MX2008000249A - Combinaciones de eszopiclona y o-desmetilvenlafaxina y metodos de tratamiento de menopausia y trastornos del estado de animo, ansiedad y cognitivos. - Google Patents

Abstract

Un aspecto de la presente invencion se relaciona con composiciones farmaceuticas que contienen dos o mas agentes activos que cuando se toman juntos pueden usarse para tratar, p.ej., menopausia, trastornos del estado de animo, trastornos de ansiedad, o trastornos cognitivos. El primer compuesto de la composicion farmaceutica es una eszopiclona sedante. El segundo compuesto de la composicion farmaceutica es O-desmetilvenlafaxina. La presente invencion tambien se relaciona con un metodo de tratamiento de menopausia, perimenopausia, trastornos del humor, trastornos de ansiedad y trastorns cognitivos.

Description

COMBINACIONES DE ESSOPICLONA Y O-DESMETILVENLAFAXINA Y MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE MENOPAUSIA Y TRASTORNOS DEL ESTADO DE ANIMO, ANSIEDAD Y COGNITIVOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones y métodos para el tratamiento de la menopausia y de trastornos del humor, ansiedad y cognitivos.

. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La menopausia, gue es originada por una disminución de la producción de hormonas sexuales femeninas que típicamente se presenta alrededor de los 50 años de edad, pero puede presentarse mucho más pronto o en edades posteriores, pueden generar trastornos tales como edemas, bochornos (o ruborizaciones) , ataques de sudoración, dolor muscular y posiblemente de las articulaciones, perturbaciones del sueño, disforia, nerviosismo, cambio de humor, jaquecas, palpitaciones (frecuencia acelerada del ritmo cardiaco) , resequedad de las membranas mucosas, dolor durante las relaciones sexuales, y perturbaciones urinarias. Los bochornos o ruborizaciones se caracterizan por el inicio repentino del calentamiento en la cara y el cuello, por lo regular progresivo hacia el pecho. Los episodios generalmente duran varios minutos y son evidentes por una inundación visible de Ref. : 189233 la piel. Por lo regular estos episodios están acompañados de sudoración, mareo, nauseas, palpitaciones y diaforesis. Estos síntomas pueden interrumpir el sueño e interferir con la calidad de vida. Aunque la causa de estos bochornos no se entiende completamente, se piensa que es un trastorno de la termorregulación dentro del hipotálamo que es una consecuencia de la disminución de los niveles de estrógeno. La administración de hormonas sexuales femeninas, tal como el estrógeno, es efectivo como paliativo para estos síntomas, pero la terapia hormonal está cargada con efectos secundarios indeseables. Cuatro de cinco mujeres que han interrumpido los trastornos de la menopausia durante al menos un año y 25% de las mujeres tienen trastornos de menopausia por más de 5 años. La mitad de todas las mujeres presentan diferentes trastornos. Los hombres también pueden tener bochornos que siguen a la terapia de la privación de andrógeno (de la orquiecto ia bilateral o tratamiento con un agonista de la hormona de liberación de gonadotropina) para el cáncer de próstata metastático. La menopausia y la perimenopausia también pueden asociarse con los trastornos del humor tales como la depresión y la ansiedad. Los médicos reconocen una distinción entre enfermedades del sistema nervioso central y aquellos que tienen diferentes esquemas para categorizar los trastornos mentales. El Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders , Fourth Ed. Text Revisión, (de aquí en adelante el "DSM-IV-TR.™") , publicado por la American Psychiatric Association, y se incorpora en la presente como referencia, provee un sistema de diagnosis estándar con cada persona depende de la experiencia. De acuerdo con la estructura del DSM-IV-TR™, los trastornos del SNC del Eje I incluyen: trastornos diagnosticados en la niñez (tal como, por ejemplo, trastorno del déficit de atención, o "ADD, por sus siglas en inglés" y déficit de atención/trastorno de hiperactividad o "ADHD, por sus siglas en inglés") y trastornos diagnosticados en la edad adulta incluyen (1) esquizofrenia y trastornos sicóticos; (2) trastornos cognitivos; (3) trastornos del estado de ánimo; (4) trastornos relacionados con la ansiedad; (5) trastornos alimenticios; (6) trastornos relacionados con la esencia; (7) trastornos de personalidad; y (8) "trastornos aun no incluidos" en el esquema. Los trastornos del estado de ánimo son un grupo de enfermedades heterogéneas, típicamente recurrentes que incluyen trastornos unipolares (depresivo) y bipolar (maniaco-depresivo) que se caracterizan por las perturbaciones del humor penetrantes, disfunción psicomotora, y síntomas vegetativos . En su expresión total del síndrome, la depresión clínica se manifiesta como el mayor trastorno depresivo, con trascursos episódicos y de diferentes grados de las manifestaciones residuales entre los episodios . Este humor típicamente es depresión, irritabilidad, y/o . ansiedad. El paciente puede parecer miserable, con frente arrugada, comisuras de la boca bajas, postura decaída, nulo contacto ocular, y diálogo monosilábico. El humor mórbido puede estar acompañado de preocupación con culpa, ideas auto-denigrantes, disminuida capacidad de concentración, indecisión, disminución del interés en actividades visuales, alejamiento social, desamparo, desesperación, y pensamientos recurrentes de muerte y suicidio. Los trastornos del sueño son comunes. En algunos el humor mórbido es tan profundo que las lágrimas desaparecen; el paciente se queja de la inhabilidad para experimentar emociones usuales - que incluyen pena, alegría y placer - y de una sensación que el mundo se ha vuelto sin color, sin vida y muerto . La melancolía {anteriormente depresión endógena) se caracteriza por disminución psicomotora marcada {de pensamiento y actividad) o agitación (p.ej., impaciencia, manos completamente mojadas, presión al diálogo) , pérdida de peso, culpa irracional, y pérdida de la capacidad de experimentar placer. Humor y actividad que varía diurnamente, con un punto más bajo en la mañana. Los pacientes más melancólicos se quejan de dificultad para caer dormido, múltiples despertares, e insomnio en medio de la noche o de madrugada. El deseo sexual por lo regular disminuye o se pierde. La amenorrea puede ocurrir. La anorexia y pérdida de peso pueden originar demacración y perturbaciones secundarias en el balance electrolítico. En la depresión atípica, características vegetativas inversas denominan la presentación clínica; que incluyen los síntomas ansio-fóbicos, empeorando en la noche, insomnio inicial, hipersomnia que por lo regular se extiende en el día, e hiperfagia con ganancia de peso. -Pacientes diferentes con melancolía, aquellos con depresión atípica muestran humor gue se alegra con eventos potencialmente positivos pero por lo regular chocan con la depresión paralizante con la adversidad más ligera. Los trastornos depresivos atípicos y bipolares II se traslapan considerablemente. En trastornos distímico, síntomas depresivos típicamente son insidiosos en la niñez o la adolescencia y prosigue un transcurso intermitente o de bajo grado durante varioe años o décadas; los mayores episodios depresivos puede complicarse (depresión doble) . En la distimia pura, las manifestaciones depresivas se presentan con un nivel sub-umbral y se traslapan considerablemente con aquellos de un temperamento depresivo: habitualmente melancólico, pesimista, sin sentido del humor, o incapaz de divertirse; pasivo y letárgico; introvertido; escéptico, hipercrítico, o quejoso; auto-crítico, auto-reprochante, y auto-menospreciante; y preocupado con insuficiencia, falla y eventos negativos. La evaluación minuciosa de muchas personas con depresión revela características bipolares, uno de cada cinco pacientes con trastorno depresivo también desarrollan franca hipomanía o manía. Los mayores cambios del trastorno unipolar a bipolar se presentan dentro de los 5 primeros años del inicio de las manifestaciones depresivas. Los expertos que predicen un cambio incluyen un pronto inicio de la depresión (< 25 años de edad) , depresión posparto, episodios frecuentes de depresión, rápida alegría de humor con tratamiento somático {p.ej., antidepresivos, fototerapia, privación del sueño, terapia electroconvulsiva) y una historia familiar de trastornos del humor durante tres generaciones . Entre los episodios, los pacientes con trastorno bipolar exhiben mal humor, y algunas veces alta actividad energética; interrupción en el desarrollo y funcionamiento social es más común que en el trastorno unipolar. En el trastorno bipolar, los episodios son más cortos (3 a 6 meses) , edad de inicio ee más joven, el inicio de los episodios es más abrupto, y los ciclos (tiempo de inicio de un episodio al siguiente) son más pequeños que en el trastorno unipolar. Lo cíclico se acentúa particularmente en formas cíclicas rápidas de trastornos bipolares (usualmente definidos como >= 4 episodios/año) . En el trastorno bipolar I, episodios alternos depresivo principal y maniaco totalmente desarrollado. El trastorno bipolar I comúnmente inicia con depresión y se caracteriza por al menos un periodo maniaco o excitado durante su transcurso. La fase depresiva puede ser un preludio inmediato o resultados de la manía, o depresión y manía pueden estar separadas por meses o años . El trastorno bipolar II, episodios depresivos alterno con hipomanías (relativos a periodos suaves, no sicóticos usualmente de < 1 semana) . Durante el periodo hipomaniaco, se alegra el humor, la necesidad de sueño disminuye, y la actividad sicomotora se acelera más allá del nivel usual del paciente. Por lo regular, el cambio se induce por factores circadianos (p.ej., el ir a la cama deprimido y caminata temprano en la mañana en un estado hipomaniaco) . La hipersomnia y sobrealimentación son características y pueden recurrir por temperadas {p.ej., otoño o invierno); el insomnio y pobre apetito se presentan durante la fase depresiva. Para algunas personas, los periodos hipomaniacos se adaptan porque se asocian con alta energía, confianza y funcionamiento social supernormal . Muchos pacientes quienes experimentan elevación agradable del humor, usualmente al final de una depresión, no lo reportan a menos se pregunte específicamente. Pacientes con episodios depresivos importantes y un historial familiar de trastornos bipolares (llamado no oficialmente bipolar III) por lo regular exhiben tendencias hipomaniacas sutiles; su temperamento se denomina hipertímico (es decir, impulsado, ambicioso, -orientado a los logros) . En trastornos ciclotímicos, menos periodos severos hipomaniacos y mini-depresivos siguen en transcurso irregular, con cada periodo que dura unos cuantos días. El trastorno cic] otímico es comúnmente un precursor de trastorno bipolar II . Pero también puede presentarse como mal humor extremo sin que se complique por trastornos del estado de ánimo importantes. En estos casos, los breves ciclos de depresión retardada se acompañan por baja auto-confianza e incremento del su-eño alterno con júbilo o creciente entusiasmo y sueño más corto. En otra forma, predominan las características depresivas de bajo grado; la tendencia bipolar se muestra principalmente por c?an fácilmente el júbilo o irritabilidad se induce por los antidepresivos. En la hipomanía crónica, una forma rara vista clínicamente, periodos de júbilo predominan, con la reducción habitual de sueño a < 6 horas. Las personas con esta forma son constantemente sobre alegría, auto-seguro, sobre-enérgico, total de planes, imprevisor, demasiado afectado, y algunos medios; ellos va a toda velocidad con impulsos de inquietud y se acercan a las personas . Los trastornos de ansiedad son más comunes que cualquier otra clase de trastorno psiquiátrico. Los ataques de pánico son comunes, afectando a > 1/3 de la población en un solo año. La mayoría de las personas se recupera sin tratamiento; unos cuantos desarrollan trastorno de pánico. ?l trastorno de pánico no es común, afectando < 1% de la población en un periodo de 6 meses. El trastorno de pánico usualmente inicia en la adolescencia tardía o adultez temprana y afecta a las mujeres dos a tres veces más frecuentemente que los hombres. Los trastornos fóbicos involucran ansiedad persistente, poco realista, aun intensa, diferente a la ansiedad que flota libremente del trastorno de pánico, se asocia con las situaciones externas o estímulos. Las personas quienes tienen una fobia evitan estas situaciones o estímulos o los soportan solo con gran angustia. Sin embargo, retienen la visión y reconocen la destemplanza de su ansiedad. En la agorafobia, la ansiedad por o evitar estar atrapado en situaciones o lugares sin forma de escapar fácilmente si desarrollan pánico. La agorafobia es más común que el trastorno de pánico. Esta afecta a 3.8% de las mujeres y 1.8% de los hombres durante un periodo de 6 meses . La edad pico de comienzo es cerca de los 20 años; la primera aparición después de los 40 es inusual. En fobias específicas, la ansiedad clínicamente significativa se induce con la exposición a una específica u objeto, frecuentemente origina el escape. Las fobias específicas son los trastornos de ansiedad más comunes pero por lo regular son menos problemáticas que otros trastornos de ansiedad. Afectan a 7% de las mujeres y 4.3% de los hombres durante un periodo de 6 meses . Una forma de trastorno de ansiedad es una fobia social, que es una ansiedad clínicamente significativa inducida por la exposición a ciertas situaciones sociales o de desarrollo, por lo regular originan el escape. Las fobias sociales afectan 1.7% de las mujeres y 1.3% de los hombres durante cualquier periodo de 6 meses. Sin embargo, estudios epidemiológicos recientes sugieren una frecuencia de tiempo de vida sustancialmente mayor de aproximadamente 13%. Es más frecuente en los hombres que en las mujeres en su forma más severa de ansiedad social, trastorno de evasión de personalidad. Aun otro trastorno de ansiedad es el Trastorno Obsesivo compulsivo (OCD, por sus siglas en inglés) , o trastorno caracterizado por ideas recurrentes, indeseables, intrusas, imágenes o impulsos que parecen absurdos, misteriosos, desagradables u horribles (obsesiones) y la urgencia por hacer algo que disminuirá la incomodidad debido a las obsesiones (compulsiones) . El trastorno obsesivo-compulsivo se presenta casi igualmente en hombres y mujeres y afecta a l.'6% de la población durante un periodo de 6 meses. El Trastorno de Estrés Postraumático es otro trastorno de ansiedad. Es un trastorno en donde se vuelve a experimentar el evento traumático abrumador, originando miedo intenso, desesperación, y el escape del estímulo asociado con el trauma. El evento estresante involucra lesiones serias o amenaza de muerte a ia persona u otros o muerte actual de otros; durante el evento, la persona experimenta miedo intenso, desesperación u horror. La frecuencia del tiempo de vida es menor del 1% en una población en alto riesgo, tal como veteranos de combate, o víctimas de violencia criminal, la frecuencia se reporta que está entre 3% y 58%. El trastorno de estrés agudo se parece al trastorno de estrés postraumático en que la persona se ha traumatizado, vuelve a experimentar el trauma, evita los estímulos que le recuerdan el trauma, y tiene un creciente impulso. Sin embargo, por definición de trastorno de estrés agudo inicia dentro de 4 semanas del evento traumático y dura un mínimo de 2 días pero no más de 4 semanas . Una persona con este trastorno tiene tres o más de los siguientes síntomas asociados: una sensación de entumecimiento, separación, o ausencia de sensibilidad emocional; reducida conciencia de sus alrededores {p.ej., estar ofuscado); una sensación que las cosas no son reales; una sensación que el no es real; y ansiedad durante una parte importante del trauma. La frecuencia del estrés agudo ee desconoce pero presumiblemente es proporcionado a la severidad del trauma y el grado de exposición al trauma. El Trastorno de Ansiedad Generalizado es una preocupación y ansiedad exceeiva, al menoe diaria, durante > 6 meses durante diferentes actividades o eventos. ?l trastorno de ansiedad generalizado es común, afectando de 3 a 5% de la población dentro de un periodo de 1 año. Las mujeres se ven afectadas al doble que los hombree . El traetorno por lo regular inicia en la niñez o adoleecencia pero puede iniciar a cualquier edad. La ansiedad puede eer eecundaria a loe trastornos físicoe, tal como traetorno neurológico (p.ej., trauma cerebral, infecciones, trastornos del oído interno), trastornoe cardiovaecularee (p.ej., falla cardiaca, arritmia) trastornos endocrinos (p.ej., glándulas adrenal o tiroidee eobreactivae) , y trastornos respiratorios (p.ej., asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica) . La ansiedad puede originarse por el uso de los fármacos, como el alcohol, estimulantes, cafeína, cocaína y muchos fármacoe de prescripción. También, la suspensión del fármaco se asocia comúnmente con la ansiedad. Un estimado de 4 a 5 millones de americanos (aproximadamente 2% de todas las edades y 15% de estos > 65 años de edad) tienen alguna forma y grado de falla cognitiva (trastorno cognitivo) . La falla cognitiva -(disfunción o pérdida de las funciones cognitivas - loe procesos por medio del cual se adquiere, retiene y uea el conocimiento) ee máe común debido al delirio (algunae veces llamado estado de confusión agudo) o demencia. Esto puede ocurrir en aeociación con loe trastornos de afección, tal como la depresión. El delirio (Eetado de Confueión Agudo) es un estado clínico caracterizado por las perturbaciones fluctuantes en cognición, humor, atención, impuleos, y auto-conciencia, que surgen agudamente, ya sea sin daño intelectual previo o euperimpuesto en el daño intelectual crónico. Algunas personae uean loe términoe del delirio y del estado de confusión como sinónimos; otros usan delirio para referirse a un subgrupo de personas confundidas con hiperactividad. Aun otros usan el delirio para referirse al eetado de confueión y confusión en pleno para referirse a desorientación media. La demencia ee un deterioro crónico de la función intelectual y otrae experienciae cognitivae lo suficientemente severae para interferir con la capacidad de desarrollar las actividades de la vida diaria. La demencia puede presentaree a cualquier edad, y puede afectar a las personas jóvenes como reeultado de leeionee o hipoxia. Sin embargo, ee máe una enfermedad de la edad madura, afectando a > 15% de las personas > 65 años de edad y tanto como 40% de las personae > 80 años de edad. Esto cuenta por más de la mitad de las admisiones de cuidado en casa por enfermerae y ee la condición máe temida por los adultos mayores . La enfermedad de Alzheimer es una progresiva, inexorable pérdida de la función cognitiva asociada con un excesivo número de placas seniles en la corteza cerebral y la materia gris subcortical, que también contiene ß-amiloides y maraña neurofibrilar que consiste de proteínas tao. La demencia corporal Lewy puede ser la segunda demencia más común deepuée de la enfermedad de Alzheimer. Loe cuerpo de Lewy son lesiones eon las lesionee como sello distintivo de la degeneración neuronal en la enfermedad de Parkinson y se presenta en demencia con o ein lae caracteríeticae de la enfermedad de Parkineon. En la demencia del cuerpo de Lewy pueden predominar marcadamente o eetar intermezclado con cambioe patológicoe clásicoe de la Enfermedad de Alzheimer. Loe eíntomae, eignos y tranecurso de la demencia con cuerpo de Lewy que padecen aquellos con la enfermedad de Alzheimer, excepto las alucinaciones (principalmente visuales) son más comunes y loe pacientee parecen tener una eeneibilidad exquieita a los efectos adversos extrapiramidales inducidos por antipsicóticoe . La enfermedad cerebrovaecular puede destruir lo suficiente el tejido cerebral para dañar la función. La demencia vascular, que incluye el padecimiento debido a un solo infarto estratégicamente localizado o a múltiples infartoe pequeños de pequeños a medianos en tamaño de la enfermedad vascular, es más comúnmente en hombree y por lo general inicia deepuée de loe 70 años. Se presenta por lo regular en personas con hipertensión y/o diabetes mellitas o quienes abusan del tabaco. La demencia vascular progresiva generalmente puede disminuirse al controlar la presión arterial, regulando el azúcar en la sangre (90 a 150 mg/dL) , y suspender el fumar. Algún grado de daño vascular se encuentra en hasta 20% de las autopeias de pacientee con demencia. La demencia de Binewanger (encefalopatía arteriosclerótica subcortical) no -es común e involucra infartos múltiplee en la materia blanca hemisférica profunda asociada con la enfermedad vascular sistémica e hipertensión eevera. Aunque clínicamente similar a la demencia vascular. La demencia de Binswanger puede caracterizarse por síntomas neurológicos más focalee aeociadoe con apoplejías y un deterioro más rápido. EL MRI y CT muestran áreas de leucoencefalopatía en el cerebro semioval adyacente a la corteza. Más del 25% de los pacientes con la enfermedad de Parkinson tienen demencia; algunos estimados son tan altos como 80% (véase Ch. 179) . En autopsias, los pacientes con la enfermedad de Parkinson pueden tener algunas conclusiones de cerebro neuropatológico muchos de los cambios bioquímicos se ven en pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Una demencia subcortical menoe eevera también asociada con la enfermedad de Parkinson. La demencia asociada con parálisie eupranuclear progreeiva comúnmente está precedida por otroe eíntomae neurológicoe, p.ej., falla múltiple, rigidez axial dietónica, retrocolie, oftalmoplegia supranuclear, disfagia, y disartría.

Los pacientes con enfermedad de Huntington (corea) también pueden presentar síntomas de demencia, pero la diagnosie por lo general se clarifica por el historial familiar, la edad más joven de inicio, y las anormalidades motoras características . En caso de duda, el análisis genético puede ser diagnóstico. La enfermedad de Pick es una forma menos común de demencia, que afecta lae regiones frontal y temporal de la corteza. Los pacientes tienen apatía prominente y perturbación de la memoria; pueden mostrar creciente descuido, pobre higiene pereonal, y atención dietante dieminuida. Aunque la preeentación clínica y lae conclusiones CT en la enfermedad de dic pueden ser muy distintivas, el diagnóstico definitivo es posible eoio en la autopeia. ?l eíndro e de Klüver-Bucy se presenta pronto en el transcurso de la enfermedad de dic, con embotadura emocional, actividad hipersexual, hiperoralidad (bulimia, y chupar y chasquea loe labios) , y agnosias visuales . Los síndromes de demencia del lóbulo frontal pueden originarse de la patología intríneeca, un tumor primario o metáetico, manipulación quirúrgica previa, irradiación al cerebro, o trauma severo de la cabeza. ?l trauma de cabeza repetido en demencia pugilística, que ee preeenta en peleadores profesionales, parece relacionarse genéticamente al 4 alelo del apo E. El hidrocéfalo de presión normal ee caracteriza por una triada de demencia progresiva, incontinencia y un andar inestable, lento y holgado. Inicia usualmente insidioeo y se presenta la mayoría de las veces a la mitad de la edad adulta. La enfermedad es más comúnmente en hombres y ocasionalmente se relaciona con meningitis previa, hemorragia subaracnoide, daño encefálico, o intervenciones enuroquirúrgicas . En la mayoría de loe caeoe, ee carente de evidencia del daño precedente. El hidrocéfalo de preeión normal puede originar de cicatrizacionee en forma de arácnido velloso sobre las convexidades del cerebro, que origina una menor absorción del CSF, por sus siglae en inglée (fluido cerebroeepinal) , dilatación ventricular, y anormalidades motoras del lóbulo frontal. La diagnosie de laboratorio ee basa en la presión del CSF alto-normal {150 a 200 mm Hg.) y evidencia CT de la dilatación ventricular y surcos cerebrales estrechos en el ápice del cerebro sin ampliación del espacio eubaracnoide. Los resultados del tratamiento con CSF de agujas son inconsistentes. La demencia es algunas veces reversible; algunos expertos recomiendan una punción lumbar terapéutica para remover aproximadamente 30 L del CSF. Mejora en el andar y cognición durante horae o varioe días sugieren la colocación de agujas . El hematoma subdural puede originar un cambio en el estado mental, produciendo coma, delirio, o síndrome de demencia. Los cambios cognitivos pueden ser a cualquier tiempo despuée que la sangre comienza a acumularse y puede progresar rápida o lentamente, de acuerdo con el tamaño y localización del hematoma. Eete eíndrome crónico puede padecer demencia vaecular, con eignos neurológicos focales y cambios cognitivos. Removiendo el hematoma puede establecerse la función o prevenir posterioree pérdidas de la función intelectual. Sin embargo, algunos expertoe creen que después de los hematomae han ejercido presión en el cerebro durante largo tiempo (no importando un año o más) , removiéndoloe un poco mejoran la función cognitiva. La mayor cauea infecciosa bien conocida de demencia es la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, en donde es prominente el déficit de memoria, cambios electroencefalográficos, mioclonos, y algunas veces ataxia. ?l agente infeccioso ee una proteína corrupta llamada un prion que puede adquirirse por lo general, por implantación de tejido, por canibalismo, y aparentemente productos alimenticios de ganado infectado {con la enfermedad de la vaca loca) . La mayoría de los casos se presenta eeporádicamente. Eeta produce una encefalopatía eepongiforme muy diferente de los cambios de la enfermedad de Alzheimer. El curso es más rápido que la enfermedad de Alzheimer y ueualmente dura de 6 a 12 mesee. Loe pacientee con enfermedad de Cerstmann-Stráueeler-Scheinker, otra demencia con una causa relacionada con el prion, típicamente presentan ataxia, seguida posteriormente por disminución cognitiva. Este síndrome afecta a las personae máe jóvenes y tienen una duración más prolongada que la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. La paresis general, una forma de neurosífilis, una vez fue una causa común de demencia en las sociedades occidentales. Aun prevalece en países desarrolladoe. Ademáe de la dieminución intelectual, pueden ocurrir tembloree y cambioe pupilaree . El CSF se prueba ueando la prueba de anticuerpo treponemal fluorescente (FTA, por sus siglas en inglés) . Una prueba de FTA positiva de sífilis establece la diagnoeis. La demencia por SIDA puede complicar los estadios más largos de la infección con el VIH. La demencia puede originarse por el VIH, por el virus JC que origina la leucoencefalopatía multifocal progreeiva, o por una variedad de otros agentes infecciosoe, incluyendo fungi, bacterias, virus, o protozoarios, que pueden identificarse en la autopsia. Las manifestaciones tempranas incluyen razonamiento y expresión lenta, dificultad en la concentración, y apatía con visión .coneervada y pocae manifestaciones de depresión. Loe movimiento motoree son lentos; ataxia y debilidad pueden ser evidentes. Los reflejos, incluyendo lae respuestas plantares extensoras, se vuelven anormales. ?l tratamiento con zidovudina frecuentemente mejoran algunae vecee en la cercanía dramáticamente. Por lo tanto, existe la necesidad en desarrollar terapiae efectivae y mínimamente advereae para loe traetornos listados anteriormente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA I V?NCION La presente invención generalmente se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden eezopiclona o una sal, solvato, clatrato, polimórfico, o co-crietal farmacéuticamente aceptable de esta, y O-desmetilvenlafaxina o una sal, solvato, clatrato, polimórfico, o co-cristal farmacéuticamente aceptable de esta. Las composicionee farmacéuticae de la invención eon útiles en el tratamiento de la menopausia, perimenopausia, trastorno del humor, traetornoe de ansiedad, y trastornos cognitivos . Además, la presente invención se relaciona con un método para el incremento de la terapia antidepresiva en un paciente, que comprende adminietrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de eszopiclona, o una sal solvato, clatrato, polimórfico, o co-cristal farmacéuticamente aceptable de esta. La presente invención también se relaciona con un método para elucidar un efecto limitado de dosis en un paciente que experimenta tratamiento con O-desmetilvenlafaxina que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de eszopiclona o una eal, eolvato, clatrato, polimórfico, o co-crietal farmacéuticamente aceptable de eeta. Ademáe, la preeente invención ee relaciona con un método para reducir la depreeión en un paciente quien recibió tratamiento con O-deemetilvenlafaxina que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de eszopiclona, o una sal, solvato, clatrato, polimórfico, o co-cristal farmacéuticamente aceptable de esta. La administración complementaria de eszopiclona, un agente eedante, junto con una O-deemetilvenlafaxina es benéfica en el tratamiento de estos trastornoe como menopaueia, perimenopaueia, traetornoe del humor, trastornos de ansiedad, y traetornos cognitivos .

DESCRIPCIÓN D?TALLADA D? LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona generalmente con compoeicionee farmacéuticae que contienen doe o máe agentee activos que cuando se toman juntos tienen un beneficio en el tratamiento de la menopausia, perimenopausia, traetornoe del humor, trastornos de ansiedad, y trastornos cognitivos. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona con una compoeición farmacéutica que comprende eszopiclona y -0-deemetilvenlafaxina. En una modalidad, la eezopiclona de lae modalidadee lietadae anteriormente eetá presente como una sal, solvato, clatrato, polimórfico, o co-cristal farmacéuticamente aceptable de esta. En otra modalidad, la O-deemetilvenlafaxina está preeente como una eal, eolvato, clatrato, polimórfico, o co-cristal farmacéuticamente aceptable de esta. ?n una modalidad preferida, la O-desmetilvenlafaxina es {±)-0-dee etiIvenlafaxina. En otra modalidad preferida, la 0- deemetilvenlafaxina ee (-) -O-deemetilvenlafaxina. Otro aepecto de la preeente invención ee relaciona con un método de tratamiento de un paciente que padece de menopaueia, perimenopausia, trastornos del humor, trastornos de ansiedad, y trastornos cognitivos que comprende el paso de administrar a un paciente una dosis terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que contiene dos o más agentes activos que cuando se toman juntos mejoran la calidad del sueño o trastornos del sueño del paciente. Otro aspecto de la preeente invención ee relaciona con un método de tratamiento de un paciente de menopaueia, perimenopaueia, trastornoe del humor, trastornos de ansiedad, y trastornoe cognitivoe que comprende el paso de administrar a un paciente una dosie terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que contiene dos o más agentes activos que cuando se toman juntos mejoran la calidad el tratamiento del paciente. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para el incremento de la terapia con O-desmetilvenlafaxina en un paciente ue comprende adminietrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de eezopiclona, o una sal, solvato, clatrato, polimórfico, o co-cristal farmacéuticamente aceptable de esta. La presente invención también se relaciona con un método para despertar un efecto limitado por la dosie en un paciente que experimenta tratamiento con O-deemetilvenlafaxina que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de eszopiclona, o una eal, solvato, clatrato, polimórfico, o co-cristal farmacéuticamente aceptable de eeta. Ademáe, la presente invención se relaciona con un método para reducir la recaída de la depresión en un paciente quien recibió tratamiento con O-desmetilvenlafaxina que comprende adminietrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de eszopiclona, o una sal, solvato, clatrato, polimórfico, o co-crietal farmacéuticamente aceptable de eeta.

Eszopiclona La eezopiclona ee una ciclopirrolona que tiene el nombre químico de (+) -6- {5-cloropiridi-2-il) -5- (4-metiipiperazin-l-il) -carboniloxi-7-oxo-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3 , 4-b]pirazina o 4-metilpiperazin-l-carboxilato de (+) -6-{5-cloro-2-piridinil) -6, 7-dihidro-7-oxo-5H-pirrolo[3, -b]pirazin-5-ilo. La eetructura química de la eezopiclona ee muestra enseguida: La eszopiclona es el isómero S-(+) -óptico del compueeto de zopiclona, que ee describe en las patentes US 6,319,926 y n6, 444, 673. La zopiclona racémica ee deecribe en Goa and Heel, [Druge, 32:48-65 (198-6)] y la Pat. US Noe. 3,862,149 y 4,22,646. S- (+) -zopiclona, la cual de aquí en adelante ee refiere por su nombre genérico aprobado USAN, eezopiclona, incluye el ieómero S- (+) -zopiclona ópticamente puro y el óptica y sustancialmente puro (p.ej., 90%, 95% o 99% de pureza óptica) . La zopiclona fue la primera de una clase químicamente distinta de compuestos hipnóticos y ansiolíticoe que ofrecen un perfil psicoterapéutico de eficiencia y efectos secundarios similaree a lae benzodiazepinae . Algunoe miembros de esta clase de compuestos, la ci-clopirrolonas, parecen originar menos sedación residual y menos disminución de los tiempos de reacción que las benzodiazepinas, y esto ofrece la promeea de un índice terapéutico mejorado eobre lae benzodiazepinas .

Recientemente, la USFDA aprobó el uso de eszopiclona (LUNESTA™) para el tratamiento de insomnio. La ' eszopiclona posee actividad potencial en los tratamientos del trastorno del sueño tal como insomnio-. La eszopiclona también posee actividad potente en el tratamiento de loe trastornos del sueño mientras se evitan los efectos adversoe usuales que incluyen pero no limitarse a somnolencia, efectos del día siguiente cansancio en la mañana, incapacidad para concentrarse y jaqueca. La Patente US 5,786,357 se relaciona con métodos de uso de eszopiclona también tratan trastornoe convuleivos como epilepsia. El tamaño de una dosie profiláctica o terapéutica de eszopiclona en el manejo agudo o crónico de la enfermedad variará con la severidad del padecimiento para que eea tratado y la vía de adminietración. La dosis, y no importando la frecuencia de la dosie, también variará de acuerdo con la edad, peso corporal, y respueeta del paciente individual. En general, los intervalos de dosie diaria total, para las condiciones descritas en la presente, ee deede aproximadamente 0.25 mg a aproximadamente 10 mg. Preferentemente, un intervalo de la doeie diaria debería estar entre aproximadamente 0.5 mg a alrededor de 5 mg. Máe preferentemente, un intervalo de la doeie diaria debería eetar entre aproximadamente 0.5 mg a alrededor de 3.0 mg. ?n una modalidad, la dosis diaria es de 0.5 mg, 1.0 mg, 1.5 mg, 2.0 mg, 2.5 mg, ó 3.0 mg. En el manejo del paciente, la terapia puede iniciarse con una dosis menor, quizás aproximadamente 0.5 mg a alrededor de 2 mg y el incremento dependiente de la respuesta global del paciente. Se recomienda más que los niños y pacientee mayores de €5 años y aquellos con función renal o hepática dañada, inicialmente reciben bajas dosie, y que pueden trataree a base de la respueeta global y el nivel sanguíneo. Puede ser neceeario uear lae doeie fuera de loe intervalos en algunos casos.

En el caso donde se emplea la composición oral, un intervalo de dosis adecuado para uso de aproximadamente 0.25 mg a alrededor 10.0 mg con, en el caso usual, la dosis inferior que sirve comúnmente insomnio, y las dosis más altas, presentadas en dosis divididas, reservadas para el control de los trastornos peiquiátrico . Preferentemente, un intervalo de doeie de entre aproximadamente 0.5 a alrededor de 5 mg se da como la administración una vez al día o en doeie divididae ei se requiere: más preferentemente, un intervalo de dosis desde aproximadamente 0.5 mg a alrededor de 3 mg se da, ya sea con una administración diaria una vez o en dosis divididas ei ee requiere. Loe pacientee pueden doeificaree deede por debajo a dentro del intervalo de doeie con un control eatisfactorio de síntomae apropiado.

O-Desme tilvenl afaxina Un compuesto no tricíclico de venlafaxina, químicamente nombrado (±) -1- [2- {dimetilamino) -1- (4-metoxifenil) etil] -ciclohexanol, es un antidepresivo que se ha estudiado exten ivamente y que se describe en, por ejemplo, la patente U.S. No. 4,761,501 y Pento, J.T. Drugs of the Furtur-e 13 (9) :839-840 (1988). Esta sal de clorhidrato está actualmente disponible comercialmente en los Estados Unidos de América bajo el nombre registrado de EFFEXOR®. El EFFEXOR®, que ee una mezcla racémica de los enantiómeros (+) y (-) de venlafaxina, se indica para el tratamiento de la depresión. Aunque la venlafaxina contiene un átomo de carbono asimétrico y se vende como un racemato, ee ha reportado que eu enantiómero (-) es un potente inhibidor de la fijación sinaptoeomal de la norepinefrina mientrae eu enantiómero (+) es más selectivo al inhibir la fijación de serotonina. Howell, S.R. et al., Xenobiotica 24(4) : 315-327 (1994). La O-desmetilvenlafaxina {O-DMV) ee el principal metabolito de la venlafaxina. Su nombre químico ee (±)-l-{2- (dimetilamino) -1- (4-hidroxifenil) til] -ciclohexanol y eu eetructura ee mueetra eneeguida.

O-DMV La (±) -O-deemetilvenlafaxina racémica puede prepararee por medio de método descritos en la Pub. de Pat. U.S. No. 2004/0106576 y la Pat. U.S. 6,689,912. Estudios in vi tro sugieren que la O-desmetilvenlafaxina es un inhibidor más potente en la fijación de norepinefrina y dopamina que el compuesto pariente venlafaxina. Ruth, ?.A. et al., Drug Develop. Res . 23:191-199 (1991). También se ha reportado que la O-desme ilvenlafaxina tiene vida media (tl/2) de aproximadamente 10 horas, lo cual ee aproximadamente 2.5 veces tanto como la venlafaxina. Klamerus, K.J. et al. J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992). La (±) -O-desmetilvenlafaxina racémica está comprendida del (+) enantiómero ((+) -O-DMV) y (-) enantiómero {{-) -O-DMV), los cualee ee mueetran eneeguida. (->Q-DMV <+H>~DMV La (+) -O-desmetilvenlafaxina puede prepararse por medio de métodos descritos en la Pat. U.S. No. 6,197,828. La {-)-C-deemetilvenlafaxina puede prepararee por medio de métodoe deecritoe en la Pat. U.S. No . 6,342,533. Alternativamente, la (-) -O-deemetilvenlafaxina puede prepararee como ee ilustra eneeguida en el Esquema de Reacción 1 y su narrativa acompañante.

Esquema de Reacción 1 Producción de la sal del ácido 1 ( {R) -2- {dimetilamino) -1- (4-metoxifenil) etilciclohexanol hemi-ditoluoiltartárico. Se cargan aproximadamente 4.1 kg de clorhidrato de 1-( (R) -2 (dimetilamino) -1- (4-metoxifenil) etil)ciclohexanol, aproximadamente 28 kg de acetato de etilo y alrededor de 21 kg de hidróxido de sodio 1 N a un reactor adecuado y se mezcla hasta que ee complete la neutralización. Se eeparan las fasee y se lava la fase orgánica con agua. Se carga la fase orgánica con una solución de aproximadamente 2.9 kg de ácido di-p-toluoil-D-tartárico (DTTA) en aproximadamente 13 kg de acetato de etilo y 4 kg de metanol y se calienta la mezcla a reflujo y después se enfría aproximadamenteO°C. La lechada resultante se filtra y lava con acetato de etilo y metanol para producir aproximadamente 24 kg del producto deseado. El producto puede volver a crietalizaree con aproximadamente 20 kg de acetato de etilo: eolución de metanol (6.5:1 p:p, acetato de etilo:metanol) para producir aproximadamente 2 kg de la eai del ácido 1 ( (R) -2- (dimetilamino) -1- (4-metoxifenil) etil) ciclohexanol hemi-di oluoiltartárico (>99% de se) Producción de 1{ (R) -2-{dimetilamino) -1- (4-hidroxif nil).etil) -ciclohexanol Se cargan aproximadamente 2 kg de la eal del ácido 1 ( (R) -2- (dimetilamino) -1- (4-metoxifenil)etil)ciclohexanol he i-ditoluoiltartárico, aproximadamente 12 kg de metil-t-butil éter, y alrededor de 6 kg de hidróxido de eodio ÍN a un reactor adecuado, y ee mezcla haeta que se complete la reacción. Se separan las fases y se lava la fase orgánica dos veces con aproximadamente 6 kg de agua y despuée se concentra la capa orgánica a sequedad. El residuo después se disuelve en aproximadamente 7 kg de THF y ee concentra. El reeiduo después se disuelve en aproximadamente 7 kg de THF y deepuée se mantiene la solución. En un reactor aproximadamente, se carga alrededor de 2.2 kg de difenilfosfina y alrededor de 23 kg de THF. La solución ee enfrió a alrededor de 0°C y e adicionaron lentamente aproximadamente 6.7 kg de n—butil litio (1.6 M en hexanos). La eolución preparada previamente de l((R)-2- (dimetilamino) -1- (4-metoxifenil) etilciclohexanol en THF ee adicionó a la eolución de difenilfoefina de litio. La mezcla ee calentó a aproximadamente 60°C y se mezcló hasta que se completó la reacción. La mezcla se enfrió a aproximadamente 15°C y se apagó con aproximadamente 12 kg de agua. El pH de la faee acuoea se ajustó a <4 con aproximadamente 4 kg de HCl 6 N. La capa orgánica se extrajo y la capa acuosa se lavó con aproximadamente 8 kg de CH2C12. La capa acuosa se neutralizó a pH 10-11 con alrededor de 1.6 kg de hidróxido de amonio y la mezcla resultante ee calentó a aproximadamente 55°C. La lechada ee enfrió a temperatura ambiente y ee filtró. El eólido se lavó con alrededor de 2 kg de agua y dos veces con alrededor de 2.5 kg de acetato de etilo para dar aproximadamente 930 g de sal del ácido 1{ (R) -2- (dimetilamino)-1- (4-metoxifenil) etil) ciclohexanol (>99% de ee) . La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de una (±) -O-desmetilvenlafaxina o (-) -O-desmetilvenlafaxina, para el manejo agudo o crónico de una enfermedad variará con la severidad del padecimiento que será tratado y la vía de administración. La dosie, y quizáe la frecuencia de doeie, variará de acuerdo con la edad, peso corporal, respuesta, e historial médico pasado del paciente individual. En general, el intervalo de dosis diaria recomendada para loe padecimientoe deecritos en la preeente caen dentro del intervalo desde alrededor de 10 mg a aproximadamente 1000 mg por día, dado como una dosie eimple una vez al día en la mañana pero preferentemente como dosis divididas durante todo el día tomada con los alimentos. Preferentemente, el intervalo de dosie diaria debe eer desde aproximadamente 50 mg a alrededor de 500 mg por día, más preferentemente alrededor de 75 mg y aproximadamente 350 mg por día. En el manejo del paciente, la terapia debe iniciarse con una dosis pequeña, quizás de aproximadamente 50 mg a alrededor de 75 mg, y se incrementa si es necesario hasta aproximadamente 250 mg a alrededor de 325 mg por día ya sea como una sola dosis o dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente. Si se incrementa la dosis, se prefiere hacer en intervalo de aproximadamente 75 mg separadoe por al menos 4 días.

Terapia de Combinación Un aspecto de la presente invención se relaciona con la terapia de combinación. Este tipo de terapia es ventajosa porque la administración complementaria de ingredientes activoe logra un efecto terapéutico que es mayor que el efecto terapéutico logrado por la administración solo de un solo agente terapéutico. En una modalidad, la administración complementaria de doe o más agentes terapéuticoe logran un efecto einérgico, es decir, un efecto terapéutico que es mayor a la suma de loe efectoe terapéuticoe de los compuestos individuales de la combinación. En otra modalidad, la administración complementaria . de doe o máe agentes terapéuticos logra un efecto de incremento. Loe ingredientee activoe que comprenden una terapia de combinación puede adminietrarse juntos vía una forma de dosis simple o por la adminietración eeparada de cada agente activo. En ciertas modalidades, el primer y segundo agentes terapéuticos se administran en una sola forma de dosis. Los agentes pueden formularse en una sola tableta, pildora, cápsula, o solución de administración .parenteral, y eimilaree. Alternativamente, el primer agente terapéutico y el segundo agente terapéutico pueden administrarse como composicionee eeparadas, p.ej., como tabletas separadas o soluciones. El primer agente activo puede administrarse al mismo tiempo como un segundo agente activo o el primer agente activo pude administrarse intermitentemente con el segundo ingrediente activo. ?l lapeo de tiempo entre la adminietración del primer y eegundo agente activo puede ajuetarse para lograr el efecto terapéutico deseado. El ciertoe ejemplos, el segundo agente terapéutico puede administrarse solo una pocos minutos (p.ej., 1, 2, 5, 10, 30, ó 60 min) deepués de la adminietración del primer agente terapéutico. Alternativamente, el segunde agente terapéutico puede administrarse variae horae (p.ej., 2, 4, 6, 10, 12, 24 ó 36 horas) despuée de la administración del primer agente terapéutico. En ciertas modalidades, puede ser ventajoso administrar más de una dosis del segundo agente terapéutico entre las administraciones del primer agente terapéutico. Por ejemplo, el segundo agente terapéutico puede administraree a lae 2 horae, y deepués de nuevo a las 10 horas, seguido por la administración del primer agente terapéutico. Alternativamente, puede eer ventajoso adminietrar más de una dosis del primer agente terapéutico entre las administraciones del segundo agente terapéutico. De forma importante, ee prefiere que loe efectoe terapéuticoe de cada ingrediente traelapen durante al menoe una parte de la duración de cada agente terapéutico a fin de que todo el efecto terapéutico de la terapia de combinación eea atribuible en parte a loe efectoe einérgicoe combinadoe de la terapia de combinación. La doeie de loe ingredientes activos generalmente dependerán de diferentes factores incluyendo las características farmacodinámicas de cada agente de la combinación, el modo y ruta de administración de(l) agente (s ) activo (s), la ealud del paciente que ee trata, el grado de tratamiento deeeado, la naturaleza y tipo de terapia concurrente, si hay, y la frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. En general, los intervalos de dosificación de los ingredientes activos por lo regular tienen intervalo deede aproximadamente 0.001 a alrededor de 250 mg/kg de peeo corporal por día. Por ejemplo, para un adulto normal que tiene un peeo corporal de aproximadamente 70 kg, una dosis en el intervalo desde aproximadamente 0.1 a alrededor 25 mg/kg de peso corporal se prefiere típicamente. Sin embargo, algo de variación en este intervalo de dosificación general puede requerirse dependiendo de la edad y peso del sujeto que se trata, la ruta proyectada de adminietración, el agente particular que se administra y los similares . Debido que se están usando dos o máe agentee activoe diferentee juntoe en una terapia de combinación, la potencia de cada agente y loe efectoe inactivos logrados usando los miemos deben consideraree. De forma importante, la determinación de loe intervaloe de doeificación y la dosificación óptima para un paciente mamífero articular se conoce bien dentro de la capacidad de una persona con experiencia ordinaria en la técnica que tenga -el beneficio de la revelación actual . En ciertas modalidades, puede ser ventajoso para la combinación farmacéutica tener una cantidad relativamente grande del primer compueeto comparado con el segundo compueeto. En ciertoe ejemploe, la relación del primer agente activo al eegundo agente activo es 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, ó 5:1. En ciertas modalidades, puede preferirse que tenga la misma distribución de los agentee farmacéuticoe . En ciertoe ejemploe, la relación del primer agente activo al eegundo agente activo ee 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3 ó 1:4. En ciertas modalidades, puede ser ventajoso para la combinación farmacéutica tener una cantidad relativamente grande del segundo compuesto comparado con el primer compuesto. ?n ciertos ejemplos, la relación del eegundo agente activo al primer agente activo es 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, ó 5:1. De forma importante, una composición que comprende cualquiera de las combinaciones identificadas anteriormente del primer agente terapéutico y el segundo agente terapéutico pueden administrarse en dosis divididas, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más veces por día o en una forma que proporcionarán una velocidad de liberación efectiva para lograr los resultados deseados. En una modalidad preferida, la forma de dosis contiene tanto -el primero como el segundo agentee activoe. En una modalidad preferida, la formad de doeie eolo tiene que adminietrarse una vez por día y la forma de dosie contiene ambos agente activos tanto el primero como el segundo. Por ejemplo, una formulación proyectada para la administración oral a humanoe puede contener 0.1 mg a 5 g del primer agente terapéutico y 0.1 mg a 5 g del eegundo agente terapéutico, ambos están compuestos con una cantidad apropiada y conveniente del material portador que varía de aproximadamente 5 a alrededor 95 por ciento de la composición total . Las dosis unitarias generalmente contendrán entre aproximadamente 0.5 mg a alrededor de 1500 mg del primer agente terapéutico y 0.5 mg a alrededor de 1500 mg del segundo agente terapéutico. En una modalidad preferida, la dosie comprende 0.5 mg, 1 mg, 2 rag, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 g, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, ó 1000 mg, etc., haeta 1500 mg del primer agente terapéutico. En una modalidad preferida, la dosis comprende 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, ó 1000 mg, etc., hasta 1500 mg del segundo agente terapéutico. Lae relacionee óptimae del primer y eegundo agente terapéutico pueden administrarse por pruebas estándar conocidos en la técnica. La toxicidad y eficacia terapéutica de las composiciones de la invención pueden administrarse por medio de procedimientos farmacéuticos eetándar en cultivos celulares o animales experimentalee, p.ej., para determinar el LD50 (dosis letal al 50% de la población) y el ED50 {la doeie terapéuticamente efectiva al 50% de la población) . La relación de doeie tóxica y loe efectoe terapéuticos es el índice terapéutico y este puede expresarse como la relación LD50/ED5o. Se prefieren loe compueetoe que exhiben grandee índicee terapéuticoe. Loe datos obtenidos de estas pruebas de cultivo celular y animales de estudios pueden usarse en la formulación de un intervalo de dosis que se uea en humanos . La dosis de cada compuesto cae preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones de circulación que incluyen el ?D50 con poca o nula toxicidad. La doeis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosis empleada y la ruta de administración utilizada. Para cualquier compuesto ueado en el método de la invención, la dosie terapéuticamente efectiva puede eetimaree inicialmente de lae pruebae del cultivo celular. Una doeie puede formularse en animales modelo para lograr un intervalo de concentración de plasma circulante que incluye el IC5o {es decir, la concentración del compuesto de prueba que logra la mitad de la máxima inhibición de la producción RT de célulae infectadae comparadas con el control no tratado como se determina en el cultivo celular. Esta información puede determinarse exactamente para uso para dosis más útiles en humanos. Los niveles en plasma -pueden medirse, por ejemplo, por cromatografía líquida de alto rendimiento (CLAR) .

Sinergismo e Incremento El término "sinérgico" se refiere a una combinación en donde es más efectiva que loe efectoe aditivos de cualquiera de dos o más agentes eoloe . Un efecto sinérgico permite el tratamiento efectivo de una enfermedad usando menoree cantidadee (dosis) de su terapia individual. Los resultadoe de las dosie menoree en menor toxicidad -sin eficacia reducida. Además, un efecto sinérgico puede originar mejora en eficacia, p.ej., actividad antidepreeiva mejorada. Finalmente, la einergia puede originar una evasión o reducción mejorada de la enfermedad comparado con cualquier terapia. La terapia de combinación puede permitir el uso e menoree dosis del primer agente terapéutico y el segundo agente terapéutico (referido como "sinergia de una forma aparente" en ía presente) , o dosie menoree de amboe agentee terapéuticoe (referidos como "sinergia de doe formae" en la preeente) que normalmente eerían requeridoe ya sea cuando se uea fármaco eolo. En ciertae modalidadee, el einergismo exhibido entre el segundo agente terapéutico y el primer agente terapéutico es tal que la dosis del primer agente terapéutico sería sub-terapéutico ei ee adminietra sin la dosis del segundo agente terapéutico. Alternativamente, el sinergiemo exhibido entre -el eegundo agente terapéutico y el primer agente terapéutico ee tal que la doeis del segundo agente terapéutico sería sub-terapéutico si se administra sin la doeie del primer agente terapéutico . Loe términoe "incremento" o "aumento" ee refiere a combinación donde uno de los compuestos se incrementa o mejora los efectos terapéuticos de otro compuesto o compuestos administrados a un paciente. En algunos ejemplos, el incremento puede originar la eficacia, tolerancia, o seguridad, o cualquier combinación de eetoe, de una terapia particular. ?n ciertae modalidadee, la presente invención ee relaciona con una compoeición farmacéutica que comprende una doeie terapéuticamente efectiva de un primer agente terapéutico con una doeis de un segundo agente terapéutico efectivo para incrementar el efecto terapéutico del primer agente terapéutico. En otras modalidades, la presente invención ee relaciona con loe métodoe de incremento del efecto terapéutico en un paciente de un primer agente terapéutico al administrar el segundo agente terapéutico al paciente. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una dosis terapéuticamente efectiva de un segundo agente terapéutica junto con una dosis de un primer agente terapéutico efectivo para incrementar el efecto terapéutico de un segundo agente terapéutico. En otrae modalidadee, la presente invención se relaciona con método para incrementar el efecto terapéutico en un paciente de un segundo agente terapéutico al administrar el primer agente terapéutico al paciente. En ciertae modalidadee preferidae, la invención se dirige en parte a lae combinacionee sinérgicas del primer agente terapéutico en una cantidad suficiente para dar un efecto terapéutico junto con un segundo agente erapéutico. Por ejemplo, en ciertas modalidades un efecto terapéutico se logra el cual es al menoe aproximadamente 2 (o al menos acerca de 4, 6, 8 ó 10) veces mayor que el obtenido con la dosis del primer agente terapéutico solo. En ciertas modalidades, la combinación sinérgica proporciona un efecto terapéutico que es hasta aproximadamente 20, 30 ó 40 veces mayor que el obtenido con la dosie del primer agente terapéutico solo. ?n eetas modalidades, las combinaciones sinérgicas muestran los que se refiere en la presente como una "sinergia de una forma aparente", significa que la dosis del segundo agente terapéutico sinérgicamente incrementa el efecto del primer agente terapéutico, pero la dosis del primer agente terapéutico no parece potenciar significativamente eí efecto del segundo agente terapéutico. En ciertae modalidadee, la combinación de agentee activos exhibe dos formae de sinergismo, eignifica que el segundo agente terapéutico potencia el efecto del primer agente terapéutico, y el primer agente terapéutico potencia el efecto del segundo agente terapéutico. Aeí, otras modalidades de la invención se relaciona con las combinaciones de un segundo agente terapéutico y un primer agente terapéutico donde la dosis de cada fármaco se reduce debido al sinergiemo entre loe fármacos, el efecto terapéutico derivado de la combinación de los fármacos en dosis reducidas ee mejora. El einergiemo de doe formas no siempre es fácilmente aparente en dosis actuales debido a la relación de potencia -del primer agente terapéutico al eegundo agente terapéutico. Por ejemplo, el einergismo de dos formas puede dificultar la detección cuando un agente terapéutico muestra una potencia terapéutica mucho mayor con relación al otro agente terapéutico. Los efectos sinérgicos de la terapia de combinación pueden evaluarse por prueba de la actividad biológica. Por ejemplo, los agentes terapéuticos se mezclan con relaciones molares diseñadas para dar los efectos terapéuticos aproximadamente con la misma potencia en base a los valores ?Cgo. Después, tres relaciones molaree diferentes se usan para cada combinación para permitir la variabilidad en los estimadoe de la potencia relativa. Estas relaciones molares s-e mantienen a través de toda la serie de dilución. Las correspondíentee monoterapias también se evalúan en paralelo con los tratamientos de combinación usando el formato del prueba eetándar primario . Una comparación del efecto terapéutico del tratamiento de combinación a loe efectoe terapéuticoe de la monoterapia da una medida del efecto sinérgico. Otros detalles en el diseño de los análieis de combinación puede encontrarse en B ? Korba (1996) Antiviral Res. 29:49. Los análisie de sinergismo, adición, o antagonismo puede determinarse por análieie de loe datoe mencionadoe anteriormente ueando el programa CalcuSyn™ {Bioeoft, Inc.). ?ste programa evalúa las interacciones del fármaco con el uso del método ampliamente usado de Chou and Talalay combinado con una evaluación eetadíetica usando el paquete eetadíetico Monte Cario. Los datos se mueetran en diferentee formatoe incluyendo lae gráficae de efectoe-doeis y medios-efecto, isobolgramas, y gráficas del índice de combinación .[Cl] con desviacionee estándares. Para los últimos análisis, un mayor Cl que 1.0 indica antagonismo y un Cl menor de 1.0 indica sinergiemo. Compoeicionee de la invención presenta la oportunidad de obtener alivio de moderado a severo en casoe de enfermedad. Debido a la sinergia y/o efectos aditivos proporcionados por la combinación inventiva del primer y segundo agente terapéutico, puede ser posible uear dosis reducidas de cada agente terapéutico. Al usar menores cantidades de otra o ambos fármacoe, los efectos secundarioe asociados con cada uno pueden reducirse en número y grado. Sin embargo, la combinación inventiva evita los efectoe eecundarios a los cuales algunoe de loe pacientee eon particularmente seneibles.

Formulaciones y Def ini c ion-es Las compoeiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía de administración que proporcione a un paciente una dosis terapéuticamente efectiva de loe ingredientee activos. Típicamente, las compoeiciones farmacéuticas deecritas en la presente ee formularán para la adminietracion oral o para inhalación. Las formas de doeie adecuadae incluyen tabletae, ostia, oblongos, cápsulas, que incluyen cápsulae de gelatina dura o suave, y loe eimilaree. Lae formae de tabletae, ein embargo, retienen una forma de doeie preferida debido a las ventajas proporcionadas ambas al paciente (p.ej., exactitud de la dosis, compactación, portabilidad, blandura del eabor y facilidad de adminietración) y al fabricante (p.ej., eimplicidad y economía de preparación, estabilidad y conveniencia del empacado, embarcado y suministro) . Las composiciones farmacéuticas además puede incluir un "vehículo inerte farmacéuticamente aceptable" y eeta expreeión intenta incluir uno o máe excipientee inertee, que incluyen almidonee, poliolee, agentes de granulación, celulosa microcristalina, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes para la desintegración, y loe similares. Si se desea, las dosis de la tableta de las composiciones reveladas pueden cubrirse por medio de técnicas acuosas o no acuosae eetándar. ?n una modalidad, ee emplea el recubrimiento con hidroxipropilmetilcelulosa (HMPC) . ?l "vehículo farmacéuticamente aceptable" también abarca los medios de liberación controlada. Las composiciones de la presente invención también pueden incluir opcionalmente otros ingredientes terapéuticos, agentee anti-horneado, conservadores, agentes edulcorantes, colorantes, condimentos, desecadores, plaetificantee, tintee, y loe simi1ares . Sin embargo, cualquier ingrediente opcional debe ser compatible con la combinación de los ingredientes activos para asegurar la estabilidad de la formulación. El término "sal farmacéuticamente aceptable" ee refiere a lae ealee preparadae con ácidos o baeee no tóxicoe farmacéuticamente aceptablee gue incluyen ácidoe o baeee inorgánicoe y ácidos y bases orgánicos. Cuando los compuestos de la presente invención son básicoe, sales pueden prepararse con ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos . Las sales de adición acidas farmacéuticamente aceptablee para loe compueetos de la presente invención incluyen ácido acético, benceneulfónico (beeilato) , benzoico, camforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, ieetionico, láctico, maleico, málico, mandélico, metaneulfónico, micico, nítrico, pamoico, pantoténico, foefórico, euccínico, sulfúrico, tartárico, p-tolueneulfónico y loe eimilaree. Cuando los compuestoe contienen una cadena eecundaria acida, lae eales de adición básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas para los compuestos de la presente invención incluyen sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, y cinco sales orgánicas hechas de lisina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. En una modalidad, la eszopiciona ee formula como una eal de succinato. En otra modalidad, la eezopiclona ee formula como una eal de fumarato.

Eezopiclona, trans 4-(3,4-diclorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina, y trans 4- (3,4-diclorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina, son compueetoe guiralee que pueden existir como una mezcla racémica, una mezcla no equivalente enantiomérica, o como un enantiómero simple. De forma importante, la relación de un compuesto que puede existir como una mezcla racémica, una mezcla no equivalente de enantiómeros, o un enantiómero simple significa que abarca todas lae tres formas mencionadas, a menos que se declare de otra forma. El término "exceso enantiomérico" se conoce bien en la técnica y se define para una resolución de ab en a + b como: ( conc.dea - conc.deb ^ a \conc.dea +conc.deb ) El término "exceso -enantiomérico" se relaciona con el término más viejo "pureza óptica" en que amboe eon medicionee de loe mismos fenómenos. ?l valor de e.e. será un número desde 0 a 100, cero es racémico y 100 es el enantiómero puro, simple. Un compuesto que en el pasado podía haberse llamado 98% ópticamente puro ahora se describe con mayor precisión descrito como 96% de e.e.; en otras palabras, un 90% de e.e. refleja la presencia de 95% de un enantiómero y 5% del otro material en cuestión. En casos cuando un enantiómero eepecífico se recita (p.ej., eszopiclona) que se usa en las composicionee o métodos de la presente invención, esto indica que la composición contiene una porción significativamente mayor del enantiómero especificado en relación con el enantiómero no específico. En una modalidad preferida, las composiciones que comprenden un enantiómero específico contienen el enantiómero especificado al menoe 90% e.e. Más preferentemente, estas composicionee comprenden un enantiómero eepecífico contienen enantiómero específico en al menos 95% de e.e. A.un más preferentemente, estas composiciones comprenden un enantiómero -especificado contiene el enantiómero especificado en al menoe 98% de e.e. Máe preferentemente, eetae compoeicionee que comprenden un enantiómero especificado contiene el enantiómero eepecificado en al menoe 99% de e.e. Por ejemplo, lae compoeiciones .que comprenden eezopiclona contienen el S-enantiómero de zopiclona en al menos 90% de e.e. Más preferentemente, las composiciones comprenden eszopiclona contiene el S-enantiómero de zopiclona en al menos 95% de e.e. Aun más preferentemente las composicionee que comprenden eszopiclona contienen el S-enantiómero de zopiclona en al menos 98% de e.e. Máe preferentemente, lae compoeicionee comprenden eszopiclona contiene el S-enantiómero de zopiclona en al menos 99% de e.e. Las representaciones -gráfica de los compuestos racémicos, ambiecalémicoe y eecalémicoe o enantioméricamente puroe ueadoe en la preeente se toman de Maehr, J. Chem. Ed. , 62:114-120 (1985) : cuñas sólidas y rotas se usan para denotar la configuración absoluta de un elemento quiral; la líneas onduladas indican la deeaprobación de cualquier implicación eetereoquímica en donde el enlace repreeenta que se podría generar; las líneas negritas continuas y punteadas son descripciones geométricas que indican la configuración relativa mostrada pero no implica ninguna estequiometría absoluta; y los esbozos de cuñas y punteadae o irregulares denotan compueetos enantiómericamente puros de la configuración indeterminada abeoluta. ?l término "O-deemetilvenlafaxina" como ee uea en la preeente abarca tanto la {±) -O-deemetilvenlafaxina racémica, y loe enantiómeroe individualee (-) -O-desmetilvenlafaxina y (+)-O-desmetilvenlafaxina. El término "antagonista" se refiere a un compuesto que ee une a un eitio de enlace del receptor, pero no activa el receptor, un compuesto que ee une a un receptor y bloquea el sitio de enlace del receptor, o un compuesto que se une a un sitio aloestérico sobre un receptor (antagonista no competitivo) origina la prevención de la activación del receptor por su ligando. Esta inhibición del receptor puede variar en grado y duración. ?l término "paciente" se refiere a un mamífero con necesidad de un tratamiento particular. En una modalidad preferida, un paciente es un primate, canino, felino, o equino. En otra modalidad preferida, un paciente es un humano.

Loe términos "administración complementaria" y "administrar complementariamente" ee refieren tanto a la administración simultanea (administración de dos o máe agentes terapéuticos al miemo tiempo) y la adminietración a diferente tiempo (adminietración de uno o máe agentee terapéuticos con un tiempo diferente de la administración de un agente terapéutico adicional o agentes) , tanto como los agentee terapéuticoe están presentee en el paciente en algún grado al miemo tiempo. El término "eolvato" se refiere a -una forma farmacéuticamente aceptable de un compuesto específico, con una o más moléculae de eolvente, que retiene la efectividad biológica de eete compuesto. Ejemplos de solvatos incluyen los compueetoe de la invención en combinación con eolventee tal como por ejemplo, agua (para formar el hidrato), ieopropanol, etanol, metanol, eulfóxido de dimetilo, acetato de etilo, ácido acético, etanolamina, acetona. También se incluyen formulacionee de mezclae de solvatos tal como compuestos de la invención en combinación con dos o más solventes . El término "trastornoe" como ee uea en la presente incluye menopausia, perimenopausia, trastornoe del eetado de ánimo, traetornoe de aneiedad, y trastornos cognitivos. ?l término "menopausia" como se usa en la presente incluye diferentes síntomae de la menopaueia y perimenopausia, tal como bochornos, insomnio, debido a bochornos, insomnio nocturno, y traetornoe del eetado de ánimo aeociadoe con la menopaueia y perimenopaueia, tal como depresión y ansiedad. El término "traetorno de humor" como ee uea en la preeente incluye depreeión importante, traetorno depresivo importante, depreeión media, depresión severa sin psicoeis, depresión severa con psicosie, melancolía, (depresión de origen endógena) , depresión atípica, trastorno dietímico, depresión maniaca, traetorno bipolar, traetorno bipolar I, trastorno bipolar II, traetorno bipolar III, trastorno ciclotímico e hipomanía crónica. El término "trastorno de humor" como se usa en la presente también incluye el eíndrome premen trual (PMS), trastorno di fórico premenstrual (PMDD), depresión prenatal, y depresión posparto. El término "trastorno de ansiedad" como se usa en la presente se refiere a ataques de pánico, trastorno de pánico, trastornos fóbicos, (como agorafobia, fobias específicas, fobias sociales, trastorno de personalidad evasiva) , trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrée agudo, y trastorno de ansiedad generalizada. El término "traetorno cognitivo" como ee uea en la preeente se refiere al delirio (estado de confusión agudo), demencia, trastorno de Alzheimer, demencia de cuerpo Lewy, demencia vascular, demencia Binswanger (encefalopatía arteriosclerótica) , enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Huntington (corea) , enfermedad de Pick, síndrome de Klüver-Bucy, síndromes de demencia del lóbulo frontal, hidrocéfalo de presión normal, hematoma eubdural, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Geretmann-Stráussler-Scheinker , paresis general, y demencia por SIDA. ?l término "trastorno cognitivo" como ee uea en la presente también incluye la función cognitiva disminuida y pérdida de la memoria . El término "tratar" cuando se usa en conexión con los trastornoe eignifica disminución, prevención o alivio de loe síntomas y/o efectos asociados con estoe traetornoe e incluyen la adminietración profiláctica de lae compoeicionee de la invención, o eal farmacéuticamente aceptable de eetas, para disminuir sustancialmente la probabilidad o seriedad del padecimiento . La invención ahora se describirá generalmente, se entenderá con mayor facilidad con referencia a los siguientee ejemploe, loe cualee ee incluyen eimplemente para propóeitoe de il?etración de ciertos aepectos y modalidades de la presente invención, y no se intenta limitar la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1. Formulaciones Las eiguientes formulaciones son ejemplificaciones de la formulación de tableta o cápsula de combinación de eszopiclona y O-desmetilvenlafaxina: Tabla 1. Formulaciones de Combinaciones de Eszopiclona y O-DMV Tabla 2. Formulaciones de Combinación de Eszopiclona y O-DMV racémica * 1.0 mg de O-DMV base libre es equivalente a 1.517 mg de la sal de monohidrato de succinato.

Las formulaciones preeentadae anteriormente pueden prepararee al deearrollar los eiguientee paeos : 1. Tamizar la eezopiclona a travée de la malla 80. 2. Tamizar la eal de euccinato de O-DMV a través de la malla 40. 3. Tamizar los ingredientes restantes a través de la malla de tamiz #20 ó #30. 4. Mezclar eszopiclona con una porción de MCC (celulosa microcristalina) . 5. Mezclar la sal de euccinato de O-DMV con la mezcla del Paeo 4. 6. Mezclar la mezcla del Paeo 5 con la MCC remanente en los tree paeoe . 7. Mezclar la mezcla del Paeo 6 con foefato dicálcico. 8. Mezclar croscarmelosa con dióxido de silicio, después mezclar con la mezcla del Paso 7. 9. Mezclar la mezcla del Paso 8 con estearato de magnesio. 10. Para tabletas, comprimir en una máquina de prensa para tabletas adecuada. 11. Para cápsulae, relleno en el Tamaño 0 de cápeulas de gelatina dura en una máquina de prensa para tabletas adecuada. 12. ara tabletas, recubrir los núcleoe de tableta del Paeo 10 con Opadry II en una máquina de prenea para tabletas adecuada.

Ejemplo 2. Estudio Clínico en Tratamiento de Menopausia o Perimenopausia con Eszopiclona ?l eetudio ee dirigió a la eficacia de observación de eszopiclona 3 mg comparada con el placebo en el tratamiento de 33 insomnio secundario en perimenopausia o menopausia. El estudio fue un eetudio con grupo paralelo, controlado con placebo, de doble-ciego, aleatorizado, multicentro. El eetudio tuvo un periodo de deearrollo con placebo, ciego eimple de una eemana, seguido por el tratamiento doble ciego de cuatro semanae, y una semana de agotamiento con placebo de ciego simple. ?l método primario de análisis comparado con los resultadoe poe-aleatorioe entre loe doe grupos de tratamiento.

Los pacientes fueron mujeree con insomnio secundario por la perimenopausia o menopausia. Los pacientes fueron perimenopaueicoe o menopausicos y tuvieron síntomas de insomnio que incluyen > 45minutoe de latencia al eueño {SL) y tiempo de sueño total {TST) 6 horas. Loe síntomas de loe perimenopaueicoe/menopaueicos precedentes son el inicio de los síntomas de perturbación del sueño. La población de pacientes fue predominantemente caucásica (77.2%). La edad promedio fue de 49, con un intervalo de 40-60. Un total de 410 pacientes fueron aleatorios. ?ntre eetoe, 201 recibieron 3 mg de eezopiclona (ESZ) nocturno (a la hora de dormir) durante cuatro semanas y 209 recibieron placebo al igual (PBO) . Las proporcionee de descontinuación fueron moderadas, 11.9% en el grupo ESZ y 12.9% en el grupo PBO. El grupo ESZ tuvo significativamente pocos despertares nocturnos debido a los bochornos durante la Semana 1 comparada con el PBO {LS medio de 0.3 y 0.5 por noche para ?SZ y PBO, respectivamente; -p = 0.0016). Eete efecto no fue eignificativo durante una eemana, pero fue eignificativamente para el DB promedio (p = 0.059) . Cuando se analizó el cambio de la línea base, ESZ redujo significativamente el número de despertares nocturnos debido a lo bochornos en la Semana 1 comparado con PBO (p < 0.0001). La diferencia no fue significativa ara la Semana 2, pero fue marginalmente significativa durante la Semana 3 y 4 {p = 0.094 y 0.055, respectivamente) y fue eignificativamente para el DB promedio (p = 0.0045). Véaee la Tabla 3.

Tabla 3. Número de Despertares Nocturnos debido a los Bochornos (Intento a Población en Tratamiento) Placebo Eszopiclona 3 mg Punto de Estadística Valor Cambio de la Valor Cambio de la tiempo Observado línea basell] Observado línea base(l] [1] Semana 1 = Primera semana de tratamiento doble-ciego, Semana 2 = Segunda semana de tratamiento doble-ciego, etc. DB promedio incluye todas las evaluaciones programadas obtenidas después de la Visita 3 hasta e incluyen la Visita 5. Línea base ee el promedio de todas las observaciones pre-DB. [2] La comparación en pares en una prueba con parejas desarrollada usando un modelo ANOVA, que usa el procedimiento MEZCLADO con el tratamiento y el sitio como efectos fijos. [3] La comparación en pares en una prueba con parejas desarrollada usando un modelo ANCOVA, que usa el procedimiento MEZCLADO con el tratamiento y el sitio como efectos fijos y la línea base como la co-variable.

Se administró una Valoración Médica Global en la semana 4, al final del periodo de tratamiento doble-ciego. Los pacientes con ESZ tuvieron eignificativamente mejoree regietros a eete tiempo comparado con la PBO (LS media de 2.7 y 3.3 para ESZ y PBO, reepectivamente; p < 0.0001). Véaee la Tabla 4.

Tabla 4. Estudio de Menopausia y Perimenopausia, Valoración Médica Global (Intento a Población en Tratamiento) Placebo Es zopiclona 3 mg Visita Estadística Valor Cambio de la Valor Cambio de la (Semana) Observado linea base Observado línea base [1] La comparación en pares en una prueba con parejas desarrollada usando un modelo ANOVA, <que usa el procedimiento MEZCLADO con el tratamiento y el sitio como efectos fijos. [2] La comparación en pares en una prueba -con parejas desarrollada usando un modelo ANCOVA, que usa el procedimiento MEZCLADO con el tratamiento y el sitio como efectos fijos y la línea base como la co-variable. Nota(s): La respuesta a la cuestión de la evaluación: Total de los síntomas perimenopausicos o menopausicos del paciente desde la última evaluación son: 0 = No evaluado, 1 = muy buena mejoría, 2 = buena mejoría, 3 = Mínima mejoría, 4 = Sin cambio, 5 = malestar mínimo, 6 = muy mal, 7 = mucho muy mal.

Los reeultadoe del eetudio cambiaron ligeramente porque loe datoe de un sitio, consistió de 11 de los 410 pacientes analizados anteriormente se excluirán debido a los resultados negativos durante una inspección del eitio. Se eepera que las conclueionee del eetudio no cambien después de la exclusión de 11 pacientes. Loe contenidoe de cada referencia citada en la preeente, incluyendo loe contenidos de las referencias citadas dentro de las referenciae primarias, se incorporan en la preeente como referencia en eu totalidad. La invención que ee deecribe aeí, es aparente que la misma puede cambiarse de diferentes formas. ?stas variaciones no se relacionan como un alejamiento del alcance y perspectiva de la preeente invención, y todae eetas modificaciones y equivalentee que eería obvio para una persona con experiencia en la técnica proyectada para incluirse dentro del alcance de las siguientee reivindicacionee . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientee reivindicacionee : 1. Compoeición farmacéutica, caracterizada porque comprende eezopiclona, o una eal, eolvato, clatrato, polimorfo, o co-crietal farmacéuticamente aceptable de eetoe, y O-deemetilvenlafaxina o una eal, solvato, clatrato, polimorfo, o co-cristal farmacéuticamente aceptable de estoe.
2. 2. Compoeición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende la 0-desmetilvenlafaxina es (±) -O-deemetilvenlafaxina o (-)-O-desmetilvenlafaxina.
3. 3. Método de tratamiento de un paciente que padece de una menopausia o perimenopausia, caracterizado porque comprende el paso de la administración complementaria a un paciente con necesidad de éste de una cantidad terapéuticamente aceptable de eszqpiclona, o una eal, eolvato, clatrato, polimorfo, o co-crietal farmacéuticamente aceptable de eetos, y una cantidad terapéuticamente efectiva de O-desmetilvenlafaxina o una sal, eoivato, clatrato, polimorfo, o co-cristal farmacéuticamente aceptable de estos.
4. 4. Método de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque comprende la O-desmetilvenlafaxina es (±) -O-desmetilvenlafaxina o {-) -O-desmetilvenlafaxina.
5. 5. Método de tratamiento de un paciente que padece de un trastorno del humor, caracterizado porque comprende el paso de la administración complementaria a un paciente con necesidad de éste de una cantidad terapéuticamente aceptable de eszopiclona, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, o co-cristal farmacéuticamente aceptable de estos, y una cantidad terapéuticamente efectiva de O-desmetilvenlafaxina o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, o co-cristal farmacéuticamente aceptable de estoe .
6. 6. Método de conformidad con la reivindicación 5 , caracterizado porque comprende la O-deemetilvenlafaxina ee (±) -O-deemetilvenlafaxina o {-) -O-desmetilvenlafaxina.
7. 7. Método de tratamiento de un paciente que padece de un trastorno de ansiedad, caracterizado porque comprende el paso de la administración complementaria a un paciente con necesidad de éste de una cantidad terapéuticamente aceptable de eszopiclona, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, o co-cristal farmacéuticamente aceptable de estos, y una cantidad terapéuticamente efectiva de O-desmetilvenlafaxina o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, o co-cristal farmacéuticamente aceptable de estos.
8. 8. Método de conformidad con la reivindicación 7 , caracterizado porque comprende la O-desmetilvenlafaxina es (±)-O-desmetiivenlafaxina o (-) -O-desmetilvenlafaxina.
9. 9. Método de tratamiento de un paciente que padece de un traetorno cognitivo, caracterizado porgue comprende el paeo de la adminietración complementaria a un paciente con necesidad de éste de una cantidad terapéuticamente aceptable de eszopiclona, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, o co-cristal farmacéuticamente aceptable de estos, y una cantidad terapéuticamente efectiva de O-desmetilvenlafaxina o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, o co-cristal farmacéuticamente aceptable de estos .
10. 10. Método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende la O-desmetilvenlafaxina es (±) -O-desmetilvenlafaxina o (-) -O-desmetilvenlafaxina.
11. 11. Método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el trastorno de humor se selecciona de depresión mayor, trastorno depresivo mayor, depreeión media, depresión severa sin psicosie, depresión severa con psicosis, melancolía, depresión atípica, trastorno distímico, depresión maniaca, traetorno bipolar, traetorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno bipolar III, trastorno cielotímico e hipomanía crónica, eíndrome premenetrual, trastorno disfórico premenetrual, depreeión prenatal, y depresión posparto.
12. 12. Método de conformidad con la reivindicación 7 , caracterizado porque el traetorno de ansiedad ee eelecciona de ataques de pánico, trastorno de pánico, trastornos fóbicoe, traetorno obsesivo-compulsivo, trastorno de eetrée poetraumático, trastorno de estrée agudo, y Traetorno de Ansiedad Generalizada.
13. 13. Método de conformidad con la reivindicación 9 , caracterizado porque el trastorno cognitivo se selecciona de delirio, demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia de cuerpo Lewy, demencia vascular, demencia Binswanger, enfermedad de Parkinson, parálisie eupranuclear progresiva, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, síndrome de lüver-Bucy, síndromee de demencia del lóbulo frontal, hidrocéfalo de preeión normal, hematoma eubdural, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Geretmann-Stráueeler-Scheinker, paresis general, y demencia por SIDA, función cognitiva disminuida y pérdida de ía memoria.