MX2007016215A - Compuestos del acido alfa-(aril-o heteroaril-metil)-beta-piperidin opropanoico como antagonistas del receptor orl1. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se proporciona los compuestos de formula (I). (ver formula (I)) o un ester o sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en los que R1 y R2 representan independientemente hidrogeno o similares; R3 representa arilo o similares; -X-Y- representa -CH2O- o similares, y n representa 0, 1 o 2, estos compuestos tienen actividad antagonista del receptor ORL1, y por lo tanto, son utiles para tratar enfermedades o afecciones tales como dolor, diversas enfermedades del SNC, etc.

Description

COMPUESTOS DEL ACIDO ALFA-fARIL- O HETEROA IL-METIU- BETA- PIPERIDINOPROPANOICO COMO ANTAGONBSTAS DEL RECEPTOR ORL1 CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a compuestos del ácido alfa-(aril- o heteroaril- metil)-beta-piperidinopropanoico, y los esteres o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y a los usos médicos de los mismos. También, esta invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, o su éster o sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de esta invención tienen afinidad de unión por el receptor ORL-1. En particular, los compuestos de esta invención tienen actividad antagonista por dicho receptor. Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos o afecciones médicas seleccionados entre dolor, un trastorno del SNC y similares, que están mediados por la sobreactivación de dicho receptor.

TÉCNICA ANTERIOR Se han identificado tres tipos de receptores opioides, µ (pnu), d (delta) y K (kappa). Estos receptores pueden indicarse con combinaciones de OP (abreviatura para Péptidos opioides) y subíndices numéricos como se ha sugerido por la Unión Internacional de farmacología (IUPHAR). A saber, OPi, OP2 y OP3 respectivamente corresponden a los receptores d-, K- y µ-. Se sabe que pertenecen a los receptores acoplados a la proteína G y se distribuyen en el sistema nervioso central (SNC), periferias y órganos en un mamífero. Los opioides endógenos y sintéticos se conocen como ligandos para los receptores. Se cree que un péptido opioide endógeno produce sus efectos mediante una interacción con las clases principales de receptores opioides. Por ejemplo, se han purificado endorfinas como péptidos opioides endógenos y se unen a tanto los receptores d como µ. La morfina es un analgésico opioide no péptido bien conocido y tiene afinidad de unión principalmente por el receptor µ-. Los opiáceos se han usado ampliamente como agentes farmacológicos, pero las drogas tales como morfina y heroína inducen algunos efectos secundarios tal como adicción a drogas y euforia. Meunier et al., reseñaron el aislamiento de un péptido de diecisiete aminoácidos de longitud de cerebro de rata como un ligando endógeno para un receptor opioide huérfano (Nature, Vol. 337, p, 532 - 535, 12 de octubre de 1995), y dicho receptor se conoce como el "receptor de tipo receptor opioide 1 (abreviadamente ORL-1)". En la misma reseña, el ligando opioide endógeno se describió como un agonista para el receptor ORL-1 y fue denominado "nociceptina (abreviadamente NC)". También, el mismo ligando se denominó "orfanina FQ (abreviadamente OFQ u oFQ)" por Reinscheid et al., (Science, Vol. 270, p. 792 - 794, 1995). Este receptor también se puede indicar como OP4 en línea con una recomendación de IUPHAR en 1998 (British Journal of Pharmacology, Vol. 129, p. 1261 - 1283, 2000). La Solicitud de Patente Internacional número (WO) 9429309 describe una diversidad de compuestos azaciclo espiro - sustituidos, que son antagonistas de Neuroquinina útiles en el tratamiento del dolor. También, la Solicitud de Patente Internacional número (WO) 9825605 describe una diversidad de compuestos azaciclo espiro - sustituidos, que son antagonistas del modulador de la actividad del receptor de Quimioquina. Además, la Solicitud de Patente Internacional número (WO) 0226714 describe una diversidad de compuestos de espiropiperidino que muestran una afinidad de unión a un receptor de Nociceptina. Todavía además, la Solicitud de Patente Internacional número (WO) 03064425 describe una diversidad de compuestos de espiropiperidino, que son antagonistas de ORL1 , por ejemplo, compuesto (i) más adelante: El compuesto (i) muestra una potente actividad en el ensayo de unión a dofetilida y de este modo una alta actividad inhibidora de los canales de potasio HERG predicha. Existe una necesidad de proporcionar nuevos antagonistas de ORL1 que sean buenos candidatos a fármaco y que potencialmente tengan propiedades mejoradas (por ejemplo, mayor potencia, mayor selectividad, mejor absorción desde el tracto gastrointestinal, mayor estabilidad metabólica y propiedades farmacocinéticas más favorables). Otras potenciales ventajas incluyen mayor o menor penetración de la barrera cerebral sanguínea, de acuerdo con la enfermedad diana, menor toxicidad y una disminución de incidencia de efectos secundarios. En particular, los compuestos preferidos se unirán de manera potente al receptor ORL1 y muestran actividad funcional como antagonistas mientras que muestran poca afinidad para otros receptores. Además, sería deseable proporcionar un antagonista de ORL1 con actividad inhibidora reducida en el canal de potasio HERG.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente se ha encontrado que los compuestos del ácido alfa- aril o heteroaril metil beta piperidino propanoico de la presente invención son antagonistas de ORL1 con actividad analgésica, particularmente cuando se proporciona mediante administración sistémica, y actividad inhibidora reducida sobre el canal HERG. Los compuestos preferidos de la presente invención también mostraron una reducida prolongación de QT.

La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I): <l) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo (Ci - C3); R3 representa arilo o heteroarilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo (C-i - C3) o alcoxi (Ci - C3), heteroarilo es un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que comprende o bien (a) 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) un átomo de oxígeno o uno de azufre o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno; -X-Y representa -CH2O-, - CH(CH3)0- o C(CH3)2O-; y n representa 0, 1 ó 2. Los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor ORL1 , y tienen numerosas aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento del dolor incluyendo dolor inflamatorio y dolor neuropático. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento general del dolor. El dolor generalmente se puede clasificar como agudo o crónico. El dolor agudo comienza de repente y es de corta duración (usualmente doce semanas o menos). Está usualmente asociado con una causa específica tal como una lesión específica y es a menudo agudo y grave. Es el tipo de dolor que se puede producir después de lesiones específicas que resultan de cirugía, trabajo dental, torcedura, o esguince. El dolor agudo generalmente no da como resultado ninguna respuesta psicológica persistente. Por el contrario, el dolor crónico es dolor a largo plazo, típicamente persistente durante más de tres meses y conduciendo a problemas psicológicos y emocionales significativos. Los ejemplos comunes de dolor crónico son dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia postherpética), síndrome de túnel carpiano, dolor de espalda, cefalea, dolor de cáncer, dolor artrítico y dolor postquirúrgico crónico. Cuando se produce una lesión sustancial al tejido corporal, mediante enfermedad o trauma, las características de la activación de nociceptores se alteran y existe sensibilización en la periferia, localpnente alrededor de la lesión y centralmente donde terminan los nociceptores. Estos efectos conducen a una sensación aumentada de dolor. En el dolor agudo estos mecanismos pueden ser útiles, en la promoción de comportamientos protectores que pueden permitir que los procesos de reparación que tengan lugar. La expectación normal sería que la sensibilidad vuelva al valor normal una vez que la lesión ha sanado. Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad dura más que el proceso de curación y a menudo se debe a lesión en el sistema nervioso. Esta lesión a menudo conduce a anormalidades en las fibras nerviosas sensoriales asociadas con la inadaptación y actividad aberrante (Woolf y Salter, 2000, Science, 288, 1765 - 1768). El dolor clínico está presente cuando una sensación de malestar y una sensibilidad anormal destacan entre los síntomas del paciente. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentar diversos síntomas de dolor. Tales síntomas incluyen: 1 ) dolor espontáneo que puede ser sordo, ardiente, o punzante; 2) respuestas de dolor exageradas a estímulos nocivos (hiperalgesia); y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia - Meyer y col., 1994, Texbook of Pain, 13 - 44). Aunque los pacientes que padecen diversas formas de dolor agudo y crónico pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes pueden ser diferentes y pueden, por lo tanto, requerir estrategias de tratamiento diferentes. Por lo tanto, el dolor también se puede dividir en un número de subtipos diferentes de acuerdo a diferente patofisiología, incluyendo dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático. El dolor neuropático se define actualmente como dolor iniciado o provocado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso. El daño nervioso se puede provocar por trauma y enfermedad y así el término 'dolor neuropático' abarca muchos trastornos con diversas etiologías. Éstas incluyen pero no se limitan a, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia post - herpética, neuralgia trigeminal, dolor de espalda, neuropatía de cáncer, neuropatía de VIH, dolor de miembros fantasma, síndrome de túnel carpiano, dolor después de apoplejía central, y dolor asociado a alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, enfermedad de Parkinson, epilepsia y deficiencia de vitaminas. El proceso inflamatorio es una serie compleja de procesos bioquímicos y celulares activados en respuesta a lesión de tejido o la presencia de sustancias extrañas, que dan como resultado hinchazón y dolor (Levine y Taiwo 1994: Textbook of Pain 45 - 56). El dolor artrítico es el dolor inflamatorio más común. La enfermedad reumatoide es una de las afecciones inflamatorias crónicas más comunes en países desarrollados y artritis reumatoide es una causa común de incapacidad. Otro tipo de dolor inflamatorio es el dolor visceral que incluye dolor asociado a enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). Dolor visceral es el dolor asociado a las visceras, que abarca los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado a las visceras se puede dividir en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales (Gl) comúnmente encontrados que provocan dolor incluyen trastorno del intestino funcional (FBD) y enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). Estos trastornos Gl incluyen un amplio intervalo de estados patológicos que son actualmente solamente moderadamente controlados, incluyendo, con respecto a FBD, reflujo gastroesofágico, dispepsia, síndrome de intestino irritable (IBS) y síndrome de dolor abdominal funcional (FAPS), y con respecto a IBD, enfermedad de Crohn, ileitis, y colitis ulcerosa, todos los cuales producen regularmente dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado a dismenorrea, cistitis y pancreatitis y dolor pélvico.

Aparte del dolor, los compuestos de fórmula (I) también son potencialmente útiles en el tratamiento de cualquier enfermedad o afección que se trata usando un antagonista de ORL-1. Tales afecciones incluyen trastornos del sueño, trastornos de alimentación que incluyen anore?ia y bulimia; ansiedad y afecciones de estrés; enfermedades del sistema inmune; trastorno locomotor; pérdida de memoria, trastornos cognitivos y demencia incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson u otras patologías neurodegenerativas; epilepsia o convulsión y síntomas asociados a ellas; un trastorno del sistema nervioso central relacionado con la acción de liberación de glutamato, una acción antiepiléptica, alteración de la memoria espacial, liberación de serotonina, acción ansiolítica, transmisión dopaminérgica mesolímbica , propiedades de recompensa de drogas de abuso, modulación de los efectos del estriado y glutamato sobre la actividad locomotora; trastornos cardiovasculares que incluyen hipotensión, braquicardia y accidente cerebrovascular; trastornos renales que incluyen excreción de agua, excreción del ion sodio y síndrome de la inapropiada secreción de hormona antidiurética (SIADH); trastornos gastrointestinales; trastornos de las vías respiratorias que incluyen síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS); trastornos metabólicos que incluyen obesidad, cirrosis con ascitis; disfunciones sexuales; función pulmonar alterada que incluye enfermedad pulmonar obstructiva, y tolerancia a o dependencia de un analgésico narcótico o similares. De este modo, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) para uso como un medicamento. Como un aspecto incluso adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor. Como un aspecto alternativo, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de dolor que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA CNVE Como se usa en el presente documento, el término "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo, preferiblemente fluoro o cloro. Como se usa en el presente documento, el término "alquilo (Ci - C3)" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado de cadena lineal o ramificada, que incluye, pero no se limita a metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi (Ci -C3)" significa alquil-O-, que incluye, pero no se limita a metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi. Como se usa en el presente documento, el término "arilo" significa fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo.

Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" significa un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que comprende o bien (a) 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) un átomo de oxígeno o uno de azufre o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó dos átomos de nitrógeno que incluye, pero no se limita a, pirazolilo, furilo, tienilo, oxazoolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, furazanilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, cromanilo o isocromanilo, y similares. El término "grupo protector" significa un grupo, que se puede escindir mediante un procedimiento químico tal como hidrogenolisis, hidrólisis, electrólisis o fotolisis. Cuando el compuesto de fórmula (I) contiene grupos hidroxi, pueden formar esteres. Los ejemplos de tales esteres incluyen esteres con un grupo hidroxi y esteres con un grupo carboxi. El residuo éster puede ser un grupo protector ordinario o un grupo protector que se puede escindir in vivo mediante un procedimiento biológico tal como hidrólisis. En un aspecto preferido (A), la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 representan independientemente hidrógeno o halógeno; más preferiblemente hidrógeno o flúor; lo más preferiblemente R1 y R2 representan hidrógeno, o R1 representa hidrógeno y R2 representa flúor; y R3, X, Y y n son como se han definido anteriormente. En un aspecto preferido adicional (B), la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente, o bien en el más amplio aspecto o en un aspecto preferido, más preferido o lo más preferido bajo (A); R3 representa fenilo o heteroarilo en el que heteroarilo es un grupo heteroaromático de 5 a 6 miembros que contiene entre 1 y 2 heteroátomos de nitrógeno o 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno o 1 de azufre, y dicho fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halógeno o hidroxi; más preferiblemente, R3 representa fenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, iso?azolilo u oxazolilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre cloro o hidroxi; lo más preferiblemente, R3 representa fenilo, tiazol-4-ilo, o pirazol-1-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre cloro o hidroxi; y X, Y y n son como se han definido anteriormente. En un aspecto más preferido (C), la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 , R2 y R3 son como se han definido anteriormente, o bien en el aspecto más amplio o en un aspecto preferido, más preferido, o lo más preferido bajo (A) o (B); -X-Y- representa -CH2O- y n representa 0 ó 1. Los grupos individuales preferidos de R1 a R3 y X, Y y n son los definidos por los grupos R1 a R3 y X, Y y n en la sección de ejemplos más adelante. Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen aquellos en los que cada variable en la fórmula (I) se selecciona entre los grupos preferidos para cada variable. Los compuestos incluso más preferibles de la invención incluyen aquellos en los que cada variable en la fórmula (I) se selecciona entre los grupos más preferidos o lo más preferidos para cada variable. Un compuesto específico preferido de acuerdo con la invención se selecciona entre la lista constituida por: Acido 3-(3'H, 8H-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,1 '- [2]benzofuran]-8- il)-2-(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)propanoico; Acido 3-(1 H-pirazol-1-il)-2-(3'H, 8H-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,1 '- [2]benzofuran]-8-ilmetil)propanoico; 6'-fluoro-3?,8H-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,r-[2]benzofuran]-8- carboxilato; Acido 3-(6'-fluoro-3?,8H-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,1 '-[2]benzofuran]-8-il)-2-(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)propanoico; Acido S- ^'-dihidro-dH-espiro -azabiciclop^.ljoctano-S.I '-¡socromen]-8-il)-2-(1 H-pirazol-1 -ilmetil)propanoico; Acido 3-(6'-fluoro-3',4'-d¡h¡dro-8H-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,1 '- isocromen]-8-il) propanoico; Acido 2-(2-clorobencil)-3-(6'-fluoro-3',4'-dihidro-8H-espiro[8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-3, 1 '- isocromen]-8-il)-2-( 1 H-pirazol-1 - ilmetil)propanoico; Acido 2-(2-clorobencil)-3-(6'-fluoro-3?,8H-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,1'-[2]benzofuran]-8-il)propanoico; Acido 2-(2-cloro-5-hidroxibencil)-3-(6'-fluoro-3',4'-dihidro-8H-espiro[8- azabiciclo[3.2.1]octano-3,1'-isocromen]-8-il)-propanoico; y Acido 2-(2-cloro-5-hidroxibencil)-3-(6'-fluoro-3?,8H-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,1 '-[2]benzofuran]-8-el)propanoico; y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Síntesis general Los compuestos de fórmula I de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de preparación conocidos, o los procedimientos generales o procedimientos de preparación ilustrados en los siguientes esquemas de reacción. Salvo que se indique otra cosa, R a R3 y X, Y, y n en los esquemas de reacción y discusión que siguen son como se ha definido anteriormente. El término "grupo protector", como se usa en el presente documento de aquí en adelante, significa un grupo protector de hidroxi o de amino que se selecciona entre los grupos protectores típicos de hidroxi o de amino en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene et al (John Wiley y Sons, 1999). De acuerdo con el primer procedimiento, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula 1 - 11 como se ¡lustra en el esquema 1 ESQUEMA 1 : "¿ ORa Etapa 1 1 1 -7 Etapa 1 H (I) en el que Ra representa alquilo (Ci - C4); L1 representa un grupo saliente adecuado, por ejemplo átomos de halógeno, tales como cloro, bromo y yodo; esteres sulfónicos tal como TfO (triflatos), MsO (mesilatos), TsO (tosilatos); y similares.

Etapa 1 F En esta etapa, los compuestos de fórmula 1 - 8 se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía (Bioorg Med.

Chem. Lett. 1998, 8, 1541.). Un compuesto de fórmula 1 - 10 se puede preparar mediante la reacción de Michael de un compuesto de fórmula 1 - 8 con un compuesto enona de fórmula 1 - 9 en presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción. Los ejemplos de los disolventes adecuados incluyen: acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfó?ido, éter, tolueno, etilenglicol dimetiléter, agua y 1 ,4-dioxano. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina, picolina, N- metilmorfolina y N-metilpiperidina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo entre 0°C y 200°C, usualmente entre 25°C y 100°C, durante entre 5 minutos y 60 horas, usualmente entre 30 minutos y 30 horas.

Etapa 1 G En esta etapa, un compuesto de fórmula 1 - 11 se puede preparar mediante alquilación de un compuesto de fórmula 1 - 10 con un agente alquilante de fórmula 1 - 2 en presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: tetrahidrofurano, dietiléter, tolueno, etilenglicol dimetiléter y 1 ,4-dioxano. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: bis(trimetilsilil)amiduro de litio; bis(trimetilsilil)amiduro de sodio; bis(trimetilsilil)amiduro de potasio; amiduros de metal tales como amiduro de sodio o diisopropilamiduro de litio; e hidruro de metal alcalino, tales como hidruro de potasio o hidruro de sodio. Si se desea, esta reacción se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de un aditivo tal como N.N'dimetilpropilenurea (DMPU), hexametilfosforamida (HMPA), o N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TMEDA). Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo entre -100°C y 200°C, usualmente entre -80°C y 100°C, durante entre 5 minutos y 72 horas, usualmente entre 30 minutos y 36 horas.

Etapa 1 H De manera alternativa, un compuesto de fórmula 1 - 11 se puede preparar directamente a partir de un compuesto de fórmula 1 - 8 mediante reacción de Michael con un compuesto enona de fórmula 1 - 7 en presencia o ausencia de una base en un disolvente inerte a la reacción. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: metanol, etanol, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetiisulfóxido, dietiléter, tolueno, etilen glicol dimetiléter, agua y 1 ,4-dioxano. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina, picolina, N-metilmorfolina y N-metilpiperidina. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo entre 0°C y 200°C, usualmente entre 25°C y 100°C, durante entre 1 hora y 2 semanas, usualmente entre 5 horas y 10 días.

Etapa 11 En esta etapa, un compuesto ácido de fórmula (I) se puede preparar mediante hidrólisis de un compuesto éter de fórmula 1 - 11 en un disolvente. La hidrólisis se puede llevar a cabo mediante procedimientos convencionales. En un procedimiento típico, la hidrólisis se lleva a cabo en condiciones básicas, por ejemplo en la presencia de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio. Los disolventes adecuados incluyen , por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol, y etilen glicol; éteres tales como tetrahidrofurano (THF), 1 ,2-dimetoxietano (DME), y 1 ,4-dioxano; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF) y hexametilfosfolictriamida; y sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido (DMSO). Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo entre -20°C y 100°C, usualmente entre 20°C y 75°C, durante 30 minutos a 48 horas, usualmente entre 60 minutos y 30 horas. La hidrólisis se puede llevar a cabo de manera alternativa en condiciones acidas, por ejemplo en la presencia de haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno, ácidos sulfónicos, tales como ácido p-toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico; p-toluenosulfonato de piridio; o ácidos carboxílicos, tales como ácido acético y ácido trifluoroacético. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol, y etilenglicol; éteres tales como tetrahidrofurano (THF), 1 ,2-dimetoxietano (DME), y 1 ,4-dioxano, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF) y hexametilfosfolictriamida; y sulflóxidso tales como dimetil sulfóxido (DMSO). Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo entre -20°C y 100°C, usualmente entre 0°C y 65°C, durante de 30 minutos a 24 horas, usualmente entre 60 minutos y 10 horas. Los compuestos de fórmula 1 - 7 se pueden preparar a partir de os compuestos de fórmula 1 - 4 como se ilustra en el esquema 1.1 ESQUEMA 1.1 G R » Etapa ! A R" i - i I -2 1 -6 en el que G representa hidrógeno o hidroxi y L1 y Ra son como se han definido en el esquema 1 Etapa 1 A En esta etapa, cuando L1 representa halógeno, un compuesto de la fórmula 1 - 2 se puede preparar mediante halogenación de un compuestos de la fórmula 1-1 en la que G representa un átomo de hidrógeno en condiciones de halogenación con un reactivo de halogenación en un disolvente inerte a la reacción. Cuando R3 está sustituido por un grupo hidroxi, el grupo hidroxi está protegido con un grupo protector de acuerdo a procedimientos convencionales. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: tetrahidrofurano, 1 ,4- dioxano, N.N-dimetilformamida; acetonitrilo, alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y ácido acético. Los reactivos de halogenación adecuados incluyen, por ejemplo, bromo, cloro, yodo, N- clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, tribromuro de bis(dimetilacetamida)hidrógeno, tribromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bromodimetilsulfonio, bromuro de hidrógeno-peróxido de hidrógeno, nitrodibromoacetonitrilo o bromuro de cobre (II). La reacción se puede llevara a cabo a una temperatura de entre 0°C y 200°C, más preferiblemente entre 20°C y 120°C. Los tiempos de reacción, están en general entre 5 minutos y 48 horas, más preferiblemente 30 minutos a 24 horas. Cuando L1 representa un átomo de halógeno o un éster sulfónico, un compuesto de la fórmula 1 - 2 se puede preparar mediante halogenación o sulfonación de un compuesto de la fórmula 1-1 en la que G representa un grupo hidroxi en condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el grupo hidroxi del compuesto de fórmula 1 -1 se puede reemplazar por un átomo de halógeno usando un agente de halogenación en la presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción. Los agentes de halogenación preferidos incluyen: agentes de cloración, tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de hidrógeno, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo u oxicloruro de fósforo; y reactivos de fósforo tales como trifenilfosfito, tributil fosfina o trifenilfosfina en la presencia de una fuente de halógeno tal como tetracloruro de carbono, cloro, N-clorosuccinimida (NCS), bromuro de hidrógeno, N-bromosuccinimida (NBS), tribromuro de fósforo, bromuro de trimetil sililo, ácido yodhídrico, triyoduro de fósforo, o yodo. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tal como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano; y éteres, tal como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano y 1 ,4-dioxano. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo entre -100°C y 250°C, más preferiblemente entre 0°C y la temperatura de reflujo, durante 1 minuto a un día, más preferiblemente entre 20 minutos y 5 horas. Como alternativa, el grupo hidroxi del compuesto de fórmula 1-1 se puede reemplazar por un grupo sulfonato usando un agente de sulfonación en la presencia o ausencia de una base. Los ejemplos de tales agentes de sulfonación incluyen: cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido de p-toluenosulfónico, cloruro de metanosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, anhídrido trifluorometanosulfónico, o los similares, en la presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción. El ejemplo de bases adecuadas incluyen: un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, fluoruro de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina, en la presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano; éteres, tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano y 1 ,4-dioxano; N,N-dimetilformamida, y dimetiisulfóxido. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo entre -50°C y 100°C, más preferiblemente entre -10°C y 50°C durante 1 minuto a un día, más preferiblemente entre 20 minutos y 5 horas.

Etapa 1B En esta etapa un compuesto de fórmula 1 - 4 se puede preparar mediante alquilación de un compuesto de fórmula 1 - 3 con un agente alquilante de fórmula 1 - 2 en la presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: tetrahidrofurano, N,N- dimetilformamida, dimetiisulfóxido, dietiléter, tolueno, etilenglicol dimetiléter y 1 ,4-dioxano. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: alquil litios, tales como n-butil litio, sec-butil litio o terc-butil litio; aril litios, tales como fenil litio o naftiliduro de litio; amiduros de metal, tales como amiduro de sodio o diisopropilamiduro de litio; y hidruros de metal alcalino tales como hidruros de potasio o hidruro de sodio. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo entre -50°C y 200°C, usualmente entre -10°C y 100°C durante 5 minutos a 72 horas, usualmente 30 minutos a 36 horas.

Etapa 1C En esta etapa un compuesto de fórmula 1 - 6 se puede preparar mediante condensación aldólica de un compuesto de fórmula 1 - 3 con un compuesto aldehido de fórmula 1 - 5 en la presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetiisulfóxido, éter, tolueno, etilenglicol dimetiléter y 1 ,4-dioxano. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de talio (I), etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, acetato de potasio, fluoruro de cesio, fluoruro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonío, piridina, picolina, 4- (N,N-dimetilamino)pir¡dina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N- metilmorfolina y N-metilpiperidina. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo entre -50°C y 250°C, usualmente entre -10°C y 150°C durante 5 minutos a 72 horas, usualmente 30 minutos a 24 horas.

Etapa 1 D En esta etapa un compuesto de fórmula 1 - 4 se puede preparar mediante reducción de un compuesto olefina de fórmula 1 - 6 con un agente reductor en un disolvente inerte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano (THF) y las mezclas de los mismos. La reducción se puede llevar a cabo en condiciones de hidrogenación conocidas en la presencia de un catalizador metálico, por ejemplo, catalizadores de níquel, tal como níquel Raney, catalizadores de paladio, tal como Pd-C, catalizadores de platino tal como PtO2, o catalizadores de rutenio tal como RuCI2 (Ph3P)3? en una atmósfera de hidrógeno o en la presencia de fuentes de hidrógeno tales como hidracina o ácido fórmico. Si se desea, la reacción se puede llevar a cabo en condiciones acidas, por ejemplo en presencia de ácido clorhídrico o ácido acético. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo entre -50°C y 200°C, usualmente entre -10°C y 100°C durante 5 minutos a 72 horas, usualmente 30 minutos a 36 horas.

Etapa 1 E En esta etapa un compuesto de fórmula 1 - 7 se puede preparar mediante reacción de Horner-Emmons de un compuesto de fórmula 1 - 4 con formaldehído o paraformaldehído en presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetiisulfóxido, dietiléter, tolueno, etilenglicol dimetiléter, agua y 1 ,4-dioxano. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de talio (I), metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, hidruro de potasio e hidruro de sodio. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo entre 0°C y 200°C, usualmente entre 50°C y 150°C durante 5 minutos a 72 horas, usualmente 30 minutos a 50 horas. Como alternativa, de acuerdo con un segundo procedimiento, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula 2 - 4 como se ilustra en el esquema 2.

ESQUEMA 2 en el que, Ra y L1 son como se han definido anteriormente para el esquema 1.

Etapa 2 A En esta etapa, un compuesto de fórmula 2 - 2 se puede preparar mediante reacción de Michael de un compuesto de fórmula 1 - 8 con un compuesto enona de fórmula 2 - 1. Esta reacción es esencialmente la misma y se puede llevar a cabo de la misma manera y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la etapa 1 H en el esquema 1.

Etapa 2 B En esta etapa, un compuesto de fórmula 2 - 3 se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula 2 - 2 en condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Esta reacción es esencialmente la misma y se puede llevar a cabo de la misma manera y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la etapa 1 A en el esquema 1.

Etapa 2 C En esta etapa un compuesto de fórmula 2 - 4 se puede preparar mediante reacción de un compuesto de fórmula 2 - 3 con un compuesto de fórmula R3H en presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción.

Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N- dimetilformamida, dimetiisulfóxido, éter, tolueno, etilenglicol dimetiléter y 1 ,4- dioxano. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de talio (I), etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, acetato de potasio, fluoruro de cesio, fluoruro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonio, piridina, picolina, 4-(N,N- dimetilamino)piridina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y N-metilpiperidina. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo entre 0°C y 250°C, usualmente entre -10°C y 150°C durante 5 minutos a 72 horas, usualmente 30 minutos a 36 horas.

Etapa 2 D En esta etapa un compuesto de fórmula (I) se puede preparar mediante hidrólisis de un compuesto de fórmula 2 - 4. Esta reacción es esencialmente la misma y se puede llevar a cabo de la misma manera y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la etapa 1 I en el esquema 1. En los anteriores esquemas, los ejemplos de disolventes adecuados incluyen una mezcla de cualesquiera dos o más de los disolventes descritos en cada etapa. Los materiales de partida en las síntesis generales anteriormente mencionadas están comercialmente disponibles o se pueden obtener mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) y los intermedios en los procedimientos de preparación anteriormente mencionados se pueden aislar y purificar mediante procedimientos convencionales, tales como recristalización o purificación cromatográfica. Los diversos procedimientos generales descritos anteriormente pueden ser útiles para la introducción de los grupos deseados en cualquier fase en la formación por etapas del compuesto requerido, y se apreciará que estos procedimientos generales se pueden combinar de formas diferentes en tales procedimientos de fases múltiples. La secuencia de las reacciones en los procedimientos de fases múltiples se deberían elegir de hecho de manera que las condiciones de reacción usadas no afecten a los grupos en la molécula que se desean en el producto final.

Procedimiento para ensayar actividades biológicas: Los compuestos de fórmula (I) se ha encontrado que poseen afinidad por los receptores ORL-1 y actividad antagonista de los receptores ORL-1. De este modo, estos compuestos son útiles como un agente analgésico, antiinflamatorio, diurético, anestésico, neuroprotector, antihipertensivo y antiansiedad, y similares, en sujetos mamíferos, especialmente seres humanos en necesidad de tales agentes. La afinidad, actividades antagonistas, y actividad analgésica se pueden demostrar mediante los siguientes ensayos respectivamente.

Afinidad por los receptores QRL-1 Ensavo de unión al receptor ORL-1 Membranas de células HEK-293 transfectadas con el receptor ORL 1 humano (Perkin Elmer) se incubaron durante 45 minutos a temperatura ambiente con 0.4 nM [3H]nociceptina, 1.0 mg de perlas SPA revestidas con aglutinina de germen de trigo (WGA) y diversas concentraciones de los compuestos de ensayo en un volumen final de 200 µl de tampón HEPES 50 mM pH 7.4 que contiene MgCI2 10 mM y EDTA1 mM. La unión no específica (NSB) se determino mediante la adición de nociceptina 1 µM no marcada. Después de la reacción, la placa de ensayo se centrifugó a 1000 rpm durante un minuto y después se midió la radiactividad mediante WALLAC 1450 Microbeta Trilux. Los compuestos de los ejemplos se ensayaron en el ensayo de unión al receptor ORL 1. Los valores K¡ se presentan en el siguiente cuadro.

Ensavo de unión al receptor µ Membranas de células CHO-K1 transfectadas con el receptor Mu humano (Perkin Elmer) se incubaron durante 45 minutos a temperatura ambiente con [3H]DAMGO 1.0 mg de perlas SPA revestidas con WGA y diversas concentraciones de los compuestos de ensayo en un volumen final de 200 µl de tampón Tris-HCl 50 mM pH 7.4 que contiene MgCI2 5 mM. La NSB se determino mediante la adición de DAMGO 1 µM no marcado. Después de la reacción, la placa de ensayo se centrifugó a 1000 rpm durante un minuto y después se midió la radiactividad mediante WALLAC 1450 Microbeta Trilux. Cada porcentaje de NSB así obtenido se representó gráficamente como una función de la concentración del compuesto. Se usó una curva sigmoidea para determinar las uniones al 50% (es decir, valores Oso). En este ensayo, los compuestos preferidos preparados en los ejemplos operativos que aparecen de aquí en adelante demostraron mayor afinidad de unión para los receptores ORL-1 que para los receptores mu. CI5o (receptores ORL-1 ) nM /Cl8 (receptores mu) nM < 1.0 Ensavo funcional del receptor ORL1 Membranas de células HEK-293 transfectadas con el receptor ORL 1 humano se incubaron con [35S] GTP?S400 pM, nociceptinalO nM y diversas concentraciones de los compuestos de ensayo en tampón de ensayo HEPES (20 mM, NaCI 100 mM, MgCI2 5 mM, EDTA1 mM, GDP5 µM, DTT1 mM, pH 7.4) que contenía 1.5 mg de perlas SPA revestidas con WGA durante 90 minutos a temperatura ambiente en un volumen final de 200 µl. La unión basal se determinó en ausencia de nociceptina y la NSB se definió mediante la adición de GTPvS 10 µM no marcada. La radiactividad unidad a membranas se detectó mediante contador de centelleo líquido Wallac 1450 MicroBeta.

Ensayos analgésicos Ensavo de sacudida de cola en ratones El tiempo de latencia para retirar la cola de la estimulación por calor radiante se registra antes y después de la administración de los compuestos de ensayo. El tiempo de corte se fija a 8 segundos.

Ensavo de contorsión con ácido acético en ratones Se inyecta por vía intraperitoneal solución salina (0.16 ml/10 g de peso corporal) de ácido acético de 0.7% (v/v) a ratones. Los compuestos de ensayo se administran antes de la inyección de ácido acético. Inmediatamente después de la inyección de ácido acético, los animales se colocan en un vaso de precipitados de 1 I y la contorsión se registra durante 15 minutos.

Ensavo de lamidos con formalina en ratones El lamido de la pata trasera inducida por formalina se inicia mediante la inyección subcutánea de 20 µl de una solución de formalina al 2% en una pata trasera de ratones. Los compuestos de ensayo se administran antes de la inyección de formalina El tiempo total de lamido se registra durante 45 minutos después de la inyección de formalina.

Ensavo de hiperalgesia mecánica inducida por carragenina en ratas La respuesta a estímulo nociceptivo mecánico se mide usando un algesiómetro (Ugo Basile, Italia). La presión se carga en la pata hasta que las ratas retiran la pata trasera. Solución salina de Carragenina lambda de 1% (p/v) se inyecta por vía subcutánea en la pata trasera y se mide la respuesta de retirada antes y después de la inyección. Los compuestos de ensayo se administran en un momento apropiado.

Ensavo de hiperalgesia térmica inducida por carraqenina en ratas La respuesta a estímulo nociceptivo térmico se mide usando un aparato de ensayo plantar (Ugo Basile, Italia). El estímulo de calor radiante se aplica a la pata hasta que las ratas retiran la pata trasera. Solución salina de Carragenina lambda de 2% (p/v) se inyecta por vía subcutánea en la pata trasera y se mide la respuesta de retirada antes y después de la inyección. Este procedimiento de ensayo se describe en Hargreaves, et al., Pain 32: 77 -88, 1988.

Modelo de lesión de constricción crónica (modelo de CCl) La lesión de constricción crónica se infiere de acuerdo con el procedimiento de Bennett (Bennett y Xie, Pain, 33: 87 - 107, 1988). La alodinia táctil en ratas se determina usando el ensayo de filamentos de von Frey (Stoelting, IL) antes y después de la administración con los compuestos de ensayo.

Modelo de ligadura del nervio ciático parcial (PSL) Este ensayo se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos similares descritos por Z. Seitzer, et al (A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury; Pain, 43: 205 - 218, 1990).

Permeabilidad Caco-2 La permeabilidad Caco-2 se midió de acuerdo con el procedimiento descrito por Shiyin Yee (PharmaceuticalResearch, 763 (1997)).

Ensavo de unión de dofetilida humana Pasta de células de células HEK-293 que expresan el producto HERG se suspendió en un volumen de 10 veces de tampón Tris 50 mM ajustado a pH 7.5 a 25°C con HCl 2 M que contenía MgCI2 1 mM, KCl 10 mM.

Se homogeneizaron las células usando un homogeneizador Polytron (a la máxima potencia durante 20 segundos) y se centrifugó a 48.000 g durante 20 minutos a 4°C. El sedimento se volvió a suspender, se homogeneizó y se centrifugó una vez más de la misma manera. El sobrenadante resultante se desechó y el sedimento final se volvió a suspender (volumen de 10 veces de tampón tris 50 mM) y se homogeneizó a la máxima potencia durante 20 segundos. El homogenato de membrana se separó en alícuotas y se almacenó a -80°C hasta el uso. Se usó una alícuota para la determinación de la concentración de proteínas usando un Kit Rápido de Ensayo de proteínas y un lector de placas ARVO SX (Wallac). Toda la manipulación, solución madre y equipo se mantuvieron en hielo en todo momento. Para los ensayos de saturación, se llevaron a cabo experimentos en un volumen total de 200 µl. Se determinó la saturación incubando 20 µl de [3H]-dofetilida y 160 µl de homogenatos de membrana (20 - 30 µg de proteína por pocilio) durante 60 minutos a temperatura ambiente en ausencia o presencia de dofetilida 10 µM a las concentraciones finales (20 µl) para la unión total o no específica, respectivamente. Todas las incubaciones se terminaron mediante filtración a vacío rápida sobre papeles de filtro de fibra de vidrio empapados en poliéterimida (PEÍ) usando un recolector de células Skatron seguido de dos lavados con tampón Tris 50 mM (pH 7.5 a 25°C). La radiactividad unida al receptor se cuantificó mediante recuento de centelleo líquido usando un contador LS de Packard. Para el ensayo de competición, se diluyeron los compuestos en placas de polipropileno de 96 pocilios como diluciones de 4 puntos en formato semilogarítico. Todas las diluciones se realizaron en DMSO primero y después se transfirieron a tampón Tris 50 mM (pH 7.5 a 25°C) que contenía MgCI2 1 mM, KCl 10mM de manera que la concentración final de DMSO llegó a ser igual a 1 %. Los compuestos se dispensaron por triplicado en placas de ensayo (4 µl). Los pocilios de unión total y de unión no específica se colocaron en 6 pocilios como vehículo y dofetilida 10 µM a concentración final, respectivamente. El radioligando se preparó a 5.6 x de concentración final y esta solución se añadió a cada pocilio (36 µl). El ensayo se inició mediante la adición de perlas de Ensayo de Proximidad de Centelleo (SPA) YSi poli-L-lisina (50 µl, 1 mg/pocillo) y membranas (110 µl, 20 µg/pocillo). La incubación se continuó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se incubaron las placas durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente para que sedimentaran las perlas. La radiactividad unida al receptor se cuantificó mediante un contador de placas MicroBeta de Wallac.

Ensayo dejHERG Se usaron células HEK293 que expresan el canal de potasio HERG de forma estable para un estudio electrofisiológico. La metodología para la transfección estable de este canal en las células HEK puede encontrarse en la bibliografía (Z. Zhou y col., 1998, Biophysical journal, 74, páginas. 230 - 241 ). Antes del día del experimento, las células se recogieron de los matraces de cultivo y se colocaron en cubreobjetos de vidrio en Medio Esencial Mínimo (MEM) convencional con Suero de Ternera Fetal (FCS) al 10%. Las células de las placas se almacenaron en un incubador a 37°C manteniendo una atmósfera de O2 al 95%/CO2 al 5%. Las células se estudiaron entre 15 - 28 horas después de la recogida. Las corrientes HERG se estudiaron usando técnicas de fijación de voltaje convencionales en el modo de la célula entera. Durante el experimento, las células se sometieron a una superfusión con una solución externa convencional con la siguiente composición (mM); NaCI, 130; KCl, 4; CaCI2, 2; MgCI2, 1 ; Glucosa, 10; HEPES, 5; pH 7.4 con NaOH. Los registros de células enteras se realizaron usando un amplificador de fijación de voltaje y pipetas de parche que tienen una resistencia de 1 - 3 MOhm cuando se rellenan con la solución interna patrón con la siguiente composición (mM); KCl, 130; MgATP, 5; MgCI2, 1.0; HEPES, 10; EGTA, 5, pH 7.2 con KOH. Sólo aquellas células con resistencias de acceso por debajo de 15 MO y resistencias al cierre > 1 GO se aceptaron para el experimento posterior. La compensación de resistencias en serie se aplicó hasta un máximo del 80%. No se realizó ninguna resta por escape. Sin embargo, la resistencia de acceso aceptable dependía del tamaño de las corrientes registradas y del nivel de compensación de resistencias en serie que puede usarse de manera segura. Después de lograr la configuración de células enteras y tiempo suficiente para la diálisis de la célula con solución pipeteada (> 5 min), se aplicó un protocolo convencional de voltaje a la célula para provocar corrientes de membrana. El protocolo de voltaje es el siguiente. La membrana se despolarizó desde un potencial de soporte de -80 mV a +40 mV durante 1000 ms. A esto le siguió una rampa de descenso de voltaje (velocidad 0.5 mV mseg"1) hasta el potencial de soporte. El protocolo de voltaje se aplicó a una célula de forma continua durante el experimento cada 4 segundos (0.25 Hz). Se midió la amplitud de la corriente pico que provocó aproximadamente -40 mV durante la rampa. Una vez obtenidas las respuestas provocadas de corriente estables en la solución externa, se aplicó vehículo (DMSO al 0.5% en solución externa patrón) durante 10 - 20 minutos mediante una bomba peristáltica. Siempre que hubo cambios mínimos en la amplitud de la respuesta de corriente provocada en el estado de control con vehículo, se aplicó el compuesto de ensayo a una concentración 0.3, 1 , 3 o 10 µM durante un periodo de 10 minutos. El periodo de 10 minutos incluía el tiempo durante el cual la solución suministradora estaba pasando a través del tubo procedente del depósito de la solución a la cámara de registro por medio de la bomba. El tiempo de exposición de las células a la solución de compuesto fue mayor de 5 minutos después de que la concentración de fármaco en la cámara alcanzase de sobra la concentración pretendida. Existió un período de lavado posterior de 10 - 20 min para determinar la reversibilidad. Finalmente, las células se expusieron a una dosis alta de dofetilida (5 µM), un bloqueante específico de IKr, para evaluar la corriente endógena insensible. Todos los experimentos se realizaron a temperatura ambiente (23 ± 1°C). Las corrientes de membrana provocadas se registraron en tiempo real en un ordenador, se filtraron a 500 - 1 KHz (Bessel -3dB) y se muestrearon a 1-2 KHz usando el amplificador de fijación de voltaje y un software específico para análisis de datos. La amplitud de la corriente pico, que tuvo lugar alrededor de los -40 mV, se midió posteriormente en el ordenador.

Ensayo de interacción fármaco - fármaco El procedimiento esencialmente implica la determinación del porcentaje de inhibición de la formación del producto a partir de la sonda de fluorescencia a una concentración 3 µM del compuesto de ensayo. Más específicamente, el ensayo se lleva a cabo como sigue. Los compuestos se incuban previamente con CYPs recombinante, tampón fosfato de potasio 100 mM y sonda de fluorescencia como sustrato durante 5 minutos. La reacción se comenzó mediante la adición de un sistema de generación de NADPH caliente, que consta de NADP 0.5 mM (esperado; para 2D6 0.03 mM), MgCI2 10 mM, ácido D L- isocítrico 6.2 mM y deshidrogenasa isocítrica (ICD) 0.5 U/ml. La placa de ensayo se incubó a 37°C (esperado; para 1A2 y 3A4 a 30°C) y las lecturas de fluorescencia se tomaron cada minuto durante 20 a 30 minutos.

Semivida en microsomas hepáticos humanos (HLM) Los compuestos de ensayo (1 µM) se incubaron con MgCI2 3.3 mM y 0.78 mg/ml de HLM (HL101 ) en tampón fosfato potásico 100 mM (pH 7.4) a 37°C en placas de 96 pocilios hondos. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos, uno no P450 y otro P450. Sólo se añadió NADPH a la mezcla de reacción del grupo P450. Se recogió una alícuota de muestras del grupo P450 a los valores de tiempo 0, 10, 30 y 60 minutos, donde 0 minutos indica el momento en el que se añadió el NADPH a la mezcla de reacción del grupo P450. Se recogió una alícuota de muestras del grupo no P450 a -10 y 65 minutos. Las alícuotas recogidas se extrajeron con una solución de acetonitrilo que contenía un patrón interno. La proteína precipitada se centrifugó (2000 rpm, 15 minutos). La concentración de compuesto en el sobrenadante se midió con el sistema CL/EM/EM. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y básicas del mismo. Las sales de adición de ácidos se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yod hidrato/yod uro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metiisulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. Para una revisión de sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley - VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) se puede preparar fácilmente mezclando juntas soluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitar de una solución y recogerse mediante filtración o se puede recuperar mediante evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar entre completamente ionizado a casi no ionizado. Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas. El término 'solvato' se usa en esta memoria descriptiva para describir un complejo molecular que comprende un compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término 'hidrato' se emplea cuando dicho disolvente es agua. Incluidos dentro del alcance de la invención están complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco - huésped en los que, al contrario de los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequioméíricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revisión de tales complejos, véase J. Pharm Sci, 64 (8), 1269 - 1288, por Haleblian (agosto 1975). De aquí en adelante todas las referencias a los compuestos de fórmula I incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos.

Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) como se han definido en esta memoria descriptiva anteriormente, polimorfos, profármacos, e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautómeros) como se definen en esta memoria descriptiva a continuación y compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I). Como se ha indicado, la invención incluye todos los polimorfos de los compuestos de fórmula (I) como se han definido en esta memoria descriptiva anteriormente. También dentro del alcance de la invención están los llamados 'profármacos' de los compuestos de fórmula (I). De este modo, ciertos derivados de los compuestos de fórmula (I) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos se pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertir en los compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan 'profármacos'. Información adicional sobre el uso de profármacos se puede encontrar en 'Pro - drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos según la invención se pueden, por ejemplo, producir reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como 'pro - restos' como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen: (i) cuando el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad de ácido carboxílico (-C02H), un éster del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad de ácido carboxílico del compuesto de fórmula I se reemplaza por alquilo C-i - C8; (ii) cuando el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, el hidrógeno se reemplaza con alcanoil (Ci - C6)oximetilo; y (iii) cuando el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR donde R ? H), una amida de los mismos, por ejemplo, mediante reemplazo de uno o ambos hidrógenos por alcanoílo (Ci - Cío).

Los ejemplos adicionales de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos se pueden encontrar en las referencias anteriormente mencionadas.

Finalmente, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden ellos mismos actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula (I). El término "éster" significa un grupo protector que se puede escindir in vivo mediante un procedimiento biológico tal como hidrólisis y forma un ácido libre o sal del mismo. Si un compuesto es tal derivado o no se puede determinar mediante su administración por inyección intravenosa a un animal experimental, tal como una rata o ratón, y después estudiando los fluidos corporales del animal para determinar si se puede o no detectar el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos preferidos de grupos para formar un éster con un grupo hidroxi y para formar una amida con un grupo amino incluyen: (1) grupos alcanoílo alifáticos, por ejemplo,: grupos alcanoílo tales co o los grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, pivaloílo, valerilo, isovalerilo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, 3-metilnonanoíIo, 8-metilnonanoílo, 3-etiloctanoílo, 3,7-dimetiloctanoílo, undecanoílo, dodecanoílo, tridecanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo, 1-metilpentadecanoílo, 14-metilpentadecanoílo, 13,13- dimetiltetradecanoílo, heptadecanoílo, 15-metilhexadecanoílo, octadecanoílo, 1-metilheptadecanoílo, nonadecanoílo, icosanoílo, y henicosanoílo; grupos alquilcarbonilo halogenados tales como los grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, y trifluoroacetilo; grupos alcoxialcanoílo tales como el grupo metoxiacetilo; y grupos alcanoílo no saturados tales como los grupos acriloílo, propioloílo, metacriloílo, crotonoílo, isocrotonoílo, y los grupos (E)-2-metil-2- butenoílo; (2) grupos alcanoílo aromáticos, por ejemplo: grupos arilcarbonilo tales como los grupos benzoílo, a-naftoílo, y ß-naftoílo; grupos arilcarbonilo halogenados tales como los grupos 2-bromobenzoílo y 4-clorobenzoílo; grupos arilcarbonilo alquilados tales como los grupos 2,4,6-trimetilbenzoílo y 4- toluoílo; grupos arilcarbonilo alcoxilados tal como el grupo 4-anisoílo; grupos arilcarbonilo nitrados tales como los grupos 4-nitrobenzoílo y 2-nitrobenzoílo; grupos arilcarbonilo alcoxicarbonilados tal como el grupo 2- (metoxicarbonil)benzoílo; y grupos arilcarbonilo arilados tal como el grupo 4- fenilbenzoílo; (3) grupos alcoxicarbonilo por ejemplo: grupos alcoxicarbonilo tales como los grupos meto?icarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo: grupos alcoxicarbonilo halógeno- o tri(alquil)silil- sustituidos tales como los grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo; grupos tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo tales como tetrahidropiran-2-ilo, 3- bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, y 4-metoxítetrahidrotiopiran-4-ilo; grupos tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo tales como; grupos tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrotiofuran-2-ilo; (5) grupos sililo, por ejemplo: grupos tri(alquil)sililo tales como los grupos trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo y triisopropilsililo; y los grupos sililo sustituidos con uno o más grupos arilo y alquilo tales como los grupos difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo; (6) grupos alcoximetilo, por ejemplo: grupos alcoximetilo tales como los grupos metoximetilo, 1 ,1-dimetil-1- metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, y t- butoximetilo, grupos alcoximetilo alcoxilados tales como el grupo metoxietoximetilo; y los grupos halo(alcoxi)metilo tales como los grupos 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo; (7) grupos etilo sustituidos, por ejemplo: grupos etilo alcoxilados tales como los grupos 1 -etoxietilo y 1-(isopropoxi)etilo; y grupos etilo halogenados tales como el grupo 2,2,2-tricloroetilo; (8) grupos aralquilo, por ejemplo: grupos alquilo sustituidos por 1 a 3 grupos arilo tales como los grupos bencilo, a-naftilmetilo, ß-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo; grupos alquilo sustituidos con entre 1 a 3 grupos arilo sustituidos, donde uno o más de los grupos arilo está sustituido con uno o más sustituyentes alquilo, alcoxi, nitro, halógeno o ciano tales como los grupos 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo y 4-cianobencilo; grupos alqueniloxicarbonilo tales como el viniloxicarbonilo; grupos ariloxicarbonilo tal como fenoxicarbonilo; y grupos aralquiloxicarbonilo en los que el anillo arilo puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos alcoxi o nitro, tales como los grupos benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, y 4-nitrobenciloxicarbonilo. Incluidos dentro del alcance de la presente invención están todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo los compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y las mezclas de uno o más de los mismos. También incluidas están sales de adición de ácidos o básicas en las que el contraion es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina. Los isómeros cis/trans se pueden separar mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC). Como alternativa, el racemato (o precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) contiene un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla resultante diastereoisomérica se puede separar mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diastereoisómeros convertirse en el (los) enantiómero (s) puro (s) correspondiente (s) mediante medios bien conocidos por una persona con habilidad. Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene entre 0 y 50% de isopropanol, típicamente entre 2 y 20%, y entre 0 y 5% de una alquilamina, típicamente 0.1% de dietilamina. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisoméricos se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica -véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic compounds" por E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994). Los compuestos de la invención propuestos para uso farmacéutico se pueden administrar en forma de productos cristalinos o amorfos. Se pueden obtener, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos, o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación o secado por pulverización, o secado por evaporación. Se puede usar para este propósito secado en microondas o radio frecuencia. Un antagonista de ORL1 se puede combinar útilmente con otro compuesto farmacológicamente activo, o con dos o más compuestos distintos farmacológicamente activos, particularmente en el tratamiento de dolor. Por ejemplo, un antagonista de ORL1 , particularmente un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, se puede administrar, simultáneamente, secuencialmente o separadamente en combinación con uno o más agentes seleccionados entre: o un analgésico opioide, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfan, metadona, meperidina, fentanil, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina; o un fármaco antiinflamatorio no esteroide (NSA1D), por ejemplo, aspirina, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofen, indometacina, ketoprofen, ketorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, moloxicam, nabumetona, naproxen, nimesulida, nitroflurbiprofen, oldsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piro?icam, sulfasalazina, sulindac, tolmetina o zomepirac; o un barbiturato sedante, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamilal o tiopental; o una benzodiazepina que tiene acción sedante, por ejemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam; o un antagonista Hi que tiene una acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina o clorciclizina; un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona o dicloralfenazona; o un relajante del músculo esquelético, por ejemplo, baclofen, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol u orfrenadina; o un antagonista del receptor NMDA, por ejemplo, dextrometorfan ((+)- 3-hidroxi-N-metilmorfinan) o su metabolito dextrorfan ((+)-3-hidroxi-N- metilmorfinan), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidincarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex ®, una formulación de combinación de morfina y dextrometorfan), topiramato, neramexano o perzinfotel, incluyendo un antagonista de NR2B, por ejemplo, ifenprodil, traxoprodil o (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-p¡peridin¡l]-1-hidroxiet¡l-3,4-dihidro-2-(1 H)-quinolinona; o un alfa - adrenérgico, por ejemplo, doxazosin, tamsulosin, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinilo, o 4-am¡no-6,7-dimetox¡-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina; o un antidepresivo tricíclico, por ejemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina; o un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina lamotrigina, topiratmato, o valproato; o un antagonista de taquicinina (NK), particularmente un antagonista NK-3, NK-2 o NK-1 , por ejemplo, (aR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-met¡lfenil)- 7H-[1,4]diazoc¡no[2,1-g][1 ,7]-naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5- [[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1 ,2-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenilp¡per¡dina (2S.3S); o un antagonista muscarínico, por ejemplo, oxibutinin, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio darifenacin, solifenacin, temiverina, e ipratropio; o un inhibidor selectivo de la COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, o lumiracoxib; o un analgésico de alquitrán de hulla, en particular paracetamol; o un neuroléptico tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindora, eplivanserina, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion ® o sarizotan; o un agonista (por ejemplo, resinferatoxin) o antagonista (por ejemplo, capsazepina) de receptor vainilloide; o un beta adrenérgico tal como propranolol; o un anestésico local tal como mexiletina; o un corticosteroide tal como dexametasona; o un agonista o antagonista del receptor 5-HT, particularmente un agonista 5-HT 1B/ID tal como eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan o rizatriptan; o un antagonista del receptor 5-HT2A tal como R(+)-alfa-(2,3- dimetoxifenil)-1 -[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinmetanol (MDL- 100907); o un analgésico colinérgico (nicotínico), tal como isproniclina (TC- 1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1 -amina (RJR-2403), (R)-5- (2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina; o Tramadol ®; o un inhibidor de PDEV, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil- sulfonil)fenil]-1 -metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-djpirimidin- 7-ona (sildenafil), (6R,12aR)-2,3,6J,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4- metilendioxifenil)pirazino[2',1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1 ,4-diona (IC-351 o tadalafil), 2-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-il-1-sulfonil)fenil]-5-metil-7- propil-3H-imiadzo[5,1-f][1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirim¡din-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metoxibencil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximet¡l)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidina-5-carboxamida, 3-(1 -metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibencenosulfonamida; o un ligando alfa-2-delta tal como gabapentina, pregabalina, 3- metilgabapentina, ácido (1a,3a,5a)(3-aminometilbiciclo[3.2.0]hept-3-il)acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5- metiloctanoico, (2S,4S)-4- (3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3- fluorobencil)prolina, ácido [(1 R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1- aminometilciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1 /-/-tetrazol-5-ilmetil)cicloheptil]metilamina, ácido (3S,4S)-(1- aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético, ácido (3S,5f?)-3-aminometil-5-metiloctanoico, ácido (3S,5f?)-3-amino-5-metilnonanoico, ácido (3S,5ft)-3-amino-5-meti.octanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetilheptanoico y ácido (3R,4R,5R)-3- amino-4,5-dimetiloctanoico; o un cannabinoide; o un antagonista del receptor del subtipo 1 metabotrópico de glutamato (mGluRI ); o un inhibidor de la recaptación de serotonina tal como sertralina, metabolito de sertralina desmetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabolito desmetilo de fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepin, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona; o un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, buproprión, metabolito de buproprión hidroxibuproprión, nomifensina y viloxazina (Vivalan ®), especialmente un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina tal como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina; o un inhibidor dual de la recaptación de serotonina - noradrenalina tal como venlafaxina, metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabolito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnacipran, e imipramina; o inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducible (¡NOS) tal como S-[2-[(1- iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-4,4- dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1 -iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1 -iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2- [[(1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1 -(5-tiazolil)butil]tio]-5-cloro-3-piridincarbonitrilo; 2-[[(1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]- 4-clorobenzonitrilo, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5- (trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi- 1-(5-tiazolil)butil]tio]-6- (trifluorometil)-3-piridincarbonitrilo, 2-[[(1 R,3S)- 3-amino-4-hidro?i-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3-clorobencilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina, o guanidinoetildisulfuro; o un inhibidor de la acetilcolinesterasa tal como donepezil; o un antagonista del subtipo 4 de prostaglandina E2 (EP4) tal como N- [({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida o 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3- il]carbonil}amino)etil]benzoico; o un antagonista de leucotrieno B4; tal como ácido 1-(3- bifenil-4-ilmetil- 4-hidroxi-croman-7-il)ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5- [2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metox¡fenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]valérico (ONO-4057) o DPC-11870, o un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, tal como zileuton, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoximetil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138), o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil),1 ,4- benzoquinona (CV-6504); o un bloqueador de los canales de sodio, tal como lidocaína; o un antagonista 5-HT3, tal como ondansetron; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración de compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Dichas composiciones y los procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", edición 19 (Mack Publishing Company, 1995) Administración oral Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar deglución, de manera que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos, o polvos, grageas (incluyendo llenas de líquido), gomas masticables, multi- y nano- partículas, geles, solución sólida, liposoma, películas (incluyendo mucoadhesiva), óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen, por ejemplo, suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre. Los compuestos de la invención también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida, de disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents. 11 (6), 981 - 986 por Liang y Chen (2001 ). Para las formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir desde aproximadamente 1 % en peso hasta aproximadamente 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente entre 5% en peso y 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el disgregante comprenderá entre 1% en peso y 25% en peso, preferiblemente entre 5% en peso y 20% en peso de la forma de dosificación. Se usan generalmente aglutinantes para impartir calidades cohesivas a una formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos íambién pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato calcico dibásico dihidrato. Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender entre 0.2% en peso y 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender entre 0.2% en peso y 1% en peso del comprimido. Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearilfumarato de sodio, y las mezclas de esterarato de magnesio con laurilsulfato sódico. Los lubricantes en general comprenden entre 0.25% en peso y 10% en peso, preferiblemente entre 0.5% en peso y 3% en peso del comprimido. Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes de enmascaramiento de sabor. Los comprimidos ejemplares contiene hasta aproximadamente 80% de fármaco, entre aproximadamente 10% en peso y aproximadamente 90% en peso de aglutinante, entre aproximadamente 0% en peso y aproximadamente 85% en peso de diluyente, entre aproximadamente 2% en peso y aproximadamente 10% en peso de disgregante, y entre aproximadamente 0.25% en peso y aproximadamente 10% en peso de lubricante. Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente o mediante rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden ser alternativamente de granulación húmeda, seca, o en estado fundido, coaguladas en estado fundido, o extrudidas antes de formación de comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar revestida o sin revestir; puede incluso estar encapsulada. La formulación de comprimidos se describe en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 ", por H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N. Y., N. Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para el propósito de esta invención se describen en la patente de Estados Unidos N° 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas se encuentran en Verma y col., Pharmaceutical Technology On - Line, 25 (2), 1 -14 (2001 ). El uso de goma de mascar para lograr liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.

Administración parenteral Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en la corriente sanguínea, en el músculo, o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, ¡ntrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes de tamponación (preferiblemente a un pH de entre 3 y 9), pero, para algunas aplicaciones, se pueden formular más adecuadamente como una solución estéril no acuosa o como una forma seca en polvo para usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril, sin pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, se puede lograr fácilmente usando técnicas farmacéuticas habituales bien conocidas por los expertos en la técnica. La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales se pueden incrementar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de solubilidad. Las formulaciones para uso con administración por inyección sin aguja comprenden un compuesto de la invención en forma de polvo junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril, sin pirógenos. Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De este modo, los compuestos de la invención se pueden formular como un sólido, semisólido, o líquido tixotrópico para administración como un depósito implantado proporcionando liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen endoprótesis vascular permanente revestidas de fármaco y microesferas de PGLA.

Administración tópica Los compuestos de la invención también se pueden administrar tópicamente a la piel o mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos sueltos, apositos, espumas, películas parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de penetración - véase, por ejemplo, J. Pharm Sci, 88 (10), 955 - 958 por Finnin y Morgan (octubre 1999). Otros medios para la administración tópica incluyen distribución mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección por microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject ™, Bioject ™, etc.). Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

Administración inhalada/intranasal Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o mediante inhalación, típicamente en la forma de un polvo seco (bien solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componentes mezclados, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o como una pulverización en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador preferiblemente un atomizador que use electrohidrodinámica para producir una niebla fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1 ,1 , 1 ,2, -tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo quitosan o ciclodextrina. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión del (de los) compuesto (s) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para liberación dispersante, solubilizante, o de extensión del compuesto activo, un (os) propulsor (es) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico, o un ácido oligoláctico. Antes de uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto fármaco se microniza hasta un tamaño adecuado para la administración mediante inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto se puede lograr mediante cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como la molienda de inyección espiral, molienda de inyección en lecho fluido, tratamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización de alta presión, o secado por pulverización. Las cápsulas (hechas, por ejemplo, a partir de gelatina o HPMC), los blisteres y los cartuchos para uso en un inhalador o un insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de rendimiento tal como /-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma del monohidrato, preferiblemente esta última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación de solución adecuada para uso en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina pueden contener entre 1 µg y 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar entre 1 µl y 100 µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. Se pueden añadir aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina de sodio a las formulaciones de la invención propuestas para administración inhalada/intranasal. Las formulaciones para administración inhalada/intranasal se pueden formular para que sean de liberación controlada inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, poli(ácido DL-láctico-coglicólico (PGLA)). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que administra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o "bocanada" que contiene entre 1 µg y 10 mg del compuesto de fórmula (I). La dosis global diaria típicamente variará en el intervalo entre 1 µg y 10 mg que se pueden administrar en una sola dosis o, más usualmente, en forma de dosis divididas a lo largo del día.

Administración rectal/intravaginal Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de supositorio, pesario, o enema. La manteca de caco es una base de supositorio tradicional, pero se pueden usar según sea apropiado diversas alternativas.

Administración ocular/aural Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente al ojo u oído, típicamente en la forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica, de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de geles absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas.

Otras tecnologías Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y los derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento de sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración anteriormente mencionados. Por ejemplo, los complejos fármaco - ciclodextrina, se encuentra que son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden usar los complejos tanto de inclusión como de no inclusión. Como una alternativa a la formación directa del complejo con el fármaco, se puede usar la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, es decir como un vehículo, diluyente, o solubilizante. Las más comúnmente usadas para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, cuyos ejemplos se pueden encontrar en las solicitudes de patente Internacional números WO/ 91 ñ 1172, WO 94/02518 y WO 98/55148.

Kit de partes Ya que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, pueden convenientemente combinarse en la forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones. De este modo, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, y medios para guardar separadamente dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida, o envase de lámina fina dividido. Un ejemplo de tal kit es el envase blister familiar para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.

Dosificación Para administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo entre 0.1 mg y 3000 mg, preferiblemente entre 1 mg y 500 mg, dependiendo, naturalmente, del modo de administración,. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de entre aproximadamente 0.1 mg y 3000 mg, preferiblemente entre 1 mg y 500 mg, mientras una dosis intravenosa puede requerir solamente entre 0.1 mg y 1000 mg, preferiblemente entre 0.1 mg y 300 mg. La dosis diaria total se puede administrar en dosis individuales o divididas. Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El médico será fácilmente capaz de determinar dosis para sujetos cuyo peso caiga fuera de este intervalo, tal como niños y ancianos. Para evitar cualquier duda las referencias en el presente documento a "tratamiento" incluyen las referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.

EJEMPLOS La invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitantes en los que, salvo que se establezca otra cosa: todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo entre 18 -25°C; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un rotavapor a presión reducida con una temperatura de baño de hasta 60°C; las reacciones se controlaron mediante cromatografía en capa fina (TLC); la estructura y pureza de todos los compuestos aislados se aseguraron mediante al menos una de las siguientes técnicas: TLC (placas de TLC pre - recubiertas con gel de sílice 60 F254 de Merck o placas de TLC pre - recubiertas con gel NH2 F25 s (un gel de sílice recubierto con amina) de Merck), espectrometría de masas, espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) o espectros de absorción de infrarrojos (IR). Los rendimientos se proporcionan para propósitos ilustrativos solamente. El tratamiento con una columna de intercambio catiónico se llevó a cabo usando cartucho SCX (Varian BondElute), que se preacondicionó con metanol. La cromatografía en columna ultrarrápida se llevó a cabo usando gel de sílice 60 de Merck (63 - 200 µm), gel de sílice 300HG de Wako (40 - 60 µm), gel Fuji Silysia NH (un gel de sílice recubierto de amina) (30 - 50 µm) Biotage KP-SIL (32 - 63 µm) o Biotage AMINOSILICA (un gel de sílice recubierto de amina) (40 - 75 µm). La TLC preparativa se llevó a cabo usando placas de TLC pre - recubiertas con gel de sílice 60 F254 de Merck (0.5 ó 1 ,0 mm de espesor). Los datos de espectros de masas de baja resolución (IE) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Integrity (Waters). Los datos de espectros de masas de baja resolución (IEP) se obtuvieron en un espectrómetro de masas ZMD (Micromass). Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM - LA 270), 300 MHz (espectrómetro JEOL JNM - LA300) o 600 MHz (espectrómetro Bruker AVANCE 600) usando cloroformo deuterado (99.8% D) o dimetiisulfóxido (99.9% D) como disolvente salvo que se indique otra cosa, con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, quint = quíntete, m = multiplete, a = ancho, etc. Los espectros de IR se midieron mediante un espectrómetro infrarrojo Shimazu (IR - 470). Los símbolos químicos tienen sus significados usuales; I (litro (s)), ml (mililitro (s)), g (gramo (s)), mg (miligramos (s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq. (equivalente (s)), cuant. (rendimiento cuantitativo), min (minuto (s)), h (hora (s)).

EJEMPLO 1 Trífluoroacetato del ácñdo 3-í3'h,8h°espñroí8° azabic¡clor3.2.1l loctano-3.1 '-?21 benzof urart?l-8-iH-2-f 1 ,3°tiazol°4- ilmetil)propanoico Etapa 1. 2-(dietiloxifosforil)-3-(1 ,3-tiazol-4-il)propanoato de terc-butilo Una mezcla de 4-metiltiazol (5.85 g, 59 mmoles), N-bromosuccinimida (11 g, 62 mmoles) y 2)2'-azobisisobutironitrilo (968 mg, 5.9 mmoles) en tetracloruro de carbono (200 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar, se filtró la mezcla. Al filtrado se añadió tolueno (100 ml) y la mezcla se concentró produciendo una solución en tolueno de 4-(bromometil)-1 ,3-tiazol (27 g). A una solución de dietilfosfonoacetato de terc-butilo (15.6 g, 62 mmoles) en dimetilformamida (50 ml) se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 2.48 g, 62 mmoles) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. Después de 45 minutos, se añadió una solución de 4-(bromometil)-1 ,3-tiazol en tolueno (27 g) a la mezcla y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con tolueno / acetato de etilo (1 / 3). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano / acetato de etilo (1 / 2 a 100% de acetato de etilo), produciendo 7.17 g (35%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d 8.74 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.24 - 4.08 (4 H, m), 3.55 - 3.24 (3 H, m), 1.45 - 1.30 (15 H, m).

Etapa 2. 2-(1.3-tiazol-4-ilmetil)acrilato de terc-butilo A una solución agitada de 2-(dietiloxifosforil)-3-(1 ,3-tiazol-4-¡l)propanoato de terc-butilo (etapa 1 , 7.17 g, 20.5 mmoles) y tetrahidrofurano (100 ml) se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 820 mg, 20.5 mmoles) a 0o en nitrógeno. Después de 10 minutos, a la mezcla se añadió paraformaldehído (1.85 g, 61.5 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se inactivo con carbonato ácido de sodio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano / acetato de etilo (3 / 1 ) produciendo 4.25 g (92%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d 8.77 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 6.23 - 6.20 (1 H, m), 5.52 (1 H, c, J = 1.3 Hz), 3.83 (2 H, s), 1.44 (9 H, s). EM (IEP) 226 (M + Hf.

Etapa 3. 3-(3?,8H-espiror8-azabiciclor3.2.noctano-3.1'-f2lbenzofuranl-8-il)-2-(1 ,3-tiazol-4-ilmet¡l)propanoato de terc-butilo Una solución de 3'H-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,1 '[2]benzofuran] (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1541. 150 mg, 0.7 mmoles) y 2-(1 ,3-tiazol-4- ilmetil)acrilato de terc-butilo (etapa 2, 157 mg, 0.7 mmoles) en metanol (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se evaporó proporcionando un jarabe de color amarillo claro. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (40 g), eluyendo con , hexano / acetato de etilo (3 / 1) produciendo 69.1 mg (22%) del compuesto del título en forma de un jarabe incoloro. 1H RMN (CDCI3) d 8J5 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.23 - 7.15 (3 H, m), 7.05 - 7.02 (2 H, m), 4.99 (2 H, s), 3.33 - 3.21 (2 H, m), 3.10 - 2.94 (3 H, m), 2.72 - 2.56 (2 H, m), 2.21 - 2.15 (2 H, m), 2.09 - 2.03 (2 H, m), 1.88 - 1.76 (4 H, m), 1.40 (9 H, s). EM (IEP) 441 (M + H)+.

Etapa 4. Trifluoroacetato del ácido 3-(3'H.8H-espirof8-azabiciclor3.2.1loctano-3,1'-r21benzofuran1-8-il)-2-(1.3-tiazol-4-ilmetiDpropanoico A una solución agitada de 3-(3'H,8H-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,1'-[2]benzofuran]-8-il)-2-(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)propanoato de terc-butilo (etapa 3) en diclorometano (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (85.3 mg, 100%): EM (IEP) 385 (M + H)+.

EJEMPLO 2 Acido 3-( 11 h-pirazoi-H -iD?-Q'h.Sh-espirorB- aza BciclorS. .nocterTio-S '- f21benzofuran1°8°iimetii)° propanoñco Etapa 1. 2-(1H-pirazol-1-ilmetil)acrilato de etilo Una mezcla de 2-(hidroximetil)acrilato de etilo (4.1 g, 32 mmoles), pirazol (2.6 g, 38 mmoles) y carbonato de potasio (11 g, 79 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas, se inactivo mediante la adición de agua (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano / acetato de etilo (7 / 1 ), produciendo 1.0 g (18%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d 7.57 - 7.53 (1 H, m), 7.48 - 7.45 (1 H, m), 6.36 - 6.32 (1 H, m), 6.28 (1 H, t, J = 2.0 Hz), 5.48 - 5.44 (1 H, m), 5.01 (2 H, s), 4.24 (2 H, c, J = 7.1 Hz), 1.30 (3 H, í, J = 7.1 Hz).

Etapa 3-(1 H-pirazol-1 -il)-2-(3?.8H-espiror8-azabiciclo[3.2.1|octano- 3,1'-[21benzofuran1-8-ilmeíil)propanoaío de eíilo El compuesto del tííulo se preparó a partir de 3'H-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,1'[2]benzofuran] (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1541) y 2-(1 H-pirazol-1-ilmetil)acrilato de etilo (etapa 1 ) de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1. 1H RMN (CDCI3) d 7.52 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.26 - 7.16 (3 H, m), 7.08 - 7.04 (1 H, m), 6.22 (1 H, í, J = 1.7 Hz), 5.00 (2 H, s), 4.55 - 4.42 (2 H, m), 4.15 (2 H, c, J = 7.2 Hz), 3.24 - 3.15 (3 H, m), 2.70 - 2.57 (2 H, m), 2.24 - 2.17 (2 H, m), 2.09 - 2.00 (2 H, m), 1.91 - 1.78 (4 H, m), 1.23 (3 H, i, J = 7.1 Hz); EM (IEP) 396 (M + H)+.

Etapa 3. Acido 3-(1 H-pirazol-1-il)-2-(3?.8H-espirof8-azab¡ciclof3.2.1loctano-3,1 '-[21benzofuran1-8-ilmetil)-propanoico A una solución agiíada de 3-(1 H-pirazol-1-il)-2-(3?,8H-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]ocíano-3,1 '-[2]benzofuran]-8-ilmeíil)propanoato de etilo (etapa 2, 45.0 mg, 0.114 mmoles) en íeírahidrofurano (1 ml) y meíanol (1 ml) se añadió solución acuosa de hidróxido sódico 2 N (1 ml) a íemperaíura ambieníe. La mezcla de reacción se agitó a temperalura ambieníe duraníe 14 horas, se evaporó para retirar el metanol, y se acidificó con solución acuosa de fosfato ácido de sodio hasta pH 4 - 5. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM (IEP) 368 (M + H)+. 366 (M - H)\ EJEMPLO 3 6'-fl?uoro-3,h.8h-esp¡ror8-azab¡c¡clor3.2.noctano- 3.1'-r21benzofu?ra?p?1-8- carboxilato Etapa 1. (2-Bromo-4-fluorofenil)metanol A una solución agitada del ácido 2-bromo-4-fluorobenzoico (8.0 g, 37 mmoles) en tetrahidrofurano (150 ml) se añadió gota a gota complejo borano - sulfuro de metilo (8.7 ml, 91 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadieron otros 3.0 ml (32 mmoles) de complejo borano - sulfuro de metilo a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta 60°C durante 3 horas con agitación después de enfrió hasta 0°C, se inactivo mediante la adición de solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2 N (100 ml), se agitó durante 30 minutos, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano / acetato de etilo (4 / 1), produciendo 6.8 g (90%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3) d 8.47 (1 H, dd, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.31 (1 H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.10 - 7.02 (1 H, m), 4.72 (2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.99 (1 H, t, J = 6.2 Hz).

Etapa 3-í5-fluoro-2-(hidroximet¡l)fen¡H-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.p octano-8-carboxilato de etilo A una solución agitada de (2-Bromo-4-fluorofenil)metanol (10 g, 49 mmol, etapa 1) en tetrahidrofurano (50 ml) y tolueno (50 ml) se añadió gota a gota una solución 1.58 M de butil litio en hexano (65 ml, 100 mmoles) a -78°C durante 1 hora y la mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. A la mezcla se añadió gota a gota una solución de 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de etilo en tetrahidrofurano (10 ml) a -78°C durante 10 minutos. Esía mezcla resullaníe se calentó lentameníe hasta temperatura ambiente y se agitó durante 19 horas a la misma íemperaíura. La mezcla de reacción se inaclivó medianíe la adición de solución acuosa salurada de cloruro amónico, y se exírajo con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano / acetato de etilo (2 / 1 ), produciendo 7.1 g (45%) del compuesío del título en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3) d 7.19 (1 H, dd, J = 8.4, 6.1 Hz), 6.98 (1 H, dd, J = 11.2. 2.6 Hz), 6.90 - 6. 80 (1 H, m), 4.79 (2 H, s), 4.43 - 4.30 (2 H, m), 4.25 - 4.06 (3 H, m), 3.31 (1 H, s), 2.50 - 2.22 (4 H, m), 2.05 - 1.85 (4 H, m), 1.28 ((3 H, i, J = 7.3 Hz); EM (IEP) 322 (M - H)\ Etapa 3. 6'-fluoro-3'H,8H-espiro-8-azabiciclof3.2.noctano-3.1'-[21benzofuranl-8-carboxilato de eíilo A una solución agiíada de 3-[5-fluoro-2-(hidroximelil)fenil]-3-hidroxi-[8- azabiciclo[3.2.1] oclano-8-carboxilaío de etilo (7.1 g, 22 mmol, etapa 2) y trietilamina (9.2 ml, 66 mmoles) en diclorometano (70 ml) se añadió gota a gota cloruro de meíanosulfonilo (2.1 ml, 27 mmoles) a 0°C. Esía mezcla resultante se calentó lentamente hasta temperaíura ambiente y se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se purificó medianíe cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano / aceíaío de eíilo (10 / 1 ), produciendo 5.8 g (85%) del compuesío del íííulo en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3) d 7.12 (1 H, dd, J = 8.3, 5.0 Hz), 6.98 - 6.88 (1 H, m), 6.70 (1 H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 5.00 (2 H, s), 4.47 - 4.14 (4 H, m), 2.37 - 2.24 (2 H, m), 2.20 - 1.85 (6 H, m), 1.31 (3 H, l, J = 7.3 Hz); EM (IEP) 306 (M + H)+.

Eíapa 4. 6'-fluoro-3?-espiro-r8-azabiciclof3.2.nocíano-3,1'-f2jbenzofurano1 Una solución de 6'-fluoro-3'H,8H-espiro-[8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,1 '- [2]benzofuran]-8-carboxilato de eíilo (3.2 g, 11 mmol, eíapa 3) en solución acuosa de hidróxido de sodio al 40% (20 ml) y etanol (30 ml) se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se conceníró para reíirar el etanol. El material bruto se repartió entre dietil éter y agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó produciendo 2.2 g (91%) compuesto del íííulo en forma de un sólido de color marrón pálido: EM (IEP) 234 (M + H)+.

Etapa 5. 3-(6'-fluoro-3?,8H-espiro-f8-azabiciclor3.2.11octano-3,1 '- [2lbenzofuranl-8-il)-2-(1 H-pirazol-1-¡lmetil)propanoaío de eíilo El compuesío del íííulo se preparó a partir de 6'-fluoro-3'H-espiro-[8- azabiciclo[3.2.1]octano-3,1'- [2]benzofuran] (eslapa 4) y 2-(1 H-pirazol-1-ilmetil)acrilato de efilo (elapa 1 , del ejemplo 2) de acuerdo con el procedimiento descrito en la eíapa 3 del ejemplo 1 : 1H RMN (CDCI3) d 7.53 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.14 - 7.06 (1 H, m), 6.96 - 6.86 (1 H, m), 6.77 - 6.69 (1 H, m), 6.25-6.18 (1H,m), 4.95 (2 H, s), 4.56 - 4.40 (2 H, m), 4.15 (2 H, c, J = 7.2 Hz), 3.28 -3.13 (3 H, m), 2.70 - 2.54 (2 H, m), 2.25 - 2.13 (2 H, m), 2.07 - 1.94 (2 H, m), 1.92 - 1.11 (4 H, m), 1.24 (3 H, l, J = 7.2 Hz); EM (IEP) 414 (M + H)+.

Eíapa 6, Acido 3-(6'-fluoro-3?.8H-espiro-r8-azabiciclor3.2.1loctano- 3.1'- í2lbenzofuranl-8-il)-2-(1 H-pirazol-1 -ilmetiDpropanoico El compuesío del íííulo se preparó a partir de 3-(6'-fluoro-3'H-espiro-[8- azabiciclo[3.2.1 ]ocíano-3, 1 '-[2]benzofuran]-8-il)-2-( 1 H-pirazol-1 -ilmeíil)propanoaío de etilo (etapa 5) de acuerdo con el procedimiento descrito en la elapa 3 del ejemplo 2: EM (IEP) 386 (M + H)+; 384 (M - H)\ EJEMPLO 4 Trífluoroacetato de- ácido 3°í6'°fluoro°3'h.8h°esp)??ror8° azabiciclor3.2.noctano°3,1' 21benzofuran1°8°il)°2 3 iazol°4° illmet.Dpropanoico Eíapa 1. 3-(6'-fluoro-3'H,8H-espiror8-azabic¡clof3.2.11ocíano-3,1 '- r2lbenzofuran1-8-il)-2-(1 ,3-tiazol-4-¡lmeti0propanoafo de terc-buíilo El compuesío del título se preparó a partir de 6'-fluoro-3'H-espiro-[8- azabiciclo[3.2.1]octano-3,1 '-[2]benzofuran] (elapa 4 del ejemplo 3) y 2-(1 ,3- íiazol-4-ilmelil)acrilaío de terc-buíilo (eíapa 2 del ejemplo 1 ) de acuerdo con el procedimiento descrito en la elapa 3 del ejemplo 1 : 1H RMN (CDCI3) d 8.76 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.14 - 7.05 (1 H, m), 7.03 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 6.95 - 6.85 (1 H, m), 6.74 - 6.66 (1 H, m), 4.94 (2 H, s), 3.34 - 3.20 (2 H, m), 3.12 - 2.90 (3 H, m), 2.74 - 2.53 (2 H, m), 2.22 - 2.10 (2 H, m), 2.07 - 1.95 (2 H, m), 1.92 - 1.14 (4 H, m), 1.41 (9 H, s); EM (IEP) 459 (M + H)+.

Eíapa 2. Trifluoroaceíato del ácido 3-(6'-fluoro-3?.8H-espiror8-azabic¡clor3.2.11ocíano-3,1 '-í21benzofuran1-8-il)-2-(1.3-tiazol-4-ilmetil)propanoico El compuesto del título se preparó a partir de 3-(6'-fluoro-3?,8H-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]ocíano-3,1'-[2]benzofuran]-8-il)-2-(1 ,3-íiazol-4-ilmetil)propanoato de terc-bulilo (etapa 1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1 : EM (IEP) 403 (M + H)\ 401 (M - H)\ EJEMPLO 5 Acido 3-í3'.4'-dihidro-8 °espirof8-azabicicloí3.2.,aioctono° 3 ,° 5socromenoH-8-il)°2-(1h-pirazol-1-?lmetil)propanoico Etapa L 3-hidroxi-3-r2-(2-hidroxietil)fen¡n-8-azabicicloí3.2.11oclano- 8- carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó a partir de 2-(2-bromofenil)etanol y 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de eíilo de acuerdo con el procedimienío descrito en la etapa 2 del ejemplo 3: 1H RMN (CDCI3) d 7.55 - 7.46 (1 H, m), 7.30 - 7.10 (3 H, m), 4.47 - 4.34 (2 H, m), 4.22 (2 H, c, J = 7.2 Hz), 3.88 - 3.76 (2 H, m), 3.18 - 1.65 (10 H, m), 1.30 (3 H, t, J = 7.2 Hz); EM (IEP) 320 (M + H)+.

Etapa 2. 3',4'-dihidro-8H-espiro[8-azabiciclor3.2.1loctano-3.1'-isocromenol-8-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó a partir de 3-hidroxi-3-[2-(2-hidroxielil)fenil]-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de eíilo (eíapa 1) de acuerdo con el procedimiento descriío en la eíapa 3 del ejemplo 3: 1H RMN (CDCI3) d 7.19 - 6.94 (4 H, m), 4.42 - 4.10 (4 H, m), 3.87 (2 H, c, J = 7.2 Hz), 279 (2 H, t, J = 5.5 Hz), 2.31 - 1.80 (8 H, m), 1.32 (3 H, t, J = 7.2 Hz); EM (IEP) 302 (M + H)+.

Etapa 3. 3'.4'-dih¡droespiror8-azabiciclof3.2.noctano-3.1'-isocromenol El compuesto del título se preparó a partir de 3',4'-dihidro-8H-espiro[8-azabic¡clo[3.2.1]oclano-3,1 '-isocromeno]-8-carboxilaío de eíilo (eíapa 2) de acuerdo con el procedimienío descrito en la etapa 4 del ejemplo 3: 1H RMN (CDCI3) d 7.23 - 7.00 (4 H, m), 3.85 (2 H, í, J = 5.7 Hz), 3.64 - 3.55 (2 H, m), 2J8 (2 H, t, J = 5.7 Hz), 2.27 - 2.20 (2 H, m), 2.10 - 1.71 (6 H, m); EM (IEP) 230 (M + H)+.

Eíapa 4. 3-(3'.4'-dihidro-8H-espirof8-azabiciclor3.2.11ocíano-3,1 '-isocromeno1-8-il)-2-(1 H-pirazol-1-ilmetil)propanoato de eíilo El compuesío del título se preparó a partir de 3',4'-dihidroespiro[8- azabiciclo[3.2.1]octano-3,1 '-isocromeno] (etapa 3) y 2-(1 H-pirazol-1 -il)acrilato de etilo (etapa 1 del ejemplo 2) de acuerdo con el procedimiento descrito en la eíapa 3 del ejemplo 1 : 1H RMN (CDCI3) d 7.54 - 7.50 (1 H, m), 7.45 - 7.42 (1 H, m), 7.22 - 7.05 (3 H, m), 7.03 - 6.98 (1 H, m), 6.25 - 6.20 (1 H, m), 4.58 - 4.44 (2 H, m), 4.16 (2 H, c, J = 6.6 Hz), 3.86 - 3.78 (2 H, m), 3.25 - 3.16 (3 H, m), 2.80 - 2.73 (2 H, m), 2.67 - 2.60 (2 H, m), 2.18 - 1.95 (6 H, m), 1.87 - 1.76 (2 H, m), 1.23 (3 H, í, J = 6.6 Hz); EM (IEP) 410 (M + H)+.

Etapa 5. Acido 3-(3'.4'-dihidro-8H-espiroí8-azabic¡clo[3.2.11octano-3,1'-isocromeno1-8-il)-2-(1H-pirazol-1-¡ImetiDpropanoico El compuesto del tííulo se preparó a partir de 3-(3',4'-dihidro-8H-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]oclano-3,1 '-isocromeno]-8-il)-2-(1 H-pirazol-1-ilmeíil)propanoaío de eíilo (eíapa 4) de acuerdo con el procedimiento descrito en la eíapa 3 del ejemplo 2: EM (IEP) 382 (M + H)+; 380 (M - H)'.

EJEMPLO 6 Acido 3-(6'-fluoro-3'.4'-dih-dro-8h-esp¡ror8- azabicicloí3- .1l1octano°3.1l ! isocronner8?1-8°iB)°2°(1h°pirazol°1° ilmetiDproipai? Eíapa 1. 2-(2-Bromo-5-fluorofenil)etanol A una solución del ácido (2-bromo-5-fluorofenil)acélico (1.29 g, 5.54 mmoles) en leírahidrofurano (15 ml) se añadió hidruro de liíio y aluminio (210 mg, 5.54 mmoles) a 0°C. La mezcla se calentó hasta temperaíura ambiento y se agitó duranle 3 horas. Después de enfriar hasía 0°C, la mezcla de reacción se inacíivó medianie la adición de ácido clorhídrico 2 N (30 ml) y se exírajo con dielil éter (200 ml). La fase orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (40 g), eluyendo con hexano / aceíalo de eíilo (5 / 1), produciendo 247 mg (20%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d 7.51 (1 H, dd, J = 8.8, 5.4 Hz), 7.04 (1 H, dd, J = 9.2. 3.1 Hz), 6.84 (1 H, dt, J = 8.4, 3.1 Hz), 3.93 - 3.87 (2 H, m), 3.01 (2 H, í, J = 6.6 Hz), 1.44 (1 H, t, J = 5.7 Hz).

Eiapa 2. 3-r4-fluoro-2-(2-hidroxietil)fenil-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.nocíano-8-carboxilaío de etilo El compuesto del título se preparó a partir de 2-(2-Bromo-5-fluorofenil)elanol (elapa 1 ) y 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oclano-8-carboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 3: 1H RMN (CDCI3) d 7.55 - 7.45 (1 H, m), 6.95 - 6.75 (2 H, m), 4.50 - 4.30 (2 H, m), 4.23 (2 H, c, J = 7.3 Hz), 3.90 - 3.75 (2 H, m), 3.20 - 275 (2 H, m), 270 - 2.20 (4 H, m), 2.10 - 1.95 (2 H, m), 1.85 - 1.70 (2 H, m), 1.31 (3 H, t, J = 7.3 Hz).

Etapa 3, 6'-fluoro-3',4'-dihidro-8H-espirof8-azabiciclo[3.2.noctano-3,1 '-isocromenol-8-carboxilato de eíilo El compuesto del título se preparó a partir de 3-[4-fluoro-2-(2-hidroxietil)fenil]-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]oclano-8-carboxilaío de eíilo (etapa 2) de acuerdo con el procedimiento descrito en la elapa 3 del ejemplo 3: 1H RMN (CDCI3) d 6.98 - 6.80 (2 H, m), 6.78 - 6.70 (1 H, m), 4.45 - 4.10 (4 H, m), 3.87 (2 H, t, J = 5.5 Hz), 2.78 (2 H, t, J = 5.5 Hz), 2.30 - 1.80 (8 H, m), 1.32 (3 H, t, J = 7.2 Hz); EM (IEP) 320 (M + H)+.

Etapa 4. 6'-fluoro-3'.4'-d¡hidroespiro-í8-azabiciclor3.2.1loctano-3.1 '- isocromeno] El compuesto del título se preparó a partir de 6'-fluoro-3',4'-dihidro-8H-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]ocíano-3,1 '-isocromeno]-8-carboxilato de etilo (eíapa 3) de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 3: 1H RMN (CDCI3) d 7.18 (1 H, dd, J = 8.8, 5.5 Hz), 6.88 (1 H, dt, J = 8.8, 2.8 Hz), 6.72 (1 H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 3.84 (2 H, t, J = 5.5 Hz), 3.65 - 3.55 (2 H, m), 2.76 (2 H, t, J = 5.5 Hz), 2.30 - 1.65 (8 H, m); EM (IEP) 248 (M + H)+.

Etapa 5. 3-(6'-fluoro-3',4'-dihidro-8H-espiro-r8-azabiciclo[3.2.noctano- 3.1 '- isocromeno1-8-il)-2-(1 H-pirazol- 1 -ilmetiDpropanoato de etilo El compuesto del título se preparó a partir de 6'-fluoro-3',4'-dihidroespiro-[8-azabiciclo[3.2.1]oclano-3,1'- isocromeno] (eíapa 4) y 2-(1 H-pirazol-1- ilmelil)acrilato de etilo (etapa 1 del ejemplo 2) de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 : 1H RMN (CDCI3) d 7.53 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1 H, dd, J = 8.8, 5.5 Hz), 6.87 (1 H, dt, J = 8.8, 2.8 Hz), 6.70 (1 H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 6.22 (1 H, t, J = 1.8 Hz), 4.60 - 4.40 (2H,m), 4.15 (2 H, c, J = 7.2 Hz), 3.81 (2 H, t, J = 5.5 Hz), 3.25 - 3.13 (3 H, m), 2.74 (2 H, t, J = 5.5 Hz), 2.70 - 2.55 (2 H, m), 2.15 - 1.60 (8 H, m), 1.23 (3 H, t, J = 7.2 Hz); EM (IEP) 428 (M + H)+.

Etapa 6. ácido 3-(6'-fluoro-3',4'-dihidro-8H-espiro-r8-azabiciclof3.2.11ocíano-3,1 '-isocromeno]-8-¡0-2-(1 H-pirazol-1-ilmetiDpropanoico El compuesto del título se preparó a partir de 3-(6'-fluoro-3',4'-dihidro- 8H-espiro-[8-azabiciclo[3.2.1]oclano-3,1'-isocromeno]-8-il)-2-(1 H-pirazol-1- ilmelil)propanoaío de eíilo (eíapa 5) de acuerdo con el procedimienío descrito en la eíapa 3 del ejemplo 2: EM (IEP) 400 (M + H)+, 398 (M - H)\ EJEMPLO 7 Acido 2-(2-clorobencil)-3-(6'-fluoro-3'.4'-dlhidro-8ll?° ©spiroíB- azabicB of3.2.1loctano-3,1'"isocromeno1"8"i8)° propanoñco Eíapa 1. 3-(2-clorofen¡l)-2-(dieíoxifosforil)propanoaío de eí?lo A una solución agitada de (d¡etoxifosforil)acelaío de eíilo (10.0 g, 44.6 mmoles) en N,N-dimelilformamida (100 ml) se añadió hidruro de sodio al 60% en aceile mineral (1.96 g, 49.1 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. A la mezcla se añadió 1 -(bromometil)-2-clorobenceno (6.35 ml, 49.1 mmoles) a 0°C y la mezcla resullaníe se agitó duranle 18 horas a íemperalura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de agua, después se extrajo con dielil éíer (200 ml ? 2), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) , se secaron sobre sulfaío de sodio, y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (500 g), eluyendo con hexano / aceíalo de eíilo (1 / 1 ), produciendo 14.6 g (93%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. H RMN (CDCI3) d 7.36 - 7.09 (4 H, m), 4.26 - 4.06 (6 H, m), 3.52 - 3.27 (3 H, m), 1.39 - 1.33 (6 H, m), 1.15 (3 H, t, J = 7.0 Hz).

Eíapa 2. 2-(2-clorobencil)acrilaío de eíilo A una mezcla agiíada de 3-(2-clorofenil)-2-(dieloxifosforil)propanoaío de etilo (etapa 1 , 14.6 g, 41.9 mmoles) y formaldehído al 37% en agua (20 ml) se añadió una solución de carbonato de potasio (17.4 g) en agua (80 ml) a lemperatura ambieníe y la mezcla se agitó duraníe 6 horas a 90°C. Después de enfriar hasía lemperalura ambiento, la mezcla se exlrajo con dielil éler (300 ml), y después la fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (300 g), eluyendo con hexano / acetato de etilo (30 / 1 ), produciendo 6.57 g (70%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d 7.39 - 7.36 (1 H, m), 7.25 - 7.16 (3 H, m), 6.27 (1 H, c, J = 1.3 Hz), 5.33 (1 H, c, J = 17 Hz), 4.22 (2 H, c, J = 7.2 Hz), 3.76 (2 H, í, J = 1.4 Hz), 1.29 (3 H, l, J = 6.0 Hz).

Eíapa 3. 2-(2-clorobenc¡p-3-(6'-fluoro-3'.4'-dihidro-8H-espiro-í8-azabiciclo[3.2.11ocíano-3.1 '-¡socromeno]-8-il)-propanoato de eíilo Una solución de 6'-fluoro-3',4'-dihidroespiro-[8-azabiciclo[3.2.1]ocíano- 3,1 '- isocromeno] (elapa 4, del ejemplo 6, 683.1 mg, 2.76 mmoles) y 2-(2-clorobencil)acrilaío de etilo (etapa 2, 564.2 mg, 2.51 mmoles) en etanol (2.0 ml) se agitó a 25°C durante 5 días. La mezcla de reacción se concentró a vacío proporcionando un jarabe de color marrón. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano / acelalo de etilo (6 / 1 ), proporcionando el compuesto del título que contenía una pequeña cantidad de impureza. Después, el produelo se purificó medianie TLC preparativa sobre gel de sílice, desarrollando con CH2CI2 / MeOH (60 / 1 ), produciendo 476.9 mg (40.3%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3, ppm, 300 MHz) d 7.38 - 7.32 (1 H, m), 7.27 -7.24 (1 H, m), 7.20-7.13 (2H,m), 7.04 (1 H, dd, J = 8.8, 6.0 Hz), 6.83 (1 H, ddd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 2.9 Hz), 675 (1 H,dd, J=8.8Hz, 2.9 Hz), 4.09 (2 H, c, J = 7.3 Hz), 3.81 (2 H, í, J = 5.1 Hz), 3.30 - 3.19 (3 H, m), 3.02 - 2.89 (2 H, m), 2.75 -2.68 (3 H, m), 2.89 - 2.53 (1 H, m), 2.11 - 1.76 (8 H, m), 1.17 (3 H, t, J = 7.3 Hz); EM (IEP positiva) m/z; 472 (M + H)+.

Etapa 4. ácido 2-(2-clorobenciO-3-(6'-fluoro-3',4'-dihidro-8H-espiro-í8- azabic¡clo[3.2.11octano-3.1 '-isocromeno]-8-¡l)-propanoico A una solución agitada de 2-(2-clorobencil)-3-(6'-fluoro-3',4'-dihidro-8H- espiro-td-azabiciclo ^.lloclano-S.I'-isocromenol-d-i -propanoaio de etilo (etapa 3, 476.9 mg, 1.012 mmoles) en telrahidrofurano (8 ml) y eíanol (8 ml) se añadió solución acuosa de hidróxido sódico 2 N (8 ml) a íemperaíura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 7 horas y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo sólido se disolvió en agua (8 ml) - teírahidrofurano (8 ml), se ajustó hasta pH 4 mediante la adición de HCl 2 N, después la mezcla se extrajo con acetato de eíilo (30 ml x 3). Los exíracíos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparaíiva sobre gel de sílice, desarrollando con CH2CI2 / MeOH (15 / 1 ), produciendo 438.6 mg (97.6%) del compuesío del íítulo en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (DMSO-de, ppm, 600 MHz) d 7.44 - 7.39 (2 H, m), 7.30 -7.24 (2 H, m), 7.05 - 6.88 (3 H, m), 3.77 (2 H, í, J = 5.5 Hz), 3.43 (2 H, m), 3.12 (1 H, dd, J = 14 Hz, 6.7 Hz), 2.91 - 2.60 (6 H, m), 2.08 - 1.97 (6 H, m), 1.83 -1.72 (2 H, m). EM (IEP posiliva) m/z; 444 (M + H)+; EM (IEP negaíiva) m/z; 442 (M - H)\ IR (KBr): 3427, 2956, 2944, 2860, 1590, 1498, 1473, 1374, 1092, 857 cm"1.

Análisis calculado para C25H27NO3FCI-1.2 H20: C, 64.50; H, .37; N, 3.01 Enconlrado: C, 64.27; H, 5.97; N, 3.04.

EJEMPLO 8 Acido 2-(2°clorobencii)°3°í6'°fluoro°3'h,8h°espiror8° azabiciclof3.2.poctano-3,1 '°|21be?r.zof??ran1-8°DBK° propanoico Eíapa 1. 2-(2-clorobencil)-3-(6'-fluoro-3?,8H-espiroíd-azabiciclof3.2.1]ocíano-3,1 '-[2'1benzofuran]-d-il)- propanoato de eíilo De acuerdo con el procedimiento descriío en la eíapa 3 del ejemplo 7, 291.5 mg del compuesío del título se preparó con un 36.4% de rendimiento a partir de 6'-fluoro-3'H-esp¡ro[d-azabiciclo[3.2.1]octano-3,1 '-[2']benzofuran] (408.1 mg, 1.75 mmoles) (elapa 4 del ejemplo 3) y 2-(2-clorobencil)acrilato de etilo (453.1 mg, 2.02 mmoles) (etapa 2 del ejemplo 7). 1H RMN (CDC.3, ppm, 300 MHz) d 7.39 - 7.33 (1 H, m), 7.26 - 7.13 (3 H, m), 7.08 (1 H, dd, J = 8.1 Hz, 5.1 Hz), 6.90 (1 H, ddd, J = 8.1 Hz, 8.1 Hz, 2.2 Hz), 6.68 (1 H, dd, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz), 4.94 (2 H, s), 4.10 (2 H, c, J = 7.3 Hz), 3.28 - 3.14 (3 H, m), 3.02 - 2.54 (4 H, m), 2.19 - 1.77 (8 H, m), 1.18 (3 H, t, J = 7.3 Hz); EM (IEP posiíiva) m/z; 45d (M + H)+.

Eíapa 2. ácido 2-(2-clorobencil)-3-(6'-fluoro-3?.dH-espiroíd-azabiciclo[3.2.noctano-3,1 '-f21benzofuran]-d-il)-propanoico De acuerdo con el procedimienío descrito en la eíapa 4 del ejemplo 7, 122.2 mg del compuesto del título se preparó con un 56.8% de rendimiento a partir de 2-(2-clorobencil)-3-(6'-fluoro-3?,8H-espiro[d-azabiciclo[3.2.1]oclano- 3,1'-[2]benzofuran]-8-il)- propanoaío de etilo (etapa 1 , 291.5 mg, 0.637 mmoles). 1H RMN (DMSO-de, ppm, 600 MHz) d 7.42 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 7.3 Hz, 1.2 Hz), 7.29 - 7.23 (3 H, m), 7.07 (1 H, ddd, J = 9.3 Hz, 9.3 Hz, 2.1 Hz), 6.76 (1 H, dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz), 4.91 (2 H, s), 3.36 (2 H, m), 3.05 - 2.95 (2 H, m), 2.84 - 2.73 (2 H, m), 2.61 (1 H, dd, J = 12,1 Hz, 5.7 Hz), 2.12 (2 H, m), 2.01 - 175 (6 H, m). EM (IEP positiva) m/z; 430 (M + H)+; EM (IEP negaíiva) m/z; 428 (M - H)". IR (KBr): 3400, 3056, 2958, 2915, 2841 , 1620, 1480, 1389, 1034, 818, 775 cm"1. Análisis calculado para C24H25NO3FCI-0.4 H2O: C, 65.94; H, 5.95; N, 3.20 Enconlrado: C, 65.98; H, 5.80; N, 3.23.

EJEMPLO 9 Acido 2-(2-cloro-5-hidrox¡benc¡ll)-3-(6'-fluoro-3'.4'-dih¡dro° 8h-es azabiciclof3.2.11octa?no°3,1 '°5socro?menoTl-8-i[l)" propaooico Etapa 1. 3-(5-{rferc-butil(dimef¡l.s¡lil1oxi)-2-clorofenil)-2-(dieíoxifosforiDpropanoato de eíilo A una solución agiíada de (d¡eíoxifosforil)aceíaío de eíilo (7.062 g, 31.5 mmoles) en N,N-d¡meíilformamida (50.4 ml) se añadió hidruro de sodio al 60% en aceiíe mineral (1.26 g, 31.5 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó a la misma temperaíura duraníe 1.5 horas. A la solución de color rojo resulíaníe se añadió gola a gola una solución de [3-(bromometil)-4-clorofenoxi](tercbutil)dimetilsilano (J.Org. Chem. 1996, 61 , 6974) (10.072 g, 30.0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (12 ml) a 0°C durante un período de 15 minutos, y la mezcla resultante se agitó durante 4 días a temperaíura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y después se extrajo con acétalo de eíilo (150 ml x 2). Los exlractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano / aceíalo de etilo (2 / 1 ), produciendo d.3392 g (5d%) del compuesto del título en forma de un aceite de color marrón claro. H RMN (CDCI3, ppm, 300 MHz) d 7.17 (1 H, dd, J = 8.8 Hz), 6.76 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 6.65 (1 H, dd, J = 8.8 Hz, 2.9 Hz), 4.2 (6 H, m), 3.47 - 3.14 (3 H, m), 1.39 - 1.33 (6 H, m), 1.19 (3 H, t, J = 7.34 Hz), 0.94 (9 H, s), 0.17 (6 H, s); EM (IEP posiíiva) m/z; 479 (M + H)+.

Eíapa 2. 2-(5-([lerc-butil(dimet¡l)s¡lil]ox¡|-2-clorobencil)acrilato de etilo A una mezcla agitada de 3-(5-{[lerc-buíil(dimeíil)silil]oxi}-2-clorofenil)-2- (dietoxifosforil)propanoaío de etilo (etapa 1 , 8.3392 g, 17.4 mmoles) y formaldehído al 37% en agua (d ml) se añadió una solución de carbonato de polasio (7.215 g, 52.2 mmoles) en agua (33.3 ml) a íemperaíura ambiento y la mezcla se agitó duranle 15 horas a reflujo. Después de enfriar hasía lemperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (60 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y se concenlró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano / acetato de etilo (12 / 1 ), produciendo 2.2172 g (35.9%) del compuesto del íííulo en forma de un aceile incoloro. 1H RMN (CDCI3, ppm, 270 MHz) d 7.20 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 6.72 - 6.65 (2 H, m), 6.27 (1 H, s), 5.34 (1 H, d, J = 1.3 Hz), 4.22 (2 H, c, J = 7.3 Hz), 3.68 (2 H, s), 1.29 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 0.96 (9 H, s), 0.17 (6 H, s).

Eíapa 3. 2-(5(ríerc-buí¡l(d¡mefil)s¡lil1oxi)-2-clorobenci0-3-(6'-fluoro-3',4'-d¡hidro-8H-espirof8-azabiciclo[3.2.nocíano-3,1'-isocromen]-8-ip proponoaío de eíilo De acuerdo con el procedimiento descrito en la elapa 3 del ejemplo 7, 437.4 mg del compuesto del título se preparó con un 41.3% de rendimiento a partir de 6'-fluoro-3',4'-dihidroespiro[8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,1 '- isocromeno] (eíapa 4 del ejemplo 6, 524.3 mg, 2.12 mmoles) y 2-(5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi>- 2-clorobencil)acrilalo de eíilo (eíapa 2, 626.2 mg, 1.76 mmoles): 1H RMN (CDCI3, ppm, 300 MHz) d 7.19 (1 H, l, J = 8.8 Hz), 7.65 (1 H, dd, J = 8.8 Hz, 5.6 Hz), 6.84 (1 H, ddd, J = d.d Hz, d.d Hz, 2.9 Hz), 6.75 - 6.62 (3 H, m), 4.12 (2 H, c, J = 7.3 Hz), 3.81 (2 H, d, J = 5.1 Hz), 3.25 - 3.12 (3 H, m), 2.99 - 2.50 (6 H, m), 2.11 - 1.76 (8 H, m), 1.21 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 0.97 (9 H, s), 0.18 (6 H, s). EM (IEP posiliva) m/z; 602 (M + Hf.

Etapa 4. Acido 2-(2-Cloro-5-hidroxibencil)-3-(6'-fluoro-3'.4'-dihidro-8H- espiro[d-azabicicloí3.2.noctano-3,1'-isocromeno1-8-il)propanoico A una solución agiíada de 2-(5-{[terc-bulil(dimelil)sil¡l]ox¡}-2-clorobencil)- 3-(6'-fluoro-3',4'-dihidro-dH-espiro[d-azabiciclo[3.2.1]ocíano-3,r- isocromen]-d-il)propanoaío de etilo (etapa 3, 437.4 mg, 0.726 mmoles) en leírahidrofurano (4 ml) y eíanol (4 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N (4 ml) a íemperaíura ambiento. La mezcla de reacción se agitó a 50°C duranle 10 horas y después se dejó caleníar hasía lemperalura ambiente y se concentró a vacío. El sólido residual se disolvió en agua (5 ml) - lelrahidrofurano (3 ml) - eíanol (3 ml), se ajustó hasía pH 4 medianie la adición de HCl 2 N, después la mezcla se exírajo con acetato de etilo (30 ml x 4). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en MeOH, y se purificó mediante TLC preparativa sobre gel de sílice, desarrollando con CH2CI2 / MeOH (14 / 1 x 1 , 12/1 x 1 y 10 / 1 x 2, sucesivamente), produciendo 40.3 mg del compuesío del título en forma de un sólido de color blanco. Después 22 mg del sólido se disolvieron en amoníaco al 25% - DMSO -MeOH, y se purificó mediante HPLC (sislema de aulopurificación Waíers FraclionLynx UV; 254 nm; columna: Waters X Terra MS C18. 5 µm, 20 ? 50 mm; eluyenle: CH3CN/0.01 % de amoníaco acuoso = 20/80 a 40/60 (gradiente); íemperalura ambieníe; caudal: 20 ml/min) proporcionando 7.0 mg del compuesío del título en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (DMSO-d6, ppm, 600 MHz) d 9.61 (1 H, s a), 7.19 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (1 H, ddd, j = 8.6 Hz, 8.6 Hz, 2.6 Hz), 6.97 - 6.95 (1 H, m), 6.90 (1 H, dd, J = 9.6 Hz, 2.5 Hz), 6.79 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 6.65 (1 H, dd, J = 8.6 Hz, 2.8 Hz), 3.79 (2 H, t, J = 5.4 Hz), 3.42 (2 H, m), 3.01-2.63 (7H,m), 2.07 - 1.74 (8 H, m; EM (IEP positiva) m/z; 460 (M + H)\ EM (IEP negaíiva) m/z; 458 (M - H)\ IR (KBr): 3520, 2940, 2590, 1592, 1569, 1475, 1337, 1244, 1108, 1089, 992, 860, 816, 668, 637 cm"1.

EJEMPLO 10 Acido 2-(2-cloro-5-hidrox¡benc¡l)-3-(6'-fluoro-3'h.8lh?°espiror8° azabiciclof3.2.11octa?p?o-3.1'-f21benzofuran1-8-il)° propano?co Eíapa 1. 2-(5-(rterc-butil(dimeí¡0silil]oxi)-2-clorobenc¡n-3-(6'-fluoro- 3'H.8H-espirof8- azabiciclor3.2.11ocíano-3.1'-r2]benzofuran]-8-il)-propanoato de eíilo De acuerdo con el procedimienío descriío en la eíapa 4 del ejemplo 9, 114.0 mg del compuesío del íííulo se preparó con un 56.8% de rendimiento a partir de 6'-fluoro-3?-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]oclano-3,1'-[2]benzofurano] (elapa 4 del ejemplo 3, 84.3 mmol, 0.36 mmoles) y 2-(5-{[?erc-bulil(d¡metil)silil]oxi}-2-clorobencil)acrilato de etilo (etapa 2 del ejemplo 9, 147.9 mg, 0.42 mmoles). 1H RMN (CDCI3, ppm, 300 MHz) d 7.18 (1 H, d, J = d.d Hz), 7.0d (1 H, dd, J = 8.1 Hz, 5.1 Hz), 6.dd (1 H, ddd, J = d.d Hz, d.d Hz, 2.2 Hz), 6.73 -6.63 (3 H, m), 4.94 (2 H, s), 4.12 (2 H, m), 3.24 (2 H, s a), 3.11 (1 H, dd, J = 12.5 Hz, 4.4 Hz), 2.99 - 2.52 (4 H, m), 2.19 - 1.76 (d H, m), 1.22 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 0.96 (9 H, s), 0.18 (6 H, s); EM (IEP positiva) m/z; 58d (M + H)+.

Etapa 2. Acido 2-(2-cloro-5-hidroxibencil)-3-(6'-fluoro-3?.8H-espiroíd- azabiciclof3.2.1]octano-3,1 '-í2]benzofuranl-8-il)-propanoico De acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 9, 1.1 mg del compuesto del tííulo se preparó a partir de 2-(5-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-clorobencil)-3-(6'-fluoro-3?,dH-espiro[d-azabiciclo[3.2.1]ocíano-3,1'-[2']benzofuran]-d-il)-propanoaío de etilo (etapa 1 , 114.0 mg, 0.194 mmoles). 1H RMN (DMSO-de, ppm, 600 MHz) d 9.64 (1 H, s a), 7.27 (1 H, dd, J = 8.3 Hz, 5.0 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1 H, ddd, J = 8.4 Hz, 8.4 Hz, 2.3 Hz), 6.79 - 6.76 (2 H, m), 6.62 (1 H, dd, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz), 4.91 (2 H, s), 3.33 (2 H, m), 2.89 (2 H, d, J = 6.3 Hz), 2.76 - 2.57 (3 H, m), 2.14 - 175 (8 H, m); EM (IEP positiva) m/z; 446 (M + H)+; EM (IEP negativa) m/z; 444 (M - H)\ EJEMPLO 11 2-(2-clorobenc¡l)-3-(6'-fluoro-3'.4'-dihidro-8h-es azabic¡cio[3.2.1loctam?"3,1'"5socromeno?-8°il)- propanoato d® $' A una suspensión agilada de ácido 2-(2-clorobencil)-3-(6'-fluoro-3', 4'- dihidro-8H-espiro-[8-azabiciclo[3.2.1]ocíano-3,1 '-isocromeno]-d-il)-propanoico (eíapa 4 del ejemplo 7, 2d5 mg, 0.642 mmoles) y solución acuosa de NaOH 0.1 N (6.4 ml, 0.64 mmoles) se añadió eíanol (2 ml) gota a gota a íemperaíura ambieníe. La mezcla de reacción se volvió una solución íranspareníe. Después de 30 minutos de agiíación, la mezcla de reacción se conceníró y se secó a vacío a íemperalura ambieníe produciendo 315 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Análisis calculado para C25H26NO3FCINa -2.5 H2O: C, 5d.77; H, 6.12; N, 2.74. Encontrado: C, 5d.46; H, 5.d7; N, 2.64.

EJEMPLO 12 2-(2-clorobenc8l)-3-(6'-fluoro-3'h.8h-espiro-r8- azab¡CDclof3.2. 3tH'-f21benzofa?ran1-8-ill)-propanoato de sodio A una suspensión agilada de ácido 2-(2-clorobencil)-3-(6'-fluoro-3'H,dH- espiro[d-azabiciclo[3.2.1]oclano-3,1 '-[2']benzofuran]-d-il)-propanoico (etapa 2 del ejemplo d, 111 mg, 0.25d mmoles) y solución acuosa de NaOH 0.1 N (2.5d ml, 0.258 mmoles) se añadió etanol (2 ml) gola a gola a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se volvió una solución transparente. Después la mezcla de reacción se concentró y se secó a vacío a lemperalura ambiente produciendo 117 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Análisis calculado para C24H24N03FCINa -3.5 H20: C, 55.98; H, 6.07; N, 2.72. Encontrado: C, 55.68; H, 5.73; N, 2.60. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la siguiente fórmula (I) (0 0 una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R y R2 represenlan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo (C-¡ - C3); R3 represente arilo o heleroarilo, cada uno de ellos opcionalmenle susliíuido con 1 a 3 susliluyenles seleccionados independientemente enlre halógeno, hidroxi, alquilo (Ci - C3) o alcoxi (Ci - C3), heíeroarilo es un grupo heíerocíclico aromáíico de 5 a 6 miembros que comprende o bien (a) 1 a 4 áíomos de nitrógeno, (b) un átomo de oxígeno o uno de azufre o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nilrógeno; -X-Y- represente -CH2O-, - CH(CH3)O- o C(CH3)2O-; y n represente 0, 1 ó 2.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque R1 y R2 represenlan independientemente hidrógeno o flúor.

3.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado además porque R3 representa fenilo o heleroarilo, cada uno de ellos opcionalmenle susliluido con 1 a 3 susíiíuyeníes seleccionados independientemente eníre halógeno, hidroxi, alquilo (Ci - C3) o alcoxi (C1 - C3), heleroarilo es un grupo heíerocíclico aromático de 5 a 6 miembros que comprende o bien (a) 1 a 2 nitrógeno, o (b) 1 oxígeno ó 1 azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno.

4.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R3 represente fenilo o heíeroarilo, seleccionado entre piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo u oxazolilo; dicho fenilo y heteroarilo están opcionalmente susíituidos con 1 a 2 sustiíuyenles seleccionados cada uno de ellos independientemente eníre halógeno, hidroxi o meíilo.

5.- El compuesío de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracíerizado además porque R3 représenla fenilo o heíeroarilo, seleccionado enlre tiazolilo o pirazolilo; dicho fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustiíuyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente entre halógeno o hidroxi.

6.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracíerizado además porque -X-Y- represente -CH2O-. 1.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracíerizado además porque n représenla 0 ó 1 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque se selecciona eníre Acido 3-(3'H, 3H-espiro[d-azabiciclo[3.2.1]oclano-3,1 '-[2]benzofuran]-8- il)-2-(1 ,3-íiazol-4-ilmelil)propanoico; Acido 3-(1 H-pirazol-1-il)-2-(3'H, 8H-espiro[d-azabiciclo[3.2.1]oclano-3,1 '- [2]benzofuran]-d-ilmelil)propanoico; 6'-fluoro-3'H,dH-espiro[d-azabiciclo[3.2.1]ocíano-3-1 '-[2]benzofuran]-d- carboxilato; Acido 3-(6'-fluoro-3?,dH-espiro[d-azabiciclo[3.2.1]oclano-3,1 '- [2]benzofuran]-8-il)-2-(1 ,3-íiazol-4-ilmelil)propanoico; Acido 3-(3',4'-dihidro-8H-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]oclano-3,1 '- isocromen]-d-il)-2-(1 H-pirazol-1-ilmeíil)propanoico; Acido 3-(6'-fluoro-3',4'-dihidro-dH-espiro[d-azabiciclo[3.2.1]ocíano-3,1'- isocromen]-d-il)-2-(1 H-pirazol-1-ilmelil)propanoico; Acido 2-(2-clorobencil)-3-(6'-fluoro-3',4'-dihidro-8H-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]ocíano-3,1 '- isocromen]-d-il) propanoico; Acido 2-(2-clorobencil)-3-(6'-fluoro-3'H,dH-espiro[d- azabiciclo[3.2.1]ocíano-3,1'- [2]benzofuran]-8-il)propanoico; Acido 2-(2-cloro-5-hidroxibencil)-3-(6'-fluoro-3',4'-dihidro-8H-espiro[d- azabiciclo[3.2.1]ocíano-3,1 '-isocromen]-8-il)-propanoico; y Acido 2-(2-cloro-5-hidroxibencil)-3-(6'-fluoro-3?,8H-espiro[8-azabiciclo[3.2.1]oclano-3,1 '-[2]benzofuran]-d-il)propanoico; o un ésíer o sal farmacéuíicamenle acepíable de los mismos. 9.- Una composición farmacéuíica que incluye un compuesto de la fórmula (I), o un ésíer o sal farmacéulicamenle acepíable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a d, junio con un excipienle farmacéulicamenle aceptable. 10.- Uso de un compuesto de la fórmula (I), o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéuíica del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a d y 9, respeclivamenle, para la fabricación de un medicamento para traíar una enfermedad para la que eslá indicado un anlagonisla de ORL1. 11.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10 en donde la enfermedad se selecciona enlre dolor, íraslornos del sueño, íraslornos de alimenlación que incluyen anorexia y bulimia; ansiedad y afecciones de esírés; enfermedades del sisíema inmune; írasíorno locomotor; pérdida de memoria, írasíomos cogniíivos y demencia incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson u oirás patologías neurodegenerativas; epilepsia o convulsión y síntomas asociados a ellas; un trastorno del sistema nervioso central relacionado con la acción de liberación de glutamalo, una acción antiepiléplica, alteración de la memoria espacial, liberación de serotonina, acción ansiolítica, transmisión dopaminérgica mesolímbica, propiedades de remuneración de drogas de abuso, modulación de los efectos del estriado y glutamato sobre la actividad locomotora; trastornos cardiovasculares que incluyen hipotensión, braquicardia y accidente cerebrovascular; trastornos renales que incluyen excreción de agua, excreción del ion sodio y síndrome de la inapropiada secreción de hormona aníidiuréíica (SIADH); íraslomos gaslroinleslinales; írasíomos de las vías respiratorias que incluyen síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS); írastornos melabólicos que incluyen obesidad; cirrosis con asciíis; disfunciones sexuales; función pulmonar alterada que incluye enfermedad pulmonar obslructiva; o tolerancia a o dependencia de un analgésico narcóíico. 12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde la enfermedad es dolor. 13.- Una combinación que incluye un compuesío de fórmula (I) o un ésíer o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a d, junto con otro agenie farmacéuíicamente activo.