MX2007016115A - Fraccion activa de un extracto de latex de las plantas de la familia de las euphorbiaceae en solvente polar. - Google Patents
Fraccion activa de un extracto de latex de las plantas de la familia de las euphorbiaceae en solvente polar.Info
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Abstract
En general, esta invencion se refiere a una fraccion activa de un extracto del latex de las plantas de la familia Euphorbiaceae en un solvente polar, asi como a uno o mas compuestos en el contenidos, asi como al uso de la referida fraccion y/o de los compuestos citados, particularmente en el tratamiento del cancer. La invencion tambien se refiere a las composiciones que incluyen la referida fraccion activa y/o los referidos compuestos, asi como su uso para el tratamiento de enfermedades relacionadas la proliferacion celular/angiogenesis, especialmente del cancer.
Description
FRACCIÓN ACTIVA DE UN EXTRACTO DE LÁTEX DE LAS PLANTAS DE LA FAMILIA DE LAS EUPHORBIACEAE EN
SOLVENTE POLAR
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención por lo general se refiere a una fracción activa de un extracto del látex de plantas de la famjlia Eup orbiaceae en un solvente polar, así como a uno o más de los compuestos en él contenidos, así como al uso de la referida fracción y/o de los compuestos citados, particularmente en el tratamiento del cáncer. La invención también se refiere a las composiciones que incluyen la referida fracción activa y/o los compuestos citados, así como su uso para el tratamiento de enfermedades en relación a la proliferación celular/angiogénesis, particularmente el cáncer.
Particularmente, la fracción activa de la presente invención se obtiene de un extracto de butanol del látex de la planta Eup orbia tirucalli Linnaeus.
Especialmente, la presente invención se refiere al uso de 3-(2,4,6-dodecatrienoil)-ingenol y 3-(2,4,6,8-tetradecatetranoil)-ingenol para obtener una composición útil o una medicina, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la proliferación de células, o el tratamiento de enfermedades relacionadas a la proliferación de células.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El cáncer, dentro de un ejemplo específico de enfermedad que envuelve la proliferación indeseable de células o angiogénesis, ha sido objeto de un número cada vez mayor de estudios para combatirlo. Se han investigado muchas alternativas de tratamiento, entre ellas, el uso de la fitomedicina, como en la invención que nos ocupa.
La Euphorbia tirucalli L. es una planta de la familia de las Euphorbiaceae, con origen en el Este de África y en Asia, también conocida popularmente como aveloz o palitroque, palito, esqueleto, arbusto de goma, arbusto de leche, árbol dedo, árbol de los dedos, aba, palo de leche, esqueleto, árbol de ;San Sebastián, espina de Cristo, espina de judio, árbol de coral, etc.. Es una planta cuyas partes, ej. hojas y cascara, se utilizan en la medicina popular.
Sin embargo, muchas plantas de la familia Euphorbiaceae, especialmente la Euphorbia tirucalli L., exudan un látex que es tóxico, irritante y cáustico. Su jugo lechoso puede causar daños y edemas a la piel y a la mucosa, irritación, lagrimeo, edema de párpado e incluso dificultades en la visión. La ingestión del látex también puede causar náuseas, vómitos, diarreas y, en mayores cantidades, puede incluso llegar a ser mortal. En realidad, el látex de aveloz es rico en terpenes, incluyendo esteres de forbol e ingenol. Los esteres de forbol son altamente irritantes, se dice que promueven la alteración de tumores (Khan, A. Q. et al, Euphorcinol: a New Pentacyclic Triterpene from Euphorbia tirucalli, Planta Medica, 1989; 55: 290-291). Hay un forbol de aveloz específico, el éster 4-deoxyforbol sobre el que existen relatos clínicos de aumento de la infección del, virus Epstein-Barr (EBV), causando fracturas en el ADN de las células inmunológicas y causando supresión del sistema inmunológico en general (MacNeil, A. et al, Activation of Epstein-Barr Virus Lytic Cycle by the Látex of the Plant Euphorbia tirucalli, Br. J. Cáncer, 2003; 88 (10): 1566-9). Además de este compuesto químico, también hay relatos de que un extracto de aveloz habría reducido la capacidad de determinadas células inmunológicas (células T) de eliminar el EBV. El EBV pertenece a la familia de los herpesvirus, que es uno de los virus humanos más comunes. Después de la infección inicial, el EBV establece una infección latente para el resto de la vida dentro de las células B. Una infección de EBV puede causar mononucleosis y algunos vehículos de EBV pueden desarrollar cáncer, como por ejemplo linfoma de Burkitt o carcinoma naseofaríngeo. En resumen, el referido1 látex es agresivo para el cuerpo humano y por lo tanto considerado y recomendado como algo cuyo contacto se debe evitar.
Así, contra todos los perjuicios técnicos, el solicitante verificó que una fracción activa específica de un extracto del látex referido, así como uno o más compuestos que lo componen, tiene una acción anti-cáncer efectiva, conforme explicamos a continuación.
OBJETIVO DE LA INVENCIÓN
El objetivo principal de la presnete invención es la obtención de una fracción activa de un extracto del látex de las plantas Euphorbiaceae en solvente polar, su proceso de obtención y de preparación, así como su uso para obtener un compuesto o medicina útil en el tratamiento de enfermedades relacionadas a la proliferación celular.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los solventes polares adecuados son aquellos que se sabe que tienen polaridad alta o media, particularmente aquellos que tienen un momento dipolar entre cerca de 1,60 y cerca de 1,80 y una constancia dieléctrica entre cerca de 15 y cerca de 18. Los alcoholes como el butanol son particularmente apropiados.
Las plantas de la familia de las Euphorbiaceae que son particularmente útiles para esta invención son las pertenecientes al género Euphorbia; más específicamente, el látex que se utiliza para obtener una fracción activa proviene de la planta Euphorbia tirucalli L.
La fracción activa citada presenta actividad anticáncer, conforme se muestra en los tests que aparecen más adelante en la descripción detallada de la invención, que no limitan el alcance de la invención, que está determinada por las reivindicaciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1 es un cromatograma de las fracciones de extracto de butanol de Euphorbia tirucalli L. que se obtienen por cromatografía en capa fina con gel de sílice.
La figura 2 es una gráfica de las curvas-de concentración/actividad para la fracción activa de Euphorbia tirucalli L. sometida al ensayo, vinculando el porcentaje de crecimiento celular y la concentración del extracto empleado.
La figura 3 es una gráfica de las curvas de concentración/actividad para la doxorru.bicina, vinculando el porcentaje de crecimiento celular y la concentración del extracto empleado.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
OBTENCIÓN DE UNA FRACCIÓN ACTIVA DE EXTRACTO BUTANOL DE Euphorbia tirucalli L.
Se hace una mezcla de látex de Euphorbia tirucalli L., preferiblemente fresco, con hexano, p. ej. 1:1 por peso. Ocurre precipitación. La fracción decantada sólida (o incluso su mezcla con la fracción líquida) se mezcla con n-butanol, de preferencia bajo agitación suficiente como para permitir la extracción efectiva de los componentes, puesto que las sustancias más polares tienen más afinidad con el butanol, mientras que las sustancias menos polares tienen más afinidad con el hexano.
La separación de la fracción de butanol (por HPLC, cromatografía líquido-líquido, cromatografía de columna o medios equivalentes) permite que los compuestos existentes sean retirados en escalas de grupo, principalmente por tamaño. En una separación de cromatografía de columna con gel dé sílice Sephadex G75, utilizando una mezcla de hexano: acetato de etilo (0% a 100%), se separan ocho fracciones de la fracción de butanol del extracto de látex.
Las fracciones obtenidas en esta separación, privilegiando el fraccionamiento por peso molecular, se someten a una cromatografía en capa fina con gel de sílice, con una mezcla de 8:2 por peso de hexano: acetato de etilo. El cromatograma que se obtiene se muestra en la Figura 1.
Se puede ver que la fracción 7 es bien definida, indicando con seguridad la presencia de componentes con polaridad más alta, con solubilidad y características de afinidad bon el substrato. Como los expertos el la materia saben, las fracciones 8 y 6 también pueden contener cantidades menores de los componentes encontrados en la fracción 7, debido a las características del propio método de fraccionamiento.
La referida fracción 7 fue sometida a tests para verificar su acción anti-cáncer, conforme se muestra a más adelante.
i jern píos :
Modelo In Vitro para evaluar la acción anti-proliferaciór- de las líneas celulares tumorales humanas utilizando el Ensayo de Sulforhodamina B. Para realizar el test, se seleccionaron las líneas celulares de cáncer CF-7, NCI-ADR, OVCAR -03, PC 03, 786-0 y HT-29, cultivadas en RPMI/SFB (RPMI se refiere a RPMI 1640 - medio de cultivo Roswell Park Memorial Institute, conforme J. Surg. Oncol. 1969; 1 (2); 153-66; SBF se refiere a suero fetal bovino inactivado) con el 5% SFB; las mencionadas líneas celulares fueron suministradas por el National Cáncer Institute NCI, de los Estados Unidos de América (Tabla 2).
Tabla 2. Panel de células para evaluar la actividad de antiproliferación. Tipo de célula Código Tipo de cultivo Pulmón NCI460 Adherido lama MCF-7 Adherido NCI ADR* Colon HT 29 Adherido Riñon 786-0 Adherido Ovario OVCAR-3 Adherido Próstata PC-3 Adherido * Línea celular que expresa el fenotipo de resistencia a múltiples drogas.
Las células se mantienen en frascos de 25 cm2 con 5 ml de RPMI/SFB a 37 °C bajo un 5% de CQ2 y un 100% de humedad atmosférica, replicadas siempre que el tapete formado alcanza cerca del 80% de confluencia.
Ensayo para determinar la actividad anti-proliferacióra de las substancias en prueba. Se inoculan 100 µl de células en RPMI/SFB/gentamicina de acuerdo con sus correspondientes densidades de inoculación (preestablecidas a través de curvas de crecimiento ) en placas 96 well.
Después de 24 horas de incubación a 37 °C bajo el 5% de CO? y el 100% de humedad atmosférica, se añade la sustancia de ensayo (0,25 a 250 µg/ml) en un volumen de 100 µg/ml. En este momento, se fija una placa de control para determinar la absorbencia en el momento de la adición de la sustancia objeto del ensayo (valor To - representado en el gráfico anexo por la línea completa en el punto cero). Después de 48 horas de incubación, se fijarán las otras placas para determinar el contenido de proteína.
Dilución de muestra Para producir soluciones stock, se diluyen las muestras en dimetilsulfoxide de sodio (DMSO) en una concentración de 100 mg/ml Para añadirlas a las placas experimentales, estas soluciones se diluyen 400 veces en RPMI/SFB/gentamicina.
Ensayo colorimétrico con sulforhodamina B (SRB) Este ensayo se realiza de acuerdo con Skehan et al, - New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J Nati Cáncer Inst 82: 1107-1112 (1990).
Después de 48 horas de incubación, las células se fijan con 50 µl de ácido tricloroacético (TC) al 50% a 4 °C. Para completar la fijación de las células, las placas se incubarán durante una hora a 4 °C.
Después de haber sido fijadas con ácido tricloroacético, las placas pasan por cuatro lavados con agua destilada para retirar los residuos del ácido TC, medio de cultivo, suero fetal bovino y metabolitos secundarios y a continuación se mantienen a temperatura ambiente hasta que se hayan secado totalmente.
Las placas reciben entonces una coloración añadiéndose 50 µl de sulforhodamina (SRB) al 0,4% (peso/volumen) disueltas en 1% de ácido acético e incubadas durante 30 minutos a 4 °C. Entonces se lavan con 1% de ácido acético por cuatro veces seguidas. El residuo de la solución de lavado se retira y las placas se secan nuevamente a temperatura ambiente. El agente de coloración vinculado a las proteínas de la célula se disuelve con un tampón de Tris (hidroximetil) aminometano (Trizr?a base®, suministrado por Sigma Aldrich Fine Chemicals, EE.UU.), con una concentración de 10 µmM y pH de 10,5 durante 5 minutos en ultrasonido. La lectura espectrométrica de absorbencia se consigue con 560 nm en una lectora ELISA.
Análisis del Resultado Se calculan las absorbencias promedio descontadas de sus correspondientes espacios y se determina la inhibición del crecimiento (growth inhibition - Gl) de cada una de las muestras objeto del ensayo con la ayuda de la fórmula indicada a continuación. Se analizan los resultados obtenidos, considerando que: - si T > C, el crecimiento celular fue estimulado; - si T < To pero < C, hubo actividad citostática (inhibición del crecimiento) y la fórmula utilizada es 100 X [(T - To)/(C - To)]; - si T < To, hubo actividad citocidal (muerte celular) y la fórmula utilizada es 100 X [(T - T0)/(C - To)]; en donde T es la absorbencia promedio de la célula tratada, C es el control celular y To es el control de células en el día de la adición. Finalmente, también es posible substraer el resultado obtenido del
100%, obteniendo así el porcentaje de inhibición de crecimiento
(Gl). Los gráficos de las Figuras 2 y 3 respectivamente presentan las curvas de concentración/actividad para la fracción activa sometida al ensayo y para la doxorrubicina, un producto quimioterapéutico utilizado como control positivo para células en diferentes concentraciones (250 a 0,25 µg/ml), vinculando el porcentaje de crecimiento celular y la concentración del extracto utilizado.
Las muestras se consideran activas cuando presentan inhibición del crecimiento de más del 50% (representadas en el gráfico por la línea en el punto 50) en una forma dependiente de la concentración y de preferencia presentando selectividad celular (diferente actividad entre las líneas celulares o actividad específica para una de las líneas celulares).
Se determinaron los valores IC50 (concentración que inhibe el 50% del crecimiento) por regresión sigmoidé no lineal, utilizando el análisis del software GraphPad Prism (de la compañía GraphPad Software Inc., San Diego CA, EE.UU..); la doxorrubicina es el control positivo.
La figura 2 comprueba, por sí misma y en comparación con el control positivo, la eficacia de la fracción activa de un extracto de látex de la planta Euphorbiaceae en un solvente polar, en este caso n-butanol, en la actividad anti-cáncer.
Dentro de otro aspecto de la invención, algunos compuestos en particular de peso molecular entre cerca de 500 y cerca de 600, específicamente detectados como componentes de la fracción activa referida, poseen ellos mismos actividades anti-cáncer.
La invención también se refiere a los componentes citados y a su uso, aisladamente o en combinación entre sí o con otros, para el tratamiento de enfermedades relacionadas a células proliferativas, especialmente de cáncer, y su utilización para obtener composiciones y medicinas utilizadas para tratar las citadas enfermedades.
Entre los compuestos citados, los enumerados a continuación son especialmente útiles, siendo sus pesos moleculares entre cerca de 500 y cerca de 600, con sus correspondientes estructuras espaciales:
Compuesto 1: 3-(2,4,6-dodecatrienoil)-ingenol (peso molecular 524)
Compuesto 2: 3-(2,4,6,8-tetradecatetranoil)-ingenol (peso molecular 550)
En un aspecto adicional, la invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente activa de una fracción de un extracto en un solvente polar, especialmente, n-butano, del látex de una planta de la familia de las Euphorbiacceae, específicamente la Euphorbia tirucalli L., juntamente con excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones de la invención pueden contener cerca de del 0,001% al cerca de 95% de la fracción activa del látex de Euphorbiaceae obtenido conforme mencionado anteriormente.
En otro aspecto de la invención, se incluyen las composiciones farmacéuticas que contienen cantidades efectivas de uno o más compuestos de peso molecular entre cerca de 500 y cerca de 600, como los contenidos en la fracción activa de extracto de látex de Euphorbiaceae obtenido en la forma mencionada y excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto de la invención, también se composiciones farmacéuticas que contienen cantidades efectivas de uno o más de los compuestos 1 y 2 conforme anteriormente mencionado y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables para hacer las composiciones de la presente invención pueden incluir todos aquellos conocidos en la materia, tales como lactosa, almidón, sucrosa, glucosa, metil celulosa, estearato de magnesio, fosfato di-calcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol, etanol, glicerol, agua y otros. Una obra de referencia para la formulación de las citadas formas farmacéuticas es el libro Remington's Pharmaceutical Sciences, de la editorial estadounidense Mack Publishing.
Una cantidad adecuada, sin excluir las demás, de uno o más compuestos de peso molecular entre cerca de 500 y cerca de 600 conforme mencionado, particularmente uno o más de los compuestos 1 y 2 en las composiciones de la invención, está entre cerca de 0,1 mg a 2000 mg, especialmente entre cerca de 10 mg y cerca de 100 mg.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar vía oral (incluyéndose formas de liberación inmediatas y/o controladas), parenteral (intramuscular, endovenosa, intra-arterial, intra-abdominal, intra-tecal, subcutánea o hipodérmica e ¡ntradérmica) vía mucosa (pulmón, sublingual, nasal, con j u n ti val , rectal, vaginal) y tópicamente.
La presentación adecuada para las composiciones de la invención, sin que sirva de limitación, incluye las formas siguientes: solución, jarabe, elixir, suspensión, emulsión, loción, ungüento, crema, pasta, gel, aerosol, polvos, pellet, tableta, cápsula, supositorio, óvulo o gotas oculares.
Las composiciones de la invención también pueden contener, además de la fracción activa del extracto de látex de Euphorbiaceae en un solvente polar y/o uno o más compuestos de peso molecular entre cerca de 500 y cerca de 600 aquí determinados, y/o uno o más de los compuestos 1 y 2 conforme anteriormente mencionados, otros principios activos útiles contra el tipo de célula proliferativa cuyo combate se desea realizar. Lo experto el la materia sabe cómo decidir1 sobre la adición de otros principios activos conocidos.
Dentro de otro aspecto de la invención, hay un método para tratar enfermedades relacionadas a células proliferativas, especialmente de cáncer, en el cual un paciente que necesite el referido tratamiento recibe una cantidad efectiva de: (1) una fracción activa del látex de la planta Euphorbiaceae extraído con un solvente polar, y/o (2) uno o más compuestos de peso molecular entre cerca de 500 y cerca de 600, contenidos en la referida fracción activa, y/o (3) uno o más de los compuestos 1 y 2 conforme anteriormente mencionado, o (4) una composición conteniendo cualquiera de los anteriores o sus combinaciones.
Dentro de otro aspecto de la invención, está el uso de una fracción activa del látex de la planta Euphorbiaceae, especialmente la Euphorbia tirucalli L. extraída con un solvente polar, especialmente butanol, caracterizado por el hecho de que es en la preparación de una composición o medicina útil para el tratamiento de enfermedades relacionadas a células proliferativas, especialmente de cáncer. La presente intención también incluye el uso de uno o más compuestos de peso molecular entre cerca de 500 y cerca de 600, como los contenidos en la referida fracción activa, caracterizado por el hecho de que es en la preparación de una composición o medicina útil para el tratamiento de enfermedades relacionadas a células proliferativas, especialmente de cáncer. La invención también incluye :e I uso de uno o más de los compuestos 1 y 2, conforme anteriormente mencionado, caracterizado por el hecho de que se encuentra en la preparación de una composición o medicina útil para el tratamiento de enfermedades relacionadas a células proliferativas, especialmente de cáncer.
La invención se relaciona a las células proliferativas de cualquier animal, especialmente el ser humano.
El experto en la materia es capaz de descubrir otros medios equivalentes de trabajar con la presente invención a partir de las enseñanzas y ejemplos presentados en otros documentos, sin apartarse de los límites establecidos en las solicitudes conforme se muestra a continuación.
Claims (17)
1. Fracción activa de un extracto de látex de Euphorbia tirucalli L. en solvente polar, caracterizada por el hecho de que el referido solvente polar tiene un momento dipolar entre 1,60 y cerca de 1,80, y una constancia dieléctrica entre 15 y cerca de 18, y que la referida fracción activa incluye moléculas de peso molecular entre cerca de 500 y cerca de 600.
2. Fracción activa según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que el referido solvente es un alcohol.
3. Fracción activa según la reivindicación 2, caracterizada por el hecho de que el referido solvente es n-butanol.
4. Fracción activa según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que el referido látex es fresco.
5. Fracción activa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por el hecho de que incluye 3-(2,4,6-dodecatrienoil)-ingenol y 3-(2,4,6,8-tetradecatetranoil)-ingenol.
6. Uso de una fracción activa de un extracto de solvente polar de Euphorbia tirucalli L. según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por el hecho de que es para obtener un compuesto o medicina útil en el tratamiento de enfermedades relacionadas a la proliferación celular.
7. Uso de uno o más de los compuestos 3-(2,4,6-dodecatrienoil)-ingenol y 3-(2,4,6,8-tetradecatetranoil)-ingenol, caracterizado por el hecho de que es para obtener una composición o medicina útil en el tratamiento de enfermedades relacionadas a la proliferación celular.
8. Composición que contiene una cantidad efectiva de la referida fracción activa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
9. Composición que contiene una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos 3-(2,4,6-dodecatrienoil)-ingenol y 3-(2, 4,6,8-tetradecatetranoil)-ingenol, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. Composición según la reivindicación 8, caracterizada por el hecho de que contiene de cerca del 0,001% al 95%, de la referida fracción activa de una de las reivindicaciones 1 a 6.
11. Composición según la reivindicación 9, caracterizada por el hecho de que contiene de cerca de 0,1 mg a 2000 mg, más específicamente de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, de uno o más de 3-(2,4,6-dodecatrienoil)-ingenol y 3-(2, 4,6,8-tetradecatetranoil)-ingenol.
12. Uso de la composición de las reivindicaciones 8 o 9, caracterizado por el hecho de que es para obtener una composición o medicina útil para el tratamiento de las enfermedades relacionadas a la proliferación celular.
13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, caracterizado por el hecho de que la referida enfermedad es cáncer.
14. Uso según la reivindicación 13, caracterizado por el hecho de que el cáncer es de pulmón, mamá, colon, riñon, ovario o próstata.
15. Proceso para obtener una fracción activa de extracto de solvente polar de una Euphorbia tirucalli L., caracterizado por el hecho de que incluye la etapa de extraer látex de una Euphorbia tirucalli L. con un solvente significativamente polar, que tiene un momento dipolar entre cerca de 1,60 y 1,80 y una constancia dieléctrica entre cerca de 15 y 18.
16. Proceso según la reivindicación 15, caracterizado por el hecho de que el referido solvente polar es n-butanol.
17. Proceso según la reivindicación 15, caracterizado por el hecho de que el referido látex es fresco.
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