MX2008000114A - Polvo desintegrable oralmente que comprende cilostazol. - Google Patents

Abstract

La presente invencion provee un polvo desintegrable oralmente que comprende cilostazol como un ingrediente activo y manitol en una cantidad de 70% en peso o mas el cual puede ser tomado sin agua y puede desintegrarse en la cavidad oral. Dicho polvo es conveniente para pacientes a quienes se aplica cilostazol, especialmente para los pacientes de edad avanzada y pacientes que padecen disfagia.

Description

POLVO DESINTEGRABLE ORALMENTE QUE COMPRENDE CILOSTAZOL CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a polvo oral que comprende cilostazol que se puede desintegrar en la cavidad oral.

ANTECEDENTES TÉCNICOS El cilostazol es 6-[4-(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)-butoxi]-3,4-dihidrocarboestirilo según lo ilustrado en la fórmula (1) siguiente, el cual exhibe una elevada acción inhibitoria para la agregación plaquetaria así como también una acción inhibitoria para fosfodiesterasa, actividad antitumoral, acción hipotensora, acción antiflogística, etc. y por esto es usado ampliamente como un agente antitrombótico, una droga que mejora la circulación cerebral, un antiflogístico, una droga antitumor, un agente antihipertensivo, agente antiastmático, así como un ¡nhibidor de fosfodiesterasa. Las tabletas de cilostazol se denominan tableta Pletaal 50® y tableta Pletaal 100® (OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.) ya ha estado en la venta (ver JP-A-56-49378). Además, las tabletas han sido adicionalmente aprobadas como medicamento que tiene una indicación preventiva de recaída después del tratamiento de infarto cerebral (excepto el infarto cerebral cardiogénico).

El estado del uso de tableta Pletaal® fue investigado (investigación del mercado entre enero y junio, 2001), y en el mismo la distribución fue clasificada por agrupamiento de edad demostrando que los pacientes de 65 años o más ocupaban aproximadamente 74% del total. Según la distribución clasificada por agrupamiento de edad en relación con pacientes con infartos cerebrales que han sido aplicados recientemente desde 2003, los pacientes de 65 años o más ocupaban aproximadamente 83.6% (Cuadro 1) De todos modos, aparece como la mayoría de los pacientes a quienes se administra las tabletas de cilostazol las personas de edad avanzada.

CUADRO 1 El número de pacientes con infarto cerebral clasificados por agrupamiento de edad.

Generalmente, cuando una persona envejece, su función de comer/tragar llega a ser disminuida. Concordantemente, se desea desarrollar una preparación de droga que sea fácil de ser tomada por pacientes de edad avanzada a quienes se aplica la tableta de cilostazol. Además, se sabe que hay algunos pacientes que padecen disfagia entre pacientes con infartos cerebrales a quienes se aplica la tableta de cilostazol. Al administrar una droga a tales pacientes, la droga se debe moler y administrar vía gastrotomía endoscópica percutánea o alimento de tubo en caso de desorden severo (por ejemplo aspiración salival, aspiración de comida). Y en caso de desorden menor a medio (aspiración de agua, aspiración ocasional), realmente la droga es administrada oralmente con alguna idea, por ejemplo, se da junto con jalea, budín, o tazas de arroz con leche, etc., o es administrada usando el líquido del arroz con leche en vez de agua. Se sabe que los pacientes que padecen aspiración de agua o aspiración ocasional pueden tragar saliva aunque sea difícil para éstos pacientes beber agua. En la Investigación de Ciencia plateada que es patrocinada por el Ministerio Japonés de Salud y Bienestar desde 1988, Sugihara y col. quién trabajó en una sección "estudio para producir una nueva preparación de droga y un nuevo envase conveniente para administrar a las personas de edad avanzada" investigó con una encuesta qué tipo de formulación de droga esperan que sea desarrollada en el futuro las personas envejecidas. En el resultado, se informó muchos pacientes esperaban formulaciones semisólidas tales como jalea, yogur, budín, etc. En la Investigación, además, Sugihara y col. han estado investigando formulaciones de disolución oral y formulaciones en pasta las cuales sean posibles de ser administradas oralmente sin agua para que a los pacientes de edad avanzada se pueda administrar una droga de manera más segura e infalible. En su investigación, investigaron la dificultad para tomar una preparación de droga u otro artículo de investigación por administración de una formulación que se disuelve oralmente sin incluir un medicamento a 128 sujetos de ejemplo (promedio de sus edades: 77.4±8.5), y administrando una formulación en pasta sin incluir un medicamento a 73 sujetos de ejemplo (promedio de sus edades: 78.4±9.1). En el resultado, las respuestas "fácil de tomar" y "fácil de administrar" eran 82.2% y 75.8%, respectivamente en caso de la formulación que se disuelve oralmente; 60.6%, 72.1%, respectivamente en caso de la formulación en pasta. De esta manera, se concluye que las dos formulaciones de droga son fáciles de ser tomadas para las personas de edad avanzada. Bajo la situación en la cual se necesitan varias de tales formulaciones, se ha estudiado cilostazol también sobre las diversas formulaciones (ver JP-A-2001 -163769), además, se había deseado desarrollar una formulación de droga que sea fácil de ser tomada para muchos pacientes a quienes se les aplican las tabletas de cilostazol, especialmente pacientes de edad avanzada y pacientes que padecen disfagia para conseguir que el medicamento sea usado adecuadamente.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problema a ser resuelto por la invención En complacencia con las necesidades indicadas precedentemtente, los inventores intentaron producir tabletas que comprenden 10% a 30% en peso, es decir 50 mg a 100 mg de cilostazol como una unidad de dosificación simple y la cual es una tableta de desintegración oral usada ampliamente en la técnica. Sin embargo, aunque tabletas que comprenden cilostazol sean producidas como una formulación de desintegración oral, las tabletas son difíciles de desintegrar debido a la insolubilidad en agua del cilostazol, inclusive usando azúcar o alcohol de azúcar, el cual es usado generalmente para la formulación de desintegración oral y puede promover la disolución rápida. Alternativamente, con la finalidad de superar la insolubilidad en agua, una proporción de solubilizador fue aumentada y una proporción de cilostazol fue disminuida. Sin embargo, llegó a ser necesario producir una tableta grande debido a que la unidad de dosificación simple de cilostazol es elevada. Concordantemente, una tableta que tiene un tamaño de tableta máximo que pueda ser preparado en general, tal como 12 mm de diámetro exhibe una velocidad de desintegración lenta, una desintegrabilidad dura en la cavidad bucal, una sensación arenosa y una sensación fea en la cavidad bucal cuando es administrada. Además, se produjeron polvos de grano fino que comprenden cilostazol en consideración de la sensación en la cavidad bucal, sin embargo, los mismos no podían ser tomados sin agua debido a una sensación arenosa o seca en la cavidad bucal. Por consiguiente, se había deseado desarrollar una nueva formulación de cilostazol que sea diferente de una tableta oralmente desintegrable y lo similar y que sea posible de ser tomada sin agua, para que sea posible ser tomada fácilmente por pacientes de edad avanzada cuyo función de tragar sea inferior o pacientes que padecen disfagia como secuela de infarto cerebral.

Medios para resolver el problema Los presentes inventores han estudiado extensivamente una variedad de formulaciones de preparaciones de cilostazol para alcanzar el objeto anterior, y han encontrado que una formulación de polvo del mismo en donde sea formulado ei manitol podría ser una formulación oralmente desintegrable. En la desintegración ¡ntrabucal del polvo, los excipientes se desintegran en la cavidad bucal y entonces el polvo de cilostazol vuelve a estar en un estado dispersado. La dimensión de las partículas de cilostazol es aproximadamente de 20 µm, y la partícula está adaptada a la cavidad oral y es fácil de tragar. Además, otros azúcares o alcoholes de azúcar a excepción del manitol no son convenientes debido a que los mismos son demasiado dulce o de alta humectación, los presentes inventores han estudiado extensivamente y han encontrado que un polvo que comprende cilostazol el cual además comprende 70% en peso o más de manitol tiene una velocidad de desintegración total rápida y una sensación totalmente agradable en la cavidad oral. La presente invención se ha completado basado en estos resultados. Hasta donde los presentes inventores saben, no hay hasta ahora ningún polvo farmacéutico diseñado para conseguir desintegración en la cavidad oral y que pueda ser tomado sin agua. Aun cuando tal polvo exista, se piensa que es inferior. Un objeto de la presente invención es proveer un polvo oralmente desintegrable que comprende cilostazol el cual se puede desintegrar en la cavidad oral y puede ser tomado sin agua por muchos pacientes a los cuales se aplica el cilostazol, especialmente pacientes de edad avanzada y pacientes que padecen disfagia. La presente invención provee un polvo oralmente desintegrable que comprende cilostazol como ingrediente activo que además comprende manitol, preferentemente 70% en peso o más manitol, el cual puede ser desintegrado en la cavidad oral y puede ser tomado sin agua. Además, la presente invención provee el polvo oralmente desintegrable indicado precedentemente que comprende cilostazol en donde una cantidad de cilostazol es de 10% en peso a 30% en peso. Además, la presente invención provee el polvo oralmente desintegrable indicado precedentemtente que comprende cilostazol en donde una sola unidad de dosificación de cilostazol es 50 mg a 100 mg.

El manitol preferible es D-manitol. La sensación del polvo en la cavidad oral es especialmente preferible al usar D-manitol derivado del almidón de maíz, es decir D-manitol cuyo material de comienzo es almidón de maíz. Además, un polvo oralmente desintegrable que comprende cilostazol en donde la dimensión de partícula media del manitol indicado precedentemente es de 20 micrómetros a 80 micrómetros es conveniente. Una modalidad de la presente invención incluye el polvo desintegrable oralmente indicado precedentemente que comprende cilostazol el cual además comprende 5% en peso o menos de la celulosa microcristalina. El polvo indicado precedentemente puede comprender opcionalmente un(os) ingrediente(s) para preparación farmacéutica que generalmente puede ser formulado en una preparación farmacéutica, y los ejemplos del ingrediente incluyen excipientes, aglomerantes, lubricantes, agentes de desintegración, colorantes, saborizantes, edulcorantes, lubricantes, estabilizadores, etc. Una modalidad de la presente invención incluye el polvo desintegrable oralmente indicado precedentemente el cual comprende cilostazol que es usado para prevenir recaída de infarto cerebral. El cilostazol puede ser preparado según el método descripto, por ejemplo, en JP-A-56-49378. El manitol usado en la presente puede incluir, pero no está limitado a, D-manitol: PEARLITOL 50C® (fabricado por ROQUETTE); D-manitol: Mannit Kyowa® (fabricado por KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd.); etc. La celulosa microcristalína usada en la presente puede incluir, pero no está limitada a, Ceolus PH301 (fabricada por AsahiKASEl), etc. El término "polvo oralmente desintegrable" usado en la presente significa un polvo en donde el excipients se desintegra en la cavidad oral y entonces el polvo de cilostazol pasa a estar en un estado dispersado, el cual se adapta a la cavidad oral y es fácil para ser tragado.

Efecto de la invención Según las modalidades indicadas precedentemente, la presente invención provee una nueva formulación de cilostazol que puede desintegrarse en la cavidad oral y puede tomarse sin agua por muchos pacientes a quienes se aplica el cilostazol, especialmente los pacientes de edad avanzada y pacientes que padecen disfagia. En el polvo desintegrable oralmente que comprende cilostazol de la presente invención, se formula preferentemente 70% en peso o más de D-manitol, y es conveniente que la dimensión de partícula de D-manitol sea de 20 micrómetros a 80 micrómetros. Además la sensación del polvo en la cavidad oral es especialmente preferible cuando el D-manitol proviene de un material de comienzo como el almidón de maíz y la cantidad formulada de celulosa microcristalina es de 5% en peso o inferior.

De aquí en adelante, el polvo desintegrable oralmente de la presente invención será explicado ilustrando Ejemplos, y también serán explicados los resultados experimentales de la sensación en la cavidad oral la usar el polvo anterior en comparación con la sensación de una tableta desintegrable oralmente y polvo convencional correspondiente.

EJEMPLO 1 Unos 795 g de D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE) y 200 g de polvo de cilostazol fueron cargados en un granulador vertical (VG-10, producido por Powrex corp.) y entonces fueron mezclados. A los mismos se agregaron 125 g de 4% en peso de hidroxipropilcelulosa (HPCL, fabricada por NIPPON SODA CO., LTD.) y la mezcla fue granulada. Los granulos producidos fueron secados en 70°C en un secador tipo bandeja y entonces fue cernido por medio de un filtro de 500 micrómetros de abertura para dar un polvo que contiene 20% en peso de cilostazol.

EJEMPLO 2 De manera similar como la que fue descripta en el Ejemplo 1 , usando 770 g de D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE), 25 g de celulosa microcristalina (Ceolus PH301 , fabricada por AsahiKASEl) y 200 g de polvo de cilostazol, fue preparado un polvo que contiene 20% en peso de cilostazol.

EJEMPLO 3 Unos 766 g de D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE), 25 g de celulosa microcristalina (Ceolus PH301 , fabricada por AsahiKASEl) y 200 g de polvo de cilostazol fueron cargados en un granulador vertical (VG-10, producido por Powrex corp.) y entonces fue mezclado. A los mismos se agregaron 125 g de 4% en peso de hidroxipropilcelulosa (HPC-L, fabricado NIPÓN SODA CO., LTD.) y los granulos de la mezcla fueron secados en 70°C en un secador tipo bandeja y luego cernido por medio del filtro de 500 micrómetros. A los mismos fue agregado 5 g de ácido silícico anhidro ligero (ADSOLIDER 101 , fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) cuando un fue agregado un lubricante, y la mezcla fue agitada para dar un polvo que contiene 20% en peso de cilostazol.

EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Unos 192 g de eritritol (fabricado por Nikken Chemicals Co., Ltd.) y 100 g de almidón de maíz (almidón de maíz de Nisshoku, fabricado por NIHON SHOKUHIN KAKO CO. LTD.), 8 g de hidroxipropilcelulosa (HPC-L, fabricada por NIPPON SODA CO., LTD.) y 100 g de polvo de cilostazol fueron cargados en un aparato granulador/secador de lecho fluidizado Multíplex (MP-01 , producido por Powrex corp.). La mezcla fue granulada durante el rociado de agua purificada como un aglomerante y los granulos resultantes fueron secados directamente para dar el granulo A. Por 400 g de granulo A, 40 g de PVP-XL (fabricado por ISP) como agente de desintegración y 2 g de estearato de magneso como lubricante fueron agregados al granulo A. Y la mezcla fue comprimida por medio de una máquina formadora de tableta continua 812HUK (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) para dar tabletas que contienen 100 mg de cilostazol (pesando 442 mg por tableta y con 12 mm de diámetro) EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Unos 94 g de almidón de maíz (almidón de maíz de Nisshoku, fabricado por NIHON SHOKUHIN KAKO CO. LTD.), 6 g de hidroxipropilcelulosa (HPC-L, fabricada por NIPPON SODA CO., LTD.) y 100 g de polvo de cilostazol fueron cargados en un aparato de granulación/secado de lecho fluido Multíplex (MP-01 , producido por Powrex corp.). La mezcla fue granulada durante rociado de agua purificada como aglomerante y los granulos resultantes fueron secados directamente para dar el granulo B. Por granulo B, se agregaron 0.5% en peso de estearato de magnesio como lubricante al granulo B. Y la mezcla fue comprimida por medio de una máquina de formación de tableta continua 812HUK (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) para dar tabletas que contienen 100 mg de cilostazol (pesando 201 mg por tableta y con 9 mm en diámetro).

EJEMPLO DE REFERENCIA 3 560 g de lactosa (fabricada por H.M.S.), 300 g de almidón de maíz (almidón de maíz de Nisshoku, fabricado por NIHON SHOKUHIN KAKO CO. LTD.) y 100 g de polvo de cilostazol fueron cargados en un aparato de granulación/secado de lecho fluida Multiplex (MP-01 , producido por Powrex corp.). La mezcla fue granulada durante el rociado de 3% en peso de hidroxipropilcelulosa (HPC-L, fabricada por NIPPON SODA CO., LTD.) como un aglomerante (ia cantidad rociada de hidroxipropilcelulosa como sólido era de 30 g). Los granulos resultantes fueron secados directamente para dar el granulo C. El granulo C fue cernido por medio de un filtro de 500 µm que abertura y al mismo fue agregado 10 g de ácido silícico anhidro ligero (Aerosil, Nippon Aerosil) y fue mezclado para dar un polvo que contiene 10% en peso de cílostazol.

Experimento 1 Cada una de las preparaciones de los Ejemplos 1 a 3 y Ejemplos de referencia 1 a 3 en donde cada uno incluye 100 mg de cliclostazol fue introducido en la boca de un sujeto y luego desintegrados con su lengua. Y el tiempo de desintegración obtenido de cada ensayo fue comparado con el otro. En el caso de los polvos de los Ejemplos 1 a 3 y Ejemplos de referencia 1 a 3, el tiempo de desintegración fue definido como ei tiempo tomado hasta que el sujeto tiene una sensación adecuada, y la comparación fue realizada con todos los anteriores.

CUADRO 2 Según lo ilustrado en el Cuadro 2, con respecto a los polvos de los Ejemplos 1 a 3, cada tiempo tomado hasta que el sujeto comienza a sentirse conforme era breve, y cada sensación en la cavidad oral era buena. Por otra parte, con respecto a las tabletas de los Ejemplos de referencia 1 y 2 y el polvo del Ejemplo 3, cada tiempo de desintegración era prolongado, y cada sensación de disconformidad en la cavidad oral continuó incluso después de la desintegración.

Experimento 2 Cada 500 mg de los polvos de los Ejemplos 1 y 2 o 1 ,000 mg del polvo del Ejemplo de referencia 3 fue colocados en la boca del sujeto y entonces se desintegró en su lengua. Y la sensación en la cavidad oral obtenida de cada ensayo fue comparada con la otra. La evaluación de la sensación en la cavidad oral fue realizada con 10 sujetos como un indicador y estaba basada en una sensación arenosa in la cavidad oral o un gusto de la misma durante la desintegración del mismo. La sensación en la cavidad oral fue evaluada en tres niveles, es decir "Bueno" significa que una sensacioón en cavidad oral fue buena, "No tan mai" significa que la sensación en cavidad oral no es mala, y "Malo" significa que la sensación en cavidad oral es mala. Los resultados se ¡lustran in Table 3.

CUADRO 3 Según ilustra anteriormente el cuadro 3, los polvos de los Ejemplos 1 y 2 eran conformes y fue buena la sensación en la cavidad oral. Por otra parte, con respecto al polvo del Ejemplo de referencia 3, los sujetos sienten arenoso en su cavidad oral y la sensación en cavidad oral fue mala. De manera tal que se pensó que el polvo es difícil de tragar.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL Como lo mencionado precedentemente, los polvos de cilostazol de la presente invención tienen propiedades de desintegración oralmente que nunca han sido conocidas en una formulación de polvo, y puede ser tomado sin agua y ser desintegrado en la cavidad oral, lo cual es conveniente para muchos pacientes a quienes el cilostazol es aplicable a pacientes, especialmente de edad avanzada y pacientes que padecen disfagia y, el presente polvo puede ser usado ampliamente en el campo farmacéutico.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un polvo desintegrable oralmente que comprende cilostazol como un ingrediente activo y manitol.

2.- El polvo de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque una cantidad del manitol es 70% en peso o más.

3.- El polvo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 caracterizado además porque una cantidad de cilostazol es 10% en peso a 30% en peso.

4. - El polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque una sola unidad de la dosificación de cilostazol es 50 mg a 100 mg.

5. El polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque el manitol es D-manitol.

6. El polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado además porque el manitol se deriva del almidón de maíz.

7. El polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque el manitol tiene una dimensión de partículas media de 20 micrómetros a 80 micrómetros.

8. El polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque comprende adicionalmente 5% por peso 0 la celulosa menos microcristalina.

9. Ei polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque es usado para prevenir recaída de infarto cerebral.