MX2007015695A - Una impureza de intermedio de anastazol, y usos de el - Google Patents

Abstract

Se proporcionan marcadores de referencia y estándares de referencia para la determinación de impurezas en Anastrozol.

Description

UNA IMPUREZA DE INTERMEDIO DE ANASTAZOL, Y USOS DE EL Campo de la Invención La presente invención se relaciona con una impureza de un intermedio de Anastrozol, denominada "Impureza A" y con sus usos.

Antecedentes de la invención Anastrozol, con el nombre químico 1, 3-bencenodiacetonitrilo-a, a, a' , a' -tetrametil-5- (1H-1, 2 , 4-triazol-ilmetilo) y que tiene la siguiente estructura química: Anastrozol es un inhibidor no esferoide potente y selectivo del sistema aromatasas (estrógeno sintetasa) , que convierte los andrógenos adrenales en estrógenos en el tejido periférico. Se usa en el tratamiento del cáncer de mamas avanzado o avanzado localmente, y como tratamiento coadyuvante en el cáncer de mamas precoz, en mujeres postmenopáusicas . Este fármaco está disponible comercialmente para la administración oral como ARIMIDEX® de AstraZeneca.

Como cualquier compuesto sintético, Anastrozol puede contener compuestos extraños o impurezas que pueden provenir de muchas fuentes. Pueden ser materiales iniciales sin reaccionar, subproductos de la reacción, productos de reacciones colaterales, o productos de la degradación. Las impurezas de Anastrozol o cualquier otro ingrediente farmacéutico (API) son indeseables y, en casos extremos, pueden aún ser dañinas para un paciente a quien se está tratando con una forma de dosificación que contiene el API.

También se sabe en el arte que las impurezas de un API pueden surgir de la degradación del propio API, que se relaciona con la estabilidad del API puro durante el almacenamiento, y el proceso de fabricación, que incluye la síntesis química. Las impurezas del proceso incluyen materiales iniciales sin reaccionar, derivados químicos de impurezas contenidas en materiales iniciales, subproductos sintéticos, y productos de la degradación.

Además de la estabilidad, que es un factor en la vida útil del API, la pureza del API producido en el proceso de fabricación comercial es claramente una condición necesaria para la comercialización. Las impurezas introducidas durante los procesos de fabricación comercial se deben limitar a muy pequeñas cantidades, y preferentemente están sustancialmente ausentes. Por ejemplo, la guía ICH Q7A para los fabricantes de API exige que las impurezas del proceso se mantengan por debajo de límites establecidos especificando la calidad de las materias primas, controlando los parámetros del proceso, tales como la temperatura, la presión, el tiempo y las relaciones estequiométricas y que incluyen pasos de purificación, tales como cristalización, destilación y extracción de líquido- líquido, en el proceso de fabricación.

La mezcla de productos de una reacción química es pocas veces un solo producto con una pureza suficiente para cumplir con las normas farmacéuticas . Los productos colaterales y subproductos de la reacción y los reactivos adicionales usados en la reacción, en la mayor parte de los casos, también están presentes en la mezcla de productos. En ciertas etapas durante el procesamiento de un API, tal como (S) -anastrozol, se debe analizar su pureza, generalmente, mediante análisis de HPLC o TLC, para determinar si es adecuado para el procesamiento continuo y, finalmente, para su uso en un producto farmacéutico. El API no necesita ser absolutamente puro, ya que la pureza absoluta es un ideal teórico que generalmente es inalcanzable. En cambio, las normas de la pureza se fijan con la intención de asegurar que un API esté tan libre de impurezas como sea posible, y por lo tanto, que sea tan seguro como sea posible para el uso químico. Cmo se analizó anteriormente, las pautas de la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos recomiendan que las cantidades de algunas impurezas se limiten a menos del 0,1 por ciento.

Generalmente, los productos colaterales, los subproductos, tales como la impureza A, y los reactivos adicionales (colectivamente "impurezas") se identifican espectroscópicamente y/o con otro método físico, y luego se asocian con una posición de pico, tal como aquella de un cromatograma, o un punto en la placa de TLC.

(Strobel p. 953, Strobel, H.A.; Heineman, W.R., Chemical Instrumentations : A Systematic Approach, 3rd dd. (Wiley & Sons, New York 1989) ) . Luego, la impureza se puede identificar, por ejemplo, por su posición relativa en el la placa de TLC, donde la posición en la placa se mide en cm desde la línea de referencia en la placa o por su posición relativa en el cromatograma de la HPLC, donde la posición en el cromatograma se mide convencionalmente en minutos entre la inyección de la muestra en la columna y la elución del componente particular a través del detector. La posición relativa en el cromatograma se denomina "tiempo de retención" .

El tiempo de retención puede variar un valor promedio basado en la condición de los instrumentos así como muchos otros factores.

Para mitigar los efectos que esas variaciones tienen sobre la identificación precisa de una impureza, los practicantes usan el "tiempo de retención relativo" ("RRT") para identificar impurezas. (Strobel p. 922). El RRT de una impureza es su tiempo de retención dividido por el tiempo de retención del marcador de referencia. Puede ser ventajoso seleccionar un compuesto que no sea el API que se agrega o está presente en la mezcla en una cantidad suficientemente grande para que se pueda detectar y suficientemente baja para que no sature la columna, y para usar ese compuesto como el marcador de referencia para la determinación del RRT.

Los expertos en el arte de la fabricación, investigación y el desarrollo de fármacos entienden que se puede usar un compuesto en un estado relativamente puro como "estándar de referencia" . Un estándar de referencia es similar a un marcador de referencia, que se usa para el análisis cualitativo exclusivamente, pero también se usa para cuantificar la cantidad del compuesto del estándar de referencia en una mezcla desconocida. Un estándar de referencia es un "estándar externo", cuando se analizan una solución de una concentración conocida del estándar de referencia y una mezcla desconocida usando la misma técnica. (Strobel p. 924, Snyder p. 549, Snyder, L.R.; Kirkland, J.J. Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed. (John Wiley & Sons: New York, 1979) ) . La cantidad del compuesto en la mezcla se puede determinar comparando la magnitud de la respuesta del detector. Véase también la Patente Estadounidense N° 6.333.198, incorporada en la presente como referencia.

El estándar de referencia también se puede usar para cuantificar la cantidad de otro compuesto en la mezcla si se ha predeterminado un "factor de referencia" , que compensa las diferencias en la sensibilidad del detector a los dos compuestos. (Strobel p. 894) . Con este fin, el estándar de referencia se agrega directamente a la mezcla, y se denomina "estándar interno". (Strobel p. 925, Snyder p. 552).

El estándar de referencia puede servir como estándar interno cuando, sin agregar deliberadamente el estándar de referencia, una mezcla desconocida contiene una cantidad que se puede detectar del compuesto estándar de referencia usando la técnica denominada "agregado de estándar" .

En la "técnica del agregado del estándar", se preparan por lo menos dos muestras agregando cantidades conocidas y diferentes del estándar interno. (Strobel pp. 391-393, Snyder pp. 571, 572). La proporción de la respuesta del detector debido al estándar de referencia presente en la mezcla sin el agregado se puede determinar graficando la respuesta del detector contra la cantidad del estándar de referencia agregado a cada una de las muestras, y extrapolando el gráfico a la concentración cero del estándar de referencia. (Véase, por ejemplo, Strobel, Fig. 11.4 p. 392) . La respuesta de un detector en la HPLC (por ejemplo, la detección de radiación ultravioleta o los detectores del índice refractario) puede ser y generalmente es diferente para cada compuesto que eluye desde la columna de HPLC. Los factores de respuesta, conocidos, explican esta diferencia en la señal de respuesta del detector a diferentes compuestos que eluyen desde la columna.

Como lo saben los expertos en el arte, el manejo de las impurezas del proceso mejora mucho al entender sus estructuras químicas y vías sintéticas, e identificando los parámetros que influyen en la cantidad de impurezas en el producto final.

La detección o cuantificación del estándar de referencia sirve para establecer el nivel de pureza del API o de intermedios de él. El uso de un compuesto como estándar requiere recurrir a una muestra de un compuesto sustancialmente puro.

Extracto de la Invención En un aspecto, la presente invención proporciona una impureza A aislada recientemente, 2,3- 'Bis- [3- (ciano-dimetil-metil) -5-metil-fenil] -2-metil-propionitrilo de la siguiente fórmula: En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para determinar la presencia de un compuesto en una muestra que comprende realizar la HPLC o la TLC con una impureza A como marcador de referencia.

En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para determinar la presencia de la impureza A en una muestra que comprende realizar la HPLC o la TLC con la impureza A como marcador de referencia. Específicamente, este proceso comprende: (a) determinar mediante HPLC o TLC el tiempo de retención que corresponde a la impureza A en un marcador de referencia que comprende la impureza A; (b) determinar mediante HPLC o TLC el tiempo de retención que corresponde a la impureza A en una muestra que comprende 3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno y la impureza A; y (c) determinar la presencia de la impureza A en la muestra comparando el tiempo de retención del paso (a) con el tiempo de retención del paso (b) .

En un aspecto, la presente invención proporciona un proceso para determinar la cantidad de un compuesto en una muestra que comprende realizar la HPLC o la TLC con una impureza A como estándar de referencia. En otro aspecto, la presente invención también proporciona un proceso para preparar anastrozol desde 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno que tiene menos del 0,10% de área mediante HPLC de la impureza A presente, que comprende los pasos de: (a) obtener una o más muestras de uno o más lotes de 3,5- bis (2-cianoisopropil) tolueno; (b) medir el nivel de la impureza A en cada una de las muestras; (c) seleccionar un lote del paso a) que tiene un nivel de la impureza A de menos del 0,10% de área mediante HPLC, basado en la medición de las muestras de los lotes; y (d) usar el lote seleccionado para preparar anastrozol.

En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un método de HPLC usado para determinar la presencia de la impureza A en una muestra de 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno que comprende: combinar una muestra de 5-bis (2 -cianoisopropil) tolueno con agua para obtener una solución; inyectar la solución obtenida en una columna HYPERSIL BDS C18 (o similar) de 100mmX4,6mm; eluir la muestra desde la columna a los 35 minutos usando agua (denominado en la presente "eluyente A") y acetonitrilo (denominado en la presente "eluyente B" ) como eluyente, y medir el contenido de la impureza A en la muestra relevante con un detector de radiación ultravioleta (preferentemente a una longitud de onda de 210 nm) .

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende Anastrozol fabricada mediante el proceso de la invención y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende mezclar Anastrozol fabricado mediante el proceso de la invención y un portador farmacétucamente aceptable .

Descripción Detallada de la invención El término "sustancialmente puro" con referencia al 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno se refiere al 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno que contiene menos del 0,10% de área mediante HPLC de la impureza A.

El término "sustancialmente puro" con referencia a Anastrozol se refiere a Anastrozol que contiene menos del 0,10% de área mediante HPLC de la impureza B, definida a continuación.

La presente invención proporciona una impureza aislada recientemente, 2 , 3-Bis- [3-ciano-dimetil-metil) -5-metil-fenil] -2— metil-propionitrilo de la siguiente fórmula: Esta impureza, denominada "impureza A", contamina un intermedio de Anastrozol, 3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I, Se la puede caracterizar por datos seleccionados del grupo formado por un RRT a 1,53 en relación con 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I y/o un espectro de M/S con un pico de m/z a 406.

La impureza A se puede aislar mediante cromatografía de columna usando una mezcla de heptano y acetato de etilo como eluyente. Preferentemente, el eluyente contiene heptano y acetato de etilo en una relación de 9:1, respectivamente. Preferentemente, la impureza A contiene del 0% al 10% de área mediante HPLC de 3,5-bis (2 -cianoisopropil) tolueno de la fórmula I.

Los inventores de la presente invención descubrieron que la impureza A se convierte durante el transcurso de la reacción para preparar Anastrozol, de 3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I en una impureza que contamina Anastrozol, denominada "impureza B" de la siguiente estructura: en donde R y R' pueden ser independientemente H o o 1,2,4-triazol . La conversión de la impureza A en la impureza B se ilustra mediante el siguiente esquema: IMPUREZA A Donde X y X" pueden ser en. foirmua independiemLite H o Br NaOH, triazol Doi.de R y R' pueden, ser imfedpendiente?me?.te H o 1,2,4- iriazol IMPUREZA S La conversión es de manera tal que la cantidad de la impureza A es muy similar a la cantidad de la impureza B. Además, como esta impureza se caracteriza por una solubilidad similar a la de Anastrozol, es difícil separarla de Anastrozol, y por lo tanto, usarla como marcador y estándar de referencia. Por lo tanto, combinando el conocimiento anterior con el hecho de que los inventores de la presente invención descubrieron que la impureza A se puede separar en forma más fácil y eficiente del material inicial, el 3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I, hace más atractivo su uso como marcador de referencia y como estándar de referencia.

La presente invención también proporciona un proceso para determinar la presencia de un compuesto en una muestra que comprende realizar la HPLC con la impureza A como marcador de referencia.

La presente invención también proporciona un proceso para determinar la presencia de la impureza A en una muestra que comprende realizar la HPLC o la TLC con la impureza A como marcador de referencia. Específicamente este proceso comprende: (a) determinar mediante HPLC o TLC el tiempo de retención que corresponde a la impureza A en una marcador de referencia que comprende la impureza A; (b) determinar mediante HPLC o TLC el tiempo de retención que corresponde a la impureza A en una muestra que comprende 3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno y la impureza A; y (c) determinar la presencia de la impureza A en la muestra comparando el tiempo de retención del paso (a) con el tiempo de retención del paso (b) .

La presente invención proporciona un proceso para determinar la cantidad de un compuesto en una muestra que comprende realizar la HPLC o la TLC con una impureza A como estándar de referencia.

La presente invención también proporciona un método para cuantificar la cantidad de la impureza A en una muestra que comprende realizar la HPLC o la TLC, en donde la impureza se usa como estándar de referencia. Específicamente, este proceso comprende los pasos de : (a) medir mediante HPLC o TLC, el área debajo de un pico que corresponde a la impureza A en un estándar de referencia que comprende una cantidad conocida de la impureza A; (b) medir mediante HPLC o TLC, el área debajo de un pico que corresponde a la impureza A en una muestra que comprende la impureza A y 3 , 5-bis (2 -cianoisopropil) tolueno; y (c) determinar la cantidad de la impureza A, en la muestra comparando el área del paso (a) con el área del paso (b) .

La presente invención también proporciona un proceso para preparar anastrozol desde 3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno que tiene menos del 0,10% de área mediante HPLC de la impureza A presente, que comprende los pasos de: (a) obtener una o más muestras de uno o más lotes de 3,5- bis (2-cianoisopropil) tolueno; (b) medir el nivel de la impureza A en cada una de las muestras; (c) seleccionar un lote del paso a) que tiene un nivel de la impureza A inferior al 0,10% de área mediante HPLC, basado en la medición de las muestras de los lotes; y (d) usar el lote seleccionado para preparar anastrozol.

En un caso en que el nivel medido en el paso b) sea superior al 0,10% de área mediante HPLC, el proceso también comprende el paso de purificación por cualquier medio conocido en el arte, que incluye el método revelado en la Solicitud Provisoria de Patente Estadounidense N° 60/694.528, en donde el 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno se cristaliza desde un solvente seleccionado del grupo formado por hidrocarburos aromáticos de C6-9 y éteres de C2-8.

La presente invención proporciona un método de HPLC usado para determinar la presencia y la cantidad de la impureza A en una muestra de 3 , 5-bis (2 -cianoisopropil) tolueno que comprende: combinar una muestra de 5-bis (2 -cianoisopropil) tolueno con agua para obtener una solución; inyectar la solución obtenida en una columna HYPERSIL BDS C18 (o similar) de lOOmm X 4,6mm; eluir la muestra desde la columna a los 35 minutos usando agua (denominada en la presente "eluyente A") y acetonitrilo (denominado en la presente "eluyente B" ) como eluyente, y medir el contenido de la impureza A en una muestra relevante con un detector de radiación ultravioleta (preferentemente a una longitud de onda de 210 nm) .

Preferentemente, el eluyente usado puede ser una mezcla del eluyente A y el eluyente B, en donde la relación de ellos varía con el tiempo, es decir un eluyente de gradiente. En el tiempo 0 minutos, el eluyente contiene un 80% del eluyente A y un 20% del eluyente B. A los 30 minutos, el eluyente contiene un 40% del eluyente A y un 60% del eluyente B. A los 35 minutos, el eluyente contiene un 20% del eluyente A y un 80% del eluyente B, mientras que a los 36 minutos, el eluyente contiene un 80% del eluyente A y un 20% del eluyente B.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende Anastrozol fabricado mediante el proceso de la invención y excipientes farmacéuticamente aceptables .

La presente invención también proporciona un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende mezclar Anastrozol fabricado mediante el proceso de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones se harán evidentes para un experto en el arte a partir del análisis de la memoria descriptiva. La invención también está definida por la referencia a los siguientes ejemplos que describen detalladamente la preparación del compuesto de la presente invención. Será evidente para los expertos en el arte que se pueden hacer muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención.

EJEMPLOS El análisis de la impureza A se realiza en 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno crudo usando la siguiente HPLC: Columna y Paquete: HYPERSIL BDS C18; 3 µm, 100 mm X 4,6 mm, categoría N° 28103-104630 o equivalente Eluyente A: Agua Eluyente B: Acetonitrilo Gradiente Tiempo (min) % Eluyente A % Eluyente B 0 80 20 30 40 60 35 20 80 36 80 20 Tiempo de parada: 35 minutos Tiempo de equilibrio: 5 minutos Velocidad de flujo: 1,0 ml/minuto Detector: radiación ultravioleta a 210 nm Temperatura de la columna: 60 °C Inyección: 5 µl Diluyente: Acetonitrilo La composición de la fase móvil y la velocidad de flujo se pueden variar para lograr esta adecuación al sistema requerida.

Análisis de espectro de masa: Infusión directa en la fuente de iones de ESI. Las condiciones operativas empleadas fueron las siguientes: Instrumento: LCQ Deca (Thermofinnigan) , que opera en el modo de iones positivos Concentración de la muestra: 10"6 M en Acetonitrilo Tensión de Aspersión: 4 kv Tensión Capilar: 13 V Temperatura Capilar: 270 °C Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones se harán evidentes para los expertos en el arte a partir del análisis de la memoria descriptiva. La invención se define también con la referencia a los siguientes ejemplos que describen detalladamente la preparación de la composición y los métodos de uso de la invención. Será evidente para los expertos en el arte que se pueden hacer muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención. Los ejemplos que se dan a continuación describen experimentos de cristalización únicos, que se pueden repetir para obtener los mismos rendimientos y mejoras en la purificación hasta que se obtiene la pureza final deseada.

Ejemplo 1; Cristalización de 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno desde tolueno Una muestra de 4 g de 3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno, que tiene un contenido inicial de la impureza A del 1,93 por ciento de área mediante HPLC, se suspendió en 10 ml de tolueno, y se calentó a 65 °C, hasta que ocurrió la disolución completa. La solución luego se dejó enfriar a 25 °C durante un período de 1 hora, y luego se enfrió a 0°C durante un período de 2 horas. Después de 30 minutos a 0°C, la suspensión resultante se filtró, y el producto filtrado se enjuagó con 2,5 ml de tolueno, preenfriado a 0°C. Se recuperó 3 , 5-bis (2 -cianoisopropil) tolueno purificado en una cantidad de 3,2 g, que tiene un contenido de la impureza A del 1,02 por ciento de área mediante HPLC.

Ejemplo 3: Cristalización y Recristalización de 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno desde tolueno 3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno (50 g) , que contiene un 0,45% de la impureza A, se disolvió en tolueno (150 ml) y se calentó a 65°C-70°C hasta que se obtuvo una disolución completa. Después de 10 minutos, la solución luego se dejó enfriar a 25 °C durante 6 horas. Después de este tiempo, la suspensión se enfrió a -20 °C durante 1 hora, se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y luego se filtró. El sólido luego se lavó con tolueno (25 ml) preenfriado a -20 °C.

El sólido húmedo luego se analizó mediante HPLC y mostró un contenido del 0,24% de la impureza A. La recristalización de este sólido otras dos veces dio 3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno que tiene un 0,07% de la impureza A. Este sólido luego se secó en un horno a 50 °C hasta que todo el solvente se hubo removido.

Ejemplo 4s Cristalización de 3, 5-bis (2 -cianoisopropil) tolueno desde 3 volúmenes de tolueno Una muestra de 42 g de 3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno, que tiene un contenido inicial de la impureza A del 0,11 por ciento de área mediante HPLC se suspendió en 130 ml de tolueno, y se calentó a 61°C, hasta que ocurrió la disolución completa. La solución luego se dejó enfriar a 25 °C durante un período de 3 horas y se obtuvo una suspensión, y luego se enfrió a -20 °C durante un período de 2 horas. Después de 30 minutos a -20 °C, la suspensión resultante se filtró y el producto filtrado se enjuagó con 2,5 ml de tolueno que se preenfrió a -20°C. Se recuperó 3,5-bis (2-cianoisopropil) tolueno purificado en una cantidad de 40,1 g que tienen un contenido de la impureza A del 0,06 por ciento de área mediante HPLC.

Ejemplo 4: Síntesis de Anastrozol Una muestra de 30 g del 3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno que tiene un 0,06% de área mediante HPLC de la impureza A, se disolvió en 150 ml de acetonitrilo, y se agregaron 24,8 g de N-bromosuccinimida. La suspensión resultante se calentó a 50 °C durante 30 minutos, hasta que se obtuvo una solución de color amarillo claro. Luego, se agregó 0,5 g de 2 , 2 ' -azobis (2-metilpropionitrilo) y la reacción se calentó a 70 °C durante 6 horas. La solución luego se dejó enfriar a 20°C, y se vertió en 150 ml de un 5 por ciento en peso de solución de metabisulfito de sodio en agua agitando vigorosamente. La capa orgánica luego se evaporó y se lavó con 100 ml de un 5 por ciento en peso de solución de carbonato de sodio en agua antes de remover el solvente orgánico bajo presión reducida, hasta que se obtuvo un volumen total de 90 ml . La suspensión resultante luego se calentó a 50 °C y se agregaron lentamente 150 ml de heptano durante un período de 30 minutos, elevando la temperatura a 70°C. La suspensión luego se dejó enfriar a 20°C, y se filtró sobre un embudo de vidrio sinterizado. El secado bajo presión reducida dio 54 g de l-bromo-3 , 5-bis (2 -cianoisopropil) tolueno crudo con un 85 por ciento de pureza (HPLC) .

B; Formación de Anastrozol Una muestra de 16,7 g de 1, 2, 4-triazol se disolvió en 52 ml de NMP a 20°C y se agregaron 9,7 g de NaOH en porciones durante 1 hora, mientras se mantenía la temperatura a menos de 35 °C. La solución se agitó durante 18 horas a 20 °C y luego se enfrió a -30°C. Una solución de 40 g de alfa-bromo-3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno crudo en 60 ml de NMP se agregó lentamente durante 6 horas, mientras se mantenía la temperatura debajo de -20 °C. Al terminar el agregado, la suspensión se agitó durante 18 horas a -20 °C, y durante ese tiempo, la reacción se monitoreó mediante HPLC. Cuando la cantidad del material inicial fue menos del 0,5 por ciento, se agregó ácido acético en una cantidad suficiente para proporcionar un pH de 6,5 a 7. La mezcla se dejó calentar lentamente a 20 °C, luego se agregaron 120 ml de tolueno, 240 de heptano y 170 ml de agua. El sistema bifásico se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y la capa orgánica luego se separó. Luego, se agregaron 240 ml de agua, 60 ml de tolueno, y 120 ml de heptano a la fase acuosa, y el sistema se agitó durante 30 minutos antes de que se separara la fase orgánica. Luego, se agregaron 400 ml de tolueno y 240 ml de agua a la porción acuosa, y el sistema bifásico se agitó durante 1 hora. La capa orgánica se separó, y se lavó 3 veces con 180 ml de una solución 0,05N de ácido sulfúrico en agua. La fase orgánica final se concentró bajo presión reducida a un volumen final de 150 ml a 40 °C y se agregaron 180 ml de de heptano gota a gota durante un período de 1 hora. La suspensión se enfrió a 0°C, se agitó durante 1 hora y se filtró. El sólido crudo se disolvió en 390 ml de 2 -propanol a 50 °C y se agregaron 70 ml de de heptano bajo agitación.

La solución se enfrió a 0°C, se agitó durante 1 hora, y se filtró. El sólido se secó a 55 °C bajo presión reducida hasta que se alcanzó un peso constante; se produjeron 23,5 g del producto con una pureza superior al 99,4 por ciento de área mediante HPLC que tenía un 0,05% de la impureza B, y un punto de fusión de 85 °C, medido mediante HPLC.

Ejemplo 5: Aislamiento de la Impureza A Una muestra de 3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno que contiene la impureza A se purificó mediante cromatografía de columna rápida eluyendo con una mezcla 9:1 de heptano/acetato de etilo y analizando las fracciones con HPLC. Las fracciones que contienen la impureza A con una pureza >90% se combinaron y el solvente se removió bajo vacío para obtener la impureza A (2 , 3-Bis- [3- (ciano-dimetil-metil) -5-metil-fenil] -2-metil-propionitrilo) de la fórmula I .

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1. 2,3-Bis-[3- (ciano-dimetil-metil) -5 -metil-fenil] -2-metil-propionitrilo aislado (impureza A) , de la siguiente fórmula:

2. La impureza aislada de acuerdo con la reivindicación l, que contiene del 0% al 10% de 3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno.

3. La impureza aislada de acuerdo con la reivindicación 2, en donde contamina un intermedio de Anastrozol, 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I:

4. La impureza aislada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada por un RRT a 1,53 en relación con 3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno de la fórmula I.

5. La impureza aislada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por espectros de M/S con un pico de m/z a 406.

6. Un proceso para determinar la presencia de un compuesto en una muestra que comprende realizar la HPLC o la TLC con la impureza A como marcador de referencia.

7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde es para determinar la presencia de la impureza A en una muestra que comprende realizar la HPLC o TLC con la impureza A como marcador de referencia.

8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, que comprende: (a) determinar mediante HPLC o TLC el tiempo de retención que corresponde a la impureza A en un marcador de referencia que comprende la impureza A; (b) determinar mediante HPLC o TLC el tiempo de retención que corresponde a la impureza A en una muestra que comprende 3,5-bis (2-cianoisopropil) tolueno y la impureza A; y (c) determinar la presencia de la impureza A en la muestra comparando el tiempo de retención del paso (a) con el tiempo de retención del paso (b) .

9. Un proceso para determinar la cantidad de un compuesto en una muestra que comprende realizar la HPLC o la TLC con una impureza A como un estándar de referencia.

10. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en donde el proceso es para cuantificar la cantidad de la impureza A en una muestra que comprende realizar una HPLC o una TLC, en donde la impureza A se usa como estándar de referencia.

11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, que comprende: (a) medir mediante HPLC o TLC, el área debajo del pico que corresponde a la impureza A en un estándar de referencia que comprende una cantidad conocida de la impureza A; (b) medir mediante HPLC o TLC, el área debajo de un pico que corresponde a la impureza A en una muestra que comprende la impureza A y 3 , 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno; y (c) determinar la cantidad de la impureza A, en la muestra comparando el área del paso (a) con el área del paso (b) .

12. Un proceso para preparar anastrozol desde 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno que tiene menos del 0,10% de área mediante HPLC de la impureza A que comprende los pasos de: (a) obtener una o más muestras de uno o más lotes de 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno; (b) medir el nivel de la impureza A en cada una de las muestras; (c) seleccionar un lote del paso (a) que tiene un nivel de la impureza A de menos del 0,10% de área mediante HPLC, basado en la medición de las muestras de los lotes; y (d) usar el lote seleccionado para preparar anastrozol.

13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el proceso también comprende, antes del paso d, la purificación de 3 , 5-bis (2 -cianoisopropil) tolueno cuando el nivel medido en el paso (b) es superior al 0,10% de área mediante HPLC.

14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13, en donde la purificación se realiza mediante la cristalización de 3 , 5-bis (2 -cianoisopropil) tolueno desde un solvente seleccionado del grupo formado por hidrocarburo aromático de C6-9 y éter de C2_8.

15. Un método de HPLC usado para determinar la presencia y la cantidad de la impureza A en una muestra de 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno, que comprende: (a) combinar una muestra de 3, 5-bis (2-cianoisopropil) tolueno con agua para obtener una solución; (b) inyectar la solución obtenida en una columna; (c) eluir la muestra desde la columna a los 35 minutos usando agua, el eluyente A, acetonitrilo, el eluyente B, como un eluyente, y (d) medir el contenido de la impureza A en la muestra relevante con un detector de radiación ultravioleta.

16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el detector de radiación ultravioleta opera a una longitud de onda de 210 nm.

17. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 y 16, en donde el eluyente usado es una mezcla del eluyente A y el eluyente B.

18. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde la relación entre el eluyente A y el eluyente B varía con el tiempo.

19. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en donde al tiempo 0 minutos, el eluyente contiene un 80% del eluyente A y un 20% del eluyente B; a los 30 minutos, el eluyente contiene un 40% del eluyente A y un 60% del eluyente B; a los 35 minutos, el eluyente contiene un 20% del eluyente A y un 80% del eluyente B; a los 36 minutos, el eluyente contiene un 80% del eluyente A y un 20% del eluyente B.

20. Una composición farmacéutica que comprende Anastrozol fabricado de acuerdo con el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 y excipientes farmacéuticamente aceptables .

21. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende mezclar Anastrozol fabricado de acuerdo con el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, y un portador farmacéuticamente aceptable.