MX2008000084A - Composiciones farmaceuticas de liberacion sostenida y procedimientos de las mismas. - Google Patents

Abstract

Se provee una composicion farmaceutica de liberacion sostenida que comprende por lo menos un agente activo, o su forma tautomerica, analogo, isomero, polimorfo, solvato, o sal del mismo; preferiblemente un agente activo antiviral; tambien se provee un procedimiento de preparacion de dicha composicion y un metodo de uso de la misma; las composiciones de liberacion sostenida de la presente invencion son capaces de suministrar el agente activo en una forma deseada durante un periodo prologado.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN SOSTENIDA Y PROCEDIMIENTOS DE PREPARACIÓN DE LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de liberación sostenida novedosas y procedimientos de preparación de dichas composiciones, que comprenden preferiblemente agentes activos que-tienen buena biodisponibilidad. Particularmente, esta invención pertenece a las composiciones farmacéuticas que comprenden un agente activo antiviral, procedimientos de preparación de dichas composiciones y métodos de uso de las mismas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las ventajas de los productos de liberación sostenida son muy conocidas en el campo farmacéutico e incluyen la capacidad de liberar lentamente el medicamento durante un periodo, mientras que aumenta el acatamiento del tratamiento del paciente al reducirse el número de administraciones necesarias para obtener la misma concentración. Se han descrito anteriormente varios intentos de proveer formas de dosis para suministrar un agente activo que permanezca en el estómago durante un periodo prolongado.

La patente de EE. UU. No. 4,851 ,232 describe un depósito de hidrogel que contiene pildoras delgadas que tienen un núcleo de agente activo rodeado por una pared que controla el suministro del agente activo al estómago. El hidrogel se hincha en el estómago para facilitar la retención del depósito de agente activo en el estómago con el tiempo. La patente de EE. UU. No. 4,871 ,548 describe una forma de dosis que incluye una mezcla de polímeros de hidroxipropilmetilcelulosa de peso molecular promedio en número bajo y alto y agente activo, que se hincha cuando está en el estómago. La patente de EE. UU. No. 6,548,083 describe una forma de dosis de liberación controlada gastro-retentiva que comprende un agente activo y una matriz de polímero formada de una mezcla de un polímero hinchable soluble en agua, tal como óxido de polietileno y derivados poliméricos de celulosa que incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, metilcelulosa, así como también materiales no celulósicos tales como maltodextrina, alcohol polivinílico, ácidos poliacrílicos, alginatos, gelatinas, gomas naturales, que se expanden cuando están en contacto con los fluidos del medio gástrico, y un atrayente de agua como hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, resinas de intercambio iónico, celulosa microcristalina, etcétera. Las patentes de EE. UU. Nos. 6,395,303 y 6,866,867 describen procedimientos mejorados para la preparación de una forma de dosis sólida aglomerada para suministrar agentes activos, tales como agentes localmente activos como antifúngicos, antibióticos y agentes antivirales. La publicación de EE. UU. No. 2003215496 describe una composición farmacéutica en forma de un vehículo sólido que comprende un substrato y una cubierta de encapsulación sobre el substrato, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente activo farmacéutico hidrofóbico y una cantidad solubilizante efectiva de por lo menos un agente tensioactivo hidrofílico, que es una cantidad efectiva para facilitar la solubilización obtenida del ingrediente activo después de su administración. La publicación de EE. UU. No. 2004185105 describe un método para seleccionar una forma de dosis de liberación controlada óptima para su administración a un paciente, que tiene un perfil de liberación del fármaco in vivo predeterminado, preparando una pluralidad de formas de dosis candidatas diferentes, cada una comprendida de un polímero biocompatible hidrofílico y un agente farmacológicamente activo incorporado en el mismo. La patente de EE. UU. No. 5,007,790 describe una forma de dosis de fármaco oral de liberación sostenida, para liberar una solución de fármaco en el estómago, que comprende una pluralidad de partículas sólidas de un fármaco en estado sólidcdispersas en un polímero hidrofílico hinchable en agua. Existen varios agentes activos antivirales tales como famciclovir, valaciclovir, penciclovir, ganciclovir, y similares. El famciclovir es un fármaco oral y el profármaco diacetil-6-desoxi del análogo de nucleósido contra el virus del herpes penciclovir, que es activo contra los virus del herpes que incluyen el herpes simple 1 y 2 (herpes labial y herpes genital) y varicela-zoster (herpes y varicela). Es el penciclovir el que es activo contra los virus. El penciclovir es fosforilado por la timidina cinasa viral a monofosfato de penciclovir, que después es convertido a trifosfato de penciclovir por cinasas celulares. Inhibe la duplicación del ADN viral que es necesario para que los virus se reproduzcan. El famciclovir es activo contra los mismos virus que el aciclovir, pero su acción es más prolongada. Por lo tanto, se puede tomar menos veces al día. El uso de famciclovir fue aprobado por la USFDA en 1994. El famciclovir sufre una rápida biotransformación al compuesto antiviral activo penciclovir, que tiene actividad inhibitoria contra los virus de herpes simple de tipo 1 (HSV-1 ) y 2 (HSV-2) y el virus de varicela zoster (VZV). El trifosfato de penciclovir tiene una vida media ¡ntracelular de 10 horas en células infectadas por HSV-1 , 20 horas en células infectadas por HSV-2, y 7 horas en células infectadas por VZV, dichas células cultivadas in vitro; sin embargo, el significado clínico es desconocido. El aciclovir es un análogo de nucleósido de purina sintético con actividad inhibitoria in vivo e in vitro contra el virus de herpes simple de tipo 1 (HSV-1 ) y 2 (HSV-2), y el virus de varicela zoster (VZV). El clorhidrato de valaciclovir es la sal clorhidrato del éster de L-valilo del fármaco antiviral aciclovir. El valaciclovir se usa para tratar herpes labial y herpes zoster. También se usa para tratar herpes genital en pacientes con un sistema inmune normal. La cimetidina es un antagonista del receptor de histamina H2 que inhibe competitivamente la acción de la histamina en los receptores de histamina H2 de las células parietales. La metformina es un agente antihiperglucémico que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes de tipo 2, reduciendo la glucosa plasmática basal y postprandial.

La metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina aumentando la incorporación y utilización periférica de la glucosa. El captopril es un inhibidor competitivo específico de la enzima convertidora de angiotensina I (ACE), la enzima responsable de la conversión de angiotensina I en angiotensina II. Los efectos benéficos en la hipertensión y falla cardiaca son principalmente de la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona. El captopril previene la conversión de la angiotensina I en angiotensina II por inhibición de la ACE. El bupropión es un antidepresivo de la clase de las aminocetonas, químicamente no relacionadas con los antidepresivos tricíclicos ni los inhibidores selectivos de la reincorporación de serotonina. El bupropión es tanto un inhibidor de la reincorporación de la dopamina como un inhibidor de la reincorporación de norepinefrina, y muy frecuentemente se usa como un auxiliar para dejar de fumar. El tramadol es un analgésico opioide sintético de acción central y funciona mediante dos mecanismos complementarios que incluyen la unión de la molécula original y el metabolito M1 a los receptores opioides µ, e inhibición débil de la reincorporación de norepinefrina y serotonina. La oxcarbazepina es un fármaco antiepiléptico que ejerce sus acciones principalmente por medio de su metabolito 10-monohidroxi (MHD). La oxcarbazepina y su metabolito MHD ejercen su efecto anticonvulsivo mediante el bloqueo de los canales de sodio sensibles al voltaje, dando como resultado una estabilización de las membranas neurales hiperexcitadas, inhibición de disparo neuronal repetitivo y disminución de la propagación de los impulsos sinápticos. El levetiracetam es un fármaco antiepiléptico indicado como terapia adjunta en el tratamiento de convulsiones de inicio parcial en adultos y niños de 4 y más años de edad con epilepsia. El clorhidrato de fexofenadina es un fármaco antihistamínico usado en el tratamiento de la fiebre del heno y la alergia. Aunque se tiene disponible literatura de la técnica anterior sobre sistemas de suministro de liberación sostenida, todavía existe la necesidad de desarrollar sistemas de liberación de liberación sostenida para el suministro de fármacos, que liberen el fármaco de una manera específica deseada, consistente y uniformemente. Los inventores de la presente invención, con un considerable esfuerzo intelectual, han hecho una extensa investigación y realizaron varios experimentos utilizando sistemas de liberación sostenida que comprenden diferentes polímeros junto con otros excipientes adecuados, en los cuales se formula el agente antiviral, proveyendo así sistemas de liberación sostenida que tienen un avance significativo sobre la técnica anterior.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proveer una composición farmacéutica de liberación sostenida novedosa que comprende por lo menos un agente activo, o su forma tautomérica, análogo, isómero, polimorfo, solvato, derivado o sal del mismo; por lo menos un polímero independiente del pH; un sistema de sostenimiento que comprende por lo menos una goma; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Un objetivo de la presente invención es proveer una composición farmacéutica de liberación sostenida novedosa que comprende por lo menos un agente activo, o su forma tautomérica, análogo, isómero, polimorfo, solvato, derivado o sal del mismo; por lo menos un polímero independiente del pH; un sistema de sostenimiento que comprende por lo menos una goma y un polímero de ácido metacrílico; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Un objetivo de la presente invención es proveer una composición farmacéutica de liberación sostenida novedosa que comprende por lo menos un agente activo, o su forma tautomérica, análogo, isómero, polimorfo, solvato, derivado o sal del mismo; por lo menos un polímero independiente de! pH; un sistema de sostenimiento que comprende por lo menos una goma; por lo menos un relleno; por lo menos una sal inorgánica; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Un objetivo de la presente invención es proveer una composición farmacéutica de liberación sostenida novedosa que comprende por lo menos un agente activo, seleccionado preferiblemente de un grupo que comprende antivirales, antiulcerosos, antihipertensivos, antidiabéticos, antidepresivos, antihistamínicos, antiepilépticos, analgésicos, o sus formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, derivados, o sales de los mismos; por lo menos un polímero independiente del pH; un sistema de sostenimiento que comprende por lo menos una goma; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. También, un objetivo de la presente invención es proveer una composición farmacéutica de liberación sostenida novedosa que comprende por lo menos un agente activo, preferiblemente un agente antiviral seleccionado de un grupo que comprende aciclovir, famciclovir, valaciclovir, penciclovir, ganciclovir, ritonavir, lopinavir, saquinavir, y similares; cimetidina; ranitidina; captopril; metformina; bupropión; fexofenadina; oxcarbazepina; levetiracetam; tramadol; y similares, o sus formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, derivados, o sales de los mismos. También, un objetivo de la presente invención es proveer una composición farmacéutica de liberación sostenida novedosa que comprende famciclovir, o su forma tautomérica, análogo, isómero, polimorfo, solvato, derivado, o sal del mismo, como agente activo; por lo menos un polímero independiente del pH; un sistema de sostenimiento que comprende por lo menos una goma; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Otro objetivo de la presente invención es proveer procedimientos para la preparación de dichas composiciones. Un objetivo adicional de la presente invención es proveer procedimientos para la preparación de dicha composición, que comprende los siguientes pasos: i. Granular el agente activo, u opcionalmente una mezcla de agentes activos, con uno o más polímeros independientes del pH; ii. Mezclar los granulos así obtenidos con el sistema de sostenimiento, opcionalmente con una o más sales inorgánicas, y/o otros excipientes farmacéuticamente aceptables, y iii. Formular la mezcla en una forma de dosis adecuada. Otro objetivo de la presente invención es proveer un método de uso de dichas composiciones, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de la composición.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee una composición farmacéutica de liberación sostenida novedosa que comprende por lo menos un agente activo. En una modalidad, el agente activo se selecciona, sin limitación, de un grupo que comprende antivirales, antiulcerosos, antihipertensivos, antidiabéticos, depresores del SNC, antihistamínicos, anticonvulsivantes, analgésicos, o sus formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, o sales de los mismos. En una modalidad de la presente invención se provee una composición farmacéutica de liberación sostenida novedosa que comprende por lo menos un agente activo, preferiblemente un agente antiviral seleccionado del grupo que comprende aciclovir, famciclovir, valaciclovir, penciclovir, ganciclovir, ritonavir, lopinavir, saquinavir, y similares; cimetidina; ranitidina; captopril; metformina; bupropión; fexofenadina; oxcarbazepina; levetiracetam; tramadol; y similares, o sus formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, derivados, o sales de los mismos. Preferiblemente, el agente activo es un agente antiviral, de preferencia famciclovir. Las composiciones de la presente invención comprenden uno o más agentes activos, o sus formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, derivados, o sales de los mismos; por lo menos un polímero independiente del pH; un sistema de sostenimiento que comprende por lo menos una goma; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, el sistema de sostenimiento también comprende un polímero de ácido metacrílico. En una modalidad, las composiciones de la presente invención comprenden adicionalmente por lo menos una sal inorgánica y/o un relleno. La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación sostenida novedosa de agentes activos, preferiblemente los que tienen una buena biodisponibilidad. En una modalidad, en donde el agente activo es un antiviral, la invención se refiere además a un método para administrar una composición farmacéutica antiviral de acuerdo con la presente invención, a un paciente infectado con un virus, para aliviar o minimizar la infección viral en el paciente. La composición se formula en una forma de dosis adecuada y provee concentraciones terapéuticas de agente activo durante periodos prolongados. Las composiciones novedosas de la presente invención liberan el agente activo durante un periodo de aproximadamente 6-20 horas, de preferencia de aproximadamente 10-16 horas. La liberación es principalmente por difusión, seguida por erosión, de tal manera que el agente activo se lixivia hacia el medio circundante en tanto la mezcla de polímero que contiene el agente activo se erosiona dentro de la formulación de una manera controlada. El sistema de polímero usado en la presente invención es único y actúa para producir el perfil de liberación deseado del agente activo. Las composiciones de la presente invención son adecuadas preferiblemente para fármacos solubles en agua, pero también se contemplan dentro del alcance de la presente invención fármacos escasamente solubles en agua e insolubles en agua. Én una modalidad, la composición es una preparación de liberación sostenida en donde primero se granula el fármaco o se recubre con un polímero independiente del pH para proveer la primera barrera externa. Después, este granulado se mezcla con un sistema de sostenimiento que comprende una mezcla de polímero aniónico y catiónico junto con cationes bivalentes para proveer ia barrera externa para la liberación del fármaco y para reducir la probabilidad de vertido de la dosis. En una modalidad, las composiciones de la presente invención preferiblemente son útiles para agentes activos para los cuales el estómago y/o la parte superior del tracto gastrointestinal son el sitio preferido absorción. En otra modalidad, las composiciones de la presente invención se formulan como formas de dosis gastro-retentivas, en donde dichas formas de dosis son retenidas durante un periodo prolongado en el tracto gastrointestinal, suministrando así liberación sostenida o controlada de los agentes activos. En una modalidad, el relleno usado en la presente invención se selecciona, sin limitación, de un grupo que comprende lactosa, manitol, sorbitol, almidón, celulosa microcristalina, xilitol, fructosa, sacarosa, dextrosa, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, y similares, o mezclas de los mismos. En otra modalidad, el polímero independiente del pH de la presente invención se selecciona, sin limitación, de un grupo que comprende polímeros celulósicos y similares. El polímero independiente del pH se selecciona, sin limitación, de un grupo que comprende hidroxipropilmetilcelulosa; hidroxipropiletilcelulosa; carboxialquilcelulosas tales como carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa y similares; polietilenglicoles (PEG® 6000, PEG® 10000), copolímeros de óxido de etileno con óxido de propileno (Poloxamer 407, Poloxamer 188 o similares), gelatina, polivinilpirrolidonas (PVP, Kollidon® 12 PF, Kollidon® 17 PF, Kollidon® K15, Kollidon® K30, Kollidon® K90), vinilpirrolidonas, acetatos de vinilo, polivinilimidazoles, N-óxidos de polivinilpiridina, copolímeros de vinilpirrolidona con alfa-olefinas de cadena larga, copolímeros de vinilpirrolidona con vinilimidazol, poli(vinilpirrolidona /metacrilatos de dimetilaminoetilo), copolímeros de vinilpirrolidona /dimetilaminopropilmetacrilamidas, copolímeros de vinilpirrolidona /dimetilaminopropilacrilamidas, copolímeros cuaternizados de vinilpirrolidonas y metacrilatos de dimetilaminoetilo, terpolímeros de vinilcaprolactama /vinilpirrolidona /metacrilatos de dimetilaminoetilo, copolímeros de vinilpirrolidona y cloruro de metacrilamidopropil-trietilamonio, terpolímeros de caprolactama /vinilpirrolidona /metacrilatos de dimetilaminoetilo, copolímeros de estireno y ácido acrílico, ácidos policarboxílicos, poliacrilamidas, alcoholes polivinílicos (PVA, Mowiol® 40-88), acetato de polivinilo opcionalmente hidrolizado, copolímeros de acrilato de etilo con metacrilato y ácido metacrílico, copolímeros de ácido maleico con hidrocarburos insaturados y productos de polimerización mixtos de dichos polímeros, gomas de polisacárido, tanto naturales como modificadas (semisintéticas), incluyendo sin limitación goma de xantano, veegum, agar, goma guar, goma de algarrobo, goma arábiga, goma de okra, ácido algínico, otros alginatos (por ejemplo alginato de sodio HVCR, alginato de propilenglicol), bentonita, arabinogalactano, pectina, tragacanto, escleroglucano, dextrano, amilosa, amilopectina, dextrina, ciclodextrinas y similares, o mezclas adecuadas de los mismos. En una modalidad preferida de la presente invención, el polímero celulósico de la presente invención se selecciona, sin limitación, de un grupo que comprende hidroxialquilcelulosas tales como hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa; alquilcelulosas tales como etilcelulosa (Aquacoat®, una dispersión acuosa de etilcelulosa disponible de FMC y Surelease® con diferentes grados tales como E-7-7050, E-7-7060, E-7-7100, E-7-19010, E-7-19060, una dispersión acuosa de etilcelulosa disponible de Colorcon), metilcelulosa y similares; hidroxipropilmetilcelulosa; hidroxipropiletilcelulosa; carboxiaquilcelulosas tales como carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa y similares; o mezclas adecuadas de los mismos. En una modalidad, el polímero celulósico utilizado en la presente invención forma una capa de barrera delgada del polímero sobre el ingrediente activo y controla la velocidad de descarga inicial del agente activo. En una modalidad de la presente invención, el sistema de sostenimiento comprende por lo menos una goma. En otra modalidad de la presente invención, el sistema de sostenimiento comprende también un polímero de ácido metacrílico. En otra modalidad de la presente invención, el sistema de sostenimiento comprende una goma aniónica y un polímero de ácido metacrílico catiónico o neutro. En otra modalidad de la presente invención, el sistema de sostenimiento comprende una goma junto con una resina de intercambio ¡ónico. En una modalidad adicional, la goma utilizada en la presente invención se selecciona, sin limitación, de un grupo que comprende goma de xantano, goma guar, goma arábiga, goma de carragenano, goma de karaya, goma de algarrobo, goma acacia, goma de tragacanto, agar y similares, o mezclas de las mismas. En una modalidad adicional, el polímero de ácido metacrílico del sistema de sostenimiento se selecciona, sin limitación, de un grupo que comprende polímeros aniónicos, catiónicos, neutros o zwitteriónicos. En una modalidad, el polímero se selecciona, sin limitación, de un grupo que comprende copolímero de metilacrilato de amonio, tal como Eudragit® EPO, Eudragit® RL o Eudragit® RS, copolímero neutro de esteres de ácido metacrílico, tales como Eudragit® NE30D, copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo - esteres de ácido metacrílico, Eudragit® RLPO, Eudragit® RSPO, o mezclas de los mismos. En otra modalidad, la resina de intercambio iónico se selecciona, sin limitación, de resinas de intercambio catiónico tales como Amberlite® IR 120B, Amberlite® IR 200C, Amberlite® IRA 68, Amberlite® IRP 64, Dowex® 5OW, Dowex® MSC-I, DouLite® C-20, DouLite® C-25D, y resinas de intercambio aniónico tales como Amberlite® IRA400, Amberlite® IRA 900, Dowex® 1, DouLite® A-IOID, Duolite® AP143, Duolite® A-7, Indion® 454, Amberlite® IRA 68 y Amberlite® IRA 45, o mezclas de las mismas. Otros polímeros que se pueden usar en el sistema de sostenimiento de la presente invención se seleccionan, sin limitación, de un grupo que comprende polisacáridos hidrofílicos tales como alginatos, quitosán, escleroglucano y polisacáridos semisintéticos, en particular celulosa o derivados de celulosa tales como metilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa y sus sales, tales como carboximetilcelulosa de sodio o carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, o polímeros hidrofílicos sintéticos tales como polivinilpirrolidonas, polímeros derivados de ácido acrílico y ácido metacrílico y sales de los mismos, tales como poliacrilatos (Carbopol®) o polímeros de aminoácidos tales como polilisinas, y copolímeros de éter vinil-metílico /anhídrido maleico, o mezclas de los mismos. Los ejemplos de sal inorgánica adecuada en la presente invención, incluyen, sin limitación, sal de calcio, sal de zinc, sal de fierro, sal de magnesio, sal de bario, sal de estroncio, sal de sodio, sal de potasio, y similares, o mezclas de las mismas. Preferiblemente, las sales inorgánicas están en forma de sulfatos, fosfatos, acetatos, carbonatos, óxidos, hidróxidos, clorhidratos, usadas solas o en combinaciones. Los excipientes farmacéuticamente aceptables usados en la composición de la presente invención se seleccionan de un grupo de excipientes utilizados generalmente por los expertos en la materia, por ejemplo, diluentes, desintegrantes, aglutinantes, rellenos, agentes de volumen, ácidos orgánicos, colorantes, estabilizadores, conservadores, lubricantes, deslizantes, agentes quelantes y similares. Los desintegrantes usados en la presente invención incluyen, sin limitación, almidón, almidón de maíz parcialmente pregelatinizado Starch 1500®), croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, y similares. Los lubricantes usados en la presente invención incluyen, sin limitación, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado y similares. La goma de xantano es un compuesto aniónico que controla la liberación del fármaco por un mecanismo de hinchamiento. El Eudragit® EPO es un polímero catiónico que interacciona con la goma de xantano y forma un gel. El sulfato de calcio es un material inorgánico insoluble en agua que provee cationes bivalentes a la goma de xantano y aumenta la viscosidad del gel, provee resistencia al gel formado e inhibe la fragmentación temprana del gel, reduciendo así la variación de la liberación del fármaco entre las formas de dosis individuales, manteniendo la integridad de la forma de dosis. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular como una forma de dosis oral, tal como tabletas, cápsulas, emplastos y similares. En una modalidad, la composición de la presente invención está en forma de tabletas. Las tabletas se pueden preparar por compresión directa, compresión en seco (formación de núcleos), o por granulación. La técnica de granulación es acuosa o no acuosa. El disolvente no acuoso utilizado se selecciona de un grupo que comprende etanol, alcohol ¡sopropílico o cloruro de metileno. En una modalidad, las composiciones de la presente invención están en forma de tabletas comprimidas, tabletas moldeadas, productos preparados por extrusión o técnicas de vaciado de película, y similares. En una modalidad adicional, la presente invención también provee procedimientos para la preparación de dicha composición. En una modalidad, el procedimiento comprende granular el agente activo, u opcionalmente la mezcla de agentes activos, con uno o más polímeros independientes de pH, mezclar los granulos así obtenidos con el sistema de sostenimiento y una o más sales inorgánicas, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, y formular la mezcla en una forma de dosis adecuada. En otra modalidad de la presente invención se provee un método de uso de dichas composiciones. Las composiciones comprenden los fármacos antivirales tales como aciclovir, famciclovir, valaciclovir, penciclovir, ganciclovir, y similares, que son útiles en el tratamiento de infecciones virales tales como infecciones por VIH. Las composiciones que comprenden un antagonista del receptor de histamina H2, tales como cimetidina, ranitidina y similares, se usan para el tratamiento de úlceras, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) y esofagitis erosiva. La composición de la presente invención que comprende captopril se usa para impedir la conversión de angiotensina I en angiotensina II por inhibición de ACE, una peptidildipéptido carboxihidrolasa, y de esta manera muestra efectos benéficos en la hipertensión y falla cardiaca. Las composiciones de la presente invención que comprenden metformina son útiles como fármacos antihipergiucémicos orales en el manejo de la diabetes de tipo 2. Las composiciones que comprenden bupropión son útiles como un auxiliar no nicotínico para dejar de fumar. Las composiciones que comprenden tramadol son útiles como analgésicos opioides. Las composiciones que comprenden oxcarbazepina y levetiracetam son útiles para el tratamiento de las convulsiones. Las composiciones que comprenden fexofenadina son útiles como antagonistas del receptor de histamina H-i. En una modalidad adicional se provee el uso de las composiciones de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades o trastornos seleccionados de infecciones virales, úlceras, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), esofagitis erosiva, para prevenir la conversión de angiotensina I en angiotensina II por inhibición de ACE, tratamiento de la falla cardiaca, manejo de la diabetes de tipo 2, y como auxiliar no nicotínico para dejar de fumar, dependiendo del agente activo utilizado en la composición. En una modalidad, las composiciones de la presente invención son útiles contra infecciones de VIH. Los ejemplos que se dan más abajo sirven para ilustrar las modalidades de la presente invención. Sin embargo, se considera que no limitan el alcance de la presente invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 S. No. Ingredientes mg /tableta 1. Famciclovir 125.0 2. Lactosa 5.6 3. Dispersión acuosa de etilcelulosa (Surelease® E-7-19010) 4.0 4. Goma de xantano 9.8 5. Sulfato de calcio 11.5 6. Polímero de ácido metacrílico (Eudragit® EPO) 3.4 7. Estearato de magnesio 0.9 Procedimiento: i) El famciclovir y la lactosa se granularon con la dispersión acuosa de etilcelulosa y el granulado resultante se secó. ii) La goma de xantano y el sulfato de calcio se mezclaron y después se le agregó el polímero de ácido metacrílico y se mezclaron bien. ¡ii) La mezcla del paso (ii) se comprimió en núcleos que después se molieron a través de un tamiz 22 y el producto resultante se mezcló con el granulado seco del paso (i). iv) La mezcla del paso (ii¡) se lubricó con estearato de magnesio y se comprimió para formar tabletas.

EJEMPLO 2 S. No. Ingredientes mg /tableta 1. Famciclovir 250.0 2. Lactosa 81.0 3. Dispersión acuosa de etilcelulosa (Surelease® E-7-19060) 44.0 4. Goma guar 50.0 5. Sulfato de calcio 20.0 6. Polímero de ácido metacrílico (Eudragit® RSPO) 40.0 7. Estearato de zinc 10.0 Procedimiento: i) El famciclovir y la lactosa se granularon con la dispersión acuosa de etilcelulosa y el granulado resultante se secó. ii) La goma guar y el sulfato de calcio se mezclaron y después se le agregó el polímero de ácido metacrílico y se mezclaron bien. iii) La mezcla del paso (ii) se comprimió en núcleos que después se molieron a través de un tamiz 22 y el producto resultante se mezcló con el granulado seco del paso (i). iv) La mezcla del paso (iii) se lubricó con estearato de zinc y se comprimió para formar tabletas.

EJEMPLO 3 S. No. Ingredientes mg /tableta 1. Aciclovir 800.0 2. Dextrosa 51.0 3. Dispersión acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa 44.0 4. Goma guar 80.0 5. Sulfato de magnesio 120.0 6. Polímero de ácido metacrílico (Eudragit® RLPO) 40.0 7. Estearato de magnesio 10.0 Procedimiento: i) El aciclovir y la dextrosa se granularon con la dispersión acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa y el granulado resultante se secó. ii) La goma guar y el sulfato de magnesio se mezclaron y después se le agregó el polímero de ácido metacrílico y se mezclaron bien. iii) La mezcla del paso (ii) se mezcló con el granulado del paso (i). La mezcla resultante se comprimió en núcleos que después se molieron a través de un tamiz 22. iv) El granulado del paso (iii) se lubricó con estearato de magnesio y se comprimió para formar tabletas.

EJEMPLO 4 /cápsula Ganciclovir 500.0 Lactosa 55.0 3. Polivinilpirrolidona (Kollidon® K15) 40.0 4. Goma de xantano 80.0 5. Fosfato de potasio 20.0 6. Resina de intercambio ¡ónico (Amberlite® IR 120B) 40.0 7. Hidroxipropilmetilcelulosa 30.0 8. Almidón de maíz parcialmente pregelatinizado (Starch 170.0 1500®) 9. Estearato de zinc 10.0 Procedimiento: i) El ganciclovir y la lactosa se granularon con polivinilpirrolidona y el granulado resultante se secó. ¡i) La goma de xantano y el fosfato de potasio se mezclaron y después se le agregó la resina de intercambio iónico y se mezclaron bien, seguido por la adición y mezclado de hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz parcialmente pregelatinizado y estearato de zinc. iii) La mezcla del paso (ii) se mezcló con el granulado del paso (i). ¡v) La mezcla del paso (iii) se lubricó con estearato de zinc y el producto resultante se vació en cápsulas duras de gelatina.

EJEMPLO 5 S. o. Ingredientes mg /cápsula 1. Ganciclovir 500.0 2. Lactosa 75.00 3. Polivinilpirrolidona (Kollidon® K15) 40.0 4. Goma de xantano 80.0 5. Polímero de ácido metacrílico (Eudragit® RS) 40.0 6. Hidroxipropilmetilcelulosa 30.0 7. Almidón de maíz parcialmente pregelatinizado (Starch 170.0 1500®) 8. Estearato de zinc 10.0 Procedimiento: i) El ganciclovir y la lactosa se granularon con polivinilpirrolidona y el granulado resultante se secó. ii) El polímero de ácido metacrílico se agregó a la goma de xantano y se mezclaron bien, seguido por la adición y mezclado de hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz parcialmente pregelatinizado y estearato de zinc. iii) La mezcla del paso (ii) se mezcló con el granulado del paso (O- iv) La mezcla del paso (iii) se lubricó con estearato de zinc y el producto resultante se vació en cápsulas duras de gelatina.

EJEMPLO 6 S. No. Ingredientes mg /tableta 1. Clorhidrato de valaciclovir 556.0 (equivalentes a 500.0 mg de valaciclovir) 2. Sacarosa 96.0 3. Carboximetilcelulosa de sodio 26.0 4. Goma de algarrobo 50.0 5. Carbonato de calcio 20.0 6. Polímero de ácido metacrílico (Eudragit® EPO) 70.0 7. Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC E5) 70.0 8. Acido esteárico 10.0 Procedimiento: i) El clorhidrato de valaciclovir y la sacarosa se mezclaron y se granularon con carboximetilcelulosa de sodio, y el granulado resultante se secó en un secador de charolas. Los otros ingredientes de la formulación se tamizaron a través de un tamiz #40. ii) La goma de algarrobo y el carbonato de calcio se mezclaron, seguido por la adición y mezclado del polímero de ácido metacrílico e hidroxipropilmetilcelulosa. iii) La mezcla del paso (¡i) se comprimió en núcleos que después se molieron y los granulos resultantes se pasaron a través de un tamiz #30. iv) El granulado resultante del paso (iii) se mezcló entonces con el granulado seco de (i). v) Después de mezclar, la mezcla del paso (iv) se lubricó con ácido esteárico y se comprimió para formar tabletas.

EJEMPLO 7 S. No. Ingredientes mg /tableta 1. Clorhidrato de valaciclovir 556.0 (equivalentes a 500.0 mg de valaciclovir) 2. Carboximetilcelulosa de sodio 86.0 3. Goma de algarrobo 50.0 4. Carbonato de calcio 1 16.0 5. Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC E5) 70.0 6. Acido esteárico 10.0 Procedimiento: i) El clorhidrato de valaciclovir se granuló con carboximetilcelulosa de sodio y el granulado resultante se secó en un secador de charolas. Los otros ingredientes de la formulación se tamizaron a través de un tamiz #40. ii) La goma de algarrobo y el carbonato de calcio se mezclaron, seguido por la adición y mezclado de hidroxipropilmetilcelulosa. iii) La mezcla del paso (ii) se comprimió en núcleos que después se molieron y los granulos resultantes se pasaron a través de un tamiz #30. iv) El granulado resultante del paso (iii) se mezcló entonces con el granulado seco de (i). v) Después de mezclar, la mezcla del paso (iv) se lubricó con ácido esteárico y se comprimió para formar tabletas.

EJEMPLO 8 5. o. ingredientes mg /tableta 1. Clorhidrato de ranitidina 336.0 (equivalentes a 300.0 mg de ranitidina) 2. Manitol 80.0 3. Alcohol polivinílico (Mowiol® 40) 42.0 4. Goma guar 50.0 5. Oxido de magnesio 20.0 6. Polímero de ácido metacrílico (Eudragit® EPO) 40.0 7. Hidroxipropiletilcelulosa 30.0 8. Estearato de magnesio 10.0 9. Almidón glicolato de sodio 70.0 Procedimiento: i) El clorhidrato de ranitidina y el manitol se mezclaron y se granularon con el alcohol polivinílico, y después el granulado resultante se secó en un secador de charolas. Los otros ingredientes de la formulación se tamizaron a través de un tamiz #40. ii) La goma guar y el óxido de magnesio se mezclaron, seguido por la adición y mezclado del polímero de ácido metacrílico e hidroxipropiletilcelulosa. iii) La mezcla del paso (ii) se comprimió en núcleos que después se molieron y los granulos resultantes se pasaron a través de un tamiz #30. iv) El granulado resultante del paso (iii) se mezcló entonces con el granulado seco del paso (i). v) Después de mezclar, la mezcla del paso (iv) se mezcló con estearato de magnesio y almidón glicolato de sodio y después se comprimió para formar tabletas.

EJEMPLO 9 S. No. Ingredientes mg /tableta 1. Clorhidrato de fexofenadina 240.0 2. Dextrosa 78.0 3. Dispersión acuosa de etilcelulosa (Surelease® E-7-7050) 44.0 4. Goma de karaya 50.0 5. Sulfato de calcio 20.0 6. Polímero de ácido metacrílico (Eudragit® RLPO) 70.0 7. Estearato de zinc 10.0 Croscarmelosa de sodio 80.0 Procedimiento: i) El clorhidrato de fexofenadina y la dextrosa se mezclaron y se granularon con la dispersión acuosa de etilcelulosa, y el granulado resultante se secó en un secador de charolas. Los otros ingredientes de la formulación se tamizaron a través de un tamiz #40. ii) La goma de karaya y el sulfato de calcio se mezclaron, seguido por la adición y mezclado del polímero de ácido metacrílico y croscarmelosa de sodio. iii) La mezcla se comprimió en núcleos que después se molieron y los granulos resultantes se pasaron a través de un tamiz #30. iv) El granulado resultante del paso (iii) se mezcló entonces con el granulado seco del paso (i). v) Después de mezclar, la mezcla del paso (iv) se lubricó con estearato de zinc y se comprimió para formar tabletas.

EJEMPLO 10 S. No. Ingredientes mg /cápsula 1. Captopril 100.0 2. Manitol 83.0 3. Hidroxipropilcelulosa (Klucel®) 39.0 4. Goma de carragenano 50.0 5. Cloruro de calcio 20.0 6. Polímero de ácido metacrílico (Eudragit® RSPO) 40.0 7. Estearato de calcio 10.0 8. Almidón de maíz parcialmente pregelatinizado (Starch 70.0 1500®) Procedimiento: i) El captopril y el manitol se mezclaron, se granularon con hidroxipropilcelulosa y el granulado resultante se secó en un secador de charolas. Los otros ingredientes de la formulación se tamizaron a través de un tamiz #40. ii) La goma de carragenano y el cloruro de calcio se mezclaron, seguido por la adición y mezclado del polímero de ácido metacrílico y almidón de maíz parcialmente pregelatinizado. iii) La mezcla del paso (ii) se comprimió en núcleos que se molieron y el granulado resultante se pasó a través de un tamiz #30. iv) El granulado resultante del paso (iii) se mezcló con el granulado seco del paso (i). v) Después de mezclar, la mezcla del paso (¡v) se lubricó con estearato de calcio y el producto resultante se vació en cápsulas duras de gelatina. EJEMPLO 11 S. No. Ingredientes mg /tableta 1. Clorhidrato de bupropión 150.0 2. Lactosa 78.0 3. Dispersión acuosa de etilcelulosa (Surelease® E-7-19010) 44.0 4. Goma acacia 50.0 5. Sulfato de potasio 20.0 6. Polímero de ácido metacrílico (Eudragit® RS) 40.0 7. Estearato de magnesio 10.0 Procedimiento: i) El clorhidrato de bupropión y la lactosa se mezclaron y se granularon con la dispersión acuosa de etilcelulosa, y el granulado resultante se secó en un secador de charolas. Los otros ingredientes de la formulación se tamizaron a través de un tamiz #40. ¡i) La goma acacia y el sulfato de potasio se mezclaron, seguido por la adición y mezclado del polímero de ácido metacrílico. iii) La mezcla del paso (ii) se comprimió en núcleos que después se molieron y los granulos resultantes se pasaron a través de un tamiz #30. iv) El granulado resultante del paso (iii) se mezcló entonces con el granulado seco del paso (i). v) Después de mezclar, la mezcla del paso (iv) se lubricó con estearato de magnesio y se comprimió para formar tabletas.

EJEMPL0 12 S. No. Ingredientes mg /tableta 1. Clorhidrato de metformina 150.0 2. Manitol 78.0 3. Polietilenglicol (PEG® 6000) 44.0 4. Goma de karaya 50.0 5. Sulfato de potasio 20.0 6. Polímero de ácido metacrílico (Eudragit® RSPO) 40.0 7. Estearato de zinc 10.0 8. Almidón glicolato de sodio 70.0 Procedimiento: i) El clorhidrato de metformina y el manitol se mezclaron y se granularon con el polietilenglicol, y el granulado resultante se secó en un secador de charolas. Los otros ingredientes de la formulación se tamizaron a través de un tamiz #40. ii) La goma de karaya y el sulfato de potasio se mezclaron, seguido por la adición y mezclado del polímero de ácido metacrílico y almidón glicolato de sodio. ¡ii) La mezcla del paso (ii) se comprimió en núcleos que después se molieron y los granulos resultantes se pasaron a través de un tamiz #30. iv) El granulado resultante del paso (iii) se mezcló entonces con el granulado seco del paso (i). v) Después de mezclar, la mezcla del paso (iv) se lubricó con estearato de zinc y se comprimió para formar tabletas.

EJEMPLO 13 S. Ni o. Ingredientes mg /tableta 1. Oxcarbazepina 60.0 2. Lactosa 16.0 3. Dispersión acuosa de etilcelulosa (Surelease® E-7-19010) 3.0 4. Goma de algarrobo 5.0 5. Sulfato de potasio 10.0 6. Polímero de ácido metacrílico (Eudragit® RL) 50.0 7. Estearato de calcio 1.0 Procedimiento: i) La oxcarbazepina y la lactosa se mezclaron y se granularon con la dispersión acuosa de etilcelulosa, y el granulado resultante se secó en un secador de charolas. Los otros ingredientes de la formulación se tamizaron a través de un tamiz #40. ii) La goma de algarrobo y el sulfato de calcio se mezclaron, seguido por la adición y mezclado del polímero de ácido metacrílico. iii) La mezcla del paso (ii) se comprimió en núcleos que después se molieron y los granulos resultantes se pasaron a través de un tamiz #30. iv) El granulado resultante del paso (iii) se mezcló entonces con el granulado seco del paso (i). v) Después de mezclar, la mezcla del paso (iv) se lubricó con estearato de calcio y se comprimió para formar tabletas.

EJEMPL0 14 S. No. Ingredientes mg /tableta 1. Levetiracetam 66.98 2. Manitol 2.01 3. Dispersión acuosa de etilcelulosa (Surelease® E-7-7050) 5.0 4. Goma guar 5.0 5. Sulfato de calcio 15.0 6. Polímero de ácido metacrílico (Eudragit® RLPO) 5.0 7. Estearato de magnesio 1.00 Procedimiento: i) El levetiracetam y el manitol se mezclaron y se granularon con la dispersión acuosa de etilcelulosa, y el granulado resultante se secó en un secador de charolas. Los otros ingredientes de la formulación se tamizaron a través de un tamiz #40. ii) La goma guar y el sulfato de calcio se mezclaron, seguido por la adición y mezclado del polímero de ácido metacrílico. iii) La mezcla del paso (ii) se comprimió en núcleos que después se molieron y los granulos resultantes se pasaron a través de un tamiz #30. iv) El granulado resultante del paso (iii) se mezcló entonces con el granulado seco del paso (i). v) Después de mezclar, la mezcla del paso (iv) se lubricó con estearato de magnesio y se comprimió.

EJEMPL0 15 S. No. Ingredientes mg /tableta 1. Tramadol HCl 20.0 2. Lactosa 52.0 3. Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel® K15M) 4.0 4. Goma de tragacanto 10.0 5. Sulfato de potasio 10.0 6. Polímero de ácido metacrílico (Eudragit® NE30D) 3.0 7. Estearato de zinc 1.0 Procedimiento: i) El tramadol HCl y la lactosa se mezclaron y se granularon con hidroxipropilmetilcelulosa, y el granulado resultante se secó en un secador de charolas. Los otros ingredientes de la formulación se tamizaron a través de un tamiz #40. ii) La goma de tragacanto y el sulfato de potasio se mezclaron, seguido por la adición y mezclado del polímero de ácido metacrílico. iii) La mezcla del paso (ii) se comprimió en núcleos que después se molieron y los granulos resultantes se pasaron a través de un tamiz #30. iv) El granulado resultante del paso (iii) se mezcló entonces con el granulado seco del paso (i). v) Después de mezclar, la mezcla del paso (iv) se lubricó con estearato de zinc y se comprimió.

EJEMPL0 16 S. No. Ingredientes mg /tableta 1. Metformina HCl 66.0 2. Dextrosa 6.00 3. Dispersión acuosa de etilcelulosa (Surelease® E-7-7050) 3.80 4. Goma de algarrobo 10.60 5. Sulfato de calcio 10.56 6. Polímero de ácido metacrílico (Eudragit® EPO) 3.00 7. Estearato de calcio 1.00 Procedimiento: i) La metformina HCl y la dextrosa se mezclaron y se granularon con la dispersión acuosa de etilcelulosa, y el granulado resultante se secó en un secador de charolas. Los otros ingredientes de la formulación se tamizaron a través de un tamiz #40. ¡i) La goma de algarrobo y el sulfato de calcio se mezclaron, seguido por la adición y mezclado del polímero de ácido metacrílico. iii) La mezcla del paso (ii) se comprimió en núcleos que después se molieron y los granulos resultantes se pasaron a través de un tamiz #30. iv) El granulado resultante del paso (iii) se mezcló entonces con el granulado seco del paso (i). v) Después de mezclar, la mezcla del paso (iv) se lubricó con estearato de calcio y se comprimió.

EJEMPLO 17 S. No. Ingredientes mg /tableta 1. Clorhidrato de ranitidina 336.0 (equivalentes a 300.0 mg de ranitidina) 2. Manitol 80.0 3. Alcohol polivinílico (Mowiol® 40) 42.0 4. Goma guar 50.0 5. Oxido de magnesio 20.0 6. Resina de intercambio iónico (Amberlite® IR 200C) 40.0 7. Hidroxipropiletilcelulosa 30.0 8 Estearato de magnesio 10.0 9. Almidón glicolato de sodio 70.0 Procedimiento: i) El clorhidrato de ranitidina y el manitol se mezclaron y se granularon con alcohol polivinílico y el granulado resultante se secó en un secador de charolas. Los otros ingredientes de la formulación se tamizaron a través de un tamiz #40. ii) La goma guar y el óxido de magnesio se mezclaron, seguido por la adición y mezclado de la resina de intercambio ¡ónico e hidroxipropiletilcelulosa. iii) La mezcla del paso (ii) se comprimió en núcleos que después se molieron y los granulos resultantes se pasaron a través de un tamiz #30. iv) El granulado resultante del paso (¡ii) se mezcló entonces con el granulado seco del paso (i): v) Después de mezclar, la mezcla del paso (iv) se mezcló con estearato de magnesio y almidón glicolato de sodio y después se comprimió para formar tabletas.

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende por lo menos un agente activo, o su forma tautomérica, análogo, isómero, polimorfo, solvato, derivado o sal del mismo; por lo menos un polímero independiente del pH; un sistema de sostenimiento que consiste en una goma junto con al menos un polímero de ácido metacrílico o una resina de intercambio iónico; opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables; en donde dicho polímero independiente del pH forma una barrera delgada sobre el agente activo y controla la liberación de descarga inicial del agente activo, y en donde los componentes del sistema de sostenimiento interaccionan para formar un gel, y en donde dicha sal inorgánica aumenta la viscosidad y da resistencia al gel así formado.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente activo se selecciona de un grupo que comprende aciclovir, famciclovir, valaciclovir, penciclovir, ganciclovir, ritonavir, lopinavir, saquinavir, cimetidina, ranitidina, captopril, metformina, bupropión, fexofenadina, oxcarbazepina, levetiracetam, tramadol, y las formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, derivados o sales de los mismos, usados solos o en combinaciones.

3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el polímero independiente del pH se selecciona de un grupo que comprende polímeros celulósicos, polietilenglicoles, copolímeros de óxido de etileno con óxido de propileno, gelatina, polivinilpirrolidonas, vinilpirrolidonas, acetatos de vinilo, polivinilimidazoles, N-óxidos de polivinilpiridina, copolímeros de vinilpirrolidona con alfa-olefinas de cadena larga, copolímeros de vinilpirrolidona con vinilimidazol, poli(vinilpirrolidona /metacrilatos de dimetilaminoetilo), copolímeros de vinilpirrolidona /dimetilaminopropilmetacrilamidas, copolímeros de vinilpirrolidona /dimetilaminopropilacrilamidas, copolímeros cuaternizados de vinilpirrolidonas y metacrilatos de dimetilaminoetilo, terpolímeros de vinilcaprolactama /vinilpirrolidona /metacrilatos de dimetilaminoetilo, copolímeros de vinilpirrolidona y cloruro de metacrilamidopropil-trimetilamonio, terpolímeros de caprolactama /vinilpirrolidona /metacrilatos de dimetilaminoetilo, copolímeros de estireno y ácido acrílico, ácidos policarboxílicos, poliacrilamidas, alcoholes polivinílicos, acetato de polivinilo opcionalmente hidrolizado, copolímeros de acrilato de etilo con metacrilato y ácido metacrílico, copolímeros de ácido maleico con hidrocarburos insaturados y productos de polimerización mixtos de dichos polímeros, gomas de polisacárido, y mezclas de los mismos.

4.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el polímero celulósico se selecciona de un grupo que comprende hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, y mezclas de las mismas.

5.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el polímero celulósico se selecciona de un grupo que comprende hidroxialquilcelulosas, alquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, y mezclas de las mismas.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 o 3, caracterizada además porque la goma se selecciona de un grupo que comprende goma de xantano, veegum, agar, goma guar, goma de algarrobo, goma arábiga, goma de okra, ácido algínico o sus derivados, arabinogalactano, pectina, tragacanto, escleroglucano, dextrano, amilosa, amilopectina, y mezclas de las mismas. 1.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque adicionalmente están presentes en la composición una o más sales inorgánicas y/o uno o más rellenos. 8.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque la sal inorgánica se selecciona de un grupo que comprende sal de calcio, sal de zinc, sal de fierro, sal de magnesio, sal de bario, sal de estroncio, sal de sodio, sal de potasio, y mezclas de las mismas. 9.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el relleno se selecciona de un grupo que comprende lactosa, manitol, sorbitol, almidón, celulosa microcristalina, xilitol, fructosa, sacarosa, dextrosa, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, y mezclas de los mismos. 10.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el polímero de ácido metacrílico se selecciona de un grupo que comprende copolímero de metacrilato de amonio, copolímero neutro de esteres de ácido metacrílico, copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo - ácido metacrílico, y mezclas de los mismos. 11.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la resina de intercambio iónico es una resina de intercambio catiónico o una resina de intercambio aniónico. 12.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan de un grupo que comprende diluentes, desintegrantes, aglutinantes, rellenos, agentes de volumen, ácidos orgánicos, colorantes, estabilizadores, conservadores, lubricantes, deslizantes, agentes quelantes, y mezclas de los mismos. 13.- Un procedimiento para la preparación de una composición de liberación sostenida como la que se reclama en la reivindicación 1 , que comprende por lo menos un agente activo, o su forma tautomérica, análogo, isómero, polimorfo, solvato, derivado, o sal del mismo; por lo menos un polímero independiente del pH; un sistema de sostenimiento que consiste en una goma junto con al menos un polímero de ácido metacrílico o una resina de intercambio iónico; opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables; dicho procedimiento comprendiendo los siguientes pasos: (i) granular el agente activo, u opcionalmente una mezcla de los agentes activos, con uno o más polímeros independientes del pH; (ii) mezclar el granulado así obtenido con el sistema de sostenimiento, opcionalmente con una o más sales inorgánicas, y/o otros excipientes farmacéuticamente aceptables; y (¡ii) formular la mezcla en una forma de dosis adecuada. 14.- El uso de una composición como la que se reclama en la reivindicación 1 , para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de una o más enfermedades o trastornos seleccionados de infecciones virales, úlceras, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), esofagitis erosiva, para prevenir la conversión de angiotensina I en angiotensina ll por inhibición de ACE, para el tratamiento de la falla cardiaca, el manejo de la diabetes de tipo 2, y como un auxiliar no nicotínico para dejar de fumar.