Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981 ); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Híll, NY, 1962); y Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Prensa de la Universidad de Notre Dame, Notre Dame, IN 1972). Además, los compuestos de la presente invención pueden prepararse como se describe en la Patente de los Estados Unidos Número 3,265,728 (la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad y para todos los propósitos), 3,313,692 (la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad y para todos los propósitos), y las Patentes de los Estados Unidos Números 5,854,283, 5,698,588 y 6,103,759 (las descripciones de las cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad y para todos los propósitos). El proceso epileptogénico consiste generalmente de dos fases. La primera etapa epileptogénica se conoce como la agresión inicial o etapa de la lesión. La agresión o lesión inicial es comúnmente una lesión que daña el cerebro causada por uno o más de una multitud de factores posibles incluyendo, por ejemplo, lesión traumática del cerebro; infección del CNS, tal como, por ejemplo, meningitis bacteriana, encefalitis viral, absceso cerebral bacteriano o neurocisticercosis); enfermedad cerebrovascular (tal como apoplejía o tumor cerebral, incluyendo, por ejemplo, gliomas malignos; neurocirugía (tal como, por ejemplo, craneotomías); y estados epilépticos. En algunos casos, la agresión inicial será el resultado de los problemas del desarrollo antes del nacimiento (tal como, de manera no exclusiva, asfixia por el nacimiento, trauma intracraneal durante el nacimiento, perturbaciones metabólicas o malformaciones congénitas del cerebro), o como el resultado de determinantes genéticas. La segunda etapa epileptogénica se conoce como al etapa de latencia. Los métodos de la presente invención incluyen la administración profiláctica o terapéutica de un compuesto de carbamato de la presente invención, en la primera o segunda etapa epileptogénica o antes de estas etapas, para tratar, inhibir, prevenir, detener o invertir el desarrollo posterior de la epilepsia u otro trastorno análogo relacionado con las convulsiones en un sujeto en necesidad del mismo. La segunda etapa epileptogénica incluye además el proceso de la reestructuración neuronal, que está caracterizado por convulsiones recurrentes (por ejemplo, epilepsia asintomática), o mediante síntomas mostrados en los trastornos análogos relacionados con las convulsiones. El proceso epileptogénico también puede observarse entre personas que sufren realmente de epilepsia o trastornos análogos relacionados con las convulsiones. Por ejemplo, las convulsiones experimentadas por las personas que sufren de epilepsia son epileptogénicas si tienden a hacer más probable la aparición de convulsiones posteriores. De una manera similar, la respuesta relacionada similar a las convulsiones en los trastornos neurológicos o siquiátricos análogos a la epilepsia puede volverse severa de manera incrementada con el tiempo o resistente al tratamiento conforme el trastorno madure. Los métodos y compuestos de la presente invención pretenden utilizarse para tratar, prevenir, detener, inhibir o invertir el proceso de epileptogénesis en tales análogos neurológicos o siquiátricos relacionados con las convulsiones también. En ciertas modalidades, la epileptogénesis de fase 1 puede iniciarse por factores diferentes a aquéllos listados anteriormente, tales como por la ingestión de compuestos con un potencial epileptogénico, por ejemplo, medicaciones sicotrópicas, tales como, por ejemplo, antidepresivos tricíclicos, clozapina y litio y lo similar. Los métodos y compuestos de la presente invención también pretenden tratar, prevenir, detener, inhibir o invertir el desarrollo de la epileptogénesis, que se ha iniciado por factores que tienden a incrementar el potencial de un sujeto a volverse epileptogénico. Por lo tanto, en el tratamiento de la epileptogénesis, los métodos de la invención pueden impedir el desarrollo de las convulsiones, particularmente convulsiones epilépticas. Tales métodos por lo tanto, pueden utilizarse para tratar y prevenir la epilepsia y las convulsiones epilépticas, reducir el riesgo de desarrollar epilepsia, detener el desarrollo de la epilepsia (particularmente, el desarrollo de colecciones de neuronas que son la fuente de, o son susceptibles a las convulsiones ictogénicas), inhibir el desarrollo y maduración de la epilepsia (particularmente, el desarrollo de zonas epileptogénicas y focos epileptogénicos), reducir la severidad de la epilepsia en un sujeto e invertir el proceso de la epileptogénesis en la epilepsia. Además, al tratar, evitar, inhibir, detener o invertir la epileptogénesis de acuerdo con los métodos de la presente invención, el desarrollo o progresión de los análogos de los trastornos neurológicos y/o siquiátricos cuya etiología está basada parcial o completamente en un mecanismo de acción similar a las convulsiones, se tratará, evitará, inhibirá, detendrá o invertirá.

Definiciones Como se utiliza en la presente, el término "epileptogénesis" significa los procesos o cambios bioquímicos, genéticos, histológicos u otros estructurales o funcionales que hacen al tejido nervioso, incluyendo al sistema nervioso central (CNS), susceptible a convulsiones recurrentes, espontáneas. Además, el término "epileptogénesis", también se utiliza en la presente en un sentido más amplio para referirse a los cambios y procesos que contribuyen a la progresión clínica observadas en algunas epilepsias y el desarrollo de "farmacorresistencia", en la cual la epilepsia se vuelve más difícil de tratar como resultado de cambios neurobiológicos que resultan en una sensibilidad reducida al fármaco. Además, el término "epileptogénesis", se utiliza en la presente en el sentido más amplio posible para referirse al fenómeno similar de empeoramiento progresivo con el tiempo de los signos y síntomas de trastornos aparentemente no epilépticos, incluyendo trastornos siquiátricos, la etiología de los cuales parece estar relacionada con las convulsiones. Esto pretende incluir, de manera no exclusiva, el empeoramiento o progresión de, por ejemplo: Trastorno Bipolar con el tiempo o como resultado de la exposición a antidepresivos u otros fármacos, como se demuestra por la proporción incrementada de los ciclos, severidad incrementada de los episodios, síntomas sicóticos severos incrementados y/o respuesta reducida al tratamiento, etc.; Trastornos del Control del Impulso; Trastornos Obsesivo- Compulsivos, ciertos trastornos de la personalidad, comportamiento impulsivo o agresivo en trastornos neurodegenerativos o relacionados. El término "inhibición de la epileptogénesis", como se utiliza en la presente, se refiere a prevenir, hacer más lento, detener o invertir el proceso de la epileptogénesis. El término "agente o fármaco antiepileptogénico" (AEGD), como se utiliza en la presente, se refiere a un agente que es capaz de inhibir la epileptogénesis cuando el agente se administra a un sujeto. El término "trastorno convulsivo", como se utiliza en la presente, se refiere a un trastorno en un sujeto, en el cual el sujeto sufre de convulsiones, por ejemplo, convulsiones debidas a una convulsión epiléptica. Los trastornos convulsivos incluyen, de manera no exclusiva, epilepsia y convulsiones no epilépticas, por ejemplo, convulsiones debidas a la administración de un agente convulsivo al sujeto. Como se utiliza en la presente, los términos "trastornos análogos relacionados con la convulsiones" o "fenómeno neurológico similar a las convulsiones relacionado con la epilepsia", se refiere a un trastorno neurobiológico o a un trastorno siquiátrico que puede mostrar poca o ninguna actividad convulsiva abierta, que se cree todavía que es total o parcialmente el resultado de un mecanismo neural relacionado similar a las convulsiones, y que se encuentra con frecuencia que es tratable con AED. Los ejemplos de trastornos análogos relacionados con las convulsiones incluyen, de manera no exclusiva; Trastorno Bipolar, Trastorno Esquizoafectivo, trastornos sicóticos, Trastornos del Control del Impulso y el espectro de enfermedad relacionado con el trastorno de control del impulso, trastornos de la alimentación tales como Bulimia o Anorexia Nerviosa, Trastorno Obsesivo-Compulsivo (OCD), trastornos de abuso de sustancias, y los cambios de la personalidad y el comportamiento que ocurren en pacientes con Epilepsia del Lóbulo Temporal o en los trastornos de personalidad primarios. Como se utiliza en la presente, el término "sujeto", incluye un individuo o paciente que no ha mostrado los síntomas de epilepsia o el trastorno análogo relacionado con las convulsiones, pero que puede estar en un grupo de alto riesgo. Como se utiliza en la presente, el término "un sujeto en necesidad de tratamiento con un AEGD", incluiría un individuo que no tiene epilepsia o un trastorno análogo relacionado con las convulsiones, pero que puede estar en un grupo de alto riesgo para el desarrollo de convulsiones o un trastorno relacionado con las convulsiones, debido a una lesión o trauma del CNS o PNS o un individuo o paciente que se considera que está en alto riesgo para el desarrollo de tales convulsiones o trastornos relacionados con las convulsiones, debido a una lesión o trauma del CNS o PNS, debido a alguna predisposición bioquímica o genética conocida para la epilepsia o un trastorno análogo relacionado con las convulsiones, o debido a que un biomarcador o marcador sustituto verificado de uno o más de estos trastornos se ha descubierto.

El término "un sujeto en necesidad de tratamiento con una AEGD", también incluiría un individuo cuya condición o pronóstico clínico podría beneficiarse del tratamiento con un AEGD. Esto incluiría, de manera no exclusiva, cualquier individuo que se ha determinado como que está en un riesgo incrementado de desarrollar epilepsia, un trastorno convulsivo o un trastorno análogo relacionado con las convulsiones o un fenómeno neurológico similar a las convulsiones, relacionado con la epilepsia o trastorno relacionado con las convulsiones como se definió anteriormente, debido a cualquier factor predisponente. Los factores predisponentes incluyen, de manera no exclusiva: lesión o trauma de cualquier clase al CNS; infecciones del CNS, por ejemplo, meningitis o encefalitis; anoxia; apoplejía, es decir, accidentes cerebrovasculares (CVA); enfermedad autoinmunes que afectan el CNS, por ejemplo, lupus; lesiones del nacimiento, por ejemplo, asfixia perinatal; paro cardiaco; procedimientos quirúrgicos vasculares terapéuticos o de diagnóstico, por ejemplo, endarterectomía de la carótida o angiografía cerebral; cirugía de derivación cardiaca; trauma de la médula espinal; hipotensión; lesión al CNS de embolia, hiper o hipoperfusión del CNS; hipoxia que afecta al CNS; predisposición genética conocida a trastornos conocidos que responden a los AEGD; lesiones que ocupan espacio del CNS; tumores cerebrales, por ejemplo, glioblastomas; sangrado o hemorragia en o alrededor del CNS, por ejemplo, sangrados intracerebrales o hematomas subdurales; edema cerebral; convulsiones febriles; hipertermia; exposición a agentes tóxicos o venenosos; intoxicación con drogas, por ejemplo, cocaína; historial familiar de trastornos convulsivos o un trastorno análogo relacionado con las convulsiones, historial de estado epiléptico; tratamiento actual con medicaciones que disminuyen el umbral de las convulsiones, por ejemplo, carbonato de litio, torazina o clozapina; evidencia de marcadores sustitutos o biomarcadores de que el paciente está en necesidad de tratamiento con un fármaco antiepileptogénico, por ejemplo, exploración MRI que muestra esclerosis del hipocampo u otra patología del CNS, niveles elevados en suero de productos de la degradación neuronal. Además, el término "un sujeto en necesidad de tratamiento con un AEGD", también se refiere a cualquier individuo con un historial de, o que tiene actualmente epilepsia, un trastorno convulsivo o un fenómeno neurológico análogo similar a las convulsiones relacionado con la epilepsia o trastorno relacionado con las convulsiones, como se definió anteriormente, o cualquier trastorno en el cual el paciente presente una condición o pronóstico clínico que pueda beneficiarse de la supresión o inhibición del proceso de la epileptogénesis, para evitar la extensión, progresión o resistencia incrementada al tratamiento de cualquier trastorno neurológico o siquiátrico. El término "fármaco antiepiléptico" (AED), se utilizará de manera indistinta con el término "agente anticonvulsivo", y como se utiliza en la presente, ambos términos se refieren a un agente capaz de inhibir (por ejemplo, evitar, hacer más lenta, detener o invertir) la actividad convulsiva o ictogénesis cuando el agente se administra a un sujeto o paciente.

El término "farmacóforo" se conoce en la técnica, y como se utiliza en la presente, se refiere a una porción molecular capaz de ejercer un efecto bioquímico seleccionado, por ejemplo, la inhibición de una enzima, unión a un receptor, quelacíón de un ion, y lo similar. Un farmacóforo seleccionado puede tener más de un efecto bioquímico, por ejemplo, puede ser un inhibidor de una enzima y un agonista de una segunda enzima. Un agente terapéutico puede incluir uno o más farmacóforos, que pueden tener las mismas o diferentes actividades bioquímicas. El término "tratar" o "tratamiento" como se utiliza en la presente, se refiere a acciones que causan cualquier indicación de éxito en la prevención o alivio de una lesión, patología, síntomas o condición, incluyendo cualesquier parámetros objetivo o subjetivos, tales como abatimiento; remisión; disminución de los síntomas o hacer la lesión, patología o condición más tolerable para el paciente; hacer más lenta la velocidad de degeneración o declinación; hacer el punto final de degeneración menos debilitante; o mejorar el bienestar físico o mental del sujeto. Así, el término "tratamiento" o "tratar", pretende incluir cualquier acción que mejore, evite, invierta, detenga o inhiba el proceso patológico de la epileptogénesis, como se define y utiliza ese término en la presente. El tratamiento o alivio de los síntomas puede basarse en parámetros objetivos o subjetivos; incluyendo los resultados de un examen físico, examen neurológico y/o evaluaciones siquiáthcas.

En consecuencia, el término "tratar" o "tratamiento", incluye la administración de los compuestos o agentes de la presente invención para tratar, prevenir, invertir, detener o inhibir el proceso de epileptogénesis. En algunos casos, el tratamiento con los compuestos de la presente invención evitará, inhibirá o detendrá la progresión de la disfunción cerebral o la hiperexcitabilidad asociada con la epilepsia. El término "efecto terapéutico", como se utiliza en la presente, se refiere al tratamiento, inhibición, abatimiento, inversión o prevención de la epileptogénesis, síntomas de la epileptogénesis, o efectos laterales de la epileptogénesis en un sujeto. El término "una cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, significa una cantidad suficiente de uno o más de los compuestos de la invención, para producir un efecto terapéutico, como se definió anteriormente, en un sujeto o paciente en necesidad de tal tratamiento, inhibición, abatimiento, inversión o prevención de la epileptogénesis, síntomas de la epileptogénesis, o efectos laterales de la epileptogénesis. Los términos "sujeto" o "paciente" se utilizan de manera indistinta en la presente y como se utilizan en la presente, significan cualquier sujeto o paciente mamífero a quien se le pueden administrar las composiciones de la invención. El término mamífero, incluye pacientes humanos y primates no humanos, así como animales experimentales, tales como conejos, ratas y ratones, y otros animales.

En algunas modalidades, los métodos de la presente invención se utilizarán de manera ventajosa para tratar a un paciente que no sufre o que sabe que sufre de una condición que se conoce en la técnica como que es tratada de manera efectiva con los compuestos de carbamato o los AED conocidos actualmente, incluyendo trastornos análogos relacionados con las convulsiones. En estos casos, la decisión de utilizar los métodos y compuestos de la presente invención, se haría basándose en la determinación de si el paciente es un "paciente en necesidad de tratamiento con un fármaco antiepileptogénico (AEGD)", como se definió el término anteriormente. En algunas modalidades, esta invención proporciona métodos para tratar, prevenir, invertir, detener o inhibir la epileptogénesis. En ciertas modalidades, estos métodos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de carbamato a un paciente que aún no ha desarrollado epilepsia clínica abierta, o un trastorno relacionado con las convulsiones, pero que puede estar en un grupo de alto riesgo para el desarrollo de convulsiones o un trastorno relacionado con las convulsiones, debido a una lesión o trauma al sistema nervioso o debido a una predisposición conocida, ya sea bioquímica o genética o al hallazgo de un biomarcador verificado de uno o más de estos trastornos. Así, en algunas modalidades, los métodos y composiciones de la presente invención están dirigidos hacia el tratamiento de la epileptogénesis en un sujeto que está en riesgo de desarrollar epilepsia o un trastorno relacionado con las convulsiones o un trastorno análogo relacionado con las convulsiones, pero que aún no ha desarrollado epilepsia o evidencia clínica de convulsiones. Un sujeto que está en riesgo de desarrollar epilepsia o un trastorno análogo relacionado con las convulsiones, pero que aún no ha desarrollado epilepsia o un trastorno análogo relacionado con las convulsiones, puede ser un sujeto que aún no se ha diagnosticado con epilepsia o un trastorno análogo relacionado con las convulsiones, pero que está en un riesgo mayor que la población general de desarrollar epilepsia o un trastorno análogo relacionado con las convulsiones. Este "riesgo mayor" puede determinarse mediante el reconocimiento de algún factor en un sujeto, o sus familias, historial médico, examen físico o prueba que sea indicativa de un riesgo mayor que el promedio de desarrollar epilepsia o un trastorno análogo relacionado con las convulsiones. Por lo tanto, esta determinación de que un paciente puede estar a un "riesgo mayor" medíante cualquier medio disponible, puede utilizarse para determinar si el paciente debe tratarse con los métodos de la presente invención. En consecuencia, en las modalidades ejemplares, lo sujetos que pueden beneficiarse del tratamiento medíante los métodos y compuesto de esta invención, pueden identificarse utilizando los métodos de selección aceptados para determinar los factores de riesgo asociados con la epíleptogénesis. Estos métodos de selección incluyen, por ejemplo, tratamiento convencionales para determinar los factores de riesgo que pueden estar asociados con la epíleptogénesis, incluyendo de manera no exclusiva: por ejemplo, trauma de la cabeza, ya sea cerrado o penetrante, infecciones del CNS, bacterianas o virales, enfermedad cerebrovascular, incluyendo de manera no exclusiva, apoplejía, tumores cerebrales, edema cerebral, cisticercosis, porfiria, encefalopatía metabólica, abstinencia de drogas, incluyendo de manera no exclusiva, abstinencia de sedantes-hipnóticos o alcohol, historial perinatal anormal, incluyendo anoxia en el nacimiento, lesión en el nacimiento de cualquier clase, parálisis cerebral, incapacidades de aprendizaje, hiperactividad, historial de convulsiones febriles en la niñez, historial de estado epiléptico, historial familiar de epilepsia o cualquier trastorno relacionado con las convulsiones, enfermedad inflamatoria del cerebro incluyendo lupus, intoxicación con drogas, ya sea directa o por transferencia placentaria, incluyendo, de manera no exclusiva, envenenamiento con cocaína, consanguinidad de los padres y tratamiento con medicaciones que disminuyen el umbral de las convulsiones, incluyendo medicaciones sicotrópicas. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se utilizarían para la fabricación de un medicamento para el propósito de tratar a un paciente en necesidad de tratamiento con un fármaco antiepileptogénico (AEGD). Esto incluiría la fabricación de un medicamento con el propósito de tratar a un paciente que actualmente tiene, o está en riesgo de desarrollar epilepsia, un trastorno convulsivo o un trastorno análogo relacionado con las convulsiones o fenómeno neurológico similar a las convulsiones relacionado con la epilepsia o un trastorno relacionado con las convulsiones, como se definió anteriormente, o cualquier trastorno en el cual la condición clínica o pronóstico clínico presente del paciente puede beneficiarse de la supresión o inhibición del proceso de la epileptogénesis para evitar la extensión, empeoramiento o resistencia incrementada al tratamiento de cualquier trastorno neurológico o siquiátrico. La determinación de cuales pacientes pueden beneficiarse del tratamiento con un AEGD en pacientes que no tienen signos o síntomas clínicos de epilepsia o trastornos relacionados, puede basarse en una variedad de "marcadores sustitutos" o "biomarcadores". Como se utiliza en la presente, los términos "marcador sustituto" y "biomarcardor", se utilizan de manera indistinta y se refieren a cualquier indicador o marcador anatómico, bioquímico, estructural, eléctrico, genético o químico que puede correlacionarse de manera confiable con la existencia presente o al desarrollo futuro de una convulsión o trastorno relacionado con las convulsiones. En algunos casos, las técnicas de formación de imágenes del cerebro, tales como la tomografía computarízada (CT), formación de imágenes con resonancia magnética (MRI) o tomografía por emisión de positrones (PET), pueden utilizarse para determinar si un sujeto está en riesgo de desarrollar epilepsia o un trastorno relacionado con las convulsiones. Los biomarcadores adecuados para los métodos de esta invención incluyen, de manera no exclusiva: la determinación mediante MRI, CT u otras técnicas de formación de imágenes, de esclerosis, atrofia o pérdida de volumen en el hipocampo o esclerosis temporal mesial abierta (MTS) o patología anatómica relevante similar; la detección en la sangre, suero o tejidos del paciente de una especie molecular tal como una proteína u otro biomarcador bioquímico, por ejemplo, niveles elevados del factor neutrófico ciliar (CNTF) o niveles elevados en suero de un producto de la degradación neuronal; u otra evidencia de marcadores sustitutos o biomarcadores de que el paciente está en necesidad de tratamiento con un fármaco antiepileptogénico, por ejemplo, un EEG que sugiera un trastorno convulsivo o un trastorno análogo relacionado con las convulsiones o un fenómeno neurológico similar a las convulsiones relacionado con la epilepsia o un trastorno relacionado con las convulsiones. Se espera que muchos más de tales biomarcadores que utilizan una amplia variedad de técnicas de detección se desarrollen en el futuro. Se pretende que cualquiera de tales marcadores o indicadores de la existencia del posible desarrollo futuro de un trastorno compulsivo o un trastorno relacionado con las convulsiones, como se utiliza el último término en la presente, pueda utilizarse en los métodos de esta invención para determinar la necesidad de tratamiento con los compuestos y métodos de esta invención. Una determinación de que un sujeto tiene, o puede estar en riesgo de desarrollar epilepsia o un trastorno análogo relacionado con las convulsiones también incluiría, por ejemplo, una evaluación médica que incluya un historial completo, un examen físico y una serie de pruebas sanguíneas relevantes. También puede incluir un electroencefalograma (EEG), CT, MRI o exploración PET. Una determinación de un riesgo incrementado de desarrollar un trastorno análogo relacionado con las convulsiones también puede hacerse por medio de pruebas genéticas, incluyendo el perfilado de la expresión del gen o técnicas proteómicas. (Véase, Schmidt, D. Rogawski, M. A. Epilepsy Research 50; 71-78 (2002), y Loscher, W, Schmidt D. Epilepsy Research 50; 3-16 (2002)). Para los trastornos siquiátricos que pueden ser "trastornos análogos relacionados con las convulsiones", por ejemplo, Trastorno Bipolar, Trastornos del Control del Impulso, etc., las pruebas anteriores pueden incluir un examen del estado presente y un historial detallado del curso de los síntomas del paciente, tales como los síntomas del trastorno del estado de ánimo y los síntomas sicóticos durante el tiempo y con relación a otros tratamientos que el paciente pueda haber recibido con el tiempo, por ejemplo, un historial clínico. Estos y otros métodos especializados y de rutina permiten al clínico seleccionar a los pacientes en necesidad de terapia, utilizando los métodos y formulaciones de esta invención. En algunas modalidades de la presente invención, los compuestos de carbamato adecuados para utilizarse en la práctica de esta invención se administrarán ya sea solos o de manera concomitante con al menos uno o más de otros compuestos o agentes terapéuticos, por ejemplo, con otros fármacos antiepilépticos, fármacos anticonvulsivos o fármacos neuroprotectores o terapia electroconvulsiva (ECT). En estas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar, prevenir o invertir la epileptogénesís en un paciente. El método incluye el paso de administrar a un paciente en necesidad de tratamiento, una cantidad efectiva de uno de los compuestos de carbamato descritos en la presente, en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de otros compuestos o agentes terapéuticos que tienen la capacidad de tratar o prevenir la epileptogénesis o la capacidad de aumentar los efectos antiepilépticos o neuroprotectores de los compuestos de la invención. Como se utiliza en la presente, el término "administración concomitante" o "administración en combinación" de un compuesto, agente terapéutico o fármaco conocido con un compuesto de la presente invención, significa la administración del fármaco y uno o más compuestos en tal momento, que tanto el fármaco como el compuesto tendrán un efecto terapéutico. En algunos casos, este efecto terapéutico será sinergístico. Tal administración concomitante puede involucrar la administración concurrente (es decir, al mismo tiempo), antes o posterior del fármaco con respecto a la administración de un compuesto de la presente invención. Una persona con experiencia ordinaria en al técnica no tendrá dificultad en determinar el horario, secuencia y dosificaciones de administración apropiados para los fármacos y compuestos particulares de la presente invención. El uno o más de los otros compuestos o agentes terapéuticos, pueden seleccionarse de compuestos que tienen una o más de las siguientes propiedades: actividad antioxidante; actividad antagonista del receptor NMDA, aumento de la inhibición de GABA endógeno; actividad del inhibidor de la NO sintasa; capacidad de unirse al hierro, por ejemplo, un quelante de hierro; capacidad de unirse al calcio, por ejemplo, un quelante del Ca (II); capacidad de unirse al zinc, por ejemplo, un quelante del Zn (II); la capacidad de bloquear de manera efectiva los canales del ion sodio o calcio, o de abrir los canales del ion potasio o cloro en el CNS de un paciente, de manera que la epileptogénesis se inhibe en el paciente. En algunas modalidades preferidas, el uno o más de los otros compuestos o agentes terapéuticos antagonizarán los receptores de NMDA uniéndose a los receptores de NMDA (por ejemplo, uniéndose al sitio de unión de la glicina de los receptores de NMDA) y/o el agente aumentará la inhibición de GABA disminuyendo la captación de GABA glial. Además, el uno o más de los otros compuestos o agentes terapéuticos pueden ser cualquier agente conocido por suprimir la actividad convulsiva, incluso si ese compuesto no es conocido por inhibir la epileptogénesis. Tales agentes incluirían, de manera o exclusiva, cualquier AED efectivo conocido por alguien con experiencia en la técnica o descubierto en el futuro, por ejemplo, los agentes adecuados incluyen, de manera no exclusiva; carbamazepina, clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, gabapentina, lamotigina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, pregabalina, primidona, retigabina, talampanel, tiagabina, topiramato, valproato, vigabatrina, zonisamida, benzodiazepinas, barbituratos o hipnóticos sedantes. En algunas modalidades de la presente invención, el tratamiento estaría dirigido a pacientes que tienen epilepsia o un fenómeno neurológico similar a las convulsiones relacionado con la epilepsia o un trastorno análogo relacionado con las convulsiones, como se definió anteriormente, y tomando ventaja de la capacidad de los compuestos de la presente invención, para invertir la epileptogénesis, permitiría la reducción gradual en las dosificaciones de la medicación de mantenimiento o la intensidad del tratamiento utilizado para controlar las manifestaciones clínicas de la epilepsia o el fenómeno neurologico similar a las convulsiones relacionado con la epilepsia o el trastorno análogo relacionado con las convulsiones del paciente, como se definió anteriormente. Por lo tanto, puesto que el tratamiento con los compuestos de la invención producen la mejora en el trastorno subyacente, al paciente podría retirársele su medición de mantenimiento, incluyendo, de manera no exclusiva, los compuestos de la presente invención mismos, si se están utilizando como la única terapia. Así, a un paciente con epilepsia con una terapia de mantenimiento de una AED convencional, puede retirársele el AED, después de que el tratamiento con uno o más de los compuestos de la presente invención ha invertido el trastorno epiléptico subyacente. Además, a un paciente con un fenómeno neurologico similar a las convulsiones relacionado con la epilepsia o un trastorno análogo relacionado con las convulsiones, como se definió anteriormente, incluyendo de manera no exclusiva, por ejemplo, Trastorno Bipolar, puede graduársele sus medicaciones de mantenimiento por ejemplo, carbonato de litio, conforme el tratamiento con uno o más de los compuestos progresa. De igual manera, sí uno o más de los compuestos se estuvieran utilizando como la terapia única, la dosis de este compuesto puede graduarse a cero con el tiempo. Alguien con experiencia en al técnica puede determinar que tan rápidamente realizar la graduación, basándose en los signos y síntomas clínicos, incluyendo EEG, el progreso de las convulsiones u otros biomarcadores apropiados del trastorno subyacente.

Compuestos de carbamato como compuestos farmacéuticos La presente invención proporciona mezclas enantíoméricas y enantiómeros aislados de Fórmula 1 y/o Fórmula 2 como productos farmacéuticos. Los compuestos de carbamato se formulan como productos farmacéuticos para tratar la epileptogénesis, por ejemplo, para evitar, inhibir, invertir o detener el desarrollo de la epilepsia en un sujeto. En general, los compuestos de carbamato de la presente invención pueden administrarse como composiciones farmacéuticas mediante cualquier método conocido en la técnica para administrar fármacos terapéuticos, incluyendo oral, bucal, tópica, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o mediante supositorio), o parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, subcutánea o intravenosa). La administración de los compuestos directamente al sistema nervioso puede incluir, por ejemplo, la administración a rutas de administración intracerebral, intraventricular, intacerebroventricular, intratecal, intracísternal, intraespinal o períespinal mediante el suministro vía agujas o catéteres intracraneales o intravertebraies con o sin dispositivos de bombeo. Las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires, aerosoles o cualquier otra composición apropiada; y comprender al menos un compuesto de esta invención en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes adecuados son bien conocidos por las personas con experiencia ordinaria en la técnica, y los mismos, y los métodos de formulación de las composiciones, pueden encontrarse en referencias estándar como Alfonso AR: Reminqton's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad y para todos los propósitos. Los portadores líquidos adecuados, especialmente para las soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina acuosa, solución de dextrosa acuosa y glicoles. Los compuestos de carbamato pueden proporcionarse como suspensiones acuosas. Las suspensiones acuosas de la invención pueden contener un compuesto de carbamato en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes pueden incluir, por ejemplo, un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, y agentes de dispersión o humectantes, tales como fosfátido natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilen oxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol), o un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitan). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores, tales como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, aspartame o sacarina. Las formulaciones pueden ajustarse para la osmolaridad. Las suspensiones oleosas para utilizarse en los presentes métodos, pueden formularse suspendiendo un compuesto de carbamato en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida; o una mezcla de éstos. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden agregarse agentes edulcorantes para proporcionar una preparación oral agradable al paladar, tal como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Como un ejemplo de un vehículo oleoso inyectable, véase Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281 :93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser aceite vegetal o un aceite mineral, descrito anteriormente, o mezclas de éstos. Los agentes emulsificantes adecuados incluyen gomas naturales, tales como goma de acacia y goma de tragacanto, fosfátidos naturales, tales como lecitina de soya, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbítan, y los productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietilen sorbitan. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes, como en la formulación de jarabes y elíxires. Tales formulaciones también pueden contener un demulgente, un conservador o un agente colorante. El compuesto de elección, solo o en combinación con otros componentes adecuados, puede hacerse en formulaciones en aerosol (es decir, pueden "nebulizarse") para administrarse vía inhalación. Las formulaciones en aerosol pueden colocarse en propelentes presurizados aceptables, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno y lo similar. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración parenteral, tales como, por ejemplo, mediante rutas intraarticular (en las articulaciones), intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal y subcutánea, pueden incluir soluciones para inyección acuosas y no acuosas, ¡sotónicas estériles, que pueden contener antioxldantes, amortiguadores, bacteriostatos, y solutos que vuelven a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido, y suspensiones acuosas y no acuosas estériles, que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes y conservadores. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse, están el agua y solución de Ringer, un cloruro de sodio isotónico. Además, pueden emplearse convencionalmente aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede emplearse, incluyendo mono o diglicéridos. Además, los ácidos grasos tales como acido oleico, pueden de igual manera, utilizarse en la preparación de los inyectables. Estas soluciones son estériles y generalmente libres de materia indeseable. En donde los compuestos son suficientemente solubles, pueden disolverse directamente en suero fisiológico normal con o sin el uso de solventes orgánicos adecuados, tales como propilenglicol o polietilenglicol. Las dispersiones de los compuestos finamente divididos pueden constituirse en almidón acuoso o solución de carboximetilcelulosa sódica, o en un aceite adecuado, tal como aceite de cacahuate. Estas formulaciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencional bien conocidas. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables conforme se requiera para aproximarse a las condiciones fisiológicas, tales como agentes que ajustan el pH y amortiguadores, agentes que ajustan la toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y lo similar. La concentración de un compuesto de carbamato en estas formulaciones puede variar ampliamente, y se seleccionará basándose principalmente en los volúmenes del fluido, viscosidades, peso corporal y lo similar, de acuerdo con el modo particular de administración seleccionado y las necesidades del paciente. Para la administración IV, la formulación puede ser una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida, utilizando aquellos agentes de dispersión o humectación o agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en diluyentes o un solvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución de 1 ,3-butandiol. Las formulaciones de encomio pueden presentarse en recipientes sellados de dosis unitarias de dosis múltiples, tales como ampollas y viales. Las soluciones y suspensiones para inyección pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles de la clase descrita previamente. Un compuesto de carbamato adecuado para utilizarse en la práctica de esta invención puede, y de manera preferida se administra oralmente. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición puede variar ampliamente, dependiendo del tipo de composición, el tamaño de una dosificación unitaria, el tipo de excipiente y otros factores bien conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. En general, la composición final puede comprender, por ejemplo, de 0.000001 por ciento en peso (% en peso) a 10% en peso del compuesto de carbamato, de manera preferida, 0.00001 % en peso a 1 % en peso, con el resto siendo el excipiente o excipientes. Las formulaciones farmacéuticas para la administración oral pueden formularse utilizando portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica en dosificaciones adecuadas para la administración oral. Tales portadores permiten que las formulaciones farmacéuticas se formulen en formas de dosificación unitaria, tales como tabletas, pildoras, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas, geles, jarabes, pastas aguadas, suspensiones, etc., adecuadas para la ingestión por el paciente. Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden consistir de (a) soluciones líquidas, tales como una cantidad efectiva del ácido nucleico empacado suspendido en diluentes, tal como agua, suero fisiológico o PEG 400; (b) cápsulas, sobrecitos o tabletas, cada uno que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como líquidos, sólidos, gránulos o gelatina; (c) suspensiones en un líquido apropiado; y (d) emulsiones adecuadas. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse a través de la combinación de los compuestos de la presente invención con un excipiente sólido, triturando opcionalmente una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar los compuestos adicionales adecuados, si se desea, para obtener núcleos de tabletas o grageas. Los excipientes sólidos adecuados son rellenos de carbohidrato o proteínas e incluyen, de manera no exclusiva, azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; almidón de maíz, trigo, arroz, papa u otras plantas; celulosa tal como metil celulosa, hidroximetíl celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetílcelulosa de sodio; y gomas incluyendo arábica y de tragacanto; así como proteínas tales como gelatina y colágeno. Si se desea, pueden agregarse agentes desintegrantes o solubilizantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. Las formas de tableta pueden incluir una o más de lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, fosfatos de calcio, almidón de maíz, almidón de papa, celulosa microcristalina, gelatina, dióxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, rellenos, aglutinantes, diluyentes, agentes amortiguadores, agentes humectantes, conservadores, agentes saborizantes, tintes, agentes desintegrantes y portadores farmacéuticamente compatibles. Las formas de pastillas pueden comprender el ingrediente activo en un sabor, por ejemplo, sacarosa, así como trociscos que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y emulsiones de acacia, geles y lo similar, que contienen, además del ingrediente activo, portadores conocidos en la técnica. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en la forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas formulaciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a las temperaturas rectales y por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante rutas intranasal, intraocular, intravaginal e intrarrectal, incluyendo supositorios, insuflación, polvos y formulaciones en aerosol (para los ejemplos de inhalantes esferoidales, véase Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187- 193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111 , 1995). Los compuestos de la presente invención pueden suministrarse de manera transdérmica, mediante una ruta tópica, formulada como barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, jaleas, pinturas, polvos y aerosoles. Los materiales encapsulantes también pueden emplearse con los compuestos de la presente invención y el término "composición" puede incluir el ingrediente activo en combinación con un material encapsulante como una formulación, con o sin otros portadores. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención también pueden suministrarse como microesferas para la liberación lenta en el cuerpo. En una modalidad, las microesferas pueden administrarse vía inyección intradérmica del fármaco, microesferas que contienen (por ejemplo, mifepristona), que se liberan lentamente de manera subcutánea (véase, Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; como formulaciones de gel biodegradables e inyectables (véase, por ejemplo, Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995); o, como microesferas para la administración oral (véase, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Tanto la ruta transdérmica como la intradérmica proporcionan un suministro constante durante semanas o meses. También pueden utilizarse cápsulas en el suministro de los compuestos de la presente invención. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención pueden suministrarse mediante el uso de liposomas que se funden con la membrana celular o se endocitocitan, es decir, empleando ligandos unidos al liposoma que se unen a los receptores de la proteína de la membrana de la superficie de las células, resultando en la endocitosis. Al utilizar liposomas, particularmente en donde la superficie del liposoma porta ligando específicos para las células objetivo, o son dirigidos de otra manera, de manera preferencial a un órgano específico, uno puede enfocar el suministro del compuesto de carbamato hacia las células objetivo in vivo. (Véase, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989). Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden proporcionarse como una sal y pueden formarse con muchos ácidos, incluyendo, de manera no exclusiva, clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en solventes acuosos u otros solventes protónicos que las formas de la base libre correspondientes. En otros casos, la preparación preferida puede ser un polvo liofilizado que puede contener, por ejemplo, cualquiera o todos de los siguientes: histidina 1 mM-50 mM, sacarosa al 0.1 %-2%, manitol al 2%-7%, a un intervalo de pH de 4.5 a 5.5, que se combina con un amortiguador antes del uso. Las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables se refieren a las sales y ésteres que son farmacéuticamente aceptables y que tienen las propiedades farmacológicas deseadas. Tales sales incluyen sales que pueden formarse en donde los protones ácidos presentes en los compuestos son capaces de reaccionar con las bases inorgánicas u orgánicas. Las sales inorgánicas adecuadas incluyen aquéllas formadas con los metales alcalinos, por ejemplo, sodio y potasio, magnesio, calcio y aluminio. Las sales orgánicas adecuadas incluyen aquéllas formadas con las bases orgánicas, tales como las bases de amina, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N metilglucamina, y lo similar. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden incluir sales de adición de ácido formadas de la reacción de las porciones de amina en el compuesto original con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácidos clorhídrico y bromhídrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico y los ácidos alean y arensulfónicos, tales como ácido metansulfónico y ácido bencensulfónico). Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen ésteres formados de los grupos carboxi, sulfoniloxi y fosfonoxi presentes en los compuestos. Cuando hay dos grupos ácidos presentes, una sal o éster farmacéuticamente aceptable puede ser una monosal o éster o una disal o éster monoácido; y de manera similar, en donde hay más de dos grupos ácidos presentes, algunos o todos de tales grupos pueden estar salificados o esterificados. Los compuestos nombrados en esta invención pueden estar presentes en forma no salificada o no esterificada, o en forma salificada y/o esterificada, y la nomenclatura de tales compuestos pretende incluir tanto el compuesto original (no salificado y no esterificado) como sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye las formas de sal y éster farmacéuticamente aceptables de Fórmula 1 y Fórmula 2. Más de una forma cristalina de un enantiómero de Fórmula 1 o Fórmula 2 puede existir y, por lo tanto, también están incluidas en la presente invención. Una composición farmacéutica de la invención puede contener opcionalmente, además de un compuesto de carbamato, al menos un agente terapéutico adicional útil en el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la epileptogénesis. Los métodos para formular las composiciones farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Segunda Edición. Revisada y Expandida. Volúmenes 1-3, editada por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volúmenes 1-2, editada por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volúmenes 1-2, editada por Lieberman et al; publicada por Marcel Dekker, Inc, la descripción de las cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad y para todos los propósitos. Las composiciones farmacéuticas se formulan generalmente como estériles, sustancialmente isotonicas y con cumplimiento total con las regulaciones de la Buena Práctica de Fabricación (GMP) de la Administración de Alimentos y Fármacos de E.U.A.

Regímenes de dosificación La presente invención proporciona métodos para tratar la epileptogénesis en un mamífero utilizando compuestos de carbamato. La cantidad del compuesto de carbamato necesaria para tratar la epileptogénesis se define como una dosis terapéutica o farmacéuticamente efectiva. El programa de dosificación y las cantidades efectivas para este uso, es decir, la dosificación o régimen de dosificación, dependerá de una variedad de factores, incluyendo la etapa de la enfermedad, el estado físico del paciente, la edad y lo similar. En el cálculo del régimen de dosificación para un paciente, el modo de administración también se toma en cuenta. Una persona con experiencia ordinaria en la técnica será capaz sin experimentación indebida, con respecto a esa experiencia y esta descripción, de determinar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de carbamato sustituido particular para la práctica de esta invención (véase, por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding; y Pickar, 1999, Dosage Calculations). Una dosis terapéuticamente efectiva es también una en la cual cualesquier efectos laterales tóxicos o dañinos del agente activo es superado en términos clínicos por los efectos benéficos terapéuticos. Se nota además que para cada sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos, deben evaluarse y ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de los compuestos. Para los propósitos de tratamiento, las composiciones o compuestos descritos en la presente pueden administrarse al sujeto en un solo suministro de un bolo, vía el suministro continuo durante un periodo de tiempo extendido, o en un protocolo de administración repetido (por ejemplo, mediante un protocolo de administración repetido cada hora, diario o semanalmente). Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse, por ejemplo, una o más veces al día, 3 veces por semana o semanalmente. En una modalidad de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se administran oralmente una o dos veces al día. Un régimen de tratamiento con los compuestos de la presente invención puede comenzar, por ejemplo, después de que un sujeto sufre de una lesión que daña el cerebro u otra agresión inicial, pero antes de que se diagnostique al sujeto con epilepsia, por ejemplo, antes de que el sujeto tenga una primera y segunda convulsión. En una modalidad, un sujeto que está siendo tratado con un compuesto que tiene un potencial epileptogénico, por ejemplo, un fármaco sicotrópico, o un sujeto que tiene una enfermedad asociada con un riesgo de desarrollar epilepsia, por ejemplo, autismo, puede comenzar un régimen de tratamiento con un compuesto de carbamato de la presente invención. En ciertas modalidades, el compuesto de carbamato puede administrarse diariamente durante un periodo fijo de tiempo (semana, mes, año) después de la aparición de la lesión que daña el cerebro o la agresión inicial. Un médico que atienda sabrá como determinar que el compuesto de carbamato ha alcanzado un nivel terapéuticamente efectivo, por ejemplo, un examen clínico de un paciente, o midiendo los niveles del fármaco en la sangre o el fluido cerebroespinal. En este contexto, una dosificación terapéuticamente efectiva del agente biológicamente activo puede incluir dosis repetidas con un régimen de tratamiento prolongado que proporcionará resultados clínicamente significativos para evitar, invertir, detener o inhibir el desarrollo de la epilepsia. La determinación de las dosificaciones efectivas en este contexto, se basa típicamente en estudios de modelos animales, seguido por ensayos clínicos en humanos, y seguida por la determinación de las dosificaciones efectivas y los protocolos de administración que reducen de manera significativa la aparición o severidad de los síntomas o condiciones de exposición seleccionados en un sujeto. Los modelos adecuados a este respecto incluyen, por ejemplo, murinos, ratas, porciones, felinos, primates no humanos y otros sujetos de modelos animales aceptados conocidos en la técnica. De manera alterna, las dosificaciones efectivas pueden determinarse modelos in viíro (por ejemplo, ensayos inmunológicos e histopatológicos). Utilizando tales modelos, solo se requieren típicamente cálculos y ajustes ordinarios para determinar una concentración y dosis apropiadas para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de los agentes biológicamente activos (por ejemplo, cantidades que son intranasalmente efectivas, transdérmicamente efectivas, intravenosamente efectivas o intramuscularmente efectivas para provocar una respuesta deseada). En una modalidad ejemplar de la presente invención, las formas de dosificación unitaria de los compuestos se preparan para los regímenes de administración estándar. De esta manera, la composición puede subdividirse fácilmente en dosis más pequeñas con la dirección del médico. Por ejemplo, las dosificaciones unitarias pueden hacerse en polvos, viales o ampollas empacados, y de manera preferida en forma de cápsula o tableta. El compuesto activo presente en estas formas de dosificación unitaria de la composición, puede estar presente en una cantidad de, por ejemplo, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente un gramo o más, para una administración diaria única o múltiple, de acuerdo con la necesidad particular del paciente. Al iniciar el régimen de tratamiento con una dosis diaria mínima de aproximadamente un gramo, los niveles en sangre de los compuestos de carbamato pueden utilizarse para determinar si está indicada una dosis más grande o más pequeña.

La administración efectiva de los compuestos de carbamato de esta invención puede administrarse, por ejemplo, a una dosis oral o parenteral de aproximadamente 0.01 mg/kg/dosis a aproximadamente 150 mg/kg/dosis. De manera preferida, la administración será de aproximadamente 0.1 mg/kg/dosis a aproximadamente 25 mg/kg/dosis, de manera más preferida, de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 18 mg/kg/dosis. Por lo tanto, la cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo contenido por unidad de dosificación como se describe en la presente, puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 7000 mg/día para un sujeto que tiene, por ejemplo, un peso promedio de 70 kg.

Equipos para utilizarse en el tratamiento de la epileptogénesis Después de que un producto farmacéutico que comprende un compuesto de carbamato se ha formulado en un portador adecuado, puede colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para el tratamiento de la epileptogénesis. Además, otro compuesto farmacéutico que comprende al menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento de la epileptogénesis, epilepsia u otro trastorno o condición asociado con la epileptogénesis, puede colocarse en el recipiente también, y etiquetarse para el tratamiento de la enfermedad indicada. Tal etiquetado puede incluir, por ejemplo, instrucciones con respecto a la cantidad, frecuencia y método de administración de cada producto farmacéutico.

Aunque la invención anterior se ha descrito con detalle a manera de ejemplo para propósitos de claridad de entendimiento, será evidente para el experto que ciertos cambios y modificaciones están comprendidos por la descripción, y pueden practicarse sin experimentación indebida dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, que se presentan a manera de ilustración y no de limitación. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar los aspectos específicos de la invención, y no pretenden ser limitaciones.

EJEMPLOS La actividad de un enantiómero S aislado de Fórmula 1 (por ejemplo, Fórmula 7), referido en la presente como el "compuesto de prueba" o TC, se evalúa en los siguientes experimentos para determinar la eficacia del compuesto para la neuroproteccion y en el tratamiento de la epileptogénesis en el modelo de la epilepsia del lóbulo temporal inducida por litio y pilocarpina en la rata.

EJEMPLO 1 El modelo de litio-pilocarpina en la epilepsia del lóbulo temporal El modelo inducido en ratas mediante la pilocarpina asociada con litio (Li-Pilo), reproduce la mayoría de las características clínicas y neurofisiológicas de la epilepsia humana del lóbulo temporal (Turski et al., 1989, Synapse 3:154-171 ; Cavalheiro, 1995, Ital J Neurol Sci 16:33-37). En ratas adultas, la administración sistémica de pilocarpina conduce a un estado epiléptico (SE). La proporción de letalidad alcanza 30-50% durante los primeros días. En los animales sobrevivientes, el daño neuronal predomina dentro de la formación del hipocampo, la corteza piriforme y entorhinal, el tálamo, el complejo amigdaloide, la neocorteza y la sustancia negra. Este periodo de convulsiones agudas es seguido por una fase libre de convulsiones "silenciosa" con una duración media de 14-25 días, después de la cual todos los animales exhiben convulsiones recurrentes espontáneas a la frecuencia usual de 2 a 5 por semana (Turski et al., 1989, Synapse 3:154-171 ; Cavalheiro, 1995, Ital J Neurol Sci 16:33-37; Dube et al., 2001 , Exp Neurol 167:227-241 ).

Litio-pilocarpina y tratamientos con el compuesto de prueba Ratas Wistar macho que pesan 225-250 g, proporcionadas por Janvier Breeding Center (Le Genest-St-lste, Francia), se alojaron bajo condiciones estándar controladas (ciclo de luz/oscuridad, 7.00 a.m.-7.00 p.m., luces encendidas), con alimento y agua disponibles ad libitum. Toda la experimentación animal se realizó de acuerdo con las reglas de la Directiva del Consejo de Comunidades Europeas de Noviembre 24, de 1986 (86/609/EEC), y el Departamento Francés de Agricultura (Licencia N° 67-97). Para el implante del electrodo, las ratas se anestesiaron mediante inyección i.p. de 2.5 mg/kg de diazepam (DZP, Valium, Roche, Francia) y 1 mg/kg de clorhidrato de ketamina (Imalgene 1000, Rhone Merrieux, Francia). Cuatro electrodos de registro de un solo contacto se colocaron en el cráneo, sobre la corteza parietal, dos en cada lado.

Inducción del estado epiléptico Tratamiento con el compuesto de prueba y aparición de convulsiones recurrentes espontáneas (SRS) Todas las ratas recibieron cloruro de litio (3 meq/kg, i.p., Sigma, St Louis, Mo, E.U.A.); aproximadamente 20 horas más tarde, los animales se colocaron se colocaron en cajas de plexiglás, con el fin de registrar el EEG cortical de la línea basal. Se administró bromuro de metilescopolamina (1 mg/kg, s.c, Sigma) para limitar los efectos periféricos del convulsivo. El SE se indujo inyectando clorhidrato de pilocarpina (25 mg/kg, s.c, Sigma) 30 minutos después de la metilescopolamina. La actividad cortical del EEG bilateral se registró durante toda la duración del SE y los cambios del comportamiento se anotaron. Los efectos de las dosis que se incrementan del compuesto de prueba se estudiaron en 3 grupos de ratas. Los animales del primer grupo recibieron 10 mg/kg del compuesto de prueba, i.p., 1 hora después del inicio del SE (pilo-TC10), mientras que los animales de los grupos 2 y 3 recibieron 30 y 60 mg/kg del compuesto de prueba (pilo-TC30 y pilo-TC60), respectivamente. Otro grupo se inyectó con 2 mg/kg de diazepam (DZP, i.m.) a 1 hora después del inicio del SE, que es nuestro tratamiento estándar para mejorar la supervivencia de los animales después del SE (pilo-DZP). El grupo de control recibió suero fisiológico en lugar de la pilocarpina y el compuesto de prueba (suero fisiológico-suero fisiológico). Las ratas de pilo-compuesto de prueba ratas que sobreviven al SE se inyectaron a continuación aproximadamente 10 horas después de la primera inyección del compuesto de prueba con una segunda inyección i.p. de la misma dosis del compuesto de prueba, y se mantuvieron bajo un tratamiento de dos veces al día con el compuesto de prueba durante 6 días adicionales. Pilo-DZP recibieron una segunda inyección de 1 mg/kg de DZP en el día del SE a aproximadamente 0 horas después de la primera. Posteriormente, las ratas con Pilo-DZP y con suero fisiológico-suero fisiológico recibieron dos veces al día un volumen equivalente de suero fisiológico. Los efectos del compuesto de prueba en el EEG y en la latencia para la aparición de las SRS se investigaron mediante un registro con video diario de los animales durante 10 horas por día, y el registro de la actividad electrográfica dos veces a la semana durante 8 horas.

Cuantificación de las densidades celulares La cuantificación de las densidades celulares se realizó a los 6 días después del SE en 8 ratas con pilo-DZP, 8 con pilo-TC10, 7 con pilo-TC30, 7 con pilo-TC60, y 6 con suero fisiológico-suero fisiológico. A los 14 días después del SE, los animales se anestesiaron profundamente con 1.8 g/kg de pentobarbital (Dolethal®, Vetoquinol, Lure, Francia). Los cerebros se retiraron y se congelaron. Se cortaron secciones de 20 pm en serie en un crióstato, se secaron con aire durante varios días antes de teñir con tionina. La cuantificación de las densidades celulares se realizó con una rejilla microscópica de 10 x 10 cajas de 1 cm2 en las secciones coronales de acuerdo con las coordenadas estereotáxicas del atlas del cerebro de la rata (Paxinos y Watson, 1986). Los conteos celulares se realizaron dos veces de una manera ciega y fueron el promedio de al menos 3 valores de 2 secciones adyacentes en cada animal individual. Los conteos involucraron únicamente las células mayores de 10 pm, las pequeñas se consideran células gliales.

Tinción con Timm A los 2 meses después del inicio de las convulsiones recurrentes espontáneas, el surgimiento de las fibras musgosas se examinó en las ratas en el periodo crónico expuesto al compuesto de prueba o DZP y en 3 ratas de suero fisiológico-suero fisiológico. Los animales se anestesiaron profundamente y se perfundieron transcardialmente con suero fisiológico seguido por 100 mi de Na2S al 1.15% (peso/volumen) en amortiguador de fosfato 0.1 M, y 100 mi de formaldehído al 4% (volumen/volumen) en amortiguador de fosfato 0.1 M. Los cerebros se retiraron del cráneo, se postfijaron en formaldehído al 4% durante 3-5 horas y se cortaron secciones de 40 µ?t? en un vibratomo deslizante y se montaron en portaobjetos recubiertos con gelatina. Al siguiente día, las secciones se revelaron en la oscuridad en una solución a 26°C de goma arábica al 50% (peso/volumen) (160 mi), amortiguador de citrato de sodio (30 mi), hidroquinona al 5.7% (peso/volumen) (80 mi) y nitrato de plata al 10% (peso/volumen) (2.5 mi) durante 40-45 minutos. Las secciones se enjuagaron entonces con agua del grifo a 40°C durante al menos 45 minutos, se enjuagaron rápidamente con agua destilada y se dejaron secar. Se deshidrataron en etanol y se cubrieron con un cubreobjetos. El surgimiento de las fibras musgosas se evaluó de acuerdo con el criterio descrito previamente en el hipocampo dorsal (Cavazos et al., 1991 , J Neurosci 1 :2795-2803.), que es como sigue: 0 - sin gránulos entre las puntas y las crestas de DG¡ 1 - gránulos escasos en la región supragranular en una distribución desigual entre las puntas y la cresta de DG; 2 - gránulos más numerosos en una distribución continua entre las puntas y la cresta de DG; 3 - gránulos prominentes en un patrón continuo entre las puntas y la cresta, con zonas ocasionales de gránulos confluentes entre las puntas y la cresta; 4 - gránulos prominentes que forman una banda laminar densa confluente entre las puntas y la cresta y 5 - banda laminar densa confluente de gránulos que se extiende en la capa molecular interna.

Análisis de los datos Para la comparación de las características del SE en los animales con pilo-suero fisiológico y pilo-compuesto de prueba, se utilizó una prueba t de Student no apareada. La comparación entre el número de ratas que convulsionan en ambos grupos, se realizó por medio de una prueba de Chi cuadrada. Para el daño neuronal, los análisis estadísticos entre los grupos se realizó utilizando una ANOVA seguida por una prueba de Fisher para las comparación múltiples, utilizando un programa Statview (Fisher RA, 1946a, Statistical Methods for Research Workers (10a edición) Oliver & Boyd, Edimburgo; Fisher RA, 1946b, The Design of Experiments (4a edición) Oliver & Boyd, Edimburgo).

Características del comportamiento y del EEG del estado epiléptico por litio-pilocarpina Un número total de ratas Sprague-Dawley que pesan 250-330 g se sometió a SE inducido por Li-pilo. Las características del comportamiento de SE fueron idénticas en los grupos de pilo-suero fisiológico y pilo-compuesto de prueba. En el transcurso de 5 minutos después de la inyección de pilocarpina, las ratas desarrollaron diarrea, piloerección y otros signos de estimulación colinérgica. Durante los siguientes 15-20 minutos, las ratas exhibieron cabeza bamboleante, rascado, mascado y comportamiento exploratorio. Las convulsiones recurrentes iniciaron aproximadamente a los 15-20 minutos después de la administración de pilocarpina. Estas convulsiones con episodios asociados de mioclonos de la cabeza y los miembros delanteros bilaterales con erguimiento y caída, progresaron a SE a alrededor de 35-40 minutos después de la pilocarpina, como se describió previamente (Turski et al., 1983, Behav Brain Res 9:315-335.).

Patrones del EEG durante el SE Durante la primera hora del SE, en la ausencia del tratamiento farmacológico, la amplitud del EEG se incrementó progresivamente mientras que la frecuencia disminuyó. En el transcurso de 5 minutos después de la inyección de pilocarpina, la actividad del EEG de fondo normal se reemplazó con una actividad rápida de bajo voltaje en la corteza mientras que el ritmo theta (5-7 Hz), apareció en el hipocampo. A los 15-20 minutos, la actividad rápida de alto voltaje superpuesta sobre el ritmo theta del hipocampo y picos aislados de alto voltaje se registraron únicamente en el hipocampo, mientras que la actividad de la corteza no cambio sustancialmente. A los 35-40 minutos después de la inyección de pilocarpina, los animales desarrollaron convulsiones electrográficas típicas con actividad rápida de alto voltaje presente en el hipocampo y la corteza, que ocurrió primero como ráfagas de actividad que preceden las convulsiones, y seguida por trenes continuos de picos de alto voltaje y polipicos que duran hasta la administración de DZP o el compuesto de prueba. A aproximadamente 3-4 horas del SE, el EEG del hipocampo se caracterizó por descargas electrográficas periódicas (PED, aproximadamente una/segundo) en el grupo con pilo-DZP y con pilo-10 en el hipocampo y la corteza. La amplitud de la actividad del fondo del EEG fue baja en los animales con pilo-TC60. A las 6-7 horas del SE, la actividad de picos todavía estaba presente en la corteza y el hipocampo en las ratas tratadas con DZP y TC10, mientras que la amplitud del EEG disminuyó y volvió a los niveles de la línea basal en el hipocampo de las ratas con TC30 y en ambas estructuras de las ratas tratadas con TC60. No hubo diferencia entre los grupos con TC10, TC30 y TC60. A las 9 horas del SE, los picos aislados todavía se registraban en el hipocampo de las ratas tratadas con el compuesto de prueba, y ocasionalmente en la corteza. En ambas estructuras, la actividad del fondo fue de una amplitud muy baja en ese momento.

Mortalidad inducida por el SE Durante las primeras 48 horas después del SE, el grado de mortalidad fue similar en las ratas con pilo-DZP (23%, 5/22), las ratas con p¡lo-TC10 (26%, 6/23), y las ratas con pilo-TC30 (20%, 5/25). La proporción de mortalidad se redujo en gran medida en las ratas con pilo-TC60, en la cual solo alcanzó 4% (1/23). La diferencia fue estadísticamente significativa (p < 0.01 ).

Características del EEG de la fase silenciosa y aparición de convulsiones recurrentes espontáneas Los patrones del EEG durante el periodo silencioso fueron similares en las ratas con pilo-DZP y pilo-TC10, 30 ó 60. A los 24 y 48 horas después del SE, el EEG de la línea basal todavía estaba caracterizado por la aparición de PED en las cuales las ondas o picos grandes pueden superponerse. Entre 1 y 8 horas después de la inyección del compuesto de prueba o la inyección del vehículo, no hubo cambio en los grupos con pilo-DZP o pilo-TC10. En las ratas con TC30 y TC60, la frecuencia y amplitud de las PED disminuyó tan pronto como 10 minutos después de la inyección y se reemplazaron por los picos de amplitud grande en el grupo de TC30 y de amplitud baja en el grupo de TC60. A las 4 horas después de la inyección, el EEG había regresado a los niveles de la línea basal en los dos últimos grupos. A los 6 días después del SE, el EEG todavía era de amplitud más baja que antes de la inyección de pilocarpina y en la mayoría de los grupos, todavía podían registrarse picos, ocasionalmente en las ratas con pilo-DZP, -TC10 y -TC30. En las ratas con pilo-TC60, la frecuencia de los picos de amplitud grande fue más alta que en todos los otros grupos. Después de la inyección del compuesto de prueba o el vehículo, el registro del EEG no se afectó por la inyección de los grupos con pilo-DZP y pilo-TC10. En las ratas con p¡lo-TC30, la inyección indujo la aparición de ondas lentas en el EEG del hipocampo y la corteza y una frecuencia disminuida de los picos en las ratas con pilo-TC60.

Todas las ratas expuestas a DZP, TC10 y TC30 y estudiadas hasta la fase crónica, desarrollaron SRS con una latencia similar. La latencia fue de 18.2 ± 6.9 días (n = 9) en las ratas con pilo-DZP, 15.4 ± 5.1 días (n = 7) en las ratas con pilo-TC10, 18.9 ± 9.0 días (n = 10) en las ratas con pilo-TC30. En el grupo de ratas sometidas a TC60, un subgrupo de ratas se volvió epiléptico con una latencia similar a aquélla de los otros grupos, es decir 17.6 ± 8.7 días (n = 7), mientras que otro grupo de ratas se volvió epiléptico con un retraso mucho más largo que varía de 109 a 191 días post-SE (149.8 ± 36.0 días, n = 4), y una rata no se volvió epiléptica en un retraso de 9 meses post-SE. La diferencia en la latencia a las SRS entre las ratas con pilo-DZP, pilo-TC10, pilo-TC30 y el primer subgrupo con pilo-TPM60 no es estadísticamente significativa. Ninguna de las ratas con suero fisiológico-suero fisiológico (n = 5), desarrolló SRS. Para calcular la frecuencia de SRS en las ratas expuestas a pilocarpina, se consideró la severidad de las convulsiones y se distinguió entre las convulsiones de la etapa III (convulsiones clónicas de los músculos faciales y los miembros anteriores) y la etapa IV-V (erguimiento y caída). La frecuencia de las SRS de etapa III por semana en las ratas con pilo-DZP y pilo-compuesto de prueba fue variable entre los grupos. Fue baja, constante en los grupos con pilo-DZP y pilo-TC60 (con un inicio temprano de las SRS) durante las primeras 3 semanas y había desaparecido durante la 4a semana en el grupo con pilo-DZP. La frecuencia de las SRS de la etapa III fue más alta en el grupo con pilo-TC10, en donde se incrementó de manera significativa con respecto a los valores con pilo-DZP durante las semanas 3 y 4. La frecuencia de las SRS de la etapa IV-V más severas, fue más alta durante la primera semana en la mayoría de los grupos, excepto con pilo-TC30 y TC60, con el inicio tardío de las convulsiones, en donde la frecuencia de las SRS fue constante durante todas las 4 semanas en el grupo con TC30 y durante las primeras dos semanas en el grupo con pilo-TC60 con un inicio tardío de las SRS, en el cual ninguna convulsión de la etapa IV-V se registró después de la segunda semana. La frecuencia de las SRS de la etapa IV-V se redujo de manera significativa en los grupos con TC10, TC30 y TC60 (con un inicio temprano de las SRS) (2.3-6,1 SRS por semana), en comparación con el grupo con pilo-DZP (11.3 SRS por semana) durante la primera semana. Durante las semanas 2-4v la frecuencia de las SRS de etapa IV-V se redujo en todos los grupos en comparación la primera semana, alcanzando valores de 2-6 convulsiones por semana, excepto en el grupo con pilo-TC60, con un inicio temprano de las SRS, en donde la frecuencia de las convulsiones se redujo significativamente a 0.6-0.9 convulsiones por semana en comparación con el grupo con pilo-DZP, en el cual la frecuencia de las SRS varió de 3.3 a 5.8.

Densidades celulares en el hipocampo, tálamo y corteza En las ratas con pilo-DZP comparadas con las ratas con suero fisiológico-suero fisiológico, el número de células disminuyó masivamente en la región CA1 del hipocampo (70% de pérdida celular en la capa de células piramidales), mientras que la región CAS fue dañada menos extensamente (54% de pérdida celular en CA3a y 31 % en CA3b). En la circunvolución dentada, las ratas con pilo-DZP experimentaron pérdida celular extensa en el hilio (73%), mientras que la capa de células granulares no mostró un daño visible. Se observó un daño similar en el hipocampo ventral, pero los conteos celulares no se realizaron en esta región. También se registró un daño extenso en el núcleo talámico lateral (91 % de pérdida celular), mientras que el núcleo talámico mediodorsal fue dañado moderadamente (56%). En la corteza piriforme, la pérdida celular fue total en las capas lll-IV que ya no fueron visibles, y alcanzó 53% en la capa II en las ratas con pilo-DZP. En la corteza entorhinal dorsal, las capas II y lll-IV sufrieron un daño ligero (9 y 15%, respectivamente). La capa II de la corteza entorhinal ventral se conservó totalmente, mientras que las capas lll-IV sufrieron un 44% de pérdida celular. En el hipocampo de los animales con pilo-compuesto de prueba, la pérdida celular se redujo en comparación con las ratas con pilo-DZP en la capa piramidal CA1 , en la cual la pérdida celular alcanzó 75% en los animales con pilo-DZP y 35 y 16% con pilo-TC30 o pilo-TC60, respectivamente. Esta diferencia fue estadísticamente significativa a las dos dosis del compuesto de prueba. En la capa piramidal CAS, el compuesto de prueba no proporcionó ninguna protección en el área CA3a, mientras que la dosis de 60 mg/kg del compuesto de prueba fue significativamente neuroprotectora en CA3b. En la circunvolución dentada, la pérdida celular en el hilio fue similar en los animales con pilo-compuesto de prueba (69-72%) y con pilo-DZP (73%). En los dos núcleos talámicos, la dosis de 60 mg/kg fue también protectora para reducir el daño neuronal por 65 y 42% en los núcleos lateral y mediodorsal, respectivamente. En la corteza cerebral, el tratamiento con el compuesto de prueba, proporcionó protección neuronal en comparación con el DZP únicamente a la dosis más alta, 60 mg/kg. A las dos dosis más bajas, 10 y 30 mg/kg, la pérdida total de células y la desorganización del tejido, observadas en las capas lll-IV de la corteza piriforme, fueron idénticas en las ratas con pilo-DZP y las ratas con pilo-compuesto de prueba, y no permitieron ningún conteo en ninguno de los grupos. En las capas II y lll-IV de la corteza piriforme, el tratamiento con TC60 redujo el daño neuronal registrado en las ratas con pilo-DZP por 41 y 44%, respectivamente. En la corteza entorhinal ventral, la neuroprotección se indujo por la administración de TC60 en las capas lll-IV y alcanzó 31 % en comparación con las ratas con pilo-DZP. En la corteza entorhinal, hubo un ligero empeoramiento de la pérdida celular en las ratas con pilo-TC10 en comparación con las ratas con pilo-DZP en las capas lll-IV de la corteza entorhinal dorsal (28% más daño) y las capas lll-IV de la corteza entorhinal ventral (35% más daño). A las otras dosis del compuesto de prueba, la pérdida celular en la corteza entorhinal fue similar a la registrada en las ratas con pilo-DZP.

Surgimiento de las fibras musgosas en el hipocampo Todas las ratas que exhiben SRS en los grupos con pilo-DZP y pilo-TPM mostraron una intensidad similar de la tinción con Timm en la capa molecular interna de la circunvolución dentada (calificaciones 2-4). La tinción con Timm estaba presente en los dientes superiores e inferiores de la circunvolución dentada. El valor medio de la calificación de Timm en el diente superior, alcanzó 2.8 ± 0.8 en las ratas con pilo-DZP (n = 9), 1.5 + 0.6 en las ratas con pilo-TC10 (n = 7), 2.6 ± 1.0 en las ratas con pilo-TC30 ratas (n = 10), y 1.5 ± 0.7 en el grupo completo de ratas con pilo-TC60 (n = 11 ). Cuando el grupo de pilo-compuesto de prueba a 60 mg/kg se subdividió de acuerdo con la latencia a las SRS, el subgrupo con la aparición inicial de SRS mostró una calificación de Timm de 1.8 ± 0.6 (n = 6) y el subgrupo de ratas con una aparición tardía o ausencia de SRS tuvo una calificación de Timm de 1.2 ± 0.6 (n = 5). Los valores registrados en las ratas con pilo-DZP, fueron estadísticamente diferentes de manera significativa de los valores en el subgrupo con pilo-TC10 (p = 0.032) y el pilo-TC60 con convulsiones tardías o sin convulsiones (p = 0.016).

Discusión y conclusiones Los resultados del presente estudio muestran que un tratamiento de 7 días con el compuesto de prueba, iniciando a 1 hora después del inicio del SE es capaz de proteger algunas áreas del cerebro del daño neuronal, por ejemplo, en la capa de las células piramidales del área CA1 y CA3b, el tálamo mediodorsal, las capas II y 11 MV de la corteza piriforme y las capas lll-IV de la corteza entorhinal ventral, pero sólo a la dosis más alta del compuesto de prueba, es decir, 60 mg/kg. La última dosis del compuesto de prueba es también capaz de retrasar la aparición de las SRS, al menos en un subgrupo de animales que se vuelven epilépticos con un retraso medio que fue aproximadamente 9 veces más largo que en los otros grupos de animales y un animal no se volvió epiléptico en un retraso de 9 meses después del SE. Estos resultados muestran que un compuesto con propiedades antiictales, que son las propiedades clásicas de la mayoría de los fármacos antiepilépticos comercializados, es también capaz de retrasar la epileptogénesis, es decir, es antiepileptogénico. Los datos del presente estudio muestran también que el tratamiento con el compuesto de prueba, cualquiera que sea la dosis utilizada, disminuye la severidad de la epilepsia, puesto que disminuye el número de convulsiones de la etapa IV-V, principalmente durante la primera semana de aparición y durante todo el periodo de 4 semanas de observación con el tratamiento con el compuesto de prueba a 60 mg/kg. Además, en el grupo con TC10, hubo un desplazamiento hacia un incremento en la aparición de convulsiones de la etapa III menos severas, que son más numerosas que en el grupo con pilo-DZP.

EJEMPLO DOS El objeto del presente proyecto fue continuar el estudio reportado en el Ejemplo uno anterior sobre las potenciales propiedades neuroprotectoras y antiepileptogénicas del compuesto de prueba (TC) en el modelo de litio-pilocarpina (Li-Pilo) de la epilepsia del lóbulo temporal. En el primer estudio, se demostró que el TC era capaz de proteger las áreas CA1 y CA3 del hipocampo, la corteza piriforme y entorhinal ventral del daño neuronal inducido por el estado epiléptico (SE) por Li-Pilo. La mayoría de estas propiedades neuroprotectoras ocurrieron a la dosis más alta estudiada, 60 mg/kg y el tratamiento fue capaz de retrasar la aparición de las convulsiones espontáneas en un 36% (4 de 1 ) de las ratas. En el presente ejemplo, se estudian las consecuencias del tratamiento con las dosis más altas de TC en el daño neuronal y la epileptogénesis.

El modelo de litio-pilocarpina de la epilepsia del lóbulo temporal El modelo de la epilepsia inducida en ratas por la pilocarpina asociada con litio (Li-Pilo) reproduce la mayoría de las características clínicas y neurofisiológicas de la epilepsia humana del lóbulo temporal (Turski et al., 1989; Cavalheiro, 1995). En ratas adultas, la administración sistémica de pilocarpina conduce al SE, que puede durar hasta 24 horas. La proporción de letalidad alcanza 30-50% durante los primeros días. En los animales sobrevivientes, el daño neuronal predomina adentro de la formación del hipocampo, las cortezas piriforme y entorhinal, el tálamo, el complejo amigdaloide, la neocorteza y la sustancia negra. Este periodo de convulsiones agudas es seguido por una fase libre de convulsiones "silenciosa" con una duración media de 14-25 días, después de la cual, todos los animales exhiben convulsiones recurrentes espontáneas a la frecuencia usual de 2 a 5 por semana (Turski et al., 1989; Cavalheiro, 1995; Dubé et al., 2001 ). Los fármacos antiepilépticos actuales no evitan la epileptogénesis y son sólo eficientes de manera transitoria en las convulsiones recurrentes. En nuestro estudio previo, estudiamos los efectos potenciales neuroprotectores y antiepileptogénicos de dosis que se incrementan de TC, dadas en monoterapia, y se comparan con nuestro tratamiento estándar con diazepam (DZP), dado principalmente para evitar una alta mortalidad. Estos datos muestran que un tratamiento de 7 días con 10, 30 ó 60 mg/kg de TC, iniciando a 1 hora después del inicio del SE, es capaz de proteger algunas áreas del cerebro del daño neuronal. Este efecto es estadísticamente significativo en la capa de las células piramidales de las áreas CA1 y CA3b, el tálamo mediodorsal, las capas II y lll-IV de la corteza piriforme y las capas lll-IV de la corteza entorhinal ventral, pero sólo a la dosis más alta de TC, es decir, 60 mg/kg. Además, parece que la última dosis del TC también es la única que es capaz de retrasar la aparición de las SRS, al menos en un subgrupo de animales que se volvieron epilépticos con un retraso medios que fue aproximadamente 9 veces más largo que aquél en los otros grupos de animales, y un animal no se volvió epiléptico en un retraso de 9 meses después del SE. En el estudio presente, se probaron los efectos de diferentes dosis de TC, es decir 30, 60, 90 y 120 mg/kg (TC30, TC60, TC90 y TC120) utilizando el mismo diseño que en el estudio previo. El tratamiento se inició una hora después del inicio del SE y los animales se trataron con una segunda inyección de la misma dosis del fármaco. Este tratamiento inicial del SE fue seguido por un tratamiento de 6 días con el TC. Este reporte se relaciona con los efectos de las cuatro dosis diferentes de TC en el daño neuronal, valorado en el hipocampo, las cortezas del parahipocampo, el tálamo y la amígdala a los 14 días después del SE y en la latencia y la frecuencia de las convulsiones epilépticas espontáneas.

Métodos Animales Ratas Sprague-Dawley macho adultas proporcionadas por Janvier Breeding Center (Le Genest-St-lsle, Francia) se alojaron bajo condiciones estándar controladas, sin hacinamiento a 20-22°C (ciclo de luz oscuridad, 7.00 a.m.-7.00 p.m., luces encendidas), con alimento y agua disponibles ad libitum. Toda la experimentación animal se realizó de acuerdo con las reglas de la Directiva del Consejo de Comunidades Europeas de Noviembre 24, de 1986 (86/609/EEC), y el Departamento Francés de Agricultura (Licencia N° 67-97).

Inducción del estado epiléptico, tratamiento con el TC y aparición de las SRS Todas las ratas recibieron cloruro de litio (3 meq/kg, i.p., Sigma, St Louis, Mo, E.U.A.); aproximadamente 20 horas más tarde, todos los animales recibieron también bromuro de metilescopolamina (1 mg/kg, s.c, Sigma) que se administró para limitar los efectos periféricos del convulsivo. El SE se indujo inyectando clorhidrato de pilocarpina (25 mg/kg, s.c, Sigma) 30 minutos después de la metilescopolamina. Los efectos de dosis que se incrementan de TC se estudiaron en 5 grupos de ratas. Los animales recibieron ya sea 2.5 mg/kg de DZP, i.m., o 30, 60, 90 ó 120 mg/kg de TC (TC30, TC60, TC90, TC120), i.p., a 1 hora después del inicio del SE. El grupo de control recibió el vehículo en lugar de la pilocarpina y el TC. Las ratas que sobreviven al SE se inyectaron entonces aproximadamente 10 horas después de la primera inyección del TC con una segunda inyección i.p. de 1.25 mg/kg de DZP para el grupo con DZP o de la misma dosis de TC que en la mañana y se mantuvieron bajo un tratamiento con TC dos veces al día (s.c.) durante 6 días adicionales, mientras que las ratas con DZP recibieron una inyección del vehículo. Los efectos del DZP y las 4 dosis de TC en la epileptogénesis se investigaron mediante registro con video diario de los animales durante 10 horas por día. El registro con video se realizó durante 4 semanas, durante las cuales la aparición de la primera convulsión se anotó, así como el número total de convulsiones durante todo el periodo. Los animales se sacaron del sistema de registro con video y se mantuvieron durante 4 semanas adicionales en nuestras instalaciones para animales antes de que se sacrificaran, después de un periodo total de 8 semanas de epilepsia. Las ratas que no exhibieron convulsiones se sacrificaron después de 5 meses de registro con video.

Cuantificación de las densidades celulares La cuantificación de las densidades celulares se realizó en dos momentos después del SE: un primer grupo se estudió 14 días después del SE y estuvo compuesto por 7 ratas con DZP, 8 con TC30, 1 con TC60, 10 con TC90, 8 con TC120 y 8 de control, no sometidas al SE. Un segundo grupo utilizado para el estudio de la latencia de las SRS se sacrificó a las 8 semanas después de la primera SRS o a los 5 meses, cuando no pudo observarse ninguna SRS en ese retraso, y estuvo compuesto por 14 ratas con DZP, 8 con TC30, 10 con TC60, 11 con TC90, 9 con TC120. Por el momento, el conteo neuronal está todavía en progreso en el segundo grupo de anímales estudiado para la epileptogénesís y el conteo a largo plazo y los datos relacionados con esa parte del estudio no se incluirán en el presente reporte. Para el conteo neuronal, los animales se anestesiaron profundamente con 1.8 g/kg de pentobarbital (Dolethal®, Vétoquinol, Lure, Francia). Los cerebros se retiraron entonces y se congelaron. Se cortaron secciones en serie de 20 µ?? en un crióstato, se secaron con aire durante varios días antes de la tinción con tionina. La cuantificación de las densidades celulares se realizó con una rejilla microscópica con de 10 x 10 cajas de 1 cm2 en las secciones coronales de acuerdo con las coordenadas estereotáxicas del atlas del cerebro de la rata (Paxinos y Watson, 1986). La rejilla de conteo se colocó en un área bien definida de la estructura cerebral de interés y el conteo se llevó a cabo con una amplificación microscópica de 200 ó 400 veces, definida para cada estructura cerebral única. Los conteos celulares se realizaron dos veces en cada lado de tres secciones adyacentes para cada región, por un solo observador sin conocimiento del tratamiento de los animales. El número de células obtenidas en los 12 campos contados en cada estructura cerebral se promedió. Este procedimiento se utilizó para reducir al mínimo los errores potenciales que pueden resultar de un conteo doble que conduce a la sobreestimación del número de células. Las neuronas que tocan los bordes inferior y derecho de la rejilla no se contaron. Los conteos involucraron sólo neuronas con cuerpos celulares mayores que 10 µ?t?. Las células con cuerpos celulares pequeños se consideraron células gliales y no se contaron.

Análisis de los datos Para el daño neuronal y la epileptogénesis, se realizó un análisis estadístico entre los grupos, por medio de un análisis de varianza de una vía, seguido por una prueba de Dunnet o de Fisher post-hoc, utilizando el programa Statistica.

Resultados Características del comportamiento del estado epiléptico por litio-pilocarpina Un número total de 143 ratas Sprague-Dawley que pesan 250-330 g se sometió a SE inducido por litio-pilocarpina (Li-pilo). En este número, 10 no desarrollaron SE, mientras que 133 ratas desarrollaron un SE por Li-pilo completamente característico. Las características del comportamiento del SE fueron idénticas en ambos grupos con li-pilo-DZP y li-pilo-TC. En el transcurso de 5 minutos después de la inyección de pilocarpina, las ratas desarrollaron diarrea, piloerección y otros signos de estimulación colinérgica. Durante los siguientes 15-20 minutos, las ratas exhibieron cabeza bamboleante, rascado, mascado y comportamiento exploratorio. Las convulsiones recurrentes se iniciaron aproximadamente 15-20 minutos después de la administración de pilocarpina. Estas convulsiones, cuyos episodios asociados de miocionos de la cabeza y los miembros delanteros bilaterales, con erguimiento y caída, progresaron a SE a aproximadamente 35-40 minutos después de la pilocarpina, como se describió previamente (Turski et al., 1989; Dubé et al., 2001 ; André et al., 2003). El grupo de control no sometido a SE y que recibió litio y suero fisiológico estaba compuesto de 20 ratas. En el grupo de 57 animales dedicados al conteo celular a los 14 días después del SE, un número total de 13 ratas murió durante las primeras 48 horas después del SE. El grado de mortalidad varió con el: 36% (4/1 1 ) de las ratas con DZP, 33% (4/12) de las ratas con TC30, 8% (1/12) de las ratas con TC60, 0% (0/10) de las ratas con TC90 y 33% (4/12) de las ratas con TC120 murieron. En el grupo con DZP, las 4 ratas murieron en las primeras 24 horas después del SE. En el grupo de las ratas con TC30, una rata murió en el día del SE, una rata murió 24 horas después del SE y dos ratas a las 48 horas. En el grupo de las ratas con TC60, una rata murió a las 48 horas después del SE. En el grupo de las ratas con TC120, dos ratas murieron a las 24 horas y dos a las 48 horas después del SE. En el grupo de 55 animales dedicados al estudio de la latencia para las SRS y el conteo celular tardío, el grado de mortalidad durante las primeras 48 horas después del SE fue el siguiente: 7% (1/14) de las ratas con DZP, 27% (3/ 1 ) de las ratas con TC30, 0% (0/10) de las ratas con TC60, 0% (0/11 ) de las ratas con TC90 y 0% (0/9) de las ratas con TC120 murieron. En el grupo de las ratas con DZP, una rata murió durante las primeras 24 horas después del SE. En el grupo de TC30, dos ratas murieron a las 24 horas y una a las 48 horas después del SE.

Densidades celulares en el hipocampo y la corteza en la fase inicial (14 días después del SE) En las ratas con DZP en comparación con las ratas de control, el número de neuronas disminuyó masivamente en la región CA1 del hipocampo (85% de supresión en la capa celular piramidal), mientras que la región CA3 fue dañada de manera menos extensa (40% de pérdida) (Cuadro 1 y Figura 1 ). En la circunvolución dentada, las ratas con DZP experimentaron una pérdida neuronal extensa en el hilio (65%), mientras que la capa de las células granulares no mostró un daño abierto. La misma distribución del daño se observó en el hipocampo ventral, pero los conteos celulares no se realizaron en esta región. En el tálamo, la pérdida neuronal fue moderada en los núcleos mediodorsal central y lateral, el dorsolateral medio dorsal y en el central medio (18, 24, 40 y 34% de supresión, respectivamente), más marcada en el núcleo mediodorsal (49%) y mayor en la división ventral lateral del núcleo dorsolateral (90%) (Cuadro 1 y Figura 2). En la amígdala, la pérdida neuronal fue moderada en el núcleo medio ventral posterior (38%) u más marcada en los núcleos basolateral y medio dorsal anterior (73 y 53% de supresión, respectivamente). No hubo daño neuronal en el núcleo central (Cuadro 1 y Figura 3). En la corteza piriforme, la pérdida neuronal fue casi total en la capa III (94%) que ya no fue visible realmente y alcanzó 66 y 89% en la capa II dorsal y ventral, respectivamente en las ratas con DZP, comparadas con las ratas tratadas con suero fisiológico, de control. En la corteza entorhinal dorsal, las capas II y lll-IV sufrieron un daño ligero (18 y 24%, respectivamente) y en las capas II y lll/IV ventrales, el daño alcanzó 22 y 74%, respectivamente (Cuadro 1 siguiente y Figura 4).

CUADRO 1 Efectos de las dosis que se incrementan de TC en el número de cuerpos celulares neuronales en el hipocampo, el tálamo, la amígdala y la corteza cerebral de ratas sometidas a SE por li-pilo * p < 0.05, ** p< 0.01 , diferencia estadísticamente significativa entre las ratas con pilo-TC y con li-suero fisiológico de control ° p < 0.05 , 00 p< 0.01 , diferencias estadísticamente significativas entre las ratas con pilo-TC y con pilo-DZP En el hipocampo de los animales tratados con TC, la pérdida celular se redujo de manera significativa en comparación con las ratas con DZP en una capa de células piramidales CA1. Esta reducción fue marcada en las ratas con TC30, 60 o 90 (36-47% de pérdida celular) y fue prominente en el grupo TC120 (12% de pérdida celular). Las diferencias fueron estadísticamente significativas a todas las dosis de TC (Cuadro 1 y Figura 1 ). En la capa piramidal CA3, hubo una tendencia hacia una ligera neuroproteccion inducida por RWJ, sólo a la dosis de 120 mg/kg, pero la diferencia con el grupo de DZP no fue significativa. En la circunvolución dentada, la pérdida celular en el hilio fue similar en los grupos de DZP y TC30, 60 y 90 (61-66% de supresión) y hubo una ligera tendencia a un daño reducido en el grupo de TC120 (53% de pérdida neuronal) en comparación con los animales con DZP (66% de supresión). Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa. En el tálamo, la pérdida neuronal fue similar en las ratas con DZP y TC30 y TC60. El TC fue significativamente protector a la dosis de 60 mg/kg en el núcleo dorsal medio dorsolateral y a las dos dosis más altas, 90 y 120 mg/kg en todos los núcleos talámicos, aunque la diferencia no alcanza significancia en los núcleos centrales mediodorsales y medios centrales en las ratas con TC90. En las ratas con TC120, la supresión neuronal fue reducida considerablemente en comparación con las ratas con DZP. Varió de 4-19% y el número de neuronas no fue significativamente diferente de los animales de control, excepto en los núcleos dorsales medios dorsolaterales (Cuadro 1 y Figura 2). En la amígdala, el TC fue significativamente protector a la dosis de 30 mg/kg en el núcleo basolateral y a la dosis de 60 mg, también en el núcleo anterior dorsal medio. A la dosis más alta, el TC fue bastante neuroprotector; el número de neuronas ya no fue significativamente diferente del nivel de control y alcanzó 86-99% del nivel de control en todos los núcleos de la amígdala (Cuadro 1 y Figura 3). En la corteza cerebral, el tratamiento con el TC no protege de manera significativa ningún área cortical en comparación con el tratamiento con DZP a la dosis de 30 mg/kg. A 60 mg/kg, el TC redujo de manera significativa la pérdida neuronal sólo en la capa II de la corteza piriforme dorsal (25% de supresión en comparación con 66% en el grupo de DZP). A los 90 y 120 mg/kg, el TC protegió de manera significativa todas las tres áreas de la corteza piriforme en comparación con el tratamiento con DZP y a la dosis más alta de TC, 120 mg/kg, la densidad neuronal alcanzó 78-96% de los niveles de control, incluso en la corteza piriforme, la capa dorsal II y la capa III, en donde la población neuronal estaba casi completamente agotada en el grupo del DZP. En todas las capas de la corteza entorhinal dorsal y ventral, la dos dosis más bajas de TC, 30 y 60 mg/kg no proporcionaron ninguna neuroprotección. La dosis de 90 mg/kg de TC protegió de manera significativa las capas II y lll/IV de la corteza entorhinal ventral (4 y 17% de daño restante en las capas II y ll/IV de la parte dorsal y en la capa II de la parte ventral, en comparación con 19 y 73% en el grupo de DZP). A la dosis más alta de TC, 120 mg/kg, todas las partes de la corteza entorhinal, tanto dorsal como ventral, se protegieron y el número de neuronas en estas áreas ya no fue significativamente diferente del nivel en los controles (85-94% de las neuronas sobrevivientes, en comparación con 27-81 % en el grupo de DZP).

Latencia y frecuencia de las convulsiones recurrentes La latencia de las convulsiones espontáneas alcanzó un valor medio de 15.5 ± 2.3 días en el grupo de DZP (14 ratas) y fue similar (11.6 ± 2.5 días) en el grupo TC30 (8 ratas). A concentraciones más altas de TC, los animales pueden subdividirse en subgrupos con latencias cortas y largas.

Una latencia corta se consideró como cualquier duración más corta que 40 días después del SE. Algunas ratas exhibieron una latencia para la primera convulsión espontánea que fue similar a aquélla registrada en los grupos con DZP y TC, pero el número de ratas que exhiben estos valores de latencia corta disminuyó progresivamente con el incremento en la concentración del TC. Asi, a los 30 mg/kg, 70% de las ratas (7/10) tuvo latencias cortas para las convulsiones, mientras que a 90 y 120 mg/kg, este porcentaje alcanzó el 36% (4/1 1 ) y el 1 1 % (1/9), respectivamente (Cuadro 2 siguiente y Figura 5).

CUADRO 2 Efecto de las dosis que se incrementan de TC en la latencia para las convulsiones espontáneas ** p < 0.01 , * p < 0.05, diferencias estadísticamente significativas en comparación con el grupo con pilo-DZP 00 p < 0.01 , ° p < 0.05, diferencias estadísticamente significativas en comparación con el grupo de latencia corta En los grupos de TC60, 90 y 120, el valor medio de las ratas con latencias largas fue similar y varió de 52 a 85 días. Finalmente, a las dos dosis más altas de TC, fuimos capaces de identificar un porcentaje de ratas que no desarrollaron ninguna convulsión durante una duración de 150 días post-SE. El porcentaje de ratas no epilépticas alcanzó 45% a ambas dosis de TC. La frecuencia de las convulsiones espontáneas fue similar durante las cuatro semanas de registro. Mostró una tendencia a ser más alta en los grupos con DZP y TC30, mientras que fue menor en los grupos con TC60, 90 y 120 (Figura 6). Estas diferencias no alcanzan significancia estadística al nivel de cada frecuencia semanal individual, pero alcanzan significancia para el número total o medio de convulsiones durante las cuatro semanas. El número de convulsiones también se gráfico de acuerdo con la duración de la latencia para la primera convulsión espontánea. Los animales con una latencia corta mostraron una tendencia a mostrar 2-3 veces más convulsiones durante las cuatro semanas de registro que las ratas con un periodo de latencia largo. No pudieron realizarse análisis estadísticos puesto que el ANOVA no mostró ninguna significancia, más probablemente debido a que sólo había un animal en el subgrupo de latencia corta de los animales con TC120 (Figura 7). Sin embargo, cuando todos los valores de la latencia se graficaron contra el número de convulsiones, hubo una correlación inversa significativa que conduce a una línea recta con un coeficiente de correlación de - 0.4 (Figura 8). Para finalizar este análisis, se realizarán dos mediciones más. La primera es el conteo celular en los animales que se registraron en video y siguieron durante 2 meses después de la primera convulsión espontánea o se sacrificaron a los 5 meses para estudiar la correlación potencial entre el grado y la ubicación del daño cerebral y la aparición de, y/o la latencia para las convulsiones espontáneas. La segunda será realizar un seguimiento de un año de la aparición de convulsiones en un grupo de ratas para estudiar si o no los animales que declaramos "no epilépticos" a los 5 meses permanecerán libres de convulsiones. Los resultados del presente estudio muestran que un tratamiento con TC que inicia a una 1 hora después del inicio del SE inducido por Li-pilo tiene propiedades neuroprotectoras en la capa celular piramidal CA1 del hipocampo, y en todas las capas de la corteza piriforme y entorhinal ventral y dorsal. El TC protege también a los núcleos del tálamo y la amígdala. Sin embargo, el TC no es protector a la dosis de 30 mg/kg, excepto en CA1 , un núcleo talámico y uno de la amígdala. A la dosis de 60 mg/kg, la capa II de la corteza piriforme dorsal y un segundo núcleo de la amígdala también se protegen. A 90 y 120 mg/kg, el fármaco protege la mayoría de las regiones cerebrales estudiadas, excepto la del hipocampo CA3 y el hilio de la circunvolución dentada. Las últimas dos estructuras más el núcleo talámico dorsal ventral dorsolateral son las únicas regiones en donde el número de neuronas permanece significativamente diferente de los controles a la dosis de 120 mg/kg de TC. De estos datos, las propiedades de neuroprotección extremadamente poderosas del TC aparecen claramente. La molécula parece prevenir la muerte neuronal en la mayoría de las regiones que pertenecen al circuito de la epilepsia límbica inducida por Li-pilo, es decir, las cortezas del hipocampo, el tálamo, la amígdala y el parahipocampo. Estas son todas las regiones en las cuales hemos detectado una señal de MRI en el curso de la epileptogénesis en las ratas tratadas con Li-pilo (Roch et al., 2002a). Las únicas dos regiones que no están protegidas de manera eficiente por el TC son la capa celular piramidal CA3 y el hilio de la circunvolución dentada. La última región sufre un daño celular rápido y masivo (André et al., 2001 ; Roch et al., 2002a) y ninguna de la neuroprotección que utilizamos en los estudios previos ha sido capaz de proteger esta estructura. También, basándonos en los estudios previos, hemos identificado esta estructura como un área clave en el inicio y el mantenimiento de las convulsiones epilépticas en el modelo con Li-pilo (Dubé et al., 2000). Obviamente, los datos presentes demuestran que la epileptogénesis puede prevenirse aunque el daño permanezca muy marcado en esta área. El conteo celular a largo plazo en el grupo de animales que se registrado con video será capaz de mostrar si el grado de daño en esta región es crítico o no para la epileptogénesis en este modelo.

El tratamiento no afecta la latencia para la primera convulsión espontánea a la dosis de 30 mg/kg. A las 3 dosis más altas, un porcentaje de animales desarrolló epilepsia tan rápido como las ratas con DZP o TC30, pero la importancia relativa de este subgrupo estaba relacionada de manera inversa con la dosis de TC utilizada. Otro subgrupo, de tamaño constante (2-4 animales por grupo) desarrolló epilepsia después de una latencia 4-6 veces más larga, mientras que a las dos dosis más altas del fármaco, 4-5 ratas no se habían vuelto epilépticas después de 5 meses, es decir, aproximadamente 10 veces la duración de la latencia corta y 2-3 veces aquélla de la latencia larga. Este retraso en la aparición de la epilepsia puede correlacionarse con el número de neuronas protegidas en las cortezas básales en los animales. Esta suposición se basa en el hecho de que notamos alguna heterogeneidad en el grado de neuroprotección en las cortezas básales de los animales sometidos al conteo neuronal a corto plazo a los 14 días después del SE. Sin embargo, por el momento, no hemos realizado un conteo neuronal en los animales utilizados para el estudio de la epileptogénesis y por lo tanto, no podemos sacar una conclusión sobre una relación potencial entre el número de neuronas sobrevivientes en las cortezas básales y la proporción o incluso la aparición de la epileptogénesis. Los datos obtenidos en el estudio presente concuerdan con el estudio previo de este grupo que reporta que la dosis de 60 mg/kg de TC protegió el hipocampo y las cortezas básales del daño neuronal y retrasó la aparición de convulsiones recurrentes (véase el reporte previo, 2002).

Confirman que la protección de las cortezas básales puede ser un factor clave en la inducción de una enfermedad, modificando el efecto en el modelo de litio-pilocarpina de la epilepsia. El papel clave de las cortezas básales como iniciadores del proceso epiléptico fue demostrado previamente por nuestro grupo en el modelo de litio-pilocarpina (André et al., 2003; Roch et al., 2002a,b). En conclusión, este estudio muestra que el compuesto de prueba (TC) tiene efectos antiepileptogénicos muy promisorios.

Referencias para el Ejemplo 2 André V, Marescaux C, Nehlig A, Fritschy JM (2001 ) Alterations of the hippocampal GABAergic system contribute to the development of spontaneous recurrent seizures in the lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy. Hippocampus 11 :452-468. André V, Rigoulot MA, Koning E, Ferrandon A, Nehlig A (2003) Long-term pregabalin treatment protects basal cortices and delays the occurrence of spontaneous seizures in the lithium-pilocarpine model in the rat. Epilepsia 44:893-903. Cavalheiro EA (1995) The pilocarpine model of epilepsy. Ital J Neurol Sci 16:33-37. Dubé C, Marescaux C, Nehlig A (2000) A metabolic and neuropathological approach to the understanding of plástic changes occurring ¡n the immature and adult rat brain during lithium-pilocarpine induced epileptogenesis. Epilepsia 41(Suppl 6):S36-S43. Dubé C, Boyet S, Marescaux C, Nehlig A (2001 ) Relationship between neuronal loss and interictal glucose metabolism during the chronic phase of the lithium-pilocarpine model of epilepsy in the immature and adult rat. Exp Neurol 167:227-241. Paxinos G, Watson C (1986) The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 2nd ed. Academic Press, San Diego. Roch C, Leroy C, Nehlig A, Namer IJ (2002a) Contribution of magnetic resonance imaging to the study of the lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy in adult rats. Epilepsia 43:325-335. Roch C, Leroy C, Nehlig A, Namer IJ (2002b) Predictive valué of cortical injury for the development of temporal lobe epilepsy in P21-day-old rats: a MRI approach using the lithium-pilocarpine model. Epilepsia 43:1129-1136. Turski L, Ikonomidou C, Turski WA, Bortolotto ZA, Cavalheiro EA (1989) Review: Cholinergic mechanisms and epileptogenesis. The seizures induced by pilocarpine: a novel experimental model of intractable epilepsy. Synapse 3:154-171.

Referencias citadas Todas las referencias citas en la presente están incorporadas como referencia en su totalidad y para todos los propósitos, al mismo grado como si cada publicación o patente o solicitud de patente individual estuviera indicada de manera específica e individual como incorporada como referencia en su totalidad para todos los propósitos. La discusión de las referencias en la presente se pretende simplemente para resumir las afirmaciones hechas por sus autores y no se hace admisión de que cualquier referencia constituye la técnica anterior. Las solicitantes se reservan el derecho de cuestionar la exactitud y pertinencia de las referencias citadas. La presente invención no está limitada en términos de las modalidades particulares descritas en esta solicitud, que están pretendidas como ilustraciones únicas de los aspectos individuales de la invención. Muchas modificaciones y variaciones de esta invención pueden hacerse sin apartarse de su espíritu y alcance, como será evidente para aquellos con experiencia en la técnica. Los métodos y aparatos funcionalmente equivalentes dentro del alcance de la invención, además de aquéllos enumerados en la presente, serán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica, a partir de la descripción anterior y los dibujos acompañantes. Tales modificaciones y variaciones pretenden caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. La presente invención está limitada sólo por los términos de las reivindicaciones anexas, junto con el alcance completo de los equivalentes a los cuales tales reivindicaciones tienen derecho.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de un compuesto, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en la Fórmula (I) y la Fórmula (II): Fórmula (I) Fórmula (II) en donde, el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno, seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo y, R-i , R2, F > R5 y F*6 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C C4; en donde el alquilo de C1-C4 está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de CRC4, alcoxi de C C4, amino, nitro y ciano), para preparar un medicamento útil para tratar la epileptogénesis en un paciente en necesidad de tratamiento con un fármaco antiepileptogénico (un AEGD). 2. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde X es cloro. 3. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde X está sustituido en la posición orto del anillo de fenilo. 4.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde R-,, R2, R3, R , R5 y R6 se seleccionan de hidrógeno. 5.- El uso de un enantiómero, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en la Fórmula (I) y la Fórmula (II) o una mezcla enantiomérica, en donde un enantiómero que se selecciona del grupo que consiste en la Fórmula (I) y la Fórmula (II) predomina: Fórmula (I) Fórmula (II) en donde, el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno, seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo y, R-i , R2, R3, 4, R5 y R6 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-C4; en donde el alquilo de C1-C4 está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C-i-C4, amino, nitro y ciano), para preparar un medicamento útil para tratar la epileptogénesis en un paciente en necesidad de tratamiento con un fármaco antiepileptogénico (un AEGD). 6.- El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde X es cloro. 7. - El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde X está sustituido en la posición orto del anillo de fenilo. 8. - El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde R-? , R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan de hidrógeno. 9. - El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la Fórmula (I) y la Fórmula (II) predomina al grado de aproximadamente 90% o mayor. 10. - El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la Fórmula (I) y la Fórmula (II) predomina al grado de aproximadamente 98% o mayor. 1 . - El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde el enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la Fórmula (I) y la Fórmula (II) es un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la Fórmula (la) y la Fórmula (Na): Fórmula (la) Fórmula (Ha) en donde, el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno, seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo y, Ri , R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C C4; en donde el alquilo de C1-C4 está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C C4, alcoxi de CrC4, amino, nitro y ciano). 12.- El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde X es cloro. 13. - El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde X está sustituido en la posición orto del anillo de fenilo. 14. - El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde R^ R2l R3, R4. 5 y R6 se seleccionan de hidrógeno. 15. - El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la Fórmula (la) y la Fórmula (lia) predomina al grado de aproximadamente 90% o mayor. 16. - El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde un enantiomero seleccionado del grupo que consiste en la Fórmula (la) y la Fórmula (lia) predomina al grado de aproximadamente 98% o mayor. 17. - El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde el enantiomero seleccionado del grupo que consiste en la Fórmula (I) y la Fórmula (II) es un enantiomero seleccionado del grupo que consiste en la Fórmula (Ib) y la Fórmula (llb) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (Ib) Fórmula (llb) 18.- El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde un enantiomero seleccionado del grupo que consiste en la Fórmula (Ib) y la Fórmula (llb) predomina al grado de aproximadamente 90% o mayor. 19. - El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde un enantiomero seleccionado del grupo que consiste en la Fórmula (Ib) y la Fórmula (llb) predomina al grado de aproximadamente 98% o mayor. 20. - El uso que se reclama en las reivindicaciones 1 ó 5, en donde los factores predisponentes que vuelven al paciente en necesidad de tratamiento con un fármaco antiepileptogénico (un AEGD), se seleccionan del grupo que consiste en: lesión o trauma de cualquier clase al CNS; infecciones del CNS; anoxia; apoplejía (CVA); enfermedades autoinmunes que afectan al CNS, por ejemplo, lupus; lesiones del nacimiento, por ejemplo, asfixia perinatal; paro cardiaco; procedimientos quirúrgicos vasculares terapéuticos o de diagnóstico, por ejemplo, endarterectomía de la carótida o angiografía cerebral; trauma de la médula espinal; hipotensión; lesión al CNS de embolia, hiper o hipoperfusión; hipoxia; predisposición genética conocida a trastornos conocidos por responder a los AEGD; lesiones que ocupan espacio del CNS; tumores cerebrales, por ejemplo, glioblastomas; sangrado o hemorragia en o que rodea al CNS, por ejemplo, sangrados intracerebrales o hematomas subdurales; edema cerebral; convulsiones febriles; hipertermia; exposición a agentes tóxicos o venenosos; intoxicación con drogas, por ejemplo, cocaína o alcohol; historial familiar de trastornos convulsivos o un fenómeno neurológico similar a las convulsiones relacionado con la epilepsia o un trastorno relacionado con las convulsiones, historial de estado epiléptico; tratamiento actual con medicaciones que disminuyen el umbral de las convulsiones, por ejemplo, carbonato de litio, torazina o clozapina; evidencia de marcadores sustitutos o biomarcadores de que el paciente está en necesidad de tratamiento con un fármaco antiepileptogénico, por ejemplo, exploración MRI que muestra esclerosis del hipocampo, niveles elevados en suero de productos de la degradación neuronal, niveles elevados del factor neurotrófico ciliar (CNTF) o un EGG que sugiera un trastorno convulsivo o un fenómeno neurológico similar a las convulsiones relacionado con la epilepsia, o un trastorno análogo relacionado con la epilepsia. 21. - El uso que se reclama en la reivindicación 20, en donde los factores predisponentes que vuelven al paciente en necesidad de tratamiento con un fármaco antiepileptogénico (un AEGD), se seleccionan del grupo que consiste en: trauma de la cabeza cerrado o penetrante; apoplejía u otro accidente cerebral-vascular (CVA); estado epiléptico y lesiones que ocupan espacio del CNS. 22. - El uso que se reclama en la reivindicación 21 , en donde los factores predisponentes son trauma de la cabeza cerrado o penetrante. 23. - El uso que se reclama en la reivindicación 21 , en donde los factores predisponentes son apoplejía y otro accidente cerebral-vascular (CVA). 24. - El uso que se reclama en la reivindicación 23, en donde el factor predisponente es el estado epiléptico. 25. - El uso que se reclama en las reivindicaciones 1 ó 5, en donde dicho medicamento está formulado para ser administrable en combinación con uno o más de otros compuestos o agentes terapéuticos. 26. - El uso que se reclama en la reivindicación 25, en donde uno o más de los otros compuestos o agentes terapéuticos se seleccionan del grupo que consiste en compuestos que tienen una o más de las siguientes propiedades: actividad antioxidante; actividad antagonista del receptor N DA, capacidad para aumentar la inhibición de GABA endógeno; actividad del inhibidor de la NO sintasa; capacidad de unirse al hierro, por ejemplo, un quelante de hierro; capacidad de unirse al calcio, por ejemplo, un quelante del Ca (II); capacidad de unirse al zinc, por ejemplo, un quelante del Zn (II); la capacidad de bloquear de manera efectiva los canales del ion sodio o calcio, o de abrir los canales del ion potasio o cloro en el CNS de un paciente, de manera que la epileptogénesis se inhibe en el paciente. 27.- El uso que se reclama en la reivindicación 26, en donde uno o más compuestos, pueden, además, seleccionarse del grupo que consiste en fármacos antiepilépticos (AED). 28.- El uso que se reclama en la reivindicación 27, en donde el fármaco antiepiléptico (AED) se selecciona del grupo que consiste en: carbamazepina, clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, gabapentina, lamotigina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, pregabalina, primidona, retigabina, talampanel, tiagabina, topiramato, valproato, vigabatrina, zonisamida, benzodiazepinas, barbituratos o hipnóticos sedantes. 29.- Una composición farmacéutica para tratar la epileptogénesis, que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un enantiómero, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en la Fórmula (I) y la Fórmula (II) o una mezcla enantiomérica, en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la Fórmula (I) y la Fórmula (II) predomina: Fórmula (I) Fórmula (II) en donde, el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno, seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo y, R-,, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C C ; en donde el alquilo de C-1-C4 está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de CrC4, alcoxi de CrC4) amino, nitro y ciano), y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 30.- Un equipo, que comprende formas de dosificación terapéuticamente efectivas de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, en un paquete o recipiente apropiado, junto con información o instrucciones para el uso apropiado de la misma. 31.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 1 ó 5, en donde el medicamento está formulado para se administrable en una cantidad de aproximadamente 0.01 mg/Kg/dosis a aproximadamente 100 mg/Kg/dosis. 32. - El uso que se reclama en las reivindicaciones 1 ó 5, en donde el paciente no ha desarrollado epilepsia al momento de la administración. 33. - El uso que se reclama en las reivindicaciones 1 ó 5, en donde el paciente está en riesgo de desarrollar epilepsia al momento de la administración. 34. - El uso que se reclama en la reivindicaciones 1 ó 5, en donde el paciente ha desarrollado epilepsia al momento de la administración. 35. - El uso que se reclama en las reivindicaciones 1 ó 5, en donde la cantidad de dicho compuesto (o enantiómero) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo se disminuye progresivamente conforme el tratamiento del proceso epileptogénico progresa en el paciente. 36. - El uso que se reclama en las reivindicaciones 25, 26, 27 ó 28, en donde la cantidad de uno o más de otros compuestos o agentes terapéuticos administrados en combinación con dicho medicamento se disminuye progresivamente conforme el tratamiento del proceso epileptogénico progresa en el paciente.